TW202311253A - ３－取代之吡啶鎓化合物的原位合成 - Google Patents

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拉梅什錢德拉 古普塔
桑傑 斯里瓦斯塔瓦
馬尼什 帕特爾
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印度商托倫特製藥有限公司
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Abstract

本發明係關於一種用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽或鹽共晶體之原位及改良方法。

Description

3-取代之吡啶鎓化合物的原位合成
本發明係關於一種用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽或鹽共晶體之原位及改良方法。
3-取代之吡啶鎓化合物揭示於WO 01/25208、EP1243581及WO 2016/162785中。具體而言，WO 01/25208、EP1243581A1揭示3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽，諸如氯化物及溴化物鹽，而WO 2016/162785揭示3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽或鹽共晶體，諸如與癸酸或辛酸。
WO 01/25208、EP1243581雖然揭示製備吡啶鎓化合物之通用方法，但未具體揭示3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之製備。
WO2016/162785揭示3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽(式3)諸如氯化物鹽之製備，且此類化合物用於製備吡啶鎓化合物之鹽共晶體。在WO2016/162785之式3化合物(方案3)之製備過程中，諸如式1(d)之化合物與式2(a)在諸如DMF之溶劑中反應，如實例1(e)中所示，接著分離固體，將其過濾且用DMF及乙酸乙酯洗滌。化合物藉由用乙酸乙酯回流且進一步用甲醇再結晶來純化，得到式3化合物。所揭示之方法不合乎需要，因為純化涉及冗長的過程操作時間。
為了製備式1(d)化合物，WO2016/162785揭示向式1(c)化合物諸如菸鹼醯肼於四氫呋喃(THF)中之攪拌懸浮液中添加吡啶，接著添加甲烷磺醯氯，如實例1(c)中所示。將反應混合物加熱，冷卻且過濾。進一步過濾的固體在水中再結晶且乾燥，得到呈灰白色固體狀之式1(d)化合物，諸如N'-(甲基磺醯基)吡啶-3-甲醯肼。為了製備式1(c)化合物，WO2016/162785揭示在菸鹼醯胺(式1(b))於甲苯中之懸浮液中添加水合肼，接著在THF中分離。
吡啶及THF作為殘餘溶劑均具有嚴格的限制，因此不適用於工業用途。
WO2016/162785亦揭示由式3化合物製備式I化合物之多個方法。在一個此類方法中，化合物I係藉由使式3化合物與酸Y在極性溶劑及無機鹼存在下反應來製備。儘管根據WO2016/162785，此類酸Y與無機鹼之比率可在0.5:1至6:1之間變化，但例示性Y與無機鹼之比率為1:1，其導致式I化合物之產率低。
除了產率低及使用危險溶劑及試劑之問題外，WO2016/162785中確定之其他缺點包括純化及乾燥每種中間物及使用異丙基:環己烷純化式(2a)化合物諸如2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮，其使得過程冗長且更危險。此外，先前技術中所述之方法在經濟上不可行。
本發明提供一種製備化合物3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽或鹽共晶體之改良方法，其克服先前技術中確定的問題。
本發明之一個態樣為提供一種用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之原位方法，該方法包含 a.   使式1(b)化合物
Figure 02_image001
1(b)與水合肼在選自水、異丙醇、甲醇及其混合物之溶劑存在下反應，獲得式1(c)化合物；
Figure 02_image003
1(c)b.  使式1(c)化合物與甲烷磺醯氯在選自水、乙酸乙酯及其混合物之溶劑存在下反應，獲得呈HCl鹽形式之式1(d)化合物；
Figure 02_image005
1(d) HCl 鹽c.   用選自三乙胺及二異丙基乙胺之有機鹼或選自氫氧化鈉及氫氧化鉀之鹼金屬鹼中和式1(d)之HCl鹽，獲得式1(d)化合物； d.  使式1(d)化合物與式2(a)化合物反應，獲得3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽；
Figure 02_image007
2(a)其中X為Cl或Br e.   用選自水、丙酮及其混合物之溶劑純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽； f.   視情況用甲醇進一步純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽。
本發明之另一態樣為提供一種用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之方法，該方法包含 使作為吸乾物質之式1(d)化合物與
Figure 02_image009
1(d)作為油性物質之式2(a)化合物反應
Figure 02_image007
2(a)其中X為Cl或Br， 獲得3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽，其純度大於99%。
本發明之另一態樣為提供一種用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之方法，該方法包含 a.   使式1(d)化合物與
Figure 02_image011
1(d)式2(a)化合物反應
Figure 02_image007
2(a)其中X為Cl或Br； b.  用選自水、丙酮及其混合物之溶劑純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽； c.   視情況用甲醇進一步純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽。
本發明之另一態樣為提供純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之方法，該方法包含 a.   用選自水、丙酮及其混合物之溶劑純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽； b.  視情況用甲醇進一步純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽。
本發明之另一態樣為提供一種用於製備式1(d)化合物之方法，該方法包含
Figure 02_image012
1(d)a.   使式1(c)化合物與甲烷磺醯氯在選自水、乙酸乙酯及其混合物之溶劑存在下反應，獲得呈HCl鹽形式之式1(d)化合物；
Figure 02_image013
1(c)b.  用選自三乙胺及二異丙基乙胺之有機鹼或選自氫氧化鈉及氫氧化鉀之鹼金屬鹼中和式1(d)之HCl鹽，獲得式1(d)化合物。
本發明之另一態樣為提供一種用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之方法，該方法包含 a.   將式2化合物轉化為2a；
Figure 02_image014
2b.  使步驟(a)中獲得的作為油性物質之式2(a)化合物與式1(d)化合物反應，獲得3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽； 其中式2(a)化合物在與式1(d)化合物反應之前未經純化。
本發明之另一態樣為提供一種用於製備化合物1或2之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽共晶體之方法，該方法包含 a.   使3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之水溶液與癸酸或辛酸及無機鹼之水溶液反應，其中癸酸或辛酸與無機鹼之比率為1.5:1； b.  分離化合物1或2之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽共晶體。
雖然本文已顯示及描述本發明之所選實施例，但對於熟習此項技術者而言顯而易見的是，此等實施例僅以舉例的方式提供。熟習此項技術者現將在不背離本發明之情況下想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。
除非在特定情況下另外限制，否則以下定義適用於如本說明書通篇所用之術語。
除非上下文另外明確規定，否則如本文所用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。
術語「添加」包括合併、溶解、漿化、攪拌或其組合。
下文描述的製備吡啶鎓鹽之方法為原位方法，因此不需要在每個步驟中純化化合物。本發明之方法為快速且穩健的方法，其不涉及使用危險試劑。
在一實施例中，本發明提供用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之原位方法，該方法包含 a.   使式1(b)化合物
Figure 02_image016
1(b)與水合肼在選自水、異丙醇、甲醇及其混合物之溶劑存在下反應，獲得式1(c)化合物；
Figure 02_image017
1(c)b.  使式1(c)化合物與甲烷磺醯氯在選自水、乙酸乙酯及其混合物之溶劑存在下反應，獲得呈HCl鹽形式之式1(d)化合物；
Figure 02_image018
1(d) HCl 鹽c.   用選自三乙胺及二異丙基乙胺之有機鹼或選自氫氧化鈉及氫氧化鉀之鹼金屬鹼中和式1(d)之HCl鹽，獲得式1(d)化合物； d.  使式1(d)化合物與式2(a)化合物反應，獲得3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽；
Figure 02_image007
2(a)其中X為Cl或Br e.   用選自水、丙酮及其混合物之溶劑純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽； f.   視情況用甲醇進一步純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽； 在另一實施例中，本發明提供將步驟e或f之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽轉化為化合物1或2之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽共晶體。
該方法之步驟(a)包含在選自水、異丙醇、甲醇及其混合物之溶劑中製備式1(b)化合物之懸浮液；及在懸浮液中添加水合肼，接著在高於40℃、較佳60-90℃之溫度下加熱。式1(b)化合物、溶劑及水合肼較佳為1:1:1的比率，且溶劑較佳為甲醇。冷卻後，過濾固體且用選自異丙醇、水、甲醇及其混合物之適合溶劑，較佳甲醇洗滌，獲得式1(c)化合物。將獲得的固體吸乾且用於下一步驟，無需進一步乾燥。
步驟(b)包含在吸乾的式1(c)固體化合物中添加諸如水、乙酸乙酯或其混合物之溶劑及甲烷磺醯氯，且將反應混合物在高於50℃、較佳高於70℃之溫度下加熱，接著冷卻至室溫。步驟(b)不涉及在反應混合物中添加鹼，諸如吡啶。
步驟(c)包含藉由選自有機鹼諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺，或適合的鹼金屬鹼諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀(NaOH或KOH)之鹼性劑中和步驟(b)中獲得之化合物，以獲得式1(d)化合物。較佳地，使用諸如三乙胺之有機鹼或諸如氫氧化鈉之鹼金屬鹼進行中和。獲得的式1(d)化合物用水或乙酸乙酯洗滌且吸乾以得到濕固體。
步驟(d)包含使步驟(c)中獲得之式1(d)化合物的濕固體與式2(a)化合物在適合的溶劑諸如DMF存在下反應，且將反應混合物在高於70℃、較佳85-90℃之溫度下加熱。過濾獲得的固體且用諸如DMF或丙酮或兩者之溶劑洗滌。反應中使用之式2(a)化合物為油性物質，其在與式1(d)化合物反應前未經純化。
在步驟(e)中，使用選自丙酮、水及其混合物之溶劑純化步驟(d)中獲得之化合物。步驟(e)包含將步驟(d)中獲得之固體溶解於水中且在丙酮中淬滅，得到純化合物3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽。
視情況，在步驟(f)中，將步驟(e)之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽在甲醇中在高於50℃、較佳60-65℃之溫度下攪拌，冷卻且視情況在室溫下進一步用甲醇洗滌。將化合物3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽乾燥。
與先前技術方法相比，本發明之步驟(e)及(f)需要更少的操作時間。
在一替代實施例中，步驟e及f可用於純化根據WO 2016/162785之方案3獲得的3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽(化合物3)。
根據本發明之化合物3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽係選自溴化物鹽或氯化物鹽。較佳地，化合物為3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]氯化吡啶鎓。
根據本發明之方法獲得的化合物3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽可轉化為3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽共晶體，諸如與癸酸或辛酸。具體而言，3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]氯化吡啶鎓轉化為化合物1及2。
Figure 02_image019
本發明之另一實施例提供一種用於製備化合物1或2之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽共晶體之方法，該方法包含 a.   使3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之水溶液與癸酸或辛酸及無機鹼之水溶液反應，其中癸酸或辛酸與無機鹼之比率為1.5:1； b.  分離化合物1或2之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽共晶體。
根據該方法之無機鹼係選自碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉及氫氧化鉀，較佳為氫氧化鈉。該反應較佳在低於30℃之溫度下進行，且將獲得的固體過濾，用水洗滌且乾燥，得到純度超過99%之產物。癸酸或辛酸與無機鹼諸如氫氧化鈉之最佳比率為1.5:1，與使用比率為1:1之先前技術方法相比，提供改良的產率。
本發明之另一實施例提供式2(a)化合物作為油性物質用於製備化合物3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之用途，其中式2(a)化合物在使用前未經純化，由此使危險暴露降至最低。雖然先前技術必然要求在使用式2(a)化合物進行進一步反應之前對其進行純化，但本發明使用油性式2(a)化合物而不對其進行純化，仍提供純度超過99%之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽。
因此，本發明之另一實施例提供一種用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之方法，該方法包含 a.   將式2化合物轉化為2(a)；
Figure 02_image014
2b.  使步驟a中獲得的作為油性物質之式2a化合物與式1(d)化合物反應，獲得3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽； 其中式2a化合物在與式1(d)化合物反應之前未經純化。
式2化合物可使用硫醯氯在適合的非質子性溶劑諸如乙酸乙酯中轉化為2(a)。
呈現以下實例以說明本發明之特定實施例及其合成製劑；且不應解釋為對本發明範圍之限制。 實例 1 製備 2- 氯 -1-( 噻吩 -2- 基 ) 乙酮：
向攪拌的2-乙醯基噻吩(200gm)於乙酸乙酯(1800ml)中之冷溶液中添加硫醯氯(160ml)於乙酸乙酯(200ml)中之溶液，且將反應混合物在室溫下攪拌45-60分鐘。在反應物質中添加冷水且分離有機層。用鹽水溶液洗滌有機層。有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸餾出乙酸乙酯，得到呈液體油狀之標題化合物。 實例 2 製備 3-{[2-( 甲基磺醯基 ) 肼基 ] 羰基 }-1-[2- 側氧基 -2-( 噻吩 -2- 基 ) 乙基 ] 氯化吡啶鎓 ：
向攪拌的菸鹼醯胺(500gm)於甲醇(500ml)中之懸浮液中加入水合肼(500ml)，將反應混合物加熱且在60-65℃下攪拌22-24小時。冷卻反應混合物且過濾固體，用甲醇洗滌且吸乾。將濕固體(450gm)加入乙酸乙酯中且添加甲烷磺醯氯(360ml)。將反應混合物加熱且在73±3℃下攪拌4-5小時。冷卻反應混合物，添加三乙胺(450ml)且在25-30℃下攪拌。過濾固體，用乙酸乙酯洗滌且吸乾，得到作為固體物質之N'-(甲基磺醯基)吡啶-3-甲醯肼。此外，將N'-(甲基磺醯基)吡啶-3-甲醯肼之濕固體(972gm)及2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(625gm) (如實例1中獲得)之反應混合物加熱且在二甲基甲醯胺中在85-90℃下攪拌15-20小時。將反應混合物冷卻至25-30℃，過濾分離的固體，用二甲基甲醯胺接著用丙酮洗滌且吸乾。將濕固體溶解於熱水中且在丙酮中淬滅，得到固體。過濾分離的固體，吸乾且在甲醇中在60-65℃下攪拌，冷卻且在室溫下進一步攪拌。過濾分離的固體，用甲醇洗滌，吸乾且最後真空乾燥，得到呈固體狀之標題化合物，HPLC純度超過99%。 實例 3 製備 3-{[2-( 甲基磺醯基 ) 肼基 ] 羰基 }-1-[2- 側氧基 -2-( 噻吩 -2- 基 ) 乙基 ] 氯化吡啶鎓
向攪拌的菸鹼醯胺(500gm)於甲醇中之懸浮液中加入水合肼(500ml)，將反應混合物加熱且在60-65℃下攪拌22-24小時。冷卻反應混合物且過濾固體，用甲醇洗滌且吸乾。將濕固體(435gm)加入乙酸乙酯中且添加甲烷磺醯氯(344ml)。將反應混合物加熱且在73±3℃下攪拌4-5小時。過濾反應混合物，將濕固體加入水中且藉由氫氧化鈉水溶液中和。過濾固體，用水洗滌且吸乾，得到作為固體物質之N'-(甲基磺醯基)吡啶-3-甲醯肼。此外，將N'-(甲基磺醯基)吡啶-3-甲醯肼之濕固體(550gm)及2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(660gm) (如實例1中獲得)之反應混合物加熱且在二甲基甲醯胺中在85-90℃下攪拌15-20小時。將反應混合物冷卻至25-30℃，過濾分離的固體，用二甲基甲醯胺接著用丙酮洗滌且吸乾。將濕固體溶解於熱水中且在丙酮中淬滅，得到固體。過濾分離的固體，吸乾且在甲醇中在60-65℃下攪拌，冷卻且在室溫下進一步攪拌。過濾分離的固體，用甲醇洗滌，吸乾且最後真空乾燥，得到呈固體狀之標題化合物，HPLC純度超過99%。 實例 4 製備 3-{[2-( 甲基磺醯基 ) 肼基 ] 羰基 }-1-[2- 側氧基 -2-( 噻吩 -2- 基 ) 乙基 ] 氯化吡啶鎓
向攪拌的菸鹼醯胺(200gm)於水(200ml)中之懸浮液中加入水合肼(200ml)，將反應混合物加熱且在85-87℃下攪拌6-7小時。將反應混合物冷卻至室溫且攪拌30分鐘。向反應混合物中添加水(100ml)且攪拌15分鐘，隨後冷卻至10-20℃。向反應混合物中添加甲烷磺醯氯(240ml)，接著在室溫下攪拌2小時。反應混合物在低於30℃之溫度下藉由氫氧化鈉水溶液中和。將固體攪拌60-90分鐘且過濾，用水(200ml)洗滌且吸乾，得到作為固體物質之N'-(甲基磺醯基)吡啶-3-甲醯肼。此外，將N'-(甲基磺醯基)吡啶-3-甲醯肼之濕固體(290gm)及2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(362.5gm) (如實例1中獲得)之反應混合物加熱且在二甲基甲醯胺中在85-90℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至25-30℃，過濾分離的固體，用二甲基甲醯胺接著用丙酮洗滌且吸乾。將吸乾的固體在甲醇中回流30分鐘，冷卻，過濾，用甲醇洗滌且吸乾。將吸乾的固體溶解於熱水中，過濾且在丙酮中淬滅，攪拌30-40分鐘，過濾，用丙酮洗滌並吸乾。最後，將物質在真空下乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。 實例 5 製備 3-{[2-( 甲基磺醯基 ) 肼基 ] 羰基 }-1-[2- 側氧基 -2-( 噻吩 -2- 基 ) 乙基 ] 氯化吡啶鎓
將N'-(甲基磺醯基)吡啶-3-甲醯肼(125gm)及如自先前技術(WO2016/162785)中之方法獲得的2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(112gm)於二甲基甲醯胺中之懸浮液加熱且在85-90℃下攪拌15-17小時。將反應混合物冷卻至室溫，攪拌1小時且過濾分離的固體。固體在丙酮中攪拌30分鐘，過濾，用丙酮洗滌且吸乾。將濕固體溶解於熱水中且在丙酮中淬滅，得到固體。過濾獲得的固體，用丙酮洗滌且吸乾。將濕固體在甲醇中在60-65℃下攪拌，冷卻至室溫且攪拌15分鐘。過濾分離的固體，用甲醇洗滌，吸乾且最後真空乾燥，得到呈固體狀之標題化合物，HPLC純度超過99%。 實例 6 製備化合物 1
在20-25℃下，向攪拌的正癸酸(68.74gm)於水(600ml)中之懸浮液中添加氫氧化鈉(10.64gm)之水溶液(400ml)，接著添加3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]氯化吡啶鎓(100gm)之水溶液(2000ml)且攪拌1小時。過濾分離的固體，用水(2000ml)洗滌且乾燥，得到標題化合物(105gm)，HPLC純度超過99.0%。 實例 7製備化合物1
在20-25℃下，向攪拌的正癸酸(172.53gm)於水(750ml)中之懸浮液中添加氫氧化鈉(26.64gm)之水溶液(500ml)，接著添加3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]氯化吡啶鎓(250gm)之水溶液(2500ml)且攪拌1小時。過濾分離的固體，用水(5000ml)洗滌且乾燥，得到標題化合物(281gm)，HPLC純度超過99.0%。
將根據本發明之實例6及7獲得之化合物1的產率與先前技術WO2016/162785實例進行比較。圖1顯示，與酸:鹼之莫耳比為1:1之先前技術方法相比，根據本發明之酸(癸酸):鹼(NaOH)之莫耳比提供更好的化合物1產率。
圖1：根據先前技術WO2016/162785實例獲得之化合物1與本發明之實例6及7的比較產率

Claims (10)

  1. 一種用於製備3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之原位方法，其包含 a.   使式1(b)化合物
    Figure 03_image001
    1(b)與水合肼在選自水、異丙醇、甲醇及其混合物之溶劑存在下反應，獲得式1(c)化合物；
    Figure 03_image003
    1(c)b.  將式1(c)化合物轉化為3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中方法進一步包含使式1(c)化合物與甲烷磺醯氯在選自水、乙酸乙酯及其混合物之溶劑存在下反應，獲得呈HCl鹽形式之式1(d)化合物；
    Figure 03_image018
    1(d) HCl 鹽及用選自三乙胺及二異丙基乙胺之有機鹼或選自氫氧化鈉及氫氧化鉀之鹼金屬鹼中和式1(d)之HCl鹽，獲得式1(d)化合物。
  3. 如請求項2之方法，其中方法進一步包含使式1(d)化合物與式2(a)化合物反應，獲得3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽；
    Figure 03_image007
    2(a) 其中X為Cl或Br。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中方法進一步包含用選自水、丙酮及其混合物之溶劑純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽。
  5. 如請求項4之方法，其中方法進一步包含用甲醇純化3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽。
  6. 如請求項3之方法，其中式1(d)化合物為吸乾物質且式2(a)化合物為油性物質。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽係選自3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]氯化吡啶鎓或3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]溴化吡啶鎓。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中方法進一步包含將-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽轉化為化合物1或2之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽共晶體。
  9. 如請求項8之方法，其中該方法包含 a.   使3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽之水溶液與癸酸或辛酸及無機鹼之水溶液反應，其中癸酸或辛酸與無機鹼之比率為1.5:1； b.  分離化合物1或2之3-{[2-(甲基磺醯基)肼基]羰基}-1-[2-側氧基-2-(噻吩-2-基)乙基]吡啶鎓鹽共晶體。
  10. 如請求項9之方法，其中無機鹼為氫氧化鈉。
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