TW202304479A - 使用產生過氧化氫之組成物減緩隱胞子蟲病 - Google Patents

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Abstract

本文揭示一種用於預防或減少動物之隱胞子蟲病的組成物。該組成物包括過氧化氫源並飼餵給動物。該動物可為新生小牛，且該隱胞子蟲病可由小隱胞子蟲( Cryptosporidium parvum)引起。亦揭示一種藉由將產生過氧化氫之組成物飼餵給動物，來預防或減少動物之隱胞子蟲病的方法。所揭示的一些方法降低受感染動物脫落的隱胞子蟲卵囊數量，或降低受感染動物脫落的隱胞子蟲卵囊的傳染性。其中一些方法包括將產生過氧化氫之組成物飼餵給最終患有隱胞子蟲病的動物，儘管受到感染，該動物體重仍增加。

Description

使用產生過氧化氫之組成物減緩隱胞子蟲病
發明領域
本申請案主張於 2021 年 4 月 14 日提交的的美國臨時專利申請案號 63/175,015，標題為“Mitigation of Cryptosporidiosis Using Hydrogen Peroxide-Generating Compositions” 的優先權，該申請案的全部內容以引用方式併入本文以用於所有目的。
本發明相關於用於減輕隱胞子蟲病或減少隱胞子蟲卵囊( Cryptosporidiumoocysts)的數量及/或傳染性的組成物和方法。
發明背景
隱胞子蟲病是一種由隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)的人畜共患原生動物寄生蟲引起的腹瀉病，在美國和世界範圍內普遍存在。年幼的動物通常比成年動物更容易受到影響。隱胞子蟲卵囊會在受感染動物的糞便中脫落，並藉由攝入受污染的水、食物或其他材料傳播。該卵囊經久耐放，包括對氯消毒劑具有抗性，因此可在密閉或共享空間中的動物之間輕鬆轉移，例如乳牛或肉牛。目前美國尚無核准的治療方法來對抗食用動物的隱胞子蟲感染。減少受感染動物脫落的卵囊數量及/或降低脫落的卵囊的傳染性，可能有助於減少隱胞子蟲病的傳播或嚴重程度。
發明概要
本發明包括用於減輕隱胞子蟲病或減少隱胞子蟲卵囊的數量及/或傳染性的組成物和方法。該組成物包括一產生過氧化氫之來源，其可為過碳酸鈉或具有右旋醣之葡萄醣氧化酶。可將該組成物添加到動物飼料中，若以飼料提供給小牛，則該飼料可為代乳品。如本文所示，該組成物和方法可減少從受感染動物身上脫落的卵囊數量，及/或降低脫落的卵囊的傳染性。即使感染了隱胞子蟲，提供所揭示的組成物之動物的體重亦可能增加。
根據一些實施例，一種降低液體動物飼料中隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)的方法，涉及提供與產生過氧化氫之組成物混合的液體動物飼料。該組成物包括作為過氧化氫源之過碳酸鈉和具右旋醣的葡萄醣氧化酶。該來源以液體動物飼料的0.07 wt% 至約3.00 wt%提供，以乾重為基準。在一些實施例中，該過氧化氫源為過碳酸鈉，以及該過碳酸鈉以0.07 wt%至約0.88 wt%提供，以乾重為基準。在一些實施例中，該過氧化氫源為具有右旋醣之葡萄醣氧化酶，該葡萄醣氧化酶(10,000 U/g)係以約0.01 wt% 至約0.07 wt%提供，且右旋醣以約0.31 wt%至約2.94 wt%提供，以乾重為基準。在一些實施例中，該液體動物飼料包括全脂奶、代乳品、廢奶或電解質溶液。
在一些實施例中，將該液體動物飼料餵給家畜動物，其中若該動物暴露於隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)，則可預防或減少該動物的隱胞子蟲病。該動物可為小牛、羔羊、山羊幼畜、小豬和小馬駒。若該動物為小牛，則該隱胞子蟲( Cryptosporidium)物種可能為小隱胞子蟲( C. parvum)。在實施例中，該組成物首先在出生後12至24小時內提供，之後每天提供兩次，持續10天。在實施例中，與暴露於隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)但未被提供該組成物的動物相較，攝入該組成物並暴露於隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)的動物之性能增進。增進之性能可包括增進的體重增加。
根據一些實施例，降低由動物排出的隱胞子蟲卵囊的感染性的方法包括在隱胞子蟲屬物種(Cryptosporidium spp.)感染之前或之後向動物提供過氧化氫源。由該動物排出的至少一部分隱胞子蟲卵囊感染第二隻動物的能力降低，其係與未被提供過氧化氫源的動物排出之隱胞子蟲卵囊相較。
在實施例中，該動物為小牛、羔羊、山羊幼畜、小豬和小馬駒。在實施例中，過氧化氫的來源為過碳酸鈉或具右旋醣之葡萄醣氧化酶。在實施例中，該過氧化氫源為過碳酸鈉，以及其以750 mg/頭/天至3000 mg/頭/天提供。 在實施例中，該過氧化氫源為具右旋醣之葡萄醣氧化酶，該葡萄醣氧化酶(10,000 U/g)以140 mg/頭/天至 250 mg/頭/天提供， 以及右旋醣以  3.5 g/頭/天至10.0 g/頭/天提供。
在實施例中，該過氧化氫源係於水、全脂奶、代乳品、廢奶或電解質溶液中提供。在實施例中，過氧化氫源被封裝。在實施例中，該動物為小牛，以及該隱胞子蟲( Cryptosporidium)物種為小隱胞子蟲( C. parvum)。作為攝入該過氧化氫源的反應，該動物脫落的卵囊更少，其係與未被提供過氧化氫源的動物相較。
根據一些實施例，係提供一種飼餵易受小隱胞子蟲( Cryptosporidium parvum)感染的小牛之方法，該方法包括向該小牛提供液體飼料—其包括：全脂奶、代乳品或廢奶，以及產生過氧化氫之組成物，且該小牛的體重增加，其係與未被提供該組成物的小牛相較。在實施例中，該易受小隱胞子蟲( C. parvum)感染的小牛和未被提供該組成物的小牛均被小隱胞子蟲( C. parvum)感染。
在實施例中，產生過氧化氫之組成物為過碳酸鈉或具右旋醣之葡萄醣氧化酶。在實施例中，產生過氧化氫之組成物為過碳酸鈉，其以750 mg/頭/天至3000 mg/頭/天提供。在實施例中，該產生過氧化氫之組成物為具右旋醣之葡萄醣氧化酶，該葡萄醣氧化酶(10,000 U/g)以140 mg/頭/天至250 mg/頭/天提供 ，且右旋醣以 3.5 g/頭/天至10.0 g/頭/天提供。在實施例中，該組成物首先在出生後12至24小時內提供，之後每天提供兩次，持續10天。在實施例中，代乳品包括18 wt % 至約30 wt %之蛋白質及約15 wt %至約30 wt%之脂肪，以乾重為基準。
較佳實施例之詳細說明
本發明提供作為緩解劑的產生過氧化氫之組成物，以及將其飼餵給家畜以預防或減少隱胞子蟲病，或降低其脫落的隱胞子蟲卵囊的數量或傳染性的方法。在實施例中，產生過氧化氫之組成物包括一過氧化氫源。該過氧化氫的來源可以是過碳酸鈉或具右旋醣之葡萄醣氧化酶。在實施例中，飼餵家畜動物(可為小牛)的方法包括將該緩解劑組成物直接提供給動物，或首先將緩解劑組成物添加至液體飼料中，例如代乳品，或乾飼料，例如小牛離乳飼料。緩解劑組成物可在出生後立即或不久後開始提供，例如在出生後12至24小時內提供，並可每天提供一次或兩次，持續約10天。根據本文所述的方法向家畜動物提供緩解劑組成物，可預防隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)的感染，其可為小隱胞子蟲( C. parvum)。在感染小隱胞子蟲的動物中，該緩解劑組成物可減少或消除隱胞子蟲病。在一些範例中，與受感染但未處理的動物相較，該組成物和方法可減少受感染動物脫落的小隱胞子蟲卵囊的數量(範例3)。受感染的、處理過的動物脫落的卵囊的感染性可能低於受感染的、未處理過的動物脫落的卵囊(範例4)。與受感染的、未處理的動物相較，受感染的、處理過的動物可能體重增加(範例 3)。
使用於此，除非上下文另有說明，否則術語“減少”包括減緩隱胞子蟲病的至少一症狀、減少隱胞子蟲病的持續時間或嚴重程度、減少受感染動物脫落的隱胞子蟲卵囊的數量，及/或降低動物脫落的隱胞子蟲卵囊的傳染性。術語“預防”包括完全預防隱胞子蟲病或降低隱胞子蟲感染的風險。隱胞子蟲病可在攝入由經處理動物身上脫落的卵囊之未經處理的動物中被“預防”。
組成物
本文揭示的組成物包括過氧化氫源。在一些實施例中，該來源為產生過氧化氫的化合物。在一些實施例中，該來源為產生過氧化氫的酵素系統。產生過氧化氫之化合物的範例包含過碳酸鈉、過硼酸鈉和過氧化氫脲。在一實施例中，產生過氧化氫之化合物為過碳酸鈉。產生過氧化氫之酵素系統的範例包括氧化酶和它們各自的受質。氧化酶的範例包括葡萄醣氧化酶、山梨醣醇氧化酶、己醣氧化酶、膽鹼氧化酶、酒精氧化酶、甘油氧化酶、膽固醇氧化酶、吡喃醣氧化酶、羧基醇氧化酶、L-胺基酸氧化酶、甘胺酸氧化酶、丙酮酸氧化酶、麩胺酸氧化酶、肌胺酸氧化酶、離胺酸氧化酶、乳酸氧化酶、香草基氧化酶、乙醇酸氧化酶、半乳醣氧化酶、尿酸酶、草酸氧化酶和黃嘌呤氧化酶。在一實施例中，產生過氧化氫的酵素系統包括葡萄醣氧化酶及其受質β-d-葡萄醣(右旋醣)。葡萄醣氧化酶將右旋醣氧化成葡醣酸內酯和過氧化氫。在一些實施例中，葡萄醣氧化酶和右旋醣可有效地產生過氧化氫，且該組成物可不含外加的可氧化劑，例如外加的鹵化物(例如，碘化物)或硫氰酸鹽。
在一些實施例中，產生過氧化氫之組成物與適合飼餵家畜的液體或固體組合。該組成物中可加入的液體範例包括水、全脂奶、代乳品、廢奶和電解質溶液。離乳飼料為組成物中可加入的固體或乾燥飼料之一範例。該組成物可在與乾飼料混合前與液體混合。過氧化氫的產生可在與飼料組合之前、之後，或之前和之後二者發生。
本發明揭示的產生過氧化氫的組成物中可加入的代乳品，可根據傳統方法生產，其中代乳品的脂肪和蛋白質成分經噴霧乾燥並組合成代乳粉，該代乳粉由可溶性或至少可懸浮之成分組成。噴霧乾燥製程通常涉及將噴霧乾燥器保持在 100°C 至 200°C 之間的溫度，使得噴霧乾燥的成分可快速加熱並失去水分。
代乳品可以牛奶及/或蔬菜為基礎，且營養成分通常包括脂肪和蛋白質。脂肪含量範圍可為水合代乳粉之約2.25至約4.7 wt%，或代乳粉之約8至約31 wt%。 脂肪位準可針對目標動物(例如小牛)以及所餵動物的年齡進行定制。 在一些範例中，小牛代乳品可包括粗脂肪含量範圍為粉末之約10至約20 wt%，或水合代乳品之約3至約3.75 wt%，且完全潛能小牛代乳品可包括脂肪範圍為粉末之約25至約31 wt%，或水合代乳品之約3.75至約4.7 wt%。在一些實施例中，代乳品可具有約8至約12 wt%、約9至約11 wt%、約10 wt%、約14至約20 wt%、約16至約18 wt% ，或約 17  wt%的粗脂肪含量。
主要的脂肪來源可為豬油、牛油、棕櫚仁、菜籽油或椰子油，單獨或組合，它們可含有不同量的中鏈三酸甘油酯。此外，來自卵磷脂和殘餘脂肪(例如，奶油脂肪、乳脂或兩者) 的一些脂肪可能會影響代乳品中的脂肪含量。
代乳品中的蛋白質通常為水合代乳品之約2.2至約5.1 wt%，或粉末之約18至約30 wt%。對於傳統的小牛代乳品，蛋白質含量可為粉末之約 22 wt% ，或再水合代乳品之約 3.3 wt%，且代乳品可配製為增強表現度，例如完全潛能代乳品，其可包括蛋白質為粉末之約 25至約28 wt%，或再水合代乳品之約3.9 wt%至約4.8 wt%。
蛋白質可源自於動物(例如，乳、血漿、蛋和紅血球)和植物來源及其組合。乳-衍生蛋白質來源通常稱為乳蛋白，可能包含乳清、濃縮乳清蛋白、酪蛋白、脫脂奶、酪蛋白酸鈉和酪蛋白酸鈣。非乳蛋白(NMPs)，例如植物蛋白(例如，大豆蛋白、水解大豆蛋白、經修飾水解大豆蛋白、大豆分離蛋白、小麥濃縮物、小麥分離物、豌豆濃縮物、豌豆分離物及/或馬鈴薯蛋白)，動物蛋白(例如，血漿如牛或豬血漿、蛋和紅血球)，以及單細胞蛋白，單獨或組合，可作為蛋白質來源包括在代乳品中。非乳蛋白可能含有不同位準的磷。例如，磷可存在於大豆粕之約 0.65 wt% 、大豆分離蛋白之約 0.78 wt%、修飾水解大豆蛋白之約 0.68 wt%、去殼菜籽粕之約 1.0 wt%，這些成分之每一者皆可存在於含有 NMP 的代乳品中。NMP可佔總蛋白質含量之至多1至約65%、約50至約65%、約55至65%、約55至60%、或至多或約60或約65%，與來自乳蛋白的蛋白質平衡；在一些範例中，乳蛋白可佔代乳品中總蛋白質含量之約 35 至 99%、約 35 至約 50%、約 35 至 45%、約 40 至 45%、至多約 40% 或至多約 35%。
本發明之產生過氧化氫的組成物中加入的廢奶可為不可出售的過渡奶、乳脂狀奶，或不可出售的經抗生素處理的奶，即來自經抗生素處理的動物的奶、生產商選擇不出售之高體細胞數奶，或出於任何原因留作飼餵動物而非出售給人類食用的奶。廢奶可能經過或未經巴氏殺菌。
本發明揭示的產生過氧化氫的組成物中可加入的電解質可包含一或多種鈉，其可以約70至約145 mmol/L存在；葡萄醣，其可以至多約 200 mmol/L存在； 胺基酸，例如甘胺酸，其可以至多約 145 mmol/L存在；以及鹼化劑，其可以是乙酸鹽、丙酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽或其組合，其可以約50至約80 mmol/L存在。
在一些實施例中，產生過氧化氫的組成物與乾燥飼料例如離乳飼料組合。離乳飼料通常包括蛋白質源，佔飼料總重量之約18至約22重量百分比。在一些實施例中，離乳飼料可包括玉米、大豆粕、小麥中粒、燕麥、糖蜜、脂肪、磨碎的棉籽殼、酒粕、碳酸鈣、鹽和主要營養素和微量營養素中之一或多者的混合物。離乳飼料可包括約45%至50%的粗原料(例如玉米、大豆和燕麥)； 約 20%蛋白質；約2%到3%脂肪；約5%到6%纖維(根據NIR 基礎決定)；約7%酸性洗滌纖維；約6%糖蜜；以及包括其他營養素的混合物之平衡。
過碳酸鈉可為在乾燥形式中保持非反應性的穩定粉末形式，這可使其易於根據本文所述的方法與乾燥代乳品組成物混合。相較之下，純過氧化氫在粉末形式中可能不太穩定。在一些實施例中，過碳酸鈉在再水合時產生約27.5%的過氧化氫。
在一些實施例中，產生過氧化氫的組成物可經保護，使得過氧化氫的產生不開始，或降低其產生，直到達到所需的時間或位置。例如，可將產生過氧化氫的組成物包封或包衣以防止、延遲或控制過氧化氫的產生。封裝可保護產生過氧化氫的組成物免於在飼餵該組成物的動物的瘤胃中過早降解。該封裝劑可經pH活化，使得封裝劑可被配製成在具有特定pH環境例如動物的小腸或盲腸中分解，並釋放出過氧化氫或過氧化氫源。封裝可藉由各種技術實現，包含但不限於噴灑-塗佈，可導致過氧化氫通過小腸進入血流的吸收增加，此可增加過氧化氫對於預防或減少隱胞子蟲病的有效性。在一些實施例中，封裝劑包含至少一微生物細胞壁-基底成分。額外地或替代地，該封裝劑可包含一或多種脂肪-或蠟-基底成分，例如脂肪酸甘油酯，其被配製為可保護產生過氧化氫的組成物在瘤胃中免於降解，因而保留過氧化氫以供腸道吸收。Boucher等人的美國專利號9,986,749中描述脂肪-基底密封劑的可接受範例，其全部內容經由引用併入本文。在一些實施例中，封裝劑可包含經配製以通過瘤胃並在下游例如腸中釋放過氧化氫之脂質-基底奈米顆粒(直徑約200-500 nm)。
在一些實施例中，所揭示的組成物可不含添加物，例如本文所揭示之外加的可氧化劑。用於比較，美國申請案公開號 2011/0229598(“'598 公開”)揭示一種乳過氧化酶(“LP”)系統，該系統藉由將過氧化氫源和額外的可氧化劑，例如鹵化物(例如碘化物) 或異硫氰酸鹽，加入奶中而活化，以使牛奶中的細菌病原體失活。在該 '598 文獻中，該過氧化氫源可為葡萄醣氧化酶，其最大含量為 0.1 g/L。在本發明揭示的組成物和方法中，葡萄醣氧化酶可以0.09 g/品脫或0.189 g/L提供(請見如範例3)，其大於'598文獻中所揭示的最大量。
在一些實施例中，所揭示的組成物可不含過水解酶酵素和酯類受質。本發明揭示的組成物和方法可不含過氧酸溶液。用於比較，美國申請案公開號 2010/0189707 (“'707 公開”)揭示包含過水解酶酵素、過氧化氫源和酯類受質之組成物，其可產生過氧酸水溶液，其可使用作為消毒劑。
在一些實施例中，所揭示的組成物被添加到代乳品中，且該代乳品不含外加的酸。用於比較，美國申請案公開號2019/0336522 (“'522 公開”)揭示向家畜動物飼餵包含過碳酸鹽(其可為過碳酸鈉)和酸的代乳品之方法。經處理的代乳品可減少沙門氏菌污染，但沒有提到隱胞子蟲或隱胞子蟲病。
鑑於本技術領域，出乎意料的是，本發明揭示的組成物和方法可預防或減少隱胞子蟲病，及/或可減少從受感染動物脫落的隱胞子蟲卵囊的數量及/或傳染性。亦出乎意料地，餵食本發明所揭示組成物的受隱胞子蟲-感染的動物，其體重增加。
本發明揭示的組成物可預防或減少投予該組成物的家畜動物的隱胞子蟲病。本發明揭示的組成物可預防或減輕未直接投予該組成物的動物的隱胞子蟲病的嚴重程度。例如，該組成物可減少由已投予該組成物的受感染動物脫落的隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)例如小隱胞子蟲( C. parvum)卵囊的數量。脫落卵囊的減少可降低動物(包括未投予該組成物的動物)攝入卵囊而使其自身被感染的可能性。本發明的組成物可降低由已投予該組成物的受感染動物脫落的卵囊的傳染性。傳染性的降低可降低動物(包括未投予該組成物的動物)攝入卵囊而使其自身被感染的可能性。以這種方式，該組成物可幫助減緩或停止隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)在動物群體中的傳播，包括當只有動物子​​群攝入該組成物時。
提供組成物至動物之方法
本文揭示的組成物可提供給任何易受隱胞蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)感染的動物。易受感染的動物可能包括家畜，例如牛、綿羊、山羊、豬和馬。年幼的動物可能比年老或成年動物更容易受到感染。易受感染的年幼動物可能包含小牛、羔羊、山羊幼畜、小豬和小馬駒。在一些實施方式中，該組成物為預防性提供，例如在暴露於隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)之前，或與可能的隱胞子蟲暴露的同時。在一些實施例中，在已知或疑似暴露於隱胞子蟲後，係治療性地提供該組成物。
在一些實施例中，產生過氧化氫的組成物在出生後立即或不久，例如在出生後12至24小時內開始提供。在一些實施例中，提供該組成物約6至約12天，或約8至約10天，或約10天。該組成物可每天提供一次或每天大於一次，例如每天兩次。該組成物可在提供給動物之前、之後、或之前和之後產生過氧化氫。
在一些實施例中，該動物可為年幼的家畜哺乳動物且可在餵乳階段、乾飼料階段和斷奶階段中的一或多個期間接受該產生過氧化氫的組成物。餵乳階段(“MFP”)為以代乳品、全脂奶、廢奶或其組合飼餵年幼動物的時期。乾飼料可在 MFP 期間飼餵，然而，乾飼料階段為MFP之後僅飼餵乾飼料(例如，離乳飼料)的時間段。通常情況下，MFP的最後一周為斷奶期，這是鼓勵幼畜只食用乾飼料的時期。MFP可對應於出生後的首個42至49天，斷奶期包含此期間的一部分，如下所述。包含離乳飼料的乾飼料階段可從出生後約42天持續至約84天。
如上所述，補充有產生過氧化氫之組成物的乳品或代乳品可在MFP期間或其一部分(例如，在斷奶階段之前或期間)提供給年幼動物。在一些實施例中，與產生過氧化氫之組成物混合的代乳品可以每天1.5磅(例如，每次餵食0.75磅) ，以乾重為基礎，的比率餵食。此量可在 MFP 期間餵食，例如在斷奶階段以每天 0.75 磅的速度餵食(例如，單次餵食)。在額外或替代的實施例中，代乳品可在持續約7天的MFP初始時間段內，以約1.8磅每日提供，以乾重為基礎，在MFP的下一時間段，從第 8 天延長到第 42 天，以約2.5磅每日提供，以乾重為基礎，之後在進一步時間段內，從第 43 天延長到第 49 天，例如在斷奶階段，以約1.25磅每日提供，以乾重為基礎。在動物接受代乳品的全部或部分期間，可向動物提供乾飼料。
在斷奶階段，例如，在餵奶階段的最後幾天，可在提供給幼畜的飼料中提供產生過氧化氫的組成物。斷奶期長度可為約7天、約14天、約7至約14天，或1天至14天的任何整數邊界時間範圍。例如，在斷奶階段，與上述MFP的第一部分期間所提供者相較，動物可以降低的比率攝入乳品中或代乳品中的產生過氧化氫的組成物，且降低的比率可對應於在斷奶期間提供給動物的代乳品的降低位準。例如，年幼的家畜動物可能會從液體飼料(例如，小牛代乳品)飲食過渡到乾飼料(例如，小牛離乳飼料)的飲食，並可能會接受加入產生過氧化氫的組成物的液體飼料的單次飼餵，例如可每天餵食 0.75 磅補充代乳品。在此範例中，該動物可在每次餵食代乳品時攝入與第一時間段相同量的產生過氧化氫之組成物，但每天只接受一次飼餵。在另一範例中，在斷奶階段，動物可單獨攝取乾飼料中的產生過氧化氫之組成物，或與代乳品中的產生過氧化氫之組成物組合攝取。
在一些實施方式中，該產生過氧化氫的組成物可為過碳酸鈉，係提供於液體動物飼料中。過碳酸鈉可以約0.07 wt%至約0.88 wt%、約0.07 wt%至約0.80 wt%、約0.07 wt%至約0.70 wt%、約0.07 wt%至約0.60 wt%、約0.07 wt%至約0.50 wt%，約0.07 wt%至約0.40 wt%，約0.07 wt%至約0.30 wt%，約0.07 wt%至約0.20 wt%，約0.20 wt%至約0.88 wt% ，約0.30 wt%至約0.88 wt%，約0.40 wt%至約0.88 wt%，約0.50 wt%至約0.88 wt%，約0.60 wt%至約0.88 wt%，或約0.70 wt%至約0.88 wt% ，以乾重為基準，提供。
在一些實施例中，產生過氧化氫的組成物包括具右旋醣的葡萄醣氧化酶，且其提供於液體動物飼料中。當葡萄醣氧化酶的濃度為 10,000 U/g時，葡萄醣氧化酶可以約0.01 wt%至約0.07 wt% ，以乾重為基礎，提供；當葡萄醣氧化酶的濃度為 10,000 U/g時，可以約0.01 wt% 至約 0.06 wt%、約0.01 wt% 至約約0.05 wt%、約0.01 wt%至約0.04 wt%、約0.01 wt%至約0.03 wt%、約0.02 wt%至約0.07 wt%、約0.03 wt%至約0.07 wt%、約0.04 wt%至約0.07 wt%，或約0.05 wt%至約0.07 wt%，以乾重為基準，提供。
右旋糖可在液體動物飼料中，以約 0.30  wt%至約 3.0  wt%、約 0.30  wt%至約 2.5  wt%、約 0.30  wt%至約 2.0  wt%、約 0.30  wt%至約1.5 wt%、約0.30 wt%至約1.0 wt%、約0.50 wt%至約3.0 wt%、約1.0 wt%至約3.0 wt%、約1.5 wt%至約3.0 wt%、或約2.0 wt% 至約 3.0 wt%，以乾重為基準，提供。
在一些實施例中，產生過氧化氫的組成物包括過碳酸鈉。在MFP期間，過碳酸鈉可以約750 mg/頭/天至約 3000 mg/頭/天、約 750 mg/頭/天至約 2750 mg/頭/天、約 750 mg/頭/天至約 2500 mg/頭/天、約 750 mg/頭/天至約 2250 mg/頭/天、約 750 mg/頭/天至約 2000 mg/頭/天、約 750 mg/頭/天至約 1750 mg/頭/天、約 750 mg/頭/天至約 1500 mg/頭/天、約 1000 mg/頭/天至約 3000 mg/頭/天、約 1250 mg/頭/天至約 3000 mg/頭/天、約 1500 mg/頭/天至約 3000 mg/頭/天、約 1750 mg/頭/天至約 3000 mg/頭/天、約 2000 mg/頭/天至約 3000 mg/頭/天，或約 2250 mg/頭/天至約 3000 mg/頭/天飼餵。在一些實施例中，過碳酸鈉可以1000 mg/頭/天至2000 mg/頭/天飼餵。在一些實施例中，過碳酸鈉可以500 mg每劑次、一天兩次，或1000 mg/劑次、一天兩次飼餵。該比率可在斷奶期間降低，如上所述。
在一些實施例中，產生過氧化氫的組成物包括具右旋醣之葡萄醣氧化酶。在 MFP 期間，葡萄醣氧化酶可以約 1400 U/頭/天至 2400 U/頭/天、約 1400 U/頭/天至 2200 U/頭/天、約 1400 U/頭/天至 2000 U/頭/天，約 1400 U/頭/天至 1800 U/頭/天，約 1600 U/頭/天至 2400 U/頭/天，約 1800 U/頭/天至 2400 U/頭/天 ，或約 2000 U/頭/天至 2400 U/頭/天飼餵。在一些實施例中，葡萄醣氧化酶以1800 U/頭/天飼餵。在一些實施方式中，葡萄醣氧化酶以900 U每劑次、一天兩次飼餵。該比率可在斷奶期間降低，如上所述。
在MFP期間，葡萄醣氧化酶可以約140 mg/頭/天至 250 mg/頭/天、 約140 mg/頭/天至 225 mg/頭/天、 約140 mg/頭/天至 200 mg/頭/天、 約140 mg/頭/天至 175 mg/頭/天、 約160 mg/頭/天至 250 mg/頭/天、 約180 mg/頭/天至 250 mg/頭/天，或約200 mg/頭/天至 250 mg/頭/天飼餵。在一些實施例中，葡萄醣氧化酶可以180 mg/頭/天飼餵。在一些實施例中，葡萄醣氧化酶以90 mg 每劑次、一天兩次飼餵。該比率可在斷奶期間降低，如上所述。
在 MFP 期間，右旋糖可以約3.5 g/頭/天至約 10.0 g/頭/天、約3.5 g/頭/天至約9.5 g/頭/天、約3.5 g/頭/天至約9.0 g/頭/天、約3.5 g/頭/天至約8.5 g/頭/天、約3.5 g/頭/天至約8.0 g/頭/天、約3.5 g/頭/天至約7.5 g/頭/天、約3.5 g/頭/天至約7.0 g/頭/天、約3.5 g/頭/天至約6.5 g/頭/天、約3.5 g/頭/天至約6.0 g/頭/天、約4.0 g/頭/天至約10.0 g/頭/天、約4.5 g/頭/天至約10.0 g/頭/天、約5.0 g/頭/天至約10.0 g/頭/天、約5.5 g/頭/天至約10.0 g/頭/天、約6.0 g/頭/天至約10.0 g/頭/天、約6.5 g/頭/天至約10.0 g/頭/天、約7.0 g/頭/天至約10.0 g/頭/天、約7.5 g/頭/天至約10.0 g/頭/天、或約8.0 g/頭/天至約10.0 g/頭/天飼餵。在一些實施例中，該右旋糖以4.6 g/頭/天飼餵。在一些實施例中，該葡萄醣氧化酶以2.3 g每劑次、一天兩次飼餵。該比率可在斷奶期間降低，如上所述。
在一些實施例中，葡萄醣氧化酶以180 mg/頭/天以及右旋糖以4.6 g/頭/天飼餵。在一些實施例中，葡萄醣氧化酶以90 mg每劑次以及右旋糖以2.3 g每劑次，一天兩次，飼餵。 範例
範例1 -體外隱胞子蟲暴露
測試過碳酸鈉(0.26、2.08、3.125、6.25、12.5、18.75、25、或450 mg/L)中和宿主上皮細胞中的小隱胞子蟲之孢子蟲的能力。
HCT-8(人類迴盲腸腺癌細胞)細胞在RPMI-1640培養基中，以單層生長至85-90%匯集度。將新鮮出囊、洗滌的小隱胞子蟲之孢子蟲以過碳酸鈉處理混合，之後以每單層 1.25 X 10 6個孢子蟲加至HCT-8 細胞中。將細胞與孢子蟲在 10% CO 2、37 °C下培育 2 小時。之後洗滌細胞並在新鮮培養基中培養22小時。受感染的、未處理的細胞作為對照物。培育後，收穫受感染的細胞並分離出DNA。使用隱胞子蟲卵囊壁蛋白 (COWP) 基因之qPCR，定量出小隱胞子蟲的數量。
結果呈現在圖1中，與對照物相較，在所有處理濃度下的過碳酸鈉均顯著減少感染(p ＜ 0.05)。結果顯示，過碳酸鈉可減少 HCT-8 細胞中隱胞子蟲之孢子蟲的感染。
範例2 – 小鼠之隱胞子蟲刺激
0.26 mg/頭、12.5 mg/頭或 450 mg/頭的過碳酸鈉 (“NPC”)係於小鼠的隱胞子蟲刺激試驗中測試。將八日齡 ICR 或 CD-1 小鼠分為處理 (UA) 組和對照組 (水) 組 (n=10/組)。小鼠經由口服接種1 x 10 4小隱胞子蟲卵囊而感染。在感染時，以及此後每 12 小時，以每劑100 μl之NPC 或水處理小鼠。在終止刺激和收集腸道之前，每隻小鼠總共投予8 劑。實驗重複兩次(“刺激 I 和 II”)。 感染位準係藉由 qPCR 針對已知的小隱胞子蟲生物標準曲線測定。
結果呈現在圖2中。對於每一處理組，小隱胞子蟲感染的減少百分比隨著處理劑量的增加而增加。與對照物相較，過碳酸鈉(450 mg/頭)可將小隱胞子蟲卵囊的感染減少 89.9%。
範例3 - 臨床小牛隱胞子蟲病試驗
在臨床隱胞子蟲病的小牛模型中研究葡萄醣氧化酶和過碳酸鈉的作用。 Imboden等人, 2012, Vet. Parasitol. 188:41-47。
雄性Holstein小牛來自封閉的畜群生產單位。在出生時，保護小牛免受外源性隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)和其他潛在腹瀉劑的影響，包括人工將小牛放在乾淨的塑料布上。Ecolizer®(產氣莢膜梭菌 ( Clostridium perfringens) C 型抗毒素和抗大腸桿菌中和抗體，Novartis，Larchwood，IA)和 Calfguard®(牛輪狀病毒和冠狀病毒，Zoetis，Kalamazoo，MI)疫苗在出生後兩小時內接種。小牛在出生時被餵食商業初乳替代品，根據製造商的說明(牛IgG初乳替代品，Land O'Lakes，Shoreview，MN)。藉由使用折射計測量每隻小牛在 24-36 小時齡收集的血清，測定初乳IgG被動轉移的充分性。Bo-Se® 維生素 E/Se 補充劑 (3 ml/45 kg) (Merck, Whitehouse Station, NJ)在出生後 12 小時內，向每頭小牛進行皮下注射。
小牛被裝在裝有高壓滅菌稻草的消毒板條箱中，以貨車運送到亞利桑那大學 BSL2 隔離設施。到達後，對小牛進行稱重，並使用 Microsoft Excel 隨機數生成工具，藉由盲碼將小牛隨機分配到處理組或對照組(每個隊列總共 4-6 頭小牛)。小牛耳朵上貼有識別號。研究人員對小牛分組作業不知情。每頭小牛飼養在單獨的高架小牛畜欄中(Wenke Manufacturing, Pender, NE)，該畜欄預先用氨水消毒並風乾至少 96 小時，以使任何隱胞子蟲或其他微生物劑失活。
從 12 小時齡開始，小牛維持飼餵無抗生素代乳品r (Land O’Lakes Nursing Formula MOS Milk Replacer, Land O’Lakes Animal Milk Solutions, Arden Hills, MN)每天兩次(10% 體重持續1-5 天，此後增加 50%，在試驗期間)，直到感染後第 10 天實驗終止。可隨意使用飲用水(每桶 4 升)。 一但腹瀉開始發作，通過桶提供口服電解質溶液(Re-Sorb ®, Pfizer)，直到試驗結束。
從 12-24 小時齡開始，給小牛餵食 1000 mg(“高”劑量)或500 mg(“低”劑量)之過碳酸鈉(“NPC” )，或葡萄醣氧化酶(90 mg之10,000 U/ g) (Winovazyme) + 右旋醣 (2.3 g) (“GOD”) BID，於1品脫代乳品中，在試驗期間 (共 22 劑)。對照動物接受不含處理用添加物的代乳品。
小牛在36-48小時齡(第 0 天)經由口服接種 5 x10 7經純化、經消毒的小隱胞子蟲卵囊(Iowa 分離株) 而感染，如前所述。Imboden等人, 2012。
從感染後(“PI”)第 3 天開始收集 24 小時期間排泄的糞便總體積，並依照標準評估腹瀉嚴重程度以及可能的細菌性腸道病原體(大腸桿菌K99和沙門氏菌)，依照亞利桑那州獸醫診斷實驗室(亞利桑那大學)操作的方法。糞便亦經加工，用於藉由即時PCR進行每日總卵囊數計數。糞便收集盤位於隔間後部下方，並藉由在隔間地板下側安裝一個尿液分流全寬角度塑膠防護罩來防止尿液污染。每天對小牛進行兩次檢查，以對下列變數進行評估和分配數字評分：臨床症狀、一般健康觀察(站立的意願、姿勢、直腸溫度、食慾和攝食、狀態、水合狀態)、存在或不存在腹瀉，以及糞便稠度。Imboden 等人，2012。在試驗終止時對小牛再次稱重，以計算平均體重增加。
在PI第 10 天，或之前(如果有臨床病徵)，對小牛實施安樂死。由有兩隻對照小牛因為具有出生時未檢測到的先天缺陷，在試驗開始時便被安樂死。低劑量NPC和GOD組各有一隻小牛，由於嚴重腹瀉和可能的腸道扭轉引起的氣脹症，在PI第5天和第6天分別被安樂死。
統計顯著性經t-檢驗確定。在處理組的小牛中並未觀察到主要的毒性作用。
結果呈現在圖3-7中。圖3顯示，處理組的平均每日卵囊脫落數目顯著低於對照組。與對照組相較，1000 mg NPC處理組在 PI 第6天和第10天脫落的卵囊明顯減少(p ＜ 0.05)。 與對照組相較，500 mg NPC處理組在PI第 4-6天和第 9-10天脫落的卵囊明顯減少(p ＜ 0.05)。與對照組相較，GOD處理組在 PI 第5-8天和第10天脫落的卵囊明顯減少(p ＜ 0.05)。 圖4顯示，與對照組相較，500 mg NPC處理組在試驗期間(PI第3-10天)脫落的卵囊平均總數顯著減少約24%(p ＜ 0.05)。
圖5顯示，在試驗過程中，GOD處理組的小牛體重增加2.7%，L-NPC處理組的小牛體重減少2.5%，H-NPC處理組的小牛體重減少3.6%，對照組的小牛體重減少 9.1%。與對照組相較，GOD處理組的小牛表現出統計學上顯著的體重增加 (p ＜ 0.05)。在試驗過程中，對照組和二NPC處理組中的小牛體重皆減輕，但NPC處理組中的小牛體重減輕程度傾向於較對照組中的小牛低。即使在測試傳統藥物療法時，體重增加在受到刺激的處理組中也不常見且出乎意料。
平均每日糞便體積為主要腹瀉量度，其中更大的體積表示更多的腹瀉。所有組別的小牛皆發展出腹瀉。僅在PI第6天的GOD處理組中，該體積在統計學上顯著小於對照組 (p ＜ 0.05)。如圖6所示。試驗期間的總糞便體積，在對照組和處理組的小牛之間沒有顯著差異(數據未顯示)。
糞便稠度是臨床評分標準的一個組成部分，該標準將糞便從 1 (正常、堅硬) 到 4 (水樣) 分級。在對照組和處理組的大部分試驗中，腹瀉或軟便一直持續存在。如圖7所示，對照組中的小牛從PI第3天到PI第9天表現出大量腹瀉。到PI第 10 天，小隱胞子蟲感染已基本清除，糞便稠度評分與基線相似(PI第2天)。 總體而言，與對照組相較，處理組的糞便稠度評分未呈現出增進。僅在PI第7天，與對照組相較，GOD處理組的糞便稠度評分有統計學意義的增進。
除了糞便稠度之外，臨床評價分數以1(正常)至4(異常)的等級評估姿勢、起身意願、食慾、狀態和水合作用中之每一者。較高的分數表示較低的臨床評估或較不健康的動物。無論是每天分析還是在試驗過程中累積分析，照組和處理組之間的臨床評估評分均未觀察到統計學上的顯著差異(數據未顯示)。
患有極度腹瀉的動物的尿量通常會減少。在對照組和處理組之間沒有觀察到每日或總尿量的顯著差異(數據未顯示)。
基於所有試驗中所有小牛的平均體重，感染(對照和處理)小牛的代乳品攝入量與未感染小牛的預期攝入量沒有顯著差異，除了PI第 4 天的攝入量減少外，這通常與腹瀉和食慾不振的發作一致(數據未顯示)。
範例 4-脫落的隱胞子蟲卵囊的感染性
在研究期間中的多天，從範例3的對照組和處理組的小牛糞便中收集卵囊。卵囊出囊並進行分析，以確保四個處理組之間的出囊率相等。如範例1所述進行HCT-8細胞之感染、收穫和加工。
結果顯示在圖8，第一次迭代顯示在一對長條中的每個左側條(藍色)中，第二次迭代顯示在每個右側條(橙色)中。與未處理的對照細胞相較，所有三個處理組在該試驗的第一次迭代中，感染顯著減少 (p ＜ 0.05)，儘管在第二次迭代中，GOD之此現象降低。由以低劑量或高劑量過碳酸鈉或葡萄醣氧化酶+右旋醣處理的小牛脫落的卵囊，與未處理(對照)小牛脫落的卵囊相較，感染HCT-8 細胞的能力降低。以產生過氧化氫之組成物(例如過碳酸鈉或葡萄醣氧化酶)處理小牛，可減少飼養小牛的畜欄區域的污染，可減少隱胞子蟲病的環境傳播，及/或可增進小牛的整體結果。
使用於此，用於描述本發明實施例的術語“約”係修飾如組成物中某一成分的量、濃度及其範圍，是指可發生的數值量的變化，例如，通過用於製備化合物、組成物、濃縮物或使用配方的典型測量和操作程序；由於這些程序中的疏忽錯誤；通過用於實施這些方法的起始材料或成分的製造、來源或純度的差異，以及類似的近似考慮因素而發生。術語“約”亦涵蓋由於具有特定初始濃度或混合物的配方老化而不同的量，以及由於混合或加工具有特定初始濃度或混合物的配方而不同的量。在經術語“約”修飾的情況下，所附申請專利範圍包含這些量的等效物。在一些情況下，術語“約”包含比所述值小10%和大10%的值。
類似地，應當理解，在前述示範實施例的描述中，為了簡化本發明和幫助理解各態樣之一或多者的目的，有時會將各種特徵組合在單一實施例中。然而，這些揭示方法不應被解釋為反映該等申請專利範圍需要比每一申請專利範圍中所明確列舉的更多特徵的意圖。相反地，如以下申請專利範圍所反映的，本發明各態樣小於單一前述揭示實施例的所有特徵，且本文描述的每一實施例皆可包含大於一個之發明特徵。
儘管本發明提供較佳實施例的參考，但本領域技術人員將認知到可在形式和細節上進行改變，而不背離本發明的精神和範圍。
無
圖1為長條圖，顯示與未經處理的對照組相較，以過碳酸鈉處理的HCT-8細胞之小隱胞子蟲( C. parvum)之孢子蟲感染的百分比降低。
圖2為長條圖，顯示與未經處理的對照組相較，以過碳酸鈉處理的小鼠之小隱胞子蟲( C. parvum)之孢子蟲感染的百分比降低。
圖3為對數刻度的線狀圖，顯示以1000 mg過碳酸鈉(“NPC”)、500 mg NPC，或90 mg葡萄醣氧化酶(“GO”)加2.3 g 葡萄醣(“D”)BID 處理或未經處理(“對照”)的受感染小牛脫落的小隱胞子蟲( C. parvum)卵囊的平均數目。
圖4為長條圖，顯示受感染的對照小牛或以 1000 mg NPC、500 mg NPC，或90mg GO加2.3g D BID處理或未處理的受感染小牛脫落的小隱胞子蟲( C. parvum)卵囊的總數。
圖5為長條圖，顯示以 1000 mg NPC (“H-NPC”)、500 mg NPC (“L-NPC”)，或90 mg GO加2.3 g D (“GoD”) BID處理或未處理的受小隱胞子蟲( C. parvum)感染的小牛之體重改變百分比。
圖6為線狀圖，顯示以1000 mg NPC(“NPC高劑量”)、500 mg NPC(“NPC低劑量”)或GoD BID處理或未處理的受小隱胞子蟲( C. parvum)感染的小牛之平均每日糞便體積。
圖7為線狀圖，顯示以NPC高劑量、NPC低劑量，或GoD BID處理或未處理的受小隱胞子蟲( C. parvum) 感染的小牛之平均每日糞便稠度評分。
圖8為長條圖，顯示與由受小隱胞子蟲( C. parvum)感染的未處理小牛脫落的卵囊中出囊的孢子蟲相較，由以低劑量NPC、高劑量NPC或GoD處理的受感染小牛脫落的卵囊中出囊的孢子蟲的感染百分比降低。

Claims (21)

  1. 一種減少液體動物飼料中隱胞子蟲屬物種 (Cryptosporidium spp.)的方法，該方法包含： 提供與產生過氧化氫之組成物混合的液體動物飼料，該組成物包括一過氧化氫源，其選自於過碳酸鈉和具右旋醣的葡萄醣氧化酶， 其中該過氧化氫源係以該液體動物飼料的約0.07 wt% 至約3.00 wt%提供，以乾重為基準。
  2. 如請求項1的方法，其中該過氧化氫源為過碳酸鈉，以及該過碳酸鈉係以約0.07 wt%至約0.88 wt%提供，以乾重為基準。
  3. 如請求項1的方法，其中該過氧化氫源為具有右旋醣之葡萄醣氧化酶，當該葡萄醣氧化酶的濃度為10,000 U/g時，該葡萄醣氧化酶係以約0.01 wt% 至約0.07 wt%提供，且該右旋醣係以約0.31 wt%至約2.94 wt%提供，以乾重為基準。
  4. 如請求項1的方法，其中該液體動物飼料包含全脂奶、代乳品、廢奶或電解質溶液。
  5. 如請求項1的方法，進一步包含將該液體動物飼料餵給家畜動物，其中若該動物暴露於隱胞子蟲屬物種，則預防或減少該動物的隱胞子蟲病。
  6. 如請求項5的方法，其中該動物為小牛，以及該隱胞子蟲( Cryptosporidium)物種為小隱胞子蟲( C. parvum)。
  7. 如請求項5的方法，其中該動物暴露於隱胞子蟲屬物種，且作為攝入該組成物的反應，其性能增進，其係與暴露於隱胞子蟲屬物種但未被提供該組成物的動物相較。
  8. 一種降低動物排泄出的隱胞子蟲卵囊( Cryptosporidiumoocysts)之感染性的方法，該方法包含： 在感染隱胞子蟲屬物種之前或之後，向動物提供過氧化氫源， 其中，由該動物排出的至少一部分隱胞子蟲卵囊感染第二隻動物的能力降低，其係與未被提供過氧化氫源的動物排出之隱胞子蟲卵囊相較。
  9. 如請求項8的方法，其中該動物選自於小牛、羔羊、山羊幼畜、小豬和小馬駒。
  10. 如請求項8的方法，其中該過氧化氫源為過碳酸鈉，以及該過碳酸鈉係以750 mg/頭/天至3000 mg/頭/天提供。
  11. 如請求項8的方法，其中該過氧化氫源為具右旋醣之葡萄醣氧化酶，當該葡萄醣氧化酶的濃度為10,000 U/g時，該葡萄醣氧化酶係以140 mg/頭/天至 250 mg/頭/天提供，以及該右旋醣係以3.5 g/頭/天至10.0 g/頭/天提供。
  12. 如請求項8的方法，其中該過氧化氫源係於水、全脂奶、代乳品、廢奶或電解質溶液中提供。
  13. 如請求項8的方法，其中該過氧化氫源被封裝。
  14. 如請求項8的方法，其中該動物為小牛，以及該隱胞子蟲物種為小隱胞子蟲( C. parvum)。
  15. 如請求項8的方法，其中作為攝入該過氧化氫源的反應，該動物脫落的卵囊更少，其係與未被提供該過氧化氫源的動物相較。
  16. 一種飼餵易受小隱胞子蟲( Cryptosporidium parvum)感染的小牛之方法，該方法包含： 向該小牛提供一液體飼料，該液體飼料包含： 全脂奶、代乳品或廢奶，以及 產生過氧化氫之組成物； 其中作為攝入該組成物的反應，該小牛的體重增加，其係與未被提供該組成物的小牛相較。
  17. 如請求項16的方法，其中該易受小隱胞子蟲( C. parvum)感染的小牛和該未被提供該組成物的小牛，均被小隱胞子蟲( C. parvum)感染。
  18. 如請求項16的方法，其中該產生過氧化氫之組成物選自於過碳酸鈉和具右旋醣之葡萄醣氧化酶。
  19. 如請求項18的方法，其中該產生過氧化氫之組成物為過碳酸鈉，以及該過碳酸鈉係以750 mg/頭/天至3000 mg/頭/天提供。
  20. 如請求項18的方法，其中該產生過氧化氫之組成物為具右旋醣之葡萄醣氧化酶，當該葡萄醣氧化酶的濃度為10,000 U/g時，該葡萄醣氧化酶係以140 mg/頭/天至250 mg/頭/天提供，且該右旋醣係以3.5 g/頭/天至10.0 g/頭/天提供。
  21. 如請求項16的方法，其中該組成物首先在出生後12至24小時內提供，之後每天提供兩次，持續10天。
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