TW202309073A - IL2R βγc結合化合物及其用途 - Google Patents

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威廉Ｊ 道爾
邁克爾 Ｃ 尼德斯
羅納德Ｗ 巴雷特
艾麗絲 Ｖ 巴克
史蒂文 Ｅ 科維拉
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Abstract

本發明揭示IL-2Rβγc結合化合物及包含該等IL-2Rβγc結合化合物之醫藥組合物。IL-2Rβγc結合化合物可用作IL-2R促效劑，且適用於治療癌症、自體免疫疾病及發炎性疾病。

Description

IL-2Rβγc結合化合物及其用途
本發明係關於跨物種IL-2Rβγc結合化合物。跨物種IL-2Rβγc結合化合物可用作IL-2R促效劑或部分IL-2R促效劑。 序列表
與本申請案相關之序列表係以電子格式形式經由EFS-Web提交，且以全文引用之方式併入本文中。
重組人介白素-2（IL-2）為臨床上研究之首批免疫腫瘤劑之一，並且在20世紀90年代被FDA批准用於治療一些特別具有挑戰性的癌症，諸如黑色素瘤及腎癌。IL-2係有效的，在多達10%的患有此等腫瘤之患者中產生持久反應，但其效用受到非常嚴重的劑量限制性毒性之限制。另外，IL-2在定向T細胞介導之抗腫瘤反應中之功效受到同時發生的IL-2驅動之T細胞抑制系統上調之損害。一直在尋找減少IL-2療法毒性並避免對抗腫瘤活性之免疫抑制限制的策略。迄今為止，已經開發出了適度有效的策略來控制此有效生物製劑之全身性暴露，從而控制毒性。對IL-2之複雜生物學之明確引向對天然IL-2分子之修飾以改變腫瘤毒性與抑制之平衡。然而，此等方法受到使用天然IL-2作為模板之限制，從而保留了母體分子不期望的、結構驅動之生物活性的元素。
IL-2之抗腫瘤性質至關重要，其對NK及細胞毒性CD8+ T細胞發揮有效的刺激作用。然而，抗腫瘤作用被IL-2定向之調節性T細胞（Treg）刺激反常地抑制了，該調節性T細胞刺激有效鈍化了抗腫瘤免疫反應。IL-2之此雙重作用很大程度上受負責免疫穩態之各種細胞上表現的IL-2受體（IL-2R）亞基之性質控制。IL-2由三個受體亞基之組合識別，該等受體亞基在許多類型之免疫細胞上有差異地且有條件地表現。被稱為IL-2Rβ（β）及IL-2Rγ-共同（γc）的兩個信號傳導亞基在藉由與IL-2結合而正確定向並置時可啟動信號傳導。IL-2以約1 nM之IC 50與IL-2Rβγc結合以形成活性三元複合物。大部分免疫細胞以各種水準表現IL-2Rβ及IL-2Rγc亞基。亦存在第三非信號傳導的IL-2R亞基IL-2Rα（CD25），其在免疫細胞（尤其Treg）之子集上表現。IL-2Rαβγc之複合物對IL-2具有非常高的親和力（約10 pM），因此表現全部三個亞基之細胞對IL-2敏感得多。改良IL-2R促效劑抗腫瘤功效的流行且得到充分支援的策略涉及工程改造IL-2R選擇性，以減少IL-2與IL-2Rα亞基之結合，同時維持IL-2Rβγc結合及信號傳導以促進細胞毒性效應T細胞（Teff細胞）在腫瘤部位相對於Treg之浸潤及刺激。
在臨床環境中，IL-2毒性之原因尚不清楚；但據認為係表現IL-2Rβγc之T細胞之過度外周免疫刺激伴隨著發炎性細胞介素過度釋放的結果。由於天然細胞介素之半衰期短，頻繁投與維持足夠的腫瘤暴露所需的高劑量IL-2會誘發毒性。
解決IL-2限制性之策略為一種有用的免疫腫瘤療法，其利用突變體、融合蛋白或化學修飾之IL-2來改變免疫調節劑之複雜生物學。然而，在臨床前及臨床開發過程中，很難最佳化經修飾IL-2之選擇性IL-2Rβγc結合及信號傳導。此限制了使用具有生物活性的IL-2蛋白作為賦予多種新特性之起點。
根據本發明，IL-2Rβ配體係選自：SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之胺基酸序列；SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之截短胺基酸序列；SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列；SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之具有1至4個側接甘胺酸的胺基酸序列；與SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列；或前述任一者之組合，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
根據本發明，IL-2Rβ結合化合物包含根據本發明之IL-2Rβ配體。
根據本發明，IL-2Rβγc配體包含：根據本發明之IL-2Rβ配體；及IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含：SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列；SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之截短胺基酸序列；SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列；SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之具有1至4個側接甘胺酸的胺基酸序列；與SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列；或前述任一者之組合，其中IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
根據本發明，醫藥組合物包含：根據本發明之IL-2Rβ配體；根據本發明之IL-2Rβ結合化合物；根據本發明之IL-2Rβγc配體；根據本發明之IL-2Rβγc結合化合物；或前述任一者之組合。
根據本發明，治療患者之疾病的方法包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的：根據本發明之IL-2Rβ配體；根據本發明之IL-2Rβ結合化合物；根據本發明之IL-2Rβγc配體；根據本發明之IL-2Rβγc結合化合物；或根據本發明之醫藥組合物。
根據本發明，擴增免疫細胞之方法包含在體外或體內使免疫細胞群體與有效量的以下接觸：根據本發明之IL-2Rβ配體；根據本發明之IL-2Rβ結合化合物；根據本發明之IL-2Rβγc配體；或根據本發明之IL-2Rβγc結合化合物。
根據本發明，擴增免疫細胞之方法包含在體外或體內使免疫細胞群體與有效量的以下接觸：根據本發明之IL-2Rβ配體；根據本發明之IL-2Rβ結合化合物；根據本發明之IL-2Rβγc配體；或根據本發明之IL-2Rβγc結合化合物。
根據本發明，強化疫苗之方法包含向患者投與疫苗及治療有效量的：根據本發明之IL-2Rβ配體；根據本發明之IL-2Rβ結合化合物；根據本發明之IL-2Rβγc配體；或根據本發明之IL-2Rβγc結合化合物。
根據本發明，改變免疫反應之方法包含向患者投與有效量的：根據本發明之IL-2Rβ配體；根據本發明之IL-2Rβ結合化合物；根據本發明之IL-2Rβγc配體；或根據本發明之IL-2Rβγc結合化合物。
根據本發明，編碼多肽之核酸包含：根據本發明之IL-2Rβ配體；根據本發明之IL-2Rβ結合化合物；根據本發明之IL-2Rβγc配體；或根據本發明之IL-2Rβγc結合化合物。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示部分或取代基之連接點。舉例而言，-CONH 2經由碳原子連接，且-X 1-X 2-表示胺基酸X 1與X 2經由單鍵共價結合。
「烷基」係指藉由自母體烷烴、烯烴或炔烴之單個碳原子移除一個氫原子所得的飽和分支鏈或直鏈單價烴基。烷基之實例包括甲基；乙基，諸如乙烷基、乙烯基及乙炔基；丙基，諸如丙-1-基、丙-2-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基（烯丙基）、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，諸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；及類似基團。術語「烷基」特定意欲包括具有任何飽和程度或水準之基團，亦即，僅具有碳-碳單鍵之基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵之基團、具有一個或多個碳-碳參鍵之基團及具有碳-碳單鍵、雙鍵及參鍵之組合之基團。當意欲達到特定飽和水準時，使用術語烷基、烯基及炔基。在某些實施例中，烷基為C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基、C 1-3烷基，且在某些實施例中，為乙基或甲基。
「環烷基」係指飽和或部分不飽和的環狀烷基。在某些實施例中，環烷基為C 3-6環烷基、C 3-5環烷基、C 5-6環烷基、環丙基、環戊基，且在某些實施例中，為環己基。在某些實施例中，環烷基係選自環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「雜環烷基」本身或作為另一取代基之一部分係指其中一個或多個碳原子（及某些相關氫原子）獨立地經相同或不同雜原子置換之飽和或不飽和環狀烷基；或係指其中一個或多個碳原子（及某些相關氫原子）獨立地經相同或不同雜原子置換使得環系統違反休克爾規則（Hückel-rule）之母體芳環系統。置換碳原子之雜原子之實例包括N、P、O、S及Si。雜環烷基之實例包括衍生自環氧化物、吖吮（azirine）、環硫乙烷、咪唑烷、
Figure 02_image001
啉、哌
Figure 02_image003
、哌啶、吡唑啶、吡咯啶、
Figure 02_image005
啶及其類似者之基團。在某些實施例中，雜環烷基為C 5雜環烷基且係選自吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、
Figure 02_image007
唑啶基、噻唑啶基、二氧戊環基（doxolanyl）及二硫戊環基（dithiolanyl）。在某些實施例中，雜環烷基為C 6雜環烷基且係選自哌啶基、四氫哌喃基、哌
Figure 02_image003
基、
Figure 02_image007
Figure 02_image003
基、二噻烷基及二
Figure 02_image007
烷基。雜環烷基可為C 3-6雜環烷基、C 3-5雜環烷基、C 5-6雜環烷基，且在某些實施例中，為C 5雜環烷基或C 6雜環烷基。雜原子基團可選自-O-、-S-、-NH-、-N(-CH 3)-、-SO-及-SO 2-，在某些實施例中，雜原子基團係選自-O-及-NH-，且在某些實施例中，雜原子基團為-O-或-NH-。
「結合親和力」係指單個生物分子與其配體/結合配偶體之間的結合相互作用之強度。結合親和力表示為IC 50。
「結合比率」係指表示為比率的兩個配體之相對結合之量測值。舉例而言，「IL-2R亞基結合比率」係指IL-2Rβ配體與IL-2Rβ亞基之結合的IC50同IL-2Rγc配體與IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。舉例而言，hu-IL-2R亞基結合比率係指IL-2Rβ配體與hu-IL-2Rβ亞基之結合的IC50同IL-2Rγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。舉例而言，cyno-IL-2R亞基結合比率係指IL-2Rβ配體與cyno-IL-2Rβ亞基之結合的IC50同IL-2Rγc配體與cyno-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。「IL-2R結合比率」係指IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同IL-2Rγc配體與IL-2R之結合的IC50的比率。hu-IL-2R結合比率係指IL-2Rβ配體與hu-IL-2R之結合的IC50同IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。cyno-IL-2R結合比率係指IL-2Rβ配體與cyno-IL-2R之結合的IC50同IL-2Rγc配體與cyno-IL-2R之結合的IC50的比率。可針對獨立配體或針對如IL-2Rβγc結合化合物（諸如IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc構築體）中之組合配體測定IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之結合比率。
「促效劑」係指與其互補的生物活性受體或亞基結合且活化受體以引起由受體介導之生物反應或增強預先存在的由受體介導之生物活性的生物活性配體。
「部分促效劑」係指提供例如小於75%最大活化、小於50%、小於25%、小於10%或小於1%最大活化之活化水準的化合物。部分IL-2R促效劑展現出的活化水準低於由IL-2提供之活化水準。舉例而言，部分IL-2R促效劑展現出的活化水準低於由IL-2提供之活化水準，且部分IL-2R促效劑展現出的活化水準低於由IL-2提供之活化水準。
「拮抗劑」係指與其互補受體或亞基結合且阻斷或降低受體之生物反應的生物活性配體或化合物。舉例而言，IL-2R拮抗劑以小於100 µM之IC 50與IL-2R結合，且抑制IL-2之功能活性，如例如使用實例中所揭示之任何功能分析所判定。舉例而言，IL-2R拮抗劑以小於100 µM之IC 50與IL-2R結合，且抑制IL-2之功能活性，如例如使用實例中所揭示之任何功能分析所判定。
胺基酸殘基縮寫如下：丙胺酸為Ala或A；精胺酸為Arg或R；天冬醯胺為Asn或N；天冬胺酸為Asp或D；半胱胺酸為Cys或C；麩胺酸為Glu或E；麩醯胺酸為Gln或Q；甘胺酸為Gly或G；組胺酸為His或H；異白胺酸為Ile或I；白胺酸為Leu或L；離胺酸為Lys或K；甲硫胺酸為Met或M；苯丙胺酸為Phe或F；脯胺酸為Pro或P；絲胺酸為Ser或S；蘇胺酸為Thr或T；色胺酸為Trp或W；酪胺酸為Tyr或Y；且纈胺酸為Val或V。
「非天然胺基酸」包括例如β-胺基酸、高胺基酸、脯胺酸及丙酮酸衍生物、咪唑環上連接有烷基或雜原子部分之組胺酸衍生物、具有含吡啶側鏈之胺基酸、3-取代的丙胺酸衍生物、甘胺酸衍生物、環取代的苯丙胺酸及酪胺酸衍生物，以及 N-甲基胺基酸。
具有大疏水性側鏈之胺基酸包括異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）、纈胺酸（V）、苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）及色胺酸（W）。
具有小疏水性側鏈之胺基酸包括丙胺酸（A）、甘胺酸（G）、脯胺酸（P）、絲胺酸（S）及蘇胺酸（T）。
具有鹼性側鏈之胺基酸包括精胺酸（R）、離胺酸（K）及組胺酸（H）。
具有酸性側鏈之胺基酸包括天冬胺酸（D）及麩胺酸（E）。
具有極性/中性側鏈之胺基酸包括組胺酸（H）、天冬醯胺（N）、麩醯胺酸（Q）、絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）及酪胺酸（Y）。
具有芳族側鏈之胺基酸包括苯丙胺酸（F）、組胺酸（H）、色胺酸（W）及酪胺酸（Y）。
具有羥基側鏈之胺基酸包括絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）及酪胺酸（Y）。
「保守性胺基酸取代」意謂以下群組中之每一者內的胺基酸可經該群組內的另一胺基酸取代：具有小疏水性側鏈之胺基酸，其包含丙胺酸（A）、甘胺酸（G）、脯胺酸（P）、絲胺酸（S）及蘇胺酸（T）；具有含羥基側鏈之胺基酸，其包含絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）及酪胺酸（Y）；具有酸性側鏈之胺基酸，其包含天冬胺酸（D）及麩胺酸（E）；包含極性-中性側鏈之胺基酸，其包含組胺酸（H）、天冬醯胺（N）、麩醯胺酸（Q）、絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）及酪胺酸（Y）；具有鹼性側鏈之胺基酸，其包含精胺酸（R）、離胺酸（K）及組胺酸（H）；具有大疏水性側鏈之胺基酸，其包含異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）、纈胺酸（V）、苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）及色胺酸（W）；及具有芳族側鏈之胺基酸，其包含苯丙胺酸（F）、組胺酸（H）、色胺酸（W）及酪胺酸（Y）。
「PEG」、「聚乙二醇」及「聚(乙二醇)」係指任何適合的非肽水溶性聚(環氧乙烷)。PEG可包含結構-(OCH 2CH 2) n-，其中n為例如1至4,000之整數。PEG亦可包括諸如-CH 2CH 2-O(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-及/或-(OCH 2CH 2) nO-之部分，此取決於例如在合成轉化期間末端氧是否已經替代。PEG可以適合的端基封端。PEG中至少50%的重複次級單元可具有結構-CH 2CH 2-。PEG可具有任何適合的分子量、結構及/或幾何構型，諸如分支鏈、直鏈、分叉或多官能的。
「生理學上可裂解」或「可水解」或「可降解」的鍵為在生理條件下與水反應（亦即，水解）的鍵。鍵在水中水解之趨勢將不僅取決於連接兩個中心原子之鍵聯的一般類型且亦取決於與此等中心原子連接的取代基。適合的水解不穩定或弱鍵聯包括例如羧酸酯、磷酸酯、酸酐、縮醛、縮酮、醯氧基烷基醚、亞胺、原酸酯、肽及寡核苷酸。
「可酶促降解的鍵聯」意謂可由一種或多種酶降解或裂解之化學鍵聯。
「水解穩定的」鍵聯或鍵係指化學鍵（諸如共價鍵），其在水中實質上穩定，使得化學鍵在生理條件下在較長時間內不會發生任何明顯程度的水解。水解穩定的鍵聯之實例包括（但不限於）以下：碳-碳鍵（例如，在脂族鏈中）、醚、醯胺、胺基甲酸酯及其類似者。一般而言，水解穩定的鍵聯為在生理條件下展現出每天低於約1%至2%之水解速率的鍵聯。
「IL-2Rα配體」係指能夠以小於100 µM之IC 50與哺乳動物IL-2受體（諸如人IL-2受體）之IL-2Rα亞基結合的肽。
「IL-2Rβ配體」係指能夠以小於100 µM之IC 50與哺乳動物IL-2受體（諸如人IL-2受體）之IL-2Rβ亞基結合的肽。
「IL-2Rβ配體」或「本揭示所提供之IL-2Rβ配體」包括例如具有以下胺基酸序列之肽：SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2986、2929-2941、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之胺基酸序列；基於SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2986、2929-2941、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207之截短胺基酸序列；具有SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2986、2929-2941、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207以及側接胺基酸之胺基酸序列；基於SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2986、2929-2941、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207的具有一個或多個保守性或非保守性胺基酸取代的胺基酸序列；併入有一個或多個具有SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2986、2929-2941、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207之胺基酸序列的化合物；或前述任一者之組合。
「IL-2Rγc配體」係指能夠以小於100 µM之IC 50與哺乳動物IL-2受體（諸如人IL-2受體）之IL-2Rγc亞基結合的肽。
「IL-2Rγc配體」或「本揭示所提供之IL-2Rγc配體」包括例如具有以下胺基酸序列之肽：SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列；基於SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613之截短胺基酸序列；具有SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613以及側接胺基酸之胺基酸序列；基於SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613的具有一個或多個保守性或非保守性胺基酸取代的胺基酸序列；併入有一個或多個具有SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613之胺基酸序列的化合物；或前述任一者之組合。
「IL-2Rβγc配體」或「本揭示所提供之IL-2Rβγc配體」包括例如至少一種本揭示所提供之IL-2Rβ配體及至少一種本揭示所提供之IL-2Rγc配體。
包含具有SEQ ID NO:之胺基酸序列的配體係指具有以下胺基酸序列之配體：SEQ ID NO:表明之胺基酸序列；基於SEQ ID NO:之截短胺基酸序列；具有SEQ ID NO:以及側接胺基酸之胺基酸序列；基於SEQ ID NO:的具有一個或多個保守性或非保守性胺基酸取代的胺基酸序列；併入有一個或多個具有SEQ ID NO:之胺基酸序列的化合物；或前述任一者之組合。
「hu-IL-2Rβ亞基」係指人（智人）介白素-2受體亞基β前驅體NCBI參考序列NP_000689.1。
「hu-IL-2Rγc亞基」係指人（智人）介白素-2受體亞基γc前驅體NCBI參考序列NP_000197.1。
「cyno-IL-2Rβ亞基」係指石蟹獼猴介白素-2受體亞基β前驅體NCBI參考序列NP_001244989.1。
「cyno-IL-2Rγc亞基」係指石蟹獼猴介白素-2受體亞基α前驅體NCBI參考序列XP_005593949。
重組「配體融合蛋白」係指藉由重組DNA技術製備之蛋白質，其中哺乳動物IL-2受體之配體之轉譯讀框與另一蛋白質（亦即IL-2R配體融合配偶體）之轉譯讀框融合，以產生單個重組多肽。配體融合蛋白可包含IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體及/或串聯IL-2Rβγc配體。融合配偶體可為IgG分子之Fc域，其中IL-2Rβγc配體連接至Fc結構之兩個C末端。配體融合蛋白可包括肽基連接子，諸如位於IL-2R配體與包含融合蛋白之融合蛋白配偶體之間的胺基酸序列，使得肽基連接子胺基酸序列不衍生自IL-2R配體或融合蛋白配偶體。肽基連接子可作為間隔子併入融合蛋白中，以促進適當蛋白質摺疊及組分蛋白質部分之穩定性，改良蛋白質表現，及/或使得兩種融合配偶體能夠具有更好的生物活性。肽基連接子可包括例如可撓性肽或剛性肽。
「IL-2Rβγc配體」係指由以下組成或包含以下之化合物：一個或多個IL-2Rβ配體及一個或多個IL-2Rγc配體。一個或多個IL-2Rβ配體及一個或多個IL-2Rγc配體可與IL-2Rβγc配體連接子結合。IL-2Rβγc配體可包含含有兩個或更多個IL-2Rβγc配體之串聯IL-2Rβγc配體，或IL-2Rβγc配體可包含同時與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基結合之單一配體。IL-2Rβγc配體能夠以小於100 µM之IC 50與IL-2R之IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基結合。
「IL-2Rβγc配體構築體」係指包含一個或多個與構築體配偶體結合之IL-2Rβγc配體的化合物。IL-2Rβγc配體構築體亦包括其中一個或多個IL-2Rβ配體及一個或多個IL-2Rγc配體與構築體配偶體結合之化合物。
「IL-2Rβγc結合化合物」係指能夠與IL-2Rβ及IL-2Rγc亞基兩者結合的化合物，且包括IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、IL-2Rβγc配體構築體，以及包含IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之構築體。IL-2Rβγc結合化合物可以例如小於100 µM（諸如小於10 µM、小於1 µM或小於0.1 µM）之IC 50與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基兩者結合。
生物同電子排列體為符合同電子排列體之最廣泛定義的原子或分子。生物同電子排列之概念係基於具有化學及物理相似性之單一原子、基團、部分或整個分子產生類似生物作用之概念。母體化合物之生物同電子排列體仍可被其適當目標識別且接受，但其功能與母體分子相比將改變。受生物同電子排列置換影響之參數包括例如大小、構形、誘導及共振效應、極化性、靜電相互作用之能力、電荷分佈、H鍵形成能力、pKa（酸性）、溶解性、疏水性、親脂性、親水性、極性、效力、選擇性、反應性或化學及代謝穩定性、ADME（吸收、分佈、代謝及排泄）。儘管常見於藥品中，但母體分子中之羧基或羧酸官能基（−CO 2H）可經適合的替代物或（生物）同電子排列體置換，以克服化學或生物缺點，同時保留攜帶一個或多個羧基或羧酸官能基（−CO 2H）之母體分子的所期望屬性。IL-2Rβγc配體包括本揭示所提供之IL-2Rβγc配體之生物同電子排列體。
「同電子排列體」或「同電子排列體置換」係指具有類似於指定胺基酸之生理化學及/或結構特性之任何胺基酸或其他類似物部分。胺基酸之「同電子排列體」或「適合的同電子排列體」為同一類別之另一胺基酸，其中基於側鏈與極性溶劑（如水）接觸之傾向，胺基酸屬於以下類別：疏水性（與水接觸之傾向低）、極性或帶電（在能量上有利於與水接觸）。帶電胺基酸殘基之實例包括離胺酸（+）、精胺酸（+）、天冬胺酸（−）及麩胺酸（−）。極性胺基酸之實例包括絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、組胺酸及酪胺酸。說明性疏水性胺基酸包括丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、半胱胺酸及甲硫胺酸。胺基酸甘胺酸不具有側鏈且難以歸入以上類別中之一者。然而，甘胺酸通常存在於蛋白質之表面，通常在環內，為此等區域提供高可撓性，且同電子排列體可具有類似特徵。脯胺酸具有相反的作用，藉由在多肽鏈之區段上施加一定的扭轉角來為蛋白質結構提供剛性。同電子排列體可為胺基酸之衍生物，例如與參考胺基酸相比具有一個或多個經修飾側鏈之衍生物。IL-2Rβγc配體包括本揭示所提供之IL-2Rβγc配體之同電子排列體。
「環化」係指其中肽或多肽分子之一個部分與肽或多肽分子之另一部分連接形成閉環的反應，諸如藉由形成二硫橋鍵或其他類似鍵（例如內醯胺鍵）。在特定實施例中，本文所描述之肽單體化合物或肽二聚體化合物之單體亞單位經由肽單體或單體亞單位中存在的兩個胺基酸殘基之間的分子內鍵而環化。諸如IL-2Rβγc配體之肽可包括經由二硫鍵結合在一起之半胱胺酸，且由此為環化之IL-2Rβγc配體。
「患者」係指哺乳動物，例如人類。
「肽」係指其中單體包括經由醯胺鍵連接在一起之胺基酸的聚合物。肽可包含例如少於200個胺基酸、少於100個胺基酸、少於50個胺基酸、少於40個胺基酸、少於30個胺基酸或少於20個胺基酸。肽可包含天然存在之胺基酸、非天然存在之胺基酸或其組合。
除僅由天然存在之胺基酸組成之肽以外，亦提供肽模擬物或肽類似物。結構上類似於治療上有用之肽的肽模擬物可用於產生等同或增強的治療或預防效果。一般而言，肽模擬物在結構上類似於範例肽（例如具有生物或藥理學活性之肽，諸如天然存在之受體結合肽），但其一個或多個肽鍵聯視情況藉由此項技術中已知之方法經諸如以下之鍵聯置換：-CH 2-NH-、-CH 2-S-、-CH 2-CH 2-、-CH=CH-（順式及反式）、-COCH 2-、-CH(OH)CH 2-及-CH 2SO-。
共通序列之一個或多個胺基酸經相同類型之D-胺基酸取代，諸如D-離胺酸替代L-離胺酸，可用於產生更穩定的肽。另外，包含共通序列或實質上相同的共通序列變異之限制性肽（constrained peptide）可藉由此項技術中已知之方法產生；例如藉由添加能夠形成使肽環化之分子內二硫橋鍵的內部半胱胺酸殘基。
合成或非天然存在之胺基酸係指在體內並非天然存在的胺基酸，但其仍可併入本揭示所提供之肽配體中。合成胺基酸之適合實例包括天然存在之L-α-胺基酸之D-α-胺基酸以及由式H 2NCHR 5COOH表示之非天然存在之D-及L-α-胺基酸，其中R 5為C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 3-8雜環烷基；具有6至10個碳原子之芳族殘基，其視情況在芳族核上具有1至3個選自羥基、低碳數烷氧基、胺基及羧基之取代基；-伸烷基-Y，其中伸烷基為具有1至7個碳原子之伸烷基，且Y係選自羥基、胺基、環烷基及具有3至7個碳原子之環烯基；具有6至10個碳原子之芳基，諸如在芳族核上具有1至3個選自羥基、低碳數烷氧基、胺基及羧基之取代基；具有3至7個碳原子及1至2個選自氧、硫及氮之雜原子的雜環；-C(O)R 2，其中R 2係選自氫、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基及-NR 3R 4，其中R 3及R 4中之每一者獨立地選自氫及低碳數烷基；-S(O) nR 6，其中n為1或2且R 6為C 1-6烷基，且限制條件為R 6不限定天然存在之胺基酸的側鏈。
其他合成胺基酸之實例包括其中胺基與羧基被多於一個碳原子隔開之胺基酸，諸如β-丙胺酸及γ-胺基丁酸。
適合的合成胺基酸之實例包括天然存在之 L-胺基酸之D-胺基酸、 L-1-萘基-丙胺酸、 L-2-萘基丙胺酸、 L-環己基丙胺酸、 L-2-胺基異丁酸、甲硫胺酸之亞碸及碸衍生物（亦即HOOC-(H 2NCH)CH 2CH 2-S(O) nR，其中n及R如上文所定義）以及甲硫胺酸之低碳數烷氧基衍生物（亦即HOOC-(H 2NCH)CH 2CH 2OR，其中R如上文所定義）。
「N末端」係指肽或多肽之與攜帶羧酸基之羧基末端相反的攜帶胺基之末端，諸如IL-2Rβγc配體、IL-2Rβγc配體構築體、IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體之N末端。
「C末端」係指肽或多肽之與攜帶胺基之胺基末端相反的攜帶羧酸基之末端，諸如IL-2Rβγc配體、IL-2Rβγc配體構築體、IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體之C末端。在某些合成肽中，N末端不攜帶胺基及/或C末端不攜帶羧基。在此類情況下，命名法係指肽主鏈之方向。
「醫藥學上可接受」係指由聯邦政府或州政府之監管機構批准或認可的，或在美國藥典（U.S. Pharmacopoeia）或其他公認的藥典中列出的用於動物且更特定言之用於人類。
「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之所期望藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括酸加成鹽，其由無機酸與一種或多種可質子化之官能基形成，該等官能基諸如母體化合物內之一級、二級或三級胺。無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。鹽可由諸如以下之有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸或黏康酸。當母體化合物中存在的一個或多個酸性質子經金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合）置換時；或與有機鹼（諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或 N-甲基還原葡糖胺）配位時，可形成鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。化合物可具有兩個或更多個可電離基團，且醫藥學上可接受之鹽可包含一個或多個相對離子，諸如二鹽，例如二鹽酸鹽。
「醫藥學上可接受之鹽」係指水合物及其他溶劑合物以及呈結晶或非結晶形式之鹽。當揭示一種特定的醫藥學上可接受之鹽時，應理解，特定鹽（例如鹽酸鹽）為鹽之實例，且可使用熟習此項技術者已知之技術形成其他鹽。另外，使用此項技術中一般已知之技術將醫藥學上可接受之鹽成對應化合物、游離鹼及/或游離酸。亦參見：Stahl及Wermuth, C.G.（編輯）, 醫藥鹽手冊（Handbook of Pharmaceutical Salts）, Wiley-VCH, 德國魏因海姆（Weinheim, Germany）, 2008。
「醫藥學上可接受之媒劑」係指醫藥學上可接受之稀釋劑、醫藥學上可接受之佐劑、醫藥學上可接受之賦形劑、醫藥學上可接受之載劑或前述中之任一者之組合，藉以可向患者投與本揭示所提供之化合物，且當以足以提供治療有效量之化合物的劑量投與時，其不破壞該化合物之藥理學活性並且無毒。
「溶劑合物」係指化合物與化學計量或非化學計量之量的一種或多種溶劑分子之分子複合物。此類溶劑分子為通常用於醫藥技術之已知對患者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。化合物或化合物之部分與溶劑之分子複合物可藉由非共價的分子內力（諸如靜電力、凡得瓦爾力（van der Waals force）或氫鍵）來穩定。術語「水合物」係指其中一種或多種溶劑分子為水之溶劑合物。
「醫藥組合物」係指本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物（諸如IL-2Rβγc配體或其醫藥學上可接受之鹽及IL-2Rβγc配體構築體或其醫藥學上可接受之鹽）及至少一種醫藥學上可接受之媒劑（藉以向患者投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥學上可接受之鹽）。
「預防(preventing/prevention)」係指罹患疾病或病症之風險降低，諸如在可能暴露於或易患疾病但尚未經歷或顯示疾病之症狀的患者中，引起疾病之至少一種臨床症狀不發展。在一些實施例中，「預防」係指藉由以預防性方式服用化合物來減少疾病之症狀。
「治療有效量」係指當向患者投與以用於治療疾病或疾病之至少一種臨床症狀時，足以治療該疾病或其症狀的化合物之量。「治療有效量」可根據例如化合物、疾病及/或疾病之症狀、疾病及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度、所治療之患者之年齡、體重及/或健康狀況以及處方醫師之判斷而變化。任何給定情況下之適當量可由熟習此項技術者確定，或能夠藉由常規實驗確定。
「治療有效劑量」係指對患者之疾病或病症提供有效治療的劑量。治療有效劑量可能因化合物而異，因患者而異，並且可能取決於諸如患者之狀況及遞送途徑等因素。治療有效劑量可根據熟習此項技術者已知之常規藥理學程序來確定。
疾病之「治療(treating/treatment)」係指遏制或改善疾病或者疾病或病症之至少一種臨床症狀，降低罹患疾病或疾病之至少一種臨床症狀的風險，降低疾病或疾病之至少一種臨床症狀的發展，或降低發展疾病或疾病之至少一種臨床症狀的風險。「治療」亦指在身體上（例如使可辨別之症狀穩定）、在生理上（例如使生理參數穩定）或在兩者上抑制疾病，或抑制患者可辨別或不可辨別之至少一種身體參數或表現。在某些實施例中，「治療」係指延遲可能暴露於或易患疾病或病症之患者之疾病或其至少一種或多種症狀之發作，即使該患者尚未經歷或顯示該疾病之症狀。
「Treg」或「Treg細胞」係指調節性T細胞。調節性T細胞為抑制其他免疫細胞之活性的一類T細胞，且使用流式細胞測量術藉由細胞標記物表型CD4+/CD25+/FOXP3+、CD4+CD25+CD127lo或CD4+/CD25+/FOXP3+/CD127lo限定。由於FOXP3係一種細胞內蛋白質，且需要細胞固定及透化以進行染色，因此細胞表面表型CD4+CD25+CD127lo-可用於限定活Treg。Treg亦包括各種Treg亞類，諸如tTreg（胸腺衍生的）及pTreg（外周衍生的，自外周中之初始T細胞分化的）。Treg在誘導及維持對抗原（包括由腫瘤表現之彼等抗原）之外周自身耐受性方面起關鍵作用。「CD4+T細胞」為一類淋巴細胞，其藉由刺激諸如巨噬細胞、B淋巴細胞（B細胞）、CD8淋巴細胞（CD8細胞）等其他免疫細胞對抗感染，從而起到協調免疫反應之作用。CD4+T細胞識別存在於MHC II類分子上之肽，此等分子存在於抗原呈現細胞上。
與CD4+ T細胞一樣，「CD8+（細胞毒性）T細胞」在胸腺中產生且表現T細胞受體。細胞毒性T細胞表現二聚輔受體CD8，其通常包含一個CD8α鏈及一個CD8β鏈。CD8+T細胞識別由存在於大多數有核細胞上之MHC 1類分子呈現的肽。CD8異二聚體在T細胞/抗原呈現細胞相互作用期間與MHC 1類之保守部分結合。CD8+T細胞（細胞毒性T淋巴細胞或CTL）對於針對細胞內病原體（包括病毒及細菌）之免疫防禦及腫瘤監測而言為重要的。
「NK（自然殺手）細胞」係先天免疫系統之淋巴細胞，且分類為第I組先天淋巴細胞（ILC）。NK細胞對廣泛多種病理性攻擊起反應，包括藉由殺死病毒感染之細胞及偵測且控制癌症之早期徵象。
「細胞之功能活化」係指在細胞（諸如T細胞及NK細胞）中由IL-2介導之反應。細胞之功能活化之分析包括刺激pSTAT5、細胞增殖或增殖標記物（諸如Ki67）、免疫細胞類型比率之變化及刺激效應蛋白水準。
「效應細胞」係指介導輔助（CD4+細胞）及細胞毒性（CD8+及NK細胞）作用之淋巴細胞群體。效應細胞包括效應T細胞，諸如CD4+輔助T細胞、CD8+細胞毒性T細胞、NK細胞、淋巴激素活化殺手（LAK）細胞及巨噬細胞/單核細胞。
「初始T細胞」係指在骨髓中已經分化且經歷了胸腺中之中樞選擇之正負過程的T細胞。初始T細胞包括輔助T細胞（CD4+ T細胞）之初始形式及初始細胞毒性T細胞（CD8+ T細胞）。初始T細胞之特徵通常在於：表面表現L-選擇素（CD62L）及7型C-C趨化激素受體（CCR7）；及表現IL-7R（CD127）；以及不存在活化標記物CD25、CD44及CD69。
「記憶T細胞」為T淋巴細胞之子集，包括CD4+及CD8+兩者。記憶T細胞之主要功能為在藉由將相關抗原或病原體再引入體內而使彼等細胞再活化之後快速增強免疫反應。
「抗原結合部分」係指與抗原決定子特異性結合的多肽分子。抗原結合部分可將例如其連接之實體（諸如細胞介素或第二抗原結合部分）引導至目標位點，例如引導至攜帶抗原決定子之特定類型的腫瘤細胞或腫瘤基質。抗原結合部分包括抗體及其片段。抗原結合部分之實例包括包含抗體重鏈可變區及抗體輕鏈可變區的抗體之抗原結合域。抗原結合部分可包括抗體恆定區。有用的重鏈恆定區可包括五種同型中之任一者：α、δ、ε、y或μ。有用的輕鏈恆定區可包括兩種同型K及A中之任一者。
「多肽」係指由藉由醯胺鍵（亦被稱作肽鍵）線性連接的單體（胺基酸）構成的分子。術語「多肽」係指兩個或更多個胺基酸之任何鏈，且並非指產物之特定長度。因此，「多肽」之定義內包括肽、二肽、三肽、寡肽、「蛋白質」、「胺基酸鏈」或用於指兩個或更多個胺基酸之鏈的任何其他術語，且可使用術語「多肽」替換此等術語中之任一者，或可與此等術語中之任一者互換使用。術語「多肽」亦意欲指多肽之表現後修飾之產物，該等表現後修飾包括例如糖基化、乙醯化、磷酸化、醯胺化、藉由已知保護/封端基團衍生化、蛋白質水解裂解及/或藉由非天然存在之胺基酸進行修飾。多肽可衍生自天然生物來源或藉由重組技術產生，但不一定自指定的核酸序列轉譯而來。多肽可以任何方式產生，包括藉由重組方法或藉由化學合成產生。多肽可具有例如多於100個胺基酸、多於200個胺基酸、多於500個胺基酸、多於1,000個胺基酸或多於2,000個胺基酸。多肽可具有限定的三維結構，但其未必具有此類結構。具有限定的三維結構的多肽被稱為摺疊的，且不具有限定的三維結構而是可採用許多不同構形的多肽被稱為未摺疊的。
「多核苷酸」係指經分離之核酸分子或構築體，例如信使RNA（mRNA）、病毒衍生之RNA或質體DNA（pDNA）。多核苷酸可包含習知磷酸二酯鍵或非習知鍵，諸如醯胺鍵，諸如肽核酸（PNA）中存在的鍵。
「核酸分子」係指多核苷酸中存在之任何一個或多個核酸區段，諸如DNA或RNA片段。
「載體」或「表現載體」與「表現構築體」同義，且係指用於在目標細胞中引入及引導與其可操作地締合的特定基因之表現的DNA分子。載體可為自我複製核酸結構以及併入已引入其之宿主細胞之基因體中的載體。表現載體可包含表現卡匣。表現載體允許轉錄大量穩定的mRNA。一旦表現載體進入目標細胞內，則由該基因編碼之核糖核酸分子或蛋白質藉由細胞轉錄及/或轉譯機制產生。表現載體可包含表現卡匣，該表現卡匣包含編碼本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體）的多核苷酸序列。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」係指已引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之子代。宿主細胞包括例如「轉化體」及「轉化細胞」，其包括原代轉化細胞及源自原代轉化細胞之子代，與傳代次數無關。
「抗體」最廣義而言涵蓋各種抗體結構，包括例如單株抗體、多株抗體、多特異性抗體（諸如雙特異性抗體）及展現出所期望的抗原結合活性之抗體片段。術語「抗體」可縮寫為「ab」，諸如在表述Fab或抗噬菌體Ab中。
「全長抗體」、「完整抗體」及「完全抗體」係指具有與天然抗體結構實質上類似之結構或具有含有Fab及Fe區兩者之重鏈的抗體。
「抗體片段」係指並非完整抗體之分子，其包含完整抗體中與完整抗體所結合之抗原進行結合的部分。抗體片段之實例包括Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2、雙功能抗體、線性抗體、單鏈抗體分子（諸如scFv）及由抗體片段形成之多特異性抗體。雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點之抗體片段，其可為二價或雙特異性的。抗體片段可藉由多種技術製備，該等技術包括（但不限於）完整抗體之蛋白質水解消化以及藉由重組宿主細胞（諸如大腸桿菌（ E. coli）或噬菌體）產生。
「Fab」或「Fab區」係指包含通常在兩個不同多肽鏈上之VH、CHI、VL及CL免疫球蛋白域（諸如一個鏈上之VH-CHl及另一個鏈上之VL-CL）的多肽。Fab可單獨指代此區域，或在雙特異性抗體之情形下指代此區域。在Fab之情形下，Fab包含除CHI及CL域以外之Fv區。
「Fv」或「Fv片段」或「Fv區」係指包含ABD之VL及VH域的多肽。Fv區可格式化為兩個Fab（通常亦包括恆定區之兩個不同多肽）及scFv，其中vi及vh域組合（通常用如所論述之連接子）以形成scFv。
「單鏈Fv」或「scFv」係指通常使用如本文所論述之scFv連接子與可變輕鏈域共價連接以形成scFv或scFv域的可變重鏈域。scFv域可在多肽之N末端或C末端處與VL域處於任一取向，而對於VH域則相反。
「效應子功能」係指由抗體Fc區與Fc受體或配體之相互作用引起的生物化學事件。效應子功能包括例如抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）及補體依賴性細胞毒性（CDC）。
「Fc」或「Fc區」或「Fc鏈」係指包含抗體之恆定區之多肽，在一些情況下，不包括第一恆定區免疫球蛋白域（例如CHI）或其部分之全部或部分，且在一些情況下，還不包括鉸鏈之全部或部分。因此，Fc可指lgA、IgD及IgG之最後兩個恆定區免疫球蛋白域（例如CH2及CH3）；IgE及IgM之最後三個恆定區免疫球蛋白域；及視情況在此等域N末端之可撓性鉸鏈的全部或部分。對於IgA及IgM，Fc可包括J鏈。對於IgG，Fc鏈包含免疫球蛋白域CH2及CH3（Cy2及Cy3）以及視情況在CHI（Cyl）與CH2（Cy2）之間的鉸鏈區之全部或部分。儘管Fc區之邊界可改變，但人IgG重鏈Fc區通常限定為在其羧基末端包括殘基E216、C226或A231，其中編號係根據如Kabat中之EU索引。可對Fc區進行胺基酸修飾，例如以改變與一個或多個FcyR或與FcRn之結合。在人IgG1之EU編號中，CH2-CH3域包含胺基酸231至447，且鉸鏈為216至230。因此，Fc鏈之限定包括胺基酸231-447（CH2-CH3）或216-447（鉸鏈-CH2-CH3）或其片段。Fc片段可含有來自N末端及C末端中之任一者或兩者的較少胺基酸，其保留了與另一Fc鏈或Fc片段形成二聚體之能力，如可使用標準方法，通常基於尺寸（例如非變性層析、尺寸排阻層析等）偵測。人IgG Fc鏈具有特定用途，且可為來自人IgG1、IgG2或IgG4之Fc鏈。
「重鏈恆定區」係指抗體或其片段之CH1-鉸鏈-CH2-CH3部分，其不包括可變重鏈域；在人IgGl之EU編號中，諸如胺基酸118-447。
「重鏈恆定區片段」係指含有來自N末端及C末端中之任一者或兩者的較少胺基酸的重鏈恆定區，其保留了與另一重鏈恆定區形成二聚體之能力。
「免疫球蛋白」係指具有天然存在之抗體之結構的蛋白質。舉例而言，IgG類之免疫球蛋白為約150,000 Da之異四聚體糖蛋白，其由經由二硫鍵鍵合在一起之兩條輕鏈及兩條重鏈構成。自N末端至C末端，各重鏈具有可變區（VH），亦稱為可變重鏈域或重鏈可變域，之後為三個恆定域（CHI、CH2及CH3），亦稱為重鏈恆定區。類似地，自N末端至C末端，各輕鏈具有可變區（VL），亦稱為可變輕鏈域或輕鏈可變域，之後為恆定輕鏈（CL）域，亦稱為輕鏈恆定區。免疫球蛋白之重鏈可歸為五種類別中之一者，被稱為α（IgA）、Ii（IgD）、E（IgE）、y（IgG）或μ（IgM），其中一些可進一步分為亞類，例如γ1（IgG1）、γ2（IgG2）、γ3（IgG3）、γ4（gG4）、α1（IgA1）及α2（IgA2）。免疫球蛋白之輕鏈基於其恆定域之胺基酸序列可歸為兩種類型κ（k）或λ（L）中之一者。免疫球蛋白基本上由經由免疫球蛋白鉸鏈區連接的兩個Fab分子及Fc鏈組成。
「免疫結合物」係指包括至少一個IL-2Rβγc配體及至少一個抗原結合部分之多肽分子。免疫結合物可包含至少一個IL-2Rβγc配體及至少兩個抗原結合部分。免疫結合物可包含至少一個IL-2Rβγc配體及藉由一個或多個連接子序列連接之兩個抗原結合部分。抗原結合部分可藉由多種相互作用且以各種構型與IL-2Rβγc配體連接。舉例而言，IL-2Rβγc配體可經由連接子與抗原結合部分結合。
「連接子」係指將一種化合物與另一化合物結合之部分。連接子可包括IL-2Rβγc配體連接子、串聯IL-2Rβγc配體連接子及IL-2Rβγc配體構築體連接子。連接子可為合成連接子。連接子可為胺基酸連接子。舉例而言，本揭示所提供之連接子可促進IL-2Rβγc配體與IL-2R相互作用，從而以低IC 50與IL-2R結合及/或活化IL-2R之能力。連接子可包含肽或非肽。非肽連接子包括含有例如衍生自炔烴及疊氮化物官能基之Cu(I)催化反應的三唑部分的彼等連接子。IL-2Rβγc配體連接子係指將至少一個IL-2R配體（諸如IL-2Rβ配體及/或IL-2Rγc配體）與另一IL-2R配體結合之部分。連接子可與另一IL-2R配體結合，該另一IL-2R配體可為相同IL-2R配體或不同IL-2R配體。連接子亦可與一個或多個提供所期望的生理功能之額外部分結合。連接子可為二價或多價的。連接子可為水解穩定的，或可包括生理上可水解或酶促可降解或可裂解的鍵聯。連接子可結合IL-2R配體，以形成二聚體、三聚體或更高階的多配體肽（異聚體）及化合物。
「可撓性連接子」係指包含諸如甘胺酸及絲胺酸之可撓性胺基酸的肽基連接子。可撓性連接子可包含例如1至100個胺基酸，諸如1至50、1至40、1至30、1至20、1至10或1至5個胺基酸，其中各胺基酸獨立地選自甘胺酸及絲胺酸。可撓性連接子之實例包括(G) n（SEQ ID NO: 9380）、(GS) n（SEQ ID NO: 9381）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9382）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9383）或(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9384），其中n可為1至20之整數；(G) n（SEQ ID NO: 9385）、(GS) n（SEQ ID NO: 9386）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9387）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9388）或(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9389），其中n可為1至10之整數；或(G) n（SEQ ID NO: 9390）、(GS) n（SEQ ID NO: 9391）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9392）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9393）或(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9394），其中n可為1至5之整數。可撓性連接子可具有例如以下之胺基酸序列：(GGGGS)（SEQ ID NO: 9395）、(GGGGS)2（SEQ ID NO: 9396）、(GGGGS)3（SEQ ID NO: 9397）、(GGGGS)4（SEQ ID NO: 9398）、(GG)（SEQ ID NO: 9399）、(GGG)（SEQ ID NO: 9400）、(GGGGG)（SEQ ID NO: 9401）、(GGS)（SEQ ID NO: 9402）、(GGGS)（SEQ ID NO: 9403）、(GGGGSGG)（SEQ ID NO: 9404）、(GGS)2（SEQ ID NO: 9405）、(G)5（SEQ ID NO: 9406）或(GS)10（SEQ ID NO: 9407）。
「剛性連接子」係指富含脯胺酸且可包括其他胺基酸（諸如丙胺酸、離胺酸及/或麩胺酸）之肽基連接子。剛性連接子可包含例如1至100個胺基酸，諸如1至50、1至40、1至30、1至20、1至10或1至5個胺基酸，其中各胺基酸獨立地選自脯胺酸、丙胺酸、離胺酸及麩胺酸。剛性連接子可包含例如1至100個胺基酸，諸如1至50、1至40、1至30、1至20、1至10或1至5個胺基酸，其中各胺基酸獨立地選自脯胺酸及丙胺酸。舉例而言，剛性連接子可具有序列(P) n（SEQ ID NO: 9419）或(PA) n（SEQ ID NO: 9418），其中n為1至50之整數。
剛性連接子可具有序列(P) n（SEQ ID NO: 9420）或(PA) n（SEQ ID NO: 9421），其中n為1至20之整數。剛性連接子可具有序列(P) n（SEQ ID NO: 9422）或(PA) n（SEQ ID NO: 9423），其中n為1至10之整數。剛性連接子可具有序列(P) n（SEQ ID NO: 9424）或(PA) n（SEQ ID NO: 9425），其中n為1至5之整數。剛性連接子可具有序列(PA) 5（SEQ ID NO: 9426）、(PA) 7（SEQ ID NO: 9427）、(PA) 10（SEQ ID NO: 9428）。
剛性連接子之實例包括α-螺旋形成連接子及富含脯胺酸連接子。適合的α-螺旋形成連接子之實例包括具有胺基酸序列(EAAAK)n（SEQ ID NO: 1450）之肽，其中n可為例如1至10之整數，諸如1至5之整數，或2至5之整數。適合的富含脯胺酸連接子之實例包括具有胺基酸序列(PX)n（SEQ ID NO: 1440）之肽，其中n為例如1至20之整數（SEQ ID NO: 1441），諸如1至15之整數（SEQ ID NO: 1442），1至10之整數（SEQ ID NO: 1443），5至15之整數（SEQ ID NO: 1444），或5至10之整數（SEQ ID NO: 1445），且各X可獨立地選自Ala、Lys及Glu。適合的富含脯胺酸連接子之實例包括具有胺基酸序列(XP)n（SEQ ID NO: 1446）之肽，其中n為例如1至20之整數（SEQ ID NO: 9421），諸如1至15之整數（SEQ ID NO: 1448），1至10之整數（SEQ ID NO: 9423），5至15之整數（SEQ ID NO: 1450），或5至10之整數（SEQ ID NO: 1451），且各X可獨立地選自Ala、Lys及Glu。在具有SEQ IN NO: 1440-1451之富含脯胺酸連接子中，n可為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在具有SEQ IN NO: 1440-1451之富含脯胺酸連接子中，各X可為Ala，各X可為Lys，或各X可為Glu。在具有SEQ IN NO: 1440-1451之富含脯胺酸連接子中，各X可獨立地選自Ala、Lys及Glu。剛性連接子可具有胺基酸序列(PA)n，其中n為1至20之整數（SEQ ID NO: 9421），諸如1至15之整數（SEQ ID NO: 1452），1至10之整數（SEQ ID NO: 9423），5至15之整數（SEQ ID NO: 1453），或5至10之整數（SEQ ID NO: 1454）。剛性連接子可選自(PA) 4（SEQ ID NO: 1442）、(PA) 5（SEQ ID NO: 9426）、(PA) 6（SEQ ID NO: 1443）、(PA) 7（SEQ ID NO: 9427）、(PA) 8（SEQ ID NO: 1444）、(PA) 9（SEQ ID NO: 1445）、(PA) 10（SEQ ID NO: 9428）、(PA) 11（SEQ ID NO: 1446）及(PA) 12（SEQ ID NO: 9421）。剛性連接子可為例如(PA)nG，其中n為1至20之整數（SEQ ID NO: 1460），或5至15之整數（SEQ ID NO: 1461），諸如(PA)6G（SEQ ID NO: 1462）、(PA)7G（SEQ ID NO: 1463）、(PA)8G（SEQ ID NO: 1464）、(PA)9G（SEQ ID NO: 1465）、(PA)10G（SEQ ID NO: 1466）或(PA)10G（SEQ ID NO: 1467）。剛性連接子可具有含有2至50個胺基酸之胺基酸序列，且其中超過10%之胺基酸係選自Pro、Arg、Phe、Thre、Glu及Gln。剛性連接子可具有含有例如2至50個胺基酸，5至40個、10至30個或10至25個胺基酸之胺基酸序列，且其中10%至90%、15%至80%、20%至70%或30%至60%之胺基酸獨立地選自Pro、Arg、Phe、Thr、Glu及Gln。
「蛋白質」係指至少兩個共價連接之胺基酸，其包括蛋白質、多肽、寡肽及肽。另外，構成抗體之多肽可包括一個或多個側鏈或末端之合成衍生化、糖基化、聚乙二醇化、環狀排列（circular permutation）、環化、與其他分子之連接子、與蛋白質或蛋白質域之融合及肽標籤或標記之添加。當生物功能分子包含兩種或更多種蛋白質時，各蛋白質可被稱為「單體」或「亞基」或「域」；且生物功能分子可被稱為「複合物」。
「結合親和力」係指單個生物分子與其配體/結合配偶體之間的結合相互作用之強度。結合親和力表示為IC 50。舉例而言，IL-2Rβγc結合化合物之結合親和力係指如使用例如實例中所描述之方法測定的IC 50。
「胺基酸序列相似性」係指其中胺基之一個或多個胺基酸已經化學類似胺基酸置換之胺基酸序列。化學上相似的胺基酸之實例包括（a）具有小疏水性側鏈之胺基酸，諸如丙胺酸（A）、甘胺酸（G）、脯胺酸（P）、絲胺酸（S）或蘇胺酸（T）；（b）具有含羥基側鏈之胺基酸，諸如絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）或酪胺酸（Y）；（c）具有酸性側鏈之胺基酸，諸如天冬胺酸（D）或麩胺酸（E）；（d）具有極性-中性側鏈之胺基酸，諸如組胺酸（H）、天冬醯胺（N）、麩醯胺酸（Q）、絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）或酪胺酸（Y）；（e）具有鹼性側鏈之胺基酸，諸如精胺酸（R）、離胺酸（K）或組胺酸（H）；（f）具有大疏水性側鏈之胺基酸，諸如異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）、纈胺酸（V）、苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）或色胺酸（W）；及（g）具有芳族側鏈之胺基酸，包含苯丙胺酸（F）、組胺酸（H）、色胺酸（W）或酪胺酸（Y）。化學上相似的胺基酸可包含天然存在之胺基酸或非天然胺基酸。
「序列相似性百分比（%）」係藉由比較本發明配體及參考配體中相同胺基酸之數目來確定。本揭示所提供之配體可包含例如相對於參考配體之大於70%、大於80%或大於90%的序列相似性。舉例而言，基於具有SEQ ID NO: 9001之參考配體，具有SEQ ID NO: 9002-9007之配體具有1、2、3、4或5個胺基酸，其中參考配體之胺基酸已經胺基酸丙胺酸取代或置換。具有SEQ ID NO: 9002-9007之配體之特徵在於與參考配體之序列相似性分別為95%、90%、85%、80%、75%或70%。
SEQ ID NO: 9001 Y P C W L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9002 A P C W L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9003 A P C A L A R V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9004 A P C A L A A V G E L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9005 A P C A L A A V G A L C D L D S G D V H   
SEQ ID NO: 9006 A P C A L A A V G A L C D L A S G D V H   
SEQ ID NO: 9007 A P C A L A A V G A L C D L A A G D V H   
舉例而言，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物（諸如IL-2Rβγc配體）或可具有其中參考胺基酸序列之例如1至10個胺基酸或1至5個胺基酸經另一胺基酸取代的胺基酸序列。
舉例而言，衍生自參考結合化合物之結合化合物可具有1至5個胺基酸取代，1至4個、1至3個或1至2個胺基酸取代。舉例而言，衍生自參考結合化合物之結合化合物可具有1個胺基酸取代、2個胺基酸取代、3個胺基酸取代、4個胺基酸取代或5個胺基酸取代。
胺基酸取代可獨立於其他胺基酸取代。
各胺基酸取代可獨立地為保守性胺基酸取代或非保守性胺基酸取代。
舉例而言，參考配體可具有SEQ ID NO: 9011之胺基酸序列。具有SEQ ID NO: 9012-9016之配體表示經取代之配體，其中具有SEQ ID NO: 9011之參考配體已分別經1至5個保守性胺基酸取代進行取代。
SEQ ID NO: 9011 Y W C W M A Q V G E L C D L      
SEQ ID NO: 9012 Y H C W M A Q V G E L C D L      
SEQ ID NO: 9013 Y H C W M G Q V G E L C D L      
SEQ ID NO: 9014 Y H C W M G Q M G E L C D L      
SEQ ID NO: 9015 Y H C W M G Q M G E L C E L      
SEQ ID NO: 9016 Y H C W M G Q M G E L C E M      
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物（諸如IL-2Rβγc配體構築體）可與藉由本揭示所提供之特定SEQ ID NO:表明之IL-2Rβγc結合化合物（諸如IL-2Rβγc配體構築體）具有例如大於80%、大於85%、大於90%、大於95%、大於96%、大於98%或大於99%序列相似性。
本揭示所提供之配體，諸如IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc配體，可包含經截短配體。「經截短配體」係指其中例如1至10個或1至5個胺基酸已獨立地自對應參考配體之N末端、C末端或N末端及C末端兩者移除的配體。衍生自對應參考配體之經截短配體可獨立地具有例如自參考配體之N末端、C末端或自N末端及C末端兩者獨立地移除的1至5個胺基酸，諸如1至4個胺基酸、1至3個胺基酸或1至2個胺基酸。衍生自對應配體之經截短配體可獨立地具有例如自參考配體之N末端、C末端或自N末端及C末端兩者移除的1個胺基酸、2個胺基酸、3個胺基酸、4個胺基酸或5個胺基酸。
舉例而言，參考配體可具有SEQ ID NO: 9021之胺基酸序列。衍生自具有SEQ ID NO: 9021之參考配體的經截短配體之實例包括具有SEQ ID NO: 9022-9029之胺基酸序列的經截短配體。
SEQ ID NO: 9021 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO: 9022    G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO: 9023       F Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO: 9024          Y P C W T A Q L G E L C D L S V D   
SEQ ID NO: 9025 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V      
SEQ ID NO: 9026 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L S         
SEQ ID NO: 9027 M G F Y P C W T A Q L G E L C D L            
SEQ ID NO: 9028    G F Y P C W T A Q L G E L C D L S V      
SEQ ID NO: 9029       F Y P C W T A Q L G E L C D L            
具有SEQ ID NO: 9022-9024之經截短配體分別具有自參考配體之N末端移除的1至3個胺基酸；具有SEQ ID NO: 9025至9027之經截短結合化合物配體分別具有自參考配體之C末端移除的1至3個胺基酸；且具有SEQ ID NO: 9028及9029之經截短配體具有自參考配體之N末端及C末端兩者移除的胺基酸。
作為另一實例，參考配體可包含式（A）之胺基酸序列： -X 1-X 2-C-X 3-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-C-X 11-X 12-              （A） 其中各-X-獨立地表示胺基酸。式（A1）至（A5）之胺基酸序列表示自包含式（A）之胺基酸序列之參考配體衍生的經截短配體之實例： -X 2-C-X 3-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-C-X 11-X 12-             （A1） -C-X 3-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-C-X 11-X 12-                         （A2） -C-X 3-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-C-                        （A3） -X 3-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-C-X 11-                      （A4） -X 3-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-                          （A5）
本揭示所提供之配體可包含例如其中1至3個側接胺基酸（諸如甘胺酸）獨立地鍵結至參考配體之N末端、C末端或N末端及C末端兩者的胺基酸序列。
舉例而言，參考配體可具有SEQ ID NO: 9031。具有SEQ ID NO: 9032-9034之配體分別具有鍵結至參考配體之N末端的1至3個甘胺酸；具有SEQ ID NO: 9035-9037之配體分別具有鍵結至參考配體之C末端的1至3個甘胺酸；且具有SEQ ID NO: 9038及9039之配體具有鍵結至參考配體之N末端及C末端兩者的1個或2個甘胺酸。
SEQ ID NO: 9031          K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO: 9032       G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO: 9033    G G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO: 9034 G G G K Y C G F A Q L G E L C V L            
SEQ ID NO: 9035          K Y C G F A Q L G E L C V L G         
SEQ ID NO: 9036          K Y C G F A Q L G E L C V L G G      
SEQ ID NO: 9037          K Y C G F A Q L G E L C V L G G G   
SEQ ID NO: 9038       G K Y C G F A Q L G E L C V L G         
SEQ ID NO: 9039    G G K Y C G F A Q L G E L C V L G         
本揭示所提供之配體可包含例如一個或多個側接胺基酸，諸如在各別配體之N末端及/或C末端上的側接甘胺酸。舉例而言，配體可包含具有SEQ ID NO: 9380-9407及9419-9428中任一者之胺基酸序列的一個或多個側接胺基酸。
「IL-2Rβγc結合化合物」係指本揭示所提供之IL-2Rβγc配體、本揭示所提供之串聯IL-2Rβγc配體、本揭示所提供之IL-2Rβγc配體構築體及包含本揭示所提供之至少一個IL-2Rβ配體及至少一個IL-2Rγc配體的構築體。IL-2Rβ結合化合物可以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基兩者結合。
IL-2R、IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基分別係指哺乳動物IL-2R、IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基，諸如分別係指人IL-2R、人IL-2Rβ亞基及人IL-2Rγc亞基。
表述「至少一個（種）」係指「一個（種）或多個（種）」。舉例而言，表述「至少一個（種）」可指1至10個（種）、1至8個（種）、1至6個（種）、1至5個（種）、1至4個（種）、1至3個（種）或1至2個（種）。舉例而言，表述「至少一個（種）」可指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個（種）。
現詳細提及化合物、組合物及方法之某些實施例。所揭示之實施例並不意欲限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍意欲涵蓋所有替代物、修改及等效物。
介白素-2（IL-2）藉由具有免疫刺激及免疫調節功能而在調節免疫反應及維持外周自身耐受性方面起關鍵作用。IL-2主要用作T細胞生長因子，且對T細胞之增殖及存活以及效應T細胞及記憶T細胞之產生是必需的。IL-2為一種四α-螺旋束細胞介素，其屬於包括IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及IL-21之結構相關細胞介素家族。IL-2由活化的CD4+ T細胞回應於抗原刺激而產生，且亦可由CD8+ T細胞及先天免疫細胞（諸如活化的樹突狀細胞（DC）及自然殺手（NK）細胞）產生。
IL-2與各種形式（尤其單體、二聚體及三聚體形式）之IL-2受體（IL-2R）結合。單體IL-2R由膜相關IL-2Rα（CD25）鏈組成，其亦以可溶形式存在；然而，IL-2Rα不能誘導信號傳導事件。三聚體IL-2R由IL-2Rα、IL-2Rβ（CD122）及IL-2Rγc組成，亦被稱為共同γ鏈（γc）或CD132，並且由IL-2細胞介素家族之所有成員共用。二聚體IL-2R包含IL-2Rγc及IL-2Rβ亞基。與單體IL-2R相反，二聚體IL-2R及三聚體IL-2R在IL-2結合後之活化引起下游信號傳導級聯。IL-2以高親和力與三聚體IL-2R結合，但以低-中親和力與二聚體IL-2R結合，隨細胞對IL-2之敏感性而變化。此外，IL-2可與活化的樹突狀細胞表面上表現之IL-2Rα結合，以反式呈現至相鄰細胞，包括表現IL-2Rβ及IL-2Rγc亞基兩者之抗原特異性初始T細胞及NK細胞。已證明IL-2的此反式呈現有助於初始的高親和力IL-2信號傳導，此係免疫反應早期使初始T細胞準備好產生IL-2所必需的。
IL-2首先由IL-2Rα捕獲，引起IL-2之構形改變且增加其對IL-2Rβ之親和力。IL-2與IL-2Rβγc亞基之締合誘導IL-2Rβ及IL-2Rγc之胞質尾區中之信號傳導模體的二聚化，從而引起Janus激酶、JAK1及JAK3之磷酸化/活化，其進而對IL-2Rβ亞基之尾區中的關鍵酪胺酸殘基發揮激酶活性。
下游信號傳導經由三個主要路徑發生，亦即JAK-STAT路徑、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-AKT路徑及促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）路徑。此等路徑經由募集接附蛋白 Shc及轉錄因子STAT5而引起有助於IL-2依賴性生物作用的目標基因之轉錄。IL-2信號傳導之目標基因包括週期蛋白D2、bcl-2、fasL、cd25（編碼IL-2Rα）、socs1-2及編碼轉錄因子BLIMP1之IL-2沉默基因prdm1。IL-2 BLIMP1之負調節因子之產生維持了效應T細胞與Treg細胞之間的平衡，此對於免疫穩態至關重要。
IL-2藉由刺激T細胞之增殖及分化以及藉由維持及擴增免疫抑制性Treg細胞群體而在T細胞活化中起雙重作用。初始CD4+及CD8+ T細胞表現二聚體IL-2R，且因此需要高濃度的IL-2來誘導其初始增殖。一旦被活化，則此等T細胞表現高親和力的三聚體IL-2R，驅動T細胞分化成效應細胞（Teff）或記憶細胞。此分化取決於IL-2信號之強度及持續時間。
在低至中等水準之IL-2存在下的CD8+ T細胞之初始擴增期間，CD8+ T細胞之子集分化成記憶T細胞。細胞藉由下調CD25且上調CD127（IL-7R）及CD62（L-選擇素）來進行此操作，CD127及CD62為與再感染後之二次反應相關的受體。在急性感染期間，持續高水準的IL-2導致CD25之快速上調以及CD8+細胞向細胞毒性效應細胞之分化。上調誘導IL-2驅動的死亡受體fas及fasL之表現，從而在病原體清除後導致活化誘導之細胞死亡（AICD）。對於CD4+ T細胞，IL-2對STAT5信號傳導之活化藉由調節各反應之適當受體的表現來影響其向多種輔助T細胞群體（包括Th1、Th2及Th17）之分化。
藉由維持FOXP3及CD25之表現，IL-2之體內恆定或背景水準對於Treg細胞之存活及功能至關重要。Treg細胞天然存在於胸腺中，且在與自身肽接觸後被活化。此外，Treg細胞可藉由在與外周淋巴器官中之抗原相互作用時刺激習知CD4+ T細胞而產生。由於Treg細胞不產生IL-2，因此Treg細胞依賴於產生IL-2之細胞，諸如習知T細胞。由於Treg細胞對IL-2Rα（CD25）之高表現，Treg能夠消耗及極限IL-2之全身性濃度，從而確保免疫平衡之調節。在缺乏IL-2之情況下，Treg細胞之數目減少且效應T細胞之數目增加，使得對自體免疫及發炎性病症之易感性增強。因此，Treg細胞在低水準IL-2下之獨特活化（不活化CD4+或CD8+ T細胞）使得IL-2作為自體免疫及發炎性疾病之有前景的治療劑而得以發展。
由免疫系統之兩種類型產生IL-2突出了此細胞介素在感染早期以及二次適應性免疫反應中的重要性。此外，IL-2在保護性免疫及免疫耐受性中之雙重功能使得IL-2作為免疫刺激劑及免疫抑制劑，分別對於癌症及自體免疫疾病的看似相反的療法中成為潛在的治療劑。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體包含IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及偶聯IL-2Rβ配體與IL-2Rγc配體之IL-2Rβγc配體連接子。IL-2Rβγc配體可為IL-2R促效劑、部分IL-2R促效劑或IL-2R拮抗劑。由於IL-2Rβγc配體不與IL-2Rα結合，因此IL-2Rβγc配體不會優先活化Treg，具有降低受體介導之清除率的潛力，並且可展現降低的毒性。
本揭示所提供之串聯IL-2Rβγc配體包含藉由一個或多個串聯連接子偶聯在一起的兩個或更多個IL-2Rβγc配體。
本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體可包含與另一分子偶聯的至少一個IL-2Rβγc配體，該另一分子被稱為構築體配偶體，諸如聚合物、蛋白質、Fc片段、免疫球蛋白片段或抗體。
本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體可包含與另一分子偶聯的至少一個IL-2Rβ配體及至少一個IL-2Rγc，該另一分子被稱為構築體配偶體，諸如聚合物、蛋白質、Fc片段、免疫球蛋白片段或抗體。
IL-2Rβγc配體可包含IL-2Rβ配體。適合的IL-2Rβ配體之實例揭示於美國申請公開案第2020/0040034 A1號中，其以全文引用之方式併入。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合。
IL-2Rβ配體可以例如1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM之IC 50與哺乳動物IL-2Rβ亞基結合。
IL-2Rβ配體可以例如1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM之IC 50與哺乳動物IL-2Rβ亞基結合。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基及人IL-2Rγc亞基中之每一者結合。
IL-2β配體可包含式（1）（SEQ ID NO: 805）、式（1a）（SEQ ID NO: 806）、式（1b）（SEQ ID NO: 807）、式（1c）（SEQ ID NO: 808）及/或式（1d）（SEQ ID NO: 809）之胺基酸序列： -X 211-X 212-X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-X 225-            （1） -X 212-X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-        （1a） -X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-             （1b） -X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-                （1c） -C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-                  （1d） 其中，X 211可選自胺基酸；X 212可選自包含芳族側鏈之胺基酸；X 213可選自包含大疏水性側鏈或芳族側鏈之胺基酸；X 214可為P；X 215可選自包含芳族側鏈之胺基酸；X 216可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X 217可為A；X 218可選自包含鹼性側鏈或極性/中性側鏈之胺基酸；X 219可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X 220可為G；X 221可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之胺基酸；X 222可為L；X 223可為D；X 224可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；且X 225可選自包含酸性側鏈之胺基酸。
在式（1）、（1a）、（1b）、（1c）及/或（1d）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自胺基酸；X 212可選自F、H、W及Y；X 213可選自F、H、I、L、M、V、W及Y；X 214可為P；X 215可選自F、H、W及Y；X 216可選自F、I、L、M、V、W及Y；X 217可為A；X 218可選自K、R、H、N、Q、S、T及Y；X 219可選自F、I、L、M、V、W及Y；X 220可為G；X 221可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X 222可為L；X 223可為D；X 224可選自F、I、L、M、V、W及Y；且X 225可選自D及E。
在式（1）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自胺基酸。
在式（1）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自H、K及R。
在式（1）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自H及R。
在式（1）至（1a）之IL-2Rβ配體中，X 212可選自F、H、W及Y。
在式（1）至（1a）之IL-2Rβ配體中，X 212可為W。
在式（1）至（1b）之IL-2Rβ配體中，X 213可選自F、H、I、L、M、V、W及Y。
在式（1）至（1b）之IL-2Rβ配體中，X 213可為L。
在式（1）至（1b）之IL-2Rβ配體中，X 213可為Y。
在式（1）至（1c）之IL-2Rβ配體中，X 214可為P。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 215可選自F、H、W及Y。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 215可為W。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 216可選自F、I、L、M、V、W及Y。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 216可為M。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 217可為A。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 218可選自K、R、H、N、Q、S、T及Y。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 218可選自K及R。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 218可為Q。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 219可選自F、I、L、M、V、W及Y。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 219可為L。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 220可為G。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 221可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 221可為E。
在式（1）至（1d）之IL-2Rβ配體中，X 222可為L。
在式（1）至（1c）之IL-2Rβ配體中，X 223可為D。
在式（1）至（1b）之IL-2Rβ配體中，X 224可選自F、I、L、M、V、W及Y。
在式（1）至（1b）之IL-2Rβ配體中，X 224可為L。
在式（1）至（1a）之IL-2Rβ配體中，X 225可選自D及E。
在式（1）、（1a）、（1b）、（1c）及/或（1d）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自H、K及R；X 212可為W；X 213可為Y；X 214可為P；X 215可為W；X 216可為M；X 217可為A；X 218可選自N及Q；X 219可選自L及V；X 220可為G；X 221可選自E、D及Q；X 222可為L；X 223可為D；X 224可選自L及M；且X 225可選自D及E。
在式（1）、（1a）、（1b）、（1c）及/或（1d）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自A、D、E、G、H、L、M、N、Q、R、S、T及V；X 212可選自C、F、W及Y；X 213可選自F、H、K、L、N、Q、R、S、W及Y；X 214可為P；X 215可選自W及Y；X 216可選自F、I、K、L、M、R、S、T及V；X 217可為A；X 218可選自D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S及Y；X 219可選自L、P及V；X 220可選自G、H及W；X 221可選自D、E及Q；X 222可選自L及M；X 223可為D；X 224可選自L、M、Q及V；且X 225可選自A、D、E、F、G、H、L、N、Q、T及V。
在式（1）、（1a）、（1b）、（1c）及/或（1d）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自H、R；X 212可選自F及W；X 213可選自F、L、W及Y；X 214可為P；X 215可選自W及Y；X 216可選自F、I、L、M及V；X 217可為A；X 218可選自D、E、H、K、N、Q及R；X 219可選自L及V；X 220可為G；X 221可選自D、E及Q；X 222可選自L及M；X 223可為D；X 224可選自L、M及V；且X 225可選自D及E。
在式（1）、（1a）、（1b）、（1c）及/或（1d）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自H及R；X 212可為W；X 213可為Y；X 214可為P；X 215可為W；X 216可為M；X 217可為A；X 218可為Q；X 219可為L；X 220可為G；X 221可為Q；X 222可為L；X 223可為D；X 224可為L；且X 225可選自D及E。
在式（1）、（1a）、（1b）、（1c）及/或（1d）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自H及R；X 212可為W；X 213可為L；X 214可為P；X 215可為W；X 216可為M；X 217可為A；X 218可為Q；X 219可為L；X 220可為G；X 221可為Q；X 222可為L；X 223可為D；X 224可為L；且X 225可選自D及E。
在式（1）、（1a）、（1b）、（1c）及/或（1d）之IL-2Rβ配體中，X 211可選自H及R；X 212可為W；X 213可為Y；X 214可為P；X 215可為W；X 216可為M；X 217可為A；X 218可選自K及R；X 219可為L；X 220可為G；X 221可為Q；X 222可為L；X 223可為D；X 224可為L；且X 225可選自D及E。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 810-903中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 810 Q P C W L A Q V G D L C D L L W P G P L               
SEQ ID NO: 811 W L P C W I A R L G D L C D L E                           
SEQ ID NO: 812 W Y P C W M A L L G E L C D Q E                           
SEQ ID NO: 813 W Y P C Y R A R L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 814 W Q R E W R W F P C W M A K L G D M C D L D         
SEQ ID NO: 815 Q D E A V E W F P C W M A R L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 816 Y Y P C W M A R L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 817 S V V V N N W L P C W M A Q L G E L C D L D         
SEQ ID NO: 818 W Y P C W L A Q L G D L C D L D                           
SEQ ID NO: 819 V M S P T R W L P C W I A K L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 820 W F P C W M A Q L G Q L C D L E                           
SEQ ID NO: 821 W R P C W R A Y L G E L C D L E A M P R A T         
SEQ ID NO: 822 I R S C S P C W S A D V G E L C D L E C E W         
SEQ ID NO: 823 S G H W Y P C W M A R L G E L C D M E E R A         
SEQ ID NO: 824 W Y P C W M A Q L G E L C D L Q T M G Y S H         
SEQ ID NO: 825 A G D W L P C W M A E L G E L C D L E G P T         
SEQ ID NO: 826 W L P C W I A S L G E L C D L D T G K R Q G         
SEQ ID NO: 827 W L P C W M A H L G Q L C D L D L P G K S M         
SEQ ID NO: 828 E G V F F P C W I A R L G E L C D L D H G L         
SEQ ID NO: 829 T G R W K P C W M A G L H E L C D L E G F R         
SEQ ID NO: 830 R K H F Y P C W M A Q L G E L C D L E G M P         
SEQ ID NO: 831 D I G Y Y P C W M A Q V G D L C D L D D E K         
SEQ ID NO: 832 D S D W W P C W M A Q L G E L C D L E D A R         
SEQ ID NO: 833 G E R W K P C W I A Q L G E L C D L D F N W         
SEQ ID NO: 834 W W P C W M A Q L G E M C D L E Y P Y V P G         
SEQ ID NO: 835 Q T K L E G W Y P C W M A Q L G E L C D L D         
SEQ ID NO: 836 W G R K E Q W L P C W K A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 837 V P R A N A W H P C W M A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 838 G R Q Q K G W Y P C W L A Q L G E L C D M E         
SEQ ID NO: 839 W L N R H L F N P C W M A R L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 840 A Q V R R E W Y P C W M A Q L G E L C D L T         
SEQ ID NO: 841 E T E Q M S W Y P C W V A Q L W E L C D L D         
SEQ ID NO: 842 W L P C W L A K L G E L C D L E W L P C W            
SEQ ID NO: 843 E R R P D T W F P C W R A L V G E L C D L E         
SEQ ID NO: 844 W G R N R S W Y P C W M A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 845 Q D R R S P W Y P C W M A K L G E L C D L A         
SEQ ID NO: 846 T R R W Y P C Y L A K L G E L C D L F E G G T R   
SEQ ID NO: 847 S E Q W W P C W I A R L G E L C D L D R E L S E   
SEQ ID NO: 848 W Y P C W V A Q L G E I C D L E M T G P D S W Y P
SEQ ID NO: 849 Q D G W L P C W M A Q L G E L C D L E Y K R         
SEQ ID NO: 850 N R R W Y P C W M A Q L G E L C D L D S R P         
SEQ ID NO: 851 F Y P C W M A H L G E L C D L D G D T D S M         
SEQ ID NO: 852 K S N F F P C W I A Q L G Q L C D L E P E T         
SEQ ID NO: 853 F Y P C W M A N L G E L C D L D F L R E L N         
SEQ ID NO: 854 H A S W L P C W L A Q L G E L C D L E P N P         
SEQ ID NO: 855 N G A W Y P C W M A Q V G E L C D L E E R W         
SEQ ID NO: 856 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A         
SEQ ID NO: 857 R Q A W Y P C W M A Q L G E L C D L E A E L         
SEQ ID NO: 858 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T         
SEQ ID NO: 859 N N S R E G W F P C W L A K L G D L C D L D         
SEQ ID NO: 860 Y Y P C W M A Q L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 861 W Y P C W L A Q L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 862 S W H A E T W Y P C W L A Q V G E L C D L D         
SEQ ID NO: 863 K M H K A V W L P C W M A Q V G E L C D L E         
SEQ ID NO: 864 D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D         
SEQ ID NO: 865 W Y P C W M A Q L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 866 K L Q S W R W Y P C W M A Q L G E L C D L D         
SEQ ID NO: 867 N E P E G G F Y P C W L A Q L G E L C D L H         
SEQ ID NO: 868 W Y P C W M A R L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 869 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M         
SEQ ID NO: 870 W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 871 A K G W D T W K P C W L A N L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 872 R D E S A G Y Y P C W I A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 873 W Y P C W I A K L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 874 W Y P C W I A Q L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 875 W Y P C W L A K L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 876 Q G P V R L W Y P C W M A Q L G E L C D L D         
SEQ ID NO: 877 W Y P C W M A Q P G E L C D V D                           
SEQ ID NO: 878 W H P C W I A Q L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 879 W Y P C W I A Q L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 880 V R P M G V W Y P C W I A Q L G E L C D L V         
SEQ ID NO: 881 V P R W Y P C W I A Q L G E L C D L D S D D         
SEQ ID NO: 882 Y R G W L P C W R A K L G D L C D L G Q P M         
SEQ ID NO: 883 G E A W Y P C W L A R L G E L C D M D P R V         
SEQ ID NO: 884 W Y P C W M A Q L G E L C D L D E S T R L T         
SEQ ID NO: 885 I G S W W P C W M A Q L G E L C D L E P E L         
SEQ ID NO: 886 G T T W Y P C W L A Q L G E L C D L D V L E         
SEQ ID NO: 887 W W P C W M A Q L G D L C D L E E T S G G T         
SEQ ID NO: 888 W Y P C W M A Q L G E L C D L G P T E S N L         
SEQ ID NO: 889 W Y P C W M A N L G E L C D L E Y P S W A Q         
SEQ ID NO: 890 R G M C Y P C W F A R L G E L C D L E C D Q         
SEQ ID NO: 891 W Y P C W M A Q L G E L C D L D A G A R H L         
SEQ ID NO: 892 K S G W Y P C W M A K L G E L C D L E A Q P         
SEQ ID NO: 893 G P R F Y P C W I A Q L G E L C D L E D M G         
SEQ ID NO: 894 R V T W Y P C W M A Q L G E L C D L E E S V         
SEQ ID NO: 895 W L P C W M A Q L G D L C D L E Q Y V P L P         
SEQ ID NO: 896 Y L P C W M A H L G E L C D L D S P L K A R         
SEQ ID NO: 897 W Y P C W M A Q L G E L C D L D D H W P A M         
SEQ ID NO: 898 W Y P C W R A Q L G E L C D L D P P I A V E         
SEQ ID NO: 899 W Y P C W M A N L G E L C D L E A E R S P V         
SEQ ID NO: 900 R D Q Y Y P C W M A Q L G E L C D L D E V F         
SEQ ID NO: 901 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R         
SEQ ID NO: 902 W Y P C W I A R L G E L C D L E T S G G F P         
SEQ ID NO: 903 S G H C Y P C W L A G L G E L C D L N C G            
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列，其中該胺基酸序列可在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上經一個或多個胺基酸封端。舉例而言，胺基酸序列可包括末端甘胺酸及/或絲胺酸。舉例而言，IL-2Rβ配體可在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含-G-G-部分（SEQ ID NO: 9399）。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列，其中各胺基酸獨立地包含以下保守性取代中之一者或多者：具有小疏水性側鏈之胺基酸，其包含丙胺酸（A）、甘胺酸（G）、脯胺酸（P）、絲胺酸（S）或蘇胺酸（T）；具有含羥基側鏈之胺基酸，其包含絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）或酪胺酸（Y）；具有酸性側鏈之胺基酸，其包含天冬胺酸（D）或麩胺酸（E）；具有極性-中性側鏈之胺基酸，其包含組胺酸（H）、天冬醯胺（N）、麩醯胺酸（Q）、絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）或酪胺酸（Y）；具有鹼性側鏈之胺基酸，其包含精胺酸（R）、離胺酸（K）或組胺酸（H）；及具有大疏水性側鏈之胺基酸，其包含異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）、纈胺酸（V）、苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）或色胺酸（W）；及具有芳族側鏈之胺基酸，其包含苯丙胺酸（F）、組胺酸（H）、色胺酸（W）或酪胺酸（Y）。
SEQ ID NO: 805-903之IL-2Rβ配體可以小於100 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合。
IL-2Rβ配體相對於SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列可包含大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 805-903中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 805-903中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 805-903中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 805-903中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 805-903中任一者之IL-2Rβ配體可以小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 805-903中任一者之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 805-903中任一者之經截短IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 805-903中任一者之經取代IL-2Rβ配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含式（2）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2575）、式（2a）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2576）、式（2b）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2577）、式（2c）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2578）或式（2d）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2579）： -X 1-X 2-X 3-C-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-C-X 12-X 13-X 14-              （2） -X 2-X 3-C-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-C-X 12-X 13-             （2a） -X 3-C-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-C-X 12-                  （2b） -C-X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-C-                 （2c） -X 4-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-                  （2d） 其中， X 1可選自E、F、G、I、L、R、S、W及Y； X 2可選自F、H、K、L、N、Q、S、T、V、W及Y； X 3可選自E、G、L、P及S； X 4可選自E、F、G、H、Q、R、S、W及Y； X 5可選自E、I、K、L、M、N、R、S、T及V； X 6可選自A、D、G及Y； X 7可選自A、C、D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S及T； X 8可選自D、F、L、M、P、R及V； X 9可選自G、R、W及Y； X 10可選自A、D、E、Q、W及Y； X 11可選自I、L、Q、V及Y； X 12可選自D、E、G、H、V及Y； X 13可選自D、F、H、I、K、L、M及V；且 X 14可選自A、D、E、G、H、K、L、N、Q、V及W。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 1可選自S、W及Y。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 1可為W。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 2可選自K、L、W及Y。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 3可為P。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 4可為W。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 5可選自I、L及M。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 6可為A。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 7可為Q。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 8可為L。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 9可為G。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 10可選自D及E。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 11可為L。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 12可選自D及E。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 13可為L。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，X 14可選自D及E。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可由如前十六（16）個段落中所定義之X 1至X 14之任何組合來定義。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中， X 1可選自S、W及Y； X 2可選自K、L、W及Y； X 3可為P； X 4可為W； X 5可選自I、L及M； X 6可為A； X 7可為Q； X 8可為L； X 9可為G； X 10可選自D及E； X 11可為L； X 12可選自D及E； X 13可為L；且 X 14可選自D及E。
在式（2）至（2d）之IL-2Rβ配體中， X 1可為W； X 2可選自K、L、W及Y； X 3可為P； X 4可為W； X 5可選自I、L及M； X 6可為A； X 7可為Q； X 8可為L； X 9可為G； X 10可選自D及E； X 11可為L； X 12可選自D及E； X 13可為L；且 X 14可選自D及E。
IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2580-2655中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 2580 V R A W Y P C W I A R L G E L C D L E V D            
SEQ ID NO: 2581 W F P C W M A Q L G E V C D L D                           
SEQ ID NO: 2582 W Y P C H M A K L R E L C D L D                           
SEQ ID NO: 2583 S L P C W M A Q L G D L C E L H                           
SEQ ID NO: 2584 S N P C W M A Q L W E L C D L E                           
SEQ ID NO: 2585 Y K P C W I A Q L G E L C E L E                           
SEQ ID NO: 2586 W Q P C W M A Q L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 2587 W K P C W L A Q L G D L C E M E                           
SEQ ID NO: 2588 W L P C W M A K L G D L C E L E                           
SEQ ID NO: 2589 W L P C W M A Q L G E L C V M E                           
SEQ ID NO: 2590 L H P C W M A Q L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 2591 S L P C W M A Q L G E L C D L V                           
SEQ ID NO: 2592 W K P C W M A G L G E L C E L D                           
SEQ ID NO: 2593 W W P C S S A E L G E I C D F D                           
SEQ ID NO: 2594 W Q P C W R A K L G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 2595 W S P C W I A T L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 2596 W N P C W I A Q L G D L C D M V                           
SEQ ID NO: 2597 W L P C W L A H L G D I C D L Q                           
SEQ ID NO: 2598 W L S P P S Y L P C W M A Q L G E L C D L V        
SEQ ID NO: 2599 W D V H A I R N P C W L A K L G D L C D L D        
SEQ ID NO: 2600 G A G V L H R W P C W M A K L G D L C D L D        
SEQ ID NO: 2601 D T G R D G W K P C W M A L L G E L C E L E        
SEQ ID NO: 2602 E Q G M L G Y F P C W K A L L G D V C D L D        
SEQ ID NO: 2603 W R V T A S L Q P C W M A Q L G E L C D L N        
SEQ ID NO: 2604 G Q V V E T S L P C W E A Q L G E L C V L D        
SEQ ID NO: 2605 T V G Q F E W Y P C S T A Q L G E L C D L D        
SEQ ID NO: 2606 A L V G G T F Y P C Y V A H L G E L C D I E        
SEQ ID NO: 2607 I D R A D G W K P C W I A Q V G E L C V L E        
SEQ ID NO: 2608 Y R R E R V E F P C W L A Q L G E L C D K E        
SEQ ID NO: 2609 A V S H G N W L P C Y I A Q L G E L C D L D        
SEQ ID NO: 2610 I P K G E S W F P C W M A A M G E L C D L E         
SEQ ID NO: 2611 W Y P C W I A Q L G E V C D L E K Q T G S V         
SEQ ID NO: 2612 W Y P C W M A H L G D V C D L E S F G Q T E         
SEQ ID NO: 2613 Y K P C Q M A Q L G E L C D L D V D N K A E         
SEQ ID NO: 2614 F K P C W I A N L G E L C D M D D E R S S E         
SEQ ID NO: 2615 W K P C W M A R L G E L C D I E D T K V N A         
SEQ ID NO: 2616 S L P C W I A R L G E L C D L D G Y D G E E         
SEQ ID NO: 2617 F Y P C W K A R L G E L C E L E E L R G Y Y         
SEQ ID NO: 2618 W K P C W I A D L G E L C D L A P A W H E Y         
SEQ ID NO: 2619 R L P C W R A Q L G D L C E L D W G L D M G         
SEQ ID NO: 2620 S K P C W M A Q L G E L C D L D V W N L Q M         
SEQ ID NO: 2621 G Y P C W L A Q L G D Y C D L D A G A P S W         
SEQ ID NO: 2622 S W P C W M A Q L G D L C D L D G S A G A S         
SEQ ID NO: 2623 W K P C W L A Q L G E L C D L E R P S T T S         
SEQ ID NO: 2624 W Y S C G K A Q L G E L C D L D V E S Q P G         
SEQ ID NO: 2625 Y V P C Y M A R L G E L C E L E A N R P G Q         
SEQ ID NO: 2626 S K P C W L A Q L G D L C D F D W T A A D H         
SEQ ID NO: 2627 W F P C W M A Q L G D L C E L E P D S V P A         
SEQ ID NO: 2628 W T P C W I A H L G D L C D L E P Q D D T D         
SEQ ID NO: 2629 W K P C F I A S L G E L C D L D Q G S V E V         
SEQ ID NO: 2630 W K P C W M A A L G E L C D L E R S V G K V         
SEQ ID NO: 2631 W K P C W R A Q L G E L C D L E L G P S E R         
SEQ ID NO: 2632 F F P C W M G Q L G D L C D L E V R S M Q K         
SEQ ID NO: 2633 Y W P C S M A S L G E L C D L E W Q G R L P         
SEQ ID NO: 2634 W Y P C Y M A S L G E L C D L Q S S I S P R         
SEQ ID NO: 2635 W Y P C W M A Q L G E L C D H E W P S Y G A         
SEQ ID NO: 2636 M G S W L P C W M A Q L G D L C D V E G G M         
SEQ ID NO: 2637 Q K G F L P C W R A Q L G Q L C D M E S Q Y         
SEQ ID NO: 2638 G S G W Q P C W M A D L G E L C D L D N E K         
SEQ ID NO: 2639 W R R W Y P C W M A Q L G E L C D L D Q W T         
SEQ ID NO: 2640 R R S W Y P C R I A Q L G E L C D L D P R V         
SEQ ID NO: 2641 A Y R I Y P C W K A Q L G E L C D L D N A D         
SEQ ID NO: 2642 Q R N S F P C W L A Q L G D L C D L G D W A         
SEQ ID NO: 2643 Q P A W L P C W L A Q L G E L C D L G T G A         
SEQ ID NO: 2644 S R F W Q P C W M A Q L G E L C H L D P Q M         
SEQ ID NO: 2645 Y L N F N P C W T A Q L G E L C D L A S G E         
SEQ ID NO: 2646 S T G W Y P C W I A E F G E L C D L V K P H         
SEQ ID NO: 2647 A H W S Q P C W T A Q L G E L C D L D M G D         
SEQ ID NO: 2648 H P V R Y P C W V A Q L G E L C D L E N G N         
SEQ ID NO: 2649 Q T G S Y P C W I A H L G E L C D L E G S A         
SEQ ID NO: 2650 T G W W Y P C W M A Q L G E L C D L Q Q T            
SEQ ID NO: 2651 D L W Q P C W M A R L G E L C D L K G                  
SEQ ID NO: 2652 M G T G W Q N Y C R Y A Q L G E L C L L               
SEQ ID NO: 2653 W Y P C G V A Q P G D L C D L E                           
SEQ ID NO: 2654 M L G E W L C E M D Q L G Y L C Y L D H G D         
SEQ ID NO: 2655 W D G W E C G M D H D G W V C E F W G E               
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之經截短IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 2575-2655中任一者之經取代IL-2Rβ配體以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合及/或以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與cyno-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 2580-2655中任一者之IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC 50與hIL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含式（3）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2661）、式（3a）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2662）、式（3b）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2663）、式（3c）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2664）、式（3d）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2665）、式（3e）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2666）： -X 1-X 2-X 3-X 4-C-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-C-X 13-X 14-X 15-X 16-X 17-         （3） -X 2-X 3-X 4-C-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-C-X 13-X 14-X 15-        （3a） -X 3-X 4-C-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-C-X 13-X 14-      （3b） -X 4-C-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-C-X 13-                  （3c） -C-X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-C-                       （3d） -X 5-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-                         （3e） 其中， X 1可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y； X 2可選自C、D、F、G、I、L、M、R、S、V、W及Y； X 3可選自A、D、F、H、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y； X 4可選自A、D、F、L、N、P、Q、S、T及W； X 5可選自D、E、F、G、L、M、Q、R、S、W及Y； X 6可選自A、F、I、K、L、M、N、Q、R、S、V、W及Y； X 7可選自A、D、E、I、S、T、V及W； X 8可選自A、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、S、V、W及Y； X 9可選自A、E、I、L、M、P、Q、V及W； X 10可選自F、G及V； X 11可選自D、E、N、P、Q、S、V、W及Y； X 12可選自D、F、H、I、L、M、Q、S、T、V及W； X 13可選自A、D、E、L、N、Q、S、T及V； X 14可選自A、E、F、I、K、L、M、Q、R、S、T、V及W； X 15可選自A、D、E、F、G、I、K、L、N、P、Q、R、T、V、W及Y； X 16可選自A、C、D、E、F、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y；且 X 17可選自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 1可選自A、D、E、G、R、S、T、V及W。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 1可選自G、R及W。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 2可選自F、L、S、V、W及Y。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 2可選自F及W。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 3可選自F、H、K、L、N、Q、W及Y。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 3可選自F、H、L、W及Y。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 4可選自D及P。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 5可選自F、L、S、W及Y。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 5可選自F、W及Y。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 6可選自F、I、K、L、M、R及V。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 6可選自I、L及M。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 7可為A。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 8可選自H、K、L、Q、R及S。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 8可為Q。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 9可選自I、L及V。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 9可選自L及V。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 10可為G。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 11可選自D及E。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 11可為E。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 12可選自L及V。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 12可為L。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 13可選自D及E。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 13可為D。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 14可選自F、I、L及M。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 14可為L。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 15可選自D、E、F、G及V。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 15可選自D、E、F及G。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 16可選自D、E、G、K、P、V及W。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 16可為G。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 17可選自A、E、G、P、Q、S、T、V及W。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，X 17可為G。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可由如前三十一（31）個段落中所定義之X 1至X 17之任何組合來定義。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中， X 1可選自A、D、E、G、R、S、T、V及W； X 2可選自F、L、S、V、W及Y； X 3可選自F、H、K、L、N、Q、W及Y； X 4可選自D及P； X 5可選自F、L、S、W及Y； X 6可選自F、I、K、L、M、R及V； X 7可為A； X 8可選自H、K、L、Q、R及S； X 9可選自I、L及V； X 10可為G； X 11可選自D及E； X 12可選自L及V； X 13可選自D及E； X 14可選自F、I、L及M； X 15可選自D、E、F、G及V； X 16可選自D、E、G、K、P、V及W； X 17可選自A、E、G、P、Q、S、T、V及W。
在式（3）至（3e）之IL-2Rβ配體中， X 1可選自G、R及W； X 2可選自F及W； X 3可選自F、H、L、W及Y； X 4可選自D及P； X 5可選自F、W及Y； X 6可選自I、L及M； X 7可為A； X 8可為Q； X 9可選自L及V； X 10可為G； X 11可為E； X 12可為L； X 13可為D； X 14可為L； X 15可選自D、E、F及G； X 16可為G；且 X 17可為G。
IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2667-2891中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 2667 W Y P C W I A Q L G E L C D L D A K G Q R R      
SEQ ID NO: 2668 T N N F Y P C W L A K L G D L C D F D D L N      
SEQ ID NO: 2669 W Y P C W I A R V G E L C D L E E G P V N R      
SEQ ID NO: 2670 A V E F Y P C W L A R I G E L C D L V E P         
SEQ ID NO: 2671 W Y P C W I A H L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2672 W Y P C W I A R V G E L C D M E                        
SEQ ID NO: 2673 R R E W Y P C W I A Q V G E L C D L P L I         
SEQ ID NO: 2674 R W P W Y P C E I A R I G E L C D L E Q A N      
SEQ ID NO: 2675 F G A F Y P C W K A Q L G E L C D L E P V T      
SEQ ID NO: 2676 H G R W F P C W M A Q V G D L C D L E H S N      
SEQ ID NO: 2677 W Y P C W L A K L G E L C D L D R A E A L P      
SEQ ID NO: 2678 V W F P C W F A Q L G D L C D L D Q D P            
SEQ ID NO: 2679 E T L G S V W Y P C W I A S I G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2680 W Y S C W I A Q L G E L C D L D D M G D R V      
SEQ ID NO: 2681 W F P C W L A Q L G E L C D K E                        
SEQ ID NO: 2682 W Y P C W I A Q L G E L C D L V                        
SEQ ID NO: 2683 S H L W F P C W M A Q L G E L C D L E G G P      
SEQ ID NO: 2684 R R W L P C W M A H V G E L C D L E L G N         
SEQ ID NO: 2685 Y W C W F A R V G E L C D L D D G G V P S         
SEQ ID NO: 2686 W Y S C W I A Q I G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2687 M N P V G T F Y P C W I A K L G E L C D L Q      
SEQ ID NO: 2688 H G G V I G W Y P C W M A K V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2689 W Y P C S I A L L G E L C D L E S V H E K S      
SEQ ID NO: 2690 E Q R N R Q W W P C W L A R L G D L C D L D      
SEQ ID NO: 2691 W Y P C W L A Q L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 2692 W L P C W M A H L G D L C D L E                        
SEQ ID NO: 2693 R P S W A P C W L A Q V G E L C D L D H P E      
SEQ ID NO: 2694 E S K E P A F W P C W M A Q L G D L C D L E      
SEQ ID NO: 2695 R S L R E S W F P C W M A K L G D L C D L E      
SEQ ID NO: 2696 W H P C W L A R V G D L C D L D                        
SEQ ID NO: 2697 S R S A G E Y Y P C W L A Q L G E L C D L A      
SEQ ID NO: 2698 R Q V P K Q W Y P C W M A A L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2699 W Y P C W L A H L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2700 Q V M R L W Y P C W M A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 2701 W Y P C W M A Q L G E L C D L D E A P V Q P      
SEQ ID NO: 2702 R D I W W P C W V A Q L G E L C D L D D P Q      
SEQ ID NO: 2703 S A T W Y P C F L A N L G E L C D L E Q E N      
SEQ ID NO: 2704 Y A E W Y P C W M A R V G E V C D L E V T P      
SEQ ID NO: 2705 R S G D K A F F P C W L A Q L G D L C D L D      
SEQ ID NO: 2706 W Y P C W M A Q L G E L C D M D                        
SEQ ID NO: 2707 R V S Y P C W L A R L G E L C D M D L E E         
SEQ ID NO: 2708 T E S W Y P C W L A N L G D L C D L E W S A      
SEQ ID NO: 2709 W L P C W M A D V G D L C D L D                        
SEQ ID NO: 2710 W H P C W M A R L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 2711 Q G T K W H W N P C W M A Q L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2712 K N G P K S W Y P C W M A Q V G D L C D L D      
SEQ ID NO: 2713 S G T G P A W Y P C F L A S L G Q L C D L E      
SEQ ID NO: 2714 W Y P C W M A R M G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2715 W L P C W R A Q L G Q L C D L D                        
SEQ ID NO: 2716 L F P C W L A Q L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2717 R Y P C W I A Q L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 2718 W H P C W I A H L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2719 M Y P C W I A H L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 2720 W Y P C S I A S L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2721 W L P C Y M A Q L G D L C D L E                        
SEQ ID NO: 2722 W H P C W M A Q V G E V C D L D                        
SEQ ID NO: 2723 W Y P C W L A S L G E V C D L E                        
SEQ ID NO: 2724 W W P C S I A R L G Q L C D L D                        
SEQ ID NO: 2725 W Y P C W L A H L G E L C D L A                        
SEQ ID NO: 2726 W Y P C W L A Q L G E L C D A E                        
SEQ ID NO: 2727 W K P C W M A L L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2728 R Y P C W R A K L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 2729 E E Q S R G F L P C W M A L L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2730 L G S K R Q W Y P C W V A H L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2731 E S E G R G W Y P C W N A L L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2732 R W T Q A Q W Y P C W L A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2733 L H A G R W N P C W L A Q L G E L C D L E         
SEQ ID NO: 2734 L S S K G W Y P C W K A R L G D L C D L E         
SEQ ID NO: 2735 D M F T H R W Y P C S M A K L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2736 M T D R A F W N P C W V A R L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2737 N V T Y T Q W F P C W L A R L G E L C D L V      
SEQ ID NO: 2738 V R T R I W Y P C W S A Q L G E L C D L D         
SEQ ID NO: 2739 A M A R R Y L P C W I A K L G E L C E L D         
SEQ ID NO: 2740 A R G E Y R W F P C W M A R L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2741 Y L E R S R W Y P C F I A Q L G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2742 F R V S R D W F P C W M A Q L G E V C D L E      
SEQ ID NO: 2743 I E R A W E W R P C W L A S V G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2744 V A S E R F Y P C W I A R L G E L C D V E         
SEQ ID NO: 2745 W Y P C W I A K L G E V C D L D Q G T T R Q      
SEQ ID NO: 2746 W Y P C W L A H L G E L C D L D W K G R N D      
SEQ ID NO: 2747 W Y P C W R A Q L G E L C D L V D L G S H L      
SEQ ID NO: 2748 W S P C W M A S L G D L C D L E E T R Q T E      
SEQ ID NO: 2749 W T P C W I A Q L G E L C D L E G R H G T V      
SEQ ID NO: 2750 L P C W I A Q L G D L C D L E P E P S P E         
SEQ ID NO: 2751 F Y P C W A A H L G D L C D L E Y Q E A G P      
SEQ ID NO: 2752 W L P C W L A P L G D L C D M D M S A V M N      
SEQ ID NO: 2753 W R P C W M A H L G D L C D L E M A N E N P      
SEQ ID NO: 2754 W Y P C W L A Q L G E V C D L D D G G G V F      
SEQ ID NO: 2755 W W P C W L A Q L G E L C D L E V N G S L I      
SEQ ID NO: 2756 T E M W Y P C W M A Y Q G E L C D L D M T Y      
SEQ ID NO: 2757 A R T W W P C W R A K L G E L C D L V V P E      
SEQ ID NO: 2758 H Q G F Y S C R L A R L G E L C D L D T G W      
SEQ ID NO: 2759 V D E F Y P C S M A G L G E L C D L E R Q N      
SEQ ID NO: 2760 A W D W Y P C S V A A L G E I C D L D I Q D      
SEQ ID NO: 2761 R P P W Y P C W M A R L G E V C D M D I M L      
SEQ ID NO: 2762 S Q R W Y P C W V A H L G E L C D L E G V V      
SEQ ID NO: 2763 K G S W Q P C W F A K L G E L C D L H P T S      
SEQ ID NO: 2764 Q T W Y L P C W M A K L G E L C D L G E R D      
SEQ ID NO: 2765 E P R W Y P C W M A Q M G E L C D M E M S D      
SEQ ID NO: 2766 W G G R Y W C W M A K L G D L C D L E D E W      
SEQ ID NO: 2767 W W P C W I A Q V G E L C D L D G P G R P T      
SEQ ID NO: 2768 R L V Y D C L F A Q V G D L C E V I S               
SEQ ID NO: 2769 W R I L W M Q Q C W R S H V V N Q C A L            
SEQ ID NO: 2770 W Y P C W I A Q V G E L C D L D E V S H G R      
SEQ ID NO: 2771 T G E W W P C W V A E V G E L C D L E R G P      
SEQ ID NO: 2772 A R T Q G W Y D C L F A Q V G E L C D L            
SEQ ID NO: 2773 F H P C W R A L L G E L C D L E T A L G P S      
SEQ ID NO: 2774 L Q I R K L W A C R I D L V G P F C L L            
SEQ ID NO: 2775 A E Y S G R Y D C Y I A K V G E L C D I            
SEQ ID NO: 2776 S W R F L W Q D C G R A H V G E L C D L            
SEQ ID NO: 2777 N R W W H P C W M A R V G E L C D L E P D A      
SEQ ID NO: 2778 W W P C W V A K L G E L C D L E G D A S R V      
SEQ ID NO: 2779 W Y P C E F A Q L G E L C D L L P F P Y P A      
SEQ ID NO: 2780 S Y M H D C F M A Q V G D L C D R F I S            
SEQ ID NO: 2781 W W P C W I A Q V G E L C D L E E E S R E S      
SEQ ID NO: 2782 K W A W N P C Y I A R L G E L C D L V E P E      
SEQ ID NO: 2783 W W P C W I A D L G E L C D L E G P P R G R      
SEQ ID NO: 2784 P T L I T W Y D C L F A E V G E L C D M            
SEQ ID NO: 2785 E I S N W F L D C M F A D V G D L C D L            
SEQ ID NO: 2786 A Q V W Y P C W L A K V G E L C D L D Q W N      
SEQ ID NO: 2787 F G G K M D W Y P C W I A N L G E L C D L K      
SEQ ID NO: 2788 W F P C W M A K V G D L C D V D E H Q D P S      
SEQ ID NO: 2789 M G D S S S W F P C W M A Q L G E L C D M E      
SEQ ID NO: 2790 M F R Y Y P C W I A S I G E L C D L E W G V      
SEQ ID NO: 2791 E R R W Y P C W L A S V G E L C D L D M G D      
SEQ ID NO: 2792 W Y P C W V A Q L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2793 R W D Y W P C Y I A Q V G E L C D L E V Y E      
SEQ ID NO: 2794 S L A H R S W Y P C W L A Q V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2795 Q N A S K G W Y P C W I A H V G E L C D W D      
SEQ ID NO: 2796 H R W Y P C W L A H L G E L C D L D P M S         
SEQ ID NO: 2797 F Y P C W I A F V G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2798 E G H W Y P C W I A Q L G E L C D L D W            
SEQ ID NO: 2799 W T G W S A F Y P C S I A N L G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2800 W E K L Q N W Y P C W I A Q M G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2801 T N G V L D W W P C W M A Q V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2802 W Y P C W V A K L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2803 A Y Y P C E L A Q L G E L C D L Y N I               
SEQ ID NO: 2804 W Y P C W M A H L G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2805 N D H T A W W P C Y F A Q V G D L C D L V         
SEQ ID NO: 2806 W W P C E I A Q I G E L C D L E W V R H A E      
SEQ ID NO: 2807 W W P C D F A Q I G E L C D L G P R F T G E      
SEQ ID NO: 2808 R D W W L P C E F A L I G E L C D L E R S W      
SEQ ID NO: 2809 M R T T F W Y D C Y I A Q V G E L C D F            
SEQ ID NO: 2810 S W H A E T W Y P C W L A Q V G E L C D L D      
SEQ ID NO: 2811 E W F H D C F L A K V G D L C D L F L W            
SEQ ID NO: 2812 S G K T Q M W N P C Y V A K V G E L C D L V      
SEQ ID NO: 2813 D K A G P N F Y P C W L A H V G E L C D Q A      
SEQ ID NO: 2814 A G F R G R W W P C E Y A Q V G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2815 W F P C W L A K V G E L C D R D D L A G P S      
SEQ ID NO: 2816 W W P C E W A R I G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2817 K G S S W F P C Y F A Q V G D L C D L Y            
SEQ ID NO: 2831 W Y P C W L A Q V G E L C D R E                        
SEQ ID NO: 2819 R G V Y F P C W L A K V G D L C D S D E F         
SEQ ID NO: 2820 R A W W W P C E L A Q V G E L C D L E P S S      
SEQ ID NO: 2821 W Y P C W L A K V G E L C D Q E                        
SEQ ID NO: 2822 R Y V P D C L K A Q V G D L C D F F A W            
SEQ ID NO: 2823 W W P C Y L A Q I G E L C D L V                        
SEQ ID NO: 2824 W Y P C W M A K V G E L C D M E                        
SEQ ID NO: 2825 Q I T D S G W Y P C W V A K V G E L C D M D      
SEQ ID NO: 2826 Y R W W Y P C D I A Q V G E L C D L D Y L L      
SEQ ID NO: 2827 C Y M H D C F M A Q V G D L C D R F I S            
SEQ ID NO: 2828 W L P C W I A K I G D L C D L D                        
SEQ ID NO: 2829 S R V W H P C W L A R V G E L C D L E V S D      
SEQ ID NO: 2830 W E H E F T W Y P C W I A Q V G E L C D M D      
SEQ ID NO: 2831 H R G W V G W Y P C E Y A L P G Q L C D L E      
SEQ ID NO: 2832 W Y P C W L A Q L G E L C D Q D W D T P S         
SEQ ID NO: 2833 R V R R H S W W P C E I A V V G E L C D L E      
SEQ ID NO: 2834 D G W W P C W I A Q V G E L C D L E D P V         
SEQ ID NO: 2835 L P F Q D C Y I A Q V G E L C D L P G T            
SEQ ID NO: 2836 R W M F D C L F A R V G E L C D I R P W            
SEQ ID NO: 2837 G G Y Y D C L I A E V G E L C D M P G Q            
SEQ ID NO: 2838 V V C Y A C D I A H V G E L C D L T C R            
SEQ ID NO: 2839 T P W Y D C Y I A N V G D L C D F A S A            
SEQ ID NO: 2840 L E S L D C F F A R I G D L C E I W D V            
SEQ ID NO: 2841 W Q I F D C Y L A Q V G E L C D L Q D T            
SEQ ID NO: 2842 G R Y P D C Y I A H V G E L C E F Y D G            
SEQ ID NO: 2843 F G D D F C R F I P L F E M C T T D V E            
SEQ ID NO: 2844 L V Y Y D C Y M A Q V G E L C D L P S L            
SEQ ID NO: 2845 V S R Y D C Y I A K V G E L C D F F E F            
SEQ ID NO: 2846 V T V Q D C Y F A R V G D L C D L F S P            
SEQ ID NO: 2847 W E W Y D C L M A Q V G E L C D F E G N            
SEQ ID NO: 2848 W A F Y D C R N A Q V G D F C D L W E F            
SEQ ID NO: 2849 S M D Q D C Y F A Q V G E L C V L F N Q            
SEQ ID NO: 2850 G G Y Y D C L I A E V G E L C D I Y G R            
SEQ ID NO: 2851 S N W H D C L F A Q V G E L C D L P G S            
SEQ ID NO: 2852 Y D C Y I A Q V G E L C D I                              
SEQ ID NO: 2853 S W L S D L Q D C Y I A Q V G D L C Q I            
SEQ ID NO: 2855 R L A S D W W D C Y I A K V G E L C D F            
SEQ ID NO: 2856 R L L R D C F L A K V G D L C E L F V W            
SEQ ID NO: 2857 Q W F H N C F L A R V G D T C D L F L W            
SEQ ID NO: 2858 E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G            
SEQ ID NO: 2859 R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 2860 K W V H D C F L A K V G D V C D L F V V            
SEQ ID NO: 2861 R S L V D C F L V K V G D L C D F F N W            
SEQ ID NO: 2862 R Y L Y D C F L A L V G D L C V K F H Q            
SEQ ID NO: 2863 A H F Y D C F W A K A G E L C D L W P S            
SEQ ID NO: 2864 K W F H D C F L A K V G D L C D L F L W            
SEQ ID NO: 2865 W G K L V R D C F L A K V G D L C D L F L W      
SEQ ID NO: 2866 T H V H D C F L A K V G D L C D L F I V            
SEQ ID NO: 2867 H W V R D C F L A K V G E L C D L F L W            
SEQ ID NO: 2868 H G I L D C Y F A K V G E L C E L F D W            
SEQ ID NO: 2869 Q F V K D C F L A Q V G D L C E L F L W            
SEQ ID NO: 2870 D W L P D C Y F A N V G D L C S L F G S            
SEQ ID NO: 2871 H W F L D C F L A N V G D L C D F F G N            
SEQ ID NO: 2872 N W L P D C L F A N V G E L C D I F P W            
SEQ ID NO: 2873 E I F K D C L F A N V G E L C E I F P S            
SEQ ID NO: 2874 N W F H D C F L A R V G D L C D L F L D            
SEQ ID NO: 2875 Y S F K D C Y F A K V G E L C E L F L W            
SEQ ID NO: 2876 E F F H D C Y V A R V G E L C D L F G W            
SEQ ID NO: 2877 S Y L C W L D H W G V I C E E D                        
SEQ ID NO: 2878 W Y T C M M D W L G V H C E L E                        
SEQ ID NO: 2879 Q M V W W D C W S T Q E G P V C E L N W T A      
SEQ ID NO: 2880 Y W C S V W Q L G S V C E M N N E E T Q            
SEQ ID NO: 2881 W T C W L T Q L G Y D C N L D V V D Q S L G      
SEQ ID NO: 2882 D G S W Y T C W F T Q L G E W C E Q D D A K      
SEQ ID NO: 2883 E F W G W Q C W Q E P L G W S C D L E W M D      
SEQ ID NO: 2884 W Y P C W I A R V G E L C D L E                        
SEQ ID NO: 2885 W Y P C W L A Q V G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 2886 L V D C F K V K V G E L C D L F                        
SEQ ID NO: 2887 V H D C F I A Q V G D L C D L F                        
SEQ ID NO: 2888 W P C W A A L G E L C D L D                              
SEQ ID NO: 2889 W P C W A L G E L C D L D                                 
SEQ ID NO: 2890 W P C W L G E L C D L D                                    
SEQ ID NO: 2891 W Y P C W G E L C D L D                                    
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之經截短IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 2661-2853及2855-2891中任一者之經取代IL-2Rβ配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合及/或可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與cyno-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 2667-2853及2855-2891中任一者之IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含式（4）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2900）、式（4a）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2901）、式（4b）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2902）、式（4c）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2903）、式（4d）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2904）、式（4e）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2905）或式（4f）之胺基酸序列（SEQ ID NO: 2906）： -X 1-X 2-X 3-X 4-X 5-C-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-X 13-C-X 14-X 15-X 16-X 17-X 18-   （4） -X 2-X 3-X 4-X 5-C-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-X 13-C-X 14-X 15-X 16-X 17-        （4a） -X 3-X 4-X 5-C-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-X 13-C-X 14-X 15-X 16-       （4b） -X 4- X 5-C-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-X 13-C-X 14-X 15-                 （4c） -X 5-C-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-X 13-C-X 14-                 （4d） -C-X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-X 13-C-                      （4e） -X 6-X 7-X 8-X 9-X 10-X 11-X 12-X 13-                       （4f） 其中， X 1可選自A、D、E、H、K、N、Q、R及T； X 2可選自F、G、H、I、L、S、W及Y； X 3可選自F、I、L及V； X 4可選自H、K、L、P、R、V及Y； X 5可為D； X 6可選自F、L及Y； X 7可選自F、I、K、L、V及W； X 8可選自A及V； X 9可選自K、L、N、Q及R； X 10可選自A及V； X 11可為G； X 12可選自D及E； X 13可選自L、T及V； X 14可選自D、E、S及V； X 15可選自F、I、K及L； X 16可選自F及W； X 17可選自D、F、G、I、L、N、P、V；且 X 18可選自D、G、H、N、Q、S、V及W。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 2可為W。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 6可為F。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 7可選自F及L。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 8可為A。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 9可為K。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 10可為V。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 13可為L。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 14可為D。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 15可為L。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 16可為F。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 17可為L。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，X 18可為W。
在式（4）至（4e）之IL-2Rβ配體中，IL-2Rβ配體可由如前十二（12）個段落[273]至[286]中所定義之X 1至X 18之任何組合來定義。
IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2907-2926中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 2907 A F F H D C F F A K A G D L C D F F D D         
SEQ ID NO: 2908 D F F H D C F F A K V G D L C D F F F G         
SEQ ID NO: 2909 E G F H D C F F A K V G D L C D I F G H         
SEQ ID NO: 2910 E H F H D C F F A K V G D L C D I F G N         
SEQ ID NO: 2911 E H F H D C F F A K V G D L C D K F G Q         
SEQ ID NO: 2912 H I F H D C F I A K V G D L C D L F H S         
SEQ ID NO: 2913 H L F H D C F K A K V G D L C D L F I S         
SEQ ID NO: 2914 H L F K D C F L A K V G D L C D L F L S         
SEQ ID NO: 2915 W G K S I K D C F L A K V G D L C D L F L V   
SEQ ID NO: 2916 K S L K D C F L A K V G D L C D L F L V         
SEQ ID NO: 2917 K W L L D C F L A L V G D L C D L F L W         
SEQ ID NO: 2918 N W L L D C F L A N V G D L C D L F L W         
SEQ ID NO: 2919 N W L P D C F L A N V G E L C D L F L W         
SEQ ID NO: 2920 Q W L P D C F L A N V G E L C D L F L W         
SEQ ID NO: 2921 Q W V R D C L L A N V G E L C E L F L W         
SEQ ID NO: 2922 R W V R D C L L A Q V G E L C E L F N W         
SEQ ID NO: 2923 R W V V D C Y L A Q V G E L C E L F P W         
SEQ ID NO: 2924 R W V V D C Y L A R V G E L C E L F P W         
SEQ ID NO: 2925 T Y V Y D C Y V V R V G E T C S L F P W         
SEQ ID NO: 2926 Y Y V Y N C Y W V R V G E V C V L W V W         
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之經截短IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 2900-2926中任一者之經取代IL-2Rβ配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 2907-2926中任一者之IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
具有SEQ ID NO: 2575-2655、2667-2853及2855-2891以及2900-2926之某些IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合且以小於100 µM之IC 50與cyno-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
IL-2Rβ配體可具有SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 911 G G Y D C R I A Q V G E L C D L G G                        
SEQ ID NO: 912 G V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S G G         
SEQ ID NO: 913 G G Y P C W M A Q L G E L C D L G G R R                  
SEQ ID NO: 9301 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G                  
SEQ ID NO: 915 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G R R            
SEQ ID NO: 916 G G Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I G G R R
SEQ ID NO: 917 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M G G      
SEQ ID NO: 918 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A G G      
SEQ ID NO: 919 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T G G      
SEQ ID NO: 920 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R G G      
SEQ ID NO: 9308 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D                        
SEQ ID NO: 921 G G F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M G G
SEQ ID NO: 922 G G W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E G G
SEQ ID NO: 923 G G D V L G D R W Y P C W I A K G E L C D L D G G   
SEQ ID NO: 924 G G W P C W I A Q L G E L C D L D G G                     
SEQ ID NO: 925 G G W Y P C W L A K L G E L C D L D G G                  
SEQ ID NO: 926 G G W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R G G
SEQ ID NO: 927 G G W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A G G
SEQ ID NO: 928 G G R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T G G
SEQ ID NO: 929 G G V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S G G      
SEQ ID NO: 930 G G Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I G G      
SEQ ID NO: 2930 G G W Y P C W I A R V G E L C D L E E G P V N R         
SEQ ID NO: 2931 G G A V E F Y P C W L A R I G E L C D L V E P            
SEQ ID NO: 2932 G G W Y P C W I A R V G E L C D M E                           
SEQ ID NO: 2933 G G E W F H D C F L A K V G D L C D L F L G G E W      
SEQ ID NO: 2934 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H               
SEQ ID NO: 2935 G G R S L V D C F L V K V G D L C D F F N W               
SEQ ID NO: 2936 G G W Y P C W I A R V G E L C D L E                           
SEQ ID NO: 2937 G G W Y P C W L A Q V G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 2938 G G L V D C F K V K V G E L C D L F                           
SEQ ID NO: 2939 G G W Y S C W M A Q L G E L C D L D                           
SEQ ID NO: 2940 G G R Y L Y D C F L A L V G D L C V K F H Q               
SEQ ID NO: 2941 G G E W F H D C F L A K V G D L C D L F L G G E W G G
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之胺基酸序列或911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之經截短IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 911-930、9301、9308及2930-2941中任一者之經取代IL-2Rβ配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 2907-2926中任一者之IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
IL-2Rβ配體可選自IL-2Rβ配體(BL1)至(BL12)中之任一者，且可具有如表1中所示之SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875或901。 表1. IL-2Rβ配體。
(BL1) SEQ ID NO: 671 V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S         
(BL2) SEQ ID NO: 664 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I         
(BL3) SEQ ID NO: 612 Y P C W M A Q L G E L C D L                           
(BL4) SEQ ID NO: 865 W Y P C W M A Q L G E L C D L D                     
(BL5) SEQ ID NO: 870 W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E   
(BL6) SEQ ID NO: 869 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M   
(BL7) SEQ ID NO: 856 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A   
(BL8) SEQ ID NO: 858 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T   
(BL9) SEQ ID NO: 864 D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D   
(BL10) SEQ ID NO: 901 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R   
(BL11) SEQ ID NO: 874 W Y P C W I A Q L G E L C D L D                     
(BL12) SEQ ID NO: 875 W Y P C W L A K L G E L C D L D                     
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO:中任一者之胺基酸序列612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之IL-2Rβ配體可以小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之經截短IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之經取代IL-2Rβ配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 3102之IL-2Rβ配體、具有SEQ ID NO: 3102之經截短IL-2Rβ配體、基於SEQ ID NO: 3102的具有1至5個保守性胺基酸取代之IL-2Rβ配體、與SEQ ID NO: 3102具有大於70%序列一致性之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 3102之在N末端及或C末端上具有1至5個甘胺酸之IL-2Rβ配體或前述任一者之組合。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ IS NO: 2858及3100-3121中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 3100          E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G G   
SEQ ID NO: 3101          E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G      
SEQ ID NO: 2858          E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G         
SEQ ID NO: 3102          E L L V D C F K V K V G E L C D L F F            
SEQ ID NO: 3103          E L L V D C F K V K V G E L C D L F               
SEQ ID NO: 3104          E L L V D C F K V K V G E L C D L                  
SEQ ID NO: 3105          E L L V D C F K V K V G E L C D                     
SEQ ID NO: 3106 G G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F            
SEQ ID NO: 3107    G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F            
SEQ ID NO: 3108       G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F            
SEQ ID NO: 3109          E L L V D C F K V K V G E L C D L F F            
SEQ ID NO: 3110             L L V D C F K V K V G E L C D L F F            
SEQ ID NO: 3111                L V D C F K V K V G E L C D L F F            
SEQ ID NO: 3112                   V D C F K V K V G E L C D L F F            
SEQ ID NO: 3113       G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G         
SEQ ID NO: 3114    G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G         
SEQ ID NO: 3115 G G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G         
SEQ ID NO: 3116       G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G      
SEQ ID NO: 3117    G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G      
SEQ ID NO: 3118 G G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G G   
SEQ ID NO: 3119       G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G G   
SEQ ID NO: 3120    G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G G   
SEQ ID NO: 3121 G G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G G   
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2858及3100-3121中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO:中任一者之胺基酸序列2858及3100-3121中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2661-2891中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO:中任一者之胺基酸序列2858及3100-3121中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2858及3100-3121中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 2858及3100-3121中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 2858及3100-3121中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
IL-2Rβ配體可具有SEQ ID NO: 2858及3100-3121中任一者之胺基酸序列、SEQ ID NO: 2858及3100-3121中任一者之經截短IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 2858及3100-3121中任一者之經取代IL-2Rβ配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合且以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與cyno-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 2858及3100-3121中任一者之IL-2Rβ配體可以小於100 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
IL-2Rβ配體可為SEQ ID NO: 3120之經截短配體，且可具有例如SEQ ID NO: 3107、3114及3122-3128中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 3114 G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G      
SEQ ID NO: 3107 G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F F         
SEQ ID NO: 3122 G G E L L V D C F K V K V G E L C D L F            
SEQ ID NO: 3123 G G E L L V D C F K V K V G E L C D L               
SEQ ID NO: 3124 E L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G G
SEQ ID NO: 3125 L L V D C F K V K V G E L C D L F F G G G
SEQ ID NO: 3126 L V D C F K V K V G E L C D L F F G G G
SEQ ID NO: 3127 V D C F K V K V G E L C D L F F G G G
SEQ ID NO: 3128 G G E L L V D C F R V R V G E L C D L F F G G G
IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2859之IL-2Rβ配體、具有SEQ ID NO: 2859之經截短IL-2Rβ配體、基於SEQ ID NO: 2859的具有1至5個保守性胺基酸取代之IL-2Rβ配體、與SEQ ID NO: 2859具有大於70%序列一致性之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 2859之在N末端及或C末端上具有1至5個甘胺酸之IL-2Rβ配體或前述任一者之組合。
IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 3130          R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G G   
SEQ ID NO: 3131          R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G      
SEQ ID NO: 3132          R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G         
SEQ ID NO: 2859          R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 3133          R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L               
SEQ ID NO: 3134          R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F                  
SEQ ID NO: 3135          R Y V H D C F I A Q V G D L C D L                     
SEQ ID NO: 3136 G G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 3137    G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 3138       G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 3139          R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 3140             Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 3141                V H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 3142                   H D C F I A Q V G D L C D L F L H            
SEQ ID NO: 3143       G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G         
SEQ ID NO: 3144    G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G         
SEQ ID NO: 3145 G G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G         
SEQ ID NO: 3146       G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G      
SEQ ID NO: 3147    G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G      
SEQ ID NO: 3148 G G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G G   
SEQ ID NO: 3149       G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G G   
SEQ ID NO: 3150    G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G G   
SEQ ID NO: 3151 G G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G G   
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含選自SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體可包含與SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之IL-2Rβ配體、SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之經截短IL-2Rβ配體或SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之經取代IL-2Rβ配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合且以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與cyno-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 2859及3130-3151中任一者之IL-2Rβ配體可以小於100 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含SEQ ID NO: 3147中任一者之胺基酸序列，其中1至3個，諸如1、2或3個胺基酸經丙胺酸取代。
舉例而言，具有SEQ ID NO: 3147之IL-2Rβ配體可經一（1）個丙胺酸取代，且可具有SEQ ID NO: 3170-3186中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 3147 G G R Y V H D C A I A Q V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3170 G G R Y V H D C F A A Q V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3171 G G R Y V H D C F I G Q V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3172 G G R Y V H D C F I A A V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3173 G G R Y V H D C F I A Q A G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3174 G G R Y V H D C F I A Q V A D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3175 G G R Y V H D C F I A Q V G A L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3176 G G R Y V H D C F I A Q V G D A C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3177 G G A Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3178 G G R A V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3179 G G R Y A H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3180 G G R Y V A D C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3181 G G R Y V H A C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SEQ ID NO: 3182 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L A G G
SEQ ID NO: 3183 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F A H G G
SEQ ID NO: 3184 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L A L H G G
SEQ ID NO: 3185 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D A F L H G G
SEQ ID NO: 3186 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C A L F L H G G
舉例而言，具有SEQ ID NO: 2859之IL-2Rβ配體可經兩（2）個丙胺酸取代，且可具有SEQ ID NO: 31610-3166中任一者之胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可包含例如1至5個丙胺酸取代。舉例而言，SEQ ID NO: 3102及2859之IL-2Rβ配體可具有1至5個丙胺酸取代。舉例而言，基於SEQ ID NO: 2859之IL-2Rβ配體可在由SEQ ID NO: 3160中之X所指示之胺基酸位置處具有丙胺酸取代。基於SEQ ID NO: 2859之IL-2Rβ配體包括具有胺基酸SEQ ID NO: 3161-3166之IL-2Rβ配體。
SEQ ID NO: 2859 R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H   
SEQ ID NO: 3160 X Y V H D C F X A X V G D L C D X F X X   
SEQ ID NO: 3161 R Y V H D C F A A Q V G D L C D L F L H   
SEQ ID NO: 3162 R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L A   
SEQ ID NO: 3163 R Y V H D C F I A Q V G D L C D A F L H   
SEQ ID NO: 3164 R Y V H D C F I A A V G D L C D L F L H   
SEQ ID NO: 3165 R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F A H   
SEQ ID NO: 3166 A Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H   
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µm、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rβ亞基兩者結合。
以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rβ亞基兩者結合的本揭示所提供之IL-2Rβ配體被稱為hu/cyno-IL-2Rβ配體。
hu/cyno-IL-2Rβ配體之實例包括具有SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2986、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之胺基酸序列的肽。
本揭示所提供之某些IL-2Rβ配體可與hu-IL-2Rβ亞基上之特異性結合位點結合，該特異性結合位點與IL-2所結合的hu-IL-2Rβ亞基上之hu-IL-2Rβ結合位點不同。
此等IL-2Rβ配體不與IL-2競爭結合特異性hu-IL-2結合位點，與hu-IL-2Rγc亞基無可偵測結合，且以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基結合。
hu-IL-2Rβ亞基上之特異性結合位點可至少由以下特性表徵：（1）IL-2Rβ配體群組以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基上之特異性結合位點結合；（2）該群組內之每一IL-2Rβ配體與該群組內之其他IL-2Rβ配體中之每一者競爭結合hu-IL-2Rβ亞基上之該特異性結合位點；（3）具有SEQ ID NO: 1044之胺基酸序列的肽不與該IL-2Rβ配體群組內之肽競爭結合IL-2Rβ亞基上之特異性結合位點；及（4）具有SEQ ID NO: 58、169及1042之IL-2Rβ配體不與結合IL-2Rβ之IL-2競爭結合，表明此IL-2Rβ配體結合位點不同於IL-2之結合位點。
IL-2Rβ配體群組至少包含具有SEQ ID NO: 58、83、142、169、170及663中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβ配體。
具有SEQ ID NO: 224之胺基酸序列的IL-2Rγc配體不與該IL-2Rβ配體群組競爭結合特異性結合位點。
該IL-2Rβ配體群組所結合的hu-IL-2Rβ亞基上之此特異性結合位點可使用如例如實例27及28中所描述之競爭結合分析來進行表徵。
本揭示所提供之IL-2Rβ結合化合物，包括IL-2Rβ配體、IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc構築體，以小於100 µM，諸如小於10 µM、小於1 µM或小於0.1 µM之IC50與hu-IL-2Rβ之特異性結合位點結合。
具有SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2986、2929-2941、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207之IL-2Rβ配體以小於100 µM，諸如小於10 µM、小於1 µM或小於0.1 µM之IC50與hu-IL-2Rβ之特異性結合位點結合。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可為pH偏倚性IL-2Rβ配體。
pH偏倚性IL-2Rβ配體在pH 6下與IL-2Rβ亞基結合之IC 50可比在pH 7.5下與IL-2Rβ亞基結合之IC 50小至少10%。
舉例而言，在pH 6.0下結合人IL-2Rβ配體之IC 50可為0.5 µM，且在pH 7.5下結合相同IL-2Rβ配體之IC 50可為1 µM。pH偏倚性IL-2Rβ配體在pH 6.0下與IL-2Rβ亞基結合之IC 50可比在pH 7.5下與人IL-2Rβ亞基結合之IC 50小至少10%，比在pH 7.5下與人IL-2Rβ亞基結合之IC 50小至少25%、至少50%、至少100%或至少200%。
pH偏倚性結合親和力（IC 50）可如實例24至27中所描述測定。
pH偏倚性IL-2Rβ配體可包含例如5至30個胺基酸。
pH偏倚性IL-2Rβ配體在pH 6.0下可例如以1 pM至100 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合，且在pH 7.5下可以大於100 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rβ配體在pH 6.0下可例如以0.1 µM至50 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合，且在pH 7.5下可以大於100 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rβ配體在pH 6.0下可例如以小於100 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合，且在pH 7.5下可例如以大於100 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rβ配體在pH 6.0下可例如以小於100 µM之IC 50與哺乳動物IL-2Rβ亞基結合，且在pH 7.5下可以大於100 µM之IC 50與人IL-2Rβ亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rβ配體可使用實例23及24中所描述之方法來鑑定。基於酸性偏倚性親和力選擇，此等方法已用於鑑定在與實體腫瘤微環境相對應的小於pH 6.5之pH下結合親和力增加且在與正常組織相對應的大於pH 7.0之pH下結合親和力降低的IL-2Rβ配體。
IL-2Rγc配體可包括美國申請公開案第2020/0040036 A1號中所揭示之IL-2Rγc配體，其以全文引用之方式併入。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM之IC 50與哺乳動物IL-2Rγc亞基結合。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可以例如1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM之IC 50與哺乳動物IL-2Rγc亞基結合。
IL-2Rγc配體可包含式（5）（SEQ ID NO: 944）、式（5a）（SEQ ID NO: 945）、式（5b）（SEQ ID NO: 946）、式（5c）（SEQ ID NO: 947）、式（5d）（SEQ ID NO: 948）及/或式（5e）（SEQ ID NO: 949）之胺基酸序列： -X 171-X 172-X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186-X 187-X 188-          （5） -X 172-X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186-X 187-           （5a） -X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186-        （5b） -X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-                 （5c） -X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-                    （5d） -C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-                      （5e） 其中，X 171可選自包含鹼性側鏈之胺基酸；X 172可選自包含含羥基側鏈之胺基酸；X 173可選自包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之胺基酸；X 174可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X 175可選自包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之胺基酸；X 176可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之胺基酸；X 177可選自包含酸性側鏈之胺基酸；X 178可選自包含大疏水性側鏈或芳族側鏈之胺基酸；X 179可選自包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之胺基酸；X 180可為G；X 181可為V；X 182可為E；X 183可為L；X 184可為W；X 185可選自包含大疏水性側鏈之胺基酸；X 186可為E；X 187可選自胺基酸；及X 188可選自包含酸性側鏈之胺基酸。
在式（5）、（5a）、（5b）、（5c）、（5d）及/或（5e）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自H、K及R；X 172可選自S、T及Y；X 173可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X 174可選自F、I、L、M、V、W及Y；X 175可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X 176可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X 177可選自D及E；X 178可選自F、H、I、L、M、V、W及Y；X 179可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X 180可為G；X 181可為V；X 182可為E；X 183可為L；X 184可為W；X 185可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X 186可為E；X 187可選自胺基酸；且X 188可選自D及E。
在式（5）、（5a）、（5b）、（5c）、（5d）及/或（5e）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自D、E、G、H、K、M、N、P、Q、R、S及T；X 172可選自A、D、E、G、I、K、L、P、Q、R、S、T、V、W及Y；X 173可選自A、D、E、F、G、I、Q、S、T、V、W及Y；X 174可選自A、I、E、I、L、M、N、Q、R、S、T及V；X 175可選自A、E、I、L、M、N、Q、R、S、T及V；X 176可選自D、E、H、L、Q、R及V；X 177可選自D、E、N、T及V；X 178可選自F、S、W及Y；X 179可選自A、D、E、G、H、K、N、Q、R及Y；X 180可選自G及R；X 181可為V；X 182可選自D、E及Y；X 183可選自F、I及L；X 184可為W；X 185可選自C、H、I、L、P、Q、T、V及Y；X 186可選自A、D、E、G、M、R、S、T及V；X 187可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y；且X 188可選自A、C、D、E、F、G、I、K、L、N、P、Q、R、S及V。
在式（5）、（5a）、（5b）、（5c）、（5d）及/或（5e）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自H、K及R；X 172可選自S、T及Y；X 173可選自D、E、F、I及V；X 174可選自I及V；X 175可選自E、I、L、M及V；X 176可選自D、E及Q；X 177可選自D及E；X 178可選自F及W；X 179可選自D、E、N及Q；X 180可為G；X 181可為V；X 182可選自D及E；X 183可為L；X 184可為W；X 185可選自I、L、Q及V；X 186可選自D及E；X 187可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y；且X 188可選自D、E、N及Q。
在式（5）、（5a）、（5b）、（5c）、（5d）及/或（5e）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自K及R；X 172可選自S、T及Y；X 173可選自D、E、F、I及V；X 174可為V；X 175可選自E、L、M及V；X 176可為Q；X 177可選自D及E；X 178可為W；X 179可選自D、E、N及Q；X 180可為G；X 181可為V；X 182可為E；X 183可為L；X 184可為W；X 185可選自I、L、Q及V；X 186可選自D及E；X 187可選自A、D、E、F、G、I、M、N、P、Q、R、S、T、V、W及Y；且X 188可選自D、E、N及Q。
在式（5）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自H、K及R。
在式（5）至（5a）之IL-2Rγc配體中，X 172可選自S、T及Y。
在式（5）至（5b）之IL-2Rγc配體中，X 173可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y。
在式（5）至（5b）之IL-2Rγc配體中，X 173可選自D及E。
在式（5）至（5b）之IL-2Rγc配體中，X 173可選自F、I、L、M、V、W及Y。
在式（5）至（5c）之IL-2Rγc配體中，X 174可選自F、I、L、M、V、W及Y。
在式（5）至（5c）之IL-2Rγc配體中，X 174可為V。
在式（5）至（5d）之IL-2Rγc配體中，X 175可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y。
在式（5）至（5d）之IL-2Rγc配體中，X 175可選自D及E。
在式（5）至（5d）之IL-2Rγc配體中，X 175可選自F、I、L、M、V、W及Y。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 176可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 176可選自E及Q。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 177可選自D及E。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 178可選自F、H、I、L、M、V、W及Y。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 178可選自F、H、W及Y。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 178可為V。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 179可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 179可選自D、E及Q。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 180可為G。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 181可為V。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 182可為E。
在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中，X 183可為L。
在式（5）至（5d）之IL-2Rγc配體中，X 184可為W。
在式（5）至（5c）之IL-2Rγc配體中，X 185可選自F、I、L、M、V、W及Y。
在式（5）至（5c）之IL-2Rγc配體中，X 185可為L。
在式（5）至（5b）之IL-2Rγc配體中，X 186可為E。
在式（5）至（5a）之IL-2Rγc配體中，X 187可選自胺基酸。
在式（5）之IL-2Rγc配體中，X 188可選自D及E。
在式（5）、（5a）、（5b）、（5c）、（5d）及/或（5e）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自H、K及R；X 172可選自S、T及Y；X 173可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X 174可選自F、I、L、M、V、W及Y；X 175可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X 176可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X 177可選自D及E；X 178可選自F、H、I、L、M、V、W及Y；X 179可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X 180可為G；X 181可為V；X 182可為E；X 183可為L；X 184可選自W；X 185可選自F、I、L、M、V、W及Y；X 186可為E；X 187可選自胺基酸；且X 188可選自D及E。
在式（5）、（5a）、（5b）、（5c）、（5d）及/或（5e）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自H、K及R；X 172可選自S、T及Y；X 173可選自D及E；X 174可為V；X 175可選自D及E；X 176可選自E及Q；X 177可選自D及E；X 178可選自F、H、W及Y；X 179可選自D、E及Q；X 180可為G；X 181可為V；X 182可為E；X 183可為L；X 184可為W；X 185可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X 186可為E；X 187可選自胺基酸；且X 188可選自D及E。
在式（5）、（5a）、（5b）、（5c）、（5d）及/或（5e）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自H、K及R；X 172可選自S、T及Y；X 173可選自F、I、L、M、V、W及Y；X 174可為V；X 175可選自F、I、L、M、V、W及Y；X 176可選自E及Q；X 177可選自D及E；X 178可選自F、H、W及Y；X 179可選自D、E及Q；X 180可為G；X 181可為V；X 182可為E；X 183可為L；X 184可為W；X 185可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X 186可為E；X 187可選自胺基酸；且X 188可選自D及E。
在式（5）、（5a）、（5b）、（5c）、（5d）及/或（5e）之IL-2Rγc配體中，X 171可選自H、K及R；X 172可選自S、T及Y；X 173可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X 174可為V；X 175可選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y；X 176可選自D、E、H、N、Q、S、T及Y；X 176可選自E及Q；X 177可選自D及E；X 178可選自W；X 179可選自D、E及Q；X 180可為G；X 181可為V；X 182可為E；X 183可為L；X 184可為W；X 185可選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T；X 186可為E；X 187可選自胺基酸；且X 188可選自D及E。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO: 950-1028中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 950 I E C D T S Y G V Y I C W Q                              
SEQ ID NO: 951 I E C E E W R G V E L C W Q                              
SEQ ID NO: 952 P E G R E V V V C R D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 953 I W G R T V V E C Q D W E G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 954 L A L R K E V V C Q E Y Y G V E L C W I            
SEQ ID NO: 955 H E A R E V V V C Q D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 956 M V N R E V V V C E D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 957 T A N Q T V V E C Q V W G G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 958 V E C Q E W G G V E L C W C                              
SEQ ID NO: 959 D V E C V D W G G V E L C W H                           
SEQ ID NO: 960 I V C E E W R G V E L C W L                              
SEQ ID NO: 961 D F E R S Y V V C Q D W D G V E L C W I            
SEQ ID NO: 962 A H S R Q E V V C E E W Y G V E L C W I            
SEQ ID NO: 963 S A P E R W V E C E D W Q G V E L C W V            
SEQ ID NO: 964 Y S R E L Y V Q C E D W E G V E L C W I            
SEQ ID NO: 965 V V C Q D W E G V E L C W Q                              
SEQ ID NO: 966 D V V C Q N W E G V D L C W H                           
SEQ ID NO: 967 S A G R Q E V V C Q D W N G V E L C W I            
SEQ ID NO: 968 G Q G R E V V V C H D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 969 D W R R S V V E C Q D W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 970 D V V C Q N W D G V D L C W H                           
SEQ ID NO: 971 T L G R T V V E C Q D W G G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 972 R L L N S V V E C L D W E G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 973 I V C E D W R G V E L C W I                              
SEQ ID NO:974 V V C Q E W E G V E L C W C                              
SEQ ID NO: 975 G D R P K E V V C E D W K G V E L C W I            
SEQ ID NO: 976 E R P R S F I E C Q E W E G V E L C W L            
SEQ ID NO: 977 E G S T T T I E C E E W A G V E L C W L            
SEQ ID NO: 978 A N Q N T V V E C Q D W H G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 979 R S D D E V V V C Q E W E G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 980 I E C E E W A G V E L C W L                              
SEQ ID NO: 981 T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H            
SEQ ID NO: 982 G N D D S Y I V C E E W K G V E L C W I            
SEQ ID NO: 983 F A H H G V V E C Q E W Y G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 984 L N R S V W I E C E E Y E G V E L C W L            
SEQ ID NO: 985 W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I            
SEQ ID NO: 986 R S N Q T V V E C Q D W E G V E L C W Q            
SEQ ID NO: 987 V V C Q E W E G V E L C W Y A G E C M Q            
SEQ ID NO: 988 I L C Q E F E G V E L C W L E E S L A E            
SEQ ID NO: 989 K S Q V E C Q D W E G V E L C W V V S E            
SEQ ID NO: 990 K I T V E C Q D W D G V E L C W P T W I            
SEQ ID NO: 991 R P Q I E C Q E W Q G V E L C W T R E E            
SEQ ID NO: 992 V S C Q E W D G V E L C W V D G D L A A            
SEQ ID NO: 993 I M C Q E W D G V E L C W L E R D K A N            
SEQ ID NO: 994 G L E I A C E D W Y G V E L C W L R R A            
SEQ ID NO: 995 G Y G V L C Q E W Q G V E L C W P V Q R E A G V
SEQ ID NO: 996 P Y G V V C Q D W A G V E L C W V E N R            
SEQ ID NO: 997 K L T V E C Q D W D G V E L C W V G V E            
SEQ ID NO: 998 I N C Q T W N G V E L C W V D E G L Y Q            
SEQ ID NO: 999 V V C Q E W E G V E L C W V E P P L L P            
SEQ ID NO: 1000 R V Q V E C E D W N G V E L C W P V R V            
SEQ ID NO: 1001 D R Q V V C E E W D G V E L C W I E E S            
SEQ ID NO: 1002 K T T V A C Q D W G G V E L C W V E R V            
SEQ ID NO: 1003 R P E V V C Q E W E G V E L C W I S P L            
SEQ ID NO: 1004 R L G V E C Q E W E G V D L C W I S A F            
SEQ ID NO: 1005 K P V V V C E E W Q G V E L C W L E I Q            
SEQ ID NO: 1006 V V C E V F Q G V E L C W C E N E E F T            
SEQ ID NO: 1007 T D E V S C Q E W E G V E L C W I E R Q            
SEQ ID NO: 1008 P V E V R C Q E W E G V E L C W V V G I            
SEQ ID NO: 1009 G P E V V C E E F N R V E L C W V E Y N            
SEQ ID NO: 1010 K Y I V E C Q E W G G V E L C W P E M V            
SEQ ID NO: 1011 V T C Q E Y E G V E L C W T V G C A Y S            
SEQ ID NO: 1012 V V C Q E W E G V E L C W Q T G P G A H A         
SEQ ID NO: 1013 I V C E E Y N G V E L C W V E T S V K P            
SEQ ID NO: 1014 E Q Q V V C Q E W N G V E L C W I E A G            
SEQ ID NO: 1015 Q L G V E C Q N W R G V E L C W V S E I            
SEQ ID NO: 1016 T A E V V C Q E W D G V E L C W I E V L            
SEQ ID NO: 1017 S P S I V C E E W A G V E L C W V D Y S            
SEQ ID NO: 1018 A V C Q D W Y G V E L C W C M Q D I L D            
SEQ ID NO: 1019 V E C E E W G G V E L C W L A D E V M W            
SEQ ID NO: 1020 H S T V I C Q D W D G V E L C W I E N D            
SEQ ID NO: 1021 K K I V V C Q D W G G V E L C W T E D D            
SEQ ID NO: 1022 S V E V V C E E W H G V E L C W P V F I            
SEQ ID NO: 1023 R W A V S C Q D W Q G I E L C W P E W D            
SEQ ID NO: 1024 R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E            
SEQ ID NO: 1025 G Y G V V C E D F R G V E L C W L E R K            
SEQ ID NO: 1026 R T E V E C E D W E G V E L C W L                     
SEQ ID NO: 1027 I L C E E W Q G V E L C W L E G G G S               
SEQ ID NO: 1028 V G I E C E E W A G V E L C W L                        
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列，其中該胺基酸序列可在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上經側接胺基酸封端，該等側接胺基酸諸如-G-G-（SEQ ID NO: 9399）。
IL-2Rβγc配體可包含選自SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列，其中該胺基酸序列可在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上經一個或多個胺基酸封端。舉例而言，胺基酸序列可包括末端甘胺酸及/或絲胺酸。舉例而言，IL-2Rγc配體可在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含-G-G-（SEQ ID NO: 9399）部分。
IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列，其中各胺基酸獨立地包含以下保守性取代中之一者或多者：具有小疏水性側鏈之胺基酸，其包含丙胺酸（A）、甘胺酸（G）、脯胺酸（P）、絲胺酸（S）或蘇胺酸（T）；具有含羥基側鏈之胺基酸，其包含絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）或酪胺酸（Y）；具有酸性側鏈之胺基酸，其包含天冬胺酸（D）或麩胺酸（E）；具有極性-中性側鏈之胺基酸，其包含組胺酸（H）、天冬醯胺（N）、麩醯胺酸（Q）、絲胺酸（S）、蘇胺酸（T）或酪胺酸（Y）；具有鹼性側鏈之胺基酸，其包含精胺酸（R）、離胺酸（K）或組胺酸（H）；具有大疏水性側鏈之胺基酸，其包含異白胺酸（I）、白胺酸（L）、甲硫胺酸（M）、纈胺酸（V）、苯丙胺酸（F）、酪胺酸（Y）或色胺酸（W）；及具有芳族側鏈之胺基酸，其包含苯丙胺酸（F）、組胺酸（H）、色胺酸（W）或酪胺酸（Y）。
SEQ ID NO: 944-1028之IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合。
IL-2Rγc配體可包含與SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸相似性的胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可包含SEQ ID NO: 944-1028中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 944-1028中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 944-1028中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rγc配體可包含與SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 944-1028中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 944-1028中任一者之IL-2Rγc配體可以小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 944-1028中任一者之IL-2Rγc配體、SEQ ID NO: 944-1028中任一者之經截短IL-2Rγc配體或SEQ ID NO: 944-1028中任一者之經取代IL-2Rγc配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
IL-2Rγc配體可包含選自具有SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028之IL-2Rγc配體(GL1)至(GL7)中之任一者的胺基酸序列。此等IL-2Rγc配體之胺基酸序列展示於表2中。 表2. IL-2Rγc配體。
(GL1) SEQ ID NO: 980 I E C E E W A G V E L C W L                     
(GL2) SEQ ID NO: 965 V V C Q D W E G V E L C W Q                     
(GL3) SEQ ID NO: 985 W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I   
(GL4) SEQ ID NO: 1024 R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E   
(GL5) SEQ ID NO: 1028 V G I E C E E W A G V E L C W L               
(GL6) SEQ ID NO: 981 T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H   
(GL7) SEQ ID NO: 1026 R T E V E C E D W E G V E L C W L            
IL-2Rγc配體可包含與SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可包含SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO:中任一者之胺基酸序列965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G）（SEQ ID NO: 9429）。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可包含選自SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
IL-2Rγc配體可包含與SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之IL-2Rγc配體可以小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之IL-2Rγc配體、SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之經截短IL-2Rγc配體或SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之經取代IL-2Rγc配體可以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
Rγc配體可具有SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中之任一者。
SEQ ID NO: 1032 S L L K C Y N A S T C A S V F                           
SEQ ID NO: 1034 C G M A I G D L C M W T                                    
SEQ ID NO: 1042 R W G D V G D L L M P L                                    
SEQ ID NO: 1044 R S C Y Y K R P R L W C S E                              
SEQ ID NO: 1051 D C S M W E G V E L C W G G                              
SEQ ID NO: 1052 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1053 G G V M C E R W Q G V E L C W L G G                  
SEQ ID NO: 1054 G G R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E G G
SEQ ID NO: 1055 G G V G I E C E E W A G V E L C W L G G            
SEQ ID NO: 1056 G G T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H G G
SEQ ID NO: 1057 G G R T E V E C E D W E G V E L C W L G G         
SEQ ID NO: 1058 G G W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I G G
SEQ ID NO: 1059 W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I            
SEQ ID NO: 1060 Y S R E L Y V Q C E D W E G V E L C W I            
SEQ ID NO: 1601 G G D C S M W E G V E L C W G G                        
SEQ ID NO: 1602 G G V M C E R W Q G V E L C W L G G                  
SEQ ID NO: 1603 G G V G I E C E E W A G V E L C W L G G            
SEQ ID NO: 1604 G G T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H G G
SEQ ID NO: 1605 G G R T E V E C E D W E G V E L C W L G G         
SEQ ID NO: 1606 G G R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E G G
SEQ ID NO: 1607 G G V V C Q D W E G V Abu L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1608 G G V V C Q D W E G V Alb L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1609 G G V V C Q D W E G V DA L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1610 G G V V C Q D W E G V S L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1611 G G V V C Q D W E G V G L C W Q G G                  
SEQ ID NO: 1612 G G V V C Q D W E G V E L C W Q P P A               
SEQ ID NO: 1613 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G P P A            
本揭示所提供之Rγc配體可包含SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之經截短胺基酸序列。
本揭示所提供之Rγc配體可包含選自SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列可獨立地在N末端、C末端或同時在N末端及C末端上包含1至4個甘胺酸（G） （ SEQ ID NO: 9429 ）。
本揭示所提供之Rγc配體可包含選自SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列，或SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之經截短胺基酸序列，其中該胺基酸序列包含一個或多個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。胺基酸取代可包含保守性胺基酸取代。
Rγc配體可包含與SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列或SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之經截短胺基酸序列具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%之胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之Rγc配體、SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之經截短Rγc配體或SEQ ID NO: 1032、1034、1042、1044、1051-1060及1601-1613中任一者之經取代Rγc配體以小於100 µM或小於10 µM之IC 50與hRγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
SEQ ID NO: 1601-1613中任一者之Rγc配體以小於100 µM之IC 50與hRγc亞基結合。
本揭示所提供之某些IL-2Rγc配體可與IL-2Rγc亞基上之特異性結合位點結合，該特異性結合位點與IL-2所結合的IL-2Rγc亞基上之IL-2Rγc結合位點不同。
此等IL-2Rγc配體不與IL-2競爭結合特異性IL-2Rγc結合位點，與IL-2Rβ亞基無可偵測結合，且以小於10 µM之IC 50與IL-2Rγc亞基結合。
IL-2Rγc亞基上之特異性結合位點可至少由以下特性表徵：（1）IL-2Rγc配體群組以小於10 µM之IC 50與hu-IL-2Rγc亞基上之特異性結合位點結合；（2）該群組內之IL-2Rγc配體與該群組內之其他IL-2Rγc配體競爭結合IL-2Rγc亞基上之特異性結合位點；及（3）該群組內之IL-2Rγc配體不與具有SEQ ID NO: 1032之胺基酸序列的IL-2Rγc配體競爭結合特異性結合位點。
具有SEQ ID NO: 58之胺基酸序列的IL-2Rβ配體不與該IL-2Rγc配體群組競爭結合該結合位點。
該IL-2Rγc配體群組包含具有SEQ ID NO: 198、202、224、236、248及266之胺基酸序列的IL-2Rγc配體。
該IL-2Rγc配體群組內之IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC 50與IL-2Rγc亞基結合，且以大於100 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基結合。
針對此等IL-2Rγc配體的IL-2Rβ亞基之特異性結合位點可使用如例如實例24至27中所描述之競爭結合分析來進行表徵。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可包含pH偏倚性IL-2Rγc配體。
pH偏倚性IL-2Rγc配體在pH 6下與IL-2Rγc亞基結合之IC 50小於相同IL-2Rγc配體在pH 7.5下與IL-2Rγc亞基結合之IC 50。pH偏倚性結合親和力可如實例24至27中所描述測定。
pH偏倚性IL-2Rγc配體在pH 6下與人IL-2Rγc亞基結合之IC 50可比在pH 7.5下與人IL-2Rγc亞基結合之IC 50小至少10%，比在pH 7.5下與人IL-2Rγc亞基結合之IC 50小至少25%、至少50%、至少100%或至少200%。
pH偏倚性IL-2Rγc配體可包含例如5至30個胺基酸。
pH偏倚性IL-2Rγc配體在pH 6.0下可以1 pM至100 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合，且在pH 7.5下可以大於100 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rγc配體在pH 6.0下可以0.1 µM至50 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合，且在pH 7.5下以大於100 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rγc配體在pH 6.0下可以小於100 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rγc配體可與人IL-2Rγc亞基中之每一者結合，且以小於100 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合，並且在pH 7.5下以大於100 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rγc配體在pH 6.0下可以小於100 µM之IC 50與哺乳動物IL-2Rγc亞基結合，且在pH 7.5下以大於100 µM之IC 50與人IL-2Rγc亞基結合。
pH偏倚性IL-2Rγc配體可使用實例23及24中所描述之方法來鑑定。
IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc配體可不包含與配體之N末端及/或C末端結合的任何側接胺基酸。
IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體可包含與配體之N末端及/或C末端結合的一個或多個側接胺基酸。
側接胺基酸可將與IL-2R相互作用的配體部分與配體（IL-2Rβγc配體）及/或配體構築體之其他部分分開。
配體可包含與配體之N末端及/或C末端結合的側接胺基酸，諸如1至20個胺基酸、1至10個胺基酸，諸如1至8個胺基酸、2至6個胺基酸或2至4個胺基酸。
側接胺基酸可包含任何適合的天然存在或非天然存在之胺基酸。
側接胺基酸可選自絲胺酸及諸如絲胺酸之可撓性胺基酸。
配體可在各別配體之N末端及/或C末端上包含側接胺基酸，諸如末端甘胺酸基團。舉例而言，配體可包含具有SEQ ID NO: 9380-9407及9419-9428中任一者之胺基酸序列的側接胺基酸。舉例而言，IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體或IL-2Rβγc配體可獨立地包含側接胺基酸，諸如1、2或3個末端甘胺酸。
IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc配體可包含與IL-2Rβ及IL-2Rγc配體之N末端及/或C末端結合的例如1至20個胺基酸、1至10個胺基酸，諸如1至8個胺基酸、2至6個胺基酸或2至4個胺基酸。
側接胺基酸可包含任何適合的天然存在或非天然存在之胺基酸。
側接胺基酸可選自可撓性胺基酸，諸如甘胺酸及絲胺酸。IL-2Rβ配體及/或IL-2Rγc配體可在各別配體之N末端及/或C末端上包含例如末端甘胺酸基團。舉例而言，IL-2Rβ及IL-2Rγc配體可包含(G) n甘胺酸基團（SEQ ID NO: 9380），其中n為1至20。舉例而言，IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體中之每一者可獨立地包含1、2或3個末端甘胺酸基團。舉例而言，具有SEQ ID NO: 878的胺基酸序列為-W-H-P-C-W-I-A-Q-L-G-E-L-C-D-L-E-之配體可獨立地在N末端及C末端兩者上包括例如一個、兩個或三個甘胺酸，使得該配體可分別具有胺基酸序列-G-W-H-P-C-W-I-A-Q-L-G-E-L-C-D-L-E-G-（SEQ ID NO: 1209）、-G-G-W-H-P-C-W-I-A-Q-L-G-E-L-C-D-L-E-G-G-（SEQ ID NO: 1210）或-G-G-G-W-H-P-C-W-I-A-Q-L-G-E-L-C-D-L-E-G-G-G-（SEQ ID NO: 1211）。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc配體可包含例如胺基酸取代，諸如1至10個胺基酸取代，1至8個、1至6個、1至4個，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守性胺基酸取代。
配體可包含經截短胺基酸序列。
經截短胺基酸序列係指不包括末端胺基酸中之一者或多者的胺基酸序列。舉例而言，在經截短肽中，一個或多個胺基酸自N末端、C末端或同時自N末端及C末端移除。自本揭示所提供之胺基酸序列之N末端及/或C末端移除一個或多個胺基酸可產生改良之特性。因此，本揭示所提供之配體，諸如IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體包括經截短IL-2Rβ配體及經截短Rγc配體。
基於SEQ ID NO: 9301之經截短IL-2Rβ配體之實例包括具有SEQ ID NO: 9301-9314、865及612中任一者之胺基酸序列的配體。
SEQ ID NO: 9301 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G      
SEQ ID NO: 9302    G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G      
SEQ ID NO: 9303       W Y P C W M A Q L G E L C D L D G G      
SEQ ID NO: 9304          Y P C W M A Q L G E L C D L D G G      
SEQ ID NO: 9305             P C W M A Q L G E L C D L D G G      
SEQ ID NO: 9306                C W M A Q L G E L C D L D G G      
SEQ ID NO: 9307 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G         
SEQ ID NO: 9308 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 9309 G G W Y P C W M A Q L G E L C D L               
SEQ ID NO: 9310 G G W Y P C W M A Q L G E L C D                  
SEQ ID NO: 9311 G G W Y P C W M A Q L G E L C                     
SEQ ID NO: 9312    G W Y P C W M A Q L G E L C D L D G         
SEQ ID NO: 9313       W Y P C W M A Q L G E L C D L D G         
SEQ ID NO: 865       W Y P C W M A Q L G E L C D L D            
SEQ ID NO: 612          Y P C W M A Q L G E L C D L               
SEQ ID NO: 9314             P C W M A Q L G E                           
基於SEQ ID NO: 9340之經截短IL-2Rγc配體之實例包括具有SEQ ID NO: 9340-9353及965中任一者之胺基酸序列的配體。
SEQ ID NO: 9340 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G G            
SEQ ID NO: 9341    G V V C Q D W E G V E L C W Q G G            
SEQ ID NO: 9342       V V C Q D W E G V E L C W Q G G            
SEQ ID NO: 9343          V C Q D W E G V E L C W Q G G            
SEQ ID NO: 9344             C Q D W E G V E L C W Q G G            
SEQ ID NO: 9345 G G V V C Q D W E G V E L C W Q G               
SEQ ID NO: 9346 G G V V C Q D W E G V E L C W Q                  
SEQ ID NO: 9347 G G V V C Q D W E G V E L C W                     
SEQ ID NO: 9348 G G V V C Q D W E G V E L C                        
SEQ ID NO: 9349    G V V C Q D W E G V E L C W Q G               
SEQ ID NO: 965       V V C Q D W E G V E L C W Q                  
SEQ ID NO: 9350          V C Q D W E G V E L C W Q                  
SEQ ID NO: 9351          V C Q D W E G V E L C W                     
SEQ ID NO: 9352             C Q D W E G V E L C W                     
SEQ ID NO: 9353             C Q D W E G V E L C                        
本揭示所提供之IL-2Rβ配體可與SEQ ID NO: 805-903中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。本揭示所提供之IL-2Rβ配體可與SEQ ID NO: 865具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可與SEQ ID NO: 944-1028中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。本揭示所提供之IL-2Rγc配體可與SEQ ID NO: 965具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
本揭示所提供之IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc配體可在N末端上包含乙醯基端基且在C末端上包含甲醯胺基。
IL-2Rβγc配體可包含與IL-2Rβγc配體連接子結合的IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體。
IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體中之每一者可經由各別配體之N末端或C末端獨立地與IL-2Rβγc配體連接子共價結合。舉例而言，IL-2Rβ配體可經由N末端與IL-2Rβγc配體連接子結合，且IL-2Rγc配體可經由N末端與IL-2Rβγc配體連接子結合；IL-2Rβ配體可經由N末端與IL-2Rβγc配體連接子結合，且IL-2Rγc配體可經由C末端與IL-2Rβγc配體連接子結合；IL-2Rβ配體可經由C末端與IL-2Rβγc配體連接子結合，且IL-2Rγc配體可經由N末端與IL-2Rβγc配體連接子結合；或IL-2Rβ配體可經由C末端與IL-2Rβγc配體連接子結合，且IL-2Rγc配體可經由C末端與IL-2Rβγc連接子結合。
在圖1中顯示了具有IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之各種取向的IL-2Rβγc配體之實例。如圖1中所示，具有IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之各種C/N取向的IL-2Rβγc配體可使用點擊化學來合成。三唑鍵聯為IL-2Rγc配體連接子之示意性表示，其可包含各種化學部分且可具有各種長度及特性。表3中示出了某些非肽基IL-2Rβγc配體連接子之實例。
IL-2Rβγc配體連接子可經組態以促進IL-2Rβγc配體與IL-2R之IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基之結合。舉例而言，IL-2Rβγc配體連接子可經組態以促進IL-2Rβγc配體對IL-2R之活化。舉例而言，IL-2Rβγc配體可經組態以在TF-1β細胞及NK-92細胞中誘導IL-2R介導之STAT5磷酸化。
IL-2Rβγc配體連接子之長度可為例如2Å至100Å、2Å至80Å、2Å至60Å、2Å至40Å、2Å至20Å、4Å至18Å、6Å至16Å或8Å至14Å。配體連接子之長度可為例如小於100Å、小於80Å、小於60Å、小於40Å、小於20Å、小於15Å或小於10Å。
IL-2Rβγc配體連接子可包含具有例如2至50個鍵、2至45個鍵、2至40個鍵、2至35個鍵、2至30個鍵、2至25個鍵、2至20個鍵、4至18個鍵、6至16個鍵或8至14個鍵的主鏈。IL-2Rβγc配體連接子可包含具有例如少於50個鍵、少於40個鍵、少於30個鍵、少於20個鍵或少於10個鍵的主鏈。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體連接子可包含肽基IL-2Rβγc配體或化學IL-2Rβγc連接子。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體連接子可包含肽基IL-2Rβγc配體連接子。
肽基配體連接子可包含例如2至100個胺基酸、2至80個胺基酸、2至60個胺基酸、2至40個胺基酸、2至20個胺基酸、5至10個胺基酸或2至5個胺基酸。肽基配體連接子可包含例如少於100個胺基酸、少於80個胺基酸、少於40個胺基酸、少於20個胺基酸、少於15個胺基酸、少於10個胺基酸或少於5個胺基酸。形成肽基IL-2Rβγc配體連接子之胺基酸可包含天然存在之胺基酸及/或非天然存在之胺基酸。
肽基IL-2Rβγc配體連接子可包含例如可撓性胺基酸，諸如甘胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸。可撓性連接子可包括小的非極性胺基酸（諸如甘胺酸）或極性胺基酸（諸如絲胺酸或蘇胺酸）。此等胺基酸之小尺寸提供了可撓性，且允許連接的功能域之移動。絲胺酸或蘇胺酸之併入可藉由與水分子形成氫鍵而維持連接子在水溶液中之穩定性，且由此減少連接子與蛋白質部分之間的不利相互作用。可包括諸如離胺酸及麩胺酸之胺基酸以改良溶解性。可選擇肽基IL-2Rβγc連接子之長度以提供IL-2Rβ配體與IL-2Rγc配體之間的適合間隔，以促進與IL-2R的所期望相互作用，諸如增強促效活性。可撓性連接子之實例包括具有SEQ ID NO: 9380-9407中任一者之胺基酸序列的肽。
肽基IL-2Rβγc配體連接子可為剛性連接子。剛性連接子可富含脯胺酸，且可包括其他胺基酸，諸如丙胺酸、離胺酸及/或麩胺酸。剛性肽基配體連接子之實例包括具有SEQ ID NO: 9419-9428中任一者之胺基酸序列的肽。
包含肽基IL-2Rβγc配體連接子之IL-2Rβγc配體可使用非重組方法，諸如使用如實例1中所描述之固相合成來合成，或可使用重組DNA技術來合成。
IL-2Rβγc配體連接子可包含合成化學IL-2Rβγc配體連接子。合成化學IL-2Rβγc配體連接子係指使用化學方法合成之連接子，且可包括胺基酸或可不包括胺基酸。合成化學IL-2Rβγc配體連接子可包含三唑部分。
合成化學配體連接子可具有例如如表3中所示的式(L2)至(L13)之結構。 表3.    IL-2Rβγc合成化學連接子之實例。
式編號 化學結構
(L1)
Figure 02_image013
(L2)
Figure 02_image015
  n=2
(L3)
Figure 02_image017
(L4)
Figure 02_image019
  n = 2
(L5)
Figure 02_image021
 n=2
(L6)
Figure 02_image023
 n=2
(L7)
Figure 02_image025
m=4且n =2
(L8)
Figure 02_image027
(L9)
Figure 02_image029
(L10)
Figure 02_image031
(L11)
Figure 02_image033
(L12)
Figure 02_image035
  m = 2，n = 1
(L13)
Figure 02_image035
  m = 2，n = 4
(L14)
Figure 02_image038
(L15)
Figure 02_image040
(L16)
Figure 02_image042
(L17)
Figure 02_image044
在IL-2Rγc配體連接子(L2)、(L4)至(L7)、(L12)及(L13)中，m及/或n可為例如1至10之整數。
化學IL-2Rβγc配體連接子可使用點擊化學來合成，以提供具有IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之各種C/N取向的IL-2Rβγc配體。C/N取向係指與IL-2Rβγc配體連接子鍵結的IL-2Rβ及IL-2Rγc之末端。舉例而言，對於具有C/N取向的IL-2Rβγc配體，IL-2Rβ配體之C末端與IL-2Rβγc配體連接子鍵結，且IL-2Rγc配體之N末端與IL-2Rβγc配體連接子鍵結。作為另一實例，對於具有N/C取向的IL-2Rβγc配體，IL-2Rβ配體之N末端與IL-2Rβγc配體連接子鍵結，且IL-2Rγc配體之C末端與IL-2Rβγc配體連接子鍵結。
用於製備具有合成配體連接子之IL-2Rβγc配體之方法的實例描述於實例2中。
IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體可使用標準固相肽合成及受Fmoc保護的胺基酸來製備。可用Fmoc-炔丙基甘胺酸或2-(Fmoc-NH)-疊氮基-戊酸之活化溶液處理溶脹的樹脂，得到對應的Fmoc保護的樹脂。含炔烴部分及含疊氮化物部分可經組態以具有例如所需長度、剛性/可撓性、極性、親脂性及/或空間特性。可對受保護的樹脂進行重複循環之Fmoc-胺基酸偶聯與HATU活化以及Fmoc移除，以合成各別IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體。在自IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體之最後一個胺基酸移除Fmoc及使末端胺基醯化之後，配體可自樹脂裂解出且進行純化。
可使含炔烴部分及含疊氮化物部分例如在CuSO 4及金屬螯合劑存在下反應，得到包含合成化學IL-2Rβγc配體連接子之IL-2Rβγc配體。已反應的含炔烴部分及含疊氮化物部分形成化學配體連接子。舉例而言，參考表3至5，可使表4中的式（AL）之含炔烴部分與表5中的式（AZ）之含疊氮化物部分反應，得到表3中的式（L）之化學IL-2Rβγc配體連接子。
使用此點擊化學方法，可合成包含IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之IL-2Rβγc配體，該等IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體具有不同N末端及C末端取向以及不同配體連接子長度。
含炔烴部分之實例提供於表4中，且含疊氮化物部分之實例提供於表5中。 表4. 含炔烴部分之實例。
式編號 化學結構
(AL1)
Figure 02_image046
(AL2)
Figure 02_image048
(AL3)
Figure 02_image050
(AL4)
Figure 02_image052
(AL5)
Figure 02_image054
 n = 4
(AL6)
Figure 02_image056
  m = 2且n = 1
(AL7)
Figure 02_image056
  m=2且n=4
(AL8)
Figure 02_image059
 m=1至10，且n =1至10
(AL9)
Figure 02_image061
  m=1至10，且n =1至10
表5. 含疊氮化物部分之實例
式編號 化學結構
(AZ1)
Figure 02_image063
  n = 2
(AZ2)
Figure 02_image065
(AZ3)
Figure 02_image067
   n = 2
(AZ4)
Figure 02_image069
(AZ5)
Figure 02_image071
IL-2Rβγc配體可包含N末端及/或C末端修飾，以防止或最小化胺基肽酶及羧基肽酶之降解。端基之實例包括N末端上之乙醯基及C末端上之甲醯胺基。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含例如具有式（6）之結構的部分： -BL-L-GL-                                 （6） 其中BL包含IL-2Rβ配體，L包含IL-2Rβγc配體連接子，且GL包含IL-2Rγc配體。
式（6）之部分可以小的化學部分封端，並且可具有例如小於12,000 Da、小於11,000 Da、小於10,000 Da、小於9,000 Da、小於8,000 Da、小於7,000 Da或小於6,000 Da的分子量。IL-2Rβγc配體可具有例如6,000 Da至12,000 Da、7,000 Da至11,000 Da或8,000 Da至10,000 Da的分子量。
在式（6）之IL-2Rβγc配體中，BL可包含本揭示所提供之IL-2Rβ配體，諸如具有以下胺基酸序列之IL-2Rβ配體：SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 805-903中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列；GL可包含本揭示所提供之IL-2Rγc配體，諸如具有以下胺基酸序列之IL-2Rγc配體：SEQ ID NO: 944-1028之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 944-1028中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列；且L可包含肽基IL-2Rβγc配體連接子或化學IL-2Rβγc配體連接子。適合的肽基IL-2Rβγc配體連接子之實例揭示於圖21A至圖21C中，且適合的非肽基配體連接子之實例揭示於表3中。
在式（6）之IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之N末端或C末端可與IL-2Rβγc配體連接子結合，且IL-2Rγc配體之N末端或C末端可與IL-2Rβγc配體連接子結合。舉例而言，IL-2Rβ配體(BL)之C末端可與連接子（L）結合，且IL-2Rγc配體(GL)之N末端可與連接子（L）結合。
在式（6）之IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體中之每一者可獨立地包含一個或多個與配體之N末端及/或C末端結合之側接胺基酸。舉例而言，IL-2Rβ配體之N末端及C末端兩者均可包含(G) n（SEQ ID NO: 9380），其中n為1至10之整數，且IL-2Rγc配體之N末端及C末端兩者均可包含-(G) n（SEQ ID NO: 9380）。側接胺基酸可與IL-2Rβγc配體連接子結合。
式（6）之IL-2Rβγc配體可在N末端上包含乙醯基端基，及/或在C末端上包含甲醯胺基。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含式（6a）之結構： -(A) n-BL-(A) n-L-(A) n-GL-(A) n-                      （6a） 其中， 各n獨立地為0至10之整數； BL為IL-2Rβ配體，其包含： SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2926、2929-2941、3100-3128、3130-3151及3147-3186中任一者之胺基酸序列； 與SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2926、2929-2941、3100-3128、3130-3151及3147-3186中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%或大於90%之序列一致性的胺基酸序列； SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2926、2929-2941、3100-3128、3130-3151及3147-3186中任一者之經截短胺基酸序列；或 前述任一者之組合； GL為IL-2Rγc配體，其包含： 選自SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列； 與SEQ ID NO: 944-1028中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%或大於90%之序列一致性的胺基酸序列； SEQ ID NO: 944-1028中任一者之經截短胺基酸序列；或 前述任一者之組合； 各A獨立地選自胺基酸；且 L為包含1至50個胺基酸之肽基配體連接子。
在式（6a）之IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之C末端可與肽基配體連接子結合，且IL-2Rγc配體之N末端可與肽基配體連接子結合。
在式（6a）之IL-2Rβγc配體中，各n可獨立地選自例如0至8、0至6、0至4或0至2之整數。舉例而言，n可為0、1、2或3。(A) n表示側接胺基酸。
各A可獨立地選自天然存在或非天然存在之胺基酸。各A可獨立地選自可撓性胺基酸，諸如甘胺酸及絲胺酸。各A可為甘胺酸。
L可包含例如1至50個胺基酸、1至40個胺基酸、1至30個胺基酸、1至20個胺基酸、1至10個胺基酸或1至5個胺基酸。L a可選自肽基配體連接子。舉例而言，L可為本揭示所提供之肽基配體連接子，諸如具有SEQ ID NO: 9380-9407及9419-9428中任一者之胺基酸序列的連接子。
L可包含剛性連接子，諸如具有胺基酸序列(PA) n或（SEQ ID NO: 9440）或者(PX) n（SEQ ID NO: 9441）之富含脯胺酸連接子，其中n為例如1至50、1至40、1至30、1至20，諸如1至15、1至10、5至15或5至10之整數，且各X可獨立地選自Ala、Lys及Glu。剛性連接子可選自(PA) 4（SEQ ID NO: 9442）、(PA) 5（SEQ ID NO: 9426）、(PA) 6（SEQ ID NO: 9443）、(PA) 7（SEQ ID NO: 9427）、(PA) 8（SEQ ID NO: 9444）、(PA) 9（SEQ ID NO: 9445）、(PA) 10（SEQ ID NO: 9428）、{PA) 11（SEQ ID NO: 9446）及(PA) 12（SEQ ID NO: 9447）。連接子可具有結構(PA) 8。
具有化學IL-2Rβγc配體連接子之IL-2Rβγc配體之實例列舉於圖19A至圖19C中。
具有肽基IL-2Rβγc配體連接子之IL-2Rβγc配體之實例列舉於圖21A至圖21C中。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含二硫鍵。IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體可包含至少兩個半胱胺酸。IL-2Rβ配體之至少兩個半胱胺酸可經由二硫鍵結合，且IL-2Rγc配體之至少兩個半胱胺酸中之每一者可經由二硫鍵結合。
在IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之兩個半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起，及/或IL-2Rγc配體之兩個半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起。在IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之半胱胺酸可經由二硫鍵與IL-2Rγc配體之半胱胺酸結合，或IL-2Rβ配體之兩個半胱胺酸中之每一者可與IL-2Rγc配體之半胱胺酸結合。舉例而言，在具有式（7）之結構的IL-2Rβγc配體中： -X-C 1-X-C 2-X-L-Y-C 3-Y-C 4-Y-                            （7） 其中-X-C 1-X-C 2-X-表示本揭示所提供之具有兩個半胱胺酸之IL-2Rβ配體的胺基酸序列，諸如SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2926、2929-2941、3100-3128、3130-3151及3147-3186中之任一者，且其中各X獨立地為一個或多個胺基酸，-Y-C 3-Y-C 4-Y-表示具有兩個半胱胺酸之IL-2Rγc配體的胺基酸序列，諸如SEQ ID NO: 944-1028中之任一者，且其中各Y獨立地為一個或多個胺基酸，且-L-為偶聯IL-2Rβ配體與IL-2Rγc配體之IL-2Rβγc配體連接子。
在式（7）之IL-2Rβγc配體中，C 1可與C 2結合，且C 3可經由二硫鍵與C 4結合；C 1可與C 3結合，且C 2可經由二硫鍵與C 4結合；或C 1可與C 4結合，且C 2可經由二硫鍵與C 3結合。
一種IL-2Rβγc配體可包含：本揭示所提供之IL-2Rβ配體，諸如選自SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2926、2929-2941、3100-3128、3130-3151及3147-3186中任一者之胺基酸序列，本揭示所提供之IL-2Rβ配體之IL-2Rβ配體之經取代胺基酸序列，在N末端及/或C末端上具有1至5個側接甘胺酸（SEQ ID NO: 9430）的本揭示所提供之IL-2Rβ配體之胺基酸序列，與本揭示所提供之IL-2Rβ配體具有大於60%序列相似性的胺基酸序列，或前述任一者之組合；及本揭示所提供之Rγc配體，諸如選自SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列，本揭示所提供之IL-2Rγc配體之經取代胺基酸序列，本揭示所提供之IL-2Rγc配體之經截短胺基酸序列，在N末端及/或C末端上具有1至5個側接甘胺酸（SEQ ID NO: 9430）的本揭示所提供之IL-2Rγc配體之胺基酸序列，與本揭示所提供之IL-2Rγc配體具有大於60%序列相似性的胺基酸序列，或前述任一者之組合。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含：IL-2Rβ配體，其具有SEQ ID No: 865及9301-9314中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID No: 865及9301-9314中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列；及IL-2Rγc配體，其具有SEQ ID NO: 965及9340-9353中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID No: 865及9301-9314中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含：IL-2Rβ配體，其具有SEQ ID NO: 865，或與SEQ ID NO: 865具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95序列相似性的胺基酸序列；及IL-2Rγc配體，其具有SEQ ID NO: 965，或與SEQ ID NO: 965具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。
在IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之C末端可與IL-2Rγc配體之N末端連接。
IL-2Rβγc配體可包含具有SEQ ID NO: 865之經截短胺基酸序列的IL-2Rβ配體及具有SEQ ID NO: 965之經截短胺基酸序列的IL-2Rγc配體。
IL-2Rβγc配體可包含具有經取代之SEQ ID NO: 865的IL-2Rβ配體及具有經取代之SEQ ID NO: 965的IL-2Rγc配體，其中該等取代可包含1至5個保守性胺基酸取代或非保守性胺基酸取代，諸如1至2個保守性胺基酸取代或非保守性胺基酸取代。
IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體中之每一者可獨立地包含一個或多個側接胺基酸，諸如一個或多個甘胺酸。舉例而言，IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之N末端及C末端中之每一者可獨立地包含1至5個甘胺酸（SEQ ID NO: 9430）。
IL-2Rβ配體之N末端可經由包含例如1至10個胺基酸之可撓性連接子與IL-2Rγc配體之C末端偶聯。連接子可為例如具有SEQ ID NO: 9380-9407及9419-9428中任一者之胺基酸序列的肽基連接子。
IL-2Rβγc配體可包含SEQ ID NO: 1263（-GGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-）之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1263具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。
IL-2Rβγc配體可包含SEQ ID NO: 1264（-WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-）之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1264具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列。
IL-2Rβγc配體可包含SEQ ID NO: 1265（-WYPCWMAQLGELCDLDGG-X 300-GGVVCQDWEGVELCWQ-）之胺基酸序列，或可包含與SEQ ID NO: 1265具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列，其中X 300可包括1至20個胺基酸。舉例而言，X 300可選自具有SEQ ID NO: 9380-9407及9419-9428中任一者之胺基酸序列的肽基連接子。X 300可經選擇，使得具有SEQ ID NO: 1263-1265中之任一者或與SEQ ID NO: 1263-1265中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列的IL-2Rβγc配體為IL-2R之促效劑或IL-2R之部分促效劑。
IL-2Rβγc配體可包含SEQ ID NO: 1266（-WYPCWMAQLGELCDLD-X 300-VVCQDWEGVELCWQ-）之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1266具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列，其中X 300包括1至30個胺基酸。X 300可經選擇，使得具有SEQ ID NO: 1266或與SEQ ID NO: 1266具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列的IL-2Rβγc配體為IL-2R之促效劑或IL-2R之部分促效劑。
在具有SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者或與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性的胺基酸序列的IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起，且IL-2Rγc配體之半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起。在某些IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之半胱胺酸可與IL-2Rγc配體之半胱胺酸結合。
IL-2Rβγc配體可包含以下：選自SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列；SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之經取代胺基酸序列；SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之經截短胺基酸序列；在N末端及/或C末端上具有1至5個側接甘胺酸（SEQ ID NO: 9430）的SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列；與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列；或前述任一者之組合。
SEQ ID NO: 1263 -GGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-
SEQ ID NO: 1264 -WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ-
SEQ ID NO: 1265 -WYPCWMAQLGELCDLDGG-X 300-GGVVCQDWEGVELCWQ-
SEQ ID NO: 1266 -WYPCWMAQLGELCDLD- X 300 -VVCQDWEGVELCWQ-
SEQ ID NO: 1267 -GWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG-
SEQ ID NO: 1268 -GGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQG-
SEQ ID NO: 1269 -GWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG-
SEQ ID NO: 1270 -(X 301) n) -WYPCWMAQLGELCDLD-X 300-VVCQDWEGVELCWQ-(X 301) n-
在具有SEQ ID NO: 1265及1270中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體中，X 300可包括1至20個胺基酸。舉例而言，X 300可選自 具有SEQ ID NO: 9380-9407中任一者之胺基酸序列。舉例而言，X 300可為GGS（SEQ ID NO: 9402）或GGGGSGG（SEQ ID NO: 9404）。舉例而言，X 300可選自具有SEQ ID NO: 9419-9428中任一者之胺基酸序列的肽基連接子。
在具有SEQ ID NO: 1266及1270之配體中，各X 301可獨立地包含諸如甘胺酸之側接胺基酸，其中各n獨立地為0至5之整數。
具有SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體，IL-2Rβ配體之半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起，且Rγc配體之半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起。在某些IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之半胱胺酸可與Rγc配體之半胱胺酸結合。
IL-2Rβγc配體可與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
IL-2Rβγc配體可包含以下：選自SEQ ID NO: 4070-4085中任一者之胺基酸序列；SEQ ID NO: 4070-4085中任一者之經取代胺基酸序列；SEQ ID NO: 4070-4085中任一者之經截短胺基酸序列；在N末端及/或C末端上具有1至5個側接甘胺酸（SEQ ID NO: 9430）的SEQ ID NO: 4070-4085中任一者之胺基酸序列；與SEQ ID NO: 4070-4085中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列；或前述任一者之組合。
SEQ ID NO: 4070 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4071 GGAVEFYPCWLARIGELCDLVEPGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4072 GGWYPCWIARVGELCDMEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4073 GGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO:4074 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4075 GGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4076 GGWYPCWIARVGELCDLEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4077 GGWYPCWLAQVGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4078 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4079 GGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4080 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4081 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4082 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4083 GGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4084 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4085 GGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
具有SEQ ID NO: 4070-4085中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體，IL-2Rβ配體之半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起，且Rγc配體之半胱胺酸可經由二硫鍵結合在一起。在某些IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體之半胱胺酸可與Rγc配體之半胱胺酸結合。
IL-2Rβγc配體可與SEQ ID NO: 4070-4085中之任一者具有大於60%、大於70%、大於75%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%的序列相似性。
在具有SEQ ID NO: 4070-4085之IL-2Rβγc配體中，配體連接子可為另一配體連接子，諸如本文所揭示之彼等配體連接子中之任一者。
IL-2Rβγc配體可具有SEQ ID NO: 1264及4091-4094中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 1264 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4091 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVALCWQ
SEQ ID NO: 4092 WYPCW(Abu)AQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4093 WYPCW(Abu)AQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVALCWQ
SEQ ID NO: 4094 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ
具有SEQ ID NO: 1264及4091-4094中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體可以小於100 µM之IC50結合hu-IL-2Rβ亞基及hu-IL-2Rγc亞基。
IL IL-2Rβγc配體可具有SEQ ID NO: 4095-4099中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 4095 GGELLVDCFKVKVGELCDLFFGGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4096 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4097 GGKWVHDCFLAKVGDVCDLFVVGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4098 GGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4099 GGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
具有SEQ ID NO: 4095-4099中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體可以小於100 µM之IC50結合hu-IL-2Rβ亞基及hu-IL-2Rγc亞基。
具有SEQ ID NO: 1263-1270、4070-4085及4090-4099中任一者之胺基酸序列的某些IL-2Rβγc配體可以小於100 µM之IC50結合hu-IL-2Rβ亞基、hu-IL-2Rγc亞基、cyno-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rγc亞基。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM之IC 50與IL-2R（諸如人IL-2R）結合。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可以小於100 µM、小於10 µm、小於1 µm、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM之IC 50與IL-2R（諸如人IL-2R）結合。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可以1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基中之每一者（諸如人IL-2Rβ亞基及人IL-2Rγc亞基中之每一者）結合。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可以小於100 µm、小於10 µm、小於1 µm、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM之IC 50與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基中之每一者（諸如人IL-2Rβ亞基及人IL-2Rγc亞基中之每一者）結合。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可在TF-1β細胞及/或NK-92細胞中展現出例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 pM、小於10 pM或小於1 pM的STAT5磷酸化之EC 50。
本揭示所提供之IL-2Rγc配體可在TF-1β細胞及/或NK-92細胞中展現出例如1 pM至100 µM、10 pM至10 µM、100 pM至1 µM、0.001 µM至1 µM或0.01 µM至1 µM的STAT5磷酸化之EC 50。
實體腫瘤展現出與正常組織之代謝差異。實體腫瘤對糖分解代謝之依賴性更大，產生了更酸性的腫瘤微環境。舉例而言，實體腫瘤微環境之pH可比大多數正常組織之pH小1個pH至2個pH單位。相對於正常外周組織中之活性，可利用此pH差異來增強實體腫瘤中治療劑之活性。
使用適合的pH選擇性篩選方法，可鑑定在低pH下以比在中性pH下結合之IC 50小的IC 50與IL-2R結合的IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體。舉例而言，在小於6之pH下結合之IC 50可比在大於6之pH下結合之IC 50小至少10倍或至少100倍。此等pH偏倚性IL-2Rβ配體及/或IL-2Rγc配體可併入IL-2Rβγc配體中，以提供pH偏倚性IL-2Rβγc配體。
IL-2Rβγc配體可包含pH偏倚性IL-2Rβ配體及/或pH偏倚性IL-2Rγc配體。此等pH偏倚性IL-2Rβγc配體在靶向實體腫瘤之細胞毒性增加及對正常組織之毒性降低方面可展現出增強的治療指數。
包含pH偏倚性IL-2Rβ配體及/或pH偏倚性IL-2Rβγc配體之IL-2Rβγc配體可展現出對IL-2Rβ亞基及/或IL-2Rγc亞基之pH偏倚性結合親和力（IC 50）。
舉例而言，pH偏倚性IL-2Rβγc配體在pH 6下與IL-2R（諸如人IL-2R）結合之IC 50可比在pH 7.5下與IL-2R（諸如人IL-2R）結合之IC 50小至少10%，比在pH 7.5下與IL-2R（諸如人IL-2R）結合之IC 50小至少25%、至少50%、至少100%或至少200%。
pH偏倚性IL-2Rβγc配體在pH 6.0下可以1 pM至100 µM之IC 50與IL-2R（諸如人IL-2R）結合；且在pH 7.5下以大於100 µM之IC 50與IL-2R（諸如人IL-2R）結合。
pH偏倚性IL-2Rβγc配體在pH 6.0下可以0.1 µM至50 µM之IC 50與IL-2Rγc（諸如人IL-2Rγc）結合；且在pH 7.5下以大於100 µM之IC 50與IL-2Rγc（諸如人IL-2Rγc）結合。
pH偏倚性IL-2Rβγc配體在pH 6.0下可以小於100 µM之IC 50與IL-2Rγc（諸如人IL-2Rβγc）結合；且在pH 7.5下以大於100 µM之IC 50與IL-2Rγc（諸如人IL-2Rγc）結合。
pH偏倚性IL-2Rβγc配體在pH 6下可以小於100 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基（諸如人IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基）中之每一者結合，且在pH 7.5下以大於100 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基（諸如人IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基）中之每一者結合。
pH偏倚性IL-2Rβγc配體可用於例如與中性及高pH環境中之細胞相比，在低pH細胞環境（諸如實體腫瘤）中選擇性活化表現IL-2R之細胞。
使用適合的pH選擇性篩選方法，可鑑定出pH偏倚性IL-2Rβγc配體，其在較低pH下與IL-2R具有較高結合親和力（較低IC 50）且在中性pH下具有較低結合親和力（較高IC 50）。IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可包括一個或多個pH偏倚性IL-2Rβ配體及/或一個或多個pH偏倚性IL-2Rγc配體。此等pH偏倚性IL-2Rβγc配體、pH偏倚性串聯IL-2Rβγc配體及pH偏倚性IL-2Rβγc配體構築體可展現出增強的治療指數，其反映出靶向實體腫瘤之細胞毒性增加，且對正常組織之毒性降低。
類似地，使用pH選擇性功能篩選方法，可選擇與較高pH（諸如pH 7）相比，在較低pH（諸如pH 6）下展現出增強的IL-2R促效活性的IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體。舉例而言，在TF-1β細胞及/或NK-92細胞中，本揭示所提供之pH偏倚性IL-2Rβγc配體在pH 6.0下可提供相對於相同IL-2Rβγc配體在pH 7.5下之EC 50更低的STAT5磷酸化之EC 50。此類pH偏倚性IL-2Rβγc配體在較低pH下展現出增強的IL-2R促效劑活性或部分促效劑活性。
舉例而言，pH偏倚性IL-2Rβγc配體在pH 6下在TF-1β及NK-92細胞中展現出的STAT5磷酸化之EC 50可比在pH 7.5下在TF-1β及NK-92細胞中展現出的STAT5磷酸化之EC 50小至少10%，比在pH 7.5下在TF-1β及NK-92細胞中展現出的STAT5磷酸化之EC 50小至少25%、至少50%、至少100%或至少200%。
使用類似於實例中所描述之彼等方法的pH選擇性篩選方法，可鑑定出具有其他pH偏倚性（諸如其他pH偏倚性功能特性或在大於正常健康組織之pH值下降低的IC 50或EC 50）的pH偏倚性IL-2Rβ配體及/或IL-2Rγc配體，且將其併入IL-2Rβγc配體中，以提供額外偏倚性IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含SEQ ID NO: 4100-4137中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 4100 -(G) n-BL-(G) n-X 100-(G) n-GL-(G) n-
SEQ ID NO: 4101 -(G) n-BL-(G) n-(PA)n-(G) n-GL-(G) n-
SEQ ID NO: 4102 -(G) n-BL-(G) n-(PA)8-(G) n-GL-(G) n-
SEQ ID NO: 4103 -(G) n-BL-(G) n-X100-(G) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4104 -(G) n-ELLVDCFKVKVGELCDLFF-(G) n-X 100-(G) n-GL-(G) n-
SEQ ID NO: 4105 -(G) n-ELLVDCFKVKVGELCDLFF-(G) n-X 100-(G) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4106 -(G) n-ELLVDCFKVKVGELCDLFF-(G) n-(PA) n-(G) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4107 -(G) n-ELLVDCFKVKVGELCDLFF-(G) n-(PA) 8-(G) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4108 -(G) n-ELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4109 -(G) n-ELLVDCFKVKVGELCDLFF-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4110 -(G) n-ELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4111 -(G) n-ELLVDCFKVKVGELCDLFF-(PA) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4112 ELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4113 ELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQG
SEQ ID NO: 4114 ELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4115 GELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4116 GGELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4117 GGGELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4118 GGGELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4119 GGGELLVDCFKVKVGELCDLFF-G-(PA) 8-G-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4120 -(G) n-BL-(G) n-X100-(G) n-GL-(G) n-
SEQ ID NO: 4121 -(G) n-BL-(G) n-X100-(G) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4122 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(G) n-X100-(G) n-GL-(G) n-
SEQ ID NO: 4123 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(G) n-X100-(G) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4124 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(G) n-(PA) n-(G) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4125 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(G) n-(PA) 8-(G) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4126 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-G-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4127 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4128 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH9340-G-(PA) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4129 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) n-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4130 -(G) n-RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-GG-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ-(G) n-
SEQ ID NO: 4131 RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4132 RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQG
SEQ ID NO: 4133 RYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4134 GRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4135 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4136 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) n-G-VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4137 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA) 8-G-VVCQDWEGVELCWQGG
在SEQ ID NO: 4100、4103、4104、4105及4120-4123中任一者之IL-2Rβγc配體中，X 100可選自如本文所揭示之配體連接子，且(G)n及(PA)n在本文中定義。舉例而言，X 100可為剛性配體連接子，諸如(P)n（SEQ ID NO: 9420）或(PA)n（SEQ ID NO: 9421），其中n為1至20之整數。
具有SEQ ID NO: 4100-4137中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體可具有例如1至10個胺基酸取代。
IL-2Rβγc配體可與SEQ ID NO: 4100-4137中任一者之胺基酸序列具有例如大於60%、大於70%、大於80%或大於90%的序列相似性。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含SEQ ID NO: 4160-4168中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 4160 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO:4161 WYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVALCWQ
SEQ ID NO: 4162 WYPCW(Abu)AQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4163 WYPCW(Abu)AQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVALCWQ
SEQ ID NO: 4164 GGELLVDCFKVKVGELCDLFFGGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4165 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4166 GGKWVHDCFLAKVGDVCDLFVVGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4167 GGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4168 GGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
具有SEQ ID NO: 4160-4168中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體可具有例如1至10個胺基酸取代。
IL-2Rβγc配體可與SEQ ID NO: 4160-4168中任一者之胺基酸序列具有例如大於60%、大於70%、大於80%或大於90%的序列相似性。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含SEQ ID NO: 4170-4185中任一者之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 4170 GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG(GGGGS) 4GGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4171 GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG(PA)8GVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4172 WYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4173 GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG(GGGGS) 2GGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4174 GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG(GGGGS) 3GGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4175 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH(GGGGS) 4GGVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4176 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH(PA) 8GVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4177 GGELLVDCFKVKVGELCDLFFG(PA) 11VVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4178 GGELLVDCFKVKVGELCDLFFG(PA)8GVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4179 LVDCFKVKVGELCDLFFG(PA)8GVVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4180 VDCFKVKVGELCDLFFG(PA)8GVVCQDWEGVELCWQ
SEQ ID NO: 4181 GGELLVDCFRVRVGELCDLFFG(PA)8GVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4182 GGRYVHDCFIAQVGDLCALFLH(PA)8GVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4183 GGRYVHDCFIAQAGDLCDLFLH(PA)8GVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4184 GGRYVHDCFIAQVGDACDLFLH(PA)8GVVCQDWEGVELCWQGG
SEQ ID NO: 4185 GGRYVHDCFIGQVGDLCDLFLH(PA)8GVVCQDWEGVELCWQGG
具有SEQ ID NO: 4170-4185中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體可具有例如1至10個胺基酸取代，諸如1至5個胺基酸取代。
IL-2Rβγc配體可與SEQ ID NO: 4170-4185中任一者之胺基酸序列具有例如大於60%、大於70%、大於80%或大於90%的序列相似性。
IL-2Rβγc配體可藉由使用點擊化學組合IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體來合成。使用點擊化學合成的IL-2Rβγc配體之實例包括使用點擊化學合成的具有結構BGL22、BGL23或BGL24之配體。
BGL22 GGRYVHDCFIAQVGALCDLFLH(PA)8-(L11)-VVCQDWEGVELCWQGG
BGL23 GGRYVHACFIAQVGDLCDLFLH(PA)8-(L11)-VVCQDWEGVELCWQGG
BGL24 GGRYVHDCFIAQVGDLCDLALH(PA)8-(L11)-VVCQDWEGVELCWQGG
在IL-2Rβγc配體BGL22至BGL24中，IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體中之每一者可獨立地具有例如1至5個，諸如1、2、3、4或5個胺基酸取代。非肽基連接子(L11)之結構展示於表3中。
在IL-2Rβγc配體BGL22至BGL24中，IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體中之每一者可獨立地與IL-2Rβγc配體BGL22至BGL24之配體序列具有大於60%、大於70%、大於80%或大於90%的序列相似性。
具有SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4178中任一者之胺基酸序列或具有BGL22至BGL24之結構的IL-2Rβγc配體可以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基及hu-IL-2Rγc亞基結合。
具有SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4178中任一者之胺基酸序列或具有BGL22至BGL24之結構的IL-2Rβγc配體可以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之IC50與cyno-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rγc亞基結合。
具有SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4178中任一者之胺基酸序列或具有BGL22至BGL24之結構的IL-2Rβγc配體可以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基、cyno-IL-2Rβ亞基、hu-IL-2Rγc亞基及cyno-IL-2Rγc亞基結合。
具有SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4178中任一者之胺基酸序列或具有BGL22至BGL24之結構的IL-2Rβγc配體可以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之IC50與hu-IL-2R及cyno-IL-2R結合。
具有SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4178中任一者之胺基酸序列或具有BGL22至BGL24之結構的IL-2Rβγc配體可以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之EC50活化hu-IL-2R及cyno-IL-2R，如使用如實例中所描述之STAT5磷酸化分析所測定。
具有SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4178中任一者之胺基酸序列或具有BGL22至BGL24之結構的IL-2Rβγc配體可以小於100 µM，諸如小於10 µM或小於1 µM之IC50與特異性IL-2R結合位點結合。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之IC50與hu-IL-2R及cyno-IL-2R兩者結合的hu/cyno-IL-2Rβγc配體。hu/cyno-IL-2Rβγc配體可包含以小於100 µM之IC 50與hu-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rγc亞基兩者結合的IL-2Rβ配體及以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rγc亞基結合的IL-2Rγc配體。
以小於1 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rβ亞基兩者結合的IL-2Rβ配體被稱為hu/cyno-IL-2Rβ配體。
hu/cyno-IL-2Rβγc配體之實例包括具有SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2986、2100-3128、3130-3151及3147-3186之胺基酸序列的肽。
本揭示所提供之hu/cyno-IL-2Rβγc配體可為hu-IL-2R及cyno-IL-2R兩者之促效劑或部分促效劑，如使用實例中所描述之STAT5磷酸化分析所判定。舉例而言，hu/cyno-IL-2Rβγc配體針對hu-IL-2R及cyno-IL-2R活化可展現出小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之EC50，如使用如實例中所描述之STAT5磷酸化分析所測定。
本揭示所提供之hu-IL-2Rβγc配體可包含IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體，其中兩種配體以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM之IC50與各別hu-IL-2R亞基結合。
本揭示所提供之hu-IL-2Rβγc配體可包含IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體，其中兩種配體以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之IC50與hu-IL-2R結合。
本揭示所提供之hu/cyno-IL-2Rβγc配體可包含IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體，其中兩種配體以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM或小於100 nM之IC50與各別hu-IL-2R亞基及cyno-IL-2R亞基結合。
IL-2Rβγc配體，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可包含IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體，其中該等配體以類似IC50與各別IL-2R亞基結合及/或與IL-2R結合。
舉例而言，在IL-2Rβγc配體，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc配體中，IL-2R亞基結合比率可為0.1至10或0.3至3。IL-2R亞基結合比率為IL-2Rβ配體與hu-IL-2Rβ亞基之結合的IC50同IL-2Rγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。
舉例而言，在IL-2Rβγc配體，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體可以1 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基結合，且IL-2Rγc配體可以1 µM之IC50與hu-IL-2Rγc亞基結合，且hu-IL-2R亞基結合比率為1。
在IL-2Rβγc配體，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc配體中，IL-2R結合比率可為例如0.1至10或0.3至3。hu-IL-2R結合比率為IL-2Rβ配體與hu-IL-2R之結合的IC50同IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
舉例而言，在IL-2Rβγc配體，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβ配體可以1 µM之IC50與hu-IL-2R結合，且IL-2Rγc亞基可以1 µM之IC50與hu-IL-2R結合，且hu-IL-2R結合比率為1。
IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可包含IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體，其中該等配體可以不同IC50與各別IL-2R亞基結合及/或與IL-2R結合。
舉例而言，在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可為10,000至0.0001、10,000至0.001、3,000至0.001、1,000至0.001、300至0.003、100至0.01或30至0.03。
舉例而言，在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可小於10,000、小於3,000、小於1,000、小於300、小於100、小於30、小於10、小於3、小於1、小於0.3、小於0.1、小於0.03、小於0.01、小於0.003、小於0.001或小於0.0003。
舉例而言，在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可大於0.0001、大於0.0003、大於0.001、大於0.003、大於0.01、大於0.03、大於0.1、大於0.3、大於1、大於3、大於10、大於30、大於100、大於300、大於1,000或大於3,000。
舉例而言，在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可為10,000至0.0001、10,000至0.001、3,000至0.001、1000至0.001、300至0.003、100至0.01或30至0.03。
舉例而言，在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可小於10,000、小於3,000、小於1,000、小於300、小於100、小於30、小於10、小於3、小於1、小於0.3、小於0.1、小於0.03、小於0.01、小於0.003、小於0.001或小於0.0003。
舉例而言，在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可大於0.0001、大於0.0003、大於0.001、大於0.003、大於0.01、大於0.03、大於0.1、大於0.3、大於1、大於3、大於10、大於30、大於100、大於300、大於1,000或大於3,000。
在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可為例如10至10,000、10至3,000、10至1,000或30至300。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可例如大於10、大於30、大於100、大於300、大於1,000或大於3,000。在本揭示所提供之IL-2Rβγc配體中，hu-IL-2R亞基結合比率可例如小於10,000、小於3,000、小於1,000、小於300、小於100或小於30。
在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可為例如0.1至0.0001、0.1至0.0003、0.1至0.001或0.03至0.003。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可例如大於0.0001、大於0.0003、大於0.001、大於0.003、大於0.01或大於0.03。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可例如小於0.1、小於0.03、小於0.01、小於0.003、小於0.001或小於0.0003。
在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可為例如0.1至10或0.3至3。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可例如大於0.1、大於0.3、大於1或大於3。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R亞基結合比率可例如小於10、小於3、小於1或小於0.3。
在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可為例如10至10,000、10至3,000、10至1,000或30至300。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可例如大於10、大於30、大於100、大於300、大於1,000或大於3,000。在本揭示所提供之IL-2Rβγc配體中，hu-IL-2R結合比率可例如小於10,000、小於3,000、小於1,000、小於300、小於100或小於30。
在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可為例如0.1至0.001或0.03至0.003。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可例如大於0.001、大於0.003、大於0.01或大於0.03。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可例如小於0.1、小於0.03、小於0.01或小於0.003。
在IL-2Rβγc配體，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc配體中，hu-IL-2R結合比率可為例如0.1至10或0.03至3。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可例如大於0.1、大於0.3、大於1或大於3。在IL-2Rβγc結合化合物，諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物中，hu-IL-2R結合比率可例如小於10、小於3、小於1或小於0.3。
IL-2與IL-2R亞基之結合的IC50比率大於1,000，其中該比率為IL-2與IL-2Rβ亞基之結合的IC50同IL-2與IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。
IL-15與IL-15R亞基之結合的IC50比率大於1,000，其中該比率為IL-15與IL-15Rβ亞基之結合的IC50同IL-15與IL-15Rγc亞基之結合的IC50的比率。
IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體、IL-2、IL-15之結合IC50可使用如實例中所描述之競爭ELISA分析來測定。
本揭示所提供之串聯IL-2Rβγc配體可包含兩個或更多個IL-2Rβγc配體。該兩個或更多個IL-2Rβγc配體可結合在一起以形成線性或非線性結構。舉例而言，串聯IL-2Rβγc配體可具有式（8a）或式（8b）之結構： BGL-(-L t1-BGL-) n1-L t1-BGL                          （8a） L t2{(-L t1-BGL-) n2-L t1-BGL} p（9b） 其中， 各BGL獨立地選自IL-2Rβγc配體；且 L t1為二價串聯連接子； L t2為p價串聯連接子； n1為1至6之整數；且 n2為0至6之整數；且 p為3至8之整數。
在式（8a）及（8b）之串聯IL-2Rβγc配體中，各IL-2Rβγc配體可相同。
在式（8a）及（8b）之串聯IL-2Rβγc配體中，至少一個IL-2Rβγc配體可不同於另一IL-2Rβγc配體。
在式（8a）及（8b）之串聯IL-2Rβγc配體中，各IL-2Rβγc配體可獨立地經由各別IL-2Rβγc配體之N末端或經由其C末端與串聯連接子結合。
在式（8a）及（8b）之串聯IL-2Rβγc配體中，IL-2Rβγc配體中之每一者可包含一個或多個側接胺基酸。
串聯連接子L t1及L t2可為肽基串聯連接子，且可具有例如1至50個胺基酸、2至40個胺基酸或5至30個胺基酸。
串聯連接子可包含化學連接子，諸如本揭示所提供之含三唑連接子。
各二價串聯連接子L t1可與其他二價串聯連接子中之每一者相同，或二價串聯連接子中之至少一者可不同於另一串聯連接子。
在式（8a）之串聯IL-2Rβγc配體中，n可為例如1、2、3、4、5或6。
在式（8b）之串聯IL-2Rβγc配體中，各n可獨立地選自0、1、2、3、4、5或6。
在式（8b）之串聯IL-2Rβγc配體中，p可為例如3、4、5、6、7或8。
p價串聯連接子可包含任何適合的多官能化學部分。舉例而言，式（8a）及（8b）之串聯IL-2Rβγc配體可具有小於10,000 Da、小於6,000 Da、小於2,000 Da、小於1,000 Da或小於500 Da之分子量。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可與天然存在之蛋白質或合成分子結合，以得到IL-2Rβγc配體構築體。適合的構築體配偶體之實例包括聚合物、蛋白質、Fc片段、免疫球蛋白片段、白蛋白結合化合物及抗體。
IL-2Rβγc配體構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可經組態以提供所期望的藥物動力學特性，提供降低的免疫原性，靶向特定細胞群體，及/或提供增強的治療功效。
IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如10至10,000、10至3,000、10至1,000或30至300的hu-IL-2R結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如大於10、大於30、大於100、大於300、大於1,000或大於3,000的hu-IL-2R結合比率。本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體可具有例如小於10,000、小於3,000、小於1,000、小於300、小於100或小於30的hu-IL-2R結合比率。
IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如0.1至0.0001、0.1至0.0003、0.1至0.001或0.03至0.003的hu-IL-2R結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如大於0.0001、大於0.0003、大於0.001、大於0.003、大於0.01或大於0.03的hu-IL-2R結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如小於0.1、小於0.03、小於0.01、小於0.003、小於0.001或小於0.0003的hu-IL-2R結合比率。
IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如0.1至10或0.03至3的hu-IL-2R結合比率。本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體可具有例如大於0.1、大於0.3、大於1或大於3的hu-IL-2R結合比率。在IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）中，hu-IL-2R結合比率可例如小於10、小於3、小於1或小於0.3。
IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如10至10,000、10至3,000、10至1,000或30至300的hu-IL-2R亞基結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如大於10、大於30、大於100、大於300、大於1,000或大於3,000的hu-IL-2R亞基結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如小於10,000、小於3,000、小於1,000、小於300、小於100或小於30的hu-IL-2R亞基結合比率。
IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如0.1至0.001或0.03至0.003的hu-IL-2R亞基結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如大於0.001、大於0.003、大於0.01或大於0.03的hu-IL-2R亞基結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如小於0.1、小於0.03、小於0.01或小於0.003的hu-IL-2R亞基結合比率。
IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如0.1至10或0.3至3的hu-IL-2R亞基結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如大於0.1、大於0.3、大於1或大於3的hu-IL-2R亞基結合比率。IL-2Rβγc構築體（諸如本揭示所提供之IL-2Rβγc構築體）可具有例如小於10、小於3、小於1或小於0.3的hu-IL-2R亞基結合比率。
揭示了IL-2Rβγc結合化合物，其中IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體可經選擇，從而以所期望的IC50與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基結合。IL-2Rβ配體之結合的IC50同IL-2Rγc配體與IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率可在例如10,000至0.00001範圍內。IL-2Rβγc結合化合物可包括肽、除天然細胞介素或天然細胞介素之突變蛋白以外的蛋白質、抗體及抗體片段。IC50 IL-2Rβ/IL-2Rγc結合比率為10,000至0.00001的IL-2Rβγc結合化合物可為IL-2R促效劑。IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體可獨立地經合成及選擇，以具有分別與IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基結合之絕對及相對IC50，且維持促效劑活性水準。
IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體可基於其對各別IL-2R亞基之絕對及相對結合親和力而獨立地經選擇，且併入IL-2Rβγc異二聚體及/或IL-2Rβγc構築體中。IL-2Rβγc構築體可包括例如肽、並非天然細胞介素或天然細胞介素之突變蛋白的蛋白質、抗體或抗體片段。IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體在併入IL-2Rβγc異二聚體及/或構築體中時可維持其對其各別亞基之絕對及相對結合親和力（IC50）。藉由獨立地選擇IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之絕對及相對結合親和力（IC50），所產生的具有廣泛範圍之亞基結合親和力比率的IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可展現出所期望的促效劑活性。具有所選擇的IL-2Rβ及IL-2Rγc親和力（IC50）的IL-2Rβγc促效劑可適用作選擇性IL-2R促效劑且適用於個體化療法。
類似方法可應用於能夠與其他細胞介素受體結合的化合物，該等細胞介素受體諸如IL-7R、IL-10R、IL-11R、IL-12R、IL-15R、IL-20R、IFN-α受體、IFN-β受體、IFN-γ受體、C-CSF受體、GM-CSF受體、TNF-a受體、TRAP受體及TRAIL受體。
本揭示所提供之方法包括如下方法：基於IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體與其各別IL-2R亞基之絕對及相對結合來選擇IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體，且組合所選擇的IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體，從而得到具有所期望的藥理學特性（諸如用於不同治療目的之促效劑活性水準、選擇性及/或偏倚性功效）的IL-2Rβγc結合化合物（諸如IL-2Rβγc異二聚體或IL-2Rβγc配體構築體）。
與天然IL-2細胞介素相比，IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體可經選擇以對各別IL-2R亞基具有不同的結合親和力，及/或對各別IL-2R亞基可具有不同的IC50結合比率。
所選擇的IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體可使用如本文所揭示之肽或非肽基連接子偶聯，以形成合成IL-2Rβγc配體。所選擇的IL-2Rβ配體、所選擇的IL-2Rγc配體及/或合成IL-2Rβγc配體可使用本文所揭示之方法與諸如蛋白質、抗體或抗體片段之構築體配偶體偶聯。
IL-2Rβγc配體可經由構築體連接子與構築體配偶體結合。
IL-2Rβγc配體構築體可包含與構築體配偶體結合的單個IL-2Rβγc配體或與構築體配偶體結合的兩個或更多個IL-2Rβγc配體。
與構築體配偶體結合的兩個或更多個IL-2Rβγc配體中之每一者可相同，或該等IL-2Rβγc配體中之至少一者可不同於與構築體配偶體結合的其他IL-2Rβγc配體中之至少一者。IL-2Rβγc配體可例如在IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體連接子及/或側接胺基酸方面不同。
IL-2Rβγc配體中之每一者可獨立地經由各別構築體連接子與構築體配偶體結合。各別構築體連接子中之每一者可相同，或構築體連接子中之至少一者可不同於至少一個其他構築體連接子。構築體連接子可例如在長度及/或化學組成方面不同。
IL-2Rβγc配體中之每一者可獨立地經由各別IL-2Rβγc配體之N末端或C末端與構築體配偶體結合。
IL-2Rβγc配體構築體可包含與構築體配偶體結合的串聯IL-2Rβγc配體。串聯IL-2Rβγc配體可經由構築體連接子與構築體配偶體結合。
IL-2Rβγc配體構築體可包含與構築體配偶體結合的單個串聯IL-2Rβγc配體或與構築體配偶體結合的兩個或更多個串聯IL-2Rβγc配體。
與構築體配偶體結合的兩個或更多個串聯IL-2Rβγc配體中之每一者可相同，或該等串聯IL-2Rβγc配體中之至少一者可不同於與構築體配偶體結合的其他串聯IL-2Rβγc配體中之至少一者。串聯IL-2Rβγc配體可例如在IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體連接子、串聯連接子及/或側接胺基酸方面不同。
串聯IL-2Rβγc配體中之每一者可經由各別構築體連接子與構築體配偶體結合。各別構築體連接子中之每一者可相同，或構築體連接子中之至少一者可不同於至少一個其他構築體連接子。構築體連接子可例如在長度及/或化學組成方面不同。
串聯IL-2Rβγc配體中之每一者可獨立地經由各別串聯IL-2Rβγc配體之N末端或C末端與構築體配偶體結合。
IL-2Rβγc配體構築體可包含與構築體配偶體結合的至少一個IL-2Rβ配體及至少一個串聯IL-2Rγc配體。該至少一個IL-2Rβ配體及該至少一個IL-2Rγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與構築體配偶體結合。舉例而言，IL-2Rβγc配體構築體可包含1至10個本揭示所提供之IL-2Rβ配體及1至10個本揭示所提供之IL-2Rγc配體。
IL-2Rβγc配體構築體可包含例如至少一個IL-2Rβγc配體、至少一個串聯IL-2Rβγc配體、至少一個IL-2Rβ配體及/或至少一個IL-2Rγc配體，其限制條件為IL-2Rβγc配體包含至少一個IL-2Rβ配體及至少一個IL-2Rγc配體。
IL-2Rβγc配體構築體可容納（compromise）與分子（諸如形成聚合物或蛋白質之胺基酸）側鏈結合的一個或多個IL-2Rβγc配體。
IL-2Rβγc配體構築體可容納一個或多個IL-2Rβγc配體，其中該一個或多個IL-2Rβγc配體併入該聚合物或多肽之主鏈中。因此，IL-2Rβγc配體構築體可包含一個或多個IL-2Rβγc配體，其中該一個或多個IL-2Rβγc配體與多肽之N末端結合、與多肽之C末端結合、與多肽之胺基酸側鏈結合及/或併入多肽之胺基酸序列中。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體構築體包括融合蛋白。
適合的融合蛋白配偶體之實例包括Fc片段、免疫球蛋白（諸如IgG1、IgG2及IgG4）、免疫球蛋白片段（諸如IgG1、IgG2及IgG4片段）、天然存在之蛋白質（諸如人血清白蛋白（HSA）、抗體、其他人類蛋白質及其突變體及/或變體）；蛋白質及多肽。融合蛋白配偶體可為天然存在之蛋白質、經修飾的天然存在之蛋白質或合成蛋白質。
融合配偶體可用於提供所期望的藥物動力學概況、用於細胞靶向、用於雙重藥理學及/或用於增強治療功效。
舉例而言，可將本揭示所提供之IL-2Rβγc配體與增加IL-2Rβγc配體之循環半衰期的蛋白質融合。治療性蛋白質與IgG或IgG-Fc鏈之融合可藉由增加蛋白質之流體動力半徑（從而降低腎清除率）以及經由新生Fc受體（FcRn）介導之融合蛋白再循環（從而延長循環半衰期）來實現此目的。其他融合蛋白可經設計以定製特性，諸如藥物動力學、生物分佈、藥效學、藥理學、細胞毒性、選擇性及/或靶向。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體融合蛋白可包含與融合蛋白配偶體結合的一個或多個IL-2Rβγc配體。一個或多個IL-2Rβγc配體中之每一者可獨立地經由各別IL-2Rβγc配體之N末端或經由其C末端與融合蛋白配偶體結合。一個或多個IL-2Rβγc配體中之每一者可相同。一個或多個IL-2Rβγc配體中之至少一者可不同於至少一個其他IL-2Rβγc配體。IL-2Rβγc配體與融合配偶體蛋白質之間的連接處之胺基酸序列可為兩個蛋白質序列之直接融合物，或可為與中間肽基融合物（構築體）連接子之融合物。可包括肽基連接子作為IL-2Rβγc配體與融合配偶體之間的間隔子。肽基連接子可促進組分蛋白質及一個或多個IL-2Rβγc配體之適當蛋白質摺疊及穩定性，改良蛋白質表現，及/或可增強IL-2Rβγc配體及/或融合配偶體之生物活性。
IL-2Rβγc配體融合蛋白中使用之肽基連接子可設計成非結構化的可撓性肽。肽基連接子可例如富含甘胺酸及絲胺酸（諸如序列之重複），諸如具有SEQ ID NO: 9380-9401中任一者之肽基連接子，其中n為1至10之整數。具有完全延伸的β股構形之可撓性肽基連接子可具有例如每殘基3.5 Å之端對端長度。因此，具有5、10、15或10個殘基之肽基連接子可分別具有17.5 Å、35 Å、52.5 Å、70 Å、140 Å或大於140 Å之最大完全延伸長度。
肽基連接子可為剛性連接子，諸如包括脯胺酸及其他胺基酸（諸如丙胺酸、離胺酸或麩胺酸）之連接子。舉例而言，剛性連接子可具有SEQ ID NO: 9419-9425中任一者之胺基酸序列。肽基連接子可有利於提供個別融合蛋白部分之適當構形及取向，以促進IL-2Rβγc配體與IL-2R之IL-2Rβ亞基及/或IL-2Rγc亞基連接，促進IL-2Rβγc配體與IL-2R之結合，實現融合蛋白再循環，及/或延長IL-2Rβγc配體之循環半衰期。
設計及構築包含一個或多個IL-2Rβγc配體之融合蛋白有多種選擇，且可選擇以獲得具有所期望生物活性及醫藥學特性的IL-2Rβγc融合蛋白。設計選擇包括例如：IL-2Rβγc配體，其包括IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc配體連接子之選擇；融合配偶體蛋白質結合部分；融合蛋白中之融合配偶體結合部分之構形；將IL-2Rβγc配體結合至融合配偶體之肽基連接子；及融合配偶體蛋白質。
總之，本揭示所提供之IL-2Rβγc配體融合蛋白之製備可使用公認的重組DNA技術來製備，該等重組DNA技術涉及例如聚合酶鏈擴增反應（PCR）、質體DNA之製備、DNA之限制酶裂解、寡核苷酸之製備、DNA之連接、mRNA之分離、將DNA引入適合的細胞中、宿主之轉化或轉染以及宿主之培養。另外，IL-2Rβγc配體融合蛋白可使用離液劑並使用眾所周知的電泳、離心及層析方法來分離及純化。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體融合蛋白可包含一個或多個小泛素相關修飾物（small ubiquitin-related modifier；SUMO）蛋白。泛素樣修飾物SUMO對細胞蛋白質之修飾可調控多種細胞過程，諸如細胞核轉運、信號轉導及蛋白質之穩定化。一旦與細胞目標共價連接，SUMO就會調控蛋白質/蛋白質及蛋白質/DNA相互作用，以及定位及穩定目標蛋白質。
舉例而言，IL-2Rβγc配體可與第一連接子結合，該第一連接子結合至SUMO蛋白，該SUMO蛋白進一步與第二連接子結合，該第二連接子將SUMO蛋白結合至融合配偶體（諸如IgG或Fc片段）。SUMO融合物可增強表現、促進溶解性及/或促進最佳化的蛋白質摺疊。高度穩定的結構（諸如泛素或SUMO之結構）在融合配偶體蛋白質之N末端或C末端處之連接可藉由增加穩定性而增加產量。泛素及泛素樣蛋白之增溶作用亦可部分地由泛素及SUMO核心結構之外部親水性及內部疏水性來解釋，從而對原本不溶的蛋白質發揮清潔劑樣的作用。
一個或多個IL-2Rβγc配體可與提供所期望藥物動力學特性之構築體配偶體結合。舉例而言，一個或多個IL-2Rβγc配體可與在全身循環中展現延長的半衰期之合成聚合物或蛋白質（諸如天然存在之蛋白質）結合。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體可與延長IL-2Rβγc配體之血清半衰期的分子結合或融合，同時該等分子不會使得此類半衰期延長將增加患者之副作用或不良事件之可能性或強度的風險增加。血清半衰期延長的IL-2Rβγc配體之給藥可允許延長目標覆蓋，同時降低全身性最大暴露（C max）。延長的血清半衰期可允許使用IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體之較低投與劑量及/或更低頻率給藥方案。
IL-2Rβγc配體之血清半衰期可藉由任何適合的方法延長。此類方法包括將IL-2Rβγc配體連接至與新生Fc受體結合之肽，或將IL-2Rβγc配體連接至具有延長的血清半衰期之蛋白質（諸如IgG、IgG Fc片段或人血清白蛋白（HSA））。
IL-2Rβγc配體藥物動力學構築體之實例包括：（a）以重組方式將一個或多個IL-2Rβγc配體與天然的長半衰期蛋白質或蛋白質域融合，諸如Fc融合物、轉鐵蛋白融合物或白蛋白融合物；（b）以重組方式將一個或多個IL-2Rβγc配體與惰性多肽融合，該惰性多肽諸如XTEN®、高胺基酸聚合物（HAP，HAP化）、脯胺酸-丙胺酸-絲胺酸聚合物（PAS，PAS化）、彈性蛋白樣肽（ELP，ELP化）或明膠樣蛋白GLK聚合物；（c）藉由將一個或多個IL-2Rβγc配體與重複化學部分（諸如聚乙二醇化或透明質酸）化學結合來增加流體動力半徑；（d）藉由聚唾液酸化或藉由與帶負電荷的高度唾液酸化肽（諸如羧基末端肽（絨膜促性腺激素（CG）β鏈之CTP））融合來增加一個或多個IL-2Rβγc配體之負電荷；或（e）將一個或多個IL-2Rβγc配體與正常長的半衰期蛋白質（諸如人血清白蛋白（HSA）、轉鐵蛋白）的肽或蛋白結合域結合，該正常長的半衰期蛋白質與人免疫球蛋白IgG之恆定片段Fc鏈融合或與非天然多肽（諸如XTEN®）融合。
一個或多個IL-2Rβγc配體可與合成聚合物結合。
舉例而言，IL-2Rβγc配體可與聚乙二醇（PEG）鏈結合以延長IL-2Rβγc配體在全身循環中之半衰期。PEG可具有例如5 kDa至100 kD、10 kDa至80 kDa或20 kDa至60 kDa之分子量。
可化學或酶促地達成聚乙二醇化，且結合物之生物物理及生物化學特性可取決於例如PEG鏈之結構、大小、數目及位置。PEG化可藉由掩蔽蛋白水解裂解位點及/或藉由增加配體之有效流體動力半徑來延長IL-2Rβγc配體之循環半衰期，從而降低腎清除率。
IL-2Rβγc配體可與直鏈或分支鏈的單甲氧基聚乙二醇（mPEG）結合，使得分子量及流體動力半徑增加，並且降低腎臟之腎小球濾過率。PEG係一種高度可撓性的不帶電荷的、主要係非免疫原性的、親水性的且不可生物降解的分子，與等效大小的蛋白質相比，其產生更大的流體動力半徑。PEG化已廣泛地用於延長藥理學活性化合物之半衰期。
類似於IgG，血清白蛋白顯示出異常長的循環半衰期。此等功能上及結構上不相關的蛋白質之半衰期延長主要源於與FcRn之相互作用。儘管HSA在與IgG不同的位點處結合FcRn，但兩種相互作用均為pH依賴性的，且引起FcRn介導的細胞分解代解之拯救。能夠延長循環半衰期之IL-2Rβγc配體構築體包括例如與HSA之基因融合物、與HSA結合部分之結合物以及與HSA鍵結的抗體或抗體片段之融合物。
一個或多個IL-2Rβγc配體可與XTEN®多肽（Amunix Pharmaceuticals Inc.）結合。XTEN®多肽之長度通常為200個胺基酸或更長，且其設計成掩蔽scFv之抗原結合區，使其無結構且具有低免疫原性。XTEN®多肽可增加治療劑之循環半衰期。一個或多個IL-2Rβγc配體可與XPAT®多肽（Amunix Pharmaceuticals, Inc.）結合。XPAT®多肽包括蛋白酶之受質，且可設計成與一種或多種蛋白酶一起起作用以選擇裂解速率及賦予特異性。
一個或多個IL-2Rβγc配體與血清轉鐵蛋白（Tf）之基因融合可產生增強的藥物動力學。血清轉鐵蛋白係一種80 kDa的糖蛋白，其介導鐵自全身循環轉運至細胞及組織中。當與鐵離子結合時，轉鐵蛋白對大部分細胞類型表面上呈現之轉鐵蛋白受體（TfR）呈現高親和力。在相互作用後，Tf/TfR複合物經由受體介導之胞吞作用內化至胞內體中，在胞內體中釋放出鐵，且接著使Tf/TfR再循環至細胞表面。蛋白質治療劑與Tf或TfR結合抗體之融合可用於延長半衰期，靶向過度表現TfR之惡性細胞，以及靶向 rai毛細血管內皮以跨越血腦屏障轉運治療劑。
IL-2Rβγc配體與IgG或Fc之融合可增加IL-2Rβγc配體之親合力，可經由蛋白G./A親和層析進行純化，且可延長IL-2Rβγc配體之循環半衰期。
IL-2Rβγc配體/IgG融合蛋白之半衰期延長係由於分子大小增加所引起之腎清除率降低與FcRn介導之再循環的組合。
一個或多個IL-2Rβγc配體可與任何適合的IgG結合，包括例如IgG1、IgG2或IgG4。一個或多個IL-2Rβγc配體可與IgG之任何合適部分（諸如輕鏈VL或重鏈VH，且包括N末端、C末端、胺基酸側鏈）結合，或可併入IgG之輕鏈或重鏈之胺基酸序列中。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體構築體可包含IL-2Rβγc配體/IgG構築體。
IgG構築體包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈。IL-2Rβγc配體可與重鏈之N末端結合，與輕鏈之N末端結合，或與重鏈之N末端及輕鏈之N末端結合。
IL-2Rβγc配體可與重鏈之C末端（例如CH3域）、重鏈之N末端及/或輕鏈之N末端結合。
在IgG構築體中，IL-2Rβγc配體可與一條或兩條重鏈之N末端、一條或兩條輕鏈之N末端及/或重鏈之一個或兩個C末端結合。
在IgG構築體中，IL-2Rβγc配體可與IgG之胺基酸側鏈結合。
在IgG構築體中，IgG重鏈及/或IgG輕鏈可包含併入至形成IgG重鏈及/或IgG輕鏈之胺基酸序列中的一個或多個IL-2Rβγc配體。
IL-2Rβγc配體IgG構築體之實例展示於圖20A至圖20J中。
在IL-2Rβγc構築體中，將IL-2Rβγc配體鍵結至IgG的各連接子可獨立地相同或可不同。
舉例而言，IL-2Rβγc配體可與一條或兩條IgG重鏈之C末端、一條或兩條IgG輕鏈之C末端、一條或兩條IgG重鏈之N末端及/或一條或兩條IgG輕鏈之N末端結合。展示其中IL-2Rβγc配體與IgG重鏈及/或輕鏈結合之IL-2Rβγc配體構築體之實例展示於圖20A至圖20J中。IL-2Rβγc配體中之每一者可經由適合的構築體連接子與IgG結合。
一個或多個IL-2Rβγc配體可與IgG片段結合，該IgG片段諸如單一輕鏈VL域、單一重鏈VH域或Fc區。片段可衍生自任何適合的免疫球蛋白，諸如IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。片段可衍生自任何適合的IgG，諸如IgG1、IgG2或IgG4。
一個或多個IL-2Rβγc配體可與Fc片段結合。Fc片段可為單體的，可為二聚體的，或可為經修飾之Fc片段。二聚體Fc片段可在N末端上包含一個或多個二硫鍵。修飾之實例為杵臼（knob-into-hole）修飾，其包含在免疫球蛋白重鏈中之一者之CH3域中的杵修飾及另一免疫球蛋白重鏈中的臼修飾。
本揭示所提供之構築體包括IL-2Rβγc配體-Fc融合蛋白。Fc鏈可包括兩條不同的多肽，其自組裝成同二聚體Fc鏈或異二聚體Fc鏈。融合蛋白可包括Fc鏈、一個或多個Fc鏈連接子及一個或多個IL-2Rβγc配體。Fc鏈連接子將本揭示所提供之IL-2Rβγc配體結合至Fc鏈。
Fc鏈可包含任何適合的免疫球蛋白同型之Fc鏈，包括IgA、IgD、IgE、IgG及IgM免疫球蛋白同型。Fc片段可衍生自任何適合的IgG免疫球蛋白，包括例如IgG1、IgG2或IgG4。
IL-2Rβγc配體Fc融合蛋白可包含一個或多個IL-2Rβγc配體。一個或多個IL-2Rβγc配體中之每一者可與同Fc鏈結合之其他IL-2Rβγc配體相同或可不同。
IL-2Rβγc配體Fc片段構築體（亦即IL-2Rβγc Fc融合物）可包含與Fc片段之一條Fc鏈之C末端或Fc片段之兩條Fc鏈之C末端結合的IL-2Rβγc配體。
IL-2Rβγc配體Fc融合物可包含一個與Fc片段之N末端結合的IL-2Rβγc配體或兩個與Fc片段之N末端結合的IL-2Rβγc配體。
IL-2Rβγc配體Fc融合物可包含一個或兩個與Fc片段之C末端結合的IL-2Rβγc配體，且一個或兩個IL-2Rβγc配體可與Fc片段之N末端結合。
各IL-2Rβγc配體可經由Fc連接子與Fc片段共價結合。將IL-2Rβγc配體結合至Fc片段的各Fc連接子可相同或不同。
各IL-2Rβγc配體可獨立地經由IL-2Rβγc配體之N末端或經由其C末端與Fc連接子結合。
IL-2Rβγc配體Fc片段構築體之實例展示於圖20A至圖20J及圖21A至圖21C中。
包含與hIgG1或hIgG2免疫球蛋白Fc片段結合的IL-2Rβγc配體之構築體之實例提供於表6中。 表6. 配體免疫球蛋白構築體。
SEQ ID NO: 8061 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8062 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGAVEFYPCWLARIGELCDLVEPGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8063 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDMEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8064 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGEWFHDCFLAKVGDLCDLFLWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8065 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8066 hG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRSLVDCFLVKVGDLCDFFNWGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8067 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8068 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWLAQVGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8069 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8070 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8071 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWIARVGELCDLEEGPVNRGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8072 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8073 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8074 hIgG2-Fc-(PA)10 IL-2Rβγc配體    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG         
SEQ ID NO: 8075 ZW1 A-(PA)10 IL-2Rβγc配體    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8076 ZW1_B    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVLPPSRDELTKNQVSLLCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYLTWPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8077 Cys-杵-(PA)10 IL-2Rβγc配體    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGLVDCFKVKVGELCDLFGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8078  Cys-臼    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8079  ZW1_A-(PA)10 IL-2Rβγc配體    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8080 Cys-杵-(PA)10 IL-2Rβγc配體    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8081 ZW1_A- (GS)10 IL-2Rβγc配體    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8082 Cys-杵-(GS)10 IL-2Rβγc配體    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGWYSCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG
具有SEQ ID NO: 8061-8082之IL-2Rβγc配體構築體之組分概述於表7中。 表7.IL-2Rβγc配體構築體之組分。
IL-2Rβγc配體構築體 構築體 連接子 IL-2Rβ配體 IL-2Rβγc配體連接子 IL-2Rγc配體
SEQ ID NO: 8061 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2930 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8062 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2931 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8063 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2932 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8064 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2933 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8065 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2934 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8066 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2935 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8067 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2936 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8068 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2937 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8069 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2930 (GGGGS)2 (SEQ ID NO: 9396) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8070 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2930 (GGGGS)3 (SEQ ID NO: 9397) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8071 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2930 (GGGGS)4 (SEQ ID NO: 9398) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8072 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2934 (GGGGS)2 (SEQ ID NO: 9396) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8073 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2934 (GGGGS)3 (SEQ ID NO: 9397) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8074 hIgG2-Fc (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2934 (GGGGS)4 (SEQ ID NO: 9398) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8075 ZW1_A (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2938 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8076 ZW1_B - - - -
SEQ ID NO: 8077 Cys-杵 (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2934 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO:8078 Cys-臼 - - - -
SEQ ID NO: 8079 ZW1-A (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2934 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8080 Cys-杵 (PA)10 (SEQ ID NO: 9428) SEQ ID NO: 2934 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8081 ZW1_A (GS)10 (SEQ ID NO: 9407) SEQ ID NO: 2939 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
SEQ ID NO: 8082 Cys-杵 (GS)10 (SEQ ID NO: 9407) SEQ ID NO: 2939 GGGGS (SEQ ID NO: 9395) SEQ ID NO: 9340
包含與構築體配偶體結合的IL-2Rβγc配體之IL-2Rβγc配體構築體之額外實例提供於表8中。 表8. IL-2Rβγc配體構築體之組分。
         SEQ ID NO:    SEQ ID NO:
SEQ ID NO: 8100 hIgG2-Fc (PA)10 SIDN: 9428 3115 (GGGGS)3 SIDN: 9397 9342
SEQ ID NO: 8101 hIgG2-Fc (PA)10 SIDN: 9428 3115 (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8102 ZW1_A (PA)10 SIDN: 9428 3115 (GGGGS)3 SIDN: 9397 9342
SEQ ID NO: 8103 ZW1_A (PA)10 SIDN: 9428 3115 (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8104 Cys-杵 (PA)10 SIDN: 9428 3115    (GGGGS)3 SIDN: 9397 9342
SEQ ID NO: 8105 Cys-杵 (PA)10 SIDN: 9428 3115    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8106 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3115    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8107 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3126    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8108 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3127    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8109 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407    3137    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8110 hIgG2-Fc (PA)10 SIDN: 9428 3137    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8111 hIgG4-Fc - 3115    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8112 hIgG2-Fc (PA)10 SIDN: 9428 3115    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8113 hIgG2-Fc (PA)10 SIDN: 9428 3128    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8114 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3170 (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8115 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3183 (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8116 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3186 (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8117 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3173    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8118 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3184    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8119 hIgG2-Fc (GS)10 SIDN: 9407 3178    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8120 Cys-杵 (GS)10 SIDN: 9407 3170 (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8121 Cys-杵 (GS)10 SIDN: 9407 3182    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8122 Cys-杵 (GS)10 SIDN: 9407 3185    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8123 Cys-杵 (GS)10 SIDN: 9407 3173    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8124 Cys-杵 (GS)10 SIDN: 9407 3183    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8125 Cys-杵 (GS)10 SIDN: 9407 3178    (PA)8G SIDN: 1464 9342
SEQ ID NO: 8126 Cys-杵 (GGGGS)2 SIDN: 9396 2940 (PA)8G SIDN: 1464 9342
構築體配偶體及IL-2Rβγc配體構築體之胺基酸序列提供於表9中。 表9. IL-2Rβγc免疫球蛋白構築體。
SEQ ID NO: 8090 hIgG2-Fc    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8091 ZW1_A    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8092 Cys-杵    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8078 Cys-臼    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG   
SEQ ID NO: 8093 hIgG4    APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGART   
SEQ ID NO: 8100 hIgG2-Fc-(GS)10-3115/9340 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(GGGGS)3GG-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8101 hIgG2-Fc-(GS)10-3115/9342 (PA8)G連接子 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8102 hIgG2-Fc-(GS)10-3115/9342 (PA8)G連接子    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(GGGGS)3GG-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8103 hIgG2-Fc-(GS)10-3115/9342 (PA8)G連接子    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYVYPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFALVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8104 hIgG2-Fc-(GS)10-3115/9342 (PA8)G連接子    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(GGGGS)3GG-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8105 hIgG2-Fc-(GS)10-3115/9342 (PA8)G連接子    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8106 hIgG2-Fc-(PA)10-3115/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8107 hIgG2-Fc-(GS)10-3126/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-LVDCFKVKVGELCDLFFGGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8108 hIgG2-Fc-(PA)10-3127/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-VDCFKVKVGELCDLFFGGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8109  hIgG2-Fc-(GS)10-3137/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8110 hIgG2-Fc-(PA)10-3137/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8111 hIgG4-Fc-(PA)10-3115/9342 (PA8)G連接子    APPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLGSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGART-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8112 hIgG2-Fc-(PA)10-3115/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8113 hIgG2-Fc-(PA)10-3128/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(PA)10-GGELLVDCFRVRVGELCDLFFGGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8114 hIgG2-Fc-(GS)10-3170/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFAAQVGDLCDLFLHGG -(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8115 hIgG2-Fc-(GS)10-3183/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLAGG -(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8116 hIgG2-Fc-(GS)10-3186/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDAFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8117 hIgG2-Fc-(GS)10-3173/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIAAVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8118  hIgG2-Fc-(GS)10-3184/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFAHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8119 hIgG2-Fc-(GS)10-3178/9342 (PA8)G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGAYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8120 Cys-杵-Fc-(GS)10-3170/9342 (PA8)G連接子    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIGQVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8121 Cys-杵-Fc-(GS)10-3182/9342 (PA8)G連接子    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLAGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8122 Cys-杵-Fc-(GS)10-3185/9342 (PA8)G連接子    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDAFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO:8123 Cys-杵-Fc-(GS)10-3173/9342 (PA8)G連接子    DKDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIAAVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8124 Cys-杵-Fc-(GS)10-3183/9342 (PA8)G連接子    DKDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFAHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8125 Cys-杵-Fc-(GS)10-3178/9342 (PA8)G連接子    DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10-GGAYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8126 Cys-杵-Fc-(GGGGS)2-3170/9342 (PA8)G連接子    DKTDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALGAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG-(GS)10- GGRYLYDCFLALVGDLCVKFHQ-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
構築體配偶體及IL-2Rβγc配體構築體之胺基酸序列提供於表10中。 表10. IL-2Rβγc免疫球蛋白構築體。
SEQ ID NO: 8127 hIgG2-Fc-(PA)10-3115/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8128 hIgG2-Fc-(GS)10-3137/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8129 hIgG2-Fc-(GS)10-3170/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFAAQVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8130 hIgG2-Fc-(GS)10-3182/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLAGG -(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8131 hIgG2-Fc-(GS)10-3185/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDAFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8132 hIgG2-Fc-(GS)10-3172/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAAVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8233 hIgG2-Fc-(GS)10-3184/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFAHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8134 hIgG2-Fc-(GS)10-3178/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGAYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
   SEQ ID NO: 8135 hIgG2-Fc-1264 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAPAPAPAPAPAPAPAPAPAPAGGWYPCWMAQLGELCDLDGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
   SEQ ID NO: 8136 hIgG2-Fc-5100 ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGAGSGSGSGSGSGSGSGSGSGSGGVHRIPWCTLDPGGLQCAWLRQMGGGGSGGVVCQDWEGVELCWQGG   
Fc融合蛋白可包含兩條Fc鏈，其中Fc鏈中之至少一者包含融合的IL-2Rβγc配體及視情況存在的Fc連接子。二聚體Fc融合蛋白可經組態以具有一個IL-2Rβγc配體，其可被稱為單價IL-2Rβγc配體-Fc融合物，其中IL-2Rβγc配體與Fc鏈中之一者共價結合且另一Fc鏈不與IL-2Rβγc配體結合。在二價IL-2Rβγc配體Fc融合物中，IL-2Rβγc配體與各Fc鏈融合。
除了同二聚體二價IL-2Rβγc配體Fc融合蛋白以外，在單價IL-2Rβγc配體Fc融合蛋白中，一條Fc鏈可為空的，且可使用異二聚化變體來將兩條Fc鏈結合在一起。此等實施例依賴於使用兩個不同的變異Fc序列，其可自組裝以形成異二聚體Fc鏈及異二聚體Fe融合蛋白。存在多種可用於產生異二聚體之機制。另外，此等機制可進行組合以確保高異二聚化。異二聚化變體可包括空間變體（諸如杵及臼或偏斜變體）、電荷對變體及pH變體。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體構築體包括其中一個或多個IL-2Rβ配體與構築體配偶體結合且獨立地一個或多個IL-2Rγc配體與該構築體配偶體結合的構築體。舉例而言，IL-2Rβ配體可與Fc片段或免疫球蛋白之C末端結合，且IL-2Rγc配體可與Fc片段或免疫球蛋白之N末端結合。作為另一實例，IL-2Rβ配體可與Fc片段或免疫球蛋白之一條重鏈的C末端結合，且IL-2Rγc配體可與Fc片段或免疫球蛋白之另一重鏈結合。
包含一個或多個IL-2Rβ配體及/或一個或多個IL-2Rγc配體之構築體可包含與構築體配偶體結合的一個或多個IL-2Rβγc配體。圖22及圖23分別顯示Fc片段及免疫球蛋白之實例，其中配體與構築體配偶體之C末端及/或N末端結合。配體中之每一者可獨立地選自IL-2Rβγc配體、IL-2Rβ配體或IL-2Rγc配體。
在包含蛋白質或合成聚合物之構築體中，一個或多個IL-2Rβ配體、一個或多個IL-2Rγc配體及/或一個或多個IL-2Rβγc配體可與構築體配偶體結合。舉例而言，配體可與蛋白質之C末端及N末端或與聚合物之端基及/或與官能化側鏈結合。
一個或多個IL-2Rβ配體及一個或多個IL-2Rγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與構築體配偶體結合。構築體連接子可為例如本文所揭示之剛性或可撓性連接子中之任一者，且可經選擇以促進與IL-2R的所期望相互作用。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體構築體可包含將IL-2Rβγc配體或串聯IL-2Rβγc配體與構築體配偶體共價結合的構築體連接子，該構築體配偶體包括例如本文所揭示之肽、聚合物、Fc片段、免疫球蛋白片段及抗體中之任一者。
構築體連接子可經組態以促進IL-2Rβγc配體與IL-2R上之結合位點的結合。構築體連接子可經組態以促進IL-2Rβγc配體對IL-2R之活化。
構築體連接子可為肽基構築體連接子。肽基構築體連接子可包含例如2至30個胺基酸、2至25個胺基酸、2至20個胺基酸、2至15個胺基酸或2至10個胺基酸。肽基構築體連接子可包含例如少於30個胺基酸、少於25個胺基酸、少於20個胺基酸、少於15個胺基酸、少於10個胺基酸或少於5個胺基酸。肽基構築體連接子可包含例如多於2個胺基酸、多於4個胺基酸、多於8個胺基酸、多於12個胺基酸或多於16個胺基酸。
肽基構築體連接子之長度可為例如5Å至500Å，諸如10Å至400Å、50Å至300Å或100Å至200Å。肽基構築體連接子之長度可例如大於5Å、大於10Å、大於50Å、大於100Å、大於200Å、大於300Å或大於400Å。
構築體連接子可為化學構築體連接子。化學構築體連接子之長度可為例如5Å至500Å，諸如10Å至400Å、5 Å至300Å或100Å至200Å。化學連接子之長度可例如大於5Å、大於10A、大於50Å、大於100Å、大於200Å、大於300Å或大於400Å。
化學構築體連接子可包含含有例如3至100個鍵、5至90個鍵、10至80個鍵或20至60個鍵之主鏈。化學構築體連接子可包含含有例如多於3個鍵、多於5個鍵、多於10個鍵、多於20個鍵、多於50個鍵或多於100個鍵之主鏈。
適合的肽基構築體連接子之實例包括具有SEQ ID NO: 9380-9401及9419-9425中任一者之肽，其中n可為1至30，諸如2至25、2至20、2至16、3至12、4至10或6至8之整數。
IL-2Rβγc配體可經由IL-2Rβγc配體之N末端或經由其C末端與構築體連接子結合。
具有不同連接子構形的IL-2Rβγc配體構築體之實例展示於圖19A至圖19C中。
在具有多於一個IL-2Rβγc配體之IL-2Rβγc配體構築體中，IL-2Rβγc配體中之每一者可經由獨立的構築體與構築體配偶體結合。構築體連接子中之每一者可相同，或構築體連接子中之至少一者可不同。多於一個IL-2Rβγc配體中之每一者可經由IL-2Rβγc配體之N末端或經由其C末端與各別構築體配偶體結合。
構築體連接子可包含可裂解的構築體連接子。可裂解的構築體連接子可例如在某一pH的情況下酶促或藉由施加能量（諸如藉由施加電磁輻射，包括紫外線或紅外照射）在體內裂解。
IL-2Rβγc配體構築體可包含與檢查點抑制劑結合的一個或多個IL-2Rβγc配體，該檢查點抑制劑諸如PD-1檢查點抑制劑，包括例如抗體檢查點抑制劑，諸如派姆單抗及西米普利單抗。
在IL-2Rβγc檢查點抑制劑構築體中，一個或多個IL-2Rβγc配體可具有SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
在IL-2Rβγc檢查點抑制劑抗體構築體中，一個或多個IL-2Rβγc配體可具有SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有胺基酸序列相似性的IL-2Rβγc配體，該IL-2Rβγc配體與一條重鏈之C末端、兩條重鏈之C末端、一條重鏈之N末端、兩條重鏈之N末端、一條輕鏈之N末端、兩條輕鏈之N末端或前述任一者之組合結合。一個或多個IL-2Rβγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與檢查點抑制劑抗體結合，該構築體連接子可包含例如1至50個胺基酸。
IL-2Rβγc配體之N末端可經由構築體連接子與檢查點抑制劑抗體結合。
IL-2Rβγc配體構築體可為派姆單抗/IL-2Rβγc融合蛋白，其中輕鏈具有SEQ ID NO: 1218 (FP7)之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1218 (FP7)具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列；且重鏈具有SEQ ID NO: 1219 (FP8)之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1219 (FP8)具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
派姆單抗/IL-2Rβγc融合蛋白可包含兩條派姆單抗重鏈及兩條派姆單抗輕鏈，其中具有SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1263-1270具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體與一條重鏈之C末端、兩條重鏈之C末端、一條重鏈之N末端、兩條重鏈之N末端、一條輕鏈之N末端、兩條輕鏈之N末端或前述任一者之組合結合。一個或多個IL-2Rβγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與派姆單抗抗體結合，該構築體連接子可包含例如1至50個胺基酸。
IL-2Rβγc配體之N末端可經由構築體連接子與派姆單抗結合。
IL-2Rβγc配體構築體可為西米普利單抗/IL-2Rβγc融合蛋白，其中輕鏈具有SEQ ID NO: 1220 (FP9)之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1220 (FP9)具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列；且重鏈具有SEQ ID NO: 1221 (FP10)之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1221 (FP10)具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列。
西米普利單抗/IL-2Rβγc融合蛋白可包含兩條西米普利單抗重鏈及兩條西米普利單抗輕鏈，其中具有SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體與一條重鏈之C末端、兩條重鏈之C末端、一條重鏈之N末端、兩條重鏈之N末端、一條輕鏈之N末端、兩條輕鏈之N末端或前述任一者之組合結合。一個或多個IL-2Rβγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與西米普利單抗抗體結合，該構築體連接子可包含例如1至50個胺基酸。
IL-2Rβγc配體之N末端可經由構築體連接子與西米普利單抗結合。
IL-2Rβγc配體構築體可為hIgG2/IL-2Rβγc融合蛋白，其中hIgG2具有SEQ ID NO: 1268之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1268具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列，且具有SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性之胺基酸序列的一個或多個IL-2Rβγc配體與hIgG2之一個C末端、hIgG2之兩個C末端、hIgG2之一個N末端、hIgG2之兩個N末端或前述任一者之組合結合。一個或多個IL-2Rβγc配體中之每一者可獨立地經由構築體連接子與IgG2結合，該構築體連接子可包含例如1至50個胺基酸。IgG融合配偶體可為hIgG1或hIgG4，且一個或多個IL-2Rβγc配體可如針對hIgG2所描述與hIgG1或hIgG4融合配偶體結合。
IL-2Rβγc配體之N末端可經由構築體連接子與hIgG2結合。
IL-2Rβγc配體/免疫球蛋白融合蛋白可包含與免疫球蛋白結合的一個或多個IL-2Rβγc配體，該免疫球蛋白諸如hIgG1、hIgG2、hIgG3或hIgG4。IL-2Rβγc配體/免疫球蛋白構築體之實例展示於圖23A至圖23F中，其中免疫球蛋白包含重鏈231及輕鏈232以及與重鏈231及/或輕鏈232之C末端及/或N末端結合的IL-2Rβγc配體233。
IL-2Rβγc配體構築體可包含與免疫球蛋白Fc片段結合的一個或多個IL-2Rβγc配體。一個或多個IL-2Rβγc配體可具有SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%胺基酸序列相似性的胺基酸序列。IL-2Rβγc配體可與C末端及/或與N末端以及與Fc片段之一條或兩條Fc鏈結合。如圖22A至圖22F中所示，IL-2Rβγc配體223可與一條或兩條Fc鏈221及222結合。
Fc片段可衍生自例如任何適合的免疫球蛋白，諸如hIgG1、hIgG2、hIgG3或hIgG4。
IL-2Rβγc配體之N末端可經由構築體連接子與Fc片段結合。構築體連接子可選自例如具有SEQ ID NO: 9380-9407中任一者之胺基酸序列的構築體連接子。構築體連接子可選自例如具有SEQ ID NO: 9419-9428中任一者之胺基酸序列的肽基構築體連接子。構築體連接子可包含例如1至100個胺基酸，諸如1至50個、1至20個、1至10個或1至5個胺基酸，其中各胺基酸獨立地選自S及G。構築體連接子可包含例如1至100個胺基酸，諸如1至50個、1至20個、1至10個或1至5個胺基酸，其中各胺基酸獨立地選自脯胺酸、丙胺酸、離胺酸及麩胺酸。構築體連接子可包含例如(PA) n（SEQ ID NO: 9421），其中n可為例如1至20之整數。各構築體連接子可經選擇，使得其結合之IL-2Rβγc配體為IL-2R促效劑。連接子可為例如選自SEQ ID NO: 9384、9389及9394-9398中任一者之肽基連接子。
在功能上，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可為例如完全IL-2R促效劑、部分IL-2R促效劑、診斷試劑、成像試劑、靶向化合物、細胞毒性化合物及/或展現雙重藥理作用之化合物。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可與賦予該化合物增強治療功效之特性的一個或多個部分連接。特性之實例包括效力、水溶性、極性、親脂性、藥物動力學、靶向、生物可用性、pH依賴性結合、生物活性、藥效學、細胞活性、代謝、功效、可逆失能（鎖定（caging））、選擇性或前述任一者之組合。
細胞特異性靶向部分可包含對細胞表面上之組分（諸如受體、蛋白質或抗原決定基）具有親和力之部分。靶向部分可包含例如對細胞表面組分具有親和力之配體或抗體。
靶向部分可將包含IL-2Rβγc結合化合物之化合物引導且集中在該靶向部分所靶向之細胞、細胞群體或組織處。
靶向部分可增強針對所靶向之細胞或細胞群體之IL-2R促效作用或IL-2R拮抗作用的效力。
靶向部分可在該靶向部分所靶向之細胞與其不靶向之細胞之間提供對IL-2R促效作用或IL-2R拮抗作用之不同反應。
靶向部分可在具有高表現量之所靶向組分的細胞與具有較低表現量之所靶向組分的細胞之間提供對IL-2R促效作用或IL-2R拮抗作用之不同反應。
IL-2Rβγc結合化合物可進一步包含生物活性部分或生物活性分子。IL-2Rβγc化合物可用於將生物活性部分或生物活性分子遞送至表現IL-2Rβ亞基及Rγc亞基之細胞、細胞群體或組織。
生物活性部分或分子可為不可裂解的，且在與IL-2Rβγc結合化合物結合時能夠發揮生物活性。
生物活性部分或分子可為可裂解的。該部分可藉由任何適合的機制裂解，諸如藉由pH、酶促、熱及/或電磁機制。電磁機制包括例如使化合物暴露於紅外、可見或紫外線輻射，其中生物活性部分經由能夠被輻射裂解之光不穩定部分與包含配體之化合物連接。
生物活性分子可為不可裂解的，但可藉由其他方式活化，例如可藉由暴露於電磁輻射而活化。
配體可經選擇，以在特定pH下具有增強的與IL-2Rβ及/或Rγc亞基之結合。舉例而言，pH選擇性配體在與實體腫瘤微環境相當的低pH下對IL-2Rβ及/或Rγc亞基可具有較大結合親和力。與在健康組織相關之正常pH環境中之細胞相比，包含低pH選擇性配體之IL-2Rβγc結合化合物可用於優先活化低pH環境中表現IL-2Rβ亞基及Rγc亞基之細胞。
因此，包含選擇性IL-2Rβ及/或Rγc配體（諸如pH選擇性IL-2Rβ及/或Rγc配體）之IL-2Rβγc結合化合物可與其他pH選擇性生物活性部分及分子一起使用。
生物活性部分或生物活性分子本身可對特定細胞群體具有選擇性。舉例而言，生物活性部分或生物活性分子可在選擇性配體所靶向之細胞處展現更高或更低的結合親和力、效力及/或活性。舉例而言，生物活性部分或分子在被pH選擇性配體靶向時在低pH腫瘤微環境中可展現更高的生物活性。在此實例中，生物活性部分藉由pH選擇性配體針對位於低pH腫瘤微環境中表現IL-2Rβ亞基之細胞。因此，在低pH腫瘤微環境中，pH選擇性生物活性部分之活性增強。
IL-2Rβγc結合化合物可進一步包含細胞毒性部分或細胞毒性分子。此類化合物可用於將細胞毒性部分或化合物遞送至表現IL-2Rβγc亞基之細胞。細胞毒性部分或分子在與化合物結合時可發揮細胞毒性，或可為可裂解的，且該部分或分子在自化合物釋放時可具有細胞毒性；或細胞毒性部分可藉由電磁輻射活化。
細胞毒性部分或分子可用於消耗所靶向的表現IL-2Rβ亞基之細胞。
具有細胞毒性的IL-2Rβγc結合化合物可具有多於一個Il-2Rβγc配體，且因此與具有較低IL-2Rβ亞基表現量之細胞相比，對高表現IL-2Rβ亞基之細胞、細胞群體及組織可展現出更高的親和力及/或選擇性。
細胞毒性IL-2Rβγc結合化合物可進一步包括細胞表面靶向組分。此類細胞毒性化合物對表現IL-2Rβ亞基及表面目標組分之細胞、細胞群體及組織可展現增強的功效。
適合的細胞毒性分子之實例包括抗微管劑、烷基化劑及DNA小溝結合劑。
IL-2Rβγc結合化合物可包含具有除藉由活化IL-2受體所介導之藥理學活性之外的額外藥理學活性的部分。藥理學活性可為治療功效與IL-2R促效劑或拮抗劑活性之治療功效協同的活性，或藥理學活性可為治療功效與IL-2R促效劑或拮抗劑活性之治療功效不協同的活性。適合的藥理學部分之實例包括作為以下之抗體及抗體片段：檢查點分子、促細胞凋亡及抗細胞凋亡分子、細胞毒性分子、趨化激素促效劑、趨化激素拮抗劑、細胞介素、生長因子及其他細胞表面受體之抑制劑，以及細胞表面黏附分子（諸如整合素）之配體及抑制劑。
本揭示所提供之一個或多個配體可與包含靶向部分之分子結合，該靶向部分賦予將一個或多個IL-2Rβγc配體靶向患者之特定組織或細胞的能力。靶向部分對於目標組織或目標細胞表面上表現之細胞表面蛋白質或受體可具有親和力，且由此可將雙重配體引導至目標組織或細胞。靶向部分之實例包括抗原結合部分，該等抗原結合部分包括對細胞表面蛋白、配體、生物受體及抗原具有特異性的抗體及其片段。
抗體可與目標細胞類型表面上表現之抗原結合。抗體可能不具有任何有用或已知有用的藥理學功能，而是與不表現所靶向抗原或具有低於所靶向細胞類型或組織之所靶向抗原表現量的細胞類型或組織相比，起著引導IL-2Rβγc結合構築體優先靶向細胞類型或組織的作用。當與細胞表面抗原結合時，抗體可具有有用的藥理學功能。此等構築體被稱為雙重藥理學IL-2Rβγc結合構築體。
IL-2Rβγc結合化合物可包括例如腫瘤靶向部分，諸如腫瘤特異性抗體、腫瘤特異性抗體片段、腫瘤特異性蛋白質、腫瘤特異性肽、非肽基腫瘤細胞配體或前述任一者之組合。
IL-2Rβγc結合化合物可包括免疫細胞靶向部分，諸如免疫細胞特異性抗體、免疫細胞特異性抗體片段、免疫細胞特異性蛋白質、免疫細胞特異性肽、非肽基免疫細胞配體或前述任一者之組合。
一個或多個IL-2Rβγc配體可與包含靶向部分之分子結合，該靶向部分賦予將一個或多個IL-2Rβγc配體靶向患者之特定組織或細胞的能力。靶向部分對於目標組織或目標細胞表面上表現之細胞表面蛋白質或受體可具有親和力，且由此可將IL-2Rβγc配體引導至目標組織或細胞。靶向部分之實例包括抗原結合部分，該等抗原結合部分包括對細胞表面蛋白、配體、生物受體及抗原具有特異性的抗體及其片段。
抗體可與目標細胞類型表面上表現之抗原結合。抗體可能不具有任何有用或已知有用的藥理學功能，而是與不表現所靶向抗原或具有低於所靶向細胞類型或組織之所靶向抗原表現量的細胞類型或組織相比，起著引導IL-2Rβγc配體構築體優先靶向細胞類型或組織的作用。當與細胞表面抗原結合時，抗體可具有有用的藥理學功能。此等構築體被稱為雙重藥理學IL-2Rβγc配體構築體。
IL-2Rβγc配體融合蛋白可包含一個或多個抗原結合部分。另外兩個抗原結合部分可針對相同抗原或針對不同抗原。
靶向部分可為抗原結合部分，且IL-2Rβγc融合蛋白可為免疫結合物。免疫結合物可包含一個或多個抗原結合部分，該一個或多個抗原結合部分能夠與血清中及/或細胞外基質中之細胞表面上、病毒感染細胞之表面上、患病細胞表面上表現的抗原結合。
抗原結合部分可包含抗體或抗體片段。抗原結合部分可為免疫球蛋白分子，諸如IgG類免疫球蛋白，包括IgG1、IgG2或IgG4同型。IL-2Rβγc配體可與一條或兩條重鏈結合，諸如在CH3域之C末端處。抗原結合部分可為Fab分子、scFv分子或肽。
抗原結合部分可針對任何特異性抗原，諸如在腫瘤細胞表面上或在腫瘤細胞環境中表現之抗原、在免疫細胞上表現之抗原、在主要表現IL-2R之IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基的細胞（諸如CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、Treg或NK細胞）表面上表現之抗原。
在腫瘤細胞上表現的適合抗原目標之實例包括纖維母細胞活化蛋白（FAP）、腱生蛋白C之A1域（TNC A1）、腱生蛋白C之A2域（TNC A2）、纖維連接蛋白之外域B（EDB）、癌胚抗原（CEA）及黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多醣（MCSP）。
可用於靶向的適合腫瘤抗原之其他實例包括MAGE、MART-1/黑色素-A、gplOO、二肽基肽酶IV（DPPIV）、腺苷去胺酶結合蛋白（ADAbp）、親環蛋白b、結腸直腸相關抗原（CRC）-0017-A/GA733、癌胚抗原（CEA）及其免疫原性抗原決定基CAP-1及CAP-2、etv6、amll、前列腺特異性抗原（PSA）及其免疫原性抗原決定基PSA-1、PSA-2及PSA-3、前列腺特異性膜抗原（PSMA）、T細胞受體/CD3-ζ鏈、腫瘤抗原之MAGE家族（例如MAGE-Al、MAGE-A2、MAGE­A3、MAGE-A4、MAGE-AS、MAGE-A6、MAGE-A7、MAGE-AS、MAGE-A9、MAGE-AlO、MAGE-All、MAGE-A12、MAGE-Xp2（MAGE-B2）、MAGE-Xp3（MAGE-B3）、MAGE-Xp4（MAGE-B4）、MAGE-Cl、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4、MAGE-CS）、腫瘤抗原之GAGE家族（諸如GAGE-I、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、GAGE-9）、BAGE、RAGE、LAGE-I、NAG、GnT-V、MUM-1、CDK4、酪胺酸酶、p53、MUC家族、HER2/neu、p21ras、RCAS1、a-胎蛋白、E-鈣黏蛋白、a-連環蛋白、-連環蛋白及y-連環蛋白、p120ctn、gplOO Pmel117、PRAME、NY-ES0-1、cdc27、腺瘤性結腸息肉病蛋白（APC）、胞襯蛋白（fodrin）、連接蛋白37、Ig個體遺傳型、p15、gp75、GM2及GD2神經節苷脂、病毒產物（諸如人乳突狀瘤病毒蛋白）、腫瘤抗原之Smad家族、lmp-1、PIA、EBY編碼核抗原（EBNA）-1、腦糖原磷酸化酶、SSX-1、SSX-2（HOM-MEL-40）、SSX-1、SSX-4、SSX-5、SCP-1及CT-7以及c-erbB-2。
病毒抗原之實例包括流感病毒血球凝集素、埃-巴二氏病毒（Epstein-Barr virus）LMP-1、C型肝炎病毒E2醣蛋白、HIV gp160及HIV gp120。
ECM抗原之實例包括多配體蛋白聚糖、肝素酶、整合素、骨橋蛋白、鏈節（link）、鈣黏蛋白、層黏連蛋白、EGF型層黏連蛋白、凝集素、纖維連接蛋白、洛奇蛋白（notch）、腱生蛋白及基質蛋白。
靶向的IL-2Rβγc配體融合蛋白可經組態以例如與選自以下之細胞表面抗原結合：FAP、Her2、EGFR、IGF-lR、CD2（T細胞表面抗原）、CD3（與TCR相關之異多聚體）、CD22（B細胞受體）、CD23（低親和力IgE受體）、CD30（細胞介素受體）、CD33（骨髓細胞表面抗原）、CD40（腫瘤壞死因子受體）、IL-6R（IL6受體）、CD20、MCSP及PDGFR（血小板衍生生長因子受體）。
靶向的IL-2Rβγc配體構築體可包含抗原結合部分，該抗原結合部分能夠與亦表現IL-2R之細胞在細胞表面上表現之抗原或受體結合。表現IL-2R之細胞之實例包括例如Treg細胞、NK細胞、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞及活化的T細胞。
靶向的IL-2Rβγc配體構築體可包含抗原結合部分，該抗原結合部分能夠與表現IL-2R之IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基的細胞所表現之抗原或受體結合。表現IL-2R之IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基的細胞之實例包括例如NK細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞及活化的T細胞。
初始CD4+ T細胞表面上表現之抗原之實例包括CD4+、CD45RA+、CD45RO-、CCR7+及CD25。
CD8+ T細胞表面上表現之抗原之實例包括NKG2D、CD8+、CD45RA+、CD45O+、CCR7+及CD28+。
CD4+ T細胞表面上表現之抗原之實例包括：Th1細胞標誌物，諸如CD4+、CXCR3+、CCR5+及IL12Rβ2+；Th2細胞標誌物，諸如CD4+、CCR4+及IL12Rβ2+；Th9細胞標誌物，諸如CD4+、CCR3+及CCR5+；Th17細胞標誌物，諸如CD4+、CCR6+、CCR4+及NK1.1+；Th22細胞標誌物，諸如CD4+、CCR10+、CCR4+及CCR6+；Treg細胞標誌物，諸如CD4+、CD127+、CD24+及CTLA-4+；及Tfh細胞標誌物，諸如CD4+、CXCR5+、CD40L+及ICOS+。
細胞毒性CD8+ T細胞表面上表現之抗原之實例包括CD8+及CCR7-。
記憶T細胞抗原之實例包括CCR5、CCR7、CD11a、CD27、CD28、CD45RA、CD45RO、CD57及/CD62。
初始T細胞抗原之實例包括CD45RA、CCR7、CD62L、CD127及CD132。
NK細胞表面上表現之抗原之實例包括TRAIL、CD16、NKp30ab、NKG2C、NKG2D、2B4、DNAM-1、NKH2A、KIR、CD137、OX40、CD27、CD16、CD56、CD57及CD 27。
靶向的IL-2Rβγc配體構築體可包含抗原結合部分，該抗原結合部分能夠與在調控免疫反應方面具有作用之細胞表面上表現之抗原或受體結合。
與調控免疫反應相關之細胞所表現之抗原之實例包括PD-1、CTLA-4、CD20及CD30。
靶向的IL-2Rβγc配體構築體可包含抗原結合部分，該抗原結合部分能夠與Treg細胞表面上表現之抗原或受體（諸如CD25）結合。舉例而言，靶向Treg細胞的構築體可包含IL-2Rβγc配體/達利珠單抗（daclizumab）抗體融合物。
本揭示所提供之雙重藥理學IL-2Rβγc配體構築體可包含本揭示所提供之IL-2Rβγc配體及藥理學部分。藥理學部分可對表現IL-2R之細胞或除表現IL-2R之彼等細胞以外的細胞發揮治療作用。一個或多個IL-2Rβγc配體可與包括治療化合物之生物劑連接，該等治療化合物諸如抗腫瘤劑、抗微生物劑、激素、免疫調節劑及消炎劑。
雙重藥理學IL-2Rβγc配體構築體可包含例如蛋白質，諸如抗體。抗體可為IgA同型、IgD同型、IgE同型、IgG同型或IgM同型。雙重藥理學IL-2Rβγc配體構築體可包含經由連接子與藥理學活性抗體偶聯之IL-2Rβγc配體。連接子可為天然存在之分子或合成分子。
雙重藥理學IL-2Rβγc配體構築體可包含具有抗原結合部分之抗體及經由Fc連接子與Fc鏈結合之一個或多個IL-2Rβγc配體。
抗體可包含針對細胞特異性抗原之抗體。針對細胞特異性抗原之抗體之實例包括阿侖單抗（alemtuzumab）（CD52抗原）、曲妥珠單抗（trastuzumab）（Her2蛋白）、替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan）（CD20抗原）、維布妥昔單抗（brentuximab vedotin）（CD30抗原）、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine）（Her2蛋白）、博納吐單抗（blinatumomab）（CD19蛋白及CD3蛋白）。
雙重藥理學IL-2Rβγc配體構築體可包含已知適用於治療癌症之部分。已知適用於治療癌症之單株抗體之實例包括：雷妥珠單抗（alemtuzmab）、阿特珠單抗（atezolizumab）、阿維魯單抗（avelumab）、貝伐單抗（bevacizumab）、本妥昔單抗（brentuximab）、西米普利單抗、西妥昔單抗（cetuximab）、曲妥珠單抗、德諾單抗（denosumab）、利妥昔單抗（rituximab）、伊匹單抗（ipilimumab）、納武單抗（nivolumab）、阿托珠單抗（obinutuzumab）、奧伐木單抗（ofatumumab）、帕尼單抗（panitumumab）、派姆單抗（pembrolizumab）、帕妥珠單抗（pertuzumab）、利妥昔單抗及曲妥珠單抗。
雙重藥理學IL-2Rβγc配體構築體可包含已知為檢查點抑制劑之部分，該檢查點抑制劑諸如CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1及PD-L2抑制劑。
適合的PD-1抑制劑之實例包括納武單抗、西米普利單抗及派姆單抗；CTLA-4抑制劑之實例包括伊匹單抗；且PD-L1抑制劑之實例包括阿特珠單抗及德瓦魯單抗（durvalumab）。
適用於治療自體免疫及發炎性疾病之單株抗體之實例包括：阿昔單抗（abciximab）、阿達木單抗（adalimumab）、阿法賽特（alefacept）、阿侖單抗、巴利昔單抗（basiliximab）、貝利單抗（belimumab）、貝圖單抗（bezlotuxumab）、卡那單抗（canakinumab）、賽妥珠單抗（certolizumab）、達利珠單抗、德諾單抗、艾法珠單抗（efalizumab）、戈利木單抗（golimumab）、茵菲特瑞（inflectra）、伊匹單抗、伊科奇單抗（ixekizumab）、納利珠單抗（natlizumab）、納武單抗、奧拉單抗（olaratumab）、阿美利珠單抗（amalizumab）、帕利珠單抗（palivizumab）、帕尼單抗（panitumumab）、派姆單抗、利妥昔單抗、托西利單抗（tocilizumab）、曲妥珠單抗、塞庫金單抗（secukinumab）及烏司奴單抗（ustekinumab）。
雙重藥理學IL-2Rβγc配體抗體構築體可包含針對檢查點抑制劑之抗體。針對檢查點抑制劑之抗體包括CTLA-4阻斷物阻斷抗體；PD-1抑制劑，諸如納武單抗、派姆單抗及絲帕珠單抗（spartalzumab）；PD-L1抑制劑，諸如阿特珠單抗；及靶向固有檢查點阻斷物（諸如CISH）之其他抗體。
適合的FDA批准的抗體檢查點抑制劑包括：伊匹單抗（CTLA-4）、納武單抗（PD-1）、派姆單抗（PD-1）、阿特珠單抗（PD-1）、阿維魯單抗（PD-1）、德瓦魯單抗（PD-1）及西米普利單抗（PD-1）。
雙重藥理學IL-2Rβγc配體構築體可包含細胞介素融合物。IL-2Rβγc配體細胞介素構築體可包含與天然存在之分子或合成分子結合的一個或多個IL-2Rβγc配體及一種或多種細胞介素。舉例而言，一個或多個IL-2Rβγc配體及一種或多種細胞介素可與多肽或蛋白質（諸如IgG或Fc片段）結合。細胞介素可選自例如介白素、趨化激素、群落刺激因子、干擾素、轉化生長因子及腫瘤壞死因子。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合構築體可包含病毒學構築體。IL-2Rβγc結合病毒學構築體可包含本揭示所提供之配體，該配體與病毒表面上表現之蛋白質、病毒所靶向之細胞表面上表現之抗原、病毒所靶向之細胞表面抗原或病毒樣顆粒或疫苗。
本揭示所提供之某些IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可使用重組DNA技術來合成。
本揭示所提供之某些IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可使用合成有機化學方法來合成。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體為IL-2R之促效劑。
IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可與IL-2R之IL-2Rβ亞基及/或IL-2Rγc亞基結合，且可活化IL-2R。IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體與IL-2Rβ亞基及/或IL-2Rγc亞基之結合親和力（IC 50）可獨立地例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM。
IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體與IL-2Rβ亞基及/或IL-2Rγc亞基之結合親和力（IC 50）可例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM。IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體可與IL-2競爭性或非競爭性地結合IL-2Rβ亞基及/或IL-2Rγc亞基。
IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體可經組態以更有效地活化表現IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基之細胞，從而藉由控制IL-2Rβγc配體促效劑或IL-2Rβγc配體構築體促效劑之劑量來促進差異性活化不同細胞類型表面上表現之IL-2R的能力。舉例而言，當與IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體一起培育時，表現IL-2Rβγc亞基之原代人外周血液單核細胞（PBMC）使信號轉導與轉錄活化因子5（STAT5）磷酸化。
由IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體誘導的TF-1β或NK-92細胞中之STAT5磷酸化之EC 50可例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM。
由IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體誘導的TF-1β或NK-92細胞中之STAT5磷酸化之EC 50可例如在1 pM至100 µm、10 pM至10 µm或100 pM至1 µm之範圍內。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可活化NK-92細胞中之STAT5磷酸化路徑、AKT磷酸化路徑及ERK1/2磷酸化路徑。
IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體可部分活化IL-2R。部分活化係指例如小於75%最大活化、小於50%、小於25%、小於10%或小於1%最大活化之活化水準。IL-2R之最大活化（E max）是指在高促效劑濃度（諸如高IL-2濃度）下可達成之細胞信號（活化）幅值。部分IL-2R促效劑可有效地調節IL-2R對表現IL-2R之不同細胞類型中IL-2Rβ亞基及IL-2Rγc亞基之活化的反應水準。舉例而言，已知不同的細胞類型會改變IL-2R亞基（IL-2Rα、IL-2Rβ及IL-2Rγc）中之每一者之表現量，且對IL-2R促效劑展現出不同的敏感性。
IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體可包含經修飾之IL-2Rβ配體及/或IL-2Rγc配體。經修飾之IL-2Rβ及IL-2Rγc配體可經選擇或設計以結合且活化IL-2R，但對IL-2R具有低或中等親和力及效力。此類IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體在高表現IL-2Rα之細胞與具有低IL-2Rα表現水準之細胞之間（例如在具有高IL-2Rα表現之Treg與具有低IL-2Rα表現水準之Teff細胞之間）對IL-2R活化可具有更大的差異敏感性。
本發明所提供之IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可充當完全IL-2R促效劑、部分IL-2R促效劑、偏倚性IL-2R促效劑或pH偏倚性IL-2R促效劑。
如實例8中所示，在NK-92細胞中，關於NK-92細胞中之STAT5磷酸化、AKT磷酸化及ERK1/2磷酸化，IL-2Rβγc配體（BGL21）充當與IL-2相當的完全促效劑。
如實例3至6及對應的圖2至圖5B中所示，本揭示所提供之其他IL-2Rβγc配體在TF-1β細胞中展現出STAT5磷酸化活性，其小於IL-2Rβγc配體（BGL21）之STAT5磷酸化活性，並且可被視為關於TF-1β細胞中之STAT5磷酸化的部分促效劑。
如實例9中所示，關於靜止CD8 T細胞、靜止Treg細胞及靜止CD4 T細胞中之STAT5磷酸化，IL-2Rβγc配體（BGL21）在不同細胞類型中展現出約1E-9的非選擇性促效劑活性（EC 50）。相比之下，IL-2之EC 50變化約兩（2）個數量級，且在靜止Treg細胞中對STAT5磷酸化展現出高選擇性。
針對IL-2Rβγc配體構築體觀測到類似的效果，其中如藉由TF-1β細胞中之STAT5磷酸化所測定的促效劑活性根據IL-2Rβγc配體、構築體連接子、構築體配偶體及構築體配偶體上之結合位置而改變。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可充當IL-2R拮抗劑。本揭示所提供之IL-2Rβγc配體拮抗劑及IL-2Rβγc配體構築體拮抗劑可以例如小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.1 µM或小於0.01 µM之IC 50與IL-2R結合，並且沒有展現出如例如使用實例中所揭示之功能分析中之任一者（諸如STAT5磷酸化分析）所測定的可偵測功能活性。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物在與某些疫苗（包括癌症新抗原疫苗）組合時可為有用的。腫瘤DNA中之突變產生了對於身體而言為外來的新蛋白質序列。疫苗可設計成針對腫瘤特異性新抗原特異性活化患者之免疫系統。當與新抗原疫苗組合投與時，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可在腫瘤微環境中擴增及增殖新抗原特異性T細胞，且由此驅動疫苗誘導的新抗原特異性T細胞之最大擴增以用於治療癌症。
舉例而言，在臨床前腫瘤模型中，將據報導為偏倚性IL-2Rβγc促效劑之貝培阿地白介素（bempegaldesleukin）（NKTR-214）與新抗原疫苗VB10.NEO組合。觀測到對新抗原特異性T細胞反應之協同作用。在CD4及CD8 T細胞中亦觀測到協同作用，對CD8 T細胞之作用最明顯。新抗原疫苗VB10.NEO與NKTR-214及抗PD-1組合誘導小腫瘤之快速及持久腫瘤消退以及大腫瘤之持久穩定。NKTR-214與新抗原疫苗VB10.NEO之組合目前正在人體試驗中進行研究。
作為另一實例，將據報導為IL-2Rβγc促效劑的IL-15突變體與IL-15R之IL-15Rα亞基之Fc融合物（ALT-803）的複合物在致癌物誘發之大鼠非肌肉侵襲性膀胱癌（NMIBC）模型中，與卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin，BCG）（一種免疫刺激劑及結核病疫苗）在血管內共同投與。與對照相比，ALT-803作為單一治療劑將腫瘤負荷降低35%，而單獨使用BCG智能將腫瘤負荷降低15%。與對照相比，ALT-803與BCG之組合將腫瘤負荷降低46%。該組合目前正在人類臨床試驗中進行研究。
因此，本揭示所提供之IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc構築體可用作佐劑。佐劑係指在不直接參與保護性免疫的情況下增強疫苗之功效的化合物。舉例而言，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可與癌症疫苗結合使用。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體在經工程改造以在亦表現IL-2Rβγc亞基之細胞之膜表面上表現時可適用於細胞療法。使用NK細胞或使用再靶向嵌合抗原受體（CAR）T細胞之過繼免疫療法目前正作為贅瘤及病毒感染之治療進行研究。此等細胞療法之一個挑戰為所輸注細胞之次最佳持續存活。
可使用標準技術構築編碼以使IL-2Rβγc配體在細胞之細胞外表面上表現之方式與膜蛋白融合之IL-2Rβγc配體的DNA。當表現包含IL-2Rβγc配體之融合蛋白時，細胞上之IL-2受體被活化，使得細胞長期存留。
作為實例，已報導了經由肽基連接子（CIRB）連接的IL-2及其受體亞基IL-2Rβ之新穎嵌合IL-2/IL-2Rβ融合蛋白。表現CIRB之NK-92細胞（NK-92 CIRB）在沒有外源IL-2的情況下高度活化且無限擴增。與分泌IL-2之NK-92細胞株相比，NK-92 CIRB細胞比NK-92細胞具有更高的活化、細胞毒性及抗生長抑制性。在癌細胞存在的情況下，NK-92 CIRB細胞展現出增強的細胞毒性，從而在小鼠中產生優異的體內抗腫瘤作用。
作為另一實例，已報導了CAR及膜結合嵌合IL-15（mbIL15）之共表現。已知IL-15藉由活化IL-2Rβγc起作用。mbIL15-CAR T細胞在動物模型中顯示出獨立於CAR信號傳導之T細胞持久性，且達成CD19 +白血病之有效抑制。長期存活的T細胞具有記憶樣轉錄模式。結果表明，可藉由mbIL15信號傳導維持記憶幹細胞表型，從而產生CAR +T細胞之長期持久性。
可將編碼IL-2Rβγc配體之DNA併入細胞中且可經組態以產生本揭示所提供之IL-2Rβγc配體。IL-2Rβγc配體可自細胞分泌出，且可與分泌性細胞（亦即，自分泌信號傳導）及/或分泌性細胞附近之細胞（亦即，旁分泌信號傳導）相互作用。本揭示所提供之分泌性IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體可為IL-2R促效劑，且可設計成定位在分泌性細胞附近。
本揭示所提供之IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體可用於擴增患者內或生物樣品內之非調節性T細胞。增加非調節性T細胞與Treg細胞之比率的方法可包含使T細胞群體與有效量之IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體接觸。該比率可藉由測定T細胞群體內之CD3+FOXP3+細胞與CD3+FOXP3-細胞之比率來量測。人血中典型的Treg頻率為CD4+CD3+ T細胞總數之5%至10%，然而在某些疾病中，此百分比可更低或更高。
IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體可用於擴增NK細胞。已證明，用將免疫細胞活性再引導至目標癌細胞之嵌合抗原受體（CAR）修飾的NK細胞展現出改良的抗腫瘤反應。CAR可包含抗體衍生之細胞外域，其與所需腫瘤相關抗原（TAA）結合且觸發細胞內信號傳導級聯以活化針對目標細胞之免疫細胞。
可對NK細胞進行基因工程改造，以增強一種或多種腫瘤靶向受體（諸如NKG2D）與膜結合的IL-2Rβγc配體之表現，從而可延長NK細胞之持久性及效力。
可對CAR T細胞進行基因工程改造以共表現本揭示所提供之IL-2Rβγc配體之繫栓形式，以支持不成熟分化狀態之體內持久性及維持且展現出體內抗腫瘤活性。
本發明所提供之IL-2Rβγc結合化合物，亦即IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體可併入待藉由任何適當的投與途徑向患者投與之醫藥組合物中，該投與途徑包括皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、經口、舌下、腦內、陰道內、經皮、經直腸、吸入或局部。本揭示所提供之醫藥組合物可為可注射調配物。本揭示所提供之醫藥組合物可為可注射的靜脈內調配物。本揭示所提供之醫藥組合物可為口服調配物。口服調配物可為口服劑型。醫藥組合物可經調配用於靜脈內投與或皮下投與。
本揭示所提供之醫藥組合物可包含治療有效量之IL-2Rβγc結合化合物與適合量之一種或多種醫藥學上可接受之媒劑，以便提供用於向患者適當投與之組合物。此項技術中描述了製備醫藥組合物之適合醫藥媒劑及方法。
評估單個患者對療法之反應且使患者有資格獲得最佳療法係現代醫療保健面臨的最大挑戰之一，並且與個人化醫療之趨勢有關。IL-2Rβγc結合化合物例如對某些癌症及免疫細胞可具有目標選擇性。已針對正電子發射斷層攝影術（PET）或單光子發射電腦斷層攝影術（SPECT）進行放射性標記之IL-2Rβγc結合化合物可用於基於單項研究、患者個案分析來預測治療之靶向，從而排除預期不會自治療獲得益處的患者。一旦與濃度相關，使用IL-2Rβγc結合化合物之PET/SPECT掃描可提供三維分佈圖，然後可將其用於宏觀劑量計算。
因此，分析及使用IL-2Rβγc結合化合物及/或其醫藥組合物用於療法係在熟習此項技術者之能力範圍內。
IL-2Rβγc結合化合物及/或其醫藥組合物通常可以有效達成預期目的之量使用。對於用於治療疾病（諸如癌症、自體免疫疾病或發炎性疾病）而言，可以治療有效量投與或施加IL-2Rβγc結合化合物及/或其醫藥組合物。
將有效治療本文所揭示之特定病症或病況的IL-2Rβγc結合化合物及/或前述任一者之醫藥組合物之量將部分地取決於病症或病況之性質，且可藉由此項技術中已知的標準臨床技術來判定。另外，可視情況採用體外或體內分析來幫助鑑定最佳劑量範圍。除其他因素以外，所投與之IL-2Rβγc結合化合物及/或前述任一者之醫藥組合物之量將視以下而定：所治療之患者、患者之體重、病痛之嚴重程度、投與方式及開處方醫師之判斷。
在人類中使用之前，可在體外及體內分析IL-2Rβγc結合化合物之所期望治療活性。舉例而言，可使用體外分析來判定投與特定化合物或化合物之組合是否為較佳的。亦可使用動物模型系統來證明化合物係有效及安全的。
在某些實施例中，治療有效劑量的IL-2Rβγc結合化合物及/或前述任一者之醫藥組合物將提供治療益處而不會引起實質性毒性。IL-2Rβγc結合化合物及/或前述任一者之醫藥組合物之毒性可使用標準醫藥程序測定，且可容易地由熟習此項技術者確定。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數。IL-2Rβγc結合化合物及/或前述任一者之醫藥組合物在治療疾病及病症方面展現出特別高的治療指數。IL-2Rβγc結合化合物及/或前述任一者之醫藥組合物之劑量將在循環濃度範圍內，其包括具有極小毒性之有效劑量。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可包括在套組中，該套組可用於向患者投與化合物以用於治療目的。套組可包括：醫藥組合物，其包含適合於向患者投與的本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物；及關於向患者投與醫藥組合物之說明書。套組可為用於治療癌症、治療自體免疫疾病或治療發炎性疾病之套組。用於治療患者之癌症之套組可包含本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物、用於投與化合物的醫藥學上可接受之媒劑及關於向患者投與化合物的說明書。
醫藥組合物可與投與說明書一起包括在容器、包裝或分配器中。
與套組一起供應之說明書可為印刷的及/或例如以電子可讀媒體、視訊錄影帶、錄音帶、快閃記憶體裝置形式供應，或可公開在網際網路網站上或以電子通信形式發至患者及/或健康照護提供者。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物在與某些疫苗（包括癌症新抗原疫苗）組合時可為有用的。腫瘤DNA中之突變產生了對於身體而言為外來的新蛋白質序列。疫苗可設計成針對腫瘤特異性新抗原特異性活化患者之免疫系統。當與新抗原疫苗組合投與時，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可在腫瘤微環境中擴增及增殖新抗原特異性T細胞，且由此驅動疫苗誘導的新抗原特異性T細胞之最大擴增以用於治療癌症。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可用作佐劑。佐劑係指在不直接參與保護性免疫的情況下增強疫苗之功效的化合物。舉例而言，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可與癌症疫苗或病毒疫苗結合使用。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物在經工程改造以在亦表現IL-2Rβ亞基及Rγc亞基之細胞膜表面上表現時，可適用於細胞療法。使用NK細胞或使用再靶向嵌合抗原受體（CAR）T細胞之過繼免疫療法目前正作為贅瘤及病毒感染之治療進行研究。此等細胞療法之一個挑戰為所輸注細胞之次最佳持續存活。
可使用標準技術構築編碼以使IL-2Rβγc結合化合物在細胞之細胞外表面上表現之方式與膜蛋白融合之配體的DNA。當表現包含IL-2Rβγc配體之融合蛋白及/或IL-2Rβγc配體時，細胞上之IL-2受體被活化，使得細胞長期存留。
編碼配體之DNA可併入細胞中且可經組態以產生本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物。IL-2Rβγc結合化合物可自細胞分泌出，且可與分泌性細胞（亦即，自分泌信號傳導）及/或分泌性細胞附近之細胞（亦即，旁分泌信號傳導）相互作用。本揭示所提供之分泌性IL-2Rβγc結合化合物可為IL-2R促效劑，且可設計成定位在分泌性細胞附近。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可用於擴增患者內或生物樣品內之T細胞。增加非調節性T細胞與Treg細胞之比率的方法可包含使T細胞群體與有效量之IL-2Rβγc結合化合物接觸。該比率可藉由測定T細胞群體內之CD3+FOXP3+細胞與CD3+FOXP3-細胞之比率來量測。人血中典型的Treg頻率為CD4+CD3+ T細胞總數之5%至10%，然而在某些疾病中，此百分比可更低或更高。
IL-2Rβγc結合化合物可用於擴增T細胞。已證明，用將免疫細胞活性再引導至目標癌細胞之嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞展現出改良的抗腫瘤反應。CAR可包含抗體衍生之細胞外域，其與所需腫瘤相關抗原（TAA）結合且觸發細胞內信號傳導級聯以活化針對目標細胞之免疫細胞。
固定在表面上的IL-2Rβγc結合化合物可在體外或離體暴露於T細胞群體以誘導細胞群體之擴增。在轉移至患者之前，可藉由暴露於固定形式之IL-2Rβγc結合化合物來擴增CAR-T細胞。在將CAR-T細胞轉移至患者之前，可將固定的IL-2Rβγc結合化合物與CAR-T細胞分離。
可對CAR T細胞進行基因工程改造以共表現本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物之繫栓形式，以支持不成熟分化狀態之體內持久性及維持且展現出體內抗腫瘤活性。
評估單個患者對療法之反應且使患者有資格獲得最佳療法係現代醫療保健面臨的最大挑戰之一，並且與個人化醫療之趨勢有關。IL-2Rβγc結合化合物例如對某些癌症及免疫細胞可具有目標選擇性。已針對正電子發射斷層攝影術（PET）或單光子發射電腦斷層攝影術（SPECT）進行放射性標記之IL-2Rβγc結合化合物可用於基於單項研究、患者個案分析來預測治療之靶向，從而排除預期不會自治療獲得益處的患者。一旦與濃度相關，使用IL-2Rβγc結合化合物之PET/SPECT掃描可提供三維分佈圖，然後可將其用於劑量計算。
IL-2Rβγc結合化合物可包含一種或多種顯影劑。IL-2Rβγc結合化合物可將化合物引導及定位至表現IL-2R之細胞、細胞群體及組織。成像化合物可包含一種或多種顯影劑，諸如放射性標記、螢光標記、酶標記或PET顯影劑。
顯影劑可用於測定表現IL-2R之細胞之數目、表現IL-2R之細胞之表現量或IL-2R之特性，諸如特定IL-2Rβγc結合化合物對IL-2R之結合親和力。顯影劑可例如用於評估表現IL-2Rβ亞基及Rγc亞基之癌細胞，或用於評估Treg及/或Teff細胞。
可偵測標記以測定化合物在患者中之生物分佈或評定治療功效之潛力。舉例而言，表現高水準之IL-2R的腫瘤可為本揭示所提供之治療性IL-2Rβγc結合化合物的有吸引力的目標。
顯影劑可用於在療法之前、在療法期間及/或在療法之後評估表現IL-2R之細胞。
包含配體之顯影劑可進一步包含能夠與細胞表面結合且特定言之與細胞表面上表現之蛋白質結合的部分。蛋白質可指示某種細胞類型且被稱為細胞表面標誌物。包含配體及細胞表面標誌物兩者之顯影劑可用於評定表現IL-2R及細胞表面標誌物之細胞、細胞群體及/或組織。評定可包括測定表現IL-2R及細胞表面標誌物之細胞的數目、IL-2R及細胞表面標誌物之表現量及/或顯影劑對IL-2R及/或細胞表面標誌物之結合親和力。
顯影劑可用於在療法之前、在療法期間及/或在療法之後評估表現IL-2R及細胞表面標誌物之細胞。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可經標記。經標記的化合物可適用於診斷。
本發明所提供之IL-2Rβγc結合化合物可用可偵測標誌物來標記。標記可用於測定化合物在患者中之生物分佈或評定治療功效之潛力。舉例而言，表現高水準之IL-2R的腫瘤可為本揭示所提供之選擇性IL-2R促效劑及IL-2Rβγc結合化合物的有吸引力的目標。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物包括經標記的化合物。經標記的化合物可為可偵測標誌物，例如放射性標記的胺基酸或生物素基部分與多肽之連接，其中連接的生物素基部分可藉由經標記的抗生物素蛋白（諸如鏈黴抗生物素蛋白）偵測，其含有可藉由光學或比色方法偵測之螢光標誌物或酶活性。標記多肽及糖蛋白之各種方法為此項技術中已知的且可使用。多肽之標記之實例包括例如：放射性同位素，諸如 3H、 14C、 35S、 125I及 131I；螢光標記，諸如FITC、玫瑰紅及鑭系元素磷光體；酶標記，諸如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶及鹼性磷酸酶；生物素基；由二級報導子識別之預先判定的多肽抗原決定基，諸如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬配體及抗原決定基標籤。可藉由各種長度之間隔臂連接標記，以減少潛在的空間位阻。
本發明所提供之IL-2Rβγc結合化合物可用於例如治療疾病，諸如癌症、發炎性疾病、自體免疫疾病、免疫缺陷或感染性疾病，包括病毒性疾病，諸如COVID-19。
可向患者投與本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物及前述任一者之醫藥組合物，以治療器官移植。
可向患者投與本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物及前述任一者之醫藥組合物以及用於治療個體之發炎性疾病或自體免疫疾病的另一化合物。至少一種其他治療劑可為本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物。IL-2Rβγc結合化合物及至少一種其他治療劑可相加地或協同地起作用。至少一種額外治療劑可包括在包含IL-2Rβγc結合化合物之同一醫藥組合物或媒劑中，或可在單獨的醫藥組合物或媒劑中。因此，除了投與IL-2Rβγc結合化合物以外，本揭示所提供之方法進一步包括投與有效治療發炎性疾病或自體免疫疾病或不同於發炎性疾病或自體免疫疾病之疾病、病症或病況的一種或多種治療劑。本揭示所提供之方法包括投與IL-2Rβγc結合化合物及一種或多種其他治療劑，其限制條件為組合投與不抑制IL-2Rβγc結合化合物之治療功效及/或不產生不利的組合作用。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物包含治療患者之疾病（諸如癌症、發炎性疾病或自體免疫疾病），其包含向有需要之患者投與治療有效量的能夠以小於100 µM、小於10 µM、小於1 µM、小於100 nM或小於10 nM之IC 50與IL-2R之IL-2Rβ亞基及/或Rγc亞基之特異性結合位點結合的化合物。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可用於治療患者之癌症。癌症可為例如實體腫瘤或癌轉移。
可投與本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療已知藉由活化IL-2R來治療的癌症。可投與本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療已知藉由活化IL-2Rβγc亞基來治療的癌症，且其中IL-2Rα亞基之同時活化會損害治療功效及/或引發非所需的副作用。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療例如以下癌症中之一者或多者：急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌（非黑色素瘤）、B細胞淋巴瘤、膀胱癌、骨癌、腦及脊髓腫瘤、腦幹癌、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）、類癌瘤、頭頸癌、中樞神經系統胚胎性腫瘤、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤/惡性神經膠瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、促結締組織增生小圓細胞性腫瘤、導管癌、染料癌（dye cancer）、內分泌胰臟腫瘤（胰島細胞瘤）、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文（Ewing）家族腫瘤、顱外生殖細胞瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤、妊娠滋養層腫瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、淋巴譜系造血腫瘤、肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）、下咽癌、下丘腦及視覺路徑神經膠瘤、ID相關淋巴瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、卡堡氏肉瘤（Kaposi sarcoma）、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增生症（Langerhans cell histiocytosis）、喉癌、白血病、唇及口腔癌、男性乳癌、惡性纖維組織細胞瘤、惡性生殖細胞瘤、惡性間皮瘤、神經管母細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）、間皮瘤、口腔癌、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良、骨髓增生性腫瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性潛能腫瘤、胰臟癌、胰臟神經內分泌腫瘤（胰島細胞瘤）、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠期乳癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性肝癌、隱匿性原發性轉移性鱗狀頸癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管、呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮里症候群（Sézary syndrome）、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌（非黑色素瘤）、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、視覺路徑及下丘腦神經膠瘤、外陰癌、華氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia）、威爾姆氏瘤（Wilms tumor）及前述任一者之全身性及中心轉移。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療實體腫瘤。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療腫瘤轉移。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療循環腫瘤細胞。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療例如選自以下之癌症：原發性成人及兒童腦及CNS癌症，包括神經膠質母細胞瘤（GBM）及星形細胞瘤；皮膚癌，包括黑色素瘤；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）及大細胞肺癌；乳癌，包括三陰性乳癌（TNBC）；血癌，包括骨髓發育不良症候群（MDS）、多發性骨髓瘤（MM）及急性骨髓性白血病（AML）；前列腺癌，包括去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）；肝癌，包括肝細胞癌（HCC）；食道癌及胃癌；及前述任一者之任何全身性及中心轉移。
將有效治療癌症的本發明所提供之IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物之量可至少部分地取決於疾病之性質，且可藉由此項技術中已知之標準臨床技術來測定。另外，可採用體外或體內分析來幫助鑑定最佳劑量範圍。給藥方案及給藥時間間隔亦可藉由熟習此項技術者已知之方法來判定。除其他因素以外，所投與的本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物之量可取決於所治療之患者、患者之體重、疾病之嚴重程度、投與途徑及開處方醫師之判斷。
對於全身性投與，可首先由體外分析估計治療有效劑量。亦可使用此項技術中已知之技術，由體內資料（例如動物模型）估計初始劑量。此類資訊可用於更準確地判定適用於人類之劑量。一般熟習此項技術者可基於動物資料最佳化對人類之投與。
可選擇本發明所提供之IL-2Rβγc結合化合物之劑量及適當給藥時間間隔，以在患者血液中維持本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物的持續治療有效濃度，且在某些實施例中，不超過最小不利濃度。
包含本發明所提供之IL-2Rβγc結合化合物的醫藥組合物可例如每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每5週一次或每6週一次投與。給藥可單獨提供，或與其他藥物組合提供，且可持續有效治療疾病所需的時間。亦可經一段時間使用連續或半連續投與進行給藥。給藥包括向進食或禁食狀態之哺乳動物（諸如人類）投與醫藥組合物。
醫藥組合物可以單一劑型或多種劑型或經一段時間以連續或累積劑量投與。當使用多種劑型時，包含於多種劑型中之每一者內的本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物之量可相同或不同。
適合的每日投與劑量範圍可在例如每公斤體重約2 µg至約200 mg的本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物範圍內。
適合的每日投與劑量範圍可在例如每平方公尺（m 2）身體表面約1 µg至約50 mg的本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物範圍內。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可以例如0.001 mg/天至100 mg/天之量或以任何其他適當日劑量投與以治療患者之癌症。劑量可為例如0.01 µg/公斤體重/週至100 µg/公斤體重/週或任何其他適合的劑量。
可投與包含本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物的醫藥組合物以治療患者之癌症，以便在患者之血液或血漿中提供本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物之治療有效濃度。在患者之血液中，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物之化合物的治療有效濃度可為例如0.01 μg/L至1,000 μg/L、0.1 μg/L至500 μg/L、1 μg/L至250 μg/L或約10 μg/L至約100 μg/L。在患者之血液中，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物之治療有效濃度可為例如至少0.01 μg/L、至少0.1 μg/L、至少1 μg/L、至少約10 μg/L或至少100 μg/L。在患者之血液中，IL-2Rβγc結合化合物之治療有效濃度可例如小於引起不可接受的不利作用（包括對體內穩態之不利作用）的量。患者血液中IL-2Rβγc結合化合物之治療有效濃度可為足以恢復及/或維持患者中之體內穩態的量。
可投與包含IL-2Rβγc結合化合物之醫藥組合物以治療患者之疾病，以便在延長時段內在患者血液中提供IL-2Rβγc結合化合物之治療有效濃度，該延長時段諸如至少1天、至少1週、至少2週、至少4週、至少5週或至少6週。
在治療方案期間，IL-2Rβγc結合化合物之投與量可變化。
除本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物以外，本揭示所提供之醫藥組合物可進一步包含一種或多種醫藥學活性化合物。可提供此類化合物例如以治療用IL-2Rβγc結合化合物正在治療之癌症，或治療除用IL-2Rβγc結合化合物治療之癌症以外的疾病、病症或病狀，以治療由投與IL-2Rβγc結合化合物引起的副作用，以增加IL-2Rβγc結合化合物之功效，及/或以調節IL-2Rβγc結合化合物之活性。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可與至少一種其他治療劑組合使用。IL-2Rβγc結合化合物可與用於治療患者之癌症的另一化合物一起向患者投與。該至少一種其他治療劑可為第二種不同的IL-2Rβγc結合化合物。IL-2Rβγc結合化合物及至少一種其他治療劑可與另一IL-2Rβγc結合化合物相加地起作用，且在某些實施例中協同地起作用。至少一種額外治療劑可包括在包含IL-2Rβγc結合化合物之同一醫藥組合物或媒劑中，或可在單獨的醫藥組合物或媒劑中。因此，除了投與IL-2Rβγc結合化合物以外，本揭示所提供之方法進一步包括投與有效治療癌症或與癌症不同的疾病、病症或病況的一種或多種治療劑。本揭示所提供之方法包括投與IL-2Rβγc結合化合物及一種或多種其他治療劑，其限制條件為組合投與不抑制該IL-2Rβγc結合化合物之治療功效及/或不產生不利的組合作用。
包含IL-2Rβγc結合化合物之醫藥組合物可與另一治療劑之投與同時投與，該另一治療劑可為與包含IL-2Rβγc結合化合物之醫藥組合物的相同醫藥組合物的部分或在與其不同的醫藥組合物中。可在投與另一治療劑之前或之後投與IL-2Rβγc結合化合物。在某些組合療法中，組合療法可包含交替性投與IL-2Rβγc結合化合物及包含另一治療劑之組合物，例如以最小化與特定藥物相關之不良藥物作用。當IL-2Rβγc結合化合物與潛在地可產生不良藥物作用（包括例如毒性）之另一治療劑同時投與時，該其他治療劑可以降至低於引起不良藥物反應之臨限值的劑量投與。
包含本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物的醫藥組合物可與一種或多種物質一起投與，例如以增強、調節及/或控制IL-2Rβγc結合化合物之釋放、生物可用性、治療功效、治療效力及/或穩定性。舉例而言，包含IL-2Rβγc結合化合物之醫藥組合物可與具有增強IL-2Rβγc結合化合物之治療功效之藥理作用的活性劑一起共同投與。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與已知或認為有效治療患者之疾病（諸如癌症、自體免疫疾病或發炎性疾病，諸如用IL-2Rβγc結合化合物正在治療之相同疾病）的藥劑結合投與。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與已知或認為干擾細胞增殖之藥劑結合投與。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與以下藥劑結合投與：已知或認為干擾細胞代謝、為抗代謝物、干擾RNA轉錄、干擾RNA轉譯、干擾細胞蛋白質合成、干擾用於DNA合成及複製之前驅體的合成、干擾嘌呤合成、干擾核苷合成、與mTOR相互作用、為mTOR抑制劑、干擾細胞週期檢查點的藥劑。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與檢查點抑制劑結合投與，該檢查點抑制劑包括CTLA-4抑制劑，諸如伊匹單抗；PD-1抑制劑，諸如派姆單抗及納武單抗；及/或PD-LI抑制劑，諸如阿特珠單抗、阿維魯單抗及德瓦魯單抗。IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與免疫調節劑結合投與，該免疫調節劑諸如CD137/4-1BB、CD27、GIYR及/或OC40。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與以下藥劑結合投與：已知或認為具有細胞毒性、引起DNA損傷、引起細胞週期停滯或引起有絲分裂災變的藥劑。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與以下藥劑結合投與：已知或認為調節麩胱甘肽濃度、調節細胞內之麩胱甘肽濃度、降低細胞內之麩胱甘肽濃度、減少麩胱甘肽攝取進入細胞、減少麩胱甘肽合成或減少細胞內之麩胱甘肽合成的藥劑。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與以下藥劑結合投與：已知或認為干擾新血管生成、減少新血管生成或促進新血管生成的藥劑。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與以下藥劑結合投與：已知或認為干擾激素體內穩態、干擾激素合成、干擾激素受體結合或干擾激素信號轉導的藥劑。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與以下藥劑結合投與：已知或認為干擾生長因子體內穩態、干擾生長因子受體表現、干擾生長因子與生長因子受體結合、干擾生長因子受體信號轉導、干擾Hedgehog（Hh）信號傳導、抑制Hedgehog路徑信號傳導、抑制ALK（退行性淋巴瘤激酶）路徑信號傳導或抑制非同源末端連接（NHEJ）路徑的藥劑。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與已知或認為係以下的一種或多種藥劑結合投與：VEGFR（血管內皮生長因子受體）抑制劑、RTK（受體酪胺酸激酶）抑制劑、鈉通道電流阻斷劑、aFAK（局部黏著斑激酶）抑制劑、GLI（神經膠瘤相關致癌基因）抑制劑、GLI1抑制劑、GLI2抑制劑、GLI3抑制劑、MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）抑制劑、MAPK/ERK路徑（亦稱作Ras-Raf-MEK-ERK路徑）抑制劑、MEK1抑制劑、MEK2抑制劑、MEK5抑制劑、MEK5/ERK5抑制劑、aRTA（腎小管酸中毒）抑制劑、ALK（退行性淋巴瘤激酶）抑制劑、Aa LK激酶抑制劑、核易位抑制劑、PORCN（豪豬）抑制劑、5-ARI（5α-還原酶抑制劑）、拓樸異構酶抑制劑、Ras（大鼠肉瘤）抑制劑、K-ras抑制劑、CERK（神經醯胺激酶）抑制劑、PKB（蛋白激酶B，亦稱作AKT）抑制劑、AKT1抑制劑、EZH2（zeste強化子同源物2）抑制劑、BET（溴域及超末端域模體）抑制劑、SYK（脾臟酪胺酸激酶）抑制劑、JAK（詹納斯（Janus）激酶）抑制劑、SYK/JAK抑制劑、IDO（吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶）抑制劑、IDO1抑制劑、RXR（視黃酸X受體）活化劑、選擇性RXR活化劑、p-醣蛋白抑制劑、ERK抑制劑、PI3K（磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶）抑制劑、BRD（含溴域蛋白）抑制劑、BRD2抑制劑、BRD3抑制劑、BRD4抑制劑、BRDT（溴域睪丸特異性蛋白）抑制劑、反轉錄酶抑制劑、NRT（核苷類似物反轉錄酶）抑制劑、PIM（莫洛尼病毒前病毒整合）抑制劑、EGFR（表皮生長因子受體）抑制劑、光敏劑、放射增敏劑、ROS（原癌基因、受體酪胺酸激酶）抑制劑、ROS1（原癌基因1）抑制劑、CK（酪蛋白激酶）抑制劑、CK2抑制劑、Bcr-Abl（斷點叢集區-阿貝爾森原癌基因）酪胺酸激酶抑制劑（諸如達沙替尼（dasatinib））、微管穩定劑、微管解聚/分解抑制劑、DNA嵌入劑、雄激素受體拮抗劑、化學保護劑、HDAC（組蛋白去乙醯酶）抑制劑、DPP（二肽基肽酶）抑制劑、DPP-4抑制劑、BTK（布魯頓氏酪胺酸激酶）抑制劑、激酶抑制劑（諸如伊馬替尼（imatinib））、酪胺酸激酶抑制劑（諸如尼羅替尼（nilotinib））、ARP（聚(ADP-核糖)聚合酶）抑制劑、CDK（細胞週期蛋白依賴性激酶）抑制劑、CDK4抑制劑、CDK6抑制劑、CDK4/6抑制劑、HIF1α（缺氧誘導因子1-α）抑制劑、DNA連接酶抑制劑、DNA連接酶IV抑制劑、NHEJ（非同源末端連接）抑制劑、DNA連接酶IV、NHEJ抑制劑及RAF抑制劑、TKI及RAF抑制劑、TKI及RAF抑制劑（諸如索拉非尼（sorafenib））、PDT（光動力療法）敏化劑、ATR（共濟失調毛細血管擴張症及Rad3相關蛋白激酶）抑制劑或前述任一者之組合。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與一種或多種化學治療劑結合投與，該等化學治療劑諸如：VEGFR抑制劑，諸如呋喹替尼（fruquintinib）、莫替沙尼（motesanib）/AMG-706、凡塔藍尼（vatalanib）；RTK抑制劑，諸如普納替尼（ponatinib）；鈉通道阻斷劑，諸如GS967；FAK抑制劑，諸如TAE226；GLI1及GLI2抑制劑，諸如GANT61；MEK抑制劑，諸如貝美替尼（binimetinib）；RTA抑制劑，諸如立尼法尼（linifanib）；ALK抑制劑，諸如貝斯替尼（brigstinib）；溴丙酮酸；DNA烷基化劑，諸如噻替派（thiotepa）；核易位因子，諸如JSH-23；PORCn抑制劑，諸如Wnt-C59；5α-還原酶抑制劑，諸如度他雄胺（dutasteride）；拓樸異構酶抑制劑，諸如卡柔比星（carubicin）；RAS抑制劑，諸如Kobe0065；CerK抑制劑，諸如NVP-231；AKT抑制劑，諸如優普色替（uprosertib）；EZH2抑制劑，諸如GSK-503；BET溴域抑制劑，諸如OTX015；MEK5/ERK5抑制劑，諸如BIX02189；Syl/JAK抑制劑，諸如賽度替尼（cerdulatinib）；IDO1抑制劑，諸如NLG919；視黃酸X受體活化劑，諸如貝沙羅汀（bexsrotene）；PGP抑制劑，諸如阿考替胺（acotiamide）或鹽酸阿考替胺；Erk抑制劑，諸如SCH772984；PI3K抑制劑，諸如吉達昔布（gedatolisib）；JAK抑制劑，諸如蘆可替尼（ruxolitinib）；AKT抑制劑，諸如阿弗替布（afuresertib）或鹽酸阿弗替布；ALK1抑制劑，諸如塞利替尼（ceritinib）；HDAC抑制劑，諸如阿貝司他（abexinostat）；DPP抑制劑，諸如奧格列汀（oamarigliptin）；EGFR抑制劑，諸如吉非替尼（gefittinib）；EZH2抑制劑，諸如GSK126；BTK抑制劑，諸如依魯替尼（ibrutinib）；激酶抑制劑，諸如鹽酸伊馬替尼（imatinin HCl）；IDO抑制劑，諸如INCB024360；DNA交聯劑，諸如絲裂黴素C；酪胺酸激酶抑制劑，諸如尼羅替尼；PARP抑制劑，諸如奧拉帕尼（olaparib）；微管蛋白穩定促進劑，諸如紫杉醇；CDK4/6抑制劑，諸如帕柏西利（palbociclib）；RTK抑制劑，諸如舒尼替尼（sunitinib）；PDT敏化劑，諸如特博非（tslsporfin）；p-醣蛋白抑制劑，諸如塔利奎達（tariquidar）；ATR抑制劑，諸如VE-822；HDAC抑制劑，諸如PCI-24781；DPP抑制劑，諸如奧格列汀（omarigliptin）；EGFR抑制劑，諸如吉非替尼（gefinib）；EZH2抑制劑，諸如GSK126；BTK抑制劑，諸如伊魯替尼（irbrutinib）；IDO抑制劑，諸如INCB024360；或前述任一者之組合。
舉例而言，IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與另一化學治療劑結合投與，該另一化學治療劑諸如 N-乙醯基半胱胺酸（NAC）、阿德力黴素（adriamycin）、阿侖單抗、阿米福汀（amifostine）、三氧化二砷、抗壞血酸、苯達莫司汀（bendamustine）、貝伐單抗、硼替佐米（bortezomib）、白消安（busulfan）、丁硫胺酸硫肟醚（buthionine sulfoxime）、卡非佐米（carfilzomib）、卡莫司汀（carmustine）、氯法拉濱（clofarabine）、環磷醯胺、環孢靈（cyclosporine）、阿糖胞苷（cytarabine）、達沙替尼（dasatinib）、放線菌素（datinomycin）、去纖苷（defibrotide）、地塞米松（dexamethasone）、多西他賽（docetaxel）、小紅莓（doxorubicin）、依託泊苷（etoposide）、非格司亭（filgrastim）、氟尿苷（floxuridine）、氟達拉濱（fludarabine）、吉西他濱（gemcitabine）、干擾素α、伊匹單抗、來那度胺（lenalidomide）、甲醯四氫葉酸（leucovorin）、美法侖（melphalan）、黴酚酸酯（mycofenolate mofetil）、太平洋紫杉醇（paclitaxel）、帕利夫明（palifermin）、帕比諾他（panobinostat）、乙二醇化非格司亭（pegfilrastim）、潑尼松龍（prednisolone）、潑尼松（prednisone）、雷利米得（revlimid）、利妥昔單抗（rituximab）、西羅莫司（sirolimus）、2-巰基乙烷磺酸鈉（MESNA）、硫代硫酸鈉、他克莫司（tacrolimus）、替莫唑胺（temozolomide）、沙立度胺（thalidomide）、硫鳥嘌呤、噻替派、拓朴替康（topotecan）、萬珂（velcade）或前述任一者之組合。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與其他化學治療劑一起在組合療法中使用，該等化學治療劑包括：一種或多種抗代謝物，諸如葉酸類似物；嘧啶類似物，諸如氟尿嘧啶、氟尿苷及胞嘧啶阿拉伯糖苷；嘌呤類似物，諸如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤及噴司他汀（pentostatin）；天然產物，諸如長春鹼（vinblastine）、長春新鹼（vincristine）、依託泊苷、特替泊苷（tertiposide）、放線菌素、道諾黴素（daunorubicin）、多西黴素（doxurubicin）、博萊黴素（bleomycin）、光神黴素（mithamycin）、絲裂黴素C、L-天冬醯胺酶及干擾素α；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；米托蒽醌（mitoxantrone）；羥基脲；丙卡巴肼（procarbazine）；激素及拮抗劑，諸如潑尼松、己酸羥孕酮（hydroxyprogesterone caproate）、乙酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate）、乙酸甲地孕酮（megestrol acetate）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、乙炔基雌二醇（ethinyl estradiol）、他莫昔芬（tamoxifen）、丙酸睪固酮、氟甲睾酮、氟他胺（flutamide）及亮丙立德（leuprolide）；抗血管生成劑或抑制劑，諸如血管生長抑素、視黃酸、太平洋紫杉醇、雌二醇衍生物及噻唑并嘧啶衍生物；細胞凋亡預防劑；雷公藤內酯（triptolide）；秋水仙鹼；盧立康唑（luliconazole）；及放射療法。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與抑制DNA修復之化合物一起共同投與，該化合物諸如O6-苯甲基鳥嘌呤（O6-BG）。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與一種或多種化學治療劑結合投與，該等化學治療劑諸如阿巴瑞克（abarelix）、阿比特龍（abiraterone）、乙酸阿比特龍、正乙醯基半胱胺酸、鹽酸阿柔比星（aclarubicin hydrochloride）、阿德力黴素、腺嘌呤、阿法替尼（afatinib）、二順丁烯二酸阿法替尼、阿侖單抗、阿侖膦酸鈉（alendronate sodium）、亞利崔托寧（alitretinoin）、別嘌醇鈉（allopurinol sodium）、六甲蜜胺、阿米福汀、胺魯米特（aminoglutethimide）、胺基乙醯丙酸、胺柔比星（amrubicin）、安吖啶（amsacrine）、阿那曲唑（anastrozole）、血管生長抑素（angiostatin）、阿普司特（apremilast）、阿瑞匹坦（aprepitant）、三氧化二砷、抗壞血酸、l-天冬醯胺酶、氮胞苷、硫唑嘌呤鈉（azathioprine sodium）、巴多昔芬（bazedoxifene）（serm）、貝利司他（belinostat）、鹽酸苯達莫司汀（bendamustine hcl）、O6-苯甲基鳥嘌呤、貝伐單抗、貝沙羅汀（bexarotene）、比卡魯胺（bicalutamide）、比立考達（biricodar）、硫酸博萊黴素、硼替佐米、伯舒替尼（bosutinib）、溴夫定（brivudine）、布舍瑞林（buserelin）、白消安、丁硫胺酸硫肟醚、卡巴他賽（cabazitaxel）、卡博替尼（cabozantinib）、卡培他濱（capecitabine）、卡鉑、卡波醌、卡非佐米（carfilzomib）、卡莫氟（carmofur）、卡莫司汀、塞利替尼、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱（cladribine）、氯屈膦酸二鈉、氯法拉濱、克唑替尼（crizotinib）、環磷醯胺、環孢靈、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、達拉非尼（dabrafenib）、達卡巴嗪（dacarbazine）、放線菌素、達沙替尼、放線菌素（datinomycin）、道諾黴素、地西他濱（decitabine）、去纖苷、乙酸地加瑞克（degarelix acetate）、地塞米松、鹽酸右雷佐生（dexrazoxane hydrochloride）、地吖醌（diaziquone）、己烯雌酚（diethyl stilbestrol）、多西他賽、去氧氟尿苷、鹽酸小紅莓、小紅莓游離鹼、丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate）、度他雄胺、艾曲波帕（eltrombopag）、恩雜魯胺（enzalutamide）、鹽酸表柔比星（epirubicin hydrochloride）、甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）、鹽酸埃羅替尼（erlotinib hydrochloride）、雌莫司汀磷酸鈉（estramustine phosphate sodium）、乙炔雌二醇（ethinyl estradiol）、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依維莫司（everolimus）、依西美坦（exemestane）、芬太尼（fentanyl）、非格司亭、芬戈莫德（fingolimod）、氟尿苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟甲睾酮（fluoxymesterone）、氟他胺、福美司坦（formestane）、甲醯美法侖（formylmelphalan）、福沙匹坦（fosaprepitant）、福莫司汀（fotemustine）、氟維司群（fulvestrant）、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱游離鹼、麩胱甘肽、磷醯胺氮芥（glyciphosphoramide）、甘磷醯芥（glyfosfin）、乙酸戈舍瑞林、鹽酸格拉司瓊（granisetron hydrochloride）、庚鉑（heptaplatin）、5-胺基乙醯丙酸己酯、乙酸組胺瑞林（histrelin acetate）、己酸羥孕酮（hydroxyprogesterone caproate）、羥基脲、伊班膦酸鈉（ibandronate sodium）、依魯替尼、埃克替尼（icotinib）、鹽酸艾達黴素（idarubicin HCl）、艾德昔布（idelalisib）、碘苷、異環磷醯胺、干擾素α、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫德（imiquimod）、巨大戟醇甲基丁烯酸酯（ingenol mebutate）、伊匹單抗、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆（ixabepilone）、乙酸蘭瑞肽（lanreotide acetate）、拉帕替尼（lapatinib）游離鹼、二甲苯磺酸拉帕替尼、拉索昔芬（lasofoxifene）、來那度胺、來曲唑（letrozole）、甲醯四氫葉酸鈣、乙酸亮丙立德、鹽酸左旋咪唑（levamisole hydrochloride）、左旋甲醯四氫葉酸鈣、碘苄胍（iobenguane）、洛鉑（lobaplatin）、洛莫司汀（lomustine）、馬羅匹坦（maropitant）、馬索羅酚（masoprocol）、鹽酸氮芥、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥孕酮、鹽酸美法侖、巰基嘌呤、巰基乙烷磺酸鈉、甲胺喋呤、甲氧沙林（methoxsalen）、胺基乙醯丙酸甲酯、亞甲基藍（methylene blue）、甲基異靛藍（methylisoindigotin）、米伐木肽（mifamurtide）、米替福新（miltefosine）、米鉑（miriplatin）、光神黴素、二溴甘露醇、絲裂黴素C、米托坦、鹽酸米托蒽醌、黴酚酸酯（mycophenolate mofetil）、納比系莫耳（nabiximols）、那法瑞林（nafarelin）、諾龍（nandrolone）、奈達鉑（nedaplatin）、奈拉濱（nelarabine）、奈妥吡坦（netupitant）、尼羅替尼（nilotinib）、尼魯胺（nilutamide）、尼莫司汀（nimustine）、尼達尼布（nintedanib）、諾考達唑（nocodazole）、奧曲肽（octreotide）、奧拉帕尼（olaparib）、高三尖杉酯鹼（omacetaxine mepesuccinate）、鹽酸昂丹司瓊（ondansetron hydrochloride）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、太平洋紫杉醇、帕柏西利、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊（palonosetron hydrochloride）、帕米膦酸二鈉（pamidronate disodium）、帕比諾他、帕瑞肽（pasireotide）、鹽酸帕唑帕尼（pazopanib hydrochloride）、乙二醇化非格司亭、培美曲塞二鈉（pemetrexed disodium）、噴司他汀、培洛黴素（peplomycin）、哌泊溴烷（pipobroman）、吡柔比星（pirarubicin）、普樂沙福（plerixafor）、普卡黴素（plicamycin）、泊利度胺（pomalidomide）、普納替尼（ponatinib）、卟吩姆鈉（porfimer sodium）、泊非羅黴素（porfiromycin）、普拉曲沙（pralatrexate）、潑尼氮芥、潑尼松龍、潑尼松、鹽酸丙卡巴肼（procarbazine hydrochloride）、鹽酸喹高利特（quinagolide hydrochloride）、雷諾昔酚（raloxifene）、雷替曲塞（raltitrexed）、拉多替尼（radotinib）、雷莫司汀（ranimustine）、視黃酸、瑞利米德（revlimide）、利妥西單抗（rituxinab）、羅米地辛（romidepsin）、蘆可替尼、磷酸蘆可替尼、司莫司汀（semustine）、西羅莫司（sirolimus）、硫代硫酸鈉、索拉非尼游離鹼、甲苯磺酸索拉非尼、鏈脲菌素（streptozocin）、舒芬太尼（sufentanil）、舒尼替尼（sunitinib）、他克莫司（tacrolimus）、他拉泊芬鈉（talaporfin sodium）、他米巴羅汀（tamibarotene）、檸檬酸他莫昔芬、他噴他多（tapentadol）、替莫泊芬（temoporfin）、替莫唑胺（temozolomide）、坦西莫司（temsirolimus）、替尼泊苷、特立氟胺（teriflunomide）、特替泊苷、睪內酯、丙酸睪固酮、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、胸腺法新（thymalfasin）、磷酸妥賽蘭尼（toceranib phosphate）、鹽酸拓朴替康、檸檬酸托瑞米芬（toremifene citrate）、曲貝替定（trabectedin）、曲美替尼（trametinib）、視網酸、曲洛司坦（trilostane）、曲普瑞林（triptorelin）、特比司瓊（tropisetron）、烏拉莫司汀（uramustine）、伐柔比星（valrubicin）、凡德他尼（vandetanib）、維多汀（vedotin）、維羅非尼（vemurafenib）、維替泊芬（verteporfin）、長春鹼硫酸長春新鹼、長春新鹼游離鹼、長春地辛、酒石酸長春瑞賓（vinorelbine tartrate）、伏立諾他（vorinostat）及唑來膦酸（zoledronic acid）。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與一種或多種化學治療劑結合投與，該等化學治療劑諸如玻瑪西尼（abemaciclib）、乙酸阿比特龍、ABVD、ABVE、ABVE-PC、AC、阿卡拉布魯替尼（acalabrutinib）、AC-T、ADE、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物、二順丁烯二酸阿法替尼、阿地介白素（aldesleukin）、艾樂替尼（alectinib）、阿侖單抗、艾培昔布（alpelisib）、阿米福汀、胺基乙醯丙酸鹽酸鹽、阿那曲唑、阿帕魯胺（apalutamide）、阿瑞匹坦、三氧化二砷、軟腐歐文氏菌天冬醯胺酶（asparaginase erwinia chrysanthemi）、阿特珠單抗、阿維魯單抗、阿基侖賽（axicabtagene ciloleucel）、阿西替尼（axitinib）、氮胞苷、BEACOPP、貝利司他、鹽酸苯達莫司汀、BEP、貝伐單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、貝美替尼、硫酸博萊黴素、博納吐單抗、硼替佐米、伯舒替尼、維布妥昔單抗、布加替尼（brigatinib）、BuMel、白消安、卡巴他賽、蘋果酸卡博替尼（cabozantinib-s-malate）、CAF、卡拉斯酶（calaspargase）聚乙二醇-mknl、卡培他濱、卡普拉珠單抗（caplacizumab）-yhdp、CAPOX、卡鉑、卡鉑-紫杉醇、卡非佐米、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、CEM、西米普利單抗-rwlc、塞利替尼、西妥昔單抗、CEV、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥-潑尼松、CHOP、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、CMF、考比替尼（cobimetinib）、鹽酸考班昔布（copanlisib hydrochloride）、COPDAC、COPP、COPP-ABV、克唑替尼、CVP、環磷醯胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體、甲磺酸達拉非尼、達卡巴嗪、達可替尼（dacomitinib）、放線菌素、達雷木單抗（daratumumab）、阿法達貝泊汀（darbepoetin α）、達沙替尼、鹽酸道諾黴素、鹽酸道諾黴素及阿糖胞苷脂質體、地西他濱、去纖苷酸鈉、地加瑞克、地尼白介素（denileukin diftitox）、德諾單抗、地塞米松、鹽酸右雷佐生、迪奴圖單抗（dinutuximab）、多西他賽、鹽酸小紅莓、鹽酸小紅莓脂質體、德瓦魯單抗、度維利塞（duvelisib）、埃羅妥珠單抗（elotuzumab）、艾曲波帕乙醇胺（eltrombopag olamine）、伊魯單抗（emapalumab）-lzsg、恩西地平（enasidenib mesylate）、恩拉非尼（encorafenib）、恩雜魯胺、鹽酸表柔比星、EPOCH、阿法依泊汀（epoetin alfa）、厄達替尼（erdafitinib）、甲磺酸艾日布林、鹽酸埃羅替尼、依託泊苷、磷酸依託泊苷、依維莫司、依西美坦、fec、非格司亭、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶注射液、氟尿嘧啶局部用藥、氟他胺、弗非瑞（folfiri）、弗非瑞-貝伐單抗、弗非瑞-西妥昔單抗、氟非林（folfirinox）、弗福克斯（folfox）、福他替尼二鈉鹽（fostamatinib disodium）、FU-LV、氟維司群、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、吉西他濱-順鉑、吉西他濱-奧沙利鉑、吉妥單抗（gemtuzumab ozogamicin）、反丁烯二酸吉列替尼（gilteritinib fumarate）、順丁烯二酸格拉吉布（glasdegib maleate）、麩卡匹酶（glucarpidase）、乙酸戈舍瑞林、格拉司瓊、HPV二價疫苗、HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、重組HPV四價疫苗、羥基脲、hyper-CVAD、替伊莫單抗、依魯替尼、ICE、鹽酸艾達黴素、艾德昔布、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫德、奧英妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin）、干擾素α-2b重組體、碘苄胍 131I、伊匹單抗、鹽酸伊立替康、鹽酸伊立替康脂質體、艾伏尼布（ivosidenib）、伊沙匹隆、檸檬酸依薩佐米（ixazomib citrate）、JEB、乙酸蘭瑞肽、二甲苯磺酸拉帕替尼、硫酸拉羅替尼（larotrectinib sulfate）、來那度胺、甲磺酸樂伐替尼（lenvatinib mesylate）、來曲唑、甲醯四氫葉酸鈣、乙酸亮丙立德、洛莫司汀、勞拉替尼（lorlatinib）、鎦Lu 177注射液（lutetium Lu 177-dotatate）、鹽酸氮芥、乙酸甲地孕酮、美法侖、鹽酸美法侖、巰基嘌呤、美司鈉（mesna）、甲胺喋呤、溴化甲基納曲酮（methylnaltrexone bromide）、米哚妥林（midostaurin）、絲裂黴素c、鹽酸米托蒽醌、莫格利珠單抗（mogamulizumab）-kpkc、帕西妥莫單抗（moxetumomab pasudotox）-tdfk、MVAC、萊西單抗（necitumumab）、奈拉濱、順丁烯二酸來那替尼（neratinib maleate）、奈妥吡坦及鹽酸帕洛諾司瓊、尼羅替尼、尼魯胺、甲苯磺酸尼拉帕尼一水合物（niraparib tosylate monohydrate）、納武單抗阿托珠單抗、OEPA、奧伐木單抗、OFF、奧拉帕尼、奧拉單抗、高三尖杉酯鹼、鹽酸昂丹司瓊、OPPA、甲磺酸奧希替尼（osimertinib mesylate）、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇白蛋白穩定的奈米粒子調配物、PAD、帕柏西利、帕利夫明、鹽酸帕洛諾司瓊、鹽酸帕洛諾司瓊及奈妥吡坦、帕米膦酸二鈉、帕尼單抗、帕比諾他、鹽酸帕唑帕尼、PCV、PEB、培門冬酶、聚乙二醇化非格司亭（pegfilgrastim）、聚乙二醇化干擾素α-2b、派姆單抗、培美曲塞二鈉、帕妥珠單抗、普樂沙福、波妥珠單抗維多汀（polatuzumab vedotin）-piiq、泊利度胺、鹽酸普納替尼、普拉曲沙、潑尼松、鹽酸丙卡巴肼、鹽酸普萘洛爾（propranolol hydrochloride）、鐳223二氯、鹽酸雷諾昔酚、雷莫蘆單抗（ramucirumab）、拉布立酶（rasburicase）、拉瓦利單抗（ravulizumab）-cwvz、R-CHOP、R-CVP、重組HPV二價疫苗、重組HPV九價疫苗、重組HPV四價疫苗、重組干擾素α-2b、瑞戈非尼（regorafenib）、R-EPOCH、利波西利（ribociclib）、R-ICE、利妥昔單抗、利妥昔單抗及人玻尿酸酶、鹽酸羅拉吡坦（rolapitant hydrochloride）、羅米地辛、羅米司亭（romiplostim）、樟腦磺酸盧卡帕尼（rucaparib camsylate）、磷酸蘆可替尼、司妥昔單抗（siltuximab）、西普亮塞（sipuleucel）-t、索尼得吉（sonidegib）、甲苯磺酸索拉非尼、STANFORD V、蘋果酸舒尼替尼、TAC、塔格索夫（tagraxofusp）-erzs、甲苯磺酸塔拉佐帕瑞（talazoparib tosylate）、滑石、拉他莫金（talimogene laherparepvec）、檸檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、坦西莫司、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、替沙津魯（tisagenlecleucel）、托西利單抗、鹽酸拓朴替康、托瑞米芬、TPF、曲貝替定、曲美替尼、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗及玻尿酸酶-oysk、曲氟尿苷（trifluridine）及鹽酸替吡嘧啶（tipiracil hydrochloride）、三乙酸尿苷、VAC、伐柔比星（Valrubicin）、VAMP、凡德他尼、VeIP、維羅非尼、維納妥拉（venetoclax）、硫酸長春花鹼、硫酸長春新鹼脂質體、酒石酸長春瑞賓、vip、維莫德吉（vismodegib）、伏立諾他、XELIRI、XELOX、Ziv-阿柏西普（aflibercept）、唑來膦酸及前述任一者之組合。
投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療癌症之功效可使用體外及動物研究且在臨床試驗中評定。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物在治療癌症方面之適用性可藉由此項技術中描述之方法判定。舉例而言，開發用於證明溶瘤劑抗腫瘤活性的篩選方法為已知的（Miller等人, J Med Chem, 1977, 20(3), 409-413；Sweeney等人, Cancer Res, 1978, 38(9), 2886-2891；及Weiss及Von Hoff, Semin Oncol, 1985, 12(3增刊4), 69-74）。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可適用於治療發炎性疾病。
可投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療發炎性疾病。
發炎性疾病之實例包括過敏、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）、貧血、僵直性脊椎炎、關節炎、動脈粥樣硬化、哮喘、自閉症、關節炎、腕隧道症候群、乳糜瀉、結腸炎、克羅恩氏病（Crohn's disease）、充血性心臟衰竭、皮膚炎、糖尿病、憩室炎、濕疹、肌肉纖維疼痛、纖維化、膽囊疾病、胃食道逆流病、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、心臟病發作、肝炎、大腸急躁症、腎衰竭、狼瘡、多發性硬化、腎炎、神經病變、胰臟炎、帕金森氏病（Parkinson's disease）、牛皮癬、風濕性多肌痛、類風濕性關節炎、硬皮病、中風、手術併發症及潰瘍性結腸炎。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可適用於治療自體免疫疾病。自體免疫疾病可定義為其中免疫系統攻擊其自身蛋白質、細胞及/或組織之人類疾病。自體免疫疾病之完整列表及綜述可見於例如 The Autoimmune Diseases, Rose及Mackay, 2014, Academic Press中。
可投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療自體免疫疾病。
自體免疫疾病之實例包括艾迪森氏病（Addison's disease）、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBN腎炎、抗磷脂症候群、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性自主神經障礙、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病、自體免疫性心肌炎、自體免疫性胰臟炎、自體免疫性視網膜病變、自體免疫性蕁麻疹、軸突及神經元神經病變、巴洛病（Balo disease）、白塞氏病（Behcet's disease）、良性黏膜類天疱瘡、大皰性類天疱瘡、卡斯爾曼病（Castleman disease）、乳糜瀉、卻格司氏病（Chagas disease）、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、慢性復發性多病灶性骨髓炎、查格-施特勞斯病（Churg-Strauss）、瘢痕性類天疱瘡、Cogan症候群、冷凝集素病、先天性心傳導阻滯、柯薩奇心肌炎（Coxcackie myocarditits）、CREST症候群、克羅恩氏病、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維奇氏病（Devic's disease）、盤狀狼瘡、戴斯勒氏症候群（Dressler's syndrome）、子宮內膜異位、嗜酸性食道炎、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑、原發性混合冷球蛋白血症、伊文氏症候群（Evans syndrome）、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、巨細胞動脈炎、巨細胞心肌炎、腎小球腎炎、古德佩斯特氏症候群（Goodpasture's syndrome）、肉芽腫性多血管炎、格雷氏病（Graves' disease）、格林-巴利症候群（Gullain-Barre syndrome）、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、溶血性貧血、Henoch-Schonlein紫癜、妊娠疱疹或妊娠性類天疱瘡、低γ球蛋白血症、IgA腎病、IgG4相關硬化性病、免疫性血小板減少性紫癜、包涵體肌炎、間質性膀胱炎、幼年型關節炎、幼年型糖尿病、幼年型肌炎、川崎病（Kawasaki disease）、Lambert-Eaton症候群、白血球破裂性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木樣結膜炎、線性IgA疾病、狼瘡、慢性萊姆病（Lyme disease chronic）、梅尼爾氏病（Meniere's diseases）、顯微多血管炎、混合結締組織病、穆倫氏潰瘍（Mooren's ulcer）、Mucha-Habermann病、多發性硬化、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、視神經神經脊髓炎（neuromyelitis, optica）、嗜中性球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、陣發性風濕症、PANDAS、副腫瘤性小腦變性、陣發性夜間血紅素尿症、帕羅症候群（Parry Romberg syndrome）、睫狀體扁平部炎、帕森納-特納症候群（Parsonnage-Turner syndrome）、天疱瘡、外周神經病變、靜脈性腦脊髓炎、惡性貧血、POEMS症候群、結節性多動脈炎、多腺性症候群、風濕性多肌痛、多肌炎、心肌梗死後症候群、心包切開術後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、孕酮性皮炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球再生障礙、壞疽性膿皮病、雷諾現象（Raynaud's phenomenon）、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、復發性多軟骨炎、不寧腿症候群、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、結節病、施密特症候群（Schmidt syndrome）、鞏膜炎、硬皮病、休格倫氏症候群（Sjogren's syndrome）、精子及睪丸自體免疫、僵人症候群、亞急性細菌性心內膜炎、Susac症候群、交感性眼炎、高安氏動脈炎（Takayasu's arteritis）、顳動脈炎、血小板減少性紫癲、Tolosa-Hunt症候群、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病、葡萄膜炎、血管炎（vaculitis）、白斑病及韋格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis）。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可用於治療自體免疫病症，諸如狼瘡、移植物抗宿主病、C型肝炎誘發之血管炎、I型糖尿病、多發性硬化、自然流產、特應性疾病及發炎性腸病。
IL-2Rβγc結合化合物可與用於治療自體免疫疾病的一種或多種額外治療劑一起投與。IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與一種或多種免疫抑制劑結合投與，該等免疫抑制劑包括例如：皮質類固醇，諸如潑尼松、布地奈德（budesonide）及潑尼松龍；Janus激酶抑制劑，諸如托法替尼（tofacitinib）；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如環孢靈及他克莫司；mTOR抑制劑，諸如西羅莫司及依維莫司；IMDH抑制劑，諸如硫唑嘌呤、來氟米特（leflunomide）及黴酚酸酯（mycophenolate）；生物製劑，諸如阿巴西普阿達木單抗（abatacept adalimumab）、阿那白滯素（anakinra）、賽妥珠單抗（certolizumab）、依那西普（etanercept）、戈利木單抗（golimumab）、英利昔單抗（infliximab）、伊科奇單抗（ixekizumab）、那他珠單抗（natalizumab）、利妥昔單抗、塞庫金單抗（secukinumab）、托西利單抗（tocilizumab）、烏司奴單抗（ustekinumab）及維多珠單抗（vedolizumab）；及單株抗體，諸如巴利昔單抗（basiliximab）及達利珠單抗（daclizumab）。
可向患者投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療與T細胞之活化、增殖、代謝及/或分化相關之疾病。
可向患者投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療器官移植。
IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物可與以下藥劑結合投與：已知或認為干擾增殖、干擾有絲分裂、干擾DNA複製或干擾DNA修復的藥劑。
可向患者投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療免疫缺陷病。
原發性免疫缺陷病之實例包括：自體免疫性淋巴細胞增生症候群、1型自體免疫性多腺體症候群、BENTA疾病、凋亡蛋白酶八缺陷狀態、CARD9缺乏症、慢性肉芽腫病、常見變異型免疫缺陷病、先天性嗜中性球減少症症候群、CTLA4缺乏症、DOCK8缺乏症、GATA2缺乏症、糖基化病症、高免疫球蛋白E症候群、高免疫球蛋白M症候群、干擾素γ、介白素12及介白素23缺乏症、白血球黏著缺乏症、LRBA缺乏症、PI2激酶疾病、PLCG2相關之抗體缺乏症及免疫調節異常、嚴重合併性免疫缺陷病、STAT3顯性負效疾病、STAT3功能獲得型疾病、疣、低γ球蛋白血症、感染、及嗜中性白血球骨髓保留症症候群、韋-奧二氏症候群（Wiskott-Aldrich syndrome）、X性聯無γ球蛋白血症、X性聯淋巴細胞增生性疾病及XMEN疾病。
繼發性免疫缺陷病在免疫系統受到環境因素損害時出現，該環境因素諸如感染、化學療法、嚴重燒傷或營養不良。繼發性免疫缺陷病之實例包括：新生兒免疫缺乏症，諸如不成熟淋巴器官、不存在記憶免疫性、低母體IgG含量、嗜中性球儲存池降低、嗜中性球功能降低及自然殺手細胞活性降低；老年相關之免疫缺乏症，諸如抗原特異性細胞免疫降低、T細胞寡選殖性（oligoconality）及受限的B細胞庫；營養不良相關之免疫缺乏症，諸如細胞免疫反應降低及黏膜屏障減弱；糖尿病相關之免疫缺乏症，諸如有絲分裂原誘發之淋巴細胞增殖降低、缺陷性吞噬作用及趨化性降低；慢性尿毒症相關之免疫缺乏症，諸如細胞免疫反應降低、記憶抗體反應之產生降低及趨化性降低；遺傳性症候群，諸如缺陷性吞噬作用、缺陷性趨化性及抗原特異性免疫應答之可變缺陷；及抗炎、免疫調節及免疫抑制藥物療法相關之免疫缺乏症，諸如淋巴球減少症、細胞免疫反應降低及無反應性、促炎性細胞介素降低、吞噬作用降低、趨化性降低、嗜中性球減少症及黏膜屏障減弱；環境條件，諸如淋巴球細胞凋亡增加、耐受性細胞介素之分泌增加、細胞減少症、細胞免疫降低及無反應性、以及脅迫誘發之非特異性免疫活化；及感染性疾病，諸如T細胞淋巴球減少症、細胞免疫反應降低及無反應性、以及缺陷性抗原特異性抗體反應。
可向患者投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以增加免疫功能不全患者之免疫反應。
可向患者投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以增加患者之免疫反應。
可向患者投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以治療感染性疾病。
感染性疾病之實例包括：不動桿菌（ Acinetobacter）感染、放線菌病、非洲昏睡病（非洲錐蟲病）、AIDS（後天免疫缺乏症候群）、阿米巴病、邊蟲病、住血線蟲感染症（angiostrongyliasis）、胃線蟲症（anisakiasis）、炭疽、溶血隱秘桿菌（ Arcanobacterium haemolyticum）感染、阿根廷出血熱（Argentine hemorrhagic fever）、蛔蟲病、麴黴病、星狀病毒感染、巴貝西蟲病、蠟樣芽胞桿菌（ Bacillus cereus）感染、細菌性腦膜炎、細菌性肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌（ Bacteroides）感染、纖毛蟲症、巴東體病（bartonellosis）、拜林蛔線蟲（ Baylisascaris）感染、貝耶病（Bejel）、梅毒、雅司病（yaws）、BK病毒感染、黑毛結節病（black piedra）、牙囊原蟲病（blastocystosis）、芽生菌病、玻利維亞出血熱（Bolivian hemorrhagic fever）、肉毒中毒（及嬰兒肉毒中毒）、巴西出血熱（Brazilian hemorrhagic fever）、布氏菌病、黑死病、伯克霍爾德氏菌（ Burkholderia）感染、布魯里潰瘍（buruli ulcer）、杯狀病毒感染（諾如病毒（Norovirus）及沙波病毒（Sapovirus））、曲桿菌病、念珠菌病（candidiasis）（串珠菌病（Moniliasis）；鵝口瘡）、毛細線蟲病、卡里翁氏病（carrion's disease）、貓抓病、蜂窩組織炎、卻格司氏病（美國錐蟲病）、軟下疳（chancroid）、水痘、基孔肯雅熱、衣原體、肺炎嗜衣原體（ Chlamydophila pneumoniae）感染（臺灣急性呼吸試劑或TWAR）、霍亂、著色芽生菌病、壺菌病（ Chytridiomycosis）、支睾吸蟲病、難養芽胞梭菌結腸炎（ Clostridium difficile colitis）、球黴菌病、科羅拉多壁蝨熱（CTF）、感冒（急性病毒性鼻咽炎；急性鼻炎、冠狀病毒疾病2019（COVID-19）、庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）、克里米亞-岡果出血熱（Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF）、隱球菌病、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症（CLM）、圓孢球蟲病、囊蟲病、巨細胞病毒感染、登革熱、柵藻（desmodesmus）感染、脆弱雙核阿米巴病（dientamoebiasis）、白喉、裂頭絛蟲病、龍線蟲病、伊波拉出血熱（Ebola hemorrhagic fever）、包蟲病、埃里希體病、蟯蟲病（蟯蟲感染）、腸球菌（ Enterococcus）感染、腸病毒感染、流行性斑疹傷寒、埃-巴二氏病毒感染性單核白血球增多症（Mono）、感染性紅斑（第五病）、幼兒急疹（第六病）、肝片吸蟲病、薑片吸蟲病、致命性家族性失眠症（FFI）、絲蟲病、產氣莢膜梭菌（ Clostridium perfringens）引起之食物中毒、獨立生存的阿米巴感染、梭菌（ Fusobacterium）感染、氣性壞疽（gas gangrene/Clostridial myonecrosis）、地黴病、Gerstmann-Sträussler-Scheinker症候群（GSS）、梨形鞭毛蟲病、鼻疽病、顎口線蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫（杜諾凡病（Donovanosis））、A組鏈球菌感染、B組鏈球菌感染、流感嗜血桿菌（ Haemophilus influenzae）感染、手足口病（HFMD）、漢坦病毒肺症候群（HPS）、中原病毒（Heartland virus）疾病、幽門螺旋桿菌（ Helicobacter pylori）感染、溶血性尿毒症症候群（HUS）、腎症候群出血熱（HFRS）、亨德拉病毒感染、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純性疱疹、組織漿菌病、鉤蟲感染、人博卡病毒感染、人伊氏埃立克體病（human ewingii ehrlichiosis）、人粒細胞邊蟲病（HGA）、人間質肺炎病毒感染、人單核細胞埃立克體病、人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染、人副流感病毒感染、膜樣絛蟲病、流行性感冒（flu）、等孢球蟲病、川崎病、角膜炎、金氏金氏菌（ Kingella kingae）感染、庫魯病（Kuru）、拉沙熱（Lassa fever）、軍團桿菌病（Legionellosis）（軍團病（Legionnaires' disease））、利什曼病、麻風病、鉤端螺旋體病、李氏菌病、萊姆病（萊姆疏螺旋體病）、淋巴絲蟲病（象皮病）、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、瘧疾、馬堡出血熱（MHF）、麻疹、類鼻疽（惠特莫耳氏病（Whitmore's disease））、腦膜炎、腦膜炎球菌病、偏殖器吸蟲病、微孢子蟲病、中東呼吸症候群（MERS）、感染性軟疣（MC）、猴痘、腮腺炎、鼠型斑疹傷寒（地方性斑疹傷寒）、足菌病、生殖支原體（mycoplasma genitalium）感染、支原體肺炎、蠅蛆病、新生兒結膜炎（新生兒眼炎）、尼帕病毒感染、諾卡菌病（nocardiosis）、諾如病毒（兒童及嬰兒）、盤尾絲蟲病（河盲症）、肝吸蟲病、副球孢子菌病（南美芽生菌病）、肺吸蟲病、巴氏桿菌症、頭蝨病（頭蝨）、體虱病（體虱）、陰虱病（陰虱、毛虱）、骨盆發炎性疾病（PID）、百日咳（頓咳）、瘟疫、肺炎鏈球菌感染、肺孢子蟲性肺炎（PCP）、肺炎、脊髓灰白質炎、龐提亞克熱（Pontiac fever）、普氏菌（ Prevotella）感染、原發性阿米巴腦膜炎（PAM）、進行性多病灶腦白質病、鸚鵡熱、Q熱、狂犬病、回歸熱、呼吸道融合性病毒感染、鼻芽孢蟲病、鼻病毒感染、立克次體感染、痘立克次體病、里夫特裂谷熱（RVF）、落基山斑點熱（RMSF）、輪狀病毒感染、風疹、沙門氏菌病、SARS（嚴重急性呼吸症候群）、疥瘡、猩紅熱、血吸蟲病、敗血症、志賀桿菌病（桿菌痢疾）、帶狀疱疹（shingles/Herpes zoster）、天花（痘瘡）、孢子絲菌病、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染、桿線蟲病、亞急性硬化性泛腦炎、條蟲病、破傷風（牙關緊閉症）、顏面癬（鬚癬）、頭癬（頭皮癬）、體癬（tinea corporis/ringworm of the body）、股癬（tinea cruris/Jock itch）、手癬（tinea manum/ringworm of the hand）、黑癬、足癬（腳癬）、甲癬（甲真菌病）、花斑癬（花斑糠疹）、弓蛔蟲病（眼幼蟲移行症（OLM））、弓蛔蟲病（內臟幼蟲移行症（VLM））、弓形體病、沙眼、旋毛蟲病、滴蟲病、鞭蟲病（鞭蟲感染）、結核病、兔熱病、傷寒、斑疹傷寒、解脲支原體（ Ureaplasma urealyticum）感染、溪谷熱、委內瑞拉馬腦炎、委內瑞拉出血熱、副溶血弧菌腸炎、創傷弧菌（vibrio vulnificus）感染、病毒性肺炎、西尼羅河熱、白毛結節病（white piedra）（白禿瘡（tinea blanca））、黃熱病、假結核耶爾森菌（ Yersinia pseudotuberculosis）感染、耶爾森菌病、zeaspora、茲卡熱（Zika fever）及接合菌病。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可單獨或組合用於治療疾病，該等疾病包括急性骨髓性白血病、B細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、抑鬱症、牙齦萎縮、C型肝炎、HIV感染、人類乳頭狀瘤病毒、特發性CD4淋巴球減少症、繼發於器官移植之免疫缺陷、脂質營養不良、卡堡氏肉瘤淋巴瘤、淋巴球減少症、套細胞淋巴瘤、多發性硬化、骨髓發育不良症候群、非霍奇金淋巴瘤、復發性成年彌漫性大細胞淋巴瘤、復發性濾泡性淋巴瘤、類風濕性關節炎、敗血症及2型糖尿病。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可用於治療癌症，諸如轉移性乳癌、乳癌、結腸癌、膀胱癌、轉移性前列腺癌、IV期前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腎癌、骨髓增生性贅瘤、肉瘤及神經外胚層腫瘤。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可與替莫唑胺組合使用以治療極大神經膠質母細胞瘤；與阿特珠單抗組合使用以治療皮膚癌，諸如MCC、C5CC及黑色素瘤；與派姆單抗組合使用以治療三陰性乳癌；及與CAR-T療法組合使用以治療兒科急性淋巴母細胞性白血病。
可向患者投與IL-2Rβγc結合化合物或其醫藥組合物以及用於治療患者之發炎性疾病或自體免疫疾病的另一化合物。至少一種其他治療劑可為本揭示所提供之不同的IL-2Rβγc結合化合物。IL-2Rβγc結合化合物及至少一種其他治療劑可相加地或協同地起作用。至少一種額外治療劑可包括在包含IL-2Rβγc結合化合物之同一醫藥組合物或媒劑中，或可在單獨的醫藥組合物或媒劑中。因此，除了投與IL-2Rβγc結合化合物以外，本揭示所提供之方法進一步包括投與有效治療發炎性疾病或自體免疫疾病或不同於發炎性疾病或自體免疫疾病之疾病、病症或病況的一種或多種治療劑。本揭示所提供之方法包括投與IL-2Rβγc結合化合物及一種或多種其他治療劑，其限制條件為組合投與不抑制該IL-2Rβγc結合化合物之治療功效及/或不產生不利的組合作用。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可在體外用作用於理解IL-2之生物學作用之工具，包括評估認為影響IL-2之產生及受體結合過程以及受其影響之許多因素。本發明化合物亦適用於開發與IL-2R結合且使其活化之其他化合物，此係因為本發明化合物提供應促進此類開發之關於結構與活性之間的關係的有用資訊。
IL-2Rβγc結合化合物亦適用作分析中之競爭性結合劑以篩選新穎IL-2受體促效劑及拮抗劑。在此類分析中，IL-2Rβγc結合化合物可在未修飾之情況下使用或可以各種方式經修飾；例如藉由標記，諸如共價或非共價接合直接或間接地提供可偵測信號之部分。在此等分析中之任一者中，可直接或間接地標記其材料。直接標記之可能性包括標記基團，諸如：放射性標記，諸如 125I；酶，諸如過氧化酶及鹼性磷酸酶；及螢光標記，其能夠監測螢光強度、波長偏移或螢光偏振之變化。間接標記之可能性包括一種成分之生物素化，隨後與偶聯至上述標記基團中之一者之抗生物素蛋白結合。在化合物要連接至固體載體之情況下，化合物亦可包括間隔子或連接子。
基於其與IL-2R結合之能力，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可用作用於偵測例如活細胞上、固定細胞上、生物流體中、組織均質物中、經純化及天然生物學材料中之IL-2R的試劑。舉例而言，藉由標記此類肽，吾人可鑑別表現IL-2Rβ及IL-2Rγc亞基之細胞。另外，基於其與IL-2R結合之能力，本揭示之IL-2Rβγc結合化合物可例如用於原位染色、FACS（螢光活化細胞分選）、西方墨點法及ELISA。另外，基於其與IL-2R結合之能力，本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物可用於受體純化，或用於純化在細胞表面上（或透化細胞內部）表現IL-2R之細胞。
本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物亦可用作用於各種醫學研究及診斷用途之市售試劑。此類用途包括例如：（1）用作在各種功能性分析中用於定量候選IL-2促效劑之活性的校正標準；（2）用於維持IL-2依賴性細胞株之增殖及生長；（3）用於經由共結晶對IL-2R進行結構分析；（4）用於研究IL-2信號轉導/受體活化之機制；及（5）其他研究及診斷性應用，其中IL-2R經活化或此類活化宜針對已知數量之IL-2R促效劑經校準。
本發明之態樣包括編碼本揭示所提供之IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體、IL-2Rβγc配體構築體及IL-2Rβγc結合化合物的核酸。
編碼本揭示所提供之IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc結合化合物的核酸/分離的多核苷酸可併入表現載體中，該等表現載體部分取決於用於產生IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc結合化合物之宿主細胞。一般而言，核酸可與任何數目之調節元件可操作地連接，該等調節元件諸如啟動子、複製起點、可選擇標誌物、核糖體結合位點及/或誘導子。表現載體可為染色體外載體或整合載體。
可將核酸及/或表現轉化至任何數目之不同類型之宿主細胞中，該等宿主細胞包括哺乳動物、細菌、酵母、昆蟲及/或真菌細胞，其中哺乳動物細胞諸如CHO細胞。
編碼IL-2Rβγc配體之核酸可包含：第一核酸序列，其編碼IL-2Rβ配體；第二核酸序列，其編碼肽基配體連接子；及第三核酸序列，其編碼IL-2Rγc配體。
編碼IL-2Rβγc配體融合蛋白之核酸可包含：第一核酸序列，其編碼本揭示所提供之IL-2Rβγc配體；及第二核酸序列，其編碼融合配偶體。編碼IL-2Rβγc配體融合蛋白之核酸可包含編碼IL-2Rβγc配體及融合配偶體之核酸。編碼IL-2Rβγc配體融合蛋白之核酸可進一步包含編碼構築體連接子的核酸區段，且編碼IL-2Rβγc配體融合蛋白之核酸可包含編碼IL-2Rβγc配體、融合配偶體及構築體連接子的核酸。
融合配偶體可包含例如HSA、Fc片段、IgG、針對細胞特異性抗原之抗體及針對細胞特異性受體之抗體。
編碼IL-2Rβγc融合蛋白之核酸可進一步包含編碼肽基連接子之核酸，其中肽基連接子經組態以將IL-2Rβγc配體結合至融合配偶體。
本揭示所提供之核酸可編碼融合蛋白，該融合蛋白包含IL-2Rβγc配體及將IL-2Rβγc配體之C末端結合至HSA的連接子。
本揭示所提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含IgG1、IgG2或IgG4之二聚Fc片段；IL-2Rβγc配體；及將IL-2Rβγc配體之N末端結合至二聚Fc片段之一個CH3域之C末端的連接子。
本揭示所提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含IgG1、IgG2或IgG4之二聚Fc片段；兩個IL-2Rβγc配體；及將兩個IL-2Rβγc配體中之每一者之N末端結合至二聚Fc片段之各CH3域之C末端的連接子。
本揭示所提供之核酸可編碼融合蛋白，其包含：免疫球蛋白分子（諸如IgG1、IgG2或IgG4）之重鏈；IL-2Rβγc配體；及將IL-2Rβγc配體之N末端鍵結至Fc區之C末端的Fc連接子。
本揭示所提供之核酸可包含編碼本揭示所提供之IL-2Rβγc結合化合物及RNA及/或DNA疫苗的核酸。
本揭示所提供之核酸可包含編碼IL-2Rβγc結合疫苗構築體之核酸。疫苗可包含例如癌症疫苗或病毒疫苗。
本揭示所提供之核酸可包含編碼包含病毒表面抗原之IL-2Rβγc結合構築體的核酸。
本揭示所提供之核酸可包含編碼包含病毒樣顆粒之IL-2Rβγc結合構築體的核酸。
本揭示所提供之核酸可編碼本揭示所提供之IL-2Rβ配體，或可編碼包含與本揭示所提供之IL-2Rβ配體具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼包含SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβ配體，或可編碼包含與SEQ ID NO: 612、664、671、865、856、864、858、869、870、874、875及901中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼本揭示所提供之IL-2Rγc配體，或可編碼包含與本揭示所提供之IL-2Rγc配體具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼包含SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之胺基酸序列的IL-2Rγc配體，或可編碼包含與SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼本揭示所提供之IL-2Rβγc配體，或可編碼包含與本揭示所提供之IL-2Rβγc配體具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼包含SEQ ID NO: 1263-1270中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體，或可編碼包含與SEQ ID NO: 1263-1270中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼本揭示所提供之IL-2Rβγc配體融合蛋白，或可編碼包含與本揭示所提供之IL-2Rβγc配體融合蛋白具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼包含SEQ ID NO: 1212-1252中任一者之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體融合蛋白核酸，或可編碼包含與SEQ ID NO: 1212-1252中之任一者具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼IL-2Rβγc配體構築體，該構築體包含：IL-2Rβ配體，其包含SEQ ID NO: 865之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO: 865具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列；及IL-2Rγc配體，其包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列，或包含與SEQ ID NO: 965具有大於60%、大於70%、大於80%、大於85%、大於90%或大於95%序列相似性之胺基酸序列的胺基酸序列。
本揭示所提供之核酸可編碼串聯IL-2Rβγc配體，其包含本揭示所提供之兩個或更多個IL-2Rβγc配體。
本發明之態樣包括表現載體，其包含編碼本揭示所提供之IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體的核酸。
本發明之態樣進一步包括宿主細胞，該宿主細胞包含表現載體，該表現載體包含編碼本發明所提供之IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體的核酸。
本揭示所提供之方法包括製備本揭示所提供之IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體的方法，該等方法包含：在其中表現IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體之條件下培養宿主細胞，其中該宿主細胞包含表現載體，該表現載體包含編碼本揭示所提供之IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體的核酸；及回收所表現的IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體、IL-2Rβγc配體、串聯IL-2Rβγc配體或IL-2Rβγc配體構築體。 本發明之態樣
本發明由以下態樣進一步限定。
態樣1.    一種IL-2Rβγc配體，其包含： （a）    IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含式（1）（SEQ ID NO: 805）、式（1a）（SEQ ID NO: 806）、式（1b）（SEQ ID NO: 807）、式（1c）（SEQ ID NO: 808）或式（1d）（SEQ ID NO: 809）之胺基酸序列，或與式（1）（SEQ ID NO: 805）、式（1a）（SEQ ID NO: 806）、式（1b）（SEQ ID NO: 807）、式（1c）（SEQ ID NO: 808）或式（1d）（SEQ ID NO: 809）之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列： -X 211-X 212-X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-X 225-（1） -X 212-X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-        （1a） -X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-         （1b） -X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-                  （1c） -C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-              （1d） 其中， X 211選自胺基酸； X 212選自F、H、W及Y； X 213選自F、H、I、L、M、V、W及Y； X 214為P； X 215選自F、H、W及Y； X 216選自F、I、L、M、V、W及Y； X 217為A； X 218選自K、R、H、N、Q、S、T及Y； X 219選自F、I、L、M、V、W及Y； X 220為G； X 221選自D、E、H、N、Q、S、T及Y； X 222為L； X 223為D； X 224選自F、I、L、M、V、W及Y；且 X 225選自D及E； （b）    IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含式（5）（SEQ ID NO: 944）、式（5a）（SEQ ID NO: 945）、式（5b）（SEQ ID NO: 946）、式（5c）（SEQ ID NO: 947）、式（5d）（SEQ ID NO: 948）或式（5e）（SEQ ID NO: 949）之胺基酸序列，或與式（5）（SEQ ID NO: 944）、式（5a）（SEQ ID NO: 945）、式（5b）（SEQ ID NO: 946）、式（5c）（SEQ ID NO: 947）、式（5d）（SEQ ID NO: 948）或式（5e）（SEQ ID NO: 949）之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列： -X 171-X 172-X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186-X 187-X 188-            （5） -X 172-X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186-X 187-   （5a） -X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186- （5b） -X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-         （5c） -X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-               （5d） -C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-           （5e） 其中， X 171選自H、K及R； X 172選自S、T及Y； X 173選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y； X 174選自F、I、L、M、V、W及Y； X 175選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y； X 176選自D、E、H、N、Q、S、T及Y； X 177選自D及E； X 178選自F、H、I、L、M、V、W及Y； X 179選自D、E、H、N、Q、S、T及Y； X 180為G； X 181為V； X 182為E； X 183為L； X 184選自W； X 185選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T； X 186為E； X 187選自胺基酸；且 X 188選自D及E；及 （c）    IL-2Rβγc配體連接子，其將該IL-2Rβ配體結合至該IL-2Rγc配體。
態樣2.    如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中在式（5）至（5e）之IL-2Rβ配體中： X 211選自H、K及R； X 212為W； X 213為Y； X 214為P； X 215為W； X 216為M； X 217為A； X 218選自N及Q； X 219選自L及V； X 220為G； X 221選自E、D及Q； X 222為L； X 223為D； X 224選自L及M；且 X 225選自D及E。
態樣3.    如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中在式（5）至（5e）之IL-2Rβ配體中： X 211選自A、D、E、G、H、L、M、N、Q、R、S、T及V； X 212選自C、F、W及Y； X 213選自F、H、K、L、N、Q、R、S、W及Y； X 214為P； X 215選自W及Y； X 216選自F、I、K、L、M、R、S、T及V； X 217為A； X 218選自D、E、G、H、K、L、N、Q、R、S及Y； X 219選自L、P及V； X 220選自G、H及W； X 221選自D、E及Q； X 222選自L及M； X 223為D； X 224選自L、M、Q及V；且 X 225選自A、D、E、F、G、H、L、N、Q、T及V。
態樣4.    如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中在式（5）至（5e）之IL-2Rβ配體中： X 211選自H、R； X 212選自F及W； X 213選自F、L、W及Y； X 214為P； X 215選自W及Y； X 216選自F、I、L、M及V； X 217為A； X 218選自D、E、H、K、N、Q及R； X 219選自L及V； X 220為G； X 221選自D、E及Q； X 222選自L及M； X 223為D； X 224選自L、M及V；且 X 225選自D及E。
態樣5.    如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中在式（5）至（5e）之IL-2Rβ配體中： X 211選自H及R； X 212為W； X 213為Y； X 214為P； X 215為W； X 216為M； X 217為A； X 218選自K及R； X 219為L； X 220為G； X 221選自E及Q； X 222為L； X 223為D； X 224為L；且 X 225選自D及E。
態樣6.    如態樣1至5中任一項之IL-2Rβγc配體，其中在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中： X 171選自H、K及R； X 172選自S、T及Y； X 173選自D及E； X 174為V； X 175選自D及E； X 176選自E及Q； X 177選自D及E； X 178選自F、H、W及Y； X 179選自D、E及Q； X 180為G； X 181為V； X 182為E； X 183為L； X 184為W； X 185選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T； X 186為E； X 187選自胺基酸；且 X 188選自D及E。
態樣7.    如態樣1至5中任一項之IL-2Rβγc配體，其中在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中： X 171選自H、K及R； X 172選自S、T及Y； X 173選自F、I、L、M、V、W及Y； X 174為V； X 175選自F、I、L、M、V、W及Y； X 176選自E及Q； X 177選自D及E； X 178選自F、H、W及Y； X 179選自D、E及Q； X 180為G； X 181為V； X 182為E； X 183為L； X 184為W； X 185選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T； X 186為E； X 187選自胺基酸；且 X 188選自D及E。
態樣8.    如態樣1至5中任一項之IL-2Rβγc配體，其中在式（5）至（5e）之IL-2Rγc配體中： X 171選自H、K及R； X 172選自S、T及Y； X 173選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y； X 174為V； X 175選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y； X 176選自D、E、H、N、Q、S、T及Y； X 176選自E及Q； X 177選自D及E； X 178為W； X 179選自D、E及Q； X 180為G； X 181為V； X 182為E； X 183為L； X 184為W； X 185選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T； X 186為E； X 187選自胺基酸；且 X 188選自D及E。
態樣9.    如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中，（a）該IL-2Rβ配體包含式（1）、式（1a）、式（1b）、式（1c）或式（1d）之胺基酸序列；且（b）該IL-2Rγc配體包含式（5）、式（5a）、式（5b）、式（5c）、式（5d）或式（5e）之胺基酸序列。
態樣10. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中，（a）該IL-2Rβ配體包含與式（1）、式（1a）、式（1b）、式（1c）或式（1d）之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列；且（b）該IL-2Rγc配體包含與式（12）、式（5a）、式（5b）、式（5c）、式（5d）或式（5e）之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣11. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列；且該IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO: 944-1028中任一者之胺基酸序列。
態樣12. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO: 612、664、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之胺基酸序列；且該IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中任一者之胺基酸序列。
態樣13. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體與SEQ ID NO: 805-903中之任一者具有大於60%的胺基酸序列相似性。
態樣14. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體與SEQ ID NO: 944-1028中之任一者具有大於60%的胺基酸序列相似性。
態樣15. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβ配體與SEQ ID NO: 612、664、865、856、858、864、869、870、874、875及901中之任一者具有大於60%的胺基酸序列相似性；且該IL-2Rγc配體與SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中之任一者具有大於60%的胺基酸序列相似性。
態樣16. 如態樣1至15中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體包含在該IL-2Rβ配體之兩個半胱胺酸之間的二硫鍵。
態樣17. 如態樣1至15中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含在該IL-2Rβγc配體之兩個半胱胺酸之間的二硫鍵。
態樣18. 如態樣1至15中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體包含在該IL-2Rβ配體之半胱胺酸與該IL-2Rγc配體之半胱胺酸之間的二硫鍵。
態樣19. 如態樣1至15中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體之半胱胺酸中之每一者藉由二硫鍵與該IL-2Rγc配體之半胱胺酸結合。
態樣20. 如態樣1至19中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體為pH偏倚性IL-2Rβ配體及/或該IL-2Rγc配體為pH偏倚性IL-2Rγc配體。
態樣21. 如態樣1至20中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為pH偏倚性IL-2Rβγc配體。
態樣22. 如態樣1至21中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體與IL-2Rβ亞基之特異性結合位點結合，其中IL-2、包含SEQ ID NO: 1044之胺基酸序列之IL-2Rβ配體及包含SEQ ID NO: 224之IL-2Rγc配體不與該IL-2Rβ配體競爭結合IL-2Rβ亞基上之該特異性結合位點。
態樣23. 如態樣1至22中任一項之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基結合；且該IL-2Rβ配體以大於100 µM之IC 50與IL-2Rγc亞基結合。
態樣24. 如態樣1至23中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體與IL-2Rγc亞基之特異性結合位點結合，其中IL-2、包含SEQ ID NO: 1032之胺基酸序列之IL-2Rγc配體及包含SEQ ID NO: 58之IL-2Rβ配體不與該IL-2Rγc配體競爭結合IL-2Rγc亞基上之該特異性結合位點。
態樣25. 如態樣1至24中任一項之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC 50與IL-2Rγc亞基結合；且該IL-2Rγc配體以大於100 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基結合。
態樣26. 如態樣1至25中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體之C末端及/或N末端中之每一者獨立地包含2至10個側接胺基酸。
態樣27. 如態樣1至26中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體之C末端及/或N末端中之每一者獨立地包含選自-G-（SEQ ID NO: 9390）、-GG-（SEQ ID NO: 9400）或-GGRR-（SEQ ID NO: 9402）之側接胺基酸。
態樣28.       如態樣1至27中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體之C末端及/或N末端中之每一者獨立地包含2至10個側接胺基酸。
態樣29. 如態樣1至28中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體之C末端及/或N末端中之每一者獨立地包含選自-G-（SEQ ID NO: 9390）、-GG-（SEQ ID NO: 9400）或-GGRR-（SEQ ID NO: 9402）之側接胺基酸。
態樣30. 如態樣1至29中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體之C末端及該IL-2Rγc配體之C末端與該IL-2Rβγc配體連接子結合。
態樣31. 如態樣1至29中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體之C末端及該IL-2Rγc配體之N末端與該IL-2Rβγc配體連接子結合。
態樣32. 如態樣1至29中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體之N末端及該IL-2Rγc配體之C末端與該IL-2Rβγc配體連接子結合。
態樣33. 如態樣1至29中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體之N末端及該IL-2Rγc配體之N末端與該IL-2Rβγc配體連接子結合。
態樣34. 如態樣1至33中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體連接子之長度為5Å至200Å。
態樣35. 如態樣1至34中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體連接子經組態以促進該IL-2Rβγc配體與IL-2R之結合。
態樣36. 如態樣1至35中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體連接子經組態以活化IL-2R。
態樣37. 如態樣1至36中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體連接子包含合成的IL-2Rβγc配體連接子。
態樣38. 如態樣1至36中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該合成的IL-2Rβγc配體連接子包含三唑。
態樣39. 如態樣1至36中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體連接子包含肽基IL-2Rβγc配體連接子。
態樣40. 如態樣37之IL-2Rβγc配體，其中該肽基IL-2Rβγc配體連接子包含2至20個胺基酸。
態樣41. 如態樣37之IL-2Rβγc配體，其中該肽基IL-2Rβγc配體連接子包含(G) n（SEQ ID NO: 9380）、(GS) n（SEQ ID NO: 9381）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9382）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9383）或(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9384），其中n為1至20之整數。
態樣42. 如態樣1至41中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc連接子包含可裂解的IL-2Rβγc配體連接子。
態樣43. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體包含：IL-2Rβ配體，其包含SEQ ID NO: 865之胺基酸序列；及IL-2Rγc配體，其包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列。
態樣44. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體包含：IL-2Rβ配體，其包含與SEQ ID NO: 865具有大於60%序列相似性的胺基酸序列；及IL-2Rγc配體，其包含與SEQ ID NO: 965具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣45. 如態樣44之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體連接子包含(G) n（SEQ ID NO: 9380）、(GS) n（SEQ ID NO: 9381）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9382）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9383）或(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9384），其中n為1至20之整數。
態樣46. 如態樣44之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體連接子包含-GGS-（SEQ ID NO: 9392）。
態樣47. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO: 1263之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1263具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。
態樣48. 如態樣47之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體包含一個或多個側接甘胺酸。
態樣49. 如態樣1之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO: 1264之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1264具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。
態樣50. 如態樣49之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβ配體之半胱胺酸藉由二硫鍵彼此結合；且該IL-2Rγc配體之半胱胺酸藉由二硫鍵彼此結合。
態樣51. 如態樣49之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體之半胱胺酸與該IL-2Rγc配體之半胱胺酸結合。
態樣52. 如態樣1至51中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為完全IL-2R促效劑。
態樣53. 如態樣1至51中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為部分IL-2R促效劑。
態樣54. 如態樣1至53中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為pH偏倚性IL-2R促效劑。
態樣55. 如態樣1至51中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為針對NK-92細胞及TF-1β細胞中之STAT5磷酸化、AKT磷酸化及ERK1/2磷酸化路徑的IL-2R促效劑。
態樣56. 一種串聯IL-2Rβγc配體，其中該串聯IL-2Rβγc配體包含兩個或更多個如態樣1至55中任一項之IL-2Rβγc配體。
態樣57. 如態樣56之串聯IL-2Rβγc配體，其中該兩個或更多個IL-2Rβγc配體中之每一者相同。
態樣58. 如態樣56至57中任一項之串聯IL-2Rβγc配體，其中該兩個或更多個IL-2Rβγc配體中之至少一者不同於另一IL-2Rβγc配體。
態樣59. 如態樣56至58中任一項之串聯IL-2Rβγc配體，其中該兩個或更多個IL-2Rβγc配體中之每一者經由串聯連接子與另一IL-2Rβγc配體結合。
態樣60. 如態樣56至59中任一項之串聯IL-2Rβγc配體，其中，第一IL-2Rβγc配體之C末端與該串聯連接子結合；且第二IL-2Rβγc配體之N末端與該串聯連接子結合。
態樣61. 如態樣56至60中任一項之串聯IL-2Rβγc配體，其中該串聯連接子包含肽基串聯連接子。
態樣62. 如態樣61之串聯IL-2Rβγc配體，其中該肽基串聯連接子包含2至20個胺基酸。
態樣63. 如態樣61至62中任一項之串聯IL-2Rβγc配體，其中該肽基串聯連接子之長度為5Å至200Å。
態樣64. 一種IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體包含與構築體配偶體結合的一個或多個如態樣1至55中任一項之IL-2Rβγc配體。
態樣65. 如態樣64之IL-2Rβγc配體構築體，其中，該IL-2Rβγc配體構築體包含兩個或更多個IL-2Rβγc配體；且該兩個或更多個IL-2Rβγc配體中之每一者相同。
態樣66. 如態樣64之IL-2Rβγc配體構築體，其中，該IL-2Rβγc配體構築體包含兩個或更多個IL-2Rβγc配體；且該兩個或更多個IL-2Rβγc配體中之至少一者不同於其他IL-2Rβγc配體中之至少一者。
態樣67. 如態樣64至66中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其進一步包含構築體連接子，其中IL-2Rβγc配體經由該構築體連接子與該構築體配偶體結合。
態樣68. 如態樣67之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體經由該IL-2Rβγc配體之C末端與該構築體連接子結合。
態樣69. 如態樣67之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體經由該IL-2Rβγc配體之N末端與該構築體連接子結合。
態樣70. 如態樣67至69中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體連接子包含肽基構築體連接子。
態樣71. 如態樣70之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基構築體連接子包含2至200個胺基酸。
態樣72. 如態樣70至71中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基構築體連接子之長度為5Å至200Å。
態樣73. 如態樣70之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基構築體連接子包含(G) n（SEQ ID NO: 9380）、(GS) n（SEQ ID NO: 9381）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9382）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9383）、(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9384）或(PA) n（SEQ ID NO: 9421），其中n為1至20之整數。
態樣74. 如態樣67之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體連接子包含可裂解的構築體連接子。
態樣75. 如態樣64至74中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中，該構築體配偶體包含多肽；且該IL-2Rβγc配體與該多肽之C末端及/或N末端結合。
態樣76. 如態樣64至74中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中，該構築體配偶體包含多肽；且該IL-2Rβγc配體與胺基酸側鏈結合。
態樣77. 如態樣64至74中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中，該構築體配偶體包含多肽；且該IL-2Rβγc配體併入該多肽中。
態樣78. 如態樣64至77中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體包含經組態以在患者之全身循環中賦予該IL-2Rβγc配體所期望的藥物動力學特性的化合物。
態樣79. 如態樣64至78中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體包含經組態以在患者體內賦予該IL-2Rβγc配體所期望的生物分佈特性的化合物。
態樣80. 如態樣64至79中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體選自聚合物、多肽、Fc片段、免疫球蛋白片段及抗體。
態樣81. 如態樣64至79中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體選自人血清白蛋白、多肽及聚乙二醇。
態樣82. 如態樣64至79中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體包含重組融合蛋白。
態樣83. 如態樣64至82中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體包含選自SEQ ID NO: 1212-1252中任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1212-1252中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。
態樣84. 如態樣64至82中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO: 1263之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1263具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。
態樣85. 如態樣64至84中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體包含Fc片段。
態樣86. 如態樣85之IL-2Rβγc配體構築體，其中該Fc片段衍生自IgG1、IgG2或IgG4或前述任一者之突變體。
態樣87. 如態樣85至86中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體與該Fc片段之C末端結合。
態樣88. 如態樣87之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體與該Fc片段之N末端結合。
態樣89. 如態樣87之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體經由Fc片段連接子與該Fc片段結合。
態樣90. 如態樣89之IL-2Rβγc配體構築體，其中該Fc片段連接子包含肽基Fc片段連接子。
態樣91. 如態樣89之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基Fc片段連接子包含2至200個胺基酸。
態樣92. 如態樣89之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基Fc片段連接子之長度為5Å至200Å。
態樣93. 如態樣89之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基Fc片段連接子包含(G) n（SEQ ID NO: 9380）、(GS) n（SEQ ID NO: 9381）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9382）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9383）、(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9384）或(PA) n（SEQ ID NO: 9421），其中n為1至20之整數。
態樣94. 如態樣64至84中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體為免疫球蛋白片段。
態樣95. 如態樣94之IL-2Rβγc配體構築體，其中該免疫球蛋白片段選自IgG1片段、IgG2片段及IgG4片段。
態樣96. 如態樣94之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體與該免疫球蛋白片段之C末端結合。
態樣97. 如態樣94之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體與該免疫球蛋白片段之N末端結合。
態樣98. 如態樣94之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體經由免疫球蛋白連接子與該免疫球蛋白片段結合。
態樣99. 如態樣98之IL-2Rβγc配體構築體，其中該免疫球蛋白連接子包含肽基免疫球蛋白連接子。
態樣100.      如態樣99之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基免疫球蛋白連接子包含2至200個胺基酸。
態樣101.      如態樣99之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基免疫球蛋白連接子之長度為5Å至200Å。
態樣102.      如態樣99之IL-2Rβγc配體構築體，其中該肽基免疫球蛋白連接子包含(G) n（SEQ ID NO: 9380）、(GS) n（SEQ ID NO: 9381）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9382）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9383）、(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9384）或(PA) n（SEQ ID NO: 9421），其中n為1至20之整數。
態樣103.      如態樣89之IL-2Rβγc配體構築體，其中至少一個IL-2Rβγc配體與免疫球蛋白重鏈結合。
態樣104.      如態樣89之IL-2Rβγc配體構築體，其中至少一個IL-2Rβγc配體與免疫球蛋白輕鏈結合。
態樣105.      如態樣64至84中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體包含抗體。
態樣106.      如態樣99之IL-2Rβγc配體構築體，其中該抗體係針對腫瘤抗原。
態樣107.      如態樣106之IL-2Rβγc配體構築體，其中該腫瘤抗原係選自CEA及FAP。
態樣108.      如態樣105之IL-2Rβγc配體構築體，其中該抗體係針對檢查點抑制劑。
態樣109.      如態樣108之IL-2Rβγc配體構築體，其中該檢查點抑制劑為PD-1。
態樣110.      如態樣109之IL-2Rβγc配體構築體，其中該PD-1抗體係選自西米普利單抗及派姆單抗。
態樣111.      如態樣105之IL-2Rβγc配體構築體，其中該抗體係針對細胞特異性抗原。
態樣112.      如態樣111之IL-2Rβγc配體構築體，其中該細胞特異性抗原係選自CD25、NK62D及CD8。
態樣113.      如態樣105之IL-2Rβγc配體構築體，其中該抗體進一步包含細胞介素。
態樣114.      如態樣113之IL-2Rβγc配體構築體，其中該細胞介素包含介白素。
態樣115.      如態樣64至84中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體包含細胞靶向部分。
態樣116.      如態樣115之IL-2Rβγc配體構築體，其中該細胞靶向部分包含腫瘤靶向部分。
態樣117.      如態樣115之IL-2Rβγc配體構築體，其中該細胞靶向部分包含免疫細胞靶向部分。
態樣118.      如態樣64至84中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體進一步包含泛素樣修飾物。
態樣119.      如態樣64至118中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體進一步包含除該IL-2Rβγc配體以外的治療有效部分。
態樣120.      如態樣64至119中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體為完全IL-2R促效劑。
態樣121.      如態樣64至119中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體為部分IL-2R促效劑。
態樣122.      如態樣64至121中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體為pH偏倚性IL-2R促效劑。
態樣123.      一種IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體包含構築體配偶體、與該構築體配偶體結合的至少一個IL-2Rβ配體及與該構築體配偶體結合的至少一個IL-2Rγc配體，其中， （a）    該IL-2Rβ配體包含式（11）（SEQ ID NO: 805）、式（11a）（SEQ ID NO: 806）、式（11b）（SEQ ID NO: 807）、式（11c）（SEQ ID NO: 808）或式（11d）（SEQ ID NO: 809）之胺基酸序列，或與式（11）（SEQ ID NO: 805）、式（11a）（SEQ ID NO: 806）、式（11b）（SEQ ID NO: 807）、式（11c）（SEQ ID NO: 808）或式（11d）（SEQ ID NO: 809）之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列： -X 211-X 212-X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-X 225-        （11） -X 212-X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-        （11a） -X 213-X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-X 224-         （11b） -X 214-C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-X 223-                  （11c） -C-X 215-X 216-X 217-X 218-X 219-X 220-X 221-X 222-C-              （11d） 其中， X 211選自胺基酸； X 212選自F、H、W及Y； X 213選自F、H、I、L、M、V、W及Y； X 214為P； X 215選自F、H、W及Y； X 216選自F、I、L、M、V、W及Y； X 217為A； X 218選自K、R、H、N、Q、S、T及Y； X 219選自F、I、L、M、V、W及Y； X 220為G； X 221選自D、E、H、N、Q、S、T及Y； X 222為L； X 223為D； X 224選自F、I、L、M、V、W及Y；且 X 225選自D及E；且 （b）    該IL-2Rγc配體包含式（5）（SEQ ID NO: 944）、式（5a）（SEQ ID NO: 945）、式（5b）（SEQ ID NO: 946）、式（5c）（SEQ ID NO: 947）、式（5d）（SEQ ID NO: 948）或式（5e）（SEQ ID NO: 1949）之胺基酸序列，或與式（5）（SEQ ID NO: 944）、式（5a）（SEQ ID NO: 945）、式（5b）（SEQ ID NO: 946）、式（5c）（SEQ ID NO: 947）、式（5d）（SEQ ID NO: 948）或式（5e）（SEQ ID NO: 949）之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列： -X 171-X 172-X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186-X 187-X 188-            （5） -X 172-X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186-X 187-   （5a） -X 173-X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-X 186- （5b） -X 174-X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-X 185-         （5c） -X 175-C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-X 184-               （5d） -C-X 176-X 177-X 178-X 179-X 180-X 181-X 182-X 183-C-           （5e） 其中， X 171選自H、K及R； X 172選自S、T及Y； X 173選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y； X 174選自F、I、L、M、V、W及Y； X 175選自D、E、F、I、L、M、V、W及Y； X 176選自D、E、H、N、Q、S、T及Y； X 177選自D及E； X 178選自F、H、I、L、M、V、W及Y； X 179選自D、E、H、N、Q、S、T及Y； X 180為G； X 181為V； X 182為E； X 183為L； X 184選自W； X 185選自F、I、L、M、V、W、Y、H、N、Q、S及T； X 186為E； X 187選自胺基酸；且 X 188選自D及E。
態樣124.      如態樣123之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO: 865之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 865具有大於60%序列相似性之胺基酸序列；且該IL-2Rγc配體包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 965具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。
態樣125.      如態樣123至124中任一項之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβ配體之半胱胺酸藉由二硫鍵彼此結合；且該IL-2Rγc配體之半胱胺酸藉由二硫鍵彼此結合。
態樣126.      如態樣123至125中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該至少一個IL-2Rβ配體中之每一者及該至少一個IL-2Rγc配體中之每一者經由構築體連接子與該構築體配偶體結合。
態樣127.      如態樣123至126中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該至少一個IL-2Rβ配體中之每一者相同，且該至少一個IL-2Rγc配體中之每一者相同。
態樣128.      如態樣123至127中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該等IL-2Rβ配體中之至少一者不同於其他IL-2Rβ配體中之至少一者，及/或該等IL-2Rγc配體中之至少一者不同於其他IL-2Rγc配體中之至少一者。
態樣129.      如態樣123至128中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體包含Fc片段、免疫球蛋白片段或免疫球蛋白。
態樣130.      如態樣123至128中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體配偶體包含多肽或聚合物。
態樣131.      如態樣123至130中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其進一步包含至少一個IL-2Rβγc配體。
態樣132.      一種治療患者之癌症的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體、如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體、如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體、如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體或前述任一者之組合。
態樣133.      一種治療患者之自體免疫疾病的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體、如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體、如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體、如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體或前述任一者之組合。
態樣134.      一種治療患者之發炎性疾病的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體、如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體、如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體、如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體或前述任一者之組合。
態樣135.      一種擴增免疫細胞的方法，其包含使免疫細胞群體離體或體內與有效量的如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體、如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體、如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體、如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體或前述任一者之組合接觸。
態樣136.      一種細胞療法之方法，其包含對細胞進行工程改造以表現如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體或如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體，使得該IL-2Rβγc配體或串聯IL-2Rβγc配體在該細胞表面上表現及/或由該細胞分泌。
態樣137.      一種加強疫苗之方法，其包含向患者投與疫苗及治療有效量的如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體、如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體、如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體、如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體或前述任一者之組合。
態樣138.      一種改變免疫反應之方法，其包含向患者投與有效量的如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體、如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體、如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體、如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體或前述任一者之組合。
態樣139.      一種醫藥組合物，其包含如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體、如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體、如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體、如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體或前述任一者之組合。
態樣140.      如態樣139之醫藥組合物，其進一步包含化學治療劑、免疫調節劑、檢查點抑制劑、疫苗或前述任一者之組合。
態樣141.      一種核酸，其編碼如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體、如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體、如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體及/或如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體。
態樣142.      一種核酸，其編碼IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO: 805-903中任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 805-903中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。
態樣143.      一種核酸，其編碼IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO: 612、664、865、856、858、864、869、870、874、875及901中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 612、664、865、856、858、864、869、870、874、875及901中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。
態樣144.      一種核酸，其編碼IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO:中任一者之胺基酸序列944-1028中任一者之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 944-1028中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。
態樣145.      一種核酸，其編碼IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含選自SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024及1026中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 965、980、981、985、1024、1026及1028中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。
態樣146.      一種核酸，其編碼如態樣1至155中任一項之IL-2Rβγc配體。
態樣147.      如態樣146之核酸，其中該IL-2Rβγc配體包含：IL-2Rβ配體，其包含SEQ ID NO: 865之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 865具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列；及IL-2Rγc配體，其包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 865具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。
態樣148.      如態樣146之核酸，其中該IL-2Rβγc配體包含：包含SEQ ID NO: 1205之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 1205具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。
態樣149.      一種核酸，其編碼如態樣56至63中任一項之串聯IL-2Rβγc配體，其中，該等IL-2Rβγc配體連接子中之每一者獨立地包含肽基IL-2Rβγc配體連接子；且該等串聯連接子中之每一者獨立地包含肽基串聯連接子。
態樣150.      一種核酸，其編碼如態樣64至122中任一項之IL-2Rβγc配體構築體，其中該構築體連接子包含肽基構築體連接子。
態樣151.      一種核酸，其編碼如態樣150之IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體包含與SEQ ID NO: 1202-1252中之任一者具有大於60%胺基酸序列相似性之胺基酸序列。
態樣152.      一種核酸，其編碼IL-2Rβγc配體構築體，其中該IL-2Rβγc配體構築體包含選自SEQ ID NO: 1202-1252中任一者之胺基酸序列。
態樣153.      一種核酸，其編碼如態樣123至131中任一項之IL-2Rβγc配體構築體。
態樣1A. 一種IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含式（1）至（1d）、式（2）至（2d）、式（3）至（3e）及式（4）-（4f）中任一者之胺基酸序列、前述任一者之經截短胺基酸序列、前述任一者之經取代胺基酸序列、具有側接胺基酸的前述胺基酸序列中之任一者及與前述中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣2A. 一種IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2926、2929-2941、3100-3128、3130-3151及3147-3186中任一者之胺基酸序列、前述任一者之經截短胺基酸序列、前述任一者之經取代胺基酸序列、具有側接胺基酸的前述胺基酸序列中之任一者及與前述中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣3A. 一種IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含式（1）至（1d）、式（2）至（2d）、式（3）至（3e）或式（4）至（4f）中任一者之胺基酸序列。
態樣4A. 一種IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO: 805-903、911-930、2575-2655、2661-2891、2900-2926、2929-2941、3100-3128、3130-3151或3147-3186中任一者之胺基酸序列。
態樣5A. 一種IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO: 865之胺基酸序列、其經截短胺基酸序列、前述任一者之經取代胺基酸序列、具有側接胺基酸的前述胺基酸序列中之任一者及與前述中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣6A. 如態樣1A至5A中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體在該IL-2Rβ配體之兩個半胱胺酸之間包含二硫鍵。
態樣7A. 如態樣1A至6A中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與IL-2Rβ亞基之特異性結合位點結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣8A. 如態樣1A至7A中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體對TF-1β細胞及/或NK-92細胞中之STAT5磷酸化展現出小於100 µM的EC 50。
態樣9A. 如態樣1A至8A中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與hIL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣10A.     如態樣1A至9A中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣11A.     一種IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含式（5）至（5e）中任一者之胺基酸序列；前述任一者之經截短胺基酸序列、前述任一者之經取代胺基酸序列、具有側接胺基酸的前述胺基酸序列中之任一者及與前述中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣12A.     一種IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列；前述任一者之經截短胺基酸序列、前述任一者之經取代胺基酸序列、具有側接胺基酸的前述胺基酸序列中之任一者及與前述中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣13A.     一種IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含式（5）至（5e）中任一者之胺基酸序列。
態樣14A.     一種IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列。
態樣15A.     一種IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列、其經截短胺基酸序列、前述任一者之經取代胺基酸序列、具有側接胺基酸的前述胺基酸序列中之任一者及與前述中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣16A.     如態樣11A至15A中任一項之IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體在該IL-2Rγc配體之兩個半胱胺酸之間包含二硫鍵。
態樣17A.     如態樣11A至16A中任一項之IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與IL-2Rγc亞基之特異性結合位點結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣18A.     如態樣11A至17A中任一項之IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體對TF-1β細胞及/或NK-92細胞中之STAT5磷酸化展現出小於100 µM的EC50。
態樣19A.     如態樣11A至18A中任一項之IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣20A.     如態樣11A至19A中任一項之IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣21A.     一種IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物包含：如態樣1A至10A中任一項之IL-2Rβ配體；及如態樣11A至20A中任一項之IL-2Rγc配體。
態樣22A.     如態樣21A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物包含IL-2Rβγc配體，其中該2Rβγc配體包含：配體連接子；與該配體連接子結合的IL-2Rβ配體；及與該配體連接子結合的IL-2Rγc配體。
態樣23A.     如態樣22A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體在該IL-2Rβγc配體之兩個半胱胺酸之間包含二硫鍵。
態樣24A.     如態樣21A至22A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβ配體及該IL-2Rγc配體以C/C取向、C/N取向、N/C取向或N/N取向與該配體連接子鍵結。
態樣25A.     如態樣21A至24A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該配體連接子包含肽基配體連接子。
態樣26A.     如態樣21A至24A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該配體連接子包含化學配體連接子。
態樣27A.     如態樣21A至24A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該配體連接子包含(G) n（SEQ ID NO: 9380）、(GS) n（SEQ ID NO: 9381）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9382）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9383）或(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9384），其中n為1至20之整數。
態樣28A.     如態樣21A至24A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO: 1263-1270、4070-4085及4090至4099中任一者之胺基酸序列、前述任一者之經截短胺基酸序列、前述任一者之經取代胺基酸序列、具有側接胺基酸的前述胺基酸序列中之任一者及與前述中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣29A.     如態樣21A至24A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO: 1263-1270、4070-4085及4090至4099中任一者之胺基酸序列。
態樣30A.     如態樣21A至29A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體為完全IL-2R促效劑或部分IL-2R促效劑。
態樣31A.     如態樣21A至30A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體對TF-1β細胞及/或NK-92細胞中之STAT5磷酸化展現出小於100 µM的EC 50。
態樣32A.     如態樣21A至31A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣33A.     如態樣21A至32A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣34A.     如態樣21A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物包含構築體配偶體，其中該IL-2Rβ配體及該IL-2Rγc配體與該構築體配偶體結合。
態樣35A.     如態樣22A至33A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物包含IL-2Rβγc配體，且該IL-2Rβγc配體與該構築體配偶體結合。
態樣36A.     如態樣35A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體經由該IL-2Rβγc配體之C末端或經由其N末端與該構築體配偶體鍵結。
態樣37A.     如態樣35A至36A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體經由構築體連接子與該構築體配偶體結合。
態樣38A.     如態樣37A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體連接子包含肽基配體連接子。
態樣39A.     如態樣37A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體連接子包含化學配體連接子。
態樣40A.     如態樣37A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體連接子包含(G) n（SEQ ID NO: 9380）、(GS) n（SEQ ID NO: 9381）、(GGS) n（SEQ ID NO: 9382）、(GGGS) n（SEQ ID NO: 9383）或(GGGGS) n（SEQ ID NO: 9384），其中n為1至20之整數。
態樣41A.     如態樣34A至40A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體選自聚合物、多肽、Fc片段、免疫球蛋白片段及抗體。
態樣42A.     如態樣34A至40A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體選自人血清白蛋白、多肽及聚乙二醇。
態樣43A.     如態樣34A至40A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體包含病毒表面抗原或病毒樣顆粒。
態樣44A.     如態樣34A至40A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體包含細胞介素。
態樣45A.     如態樣34A至40A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該化合物包含重組融合蛋白。
態樣46A.     如態樣45A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該重組融合蛋白選自hIgG-Fc重組融合蛋白及hIgG1-Fc重組融合蛋白。
態樣47A.     如態樣34A至40A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體包含抗體，且該抗體係針對腫瘤抗原。
態樣48A.     如態樣34A至40A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體包含細胞靶向部分。
態樣49A.     如態樣48A之IL-2Rβγc結合化合物，其中細胞靶向部分包含腫瘤靶向部分、免疫細胞靶向部分或其組合。
態樣50A.     如態樣35A之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物包含SEQ ID NO: 1212-1252及8061-8082中任一者之胺基酸序列、前述任一者之經截短胺基酸序列、前述任一者之經取代胺基酸序列、具有側接胺基酸的前述胺基酸序列中之任一者及與前述中之任一者具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣51A.     如態樣34A至50A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物為完全IL-2R促效劑或部分IL-2R促效劑。
態樣52A.     如態樣34A至51A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物對TF-1β細胞及/或NK-92細胞中之STAT5磷酸化展現出小於100 µM的EC 50。
態樣53A.     如態樣34A至52A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣54A.     如態樣34A至53A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣55A.     一種醫藥組合物，其包含如態樣21A至54A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
態樣56A.     如態樣55A之醫藥組合物，其進一步包含化學治療劑、免疫調節劑、檢查點抑制劑、疫苗或前述任一者之組合。
態樣57A.     一種治療患者之疾病的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的如態樣21A至54A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物或如態樣55A至56A中任一項之醫藥組合物。
態樣58A.     如態樣57A之方法，其中該疾病選自癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、感染性疾病及病毒性疾病。
態樣59A.     一種擴增免疫細胞之方法，其包含使免疫細胞群體離體或體內與有效量的如態樣1A至10A中任一項之IL-2Rβ配體、如態樣11A至20A中任一項之IL-2Rγc配體或如態樣21A至54A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物接觸。
態樣60A.     一種細胞療法之方法，其包含對細胞進行工程改造以表現如態樣21A至54A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
態樣61A.     一種增強疫苗之方法，其包含向患者投與疫苗及治療有效量的如態樣21A至54A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物或如態樣55A至56A中任一項之醫藥組合物。
態樣62A.     一種改變免疫反應之方法，其包含向患者投與有效量的如態樣21A至54A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物或如態樣55A至56A中任一項之醫藥組合物。
態樣63A.     一種核酸，其編碼如態樣1A至10A中任一項之IL-2Rβ配體、如態樣11A至21A中任一項之IL-2Rγc配體或如態樣22A至54A中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
態樣1B. 一種IL-2Rβ配體，其選自： SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之胺基酸序列； SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之經截短胺基酸序列； SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之具有1至4個胺基酸取代之胺基酸序列； SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之具有1至4個側接甘胺酸之胺基酸序列； 與SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列； 或前述任一者之組合， 其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣2B. 如態樣1B之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO: 2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之胺基酸序列。
態樣3B. 如態樣1B之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體與具有SEQ ID NO: 2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中之任一者的IL-2Rβ配體具有大於60%胺基酸序列相似性。
態樣4B. 如態樣1B至3B中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣5B. 如態樣1B至4B中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣6B. 如態樣1B至5B中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣7B. 如態樣1B之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體具有選自SEQ ID NO: 2858及SEQ ID NO: 2859之胺基酸序列。
態樣8B. 如態樣1B之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體具有與選自SEQ ID NO: 2858及SEQ ID NO: 2859之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
態樣9B. 如態樣1B至8B中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體獨立地在C末端上、在N末端上或同時在C末端及N末端上包含1至4個側接甘胺酸。
態樣10B.     一種IL-2Rβ結合化合物，其包含如態樣1B至9B中任一項之IL-2Rβ配體。
態樣11B.      如態樣10B之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ配體與構築體配偶體結合。
態樣12B.     如態樣11B之IL-2Rβ結合化合物，其中該構築體配偶體選自IgG Fc片段、ZW1_A片段、Cys-臼片段、Cys-杵片段、抗體及蛋白質。
態樣13B.     如態樣11B至12B中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ配體經由構築體連接子與該構築體配偶體結合。
態樣14B.     如態樣10B至13B中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ結合化合物以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣15B.     如態樣10B至14B中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ結合化合物以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣16B.     如態樣10B至15B中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ結合化合物包含IL-2Rγc配體及IL-2Rβ配體，其中，該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rγc亞基結合；該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基結合；且IC50係使用噬菌體ELISA競爭分析進行測定。
態樣17B.     如態樣10B至16B中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ結合化合物包含IL-2Rγc配體及IL-2Rβ配體，其中，該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2Rγc亞基結合；該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2Rβ亞基結合；且IC50係使用噬菌體ELISA競爭分析進行測定。
態樣18B.     一種IL-2Rβγc配體，其包含： 如態樣1B至9B中任一項之IL-2Rβ配體；及 IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含： SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列； SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之經截短胺基酸序列； SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之具有1至4個胺基酸取代之胺基酸序列； SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之具有1至4個側接甘胺酸之胺基酸序列； 與SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列； 或前述任一者之組合， 其中該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣19B.     如態樣18之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含： SEQ ID NO: 965之胺基酸序列； SEQ ID NO: 965之經截短胺基酸序列； SEQ ID NO: 965之具有1至4個胺基酸取代之胺基酸序列； SEQ ID NO: 965之具有1至4個側接甘胺酸之胺基酸序列； 與SEQ ID NO: 965具有大於60%序列相似性之胺基酸序列； 或前述任一者之組合。
態樣20B.     如態樣18B之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列。
態樣21B.     如態樣18B之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO: 2858及SEQ ID NO: 2859之胺基酸序列；且該IL-2Rγc配體包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列。
態樣22B.     如態樣18B之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4185中任一者之胺基酸序列。
態樣23B.     如態樣18B之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體與選自SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4185中之任一者之胺基酸序列具有大於60%的序列相似性。
態樣24B.     如態樣18B至23B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體經由配體連接子與該IL-2Rγc配體結合。
態樣25. 如態樣24B之IL-2Rβγc配體，其中該配體連接子包含剛性配體連接子。
態樣26. 如態樣25B之IL-2Rβγc配體，其中該剛性配體連接子包含(PA)n，其中n為1至20之整數（SEQ ID NO: 1447）。
態樣27B      如態樣25B之IL-2Rβγc配體，其中該剛性配體連接子包含(PA)n，其中n為5至15之整數（SEQ ID NO: 1450）。
態樣28B      如態樣18B至27B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R亞基結合比率為10至1,000，其中該hu-IL-2R亞基結合比率為該IL-2Rβ配體與hu-IL-2Rβ亞基之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。
態樣29B.     如態樣18B至27B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R亞基結合比率為0.1至0.001，其中該hu-IL-2R亞基結合比率為hu-IL-2Rβ配體與IL-2Rβ亞基之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。
態樣30B      如態樣18B至27B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R亞基結合比率為0.1至10，其中該hu-IL-2R亞基結合比率為該IL-2Rβ配體與hu-IL-2Rβ亞基之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。
態樣31B      如態樣18B至27B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R結合比率為10至1,000，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與hu-IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
態樣32B      如態樣18B至27B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R結合比率為0.1至0.001，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與IL-2R之結合的IC50的比率。
態樣33B      如態樣18B至27B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R結合比率為0.1至10，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
態樣34B.     如態樣18B至33B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣35B.     如態樣18B至34B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣36B.     如態樣18B至35B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為hu-IL-2R促效劑。
態樣37B.     如態樣18B至36B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為cyno-IL-2R促效劑。
態樣38B.     如態樣18B至37B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之EC50活化hu-IL-2R，如在TF-1-2Rβ工程改造細胞株中或在PBMC細胞中使用STAT5磷酸化分析所測定。
態樣39B.     如態樣18B至38B中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之EC50活化cyno-IL-2R，如在cyno-PMBC細胞中使用STAT5磷酸化分析所測定。
態樣40B.     一種IL-2Rβγc結合化合物，其包含如請求項1至9中任一項之IL-2Rβ配體及以小於100 µM之IC50與IL-2Rγc亞基結合之IL-2Rγc配體；或如態樣18B至39B中任一項之IL-2Rβγc配體。
態樣41B.     如態樣40B之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體與構築體配偶體結合。
態樣42B.     如態樣41B之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體選自IgG Fc片段、ZW1_A片段、Cys-臼片段、Cys-杵片段、抗體及蛋白質。
態樣43B.     如態樣41B至42B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體包含細胞靶向部分。
態樣44B.     如態樣43B之IL-2Rβγc結合化合物，其中細胞靶向部分包含腫瘤靶向部分、免疫細胞靶向部分或其組合。
態樣45B.     如態樣41B至44B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體經由構築體連接子與該構築體配偶體結合。
態樣46B.     如態樣40B至45B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣47B.     如態樣40B至46B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
態樣48B.     如態樣40B至47B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物為hu-IL-2R促效劑。
態樣49B.     如態樣40B至48B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物為cyno-IL-2R促效劑。
態樣50B.     如態樣40B至49B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之EC50活化hu-IL-2R，如在TF1-2Rβ工程改造細胞株中或在PBMC細胞中使用STAT5磷酸化分析進行測定。
態樣51B.     如態樣40B至50B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於10 µM之EC50活化cyno-IL-2R，如在cyno-PMBC細胞中使用STAT5磷酸化分析所測定。
態樣52B.     如態樣40B至51B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中hu-IL-2R結合比率為10至1,000，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與hu-IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
態樣53B.     如態樣40B至51B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中hu-IL-2R結合比率為0.1至0.001，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與IL-2R之結合的IC50的比率。
態樣54B.     如態樣40B至51B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中hu-IL-2R結合比率為0.1至10，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
態樣55B.     如態樣40B之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物包含SEQ ID NO: 8100-8136中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 8100-8136中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。
態樣56B.     如態樣1B至9B中任一項之IL-2Rβ配體、如態樣10B至17B中任一項之IL-2Rβ結合化合物、如態樣18B至39B中任一項之IL-2Rβγc配體或如態樣40B至55B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβ配體、該IL-2Rβ結合化合物、該IL-2Rβγc配體或該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與IL-2Rβ亞基之特異性結合位點結合。
態樣57B.     如態樣18B至39B中任一項之IL-2Rβγc配體或如態樣40B至55B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rγc配體、該IL-2Rβγc配體或該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與IL-2Rγc亞基之特異性結合位點結合。
態樣58B.     一種醫藥組合物，其包含：如態樣1B至9B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ配體；如態樣10B至17B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ結合化合物；如態樣18B至39B、56B及57B中任一項之IL-2Rβγc配體；如態樣40B至57B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物；或前述任一者之組合。
態樣59B.     一種治療患者之疾病的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的：如態樣1B至9B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ配體；如態樣10B至17B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ結合化合物；如態樣18B至39B、56B及57B中任一項之IL-2Rβγc配體；如態樣40B至57B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物；或如態樣58B之醫藥組合物。
態樣60B.     如態樣59B之方法，其中該疾病選自癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、感染性疾病及病毒性疾病。
態樣61B.     一種擴增免疫細胞之方法，其包含使免疫細胞群體離體或體內與有效量的以下接觸：如態樣1B至9B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ配體；如態樣10B至17B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ結合化合物；如態樣18B至39B、56B及57B中任一項之IL-2Rβγc配體；或如態樣40B至57B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
態樣62B.     一種擴增免疫細胞之方法，其包含使免疫細胞群體離體或體內與有效量的以下接觸：如態樣1B至9B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ配體；如態樣10B至17B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ結合化合物；如態樣18B至39B、56B及57B中任一項之IL-2Rβγc配體；或如態樣40B至57B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
態樣63B.     一種加強疫苗之方法，其包含向患者投與疫苗及治療有效量的：如態樣1B至9B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ配體；如態樣10B至17B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ結合化合物；如態樣18B至39B、56B及57B中任一項之IL-2Rβγc配體；或如態樣40B至57B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
態樣64B.     一種改變免疫反應之方法，其包含向患者投與有效量的：如態樣1B至9B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ配體；如態樣10B至17B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ結合化合物；如態樣18B至39B、56B及57B中任一項之IL-2Rβγc配體；或如態樣40B至57B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
態樣65B.     一種核酸，其編碼包含以下之多肽：如態樣1B至9B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ配體；如態樣10B至17B、56B及57B中任一項之IL-2Rβ結合化合物；如態樣18B至38B、56B及57B中任一項之IL-2Rβγc配體；或如態樣40B至57B中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。 實例
以下實例詳細描述了合成IL-2Rβγc配體之方法、合成IL-2Rβγc構築體之方法以及測定本揭示所提供之IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體之活性的方法。以下實例亦詳細描述了用於測定本揭示所提供之IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc構築體之特性的方法。熟習此項技術者將顯而易見，在不脫離本發明之範疇的情況下，可對材料與方法作出許多修改。
在實例中，IL-2Rβ亞基係指人IL-2Rβ（CD122蛋白，Fc標籤）（27-239），寄存編號為NP_000869.1，且獲自ACRObiosystems, Inc.，產品編號為ILB-H5253。
IL-2Rγc亞基係指人IL-2Rγc（CD132蛋白，Fc標籤）（23-254），寄存編號為AAH14972，且獲自ACRObiosystems, Inc.，產品編號為ILG-H5256。
cyno-IL-2Rβ亞基係指石蟹獼猴IL-2Rβ亞基，寄存編號為NP_000869.1，且獲自Sino Biological Inc.，產品編號為90328-C02H。
在實例中，IL-2Rγc亞基係指石蟹獼猴Rγc亞基，寄存編號為XP_005503949.1。 實例1 IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及肽基IL-2Rβγc配體之合成
藉由單鏈固相合成法合成IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及肽基IL-2Rβγc配體。
將2-氯三苯甲基樹脂（1 g，1.5 mmol/g，來自Anaspec）用DMF（2×）洗滌，然後在50 mL DMF中靜置10分鐘。用Fmoc-甘胺酸活化溶液處理溶脹的樹脂，該活化溶液由以0.5M溶解在DMF中之5當量胺基酸及5當量HATU製備，接著添加10當量DIEA，並且將混合物在25℃輕輕攪拌30分鐘。洗滌樹脂（DMF、THF、DCM及MeOH）並乾燥，得到Fmoc保護的樹脂。接著，藉由以下來移除Fmoc基團：將樹脂與含30%哌啶之DMF一起輕輕搖動20分鐘，接著洗滌（DMF、THF、DCM及MeOH）並乾燥。接著，對樹脂進行重複循環之Fmoc-胺基酸偶聯與HATU活化以及用哌啶進行Fmoc移除，以建構所需胺基酸序列。除序列中之四個半胱胺酸殘基以外，使用標準的95% TFA不穩定胺基酸側鏈保護基。對於樹脂近端的兩個半胱胺酸殘基，使用Trt保護，且對於樹脂遠端的兩個半胱胺酸殘基，使用Acm保護。在自二聚體序列之最終胺基酸移除Fmoc之後，將末端胺基用含乙酸酐（10當量）及DIEA（20當量）之DMF醯化20分鐘，隨後如上文所描述進行洗滌。
藉由在25℃在TFA（95 vol%）、水（2.5 vol%）及三異丙基矽烷（2.5 vol%）之溶液中懸浮3小時，使完整的肽自樹脂裂解。將TFA溶液冷卻至5℃並倒入Et 2O中以使肽沈澱。過濾且減壓乾燥，得到所需肽。經由使用C18管柱之製備型HPLC來純化，得到具有還原態之兩個C末端硫醇基的純肽。將此肽溶解於20% DMSO/水（1 mg乾重肽/mL）中，且使其在25℃靜置36小時，且接著藉由逆相HPLC純化，得到具有藉由二硫橋鍵連接之兩個C末端硫醇基的肽。然後藉由將0.1毫莫耳之肽溶解於25 mL的50%乙酸/H 2O及2.5 mL的1M HCl中且在氮氣氛圍下在攪拌下逐滴添加5 mL的0.1M碘（在冰乙酸中；5當量），對兩個N末端Acm保護的半胱胺酸殘基進行去保護。使去保護/氧化反應在25℃進行2小時，同時進行頻繁監測（分析型HPLC）以確保完全反應。藉由添加冰冷的二乙醚（9體積當量）來終止反應。將所得溶液在乾冰上冷卻（3分鐘），謹慎地傾析乙醚溶液，且藉由製備型逆相HPLC（95%）來純化所得淺黃色固體，得到最終的單鏈肽二聚體。 實例2 使用點擊化學合成IL-2Rβγc配體
如實例1中所描述，使用標準固相合成條件及Fmoc保護的胺基酸分別合成IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之肽序列。
將Rink醯胺-MBHA樹脂（1 g，1.5 mmol/g，Anaspec）用DMF（2×）洗滌，然後在50 mL DMF中靜置10分鐘。用Fmoc-炔丙基甘胺酸（IL-2Rβ配體）或2-(Fmoc-NH)-5-疊氮基-戊酸（IL-2Rγc配體）之活化溶液處理溶脹的樹脂之單獨部分，該活化溶液由以0.5M溶解在DMF中之5當量胺基酸及5當量HATU製備，接著添加10當量DIEA，並且將混合物在25℃輕輕攪拌30分鐘。洗滌樹脂（DMF、THF、DCM及MeOH）並乾燥，得到Fmoc保護的樹脂。接著，藉由以下來移除Fmoc基團：將樹脂在含30%哌啶之DMF中輕輕搖動20分鐘，接著洗滌（DMF、THF、DCM及MeOH）並乾燥。接著，對樹脂進行重複循環之Fmoc-胺基酸偶聯與HATU活化以及用哌啶進行Fmoc移除，得到所需IL-2Rβ配體胺基酸序列及所需IL-2Rβγc配體胺基酸序列。對於所有殘基，使用標準的95% TFA不穩定胺基酸側鏈保護基。在自各配體序列之最終胺基酸移除Fmoc之後，將末端胺基用含乙酸酐（10當量）及DIEA（20當量）之DMF醯化20分鐘。
藉由在25℃在TFA（95%）、水（2.5%）及三異丙基矽烷（2.5%）之溶液中懸浮3小時，使各完整的配體自樹脂裂解。將TFA溶液冷卻至5℃並倒入Et 2O中以使肽沈澱。過濾且減壓乾燥，得到所需配體。經由用C18管柱之製備型HPLC來純化，得到具有還原態之兩個硫醇基的純肽。將配體分別溶解於20% DMSO/水（1 mg乾重肽/mL）中，使其在25℃靜置36小時，且接著藉由逆相HPLC純化，得到具有經由分子內二硫橋鍵連接之兩個硫醇基的IL-2Rβ及IL-2Rγc配體。
藉由將配體溶解於1:1 H 2O/tBuOH中，製備十分之二（0.2）mL純化的含炔烴之IL-2Rβ配體之2.0 mM溶液。類似地，使用相同溶劑製備0.2 mL純化的含疊氮化物之配體之2.4 mM溶液。將兩種配體溶液以及0.1 mL含100 mM CuSO 4之H 2O、0.1 mL含250 mM Cu(I)螯合劑（諸如DIEPA、吡啶或THPTA（參(3-羥丙基三唑基甲基)胺））之3:1 DMSO/tBuOH、0.1 mL含0.5 M抗壞血酸之H 2O及0.3 mL之3:2 tBuOH/H 2O合併，使反應在45℃在厭氧條件下進行。藉由LC/MS頻繁地監測反應進程，且添加額外的含疊氮化物之配體及CuSO 4，以驅動反應完成。在消耗了最大量的炔烴之後（大約3小時），藉由添加大約8 mL之1:1 H 2O/ACN淬滅反應物，且使用製備級C18 HPLC管柱純化肽二聚體（95%）。
在實驗實例中使用的IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之結構提供於表11及12以及圖19A至圖19C中。 表11. IL-2Rβ配體。
SEQ ID NO: 58 Y D C R I A Q V G E L C D L                           
SEQ ID NO: 671 V Q Y K K C W M A Q L G D L C E L D P S         
SEQ ID NO: 664 Y P C H M A Q L G E L C D L W S W G D I         
SEQ ID NO: 612 Y P C W M A Q L G E L C D L                           
SEQ ID NO: 865 W Y P C W M A Q L G E L C D L D                     
SEQ ID NO: 869 F Y P C W T A L L G E L C D L E P G P P A M   
SEQ ID NO: 870 W G T T W R W Y P C W M A Q L G E L C D L E   
SEQ ID NO: 864 D V L G D R W Y P C W I A K L G E L C D L D   
SEQ ID NO: 874 W Y P C W I A Q L G E L C D L D                     
SEQ ID NO: 875 W Y P C W L A K L G E L C D L D                     
SEQ ID NO: 901 W Y P C W M A Q L G D L C D L E K P V T E R   
SEQ ID NO: 856 W R R W Y P C W V A Q V G E L C D L E I E A   
SEQ ID NO: 858 R Q R W Y P C W M A R L G E L C D L D E P T   
表12. IL-2Rγc配體。
SEQ ID NO: 222 V M C E R W Q G V E L C W L                     
SEQ ID NO: 224 D C S M W E G V E L C W                           
SEQ ID NO: 965 V V C Q D W E G V E L C W Q                     
SEQ ID NO: 985 W S K K A E V V C E E W G G V E F C W I   
SEQ ID NO: 1024 R T G V E C Q D W H G V E L C W P V W E   
SEQ ID NO: 1028 V G I E C E E W A G V E L C W L               
SEQ ID NO: 981 T W N M S E L E C Q D W N G V E I C W H   
SEQ ID NO: 1026 R T E V E C E D W E G V E L C W L            
實例3 在具有不同配體/取向/連接子之IL-2Rβγc配體的情況下TF-1β細胞中之STAT5磷酸化
評估IL-2Rβγc配體在TF-1β細胞中之STAT5磷酸化誘導。TF-1β細胞衍生自生長因子依賴性人紅白血病細胞株TF-1（ATCC #CRL-2003），其天然地表現IL-2Rγc但不表現IL-2Rβ。藉由用人全長IL-2Rβ轉染將細胞工程改造為IL-2反應性的。藉由在IL-2中生長來選擇表現較高水準之IL-2Rβ的細胞株，且藉由qPCR及FACS分析來驗證IL-2Rβ及IL-2Rγc亞基兩者之表現量。
為了測試化合物之STAT5磷酸化誘導，在T75燒瓶中，將TF-1β細胞以5×10 5個細胞/mL在饑餓培養基（RPMI 1640 + 2.5 g/L葡萄糖 + 5% FBS + 2 mM L-麩醯胺酸 + 1 mM NaPyr + 10 mM HEPES，無GM-CSF或rhu-IL-2補充劑）中饑餓隔夜。第二天，將細胞以2×10 5個細胞/孔鋪板在96孔V底盤中。將IL-2Rβγc配體或IL-2於饑餓培養基中之三倍連續稀釋液添加至細胞中且在37℃培育30分鐘。藉由將10×細胞溶解緩衝液（Cell Signaling Technology #9803）與1× HALT磷酸酶及蛋白酶抑制劑混合液（Thermo Fisher #78442）的混合物直接添加至孔中來製備細胞提取物。將盤在25℃攪拌5分鐘以製備細胞提取物，以供立即使用或在-80℃儲存。使用PathScan®磷酸-Stat5（Tyr694）夾心ELISA套組（Cell Signaling Technology #7113）進行pSTAT5之偵測。將細胞提取物添加至用小鼠抗磷酸-STAT5抗體預塗佈之微孔中並在4℃培育隔夜。然後用PBS洗滌孔，且藉由添加兔抗STAT5偵測抗體並在37℃培育1小時來偵測結合的磷酸-STAT5（Tyr694）。用PBS洗滌孔，且向各孔中添加抗兔IgG HRP連接的抗體。在最後一次洗滌之後，添加TMB受質溶液以量測各孔中的HRP之量。在微量盤讀取器中讀取450 nm下之吸光度。所產生之信號與各細胞提取物中之磷酸化的STAT5之量成比例。
結果呈現在圖2中。
在圖2中評估的IL-2Rβγc配體之結構提供於圖19A至圖19C中。 實例4 在含有具有C/C取向且具有相同配體連接子之不同IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體的IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中之STAT5磷酸化
評估IL-2Rβγc配體對NK-92細胞（表現所有三種IL-2受體亞基且對IL-2Rβγc偏倚性變體以及野生型IL-2具有反應性的人類細胞株）中之STAT5磷酸化之誘導。為了測試化合物之STAT5磷酸化誘導，在37℃，在T75燒瓶中，將NK-92細胞在饑餓培養基（RPMI 1640 + 20% FBS + 2 mM L-麩醯胺酸 + 1 mM NaPyr + 10 mM HEPES + 0.1 mM BME，無rhu-IL-2補充劑）中饑餓隔夜。第二天，將NK-92細胞以2×10 5個細胞/孔鋪板在96孔V底盤中。將測試化合物或IL-2於饑餓培養基中之三倍連續稀釋液添加至細胞中且在37℃培育30分鐘。
製備細胞提取物，且使用如實例3中所描述之PathScan®磷酸-Stat5（Tyr694）夾心ELISA套組來量測磷酸化的STAT5之量。
結果呈現於圖3中。
在圖3中評估的IL-2Rβγc配體之結構提供於圖19A至圖19C中。 實例5 在具有不同取向之IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中之STAT5磷酸化
在NK-92細胞中使用STAT5磷酸化分析來評估IL-2Rβγc配體之促效劑活性，該等IL-2Rβγc配體包含與相同配體連接子結合但具有不同N/C取向的相同IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體。
將IL-2Rβγc配體與NK-92細胞一起培育，且使用實例4中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
結果呈現於圖4中。
在圖4中評估的IL-2Rβγc配體之結構提供於圖19A至圖19C中。 實例6 在具有不同配體之IL-2Rβγc配體的情況下TF-1β細胞中之STAT5磷酸化
在TF-1β細胞中使用STAT5磷酸化分析來評估IL-2Rβγc配體之促效劑活性，該等IL-2Rβγc配體包含與相同合成配體連接子結合且具有相同N/C取向的不同IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體。
將化合物與TF-1β細胞一起培育，且使用實例3中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
結果呈現於圖5A及圖5B中。
在圖5A及圖5B中評估的IL-2Rβγc配體之結構提供於圖19A至圖19C中。 實例7 在具有不同連接子之IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中之STAT5磷酸化
在NK-92細胞中使用STAT5磷酸化分析來評估IL-2Rβγc配體之促效劑活性，該等IL-2Rβγc配體包含與合成IL-2Rβγc配體連接子（IL-2Rβγc配體(BGL20)）或肽基IL-2Rβγc配體連接子（IL-2Rβγc配體(BGL21)）結合且具有相同N/C取向的相同IL-2Rβ及IL-2Rγc配體。
將IL-2Rβγc配體與NK-92細胞一起培育，且使用實例4中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
結果呈現於圖6中。
在圖6中評估的IL-2Rβγc配體之結構提供於圖19A至圖19C中。 實例8 在IL-2及IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中之STAT5、AKT及ERK1/2磷酸化
在NK-92細胞中使用STAT5磷酸化、AKT磷酸化及ERK1/2磷酸化分析來評估IL-2及IL-2Rβγc配體(BGL21)之促效劑活性。
將化合物與NK-92細胞一起培育，且使用實例4中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。使用PathScan®磷酸-AKT（Thr308）夾心ELISA套組（細胞 Signaling Technology #7252）來進行磷酸化的AKT之偵測。使用PathScan®磷酸-p44/42 MAPK（Thr202/Tyr204）夾心ELISA套組（Cell Signaling Technology #7177）來進行磷酸化的ERK1/2之偵測。
STAT5磷酸化之結果呈現於圖7A中，AKT磷酸化之結果呈現於圖7B中，且ERK1/2磷酸化之結果呈現於圖7C中。
在圖7A至圖7C中評估的IL-2Rβγc配體之結構提供於圖19A至圖19C中。 實例9 在IL-2及IL-2Rβγc配體的情況下NK-92之增殖
將NK-92細胞鋪板在饑餓培養基（無生長因子）中，且與IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2之連續稀釋液在37℃培育48小時。藉由使用CellTiter-Glo®分析套組（Promega #G7571）量測作為代謝活性細胞之指標的ATP水準來定量各孔中存在的活細胞數目。將等體積的CellTiter-Glo®試劑添加至各孔中，且在25℃培育10分鐘。使用Wallac Victor 1420盤讀取器來量測發光信號。將值（以相對光單位（RLU）計）作為測試化合物濃度之函數作圖。
結果提供於圖8A中。
亦使用Ki67染色來量測回應於IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2之NK-92細胞增殖。核蛋白Ki67存在於細胞週期之所有活躍階段，但在靜止細胞中不存在。將NK-92細胞再懸浮於饑餓培養基中，且以2×10 5個細胞/孔鋪板於96孔盤中。然後將測試化合物之三倍連續稀釋液添加至細胞中保持48小時。在培育期後，將細胞用Live/Dead®可固定淺綠色染料（ThermoFisher #L34966）處理30分鐘，以對活細胞進行染色。然後將細胞用PBS洗滌，然後固定且用Foxp3 Transcription Factor Fix/Perm®緩衝液（eBioscience #00-5523）在25℃透化1小時。將細胞洗滌，然後用抗Ki67 PE抗體染色。在最後一次洗滌後，在LSR II儀器（Becton Dickinson）上藉由流式細胞測量術來分析細胞。使用FlowJo®軟體進行資料分析。將Ki67+細胞之中位數螢光強度作為測試化合物濃度之函數作圖。
結果提供於圖8B中。
IL-2Rβγc配體(BGL21)之結構提供於圖19A至圖19C中。 實例10 靜止CD8+ T細胞、CD4+ T細胞及Treg細胞中之STAT-5磷酸化
使用STAT5磷酸化分析來評估IL-2及IL-2Rβγc配體（IL-2Rβγc配體(BGL21)）在靜止CD8+ T細胞、CD4+ T細胞及Treg細胞中之促效劑活性。
使用Lymphoprep®（Stemcell Technologies #07811）密度梯度離心自膚色血球層分離人外周血液單核細胞（PBMC）。將回收之PBMC以2×10 6個細胞/毫升再懸浮於T細胞培養基（CTS OpTmizer®培養基 + 2 mM L-麩醯胺酸 + 青黴素/鏈黴素，無血清或IL-2）中，且在37℃培育3小時。然後將PBMC以10 6個細胞/孔添加至96孔深孔盤中。將IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2之三倍連續稀釋液添加至細胞中，且在37℃培育30分鐘。然後將細胞在冰上的Fix/Perm®緩衝液（轉錄因子磷酸緩衝液套件（Transcription Factor Phospho Buffer Set），BD Biosciences #563239）中固定50分鐘，接著在冰上的Perm Buffer III中透化20分鐘。使用Perm/Wash®緩衝液將細胞洗滌數次。用於細胞表面及細胞內染色之抗體結合物顯示於表13中。 表13. 用於細胞表面及細胞內染色之抗體結合物。
標誌物 純系 通道 供應商 目錄號
CD127 eBioRDR5 FITC Invitrogen 11-1278-42
pSTAT5 47 PE BD 1 612567
CD25 M-A251 PE-CF594 BD 562403
CD56 CMSSB PerCP-eFl710 Invitrogen 46-0567-42
CD16 eBioCB16 Invitrogen 46-0168-42
Foxp3 236A/E7 AF647 BD 561184
CD3 UCHT1 BV421 BD 562426
CD8 SK1 BV510 BD 563919
1BD Biosciences。
將抗體混合物添加至細胞中，且在冰上培育30分鐘並避光。將細胞用Perm/Wash®緩衝液洗滌，且再懸浮於PBS + 2% FBS中。在LSR II儀器（Becton Dickinson）上藉由流式細胞測量術來分析各測試樣品。使用FlowJo®軟體進行資料分析。將各血細胞群體中pSTAT5+細胞之百分比作為測試化合物濃度之函數作圖。
結果呈現於圖9A至圖9C中。 實例11 來自人PBMC之NK細胞之增殖
藉由密度梯度離心(Lymphoprep®，Stemcell Technologies #07811)自膚色血球層分離人PBMC，且在T75燒瓶中以3×10 6個細胞/毫升在T細胞培養基（CTS OpTmizer®，ThermoFisher #A1048501）中培養隔夜。第二天，將細胞再懸浮於新鮮培養基中，且以5×10 5個細胞/孔鋪板於96孔細胞培養盤中。將IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21)之三倍連續稀釋液添加至細胞中，且在37℃培育3天。在處理後，將細胞在活性染料（Live/Dead®可固定淺綠色細胞染色套組，ThermoFisher #L34965）中在37℃培育30分鐘，然後在冰上的PBS + 2% FBS中進行表面抗體染色30分鐘。將細胞固定，且在冰上用固定/透化緩衝液（eBioscience Foxp3/轉錄染色緩衝液套件，ThermoFisher #00-5523-00）透化30分鐘。在冰上在透化緩衝液中進行細胞內（Ki-67）染色30分鐘，且在FACS分析之前，將經處理細胞再懸浮於PBS + 2% FBS中。NK細胞鑑別為來自CD3-及CD20-（非T細胞、非B細胞）群體之CD56+及/或CD159a+細胞。用於細胞表面及細胞內染色之抗體結合物顯示於表14中。 表14. 用於細胞表面及細胞內染色之抗體結合物。
標誌物 CD3 Ki-67 CD56 CD20 CD45RA CD8 CD159a Live/Dead
螢光 FITC PE PerCP-eFluor710 PE-Cy7 APC BV421 BV650 Aqua
純系 UCHT1 SolA15 CMSSB 2H7 HI100 SK1 131411 -
供應商 Invitrogen Invitrogen Invitrogen BioLegend BD BioLegend BD Invitrogen
目錄號 CD0301 12-2698-82 46-0567-42 302312 550855 344748 747920 L349650
結果呈現於圖10A及圖10B中。 實例12 A549腫瘤細胞中PD-LI之上調及腫瘤細胞溶解PD-L1上調
藉由密度梯度離心自膚色血球層分離人外周血液單核細胞（PBMC）。將人肺癌A549細胞（ATCC CCL-185）以10 6個細胞/孔接種在6孔盤中隔夜。第二天，將新鮮分離的PBMC以10 7個細胞/孔添加至A549細胞中，最終效應子:目標比率（E:T）為10:1。將IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2之連續稀釋液添加至孔中，且將細胞在37℃培育48小時。然後自孔中吸出PBMC，且使用0.25%（w/v）胰蛋白酶-0.53 mM EDTA溶液收集貼壁的A549細胞。將細胞用PBS洗滌，且用表15中顯示之抗體混合物染色以定量A549細胞上之PD-L1表現水準且自分析中排除PBMC。 表15. 細胞染色抗體混合物。
標誌物 CD14 PD-L1 CD56 CD20 CD3
通道 FITC PE PerCP-eFl710 PE-Cy7 BV421
在LSR II儀器（Becton Dickinson）上藉由流式細胞測量術來分析樣品。將PD-L1染色陽性的A549細胞之百分比作為測試化合物濃度之函數作圖。
結果呈現於圖11A中。 實例13 PBMC腫瘤細胞溶解
將新鮮分離的PBMC（效應子細胞）再懸浮於T細胞培養基（CTS OpTmizer®培養基 + 2 mM L-麩醯胺酸 + 青黴素/鏈黴素，無血清或hu-IL-2）中，且以6×10 5個細胞/孔鋪板於96孔細胞培養盤中。將人結腸癌細胞株LS180（ATCC CL-187）及COLO 205（ATCC CCL-222）（目標細胞）以3×10 4個細胞/孔添加至PBMC中，最終E:T比率為20:1。然後將IL-2Rβγc配體(BGL21)或IL-2之稀釋液添加至孔中，且將細胞在37℃培育48小時。藉由離心收集細胞上清液，且將來自各孔之50 µL轉移至96孔盤中。藉由用Promega CytoTox 96®非放射性細胞毒性分析套組（#G1780）量測LDH釋放來定量腫瘤細胞溶解。將等體積的CytoTox 96®試劑添加至各孔中，且在25℃培育30分鐘。然後將終止溶液（50 µL）添加至各孔中以終止反應，且在Wallac Victor 1420盤讀取器中在490 nm下量測吸光度信號。藉由將針對各樣品獲得的值除以自用溶解緩衝液處理之孔獲得的上清液獲得的最大值來計算細胞毒性百分比。
結果呈現於圖11B及圖11C中。 實例14 併有IL-2Rβγc配體之重組融合蛋白
免疫球蛋白融合物：構築多種哺乳動物表現載體以表現與全長人IgG連接，或與由人IgG1、IgG2或IgG4之重鏈之CH2及CH3域以及鉸鏈區組成的Fc片段連接的IL-2Rβγc配體。各載體含有強的組成型啟動子（CMV或hEF1-HTLV）及用於將融合蛋白分泌至培養基中之IL-2信號肽序列。載體設計成使得肽配體能夠與免疫球蛋白之N末端或C末端融合，且在IL-2Rβγc配體與IgG之間併入不同長度之構築體連接子。
藉由使用聚乙烯亞胺試劑PEI MAX（Polysciences, Inc.）將質體DNA轉染至293人胚胎腎細胞（FreeStyle® 293-F）中而在該等細胞中暫時表現融合蛋白。在以125 rpm旋轉之定軌振盪器上，在37℃加濕CO 2培育箱中的搖瓶中，在FreeStyle® 293表現培養基（Thermo Fisher）中使轉染的細胞生長。在轉染後96小時藉由離心收穫培養物，且使用蛋白質A親和層析法自上清液純化所分泌之融合蛋白。
將蛋白質A瓊脂糖樹脂與培養物上清液混合，且在室溫培育數小時。然後將樹脂用PBS洗滌三次，且用0.1 M甘胺酸緩衝液（pH 2.8）溶離結合的IgG IL-2Rβγc配體融合物。溶離液用1M Tris緩衝液中和，且藉由使用NanoDrop®分光光度計量測280 nm下之吸光度來定量。使用得自蛋白質之一級序列之吸光度係數計算值來測定蛋白質濃度。在生物分析中量測融合蛋白之活性之前，使用尺寸排阻層析法來移除高分子量雜質。
人血清白蛋白融合物：構築哺乳動物表現載體以表現與人血清白蛋白（HSA）之C末端連接的IL-2Rβγc配體。出於純化目的，將6×-His標籤（SEQ ID NO: 9431）連接至HSA之N末端。該載體含有強的組成型啟動子（hEF1-HTLV）及用於將融合蛋白分泌至培養基中之IL-2信號肽序列。
藉由使用聚乙烯亞胺試劑PEI MAX（Polysciences, Inc.）將質體DNA首先轉染至293人胚胎腎細胞（FreeStyle® 293-F）中而在該等細胞中暫時表現HSA-IL-2Rβγc配體融合蛋白。在以125 rpm旋轉之定軌振盪器上，在37℃加濕CO 2培育箱中的搖瓶中，在FreeStyle® 293表現培養基（Thermo Fisher）中使轉染的細胞生長。在轉染後96小時藉由離心收穫培養物，且藉由Ni-NTA親和層析法自上清液純化所分泌之HSA-IL-2Rβγc配體融合蛋白。
將Ni-NTA瓊脂糖樹脂添加至培養物上清液中，且在室溫培育數小時。然後用TBS洗滌緩衝液（25 mM Tris pH 8.0，150 mM NaCl，20 mM咪唑）將樹脂洗滌三次。用溶離緩衝液（25 mM Tris pH 8.0，150 mM NaCl，250 mM咪唑）自樹脂溶離結合的HSA-IL-2Rβγc配體融合蛋白，接著使用Zeba®旋轉管柱（Thermo Fisher）進行緩衝液交換以移除咪唑。藉由使用NanoDrop®分光光度計量測280 nm下之吸光度來定量蛋白質，且使用得自蛋白質之一級序列之吸光度係數計算值來測定濃度。
在實驗實例中使用的IL-2Rβγc配體融合蛋白之胺基酸序列提供於圖20A至圖20J及圖21A至圖21C中。
hIgG2 Fc片段係指由IgG2重鏈之CH2與CH3域以及鉸鏈區組成之Fc區。鉸鏈區之第一個及第二個半胱胺酸經絲胺酸置換，以防止不利的二硫橋鍵。為了融合穩定性，Fc區之最後一個胺基酸（離胺酸）經丙胺酸置換。IgG2 Fc構築體之N末端自Ala-Pro-Leu（衍生自InvivoGen載體）開始。
hIgG1v Fc片段係指由IgG1重鏈之CH2與CH3域以及鉸鏈區組成之Fc區。鉸鏈區之第一個半胱胺酸經絲胺酸置換，以防止不利的二硫橋鍵。為了融合穩定性，Fc區之最後一個胺基酸（離胺酸）經丙胺酸置換。效應子沉默突變P329G、L234A/L235A（LALA）包括在IgG1v Fc-(BGL21)構築體(FP2)（SEQ ID NO: 1213）中。IgG1v Fc構築體之N末端自Ala（衍生自InvivoGen載體）開始。
hIgG4 Fc片段係指由IgG4重鏈之CH2與CH3域以及鉸鏈區組成之Fc區。效應子沉默突變P329G、S228P/L235E（SPLE）包括在hIgG4 Fc變體(FP3)（SEQ ID NO: 1214）中。
Fc-杵係指人鉸鏈杵Fc IgG1 LALA-dK（降低的效應子功能及低的C末端異質性）（L252A、L253A、T384W）。
Fc-臼係指人鉸鏈臼Fc IgG1 LALA-dK（降低的效應子功能及低的C末端異質性）（L252A、L253A、T384S、L386A、Y425V）。
hIgG1 Fc片段係指由IgG1重鏈之CH2與CH3域以及鉸鏈區組成之Fc區。為了融合穩定性，Fc區之最後一個胺基酸（離胺酸）經丙胺酸置換。構築體包括效應子沉默突變N297A。
hIgG2 Fc片段係指由IgG2重鏈之CH2與CH3域以及鉸鏈區組成之Fc區。鉸鏈之第一個及第二個半胱胺酸經絲胺酸置換，以防止不利的二硫橋鍵。為了融合穩定性，Fc區之最後一個胺基酸（離胺酸）經丙胺酸置換。
在實驗實例中使用的IL-2Rβγc配體融合蛋白之胺基酸序列提供於圖20A至圖20J中。 實例15 在IL-2Rβγc配體融合蛋白的情況下TF-1β細胞中之STAT5磷酸化
如實例14中所描述，將IL-2Rβγc配體(BGL21)與IgG Fc片段融合（C末端融合物SEQ ID NO: 1212；N末端融合物SEQ ID NO: 1215），該IgG Fc片段由人IgG2之重鏈之CH2及CH3域以及鉸鏈區組成。IL-2Rβγc配體(BGL21)亦與異二聚體Fc片段（杵-入-臼（Knob-into-hole））變體融合，該變體由人IgG1之重鏈之CH2及CH3域以及鉸鏈區組成。IL-2Rβγc配體(BGL21)與含有「杵」突變（T366W）及效應子沉默突變（L234A/L235A）的杵-Fc片段（SEQ ID NO: 1216）之C末端融合。構築體與含有「臼」突變（T366S、L368A、Y407V）及效應子沉默突變（L234A/L235A）的臼-Fc片段（SEQ ID NO: 1217）共表現，以產生在融合蛋白之C末端具有單個IL-2Rβγc配體(BGL21)複本之異二聚體Fc片段。如實例14中所描述，除了與Fc片段之融合物外，IL-2Rβγc配體(BGL21)亦與人血清白蛋白（SEQ ID NO: 1252）之C末端融合。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起培育，且使用實例3中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
IL-2Rβγc配體融合蛋白之結構提供於圖20A至圖20J及圖21A至圖21C中。
結果呈現於圖12中。 實例16 在不同的IL-2Rβγc配體IgG2 Fc片段融合蛋白的情況下TF-1β細胞中之STAT5磷酸化
如實例14中所描述，將一系列IL-2Rβγc配體與IgG2 Fc片段之C末端融合，該IgG2 Fc片段由人IgG2之重鏈之CH2及CH3域以及鉸鏈區組成。IL-2Rβγc配體包括展現出對IL-2R之各種結合親和力的IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體，其用兩個肽序列之間的可撓性連接子(GGGGS) 2（SEQ ID NO: 9396）連接在一起。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起培育，且使用實例3中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
評估的Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白之結構以SEQ ID NO: 1212、1239、1243、1244、1250及1251提供於圖20及圖23中。
結果呈現於圖13中。 實例17 在包括與不同IgG同型之Fc片段結合的IL-2Rβγc配體的融合蛋白的情況下NK-92細胞中之STAT5磷酸化
將IL-2Rβγc配體(BGL21)與Fc片段融合，該等Fc片段由人IgG之三種不同同型的重鏈之CH2及CH3域以及鉸鏈區組成。在第一構築體（FP2；SEQ ID NO: 1213）中，將IL-2Rβγc配體(BGL21)與人IgG1 Fc片段變體之C末端融合，其中鉸鏈區中之第一半胱胺酸經絲胺酸置換以防止不利的二硫橋鍵，且為了融合穩定性，最後一個胺基酸（離胺酸）經丙胺酸置換。效應子沉默突變亦包括在此變體（P329G、L234A/L235A）中。在第二構築體（FP1；SEQ ID NO: 1212）中，將IL-2Rβγc配體(BGL21)與人IgG2 Fc片段變體之C末端融合，其中鉸鏈區中之第一個及第二個半胱胺酸經絲胺酸置換以防止不利的二硫橋鍵，且為了融合穩定性，最後一個胺基酸（離胺酸）經丙胺酸置換。在第三構築體（FP3；SEQ ID NO: 1214）中，IL-2Rβγc配體(BGL21)與含有效應子沉默突變（P329G、S228P/L235）的人IgG4 Fc片段變體之C末端融合。如實例14中所描述表現及純化各融合蛋白。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起培育，且使用實例3中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
IgG Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白(FP1)至(FP3)之結構提供於圖20A及圖21A至圖21C中，且對應於SEQ ID NO: 1212、1213及1214。
結果呈現於圖14中。 實例18 在具有不同Fc連接子之IL-2Rβγc配體IgG2 Fc片段融合蛋白的情況下TF-1β細胞中之STAT5磷酸化
如實例14中所描述來製備IL-2Rβγc配體(BGL21) IgG2 Fc片段變體，其在Fc片段與C末端IL-2Rβγc配體(BGL21)之間含有一系列的具有甘胺酸或甘胺酸/絲胺酸重複序列之可撓性構築體連接子，或具有脯胺酸/丙胺酸重複序列之剛性構築體連接子。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起培育，且使用實例3中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白之結構提供於圖20A至圖20J及圖21A至圖21C中，且與對應於SEQ ID NO: 1227-1235之IL-2Rβγc配體融合蛋白(FP16)至(FP24)對應。
結果呈現於圖15中。 實例19 在具有不同Fc連接子之IL-2Rβγc配體IgG2 Fc片段融合蛋白的情況下TF-1β細胞及NK-92中之STAT5磷酸化
如實例14中所描述來製備IL-2Rβγc配體(BGL21) IgG2 Fc片段變體，其在IgG2 Fc片段與IL-2Rβγc配體(BGL21)之C末端之間含有由(GS) 10（SEQ ID NO: 9407）可撓性連接子組成的可撓性連接子（參見FP14；SEQ ID NO: 1225），或由(PA) 10（SEQ ID NO: 9428）組成的剛性連接子（參見FP15；SEQ ID NO: 1226）。
將融合蛋白與TF-1β細胞一起培育，且使用實例3中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。亦在NK-92細胞增殖分析中使用Ki67染色測試各融合蛋白，以定量反應於如實例9中所描述之化合物而增殖的細胞。
Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白之結構提供於圖20A至圖20J及圖21A至圖21C中。在圖21A至圖21C中，參考了親代IL-2Rβ配體及親代IL-2Rγc配體之胺基酸序列。Fc-IL-2Rγc融合蛋白中使用的IL-2Rβ配體中之每一者及IL-2Rγc配體中之每一者在親代配體之N末端及C末端中之每一者上包括兩個側接甘胺酸。舉例而言，具有SEQ ID NO: 1212之IL-2Rβγc配體融合蛋白(FP1)包括與具有SEQ ID NO: 1052之IL-2Rγc配體結合的具有SEQ ID NO: 914之IL-2Rβ配體，該IL-2Rβ配體對應於在N末端及C末端中之每一者上有甘胺酸的具有SEQ ID NO: 865 (BL4)之親代IL-2Rβ配體，該IL-2Rγc配體對應於在N末端及C末端中之每一者上有兩個甘胺酸的具有SEQ ID NO: 965 (GL2)之親代IL-2Rγc配體。
結果呈現於圖16A及圖16B中。 實例20 抗PD-1抗體-IL-2Rβγc配體(BGL21)融合蛋白之PD-1結合及IL-2促效劑活性
如實例14中針對與IgG Fc片段之異二聚體肽融合物所描述，將IL-2Rβγc配體(BGL21)與靶向PD-1的兩種治療性檢查點抑制劑抗體（派姆單抗(FP8)（SEQ ID NO: 1219）；西米普利單抗(FP10)（SEQ ID NO: 1221））之重鏈之C末端融合。將構築體與其對應的輕鏈構築體（派姆單抗（FP7；SEQ ID NO: 1218）；西米普利單抗（FP9；SEQ ID NO: 1220））在HEK-293F細胞中短暫共表現以產生完全IgG IL-2Rβγc配體(BGL21)融合物。
藉由ELISA評估純化的蛋白與PD-1目標蛋白之結合。將重組的人PD-1 his標記的蛋白（R&D Systems 8986-PD-100）以1 µg/mL溶解於PBS中，且藉由吸收直接固定在微量滴定孔中，接著用PBS/1% BSA阻斷。將派姆單抗及西米普利單抗抗體或對應的IL-2Rβγc配體(BGL21)融合蛋白之連續稀釋液添加至孔中，且在4℃培育1小時。然後用PBS洗滌孔，將抗人IgG HRP連接的抗體添加至各孔中，且在4℃培育1小時。在最後一次洗滌之後，添加TMB受質溶液以量測各孔中的HRP之量。在微量盤讀取器中讀取450 nm下之吸光度。所產生之信號與各孔中與PD-1結合的抗體之量成比例。與PD-1結合的結果顯示於圖17A及圖17C中。
將派姆單抗及西米普利單抗IL-2Rβγc配體(BGL21)融合蛋白與TF-1β細胞一起培育，且使用實例3中所描述之方法量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。STAT5磷酸化分析之結果分別顯示於圖17B及圖17D中。
Fc-IL-2Rβγc配體融合蛋白之結構提供於圖20A至圖20J及圖21A至圖21C中。 實例21 PEG化的IL-2Rβγc配體(BGL21)構築體之合成
如實例1中所描述來製備IL-2Rβγc配體(BGL21)之類似物，不同之處為代替用乙酸酐乙醯化N末端一級胺，使用最終的HATU介導之偶聯步驟將Fmoc-PEG 10-CH 2CH 2-CO 2H（Anaspec，Hayward，CA）添加至N末端，且如先前所描述移除Fmoc保護基。如實例1中所描述進行自樹脂之裂解及二硫化物形成，得到具有游離N末端一級胺的氧化肽。將IL-2Rβγc配體(BGL21)（1.5莫耳當量）與40kD分支鏈PEG試劑之NHS-酯（1.0莫耳當量）（NOF Corp.，日本東京）在無水DMF中混合。在25℃輕輕攪拌15分鐘後，添加DIEA（10莫耳當量），且使反應進行至完成（大約4小時；藉由分析型C18逆相HPLC分析）。藉由C18逆相HPLC純化最終產物（PEG-8），且藉由MALDI ToF（飛行時間）質譜及逆相HPLC確認PEG化肽之結構。 實例22 PEG-IL-2Rβγc配體之促效劑活性
將實例21中合成的PEG-IL-2Rβγc配體構築體（PEG-8）與NK-92細胞一起培育，且使用實例3及4中所描述之方法量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
結果呈現於圖18中。 實例23 生產方法
製備哺乳動物細胞表現構築體，其中IL-2Rβγc配體(BGL21)與人IgG1 Fc片段變體（FP13；SEQ ID NO: 1224）之C末端融合。鉸鏈區中之第一個半胱胺酸經絲胺酸置換以防止不利的二硫橋鍵，且為了融合穩定性，最後一個胺基酸（離胺酸）經丙胺酸置換。效應子沉默突變亦包括在此變體（N297A）中。可撓性連接子(GS) 10（SEQ ID NO: 9407）位於Fc片段與IL-2Rβγc配體(BGL21)之間。
製備額外的哺乳動物細胞表現構築體，其中IL-2Rβγc配體(BGL21)與人IgG2 Fc片段變體之C末端融合，其中鉸鏈區中之第一個及第二個半胱胺酸經絲胺酸置換以防止不利的二硫橋鍵，且為了融合穩定性，最後一個胺基酸（離胺酸）經甘胺酸置換。可撓性連接子(GS) 10（SEQ ID NO: 0407）（參見FP14；SEQ ID NO: 1225）或剛性連接子(PA) 10（SEQ ID NO: 9428）（參見FP15；SEQ ID NO: 1226）位於Fc片段與IL-2Rβγc配體(BGL21)之間。
將表現質體轉染至CHO-K1細胞中，且在含有抗生素之培養基中選擇表現IL-2Rβγc配體(BGL21) IgG Fc片段融合物之穩定池。藉由限制稀釋法自此等池中分離個別純系，且測試IL-2Rβγc配體(BGL21) IgG Fc片段融合蛋白之高表現。藉由離心收穫高表現純系之大規模培養物，且使用蛋白質A親和層析法自上清液中純化分泌的融合蛋白。使用尺寸排阻層析法來移除高分子量雜質。 實例24 pH選擇性篩選
用兩個肽文庫篩選IL-2Rβ及IL-2Rγc配體以鑑別對各別受體亞基展現出pH依賴性親和力的肽。篩選方法利用在各種酸性及中性pH條件下結合及溶離之循環。
使用噬菌體ELISA在兩個目標pH值下測定噬菌體與IL-2Rβ-GPI或IL-2Rγc-GPI之結合，且計算在pH 7.4下之結合相對於在pH 6.0下之結合的變化百分比。
對於pH依賴性噬菌體滴定，使用前述段落中所描述之ELISA篩選方案，但具有以下差異：（1）所有96孔ELISA盤含有IL-2Rβ-GPI目標；或IL-2Rγc-GPI目標，及（2）在兩種不同的PBT pH緩衝液（pH 6.0及pH 7.4）中製備噬菌體上清液之滴定。
使用以下程序在96孔聚丙烯盤中進行噬菌體滴定。製備噬菌體在PBT pH 6緩衝液及pH 7.4緩衝液中之3倍稀釋液。將一百（100）µL的稀釋的噬菌體轉移至經目標塗佈之分析盤中，且在4℃培育1小時。
用冷的PT（pH 6.0）洗滌pH 6.0孔3次，且用冷的PT（pH 7.4）洗滌pH 7.4孔2次。
用抗M13-HRP偵測結合的噬菌體。 實例25 生物素化的肽pH依賴性結合之ELISA方案 （IL-2Rβ/Fc受體結合/多價）
對於待分析的每種肽，用中性抗生物素蛋白（10 µg/mL於PBS pH 7.2中）以50 µL/孔塗佈十六（16）個ELISA盤孔。將經塗佈之孔在25℃培育至少1小時。
自各孔中移除中性抗生物素蛋白。將三百（300）µL阻斷緩衝液（1×PBS pH 7.2，1% BSA）添加至中性抗生物素蛋白塗佈的盤之各孔中。覆蓋所有盤，且將其在25℃保持1小時或在4℃保持隔夜。
用PT（1×PBS pH 7.2，0.05% Tween®20）緩衝液洗滌培育的盤4次。
將生物素化的肽在PBT pH 7.2緩衝液中稀釋至1 µM，且將50 µL添加至適當的16個孔中（每種結合pH 8個孔）。將盤在25℃培育至少1小時。
在聚丙烯盤中使用PBT pH 6.0及pH 7.4以2 µg/mL開始並稀釋3倍來製備IL-2Rβ-Fc蛋白之兩（2）種滴定。
用PT（1×PBS pH 7.2，0.05% Tween®20）緩衝液洗滌盤4次。
將五十（50）µL的IL-2Rβ-Fc蛋白稀釋液添加至在pH 6.0或pH 7.4緩衝之分析盤中，且在4℃培育1小時。
用對應的pH緩衝液PT（50 mM PBS pH 6.0，0.05% Tween®20；或50 mM PBS pH 7.4，0.05% Tween®20）將培育的盤洗滌3次。
將在冷的PBT（pH 6.0）中以1:2500稀釋的五十（50）µL山羊抗huIgG-HRP添加至各孔中。然後將盤在4℃培育1小時。然後用冷的緩衝液PT（pH 6.0）將盤洗滌4次。然後向各孔中添加五十（50）µL TMB，且將孔在25℃培育1至10分鐘。向各孔中添加五十（50）µL的「終止」溶液，且在450 nm下讀取盤。 實例26 在具有pH偏倚性IL-2Rβ配體之IL-2Rβγc配體的情況下NK-92細胞中之STAT5磷酸化
在NK-92細胞中使用STAT5磷酸化分析來評估pH偏倚性IL-2Rβγc配體之IL-2R促效劑活性，該pH偏倚性IL-2Rβγc配體包含對IL-2Rβ具有pH偏倚性親和力的IL-2Rβ配體。
將IL-2Rβγc配體與NK-92細胞一起培育，且使用實例4中所描述之方法量測隨濃度變化之STAT5磷酸化，其中將饑餓培養基調節至pH 6.0或pH 7.4。
結果呈現於圖24中。 實例27 IL-2Rβ配體pH偏倚性結合之競爭ELISA方案
對於待分析之每種肽，用IL-2Rβ-Fc（50 ng/孔）塗佈十六（16）個ELISA盤孔，在25℃保持至少1小時或在4℃保持隔夜。
自各孔中移除IL-2Rβ-Fc。將三百（300）µL阻斷緩衝液（1×PBS pH 7.2，1% BSA）添加至IL-2Rβ-Fc塗佈的盤之各孔中。覆蓋所有盤，且將其在25℃保持至少1小時。
用PT（1×PBS pH 7.2，0.05% Tween®20）緩衝液將培育的盤洗滌3次。
將具有pH偏倚性IL-2Rβ配體之pH偏倚性IL-2Rβγc配體在PBT pH 6.0及pH 7.2緩衝液中稀釋至2倍最終濃度（20 µM），且將50 µL添加至適當的16個孔中（每種結合pH 8個孔）。然後將盤在4℃培育1小時。
將在pH 6.0及7.4下結合親和力相同的與測試肽競爭的生物素化形式之肽配體與中性抗生物素蛋白-HRP結合物組合至少45分鐘，以製備肽-HRP複合物，然後將其在pH 6.0或pH 7.4 PBT中稀釋。
在沒有洗滌的情況下，將五十（50）µL肽-HRP複合物稀釋液添加至在pH 6.0或pH 7.4緩衝之分析盤中，且在4℃培育1小時。
用對應的pH緩衝液PT（50 mM PBS pH 6.0，0.05% Tween®20；或50 mM PBS pH 7.4，0.05% Tween®20）將培育的盤洗滌3次。
然後向各孔中添加五十（50）µL TMB（3,3'5,5'-四甲基聯苯胺），且將孔在25℃培育1至15分鐘。向各孔中添加五十（50）µL的終止溶液，且在450 nm下讀取盤。結果呈現於圖25中。 實例28 用噬菌體示蹤劑進行之競爭性結合ELISA
進行競爭性結合分析以表徵IL-2Rβ配體、IL-2Rγc配體及IL-2Rβγc配體之IL-2R結合位點。
對於IL-2Rβ配體，呈現來自IL-2Rβ配體家族之肽的代表性噬菌體純系與固定在微量滴定孔中之IL-2Rβ亞基之細胞外域（ECD）結合，如實例27中。
在此實例中，將IL-2R配體在PBT（1×PBS pH 7.2，0.5%牛血清白蛋白，0.05% Tween®20）中稀釋至2倍最終分析濃度且連續稀釋。將五十（50）µL添加至適當的孔中。然後將盤在4℃培育1小時。
在不洗滌的情況下，將五十（50）µL代表性噬菌體添加至分析孔（噬菌體示蹤劑）中。然後將盤在4℃培育45分鐘。
用PT（50 mM PBS pH 7.4，0.05% Tween®20）將培育的盤洗滌3次。
用五十（50）ul抗M13-HRP（SinoBiological #11973-MM05T-H）以0.22 µg/µL偵測結合的噬菌體。然後將盤在4℃培育1小時。然後如上文所描述洗滌。
然後向各孔中添加五十（50）µL TMB（3,3'5,5'-四甲基聯苯胺），且將孔在25℃培育1至15分鐘。向各孔中添加五十（50）µL的終止溶液，且在450 nm下讀取盤。
在存在及不存在合成測試肽下進行噬菌體結合，以判定噬菌體肽及測試肽是否競爭與IL-2Rβ上之相同位點結合。選擇合成測試肽以代表來自IL-2Rβ配體家族之肽以及陽性及陰性對照肽。評估的IL-2Rβ配體家族序列及特異性IL-2Rβ配體提供於表16中。 表16. IL-2Rβ配體家族及配體。
IL-2Rβ 配體家族 特異性IL-2Rβ SEQ ID NO: 肽序列
1 58 Y D C R I A Q V G E L C D L
2A 169 N M C L V G D Y W P S C Q I
2A 170 Q I C D V G Q W W P D C Q V
2B 83 C C Y Q A M V G D L C D F C
2C 1034 C G M A I G D L C M W T      
2C 1042 R W G D V G D L L M P L      
4 1044 R S C Y Y K R P R L W C S E
IL-2Rγc配體 224 D C S M W E G V E L C W      
IL-2Rβ配體以小於10 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基結合，且以大於100 µM之IC 50與IL-2Rγc亞基結合。
藉由用針對噬菌體外殼蛋白之抗體（抗噬菌體Ab）染色、用針對抗噬菌體Ab之經標記二級抗體染色來偵測噬菌體與固定的IL-2Rβ ECD之結合，且藉由在微量滴定盤光學讀取器中讀取OD來進行評分。
將在存在及不存在測試肽之情況下之各噬菌體結合的ELISA信號進行比較，以判定哪些合成肽與哪些噬菌體肽競爭與IL-2Rβ亞基結合。認為展現競爭性結合（亦即，交叉抑制）之肽對結合IL-2受體上之相同功能位點。結果呈現於表17中。 表17. IL-2Rβ配體與IL-2R之結合。
         噬菌體純系
   IL-2Rβ配體 SEQ ID NO: 58 170 83 1034 1044
IL-2Rβ配體 SEQ ID NO: IL-2β家族 1 2A 2B 2C 4
58 1 + 1 + + + -
169 2A + + + + -
1042 2C + + + + -
1044 4 - 2 - - - +
224 IL-2Rγc配體 - - - - -
1IL-2Rβ配體與噬菌體結合競爭。 2IL-2Rβ配體不與噬菌體結合競爭。
IL-2Rβ配體不與IL-2競爭性地結合IL-2Rβ亞基之結合位點。
進行類似研究以評估IL-2Rγc配體之結合。評估的IL-2Rγc配體家族序列及特異性IL-2Rγc配體提供於表18中。 表18. IL-2Rγc配體家族及配體。
IL-2Rγc 配體家族 特異性IL-2Rγc SEQ ID NO: 肽序列
1A 198 K V C E M W G G V L L C W N   
1A 202 R T C T E W E N V V L C W V   
1B 224 D C S M W E G V E L C W         
2 236 M C W L E W G E W V G S C L   
3 248 D L S D L S T F W L S Q         
4 266 C P S M L Q G P E R T W V C   
5 1032 S L L K C Y N A S T C A S V F
IL-2Rβ配體 58 Y D C R I A Q V G E L C D L   
IL-2Rγc配體以小於10 µM之IC 50與IL-2Rγc亞基結合，且以大於100 µM之IC 50與IL-2Rβ亞基結合。
競爭結合分析之結果呈現於表19中。 表19. IL-2Rγc配體與IL-2R之結合。
      噬菌體純系
   IL-2Rγc配體 SEQ ID NO: 198 224 236 248 266 1032
IL-2Rγc配體 SEQ ID NO: IL-2Rγc家族 1A 1B 2 3 4 5
202 1A + 1 + + + + -
224 1B + + + + + -
236 2 + + + + + -
248 3 + + + + + -
1032 5 - 2 - - - - +
58 IL-2Rβ配體 - - - - - -
1IL-2Rγc配體與噬菌體結合競爭。 2IL-2Rγc配體不與噬菌體結合競爭。 實例29 PEG - IL-2Rβγc配體構築體之促效劑活性
如實例21中所描述合成PEG-IL-2Rβγc配體構築體。PEG-IL-2Rβγc配體構築體之結構顯示於圖27至圖33中。用於構築體中之每一者的IL-2Rβγc配體具有SEQ ID NO: 1263。將PEG構築體與NK-92細胞一起培育，且分別使用實例3及4中所描述之方法來量測隨濃度變化之STAT5磷酸化。
結果呈現於表20中。 表20. PEG-IL-2Rβγc配體構築體之促效劑活性。
構築體 PEG連接末端 PEG大小 PEG/肽連接子 PEG結構 IL-2Rβ IC50 IL-2Rγc IC50 EC50（STAT5，NK92）
PEG-1 N- 40kD 1PEG10 分支鏈 31 nM 26 nM 5.8 nM
PEG-2 C- 40kD 1PEG4 分支鏈 8 nM 690 nM 273 nM
PEG-3 N- 40kD (AP)6 （SEQ ID NO: 9432） 分支鏈 14 nM 4.3 nM 2.3 nM
PEG-4 C- 40kD 1PEG10 分支鏈 8.5 nM 3.7 nM 24 nM
PEG-5 N- 20kD 1PEG20 直鏈 33 nM 4.1 nM 1.0 nM
PEG-6 N- 40kD 1PEG20 直鏈 17 nM 3.4 nM 1.6 nM
PEG-7 N- 40kD 1PEG20 分支鏈 3.4 nM 1.7 nM 8.3 nM
1作為Fmoc-NH-(PEG n)-CH 2CH 2-COOH併入，其中n = 4、10或20。 實例30 CD-1小鼠中的IL-2Rβγc PEG-肽促效劑PK分析
在CD-1雄性小鼠中進行IL-2Rβγc PEG-肽促效劑之藥物動力學研究。將IL-2Rβγc PEG-肽促效劑（PEG-6）以1 mg/kg之單次劑量靜脈內投與給各小鼠（n=5）。在0 h（給藥前）、給藥後1、2、6、24、48、72及96 h，將血液樣品收集至血清分離器小瓶中。將樣品在4℃以10,000 × g離心5分鐘，且將血清轉移至新管中。在測試之前，將樣品冷凍且儲存在-80℃。
使用如實例3中所描述之TF-1 βSTAT5磷酸化生物分析來定量血清樣品中之每一者中存在的PEG-6之量。將各血清樣品或化合物參考標準物於饑餓培養基中之三倍連續稀釋液添加至細胞，且與細胞一起培育30分鐘。製備細胞提取物，且如實例3中所描述測定磷酸化的STAT5之量。使用根據參考標準產生之標準曲線來計算各血清樣品中之PEG-6濃度。
結果呈現於圖26中。 實例31 針對在磁珠上Fc受體融合物的噬菌體展示pIII文庫淘選（酸溶離） 文庫淘選程序
使用以下方案或類似方案來篩選與hu-IL-2Rβ及hu-IL-2Rγc亞基結合的肽以及與cyno-IL-2Rβ及cyno-IL-2Rγc亞基結合的一些肽。
將五十（50）µL蛋白質G Dynabeads®（Invitrogen）用於各文庫樣品。在再懸浮儲備液瓶之後，將所需體積之珠粒轉移至無菌微量離心管且施加至磁體。
在珠粒在磁體上之情況下，移除上清液，且珠粒用1 mL PT緩衝液（1×PBS，0.05% Tween®20）洗滌。
移除上清液，且添加1 mL PBS + 1% BSA + 0.05% Tween®20，且在25℃混合至少1小時以阻斷珠粒。
將管施加至磁體，且移除阻斷溶液。對於待測試之各文庫，每輪將5 µg所關注之Fc融合受體添加至各文庫樣品中，以使總體積達到至少400 µL。將樣品在25℃混合至少1小時。將樣品施加至磁體，且移除上清液。
對於每50 µL珠粒，添加兩百（200）µL PT緩衝液。將樣品充分混合，且將200 µL等分試樣轉移至已針對待篩選之各文庫預先標記之管中。將另外500 µL PT添加至各管中，混合樣品，且接著施加至磁體。每管使用總共700 µL進行洗滌。
自-20℃冰箱中取出一（1）mL文庫之等分試樣。將一百（100）µL之10× BT緩衝液（5% BSA，0.5% Tween®20於1×PBS中）添加至各管中且渦旋。將文庫樣品轉移至含有珠粒之預標記管中。然後將樣品在旋轉器上在4℃培育至少2小時。對於額外篩選輪次，使用來自各文庫之前一輪的擴增物的1 mL等分試樣。用磁體回收珠粒，且移除噬菌體溶液。珠粒用1 mL PT緩衝液洗滌2×。添加五百（500）µL PT緩衝液，且將懸浮液轉移至乾淨的管中。在磁體上回收珠粒，且移除最終洗滌液。
將四百七十五（475）µL噬菌體溶離緩衝液添加至各孔中（0.2 M甘胺酸-HCL，pH 2.2，1.0 mg/mL BSA）。將樣品在旋轉器上在25℃培育10分鐘。在磁體上回收珠粒，且將溶離的噬菌體轉移至乾淨的管中。
將二十五（25）µL中和緩衝液（2 M Tris鹼）添加至475 µL溶離液中。將中和的樣品維持在4℃，直至準備對TG1細胞進行擴增。在篩選之後，將樣品儲存在-20℃。將五十（50）
Figure 02_image073
L（約總體積之10%）轉移至1.5 mL微量離心管中，且儲存在-20℃以用於深度定序。 實例32 TG1培養及文庫擴增
在將文庫添加至珠粒之後，使新鮮的TG1（或OmniMax）培養物生長約1至1.5小時。將2X-YT培養基（10 mL）置放於50 mL Falcon®管中。將隔夜的兩百（200）µL TG1添加至falcon管中。將2X-YT培養基（600 µL）置於比色皿中以用於OD600空白。使培養物在250 rpm及37℃生長，在60分鐘後進行第一次OD量測。在使用時，TG1細胞應該處於對數期，OD600為0.5至0.7。
在50 mL Falcon®管中將溶離的噬菌體（400 µL至450 µL）添加至1.0 mL的OD600為0.5至0.7之TG1細胞中。在不振盪之情況下，將噬菌體及TG1細胞在37℃培育30分鐘。留出約50 µL至100 µL以用於滴定及表徵。
將2YT培養基（10.5 mL）添加至12 µL羧苄青黴素（carb）（100 mg/mL以製備100 µg/mL）及24 µL 50%葡萄糖（以製備0.1%葡萄糖）中，且將細胞在37℃以250 rpm振盪的同時培育1小時。
然後添加M13K07輔助噬菌體（5×10 10pfu，24 µL儲備液，2×10 12pfu/mL）並渦旋混合。在不振盪之情況下，將噬菌體及細胞在37℃培育30分鐘。
在2YT培養基/羧苄青黴素-100/0.1%葡萄糖中，將卡那黴素稀釋至3 mg/mL，且將阿拉伯糖稀釋至2.4%，且將100 µL添加至各擴增。將混合物在37℃及250 rpm培育隔夜。
將培養物轉移至50 mL高速VWR離心管中，且在JSP-F50C離心機中在4℃以8,000 g離心15分鐘以使細胞沈澱。
將上清液轉移至50 mL高速VWR離心管中，且添加0.2體積的PEG/NaCl（將體積乘以0.25 mL至3 mL PEG/NaCl，用於12 mL擴增），混合，且在冰上培育30分鐘。
然後將細胞在JSP-F50C離心機中在4℃以10,500 g離心15分鐘。移除上清液，且藉由移液將噬菌體沈澱物再懸浮於總共1 mL PBT（1×PBS，0.05% Tween®20，0.5% BSA）中。
將樣品轉移至Eppendorf管，渦旋，且以12,000 rpm離心30秒。將上清液轉移至乾淨的Eppendorf管中，且在4℃儲存。將此擴增的噬菌體樣品（250至500 µL）用於下一輪篩選。 實例33 自個別群落製備培養物
在深孔盤之九十六（96）個孔中填充1 mL 2YT培養液/胺苄青黴素-50/0.1%葡萄糖。使用P20尖端，將九十六（96）個群落置放於孔中。將尖端留於孔中以標記位置。在整個盤完成之後，使用多通道移液管移除尖端。用透氣膜將盤覆蓋。
在37℃在振盪器中培育已接種盤直至培養物變得混濁，通常在250 rpm下4小時內。
自盤自培育箱中取出，且將來自各孔之50 µL培養物轉移至被稱為「存檔塊（Archive Block）」之另一深孔塊，該深孔塊含有1 mL 2YT培養液/胺苄青黴素-50/0.1%葡萄糖。盤用透氣膜覆蓋且在37℃及250 rpm下培育隔夜。
在培育隔夜之後，將M13K07輔助噬菌體以2×10 10pfu/mL添加至2YT培養液/胺苄青黴素-50/0.1%葡萄糖中（製備6.0 mL/塊)。將五十（50）µL稀釋的M13K07添加至深孔塊中之各培養孔中。深孔塊用透氣膜覆蓋且在37℃及250 rpm下培育30分鐘。
在2YT培養液/胺苄青黴素-50/0.1%葡萄糖中，將卡那黴素稀釋至0.5 mg/mL，且將阿拉伯糖稀釋至0.4%（製備6.0 mL/塊），且將50 µL添加至各孔中。盤用透氣膜覆蓋且在37℃及250 rpm下培育隔夜。
將「存檔塊」自培育箱中取出，且將50 µL轉移至含有50 µL 50%甘油之96孔盤中。將盤用箔密封且在-80℃儲存。將塊中之剩餘培養物用箔密封件覆蓋且在4℃儲存。
將塊以4000 rpm離心15分鐘且用M13K07接種。在避免細菌沈澱的同時，將850 µL噬菌體上清液轉移至新鮮的深孔盤中，用箔密封件覆蓋，且在4℃儲存。 實例34 用肽示蹤劑進行之競爭結合ELISA
利用生物素化的肽/中性抗生物素蛋白-HRP示蹤劑，使用競爭結合ELISA來量測Fc融合物與IL-2Rβ及IL-2Rγc之結合。如實例27中所描述來製備ELISA盤。
如實例28中所描述來製備IL-2R配體。
自各孔中移除受體Fc融合物。將三百（300）µL阻斷緩衝液（1×PBS，1% BSA）添加至受體塗佈的盤之各孔中。
用PT（1×PBS，0.05% Tween® 20)緩衝液將盤洗滌4次。將五十（50）µL在PBT中連續稀釋的IL-2R配體添加至適當的孔中，然後在4℃培育1小時。
在此實例中，使用C末端生物素化形式之IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體（hu-IL-2Rβ肽SEQ ID NO: 915、cyno-IL-2Rβ肽SEQ ID NO: 2941及具有SEQ ID NO: 1614（GGVVCQDWEGVELCWQGGR）之IL-2Rγc肽）製備生物素化的肽/中性抗生物素蛋白-HRP（ThermoFisher Cat#31030）前複合物。將Bn-肽與中性抗生物素蛋白（NA）-HRP組合（1 µM bn-肽，NA-HRP於PBS中之7.5倍稀釋液），且在4℃培育至少45分鐘以製備肽-HRP前複合物示蹤劑。
在適當時間，在不洗滌的情況下將預複合的bn-肽/NA-HRP示蹤劑稀釋至2倍其預定結合EC80（通常30至10 nM）。將五十（50）µL bn-肽/NA-HRP示蹤劑添加至各孔中，且在4℃培育45分鐘。
然後用冷的PT將盤洗滌4次。然後向各孔中添加五十（50）µL TMB，且將孔在25℃培育1至10分鐘。添加五十（50）µL的「終止」溶液，且在450 nm下讀取盤。 實例35 肽異二聚體使IL-2Rβγc二聚化且活化IL-2反應性細胞之能力的評估
在鑑定展現出IL-2Rβ及IL-2Rγc結合活性之肽基配體後，將鑑定展現出IL-2R促效劑活性之化合物。此將涉及在基於細胞之分析中評定肽使IL-2Rβγc亞基二聚化及信號傳導之能力。二聚化係活化受體信號傳導的必要但不充分的步驟。為了在基於細胞之分析中評定促效劑活性，將測試IL-2反應性細胞株之IL-2信號傳導、STAT5磷酸化的指標。然後將在原代人外周血液單核細胞（PBMC）中測試在此等細胞株中展現出IL-2Rβγc促效劑活性的化合物的IL-2R促效作用，以及有利於表現IL-2Rβγc亞基但具有低的或沒有IL-2Rα（CD25）亞基表現的細胞類型活化的所需選擇性。
將使用β-Gal互補系統評定二聚化潛力，其中各各別IL-2受體亞基之細胞內域的一部分被β-Gal之功能性互補片段置換，該β-Gal之功能性互補片段在充分接近時恢復催化活性。當用IL-2處理時，表現此等構築體之細胞產生β-Gal活性，ED50為約26 nM（參見DiscoverX產品說明書）。將使用此分析來測試所有合成的潛在促效劑肽。
將在兩種細胞株中對候選化合物誘導STAT5磷酸化進行評分：（1）CTLL-2細胞，一種小鼠細胞毒性T淋巴細胞株，其表現所有三種IL-2受體亞基且對IL-2Rβγc偏倚性變體以及野生型IL-2有反應；及（2）TF-1β細胞，其衍生自人紅白血病細胞株TF-1，僅天然表現IL-2Rγc，且藉由轉染IL-2Rβ而工程改造為IL-2反應性的。構築TF-1β，且藉由QPCR及FACS分析來驗證IL-2R亞基在兩種細胞株中之表現量。
將在兩種細胞株中測試化合物。將進行劑量反應分析以測定測試化合物之EC50且比較測試化合物與IL-2作為IL-2Rβγc受體偏倚之指標。為了進一步表徵亞基偏倚，在針對人IL-2Rβ亞基之中和抗體存在下進行平行分析。
作為用於確認陽性化合物經由刺激IL-2受體起作用的對照，亦將用經中和抗huIL-2Rβ抗體處理之細胞進行分析。為了判定化合物活性不是由於細胞介素之污染，用針對天然IL-2Rβγc促效劑、IL-2及IL-15之中和抗體（R&D Systems）處理測試化合物。
在細胞株中展現IL-2R促效劑活性之化合物將在自個別供體（可購自Lonza）收集的人原代免疫細胞PBMC，以及在一些情況下在純化的CD4+細胞（Lonza）中測試。來自正常供體之大部分PBMC對IL-2有反應。為了評定測試化合物之IL-2促效劑活性，將細胞暴露於化合物或IL-2，且藉由西方墨點分析對STAT5磷酸化進行評分。作為用於確認陽性化合物經由刺激IL-2受體起作用的對照，亦將用經中和抗huRβ抗體處理之細胞進行分析。
展現出PBMC之STAT5活化的彼等化合物將進行後續分析，該分析設計成評定與IL-2相比化合物之亞基偏倚。此分析將涉及經30分鐘測定測試化合物及IL-2（1至1000 IU）之劑量反應，其藉由基於FACS之方案評分，允許偵測作為IL-2R活化之指標的細胞內pSTAT5及細胞表面CD25、IL-2Rβ亞基。表現三種IL-2R亞基（IL-2Rβγc）之細胞以極高親和力（約10 pM）結合IL-2，因此對低濃度的IL-2敏感；然而僅表現IL-2Rβγc之細胞（約1 nM親和力）需要暴露於實質跟高的IL-2水準以進行活化。因為本揭示所提供之化合物經選擇用於與IL-2Rβ及IL-2Rγc亞基結合，但不與IL-2Rα結合，因此預期該化合物之效力與細胞上IL-2Rα之表現量不相關；且用本揭示所提供之化合物處理或用IL-2處理的細胞之反應曲線之比較應該揭示任何偏倚。 實例36 所鑑別之肽
已經篩選了與人IL-2Rβ亞基或人IL-2Rγc亞基結合的隨機文庫，其中各文庫含有大約10 10個獨立的重組體，各純系潛在地展示獨特的肽序列。 實例37 用於測試hu-IL-2R之STAT5活化的NK-92細胞之製備
將NK-92細胞以4×10 5個細胞/1 mL饑餓培養基（SM）接種於24孔盤中，且在37℃、5%CO 2下培育隔夜。饑餓培養基含有RPMI 1640 + 20% FBS + 2 mM L-麩醯胺酸 + 1 mM NaPyr + 10 mM HEPES + 0.1 mM BME（無rhu-IL-2補充劑）。
處理混合物為1 µg/mL抗hu-IL-2中和抗體（0.2 mg/mL儲備液）或製備山羊IgG對照（1 mg/mL儲備液）。
將處理混合物及抗體混合物在37℃、5% CO 2下添加至細胞中保持30分鐘。然後將各樣品轉移至1.5 mL微量離心管中且在1,500 RPM下離心5分鐘。將細胞在1 mL PBS中洗滌且再次離心。
將磷酸酶及蛋白酶抑制劑混合液（Thermo #78442）以1:100稀釋度添加至mPER緩衝液中。在細胞沈澱後，將50 µL mPER緩衝液添加至各樣品中，且重複吸取以均質化。
將溶解物在RT下以14,000 RPM離心5分鐘。將上清液轉移至乾淨的管中，且在-80℃冷凍儲存。
人IL-2抗體（山羊IgG）獲自R&D Systems編號AF-202-NA；正常山羊IgG對照獲自R&D Systems編號AB-108-C；抗STAT5抗體（兔），Cell Signaling編號94205S；抗pSTAT5抗體（兔），Cell Signaling編號4322S；且山羊抗兔IgG-HRP獲自Jackson Immunoresearch編號111-035-144。
各樣品之抗體、處理及工作儲備液製劑提供於表21中。化合物A及B為本揭示所提供之IL-2Rβγc促效劑。 表21. NK-92細胞中之STAT5活化樣品。
編號 抗體 體積（µL） 處理 體積（µL） 工作儲備液製劑
1 抗-hu-IL-2 IgG 5 A 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
2 抗-hu-IL-2 IgG 5 A 1 µM 10 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
3 抗-hu-IL-2 IgG 5 A 0.1 µM 1 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
4 抗-hu-IL-2 IgG 5 B 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
5 抗-hu-IL-2 IgG 5 B 1 µM 10 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
6 抗-hu-IL-2 IgG 5 B 0.1 µM 1 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
7 抗-hu-IL-2 IgG 5 rh-IL-2 1 ng/mL 10 100 ng/mL（1:1000的含100 µg/mL儲備液之SM）
8 抗-hu-IL-2 IgG 5 rhu-IL-2 0.1 ng/mL 1 100 ng/mL（1:1000的含100 µg/mL儲備液之SM）
9 抗-hu-IL-2 IgG 5 rhu-IL-2 0.1 ng/mL + 1% DMSO 1 100 ng/mL（1:1000的含100 µg/mL儲備液之SM） + 10 µL DMSO
10 抗-hu-IL-2 IgG 5 饑餓培養基（SM） N/A N/A
11 山羊IgG對照 1 A 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
12 山羊IgG對照 1 A 1 µM 10 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
13 山羊IgG對照 1 A 0.1 µM 1 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
14 山羊IgG對照 1 B 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
15 山羊IgG對照 1 B 1 µM 10 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
16 山羊IgG對照 1 B 0.1 µM 1 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
17 山羊IgG對照 1 rh-IL-2 1 ng/mL 10 100 ng/mL（1:1000的含100 µg/mL儲備液之SM）
18 山羊IgG對照 1 rhu-IL-2 0.1 ng/mL 1 100 ng/mL（1:1000的含100 µg/mL儲備液之SM）
19 山羊IgG對照 1 rhu-IL-2 0.1 ng/mL + 1% DMSO 1 100 ng/mL（1:1000的含100 µg/mL儲備液之SM） + 10 µL DMSO
20 山羊IgG對照 1 饑餓培養基（SM） N/A N/A
將樣品應用於西方墨點法。處理試劑包括抗STAT5抗體（兔），Cell Signaling編號94205S；抗pSTAT5抗體（兔），Cell Signaling編號4322S；及山羊抗兔IgG-HRP，Jackson Immunoresearch編號111-035-144。
為了進行分析，將NK-92細胞以20,000個細胞/孔鋪板在96孔盤中之饑餓培養基中。將處理物以3倍連續稀釋液添加至各孔中，其中肽之最大濃度為10 µM且rhL-2之最大濃度為6.67 nM。然後將細胞在37℃培育48小時。添加CellTiter-Glo®試劑，且將細胞在25℃培育10分鐘，隨後進行發光讀數。 實例38 用於測試hu-IL-2R之STAT5活化的TF-1β及TF-1細胞之製備
對TF-1β及TF-1親代細胞進行計數。收集細胞且將2.5×10 6個細胞以200×g沈澱5分鐘。將沈澱的細胞用25 mL不含添加劑之RPMI洗滌。
將TF-1β及TF-1親代細胞以5×10 5個細胞接種在含5 mL饑餓培養基（SM）之T25燒瓶中，且在5% CO 2下於37℃用直立的燒瓶培育隔夜。
對TF-1β及TF-1親代細胞進行計數，且測定活力。必要時，將細胞在SM中稀釋至5×10 5個細胞/毫升，然後將1 mL懸浮液添加至24孔培養皿之6個孔/細胞株中，且在5% CO 2下於37℃培育。
在5% CO 2下於37℃，將處理物添加至細胞中保持30分鐘。將處理後的細胞轉移至1.5 mL微量離心管中，且以1,500 RPM離心5分鐘。將細胞在1 mL PBS中洗滌，再次離心，且吸出上清液。處理試劑包括抗STAT5抗體（兔），Cell Signaling編號94205S；抗pSTAT5抗體（兔），Cell Signaling編號4322S；及山羊抗兔IgG-HRP，Jackson Immunoresearch編號111-035-144。
將磷酸酶及蛋白酶抑制劑混合液（Thermo編號78442）以1:100稀釋度添加至mPER緩衝液中。在細胞沈澱後，將50 µL mPER緩衝液添加至各樣品中，且重複吸取混合物以均質化。
將溶解物在25℃以14,000 RPM離心5分鐘。將上清液轉移至乾淨的管中，且在-80℃冷凍儲存。
各樣品之抗體、處理及工作儲備液製劑提供於表22中。 表22. TF-1β及TF-1細胞中之STAT5活化樣品。
編號 細胞株 處理 體積（µL） 工作儲備液製劑
1 TF-1β A 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
2 TF-1β B 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
3 TF-1β C 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
4 TF-1β rhu-IL-2 1 ng/mL 10 100 ng/mL（1:1000的含100 µg/mL儲備液之SM）
5 TF-1β 饑餓培養基 1（SM） 100 N/A
6 TF-1 A 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
7 TF-1 B 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
8 TF-1 C 10 µM 100 100 µM（1:100的含10 mM儲備液之SM）
9 TF-1 rhu-IL-2 1 ng/mL 10 100 ng/mL（1:1000的含100 µg/mL儲備液之SM）
10 TF-1 饑餓培養基 1（SM） 100 N/A
1饑餓培養基：RPMI 1640、2.5 g/L葡萄糖（總計4.5 g/L）、5% FBS、2 mM L-麩醯胺酸、1 mM NaPyr及10 mM HEPES（無GM-CSF補充劑）。 實例39 IL-2Rβγc配體與hu-IL-2R及cyno-IL-2R亞基之競爭性結合
使用實例34中所描述之競爭結合ELISA分析來測定各種IL-2Rβγc配體與hu-IL-2R及cyno-IL-2R亞基之競爭性結合。
具有SEQ ID NO: 4170-4185且具有BGL22至BGL24之結構的IL-2Rβγc配體以小於100 µM或小於10 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基、cyno-IL-2Rβ亞基、hu-IL-2Rγc亞基及cyno-IL-2Rγc亞基結合。 實例40 STAT5磷酸化
評估IL-2Rβγc配體及IL-2Rβγc配體構築體對TF-1β細胞中之STAT5磷酸化之誘導。TF-1β細胞衍生自生長因子依賴性人紅白血病細胞株TF-1（ATCC編號CRL-2003），其天然地表現Rγc但不表現IL-2Rβ。藉由用人全長IL-2Rβ轉染將細胞工程改造為IL-2反應性的。藉由在IL-2中生長來選擇表現較高水準之IL-2Rβ的細胞株，且藉由qPCR及FACS分析來驗證IL-2Rβ及IL-2Rγc亞基兩者之表現量。
為了測試化合物之STAT5磷酸化誘導，在T75燒瓶中，將TF-1β細胞以5×10 5個細胞/mL在饑餓培養基（RPMI 1640 + 2.5 g/L葡萄糖 + 5% FBS + 2 mM L-麩醯胺酸 + 1 mM NaPyr + 10 mM HEPES，無GM-CSF或rhIL-2補充劑）中饑餓隔夜。第二天，將細胞以2×10 5個細胞/孔鋪板在96孔V底盤中。將IL-2Rβγc配體或IL-2於饑餓培養基中之三倍連續稀釋液添加至細胞中且在37℃培育30分鐘。藉由將10×細胞溶解緩衝液（Cell Signaling Technology編號9803）與1× HALT磷酸酶及蛋白酶抑制劑混合液（Thermo Fisher編號78442）的混合物直接添加至孔中來製備細胞提取物。將盤在25℃攪拌5分鐘以製備細胞提取物，以供立即使用或在-80℃儲存。使用PathScan®磷酸-Stat5（Tyr694）夾心ELISA套組（Cell Signaling Technology編號7113）進行pSTAT5之偵測。將細胞提取物添加至用小鼠抗磷酸-STAT5抗體預塗佈之微孔中並在4℃培育隔夜。然後用PBS洗滌孔，且藉由添加兔抗STAT5偵測抗體並在37℃培育1小時來偵測結合的磷酸-STAT5（Tyr694）。用PBS洗滌孔，且向各孔中添加抗兔IgG HRP連接的抗體。在最後一次洗滌之後，添加TMB受質溶液以量測各孔中的HRP之量。在微量盤讀取器中讀取450 nm下之吸光度。所產生之信號與各細胞提取物中之磷酸化的STAT5之量成比例。
使用類似方法來測定新鮮分離及活化的PBMC中之促效劑活性。使用Lymphoprep®（Stemcell Technologies編號07811）密度梯度離心自膚色血球層分離人外周血液單核細胞（PBMC）。將回收之PBMC以2×10 6個細胞/毫升再懸浮於無血清T細胞培養基（CTS OpTmizer®T細胞擴增SFM，ThermoFisher Scientific編號A1048501）+ 2 mM L-麩醯胺酸 + 青黴素/鏈黴素中。將新鮮分離之PBMC在無刺激的情況下以2×10 6個細胞/毫升在新鮮T細胞培養基中靜置隔夜。將活化的PBMC在37℃用2 µg/mL盤固定之抗CD3抗體（純化的NA/LE小鼠抗人類CD3ε，BD Biosciences #557052）及1 µg/mL抗CD28抗體（純化的NA/LE小鼠抗人類CD28，BD Biosciences #555725）刺激48小時。培育之後，將活化的PBMC在無刺激的情況下以2×10 6個細胞/毫升在新鮮T細胞培養基中靜置72小時。然後將靜置後的PBMC以10 6個細胞/孔鋪板至96孔深孔盤中。將IL-2Rβγc配體之三倍連續稀釋液添加至細胞中且在37℃培育30分鐘。使用PathScan®磷酸-Stat5（Tyr694）夾心ELISA套組（Cell Signaling Technology編號7113）進行pSTAT5之偵測。cyno PBMC pSTAT5分析方案與人相同，不同之處為cyno-PBMC經活化72小時。購買cyno-PBMC且在冰上收容隔夜。 實例41 Fc-IL-2Rβγc融合蛋白之促效劑活性
具有SEQ ID NO: 8135之Fc-IL-2Rβγc融合蛋白的促效劑活性在新鮮分離及活化的原代人外周血液單核細胞（PBMC）以及新鮮分離及活化的cyno-PBMC中，在STAT5磷酸化分析中進行評估。將融合蛋白與PBMC細胞一起培育，且使用實例40中所描述之方法量測隨濃度變化之STAT5磷酸化，並且與IL-2之活性進行比較。
結果呈現於圖34A至圖34D中。
圖34A顯示了活化的hu-PBMC中之STAT5磷酸化。
圖34B顯示了TF-1-hu-IL-2Rβ細胞中之STAT5磷酸化。
圖34C顯示了活化的cyno-PBMC中之STAT5磷酸化。
圖34D顯示了TF-1-cyno-IL-2Rβ細胞中之STAT5磷酸化。
結果證明具有SEQ ID NO: 8135之IL-2Rβγc配體活化hu-IL-2R，但並不活化cyno-IL-2R。 實例42 IL-2Rβγc結合化合物及蛋白融合物之競爭性結合
使用實例34中所描述之競爭性結合分析，測定合成肽及Fc-hu-IgG2/IL-2Rβγc融合蛋白與hu-IL-2Rβ亞基、cyno-IL-2Rβ亞基、hu-IL-2Rγc亞基及cyno-IL-2Rγc亞基結合之能力。
IL-2Rβγc配體具有SEQ ID NO: 1263之胺基酸序列。
結果呈現於圖35A至圖35D中。
圖35A顯示了具有SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之競爭性結合。
圖35B顯示了具有SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體與hu-IL-2Rβ亞基之競爭性結合。
圖35C顯示了具有SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體與cyno-IL-2Rγc亞基之競爭性結合。
圖35D顯示了具有SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體與cyno-IL-2Rβ亞基之競爭性結合。
結果證明具有SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體以約相同的IC50與hu-IL-2Rγc及cyno-IL-2Rγc亞基兩者結合。然而，儘管IL-2Rβγc配體與hu-IL-2Rβ亞基結合，但IL-2Rβγc配體僅弱結合至cyno-IL-2Rβ亞基。 實例43 具有剛性配體連接子之IL-2Rβγc配體與hu-IL-2R及cyno-IL-2R亞基之結合
使用實例39中所描述之競爭結合分析來測定具有SEQ ID NO: 1263或SEQ ID NO: 4171之胺基酸序列的IL-2Rβγc配體與hu-IL-2Rβ、cyno-IL-2Rβ、hu-IL-2Rγc及cyno-IL-2Rγc亞基之結合。
如圖36A至圖36B及圖37A至圖37B中所示，IL-2Rβγc配體以相當的IC50與hu-IL-2Rβ、hu-IL-2Rγc及cyno-IL-2Rγc亞基結合。然而，僅含有具有SEQ ID NO: 4171之IL-2Rβγc配體的IL-2Rβγc配體與cyno-IL-2Rβ亞基結合。
圖36A顯示了IL-2Rβγc配體與cyno-IL-2Rβ亞基之競爭性結合，且圖36B顯示了IL-2Rβγc配體與cyno-IL-2Rγc亞基之競爭性結合。
圖37A顯示了IL-2Rβγc配體與hu-IL-2Rβ亞基之結合，且圖37B顯示了IL-2Rβγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之競爭性結合。 實例44 Fc-IL-2Rβγc融合蛋白對cyno-PBMC中之IL-2 Rβγc的活化
合成在Fc片段中之每一者上含有具有SEQ ID NO: 4171之IL-2Rβγc配體的Fc-融合蛋白（SEQ ID NO: 8127）。Fc融合物之示意圖展示於圖38A中。
Fc融合蛋白或IL-2與新鮮或活化的cyno-PBMC一起培育，且如實例40中所描述量測STAT5磷酸化活性。
結果呈現於圖38B中。
圖38B顯示了活化的cyno-PBMC中具有SEQ ID NO: 8127之Fc融合蛋白之STAT5磷酸化活性。 實例45 IL-2Rβγc配體及hu-IgG2/IL-2Rβγc Fc融合物對人TF-1β細胞中之IL-2Rβγc的活化
使用實例40中所描述之STAT5磷酸化分析來測定具有SEQ ID NO: 1263及SEQ ID NO: 4171之IL-2Rβγc配體活化TF-1β細胞的能力。結果呈現於圖39A中，且與IL-2對TF-1β細胞之活化進行比較。
使用實例40中所描述之STAT5磷酸化分析來測定具有SEQ ID NO: 8135及SEQ ID NO: 8127之hu-IgG2/IL-2Rβγc Fc融合蛋白活化hu-TF-1β細胞的能力。結果呈現於圖39A至圖39B中，且與IL-2對TF-1β細胞之活化進行比較。
結果證明具有SEQ ID NO: 1263及SEQ ID NO: 4171之IL-2Rβγc配體及對應的hu-IgG2/IL-2Rβγc Fc融合蛋白活化hu-TF-1β細胞中之IL-2Rβγc。 實例46 IL-2Rβγc配體及hu-IgG2/IL-2Rβγc Fc融合物對人PBMC中之IL-2Rβγc的活化
使用實例40中所描述之STAT5磷酸化分析來測定具有SEQ ID NO: 1263及4171之IL-2Rβγc配體以及具有SEQ ID NO: 8135及SEQ ID NO: 8127之對應hu-IgG2/IL-2Rβγc Fc融合蛋白對活化的hu-PBMC中之STAT5磷酸化的活化的能力。結果呈現於圖40A至圖40B中，且與IL-2誘導的活化的hu-PBMC中之STAT5磷酸化進行比較。
結果證明具有SEQ ID NO: 4160及SEQ ID NO: 4171之IL-2Rβγc配體及對應的hu-IgG2/IL-2Rβγc Fc融合蛋白活化經活化的hu-PBMC中之IL-2Rβγc。 實例47 丙胺酸掃描肽之活性
合成一系列肽，其中具有SEQ ID NO: 1442之IL-2Rβ配體之一個或兩個胺基酸殘基經丙胺酸殘基置換（丙胺酸掃描）。當親本殘基為丙胺酸時，此殘基經甘胺酸取代。使用如實例1中所描述之標準固相合成條件及Fmoc保護的胺基酸來合成肽序列。使用如實例34中所描述之競爭結合分析，評估Ala掃描肽與hu-IL-2Rβ及cyno-IL-2Rβ之結合。
具有單一丙胺酸取代之肽序列提供於表23中，且具有兩個丙胺酸取代之肽序列提供於表24中。 表23. 基於具有SEQ ID NO: 1442之肽的單一丙胺酸掃描肽。
SIDN: 3147 G G R Y V H D C A I A Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3170 G G R Y V H D C F A A Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3171 G G R Y V H D C F I G Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3172 G G R Y V H D C F I A A V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3173 G G R Y V H D C F I A Q A G D L C D L F L H G G
SIDN: 3174 G G R Y V H D C F I A Q V A D L C D L F L H G G
SIDN: 3175 G G R Y V H D C F I A Q V G A L C D L F L H G G
SIDN: 3176 G G R Y V H D C F I A Q V G D A C D L F L H G G
SIDN: 3177 G G A Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3178 G G R A V H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3179 G G R Y A H D C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3180 G G R Y V A D C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3181 G G R Y V H A C F I A Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3182 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F L A G G
SIDN: 3183 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L F A H G G
SIDN: 3184 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D L A L H G G
SIDN: 3185 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C D A F L H G G
SIDN: 3186 G G R Y V H D C F I A Q V G D L C A L F L H G G
表24. 基於具有SEQ ID NO: 1442之肽的雙丙胺酸掃描肽。
SIDN: 3200 G G R Y V H D C F I G A V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3201 G G R Y V H D C F I G Q V G D L C D L F A H G G
SIDN: 3202 G G A Y V H D C F I G Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3203 G G R Y V A D C F I G Q V G D L C D L F L H G G
SIDN: 3204 G G R Y V H D C F I G Q V G D L C A L F L H G G
SIDN: 3205 G G R Y V H D C F I G Q V A D L C D L F L H G G
SIDN: 3206 G G R Y V H D C F I G Q A G D L C D L F L H G G
SIDN: 3207 G G R Y V H D C F I G Q V G D A C D L F L H G G
具有SEQ ID NO: 3137、3114、3107、3122、3124-3128、3147、3170-3174、3176-3180、3182、3183、3185、3186、3200、3202及3204之肽以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rβ亞基兩者結合，如使用實例39中所描述之競爭ELISA分析所測定。
評估具有來自丙胺酸肽掃描之IL-2Rβγc配體的Fc融合蛋白活化hu-TF-1β細胞之能力。IL-2Rβγc配體之胺基酸序列呈現於表25中。IgG2 Fc融合蛋白如實例14中所描述製備。
如實例28中所描述測定Fc融合蛋白活化hu-TF-1-β細胞中之STAT5磷酸化的能力，且結果呈現於圖41中。 表25. hIgG2-Fc-IL-2Rβγc融合蛋白之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 8127 hIgG2-Fc-(PA)10-3115/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGGELLVDCFKVKVGELCDLFFG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8128 hIgG2-Fc-(GS)10-3137/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLH-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8129 hIgG2-Fc-(GS)10-3170/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFAAQVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8130 hIgG2-Fc-(GS)10-3182/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFLAGG -(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8131 hIgG2-Fc-(GS)10-3185/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDAFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8132 hIgG2-Fc-(GS)10-3172/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAAVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8133 hIgG2-Fc-(GS)10-3184/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGRYVHDCFIAQVGDLCDLFAHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
SEQ ID NO: 8134 hIgG2-Fc-(GS)10-3178/9342 (PA)8G連接子    ERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGA-(GS)10-GGAYVHDCFIAQVGDLCDLFLHGG-(PA)8G-VVCQDWEGVELCWQGG   
最後，應注意存在替代性方式來實施本文所揭示之實施例。因此，本發明實施例應視為說明性且不應為限制性的，且申請專利範圍不應限於本文中給出之細節但可在其範疇及等效物內進行修改。
221:Fc鏈 222: Fc鏈 223:IL-2Rβγc配體 231:重鏈 232:輕鏈 233:IL-2Rβγc配體
本文所描述之圖式僅出於說明之目的。圖式並不意欲限制本揭示之範疇。
圖1顯示了具有不同C/N取向的IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體之IL-2Rβγc配體之實例。
圖2顯示了暴露於各種IL-2Rβγc配體之TF-1β細胞中之STAT5磷酸化，該等IL-2Rβγc配體具有有不同C/N取向及不同配體連接子長度的不同IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體。
圖3顯示了暴露於各種IL-2Rβγc配體之NK-92細胞中之STAT5磷酸化，該等IL-2Rβγc配體具有有C/C取向及相同IL-2Rβγc配體連接子的不同IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體。
圖4顯示了暴露於IL-2Rβγc配體之NK-92細胞中之STAT5磷酸化，該等IL-2Rβγc配體具有有不同C/N取向的SEQ ID NO: 865 (BL4)之IL-2Rβ配體及SEQ ID NO: 965 (GL2)之IL-2Rγc配體。
圖5A及圖5B顯示了暴露於IL-2Rβγc配體之TF-1β細胞中之STAT5磷酸化，該等IL-2Rβγc配體具有有C/N取向及相同IL-2Rβγc配體連接子的不同IL-2Rβ配體及IL-2Rγc配體。在圖5A中，IL-2Rβ配體為(BL4)（SEQ ID NO: 865）且與不同的IL-2Rγc配體偶聯。在圖5B中，IL-2Rγc配體為(GL2)（SEQ ID NO: 965）且與不同的IL-2Rβ配體偶聯。
圖6顯示了暴露於IL-2Rβγc配體之NK-92細胞中之STAT5磷酸化，該等IL-2Rβγc配體具有SEQ ID NO: 865 (BL4)之IL-2Rβ配體及SEQ ID NO: 965 (GL2)之IL-2Rγc配體，具有-GGGGS- (G4S)（SEQ ID NO: 9395）胺基酸連接子（IL-2Rβγc配體(BGL21)）或點擊化學衍生之含三唑連接子（IL-2Rβγc配體(BGL20)）。
圖7A至圖7C分別顯示了在暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)或暴露於IL-2之後，NK-92細胞中之STAT5磷酸化、NK-92細胞中之AKT磷酸化及NK-92細胞中之ERK1/2磷酸化。
圖8A及圖8B分別顯示了以活細胞數目或Ki-67+細胞百分比表示的在暴露於IL-2或暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)之後的NK-92細胞增殖。
圖9A至圖9C分別顯示了在暴露於IL-2或暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)之後，靜止的CD8+ T細胞、Treg細胞或CD4+ T細胞中之STAT5磷酸化。
圖10A及圖10B分別顯示了以Ki-67+細胞百分比及中位數螢光強度表示的在暴露於IL-2或暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)之後的NK-92細胞之增殖。
圖11A顯示了在與PBMC及IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21)共培養後，A549腫瘤細胞中之PD-L1表現之上調。
圖11B及圖11C分別顯示了在與PBMC及IL-2或IL-2Rβγc配體(BGL21)共培養後，LS180細胞中之細胞毒性百分比及COLO205細胞中之細胞毒性百分比。
圖12顯示了在暴露於IL-2或暴露於各種IL-2Rβγc配體(BGL21)融合蛋白之後，TF-1β細胞中之STAT5磷酸化。
圖13顯示了在暴露於IL-2或暴露於具有不同IL-2Rβγc配體之各種IL-2Rβγc配體-Fc融合蛋白之後，TF-1β細胞中之STAT5磷酸化。
圖14顯示了在暴露於衍生自不同IgG同型之各種IL-2Rβγc配體(BGL21)-Fc融合蛋白之後，TF-1β細胞中之STAT5磷酸化。
圖15顯示了在暴露於具有不同Fc連接子之IL-2Rβγc配體(BGL21)-Fc融合蛋白之後，TF-1β細胞中之STAT5磷酸化。
圖16A及圖16B顯示了在暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)或暴露於具有不同Fc連接子之IL-2Rβγc配體(BGL21)-Fc融合蛋白之後，TF-1β細胞中之STAT5磷酸化（圖16A）或NK-92細胞中之Ki-67活性百分比（圖16B）。
圖17A至圖17D顯示了在暴露於抗PD-1抗體（派姆單抗（pembrolizumab）或西米普利單抗（cemiplimab））、暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)-Fc融合蛋白(FP1)（SEQ ID NO: 1212）或暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)-抗PD-1抗體(FP8)（SEQ ID NO: 1219）及(FP10)（SEQ ID NO: 1221）之後，TF-1β細胞中之PD-1結合親和力（圖17A及圖17C）及如藉由STAT5磷酸化所測定的IL-2R促效活性（圖17B及圖17D）。
圖18顯示了在暴露於IL-2、暴露於IL-2Rβγc配體(BGL21)或暴露於聚乙二醇化的IL-2Rβγc配體(BGL21)之後，NK-92細胞中之STAT5磷酸化。
圖19A至圖19C顯示了本揭示所提供之某些IL-2Rβγc配體的胺基酸序列及連接子結構。如圖19A至圖19C中所示，IL-2Rβ配體經由連接子結構(L)與IL-2Rγc配體偶聯。舉例而言，在IL-2Rβγc配體(BGL1)中，具有SEQ ID NO: 58之IL-2Rβ配體的C末端經由具有結構(L2)之連接子與具有SEQ ID NO: 224之IL-2Rγc配體的C末端偶聯。如所描述，藉由使在N末端上具有H 2N-基團且在C末端上具有炔烴部分(AL1)的具有SEQ ID NO: 58之IL-2Rβ配體與在N末端上具有H 2N-基團且在C末端上具有疊氮化物部分(AZ1)的具有SEQ ID NO: 224之IL-2Rγc配體反應來合成IL-2Rβγc配體(BGL1)。
圖20A至圖20J顯示了本揭示所提供之某些IL-2Rβγc配體融合蛋白的胺基酸序列。
圖21A至圖21C提供了圖20A至圖20J中所提供之IL-2Rβγc配體構築體之亞結構的概述。圖21A至圖21C揭示作為SEQ ID NO: 9396之「(G4S) 2」、作為SEQ ID NO: 9397之「(G4S) 3」、作為SEQ ID NO: 9407之「(GS) 10」、作為SEQ ID NO: 9428之「(PA) 10」、作為SEQ ID NO: 9395之「(G4S) 1」、作為SEQ ID NO: 9402之「(GGS) 1」、作為SEQ ID NO: 9398之「(G4S) 4」、作為SEQ ID NO: 9399之「(G) 2」、作為SEQ ID NO: 9401之「(G) 5」、作為SEQ ID NO: 9426之「(PA) 5」及作為SEQ ID NO: 9427之「(PA) 7」。
圖22A至圖22F顯示了本揭示所提供之IL-2Rβγc配體fc片段融合蛋白之各種構型的實例。
圖23A至圖23F顯示了本揭示所提供之IL-2Rβγc配體免疫球蛋白融合蛋白之各種構型的實例。
圖24顯示了在暴露於pH 6.0及pH 7.5的pH偏倚的IL-2Rβγc配體之後，NK-92細胞中之STAT5磷酸化。
圖25顯示了pH 6.0及pH 7.4的pH偏倚的IL-2Rβγc配體與IL-2Rβ亞基之競爭結合的正規化ELISA信號。
圖26顯示了在向小鼠投與之後，PEG-IL-2Rβγc配體構築體（PEG-1）之PK特徵曲線。
圖27至圖33分別顯示了PEG-IL-2Rβγc配體構築體PEG-1至PEG-7之實例。IL-2Rβγc配體具有SEQ ID NO: 1263。
圖34A至圖34B分別顯示了在暴露於IL-2或具有SEQ ID NO: 8135之hu-IgG2/IL-2Rβγc Fc融合蛋白之後，經活化的人PBMC及經人IL-2Rβ轉染之TF-1細胞中之STAT5磷酸化。
圖34C至圖34D分別顯示了在暴露於IL-2或具有SEQ ID NO: 8135之人IgG2/IL-2Rβγc Fc融合蛋白之後，經活化的cyno-PBMC及經cyno-IL-2Rβ轉染之TF-1細胞中之STAT5磷酸化。
圖35A至圖35B分別顯示了具有SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體與人IL-2Rγc亞基及人IL-2Rβ亞基之競爭性結合。圖35C至圖35D分別顯示了具有SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體與cyno-IL-2Rγc亞基及cyno-IL-2Rβ亞基之競爭性結合。
圖36A至圖36B分別顯示了具有SEQ ID NO: 4171及SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體與cyno-IL-2Rβ亞基及cyno-IL-2Rγc亞基之競爭結合。
圖37A至圖37B分別顯示了具有SEQ ID NO: 4171及SEQ ID NO: 1263之IL-2Rβγc配體與hu-IL-2Rβ亞基及hu-IL-2Rγc亞基之競爭結合。
圖38A顯示了本揭示所提供之IL-2Rβγc Fc融合物之示意圖。
圖38B顯示了在暴露於IL-2或暴露於具有SEQ ID NO: 8127之人IgG2/IL-2Rβγc Fc融合蛋白之後，經活化的cyno-PBMC細胞中之STAT5磷酸化。
圖39A至圖39B分別顯示了在暴露於肽或暴露於包含該等肽之Fc融合物之後，人TF-1β細胞中之STAT5磷酸化。
圖40A至圖40B分別顯示了在暴露於肽或暴露於包含該等肽之Fc融合物之後，經活化的人PBMC細胞中之STAT5磷酸化。
圖41顯示了在暴露於rh-IL-2且暴露於各種hu-IgG2/IL-2Rβγc Fc融合蛋白之後，TF-1β細胞中之STAT5磷酸化。
 
                               序列表
          <![CDATA[<110> 美商麥地金公司(MEDIKINE, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> IL-2Rβγ結合化合物及其用途]]>
          <![CDATA[<130> 62AJ-001100TW-344147]]>
          <![CDATA[<140> TW 110141380]]>
          <![CDATA[<141> 2021-11-04]]>
          <![CDATA[<150> 17/089,515]]>
          <![CDATA[<151> 2020-11-04]]>
          <![CDATA[<150> 62/930,758]]>
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          <![CDATA[<400> 169]]>
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          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 170]]>
          Gln Ile Cys Asp Val Gly Gln Trp Trp Pro Asp Cys Gln Val 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 198]]>
          Lys Val Cys Glu Met Trp Gly Gly Val Leu Leu Cys Trp Asn 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 199]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 202]]>
          Arg Thr Cys Thr Glu Trp Glu Asn Val Val Leu Cys Trp Val 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 203]]>
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          <![CDATA[<400> 205]]>
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          <![CDATA[<400> 206]]>
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          <![CDATA[<400> 207]]>
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          <![CDATA[<400> 208]]>
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          <![CDATA[<400> 209]]>
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          <![CDATA[<400> 217]]>
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          <![CDATA[<400> 218]]>
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          <![CDATA[<400> 219]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Val Met Cys Glu Arg Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<400> 223]]>
          000
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          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 224]]>
          Asp Cys Ser Met Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 225]]>
          <![CDATA[<400> 225]]>
          000
          <![CDATA[<210> 226]]>
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          <![CDATA[<400> 664]]>
          Tyr Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Trp Ser 
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          Xaa Xaa Xaa Pro Cys Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Gly Xaa Leu Cys Asp Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Xaa 
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          <![CDATA[<400> 806]]>
          Xaa Xaa Pro Cys Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Gly Xaa Leu Cys Asp Xaa 
          1               5                   10                  15  
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          Xaa Pro Cys Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Gly Xaa Leu Cys Asp Xaa 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 808]]>
          Pro Cys Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Gly Xaa Leu Cys Asp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 809]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 809]]>
          Cys Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Gly Xaa Leu Cys 
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          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 810]]>
          Gln Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Leu Trp 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro Leu 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 811]]>
          Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 812]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 813]]>
          Trp Tyr Pro Cys Tyr Arg Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 814]]>
          Trp Gln Arg Glu Trp Arg Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Met Cys Asp Leu Asp 
                      20          
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          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 815]]>
          Gln Asp Glu Ala Val Glu Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 816]]>
          Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 817]]>
          Ser Val Val Val Asn Asn Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 818]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp 
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          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 819]]>
          Val Met Ser Pro Thr Arg Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 820]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 820]]>
          Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 821]]>
          Trp Arg Pro Cys Trp Arg Ala Tyr Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met Pro Arg Ala Thr 
                      20          
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          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 822]]>
          Ile Arg Ser Cys Ser Pro Cys Trp Ser Ala Asp Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Cys Glu Trp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 823]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 823]]>
          Ser Gly His Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Met Glu Glu Arg Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 824]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 824]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Met Gly Tyr Ser His 
                      20          
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          Ala Gly Asp Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Glu Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Gly Pro Thr 
                      20          
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          Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Ser Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Lys Arg Gln Gly 
                      20          
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          Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Gln Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Gly Lys Ser Met 
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          Glu Gly Val Phe Phe Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp His Gly Leu 
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          Thr Gly Arg Trp Lys Pro Cys Trp Met Ala Gly Leu His Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Gly Phe Arg 
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          Arg Lys His Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Gly Met Pro 
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          Asp Leu Glu Asp Ala Arg 
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          Tyr Pro Tyr Val Pro Gly 
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          Gln Thr Lys Leu Glu Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
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          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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          Trp Gly Arg Lys Glu Gln Trp Leu Pro Cys Trp Lys Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
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          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
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          Glu Leu Cys Asp Met Glu 
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          Trp Leu Asn Arg His Leu Phe Asn Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly 
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          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
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          Ala Gln Val Arg Arg Glu Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Thr 
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          Glu Thr Glu Gln Met Ser Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Leu Trp 
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          Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
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          <![CDATA[<210> 843]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 844]]>
          Trp Gly Arg Asn Arg Ser Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
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          Glu Leu Cys Asp Leu Ala 
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          Asp Leu Asp Arg Glu Leu Ser Glu 
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          <![CDATA[<210> 848]]>
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          <![CDATA[<400> 848]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Leu Gly Glu Ile Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 849]]>
          Gln Asp Gly Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Tyr Lys Arg 
                      20          
          <![CDATA[<210> 850]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 850]]>
          Asn Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Ser Arg Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 851]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 851]]>
          Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Thr Asp Ser Met 
                      20          
          <![CDATA[<210> 852]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 852]]>
          Lys Ser Asn Phe Phe Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Pro Glu Thr 
                      20          
          <![CDATA[<210> 853]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 853]]>
          Phe Tyr Pro Cys Trp Met Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Leu Arg Glu Leu Asn 
                      20          
          <![CDATA[<210> 854]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 854]]>
          His Ala Ser Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Pro Asn Pro 
                      20          
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          <![CDATA[<400> 855]]>
          Asn Gly Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Glu Arg Trp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 856]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 856]]>
          Trp Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Ile Glu Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 857]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 857]]>
          Arg Gln Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Ala Glu Leu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 858]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 858]]>
          Arg Gln Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Glu Pro Thr 
                      20          
          <![CDATA[<210> 859]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 859]]>
          Asn Asn Ser Arg Glu Gly Trp Phe Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 860]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 860]]>
          Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 861]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 861]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 862]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 862]]>
          Ser Trp His Ala Glu Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 863]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 863]]>
          Lys Met His Lys Ala Val Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 864]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 864]]>
          Asp Val Leu Gly Asp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 865]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 866]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 866]]>
          Lys Leu Gln Ser Trp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 867]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 867]]>
          Asn Glu Pro Glu Gly Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu His 
                      20          
          <![CDATA[<210> 868]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 868]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 869]]>
          Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 870]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 870]]>
          Trp Gly Thr Thr Trp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 871]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 871]]>
          Ala Lys Gly Trp Asp Thr Trp Lys Pro Cys Trp Leu Ala Asn Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 872]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 872]]>
          Arg Asp Glu Ser Ala Gly Tyr Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 873]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 873]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 874]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          1               5                   10                  15      
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          Arg Asp Gln Tyr Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Glu Val Phe 
                      20          
          <![CDATA[<210> 901]]>
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          <![CDATA[<400> 901]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Pro Val Thr Glu Arg 
                      20          
          <![CDATA[<210> 902]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 902]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Gly Gly Phe Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 903]]>
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          <![CDATA[<400> 903]]>
          Ser Gly His Cys Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asn Cys Gly 
                      20      
          <![CDATA[<210> 904]]>
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          Gly Gly Tyr Asp Cys Arg Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly 
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          <![CDATA[<400> 912]]>
          Gly Val Gln Tyr Lys Lys Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Asp Pro Ser Gly Gly 
                      20              
          <![CDATA[<210> 913]]>
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          <![CDATA[<400> 913]]>
          Gly Gly Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Arg Arg 
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          <![CDATA[<210> 914]]>
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          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp Gly Gly Arg Arg 
                      20          
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          Gly Gly Tyr Pro Cys His Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Ser Trp Gly Asp Ile Gly Gly Arg Arg 
                      20                  25      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 917]]>
          Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Pro Pro Ala Met Gly Gly 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 918]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 918]]>
          Trp Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Ile Glu Ala Gly Gly 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 919]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 919]]>
          Arg Gln Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Glu Pro Thr Gly Gly 
                      20                  
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Pro Val Thr Glu Arg Gly Gly 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 921]]>
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          Gly Gly Phe Tyr Pro Cys Trp Thr Ala Leu Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Pro Gly Pro Pro Ala Met Gly Gly 
                      20                  25      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 922]]>
          Gly Gly Trp Gly Thr Thr Trp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Gly Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 923]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 923]]>
          Gly Gly Asp Val Leu Gly Asp Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly 
                      20                  25  
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          <![CDATA[<211> 19]]>
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          <![CDATA[<400> 924]]>
          Gly Gly Trp Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Gly 
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          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 925]]>
          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp Gly Gly 
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          <![CDATA[<210> 926]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 926]]>
          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 927]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 927]]>
          Gly Gly Trp Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Glu Ile Glu Ala Gly Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210> 928]]>
          <![CDATA[<211> 26]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 928]]>
          Gly Gly Arg Gln Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25      
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          <![CDATA[<400> 929]]>
          Gly Gly Val Gln Tyr Lys Lys Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu 
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          <![CDATA[<400> 930]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
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          <![CDATA[<222> (17)..(17)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> 任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 944]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Glu Xaa Xaa 
                      20  
          <![CDATA[<210> 945]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 包含含羥基側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈或芳族側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (16)..(16)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (18)..(18)]]>
          <![CDATA[<223> 任何胺基酸 ]]>
          <![CDATA[<400> 945]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Glu Xaa 
          <![CDATA[<210> 946]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈或芳族側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (15)..(15)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 946]]>
          Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp Xaa Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 947]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
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          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈或芳族側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (14)..(14)]]>
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          <![CDATA[<400> 947]]>
          Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp Xaa 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 948]]>
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          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或大疏水性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈或芳族側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 948]]>
          Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 949]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> 包含大疏水性側鏈或芳族側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 包含酸性側鏈或極性/中性側鏈之任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<400> 949]]>
          Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Val Glu Leu Cys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 950]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 950]]>
          Ile Glu Cys Asp Thr Ser Tyr Gly Val Tyr Ile Cys Trp Gln 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 951]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 951]]>
          Ile Glu Cys Glu Glu Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 952]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 952]]>
          Pro Glu Gly Arg Glu Val Val Val Cys Arg Asp Trp Tyr Gly Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Trp Gln 
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          Leu Cys Trp Gln 
                      20  
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          Leu Cys Trp Ile 
                      20  
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          <![CDATA[<210> 956]]>
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          Leu Cys Trp Gln 
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          Leu Cys Trp Gln 
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          Leu Cys Trp Ile 
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          Leu Cys Trp Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210> 965]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
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          <![CDATA[<211> 15]]>
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          Arg Ser Asp Asp Glu Val Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Trp Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 980]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 980]]>
          Ile Glu Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 981]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 981]]>
          Thr Trp Asn Met Ser Glu Leu Glu Cys Gln Asp Trp Asn Gly Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ile Cys Trp His 
                      20  
          <![CDATA[<210> 982]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 982]]>
          Gly Asn Asp Asp Ser Tyr Ile Val Cys Glu Glu Trp Lys Gly Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Trp Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210> 983]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 983]]>
          Phe Ala His His Gly Val Val Glu Cys Gln Glu Trp Tyr Gly Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Trp Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 984]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 984]]>
          Leu Asn Arg Ser Val Trp Ile Glu Cys Glu Glu Tyr Glu Gly Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Trp Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 985]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 985]]>
          Trp Ser Lys Lys Ala Glu Val Val Cys Glu Glu Trp Gly Gly Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Cys Trp Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210> 986]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 986]]>
          Arg Ser Asn Gln Thr Val Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Trp Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 987]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 987]]>
          Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Tyr Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Cys Met Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 988]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 988]]>
          Ile Leu Cys Gln Glu Phe Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210> 989]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 989]]>
          Lys Ser Gln Val Glu Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210> 990]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 990]]>
          Lys Ile Thr Val Glu Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Pro Thr Trp Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210> 991]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 991]]>
          Arg Pro Gln Ile Glu Cys Gln Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg Glu Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 992]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 992]]>
          Val Ser Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Asp Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 993]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 993]]>
          Ile Met Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Arg 
          1               5                   10                  15      
          Asp Lys Ala Asn 
                      20  
          <![CDATA[<210> 994]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 994]]>
          Gly Leu Glu Ile Ala Cys Glu Asp Trp Tyr Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Arg Arg Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210> 995]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 995]]>
          Gly Tyr Gly Val Leu Cys Gln Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Pro Val Gln Arg Glu Ala Gly Val 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 996]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 996]]>
          Pro Tyr Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210> 997]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 997]]>
          Lys Leu Thr Val Glu Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp 
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          Val Gly Val Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 998]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 998]]>
          Ile Asn Cys Gln Thr Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Asp Glu 
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                      20  
          <![CDATA[<210> 999]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 999]]>
          Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210> 1000]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1000]]>
          Arg Val Gln Val Glu Cys Glu Asp Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Pro Val Arg Val 
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          <![CDATA[<210> 1001]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1001]]>
          Asp Arg Gln Val Val Cys Glu Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 1002]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1002]]>
          Lys Thr Thr Val Ala Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp 
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          Val Glu Arg Val 
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1003]]>
          Arg Pro Glu Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ser Pro Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1004]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1004]]>
          Arg Leu Gly Val Glu Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Asp Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 1005]]>
          Lys Pro Val Val Val Cys Glu Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Ile Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1006]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 1006]]>
          Val Val Cys Glu Val Phe Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Phe Thr 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1007]]>
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          <![CDATA[<400> 1007]]>
          Thr Asp Glu Val Ser Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Glu Arg Gln 
                      20  
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          <![CDATA[<400> 1008]]>
          Pro Val Glu Val Arg Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Val Val Gly Ile 
                      20  
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          <![CDATA[<400> 1009]]>
          Gly Pro Glu Val Val Cys Glu Glu Phe Asn Arg Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Tyr Asn 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1010]]>
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          Lys Tyr Ile Val Glu Cys Gln Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Met Val 
                      20  
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          Val Thr Cys Gln Glu Tyr Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Thr Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Cys Ala Tyr Ser 
                      20  
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          <![CDATA[<400> 1012]]>
          Val Val Cys Gln Glu Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Thr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gly Ala His Ala 
                      20      
          <![CDATA[<210> 1013]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 1013]]>
          Ile Val Cys Glu Glu Tyr Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp Val Glu Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1014]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1014]]>
          Glu Gln Gln Val Val Cys Gln Glu Trp Asn Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 1015]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1015]]>
          Gln Leu Gly Val Glu Cys Gln Asn Trp Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Val Ser Glu Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1016]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1016]]>
          Thr Ala Glu Val Val Cys Gln Glu Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 1017]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1017]]>
          Ser Pro Ser Ile Val Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Val Asp Tyr Ser 
                      20  
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          <![CDATA[<400> 1018]]>
          Ala Val Cys Gln Asp Trp Tyr Gly Val Glu Leu Cys Trp Cys Met Gln 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ile Leu Asp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1019]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1019]]>
          Val Glu Cys Glu Glu Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Ala Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Met Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1020]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1020]]>
          His Ser Thr Val Ile Cys Gln Asp Trp Asp Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Glu Asn Asp 
                      20  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1021]]>
          Lys Lys Ile Val Val Cys Gln Asp Trp Gly Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Asp Asp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1022]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1022]]>
          Ser Val Glu Val Val Cys Glu Glu Trp His Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Pro Val Phe Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1023]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1023]]>
          Arg Trp Ala Val Ser Cys Gln Asp Trp Gln Gly Ile Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Trp Asp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1024]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1024]]>
          Arg Thr Gly Val Glu Cys Gln Asp Trp His Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 1025]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1025]]>
          Gly Tyr Gly Val Val Cys Glu Asp Phe Arg Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Arg Lys 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1026]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1026]]>
          Arg Thr Glu Val Glu Cys Glu Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 
          1               5                   10                  15      
          Leu 
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1027]]>
          Ile Leu Cys Glu Glu Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Ser 
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1028]]>
          Val Gly Ile Glu Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 1029]]>
          <![CDATA[<400> 1029]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1030]]>
          <![CDATA[<400> 1030]]>
          000
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1032]]>
          Ser Leu Leu Lys Cys Tyr Asn Ala Ser Thr Cys Ala Ser Val Phe 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 1033]]>
          <![CDATA[<400> 1033]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1034]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
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          Cys Gly Met Ala Ile Gly Asp Leu Cys Met Trp Thr 
          1               5                   10          
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          Arg Ser Cys Tyr Tyr Lys Arg Pro Arg Leu Trp Cys Ser Glu 
          1               5                   10                  
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          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
          1               5                   10                  15      
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          Gly Gly Val Met Cys Glu Arg Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu 
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                      20                  
          <![CDATA[<210> 1057]]>
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          <![CDATA[<400> 1057]]>
          Gly Gly Arg Thr Glu Val Glu Cys Glu Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210> 1058]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          Gly Gly Trp Ser Lys Lys Ala Glu Val Val Cys Glu Glu Trp Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 1202]]>
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          <![CDATA[<400> 1203]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1204]]>
          <![CDATA[<400> 1204]]>
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          <![CDATA[<210> 1205]]>
          <![CDATA[<400> 1205]]>
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          <![CDATA[<210> 1206]]>
          <![CDATA[<400> 1206]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1207]]>
          <![CDATA[<400> 1207]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1208]]>
          <![CDATA[<400> 1208]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1209]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1209]]>
          Gly Trp His Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly 
          <![CDATA[<210> 1210]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1210]]>
          Gly Gly Trp His Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Gly Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210> 1211]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 1211]]>
          Gly Gly Gly Trp His Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Gly Gly Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210> 1212]]>
          <![CDATA[<211> 284]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1212]]>
          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 
                          85                  90                  95      
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg 
                  115                 120                 125             
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
              130                 135                 140                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 
                      260                 265                 270         
          Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  275                 280                 
          <![CDATA[<210> 1213]]>
          <![CDATA[<211> 286]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1213]]>
          Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                  35                  40                  45              
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
              50                  55                  60                  
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                          85                  90                  95      
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                      100                 105                 110         
          Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                  115                 120                 125             
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 
              130                 135                 140                 
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                          165                 170                 175     
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                  195                 200                 205             
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu 
                          245                 250                 255     
          Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val 
                      260                 265                 270         
          Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  275                 280                 285     
          <![CDATA[<210> 1214]]>
          <![CDATA[<211> 278]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1214]]>
          Ala Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
              50                  55                  60                  
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          85                  90                  95      
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Gly Ser Ser Ile Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu 
                      260                 265                 270         
          Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  275             
          <![CDATA[<210> 1215]]>
          <![CDATA[<211> 283]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1215]]>
          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              50                  55                  60                  
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          85                  90                  95      
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      100                 105                 110         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  115                 120                 125             
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              130                 135                 140                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          165                 170                 175     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu 
                      180                 185                 190         
          Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                  195                 200                 205             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              210                 215                 220                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          245                 250                 255     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      260                 265                 270         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  275                 280             
          <![CDATA[<210> 1216]]>
          <![CDATA[<211> 292]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1216]]>
          Gly Ile Thr Val Ala Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
                  35                  40                  45              
          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys 
                  115                 120                 125             
          Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln 
                  195                 200                 205             
          Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn 
              210                 215                 220                 
          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Pro 
                          245                 250                 255     
          Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys 
                  275                 280                 285             
          Trp Gln Gly Gly 
              290         
          <![CDATA[<210> 1217]]>
          <![CDATA[<211> 231]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1217]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          225                 230     
          <![CDATA[<210> 1218]]>
          <![CDATA[<211> 218]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1218]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210> 1219]]>
          <![CDATA[<211> 498]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1219]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Ala Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp 
              450                 455                 460                 
          Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
                          485                 490                 495     
          Gly Gly 
          <![CDATA[<210> 1220]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1220]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Leu Ser Ile Asn Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Arg Thr Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Thr Pro Phe 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Pro Gly Thr Val Val Asp Phe Arg Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210> 1221]]>
          <![CDATA[<211> 495]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1221]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 
              210                 215                 220                 
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe 
                      260                 265                 270         
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln 
                      340                 345                 350         
          Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                      420                 425                 430         
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Ala Gly Gly Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                          485                 490                 495 
          <![CDATA[<210> 1222]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1222]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Tyr Met 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Thr Tyr Pro Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala 
                      180                 185                 190         
          Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe 
                  195                 200                 205             
          Asn Arg Gly Glu Cys 
              210             
          <![CDATA[<210> 1223]]>
          <![CDATA[<211> 497]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1223]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Arg Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro 
                          245                 250                 255     
          Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val 
                      260                 265                 270         
          Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr 
                  275                 280                 285             
          Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser 
                          325                 330                 335     
          Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val 
                  355                 360                 365             
          Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly 
              370                 375                 380                 
          Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp 
                          405                 410                 415     
          Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His 
                      420                 425                 430         
          Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met 
              450                 455                 460                 
          Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
                          485                 490                 495     
          Gly 
          <![CDATA[<210> 1224]]>
          <![CDATA[<211> 288]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1224]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  275                 280                 285             
          <![CDATA[<210> 1225]]>
          <![CDATA[<211> 289]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1225]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met 
                          245                 250                 255     
          Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly 
          <![CDATA[<210> 1226]]>
          <![CDATA[<211> 289]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1226]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met 
                          245                 250                 255     
          Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
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          Gly 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
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          Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 
                          85                  90                  95      
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          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
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          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
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                          165                 170                 175     
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          Gly 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
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          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
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          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
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                      100                 105                 110         
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                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Trp Tyr Pro 
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          Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
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          Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 
                          85                  90                  95      
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          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg 
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          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
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          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
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          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
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          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
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          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
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          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
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          Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
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                  195                 200                 205             
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              210                 215                 220                 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
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                      180                 185                 190         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
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          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
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          Cys Asp Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
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          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 
                          85                  90                  95      
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          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
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                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
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          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
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          Gly Gly 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
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          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
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                          165                 170                 175     
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          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
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                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
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          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
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          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
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                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
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                  275                 280                 285             
          Gly Gly 
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          <![CDATA[<400> 1243]]>
          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 
                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
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          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
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                          245                 250                 255     
          Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Arg Thr Glu Val 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
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          Gly Gly 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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              130                 135                 140                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
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                          245                 250                 255     
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg 
                  115                 120                 125             
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
              130                 135                 140                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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              130                 135                 140                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
              130                 135                 140                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
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          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
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          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg 
                  115                 120                 125             
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
              130                 135                 140                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Ser Gly Gly Trp Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Ile Glu Ala Gly Gly Gly Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
                  275                 280                 285             
          Gly Gly 
              290 
          <![CDATA[<210> 1251]]>
          <![CDATA[<211> 290]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1251]]>
          Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                  35                  40                  45              
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
              50                  55                  60                  
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp 
                          85                  90                  95      
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg 
                  115                 120                 125             
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
              130                 135                 140                 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                          165                 170                 175     
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Ala Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Ser Gly Gly Arg Gln Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg 
                          245                 250                 255     
          Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Glu Pro Thr Gly Gly Gly Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
                  275                 280                 285             
          Gly Gly 
              290 
          <![CDATA[<210> 1252]]>
          <![CDATA[<211> 648]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 1252]]>
          Gly Gly His His His His His His Gly Gly Asp Ala His Lys Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Ala His Arg Phe Lys Asp Leu Gly Glu Glu Asn Phe Lys Ala Leu 
                      20                  25                  30          
          Val Leu Ile Ala Phe Ala Gln Tyr Leu Gln Gln Cys Pro Phe Glu Asp 
                  35                  40                  45              
          His Val Lys Leu Val Asn Glu Val Thr Glu Phe Ala Lys Thr Cys Val 
              50                  55                  60                  
          Ala Asp Glu Ser Ala Glu Asn Cys Asp Lys Ser Leu His Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Asp Lys Leu Cys Thr Val Ala Thr Leu Arg Glu Thr Tyr Gly Glu 
                          85                  90                  95      
          Met Ala Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe 
                      100                 105                 110         
          Leu Gln His Lys Asp Asp Asn Pro Asn Leu Pro Arg Leu Val Arg Pro 
                  115                 120                 125             
          Glu Val Asp Val Met Cys Thr Ala Phe His Asp Asn Glu Glu Thr Phe 
              130                 135                 140                 
          Leu Lys Lys Tyr Leu Tyr Glu Ile Ala Arg Arg His Pro Tyr Phe Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Glu Leu Leu Phe Phe Ala Lys Arg Tyr Lys Ala Ala Phe Thr 
                          165                 170                 175     
          Glu Cys Cys Gln Ala Ala Asp Lys Ala Ala Cys Leu Leu Pro Lys Leu 
                      180                 185                 190         
          Asp Glu Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu 
                  195                 200                 205             
          Lys Cys Ala Ser Leu Gln Lys Phe Gly Glu Arg Ala Phe Lys Ala Trp 
              210                 215                 220                 
          Ala Val Ala Arg Leu Ser Gln Arg Phe Pro Lys Ala Glu Phe Ala Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Val Ser Lys Leu Val Thr Asp Leu Thr Lys Val His Thr Glu Cys Cys 
                          245                 250                 255     
          His Gly Asp Leu Leu Glu Cys Ala Asp Asp Arg Ala Asp Leu Ala Lys 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ile Cys Glu Asn Gln Asp Ser Ile Ser Ser Lys Leu Lys Glu Cys 
                  275                 280                 285             
          Cys Glu Lys Pro Leu Leu Glu Lys Ser His Cys Ile Ala Glu Val Glu 
              290                 295                 300                 
          Asn Asp Glu Met Pro Ala Asp Leu Pro Ser Leu Ala Ala Asp Phe Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Ser Lys Asp Val Cys Lys Asn Tyr Ala Glu Ala Lys Asp Val Phe 
                          325                 330                 335     
          Leu Gly Met Phe Leu Tyr Glu Tyr Ala Arg Arg His Pro Asp Tyr Ser 
                      340                 345                 350         
          Val Val Leu Leu Leu Arg Leu Ala Lys Thr Tyr Glu Thr Thr Leu Glu 
                  355                 360                 365             
          Lys Cys Cys Ala Ala Ala Asp Pro His Glu Cys Tyr Ala Lys Val Phe 
              370                 375                 380                 
          Asp Glu Phe Lys Pro Leu Val Glu Glu Pro Gln Asn Leu Ile Lys Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Cys Glu Leu Phe Glu Gln Leu Gly Glu Tyr Lys Phe Gln Asn Ala 
                          405                 410                 415     
          Leu Leu Val Arg Tyr Thr Lys Lys Val Pro Gln Val Ser Thr Pro Thr 
                      420                 425                 430         
          Leu Val Glu Val Ser Arg Asn Leu Gly Lys Val Gly Ser Lys Cys Cys 
                  435                 440                 445             
          Lys His Pro Glu Ala Lys Arg Met Pro Cys Ala Glu Asp Tyr Leu Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Val Leu Asn Gln Leu Cys Val Leu His Glu Lys Thr Pro Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Arg Val Thr Lys Cys Cys Thr Glu Ser Leu Val Asn Arg Arg Pro 
                          485                 490                 495     
          Cys Phe Ser Ala Leu Glu Val Asp Glu Thr Tyr Val Pro Lys Glu Phe 
                      500                 505                 510         
          Asn Ala Glu Thr Phe Thr Phe His Ala Asp Ile Cys Thr Leu Ser Glu 
                  515                 520                 525             
          Lys Glu Arg Gln Ile Lys Lys Gln Thr Ala Leu Val Glu Leu Val Lys 
              530                 535                 540                 
          His Lys Pro Lys Ala Thr Lys Glu Gln Leu Lys Ala Val Met Asp Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Ala Ala Phe Val Glu Lys Cys Cys Lys Ala Asp Asp Lys Glu Thr 
                          565                 570                 575     
          Cys Phe Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala 
                      580                 585                 590         
          Leu Gly Leu Arg Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  595                 600                 605             
          Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
              610                 615                 620                 
          Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                          645             
          <![CDATA[<210> 1253]]>
          <![CDATA[<400> 1253]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1254]]>
          <![CDATA[<400> 1254]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1255]]>
          <![CDATA[<400> 1255]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1256]]>
          <![CDATA[<400> 1256]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1257]]>
          <![CDATA[<400> 1257]]>
          000
          <![CDATA[<210> 1258]]>
          <![CDATA[<400> 1258]]>
          000
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          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40      
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                      20                  25                  30          
          Glu Leu Cys Trp Gln 
                  35          
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                      20                  25                  30          
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly 
                  35                  40                  45              
          Val Glu Leu Cys Trp Gln 
              50                  
          <![CDATA[<210> 1266]]>
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                      20                  25                  30          
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val 
                  35                  40                  45              
          Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
              50                  55                  60  
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          <![CDATA[<400> 1267]]>
          Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
                  35                  
          <![CDATA[<210> 1268]]>
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          <![CDATA[<400> 1268]]>
          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
                  35                  40  
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          <![CDATA[<400> 1269]]>
          Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40  
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          <![CDATA[<400> 1270]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
                      20                  25                  30          
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Val Cys Gln Asp Trp Glu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
              50                  55                  60  
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          Glu Ala Ala Ala Lys 
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          Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 
                      20                  25                  30          
          Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 
                  35                  40  
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          Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 
                      20                  25                  30  
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          Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa 
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          Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro 
                      20                  25                  30  
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          Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Pro Xaa Pro 
                      20  
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30  
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30  
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30      
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
          1               5                   10              
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<400> 1464]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 1465]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 1466]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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                      20      
          <![CDATA[<210> 1467]]>
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          <![CDATA[<400> 1467]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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          1               5                   10                  15      
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          Gly Gly Val Met Cys Glu Arg Trp Gln Gly Val Glu Leu Cys Trp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly 
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          Gly Gly Val Gly Ile Glu Cys Glu Glu Trp Ala Gly Val Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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          1               5                   10                  15      
          Val Glu Ile Cys Trp His Gly Gly 
                      20                  
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          Gly Gly Arg Thr Glu Val Glu Cys Glu Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
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          Gly Gly Arg Thr Gly Val Glu Cys Gln Asp Trp His Gly Val Glu Leu 
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          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Xaa Leu Cys Trp Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly 
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          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Asp Ala Leu Cys Trp 
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          Gly Gly 
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          <![CDATA[<211> 18]]>
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          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Gly Leu Cys Trp Gln 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly 
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          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Ala 
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                      20  
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          Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
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          <![CDATA[<400> 2577]]>
          Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 2578]]>
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          <![CDATA[<400> 2578]]>
          Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> I、L、Q、V或Y]]>
          <![CDATA[<400> 2579]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 2580]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<400> 2580]]>
          Val Arg Ala Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Val Asp 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2581]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2581]]>
          Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Val Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2582]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2582]]>
          Trp Tyr Pro Cys His Met Ala Lys Leu Arg Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2583]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2583]]>
          Ser Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu Leu His 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2584]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2584]]>
          Ser Asn Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Trp Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2585]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2585]]>
          Tyr Lys Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2586]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2586]]>
          Trp Gln Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2587]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2587]]>
          Trp Lys Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu Met Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2588]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2588]]>
          Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly Asp Leu Cys Glu Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2589]]>
          Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Val Met Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2590]]>
          Leu His Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2591]]>
          Ser Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2592]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2592]]>
          Trp Lys Pro Cys Trp Met Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2593]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2593]]>
          Trp Trp Pro Cys Ser Ser Ala Glu Leu Gly Glu Ile Cys Asp Phe Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2594]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2594]]>
          Trp Gln Pro Cys Trp Arg Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2595]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2595]]>
          Trp Ser Pro Cys Trp Ile Ala Thr Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2596]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2596]]>
          Trp Asn Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Met Val 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2597]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2597]]>
          Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala His Leu Gly Asp Ile Cys Asp Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2598]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2598]]>
          Trp Leu Ser Pro Pro Ser Tyr Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2599]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Trp Asp Val His Ala Ile Arg Asn Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2600]]>
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          <![CDATA[<400> 2600]]>
          Gly Ala Gly Val Leu His Arg Trp Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
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          Asp Thr Gly Arg Asp Gly Trp Lys Pro Cys Trp Met Ala Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Glu Leu Glu 
                      20          
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          Glu Gln Gly Met Leu Gly Tyr Phe Pro Cys Trp Lys Ala Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Val Cys Asp Leu Asp 
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          Trp Arg Val Thr Ala Ser Leu Gln Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asn 
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          <![CDATA[<400> 2604]]>
          Gly Gln Val Val Glu Thr Ser Leu Pro Cys Trp Glu Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Val Leu Asp 
                      20          
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          <![CDATA[<400> 2605]]>
          Thr Val Gly Gln Phe Glu Trp Tyr Pro Cys Ser Thr Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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          Ala Leu Val Gly Gly Thr Phe Tyr Pro Cys Tyr Val Ala His Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Ile Glu 
                      20          
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          Ile Asp Arg Ala Asp Gly Trp Lys Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Val Leu Glu 
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          Glu Leu Cys Asp Lys Glu 
                      20          
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          <![CDATA[<400> 2609]]>
          Ala Val Ser His Gly Asn Trp Leu Pro Cys Tyr Ile Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Ile Pro Lys Gly Glu Ser Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Ala Met Gly 
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Val Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Asp Val Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Phe Gly Gln Thr Glu 
                      20          
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          Tyr Lys Pro Cys Gln Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val Asp Asn Lys Ala Glu 
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          <![CDATA[<400> 2614]]>
          Phe Lys Pro Cys Trp Ile Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys Asp Met Asp 
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          Asp Glu Arg Ser Ser Glu 
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          Trp Lys Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Ile Glu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Lys Val Asn Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2616]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
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          <![CDATA[<400> 2616]]>
          Ser Leu Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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          Gly Tyr Asp Gly Glu Glu 
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          Phe Tyr Pro Cys Trp Lys Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Arg Gly Tyr Tyr 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2618]]>
          Trp Lys Pro Cys Trp Ile Ala Asp Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Trp His Glu Tyr 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2619]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2619]]>
          Arg Leu Pro Cys Trp Arg Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Trp Gly Leu Asp Met Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2620]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2620]]>
          Ser Lys Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val Trp Asn Leu Gln Met 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2621]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2621]]>
          Gly Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Asp Tyr Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ala Pro Ser Trp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2622]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2622]]>
          Ser Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Ala Gly Ala Ser 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2623]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2623]]>
          Trp Lys Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Pro Ser Thr Thr Ser 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2624]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2624]]>
          Trp Tyr Ser Cys Gly Lys Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Ser Gln Pro Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2625]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2625]]>
          Tyr Val Pro Cys Tyr Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Glu Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Asn Arg Pro Gly Gln 
                      20          
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2626]]>
          Ser Lys Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Phe Asp 
          1               5                   10                  15      
          Trp Thr Ala Ala Asp His 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2627]]>
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          Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Glu Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Ser Val Pro Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2628]]>
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          Trp Thr Pro Cys Trp Ile Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Gln Asp Asp Thr Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2629]]>
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          <![CDATA[<400> 2629]]>
          Trp Lys Pro Cys Phe Ile Ala Ser Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gln Gly Ser Val Glu Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2630]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Trp Lys Pro Cys Trp Met Ala Ala Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ser Val Gly Lys Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2631]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2631]]>
          Trp Lys Pro Cys Trp Arg Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Pro Ser Glu Arg 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2632]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2632]]>
          Phe Phe Pro Cys Trp Met Gly Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Arg Ser Met Gln Lys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2633]]>
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          <![CDATA[<400> 2633]]>
          Tyr Trp Pro Cys Ser Met Ala Ser Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Gln Gly Arg Leu Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2634]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2634]]>
          Trp Tyr Pro Cys Tyr Met Ala Ser Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ser Ile Ser Pro Arg 
                      20          
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp His Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
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          Met Gly Ser Trp Leu Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Val Glu Gly Gly Met 
                      20          
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          <![CDATA[<400> 2637]]>
          Gln Lys Gly Phe Leu Pro Cys Trp Arg Ala Gln Leu Gly Gln Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 2638]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2638]]>
          Gly Ser Gly Trp Gln Pro Cys Trp Met Ala Asp Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Asn Glu Lys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2639]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2639]]>
          Trp Arg Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210> 2640]]>
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          <![CDATA[<400> 2640]]>
          Arg Arg Ser Trp Tyr Pro Cys Arg Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Pro Arg Val 
                      20          
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2641]]>
          Ala Tyr Arg Ile Tyr Pro Cys Trp Lys Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Asn Ala Asp 
                      20          
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2642]]>
          Gln Arg Asn Ser Phe Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 2643]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2643]]>
          Gln Pro Ala Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Gly Thr Gly Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2644]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2644]]>
          Ser Arg Phe Trp Gln Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          His Leu Asp Pro Gln Met 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2645]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2645]]>
          Tyr Leu Asn Phe Asn Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Ala Ser Gly Glu 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2646]]>
          Ser Thr Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Glu Phe Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Val Lys Pro His 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2647]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2647]]>
          Ala His Trp Ser Gln Pro Cys Trp Thr Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Met Gly Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2648]]>
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          His Pro Val Arg Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Asn Gly Asn 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2649]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2649]]>
          Gln Thr Gly Ser Tyr Pro Cys Trp Ile Ala His Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Gly Ser Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2650]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2650]]>
          Thr Gly Trp Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Gln Gln Thr 
                      20      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2651]]>
          Asp Leu Trp Gln Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Lys Gly 
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          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2652]]>
          Met Gly Thr Gly Trp Gln Asn Tyr Cys Arg Tyr Ala Gln Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2653]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2653]]>
          Trp Tyr Pro Cys Gly Val Ala Gln Pro Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2654]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2654]]>
          Met Leu Gly Glu Trp Leu Cys Glu Met Asp Gln Leu Gly Tyr Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Leu Asp His Gly Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2655]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
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          Trp Asp Gly Trp Glu Cys Gly Met Asp His Asp Gly Trp Val Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Phe Trp Gly Glu 
                      20  
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          Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 
          1               5                   10                  15      
          Xaa Xaa Xaa 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 
          1               5                   10                  15      
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          Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 
          1               5                   10                  
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          Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 2665]]>
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          Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 2666]]>
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          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 2667]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2667]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ala Lys Gly Gln Arg Arg 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2668]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2668]]>
          Thr Asn Asn Phe Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Asp Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Phe Asp Asp Leu Asn 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2669]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2669]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Pro Val Asn Arg 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2670]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2670]]>
          Ala Val Glu Phe Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Arg Ile Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Val Glu Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2671]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2671]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2672]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Met Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2673]]>
          Arg Arg Glu Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Pro Leu Ile 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2674]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2674]]>
          Arg Trp Pro Trp Tyr Pro Cys Glu Ile Ala Arg Ile Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Gln Ala Asn 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2675]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2675]]>
          Phe Gly Ala Phe Tyr Pro Cys Trp Lys Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Pro Val Thr 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2676]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2676]]>
          His Gly Arg Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu His Ser Asn 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2677]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2677]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ala Glu Ala Leu Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2678]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2678]]>
          Val Trp Phe Pro Cys Trp Phe Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gln Asp Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2679]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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          1               5                   10                  15      
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val 
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          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Gly Gly Pro 
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          Ser Ala Thr Trp Tyr Pro Cys Phe Leu Ala Asn Leu Gly Glu Leu Cys 
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          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2733]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2733]]>
          Leu His Ala Gly Arg Trp Asn Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2734]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2734]]>
          Leu Ser Ser Lys Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Lys Ala Arg Leu Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2735]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2735]]>
          Asp Met Phe Thr His Arg Trp Tyr Pro Cys Ser Met Ala Lys Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2736]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2736]]>
          Met Thr Asp Arg Ala Phe Trp Asn Pro Cys Trp Val Ala Arg Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2737]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2737]]>
          Asn Val Thr Tyr Thr Gln Trp Phe Pro Cys Trp Leu Ala Arg Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2738]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2738]]>
          Val Arg Thr Arg Ile Trp Tyr Pro Cys Trp Ser Ala Gln Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2739]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2739]]>
          Ala Met Ala Arg Arg Tyr Leu Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Glu Leu Asp 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2740]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2740]]>
          Ala Arg Gly Glu Tyr Arg Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2741]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2741]]>
          Tyr Leu Glu Arg Ser Arg Trp Tyr Pro Cys Phe Ile Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2742]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2742]]>
          Phe Arg Val Ser Arg Asp Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2743]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2743]]>
          Ile Glu Arg Ala Trp Glu Trp Arg Pro Cys Trp Leu Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2744]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2744]]>
          Val Ala Ser Glu Arg Phe Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Leu Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Val Glu 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2745]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2745]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Lys Leu Gly Glu Val Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gln Gly Thr Thr Arg Gln 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2746]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2746]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Trp Lys Gly Arg Asn Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2747]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2747]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Arg Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Gly Ser His Leu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2748]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2748]]>
          Trp Ser Pro Cys Trp Met Ala Ser Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Thr Arg Gln Thr Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2749]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2749]]>
          Trp Thr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Arg His Gly Thr Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2750]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2750]]>
          Leu Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ser Pro Glu 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2751]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2751]]>
          Phe Tyr Pro Cys Trp Ala Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Gln Glu Ala Gly Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2752]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2752]]>
          Trp Leu Pro Cys Trp Leu Ala Pro Leu Gly Asp Leu Cys Asp Met Asp 
          1               5                   10                  15      
          Met Ser Ala Val Met Asn 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2753]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2753]]>
          Trp Arg Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Asp Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Met Ala Asn Glu Asn Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2754]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2754]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Val Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Gly Gly Val Phe 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2755]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2755]]>
          Trp Trp Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Val Asn Gly Ser Leu Ile 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2756]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2756]]>
          Thr Glu Met Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Tyr Gln Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Met Thr Tyr 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2757]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
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          Ala Arg Thr Trp Trp Pro Cys Trp Arg Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Val Val Pro Glu 
                      20          
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          His Gln Gly Phe Tyr Ser Cys Arg Leu Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Thr Gly Trp 
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          Val Asp Glu Phe Tyr Pro Cys Ser Met Ala Gly Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Arg Gln Asn 
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          Ala Trp Asp Trp Tyr Pro Cys Ser Val Ala Ala Leu Gly Glu Ile Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Ile Gln Asp 
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          Arg Pro Pro Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Arg Leu Gly Glu Val Cys 
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          Asp Met Asp Ile Met Leu 
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          Ser Gln Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala His Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Gly Val Val 
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          <![CDATA[<400> 2763]]>
          Lys Gly Ser Trp Gln Pro Cys Trp Phe Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu His Pro Thr Ser 
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          Gln Thr Trp Tyr Leu Pro Cys Trp Met Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Gly Glu Arg Asp 
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          Asp Met Glu Met Ser Asp 
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          Trp Trp Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Gly Arg Pro Thr 
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          Trp Arg Ile Leu Trp Met Gln Gln Cys Trp Arg Ser His Val Val Asn 
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          Thr Gly Glu Trp Trp Pro Cys Trp Val Ala Glu Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Arg Gly Pro 
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          Ala Arg Thr Gln Gly Trp Tyr Asp Cys Leu Phe Ala Gln Val Gly Glu 
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          Leu Gln Ile Arg Lys Leu Trp Ala Cys Arg Ile Asp Leu Val Gly Pro 
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          Phe Cys Leu Leu 
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          Ala Glu Tyr Ser Gly Arg Tyr Asp Cys Tyr Ile Ala Lys Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Ile 
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          Ser Trp Arg Phe Leu Trp Gln Asp Cys Gly Arg Ala His Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2777]]>
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          <![CDATA[<400> 2777]]>
          Asn Arg Trp Trp His Pro Cys Trp Met Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Pro Asp Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2778]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2778]]>
          Trp Trp Pro Cys Trp Val Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Ala Ser Arg Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2779]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2779]]>
          Trp Tyr Pro Cys Glu Phe Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Phe Pro Tyr Pro Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2780]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2780]]>
          Ser Tyr Met His Asp Cys Phe Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Arg Phe Ile Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2781]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2781]]>
          Trp Trp Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Ser Arg Glu Ser 
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          <![CDATA[<210> 2782]]>
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          <![CDATA[<400> 2782]]>
          Lys Trp Ala Trp Asn Pro Cys Tyr Ile Ala Arg Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Val Glu Pro Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2783]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2783]]>
          Trp Trp Pro Cys Trp Ile Ala Asp Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Pro Arg Gly Arg 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2784]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2784]]>
          Pro Thr Leu Ile Thr Trp Tyr Asp Cys Leu Phe Ala Glu Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Met 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2785]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2785]]>
          Glu Ile Ser Asn Trp Phe Leu Asp Cys Met Phe Ala Asp Val Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2786]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2786]]>
          Ala Gln Val Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Gln Trp Asn 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2787]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2787]]>
          Phe Gly Gly Lys Met Asp Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Asn Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Lys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2788]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2788]]>
          Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp Val Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu His Gln Asp Pro Ser 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2789]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2789]]>
          Met Gly Asp Ser Ser Ser Trp Phe Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Met Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2790]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2790]]>
          Met Phe Arg Tyr Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Ser Ile Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 2791]]>
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          <![CDATA[<400> 2791]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 2792]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2793]]>
          Arg Trp Asp Tyr Trp Pro Cys Tyr Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          Ser Leu Ala His Arg Ser Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400> 2795]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          His Arg Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Asp Pro Met Ser 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2797]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2798]]>
          Glu Gly His Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Asp Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2799]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2799]]>
          Trp Thr Gly Trp Ser Ala Phe Tyr Pro Cys Ser Ile Ala Asn Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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          <![CDATA[<210> 2800]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2800]]>
          Trp Glu Lys Leu Gln Asn Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Met Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
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          <![CDATA[<210> 2801]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2801]]>
          Thr Asn Gly Val Leu Asp Trp Trp Pro Cys Trp Met Ala Gln Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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          <![CDATA[<210> 2802]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2802]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Lys Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2803]]>
          Ala Tyr Tyr Pro Cys Glu Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Asn Ile 
          <![CDATA[<210> 2804]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2804]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala His Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2805]]>
          Asn Asp His Thr Ala Trp Trp Pro Cys Tyr Phe Ala Gln Val Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Val 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2806]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2806]]>
          Trp Trp Pro Cys Glu Ile Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Trp Val Arg His Ala Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2807]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2807]]>
          Trp Trp Pro Cys Asp Phe Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro Arg Phe Thr Gly Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2808]]>
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          <![CDATA[<400> 2808]]>
          Arg Asp Trp Trp Leu Pro Cys Glu Phe Ala Leu Ile Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Arg Ser Trp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2809]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2809]]>
          Met Arg Thr Thr Phe Trp Tyr Asp Cys Tyr Ile Ala Gln Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Phe 
                      20  
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          <![CDATA[<400> 2810]]>
          Ser Trp His Ala Glu Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2811]]>
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          <![CDATA[<400> 2811]]>
          Glu Trp Phe His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2812]]>
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          Ser Gly Lys Thr Gln Met Trp Asn Pro Cys Tyr Val Ala Lys Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2813]]>
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          <![CDATA[<400> 2813]]>
          Asp Lys Ala Gly Pro Asn Phe Tyr Pro Cys Trp Leu Ala His Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Gln Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2814]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2814]]>
          Ala Gly Phe Arg Gly Arg Trp Trp Pro Cys Glu Tyr Ala Gln Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2815]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2815]]>
          Trp Phe Pro Cys Trp Leu Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Arg Asp 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 2816]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2816]]>
          Trp Trp Pro Cys Glu Trp Ala Arg Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
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          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2817]]>
          Lys Gly Ser Ser Trp Phe Pro Cys Tyr Phe Ala Gln Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 2818]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2818]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Arg Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2819]]>
          Arg Gly Val Tyr Phe Pro Cys Trp Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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                      20      
          <![CDATA[<210> 2820]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Arg Ala Trp Trp Trp Pro Cys Glu Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 2821]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<400> 2821]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2822]]>
          Arg Tyr Val Pro Asp Cys Leu Lys Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 2823]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2823]]>
          Trp Trp Pro Cys Tyr Leu Ala Gln Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2824]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2824]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Met Glu 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2825]]>
          Gln Ile Thr Asp Ser Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Val Ala Lys Val Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 2826]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2826]]>
          Tyr Arg Trp Trp Tyr Pro Cys Asp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 2827]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2827]]>
          Cys Tyr Met His Asp Cys Phe Met Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 2828]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2828]]>
          Trp Leu Pro Cys Trp Ile Ala Lys Ile Gly Asp Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2829]]>
          Ser Arg Val Trp His Pro Cys Trp Leu Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Val Ser Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2830]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2830]]>
          Trp Glu His Glu Phe Thr Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Met Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2831]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2831]]>
          His Arg Gly Trp Val Gly Trp Tyr Pro Cys Glu Tyr Ala Leu Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2832]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2832]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Gln Asp 
          1               5                   10                  15      
          Trp Asp Thr Pro Ser 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2833]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2833]]>
          Arg Val Arg Arg His Ser Trp Trp Pro Cys Glu Ile Ala Val Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2834]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2834]]>
          Asp Gly Trp Trp Pro Cys Trp Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Asp Pro Val 
                      20      
          <![CDATA[<210> 2835]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2835]]>
          Leu Pro Phe Gln Asp Cys Tyr Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Pro Gly Thr 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2836]]>
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          <![CDATA[<400> 2836]]>
          Arg Trp Met Phe Asp Cys Leu Phe Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Arg Pro Trp 
                      20  
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          <![CDATA[<400> 2837]]>
          Gly Gly Tyr Tyr Asp Cys Leu Ile Ala Glu Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Met Pro Gly Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2838]]>
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          <![CDATA[<400> 2838]]>
          Val Val Cys Tyr Ala Cys Asp Ile Ala His Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Thr Cys Arg 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2839]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2839]]>
          Thr Pro Trp Tyr Asp Cys Tyr Ile Ala Asn Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ala Ser Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2840]]>
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          <![CDATA[<400> 2840]]>
          Leu Glu Ser Leu Asp Cys Phe Phe Ala Arg Ile Gly Asp Leu Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ile Trp Asp Val 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2841]]>
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          Trp Gln Ile Phe Asp Cys Tyr Leu Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 2842]]>
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          Gly Arg Tyr Pro Asp Cys Tyr Ile Ala His Val Gly Glu Leu Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 2843]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Phe Gly Asp Asp Phe Cys Arg Phe Ile Pro Leu Phe Glu Met Cys Thr 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asp Val Glu 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2844]]>
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          <![CDATA[<400> 2844]]>
          Leu Val Tyr Tyr Asp Cys Tyr Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 2845]]>
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          Val Ser Arg Tyr Asp Cys Tyr Ile Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Phe Glu Phe 
                      20  
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          Val Thr Val Gln Asp Cys Tyr Phe Ala Arg Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
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          Trp Glu Trp Tyr Asp Cys Leu Met Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Glu Gly Asn 
                      20  
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          Trp Ala Phe Tyr Asp Cys Arg Asn Ala Gln Val Gly Asp Phe Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Trp Glu Phe 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2849]]>
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          Leu Phe Asn Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2850]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Gly Gly Tyr Tyr Asp Cys Leu Ile Ala Glu Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Tyr Gly Arg 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2851]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2851]]>
          Ser Asn Trp His Asp Cys Leu Phe Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp 
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          Leu Pro Gly Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2852]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Tyr Asp Cys Tyr Ile Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Ile 
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          <![CDATA[<210> 2853]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2853]]>
          Ser Trp Leu Ser Asp Leu Gln Asp Cys Tyr Ile Ala Gln Val Gly Asp 
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          Leu Cys Gln Ile 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2854]]>
          <![CDATA[<400> 2854]]>
          000
          <![CDATA[<210> 2855]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2855]]>
          Arg Leu Ala Ser Asp Trp Trp Asp Cys Tyr Ile Ala Lys Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Phe 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2856]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2856]]>
          Arg Leu Leu Arg Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Val Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2857]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2857]]>
          Gln Trp Phe His Asn Cys Phe Leu Ala Arg Val Gly Asp Thr Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2858]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2858]]>
          Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Phe Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2859]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2859]]>
          Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu His 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2860]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2860]]>
          Lys Trp Val His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Val Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Val Val 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2861]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2861]]>
          Arg Ser Leu Val Asp Cys Phe Leu Val Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Phe Asn Trp 
                      20  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2862]]>
          Arg Tyr Leu Tyr Asp Cys Phe Leu Ala Leu Val Gly Asp Leu Cys Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Phe His Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2863]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2863]]>
          Ala His Phe Tyr Asp Cys Phe Trp Ala Lys Ala Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Trp Pro Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2864]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2864]]>
          Lys Trp Phe His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2865]]>
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          Trp Gly Lys Leu Val Arg Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu Trp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2866]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2866]]>
          Thr His Val His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Ile Val 
                      20  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2867]]>
          His Trp Val Arg Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2868]]>
          His Gly Ile Leu Asp Cys Tyr Phe Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Asp Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2869]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2869]]>
          Gln Phe Val Lys Asp Cys Phe Leu Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2870]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 2870]]>
          Asp Trp Leu Pro Asp Cys Tyr Phe Ala Asn Val Gly Asp Leu Cys Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Gly Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2871]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2871]]>
          His Trp Phe Leu Asp Cys Phe Leu Ala Asn Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Phe Gly Asn 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2872]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2872]]>
          Asn Trp Leu Pro Asp Cys Leu Phe Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Phe Pro Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2873]]>
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          Glu Ile Phe Lys Asp Cys Leu Phe Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ile Phe Pro Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2874]]>
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          <![CDATA[<400> 2874]]>
          Asn Trp Phe His Asp Cys Phe Leu Ala Arg Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Asp 
                      20  
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          <![CDATA[<400> 2875]]>
          Tyr Ser Phe Lys Asp Cys Tyr Phe Ala Lys Val Gly Glu Leu Cys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2876]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2876]]>
          Glu Phe Phe His Asp Cys Tyr Val Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
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                      20  
          <![CDATA[<210> 2877]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2877]]>
          Ser Tyr Leu Cys Trp Leu Asp His Trp Gly Val Ile Cys Glu Glu Asp 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
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          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2878]]>
          Trp Tyr Thr Cys Met Met Asp Trp Leu Gly Val His Cys Glu Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2879]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2879]]>
          Gln Met Val Trp Trp Asp Cys Trp Ser Thr Gln Glu Gly Pro Val Cys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Leu Asn Trp Thr Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2880]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2880]]>
          Tyr Trp Cys Ser Val Trp Gln Leu Gly Ser Val Cys Glu Met Asn Asn 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Thr Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2881]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2881]]>
          Trp Thr Cys Trp Leu Thr Gln Leu Gly Tyr Asp Cys Asn Leu Asp Val 
          1               5                   10                  15      
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                      20          
          <![CDATA[<210> 2882]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2882]]>
          Asp Gly Ser Trp Tyr Thr Cys Trp Phe Thr Gln Leu Gly Glu Trp Cys 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gln Asp Asp Ala Lys 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2883]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2883]]>
          Glu Phe Trp Gly Trp Gln Cys Trp Gln Glu Pro Leu Gly Trp Ser Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Glu Trp Met Asp 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2884]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2884]]>
          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 2885]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 2903]]>
          Xaa Asp Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 2904]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> A或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (12)..(12)]]>
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          <![CDATA[<400> 2904]]>
          Asp Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Cys Xaa 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 2905]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> F、L或Y]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223> A或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> D或E]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223> L、T或V]]>
          <![CDATA[<400> 2905]]>
          Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Cys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 2906]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223> F、L或Y]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> F、I、K、L、V或W]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223> A或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> K、L、N、Q或R]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> A或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223> D或E]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223> L、T或V]]>
          <![CDATA[<400> 2906]]>
          Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 2907]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2907]]>
          Ala Phe Phe His Asp Cys Phe Phe Ala Lys Ala Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Phe Asp Asp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2908]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2908]]>
          Asp Phe Phe His Asp Cys Phe Phe Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Phe Phe Phe Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2909]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2909]]>
          Glu Gly Phe His Asp Cys Phe Phe Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Phe Gly His 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2910]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2910]]>
          Glu His Phe His Asp Cys Phe Phe Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ile Phe Gly Asn 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2911]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2911]]>
          Glu His Phe His Asp Cys Phe Phe Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Lys Phe Gly Gln 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2912]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2912]]>
          His Ile Phe His Asp Cys Phe Ile Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe His Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2913]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2913]]>
          His Leu Phe His Asp Cys Phe Lys Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Ile Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2914]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2914]]>
          His Leu Phe Lys Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2915]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2915]]>
          Trp Gly Lys Ser Ile Lys Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu Val 
                      20          
          <![CDATA[<210> 2916]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2916]]>
          Lys Ser Leu Lys Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Val 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2917]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2917]]>
          Lys Trp Leu Leu Asp Cys Phe Leu Ala Leu Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2918]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2918]]>
          Asn Trp Leu Leu Asp Cys Phe Leu Ala Asn Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2919]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2919]]>
          Asn Trp Leu Pro Asp Cys Phe Leu Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2920]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 2920]]>
          Gln Trp Leu Pro Asp Cys Phe Leu Ala Asn Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Leu Trp 
                      20  
          <![CDATA[<210> 2921]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Leu Asp 
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          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Gly 
                      20                  25      
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          Xaa Tyr Val His Asp Cys Phe Xaa Ala Xaa Val Gly Asp Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
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          1               5                   10                  15      
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                      20  
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          Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp 
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          1               5                   10                  15      
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          Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly 
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          Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly 
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          <![CDATA[<400> 4070]]>
          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Glu Gly Pro Val Asn Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val 
                      20                  25                  30          
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45          
          <![CDATA[<210> 4071]]>
          <![CDATA[<211> 46]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 4071]]>
          Gly Gly Ala Val Glu Phe Tyr Pro Cys Trp Leu Ala Arg Ile Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Val Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45      
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 4072]]>
          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Met Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu 
                      20                  25                  30          
          Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40      
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 4073]]>
          Gly Gly Glu Trp Phe His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          <![CDATA[<211> 45]]>
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          Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
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          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
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          Cys Asp Phe Phe Asn Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                      20                  25                  30          
          Glu Leu Cys Trp Gln 
                  35          
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          <![CDATA[<400> 4095]]>
          Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Phe Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          <![CDATA[<400> 4096]]>
          Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          <![CDATA[<400> 4097]]>
          Gly Gly Lys Trp Val His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Val Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          <![CDATA[<400> 4098]]>
          Gly Gly Arg Ser Leu Val Asp Cys Phe Leu Val Lys Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Phe Phe Asn Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          Gly Gly Glu Trp Phe His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          000
          <![CDATA[<210> 4101]]>
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          000
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 4102]]>
          Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 4103]]>
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 4104]]>
          Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Phe Phe Gly 
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                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
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          Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys 
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          Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu 
                  35                  40                  45              
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          Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
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          Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                      20                  25                  30          
          Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Leu Cys Trp Gln Gly 
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          Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp 
          1               5                   10                  15      
          Leu Phe Phe Gly Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                      20                  25                  30          
          Glu Leu Cys Trp Gln 
                  35          
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          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
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          Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp 
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                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
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                  35          
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          <![CDATA[<400> 4161]]>
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                      20                  25                  30          
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                      20                  25                  30          
          Glu Leu Cys Trp Gln 
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Xaa Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp 
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                      20                  25                  30          
          Ala Leu Cys Trp Gln 
                  35          
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 4164]]>
          Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
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          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
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          <![CDATA[<400> 4165]]>
          Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
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          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          <![CDATA[<400> 4166]]>
          Gly Gly Lys Trp Val His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Val Val Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          <![CDATA[<400> 4167]]>
          Gly Gly Arg Ser Leu Val Asp Cys Phe Leu Val Lys Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Phe Phe Asn Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          Gly Gly Glu Trp Phe His Asp Cys Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu Trp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                      20                  25                  30          
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45  
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          000
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          Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys 
                  35                  40                  45              
          Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              50                  55                  60      
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          Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly 
                  35                  40                  45              
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              50                  55      
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          Trp Tyr Pro Cys Trp Ile Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Pro Val Asn Arg Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  35                  40                  45      
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          Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                      20                  25                  30          
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              50      
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          Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly 
                  35                  40                  45              
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              50                  55      
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          Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              50                  55                  60  
          <![CDATA[<210> 4176]]>
          <![CDATA[<211> 55]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 4176]]>
          Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu His Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              50                  55  
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          Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Val Val Cys Gln 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60  
          <![CDATA[<210> 4178]]>
          <![CDATA[<211> 55]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 4178]]>
          Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              50                  55  
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          <![CDATA[<400> 4179]]>
          Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Phe Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp 
                  35                  40                  45              
          Gln 
          <![CDATA[<210> 4180]]>
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          <![CDATA[<400> 4180]]>
          Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
                      20                  25                  30          
          Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln 
                  35                  40                  45              
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          <![CDATA[<400> 4181]]>
          Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Arg Val Arg Val Gly Glu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              50                  55  
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 4182]]>
          Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Ala Leu Phe Leu His Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
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          <![CDATA[<400> 8061]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu Gly Pro Val Asn Arg 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295 
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          <![CDATA[<400> 8062]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Ala Val Glu Phe Tyr Pro 
                          245                 250                 255     
          Cys Trp Leu Ala Arg Ile Gly Glu Leu Cys Asp Leu Val Glu Pro Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu 
                  275                 280                 285             
          Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 
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          <![CDATA[<400> 8063]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Met Glu Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly 
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          <![CDATA[<400> 8064]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Glu Trp Phe His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Leu Ala Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu Trp Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu 
                  275                 280                 285             
          Cys Trp Gln Gly Gly 
              290             
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          <![CDATA[<400> 8065]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu 
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          Cys Trp Gln Gly Gly 
              290             
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          <![CDATA[<400> 8066]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Arg Ser Leu Val Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Leu Val Lys Val Gly Asp Leu Cys Asp Phe Phe Asn Trp Gly Gly 
                      260                 265                 270         
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          Cys Trp Gln Gly Gly 
              290             
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          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile 
                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
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          Gly 
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          <![CDATA[<400> 8068]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Leu 
                          245                 250                 255     
          Ala Gln Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly 
          <![CDATA[<210> 8069]]>
          <![CDATA[<211> 300]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8069]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu Gly Pro Val Asn Arg 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln 
                  275                 280                 285             
          Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300 
          <![CDATA[<210> 8070]]>
          <![CDATA[<211> 305]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8070]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu Gly Pro Val Asn Arg 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly 
          305 
          <![CDATA[<210> 8071]]>
          <![CDATA[<211> 310]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8071]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Glu Glu Gly Pro Val Asn Arg 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  275                 280                 285             
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              290                 295                 300                 
          Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8072]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
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          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
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          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
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          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 8073]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
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          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
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          <![CDATA[<400> 8074]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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                      100                 105                 110         
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          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
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          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
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              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
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          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Leu Val Asp Cys Phe Lys Val 
                          245                 250                 255     
          Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  275                 280                 285             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Tyr Val Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
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          Leu Leu Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
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          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
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              50                  55                  60                  
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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              50                  55                  60                  
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                          165                 170                 175     
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
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          Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys 
                  275                 280                 285             
          Trp Gln Gly Gly 
              290         
          <![CDATA[<210> 8081]]>
          <![CDATA[<211> 287]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8081]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Ser Cys Trp Met Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val 
                      260                 265                 270         
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  275                 280                 285         
          <![CDATA[<210> 8082]]>
          <![CDATA[<211> 287]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8082]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Trp Tyr Ser Cys Trp Met Ala Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val 
                      260                 265                 270         
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  275                 280                 285         
          <![CDATA[<210> 8083]]>
          <![CDATA[<400> 8083]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8084]]>
          <![CDATA[<400> 8084]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8085]]>
          <![CDATA[<400> 8085]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8086]]>
          <![CDATA[<400> 8086]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8087]]>
          <![CDATA[<400> 8087]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8088]]>
          <![CDATA[<400> 8088]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8089]]>
          <![CDATA[<400> 8089]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8090]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8090]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly 
          225         
          <![CDATA[<210> 8091]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8091]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 8092]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400> 8092]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 8093]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8093]]>
          Ala Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
              50                  55                  60                  
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          85                  90                  95      
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Gly Ser Ser Ile Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Arg Thr 
          225         
          <![CDATA[<210> 8094]]>
          <![CDATA[<400> 8094]]>
          000
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          <![CDATA[<400> 8095]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8100]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300             
          <![CDATA[<210> 8101]]>
          <![CDATA[<211> 303]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8101]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300             
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8102]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Gly Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val 
                  275                 280                 285             
          Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300         
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          <![CDATA[<211> 302]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8103]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Val Tyr Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Ala Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
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          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val 
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          <![CDATA[<400> 8104]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8105]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
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          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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                  195                 200                 205             
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          Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
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          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val 
                  275                 280                 285             
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          <![CDATA[<400> 8106]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
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          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
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          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
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          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
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          Ser Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
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          <![CDATA[<400> 8107]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
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          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
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          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
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          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
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          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
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          Ser Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
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          <![CDATA[<400> 8108]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
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                          165                 170                 175     
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          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
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          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Val Asp Cys Phe Lys Val Lys Val Gly 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Gly Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp 
                  275                 280                 285             
          Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 
          <![CDATA[<210> 8109]]>
          <![CDATA[<211> 302]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8109]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val 
                  275                 280                 285             
          Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300         
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8110]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Pro Ala Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val 
                  275                 280                 285             
          Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300         
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          <![CDATA[<400> 8111]]>
          Ala Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
              50                  55                  60                  
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          85                  90                  95      
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Gly Ser Ser Ile Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 
              210                 215                 220                 
          Ala Arg Thr Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe Lys Val Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val Val Cys Gln Asp 
                      260                 265                 270         
          Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
                  275                 280             
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          <![CDATA[<400> 8112]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300             
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          <![CDATA[<400> 8113]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Arg Val Arg Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Gly Gly Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300                 
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          <![CDATA[<400> 8114]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Ala Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
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          <![CDATA[<400> 8115]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
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          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
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          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
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          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
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          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Ala Phe Leu His Gly Gly Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300                 
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          <![CDATA[<211> 304]]>
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          <![CDATA[<400> 8117]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Ala Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
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          <![CDATA[<400> 8118]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Ala His Gly Gly Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
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          <![CDATA[<210> 8119]]>
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          <![CDATA[<400> 8119]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ala Tyr Val His Asp Cys Phe 
                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
                  275                 280                 285             
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          <![CDATA[<400> 8120]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile 
                          245                 250                 255     
          Gly Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300             
          <![CDATA[<210> 8121]]>
          <![CDATA[<211> 303]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8121]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu Ala Gly Gly Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300             
          <![CDATA[<210> 8122]]>
          <![CDATA[<211> 303]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8122]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Ala Phe Leu His Gly Gly Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300             
          <![CDATA[<210> 8123]]>
          <![CDATA[<211> 305]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8123]]>
          Asp Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Ile Ala Ala Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly 
          305 
          <![CDATA[<210> 8124]]>
          <![CDATA[<211> 305]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8124]]>
          Asp Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Ala His Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly 
          305 
          <![CDATA[<210> 8125]]>
          <![CDATA[<211> 303]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8125]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ala Tyr Val His Asp Cys Phe Ile 
                          245                 250                 255     
          Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300             
          <![CDATA[<210> 8126]]>
          <![CDATA[<211> 304]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8126]]>
          Asp Lys Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
              130                 135                 140                 
          Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                          165                 170                 175     
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Leu Tyr Asp 
                          245                 250                 255     
          Cys Phe Leu Ala Leu Val Gly Asp Leu Cys Val Lys Phe His Gln Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300                 
          <![CDATA[<210> 8127]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8127]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Glu Leu Leu Val Asp 
                          245                 250                 255     
          Cys Phe Lys Val Lys Val Gly Glu Leu Cys Asp Leu Phe Phe Gly Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295                 300                 
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          <![CDATA[<211> 303]]>
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          <![CDATA[<400> 8128]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
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          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Ala Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly 
          305 
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          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
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              290                 295                 300                 
          Gly 
          305 
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          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Ala Phe Leu His Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly 
          305 
          <![CDATA[<210> 8132]]>
          <![CDATA[<211> 305]]>
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          <![CDATA[<400> 8132]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
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          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Ile Ala Ala Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Leu His Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
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          Gly 
          305 
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          <![CDATA[<211> 305]]>
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          <![CDATA[<400> 8133]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
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                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly 
          305 
          <![CDATA[<210> 8134]]>
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          <![CDATA[<400> 8134]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
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          Gly 
          305 
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          <![CDATA[<400> 8135]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met 
                          245                 250                 255     
          Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
                  275                 280                 285             
          Gly 
          <![CDATA[<210> 8136]]>
          <![CDATA[<211> 295]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8136]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
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          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
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          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Val His Arg Ile Pro Trp 
                          245                 250                 255     
          Cys Thr Leu Asp Pro Gly Gly Leu Gln Cys Ala Trp Leu Arg Gln Met 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
              290                 295 
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          <![CDATA[<400> 8138]]>
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          <![CDATA[<400> 8224]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8225]]>
          <![CDATA[<400> 8225]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8226]]>
          <![CDATA[<400> 8226]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8227]]>
          <![CDATA[<400> 8227]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8228]]>
          <![CDATA[<400> 8228]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8229]]>
          <![CDATA[<400> 8229]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8230]]>
          <![CDATA[<400> 8230]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8231]]>
          <![CDATA[<400> 8231]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8232]]>
          <![CDATA[<400> 8232]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8233]]>
          <![CDATA[<211> 305]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 8233]]>
          Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Ala Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu Cys Asp Leu Phe Ala His Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  275                 280                 285             
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly 
          305 
          <![CDATA[<210> 8234]]>
          <![CDATA[<400> 8234]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8235]]>
          <![CDATA[<400> 8235]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8236]]>
          <![CDATA[<400> 8236]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8237]]>
          <![CDATA[<400> 8237]]>
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          <![CDATA[<210> 8238]]>
          <![CDATA[<400> 8238]]>
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          <![CDATA[<210> 8239]]>
          <![CDATA[<400> 8239]]>
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          <![CDATA[<210> 8240]]>
          <![CDATA[<400> 8240]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8241]]>
          <![CDATA[<400> 8241]]>
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          <![CDATA[<210> 8242]]>
          <![CDATA[<400> 8242]]>
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          <![CDATA[<210> 8244]]>
          <![CDATA[<400> 8244]]>
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          <![CDATA[<210> 8245]]>
          <![CDATA[<400> 8245]]>
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          <![CDATA[<210> 8246]]>
          <![CDATA[<400> 8246]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8247]]>
          <![CDATA[<400> 8247]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8248]]>
          <![CDATA[<400> 8248]]>
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          <![CDATA[<210> 8249]]>
          <![CDATA[<400> 8249]]>
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          <![CDATA[<400> 8250]]>
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          <![CDATA[<400> 8251]]>
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          <![CDATA[<400> 8252]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8253]]>
          <![CDATA[<400> 8253]]>
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          <![CDATA[<210> 8254]]>
          <![CDATA[<400> 8254]]>
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          <![CDATA[<210> 8255]]>
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          <![CDATA[<210> 8256]]>
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          000
          <![CDATA[<210> 8257]]>
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          000
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          <![CDATA[<210> 8259]]>
          <![CDATA[<400> 8259]]>
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          <![CDATA[<210> 8260]]>
          <![CDATA[<400> 8260]]>
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          <![CDATA[<210> 8261]]>
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          000
          <![CDATA[<210> 8262]]>
          <![CDATA[<400> 8262]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8263]]>
          <![CDATA[<400> 8263]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8264]]>
          <![CDATA[<400> 8264]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8265]]>
          <![CDATA[<400> 8265]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8266]]>
          <![CDATA[<400> 8266]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8267]]>
          <![CDATA[<400> 8267]]>
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          <![CDATA[<210> 8268]]>
          <![CDATA[<400> 8268]]>
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          <![CDATA[<210> 8269]]>
          <![CDATA[<400> 8269]]>
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          <![CDATA[<210> 8271]]>
          <![CDATA[<400> 8271]]>
          000
          <![CDATA[<210> 8272]]>
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          <![CDATA[<400> 8274]]>
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          <![CDATA[<400> 8275]]>
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          Gly Asp Val His 
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          1               5                   10                  15      
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          Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Gly Gly 
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          Gly 
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          1               5                   10                  15      
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          Leu Asp Gly 
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          Leu Asp 
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          Leu 
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          Gly Gly Trp Tyr Pro Cys Trp Met Ala Gln Leu Gly Glu Leu Cys Asp 
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          Asp Gly 
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Gly Gly 
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          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          1               5                   10                  15      
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          1               5                   10                  15  
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(40)]]>
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          <![CDATA[<221> SITE]]>
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          Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
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              50                  55                  60  
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          <![CDATA[<211> 80]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
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          <![CDATA[<223> 此序列可涵蓋1至20個「Gly Gly Gly Ser」重複單元]]>
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          <![CDATA[<221> SITE]]>
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          <![CDATA[<223> 此序列可涵蓋1至20個「Gly Gly Gly Gly Ser」重複單元]]>
          <![CDATA[<400> 9384]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
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          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
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          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                          85                  90                  95      
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          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
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          Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  35                  40                  45              
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                          85                  90                  95      
          Pro Ala Pro Ala 
                      100 
          <![CDATA[<210> 9419]]>
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          <![CDATA[<400> 9419]]>
          Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro 
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          Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Pro Pro 
                      20  
          <![CDATA[<210> 9421]]>
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  35                  40  
          <![CDATA[<210> 9422]]>
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          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(10)]]>
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          <![CDATA[<400> 9422]]>
          Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 9423]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(20)]]>
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          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210> 9424]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222> (1)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 此序列可涵蓋1至5個殘基]]>
          <![CDATA[<400> 9424]]>
          Pro Pro Pro Pro Pro 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 9425]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(10)]]>
          <![CDATA[<223> 此序列可涵蓋1至5個「Pro Ala」重複單元]]>
          <![CDATA[<400> 9425]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 9426]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9426]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 9427]]>
          <![CDATA[<211> 14]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9427]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210> 9428]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9428]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala 
                      20  
          <![CDATA[<210> 9429]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
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          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(4)]]>
          <![CDATA[<223> 此序列可涵蓋1至4個殘基]]>
          <![CDATA[<400> 9429]]>
          Gly Gly Gly Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 9430]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(5)]]>
          <![CDATA[<223> 此序列可涵蓋1至5個殘基]]>
          <![CDATA[<400> 9430]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 9431]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成6xHis標籤]]>
          <![CDATA[<400> 9431]]>
          His His His His His His 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 9432]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9432]]>
          Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 9433]]>
          <![CDATA[<400> 9433]]>
          000
          <![CDATA[<210> 9434]]>
          <![CDATA[<400> 9434]]>
          000
          <![CDATA[<210> 9435]]>
          <![CDATA[<400> 9435]]>
          000
          <![CDATA[<210> 9436]]>
          <![CDATA[<400> 9436]]>
          000
          <![CDATA[<210> 9437]]>
          <![CDATA[<400> 9437]]>
          000
          <![CDATA[<210> 9438]]>
          <![CDATA[<400> 9438]]>
          000
          <![CDATA[<210> 9439]]>
          <![CDATA[<400> 9439]]>
          000
          <![CDATA[<210> 9440]]>
          <![CDATA[<211> 2]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 9440]]>
          Pro Ala 
          1       
          <![CDATA[<210> 9441]]>
          <![CDATA[<211> 2]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223> Ala、Lys或Glu]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 9441]]>
          Pro Xaa 
          1       
          <![CDATA[<210> 9442]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9442]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 9443]]>
          <![CDATA[<211> 12]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9443]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210> 9444]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9444]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9445]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala 
          <![CDATA[<210> 9446]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9446]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210> 9447]]>
          <![CDATA[<211> 24]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9447]]>
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  
          <![CDATA[<210> 9448]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 9448]]>
          Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu His Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  35              
          <![CDATA[<210> 9449]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<400> 9449]]>
          Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 9450]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 9450]]>
          Gly Gly Arg Tyr Val His Ala Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Phe Leu His Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  35              
          <![CDATA[<210> 9451]]>
          <![CDATA[<211> 38]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成多肽]]>
          <![CDATA[<400> 9451]]>
          Gly Gly Arg Tyr Val His Asp Cys Phe Ile Ala Gln Val Gly Asp Leu 
          1               5                   10                  15      
          Cys Asp Leu Ala Leu His Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                      20                  25                  30          
          Pro Ala Pro Ala Pro Ala 
                  35              
          <![CDATA[<210> 9452]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 9452]]>
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 9453]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223> 人工序列之描述：合成肽]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 取代及較佳實施例之詳細描述參見所申請之說明書]]>
          <![CDATA[<400> 9453]]>
          Gly Val Val Cys Gln Asp Trp Glu Gly Val Glu Leu Cys Trp Gln Gly 
          1               5                   10                  15
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Figure 12_A0101_SEQ_1550

Claims (65)

  1. 一種IL-2Rβ配體，其選自： SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之胺基酸序列； SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之經截短胺基酸序列； SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之具有1至4個胺基酸取代之胺基酸序列； SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之具有1至4個側接甘胺酸之胺基酸序列； 與SEQ ID NO: 2661-2891、2900-2926、911-930、9301、9308、2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列；或 前述任一者之組合， 其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  2. 如請求項1之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體包含SEQ ID NO: 2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之胺基酸序列。
  3. 如請求項1之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體與具有SEQ ID NO: 2859、2934、3100-3128、3130-3151、3160-3166、3170-3186及3200-3207中任一者之IL-2Rβ配體具有大於60%的胺基酸序列相似性。
  4. 如請求項1至3中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  5. 如請求項1至4中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2Rβ亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  6. 如請求項1至5中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  7. 如請求項1之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體具有選自SEQ ID NO: 2858及SEQ ID NO: 2859之胺基酸序列。
  8. 如請求項1之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體具有與選自SEQ ID NO: 2858及SEQ ID NO: 2859之胺基酸序列具有大於60%序列相似性的胺基酸序列。
  9. 如請求項1至8中任一項之IL-2Rβ配體，其中該IL-2Rβ配體獨立地在C末端上、在N末端上或同時在C末端及N末端上包含1至4個側接甘胺酸。
  10. 一種IL-2Rβ結合化合物，其包含如請求項1至9中任一項之IL-2Rβ配體。
  11. 如請求項10之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ配體與構築體配偶體結合。
  12. 如請求項11之IL-2Rβ結合化合物，其中該構築體配偶體選自IgG Fc片段、ZW1_A片段、Cys-臼片段、Cys-杵片段、抗體及蛋白質。
  13. 如請求項11至12中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ配體經由構築體連接子與該構築體配偶體結合。
  14. 如請求項10至13中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ結合化合物以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  15. 如請求項10至14中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ結合化合物以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  16. 如請求項10至15中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ結合化合物包含IL-2Rγc配體及IL-2Rβ配體，其中， 該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rγc亞基結合； 該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rβ亞基結合；且 IC50係使用噬菌體ELISA競爭分析進行測定。
  17. 如請求項10至16中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβ結合化合物包含IL-2Rγc配體及IL-2Rβ配體，其中， 該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2Rγc亞基結合； 該IL-2Rβ配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2Rβ亞基結合；且IC50係使用噬菌體ELISA競爭分析進行測定。
  18. 一種IL-2Rβγc配體，其包含： 如請求項1至9中任一項之IL-2Rβ配體；及 IL-2Rγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含： SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之胺基酸序列； SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之經截短胺基酸序列； SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之具有1至4個胺基酸取代之胺基酸序列； SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中任一者之具有1至4個側接甘胺酸之胺基酸序列； 與SEQ ID NO: 944-1028、1032-1060及1601-1613中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列； 或前述任一者之組合， 其中該IL-2Rγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2Rγc亞基結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  19. 如請求項18之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含： SEQ ID NO: 965之胺基酸序列； SEQ ID NO: 965之經截短胺基酸序列； SEQ ID NO: 965之具有1至4個胺基酸取代之胺基酸序列； SEQ ID NO: 965之具有1至4個側接甘胺酸之胺基酸序列； 與SEQ ID NO: 965具有大於60%序列相似性之胺基酸序列； 或前述任一者之組合。
  20. 如請求項18之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rγc配體包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列。
  21. 如請求項18之IL-2Rβγc配體，其中， 該IL-2Rβ配體包含選自SEQ ID NO: 2858及SEQ ID NO: 2859之胺基酸序列；且 該IL-2Rγc配體包含SEQ ID NO: 965之胺基酸序列。
  22. 如請求項18之IL-2Rβγc配體，其中，該IL-2Rβγc配體包含SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4185中任一者之胺基酸序列。
  23. 如請求項18之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體與選自SEQ ID NO: 4100-4137、4160-4168及4170-4185中任一者之胺基酸序列具有大於60%的序列相似性。
  24. 如請求項18至23中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβ配體經由配體連接子與該IL-2Rγc配體結合。
  25. 如請求項24之IL-2Rβγc配體，其中該配體連接子包含剛性配體連接子。
  26. 如請求項25之IL-2Rβγc配體，其中該剛性配體連接子包含(P)n，其中n為1至50之整數（SEQ ID NO: 9419）。
  27. 如請求項25之IL-2Rβγc配體，其中該剛性配體連接子包含(PA)n，其中n為1至50之整數（SEQ ID NO: 9418）。
  28. 如請求項18至27中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R亞基結合比率為10至10,000，其中該hu-IL-2R亞基結合比率為該IL-2Rβ配體與hu-IL-2Rβ亞基之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。
  29. 如請求項18至27中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R亞基結合比率為0.1至0.0001，其中該hu-IL-2R亞基結合比率為hu-IL-2Rβ配體與IL-2Rβ亞基之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。
  30. 如請求項18至27中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R亞基結合比率為0.1至10，其中該hu-IL-2R亞基結合比率為該IL-2Rβ配體與hu-IL-2Rβ亞基之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2Rγc亞基之結合的IC50的比率。
  31. 如請求項18至27中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R結合比率為10至10,000，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與hu-IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
  32. 如請求項18至27中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R結合比率為0.1至0.0001，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與IL-2R之結合的IC50的比率。
  33. 如請求項18至27中任一項之IL-2Rβγc配體，其中hu-IL-2R結合比率為0.1至10，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
  34. 如請求項18至33中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  35. 如請求項18至34中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  36. 如請求項18至35中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為hu-IL-2R促效劑。
  37. 如請求項18至36中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體為cyno-IL-2R促效劑。
  38. 如請求項18至37中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之EC50活化hu-IL-2R，如在TF-1-2Rβ工程改造細胞株中或在PBMC細胞中使用STAT5磷酸化分析所測定。
  39. 如請求項18至38中任一項之IL-2Rβγc配體，其中該IL-2Rβγc配體以小於100 µM之EC50活化cyno-IL-2R，如在cyno-PMBC細胞中使用STAT5磷酸化分析所測定。
  40. 一種IL-2Rβγc結合化合物，其包含： 如請求項1至9中任一項之IL-2Rβ配體及以小於100 µM之IC50與IL-2Rγc亞基結合的IL-2Rγc配體；或 如請求項18至39中任一項之IL-2Rβγc配體。
  41. 如請求項40之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體與構築體配偶體結合。
  42. 如請求項41之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體選自IgG Fc片段、ZW1_A片段、Cys-臼片段、Cys-杵片段、抗體及蛋白質。
  43. 如請求項41至42中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該構築體配偶體包含細胞靶向部分。
  44. 如請求項43之IL-2Rβγc結合化合物，其中細胞靶向部分包含腫瘤靶向部分、免疫細胞靶向部分或其組合。
  45. 如請求項41至44中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體經由構築體連接子與該構築體配偶體結合。
  46. 如請求項40至45中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與hu-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  47. 如請求項40至46中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與cyno-IL-2R結合，如使用噬菌體ELISA競爭分析所測定。
  48. 如請求項40至47中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物為hu-IL-2R促效劑。
  49. 如請求項40至48中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc配體為cyno-IL-2R促效劑。
  50. 如請求項40至49中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之EC50活化hu-IL-2R，如在TF1-2Rβ工程改造細胞株中或在PBMC細胞中使用STAT5磷酸化分析進行測定。
  51. 如請求項40至50中任一項之IL-2Rβ結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物以小於10 µM之EC50活化cyno-IL-2R，如在cyno-PMBC細胞中使用STAT5磷酸化分析所測定。
  52. 如請求項40至51中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中hu-IL-2R結合比率為10至1,000，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與hu-IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
  53. 如請求項40至52中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中hu-IL-2R結合比率為0.1至0.001，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與IL-2R之結合的IC50的比率。
  54. 如請求項40至53中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中hu-IL-2R結合比率為0.1至10，其中該hu-IL-2R結合比率為該IL-2Rβ配體與IL-2R之結合的IC50同該IL-2Rγc配體與hu-IL-2R之結合的IC50的比率。
  55. 如請求項40之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβγc結合化合物包含SEQ ID NO: 8100-8136中任一者之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 8100-8136中之任一者具有大於60%序列相似性之胺基酸序列。
  56. 如請求項1至9中任一項之IL-2Rβ配體、如請求項10至17中任一項之IL-2Rβ結合化合物、如請求項18至39中任一項之IL-2Rβγc配體或如請求項40至55中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rβ配體、該IL-2Rβ結合化合物、該IL-2Rβγc配體或該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與IL-2Rβ亞基之特異性結合位點結合。
  57. 如請求項18至39中任一項之IL-2Rβγc配體或如請求項40至55中任一項之IL-2Rβγc結合化合物，其中該IL-2Rγc配體、該IL-2Rβγc配體或該IL-2Rβγc結合化合物以小於100 µM之IC50與IL-2Rγc亞基之特異性結合位點結合。
  58. 一種醫藥組合物，其包含： 如請求項1至9、56及57中任一項之IL-2Rβ配體； 如請求項10至17、56及57中任一項之IL-2Rβ結合化合物； 如請求項18至39、56及57中任一項之IL-2Rβγc配體； 如請求項40至57中任一項之IL-2Rβγc結合化合物；或 前述任一者之組合。
  59. 一種治療患者之疾病的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的： 如請求項1至9、56及57中任一項之IL-2Rβ配體； 如請求項10至17、56及57中任一項之IL-2Rβ結合化合物； 如請求項18至39、56及57中任一項之IL-2Rβγc配體； 如請求項40至57中任一項之IL-2Rβγc結合化合物；或 如請求項58之醫藥組合物。
  60. 如請求項59之方法，其中該疾病選自癌症、自體免疫疾病、發炎性疾病、感染性疾病及病毒性疾病。
  61. 一種擴增免疫細胞之方法，其包含使免疫細胞群體離體或體內與有效量的以下接觸： 如請求項1至9、56及57中任一項之IL-2Rβ配體； 如請求項10至17、56及57中任一項之IL-2Rβ結合化合物； 如請求項18至39、56及57中任一項之IL-2Rβγc配體；或 如請求項40至57中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
  62. 一種擴增免疫細胞之方法，其包含使免疫細胞群體離體或體內與有效量的以下接觸： 如請求項1至9、56及57中任一項之IL-2Rβ配體； 如請求項10至17、56及57中任一項之IL-2Rβ結合化合物； 如請求項18至39、56及57中任一項之IL-2Rβγc配體；或 如請求項40至57中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
  63. 一種加強疫苗之方法，其包含向患者投與疫苗及治療有效量的： 如請求項1至9、56及57中任一項之IL-2Rβ配體； 如請求項10至17、56及57中任一項之IL-2Rβ結合化合物； 如請求項18至39、56及57中任一項之IL-2Rβγc配體；或 如請求項40至57中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
  64. 一種改變免疫反應之方法，其包含向患者投與有效量的： 如請求項1至9、56及57中任一項之IL-2Rβ配體； 如請求項10至17、56及57中任一項之IL-2Rβ結合化合物； 如請求項18至39、56及57中任一項之IL-2Rβγc配體；或 如請求項40至57中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
  65. 一種核酸，其編碼包含以下之多肽： 如請求項1至9、56及57中任一項之IL-2Rβ配體； 如請求項10至17、56及57中任一項之IL-2Rβ結合化合物； 如請求項18至39、56及57中任一項之IL-2Rβγc配體；或 如請求項40至57中任一項之IL-2Rβγc結合化合物。
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