TW202302621A - 包含左旋多巴-酪胺酸結合物之穩定液體組合物及其用途 - Google Patents

包含左旋多巴-酪胺酸結合物之穩定液體組合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202302621A
TW202302621A TW111108871A TW111108871A TW202302621A TW 202302621 A TW202302621 A TW 202302621A TW 111108871 A TW111108871 A TW 111108871A TW 111108871 A TW111108871 A TW 111108871A TW 202302621 A TW202302621 A TW 202302621A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
liquid pharmaceutical
pharmaceutical composition
tyr
amino
acid
Prior art date
Application number
TW111108871A
Other languages
English (en)
Inventor
阿維陶 萊瑟
伊拉娜 加札
萊恩 馬茲 達甘
艾琳娜 瓦因什多
亞拉 陶哈密
艾力克斯 曼菲德
艾卓多 札沃尼
諸熊賢治
和樹 中山
瑛二 吉田
中尾朗
Original Assignee
以色列商紐羅德姆有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 以色列商紐羅德姆有限公司 filed Critical 以色列商紐羅德姆有限公司
Publication of TW202302621A publication Critical patent/TW202302621A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本文揭示左旋多巴(levodopa)前藥化合物及其使用方法。本文進一步揭示液體醫藥調配物，該調配物包含左旋多巴-酪胺酸結合物及穩定劑，其中該液體醫藥調配物可進一步包含諸如卡比多巴(carbidopa)之去羧酶抑制劑、抗氧化劑、溶劑或任何其他醫藥學上可接受之賦形劑。本文進一步揭示治療退行性病況及/或以腦部多巴胺含量降低為特徵之病況(諸如帕金森氏病(Parkinson's disease))的方法，該方法包含投與該等所揭示之前藥及/或液體醫藥調配物。

Description

包含左旋多巴-酪胺酸結合物之穩定液體組合物及其用途
本發明係關於一種左旋多巴前藥化合物及其醫藥用途。本發明亦係針對包含左旋多巴-酪胺酸結合物(LD-Tyr)及其鹽的穩定組合物，製備LD-Tyr組合物之方法，以及使用其例如治療以神經退化及/或腦內多巴胺含量降低為特徵之病況(例如帕金森氏病)的方法。
帕金森氏病為以腦內神經傳遞質多巴胺之濃度降低為特徵的退化性病況。左旋多巴(L-多巴或L-3,4-二羥基苯丙胺酸)為多巴胺之直接代謝前驅體，其不同於多巴胺，能夠跨越血腦障壁且最常用於恢復腦內之多巴胺濃度。在過去40年，左旋多巴一直為治療帕金森氏病之最有效療法。
然而，出於醫學文獻中記錄之許多原因，已證實使用左旋多巴之常規帕金森氏病治療係不足的。舉例而言，一些患者最終變得對左旋多巴具有較小反應性，使得先前有效之劑量最終無法產生任何治療益處。因此，在優先產生臨床上有益之效果的同時全身性投與左旋多巴因需要將劑量增加至可能引起有害副作用之高劑量而變得複雜。出於此類原因，左旋多巴治療之益處通常在療法約之約3或4年之後開始削弱，與初始治療反應無關。
左旋多巴之周邊投與更為複雜，因為僅約1-3%所投與左旋多巴能夠不變地進入腦內，其中大部分左旋多巴主要藉由左旋多巴去羧基化成多巴胺而在腦外代謝，多巴胺不能穿透血腦障壁，因此使治療無效。左旋多巴至多巴胺之代謝轉化係由一種在腸道黏膜、肝臟、腦及腦毛細管中具有尤其高之濃度的普遍存在之酶—芳族L-胺基酸去羧酶催化。歸因於左旋多巴可能腦外代謝，需要投與大劑量之左旋多巴，從而產生高腦外濃度之多巴胺。已發現共同投與左旋多巴及周邊多巴胺去羧酶(芳族L-胺基酸去羧酶)抑制劑(諸如卡比多巴或苄絲肼(benserazide))可降低左旋多巴之劑量需求且分別減少一些副作用；然而，所獲得之降低通常不夠。
最後，隨著頻率增加以及治療延長，左旋多巴之臨床反應出現某些波動。在一些患者中，此等波動與左旋多巴攝取時序相關，稱為「反應逐漸消逝(wearing-off reaction)」或「劑末運動不能症(end-of-dose akinesia)」。在其他情況下，臨床狀態之波動不與劑量之時序相關，且一般稱作「開-關現象(on-off phenomenon)」。在開-關現象中，明顯運動不能及動作遲緩的「斷電時段(off-period)」與活動能力提高之「續電時段(on-period)」在幾個小時之時程內交替，其通常與棘手的自主運動障礙(dyskinesia)相關。
為維持腦內的所需多巴胺濃度，已研發出一種用泵連續地投與含有左旋多巴之調配物的方法。作為一實例，已知一種連續腸道遞送L-多巴/卡比多巴凝膠(在歐洲以商品名DuoDopa®且在美國以商品名Duopa®已知)的方法，且已使用此方法進行帕金森氏病之治療。然而，由於需要腸道插入，患者負擔較大，因此需要侵入性較小且藥物動力學上穩定之遞送系統。侵入性較小之遞送系統的實例為一種用泵皮下投與溶液調配物的方法。此調配物目前正處於研究中，但尚未進入市場。
如上文所描述，當研發在帕金森氏病之治療中用於連續遞送系統的最佳調配物時，需要活性成分在調配物中可溶且穩定。可考慮許多不同方法；然而，為改良活性成分本身之溶解度，一個方法可為產生新穎的左旋多巴前藥。舉例而言，已知一種將胺基酸添加至左旋多巴分子的前藥(美國專利第3803120號)。另外，亦已知含磷酸酯之左旋多巴前藥化合物(國際專利公開案第WO2017/184871號)。
此外，此項技術中普遍認可的是，上文提及之許多缺點係由左旋多巴之不利藥物動力學特性導致，且更特定言之由其不良水溶性、生物可用性及活體內快速降解導致。另一方法可為研發具有改良穩定性的有效治療性調配物，以治療諸如帕金森氏病之病症。
含有胺基及羧基兩者之胺基酸為蛋白質之基本單元。一般而言，已知胺基酸在體內起到重要作用，其參與組織蛋白形成及酶激素形成。因此，任何胺基酸缺乏均會影響蛋白質合成。亦已知胺基酸調控與基因表現相關之過程，且胺基酸還調節信使RNA轉譯中涉及之蛋白質功能。幾種胺基酸(諸如酪胺酸)係在人體內合成，而稱為必需胺基酸之其他胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)係藉由膳食攝入。羊毛硫胺酸(lanthionine)胺基酸為天然但非蛋白型之二胺基二酸，且在結構上與胺基酸半胱胺酸相關。羊毛硫胺酸具有結合於兩個丙胺酸殘基之中心單硫部分(R/S組態)，允許存在不同立體異構形式之羊毛硫胺酸。
胺基酸在水溶液中電離，其中溶液之pH影響胺基酸之離子種類，且決定胺基酸將呈兩性離子、陽離子抑或陰離子之形式。各種化合物透過皮膚之滲透係數係視其離子形式而定，其中非離子物種一般相較於離子物種具有更高滲透係數，且此外，陽離子一般具有比陰離子高的滲透係數。
美國專利第3,803,120號、美國專利第4,035,507號、美國專利第5,686,423號及美國專利申請案第2002/099013號揭示某些左旋多巴胺基酸及左旋多巴肽結合物；然而，其中未提供關於調配物之細節，且在提供時，僅考慮了固體口服調配物。製備液體組合物之理論選項簡要地在美國專利第3,803,120號(US '120，第3欄，第49-53行)中提到；然而，未製備此類組合物，且還錯誤地揭示該等結合物為可溶的(第3欄，第65-66行)。
此外，諸如LD-Tyr之左旋多巴胺基酸結合物可能不穩定及/或隨時間推移而形成雜質。舉例而言，LD-Tyr具有形成二酮哌𠯤(diketopiperazine；DKP)雜質之傾向，如以下流程中所示。
Figure 02_image005
如上文所詳述，仍需要用於治療諸如帕金森氏病之病症的有效穩定調配物，尤其液體調配物。
本發明意欲提供一種新穎化合物，其藉由產生新穎前藥而具有相較於左旋多巴改良的於溶液中之溶解度及穩定性，且允許化合物在體內轉化成左旋多巴。
由於進行了大量研究以解決以上問題，本發明人發現，由通式(I)或(III)表示之左旋多巴前藥化合物具有高左旋多巴轉化效率且在溶液中具有良好溶解度及穩定性，因此已實現本發明。
因此，在一個實施例中，本發明係關於由下式(I)或(III)表示之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]
Figure 02_image007
(I) 其中R為可經取代之胺基酸側鏈； R 1與R 2可能相同或不同，且各獨立地為可經取代之氫原子、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷醯基、膦醯基、亞磺酸基或糖基，其限制條件為R 1及R 2不同時為氫原子； R 3與R 4可能相同或不同，且各獨立地為氫原子或C 1-C 6烷基；且 R 5為氫原子，或 [化學式3]
Figure 02_image009
(III) 其中R 11與R 12相同或不同且各自為可經取代之氫、烷基、烷醯基、P(=O)(OH) 2、S(=O)(OH)或糖基； R 13為可經取代之烷基、-R 15-O-R 16或含有至少一個氮原子之5員雜環基，其中R 15為伸烷基，且R 16為可經取代之氫、烷基、P(=O)(OH) 2、S(=O)(OH)或糖基；且 R 14為氫或烷基， 其限制條件為排除以下化合物； (2S)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-3-(3,4-二乙醯氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-6-[(2-氯苯基)甲氧羰基胺基]己醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙醯基]胺基]-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-苯基丙醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]胺基]-3-(3,4-二乙醯氧基苯基)丙酸，及 (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-5-甲氧基-5-側氧基戊醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸。
在某些實施例中，本發明進一步係關於根據上文(1)之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及R 5為氫原子， R 1與R 2相同或不同，且各自為氫原子、乙醯基或膦醯基，其限制條件為R 1及R 2不同時為氫原子。
在某些實施例中，本發明進一步係關於根據上文(1)或(2)之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及R 5為氫原子， R 1為氫原子，且 R 2為膦醯基。
在某些實施例中，本發明進一步係關於根據以上實施例中之任一者的左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中胺基酸側鏈之胺基酸為麩胺酸、纈胺酸、丙胺酸、離胺酸、3,4-二羥基苯丙胺酸或酪胺酸。
在某些實施例中，本發明進一步係關於選自由以下組成之群的左旋多巴胺基酸複合物： (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-膦醯氧基丙醯基]胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-(4-膦醯氧基苯基)丙醯基]胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸， (2S)-2-胺基-5-[[(1S)-1-羧基-2-(3,4-二乙醯氧基苯基)乙基]胺基]-5-側氧基-戊酸， (2S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-[(2-甲基-2-膦醯氧基丙醯基)胺基]丙酸， 及 (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己-2-基]氧基苯基]丙醯基]胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸。
在某些實施例中，本發明進一步係關於一種液體醫藥組合物，其包含根據以上實施例中之任一者的左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
在某些實施例中，本發明進一步係關於用於神經退化性疾病及/或由腦內多巴胺濃度降低引起之疾病或症狀的治療劑，該治療劑包含根據以上實施例中之任一者的左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。在某些實施例中，該神經退化性疾病及/或該由腦內多巴胺濃度降低引起之疾病或症狀為帕金森氏病。
本文尤其進一步提供具有改良穩定性之包含左旋多巴-酪胺酸結合物(LD-Tyr)或其鹽(例如其醫藥學上可接受之鹽)的組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，例如液體醫藥組合物。本文亦描述製備此類組合物之方法。亦揭示使用包含LD-Tyr及其醫藥學上可接受之鹽之組合物的方法，以及包含LD-Tyr及其醫藥學上可接受之鹽之組合物，該等方法及組合物用於例如治療以神經退化及/或腦內多巴胺含量降低為特徵之病況，例如帕金森氏病。
本文揭示一種液體醫藥組合物，其包含： 式(II)之左旋多巴-酪胺酸(LD-Tyr)結合物：
Figure 02_image011
其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合；及穩定劑。
在一些實施例中，本文所揭示之液體醫藥組合物包含約10至約45 % w/v、至少約30 % w/v或約30至約45 % w/v的LD-Tyr，或其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，穩定劑之存在量為約0.1至約30 % w/v。
在一些實施例中，穩定劑包含鹼。在一些實施例中，該鹼係選自由以下組成之群：精胺酸、NaOH、NH 4OH、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺及其任何組合。在一些實施例中，該鹼係選自由以下組成之群：精胺酸、NH 4OH、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺及其任何組合。在一些實施例中，該鹼係選自由以下組成之群：L-Arg、二乙胺及其組合。在一些實施例中，該鹼係選自由以下組成之群：L-Arg、乙醇胺及其組合。
在一些實施例中，該液體醫藥組合物包含約0.1至約30 % w/v之鹼。在一些實施例中，該液體醫藥組合物包含約1.5至約20 % w/v之鹼。
在一些實施例中，本文所揭示之液體醫藥組合物在約25℃下之pH係在約5至約10之範圍內。在一些實施例中，本文所揭示之液體醫藥組合物之pH係在約8至約10之範圍內。在一些實施例中，本文所揭示之液體醫藥組合物之pH係在約8至約9之範圍內。
在一些實施例中，本文所揭示之液體醫藥組合物可包括式II化合物之游離鹼及相對離子。
在一些實施例中，本文所揭示之液體醫藥組合物亦可包括去羧酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，去羧酶抑制劑為卡比多巴。在一些實施例中，本文所揭示之液體醫藥組合物可包括約0.25至約2.0 % w/v之去羧酶抑制劑。
本文所描述之前述液體醫藥組合物中之任一者可進一步包括抗氧化劑或兩種或更多種抗氧化劑之組合。舉例而言，在一些實施例中，本文所描述之液體醫藥組合物可包括選自由以下組成之群的抗氧化劑：抗壞血酸或其鹽、半胱胺酸(例如N-乙醯半胱胺酸(NAC))、亞硫酸氫鹽或其鹽、麩胱甘肽、酪胺酸酶抑制劑、Cu 2+螯合劑及其任何組合。在一些實施例中，本文所描述之液體醫藥組合物可包括約0.05至約1.5 % w/v之抗氧化劑或抗氧化劑組合。在一些實施例中，該液體醫藥組合物包含抗壞血酸及NAC之組合。
本文所描述之前述液體醫藥組合物中任一者可進一步包括以下中之至少一者：兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、界面活性劑、緩衝液、酸、溶劑及其任何組合。在一些實施例中，該液體醫藥組合物包含約5.0至約40.0 % w/v之緩衝液、鹼或溶劑。舉例而言，在一些實施例中，本文所描述之液體醫藥組合物可包括溶劑，其中該溶劑可為N-甲基吡咯啶酮(NMP)；參(羥甲基)胺基甲烷(三木甲胺(tromethamine)，TRIS)；醚，諸如四氫呋喃及1,4-二㗁烷；醯胺，諸如N,N-二甲基甲醯胺及N-甲基吡咯啶酮；腈，諸如乙腈；鹵化脂族烴，諸如氯仿及二氯甲烷；芳族烴，諸如甲苯；或其任何組合。應注意，可將諸如三木甲胺(TRIS)之某些物質添加至組合物，且充當例如鹼、緩衝液溶劑或其任何組合。在一些實施例中，本文所描述之液體醫藥組合物可包括界面活性劑，其中該界面活性劑為Tween-80。在一些實施例中，本文所描述之液體醫藥組合物可包括溶劑及界面活性劑，其中該溶劑為NMP且該界面活性劑為Tween-80。在一些實施例中，該液體醫藥組合物可包括約0.1至約1.0 % w/v之界面活性劑，例如0.1至約1.0 % w/v之Tween-80。在一些實施例中，該液體醫藥組合物可包括約5.0至約40.0 % w/v之溶劑，例如約5.0至約40.0 % w/v之NMP。
在某些實施例中，該溶劑為TRIS。在某些實施例中，該穩定劑包括聚乙二醇。
在某些實施例中，在2至8℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含少於約1.5 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。在某些實施例中，在2至8℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含少於約0.8 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。在某些實施例中，在25℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含少於約5.0 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。在某些實施例中，在25℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含不超過約4 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。
本文亦揭示一種治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況的方法，其中該方法包含投與如本文所描述之液體醫藥組合物。
舉例而言，本文揭示一種治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況的方法，其中該方法包含投與包括LD-Tyr及穩定劑之液體醫藥組合物。
本文揭示一種治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況的方法，其中該神經退化性病況為帕金森氏病。
在所揭示之治療方法之一些實施例中，該液體醫藥組合物係伴隨其他活性成分投與。舉例而言，在一些實施例中，該其他活性成分為去羧酶抑制劑、COMT抑制劑、MAO抑制劑或其任何組合。
在本文所揭示之治療方法之一些實施例中，該液體醫藥組合物係實質上持續地投與。在一些實施例中，該液體醫藥組合物係皮下投與。
本文亦揭示一種液體醫藥組合物，其用於治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況。
本文揭示一種液體醫藥組合物，其用於治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況，其中該神經退化性病況為帕金森氏病。
根據一些實施例，該液體醫藥組合物係伴隨其他活性成分(例如去羧酶抑制劑、COMT抑制劑、MAO抑制劑及其任何組合)向患者投與。
根據一些實施例，該液體醫藥組合物係實質上持續地向該患者投與。根據其他實施例，該液體醫藥組合物係皮下投與。
本發明之實施例進一步係針對一種治療有需要之患者之帕金森氏病的方法，其包含向患者皮下投與有效量之如本文所揭示之液體醫藥調配物。本發明之其他實施例係針對如本文所揭示之液體醫藥調配物的用途，其用於治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況，諸如帕金森氏病。
本文亦揭示一種用於製備液體醫藥組合物之製程，其中該製程包含提供LD-Tyr之醫藥學上可接受之鹽；將該醫藥學上可接受之鹽與至少一溶劑合併，從而形成溶液、凝膠、乳膏、乳液或懸浮液；將該溶液、凝膠、乳膏、乳液或懸浮液與穩定劑合併；及將該溶液、凝膠、乳膏、乳液或懸浮液之pH調節至生理學上可接受之pH值，從而提供該液體醫藥組合物。
在一些實施例中，一種用於製備本文所描述之液體醫藥組合物的製程包括提供LD-Tyr、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合的醫藥學上可接受之鹽。
在本文所描述之製程之一些實施例中，將呈醫藥學上可接受之鹽形式的式(II)之LD-Tyr化合物與至少一溶劑及至少一種穩定劑混合，從而形成溶液。在一些實施例中，製程包括調節pH之步驟，其包含添加鹼性溶液。舉例而言，在一些實施例中，該製程包括調節pH之步驟，其包含添加鹼性溶液，且該鹼性溶液包含NaOH。在一些實施例中，該製程不包括加熱。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年3月10日申請之美國臨時專利申請案第63/159,236號及2022年1月3日申請之美國臨時專利申請案第63/296,032號的權益及優先權，各案之全部揭示內容特此以全文引用之方式併入。
現將更明確地描述本發明之特徵及其他細節。此處收集本說明書、實例及隨附申請專利範圍中採用的某些術語。此等定義應依據本發明之剩餘部分來閱讀且如熟習此項技術者所理解。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。
術語「治療(treat/treatment/treating)」及其類似術語在本文中用以一般性指代獲得所需藥理學及/或生理學效果。此效果就部分或完全治癒疾病及/或歸因於疾病之不良影響而言可為治療性的。如本文所用之術語「治療」包括哺乳動物、尤其人類之疾病的任何治療，且包括：(a)抑制疾病，亦即預防疾病之嚴重程度或範疇增加；(b)緩解疾病，亦即使疾病部分或完全減輕；或(c)預防疾病復發，亦即預防疾病在先前成功治療疾病症狀或治療疾病之後返回至活性狀態。
「預防」包括延遲個體顯現之病狀、病症、疾病或病況之臨床症狀、併發症或生物化學標誌之發作，該個體可能罹患或易患該病狀、病症、疾病或病況，但尚未經歷或顯示出該病狀、病症、疾病或病況之臨床或亞臨床症狀。「預防」包括預防性治療個體之或個體顯現之病狀、病症、疾病或病況，包括預防性治療個體之或個體之顯現之病狀、病症、疾病或病況之臨床症狀、併發症或生物化學標誌。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」可互換地指代與醫藥投與相容的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑，及其類似物。
如本文所用之術語「醫藥組合物」及「醫藥調配物」係指包含至少一種與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的如本文所揭示之生物活性化合物(例如左旋多巴胺基酸結合物)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物或調配物。應注意，除非特別另外提及或除非熟習此項技術者另有理解，否則術語「調配物」及「組合物」可互換。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指可由本文所揭示之組合物中使用之結合物形成的酸性或鹼性基團之鹽。
「個體(Individual/subject)」或「患者」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物、小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或非人類靈長類動物及人類。在一些實施例中，本發明之方法治療之哺乳動物為患有神經退化性病況(諸如帕金森氏病)及/或由腦內多巴胺濃度降低引起之疾病或症狀的人類。
除非特別另外提及或除非熟習此項技術者另有理解，否則將如本文所用之術語「約」視為涵蓋列舉值之±10%之範圍。應進一步注意，亦可將提供之任何值視為涵蓋彼值之±10%之範圍，甚至在未使用術語「約」時亦如此。此範圍包括實例章節中之值，其可根據所用之用具及機器、化合物純度等變化。
除非特別另外提及，否則如本文所用之術語「穩定」係指物質在溶液中不分解或難以分解的狀態。因此，如本文所用之術語「穩定」意謂例如當製備物質之溶液且將使用高效液相層析(HPLC)之面積百分比方法緊接在製備溶液之後量測的物質之峰面積比與物質在處於25℃下約1天後之峰面積比相比較時，未觀測到峰面積比之降低，或峰面積比之降低程度低。在另一實施例中，術語「穩定」係指物質在指定時間段之後物理上穩定，使得在以至少×1.75之放大率視覺檢視物質(例如調配物)時，無可見沈澱劑。
除非另外特別提及或除非熟習此項技術者另有理解，否則如本文所用之術語「穩定劑」係指防止或減緩物質(例如液體醫藥調配物)中沈澱或產生雜質的物質。因此，本文所用之術語「穩定劑」係指提供具有增強之穩定性(例如物理及/或化學穩定性)之液體醫藥組合物的任何賦形劑。穩定劑可為例如溶劑、緩衝液、鹼、酸或其任何組合，因此，本文所提及之任何賦形劑(例如呈溶劑、緩衝液等形式)亦可視為穩定劑。
除非另外特別提及或除非熟習此項技術者另有理解，否則如本文所用之術語「液體」係指任何類型的流體，包括凝膠、水溶液及非水性組合物及其類似物。
除非另外特別提及，否則如本文所用之術語「組合使用」意謂組合地投與兩個或更多個活性成分，包括同時、分開或在相同組合物中投與此等活性成分，且亦包括在同一天連續地投與兩個或更多個活性成分，及彼此隔開預定時段投與活性成分，且進一步包括在不同各天投與兩個或更多個活性成分。
除非另外特別提及或除非熟習此項技術者另有理解，否則如本文所用之術語「伴隨」係指兩個或更多個活性成分之任何類型的組合投與，包括以各別組合物或同一組合物形式同時投與彼等活性成分，以及依序、連續、在同一天、以活性成分之投與彼此間隔預定時段及類似方式投與兩個或更多個活性成分。
除非另外特別提及或除非熟習此項技術者另有理解，否則如本文所用之術語「連續」及「實質上連續」係指在整個時段內以小於約24小時、約12小時、約五小時、約三小時、約一小時、約30分鐘、約15分鐘、約五分鐘或約一分鐘之間歇投與組合物的該時段。投與組合物之時段可為至少約六小時、約八小時、約12小時、約15小時、約18小時、約21小時、約24小時、三天、七天、兩週、一個月、三個月、六個月、一年、兩年、三年、五年、十年等。
除非另外特別提及或除非熟習此項技術者另有理解，否則如本文所用之術語「生理學上可接受之pH值」及其類似術語係指約4.5至約10範圍內之pH值。應進一步注意，當提供pH值時，包括在實例中，該等值可在列舉值之約±0.1及/或±10%範圍內，使得若所量測pH為8.1，則可製備上述調配物以提供約8.0或8.2之pH。此差異可歸因於溫度變化、量測裝置不同等。 I. 前藥
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有良好之左旋多巴轉化效率，且適用作神經退化性疾病及/或由腦內多巴胺濃度降低引起之疾病或症狀(例如帕金森氏病)的預防劑或治療劑。
此外，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽高度可溶，且在溶液中還高度穩定並容易以溶液狀態處置，因此高度適用於穩定遞送系統形式。
在本發明中，烷基係指具有1至6個碳原子(C 1-6)的直鏈或分支鏈飽和烴基。詳言之，具有1至4個碳原子(C 1-4)之基團更佳。其特定實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、正己基及其類似基團。詳言之，甲基更佳。
烷醯基係指其中上文所描述之烷基鍵結至羰基的單價基團，且其實例包括具有1至6碳原子(C 1-6)的直鏈或分支鏈烷基-CO-。其特定實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、特戊醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基及其類似基團。詳言之，乙醯基更佳。
胺基酸側鏈係指天然、合成、非天然或非蛋白產生胺基酸之胺基酸側鏈，且胺基酸之實例包括精胺酸、組胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、半胱胺酸、硒半胱胺酸、甘胺酸、脯胺酸、丙胺酸、纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、羊毛硫胺酸、硒半胱胺酸、吡咯啶、ADDA胺基酸((2S, 3S, 4E, 6E, 8S, 9S)-3-胺基-9-甲氧基-2,6,8-三甲基-10-苯基癸-4,6-二烯酸)、β-丙胺酸、4-胺基苯甲酸、γ-胺基丁酸、S-胺基乙基-L-半胱胺酸、2-胺基異丁酸、胺基乙醯丙酸、氮雜環丁烷-2-甲酸、刀豆素(canalin)、刀豆胺酸、羧基麩胺酸、氯丙胺酸、胱胺酸、去氫丙胺酸、二胺基庚二酸、二羥基苯基甘胺酸、恩拉黴素(endouracidine)、高絲胺酸、4-苯基甘胺酸、羥基脯胺酸、腐胺離胺酸(hypusine)、β-白胺酸、正白胺酸、正纈胺酸、鳥胺酸、青黴胺、普拉寇帕芬啉(placohipaphorin)、焦麩胺酸、使君子胺酸、肌胺酸、茶胺酸、傳明酸、三鉻酸、3,4-二羥基苯丙胺酸及其類似物。詳言之，麩胺酸、纈胺酸、丙胺酸、離胺酸、3,4-二羥基苯丙胺酸或酪胺酸更佳。
在本文中，本發明中之胺基酸側鏈可經取代，且其實例包括-P(O)(OR 6) 2(其中R 6為氫、烷基或其類似物)、葡萄糖基(諸如(2R, 3S, 4R, 5S, 6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基])、鍵結至另一相鄰基團形成可經取代之伸烷基的基團(取代基之實例包括烷基、烷氧基及其類似基團)，及其類似基團。經取代胺基酸側鏈之實例包括其中酪胺酸側鏈、絲胺酸側鏈、蘇胺酸側鏈或具有羥基(諸如(3,4-二羥基苯基)甲基)之胺基酸側鏈經取代的彼等胺基酸側鏈，且其特定實例包括膦醯氧基甲基、(4-膦醯氧基苯基)甲基、[4-[(2S, 3R, 4S, 5S, 6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)四氫哌喃-2-基]氧基苯基]甲基、(2,2-二甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基、(2-乙氧基-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基及其類似基團。
在本發明中，作為糖基來源之單醣包括醛醣，諸如葡萄糖(右旋糖)、核糖、赤藻糖、木糖、阿拉伯糖、甘露糖及半乳糖；以及酮醣，諸如核酮糖、阿洛酮糖(psicose)、果糖、山梨糖及塔格糖(tagatose)。此等單醣可具有d-形式、l-形式或dl-形式。在本文中，本發明中之單醣可經取代，且取代基之實例包括羰基、乙醯胺基、亞磺酸基氧基、膦醯氧基及其類似基團。經取代單醣之特定實例包括葡萄糖醛酸、N-乙醯基葡萄糖胺、葡萄哌喃糖-6-(硫酸氫鹽)(Glucopyranoside-6-(hydrogen sulfate))及其類似單醣。
作為一實施例，本發明包括一種由通式(I)或(III)表示之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]
Figure 02_image013
(I) 其中R為可經取代之胺基酸側鏈； R 1與R 2可能相同或不同，且各獨立地為可經取代之氫原子、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷醯基、膦醯基、亞磺酸基或糖基，其限制條件為R 1及R 2不同時為氫原子； R 3與R 4可能相同或不同，且各獨立地為氫原子或C 1-C 6烷基；且 R 5為氫原子，或 [化學式3]
Figure 02_image015
(III) 其中R 11與R 12相同或不同且各自為可經取代之氫、烷基、烷醯基、P(=O)(OH) 2、S(=O)(OH)或糖基； R 13為可經取代之烷基、-R 15-O-R 16或含有至少一個氮原子之5員雜環基，其中R 15為伸烷基，且R 16為可經取代之氫、烷基、P(=O)(OH) 2、S(=O)(OH)或糖基；且 R 14為氫或烷基， 其限制條件為排除以下化合物； (2S)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-3-(3,4-二乙醯氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-6-[(2-氯苯基)甲氧羰基胺基]己醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙醯基]胺基]-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-苯基丙醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]胺基]-3-(3,4-二乙醯氧基苯基)丙酸，及 (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-5-甲氧基-5-側氧基戊醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸。
當本發明之化合物(I)或(III)在其分子中具有不對稱碳原子時，可存在基於不對稱碳原子的立體異構物(、光學異構物及非鏡像異構性異構物)。本發明之化合物(I)或(III)包括此等立體異構物及其混合物中之任一者。
本發明之化合物(I)或(III)包括經同位素(例如3H、13C、14C、15N、18F、32P、35S、125I及其類似同位素)標記之化合物且包括氘轉換物。
本發明之化合物(I)或(III)可呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式或共晶體形式用於醫藥目的。本發明之化合物(I)或(III)之藥理學上可接受之鹽的實例包括無機酸加成鹽(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸及其類似酸之鹽)、有機酸加成鹽(諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、檸檬酸、丙二酸、反丁烯二酸、戊二酸、己二酸、順丁烯二酸、酒石酸鹽、丁二酸、杏仁酸、蘋果酸、泛酸、甲基硫酸及其類似酸之鹽)、無機鹼加成鹽(諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽)、胺基酸之鹽(諸如麩胺酸、天冬胺酸、精胺酸、離胺酸及其類似胺基酸之鹽)，及其類似鹽。
本發明之化合物(I)或(III)或其藥理學上可接受之鹽包括其分子內鹽或加合物、其溶劑合物或水合物及其類似物中之任一者。
本發明之化合物(I)或(III)或其醫藥學上可接受之鹽可單獨或呈含有化合物(I)或(III)或其醫藥學上可接受之鹽及藥理學上可接受之載劑的醫藥組合物形式經口或非經腸投與。藥理學上可接受之載劑可為此項技術中通常使用之載劑，且其實例包括稀釋劑、黏合劑(諸如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠及聚乙烯吡咯啶酮)、賦形劑(諸如乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇及甘胺酸)、潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇及二氧化矽)、崩解劑(諸如鉀澱粉)、潤濕劑(諸如月桂基硫酸鈉)及其類似物。此外，當生產諸如注射劑或輸注劑之液體醫藥組合物時，可使用此項技術中常用之載劑，且其實例包括水性溶劑(諸如注射用水及純淨水)、等滲劑(諸如氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、硼酸、硼砂、葡萄糖及丙二醇)、緩衝液(諸如磷酸緩衝液、乙酸緩衝液、硼酸緩衝液、碳酸緩衝液、檸檬酸緩衝液、tris緩衝液、麩胺酸緩衝液及ε胺基己酸緩衝液)、防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苄烷銨氯化物、脫氫乙酸鈉、依地酸鈉、硼酸及硼砂)、舒緩劑(諸如鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)、鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)、苯甲醇及氯丁醇)、黏著劑(諸如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇及聚乙二醇)、穩定劑(諸如亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、依地酸鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸及二丁基羥基甲苯)、pH調節劑(諸如鹽酸、氫氧化鈉、磷酸及乙酸)及其類似物。液體醫藥組合物可藉由將上文所描述之本發明化合物溶解或分散於適當添加此等載劑之溶液中而產生。此類醫藥學上可接受之添加劑可由熟習此項技術者根據用途及諸如亦可適當地設定添加量之條件而適當地選擇。此外，需要時，可使用增溶劑或其類似物。
此醫藥組合物之劑型不受特定限制，且其實例包括習知醫藥調配物，諸如錠劑、顆粒劑、膠囊、散劑、注射劑、吸入劑及栓劑。詳言之，可使用含有注射劑之液體醫藥組合物。
本發明之化合物(I)或(III)或其醫藥學上可接受之鹽可呈液體醫藥組合物形式，例如呈適於藉由非經腸投與之所有適當投與途徑(諸如彈丸投與、連續投與或持續投與)之調配物的形式調配。特定言之，含有本發明化合物之液體醫藥組合物可經調配用於皮下投與、經皮投與、皮內投與、經黏膜投藥、靜脈內投與、動脈內投與、肌肉內投與、腹膜內投與、氣管內投與、鞘內投與、胸膜內投與、鼻內投與、舌下投與、經頰投與、經腸投與、十二指腸內投與、直腸投與、眼內投與或經口投與。此外，組合物亦可經調配用於吸入或經由黏膜組織直接吸收。
本發明之化合物(I)或(III)或其醫藥學上可接受之鹽之給藥量視投與方法及患者之年齡、體重、病況及其類似者而不同。然而，當呈液體醫藥組合物形式投與時，通常為每天1-200 mg/kg。
本發明之化合物(I)或(III)或其醫藥學上可接受之鹽可視待治療之疾病(例如帕金森氏病)而單獨地或與一或多種其他治療劑組合地使用。舉例而言，可使用一或多種選自由以下組成之群的藥劑作為此類治療劑：多巴胺去羧酶抑制劑(諸如卡比多巴及苄絲肼)、兒茶酚-O-甲基轉移酶(「COMT」)抑制劑(諸如恩他卡朋(entacapone)及托卡朋(tolcapone))及單胺氧化酶A (「MAO-A」)或單胺氧化酶B (「MAO-B」)抑制劑(諸如嗎氯貝胺(moclobemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)、司來吉蘭(selegiline)及沙芬醯胺(safinamide))。
本發明之化合物(I)或(III)或其醫藥學上可接受之鹽可與可組合使用之上文所描述之治療劑同時投與，或可分開投與。此外，當在治療上與上文所描述之可組合使用之治療劑一起使用本發明之化合物時，本發明化合物及治療劑可呈相同劑型投與，諸如非經腸投與，且可呈不同劑型投與，諸如一種非經腸投與且另一種經口投與。
本發明之較佳實施例展示於下表中。 表 1
實例 日本IUPAC名稱
1 (2S)-2-[[(2S)-2-苯基丙醯基]胺基]-3-(3-羥基-4-膦醯氧基苯基)丙酸
2 (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙醯基]胺基]-3-(3-羥基-4-膦醯氧基苯基)丙酸
8 (2S)-2-[[(2S)-2,6-二胺基己醯基]胺基]-3-(3-羥基-4-膦醯氧基苯基)丙基
10 (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-(4-膦醯氧基苯基)丙醯基]胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸
可例如如下產生本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
通用合成方法(A)
Figure 02_image017
[其中Bn指示苯甲基，Cbz指示苄氧羰基，且其他符號具有與上文相同之含義]
在本發明之目標化合物[I]當中，可例如如下產生由通式[Ia]表示的化合物。使化合物[a-1]及化合物[b-1]或化合物[b-2]經歷縮合反應，獲得化合物[c]，隨後使化合物[c]經歷亞磷酸鹽酯化及氧化，或經歷磷酸鹽酯化，從而獲得化合物[f]。另一方面，化合物[f]亦可藉由使化合物[e]及化合物[b-1]或化合物[b-2]縮合來獲得。化合物[Ia]可藉由使因此獲得之化合物[f]經歷去保護或水解並接著去保護而產生。 步驟1
可根據習用方法，在鹼存在或不存在下、在縮合劑存在或不存在下及在活化劑存在或不存在下，於適合溶劑中進行化合物[a-1]及化合物[b-1]或其鹽或[b-2]之間的縮合。可使用任何不影響本反應之溶劑來作為溶劑。溶劑之實例包括：醚，諸如四氫呋喃及1,4-二㗁烷；醯胺，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶酮；腈，諸如乙腈；鹵化脂族烴，諸如氯仿及二氯甲烷；芳族烴，諸如甲苯；或此等化合物之混合物。鹼之實例包括三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及其類似物。縮合劑之實例包括六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基金尿(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及其類似物。活化劑之實例包括1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基胺基吡啶及其類似物。
以相對於化合物[a-1]之莫耳比計，待使用之化合物[b-1]或[b-2]之量可為1.0-5.0當量，較佳地1.0-2.0當量。
以相對於化合物[a-1]之莫耳比計，待使用之鹼之量可為1.0-5.0當量，較佳地1.0-2.0當量。
以相對於化合物[a-1]之莫耳比計，待使用之縮合劑之量可為1.0-5.0當量，較佳地1.0-2.5當量。
以相對於化合物[a-1]之莫耳比計，待使用之活化劑之量可為1.0-5.0當量，較佳地1.0-2.5當量。
本反應可在室溫至加熱下進行，例如在室溫至80℃下，較佳地在室溫至50℃下。 步驟2
可根據習用方法，在活化劑存在下，於適合溶劑中進行化合物[c]與亞磷酸鹽酯化劑之縮合。可使用任何不影響本反應之溶劑來作為溶劑。溶劑之實例包括：腈，諸如乙腈；鹵化脂族烴，諸如氯仿及二氯甲烷；或此等化合物之混合物。亞磷酸鹽酯化劑之實例為二苯甲基N,N-二異丙基亞磷酸醯胺。活化劑之實例為1-四唑。
以相對於化合物[c]之莫耳比計，待使用之亞磷酸鹽酯化劑的量可為1.0-5.0當量，較佳地1.5-3.0當量。
以相對於化合物[c]之莫耳比計，待使用之活化劑之量可為1.0-5.0當量，較佳地1.5-3.0當量。
本反應可在冰冷至加熱下進行，例如在0℃至80℃下，較佳地在室溫至50℃下。 步驟3
可根據習用方法，在氧化劑存在下，於適合溶劑中進行化合物[d]之氧化。可使用任何不影響本反應之溶劑來作為溶劑。溶劑之實例包括：腈，諸如乙腈；鹵化脂族烴，諸如氯仿及二氯甲烷；或此等化合物之混合物。氧化劑之實例包括過氧化氫溶液、三級丁基過氧化氫、間氯過氧苯甲酸及其類似物。
以相對於化合物[d]之莫耳比計，待使用之氧化劑之量可為1.0-5.0當量，較佳地1.5-3.0當量。
本反應可在冰冷至加熱下進行，例如在0℃至80℃下，較佳地在室溫至50℃下。 步驟4
可根據習用方法，在鹼存在或不存在下，於適合溶劑中進行化合物[c]與磷酸鹽酯化劑之縮合。可使用任何不影響本反應之溶劑來作為溶劑。溶劑之實例包括：腈，諸如乙腈；鹵化脂族烴，諸如氯仿及二氯甲烷；或此等化合物之混合物。磷酸鹽酯化劑之實例包括二苯甲基磷醯氯、焦磷酸四苯甲酯及其類似物。鹼之實例包括：鹼金屬醇鹽，諸如三級丁醇鈉及三級丁醇鉀；烷基胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；及類似物。
以相對於化合物[c]之莫耳比計，待使用之磷酸鹽酯化劑的量可為1.0-5.0當量，較佳地1.5-3.0當量。
以相對於化合物[c]之莫耳比計，待使用之鹼之量可為1.0-5.0當量，較佳地1.5-3.0當量。
本反應可在室溫至加熱下進行，例如在室溫至100℃下，較佳地在室溫至70℃下。 步驟5
可以與通用合成方法(A)中縮合化合物[a-1]與化合物[b-1]或其鹽或[b-2]相同之方式進行化合物[e]與化合物[b-1]或其鹽或[b-2]之縮合。 步驟6
可根據習用方法，藉由用催化劑處理，在氫氣氛圍下於適合溶劑中進行化合物[f]之去保護。
可使用任何不影響本反應之溶劑來作為溶劑。溶劑之實例包括：醚，諸如四氫呋喃及1,4-二㗁烷；醇，諸如甲醇、乙醇及異丙醇；水；或此等化合物之混合物；及類似物。
催化劑之實例包括鈀/碳及其類似物。
本反應可在室溫至加熱下進行，例如在室溫至80℃下，較佳地在室溫至50℃下。 步驟7
可根據習用方法，在鹼及水存在下，於適合溶劑中進行化合物[g]之水解。可使用任何不影響本反應之溶劑來作為溶劑。溶劑之實例包括：醇，諸如甲醇、乙醇及異丙醇；醚，諸如四氫呋喃、1,4-二㗁烷及1,2-二甲氧基乙烷；水；或此等化合物之混合物；及其類似物。鹼之實例包括：鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉及氫氧化鋰；及其類似物。
本發明反應可在冰冷至加熱下進行，例如在0℃至50℃下，較佳地在室溫下。
相對於化合物[g]，待使用之鹼之量可為1.0-10.0當量，較佳地1.0-4.0當量。 步驟8
可以與通用合成方法(A)中化合物[f]之去保護相同之方式進行化合物[g]之去保護。
通用合成方法(B)
Figure 02_image019
[其中符號具有與上文相同之含義]
在本發明之目標化合物[I]當中，可例如如下產生由通式[Ib]表示的化合物。使化合物[a-2]及化合物[b-3]經歷縮合反應，獲得化合物[h]，隨後使化合物[h]經歷亞磷酸鹽酯化及氧化，或經歷磷酸鹽酯化，從而獲得化合物[j]。化合物[Ib]可藉由對化合物[j]去保護產生。 步驟1
可以與通用合成方法(A)中縮合化合物[a-1]與化合物[b-1]或其鹽相同之方式進行化合物[a-2]與化合物[b-3]或其鹽之縮合。 步驟2
可以與通用合成方法(A)中縮合化合物[c]與亞磷酸鹽酯化劑相同之方式進行化合物[h]與亞磷酸鹽酯化劑之縮合。 步驟3
可以與通用合成方法(A)中化合物[d]之氧化相同之方式進行化合物[i]之氧化。 步驟4
可以與通用合成方法(A)中縮合化合物[c]與磷酸鹽酯化劑相同之方式進行化合物[h]與磷酸鹽酯化劑之縮合。 步驟5
可以與通用合成方法(A)中化合物[f]之去保護相同之方式進行化合物[j]之去保護。
通用合成方法(C)
Figure 02_image021
[其中Ac指示乙醯基，且其他符號具有與上文相同之含義]
在本發明之目標化合物[I]當中，可例如如下產生由通式[Ic]表示的化合物。使化合物[a-3]及化合物[b-1]經歷縮合反應，獲得化合物[k]，隨後使化合物[k]經歷去保護，從而可產生化合物[Ic]。 步驟1
可以與通用合成方法(A)中縮合化合物[a-1]與化合物[b-1]或其鹽相同之方式進行化合物[a-3]與化合物[b-1]或其鹽之縮合。 步驟2
可以與通用合成方法(A)中化合物[f]之去保護相同之方式進行化合物[k]之去保護。
通用合成方法(D)
Figure 02_image023
[其中符號具有與上文相同之含義]
在本發明之目標化合物[I]當中，可例如如下產生由通式[Id]表示的化合物。使化合物[a-2]及化合物[b-1]經歷縮合反應，獲得化合物[l]，隨後使化合物[l]經歷去保護，從而可產生化合物[Id]。 步驟1
可以與通用合成方法(A)中縮合化合物[a-1]與化合物[b-1]或其鹽相同之方式進行化合物[a-2]與化合物[b-1]或其鹽之縮合。 步驟2
可以與通用合成方法(A)中化合物[f]之去保護相同之方式進行化合物[l]之去保護。
可以與已知方法及/或稍後描述之實例中所描述之方法中相同之方式產生上文方法中之起始化合物。
可參考已知方法(PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS (Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts)及類似方法)將保護基引入官能基及自官能基移除保護基。
如上文所描述產生的本發明之化合物或其起始化合物係以其游離形式或呈其鹽形式經分離及純化。鹽可藉由常用鹽製備製程產生。可藉由應用習知化學程序，諸如萃取、濃縮、結晶、過濾、再結晶及各種類型之層析來進行分離及純化。
當本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽基於不對稱碳原子而呈光學異構物形式存在時，其可藉由普通光學解析方式(例如分級結晶方法及使用對掌性管柱之分離方法)來分離成個別光學異構物。此外，光學異構物亦可使用光學純淨起始物質合成。此外，光學異構物亦可藉由使用不對稱輔助集團或不對稱催化劑立體選擇性地進行各反應來合成。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防或治療神經退化性疾病及/或由腦內多巴胺濃度降低引起之疾病或症狀。特定言之，本發明之化合物及組合藥物適用於預防或治療帕金森氏病、繼發性帕金森氏病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、類帕金森氏病症候群、進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy；PSP)、多系統萎縮(multiple system atrophy；MSA)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、夏-崔症候群(Shy-Drager syndrome)、肌張力障礙(dystonia)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、路易體失智症(Lewy body dementia；LBD)、運動不能(akinesia)、動作遲緩及動作減退(hypokinesia)，且較佳適用於預防或治療帕金森氏病。此外，本發明之化合物及組合藥物適用於預防或治療由腦損傷引起之疾病或症狀(包括一氧化碳中毒或錳中毒)，或與神經疾病或神經病症相關之疾病或症狀(包括酒精中毒、藥物成癮或勃起困難)。 II. 穩定 LD-Tyr 調配物
本發明之實施例係針對一種液體醫藥組合物，其包含式(II)之左旋多巴-酪胺酸結合物：
Figure 02_image025
其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合，及穩定劑。
根據一些實施例，液體醫藥組合物包含呈醫藥學上可接受之鹽形式的LD-Tyr化合物。根據一些實施例，LD-Tyr鹽係選自三氟乙酸(TFA)鹽、HCl鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡庚酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、HBr鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊烷丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、黏康酸鹽、鹼金屬鹽(諸如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、鋁鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二環己胺鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸丁酸鹽、樟腦磺酸丁酸鹽、二葡糖酸丁酸鹽、十二烷基硫酸丁酸鹽、乙烷磺酸丁酸鹽、葡庚糖酸丁酸鹽、甘油磷酸丁酸鹽、葡糖酸丁酸鹽、半硫酸丁酸鹽、庚酸丁酸鹽、氫碘酸丁酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸丁酸鹽、乳糖酸丁酸鹽、月桂酸丁酸鹽、甲烷磺酸丁酸鹽、2-萘磺酸丁酸鹽、菸鹼酸丁酸鹽、油酸丁酸鹽、棕櫚酸丁酸鹽、雙羥萘酸丁酸鹽、果膠酸丁酸鹽、過硫酸丁酸鹽、3-苯基丙酸丁酸鹽、磷酸丁酸鹽、苦味酸丁酸鹽、特戊酸丁酸鹽、酒石酸丁酸鹽、硫氰酸丁酸鹽、對甲苯磺酸丁酸鹽、十一烷酸丁酸鹽、戊酸鹽或其任何組合。
本發明之液體醫藥組合物可包含約2.5至約70 % w/v之LD-Tyr化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合，或其兩種或更多種LD-Tyr鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合的任何組合。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約2.5至約5 % w/v、約5至約10 % w/v、約10至約15 % w/v、約15至約20 % w/v、約20至約25 % w/v、約25至約30 % w/v、至少約30 %、約30至約35 % w/v、約35至約40 % w/v、約30至約45 % w/v、約30至約50 % w/v、約30至約55 % w/v、約30至約60 % w/v、約30至約65 % w/v、約30至約70 % w/v、約40至約45 % w/v、約45至約50 % w/v、約50至約55 % w/v、約55至約60 % w/v、約60至約65 % w/v、約65至約70 % w/v、約10至約12.5 % w/v、約12.5至約17.5 % w/v、約17.5至約22.5 % w/v、約22.5至約27.5 % w/v、約27.5至約32.5 % w/v、約32.5至約37.5 % w/v、約37.5至約42.5 % w/v、約42.5至約45 % w/v、約10 % w/v、約12.5 % w/v、約15 % w/v、約17.5 % w/v、約20 % w/v、約22.5 % w/v、約25 % w/v、約27.5 % w/v、約30 % w/v、約32.5 % w/v、約35 % w/v、約37.5 % w/v、約40 % w/v、約42.5 % w/v、約45 % w/v、約47.5 % w/v、約50 % w/v、約52.5 % w/v、約55 % w/v、約57.5 % w/v、約60 % w/v、約62.5 % w/v、約65 % w/v、約67.5 % w/v、約70 % w/v之LD-Tyr化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合，或其兩種或更多種LD-Tyr鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合的任何組合。
如本文所描述之液體調配物包含防止或減緩調配物之沈澱及/或防止或減緩調配物中之雜質積聚的穩定劑。LD-Tyr具有形成二酮哌𠯤(DKP)雜質之傾向，如以下流程中所示。
Figure 02_image027
因此，在某些實施例中，將如本文所描述之穩定劑添加至液體醫藥組合物或包括於液體醫藥組合物中，且防止二酮哌𠯤形成。因此，在某些實施例中，在2至8℃下兩週後，液體醫藥組合物包含少於約1.5 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤(LD-Tyr DKP)。在某些實施例中，在2至8℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含少於約0.8 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。舉例而言，在2至8℃下兩週後，液體醫藥組合物可包含小於約0.8 % w/v、0.7 % w/v、0.6 % w/v、0.5 % w/v、0.4 % w/v、0.3 % w/v、0.2 % w/v或0.1 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。在某些實施例中，在25℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含少於約4.0 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。舉例而言，在25℃下兩週後，液體醫藥組合物可包含小於約5.0 % w/v、4.5 % w/v、4.0 % w/v、3.5 % w/v、3.0 % w/v、2.5 % w/v、2.0 % w/v、1.5 % w/v或1.0 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。在某些實施例中，在25℃下兩週後，液體醫藥組合物包含不超過約4.0 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。用於量測DKP之方法為此項技術中已知的且包括例如高效液相層析(HPLC)及液相層析質譜法(LC-MS)。
在某些實施例中，液體醫藥組合物包含約0.1 %至約30 % w/v之穩定劑。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含約1.5至約20 % w/v之穩定劑。舉例而言，液體醫藥組合物可包含約1.5至約5.0 %、約1.5至約10.0 % w/v、約1.5至約15.0 % w/v、約1.5至約20.0 % w/v、約1.5至約25.0 % w/v、約3.0至約5.0 % w/v、約3.0至約10.0 % w/v、約3.0至約15.0 % w/v、約3.0至約20.0 % w/v、約3至約25.0 % w/v、約3.0至約30.0 % w/v、約5.0至約10.0 % w/v、約5至約15.0 % w/v、約5.0至約20.0 % w/v、約5.0至約25.0 % w/v、約5.0至約30.0 % w/v、約7.0至約10.0 % w/v、約7.0至約15.0 % w/v、約7.0至約20.0 % w/v、約7.0至約25.0 % w/v、約7.0至約30.0 % w/v、約10.0至約15.0 % w/v、約10.0至約20.0 % w/v、約10至約25.0 % w/v、約10.0至約30.0 % w/v、約15.0至約20.0 % w/v、約15.0至約25.0 % w/v、約15.0至約30.0 % w/v之穩定劑。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含兩種、三種或四種穩定劑之組合，其中各個別穩定劑之存在量如上文所描述，或穩定劑組合之存在量如上文所描述。
根據某些實施例，穩定劑包含鹼。在其他實施例中，液體醫藥組合物包含穩定劑且進一步包含鹼，例如以便為組合物提供預定義pH。根據一些實施例，鹼係選自NaOH、NH 4OH、Ca(OH) 2、氫氧化銨、精胺酸、氫氧化鎂、氫氧化鉀、葡甲胺、三木甲胺(TRIS)、三乙胺、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二異丙基乙胺、二氮雜雙環十一烯或其任何組合。液體醫藥組合物可包含約0.1至約30.0 % w/v之鹼。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.1至約1.0 % w/v、約1.0至約2.0 % w/v、約2.0至約3.0 % w/v、約3.0至約4.0 % w/v、約4.0至約5.0 % w/v、約5.0至約6.0 % w/v、約6.0至約7.0 % w/v、約8.0至約9.0 % w/v、約9.0至約10.0 % w/v、約10.0至約11.0 % w/v、約11.0至約12.0 % w/v、約12.0至約13.0 % w/v、約13.0至約14.0 % w/v、約14.0至約15.0 % w/v、約15.0至約16.0 % w/v、約16.0至約17.0 % w/v、約17.0至約18.0 % w/v、約18.0至約19.0 % w/v、約19.0至約20.0 % w/v、約20.0至約21.0 % w/v、約21.0至約22.0 % w/v、約22.0至約23.0 % w/v、約23.0至約24.0 % w/v、約24.0至約25.0 % w/v、約25.0至約26.0 % w/v、約26.0至約27.0 % w/v、約27.0至約28.0 % w/v、約28.0至約29.0 % w/v、約29.0至約30.0 % w/v之鹼。
在某些實施例中，穩定劑包含選自由以下組成之群的鹼：精胺酸、NaOH、NH 4OH、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺及其任何組合。在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：精胺酸、NH 4OH、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺及其組合。在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：L-Arg、二乙胺及其組合。在某些實施例中，鹼係選自由以下組成之群：L-Arg、乙醇胺及其組合。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含約0.1 %至約30.0 % w/v之鹼。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含約1.5 %至約20.0 % w/v之鹼。舉例而言，液體醫藥組合物可包含約1.5至約5.0 % w/v、約1.5至約10.0 % w/v、約1.5至約15.0 % w/v、約1.5至約20.0 % w/v、約1.5至約25.0% w/v、約3.0至約5.0 % w/v、約3.0至約10.0 % w/v、約3.0至約15.0 % w/v、約3.0至約20.0 % w/v、約3.0至約25.0 % w/v、約3.0至約30.0 % w/v、約5.0至約10.0 % w/v、約5.0至約15.0 % w/v、約5.0至約20.0 % w/v、約5.0至約25.0 % w/v、約5.0至約30.0 % w/v、約7.0至約10.0 % w/v、約7.0至約15.0 % w/v、約7.0至約20.0 % w/v、約7.0至約25.0 % w/v、約7.0至約30.0 % w/v、約10.0至約15.0 % w/v、約10.0至約20.0 % w/v、約10.0至約25.0 % w/v、約10.0至約30.0 % w/v、約15.0至約20.0 % w/v、約15.0至約25.0 % w/v、約15.0至約30.0 % w/v之鹼。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含兩種、三種或四種穩定劑之組合。舉例而言，在某些實施例中，液體醫藥組合物包含精胺酸及選自由以下組成之群的另一種鹼：NH 4OH、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺。在某些實施例中，各個別穩定劑之存在量如上文所描述，或穩定劑組合之存在量如上文所描述。在某些實施例中，精胺酸之存在量為約7.0至約8.0 % w/v，且另一種鹼之存在量為約3.0至約8.0 % w/v。在某些實施例中，調配物包含約7.0至約8.0 % (例如7.2%) w/v之L-Arg及約3.0至約8.0 % (例如約5.4 %) w/v之二乙胺。在某些實施例中，調配物包含約7.0至約8.0 % (例如7.2 %) w/v之L-Arg及約2.0至約7.0 % (例如約4.5%) w/v之乙醇胺。
在某些實施例中，穩定劑包括以下中之一或多者：聚乙二醇(例如PEG-300、PEG-400、PEG-600)，丙二醇，膽鹼，鈉離子或銨離子，胺基酸(例如Lys或His)，苯甲醇，乙醇，IIA族金屬錯合物(例如Ca 2+鹽，諸如CaCl 2及Ca抗壞血酸鹽)，檸檬酸、乳酸或乙酸，親電試劑(例如路易斯酸，諸如Na +、K +、Ca 2+、硼化合物、Fe 3+、Al 3+、Cu 2+及α-β不飽和羧基，諸如順丁烯二酸)，磷酸鹽緩衝液，Zn 2+離子，還原糖(諸如葡萄糖)，乙酸鈉，羥丙基β環糊精，可溶性β環糊精，中長鏈三酸甘油酯(諸如辛酸)，混合微胞甘膽酸鹽/卵磷脂，N-甲基吡咯啶酮，二甲基乙醯胺，大豆油，芝麻油，蓖麻油，二甲亞碸，丙三醇，tris緩衝液，乙酸銨，或胍HCl。在某些實施例中，穩定劑包括界面活性劑，諸如本文所描述之彼等界面活性劑，例如泊洛沙姆、Tween-80、Tween-20及Kolliphor。
根據一些實施例，液體醫藥組合物進一步包含酸，例如以便為組合物提供預定義pH。根據一些實施例，酸係選自HCl、HBr、甲磺酸、抗壞血酸、乙酸、檸檬酸或其任何組合。液體醫藥組合物可包含約0.1至約30.0 % w/v之酸。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.1至約1.0 % w/v、約1.0至約2.0 % w/v、約2.0至約3.0 % w/v、約3.0至約4.0 % w/v、約4.0至約5.0 % w/v、約5.0至約6.0 % w/v、約6.0至約7.0 % w/v、約8.0至約9.0 % w/v、約9.0至約10.0 % w/v、約10.0至約11.0 % w/v、約11.0至約12.0 % w/v、約12.0至約13.0 % w/v、約13.0至約14.0 % w/v、約14.0至約15.0 % w/v、約15.0至約16.0 % w/v、約16.0至約17.0 % w/v、約17.0至約18.0 % w/v、約18.0至約19.0% w/v、約19.0至約20.0 % w/v、約20.0至約21.0 % w/v、約21.0至約22.0 % w/v、約22.0至約23.0 % w/v、約23.0至約24.0% w/v、約24.0至約25.0 % w/v、約25.0至約26.0 % w/v、約26.0至約27.0 % w/v、約27.0至約28.0 % w/v、約28.0至約29.0 % w/v、約29.0至約30.0 % w/v之酸。
本發明之液體醫藥組合物之pH在約25℃下可為約4.5至約10。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約4.5至約5。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約5至約6。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約6至約7。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約7至約8。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約8至約9。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約9至約10。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約4.5至約5.5。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約5.5至約6.5。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約6.5至約7.5。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約7.5至約8.5。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約8.5至約9.5。根據一些實施例，液體醫藥組合物之pH在約25℃下為約9.5至約10。
根據一些實施例，液體醫藥組合物進一步包含去羧酶抑制劑。根據一些實施例，去羧酶抑制劑係選自卡比多巴、苄絲肼、甲基多巴(methyldopa)、3',4',5,7-四羥基-8-甲氧基異黃酮、α-二氟甲基-多巴或其任何組合。根據一些實施例，去羧酶抑制劑為卡比多巴。
本發明之液體醫藥組合物可包含約0.25至約3.0 % w/v之去羧酶抑制劑，例如卡比多巴。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.25至約0.5 % w/v、約0.5至約0.75 % w/v、約0.75至約1.0 % w/v、約1.0至約1.25 % w/v、約1.25至約1.5 % w/v、約1.5至約1.75 % w/v、約1.75至約2.0 % w/v、約2.0至約2.25 % w/v、約2.25至約2.5 % w/v、約2.5至約2.75 % w/v、約2.75至約3.0 % w/v、約0.5至約1.0 % w/v、約1.0至約1.5 % w/v、約0.75至約1.4 % w/v、約0.6至約0.9 % w/v、約0.7至約0.8 % w/v、約0.5 % w/v、約0.55% w/v、約0.6 % w/v、約0.65 % w/v、約0.7 % w/v、約0.75 % w/v、約0.8 % w/v、約0.85 % w/v、約0.9 % w/v、約0.95 % w/v、約1.0 % w/v、約1.05 % w/v、約1.1 % w/v、約1.15 % w/v、約1.2 % w/v、約1.25 % w/v、約1.3 % w/v、約1.35 % w/v、約1.4 % w/v、約1.45 % w/v、約1.5 % w/v之去羧酶抑制劑，諸如卡比多巴。
根據一些實施例，穩定劑包含緩衝液。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含穩定劑且進一步包含緩衝液。根據一些實施例，緩衝液係選自檸檬酸鹽緩衝液、檸檬酸緩衝液、乙酸鈉緩衝液、乙酸緩衝液、酒石酸緩衝液、磷酸鹽緩衝液、丁二酸緩衝液、Tris緩衝液、甘胺酸緩衝液、鹽酸緩衝液、鄰苯二甲酸鉀氫緩衝液、鈉緩衝液、檸檬酸鈉酒石酸鹽緩衝液、氫氧化鈉緩衝液、磷酸二氫鈉緩衝液、磷酸氫二鈉緩衝液、三木甲胺(TRIS)或其任何組合。液體醫藥組合物可包含約0.1至約30.0 % w/v之緩衝液。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.1至約1.0 % w/v、約1.0至約2.0 % w/v、約2.0至約3.0 % w/v、約3.0至約4.0 % w/v、約4.0至約5.0 % w/v、約5.0至約6.0 % w/v、約6.0至約7.0 % w/v、約8.0至約9.0 % w/v、約9.0至約10.0 % w/v、約10.0至約15.0 % w/v、約15.0至約20.0 % w/v、約20.0至約25.0 % w/v、約25.0至約30.0 % w/v之緩衝液。
根據一些實施例，液體醫藥組合物進一步包含抗氧化劑。根據一些實施例，抗氧化劑係選自抗壞血酸或其鹽、半胱胺酸、亞硫酸氫鹽或其鹽、麩胱甘肽、酪胺酸酶抑制劑、二價陽離子(諸如Cu +2)螯合劑、丁基化羥基甲苯(BHT)、β羥基酸(BHA)、生育酚、龍膽酸、生育酚、生育酚衍生物(諸如乙酸生育酚或丁二酸生育酚)、硫代甘油或其任何組合。
根據一些實施例，抗氧化劑為選自以下孩子抗壞血酸鹽：抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鉀或其任何組合。根據一些實施例，抗氧化劑為選自以下之半胱胺酸：L-半胱胺酸、N-乙醯半胱胺酸(NAC)或其任何組合。根據一些實施例，抗氧化劑為亞硫酸氫鹽焦亞硫酸氫鈉。根據一些實施例，抗氧化劑為酪胺酸酶抑制劑卡托普利(captopril)。根據一些實施例，抗氧化劑為Cu +2螯合劑，選自Na 2-EDTA及Na 2-EDTA-Ca，或其任何組合。
根據一些實施例，抗氧化劑係選自甲巰基咪唑、槲皮素(quercetin)、熊果素(arbutin)、蘆薈苦素(aloesin)、N-乙醯葡萄糖胺、視黃酸、阿魏酸α-生育酚酯、抗壞血酸磷酸鎂(MAP)、受質類似物(諸如苯甲酸鈉)、L-苯丙胺酸、二巰基丁二酸、D-青黴胺、曲恩汀HCl (trientine-HCl)、二巰基丙醇、氯碘羥喹啉(clioquinol)、硫代硫酸鈉、三伸乙基四胺、四伸乙基五胺、薑黃素(curcumin)、新銅試劑(neocuproine)、丹寧(tannin)、銅立榮(cuprizone)、亞硫酸鹽(諸如亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸氫鈉)、類脂酸、CB4 (N-乙醯基CysGlyProCys醯胺)、CB3 (N-乙醯基CysProCys醯胺)、AD4 (N-乙醯基半胱胺酸醯胺)、AD6 (N-乙醯基GluCysGly醯胺)、AD7 (N-乙醯基CysGly醯胺)、維生素E、二-三級丁基甲基苯酚、三級丁基-甲氧基苯酚、多酚、生育酚、泛醌(ubiquinone)、咖啡酸或其任何組合。
本發明之液體醫藥組合物可包含約0.05至約2.0 % w/v之抗氧化劑或抗氧化劑組合。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.05至約0.1 % w/v、約0.1至約0.2 % w/v、約0.2至約0.3 % w/v、約0.3至約0.4 % w/v、約0.4至約0.5 % w/v、約0.5至約0.6 % w/v、約0.7至約0.8 % w/v、約0.8至約0.9 % w/v、約0.9至約1.0 % w/v、約1.0至約1.1 % w/v、約1.1至約1.2 % w/v、約1.2至約1.3 % w/v、約1.3至約1.4 % w/v、約1.4至約1.5 % w/v、約1.5至約1.6 % w/v、約1.6至約1.7 % w/v、約1.7至約1.8 % w/v、約1.8至約1.9 % w/v、約1.9至約2.0 % w/v、約0.75 % w/v、約0.8 % w/v、約0.85 % w/v、約0.9 % w/v、約0.95 % w/v、約1.0 % w/v、約1.05 % w/v、約1.1 % w/v、約1.15 % w/v、約1.2 % w/v之抗氧化劑或抗氧化劑組合。
根據一些實施例，液體醫藥組合物包含兩種抗氧化劑之組合，其中各抗氧化劑之存在量為約0% w/v及約2% w/v，且其中抗氧化劑之總量之存在量為約0% w/v至約2% w/v。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.05至約0.1 % w/v、約0.1至約0.2 % w/v、約0.2至約0.3 % w/v、約0.3至約0.4 % w/v、約0.4至約0.5 % w/v、約0.5至約0.6 % w/v、約0.7至約0.8 % w/v、約0.8至約0.9 % w/v、約0.9至約1.0 % w/v、約1.0至約1.1 % w/v、約1.1至約1.2 % w/v、約1.2至約1.3 % w/v、約1.3至約1.4 % w/v、約1.4至約1.5 % w/v、約1.5至約1.6 % w/v、約1.6至約1.7 % w/v、約1.7至約1.8 % w/v、約1.8至約1.9 % w/v、約1.9至約2.0 % w/v之第一抗氧化劑及約0.05至約0.1 % w/v、約0.1至約0.2 % w/v、約0.2至約0.3 % w/v、約0.3至約0.4 % w/v、約0.4至約0.5 % w/v、約0.5至約0.6 % w/v、約0.7至約0.8 % w/v、約0.8至約0.9 % w/v、約0.9至約1.0 % w/v、約1.0至約1.1 % w/v、約1.1至約1.2 % w/v、約1.2至約1.3 % w/v、約1.3至約1.4 % w/v、約1.4至約1.5 % w/v、約1.5至約1.6 % w/v、約1.6至約1.7 % w/v、約1.7至約1.8 % w/v、約1.8至約1.9 % w/v、約1.9至約2.0 % w/v之第二抗氧化劑，其中第一及第二抗氧化劑之組合的存在量不超過液體醫藥組合物之約2 % w/v。在某些實施例中，第一及第二抗氧化劑包含N-乙醯半胱胺酸(NAC)及抗壞血酸或其鹽。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含0、約0.25%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.25%、約1.5%、約1.75%或約2% NAC及0、約0.25%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.25%、約1.5%、約1.75%或約2%抗壞血酸或其鹽，其中液體醫藥組合物包含不超過2%的NAC及抗壞血酸或其鹽之組合。在某些實施例中，液體醫藥組合物包含約1% NAC及無抗壞血酸、約1% NAC及約1%抗壞血酸或其鹽、約2% NAC及無抗壞血酸，或約2%抗壞血酸或其鹽及無NAC。
根據一些實施例，液體醫藥組合物進一步包含兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。根據一些實施例，COMT抑制劑係選自恩他卡朋、托卡朋、奧匹卡朋(opicapone)或其任何組合。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.1至約5.0 % w/v之COMT抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.1至約1.0 % w/v之COMT抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約1.0至約2.0 % w/v之COMT抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約2.0至約3.0 % w/v之COMT抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約3.0至約4.0 % w/v之COMT抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約4.0至約5.0 % w/v之COMT抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物可伴隨COMT抑制劑投與。
根據一些實施例，液體醫藥組合物進一步包含單胺氧化酶(MAO)抑制劑。MAO抑制劑可為MAO-A抑制劑或MAO-B抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.1至約5.0 % w/v之MAO抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.1至約1.0 % w/v之MAO抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約1.0至約2.0 % w/v之MAO抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約2.0至約3.0 % w/v之MAO抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約3.0至約4.0 % w/v之MAO抑制劑。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約4.0至約5.0 % w/v之MAO抑制劑。根據一些實施例，MAO抑制劑係選自嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、司來吉蘭、沙芬醯胺或其任何組合。根據一些實施例，液體醫藥組合物可伴隨MAO抑制劑投與。
根據一些實施例，液體醫藥組合物進一步包含界面活性劑。根據一些實施例，界面活性劑係選自Tween-80、Tween-60、Tween-40、Tween-20、Tween-65、Tween-85、Span 20、Span 40、Span 60、Span 80、Span 85、聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯-660-羥基硬脂酸酯(聚乙烯二醇660)或泊洛沙姆188 (Poloxamer 188) (Pluronic ®F-68)或其任何組合。本發明之液體醫藥組合物可包括約0.1至約3.0 % w/v之界面活性劑或兩種或更多種界面活性劑之組合。根據一些實施例，液體醫藥組合物包含約0.1至約0.2 % w/v、約0.2至約0.3 % w/v、約0.3至約0.4 % w/v、約0.4至約0.5 % w/v、約0.5至約0.6 % w/v、約0.6至約0.7 % w/v、約0.7至約0.8 % w/v、約0.8至約0.9 % w/v、約0.9至約1.0 % w/v、約1.0至約1.5 % w/v、約1.5至約2.0 % w/v、約2.0至約2.5 % w/v、約2.5至約3.0 % w/v之界面活性劑或兩種或更多種界面活性劑之組合。
液體醫藥組合物可進一步包含另一種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如N-甲基吡咯啶酮(NMP)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、丙二醇、防腐劑、醫藥學上可接受之媒劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、胺糖、鈣離子螯合劑、蛋白酶抑制劑或其任何組合。本發明之液體醫藥組合物可包含約5.0至約80.0 % w/v之另一種醫藥學上可接受之賦形劑，例如溶劑、緩衝液或任何其他共溶劑。
根據一些實施例，本發明之液體醫藥組合物包含約5.0至約10.0 % w/v、約10.0至約15.0 % w/v、約15.0至約20.0 % w/v、約20.0至約25.0 % w/v、約25.0至約30.0 % w/v、約30.0至約35.0 % w/v、約35.0至約40.0 % w/v、約40.0至約45.0 % w/v、約45.0至約50.0 % w/v、約50.0至約55.0 % w/v、約55.0至約60.0 % w/v、約60.0至約65.0 % w/v、約65.0至約70.0 % w/v、約70.0至約75.0 % w/v、約75.0至約80.0 % w/v之溶劑、緩衝液或任何其他共溶劑。
應注意，可將本文所揭示之任何組分中之任一者或任何組合添加至本發明之液體醫藥組合物。
本發明之液體醫藥組合物可呈溶液、凝膠、乳膏、乳液或懸浮液形式。根據一些實施例，本發明之液體醫藥組合物可例如藉由凍乾來乾燥以得到固體，其中經乾燥材料(例如凍乾物)可例如藉由添加溶劑(例如水)復水得到液態組合物。當復水經乾燥組合物時，亦可添加抗氧化劑、界面活性劑及其類似物。根據一些實施例，經乾燥組合物係使用包含例如溶劑、抗氧化劑界面活性劑及任何其他所需賦形劑之專用溶液復原。根據一些實施例，本發明之液體醫藥組合物為水性組合物。
本發明之液體醫藥組合物可經調配用於任何適合投與途徑，例如用於非經腸投與，例如藉由彈丸投與或連續投與。本發明之液體醫藥組合物可經調配用於皮下、經皮、皮內、經黏膜、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹膜內、氣管內、鞘內、十二指腸內、胸膜內、鼻內、舌下、經頰、經腸、十二指腸內、經直腸、眼內或經口投與。組合物亦可經調配用於吸入或經由黏膜組織直接吸收。
本發明之其他實施例係針對一種製備液體醫藥組合物之製程，其中該製程包含： 使式(II)之左旋多巴-酪胺酸(LD-Tyr)結合物：
Figure 02_image029
以醫藥學上可接受之鹽形式與至少一種溶劑及/或穩定劑混合，從而形成溶液、凝膠、乳膏、乳液或懸浮液；及將溶液、凝膠、乳膏、乳液或懸浮液之pH調節至生理學上可接受之pH值，從而提供液體醫藥組合物。
根據一些實施例，製程包含將式(II)之LD-Tyr化合物以醫藥學上可接受之鹽形式與至少一種穩定劑混合，從而形成溶液。根據一些實施例，製程包含將式(II)之LD-Tyr化合物以醫藥學上可接受之固體鹽形式與至少一種穩定劑混合。根據一些實施例，本發明製程包括進一步使式(II)之LD-Tyr化合物與任何另外之活性醫藥成分及/或醫藥學上可接受之賦形劑混合，如關於本發明之液體醫藥組合物所詳述。在某些實施例中，混合在不加熱之情況下進行。在某些實施例中，混合在室溫下進行。
根據一些實施例，製程包含將LD-Tyr之鹽形式與至少一種溶劑及/或穩定劑混合，其中鹽為TFA鹽、HCl鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡庚酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、HBr鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環戊烷丙酸鹽、乙醇酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、馬尿酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、磺酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、黏康酸鹽、鹼金屬鹽(諸如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、鋁鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、二環己胺鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸丁酸鹽、樟腦磺酸丁酸鹽、二葡糖酸丁酸鹽、十二烷基硫酸丁酸鹽、乙烷磺酸丁酸鹽、葡庚糖酸丁酸鹽、甘油磷酸丁酸鹽、葡糖酸丁酸鹽、半硫酸丁酸鹽、庚酸丁酸鹽、氫碘酸丁酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸丁酸鹽、乳糖酸丁酸鹽、月桂酸丁酸鹽、甲烷磺酸丁酸鹽、2-萘磺酸丁酸鹽、菸鹼酸丁酸鹽、油酸丁酸鹽、棕櫚酸丁酸鹽、雙羥萘酸丁酸鹽、果膠酸丁酸鹽、過硫酸丁酸鹽、3-苯基丙酸丁酸鹽、磷酸丁酸鹽、苦味酸丁酸鹽、特戊酸丁酸鹽、酒石酸丁酸鹽、硫氰酸丁酸鹽、對甲苯磺酸丁酸鹽、十一烷酸丁酸鹽、戊酸鹽或其任何組合。
本發明之其他實施例係針對根據本發明製程製備的液體醫藥組合物。
本發明之一些實施例係針對一種液體醫藥組合物，其中LD-Tyr化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合在生理學上可接受之pH下的溶解度為約100至約1000 mg/L。根據一些實施例，LD-Tyr化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合在生理學上可接受之pH下的溶解度為約100至約200 mg/L、約200至約300 mg/L、約300至約400 mg/L、約400至約500 mg/L、約500至約600 mg/L、約600至約700 mg/L、約700至約800 mg/L、約800至約900 mg/L、約900至約1000 mg/L。
本發明之其他實施例係針對一種治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況的方法，其中該方法包含投與液體醫藥組合物，其中液體醫藥組合物包含穩定劑及式(II)之左旋多巴-酪胺酸(LD-Tyr)結合物：
Figure 02_image031
其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
根據一些實施例，神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況係選自帕金森氏病、繼發性帕金森氏病、亨廷頓氏病、類帕金森氏病症候群、進行性核上麻痹(PSP)、多系統萎縮(MSA)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、夏-崔症候群、肌張力障礙、阿茲海默氏症、路易體失智症(LBD)、運動不能、動作遲緩及動作減退；由腦損傷引起之病況，包括一氧化碳或錳中毒；與神經疾病或病症相關之病況，包括酒精中毒、鴉片成癮及勃起困難。根據一些實施例，神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況為帕金森氏病。
根據一些實施例，本發明之方法包含與另一種活性成分(諸如去羧酶抑制劑，例如卡比多巴；COMT抑制劑；MAO抑制劑；或其任何組合)伴隨投與式(II)之LD-Tyr化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合，或其兩種或更多種LD-Tyr鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合的任何組合。根據一些實施例，LD-Tyr化合物係與去羧酶抑制劑(例如卡比多巴)一起投與，其中LD-Tyr化合物及去羧酶抑制劑係在單一調配物中投與。
根據一些實施例，本發明之方法包含實質上連續地投與液體醫藥組合物。根據一些實施例，液體醫藥組合物係皮下投與。根據一些實施例，液體醫藥組合物係經由指定泵裝置皮下投與。
指定泵之實施例可為例如揭示於US 62/529784、US 62/576362、PCT/IB2018/054962、US 16/027804、US 16/027710、US 16/351072、US 16/351076、US 16/351061、USD 29/655583、USD 29/655587、USD 29/655589、USD 29/655591、USD 29/655592、USD 29/655594、USD 29/655597、US 62/851903及US 29/723714中的任何泵實施例，該等專利皆以全文引用之方式併入本文中。
根據一些實施例，本發明之方法包含在一個部位、兩個部位或三個或更多個部位投與液體醫藥組合物，其中部位位置可按任何適當的可能預定之時間間隔變化。一旦經由特定部位投與，根據一些實施例，即僅可在可能預定義之時段之後經由相同部位或彼部位附近投與。根據一些實施例，在12、24、36、48、60或72小時之後改變任一部位的位置。根據一些實施例，在4、5、6或7天之後改變部位位置。根據一些實施例，在兩週、三週或四週之後改變部位位置。根據一些實施例，在需要或適宜時，例如根據自患者接收到之主觀資料及/或根據例如自位於注射部位處或附近之感測器接收到之客觀資料，改變部位位置。
根據一些實施例，投與體積及/或投與速率在所有或至少兩個部位中保持一致。根據其他實施例，投與速率及/或投與體積在部位之間有所不同。各部位可獨立地或以其他方式受控，所有部位可彼此依賴地受控。
根據一些實施例，本發明之方法包含經24小時之時程皮下投與約1至約15 ml之本發明液體醫藥組合物。根據一些實施例，本發明方法包含經24小時之時程皮下投與約1至約2、約2至約3、約3至約4、約4至約5、約5至約6、約6至約7、約7至約8、約8至約9、約9至約10、約10至約11、約11至約12、約12至約13、約13至約14、約14至約15 ml。
應注意，投與速率可在24小時之時程內恆定，或可在24小時之時程內變化。舉例而言，根據一些實施例，可針對高活性/日間時間使用某一速率且針對低活性/夜間時間使用不同速率。對應地，高活性/日間時間可為例如約15、約16、約17、約18或約19小時，而低活性夜間時間可為約9、約8、約7、約6或約5小時。根據一些實施例，實施高活性/日間速率約18小時，而實施低活性/夜間速率約6小時。根據一些實施例，實施高活性/日間速率約16小時，而實施低活性/夜間速率約8小時。
根據一些實施例，投與速率在24小時之時程內恆定。根據一些實施例，在每24小時之某一時段投與液體醫藥調配物，例如一天8小時、一天9小時、一天10小時、一天11小時、一天12小時、一天13小時、一天14小時、一天15小時、一天16小時、一天17小時、一天18小時、一天19小時、一天20小時、一天21小時、一天22小時或一天23小時。根據一些實施例，每天投與之小時數可在某一天數之時程內恆定，例如在7天、14天、21天、28天、兩個月、三個月、四個月、五個月、六個月、七個月、八個月、九個月、十個月、十一個月、一年、兩年、三年、四年或更長之時程內。根據一些實施例，每天投與之小時數可根據患者之病況、照護者或醫師之決策、感測器輸入及其類似因素而天天變化。應進一步注意，雖然僅特別提及完整小時數，但可投與小時、天、月等之任何部分，例如一天16.5小時、7.5天及類似時間。
投與速率可為約0.01毫升/部位/小時至約1毫升部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.01-0.02毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.02-0.03毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.03-0.04毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.04-0.05毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.05-0.06毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.06-0.07毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.07-0.08毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.08-0.09毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.09-0.1毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.1-0.15毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.15-0.2毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.2-0.25毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.25-0.3毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.3-0.35毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.35-0.4毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.4-0.45毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.45-0.5毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.5-0.55毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.55-0.6毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.6-0.65豪升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.65-0.7毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.7-0.75毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.75-0.8毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.8-0.85毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.85-0.9毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.9-0.95毫升/部位/小時。根據一些實施例，投與速率為約0.95-1.0毫升/部位/小時。
根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.01-0.15毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.01-0.02毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.02-0.03毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.03-0.04毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.04-0.05毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.05-0.06毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.06-0.07毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.07-0.08毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.08-0.09毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.09-0.1毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.1-0.11毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.11-0.12毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.12-0.13毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.13-0.14毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.14-0.15毫升/部位/小時。根據一些實施例，低活性/夜間時間之投與速率為約0.04毫升/部位/小時。
根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.15-1.0毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.15-0.2毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.2-0.25毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.25-0.3毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.3-0.35毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.35-0.4毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.4-0.45毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.45-0.5毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.5-0.55毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.55-0.6毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.6-0.65毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.65-0.7毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.7-0.75毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.75-0.8毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.8-0.85毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.85-0.9毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.9-0.95毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.95-1.0毫升/部位/小時。根據一些實施例，高活性/日間時間之投與速率為約0.32毫升/部位/小時。
應進一步注意，投與體積及/或投與速率在整個治療中可恆定，或可在當天不同小時期間、治療之不同天、週或月之間等變化。根據一些實施例，例如由護理人客觀公正地或例如藉由專屬裝置(例如手錶樣裝置)、投與泵及其類似物中可能發現之感測器電子地監測患者。根據此類實施例，根據自此類監測接收到之資料判定投與體積及/或速率。
一些實施例係針對一種用於投與本發明之液體醫藥組合物之彈丸皮下注射劑的方法。根據一些實施例，彈丸注射包含約0.5至約2.0 mL/Kg之液體醫藥組合物。根據一些實施例，彈丸注射包含約0.5至約0.75 mL/Kg之液體醫藥組合物。根據一些實施例，彈丸注射包含約0.75至約1.0 mL/Kg之液體醫藥組合物。根據一些實施例，彈丸注射包含約1.0至約1.25 mL/Kg之液體醫藥組合物。根據一些實施例，彈丸注射包含約1.25至約1.5 mL/Kg之液體醫藥組合物。根據一些實施例，彈丸注射包含約1.5至約1.75 mL/Kg之液體醫藥組合物。根據一些實施例，彈丸注射包含約1.75至約2.0 mL/Kg之液體醫藥組合物。根據一些實施例，彈丸注射包含約0.75至約1.25 mL/Kg之液體醫藥組合物。根據一些實施例，彈丸注射包含約1.0 mL/Kg之液體醫藥組合物。
彈丸皮下注射可相對於任何可能連續皮下投與在任何時間點，例如在連續投與之前、期間或之後投與。
根據一些實施例，可藉由使用超過一個泵、每個泵超過一個注射部位等來使投與劑量為兩倍、三倍或更多倍。
根據一些實施例，液體醫藥組合物係投與限定時段，例如數天、數週、數月或數年。根據一些實施例，液體醫藥組合物係不斷地投與以治療慢性病況。
本發明之其他實施例係針對一種液體醫藥組合物，其用於治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況，其中液體醫藥組合物包含穩定劑及式(II)之左旋多巴-酪胺酸(LD-Tyr)結合物：
Figure 02_image033
其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
根據一些實施例，液體醫藥組合物用於治療帕金森氏病、繼發性帕金森氏病、亨廷頓氏病、類帕金森氏病症候群、進行性核上麻痹(PSP)、多系統萎縮(MSA)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、夏-崔症候群、肌張力障礙、阿茲海默氏症、路易體失智症(LBD)、運動不能、動作遲緩及動作減退；由腦損傷引起之病況，包括一氧化碳或錳中毒；與神經疾病或病症相關之病況，包括酒精中毒、鴉片成癮及勃起困難。本發明之某些實施例係針對治療帕金森氏病的本發明之液體醫藥組合物。
根據本發明供使用之組合物可包括任一種另外的材料，任一種材料之量如本文中關於本發明之組合物之實施例所詳述。此外，根據本發明供使用之組合物形式、pH及其類似者可如本文中關於本發明之組合物之實施例所詳述。另外，本發明之組合物可與COMT抑制劑、MAO抑制劑或任何其他活性成分一起使用，如本文中所詳述。
行業實用性：在本發明中，本文所描述之左旋多巴前藥化合物及穩定調配物適用於預防或治療神經退化性疾病及/或由腦內多巴胺濃度降低引起之疾病或症狀，諸如帕金森氏病及相關症狀。因此，本發明在醫藥行業中具有高實用價值。
除非明確陳述，否則本文所描述之方法實施例不受限於特定次序或順序。另外，所描述之方法實施例或其要素中的一些可同時、在相同時間點或並行地出現或執行。
應瞭解，本發明之某些特徵亦可組合地提供於單一實施例中。反之，本發明為簡潔起見在單一具實施例之上下文中描述的各種要素亦可分開或以任何合適子組合來提供，或提供為適於本發明之任何其他所描述實施例。此外，在各種實施例之上下文中描述的某些特徵並不視為彼等實施例之必需特徵，除非實施例在無彼等要素的情況下不起作用。
如上文敍述且如下文申請專利範圍部分中所主張的本發明之各種實施例及態樣可由以下實例支援；然而，其不受該等實例限制。 實例 第 I 部分 ： 前藥 實例 1 ：產生 (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基丙醯基 ] 胺基 ]-3-(3- 羥基 -4- 膦醯氧基苯基 ) 丙酸
Figure 02_image035
將丙酸(2S)-3-[4-雙(苯基甲氧基)磷醯基氧基-3-苯基甲氧基苯基]-2-[[(2S)-2-(苯基甲氧羰基胺基)丙醯基]胺基]苯甲酯(551 mg)溶解於乙醇(2 mL)及四氫呋喃(2 mL)之混合溶劑中，且添加鈀/碳(含水)(69 mg)，且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌混合物7小時。經由過濾膜(乙酸纖維素)過濾反應混合物以移除不溶解物。用水/乙醇(2:1，12 mL)洗滌不溶解物，且減壓蒸餾濾液直至濾液減少至約1 mL為止，且進行冷凍乾燥，隨後獲得呈白色粉末之標題化合物(214 mg，產率：100%)。 MS (ESI); m/z 349.1 [M+H]+ 實例 2 至 19 及 120 至 131
分別以與實例1中相同之方式處理對應起始化合物，以獲得下 表 2中所示之化合物。下 表 2中所示之一些化合物可以與上文實例相同之方式獲得。 表 2
實例 結構式 物理特性值及其類似者
2
Figure 02_image037
 MS (ESI); m/z 457.4 [M+H]+
3
Figure 02_image039
 MS (ESI); m/z 320.1 [M+H]+
4
Figure 02_image041
 MS (ESI); m/z 375.2 [M-H]－
5
Figure 02_image043
 MS (ESI); m/z 335.3 [M+H]+
6
Figure 02_image045
 MS (ESI); m/z 405.0 [M-H]－
7
Figure 02_image047
 MS (ESI); m/z 392.3 [M+H]+
8
Figure 02_image049
 MS (ESI); m/z 406.3 [M+H]+
9
Figure 02_image051
 MS (ESI); m/z 365.1 [M+H]+
10
Figure 02_image053
 MS (ESI); m/z 441.1 [M+H]+
11
Figure 02_image055
 MS (ESI); m/z 364.1 [M+H]+
12
Figure 02_image057
 MS (ESI); m/z 349.1 [M+H]+
13
Figure 02_image059
 MS (ESI); m/z 523.0 [M+H]+
14
Figure 02_image061
 MS (ESI); m/z 397.1 [M+H]+
15
Figure 02_image063
 MS (ESI); m/z 411.1 [M+H]+
16
Figure 02_image065
 MS (ESI); m/z 324.1 [M+H]+
17
Figure 02_image067
 MS (ESI); m/z 411.1 [M+H]+
18
Figure 02_image069
 MS (ESI); m/z 495.0 [M-H]－
19
Figure 02_image071
 MS (ESI); m/z 527.2 [M+H]+
101
Figure 02_image073
 MS(ESI);m/z 375.0[M+H]+
102
Figure 02_image075
 MS(ESI);m/z 391.1[M+H]+
103
Figure 02_image077
 MS(ESI);m/z 391.1[M+H]+
104
Figure 02_image079
 MS(ESI);m/z 406.1[M+H]+
105
Figure 02_image081
 MS(ESI);m/z 415.1[M+H]+
106
Figure 02_image083
 MS(ESI);m/z 425.1[M+H]+
107
Figure 02_image085
 MS(ESI);m/z 365.0[M+H]+
108
Figure 02_image087
 MS(ESI);m/z 464.1[M+H]+
109
Figure 02_image089
 MS(ESI);m/z 379.0[M+H]+
110
Figure 02_image091
 MS(ESI);m/z 434.1[M+H]+
111
Figure 02_image093
 MS(ESI);m/z 441.1[M+H]+
112
Figure 02_image095
 MS(ESI);m/z 392.0[M+H]+
實例 20 ：產生 (2S)-2-[[(2S)-2- 胺基 -5- 甲脒 戊醯基 ] 胺基 ]-3-(3,4- 二羥基苯基 ) 丙酸鹽酸鹽
Figure 02_image097
將丙酸(2S)-3-[3,4-雙(苯基甲氧基)苯基]-2-[[(2S)-5-[(N-硝基胺甲醯胺基)胺基]-2-(苯基甲氧羰基胺基)戊醯基]胺基]苯甲酯(257 mg)溶解於四氫呋喃(2 mL)、2-丙醇(3 mL)及2M鹽酸(0.80 mL)之混合溶劑中，且添加鈀/碳(含水)(341 mg)，且在氫氣氛圍下在室溫下攪拌混合物24小時。將2-丙醇(4 mL)及水(6 mL)添加至反應混合物，且使用過濾膜移除不溶解物。用水(6 mL)洗滌不溶解物，添加2-丙醇(25 mL)，且減壓蒸餾混合物。將二異丙基醚添加至殘餘物中，且沈澱之固體藉由過濾收集且減壓乾燥，從而獲得呈黃棕色粉末之標題化合物(144 mg，產率：100%)。 MS (ESI); m/z 354.2 [M+H]+ 實例 21 至 28
下 表 3中所示之化合物可以與上文實例相同之方式獲得。 表 3
實例 結構式 實例 結構式
21
Figure 02_image099
 22
Figure 02_image101
23
Figure 02_image103
 24
Figure 02_image105
25
Figure 02_image107
 26
Figure 02_image109
27
Figure 02_image111
 28
Figure 02_image113
參考實例 1 ：產生 (2S)-3-[4- 雙 ( 苯基甲氧基 ) 磷醯基氧基 -3- 苯基甲氧基苯基 ]-2-[[(2S)-3-(2- 乙氧基 -2- 甲基 -1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5)- 基 )-2-( 苯基甲氧羰基胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ] 丙酸
Figure 02_image115
將丙酸(2S)-3-[4-雙(苯基甲氧基)磷醯基氧基-3-苯基甲氧基苯基]-2-[[(2S)-3-(2-乙氧基-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-2-(苯基甲氧羰基胺基)丙醯基]胺基]苯甲酯(208 mg)溶解於水(0.41 mL)及四氫呋喃(1.0 mL)之混合溶劑中，且在冰浴下添加單水合氫氧化鋰(9.4 mg)，隨後在室溫下攪拌混合物2小時。添加乙酸乙酯至反應混合物後，添加飽和檸檬酸水溶液直至混合物之pH達至6為止，且用乙酸乙酯進行萃取。有機層經硫酸鎂乾燥且過濾不溶解物，隨後減壓蒸餾掉溶劑，且藉由矽膠管柱層析(溶劑：己烷/(乙酸乙酯) = 70/30 - 0/100，(乙酸乙酯)/甲醇= 100/0 - 85/15)純化殘餘物，從而獲得呈無色黏稠物質之標題化合物(179 mg，產率：94%)。 MS (ESI); m/z 929.3 [M-H]- 參考實例 2 ：產生丙酸 (2S)-3-[4- 雙 ( 苯基甲氧基 ) 磷醯基氧基 -3- 苯基甲氧基苯基 ]-2-[[(2S)-2-( 苯基甲氧羰基胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ] 苯甲酯
Figure 02_image117
在冰冷卻下將1H-四唑(72 mg)及N,N-二異丙基胺基偶磷二苯甲酯(0.38 mL)添加至丙酸(2S)-3-(4-羥基-3-苯基甲氧基苯基)-2-[[(2S)-2-(苯基甲氧羰基胺基)丙醯基]胺基]苯甲酯(387 mg)、二氯甲烷(4 mL)及乙腈(1.6 mL)之混合物中，且將混合物在室溫下攪拌3小時。冰冷卻反應混合物，添加三級丁基過氧化氫癸烷溶液(5.5 M) (0.18 mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。減壓蒸餾掉反應混合物之溶劑，隨後添加甲苯，且用相分離器®移除不溶解物。藉由矽膠管柱層析(溶劑：己烷/(乙酸乙酯) = 67/33 - 40/60)來純化濾液，從而獲得呈無色黏稠物質之標題化合物(551 mg，產率：90%)。 MS (ESI); m/z 843.7 [M+H]+ 參考實例 3 至 16 ：
分別以與參考實例2中相同之方式處理對應起始化合物，以獲得下 表 4中所示之化合物。 表 4
參考實例 結構式 物理特性值及其類似者
3
Figure 02_image119
 MS (ESI); m/z 1148.6 [M+H+NH2]+
4
Figure 02_image121
 MS (ESI); m/z 680.3 [M+H]+
5
Figure 02_image123
 MS (ESI); m/z 915.7 [M-H+HCO2H]－
6
Figure 02_image125
 MS (ESI); m/z 873.6 [M-H+HCO2H]－
7
Figure 02_image127
 MS (ESI); m/z 989.7 [M-H]－
8
Figure 02_image129
 MS (ESI); m/z 1018.4 [M-H]－
9
Figure 02_image131
 MS (ESI); m/z 1034.8 [M+H]+
10
Figure 02_image133
 MS (ESI); m/z 949.2 [M+H]+
11
Figure 02_image135
 MS (ESI); m/z 1025.7 [M+H]+
12
Figure 02_image137
 MS (ESI); m/z 814.4 [M+H]+
13
Figure 02_image139
 MS (ESI); m/z 843.7 [M+H]+
14
Figure 02_image141
 MS (ESI); m/z 638.6 [M+H－Boc]+
15
Figure 02_image143
 MS (ESI); m/z 989.5 [M-H]－
16
Figure 02_image145
 MS (ESI); m/z 1019.3 [M-H]－
參考實例 101 ： 產生 (2S)-3-[4- 雙 ( 苯基甲氧基 ) 磷醯基氧基 -3- 苯基甲氧基苯基 ]-2-[[(2S)-4- 甲基 -2-( 苯基甲氧羰基胺基 ) 戊醯基 ] 胺基 ] 丙酸苯甲酯
Figure 02_image147
在冰冷卻下將1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(223 μL)及二磷酸四苯甲酯(805 mg)添加至(2S)-3-(4-羥基-3-苯基甲氧基苯基)-2-[[(2S)-4-甲基-2-(苯基甲氧羰基胺基)戊醯基]胺基]丙酸苯甲酯(623 mg)及乙腈(5 mL)之混合物中，且使溫度逐漸升高至室溫，且攪拌混合物21小時。將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(74 μL)及二磷酸四苯甲酯(266 mg)添加至混合物，且攪拌混合物3.5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，且減壓移除溶劑。藉由矽膠管柱層析(溶劑：己烷/(乙酸乙酯) = 67/33至40/60)純化所得殘餘物，從而獲得呈無色黏液之標題化合物(702 mg，80%產率)。 MS (ESI); m/z 885.3 [M+H]+ 參考實例 102 至 112 ：分別以與參考實例101中相同之方式處理對應起始化合物，以獲得下 表 8-5中所示之化合物。下表8-5中所示之一些化合物可以與上文實例相同之方式獲得。 表 8-5
參考實例 結構式 物理特性值及其類似者
102
Figure 02_image149
 MS(ESI);m/z 867.2[M-H]-
103
Figure 02_image151
 MS(ESI);m/z 885.2[M+H]+
104
Figure 02_image153
 MS(ESI);m/z 900.2[M+H]+
105
Figure 02_image155
 MS(ESI);m/z 999.2[M+H]+
106
Figure 02_image157
 MS(ESI);m/z 919.2[M+H]+
107
Figure 02_image159
 MS(ESI);m/z 949.2[M+H]+
108
Figure 02_image161
   
109
Figure 02_image163
 MS(ESI);m/z 963.3[M+H]+
110
Figure 02_image165
 MS(ESI);m/z 973.2[M+H]+   
111
Figure 02_image167
 MS(ESI);m/z 1025.3[M+H]+
112
Figure 02_image169
 MS(ESI);m/z 886.2[M+H]+   
參考實例 17 ：產生丙酸 (2S)-3-(4- 羥基 -3- 苯基甲氧基苯基 )-2-[[(2S)-2-( 苯基甲氧羰基胺基 ) 丙醯基 ] 胺基 ] 苯甲酯
Figure 02_image171
將(2S)-2-((苯甲氧羰基胺基))丙酸(1.02 g)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt) (712 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCI) (1.03 g)及N,N-二異丙基乙胺(0.750 mL)添加至丙酸(2S)-2-胺基-3-(4-羥基-3-苯基甲氧基苯基)苯甲酯鹽酸鹽(1.87 g)及N,N-二甲基甲醯胺(18 mL)之混合物，且在室溫下攪拌混合物18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及水添加至反應混合物，且用乙酸乙酯進行萃取。用水洗滌有機層，且飽和氯化鈉溶液經硫酸鎂乾燥。過濾不溶解物，且減壓蒸餾掉溶劑。藉由矽膠管柱層析(溶劑：己烷/(乙酸乙酯) = 67/33至45/55)純化殘餘物，從而獲得呈白色粉末之標題化合物(2.56 g，產率：99%)。 MS (ESI); m/z 583.6 [M+H]+ 參考實例 18 至 34 ：
分別以與參考實例17中相同之方式處理對應起始化合物，以獲得下 表 5中所示之化合物。 表 5
參考實例 結構式 物理特性值及其類似者
18
Figure 02_image173
 MS (ESI); m/z 871.8 [M+H]+
19
Figure 02_image175
 MS (ESI); m/z 611.6 [M+H]+
20
Figure 02_image177
 MS (ESI); m/z 569.5 [M+H]+
21
Figure 02_image179
 MS (ESI); m/z 731.4 [M+H]+
22
Figure 02_image181
 MS (ESI); m/z 760.2 [M+H]+
23
Figure 02_image183
 MS (ESI); m/z 774.7 [M+H]+
24
Figure 02_image185
 MS (ESI); m/z 689.5 [M+H]+
25
Figure 02_image187
 MS (ESI); m/z 765.3 [M+H]+
26
Figure 02_image189
 MS (ESI); m/z 554.2 [M+H]+
27
Figure 02_image191
 MS (ESI); m/z 803.7 [M+H]+
28
Figure 02_image193
 MS (ESI); m/z 581.3 [M-H]-
29
Figure 02_image195
 MS (ESI); m/z 927.7 [M+H]+
30
Figure 02_image197
 MS (ESI); m/z 711.4 [M+H]+
31
Figure 02_image199
 MS (ESI); m/z 725.5 [M+H]+
32
Figure 02_image201
 MS (ESI); m/z 725.4 [M+H]+
33
Figure 02_image203
 MS (ESI); m/z 729.3 [M-H]-
34
Figure 02_image205
 MS (ESI); m/z 761.0 [M+H]+
113
Figure 02_image207
 MS(ESI);m/z 625.3[M+H]+
114
Figure 02_image209
 MS(ESI);m/z 609.2[M+H]+
115
Figure 02_image211
 MS(ESI);m/z 624.9[M+H]+
116
Figure 02_image213
 MS(ESI);m/z 640.2[M+H]+
117
Figure 02_image215
 MS(ESI);m/z 739.3[M+H]+
118
Figure 02_image217
 MS(ESI);m/z 659.2[M+H]+
119
Figure 02_image219
 MS(ESI);m/z 689.3[M+H]+
120
Figure 02_image221
 MS(ESI);m/z 698.2[M+H]+
121
Figure 02_image223
 MS(ESI);m/z 703.3[M+H]+
122
Figure 02_image225
 MS(ESI);m/z 713.3[M+H]+
123
Figure 02_image227
 MS(ESI);m/z 765.3[M+H]+
124
Figure 02_image229
 MS(ESI);m/z 626.1[M+H]+
參考實例 35 ：產生丙酸 (2S)-2- 乙醯胺基 -3-(3,4- 二乙醯氧基苯基 ) 苯甲酯
Figure 02_image231
在冰冷卻下將乙酸酐(0.291 mL)添加至丙酸(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基))苯甲酯鹽酸鹽(253 mg)及吡啶(1 mL)之混合物中，且在室溫下攪拌混合物18小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，且用氯仿進行萃取。將有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，且過濾不溶解物，隨後減壓蒸餾掉溶劑。藉由矽膠管柱層析(溶劑：己烷/(乙酸乙酯) = 80/20 - 0/100)純化所得殘餘物，從而獲得呈無色黏稠物質之標題化合物(280 mg，產率：72%)。 MS (ESI); m/z 414.2 [M+H]+ 參考實例 36 及 37 ：
分別以與參考實例35中相同之方式處理對應起始化合物，以獲得下 表 6中所示之化合物。 表 6
參考實例 結構式 物理特性值及其類似者
36
Figure 02_image233
 MS (ESI); m/z 420.5 [M+H]+
37
Figure 02_image235
 MS (ESI); m/z 680.3 [M+H]+
參考實例 38 ：產生丙酸 (2S)-2- 胺基 -3-[3,4- 雙 ( 苯基甲氧基 ) 苯基 ] 苯甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image237
在冰冷卻下將4M氯化氫二㗁烷溶液(43 mL)添加至丙酸(2S)-3-[3,4-雙(苯基甲氧基)苯基]-2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基胺基]苯甲酯(13.2 g)，且在室溫下攪拌混合物3小時。添加4M氯化氫乙酸乙酯溶液(3 mL)，且攪拌混合物2小時。減壓蒸餾掉反應混合物之溶劑。將殘餘物懸浮於二異丙基醚中，且將沈澱之固體藉由過濾收集且減壓乾燥，從而獲得呈白色粉末之標題化合物(10.4 mg，產率：96%)。 MS (ESI); m/z 468.3 [M+H]+ 參考實例 39 ：
分別以與參考實例33中相同之方式處理對應起始化合物，以獲得下 表 7中所示之化合物。 表 7
參考實例 結構式 物理特性值及其類似者
39
Figure 02_image239
 MS (ESI); m/z 638.3 [M+H]+
參考實例 40 ：產生丙酸 (2S)-2- 胺基 -3-(3- 苯甲氧基 -4- 羥基苯基 ) 苯甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image241
(1) 在冰冷卻下將N-(三級丁氧基羰基)-膦醯基甘胺酸三甲酯(10 g)及1,1,3,3-四甲基胍(5 mL)添加至化合物A-1 (8.31 g)及二氯甲烷(90 mL)之混合物，且在室溫下攪拌混合物24小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液及水添加至反應混合物，且用乙酸乙酯進行萃取。使有機層穿過矽膠管柱層析(溶劑：乙酸乙酯)，且減壓蒸餾掉濾液之溶劑。將殘餘物懸浮於乙醇中，且沈澱之固體藉由過濾收集且減壓乾燥，且獲得呈白色粉末之化合物A-2 (10.7 g，產率：79%)。 MS (ESI); m/z 440.3 [M-H]-
(2) 將(+)-1,2-雙((2S,5S)-2,5-二乙基磷烷基)苯(1,5-環辛二烯)銠(I)四氟硼酸鹽((S,S)-Et-DUPHOS-Rh) (144 mg)添加至化合物A-2 (9.65 g)及四氫呋喃(80 mL)之混合物中，且在加壓氫氣氛圍(800 kPa)下在35℃下攪拌混合物3小時。使反應混合物穿過矽膠管柱層析(溶劑：己烷/乙酸乙酯= 50/50)，且減壓蒸餾掉濾液之溶劑。將殘餘物懸浮於乙醇中，且沈澱之固體藉由過濾收集且減壓乾燥，且獲得呈白色粉末之化合物A-3 (9.00 g，產率：93%)。 MS (ESI); m/z 442.2 [M-H]-
(3) 將化合物A-3 (7.52 g)溶解於四氫呋喃(40 mL)、甲醇(20 mL)及蒸餾水(15 mL)之混合溶劑中，且在冰冷卻下添加4M氫氧化鋰水溶液(20 mL)，且在0℃下攪拌混合物7小時。將1M鹽酸(60 mL)添加至反應混合物中，且用乙酸乙酯(100 mL)進行萃取。將有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌並經硫酸鎂乾燥，且過濾不溶解物，並減壓蒸餾掉溶劑，從而獲得呈黃色黏稠物質之化合物A-4 (7.52 g，88 wt%，產率：100%)。 MS (ESI); m/z 386.2 [M-H]-
(4)-1在室溫下將碳酸銫(3.97 g)及溴甲苯(2.40 mL)添加至化合物A-4 (7.46 g，88 wt%)及N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)之混合物中，且在相同溫度下攪拌混合物4小時。將飽和氯化鈉溶液及水添加至反應混合物，且用乙酸乙酯進行萃取。用水及飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，且減壓蒸餾掉溶劑。藉由矽膠管柱層析(溶劑：己烷/(乙酸乙酯) = 80/20至67/33)純化所得殘餘物，從而獲得呈白色粉末之化合物A-5 (8.81 g，90 wt%，98%)。 MS (ESI); m/z 476.2 [M-H]-
(4)-2 (化合物A-5之另一合成方法)在氮氣氛圍下在5℃下將碘(153 mg)添加至活化鋅(923 mg)及N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)之混合物中。使溫度升至20℃，且攪拌混合物10分鐘。再次使反應混合物冷卻至6℃，且在20℃或更低溫度下分批添加化合物A-6 (1890 mg)，且在20℃下攪拌混合物30分鐘，從而獲得化合物A-7之溶液。
依序添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)-三氯甲烷加合物(31 mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯基二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦(30 mg)及化合物A-8 (1309 mg)，且在室溫下攪拌混合物16小時。將己烷/(乙酸乙酯)(1:1)添加至反應混合物中，且藉由矽藻土過濾移除不溶解物。用己烷/(乙酸乙酯)(1:1)及水洗滌不溶解物，且用飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉溶液依序洗滌濾液。有機層經無水硫酸鎂乾燥，且過濾不溶解物，隨後減壓蒸餾掉溶劑。藉由矽膠管柱層析(溶劑：己烷/(乙酸乙酯) = 80/20 - 67/33)純化所得殘餘物，從而獲得呈黃色黏稠物質之化合物A-5 (1.84 g，產率：90%)。 MS (ESI); m/z 378.2 [M+H-Boc]+
(5) 在冰冷卻下將4M氯化氫二㗁烷溶液(6 mL)添加至化合物A-5 (1.63 g)及1,4-二㗁烷(15 mL)之混合物中，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加4M氯化氫二㗁烷溶液(6 mL)，且在室溫下攪拌混合物16小時。減壓濃縮反應混合物直至其體積為約1/10為止。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中，且沈澱之固體藉由過濾收集並減壓乾燥，從而獲得呈白色粉末之化合物[a-1] (1288 mg，產率：90%)。 MS (ESI); m/z 378.4 [M+H]+ 參考實例 41 ：產生丙酸 (2S)-2- 胺基 -3-(3,4- 二乙醯氧基苯基 ) 苯甲酯鹽酸鹽
Figure 02_image243
(1) 將碳酸銫(1.43 g)及溴甲苯(0.58 mL)添加至化合物B-1 (2.0 g)及N,N-二甲基甲醯胺(19 mL)之混合物中，且在室溫下攪拌混合物2小時。將飽和氯化鈉溶液及水添加至反應混合物，且用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用水及飽和氯化鈉溶液洗滌並經硫酸鎂乾燥，且過濾不溶解物，隨後減壓蒸餾掉溶劑。藉由矽膠管柱層析純化所得殘餘物，從而獲得呈無色黏稠物質之化合物B-2 (1.68 g，產率：75%)。 MS (ESI); m/z 372.1 [M+H-Boc]+
(2) 在冰冷卻下將4M氯化氫乙酸乙酯溶液(0.5 mL)添加至化合物B-2 (515 mg)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物4小時。添加4M氯化氫乙酸乙酯溶液(3 mL)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。減壓蒸餾掉反應混合物之溶劑。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中，且沈澱之固體藉由過濾收集並減壓乾燥，從而獲得呈白色粉末之化合物B (409 mg，產率：98%)。 MS (ESI); m/z 372.1 [M+H]+ 參考實例 42 ：產生 (2S)-2-( 苯甲氧基羰基胺基 )-3-(2,2- 二甲基 -1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 丙酸
Figure 02_image245
將對甲苯磺酸(175 mg)及2,2-二甲氧基丙烷(12.5 mL)添加至化合物C-1 (3.66 g)及甲苯(102 mL)之混合物中，且使用迪恩-斯達克設備(Dean-Stark apparatus)將混合物加熱至回流，保持14小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，且用乙酸乙酯進行萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，且過濾不溶解物，隨後減壓蒸餾掉溶劑，且獲得呈黃色黏稠物質之化合物C-2之粗產物。
將化合物C-2之粗產物溶解於甲醇(25 mL)、水(20 mL)及四氫呋喃(51 mL)之混合溶劑中，且在冰浴下添加單水合氫氧化鋰(855 mg)，且在相同溫度下攪拌混合物40分鐘，隨後在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物用水稀釋且用二乙醚洗滌。將乙酸乙酯添加至水層中，且添加飽和檸檬酸水溶液直至混合物之pH達至6為止，且用乙酸乙酯進行萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，且過濾不溶解物，且隨後減壓蒸餾掉溶劑，且藉由矽膠管柱層析(溶劑：乙酸乙酯)純化殘餘物，從而獲得呈黃色黏稠物質之化合物C (2.40 g，2步產率：63%)。 MS (ESI); m/z 370.2 [M-H]- 參考實例 43 ：產生 (2S)-2-( 苯甲氧基羰基胺基 )-3-(2- 乙氧基 -2- 甲基 -1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 丙酸
Figure 02_image247
(1) 將化合物D-1 (1.35 g)溶解於六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓(7.51 mL)中，且添加原乙酸三乙酯(1.38 mL)，且在80℃下攪拌混合物3小時。將水添加至反應混合物，隨後用乙酸乙酯進行萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，且過濾不溶解物，隨後減壓蒸餾掉溶劑，且藉由矽膠管柱層析(溶劑：己烷/(乙酸乙酯) = 85/15 - 70/30)純化殘餘物，從而獲得呈無色黏稠物質之化合物D-2 (1.41 g，產率：87%)。 MS (ESI); m/z 430.0 [M+H]+
(2) 將化合物D-2 (1.35 g)溶解於甲醇(3.9 mL)、水(6.3 mL)及四氫呋喃(6.3 mL)之混合溶劑中，且在冰浴下添加單水合氫氧化鋰(264 mg)，隨後在室溫下攪拌混合物10小時。添加乙酸乙酯至反應混合物後，添加飽和氯化銨水溶液直至混合物之pH達至6為止，且用乙酸乙酯進行萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，且過濾不溶解物，隨後減壓蒸餾掉溶劑，且藉由矽膠管柱層析(溶劑：(乙酸乙酯)/甲醇= 100/0 - 95/5)純化殘餘物，從而獲得呈無色固體之化合物D (816 mg，產率：65%)。 MS (ESI); m/z 400.2 [M-H]- 實驗性實例 1： 使用人類肝細胞評估活體外轉化效率
使用人類肝細胞藉由代謝研究評估前藥至左旋多巴之轉化效率。將前藥與人類肝細胞在37℃下一起培育4小時。在各預定時間對一部分反應溶液取樣且與有機溶劑混合以停止反應。將停止反應之溶液離心，且使用液相層析/串聯質譜法分析獲得之上清液。在培育4小時之後，以左旋多巴產生量評估左旋多巴轉化效率。 表 8展示作為本發明之一些實例的化合物之左旋多巴產生量。 表 8
實例 左旋多巴產生量(nmol/L)
1 862
2 1688
4 552
6 561
8 963
10 1083
17 574
如以上測試之結果所示，確認所有化合物產生左旋多巴。根據此等結果，預期活體內有效產生左旋多巴，且認為其尤其適用作帕金森氏病之治療藥物。 實驗性實例 2-1 ： 評估溶液穩定性
將pH 7.4之磷酸鹽緩衝溶液添加至各化合物中以溶解各化合物，且在必要時添加NaOH溶液以調節混合物之pH，以製備約1 mg/mL之溶液。在25℃下儲存此溶液約1天之後，量測HPLC純度(面積百分比，%)。自在25℃下儲存約1天之後的HPLC純度減去剛製備之溶液之HPLC純度或化合物之HPLC純度，以獲得HPLC純度差異。 表 9展示本發明之一些實例的化合物之溶液穩定性。在 表 9-1及 表 9-2中，「LDP-Ala」表示L-酪胺酸N-L-丙胺醯基-3-羥基-(9CI)，且具有以下結構式：
Figure 02_image249
(Cas No. 37181-64-9)。 表 9-1
實例 HPLC純度差異(%) 25℃，約1天後
1 -0.03
2 -3.53
8 0.25 (1.9天後)
10 -0.67
LDP-Ala (比較實例) -3.80
實驗性實例 2-2 ： 評估溶液穩定性將pH 7.4之磷酸鹽緩衝溶液添加至各化合物中以溶解各化合物，且在必要時添加NaOH溶液以調節混合物之pH，以製備約1 mg/mL之溶液。在60℃下儲存此溶液約1天之後，量測HPLC純度(面積百分比，%)。自在60℃下儲存約1天之後的HPLC純度減去剛製備之溶液之HPLC純度或化合物之HPLC純度，以獲得HPLC純度差異。 表 9-2展示本發明之一些實例的化合物之溶液穩定性。 表 9-2
實例 HPLC純度差異(%) 60℃，約1天後
1 -1.61
LDP-Ala (比較實例) -25.00
如以上測試之結果所示，確認本發明之化合物在接近中性之水溶液中穩定，且實例1及實例8之化合物尤其穩定。
根據以上結果，預期本發明化合物在pH 6-8下具有高溶液穩定性，且認為其適用作溶液調配物。 實驗性實例 3 ： 評估溶解度
將水添加至各化合物以製備懸浮液，在25℃下振盪24小時，隨後經由過濾器過濾獲得濾液。使用HPLC對濾液中之化合物濃度定量以獲得溶解度。此外，量測濾液之pH。表 10-1展示本發明之一些實例的化合物之溶解度。 表 10-1
實例 溶解度(mg/mL) 濾液之pH
1 15.6 2.6
2 ＞ 31.1 2.6
如以上測試之結果所示，確認所有化合物在接近等電點之pH下顯示良好溶解度。
根據以上結果，預期化合物在pH 6-8下具有高溶解度，且認為尤其適用作溶液調配物。 (調配物之製備方法) LDP-Ala/CD 調配物之製備方法
將NaOH溶液添加至LDP-Ala中且在室溫下攪拌以溶解LDP-Ala。將卡比多巴及抗氧化劑(N-乙醯半胱胺酸及抗壞血酸)添加至混合物且溶解，同時按需要藉由添加NaOH溶液調節pH。隨後，添加聚山梨醇酯80及NaOH溶液以製備 表 10-2中之調配組合物，且適當時藉由超純水調節體積。經由0.22 μm濾紙過濾以上溶液，且填充至小瓶中，同時用氮置換頂部空間。 表 10-2
組分(%) LDP-Ala/CD 調配物
LDP-Ala 40
卡比多巴 1.3
N- 乙醯半胱胺酸 2.0
抗壞血酸 2.0
NaOH q.s.
聚山梨醇酯80 0.3
pH 9.0
LDP-Lys/CD 調配物之製備方法
將KOH溶液及葡甲胺添加至LDP-Lys且在室溫下攪拌以溶解LDP-Lys。將卡比多巴及抗氧化劑(N-乙醯半胱胺酸及抗壞血酸)添加至混合物且溶解，同時按需要藉由添加KOH溶液調節pH。隨後，添加聚山梨醇酯80及KOH溶液以製備 表 10-3中之調配組合物，且適當時藉由超純水調節體積。經由0.22 μm濾紙過濾以上溶液，且填充至小瓶中，同時用氮置換頂部空間。 表 10-3
組分(%) LDP-Lys/CD 調配物
LDP-Lys 33
卡比多巴 1.3
N- 乙醯半胱胺酸 2.0
抗壞血酸 2.0
KOH q.s.
葡甲胺 q.s.
聚山梨醇酯80 0.3
pH 9.0
(LDP-Ala及LDP-Lys調配物之穩定性評估結果)
將如 表 10-2及 表 10-3中所示製備之調配物保持冷藏(2-8℃) 2週。隨後，目測檢查各調配物之外觀且評估沈澱之存在。亦使用HPLC測定LDP-Ala及LDP-Lys之定量及純度。
在 表 10-2及 表 10-3中所示之兩種調配物中，在冷藏2週之後未觀測到沈澱，且未觀測到定量值之顯著改變，表明調配物可視為直至冷藏2週時穩定。 表 10-2及 表 10-3中所示之調配物之穩定性評估結果分別展示於 表 10-4及 表 10-5中。 表 10-4
外觀 初始 5℃ 2W
LDP-Ala/CD調配物 無沈澱 無沈澱
LDP-Lys/CD調配物 無沈澱 無沈澱
表 10-5
定量值(純度%) 初始 5℃ 2W
LDP-Ala/CD調配物 416.3(91.8%) 418.3(91.8%)
LDP-Lys/CD調配物 334.2(90.8%) 327.3(91.4%)
第 II 部分 ： LD-Tyr 調配物 實驗性實例 4 - 30% LD- 酪胺酸 /0.75% 卡比多巴在 2-8 ℃ 下之長期穩定性
用5.5% L-精胺酸及11.5% Tris製備包含300 mg/mL (30%) LD-酪胺酸(LD-Tyr)及7.5 mg/mL (0.75%)卡比多巴的調配物。調配物亦包括0.5%抗壞血酸(Asc)、0.5%N-乙醯半胱胺酸(NAC)及0.3% Tween 80。將調配物儲存於2-8℃下達所指示時間，且測試恢復%及LD-Tyr-DKP形成(雜質)%。結果展示於 表 11中。隨時間推移，恢復百分比保持較高。隨時間推移，DKP雜質積聚。 表 11-LD-Tyr 及卡比多巴之穩定性
   LD-酪胺酸 % DKP 卡比多巴
時間點 mg/mL 恢復% 面積% mg/mL 恢復%
t=0 297.62    0.86 7.37   
1 週 294.13 98.83 0.99 7.36 99.86
2 週 304.25 102.23 1.19 7.30 99.05
1 月 295.74 99.37 1.88 7.32 99.32
2 月 302.47 101.63 2.60 7.32 99.32
3 月 296.57 98.74 4.04 7.35 99.73
實驗性實例 5 - 於共溶劑中之溶解度
如 表 12所指示，於各種共溶劑中測試LD-酪胺酸(LD-Tyr)之溶解度。將調配物儲存於2-8℃或25℃下達所指示時間，且測試穩定性(如藉由沈澱之存在所量測)及DKP形成(雜質)%。如 表 12中所示，含丙二醇之調配物在2-8℃下穩定至少達1個月且在25℃下穩定至少達2週，且相比實例1中所示包含5.5% L-精胺酸及11.5% Tris之調配物顯示較少DKP積聚。含PEG 300之調配物在2-8℃下不穩定，且相比另一所測試調配物顯示更多DKP積聚。亦製備包含5%、10%及15%之DMA的調配物。在T=0針對所有濃度偵測顯著含量之DKP。 表 12- 共溶劑
共溶劑 最大濃度 (mg/ml) % DKP (t=0) % DKP 在 2-8 ℃ 下兩週 % DKP 在 25 ℃ 下兩週 穩定性 在 2-8 ℃ 下 1 個月 物理穩定性 在 25 ℃ 下兩週
乙醇 ＞ 10 NA NA NA NA NA
丙二醇 81.98 0.38 0.64 2.51 無沈澱跡象 無沈澱跡象
PEG 300 49.11 1.58 2.82 11.71 2週後沈澱 無沈澱跡象
二甲基乙醯胺 (DMA) 84.37 41.39 NA NA NA NA
實驗性實例 6 - 各種添加劑對 30% LD- 酪胺酸 -L- 精胺酸類調配物之穩定性的作用
用300 mg/mL LD-Tyr、5 mg/mL (0.5%) NAC、5 mg/mL (0.5%)抗壞血酸、18.1% L-Arg及 表 13中所示之添加劑製備調配物。PVP K17代表低分子量聚乙烯吡咯啶酮(PVP K17)。所有調配物在2-8℃及25℃下物理穩定至少兩週。如 表 13中所示，所測試之添加劑均未顯示抑制或預防DKP形成之能力。 表 13 - 添加劑
成分 pH % DKP (t=0) % DKP (2-8℃ ) % DKP (25℃ ) 物理穩定性 2 週 / 2-8℃ 物理穩定性 2 週 /25℃
1 週 2 週 1 週 2 週   
18.1% L- 精胺酸 8.44 0.16 0.33 0.53 1.22 2.40 無沈澱跡象 無沈澱跡象
18.1% L-Arg +0.5% MgCl 2 8.24 0.18 0.39 0.58 1.28 2.66 無沈澱跡象 無沈澱跡象
18.1% L-Arg + 4% PVP K17 8.36 0.17 0.36 0.54 1.19 2.47 無沈澱跡象 無沈澱跡象
18.1% L-Arg +0.5% MgCl 2+4% PVP K17 8.35 0.18 0.38 0.55 1.22 2.52 無沈澱跡象 無沈澱跡象
18.1% L-Arg+ 5% 甘露糖醇 8.28 0.17 0.35 0.57 1.24 2.59 無沈澱跡象 無沈澱跡象
實驗性實例 7 - 於鹼 ( 有機及無機 ) 中之溶解度及物理穩定性
在此實例中，將LD-酪胺酸分批添加至相對離子及抗氧化劑之0.8M溶液中，同時攪拌。在攪拌同時加熱L-精胺酸調配物，而不加熱另一調配物。調節pH。藉由HPLC過濾後，確認溶解度。儲存在2-8℃或25℃下2週及1個月之後，量測物理穩定性。如 表 14中所示，將LD-酪胺酸溶解於乙醇胺、二乙胺及氫氧化銨中獲得在2-8℃下及在25℃下達至少一個月之物理穩定性(無沈澱跡象)。溶解度及穩定性視所用之特定鹼而定且不僅僅視pH而定。 表 14 - 隨 鹼而變的溶解度及物理穩定性
0.8M 鹼於 WFI 中 溶解度 (mg/ml) pH 物理穩定性 2-8 ℃ 物理穩定性 25 ℃
2 週 1 個月 2 週 1 個月
L- 精胺酸 290 7.95 無沈澱跡象 沈澱 無沈澱跡象 沈澱
葡甲胺 280 8.02 沈澱 沈澱 無沈澱跡象 沈澱
乙二胺 330 8.0 沈澱 沈澱 沈澱 沈澱
乙醇胺 135 9.34 無沈澱跡象 無沈澱跡象 無沈澱跡象 無沈澱跡象
二乙胺 185 9.26 無沈澱跡象 無沈澱跡象 無沈澱跡象 無沈澱跡象
氫氧化鈉 130 9.96 沈澱 沈澱 無沈澱跡象 無沈澱跡象
氫氧化鋁 135 9.7 無沈澱跡象 無沈澱跡象 無沈澱跡象 無沈澱跡象
除穩定性以外，量測各調配物中之雜質(DKP)形成。如 表 15中所示，在25℃下使用氫氧化鈉之調配物中DKP形成最少。DKP形成在二乙胺、乙醇胺及氫氧化銨中分別略高。 表 15 - 隨鹼而變之 DKP 形成
0.8M 鹼於 WFI 中 溶解度 (mg/ml) pH % DKP t=0 % DKP 2 週 /2-8℃ % DKP 1 個月 /2-8℃ % DKP 2 週 /25℃ % DKP 1 個月 /25℃
L- 精胺酸 290 7.95 0.34 0.66 1.53 3.04 NA
葡甲胺 280 8.02 0.36 NA NA 3.47 NA
乙二胺 330 8.0 0.37 NA NA NA NA
乙醇胺 135 9.34 0.27 0.46 0.65 1.67 3.09
二乙胺 185 9.26 0.23 0.41 0.60 1.50 2.83
氫氧化鈉 130 9.96 0.20 NA NA 0.81 1.30
氫氧化鋁 135 9.7 0.30 0.49 0.69 1.79 3.17
用300 mg/mL LD-Tyr、5 mg/mL (0.5%) NAC及5 mg/mL (0.5%)抗壞血酸及17.2%葡甲胺或18.1% L-Arg製備調配物。所有調配物在2-8℃及25℃下物理穩定至少兩週。如 表 16中所示，相對於葡甲胺，當使用L-Arg時，觀測到較低含量之DKP。 表 16 - 葡甲胺
成分 pH DKP 含量 %(t=0) % DKP 在 2-8 ℃ 下 1 週 % DKP 在 2-8 ℃ 下 2 週 % DKP 在 25 ℃ 下 1 週 % DKP 在 2-8 ℃ 下 2 週 物理穩定性 在 2-8 ℃ 下 2 週 物理穩定性 在 25 ℃ 下 2 週
17.2% 葡甲胺 8.29 0.18 0.43 0.69 1.62 3.12 無沈澱跡象 無沈澱跡象
18.1% L- 精胺酸 8.44 0.16 0.33 0.53 1.22 2.4 無沈澱跡象 無沈澱跡象
實驗性實例 8 - 各種胺及無機鹼對 30% LD- 酪胺酸之穩定性的作用
在此實例中，用 表 17中指示之成分以及抗氧化劑抗壞血酸(0.5%)及N-乙醯半胱胺酸(NAC)(0.5%)製備300 mg/mL (30%) LD-酪胺酸調配物。未使用加熱來製備此等調配物。 表 17 - 乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺及二乙胺對 DKP 的作用
成分 pH % DKP (t=0) % DKP % DKP % DKP % DKP 物理穩定性 物理穩定性
在 2-8 ℃ 下 1 週 在 2-8 ℃ 下 2 週 在 25 ℃ 下 1 週 在 25 ℃ 下 2 週 在 2-8 ℃ 下 2 週 在 25 ℃ 下 2 週
4.25% 乙二胺 8.35 0.19 0.58 0.88 2.7 4.97 無沈澱跡象 無沈澱跡象
7.2% L-Arg + 3% 乙二胺 8.51 0.17 0.44 0.65 2.04 3.77 無沈澱跡象 無沈澱跡象
7.2% L-Arg + 4.5% 乙醇胺 8.82 0.17 0.35 0.50 1.38 2.67 無沈澱跡象 無沈澱跡象
7.2% L-Arg + 7.7% 二乙醇胺 8.65 0.17 0.35 0.49 1.4 2.72 無沈澱跡象 無沈澱跡象
7.2% L-Arg + 5.4% 二乙胺 8.91 0.16 0.3 0.4 1.06 2.01 無沈澱跡象 無沈澱跡象
如 表 17中以及 圖 1 及圖 2中所示，包含二乙胺及L-Arg之調配物使得DKP形成水準最低，二乙醇胺及L-Arg以及乙醇胺及L-Arg次之。在所測試之胺中，最高量之DKP見於包含乙二胺及L-Arg以及單獨的乙二胺(無L-Arg)之調配物中。相對DKP形成水準在2-8℃下及在25℃下類似。
用300 mg/mL LD-Tyr、5 mg/mL (0.5%) NAC及5 mg/mL (0.5%)抗壞血酸以及 表 18中指示之鹼的組合製備調配物。所有調配物在2-8℃下物理穩定至少70天。 表 18 - Tris ( 三木甲胺 )
組合 pH % DKP (t=0) %DKP (45 天 / 2-8 ℃ ) % DKP 70 天 / 2-8 ℃ ) 物理穩定性 (70 天 /2-8 ℃ )
11.5% Tris+5.5% L-Arg 8.27 0.22 2.44 3.34 無沈澱跡象
7.2% Tris+10.2% L-Arg 8.33 0.22 2.06 2.84 無沈澱跡象
3.6% Tris+15% L-Arg 8.37 0.22 1.78 2.43 無沈澱跡象
0% Tris+18.1% L-Arg 8.44 0.24 1.68 2.25 無沈澱跡象
用300 mg/mL LD-Tyr、5 mg/mL (0.5%) NAC、5 mg/mL (0.5%)抗壞血酸、7.2% L-Arg及 表 19中所指示之氫氧化鈉或氫氧化銨製備調配物。如 表 19中所示，包含氫氧化鈉之調配物展現物理不穩定性。 表 19 - 氫氧化鈉及氫氧化銨
成分 pH % DKP (t=0) % DKP 1 週 / 2-8 ℃ 物理穩定性 25 ℃ 物理穩定性 2 週 / 2-8 ℃
7.2% L-Arg + 2.95% NaOH 8.99 NA NA 立即沈澱 NA
7.2% L-Arg + 2.0% NaOH 8.46 NA NA 製備後一天沈澱 NA
7.2% L-Arg + 2.6% NH 4OH 9.42 NA NA 製備後一天沈澱 NA
7.2% L-Arg + 1.5% NH 4OH 8.32 0.12 0.28 一週後無沈澱跡象 一週後無沈澱跡象
實驗性實例 9 - 乙醇胺對 30% LD- 酪胺酸之穩定性的作用
在此實例中，使用單獨的L-精胺酸以及如 表 20中所示與乙醇胺在不同濃度下之組合，加上抗氧化劑抗壞血酸(0.5%)及N-乙醯半胱胺酸(NAC)(0.5%)製備300 mg/mL (30%) LD-酪胺酸調配物。僅在製備期間加熱含有18.1% L-Arg之調配物。 表 20 - 乙醇胺
鹼 ( 穩定劑成分 ) pH 莫耳比 ( 所有鹼 - 抗氧化劑 ) ： LD-Tyr 固體 (%) 密度 (g/ml)
18.1% L- 精胺酸 8.44 1.17 : 1.0 49.0 1.136
7.2% L- 精胺酸 + 4.0% 乙醇胺 8.56 1.21 : 1.0 38.2 1.107
5% L- 精胺酸 + 4.5% 乙醇胺 8.62 1.16 : 1.0 36.0 1.104
5% L- 精胺酸 + 4% 乙醇胺 8.35 1.06 : 1.0 36.0 1.104
5.75% 乙醇胺 ( 無 L- 精胺酸 ) 8.42 1.06 : 1.0 31.0 1.095
隨後測試調配物在2-8℃及25℃下經2週之時程的DKP積聚及物理穩定性。如 表 21中所示，含有單獨的L-Arg之調配物具有最低DKP積聚水準，且DKP積聚之量一般隨著乙醇胺與L-Arg之比率增加而增加。所有所測試之調配物中未見沈澱跡象。僅在製備期間加熱含有18.1% L-Arg之調配物。 表 21 - 乙醇胺中之 DKP 形成
鹼 ( 穩定劑成分 ) pH % DKP T=0 % DKP 2 週 / 2-8 ℃ % DKP 2 週 / 25 ℃ 物理穩定性 2 週 / 2-8 ℃ 物理穩定性 2 週 / 25 ℃
18.1% 精胺酸 8.44 0.16 0.53 2.4 無沈澱跡象 無沈澱跡象
7.2% Arg + 4.0% 乙醇胺 8.56 0.21 0.58 3.04 無沈澱跡象 無沈澱跡象
5% L-Arg + 4.5% 乙醇胺 8.62 0.22 0.62 3.24 無沈澱跡象 無沈澱跡象
5% L-Arg + 4% 乙醇胺 8.35 0.18 0.60 3.37 無沈澱跡象 無沈澱跡象
5.75% 乙醇胺 8.42 0.16 0.68 3.62 無沈澱跡象 無沈澱跡象
表 22呈現用L-精胺酸及乙醇胺或二乙胺以及抗氧化劑抗壞血酸(0.5%)及N-乙醯半胱胺酸(NAC)(0.5%)製備之另外的300 mg/mL (30%) LD-酪胺酸調配物。 表 22
   LD- 酪胺酸分析 (mg/ml) 2-8 ℃ DKP ( 面積 %) 2-8 ℃
調配物 pH t=0 1 週 2 週 1 個月 1 個月之恢復 % t=0 1 週 2 週 1 個月
11.4% Arg + 4.0%乙醇胺 8.93 295.57 302.70 287.59 295.57 100.0 0.2 0.30 0.40 0.78
5% Arg + 6.25%乙醇胺 8.94 294.5 302.4 288.9 292.8 99.4 0.21 0.37 0.49 0.93
5% Arg + 7.0%乙醇胺 9.11 292.2 300.9 288.2 292.5 100.1 0.23 0.35 0.46 0.87
7.2% Arg + 5.4% 二乙胺 9.02 ND 300.93 290.75 295.76 98.3 0.2 0.26 0.36 0.7
實驗性實例 10 - 血液 / 血漿比
在大鼠、迷你豬及人類血液中離體研究濃度為50、150，2500 ng/mL之LD-Tyr的血液/血漿比(R B)，以瞭解在紅血球(RBC)中之分配。在大鼠及迷你豬血液中，RBC與血漿之間的分配係數之值(K RBC/PL)低於五，表明RBC結合有限。在大鼠血液中，K RBC/PL隨著培育時間而增大(參見 圖 3)。在迷你豬血液中，對兩個最高濃度(150及2500 ng/mL)而言，K RBC/PL隨著培育時間而增大，而對於最低濃度(50 ng/mL)，在15及30分鐘時達至1之後，K RBC/PL下降至0.0 (參見 圖 4)。在人類血液中，所有量測之K RBC/PL低於一，表明無RBC結合(參見 圖 5)。 實驗性實例 11 - 大鼠及迷你豬體內之安全性研究
在大鼠及迷你豬兩者中進行活體內非臨床安全性研究。另外，在家豬體內進行LD-Tyr之部分輸注部位反應之評定以作為PK研究之部分。在LD-Tyr之各種非臨床研究中所得之活體內非臨床安全性結果之概述呈現於 表 23中。 表 23 - 活體內非臨床安全性結果之概述
研究編號 研究類型 物種/品系 給藥方案 LD-Tyr劑量 值得注意的發現
MTD Exp 001 最大耐受劑量(MTD) 大鼠/SD 彈丸SC 90, 150, 300, 625 mg/kg 最高劑量下，死亡(1/4雄性)且注射部位中等刺激(所有動物)。 MTD = 300 mg/kg
0NMR6 局部安全性 迷你豬/ Göttingen 24-小時SC輸注(240 µL/h×16 h + 80 µL/h×8 h) 120 mg/mL，4.5 mL (540 mg/d) LD-Tyr及其各別媒劑具有良好耐受性，無任何有害局部作用跡象且無皮膚潰瘍；皮下組織中極微至輕度亞慢性/慢性發炎。無全身性發現。
0NMR10 局部安全性 迷你豬/ Göttingen 24-小時SC輸注 (315 µL/h×18 h + 50 µL/h×6 h) 130 mg/mL，6 mL (780 mg/d) LD-Tyr及其各別媒劑具有良好耐受性，無任何有害局部作用跡象且無皮膚潰瘍；皮下組織中極微至輕度慢性發炎。無全身性發現。
ND 2-20-102 PK 豬/家養 18-小時SC輸注 (500 µL/h) 200 mg/mL，9 mL (1800 mg/d) LD-Tyr具有良好耐受性，無任何有害局部作用跡象且無皮膚潰瘍；皮下組織中極微至輕度亞急性發炎。
E0515 局部安全性 迷你豬/ Göttingen 24-小時SC輸注 (320、400及485 µL/h×18 h + 50 µL/h×6 h) 440、370、300及250 mg/mL，分別6、7.5、6及6 mL (分別2640、2775、2700及2250 mg/d) LD-Tyr及其各別媒劑具有良好耐受性，無任何有害局部作用跡象且無皮膚潰瘍；皮下組織中輕度至中度亞慢性/慢性發炎。無全身性發現。
實驗性實例 12 - 各種添加劑對 20% LD- 酪胺酸 -L- 精胺酸類調配物之穩定性的作用
用200 mg/mL LD-Tyr、5 mg/mL (0.5%) NAC、5 mg/mL (0.5%)抗壞血酸、15.5% L-Arg及如 表 24中所示之添加劑製備調配物。如 表 24中所示，所測試添加劑能夠限制2-8℃下之DKP形成；然而，室溫下之DKP之量仍然相當大。應進一步注意，包含MgCl 2之調配物展現相對高之黏度。LD-Tyr之溶解度為DMA＞乙醇＞PEG 300，且調配物之黏度為乙醇＜DMA＜PEG 300。 表 24
成分(mg/mL) F1 F2 F3 F4 F5
LD-Tyr 200 200 200 200 200
Arg 155 155 155 155 155
NAC 5 5 5 5 5
抗壞血酸 5 5 5 5 5
羥丙基 β 環糊精(HPBCD) 200            
磺丁基醚 β 環糊精(SBECD)    200         
離胺酸       200      
乙醇          155.5   
PEG 300             226
MgCl 2             100
pH 8.77 8.98 9.76 8.84 7.88
DKP 增加1M 2-8 ℃ ( 面積%) 0.15 0.15 0.16 0.21 0.12
DKP 增加1M 25 ℃ ( 面積%) 2.93 3 2.33 2.7 1.5
實驗性實例 13 - 乙醇及 / 或 PEG 300 對 調配物特徵的作用
評定表 25中調配物之穩定性及飽和度。證實F1在5℃下穩定1週，即使在將LD-Tyr之量增加至400 mg/ml時亦如此。另一方面，當LD-Tyr之量增加至400 mg/ml時，F2至F4不保持穩定。為了維持物理穩定性，將L-精胺酸添加至調配物F2至F4中，且將pH調節至原始位準。如此之後，F2-F4能夠在5℃下保持穩定1週，即使在將LD-Tyr之量增加至400 mg/ml時亦如此。 表 25
成分(mg/mL) 作用 F1 F2 F3 F4
左旋多巴-Tyr API 300 300 300 300
卡比多巴 API 13 13 13 13
L- 精胺酸 pH調節/相對離子 240 200 200 200
乙醇 共溶劑 155.5 116.6 0 116.6
PEG 300 共溶劑 0 0 100 50
N- 乙醯半胱胺酸 抗氧化劑 10 10 10 10
WFI 溶劑 QS QS QS QS
pH    9.0 8.7 8.7 8.7
一個月後之目視檢查亦確認了 表 25中之調配物之物理穩定性(調配物保持澄清，且無明顯沈澱)。亦藉由HPLC測試穩定性，且結果顯示在5天後約100%恢復。另外，對保持在2-8℃或25℃下一個月之調配物進行的一個月穩定性HPLC測試顯示，在兩種條件下均維持穩定性。調配物之間的主要差異在於隨時間形成之DKP之量，其中在2-8℃下，抑制DKP形成，而在25℃下不然。就此而言，應注意F1中形成之DKP之量低於F2至F4中之任一者中形成的量。 實驗性實例 14 - 家豬體內 LD-Tyr 之藥物動力學
使用如 表 26中所詳述之幾種LD-Tyr調配物及如 表 27中所詳述之給藥方案在家豬體內完成一系列PK研究。在18-小時連續SC輸注至雌性家豬後，測定LD-Tyr以及由其所得之LD的PK概況。使用連接至輸液套件(Accu-chek®，FlexLink，Roche)之Crono-ND輸注泵(Canè SpA Medical Technology，Rivoli，Italy)在每個動物之一個輸注部位投與各調配物。
在以下時間點自豬收集用於測定LD-Tyr及LD血漿含量之血液樣本： 0 (給藥前)、開始輸注後30 min、1h、2h、6h、8h、9h、10h、12h、14h、18h、18.5h、19h、21h、23h及26h。 表 26
測試項(w/v%) LD-Tyr 13%(ND-2-20-101研究) LD-Tyr 13%(ND-2-20-102研究) LD-Tyr 20% LD-Tyr 30%
調配物組成(w/v%)
左旋多巴酪胺酸 13 13 20 30
卡比多巴但水合物( 以乾重計) 0.75 0.75 0.75 0.75
L- 精胺酸 0.0 0.0 0.0 18.10
NMP 24.7 24.7 0   
聚山梨醇酯80 0.3 0.3 0.3 0.30
抗壞血酸 0.2 0.2 0.5 0.50
N- 乙醯半胱胺酸(NAC) 0.0 0.2 0.5 0.50
NaOH 2.8 1.01 1.01 0.0
pH 7.59 7.61 8.6 8.36
PK參數以及各研究之給藥方案的概述詳述於 表 27中。 表 27 - 給藥方案及連續皮下輸注後 LD-Tyr 及 LD 在 家豬體內之 PK 概況 之概述
研究編號 給藥溶液中之 LD-Tyr 濃度 (mg/mL) LD-Tyr 每日劑量 (mg/d) 輸注體積 (mL) 給藥方案 PK 參數 (CV%)
分析物 C max(ng/mL) t max (h) AUC 0-t(ng×h/mL)
ND 2-20-101 (n=5) 130 780 6 18-小時SC輸注，335 µL/h LD-Tyr 99 (93.5) 10.4 (55.1) 1331 (89.2)
LD 1915 (9.9) 17.0 (16.6) 31150 (8.4)
ND 2-20-102 (n=2) 130 1170 9 18-小時SC輸注，500 µL/h LD-Tyr 143 (NA) 12.0 (NA) 1799 (NA)
LD 1952 (NA) 15.3 (NA) 33167 (NA)
ND 2-20-102 (n=3) 200 1800 9 18-小時SC輸注，500 µL/h LD-Tyr 312 (NA) 11.3 (NA) 4532 (NA)
LD 3142 (NA) 18.3 (NA) 54295 (NA)
ND 2-20-103 (n=5) 300 1800 6 18-小時SC輸注，335 µL/h LD-Tyr 300 (38.6) 14.0 (17.5) 3765 (39.7)
LD 4765 (9.9) 17.6 (11.6) 74877 (5.8)
ND 2-20-103 (n=5) 300 2700 9 18-小時SC輸注，500 µL/h LD-Tyr 403 (53.4) 11.4 (11.8) 5387 (59.4)
LD 7843 (10.2) 17.4 (11.0) 121456 (15.9)
由以上詳述之研究得到的LD-Tyr及所得LD之綜合平均濃度分別描繪於 圖 6及 圖 7中。 實驗性實例 15 - 家豬體內的包含 TRIS 之 高濃度 LD-Tyr 調配物之藥代動力學及局部部位反應研究 實驗性實例 15A - 1% CD
使用如 表 28中詳述的包含1% CD及不同量之TRIS之幾種高濃度LD-Tyr調配物及如 表 29中詳述的給藥方案在家豬體內完成一系列PK及局部毒性研究。在18-小時連續SC輸注至雌性家豬後，測定LD-Tyr以及由其所得之LD的PK概況。使用連接至輸液套件(Accu-chek®，FlexLink，Roche)之Crono-ND輸注泵(Canè SpA Medical Technology，Rivoli，Italy)在每個動物之一個輸注部位投與各調配物。
在以下時間點自豬收集用於測定LD-Tyr及LD血漿含量之血液樣本： 0 (給藥前)、開始輸注後30 min、1h、2h、6h、8h、9h、10h、12h、14h、18h、18.5h、19h、21h、23h及26h。 表 28
測試項 (w/v%) LD-Tyr 30% LD-Tyr 37% LD-Tyr 44%
LD-酪胺酸 30 37 44
卡比多巴 1.00 1.00 1.00
聚山梨醇酯80 0.30 0.30 0.30
抗壞血酸 0.50 0.50 0.50
N-乙醯半胱胺酸(NAC) 0.50 0.50 0.50
三木甲胺(TRIS) 11.50 13.00 15.00
L-精胺酸 5.50 6.50 8.00
WFI 67.5 61.0 52.80
最終pH 8.17 8.20 8.14
表 29
N= 測試項 LD-Tyr/ CD 標稱濃度 (%w/v) 每日劑量 (LD-Tyr/ CD mg/d) 輸注速率 (µL/hr) 輸注體積 (mL) 輸注持續時間 (h)
5 LD-Tyr 30/1 2700/90 500 9 18
5 LD-Tyr 37/1 2775/75 415 7.5 18
5 LD-Tyr 44/1 2640/60 335 6 18
PK 結果
所得之PK參數之概述提供於 表 30中。 表 30
測試項 LD-Tyr/CD 標稱濃度 (% w/v) 動物數 * LD-Tyr/CD 每日劑量 (mg) 分析物 PK 參數
Cmax (ng/mL) tmax (h) AUCt (ng*h/mL)
LD-Tyr 30/1 n=3 2700/ 90 LD-Tyr 144.4 11.33 1151.3
LD 3877.7 15.33 66682
37/1 n=3 2755/ 75 LD- Tyr 203.9 23 666.7
LD 5418.4 17.33 83736
44/1 n=1 2640/ 60 LD- Tyr 236.51 18 3499.9
LD 5129.5 18 73609
由以上詳述之研究得到的LD之綜合平均濃度描繪於 圖 8中。
基於結果且在此研究之條件下，可推斷在輸注9 mL LD-Tyr 30%、7.5 mL LD-Tyr 37%或6 mL LD-Tyr 44%之後，未觀測到LD之全身性暴露之顯著差異。 局部部位反應
在泵移除後立即檢查輸注部位之所有局部反應。記錄所有皮膚反應(例如紅斑、水腫/腫脹)，且根據如 表 31所提供之用於對皮膚刺激評分的5分Draize量表來評分。 表 31
分數 紅斑及焦痂形成 水腫形成
0 無紅斑 無水腫
1 極輕微紅斑(幾乎不可察覺) 極輕微水腫(幾乎不可察覺)
2 界限分明之紅斑 界限分明之水腫(區域邊緣由於明確之凸起而界限分明)
3 中度紅斑 中度水腫(凸起大約1 mm)
4 重度紅斑(甜菜紅)至妨礙紅斑分級之焦痂形成 重度水腫(凸起超過1 mm且延伸超出暴露區域)
結果顯示無任一種測試調配物誘發顯著局部皮膚反應。在泵移除後立即觀測到極輕微至界限分明之紅斑及水腫(等級1至2)，如 表 32中所示。 表 32
測試項 紅斑及焦痂形成分數 水腫形成分數
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
LD-Tyr 30% 2 0 3 0 0 5 0 0 0 0
LD-Tyr 37% 2 3 0 0 0 2 1 2 0 0
LD- Tyr 44% 4 1 0 0 0 4 1 0 0 0
實驗性實例 15B - 0.5% CD
使用如 表 33中詳述的包含0.5% CD及不同量之TRIS之幾種高濃度LD-Tyr調配物及如 表 34中詳述的給藥方案在家豬體內完成一系列PK及局部毒性研究。在18-小時連續SC輸注至雌性家豬後，測定LD-Tyr以及由其所得之LD的PK概況。使用連接至輸液套件(Accu-chek®，FlexLink，Roche)之Crono-ND輸注泵(Canè SpA Medical Technology，Rivoli，Italy)在每個動物之一個輸注部位投與各調配物。
在以下時間點自豬收集用於測定LD-Tyr及LD血漿含量之血液樣本：
0 (給藥前)、開始輸注後30 min、1h、2h、6h、8h、9h、10h、12h、14h、18h、18.5h、19h、21h、23h及26h。 表 33
測試項 (w/v%) LD-Tyr 30% LD-Tyr 37% LD-Tyr 44%
LD-酪胺酸 30 37 44
卡比多巴 0.50 0.50 0.50
聚山梨醇酯80 0.30 0.30 0.30
抗壞血酸 0.50 0.50 0.50
N-乙醯半胱胺酸(NAC) 0.50 0.50 0.50
L-精胺酸 5.50 6.50 8.00
三木甲胺(TRIS) 11.50 13.00 15.00
WFI 69.25 61.50 53.00
最終pH 8.25 8.13 8.17
表 34
N= 測試項 LD-Tyr/ CD 標稱濃度 (%w/v) 每日劑量 (LD-Tyr/ CD  mg/d) 輸注速率 (µL/hr) 輸注體積 (mL) 輸注持續時間 (h)
5 LD-Tyr 37/0.5 2775/37.5 415 7.5 18
5 LD-Tyr 44/0.5 2640/30 335 6 18
5 LD-Tyr 30/0.5 2700/45 500 9 18
PK 結果
所得之PK參數之概述提供於 表 35中。 表 35
測試項 LD-Tyr/CD 標稱濃度 (% w/v) LD-Tyr/CD 每日劑量 (mg) 分析物 動物數 * PK 參數
Cmax (ng/mL) tmax (h) AUCt (ng*h/mL)
LD-Tyr 30/0.5 2775/37.5 LD-Tyr n=2 444.8 10.0 4799.5
LD 3648.0 16.25 55206.5
37/0.5 2640/30 LD- Tyr n=3 490.6 15.0 5602.1
LD 3404.6 18.33 51791.0
44/0.5 2700/45 LD- Tyr n=1 49.6 2 534.3
LD 2020.7 14 33736.0
由以上詳述之研究得到的LD之綜合平均濃度描繪於 圖 9中。
基於結果且在此研究之條件下，可推斷在輸注9 mL LD-Tyr 30%、7.5 mL LD-Tyr 37%或6 mL LD-Tyr 44%之後，未觀測到LD之全身性暴露之顯著差異。 局部部位反應
在泵移除後立即檢查輸注部位之所有局部反應。記錄所有皮膚反應(例如紅斑、水腫/腫脹)，且根據如 表 31所提供之用於對皮膚刺激評分的5分Draize量表來評分。
大部分處理部位未觀測到顯著局部皮膚反應。在泵移除後立即觀測到之反應為極輕微至中等(等級1至3)紅斑及水腫，如 表 36中所示。 表 36
測試項 紅斑及焦痂形成分數 水腫形成分數
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
LD-Tyr 30% 0 3 1 1 0 0 2 2 1 0
LD-Tyr 37% 2 1 1 1 0 0 3 1 1 0
LD-Tyr 44% 1 1 1 2 0 4 1 0 0 0
實驗性實例 16 - 投與含不同濃度之 LD-Tyr 及 CD 之 調配物的家豬體內的藥代動力學及局部部位反應研究
使用如 表 37中詳述的包含不同量之CD之幾種濃度之LD-Tyr調配物及如 表 38中詳述的給藥方案在家豬體內完成一系列PK及局部部位反應研究。在18-小時連續SC輸注至雌性家豬後，測定LD-Tyr以及由其所得之LD的PK概況。使用連接至輸液套件(Accu-chek®，FlexLink，Roche)之Crono-ND輸注泵(Canè SpA Medical Technology，Rivoli，Italy)在每個動物之一個輸注部位投與各調配物。
在以下時間點自豬收集用於測定LD-Tyr及LD血漿含量之血液樣本：
0 (給藥前)、開始輸注後30 min、1h、2h、6h、8h、9h、10h、12h、14h、18h、18.5h、19h、21h、23h及26h。 表 37
測試項(w/v%) LD-Tyr 30% LD-Tyr 30% LD-Tyr 44%
LD-酪胺酸基質 30 30 44
卡比多巴 0.50 1.50 1.0
聚山梨醇酯80 0.30 0.30 0.30
抗壞血酸 0.50 0.50 0.50
N-乙醯半胱胺酸(NAC) 0.50 0.50 0.50
L-精胺酸 18.10 18.10 25.70
WFI 65.33 65.14 53.51
最終pH 8.4 8.42 8.35
表 38
n= 測試項 LD-Tyr/CD 標稱濃度 (%w/v) 每日劑量 (LD-Tyr/ CD mg/day) 輸注速率 (µL/hr) 輸注體積 (mL) 輸注持續時間 (h)
5 LD-Tyr 30/0.5 2700/45 500 9 18
5 LD-Tyr 30/1.5 2700/135 500 9 18
5 LD-Tyr 44/1 2640/60 335 6 18
PK 結果
所得之PK參數之概述提供於 表 39中。 表 39
測試項 標稱濃度 LD-Tyr/CD (% w/v) 動物數* LD-Tyr/CD 每日劑量(mg) 分析物 PK 參數
C max(ng/mL) t max (h) AUC t(ng*h/mL)
LD-Tyr 30 / 0.5 n=5 2700/45 LD-Tyr 453.2 8.8 5454.0
LD 8027.0 12.8 116400.0
30 / 1.5 n=5 2700/135 LD- Tyr 985.8 12.4 13517.0
LD 9287.8 18.9 142890.0
44 / 1 n=4 2640/60 LD- Tyr 737.7 11.6 8131.2
LD 8406.4 15.1 127150.0
由以上詳述之研究得到的LD之綜合平均濃度描繪於 圖 10中。 局部部位反應
在泵移除後立即檢查輸注部位之所有局部反應。記錄所有皮膚反應(例如紅斑、水腫/腫脹)，且根據如 表 31所提供之用於對皮膚刺激評分的5分Draize量表來評分。
所有處理部位未觀測到顯著局部皮膚反應。在泵移除後立即觀測到之反應為極輕微至界限分明之紅斑(等級1至2)，如 表 40中所示。 表 40
測試項 紅斑及焦痂形成分數 水腫形成分數
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
LD-Tyr 30% / CD 0.5% 3 2 0 0 0 5 0 0 0 0
LD-Tyr 30% / CD 1.5% 3 2 0 0 0 5 0 0 0 0
LD-Tyr 44% / CD 1% 3 0 2 0 0 5 0 0 0 0
實驗性實例 17 - CD 滴定
藉由比較連續SC輸注LD-Tyr 30%及不同濃度之CD (0.5-1.5%)之組合後的LD血漿濃度來評定CD劑量對LD全身性暴露量的作用。資料係獲自各種臨床前研究(參見 表 41)且根據動物之體重標準化。LD之綜合平均標準化血漿濃度展示於 圖 11中。 表 41 - 用於評定 CD 滴定之 LD-Tyr/CD 劑量
研究編號 動物數 LD-Tyr/CD 濃度 (% w/v) LD-Tyr/CD 每日劑量(mg)
ND 2-20-106 5 30 / 0.5 2700 / 45
ND 2-20-103 5 30 / 0.75 2700 / 67.5
ND 2-20-104 3 30 / 1 2700 / 90
ND 2-20-106 5 30 / 1.5 2700 / 135
應注意，結果顯示，與CD劑量無關，輸注含各種濃度之CD的LD-Tyr 30%之後的LD血漿濃度彼此類似。 實驗性實例 18 - 彈丸及皮下投與 30% LD-Tyr 調配物之後的 PK 及局部部位反應研究
使用如 表 42中詳述的包含不同量之CD之幾種濃度之LD-Tyr調配物及如 表 43中詳述的給藥方案在家豬體內完成一系列PK及局部毒性研究。在18-小時連續SC輸注至雌性家豬後，測定LD-Tyr以及由其所得之LD的PK概況。使用連接至輸液套件(Accu-chek®，FlexLink，Roche)之Crono-ND輸注泵(Canè SpA Medical Technology，Rivoli，Italy)在每個動物之一個輸注部位投與各調配物。
在以下時間點自豬收集用於測定LD-Tyr及LD血漿含量之血液樣本：
0 (給藥前)、開始彈丸注射投與後10 min(彈丸結束)、15 min、30 min、45 min、60 min、75 min、90 min、120 min及240 min。 表 42
測試項 (w/v%) LD-Tyr 30%
LD-酪胺酸基質 30
卡比多巴 1.00
聚山梨醇酯80 0.30
抗壞血酸 0.50
N-乙醯半胱胺酸(NAC) 0.50
L-精胺酸 18.10
WFI 66.92
最終pH 8.42
表 43
n= 測試項 LD-Tyr/CD 標稱濃度 (%w/v) 彈丸 輸注 總 LD-Tyr/CD 每日劑量 (mg)
體積 (mL) 持續時間 (min) LD-Tyr/CD 劑量 (mg) 體積 (mL) 速率 (µL/hr) 持續時間 (hr) LD-Tyr/CD 劑量 (mg)
5 ND1601 30/1 0.7 10 210/7 1 485 ~2 300/10 510/17
5 ND1601 30/1 1.2 10 360/12 1 485 ~2 300/10 660/22
5 ND1601 30/1 1.7 10 510/17 1 485 ~2 300/10 810/27
PK 結果
LD-Tyr及所得LD在家豬體內之綜合平均PK參數展示於 表 44中。LD-Tyr及所得LD之綜合平均血漿濃度展示於 圖 12中。 表 44 - 彈丸輸注及 2- 小時連續 SC 投與 LD-Tyr 後家豬體內之 綜合 PK 參數
測試項 標稱濃度 LD/CD (% w/v) 彈丸體積 (mL) LD-Tyr/CD 彈丸劑量 (mg) LD-Tyr/CD 每日劑量 (mg) 分析物 PK 參數
Cmax (ng/mL) tmax (h) AUCt (ng*h/m L)
LD- Tyr 30 / 1 0.7 210/7 510/17 LD-Tyr 572.9 1.3 1176.5
LD 2574.6 2.2 7362.9
30 / 1 1.2 360/12 660/22 LD- Tyr 933.3 0.9 1633.9
LD 4264.6 1.4 11744.0
30 / 1 1.7 510/17 810/27 LD- Tyr 1347.0 1.2 2432.2
LD 5814.7 2 16638.0
基於結果且在此研究之條件下，可推斷將彈丸注射體積自0.7 mL增加至1.2 mL，隨後增加至1.7 mL，繼之以相同LD-Tyr/CD濃度(30% / 1%)之2-小時連續輸注使得LD全身性暴露量與劑量成比例增加。
結果亦表明，相較於連續SC輸注LD-Tyr而不彈丸注射，在連續SC輸注之前彈丸注射LD-Tyr可降低LD tmax。 局部輸注部位反應
在泵移除後立即檢查輸注部位之所有局部反應。記錄所有皮膚反應(例如紅斑、水腫/腫脹)，且根據如 表 31所提供之用於對皮膚刺激評分的5分Draize量表來評分。
所有處理部位未觀測到顯著局部皮膚反應。在泵移除後立即觀測到之反應為極輕微至界限分明之水腫(等級1至2)，如 表 45中所示。 表 45
測試項 紅斑及焦痂形成分數 水腫形成分數
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
LD-Tyr 30% / CD 1%, 0.7 mL 彈丸 5 0 0 0 0 5 0 0 0 0
LD-Tyr 30% / CD 1%, 1.2 mL 彈丸 5 0 0 0 0 0 4 1 0 0
LD-Tyr 30% / CD 1%, 1.7 mL 彈丸 5 0 0 0 0 0 2 3 0 0
實驗性實例 19 - 各種調配物在 24h SC 投與後在家豬體內之局部耐受性及病理學研究
測試在根據如 表 47詳述之給藥方案，在家豬體內24h SC投與如 表 46中詳述之調配物及媒劑後，注射部位的局部耐受性及病理學。 表 46
測試項   成分 (w/v%) F1 F2 F3 F4 F5 V1 V2 V3 V4 V5
LD- 酪胺酸 30 30 30 30 30 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
卡比多巴單水合物 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
L- 精胺酸 22.60 12.40 5.20 8.00 7.20 22.60 12.40 5.20 8.00 7.20
乙醇胺 0.00 4.00 6.50 0.00 0.00 0.00 4.00 6.50 0.00 0.00
二乙醇胺 0.00 0.00 0.00 9.00 0.00 0.00 0.00 0.00 9.00 0.00
二乙胺 0.00 0.00 0.00 0.00 5.60 0.00 0.00 0.00 0.00 5.60
抗壞血酸 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
NAC 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
HCl 37% 0.00 添加一定量HCl以達至所需pH，待與對應調配物比較
WFI 60.00 62.00 68.00 65.00 67.00 60.00 62.00 68.00 65.00 67.00
最終 pH 8.66 8.88 8.92 8.72 8.75 8.81 8.77 8.77 8.85 8.71
表 47
處理代碼 調配物描述 LD-Tyr/CD 濃度 (mg/mL) 輸注體積 (mL) 輸注速率 (µL/h) 輸注持續時間 (h)
F1 L-Arg 300/13 9 485×18h + 50×6h 24
F2 乙醇胺LD
F3 乙醇胺HD
F4 二乙胺
F5 二乙醇胺
V1 L-Arg媒劑 0
V2 乙醇胺LD媒劑
V3 乙醇胺HD媒劑
V4 二乙胺媒劑
V5 二乙醇胺媒劑
S1 生理鹽水
NG Sham - Neria護針器插入 0 N/A N/A N/A
結果
基於組織病理學結果，推斷乙醇胺、二乙醇胺及二乙胺類調配物(F2至F5及V2至V5)在以9 mL之體積24小時SC輸注後不耐受。相比之下，非胺類之F1/V1調配物耐受。 實驗性實例 20 - 另外的調配物在 24h SC 投與後在家豬體內之局部耐受性及病理學研究
測試在根據如 表 49詳述之給藥方案，在家豬體內24h SC投與如 表 48中詳述之調配物及媒劑後，注射部位的局部耐受性及病理學。 表 48
測試項    成分 (mg/mL) F1 F2 F4 F5 F6 F7 F8
批次 NB165-36 NB165-36 NB165-36 NB165-36 NB165-36 NB165-36 NB165-36
LD-酪胺酸 300.00 300.00 300.00 300.00 300.00 300.00 300.00
卡比多巴單水合物 13.00 13.00 13.00 13.00 13.00 13.00 13.00
L-精胺酸 240.00 180.00 180.00 240.00 240.00 180.00 240.00
乙醇 155.50 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 155.50
DMA 0.00 140.55 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
PEG300 0.00 0.00 250.00 250.00 250.00 135.00 0.00
MgCl 2 0.00 0.00 0.00 100.00 100.00 50.00 50.00
抗壞血酸 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
NAC 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
WFI q.s 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
最終pH 8.92 8.74 8.53 7.38 7.26 7.64 7.91
表 49
處理代碼 LD-Tyr/CD 濃度 (mg/mL) LD-Tyr/CD 每日劑量 (mg) 體積 (mL) 輸注速率 (µL/h) 輸注持續時間 (h)
F1 300/13 2700/117 9 485×18h + 50×6h 24
F2
F4
F5
F6
F7
F8
S1 0 0
結果
基於組織病理學結果，可推斷所有所測試調配物在以9 mL之體積24小時SC輸注後具有良好耐受性。根據另外的化學實驗(穩定性等)，決定聚焦於調配物F1及F4，其中應注意，F4展現比F1更佳之局部耐受性。 實驗性實例 21 - 包含 PEG 300 及 / 或乙醇之調配物在 24h SC 投與後在家豬體內之局部耐受性研究
測試在根據如 表 51詳述之給藥方案，在家豬體內24h SC投與如 表 50中詳述之調配物及媒劑後，注射部位的局部耐受性及病理學。 表 50
測試項 成分 (mg/mL) F1 F2 F3
LD-酪胺酸 300.00 300.00 300.00
卡比多巴單水合物 13.00 13.00 13.00
L-精胺酸 200.00 200.00 200.00
乙醇 116.64 0.00 116.64
PEG300 0.00 112.50 56.25
NAC 10.00 10.00 10.00
WFI q.s 100.00 100.00 100.00
最終pH 8.53 8.57 8.59
表 51
處理代碼 LD-Tyr/CD 濃度 (mg/mL) LD-Tyr/CD 每日劑量 (mg) 輸注體積 (mL) 輸注速率 (µL/h) 輸注持續時間 (h)
F1 300/13 2700/117 9 485×18h + 50×6h 24
F2
F3
S1 0 0
結果
在泵移除後立即檢查輸注部位之所有局部反應。記錄所有皮膚反應(例如紅斑、水腫/腫脹)，且根據如表31所提供之用於對皮膚刺激評分的5分Draize量表來評分。
所有處理部位未觀測到顯著局部皮膚反應。在泵移除後立即觀測到之反應為極輕微至中等(等級1至3)紅斑或水腫，如 表 52中所示。 表 52 - 緊接在 泵移除後輸注部位處發生之局部反應
測試項 紅斑及焦痂形成分數 水腫形成分數
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4
F1 (n=10) 8 2 0 0 0 2 4 4 0 0
F2 (n=10) 10 0 0 0 0 3 4 3 0 0
F3 (n=10) 7 2 0 1 0 3 3 4 0 0
此外，基於組織病理學結果且在此研究之條件下，可推斷所有三個調配物(F1至F3)均在以9 mL之體積24小時SC輸注後具有良好耐受性。 實驗性實例 22 - 以包含乙醇之調配物SC 投與 LD-Tyr 後， 左旋多巴 (LD) 之藥物動力學 (PK)
此研究之目標在於測定在家豬體內18-小時連續皮下(SC)投與包含30& LD-Tyr及乙醇之調配物後，LD-Tyr之藥物動力學(PK)。 表 53提供在此研究中測試之LD-Tyr調配物。 表 53
調配物組成 標稱濃度(mg/ml)
LD-酪胺酸 300.00
卡比多巴 13.00
L-精胺酸 240.00
EtOH 155.50
NAC 10.00
WFI q.s
以9或18 ml (9 mL之2個部位)之體積，在18-小時連續皮下投與中，於 表 53之調配物中向動物給藥2700或5400 mg之LD-Tyr。
圖 13展示2700 mg給藥方案的綜合平均血漿LD-Tyr及LD濃度對比時間概況。亦展示PK參數。
圖 14展示5400 mg給藥方案的綜合平均血漿LD-Tyr及LD濃度對比時間概況。亦展示PK參數。
圖 15展示2700及5400 mg給藥方案的綜合平均血漿LD濃度對比時間概況。
表 54提供PK結果之概述。呈現於 圖 15以及 表 54中之結果顯示LD-Tyr之劑量比例。 表 54
測試項 平均體重 動物數 * LD-Tyr/CD 每日劑量 (mg) 分析物 PK 參數
C max(ng/mL) t max(h) AUC t(ng*h/mL)
LD-Tyr 45.67±1.04 n=5 2700/117 LD-Tyr 707.3±282.7 14 8210.3±4117.7
LD 8600.7±1212.4 18 140732.0±16821.7
45.65±0.77 n=3 5400/234 LD-Tyr 1610.3±901.5 14 21194.7±8567.5
LD 14819.0±591.2 18 260763.0±7323.3
實驗性實例 23
為了使LD-Tyr調配物中之抗氧化劑最佳化，製備以下調配物，且分析評定。 表 55 - 初始調配物
成分 (mg/ml) 對照 F1 F2 F3
LD- 酪胺酸 300 300 300 300
卡比多巴 13 13 13 13
NAC 10 10 20 0
抗壞血酸 0 10 0 20
L- 精胺酸 240 240 240 240
乙醇 155.5 155.5 155.5 155.5
表 56 - 分析結果
抗氧化劑 T=0 在 2-8 ℃ 下 1 個月 在 25 ℃ 下 1 個月
   主降解劑 (MD) CD 雜質總量 主降解劑 (MD) CD 雜質總量 主降解劑 (MD) CD 雜質總量
10 mg/ml NAC ( 對照 ) 0.12 0.52 0.52 0.87 0.93 1.34
10 NAC mg/ml +10 Asc mg/ml ＜0.05 ＜0.05 (0.02) ＜0.05 (0.02) 0.33 0.07 0.49
20 mg/ml NAC 0.13 0.40 0.40 0.72 0.80 1.22
20 mg/ml Asc 0.33 0.86 0.86 1.66 1.48 3.16
表 56中呈現之結果顯示抗氧化劑中之一者單獨皆不防止雜質，且其組合防止。因此，抗壞血酸及NAC中之每一者之最終量將介於約0.1%與約1%。
亦製備 表 57中詳述之以下另外的調配物，且使用如 表 58a及 表 58b中詳述之兩種分析方法來量測其在時間0處之分析值。 表 57
成分 (mg/ml) F1 F2 F3 F4 F5
LD- 酪胺酸 300 300 300 300 300
卡比多巴 13 13 13 13 13
NAC 10 10 10 10 10
抗壞血酸 0 2.5 5 7.5 10
L- 精胺酸 240 240 240 240 240
乙醇 155.5 155.5 155.5 155.5 155.5
表 58a
T=0
濃度 (mg/ml) MD CD 雜質總量
10 NAC ( 對照 ) 0.07 0.38
2.5 Asc+ 1 0 NAC ND 0.30
5 Asc+ 1 0 NAC ND 0.30
7.5 Asc+ 1 0 NAC ND 0.30
1 0 Asc+ 1 0 NAC ND 0.30
表 58b
   T=0
濃度 (mg/ml) MD CD 雜質總量
10 NAC ( 對照 ) 0.07 0.63
2.5 Asc+ 1 0 NAC ND 0.55
5 Asc+ 1 0 NAC ND 0.43
7.5 Asc+ 1 0 NAC ND 0.44
1 0 Asc+ 1 0 NAC ND 0.44
一旦抗壞血酸之量經最佳化，則亦將使NAC之量最佳化。用於最佳化NAC之量的考慮調配物提供於下 表 59中：
成分 (mg/ml) F1 F2 F3 F4 F5
LD- 酪胺酸 300 300 300 300 300
卡比多巴 13 13 13 13 13
NAC 0 2.5 5 7.5 10
抗壞血酸 0-10* 0-10* 0-10* 0-10* 0-10*
L- 精胺酸 240 240 240 240 240
乙醇 155.5 155.5 155.5 155.5 155.5
*根據抗壞血酸量之最佳化設定 等效物
雖然本文中已說明及描述本發明之某些特徵，但熟習此項技術者可想到許多修改、替代、改變及等效物。因此，應理解，隨附申請專利範圍意欲涵蓋屬於本發明之真實精神內之所有此類修改及變化。本說明書中使用之表述成分量、反應條件等之所有數值應理解為在所有情況下由術語「約」修飾，即使未關於任一個所揭示實施例特別敍述術語「約」亦如此。 以引用方式併入
本文所提及之所有專利、公開專利申請案、網站及其他參考文獻之全部內容特此明確地以全文引用之方式併入本文中。
圖 1為曲線圖，描繪在2-8℃下，隨時間推移，包含指定鹼之LD-Tyr調配物中LD-Tyr-二酮哌𠯤(LD-Tyr-DKP)形成之速率。
圖 2為曲線圖，描繪在25℃下，隨時間推移，包含指定鹼之LD-Tyr調配物中LD-Tyr-二酮哌𠯤(LD-Tyr-DKP)形成之速率。
圖 3呈現在大鼠血液中培育之後，LD-Tyr之K RBC/PL。
圖 4呈現在迷你豬血液中培育後，LD-Tyr之K RBC/PL。
圖 5呈現在人類血液中培育之後，LD-Tyr之K RBC/PL。
圖 6呈現在連續皮下輸注18小時後，家豬體內之綜合平均血漿LD-Tyr濃度對比時間概況。
圖 7呈現在連續皮下輸注LD-Tyr 18小時後，家豬體內之綜合平均血漿LD濃度對比時間概況。
圖 8呈現在連續皮下輸注高濃度之LD-Tyr及1% CD 18小時後，家豬體內之綜合平均血漿LD濃度對比時間概況。
圖 9呈現在連續皮下輸注高濃度之LD-Tyr及0.5% CD 18小時後，家豬體內之綜合平均血漿LD濃度對比時間概況。
圖 10呈現在連續皮下輸注LD-Tyr及不同量之CD 18小時後，家豬體內之綜合平均血漿LD濃度對比時間概況。
圖 11呈現在18小時連續SC輸注30% LD-Tyr以及不同濃度之CD後，家豬體內之綜合平均標準化LD血漿濃度對比時間概況。
圖 12呈現在不同體積之彈丸輸注及2-hr連續SC輸注30% LD-Tyr及1% CD後，家豬體內之綜合平均血漿LD濃度對比時間概況。
圖 13展示2700 mg給藥方案的綜合平均血漿LD-Tyr及LD濃度對比時間概況。亦展示PK參數。
圖 14展示5400 mg給藥方案的綜合平均血漿LD-Tyr及LD濃度對比時間概況。亦展示PK參數。
圖 15展示2700及5400 mg給藥方案的綜合平均血漿LD濃度對比時間概況。
Figure 111108871-A0101-11-0002-1

Claims (51)

  1. 一種由下式(I)或(III)表示之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽： [化學式1]
    Figure 03_image001
    其中R為可經取代之胺基酸側鏈； R 1與R 2可能相同或不同，且各獨立地為可經取代之氫原子、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷醯基、膦醯基、亞磺酸基或糖基，其限制條件為R 1及R 2不同時為氫原子； R 3與R 4可能相同或不同，且各獨立地為氫原子或C 1-C 6烷基；且 R 5為氫原子；或 [化學式3]
    Figure 03_image003
    其中R 11與R 12相同或不同且各自為可經取代之氫、烷基、烷醯基、P(=O)(OH) 2、S(=O)(OH)或糖基； R 13為可經取代之烷基、-R 15-O-R 16或含有至少一個氮原子之5員雜環基，其中R 15為伸烷基，且R 16為可經取代之氫、烷基、P(=O)(OH) 2、S(=O)(OH)或糖基；且 R 14為氫或烷基； 其限制條件為排除以下化合物； (2S)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-3-(3,4-二乙醯氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-6-[(2-氯苯基)甲氧羰基胺基]己醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-(3,4-二羥基苯基)丙醯基]胺基]-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-苯基丙醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2R)-2-胺基-3-苯基丙醯基]胺基]-3-(3,4-二乙醯氧基苯基)丙酸，及 (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-5-甲氧基-5-側氧基戊醯基]胺基]-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸。
  2. 如請求項1之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3、R 4及R 5為氫原子，且 R 1與R 2相同或不同，且各自為氫原子、乙醯基或膦醯基，其限制條件為R 1及R 2不同時為氫原子。
  3. 如請求項1或2之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3、R 4及R 5為氫原子， R 1為氫原子，且 R 2為膦醯基。
  4. 如請求項1至3中任一項之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 該胺基酸側鏈之胺基酸為麩胺酸、纈胺酸、丙胺酸、離胺酸、3,4-二羥基苯丙胺酸或酪胺酸。
  5. 左旋多巴胺基酸複合物，其選自由以下組成之群： (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-膦醯氧基丙醯基]胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸， (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-(4-膦醯氧基苯基)丙醯基]胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸， (2S)-2-胺基-5-[[(1S)-1-羧基-2-(3,4-二乙醯氧基苯基)乙基]胺基]-5-側氧基-戊酸， (2S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-[(2-甲基-2-膦醯氧基丙醯基)胺基]丙酸， 及 (2S)-2-[[(2S)-2-胺基-3-[4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羥基-6-(羥基甲基)氧雜環己-2-基]氧基苯基]丙醯基]胺基]-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸。
  6. 一種液體醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  7. 一種用於神經退化性疾病及/或由腦內多巴胺濃度降低引起之疾病或症狀的治療劑，該治療劑包含如請求項1至5中任一項之左旋多巴胺基酸複合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  8. 如請求項7之治療劑，其中 該神經退化性疾病及/或該由腦內多巴胺濃度降低引起之疾病或症狀為帕金森氏病(Parkinson's disease)。
  9. 一種液體醫藥組合物，其包含： 式(II)之左旋多巴-酪胺酸結合物(LD-Tyr)：
    Figure 03_image253
    其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合；及 穩定劑。
  10. 如請求項9之液體醫藥組合物，其包含約10至約45 % w/v之該LD-Tyr、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  11. 如請求項9之液體醫藥組合物，其包含至少約30 % w/v之該LD-Tyr、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  12. 如請求項10或請求項11之液體醫藥組合物，其包含約30至約45 % w/v之該LD-Tyr、其鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物、離子、兩性離子、醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  13. 如請求項9至12中任一項之液體醫藥組合物，其中該穩定劑之存在量為約0.1至約30 % w/v。
  14. 如請求項9至13中任一項之液體醫藥組合物，其中該穩定劑包含鹼。
  15. 如請求項14之液體醫藥組合物，其中該鹼係選自由以下組成之群：精胺酸、NaOH、NH 4OH、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺及其任何組合。
  16. 如請求項15之液體醫藥組合物，其中該鹼係選自由以下組成之群：精胺酸、NH 4OH、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺及其任何組合。
  17. 如請求項16之液體醫藥組合物，其中該鹼係選自由以下組成之群：L-Arg、二乙胺及其組合。
  18. 如請求項17之液體醫藥組合物，其中該鹼係選自由以下組成之群：L-Arg、乙醇胺及其組合。
  19. 如請求項14至18中任一項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物包含約0.1至約30 % w/v之該鹼。
  20. 如請求項19之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物包含約1.5至約20 % w/v之該鹼。
  21. 如請求項9至20中任一項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物在約25℃下之pH介於約5至約10之範圍。
  22. 如請求項21之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物在約25℃下之pH介於約8至約10之範圍。
  23. 如請求項22之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物在約25℃下之pH介於約8至約9之範圍。
  24. 如請求項9至23中任一項之液體醫藥組合物，其進一步包含去羧酶抑制劑。
  25. 如請求項24之液體醫藥組合物，其中該去羧酶抑制劑為卡比多巴(carbidopa)。
  26. 如請求項24或25中任一項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物包含約0.25至約1.5 % w/v之該去羧酶抑制劑。
  27. 如請求項9至26中任一項之液體醫藥組合物，其進一步包含抗氧化劑，或兩種或更多種抗氧化劑之組合。
  28. 如請求項27之液體醫藥組合物，其中該抗氧化劑各獨立地選自由以下組成之群：抗壞血酸或其鹽、半胱胺酸、亞硫酸氫鹽或其鹽、麩胱甘肽、酪胺酸酶抑制劑、Cu 2+螯合劑及其任何組合。
  29. 如請求項28之液體醫藥組合物，其中該半胱胺酸為N-乙醯半胱胺酸(N-acetyl cysteine；NAC)。
  30. 如請求項27至29中任一項之液體醫藥組合物，其中該抗氧化劑為抗壞血酸及NAC之組合。
  31. 如請求項27至30中任一項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物包含約0.05至約1.5 % w/v之該抗氧化劑或該抗氧化劑組合。
  32. 如請求項1至31中任一項之液體醫藥組合物，其進一步包含以下中之至少一者：兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase；COMT)抑制劑、單胺氧化酶(monoamine oxidase；MAO)抑制劑、界面活性劑、緩衝液、酸、溶劑及其任何組合。
  33. 如請求項32之液體醫藥組合物，其中該緩衝液為TRIS。
  34. 如請求項32至33中任一項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物包含約5.0至約40.0 % w/v之該緩衝液。
  35. 如請求項1至34中任一項之液體醫藥組合物，其中該穩定劑包含聚乙二醇。
  36. 如請求項1至35中任一項之液體醫藥組合物，其中在2至8℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含少於約1.5 %w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。
  37. 如請求項36之液體醫藥組合物，其中在2至8℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含少於約0.8 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。
  38. 如請求項1至36中任一項之液體醫藥組合物，其中在25℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含少於約5.0 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。
  39. 如請求項38之液體醫藥組合物，其中在25℃下兩週後，該液體醫藥組合物包含不超過約4.0 % w/v之LD-Tyr-二酮哌𠯤。
  40. 一種治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況的方法，其中該方法包含投與有效量之如請求項1至39中任一項之液體醫藥組合物。
  41. 如請求項40之方法，其中該神經退化性病況為帕金森氏病。
  42. 如請求項40或請求項41之方法，其中該液體醫藥組合物係伴隨其他活性成分向患者投與。
  43. 如請求項42之方法，其中該其他活性成分係選自由以下組成之群：去羧酶抑制劑、COMT抑制劑、MAO抑制劑及其任何組合。
  44. 如請求項40至43中任一項之方法，其中該液體醫藥組合物係實質上持續地向該患者投與。
  45. 如請求項40至44中任一項之方法，其中該液體醫藥組合物係皮下投與。
  46. 如請求項1至39中任一項之液體醫藥組合物，其用於治療神經退化性病況及/或以腦內多巴胺含量降低為特徵之病況。
  47. 如請求項46之液體醫藥組合物，其中該神經退化性病況為帕金森氏病。
  48. 如請求項46或請求項47之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物係伴隨其他活性成分向該患者投與。
  49. 如請求項48之液體醫藥組合物，其中該其他活性成分係選自由以下組成之群：去羧酶抑制劑、COMT抑制劑、MAO抑制劑及其任何組合。
  50. 如請求項46至49中任一項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物係實質上持續地向該患者投與。
  51. 如請求項46至50中任一項之液體醫藥組合物，其中該液體醫藥組合物係皮下投與。
TW111108871A 2021-03-10 2022-03-10 包含左旋多巴-酪胺酸結合物之穩定液體組合物及其用途 TW202302621A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163159236P 2021-03-10 2021-03-10
US63/159,236 2021-03-10
US202263296032P 2022-01-03 2022-01-03
US63/296,032 2022-01-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202302621A true TW202302621A (zh) 2023-01-16

Family

ID=83226570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111108871A TW202302621A (zh) 2021-03-10 2022-03-10 包含左旋多巴-酪胺酸結合物之穩定液體組合物及其用途

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP4305049A1 (zh)
JP (1) JP2024509907A (zh)
KR (1) KR20230155508A (zh)
AU (1) AU2022232759A1 (zh)
BR (1) BR112023018202A2 (zh)
CA (1) CA3211324A1 (zh)
IL (1) IL305717A (zh)
MX (1) MX2023010450A (zh)
TW (1) TW202302621A (zh)
WO (1) WO2022190100A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035507A (en) * 1975-04-17 1977-07-12 Interx Research Corporation Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease
ES2070994T3 (es) * 1989-04-20 1995-06-16 Zambon Spa Profarmaco de dopamina.
US8207369B2 (en) * 2008-02-11 2012-06-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
CN110294789A (zh) * 2018-03-21 2019-10-01 海南大学 含多巴寡肽的合成方法及其在抗帕金森病前药方面的应用
SG11202102369VA (en) * 2018-10-08 2021-04-29 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024509907A (ja) 2024-03-05
CA3211324A1 (en) 2022-09-15
KR20230155508A (ko) 2023-11-10
WO2022190100A1 (en) 2022-09-15
AU2022232759A1 (en) 2023-09-07
EP4305049A1 (en) 2024-01-17
BR112023018202A2 (pt) 2023-10-03
IL305717A (en) 2023-11-01
MX2023010450A (es) 2023-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20170196828A1 (en) Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same
KR101072339B1 (ko) 프로스타시클린 유사체의 전달을 위한 화합물 및 방법
US11046640B2 (en) Water-soluble L-DOPA esters
ES2942468T3 (es) Compuestos que contienen deuterio
US5359128A (en) Malic acid derivatives and compositions for the treatment of psoriasis
JP2021504398A (ja) 特異的炎症収束性メディエーターの塩に関連する組成物及び方法
WO2019038638A1 (en) PROCESS FOR PREPARING AMIDE OF PURIFIED LEVODOPA
CN111491937A (zh) 作为精氨酸酶抑制剂的杂环化合物
TW202302621A (zh) 包含左旋多巴-酪胺酸結合物之穩定液體組合物及其用途
US20220362386A1 (en) Liquid compositions comprising a levodopa amino acid conjugate and uses thereof
US20220016253A1 (en) L-dopa and/or dopa decarboxylse inhibitors conjugated to sugar for the treatment of dopamine-responsive disorders
CN116964069A (zh) 包含左旋多巴-酪氨酸缀合物的稳定化的液体组合物及其用途
AU2010222692A1 (en) Essential fatty acid compounds
US11844754B2 (en) Methods for treatment of Parkinson's disease
US20220110901A1 (en) Fatty acid amides and uses thereof in the treatment of nausea
JP2024010252A (ja) パーキンソン病治療のための組合せ医薬
TW202339710A (zh) 用於治療帕金森氏症之方法及組合物
JP6601220B2 (ja) 糖アミノ酸およびその用途
WO2020178810A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising levodopa amide derivatives and uses thereof