TW202304445A - 監測黏膜癒合之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了用於監測患有消化系統疾病之患者的黏膜癒合之方法，或用於疾病前狀態之方法，並且包括其中腸道通透性增加的腸道以及腸道外病症。該方法可以包括建立患者的基線，治療患者的消化系統疾病或疾病前狀態，量測治療後患者的腸道通透性，以及比較所回收的投與劑量之第二總百分比與所回收的投與劑量之基線總百分比。建立基線可以包括經腸式投與包含螢光示蹤劑之組合物之第一劑量，量測可在一段時間內在腸道外發現的投與劑量之第一量，及確定所回收的投與劑量之基線總百分比。量測腸道通透性可以包括經腸式投與第二劑量之組合物，量測投與劑量之第二量，及確定所回收的投與劑量之第二總百分比。

Description

監測黏膜癒合之方法
本發明大體上關於監測患者腸道黏膜癒合之方法。
在健康狀態下，腸道障壁允許水、電解質及營養物質自腸腔選擇性轉運(吸收)進入體循環，同時防止未消化的食物、大分子及微生物進入體內。腸道通透性增加意味著障壁完整性的喪失，主要係經由破壞上皮細胞之間的緊密連接。腸道通透性在多種腸道發炎病況中增加，包括克羅恩氏病(Crohn's Disease)、移植物抗宿主病及乳糜瀉。
內視鏡檢法一直係評估黏膜癒合的主要方法。內視鏡檢法使胃腸病學家能夠目視檢查黏膜並獲得活體組織切片，可以在顯微鏡下檢查活體組織切片的發炎或其他組織損傷跡象。然而，發炎性腸病(IBD)患者接受了許多內視鏡檢法，此可能係不滿意的原因，尤其係因為腸道準備工作。內視鏡監測亦很昂貴(包括停工時間)，且有時會導致腸穿孔及出血。
腸道通透性的典型量測涉及經口攝入探針分子，此等探針分子不會在腸道或循環中代謝，而是自尿液中排出，可以在尿液中量測該等探針分子。最廣泛使用的測試係雙糖吸收測試(DSAT)，且涉及使用二醣(通常係乳果糖)及單醣(甘露糖醇或愈來愈多的鼠李糖)進行經口挑戰，並利用尿液分析來確定糖被宿主吸收的程度。雖然DSAT被認為係評估腸道通透性的目前先進技術，但一些限制削弱了其實用性。此等限制大部分係與樣本時機、處理及分析變異性相關的技術限制，其中每一者均降低了DSAT的理論吸引力。
因此，仍然需要改進之方法來監測患有消化系統疾病及涉及腸道通透性增加的其他病況之患者的黏膜癒合及管控該等患者，同時減少對反覆內視鏡檢法的需求。
本發明的原理及實施例總體上關於監測患有消化系統疾病或處於疾病前狀態之患者的黏膜癒合之方法。該方法可以包括建立患者的基線，治療患者的消化系統疾病或疾病前狀態，量測治療後患者的腸道通透性，以及比較所回收的投與劑量之第二總百分比與所回收的投與劑量之基線總百分比。
建立患者的基線可以包括經腸式投與包含螢光示蹤劑之組合物之第一劑量，該螢光示蹤劑基本上不被健康腸道吸收，經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現的投與劑量之第一量，以及確定所回收的投與劑量之基線總百分比。在治療後量測患者的腸道通透性可以包括經腸式投與包含螢光示蹤劑之組合物之第二劑量，經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現的經腸式投與劑量之第二量，以及確定所回收的投與劑量之第二總百分比。
本發明之其他態樣關於用於確定患有消化系統疾病之患者的黏膜癒合之方法。該方法可以包括經腸式投與包含螢光示蹤劑之組合物的劑量，該螢光示蹤劑基本上不被健康腸道吸收，經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現的投與劑量的量，以及確定所回收的投與劑量的總百分比。在一些態樣中，所回收的投與劑量的總百分比與患者的黏膜癒合成反比，亦即吸收愈少，經由皮膚排泄或量測的愈少，障壁完整性就愈大。
額外實施例及特徵係在如下說明中部分地闡述，且在審查本說明書之後對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見或可藉由所揭示主題之實踐習得。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年4月1日申請之美國臨時申請案第63/169,568號之優先權，該申請案之內容以引用的方式全部併入本文中。
下文詳細地論述本發明之各種實施例。雖然論述特定實施方案，但應理解，此論述僅為達成說明之目的而進行。熟習相關技術者將認識到，可在不脫離本發明之精神及範疇的情況下使用其他組分及組態。因此，以下描述及附圖係說明性的並且不應被解釋為限制性的。描述許多特定細節以提供對本發明之透徹理解。然而，在某些情況下，並不描述熟知或習知細節以便避免混淆描述。本發明中對一個或一實施例的引用，可以指同一實施例，亦可以係任意一個實施例；並且，此類引用意謂至少一個實施例。
現在將呈現適用於整個本發明的若干定義。如本文所用，「約」係指數值，包括整數、分數、百分比等，無論是否明確指出。術語「約」通常係指數值範圍，例如，列舉值的±0.5-1%、±1-5%或±5-10%，人們會認為該數值與列舉值相等，例如，具有相同的功能或結果。
術語「包含」或「具有」意謂「包括但不一定限於」；明確表示在所描述之組合、組、系列及其類似物中的開放式包含或成員資格。如本文所用的術語「包含」及「包括」係包容性及/或開放式的，並且不排除附加的、未列舉的要素或方法過程。術語「基本上由……組成」比「包含」更具限制性，但不如「由……組成」具限制性。具體而言，術語「基本上由……組成」將成員資格限制為指定的材料或步驟，以及彼等不會對主張的發明的基本特徵產生實質性影響的材料或步驟。術語「一個(種)(a/an)」及「該」應理解為涵蓋複數以及單數。
如本文所用，術語「黏膜癒合」定義為與基線通透性量測相比腸道通透性有意義的降低並接近正常人群的平均通透性量測結果。基線通透性量測可在治療前診斷消化系統疾病之時、確定疾病前狀態之時、症狀惡化期間或治療已部分完成之後進行。
如本文所用，術語「有意義的」(例如腸道通透性的有意義的降低)用於描述足以指示資訊充足的臨床效果或無效果的幅度(並支持劑量/治療升級、降級或保持穩定的決策)。
如本文所用，術語「腸道」、「腸」及「GI」用於描述患者胃腸道的中空器官，特別係胃、小腸、大腸及食道。如本文所用，術語「健康腸道」可以由醫師定義並且可以係沒有消化系統疾病且不處於疾病前狀態之患者的腸道。
如本文所用，術語「所回收的」係指血漿、尿液、循環血液、組織或腸腔外身體的任何位置中的示蹤劑之量的量度。舉例而言，所回收的示蹤劑投與劑量的總百分比可以係體液樣品中示蹤劑之量的直接量測，或者可以係經由經皮量測示蹤劑來間接量測腸道外示蹤劑的量。
如本文所用，術語「正常人群」可以由醫師定義並且可以包括兩個或更多個沒有消化系統疾病並且不處於疾病前狀態之患者。在一實例中，正常人群範圍可以係參考正常人群平均值以上/以下的兩個標準偏差。標準偏差及百分位數可能會受到正常人群數值分佈的正態性影響，並且可能會受到基於年齡、性別及/或種族的變化的影響。
如本文所用，術語「基本上」可指至多約95%、至多約98%、至多約99%、至多約99.5%或至多約99.9%。舉例而言，片語「螢光示蹤劑基本上不被健康腸道吸收」可以指被健康腸道吸收的螢光示蹤劑少於5%、少於2%、少於1%、少於0.5%或少於0.1%。
本說明書中所使用之術語在本發明之上下文內及在使用各術語之特定上下文中一般具有其在此項技術中之通常含義。替代語言及同義詞可以用於本文討論的任何一或多個術語，並且不應對術語是否在本文中詳細闡述或討論賦予特殊意義。在某些情況下，會提供某些術語的同義詞。敍述一或多個同義詞並不排除使用其他同義詞。在本說明書中的任何地方使用實例，包括本文討論的任何術語的實例，僅係說明性的，並不旨在進一步限制本發明或任何實例術語的範圍及含義。同樣，本發明不限於本說明書中給出的各種實施例。
本發明的原理及實施例係關於監測患者的黏膜癒合、GI發炎及/或治療功效之方法。因此，本發明之各種實施例提供了監測患有消化系統疾病或處於疾病前狀態之患者的黏膜癒合、GI發炎及/或治療功效之方法。
基於螢光示蹤劑的監測系統可以在管控與腸道通透性增加相關的消化系統疾病或病況時提供即時及在護理點量測的胃腸(GI)通透性量化。與腸道通透性增加相關的消化系統疾病或腸道外病況的非限制性實例包括廣泛地由克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎組成的IBD、腸道移植物抗宿主病、非酒精性脂肪肝病、乳糜瀉及嗜酸性食道炎以及1型或2型糖尿病。可以在接受治療時監測患者以確定腸道通透性的程度以及隨著治療的進展而降低的通透性(或黏膜癒合)。在克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎中，黏膜癒合與最重要的患者結果有關，亦即避免手術及住院，以及維持高品質的生活。對於此等IBD，黏膜癒合可能包括黏膜潰瘍的癒合。在一些實施例中，患者可能處於症狀前或疾病前狀態。舉例而言，由於遺傳或代謝風險因素，患者可能係IBD前期、糖尿病前期或脂肪肝病前期，或纖維化肝病前期(脂肪肝病的延伸)。通透性增加可能先於明顯的胃腸道疾病(例如IBD)或腸道外疾病(例如1型糖尿病)。在此等情況下，增加的腸道通透性可用作導致疾病的過程進展的標誌，並迅速採取行動，接著藉由測試恢復的障壁功能(亦即黏膜癒合)來跟蹤行動的效果。
在治療期間監測黏膜癒合為患者及醫療照護系統提供了很大的好處，因為生物製劑通常被用作此等疾病的主要治療方法。生物製劑價格昂貴，且長期治療可能會產生有害的副作用。黏膜癒合的早期偵測可以使臨床醫師能夠降低治療成本並藉由使他們能夠減少劑量或延長給藥間隔來減少主要藥物的副作用。
在一實施例中，用於監測患有消化系統疾病之患者的黏膜癒合、GI發炎及/或治療功效之方法可以包括建立患者的基線、治療患者的消化系統疾病及量測治療後患者的腸道通透性。
基線可以係患者特異性的，使得基線可以在治療前的診斷時或在症狀惡化期間得以建立。在一些實施例中，確定患者的基線可以包括經腸式投與包含螢光示蹤劑之組合物之第一劑量，該螢光示蹤劑基本上不被健康腸道吸收，經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現的投與劑量之第一量，以及確定所回收的投與劑量的基線總百分比。腸道外示蹤劑的出現及定量表明腸道的通透性增加。基線可以用於與患者治療開始後進行的量測進行比較。
在對患者的治療中，臨床醫師可能會給患者開一種治療消化系統疾病或腸道通透性增加的病況的藥物，可能會開出對腸道通透性有直接或間接影響的其他干預措施。此等藥物及/或干預措施包括但不限於飲食控制、益生菌、其他微生物管控策略、小分子療法、重新利用的藥物、誘導免疫耐受的藥物、抗生素、靜脈內免疫球蛋白、麩醯胺酸酶或其他降低飲食麩質的藥物，及/或阻止組織轉麩醯胺酸酶修飾麩質的藥物。在至少一個實例中，治療可以包括藥物治療方案。用於治療消化系統疾病的藥物之非限制性實例包括抗炎藥、抗生素、免疫系統抑制劑、Janus激酶抑制劑及生物製劑。抗炎藥可以包括但不限於皮質類固醇，諸如普賴蘇(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)及布地奈德(budesonide)；及經口投與的5-胺基水楊酸鹽，諸如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、巴柳氮(balsalazide)、奧沙拉秦(olsalazine)及美沙拉嗪(mesalamine)。抗生素可以包括但不限於塞普沙辛(ciprofloxacin)及甲硝唑(metronidazole)。免疫系統抑制劑可以單獨使用或組合使用，且包括但不限於硫唑嘌呤、環孢素、6-巰基嘌呤、他克莫司(tacrolimus)及胺甲喋呤(methotrexate)。Janus激酶抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)，可以用於治療中度至重度潰瘍性結腸炎。用於治療克羅恩氏病的生物製劑類型包括但不限於那他珠單抗(natalizumab)、維多珠單抗(vedolizumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、賽妥珠單抗聚乙二醇(certolizumab pegol)、戈利木單抗(golimumab)及優特克單抗(ustekinumab)。其他治療可能包括被稱為靶向治療(treat-to-target)的策略，該策略涉及治療發炎目標，直至出現症狀及內視鏡及顯微鏡下的改善或消退。
在一些實施例中，在治療後量測患者的腸道通透性可以包括經腸式投與包含螢光示蹤劑之組合物的第二劑量，經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現之投與劑量的第二量，以及確定所回收的投與劑量之第二總百分比。在患者開始治療後，可以在治療期間的不同時間點量測腸道通透性的變化，以確定藥物、劑量及治療方案的功效。可以在治療至少5天、至少1週、至少2週、至少3週、至少1個月、至少3個月及/或至少6個月後評估黏膜癒合。隨後的評估可以每週或每兩週進行一次，以確定藥物及治療方案是否影響了黏膜癒合。
在一實施例中，該方法可以進一步包括將所回收的投與劑量之第二總百分比與所回收的投與劑量之基線總百分比進行比較。在一些實施例中，該方法可以另外包括基於所回收的投與劑量之第二總百分比與所回收的投與劑量之基線總百分比的比較來評估患者的黏膜癒合。自基線至治療開始後指定時間點量測的螢光減少表明可能存在黏膜癒合並且藥物及/或治療方案可能係有效的。此時可以調整治療藥物的劑量，可以修改治療方案，或者可以維持藥物及/或治療方案。自基線至治療開始後指定時間點量測的螢光沒有變化或增加，表明黏膜沒有癒合，且需要重新評估藥物或給藥方案。在一些實施例中，可以不止一次地評估患者的黏膜癒合。在疾病的高峰期(例如，對於已知患有IBD的人來說，突然發作，或對於新鑑定之患者在診斷時的基線)，螢光值的有意義的降低可能被視為黏膜癒合的改善。
在一實例中，若所回收的投與劑量之第二總百分比小於或等於所回收的投與劑量之基線總百分比的40%、50%或60%，則患者可能有黏膜癒合並且治療可以繼續、減少或停止。停止治療可能包括讓患者慢慢戒掉藥物。在另一實例中，若所回收的投與劑量之第二總百分比大於所回收的投與劑量之基線總百分比的60%、50%或40%，則患者可能沒有黏膜癒合，並且事實上，可能需要額外的干預措施。在一些實例中，未能自基線確定有意義地降低通透性(例如，自基線起沒有變化或變化輕微，假設在患者處於高度未癒合狀態時確定基線)，可能會促使干預措施、升級，或至少重新評估。
干預措施可以包括停止治療、最佳化治療或提供一或多種後續治療。舉例而言，干預措施可以包括用第二種藥物代替第一種藥物，增加或減少初始治療的劑量，或調整提供劑量的時間。接著可以在干預措施後評估患者的黏膜癒合。在一些實例中，與未治療或黏膜癒合之患者相比，干預措施可能導致更高的黏膜癒合率、深度緩解以及使用減少普賴蘇。
在另一實例中，可以將所回收的投與劑量之第二總百分比與正常人群中所回收的投與劑量之平均總百分比進行比較。若所回收的投與劑量之第二總百分比小於所回收的投與劑量之基線總百分比並且小於或等於正常人群中所回收的投與劑量之平均總百分比之第95個百分位，則患者可能有黏膜癒合。在此種情況下，黏膜癒合的徵兆可能會導致治療無法升級，甚至會慢慢減少治療。在另一實例中，若所回收的投與劑量之第二總百分比處於或接近在症狀惡化之前建立的個人基線，則患者可能有黏膜癒合。或者，若所回收的投與劑量之第二總百分比小於所回收的投與劑量之基線總百分比但高於正常人群中所回收的投與劑量之平均總百分比之第95個百分位，則患者可能沒有黏膜癒合，且此可能表明要更積極地進行治療，試圖達到基於人群的正常範圍。若進一步治療沒有進一步降低該數值，此可能係可以接受的，則所回收的投與劑量之第二總百分比可能係患者的臨時基線，並且可以使用進一步監測來確認與臨時基線相比黏膜狀態沒有惡化。在一個實例中，經結腸鏡證明黏膜癒合的控制良好的患者可能無法回到所回收的投與劑量之平均總百分比之第95個百分位，但更具侵略性的副作用否定了完全黏膜癒合的理論值。在此種情況下，治療可能不會升級，或者甚至可能會慢慢減少。
在另一實施例中，用於確定患有消化系統疾病之患者的黏膜癒合之方法可以包括經腸式投與包含螢光示蹤劑之組合物的劑量，該螢光示蹤劑基本上不被健康腸道吸收，經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現的投與劑量之量，並根據量測的量確定所回收的投與劑量的總百分比。在一些實施例中，所回收的投與劑量的總百分比可能與患者的黏膜癒合相關。可以在腸道外發現的投與劑量之量可以直接或經皮在患者的血液、組織或尿液中量測。
在一些實施例中，該方法可以進一步包括評估患者的黏膜癒合。若在腸道外回收或量測的投與劑量的總百分比小於或等於約0.5%、1%或1.5%，或者螢光量測值與小於或等於投與劑量的約0.5%、1%或1.5%相關，則患者可能有黏膜癒合。若所回收的投與劑量的總百分比大於約1.5%、2%或2.5%或螢光量測與大於所回收的投與劑量的約1.5%、2%或2.5%相關，則患者可能沒有黏膜癒合。可以在至少6小時、至少12小時、至少24小時或至少48小時內評估所回收的投與劑量的百分比。可至少每天至至少每週評估黏膜癒合，持續至少5天、至少1週、至少2週、至少3週、至少1個月、至少3個月及/或至少6個月之時段。可以在評估時段內量測黏膜癒合一或多次。
在一實施例中，可以藉由比較在患者腸道外回收或量測的投與劑量的總百分比與在具有健康腸道之患者中回收的投與劑量的總百分比來評估患者的黏膜癒合。在一些實施例中，可以將所回收或量測的投與劑量的總百分比與正常人群中所回收的投與劑量的數值分佈進行比較。投與患者的劑量可以與投與正常人群的劑量相同或相似。因此，可以在兩組之間比較所回收或量測的投與劑量百分比。若在患者中回收或量測的投與劑量的總百分比小於或等於在正常人群中回收或量測的投與劑量的平均總百分比的約100%、150%、200%或更多，則患者可能有黏膜癒合。在一實例中，若所回收或量測的投與劑量的總百分比小於或等於在正常人群中回收或量測的投與劑量的平均總百分比之第95個百分位，則患者可能有黏膜癒合。在另一實例中，若所回收或量測的投與劑量的總百分比小於或等於在正常人群中回收或量測的投與劑量的平均值的兩個標準偏差，則患者可能有黏膜癒合。若在患者中回收或量測的投與劑量的總百分比大於在正常人群中在腸道外回收或量測的投與劑量的平均總百分比的約200%、150%或100%，則患者可能沒有黏膜癒合。在一實例中，若所回收或量測的投與劑量的總百分比大於在正常人群中所回收的投與劑量之平均總百分比之第95個百分位，則患者可能沒有黏膜癒合。在一實例中，若所回收的投與劑量的總百分比大於在正常人群中回收的投與劑量平均值的兩個標準偏差，則患者可能沒有黏膜癒合。在另一實例中，消化系統疾病患者中回收的投與劑量的總百分比可能比正常人群中的信號高2-2.5倍。
在一些實施例中，用於確定患有消化系統疾病之患者的黏膜癒合之方法可以包括經腸式投與包含第一螢光示蹤劑之組合物的劑量，該第一螢光示蹤劑基本上不被健康腸道吸收，投與第二螢光示蹤劑，經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現的投與之第一螢光示蹤劑及第二螢光示蹤劑的量，以及利用直接或經皮在患者血液、組織或尿液中測得的第一螢光示蹤劑的濃度與第二螢光示蹤劑的濃度之比率來確定患者的黏膜癒合，從而可以區分健康及患病的腸道黏膜。
第一螢光示蹤劑的濃度與第二螢光示蹤劑的濃度之比率可以預測患者的黏膜癒合情況。舉例而言，在治療患者之腸道通透性增加的消化系統疾病或另一病況後，該比率可能會提高。未治療狀態下的比率可以係正常人群(例如正常範圍)中比率上限的2-3倍。在一些實施例中，疾病或病況的治療可以將該比率降低至正常範圍內。在各種實施例中，螢光團可以具有與甘露糖醇、鼠李糖及/或乳果糖相似的分子量。舉例而言，第一螢光示蹤劑可以具有類似於乳果糖的分子量，而第二螢光示蹤劑可以具有類似於鼠李糖及/或甘露糖醇的分子量。在一個實例中，約0.07-0.10範圍內的比率可指示克羅恩氏病的發炎，而正常範圍可為約0.05至0.02。
在一些實例中，藉由內視鏡或結腸鏡進行的成像或活組織檢查可以進一步支持對患者黏膜癒合的評估。由於螢光示蹤劑的使用及量測，此等評估的執行頻率可能會降低。
在每個實施例中，螢光示蹤劑可以單劑量或多劑量投與。劑量可以根據例如所使用的特定螢光示蹤劑或偵測方法而變化。舉例而言，示蹤劑的劑量可以在以下範圍內：約0.1 mg/kg體重至約35 mg/kg體重，約1.5至約50 mg/kg體重，約0.5至約5 mg/kg體重，約1.5至約3 mg/kg體重，約5至約10 mg/kg體重，約10至約15 mg/kg體重，約15至約20 mg/kg體重，約20至約25 mg/kg體重，約25至約30 mg/kg體重，約30至約35 mg/kg體重，約35至約40 mg/kg體重，約40至約45 mg/kg體重，或約45至約50 mg/kg體重。在各種實例中，第一劑量及/或第二劑量可以係約0.5 mg/kg，約1 mg/kg，約1.5 mg/kg，約2 mg/kg，約2.5 mg/kg，約3 mg/kg，約3.5 mg/kg，約4 mg/kg，約4.5 mg/kg，約5 mg/kg，約10 mg/kg，約20 mg/kg，約25 mg/mg，約30 mg/kg，約35 mg/kg體重，約40 mg/kg體重，約45 mg/kg體重，或約50 mg/kg體重。
螢光示蹤劑可以在生理pH下溶解，不結合血液中的蛋白質，不被代謝，在腎小球腎臟處自由過濾，不被腎小管吸收，及/或抵抗含胃酸或膽汁流體的降解或變性。螢光示蹤劑的分子量可以在約340 Da與2,500 Da之間。舉例而言，螢光示蹤劑的分子量可以為約340 Da至約380 Da，約350 Da至約400 Da，約375 Da至約450 Da，約400 Da至約500 Da，約450 Da至約550 Da，約500 Da至約1,000 Da，或約1,500 Da至約2,500 Da。在一實例中，螢光示蹤劑可以具有372 Da的分子量。螢光示蹤劑可以具有約350 nm或更大的吸收、激發及發射波長。在一些實施例中，螢光示蹤劑可以具有約400 nm至約500 nm的吸收波長並且具有約540 nm至約620 nm的發射波長。在一實例中，螢光示蹤劑可以具有約445 nm的吸收波長及約560 nm的發射波長。
螢光示蹤劑可以包括但不限於吖啶、吖啶酮、蒽、蒽環、蒽醌、氮雜薁、偶氮薁、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花青、苯并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆素、花青、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯染料、黃酮、螢光素、咪唑、吲哚羰花青、靛青、吲哚、異吲哚、異喹啉、并四苯二酮、萘、萘醌、菲、啡啶、啡硒𠯤、啡噻𠯤、啡㗁 𠯤、苯基𠮿
Figure 111112514-A0304-1
、聚氟苯、嘌呤、吡𠯤、吡唑、吡啶、嘧啶酮、吡咯、喹啉、喹啉酮、玫紅(rhodamine)、方酸、稠四苯、噻吩、三苯甲烷染料、𠮿
Figure 111112514-A0304-1
、𠮿
Figure 111112514-A0304-1
酮及其衍生物。在一實施例中，螢光示蹤劑可以包括吡𠯤。
吡𠯤可以係式I化合物，
Figure 02_image001
式I X 1及X 2各自獨立地係-CO 2R 1、-CONR 1R 2、-CO(AA)或-CONH(PS)；Y 1及Y 2各自獨立地選自由以下組成之群：-NR 1R 2及
Figure 02_image003
； Z 1係單鍵、-CR 1R 2-、-O-、-NR 1-、-NCOR 1-、-S-、-SO-或-SO 2-；R 1至R 2各自獨立地選自由以下組成之群：H、-CH 2(CHOH) aH、-CH 2(CHOH) aCH 3、-CH 2(CHOH) aCH 2OH、-CH 2(CHOH) aCO 2H、-(CHCO 2H) aCO 2H、-(CH 2CH 2O) cH、-(CH 2CH 2O) cCH 3、-(CH 2) aSO 3H、-(CH 2) aSO 3 -、-(CH 2) aSO 2H、-(CH 2) aSO 2 -、-(CH 2) aNHSO 3H、-(CH 2) aNHSO 3 -、-(CH 2) aNHSO 2H、-(CH 2) aNHSO 2 -、-(CH 2) aPO 4H 3、-(CH 2) aPO 4H 2 -、-(CH 2) aPO 4H 2-、-(CH 2) aPO 4 3-、-(CH 2) aPO 3H 2、-(CH 2) aPO 3H -及-(CH 2) aPO 3 2-；AA係包含一或多個胺基酸的肽鏈，該一或多個胺基酸選自由天然及非天然胺基酸組成之群，利用肽鍵或醯胺鍵鍵聯在一起，並且AA的每個實例可以彼此相同或不同；PS係硫酸化或非硫酸化多醣鏈，包含一或多個利用醣苷鍵連接的單醣單元；「a」係1至10的數字，「c」係1至100的數字，且「m」及「n」各自獨立地係1至3的數字。
在一些實施例中，X 1及X 2中之至少一個係-CO(PS)或-CO(AA)。在又一實施例中，X 1及X 2均係-CO(AA)。在一些實施例中，(AA)係選自由21種必需胺基酸組成之群的單一胺基酸。在其他態樣中，AA選自由以下組成之群：D-精胺酸、D-天冬醯胺、D-天冬胺酸、D-麩胺酸、D-麩醯胺酸、D-組胺酸、D-高絲胺酸、D-離胺酸及D-絲胺酸。較佳地，AA係D-天冬胺酸、D-甘胺酸、D-絲胺酸或D-酪胺酸。最佳地，AA係D-絲胺酸。
表1提供了例示性螢光示蹤劑之非限制性清單。在至少一個實例中，螢光示蹤劑可以係3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]胺甲醯基}吡𠯤或3,6-二胺基-N2,N5-雙(D-絲胺酸)-吡𠯤-2,5-二甲醯胺。在另一實例中，吡𠯤可以係N 2,N 5-雙(2,3-二羥丙基)-3,6-雙[(S)-2,3-二羥丙胺基]吡𠯤-2,5-二甲醯胺。在另一實例中，螢光示蹤劑可以係3,6-二胺基-N 2,N 5-雙(( 2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥己基)吡𠯤-2-5-二甲醯胺。在另一實例中，螢光示蹤劑可以係3,6-二胺基-N 2,N 5-二(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-二十三氧雜七十烷-70-基)吡𠯤-2,5-二甲醯胺。在又一實例中，螢光示蹤劑可以係(2R,2'R)-2,2'-((3,6-雙(((S)-2,3-二羥丙基)胺基)吡𠯤-2,5-二羰基)雙(氮烷二基))雙(3-羥基丙酸)。在又一個實例中，螢光示蹤劑可以係3,6-雙(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十七烷-37-基胺基)-N2,N5-二(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十七烷-37-基)吡𠯤-2,5-二甲醯胺。在另一實例中，螢光示蹤劑可以係3,6-雙(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十八烷-38-基胺基)- N 2, N 5-二(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十七烷-37-基)吡𠯤-2,5-二甲醯胺。在又一個實例中，螢光示蹤劑可以係D-絲胺酸, N, N'-[[3,6-雙[[(2 S)-2,3-二羥丙基]胺基]-2,5-吡𠯤二基]二羰基]雙-。在一實例中，螢光示蹤劑可以係3,6-二胺基- N 2,N 5 -二(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-二十四氧雜七十三烷-73-基)吡𠯤-2,5-二甲醯胺。在另一實例中，螢光示蹤劑可以係3,6-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,5-吡𠯤二甲醯胺。 表 1 ：螢光示蹤劑
示蹤劑名稱 分子量 (Da) 結構 化學名稱
MB-102 372
Figure 02_image005
 3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]胺甲醯基}吡𠯤； 3,6-二胺基-N2,N5-雙(D-絲胺酸)-吡𠯤-2,5-二甲醯胺
MB-404 492
Figure 02_image007
 N 2,N 5-雙(2,3-二羥丙基)-3,6-雙[(S)-2,3-二羥丙胺基]吡𠯤-2,5-二甲醯胺
MB-106 524
Figure 02_image009
 3,6-二胺基-N 2,N 5-雙(( 2R,3S,4S,5S)-2,3,4,5,6-五羥己基)吡𠯤-2-5-二甲醯胺
MB-216 2367
Figure 02_image011
 3,6-雙(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十七烷-37-基胺基)-N 2,N 5-二(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十七烷-37-基)吡𠯤-2,5-二甲醯胺
MB-212 2395
Figure 02_image013
 3,6-雙(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十八烷-38-基胺基)- N 2, N 5-二(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-十二氧雜三十七烷-37-基)吡𠯤-2,5-二甲醯胺
MB-116 2250
Figure 02_image015
 3,6-二胺基-N 2,N 5-二(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68-二十三氧雜七十烷-70-基)吡𠯤-2,5-二甲醯胺
MB-206 520
Figure 02_image017
 D-絲胺酸, N, N'-[[3,6-雙[[(2 S)-2,3-二羥丙基]胺基]-2,5-吡𠯤二基]二羰基]雙-
MB-112 2339
Figure 02_image019
 3,6-二胺基- N 2,N 5- 二 (2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71-二十四氧雜七十三烷-73-基)吡𠯤-2,5-二甲醯胺
MB-402 344
Figure 02_image021
 3,6-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,5-吡𠯤二甲醯胺
螢光示蹤劑可以藉由將其遞送至患者胃腸道的任何合適方法來投與。經腸式投與的實例包括但不限於經口、內視鏡滴注、舌下、經頰及直腸途徑，以及藉由吞咽的診斷裝置(亦即Pill-Cam)遞送。經腸式劑型可以包括但不限於液體劑型，諸如經腸式使用的溶液，水性懸浮液，諸如膠囊、乳液、凝膠、糖漿、酏劑、乳漿劑或其混合物，或固體劑型，諸如散劑、發泡性散劑、膠囊、錠劑、發泡性錠劑、延釋錠劑及膠囊。在一個實例中，舌下及經頰劑型可以包括錠劑及口含錠。直腸劑型可以包括栓劑、灌腸劑及軟膏。在一個實例中，可以在結腸鏡檢查期間，透過內視鏡在結腸的最近點處遞送一團螢光示蹤劑，作為額外獲得可視化靈敏度的一種方法。在此實例中，可以評估器官健康並且可以取得活組織切片作為黏膜癒合的進一步指標。
螢光示蹤劑的偵測及/或量測可以利用光學螢光、吸光度及/或光散射方法，使用侵入性及/或非侵入性探針來達成，諸如皮膚上的光學感測器、內視鏡、導管、耳夾、手帶、頭帶、手指探針及/或類似物。成像法可以使用平面成像、光學斷層掃描、光學同調斷層掃描、內視鏡檢法、光散射技術、雷射輔助引導手術、共軛焦顯微鏡、及/或光散射裝置來達成。在一實施例中，投與劑量的量係在患者的尿液中量測的。可以使用光學感測器及/或高效液相層析(HPLC)量測患者尿液中螢光示蹤劑的量。在另一實施例中，指示患者血液及組織中螢光示蹤劑量的螢光可以使用光學經皮感測器來量測。螢光示蹤劑可以使用任何可操作的經皮感測器，經由完整皮膚照射及偵測螢光示蹤劑來量測，諸如美國專利第10,765,354號、第10,548,521號、第10,264,977號及第10,194,854號、美國專利第11,261,165號及美國專利公開案第20210369164號及第20220022820號中描述的經皮感測器，其等已以引用的方式併入本文中。在一實例中，經皮感測器可以用非電離輻射照射患者血液及組織中的螢光劑，使該劑發出螢光並偵測螢光示蹤劑的螢光。非電離輻射可以係約350 nm或更大的近紅外(NIR)或可見光譜中的光。在一些實例中，非電離輻射可以具有至少350 nm至約900 nm的波長。 實例 實例 1 ：小腸損傷大鼠尿液中螢光團回收率較高
使用兩種具有與甘露醇及乳果糖相似分子量的螢光團MB-301及MB-404模擬DSAT(參見表2)。與乳果糖一樣，MB-404太大而無法被健康腸道吸收，但可以穿過患病而表現出通透性增加的腸道之細胞間隙。 表 2 ：螢光示蹤劑
   螢光示蹤劑
示蹤劑名稱 MB-301 MB-102 MB-404
USAN    瑞瑪拉嗪   
分子量(Da) 198 372 492
光吸收/發射光譜(nm) 405/540 445/560 500/620
結構
Figure 02_image023
Figure 02_image025
Figure 02_image027
學名 3,6-二胺基-2,5-吡𠯤-二甲酸 3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]胺甲醯基}吡𠯤 N 2,N 5-雙(2,3-二羥丙基)-3,6-雙[(S)-2,3-二羥丙胺基]吡𠯤-2,5-二甲醯胺
此外，與DSAT中使用的兩種糖一樣，MB-301及MB-404不被代謝，而是藉由腎小球濾過排泄，既不(或可忽略不計)腎小管分泌亦不重吸收。為了測試區分健康腸道及患病腸道的能力，小腸損傷大鼠模型在兩隻損傷大鼠及兩隻對照大鼠的情況下使用。在吲哚美灑辛誘發腸損傷後之第二天，將大鼠麻醉，插入導管收集尿液，並藉由經口管飼法遞送兩種螢光團。在經口管飼之前及管飼後的一系列時間點收集尿液。使用HPLC測定尿液中MB-301及MB-404的濃度，並將其濃度比率與時間的曲線繪製在 圖 1中。
正如預期的那樣，與對照大鼠相比，損傷大鼠尿液中MB-404與MB-301的比率更高，此反映了損傷大鼠的腸道通透性增加。因此，使用MB-301及MB-404有效地模擬了DSAT，其在尿液中的濃度比率可以區分健康腸道黏膜與患病腸道黏膜。此外，螢光示蹤劑提供了更平滑的曲線，並且若使用經皮偵測系統，則可以在不佔用樣本的情況下進行量測。 實例 2 ：大鼠腸損傷模型中高分子量螢光團的經皮偵測
為了探索以無樣本及即時方式評估腸道功能的能力，利用雙波長經皮螢光偵測系統監測大鼠腸道損傷模型中的MB-301及MB-404。由於此等螢光團的激發及發射光譜不重疊，因此可以同時測定其存在。麻醉後，螢光偵測系統用醫用黏合劑固定在每隻大鼠背部的脫毛區域。接著啟動經皮螢光監測以在藉由經口管飼法遞送MB-301及MB-404之前偵測基線螢光，並持續監測。藉由經皮螢光量測確定的MB-301濃度在損傷動物及對照動物中均保持較低( 圖 2，虛線)，因為此螢光團相對較快地被小腸吸收並隨後被清除。同樣，對照動物中MB-404的濃度在整個實驗過程中亦保持較低，表明此螢光團沒有穿過腸道障壁並進入循環。另一方面，損傷動物中MB-404的經皮偵測隨著時間的推移而增加，反映了此等動物腸道通透性的增加。因此，MB-301及MB-404螢光的經皮偵測可以用於提供腸道健康的非侵入性即時指示。
藉由分別查看每個組分分子的結果，對此數據進行了進一步的分析。單獨的MB-404經皮偵測允許在健康大鼠及腸損傷大鼠之間進行明顯的劃分，如 圖 3所示。因此，單一的高分子量螢光團可以用於評估腸道通透性。此有利於監管及商業需求。
為此，MB-102在大鼠小腸損傷模型中進行了測試( 圖 4A及 圖 4B)。在經口管飼MB-102之前開始經皮量測，並且隨著時間的推移收集經皮量測值以及尿液。基於尿液樣品，腸損傷大鼠的所回收的投與劑量百分比高於對照( 圖 4A)。如使用MB-404( 圖 3A及 圖 3B)所見，在經皮螢光數據( 圖 4B)中損傷大鼠及健康對照之間亦有明顯的界限，表明MB-102可單獨用於評估腸道通透性。 實例 3 ：人類克羅恩氏病腸道通透性的量化
進行了一項單中心、隨機、開放標籤、交叉研究，以評估經腸式投與的含有18.6 mg/mL吡𠯤衍生螢光團(MB-102)(1.5或3.0 mg/kg)的溶液與DSAT (L，1000 mg及R，200 mg)。用於本研究的MB-102溶液之組成提供於表3中。 表 3 ： MB-102 經口攝入溶液之組成
組分 功能 每毫升調配物之量
MB-102 活性成分 18.824 mg
一水合磷酸二氫鈉，BP, USP 稀釋劑/緩衝劑 2 mg
氯化鈉，Ph. Eur 稀釋劑/緩衝劑 4.62 mg
注射用水，Ph. Eur 稀釋劑/緩衝劑 加至1014 mg
1 N氫氧化鈉 稀釋劑/緩衝劑 pH調整至7.0-7.4
為了比較螢光團及DSAT清除的動態範圍，招募了健康成人及在磁共振腸造影中有小腸克羅恩氏病證據的成人。參與者被隨機分配以在治療第1天接受螢光團示蹤劑或糖，接著在3-7天後接受另一種示蹤劑。在基線及示蹤劑攝入後1、2、4、6、8、10及12小時收集尿液。使用的超高效液相層析系統與螢光偵測及累積L、R及L:R比率，使用正相等度HPLC-串聯ESI質譜計算螢光團示蹤劑的累積尿液回收百分比。
5名健康成人及4名患有克羅恩氏病的成人完成了研究，沒有出現嚴重的不良事件。如 圖 5所示，所有參與者的尿液中螢光團示蹤劑(MB-102)的回收百分比與尿液中回收的乳果糖百分比相關(r=0.867，p=0.005)。此外，對照中回收的乳果糖或MB-102百分比在參與者之間相似。在健康參與者給藥後12小時，回收了大約0.5%至1.0%的投與劑量，反映了當腸道通透性正常時，MB-102無法穿過腸道障壁。相比之下，克羅恩氏病患者的乳果糖或MB-102回收百分比範圍很廣，此可能反映了測試時疾病控制的不同程度。
此外，向兩名健康參與者及一名克羅恩氏病參與者投與經口劑量的MB-102，並在投與後6小時及12小時收集了血液樣品。MB-102血漿濃度水準藉由HPLC測定。此等數據表明，在克羅恩氏病中投與後6-12小時之間可以看到MB-102劑量的排泄增加及MB-102血漿濃度升高(表4)。 表 4. 健康及患病參與者血漿中 MB-102 濃度的偵測
   血漿濃度 (ng/mL)
時間(分鐘) 對照參與者 克羅恩氏病參與者
360 21.2 21.3 63.1
720 16.79 16.7 26.5
MB-102在小腸損傷動物模型的尿液中偵測到，且可以藉由隨時間回收的劑量百分比來區分腸損傷及對照( 圖 4A)。此外，在此相同的動物模型中對MB-102的經皮螢光偵測亦可以區分腸損傷及對照( 圖 4B)。轉化至人類身上，相對於對照，MB-102的經口投與導致患病參與者的尿液排泄增加( 圖 5)。
經口投與MB-102沒有引起嚴重的不良事件並且耐受性良好。重要的是，乳果糖及MB-102的排泄百分比在廣泛的數值範圍內高度相關。進行研究時處於緩解期之患者的MB-102尿液回收顯示接近正常值，此可能可以解釋為治療後的黏膜癒合。 實例 4 ：結腸炎中黏膜癒合的量測
在結腸炎中，結腸道通透性增加。在結腸鏡檢查期間，內視鏡醫師可以經由鏡在結腸的最近端遞送一團MB-102，作為一種方法，可以對作為黏膜癒合指標的可視化及活體組織切片獲得額外的靈敏度。在此實例中，可能會在遞送時開始對患者系統的攝取進行經皮量測。在某些情況下，螢光團可能在凝膠中，因此液體不會在撤出時遮擋結腸鏡的視野。此外，在第一次(診斷)結腸鏡檢查中，內視鏡醫師可能會遞送MB-102的有效負載，作為器官通透性的「基線」治療前量測。
在潰瘍性結腸炎中，存在軸向梯度，因此疾病始終係最遠端最嚴重(或者，在嚴重的情況下，整個結腸同樣異常，亦即所謂的全結腸炎)。因此，結腸的遠端係最後改善的區域。將較小體積的MB-102滴注入直腸可以提供相對更快(跟蹤持續時間短)的黏膜完整性評估。全結腸鏡檢查對潰瘍性結腸炎的癌症監測有價值，但使用螢光示蹤劑可以將總結腸鏡檢查限制為每一年或兩年一次，藉由直腸滴注螢光團對疾病控制進行中期評估。 實例 5 ：移植物抗宿主病 (GVHD) 中黏膜癒合的量測
腸道GVHD係骨髓/幹細胞移植後發病率及死亡率的主要原因。在此種病症中，移植的(供體)細胞會攻擊接受體的器官。治療係經由增加免疫抑制。治療的持續時間以經驗為指導-當症狀改善時，經過一段時間後，免疫抑制就會減輕。
可以投與MB-102，接著進行量測，以根據骨髓/幹細胞移植後回收/量測的螢光示蹤劑之量的增加來預測GVHD的發作。在GVHD發作後，MB-102的使用可以用於指示消退(例如，黏膜癒合)。一旦基於回收/量測的螢光示蹤劑之量的減少確定了黏膜癒合，免疫抑制就可以減輕。 實例 6 ： IBD 中黏膜癒合的量測
患有發炎性腸病(如克羅恩氏病)且病程長短不一的患者需要確認他/她的黏膜癒合良好。傳統上用於確定自最後一次改變治療(自生物製劑A改變至製劑生物B)以來改善的標準係基於實驗室的(C反應蛋白的循環濃度、發炎標誌物及糞便鈣衛蛋白)。若此等值在目前的治療中有所下降，則根據許多標準來看，患者已經有了很大的改善。然而，糞便鈣衛蛋白並不係一個完美的測試，因為其容易出現樣本內的採樣錯誤，以及收集時間的影響，以及運輸過程中的降解。
若患者的哈維-布拉德肖指數(Harvey-Bradshaw index)自上次換藥/開始用藥後有很大改善，但他們報導一週中的很多天均有輕微的腹痛，並且大便仍然稀溏，醫師及患者可能對結果相當滿意。患者亦可能已經恢復工作，體重及食慾增加，並且對生物製劑沒有副作用。以前，客觀值(CRP、糞便鈣衛蛋白、體重)及主觀評估(哈維-布拉德肖指數、食慾改善)的此種改善將提供人們可以維持治療的信心。然而，總有一些操作空間，例如增加生物製劑的劑量、更頻繁地給予、增加輔助治療，或甚至換用不同的生物製劑。此取決於確保黏膜真正癒合的最佳可能的技術。
在此種情況下，醫師想瞭解輕微症狀是否反映腸道未完全癒合。即使患者沒有症狀，考慮到對黏膜完全癒合的高度期望，患者亦可能會接受內視鏡檢法以觀察腸道內壁(黏膜)。目前，關於取活體組織切片是否會增加視覺評估的數據很少。若黏膜(結腸、遠端小腸)看起來正常，則此可能係評估的極限。若看起來一切正常，一般來說，治療不會升級。然而，此種策略存在風險，因為患者在結腸鏡可觸及的近端仍可能患有活動性疾病，即使外觀正常，亦可能存在散在的通透性缺陷。
因此，可以投與MB-102，並且在腸道外回收/量測的量可以用於評估黏膜癒合。沒有此類的全腸道評估(如前所述，黏膜外觀容易出現不靈敏)。發現通透性向正常的恢復(由資料庫定義的範圍(參考範圍))最初可以用於評估內視鏡或結腸鏡評估黏膜癒合的時機是否正確。或者，通透性缺陷可能與治療開始時的基線有關，或者在轉換生物製劑時。若通透性沒有恢復正常，則可能意謂在結腸鏡檢查之前需要繼續治療，或者可能需要增加免疫抑制。內視鏡手術之間的時段為約9-12個月，因此自通透性測試中收集到的更快速的資訊可能會提供相當大的臨時價值。 實例 7 ：腸道外疾病中腸道通透性的量測
在事件發生時(例如1型及2型糖尿病、非酒精性脂肪肝，且當然有發炎性腸病)，腸道通透性會增加。對於此等病症中之前三種，有一些數據表明腸道通透性在其發病之前增加。彼一系列事件表明，腸道通透性增加可能導致胰臟及肝臟受損，或導致胰島素抵抗。可以對患者進行篩查以偵測此種障壁功能缺陷(結合更標準的評估，諸如血紅蛋白A1C、空腹血糖、肝酶測試)，並且隨著此等血液測試開始自基線開始，甚至在此等替代測試成為異常時，通透性可能係治療的目標(腸道微生物體操作、飲食、藥物)，或者表明更周到及更頻繁的篩查。
在描述若干實施例之後，熟習此項技術者將認識到，在不背離本發明之精神的情況下可使用各種修改、替代性構造及等效物。另外，為避免不必要地混淆本發明，尚未描述多個熟知方法及要素。因此，以上描述應被解釋為說明性的，而不應被視為限制本發明的範疇。所附申請專利範圍旨在涵蓋本文所述的所有通用及特定特徵，以及本方法範圍的所有陳述，就語言而言，可以說落入兩者之間。
參考隨附圖及資料圖表將更全面理解本說明書，該等圖及資料圖表呈現為本發明之各種實施例且不應視為本發明之範疇的完整敍述，其中：
圖 1顯示了在腸內螢光團遞送後的不同時間點，兩隻經吲哚美灑辛(indomethacin)誘發腸損傷之大鼠(紅線及藍線)及兩隻對照大鼠(綠線及黑線)的尿液中MB-404與MB-301的濃度比。
圖 2顯示了MB-301及MB-404的經皮偵測，使用雙波長經皮螢光偵測來監測兩隻經吲哚美灑辛誘發腸損傷之大鼠(紅線及藍線)及兩隻對照大鼠(綠線及黑線)中的螢光團濃度。顯示的係MB-301 (虛線)及MB-404 (實線)螢光隨時間變化的曲線下面積(AUC)。
圖 3A及 圖 3B顯示了在兩個單獨的實驗中對兩隻經吲哚美灑辛誘發腸損傷之大鼠(紅線及藍線)及兩隻對照大鼠(綠線及黑線)的MB-404濃度的經皮螢光偵測。
圖 4A顯示了在將MB-102遞送至兩隻經吲哚美灑辛誘發腸損傷之大鼠(藍線及橙線)及兩隻對照大鼠(灰線及黃線)之後MB-102的排泄。顯示的係投與後不同時間點尿液中所回收的投與劑量百分比。
圖 4B顯示了三隻經吲哚美灑辛誘發腸損傷之大鼠(紅線、黑線及綠線)及四隻對照大鼠(紫線、粉線、淺粉藍線及黃線)中MB-102濃度的經皮螢光偵測。
圖 5顯示了在對照研究參與者及克羅恩氏病研究參與者中所回收的乳果糖或MB-102的投與劑量百分比。

Claims (27)

  1. 一種包含螢光示蹤劑之組合物之用途，其用於製造供監測患有消化系統疾病或處於疾病前狀態之患者的黏膜癒合用之藥物，該監測包含： 建立該患者之基線，其包含： 經腸式投與該藥物之第一劑量，該藥物基本上不被健康腸道吸收； 經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現之所投與劑量的第一量；及 確定所回收的該投與劑量的基線總百分比， 治療該患者之該消化系統疾病或該疾病前狀態； 在治療後量測該患者的腸道通透性，其包含： 經腸式投與該藥物之第二劑量； 經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現之所投與劑量的第二量；及 確定所回收的該投與劑量之第二總百分比；及 比較所回收的該投與劑量之該第二總百分比與所回收的該投與劑量的該基線總百分比。
  2. 如請求項1之用途，其中該投與劑量之該第一量及該第二量係在該患者尿液中量測。
  3. 如請求項1之用途，其中該投與劑量之該第一量及該第二量係經由經皮感測器經皮量測，其中該經皮感測器： 用非電離輻射照射該患者血液及/或組織中的該藥物，使該藥物發出螢光；及 偵測該患者血液及/或組織中該螢光示蹤劑的螢光。
  4. 如請求項3之用途，其中該非電離輻射具有至少350 nm的波長。
  5. 如請求項1之用途，其進一步包含依據所回收的該投與劑量之該第二總百分比與所回收的該投與劑量的該基線總百分比的比較以及與正常人群中所回收的該投與劑量的數值分佈的比較，評估該患者的黏膜癒合。
  6. 如請求項5之用途，其中當所回收的該投與劑量之該第二總百分比小於所回收的該投與劑量的該基線總百分比，且小於或等於正常人群中所回收的投與劑量之平均值以上的兩個標準偏差時，該患者可能有黏膜癒合。
  7. 如請求項5之用途，其中當所回收的該投與劑量之該第二總百分比小於所回收的該投與劑量的該基線總百分比，但仍高於正常人群中所回收的投與劑量之平均值以上的2個標準偏差時，該患者可能沒有黏膜癒合。
  8. 如請求項7之用途，其進一步包含為該患者選擇干預措施，且在該干預措施後評估黏膜癒合。
  9. 如請求項1之用途，其中在治療至少1週之後評估該黏膜癒合。
  10. 如請求項1之用途，其中該消化系統疾病選自由以下組成之群：克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉及移植物抗宿主病。
  11. 如請求項1之用途，其中該第一劑量及該第二劑量為約1.5 mg/kg至約50 mg/kg。
  12. 如請求項1之用途，其中該螢光示蹤劑包含吡𠯤。
  13. 如請求項12之用途，其中該吡𠯤係3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]胺甲醯基}吡𠯤或3,6-二胺基-N2,N5-雙(D-絲胺酸)-吡𠯤-2,5-二甲醯胺。
  14. 一種包含螢光示蹤劑之組合物之用途，其用於製造供確定患有消化系統疾病之患者的黏膜癒合用的藥物，該確定包含： 經腸式投與該藥物之劑量，該藥物基本上不被健康腸道吸收； 經由螢光量測可以在一段時間內在腸道外發現之所投與劑量的量；及 確定所回收的該投與劑量的總百分比，其中所回收的該投與劑量的該總百分比與該患者的黏膜癒合相關。
  15. 如請求項14之用途，其中該投與劑量的量係在該患者尿液中量測。
  16. 如請求項14之用途，其中該投與劑量的量係經由經皮感測器經皮量測，其中該經皮感測器： 用非電離輻射照射該患者血液及/或組織中的該藥物，使該藥物發出螢光；及偵測該患者血液及/或組織中該螢光示蹤劑的螢光。
  17. 如請求項16之用途，其中該非電離輻射具有至少350 nm的波長。
  18. 如請求項14之用途，其進一步包含評估該患者的黏膜癒合。
  19. 如請求項18之用途，其中若所回收的該投與劑量的該總百分比小於或等於1.5%，則該患者可能有黏膜癒合。
  20. 如請求項18之用途，其中若所回收的該投與劑量的該總百分比大於2%，則該患者可能沒有黏膜癒合。
  21. 如請求項18之用途，其中藉由將所回收的該投與劑量的該總百分比與正常人群中所回收的該投與劑量的數值分佈進行比較，來評估該患者的黏膜癒合。
  22. 如請求項21之用途，其中若所回收的該投與劑量的該總百分比小於或等於正常人群中該投與劑量之回收平均值以上的兩個標準偏差，則該患者可能有黏膜癒合。
  23. 如請求項21之用途，其中若所回收的該投與劑量的該總百分比大於正常人群中該投與劑量之回收平均值以上的兩個標準偏差，則該患者可能沒有黏膜癒合。
  24. 如請求項14之用途，其中該消化系統疾病選自由以下組成之群：克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、乳糜瀉及移植物抗宿主病。
  25. 如請求項14之用途，其中該劑量為約1.5 mg/kg至約50 mg/kg。
  26. 如請求項14之用途，其中該螢光示蹤劑包含吡𠯤。
  27. 如請求項26之用途，其中該吡𠯤係3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥乙基]胺甲醯基}吡𠯤或3,6-二胺基-N2,N5-雙(D-絲胺酸)-吡𠯤-2,5-二甲醯胺。
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