TW202309099A - 結合於ｈｅｇ１蛋白質之人源化抗體 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供人源化抗體或其抗原結合性片段，其係結合於HEG1蛋白質之人源化抗體或其抗原結合性片段，其中，抗體可結合於間皮瘤細胞中所表現之人類HEG1蛋白質。
Description
本揭示係關於結合於HEG1蛋白質之人源化抗體。
惡性間皮瘤作為以石棉的暴露為主要原因所產生之惡性腫瘤，係成為很大的社會問題之疾患。早期發現較困難，被定位成預後較差的惡性腫瘤之一。惡性間皮瘤有時與轉移性腺癌或肉瘤、屬於良性增殖之反應性間皮細胞在病理學上類似，在病理學鑑別上往往伴隨著困難。此外，呈上皮型、肉瘤型等各式各樣的組織型，診斷困難之情形亦不少見。
作為用於診斷惡性間皮瘤之標記，已顯示HEG1蛋白質有效(專利文獻1)。在專利文獻1中，已得知藉由使結合於HEG1蛋白質之小鼠抗體與間皮瘤組織進行反應，便可以較高的感度及特異度檢測出間皮瘤。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]WO2017/141604
本揭示係提供結合於HEG1蛋白質之人源化抗體。
本發明者等人開發出結合於HEG1蛋白質之人源化抗體。人源化抗體適合醫藥用途。
根據本發明，係提供以下發明。
[1]一種抗體或其抗原結合性片段，
抗體為可結合於間皮瘤細胞中所表現之人類HEG1蛋白質之人源化抗體，
抗體包含：包含具有SEQ ID NO：37所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：43所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有SEQ ID NO：51所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3之重鏈可變區，及包含具有SEQ ID NO：62所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：75所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有SEQ ID NO：82所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3之輕鏈可變區。
[2]如上述[1]所記載之抗體或其抗原結合性片段，其中，
抗體包含：包含具有SEQ ID NO：37所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：43所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有SEQ ID NO：51所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3之重鏈可變區，及包含具有SEQ ID NO：63所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：75所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有SEQ ID NO：82所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3之輕鏈可變區。
[3]如上述[1]或[2]所記載之抗體或其抗原結合性片段，其中，
重鏈可變區包含
(1)具有SEQ ID NO：89所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：90所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：91所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(2)具有SEQ ID NO：92所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：93所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：94所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(3)具有SEQ ID NO：95所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：96所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：97所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(4)具有SEQ ID NO：98所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：99所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：100所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(5)具有SEQ ID NO：101所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：102所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：103所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(6)具有SEQ ID NO：104所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：105所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：106所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(7)具有SEQ ID NO：110所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：111所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：112所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；或
(8)具有SEQ ID NO：113所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：114所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：115所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3。
[4]如上述[1]～[3]中任一項所記載之抗體或其抗原結合性片段，其中，
輕鏈可變區包含
(1)具有SEQ ID NO：116所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：117所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：118所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(2)具有SEQ ID NO：119所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：120所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：121所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(3)具有SEQ ID NO：122所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：123所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：124所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(4)具有SEQ ID NO：128所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：129所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：130所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(5)具有SEQ ID NO：131所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：132所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：133所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(6)具有SEQ ID NO：134所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：135所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：136所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(7)具有SEQ ID NO：137所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：138所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：139所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(8)具有SEQ ID NO：140所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：141所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：142所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(9)具有SEQ ID NO：143所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：144所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：145所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(10)具有SEQ ID NO：146所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：147所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：148所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(11)具有SEQ ID NO：149所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：150所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：151所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(12)具有SEQ ID NO：152所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：153所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：154所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(13)具有SEQ ID NO：155所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：156所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：157所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(14)具有SEQ ID NO：158所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：159所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：160所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(15)具有SEQ ID NO：161所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：162所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：163所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(16)具有SEQ ID NO：173所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：174所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：175所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(17)具有SEQ ID NO：176所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：177所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：178所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；或
(18)具有SEQ ID NO：179所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：180所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：181所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
[5]如上述[1]～[4]中任一項所記載之抗體或其抗原結合性片段，其包含如上述[3]所規定之重鏈可變區中之任一者及如上述[4]所規定之輕鏈可變區中之任一者。
[6]如上述[1]～[5]中任一項所記載之抗體或其抗原結合性片段，其中，
重鏈可變區包含具有SEQ ID NO：104所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：105所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：106所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3，
輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO：149所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：150所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：151所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
[7]如上述[1]～[6]中任一項所記載之抗體或其抗原結合性片段，其中，重鏈可變區具有：具有SEQ ID NO：32所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：40所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：46所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：54所記載之胺基酸序列之框架區4。
[8]如上述[1]～[7]中任一項所記載之抗體或其抗原結合性片段，其中，輕鏈可變區具有：具有SEQ ID NO：57所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：72所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：79所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：86所記載之胺基酸序列之框架區4。
[9]如上述[1]～[8]中任一項所記載之抗體或其抗原結合性片段，其中，
重鏈可變區具有選自由SEQ ID NO：1～6、8及9所組成之群組之胺基酸序列，
輕鏈可變區具有選自由SEQ ID NO：10、12～15、17～21及29～31所組成之群組之胺基酸序列。
[10]如上述[1]～[9]中任一項所記載之抗體或其抗原結合性片段，其中，重鏈可變區具有SEQ ID NO：6所記載之胺基酸序列，輕鏈可變區具有SEQ ID NO：21所記載之胺基酸序列。
[11]一種用於對間皮瘤中所表現之HEG1蛋白質進行標的化之組成物，其包含上述抗體或其抗原結合性片段。
[12]一種上述抗體或其抗原結合性片段的使用，其係使用在用於對間皮瘤中所表現之HEG1蛋白質進行標的化之組成物的製造中。
[13]一種在對象中對間皮瘤中所表現之HEG1蛋白質進行標的化之方法，其包含向對象投予包含上述抗體或其抗原結合性片段之組成物的有效量。
＜定義＞
在本說明書中，所謂「對象」，可為哺乳動物，可列舉例如人類、狨猿及黑猩猩等靈長類、大鼠、小鼠、兔等實驗動物、豬、牛、馬、羊及山羊等家畜動物以及犬及貓等玩賞動物，較佳為人類。更佳係可為罹患腫瘤或癌症或者有該風險之「癌症患者」。再佳係可為罹患間皮瘤或具有該可能性之對象。「患者」係意味罹患癌症之對象，不限於人類，較佳為人類。
在本說明書中，所謂「抗體」，係意味免疫球蛋白，其係指呈經二硫鍵安定化之2條重鏈(H鏈)及2條輕鏈(L鏈)集合而得之結構之蛋白質。重鏈係由重鏈可變區VH、重鏈恆定區CH1、CH2、CH3及位於CH1與CH2之間之鉸鏈區所構成，輕鏈係由輕鏈可變區VL及輕鏈恆定區CL所構成。在此等中，由VH及VL所構成之可變區片段(Fv)為直接參與抗原結合，對抗體帶來多樣性之區域。此外，將由VL、CL、VH、CH1所構成之抗原結合區稱為Fab區域，將由鉸鏈區、CH2、CH3所構成之區域稱為Fc區域。
可變區之中，直接與抗原進行接觸之區域變化特別大，稱為互補性決定區(complementarity-determining region：CDR)。將CDR以外之變異比較少的部分稱為框架(framework region：FR)。在輕鏈及重鏈的可變區中，各自存在3個CDR，分別從N末端側起依序稱為重鏈CDR1～3及輕鏈CDR1～3。各CDR併入框架區中。抗體的重鏈可變區從N末端側起向C末端側依次具有重鏈框架區1、重鏈CDR1、重鏈框架區2、重鏈CDR2、重鏈框架區3、重鏈CDR3及重鏈框架區4。抗體的輕鏈可變區從N末端側起向C末端側依次具有輕鏈框架區1、輕鏈CDR1、輕鏈框架區2、輕鏈CDR2、輕鏈框架區3、輕鏈CDR3及輕鏈框架區4。抗體亦可為重組蛋白質(重組抗體)，可例如由中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)等動物細胞所產生。抗體的來源並無特別限定，可列舉例如非人類動物的抗體、非人類哺乳動物的抗體(例如小鼠抗體、大鼠抗體、駱駝抗體)及人類抗體。此外，抗體亦可為嵌合抗體、人源化抗體及完全人源化抗體。抗體亦可為多株抗體或單株抗體，較佳為單株抗體。所謂「嵌合抗體」，係在重鏈可變區及輕鏈可變區分別連結不同種的重鏈恆定區及輕鏈恆定區而得之抗體。人源化抗體係意味以源自非人類之抗體特徵性胺基酸序列取代人類抗體的對應位置而得之抗體，可列舉例如具有對小鼠或大鼠進行免疫所製作而得之抗體的重鏈CDR1～3及輕鏈CDR1～3，且包含重鏈及輕鏈的各4個框架區(FR)在內之其他所有區域源自於人類抗體者。該種抗體有時亦稱為CDR移植抗體。「人源化抗體」有時亦包含人類嵌合抗體。「人類嵌合抗體」為在源自非人類之抗體中，源自非人類之抗體的恆定區被取代成人類的抗體的恆定區之抗體。此外，抗體亦可為雙重特異性抗體。抗體可為經單離之抗體或經精製之抗體。抗體可例如為IgG。抗體可例如為IgG1、IgG2(例如IgG2a及IgG2b)、IgG3或IgG4。
免疫球蛋白鏈的可變區一般係呈現出包含藉由3個超可變區(更常被稱為「互補性決定區」或CDR)所連結而得之相對保守的框架區(FR)之相同的整體結構。得自上述各重鏈/輕鏈對的2個鏈之CDR係典型地依框架區並列，以便形成與標的蛋白質(例如PCSK9)上之特異性抗原決定位特異性地結合之結構。從N末端起向C末端，天然存在之輕鏈及重鏈可變區通常皆與此等要素的以下順序一致。FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。為了對佔據此等各結構域中之位置之每個胺基酸分配編號，已設計出編號系統。此編號系統係在「Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD)」或「Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196：901-917；Chothia et al., 1989, Nature 342：878-883」中加以定義。
在本說明書中，所謂「抗原結合性片段」，係意味維持對抗原之結合性之抗體的一部分。抗原結合性片段可包含本揭示之抗體的重鏈可變區或輕鏈可變區或者該兩者。抗原結合性片段亦可經嵌合化或人源化。作為抗原結合性片段，可列舉例如Fab、Fab’、F(ab’)
2、Fv。此外，在抗體結合性片段中，亦可包含藉由重組所生產出之結合體或機能性等價物(例如具有scFv(單鏈Fv)、雙價抗體、scDb、串聯scFv、白胺酸拉鍊型、sc(Fv)
2(單鏈(Fv)
2)等)的形態之其他抗體的一部分)。該種抗體的抗原結合性片段並無特別限定，例如，可將抗體以酵素進行處理而獲得。例如，若將抗體以木瓜蛋白酶進行消化，則可獲得Fab。或者，若將抗體以胃蛋白酶進行消化，則可獲得F(ab’)
2，若將其進一步進行還原，則可獲得Fab’。在本說明書中，可使用該種抗體的抗原結合性片段。在scFv中，VL及VH係以人工多肽連結子進行連結，可維持與原本的抗體相同的抗原特異性。VL及VH從N末端側起可依VH及VL或VL及VH的順序進行連結。連結子可具有10～25個胺基酸左右的長度。連結子亦可豐富地包含甘胺酸，在提高水溶性之目的下，亦可包含絲胺酸或蘇胺酸等胺基酸。
在本說明書中，所謂「HEG1蛋白質」，係間皮瘤細胞的膜中所表現之蛋白質(WO2017/141604)。根據WO2017/141604，一般認為HEG1蛋白質係在間皮瘤細胞的膜上接受醣修飾。前述醣鏈修飾包含O型醣鏈修飾。前述醣鏈修飾係經唾液酸化。前述醣鏈修飾可包含α-2,3-唾液酸化。一般認為前述醣修飾屬間皮瘤特異性。從而，根據WO2017/141604，藉由結合於具有此醣修飾之HEG1蛋白質之抗體，便可檢測出間皮瘤細胞。作為人類HEG1蛋白質，可列舉具有以NM_020733.1之形式登錄於美國國立生物工學資訊中心(NCBI)之核酸序列及由此所編碼出之胺基酸序列之蛋白質。由基因本體論解析的結果，預測在HEG1蛋白質中，訊息胜肽部分為對應於上述胺基酸序列的第1～29個之結構域，細胞外結構域為對應於上述胺基酸序列的第30～1248個之結構域，跨膜結構域為對應於上述胺基酸序列的第1249～1269個之結構域，細胞內結構域為對應於上述胺基酸序列的第1270～1381個之結構域。例如，在HEG1蛋白質中，還亦可包含與上述胺基酸序列具有90%以上、95%以上、98%以上或99%以上相同的胺基酸序列之蛋白質。例如，在HEG1蛋白質中，亦可在由上述胺基酸序列所表示之胺基酸序列中包含1或複數個胺基酸取代、插入、附加及/或缺失。
在本說明書中，胺基酸序列係由1個字母符號表示。即，A表示丙胺酸，R表示精胺酸，N表示天冬醯胺酸，D表示天冬胺酸，C表示半胱胺酸，Q表示麩醯胺酸，E表示麩胺酸，G表示甘胺酸，H表示組胺酸，I表示異白胺酸，L表示白胺酸，K表示離胺酸，M表示甲硫胺酸，F表示苯基丙胺酸，P表示脯胺酸，S表示絲胺酸，T表示蘇胺酸，W表示色胺酸，Y表示酪胺酸，且V表示纈胺酸。
在本說明書中，所謂「間皮瘤」，係意味源自間皮細胞之腫瘤。作為間皮瘤，由其發生部位，已知胸膜間皮瘤，腹膜間皮瘤、心膜間皮瘤及睪丸鞘膜間皮瘤等。在本說明書中，間皮瘤係意味良性間皮瘤及/或惡性間皮瘤。間皮瘤由組織型係大致區分成上皮型間皮瘤、肉瘤型間皮瘤、二相型間皮瘤、其他間皮瘤(纖維形成型等)。在某一態樣中，間皮瘤可為惡性間皮瘤。
＜本揭示之人源化抗體＞
在本揭示中，抗體為結合於HEG1蛋白質之抗體。HEG1蛋白質可為間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)中所表現之HEG1蛋白質(WO2017/141604)。間皮瘤細胞中所表現之HEG1蛋白質可具有間皮瘤特異性醣鏈修飾。該醣鏈修飾係因α-2,3-神經胺酸酶處理而被分解，因而其包含α-2,3-唾液酸化(WO2017/141604)。此外，該醣鏈修飾不會受到經由N-聚糖酶(PNGase F)之分解，因而其可為O型醣鏈修飾(WO2017/141604)。
在某一較佳態樣中，本揭示之抗體係結合於間皮瘤細胞中所表現之HEG1蛋白質。在某一較佳態樣中，抗體係包含α-2,3-唾液酸之O型醣鏈修飾依存性地結合於HEG1蛋白質。即，抗體可藉由α-2,3-神經胺酸酶處理而使對HEG1蛋白質之結合性降低或消失。此外，抗體可藉由蛋白酶K處理而使對HEG1蛋白質之結合降低或消失。
根據本揭示，係提供結合於HEG1(特定而言人類HEG1)蛋白質之人源化抗體。在某一較佳態樣中，本揭示之抗體係結合於間皮瘤細胞中所表現之HEG1蛋白質。在某一較佳態樣中，抗體係包含α-2,3-唾液酸之O型醣鏈修飾依存性地結合於HEG1蛋白質。即，抗體可藉由α-2,3-神經胺酸酶處理而使對HEG1蛋白質之結合性降低或消失。此外，抗體可藉由蛋白酶K處理而使對HEG1蛋白質之結合降低或消失。
在某一態樣中，本揭示之抗體為結合於間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)中所表現之HEG1蛋白質之抗體。該種抗體可依常法，例如如WO2017/141604所記載而獲得。具體而言，例如，抗體為結合於間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)中所表現之HEG1蛋白質，在某一態樣中，該結合可藉由HEG1蛋白質的蛋白酶K處理而消失或降低。例如，抗體為結合於間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)中所表現之HEG1蛋白質，在某一態樣中，該結合可藉由α-2,3-神經胺酸酶處理而消失或降低。在某一態樣中，該結合係藉由經由選自由β-N-乙醯基葡萄糖胺酶、N-聚糖酶(PNGaseF)、溶菌酶及玻尿酸酶所組成之群組之1種以上或任何者之處理亦不會消失。處理係在適合各個處理之條件下施行。在某一態樣中，抗體可為人類抗體。人類抗體可藉由將併入人類IgG基因座而得之非人類哺乳動物(例如小鼠)以免疫原進行免疫而予以製作。在某一態樣中，亦可對在小鼠IgG的重鏈恆定區的上游插入人類重鏈可變區並在小鼠IgG的輕鏈恆定區的上游插入人類輕鏈可變區而得之小鼠以免疫原進行免疫，以人類嵌合抗體之形式獲得抗體，將恆定區置換成人類的對應恆定區而予以製作(參照例如WO2002/066630A及WO2011/ 004192A)。人源化抗體可藉由去除人類抗體的6個CDR，與所獲得之抗體的對應CDR(6個CDR)進行置換而予以製作。
在某一態樣中，本揭示之抗體或其抗原結合性片段為結合於HEG1(特定而言人類HEG1)蛋白質的部分胜肽之人源化抗體。部分胜肽可例如為結合於具有SEQ ID NO：182(SKSPSLVSLPT)所記載之胺基酸序列之胜肽之抗體。該部分胜肽可例如為由間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)所產生之胜肽。胜肽可例如使其連結至在人類SLURP1的N末端連接GPI錨定訊息而得之蛋白質(SEQ ID NO：183；以下稱為「SLURPgpi」；訊息序列係示於SEQ ID NO：184)的N末端側並以融合蛋白質之形式獲得，用於評估與抗體之結合性。在某一較佳態樣中，具有SEQ ID NO：182(SKSPSLVSLPT)所記載之胺基酸序列之胜肽係第1個絲胺酸及第8個絲胺酸中之任一者或兩者具有醣鏈修飾。在某一較佳態樣中，醣鏈修飾可為2,3-唾液酸基T抗原(2,3-Sialyl T)或二唾液酸基T抗原(DiSialyl T)。在最佳態樣中，係提供一種抗體，其中，抗體為具有SEQ ID NO：182(SKSPSLVSLPT)所記載之胺基酸序列之胜肽，該胜肽係第1個絲胺酸及第8個絲胺酸中之任一者或兩者具有醣鏈修飾，醣鏈修飾為2,3-唾液酸基T抗原(2,3-Sialyl T)或二唾液酸基T抗原(DiSialyl T)。
在某一態樣中，本揭示之人源化抗體可包含：包含具有SEQ ID NO：37所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：43所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有SEQ ID NO：51所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3之重鏈可變區，及包含具有SEQ ID NO：62所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：75所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有SEQ ID NO：82所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3之輕鏈可變區。
在某一態樣中，本揭示之人源化抗體可包含：包含具有SEQ ID NO：37所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：43所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有SEQ ID NO：51所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3之重鏈可變區，及包含具有SEQ ID NO：63所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：75所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有SEQ ID NO：82所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3之輕鏈可變區。
在某一態樣中，本揭示之人源化抗體可包含：包含以下(1A)～(8A)中之任一者的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區：
(1A)具有SEQ ID NO：89所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：90所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：91所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(2A)具有SEQ ID NO：92所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：93所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：94所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(3A)具有SEQ ID NO：95所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：96所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：97所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(4A)具有SEQ ID NO：98所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：99所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：100所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(5A)具有SEQ ID NO：101所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：102所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：103所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(6A)具有SEQ ID NO：104所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：105所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：106所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；
(7A)具有SEQ ID NO：110所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：111所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：112所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；或
(8A)具有SEQ ID NO：113所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：114所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：115所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3。
本揭示之人源化抗體可包含：包含上述(1A)～(8A)中之任一者的重鏈CDR1～3之重鏈可變區。
在某一態樣中，本揭示之人源化抗體可包含：包含以下(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區：
(1B)具有SEQ ID NO：116所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：117所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：118所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(2B)具有SEQ ID NO：119所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：120所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：121所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(3B)具有SEQ ID NO：122所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：123所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：124所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(4B)具有SEQ ID NO：128所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：129所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：130所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(5B)具有SEQ ID NO：131所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：132所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：133所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(6B)具有SEQ ID NO：134所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：135所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：136所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(7B)具有SEQ ID NO：137所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：138所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：139所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(8B)具有SEQ ID NO：140所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：141所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：142所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(9B)具有SEQ ID NO：143所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：144所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：145所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(10B)具有SEQ ID NO：146所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：147所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：148所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(11B)具有SEQ ID NO：149所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：150所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：151所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(12B)具有SEQ ID NO：152所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：153所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：154所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(13B)具有SEQ ID NO：155所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：156所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：157所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(14B)具有SEQ ID NO：158所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：159所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：160所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(15B)具有SEQ ID NO：161所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：162所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：163所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(16B)具有SEQ ID NO：173所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：174所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：175所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；
(17B)具有SEQ ID NO：176所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：177所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：178所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；或
(18B)具有SEQ ID NO：179所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：180所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：181所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
本揭示之人源化抗體可包含：包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3之輕鏈可變區。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含具有SEQ ID NO：37所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：43所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有SEQ ID NO：51所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(1A)～(8A)中之任一者的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含具有SEQ ID NO：62所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：75所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有SEQ ID NO：82所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3之輕鏈可變區。在此處，輕鏈CDR1較佳係可具有SEQ ID NO：63所記載之胺基酸序列。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(1A)～(8A)中之任一者的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(1A)的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(1B)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(10B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(7B)及(10B)中之任一者(特定而言(4B)或(10B))的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可為上述(10B)。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(2A)的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(1B)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(10B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(7B)及(10B)中之任一者(特定而言(4B)或(10B))的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可為上述(10B)。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(3A)的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(1B)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(10B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(7B)及(10B)中之任一者(特定而言(4B)或(10B))的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可為上述(10B)。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(4A)的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(1B)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(10B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(7B)及(10B)中之任一者(特定而言(4B)或(10B))的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可為上述(10B)。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(5A)的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(1B)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(10B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(7B)及(10B)中之任一者(特定而言(4B)、(7B)、(10B)或(14B)～(16B)中之任一者)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可為上述(10B)。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(6A)的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(1B)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(10B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(7B)及(10B)中之任一者(特定而言(4B)、(7B)、(10B)或(14B)～(16B)中之任一者)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可為上述(10B)。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(7A)的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(1B)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(10B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(7B)及(10B)中之任一者(特定而言(4B)或(10B))的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可為上述(10B)。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含
包含上述(8A)的重鏈CDR1～3的集合之重鏈可變區，及
包含上述(1B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合之輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(1B)的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(18B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(10B)中之任一者的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可包含上述(2B)～(7B)及(10B)中之任一者(特定而言(4B)或(10B))的輕鏈CDR1～3的集合。在某一較佳態樣中，輕鏈可變區可為上述(10B)。
在某一較佳態樣中，在本揭示之抗體中，移植上述重鏈CDR1～3及輕鏈CDR1～3之抗體的可變區可為人類IgG1抗體的可變區。在某一態樣中，在本揭示之抗體中，移植上述重鏈CDR1～3及輕鏈CDR1～3之抗體的可變區可為人類IgG2抗體的可變區。在某一態樣中，在本揭示之抗體中，移植上述重鏈CDR1～3及輕鏈CDR1～3之抗體的可變區可為人類IgG3抗體的可變區。在某一態樣中，在本揭示之抗體中，移植上述重鏈CDR1～3及輕鏈CDR1～3之抗體的可變區可為人類IgG4抗體的可變區。
在某一較佳態樣中，在本揭示之抗體中，Fc區域(即，重鏈恆定區2及/或3)可為人類IgG1抗體的Fc區域。在某一較佳態樣中，在本揭示之抗體中，Fc區域(即，重鏈恆定區2及/或3)可為人類IgG2抗體的Fc區域。在某一較佳態樣中，在本揭示之抗體中，Fc區域(即，重鏈恆定區2及/或3)可為人類IgG3抗體的Fc區域。在某一較佳態樣中，在本揭示之抗體中，Fc區域(即，重鏈恆定區2及/或3)可為人類IgG4抗體的Fc區域。
在某一態樣中，在本揭示之抗體中，重鏈可變區可具有
具有SEQ ID NO：32所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：40所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：46所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：54所記載之胺基酸序列之框架區4。
在某一較佳態樣中，在本揭示之抗體中，重鏈可變區具有：具有SEQ ID NO：33所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：40所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：46所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：54所記載之胺基酸序列之框架區4。在此處，在SEQ ID NO：46中，X1可為A，X3可為T，X5可為E，X6可為R，X7可為T，且在SEQ ID NO：54中，X1可為V，X3可為T，X4可為Q或E，X5可為P。
在某一態樣中，在本揭示之抗體中，重鏈可變區具有：具有SEQ ID NO：33所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：42所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：48所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：59所記載之胺基酸序列之框架區4。
在某一態樣中，在本揭示之抗體中，輕鏈可變區可具有：具有SEQ ID NO：57所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：72所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：79所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：86所記載之胺基酸序列之框架區4。
在某一態樣中，在本揭示之抗體中，輕鏈可變區可具有：具有SEQ ID NO：61所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：74所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：81所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：88所記載之胺基酸序列之框架區4。
在某一態樣中，本揭示之抗體可包含選自由SEQ ID NO：1～6、8及9所組成之群組之1個重鏈可變區，及選自由SEQ ID NO：10、12～15、17～21、23～25及29～31所組成之群組之1個輕鏈可變區。在某一態樣中，本揭示之抗體可包含選自由SEQ ID NO：2、4～6、8及9所組成之群組之1個重鏈可變區，及選自由SEQ ID NO：14、15、17～21、23～25及29～31所組成之群組之1個輕鏈可變區。在某一較佳態樣中，本揭示之抗體可包含SEQ ID NO：6所記載之重鏈可變區，及SEQ ID NO：21所記載之輕鏈可變區。
在本揭示之抗體或其抗原結合性片段中，可包含具有選自由1～數個胺基酸的插入、缺失、附加及取代所組成之群組之變異之抗體或其抗原結合性片段。在某一實施態樣中，係提供包含與本揭示之抗體或其抗原結合性片段中之至少1個CDR、至少2個、至少3個或其以上的CDR實質上相同的至少1個CDR、至少2個、至少3個或其以上的CDR之抗體或其抗原結合性片段。在另一實施態樣中，係包含具有與本揭示之抗體或其抗原結合性片段中或源自於本揭示之抗體或其抗原結合性片段之至少2個、3個、4個、5個或6個CDR實質上相同的至少2個、3個、4個、5個或6個CDR之抗體。在某一實施態樣中，係包含與本揭示之抗體或其抗原結合性片段中之至少1個、2個或3個CDR至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的至少1個、2個、3個、4個、5個或6個CDR。在某一實施態樣中，至少1個、2個、3個、4個、5個或6個CDR係在本揭示之抗體或其抗原結合性片段中或源自於本揭示之抗體或其抗原結合性片段之至少1個、2個、3個、4個、5個或6個CDR中，包含至少1個插入、缺失、附加或取代。在本揭示之抗體或其抗原結合性片段中，可包含具有80%以上、85%以上、90%以上或95%以上的胺基酸序列的同一性，且具有抗體的抗原特異性之抗體或其抗原結合性片段。在本揭示之抗體或其抗原結合性片段中，可包含例如在框架區內與上述所揭示之抗體具有80%以上、85%以上、90%以上，或95%以上的胺基酸序列的同一性，且具有抗體的抗原特異性之抗體或其抗原結合性片段。在本揭示之抗體或其抗原結合性片段中，可包含例如在框架區內在上述所揭示之抗體中具有選自由1～數個胺基酸的插入、缺失、附加及取代所組成之群組之變異之抗體或其抗原結合性片段。
在某一較佳態樣中，人源化IgG抗體可為結合於具有SEQ ID NO：182(SKSPSLVSLPT)所記載之胺基酸序列之胜肽之抗體。該部分胜肽可例如為由間皮瘤細胞(例如ACC-MESO4細胞株)所產生之胜肽。胜肽可例如使其連結至在人類SLURP1的N末端連接GPI錨定訊息而得之蛋白質的N末端側並以融合蛋白質之形式獲得，用於評估與抗體之結合性。在某一較佳態樣中，人類抗體可為上述人類抗體中之任一者。
在某一較佳態樣中，人源化IgG抗體可為上述人源化抗體中之任一者。在某一較佳態樣中，本揭示之抗體可包含SEQ ID NO：6所記載之重鏈可變區，及SEQ ID NO：21所記載之輕鏈可變區。
作為IgG抗體的重鏈恆定區的非限定例，可列舉IgG1、IgG2、IgG3、IgG4及IgG4PE的重鏈恆定區，較佳係可使用IgG1、IgG2、IgG4、IgG4PE的重鏈恆定區，更佳為IgG1及IgG4PE的重鏈恆定區，再佳為IgG4PE的重鏈恆定區。IgG1的鉸鏈區亦可具有例如SEQ ID NO：185的胺基酸序列。IgG4的鉸鏈區亦可具有例如SEQ ID NO：186的胺基酸序列，IgG4PE的鉸鏈區亦可具有例如SEQ ID NO：187的胺基酸序列。IgG1的CH2區域亦可具有例如SEQ ID NO：188的胺基酸序列。IgG4及IgG4PE的CH2區域亦可具有例如SEQ ID NO：189的胺基酸序列。
作為IgG抗體的輕鏈恆定區的非限定例，可列舉κ鏈或λ鏈的輕鏈恆定區，例如，可為κ鏈的輕鏈恆定區。
本揭示之人源化抗體在治療目的及診斷目的下，可具有內化活性，亦可不具有內化活性。
＜在對象中處置間皮瘤之方法＞
根據本揭示，係提供在對象中處置間皮瘤之方法。根據本揭示，方法包含將本揭示之抗體的有效量投予至對象。對象可為具有間皮瘤之對象。對象可為經診斷為具有間皮瘤之對象。
投予可藉由非經口投予(例如腹腔內投予、胸腔內投予、腫瘤內投予、靜脈投予等)施行。投予量可由醫師考慮對象的狀態、體重、性別及年齡而適宜決定。投予可為單次投予或複數次投予。
根據本揭示，係提供用於在上述方法中使用之本揭示之抗體。
在某一態樣中，本揭示之抗體可具有抗體依存性細胞傷害(ADCC)活性及/或補體依存性細胞傷害(CDC)活性。所謂ADCC活性，係意味本發明之抗體結合至標的細胞的細胞表面抗原時，Fcγ受體保有細胞(效應細胞)經由Fcγ受體結合至其Fc部分，對標的細胞帶來損害之活性。
ADCC活性可藉由將表現HEG1之標的細胞(例如間皮瘤細胞)與效應細胞與本發明之抗體進行混合並測定ADCC的程度而得知。作為效應細胞，可利用例如從小鼠脾細胞、人類末梢血液或骨髓中所分離出之單球核。作為標的細胞，可使用例如表現HEG1之間皮瘤細胞。將標的細胞預先以51Cr等進行標識，對其加入本發明之抗體並進行保溫培養，然後，對標的細胞加入適切比的效應細胞並施行保溫培養。保溫培養後，採取上清液，藉由對上清液中之上述標識進行計數，便能夠進行測定。
所謂CDC活性，係意味經由補體系統之細胞損害活性。CDC活性可藉由在上述ADCC活性的試驗中使用補體來代替效應細胞而予以測定。
在某一態樣中，本揭示之抗體可其本身具有腫瘤增殖抑制效果。腫瘤增殖抑制活性可利用腫瘤模型動物予以測定。例如，將腫瘤移植至小鼠的皮下，投予本發明之抗體。藉由將非投予組及投予組中之腫瘤組織的體積進行比較，便可測定腫瘤增殖抑制效果。另外，本發明之腫瘤增殖抑制活性可為抑制各個細胞的增殖之結果所產生，亦可為誘導細胞死亡之結果所產生。
在某一態樣中，本揭示之抗體亦可經由連結子連結至細胞傷害劑(特定而言，化學療法劑)。從而，根據本揭示，可提供抗體-藥物共軛物，其包含本揭示之抗體及細胞傷害劑，前述抗體與細胞傷害劑係經由連結子進行連結。作為細胞傷害劑，可列舉化學療法劑(例如市售的抗癌劑等抗癌劑，例如奧瑞他汀(Auristatin)(奧瑞他汀E、奧瑞他汀F苯二胺(AFP)、單甲基奧瑞他汀E、單甲基奧瑞他汀F及該等的衍生物)、美登醇(Maytansinoid)DM1及DM4及該等的衍生物)、喜樹鹼(Camptothecin)(SN-38、伊立替康(Irinotecan)、勒托替康(Lurtotecan)、DB67、BMP1350、ST1481、CKD602、托泊替康(Topotecan)及依喜替康(Exatecan)以及該等的衍生物)、DNA副溝結合劑(烯二炔、來西托辛(Lexitropsin)、倍癌黴素(Duocarmycin)及該等的衍生物)、紫杉烷(太平洋紫杉醇(Paclitaxel)及歐洲紫杉醇(Docetaxel)及該等的衍生物)、聚酮(Polyketide)(圓皮海綿內酯(Discodermolide)及其衍生物)、蒽醌系(米托蒽醌(Mitoxantrone)及其衍生物)、苯并二氮呯(吡咯并苯并二氮呯、吲哚并苯并二氮呯及㗁唑啶并苯并二氮呯及該等的衍生物)、長春花生物鹼(長春新鹼(Vincristine)、長春花鹼(Vinblastine)、長春地辛(Vindesine)及溫諾平(Vinorelbine)及該等的衍生物)、阿黴素(Doxorubicin)類(阿黴素、N-嗎啉基-阿黴素及氰基-N-嗎啉基-阿黴素及該等的衍生物)、強心配醣體(洋地黃毒苷(Digitoxin)或其衍生物)、卡奇黴素(Calicheamicin)、埃博黴素(Epothilone)、念珠藻素(Cryptophycin)、西馬多丁(Cemadotin)、西馬多丁(Cemadotin)、根瘤菌素(Rhizoxin)、紡錘菌素(Netropsin)、康普瑞汀(Combretastatin)、五加素(Eleutherobin)、依託泊苷(Etoposide)、T67(Tularik)及諾考達唑(Nocodazole))及毒素(例如白喉毒素A、假單胞菌內毒素、蓖麻毒蛋白(Ricin)、皂草素(Saporin)等)，可用作本發明之ADC中之細胞傷害劑。作為細胞傷害劑，亦可使用上述細胞傷害劑的藥學上可容許的鹽、溶媒合物(例如水合物)、酯或前藥。
連結子可使用非開裂性連結子或開裂性連結子(包含例如纈胺酸-瓜胺酸二肽)。
根據本揭示，係提供包含本揭示之抗體之組成物。根據本揭示，係揭示包含本揭示之抗體之醫藥組成物。本揭示之醫藥組成物可用於處置間皮瘤。此外，根據本揭示，係提供包含本揭示之抗體-藥物共軛物之組成物。根據本揭示，係揭示包含本揭示之抗體-藥物共軛物之醫藥組成物。本揭示之醫藥組成物可用於處置間皮瘤。
本揭示之醫藥組成物亦可進一步包含藥學上可容許的載體、賦形劑及/或添加劑。作為載體及添加物之例，可列舉水、食鹽水、磷酸緩衝液、右旋糖、甘油、乙醇等藥學上可容許的有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、水溶性葡聚糖、羧甲基澱粉鈉、果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、黃原膠、阿拉伯膠、酪蛋白、瓊脂、聚乙二醇、二甘油、甘油、丙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人類血清白蛋白、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、界面活性劑等，但並不限定於此等。
本發明之醫藥組成物可製成各式各樣的形態，例如液劑(例如注射劑)。較佳態樣為注射劑或輸液製劑，較佳係以非經口(例如靜脈內、經皮、皮下、皮內、腹腔內、胸腔內、肌肉內、腫瘤內)進行投予。
[實施例]
在參照下述實施例之同時，進一步具體說明本發明，但本發明的範圍不受此等實施例所限制。
[製造例1]人源化抗體的製造
人源化抗體係基於常法，以具有經附加源自小鼠抗體之訊息序列之各種可變區的胺基酸序列及人類IgG1的恆定區的胺基酸序列之方式進行設計。編碼出所設計而得之人源化抗體之核苷酸序列係一面以成為適合在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中進行表現之密碼子使用之方式進行考慮一面進行轉換。在進行轉換所獲得之鹼基序列及訊息序列的起始密碼子部位附加Kozak序列。將在恆定區的C末端側附加停止密碼子並進一步在Kozak序列的上游及停止密碼子的下游附加限制酵素位點而得之哺乳類細胞表現用質體(pcDNA3.1)進行各限制酵素處理並加以接合，將所獲得之上述序列併入質體中。使所獲得之各H鏈表現用質體及各L鏈表現用質體以成為1種H鏈及1種L鏈的組合之方式，在ExpiCHO Expression System(Thermo Fisher Scientific)或RK13細胞中進行表現，從培養上清液中以HiTrap protein G(1mL)(Cytiba)進行回收，以0.1M甘胺酸緩衝液(pH2.8)進行溶出，在PBS中進行透析並加以精製。
藉由上述方法而獲得人源化抗體。使用7.62EGF作為抗原，藉由ELISA對所獲得之各抗體測定抗體活性。另外，7.62EGF為在HEG1的EGF結構域區域的N末端側連結抗體的抗原決定位區域，在C末端側連結His標籤而得之分泌型蛋白質，若在293H細胞中產生，則經唾液酸化醣鏈修飾並受到抗體所識別。
使從恆定表現細胞的培養上清液所精製而得之7.62EGF吸附於ELISA盤，以1%BSA進行阻斷。在盤中加入經導入人源化抗體基因之RK13細胞的培養上清液，於室溫使其進行反應3小時。以包含0.1%Tween20之20mM Tris buffered saline洗淨後，加入二級抗體(horseradish peroxidase-labeled goat anti-human IgG, Fc gamma fragment specific)，使其進行反應90分鐘。以包含0.1%Tween20之20mM Tris buffered saline洗淨後，加入1-Step Ultra TMB-ELISA Substrate Solution(Thermo Fisher Scientific)。以2M硫酸使反應停止，測定450nm的吸光度。將結果示於圖1～圖6。在包含表1所示之胺基酸序列作為重鏈及表2所示之胺基酸序列作為輕鏈之組合抗體中可見到抗原結合活性。
[製造例2]使用不同的訊息序列之人源化SKM9-2的製造
將製造例1中所獲得之各抗體之中，抗原結合活性較高且源自人類之序列變多之抗體(重鏈：zuH3c，輕鏈：zuL5g)作為代表性人源化SKM9-2，施行訊息序列的檢討。
除了使用表3所示之訊息序列以外，以與製造例1同樣之方式製造具有zuH3c作為重鏈的胺基酸序列，zuL5g作為輕鏈的胺基酸序列之抗體。將抗體產生量的結果示於圖7。在使用任何訊息序列之情況，抗體的產生量皆未看出較大的差異，而在使用HV1(SEQ ID NO：221)作為重鏈訊息序列，KL1(SEQ ID NO：227)作為輕鏈訊息序之情況，則顯示出抗體產生量稍多之傾向。
[製造例3]亞型不同的人源化抗體的製造
除了重鏈可變區係使用zuH3c(SEQ ID NO：6)，使用連接至人類IgG的恆定區(CH1-CH3)者，輕鏈可變區係使用zuL5g，使用連接至人類kappa鏈的恆定區(CL)者以外，以與製造例1同樣之方式製造人源化抗體。另外，IgG4PE為變更鉸鏈附近二處的胺基酸殘基而得之變異體(S228P、L235E)。
將所獲得之各抗體的SDS-PAGE的結果示於圖8，將以BiacoreX100解析對下式所示之合成醣胜肽抗原決定位之結合之結果以及以流式細胞儀解析NCI-H226對間皮瘤細胞株之結合之結果示於圖9。Biacore係以His標籤附加合成醣胜肽作為ligand，以抗體作為analyte。感測器晶片係使用已結合Ni2+之Sensor Chip NTA。親和性的算出係依照BiacoreX100的實驗指南施行。流式細胞儀係使用10μg/mL精製抗體作為一級抗體，25μg/mL FITC-goat anti-human IgG F(ab)'2作為二級抗體。黑線為無一級抗體(陰性對照)，紅線為加入各一級抗體。Biacore及流式細胞儀中之任何者在各抗體間皆未看出較大的差異。
[圖1]圖1示出包含人源化重鏈可變區與人源化輕鏈可變區的組合之人源化抗體對HEG1之結合活性。所使用之抗體的重鏈及輕鏈的資訊附於各條塊。活性係與具有小鼠重鏈可變區(xiH)及小鼠輕鏈可變區(xiL)之小鼠抗體(親本抗體)進行比較。
[圖2]圖2示出包含人源化重鏈可變區與人源化輕鏈可變區的組合之人源化抗體對HEG1之結合活性。所使用之抗體的重鏈及輕鏈的資訊附於各條塊。(-)表示在抗體不存在下之背景。
[圖3]圖3示出包含人源化重鏈可變區與人源化輕鏈可變區的組合之人源化抗體對HEG1之結合活性。所使用之抗體的重鏈及輕鏈的資訊附於各條塊。
[圖4]圖4示出包含人源化重鏈可變區與人源化輕鏈可變區的組合之人源化抗體對HEG1之結合活性。所使用之抗體的重鏈及輕鏈的資訊附於各條塊。
[圖5]圖5示出包含人源化重鏈可變區與人源化輕鏈可變區的組合之人源化抗體對HEG1之結合活性。所使用之抗體的重鏈及輕鏈的資訊附於各條塊。
[圖6]圖6示出包含人源化重鏈可變區與人源化輕鏈可變區的組合之人源化抗體對HEG1之結合活性。所使用之抗體的重鏈及輕鏈的資訊附於各條塊。
[圖7]圖7示出訊息胜肽對各人源化抗體的產生量之影響。
[圖8]圖8為示出使各重鏈及輕鏈在CHO細胞系統中進行表現，並從培養上清液中精製而得之各抗體的SDS-PAGE的結果之圖。
[圖9]圖9係左欄示出以Biacore測定經精製之人源化SKM9-2的各抗體對合成醣抗原決定位之親和性之結果，右欄為以流式細胞儀測定經精製之人源化SKM9-2的各抗體對間皮瘤細胞株NCI-H226之結合之結果。
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神奈川縣立病院機構（Kanagawa Prefectural Hospital Organization）
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Lys Ala Thr Leu Thr Xaa Asp Xaa Ser Xaa Xaa Thr Ala Tyr Met Xaa
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20 25 30
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Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln
1 5 10 15
Phe Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
20 25 30
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Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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Xaa Xaa Ala Ser Ile Ser Cys
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1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys
20
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Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
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Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Tyr Leu Gly
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Xaa Xaa Gln Thr Tyr Leu Gly
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Arg Gln Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Ala Gly Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile
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Phe Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
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<![CDATA[<211> 8]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
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Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Leu
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Xaa Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<![CDATA[<210> 80]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 80]]>
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<![CDATA[<211> 32]]>
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> L-FR3-3]]>
<![CDATA[<400> 81]]>
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<![CDATA[<211> 9]]>
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<![CDATA[<221> MISC_FEATURE]]>
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<![CDATA[<400> 83]]>
Phe Gln Gly Ser His Ile Pro Arg Thr
1 5
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<![CDATA[<211> 9]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> L-CDR3-3]]>
<![CDATA[<400> 84]]>
Phe Gln Gly Ser His Asn Pro Arg Thr
1 5
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<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 85]]>
Phe Gln Gly Ser His His Pro Arg Thr
1 5
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> MISC_FEATURE]]>
<![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
<![CDATA[<223> Xaa = G or Q]]>
<![CDATA[<400> 86]]>
Phe Gly Xaa Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<![CDATA[<210> 87]]>
<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> L-FR4-2]]>
<![CDATA[<400> 87]]>
Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
1 5 10
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<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<223> L-FR4-3]]>
<![CDATA[<400> 88]]>
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> xiH-CDR1]]>
<![CDATA[<400> 89]]>
Gly Phe Ser Phe Thr Thr Tyr Trp Ile Thr
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> xiH-CDR2]]>
<![CDATA[<400> 90]]>
Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr Arg Leu Ser Gln Thr Phe Lys
1 5 10 15
Asp
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<![CDATA[<211> 4]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> xiH-CDR3]]>
<![CDATA[<400> 91]]>
Asp Phe Asp Val
1
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<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuH3-CDR1]]>
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1 5
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 158]]>
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Arg Gln Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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1 5
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Ala Gly Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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<br/>
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<br/>
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<br/>
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1 5
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Gln Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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1 5
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Gly Gln Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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Phe Gln Gly Ser His Ile Pro Arg Thr
1 5
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Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Gln Gly Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<![CDATA[<210> 172]]>
<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<22]]>0>]]>
<br/><![CDATA[<223> zuL5n-CDR3]]>
<br/>
<br/><![CDATA[<400> 172]]>
<br/>
<br/><![CDATA[Phe Gln Gly Ser His Ile Pro Arg Thr
1 5
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<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<22]]>0>]]>
<br/><![CDATA[<223> zuL5o-CDR1]]>
<br/>
<br/><![CDATA[<400> 173]]>
<br/>
<br/><![CDATA[Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
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<![CDATA[<211> 8]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuL5o-CDR2]]>
<![CDATA[<400> 174]]>
Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<![CDATA[<210> 175]]>
<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuL5o-CDR3]]>
<![CDATA[<400> 175]]>
Phe Gln Gly Ser His Asn Pro Arg Thr
1 5
<![CDATA[<210> 176]]>
<![CDATA[<211> 16]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuL5p-CDR1]]>
<![CDATA[<400> 176]]>
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
<![CDATA[<210> 177]]>
<![CDATA[<211> 8]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuL5p-CDR2]]>
<![CDATA[<400> 177]]>
Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<![CDATA[<210> 178]]>
<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuL5p-CDR3]]>
<![CDATA[<400> 178]]>
Phe Gln Gly Ser His His Pro Arg Thr
1 5
<![CDATA[<210> 179]]>
<![CDATA[<211> 16]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuL5q-CDR1]]>
<![CDATA[<400> 179]]>
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Gln Asn Gly Gln Thr Tyr Leu Gly
1 5 10 15
<![CDATA[<210> 180]]>
<![CDATA[<211> 8]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuL5q-CDR2]]>
<![CDATA[<400> 180]]>
Phe Arg Val Ser Asn Arg Phe Leu
1 5
<![CDATA[<210> 181]]>
<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> zuL5q-CDR3]]>
<![CDATA[<400> 181]]>
Phe Gln Gly Ser His Ile Pro Arg Thr
1 5
<![CDATA[<210> 182]]>
<![CDATA[<211> 11]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> HEG1片段]]>
<![CDATA[<400> 182]]>
Ser Lys Ser Pro Ser Leu Val Ser Leu Pro Thr
1 5 10
<![CDATA[<210> 183]]>
<![CDATA[<211> 111]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> SLURPgpi]]>
<![CDATA[<400> 183]]>
Gly Ser Leu Lys Cys Tyr Thr Cys Lys Glu Pro Met Thr Ser Ala Ser
1 5 10 15
Cys Arg Thr Ile Thr Arg Cys Lys Pro Glu Asp Thr Ala Cys Met Thr
20 25 30
Thr Leu Val Thr Val Glu Ala Glu Tyr Pro Phe Asn Gln Ser Pro Val
35 40 45
Val Thr Arg Ser Cys Ser Ser Ser Cys Val Ala Thr Asp Pro Asp Ser
50 55 60
Ile Gly Ala Ala His Leu Ile Phe Cys Cys Phe Arg Asp Leu Cys Asn
65 70 75 80
Ser Glu Leu Ser Arg Asp Gly Ala Pro Ser Leu Gly Ser Pro Gly Gly
85 90 95
Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Phe Leu Leu Leu Gly Val Leu Leu
100 105 110
<![CDATA[<210> 184]]>
<![CDATA[<211> 110]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> IgG1 CH2]]>
<![CDATA[<400> 184]]>
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
1 5 10 15
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
20 25 30
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
35 40 45
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
50 55 60
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
65 70 75 80
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
85 90 95
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100 105 110
<![CDATA[<210> 185]]>
<![CDATA[<211> 11]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> IgG1鉸鏈區]]>
<![CDATA[<400> 185]]>
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10
<![CDATA[<210> 186]]>
<![CDATA[<211> 11]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> IgG4鉸鏈區]]>
<![CDATA[<400> 186]]>
Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly
1 5 10
<![CDATA[<210> 187]]>
<![CDATA[<211> 11]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> IgG4PE鉸鏈區]]>
<![CDATA[<400> 187]]>
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1 5 10
<![CDATA[<210> 188]]>
<![CDATA[<211> 104]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> IgG1 CH2區域]]>
<![CDATA[<400> 188]]>
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
1 5 10 15
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
20 25 30
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
35 40 45
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
50 55 60
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
65 70 75 80
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
85 90 95
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100
<![CDATA[<210> 189]]>
<![CDATA[<211> 104]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> IgG4或IgG4PE CH2區域]]>
<![CDATA[<400> 189]]>
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
1 5 10 15
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
20 25 30
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
35 40 45
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
50 55 60
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
65 70 75 80
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
85 90 95
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
100
<![CDATA[<210> 190]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 重鏈訊息序列VH1]]>
<![CDATA[<400> 190]]>
Met Asp Trp Thr Trp Arg Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Gly
1 5 10 15
Ala His Ser
<![CDATA[<210> 191]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 重鏈訊息序列VH2]]>
<![CDATA[<400> 191]]>
Met Asp Ile Leu Cys Ser Thr Leu Leu Leu Leu Thr Val Pro Ser Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser
<![CDATA[<210> 192]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 重鏈訊息序列VH3]]>
<![CDATA[<400> 192]]>
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys
<![CDATA[<210> 193]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 重鏈訊息序列VH4]]>
<![CDATA[<400> 193]]>
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser
<![CDATA[<210> 194]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 重鏈訊息序列VH5]]>
<![CDATA[<400> 194]]>
Met Gly Ser Thr Ala Ile Leu Ala Leu Leu Leu Ala Val Leu Gln Gly
1 5 10 15
Val Cys Ala
<![CDATA[<210> 195]]>
<![CDATA[<211> 20]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 重鏈訊息序列VH6]]>
<![CDATA[<400> 195]]>
Met Ser Val Ser Phe Leu Ile Phe Leu Pro Val Leu Gly Leu Pro Trp
1 5 10 15
Gly Val Leu Ser
20
<![CDATA[<210> 196]]>
<![CDATA[<211> 22]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 輕鏈訊息序列KL1]]>
<![CDATA[<400> 196]]>
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Val Pro Gly Ala Arg Cys
20
<![CDATA[<210> 197]]>
<![CDATA[<211> 20]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 輕鏈訊息序列KL2]]>
<![CDATA[<400> 197]]>
Met Arg Leu Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Ser Gly
20
<![CDATA[<210> 198]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 小鼠重鏈訊息序列]]>
<![CDATA[<400> 198]]>
Met Gly Trp Ser Ser Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Thr Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
<![CDATA[<210> 199]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 小鼠輕鏈訊息序列]]>
<![CDATA[<400> 199]]>
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ile Ser
Claims (13)
- 一種抗體或其抗原結合性片段， 抗體為可結合於間皮瘤細胞中所表現之人類HEG1蛋白質之人源化抗體， 抗體包含：包含具有SEQ ID NO：37所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：43所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有SEQ ID NO：51所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3之重鏈可變區，及包含具有SEQ ID NO：62所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：75所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有SEQ ID NO：82所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3之輕鏈可變區。
- 如請求項1之抗體或其抗原結合性片段，其中， 抗體包含：包含具有SEQ ID NO：37所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：43所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2、具有SEQ ID NO：51所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3之重鏈可變區，及包含具有SEQ ID NO：63所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：75所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2、具有SEQ ID NO：82所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3之輕鏈可變區。
- 如請求項1或2之抗體或其抗原結合性片段，其中， 重鏈可變區包含 (1)具有SEQ ID NO：89所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：90所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：91所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3； (2)具有SEQ ID NO：92所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：93所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：94所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3； (3)具有SEQ ID NO：95所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：96所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：97所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3； (4)具有SEQ ID NO：98所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：99所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：100所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3； (5)具有SEQ ID NO：101所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：102所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：103所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3； (6)具有SEQ ID NO：104所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：105所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：106所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3； (7)具有SEQ ID NO：110所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：111所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：112所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3；或 (8)具有SEQ ID NO：113所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：114所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：115所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3。
- 如請求項1至3中任一項之抗體或其抗原結合性片段，其中， 輕鏈可變區包含 (1)具有SEQ ID NO：116所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：117所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：118所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (2)具有SEQ ID NO：119所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：120所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：121所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (3)具有SEQ ID NO：122所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：123所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：124所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (4)具有SEQ ID NO：128所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：129所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：130所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (5)具有SEQ ID NO：131所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：132所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：133所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (6)具有SEQ ID NO：134所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：135所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：136所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (7)具有SEQ ID NO：137所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：138所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：139所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (8)具有SEQ ID NO：140所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：141所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：142所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (9)具有SEQ ID NO：143所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：144所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：145所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (10)具有SEQ ID NO：146所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：147所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：148所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (11)具有SEQ ID NO：149所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：150所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：151所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (12)具有SEQ ID NO：152所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：153所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：154所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (13)具有SEQ ID NO：155所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：156所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：157所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (14)具有SEQ ID NO：158所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：159所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：160所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (15)具有SEQ ID NO：161所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：162所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：163所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (16)具有SEQ ID NO：173所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：174所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：175所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3； (17)具有SEQ ID NO：176所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：177所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：178所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3；或 (18)具有SEQ ID NO：179所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：180所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：181所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
- 如請求項1至4中任一項之抗體或其抗原結合性片段，其包含如請求項3所規定之重鏈可變區中之任一者及如請求項4所規定之輕鏈可變區中之任一者。
- 如請求項1至5中任一項之抗體或其抗原結合性片段，其中， 重鏈可變區包含具有SEQ ID NO：104所記載之胺基酸序列之重鏈CDR1、具有SEQ ID NO：105所記載之胺基酸序列之重鏈CDR2及具有SEQ ID NO：106所記載之胺基酸序列之重鏈CDR3， 輕鏈可變區包含具有SEQ ID NO：149所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR1、具有SEQ ID NO：150所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR2及具有SEQ ID NO：151所記載之胺基酸序列之輕鏈CDR3。
- 如請求項1至6中任一項之抗體或其抗原結合性片段，其中，重鏈可變區具有：具有SEQ ID NO：32所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：40所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：46所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：54所記載之胺基酸序列之框架區4。
- 如請求項1至7中任一項之抗體或其抗原結合性片段，其中，輕鏈可變區具有：具有SEQ ID NO：57所記載之胺基酸序列之框架區1、具有SEQ ID NO：72所記載之胺基酸序列之框架區2、具有SEQ ID NO：79所記載之胺基酸序列之框架區3及具有SEQ ID NO：86所記載之胺基酸序列之框架區4。
- 如請求項1至8中任一項之抗體或其抗原結合性片段，其中， 重鏈可變區具有選自由SEQ ID NO：1～6、8及9所組成之群組之胺基酸序列， 輕鏈可變區具有選自由SEQ ID NO：10、12～15、17～21及29～31所組成之群組之胺基酸序列。
- 如請求項1至9中任一項之抗體或其抗原結合性片段，其中，重鏈可變區具有SEQ ID NO：6所記載之胺基酸序列，輕鏈可變區具有SEQ ID NO：21所記載之胺基酸序列。
- 一種用於對間皮瘤中所表現之HEG1蛋白質進行標的化之組成物，其包含上述抗體或其抗原結合性片段。
- 一種上述抗體或其抗原結合性片段的使用，其係使用在用於對間皮瘤中所表現之HEG1蛋白質進行標的化之組成物的製造中。
- 一種在對象中對間皮瘤中所表現之HEG1蛋白質進行標的化之方法，其包含向對象投予包含上述抗體或其抗原結合性片段之組成物的有效量。
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