TW202302156A - 用於治療ｘ連鎖肌微管性肌病之組合物及方法 - Google Patents

用於治療ｘ連鎖肌微管性肌病之組合物及方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202302156A
TW202302156A TW111109009A TW111109009A TW202302156A TW 202302156 A TW202302156 A TW 202302156A TW 111109009 A TW111109009 A TW 111109009A TW 111109009 A TW111109009 A TW 111109009A TW 202302156 A TW202302156 A TW 202302156A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
patient
mmhg
assessed
breathing
video recording
Prior art date
Application number
TW111109009A
Other languages
English (en)
Inventor
吉歐凡尼 沛睿滋
羅伯特 葛拉漢
薩爾瓦多 李可
蘇雅希 布薩德
Original Assignee
美商奧登泰斯治療有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商奧登泰斯治療有限公司 filed Critical 美商奧登泰斯治療有限公司
Publication of TW202302156A publication Critical patent/TW202302156A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/021—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes operated by electrical means
    • A61M16/022—Control means therefor
    • A61M16/024—Control means therefor including calculation means, e.g. using a processor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4716—Muscle proteins, e.g. myosin, actin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
    • A61M16/0003—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure
    • A61M2016/0027—Accessories therefor, e.g. sensors, vibrators, negative pressure pressure meter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3306—Optical measuring means
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3327—Measuring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/20—Blood composition characteristics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/20—Blood composition characteristics
    • A61M2230/202—Blood composition characteristics partial carbon oxide pressure, e.g. partial dioxide pressure (P-CO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/20—Blood composition characteristics
    • A61M2230/205—Blood composition characteristics partial oxygen pressure (P-O2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/40—Respiratory characteristics
    • A61M2230/42—Rate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/40—Respiratory characteristics
    • A61M2230/43—Composition of exhalation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/40—Respiratory characteristics
    • A61M2230/43—Composition of exhalation
    • A61M2230/432—Composition of exhalation partial CO2 pressure (P-CO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/63—Motion, e.g. physical activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
    • C12N2750/00011—Details
    • C12N2750/14011—Parvoviridae
    • C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
    • C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
    • C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本發明提供用於治療神經肌肉病症之組合物及方法。在某些實施例中，本發明提供了用於評估患有X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)之個體撤離及繼續撤離機械呼吸機之準備情況的組合物及方法。

Description

用於治療X連鎖肌微管性肌病之組合物及方法
本發明概言之係關於一種用於治療神經肌肉病症之方法。更具體地，本發明係關於一種用於評估患者是否準備好開始或繼續撤離機械呼吸機之參數系統及方法。
X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)為一種致命的骨骼肌單基因疾病，由肌微管素1 (MTM1)功能喪失突變引起(Laporte等人, 1996, Nat Genet13(2):175-82)。每50,000名新生男孩中有大約一名患有XLMTM，通常表現為明顯張力衰弱及呼吸衰竭(Jungbluth等人, 2008, Orphanet J Rare Dis3:26)。在極其罕見之情況下，女性會患上嚴重XLMTM。超過產後期之存活需要強化支持，包括85-90%患者出生時之呼吸支持(亦即機械通氣)、48%患者持續24小時呼吸機依賴及60%患者進行氣管造口術。尚無使患有先天性神經肌肉疾病之長期通氣患者撤離機械通氣之有效先例。
因此，此項技術需要用於評估患者是否準備好開始或繼續撤離機械呼吸機之方法。本發明滿足了該未滿足之需要。
本揭示案提供了用於評估患者是否準備好開始或繼續撤離機械呼吸機以治療與肌微管素1 (MTM1)功能喪失突變相關之疾病及病症的方法。在一些實施例中，病症為X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)。
在一個態樣中，本揭示案提供了一種使正在進行機械通氣且患有XLMTM之人類患者撤離機械通氣的方法，其中該患者先前已經投與治療有效量之包括編碼MTM1之轉殖基因之病毒載體，該方法包括：確定患者表現出以下一或多者：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之室內空氣氧飽和度(SpO 2)，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之經皮CO 2(TcCO 2)，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之潮氣末CO 2(petCO 2)，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準；及使患者在白天時間撤離機械通氣。
在前述態樣之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約94%或更高之SpO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者在費城兒童醫院神經肌肉病症嬰兒測試(Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders，CHOP INTEND)上表現出大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括：確定患者表現出以下一或多者：(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)小於5次事件/小時之呼吸暫停低通氣指數(AHI)，如藉由以開放式氣管造口術進行之多導睡眠圖(PSG)評估，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vi) TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更高，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vii)小於50 mmHg之petCO 2或CO 2分壓(ptcCO 2)，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(viii) petCO 2或ptcCO 2在睡眠期間相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估，(ix)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(x)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(xi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(xii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(xiii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xiv)SpO 2相對於患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xv)大於45 mmHg之TcCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，及(xvi) TCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估；及繼續使患者在白天時間撤離機械通氣。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出小於5個事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出petCO 2或ptcCO 2在睡眠期間相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間收縮。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出SpO 2相對於患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出大於45 mmHg之TCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出TCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者表現出在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者表現出在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在另一個態樣中，本揭示案提供了一種使正在進行機械通氣且患有XLMTM之人類患者撤離機械通氣的方法，其中該患者先前已經投與治療有效量之包括編碼MTM1之轉殖基因之病毒載體，該方法包括：量測患者之以下一或多者：(i)呼吸機上之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上之呼氣末正壓，(iv) SpO 2水準，(v) TcCO 2水準，(vi) petCO 2水準，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準；及若患者表現出以下者，則使患者在白天時間撤離機械通氣：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之經皮TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
在前述態樣之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約94%或更高之SpO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者在CHOP INTEND上表現出大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分。
在另一個態樣中，本揭示案提供了一種治療患有XLMTM且進行機械通氣之人類患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之包括編碼MTM1之轉殖基因的病毒載體；確定患者表現出以下一或多者：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之潮氣末petCO 2，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準；及在白天時間使患者撤離機械通氣。
在前述態樣之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約94%或更高之SpO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者在CHOP INTEND上表現出大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括：確定患者表現出以下一或多者：(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)小於5次事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vi) TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更高，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vii)小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(viii) petCO 2或ptcCO 2在睡眠期間相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估，(ix)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(x)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(xi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(xii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(xiii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xiv) SpO 2相對於患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xv)大於45 mmHg之TcCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，及(xvi) TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估；及繼續使患者在白天時間撤離機械通氣。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出小於5個事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出petCO 2或ptcCO 2在睡眠期間相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間收縮。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出SpO 2相對於患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出大於45 mmHg之TcCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者表現出在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者表現出在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
在另一個態樣中，本揭示案提供了一種治療患有XLMTM且正在進行機械通氣之人類患者的方法，該方法包括：向該患者投與治療有效量之包括編碼MTM1之轉殖基因之病毒載體；量測患者之以下一或多者：(i)呼吸機上之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上之呼氣末正壓，(iv) SpO 2水準，(v) TcCO 2水準，(vi) petCO 2水準，及(vii)血清碳酸氫鹽水準；及若患者表現出以下者，則使患者在白天時間撤離機械通氣：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
在前述態樣之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出在呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約94%或更高之SpO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法包括確定患者表現出約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，該方法進一步包括確定患者在CHOP INTEND上表現出大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，機械通氣之撤機包括逐漸降低呼吸機支持參數，包括壓力、容量及速率中之一或多者，隨後逐漸衝刺撤離呼吸機，視情況其中一次改變不超過一個呼吸機支持參數。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在向患者投與病毒載體後，患者表現出隨著時間的通氣支持小時數相對於基線之變化，視情況其中截至向患者投與病毒載體後約24週，患者表現出隨著時間的通氣支持小時數相對於基線之變化。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在向患者投與病毒載體後，患者實現功能獨立性坐立至少30秒，視情況其中截至向患者投與病毒載體後約24週，患者實現功能獨立性坐立。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在向患者投與病毒載體後，患者表現出所需呼吸機支持減少至每天約16小時或更少，視情況其中截至向患者投與病毒載體後約24週，患者表現出所需呼吸機支持減少。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在向患者投與病毒載體後，患者表現出CHOP INTEND相對於基線之變化，視情況其中截至向患者投與病毒載體後約24週，患者表現出CHOP INTEND相對於基線之變化。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在向患者投與病毒載體後，患者表現出最大吸氣壓力相對於基線之變化，視情況其中截至向患者投與病毒載體後約24週，患者表現出最大吸氣壓力相對於基線之變化。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，在向患者投與病毒載體後，患者表現出肌肉活檢物中肌微管素表現之定量分析相對於基線之變化，視情況其中截至向患者投與病毒載體後約24週，患者表現出肌肉活檢物中肌微管素表現之定量分析相對於基線之變化。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，編碼MTM1之轉殖基因可操作地連接至肌肉特異性啟動子。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，肌肉特異性啟動子為結蛋白啟動子、磷酸甘油酸激酶(PGK)啟動子、肌肉肌酸激酶啟動子、肌球蛋白輕鏈啟動子、肌球蛋白重鏈啟動子、心肌肌鈣蛋白C啟動子、肌鈣蛋白I啟動子、myoD基因家族啟動子、肌動蛋白α啟動子、肌動蛋白β啟動子、肌動蛋白γ啟動子或眼配對樣同源域3(PITX3)之內含子1內之啟動子。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，肌肉特異性啟動子為結蛋白啟動子。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，病毒載體選自由以下組成之群：腺相關病毒(AAV)、腺病毒、慢病毒、反轉錄病毒、痘病毒、桿狀病毒、單純疱疹病毒、牛痘病毒及合成病毒。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，病毒載體為AAV。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，AAV為AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAVrh10或AAVrh74血清型。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，病毒載體為假型AAV。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，假型AAV為AAV2/8。
在前述態樣中任一者之一些實施例中，病毒載體為resamirigene bilparvovec。
在另一個態樣，本揭示案提供了一種治療患有XLMTM且正在進行機械通氣之人類患者的方法，該方法包括：向患者投與治療有效量之AAV2/8病毒載體，其包括編碼與結蛋白啟動子可操作連接之MTM1之轉殖基因；確定患者表現出(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準，(viii)在年齡調整標準內之生命徵象及體重，及(ix)大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之CHOP INTEND之運動功能評分；使患者在白天撤離機械通氣；確定患者表現出(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(iv)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(v)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(vi)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(vii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(viii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(ix) SpO 2相對於患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(x)大於45 mmHg之TCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xi)TCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之錄像評估，(xii)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估，(xiii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄內無窘迫，及(xiv)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估；及繼續使患者在白天時間撤離機械通氣。
在另一個態樣中，本揭示案提供一種治療患有XLMTM且正在進行機械通氣之人類患者的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之AAV2/8病毒載體，包括編碼與結蛋白啟動子可操作地連接之MTM1的轉殖基因；確定患者表現出(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更大之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更大之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓，(iv)約94%或更大之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準，(viii)在年齡調整標準內之生命體征及體重，及(ix)大於45或達到神經肌肉發育里程碑之CHOP INTEND之運動功能評分；使患者在白天撤離機械通氣；確定患者表現出(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)小於5次事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vi) TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更高，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vii)小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(viii) petCO 2或ptcCO 2在睡眠期間相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估，(ix)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(x)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(xi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(xii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(xiii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xiv) SpO 2相對於患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xv)大於45 mmHg之TCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xvi) TCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xvii)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估，(xviii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無窘迫，及(xix)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估；及繼續使患者在白天時間撤離機械通氣。
在另一個態樣，本揭示案提供了一種使正在進行機械通氣且患有XLMTM之人類患者撤離機械通氣的方法，其中該患者先前已經投與治療有效量之AAV2/8病毒載體，其包括編碼與結蛋白啟動子可操作連接之MTM1之轉殖基因，該方法包括：確定患者表現出(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準，(viii)在年齡調整標準內之生命徵象及體重，及(ix)大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之CHOP INTEND之運動功能評分；讓患者在白天撤離機械通氣；確定患者表現出(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(iv)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(v)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(vi)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(vii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(viii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(ix) SpO 2相對於患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(x)大於45 mmHg之TCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xi)TCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之錄像評估，(xii)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估，(xiii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄內無窘迫，及(xiv)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估；及繼續使患者在白天時間撤離機械通氣。
在另一個態樣中，本揭示案提供了一種使正在進行機械通氣且患有XLMTM之人類患者撤離機械通氣的方法，其中該患者先前已經投與治療有效量之AAV2/8病毒載體，其包括編碼與結蛋白啟動子可操作連接之MTM1之轉殖基因，該方法包括：確定患者表現出(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準，(viii)在年齡調整標準內之生命徵象及體重，及(ix)大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之CHOP INTEND之運動功能評分；讓患者在白天撤離機械通氣；確定患者表現出(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估；(iv)小於5個事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vi) TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vii)小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(viii) petCO 2或ptcCO 2在睡眠期間相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(ix)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(x)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(xi)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(xii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(xiii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xiv) SpO 2相對於患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xv)大於45 mmHg之T CCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xvi) TcCO 2相對於患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之錄像評估，(xvii)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估，(xviii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄內無窘迫，及(xix)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估；及繼續讓患者在白天時間撤離機械通氣。
本揭示案提供了可用於治療神經肌肉病症，特別為X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)之組合物及方法。根據本文所述之組合物及方法，可以向患有XLMTM之患者(例如人類患者)投與含有編碼肌微管素1 (MTM1)之轉殖基因的病毒載體，例如腺相關病毒(AAV)載體。AAV載體可以為例如假型AAV載體，例如含有包裝在來自AAV8之衣殼蛋白內之AAV2反向末端重複序列的AAV載體(AAV2/8)。在一些實施例中，轉殖基因與轉錄調控元件可操作地連接，該轉錄調控元件例如在肌肉細胞中誘導基因表現之啟動子。可以與本揭示案之組合物及方法結合使用之示範性啟動子為結蛋白啟動子。
本揭示案部分基於一種參數算法之發現，該參數算法使熟習此項技術之醫師能夠在用基因療法治療之患有XLMTM之兒童中成功地停止機械呼吸機支持。使用本揭示案之組合物及方法，可以向患者投與足以增強患者之MTM1表現之量的AAV載體，然後可以使用本文所述之評估參數評估患者是否準備好開始撤離機械呼吸機，然後患者可以撤離機械呼吸機，且然後可以使用本文所述之評估參數進一步評估患者是否準備好繼續撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，使用本文所述之評估參數，當患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重；＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力(MIP)、＞40 cmH 2O之最大呼氣壓力(MEP)、及呼吸機上≤5 cmH 2O之呼氣末正壓(PEEP)；＞94%之室內空氣氧飽和度(SpO 2)、35-45 mmHg內之經皮CO 2(TcCO 2)、35-45 mmHg內之潮氣末CO 2(ETCO 2)、及22-27 mEq/L內之血清碳酸氫鹽水準；及＞45或者已達到神經肌肉發育里程碑之費城兒童醫院神經肌肉病症嬰兒測試(CHOP INTEND)之運動功能評分時，確定患者準備好開始白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，使用本文所述之評估參數，當患者表現出以下項下，確定患者準備好繼續在白天撤離機械呼吸機：當在夜間監測呼吸時，35-45 mmHg內之TcCO 2、35-45 mmHg內之ETCO 2、＞94%之SpO 2及在年齡調整標準內之呼吸率(RR)；當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖(PSG)時，＜5個事件/小時之呼吸暫停低通氣指數(AHI)、35-45 mmHg內或未比清醒基線增加10 mmHg或更大之TcCO 2、在睡眠期間＜50 mmHg或相對於清醒基線未增加＜10之潮氣末CO 2(petCO 2)或CO 2分壓 (ptcCO 2)、及在年齡調整標準內之RR；及當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中觀測到無窘迫、無肋間收縮、無呼吸速迫、無呼吸反常、無相位延遲、＜94%或相對於基線相差不大於3%之SpO 2、＞45 mmHg或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2時。
以下部分提供了治療劑及撤機評估參數之描述，該等參數導致確定患者已準備好開始或繼續撤機上文所述機械呼吸機。以下部分亦描述了可以與本揭示案之組合物及方法結合使用之各種轉導劑。 治療方法 X 連鎖肌微管性肌病
X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)為一種罕見的、危及生命的先天性肌病，其由MTM1基因之功能喪失突變引起，其特徵在於大多數患者在出生時出現重度肌肉無力及張力減退，導致嚴重呼吸功能不全、無法坐起、站立或行走、及早期死亡。
與XLMTM相關之肌病會損害運動技能，例如坐立、站立及行走之發育。受影響之嬰兒也可能因肌肉無力而難以餵食。患有該疾患之個體通常沒有自己呼吸之肌肉強度，且必須藉由機械通氣來支持。一些受影響之個體僅需要定期進行機械通氣，例如在睡眠期間，而其他個體則需要持續進行機械通氣。患有XLMTM之患者亦可具有控制眼球運動之肌肉無力(眼肌麻痺)、面部其他肌肉無力及反射缺失(反射消失)。
在XLMTM中，肌肉無力通常會破壞正常骨骼發育，並可能導致骨骼脆弱、脊柱異常彎曲(脊柱側凸)及臀部及膝蓋之關節畸形(攣縮)。患有XLMTM之患者可能有大的頭部、窄而細長之臉及高而拱形之口腔(上顎)。患者亦可能患有肝病、復發性耳部及呼吸道感染或癲癇發作。
由於嚴重呼吸困難之結果，患有XLMTM之患者通常僅存活到兒童早期。然而，一些患有該疾患之患者已經活到成年。本揭示案之組合物及方法提供了能夠藉由恢復功能性MTM1表現來延長此類患者之壽命的重要醫學益處。此外，本文所述之組合物及方法可用於改善患者治療後之生活質量，因為本揭示案提供了可用於確定患者是否有資格撤離機械通氣之一系列指南。 用於將外源核酸遞送至靶細胞之載體 用於核酸遞送之病毒載體
病毒基因體提供可用於將感興趣基因(例如，編碼MTM1之轉殖基因)有效遞送至靶細胞(例如哺乳動物細胞，例如人類細胞)之基因體中的豐富載體來源。病毒基因體為尤其可用於基因遞送之載體，因為此類基因體內所含之多核苷酸通常藉由一般型轉導或特殊型轉導併入到靶細胞之基因體中。該等過程作為天然病毒複製週期之一部分發生，且無需添加蛋白質或試劑來誘導基因整合。病毒載體之實例包括AAV、反轉錄病毒、腺病毒(例如Ad5、Ad26、Ad34、Ad35及Ad48)、小病毒(例如腺相關病毒)、冠狀病毒、負股RNA病毒(例如正黏液病毒，例如流行性感冒病毒)、棒狀病毒(例如狂犬病及水皰性口炎病毒)、副黏液病毒(例如麻疹及仙台病毒(Sendai))、正股RNA病毒(例如微小核醣核酸病毒及α病毒)、及雙股DNA病毒(包括腺病毒、疱疹病毒(例如1型及2型單純疱疹病毒、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、巨細胞病毒))、及痘病毒(例如牛痘、經修飾安卡拉牛痘(modified vaccinia Ankara，MVA)、雞痘及金絲雀痘)。可用於遞送編碼本發明之抗體輕鏈及重鏈或抗體片段之多核苷酸的其他病毒包括例如諾沃克病毒(Norwalk virus)、披衣病毒、黃病毒、呼腸孤病毒、乳多泡病毒、嗜肝DNA病毒及肝炎病毒。反轉錄病毒之實例包括：禽白血病肉瘤、哺乳動物C型病毒、B型病毒、D型病毒、HTLV-BLV組、慢病毒、泡沫病毒(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, 第三版, B. N. Fields等人編, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996)。其他實例包括鼠類白血病病毒、鼠類肉瘤病毒、小鼠乳房腫瘤病毒、牛白血病病毒、貓白血病病毒、貓肉瘤病毒、禽白血病病毒、人類T細胞白血病病毒、狒狒內源病毒、長臂猿白血病病毒、梅森菲舍猴病毒(Mason Pfizer monkey virus)、猿猴免疫缺失病毒、猿猴肉瘤病毒、勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)及慢病毒。載體之其他實例描述於例如美國專利第5,801,030號中，該專利關於用於基因療法中之病毒載體之揭示內容係以引用方式併入本文中。 用於核酸遞送之 AAV 載體
在一些實施例中，將本文所述之組合物及方法之核酸併入重組AAV(rAAV)載體及/或病毒體中以促進其引入到細胞中。可用於本發明中之rAAV載體為重組核酸構築體，其包括(1)欲表現之轉殖基因(例如編碼MTM1蛋白之多核苷酸)及(2)促進異源基因之穩定性及表現之病毒核酸。病毒序列可包括將DNA順式複製及包裝(例如功能性ITR)至病毒體中所需之彼等AAV序列。在典型應用中，轉殖基因編碼MTM1，其可用於糾正患有神經肌肉病症(例如XLMTM)之患者之MTM1突變。此類rAAV載體亦可含有標誌物或報導基因。有用的rAAV載體具有一或多個整體或部分缺失之AAV野生型基因，但保留功能性側接ITR序列。AAV ITR可具有適用於特定應用之任何血清型(例如衍生自血清型2)。用於使用rAAV載體之方法描述於例如Tal等人, J. Biomed. Sci. 7:279-291 (2000)及Monahan及Samulski, Gene Delivery 7:24-30 (2000)，該等文獻中之每一者關於用於基因遞送之AAV載體之揭示內容皆以引用方式併入本文中。
本文所述之核酸及載體可併入rAAV病毒體中以促進核酸或載體引入到細胞中。AAV之衣殼蛋白構成病毒體之外部非核酸部分且由AAV cap基因編碼。cap基因編碼病毒體組裝所必需之三種病毒外殼蛋白VP1、VP2及VP3。rAAV病毒體之構築已描述於例如US 5,173,414；US 5,139,941；US 5,863,541；US 5,869,305；US 6,057,152；及US 6,376,237；以及Rabinowitz等人, J. Virol. 76:791-801 (2002)及Bowles等人, J. Virol. 77:423-432 (2003)中，該等文獻中之每一者關於用於基因遞送之AAV載體之揭示內容皆以引用方式併入本文中。
可與本文所述之組合物及方法結合使用之假型rAAV載體包括衍生自多種AAV血清型之病毒體，該等血清型包括AAV 1、2、3、4、5、6、7、8及9。為了靶向肌肉細胞，包括至少一種血清型1衣殼蛋白之rAAV病毒體可為特別有用的。包含至少一種血清型6衣殼蛋白之rAAV病毒體亦可為特別有用的，因為血清型6衣殼蛋白在結構上類似於血清型1衣殼蛋白，且因此預期亦會導致MTM1在肌肉細胞中高度表現。亦發現rAAV血清型9為肌肉細胞之有效傳感器。不同血清型之AAV載體及AAV蛋白之構築及用途描述於例如Chao等人, Mol. Ther. 2:619-623 (2000)；Davidson等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:3428-3432 (2000)；Xiao等人, J. Virol. 72:2224-2232 (1998)；Halbert等人, J. Virol. 74:1524-1532 (2000)；Halbert等人, J. Virol. 75:6615-6624 (2001)；及Auricchio等人, Hum. Molec. Genet. 10:3075-3081 (2001)中，該等文獻中每一者關於用於基因遞送之AAV載體之揭示內容均以引用方式併入本文。
假型rAAV載體亦可與本文所述之組合物及方法結合使用。假型載體包括經衍生自除給定血清型(例如AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8等)外之血清型之衣殼基因假型化的給定血清型(例如AAV9)之AAV載體。例如，代表性假型載體為編碼經衍生自AAV血清型2之衣殼基因假型化之治療性蛋白質之AAV8載體。涉及構建及使用假型化rAAV病毒體之技術為此項技術中已知的且描述於例如Duan等人, J. Virol. 75:7662-7671(2001)；Halbert等人, J. Virol. 74:1524-1532 (2000)；Zolotukhin等人, Methods, 28:158-167 (2002)；及Auricchio等人, Hum. Molec. Genet., 10:3075-3081 (2001)中。
在病毒體衣殼內具有突變之AAV病毒體可用於比非突變衣殼病毒體更有效地感染特定細胞類型。舉例而言，適合AAV突變體可具有有助於將AAV靶向特定細胞類型之配位體插入突變。AAV衣殼突變體之構築及表徵(包括插入突變體、丙胺酸篩選突變體及抗原決定基標籤突變體)描述於Wu等人, J. Virol. 74:8635-45 (2000)中。可用於本發明之方法中之其他rAAV病毒體包括藉由病毒之分子育種以及藉由外顯子改組產生之彼等衣殼雜合體。例如，參見Soong等人, Nat. Genet., 25:436-439 (2000)及Kolman及Stemmer, Nat. Biotechnol. 19:423-428 (2001)。 Resamirigene Bilparvovec
如本文所述，假型AAV載體包括編碼可操作地連接至結蛋白啟動子(SEQ ID NO:3； 圖 1)之MTM1基因(SEQ ID NO:4)之核酸序列以及表1中列出之其他遺傳組分，該結蛋白啟動子側接AAV2 ITR且包裝在來自AAV8之衣殼蛋白(AAV2/8)內，該假型AAV載體係指以國際非專利名稱(INN) resamirigene bilparvovec命名之化合物。
在一些實施例中，治療有需要之人類患者之病症(例如，XLMTM)或減輕病症(例如，XLMTM)之一或多種症狀的方法包括在治療期間向患者投與治療有效量之resamirigene bilparvovec。
在一些實施例中，使人類患者撤離機械通氣之方法包括先前已投與治療有效量之resamirigene bilparvovec之患者。
表 1. Resamirigene Bilparvovec 核酸序列 (SEQ ID NO: 5)
範圍(核苷酸，相對於SEQ ID NO: 5) 長度(核苷酸) 遺傳組分
3080-3198 119 AAV2 ITR
3199-3256 58 連接子序列
3257-4316 1,060 人類結蛋白啟動子(SEQ ID NO:3)
4317-4354 38 連接子序列
4355-4460 106 人類β-珠蛋白內含子
4373-4848 476 人類β-珠蛋白內含子
4458-4902 445 人類β-珠蛋白內含子
4917-6738 1,822 人類MTM1編碼序列(SEQ ID NO:4)
6739-6759 21 連接子序列
6760-7519 760 人類β-珠蛋白多腺苷酸化序列
7520-7551 32 連接子序列
7552 7,696 AAV2 ITR
如本文所述，resamirigene bilparvovec係指具有下文所示之核酸序列SEQ ID NO:5之AAV載體：
Figure 02_image001
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
用於 將外源核酸遞送至靶細胞之方法 轉染技術
可用於將轉殖基因(例如本文所述之MTM1轉殖基因)引入到靶細胞(例如哺乳動物細胞)中之技術為此項技術中所熟知。例如，可使用電穿孔來藉由將靜電勢施加至感興趣細胞使哺乳動物細胞(例如人類靶細胞)透化。以此方式經受外部電場之哺乳動物細胞(例如人類細胞)隨後易於攝取外源核酸(例如，能夠在例如神經元、神經膠細胞或非神經細胞諸如結腸及腎臟細胞中表現之核酸)。哺乳動物細胞之電穿孔詳細描述於例如Chu等人, Nucleic Acids Research 15:1311(1987)中，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。類似技術NUCLEOFECTION™利用所施加之電場來刺激外源多核苷酸攝取至真核細胞之核中。NUCLEOFECTION™及可用於實施此技術之方案詳細描述於例如Distler等人, Experimental Dermatology 14:315(2005)以及US 2010/0317114中，該等文獻各自之揭示內容以引用方式併入本文中。
可用於轉染靶細胞之其他技術包括擠壓-穿孔方法。此技術誘導細胞之快速機械變形以便刺激透過回應於所施加應力而形成之膜孔攝取外源DNA。此技術之優點在於，載體並非將核酸遞送至細胞(例如人類靶細胞)中所必需。擠壓-穿孔詳細描述於例如Sharei等人, Journal of Visualized Experiments 81:e50980(2013)中，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
脂轉染表示可用於轉染靶細胞之另一種技術。此方法涉及將核酸加載至脂質體中，該脂質體通常呈現朝向脂質體外部之陽離子官能基，例如四級或質子化胺。此因細胞膜之陰離子性質而促進脂質體與細胞之間之靜電相互作用，最終例如藉由引導脂質體與細胞膜融合或藉由複合物之胞吞作用而攝取外源核酸。脂轉染詳細描述於例如US 7,442,386中，該專利之揭示內容以引用方式併入本文中。利用與細胞膜之離子相互作用來引起外源核酸攝取之類似技術為使細胞與陽離子聚合物-核酸複合物接觸。與多核苷酸締合以賦予有利於與細胞膜相互作用之正電荷之示範性陽離子分子為活化樹枝狀聚合物(描述於例如Dennig, Topics in Current Chemistry 228:227(2003)中，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中)、聚乙烯亞胺及 DEAE-聚葡萄糖，其作為轉染劑之用途詳細描述於例如Gulick等人, Current Protocols in Molecular Biology 40:1:9.2:9.2.1 (1997)中，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
另一可用於誘導靶細胞對外源核酸之攝取之工具為雷射轉染，亦稱為光學轉染，其為涉及使細胞曝露於特定波長之電磁輻射以溫和地透化細胞並允許多核苷酸透過細胞膜之技術。此技術之生物活性類似於電穿孔，且在一些情況下發現優於電穿孔。
刺穿轉染(Impalefection)為可用於將遺傳材料遞送至靶細胞之另一技術。其依賴於奈米材料(例如碳奈米纖維、碳奈米管及奈米線)之使用。垂直於基材之表面來合成針樣奈米結構。將含有意欲細胞內遞送之基因之DNA附接至奈米結構表面。然後將具有該等針之陣列之晶片按壓在細胞或組織上。由奈米結構刺穿之細胞可表現所遞送之基因。此技術之實例描述於Shalek等人, PNAS 107:25 1870 (2010)中，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
亦可使用MAGNETOFECTION™將核酸遞送至靶細胞。MAGNETOFECTION™之原理為使核酸與陽離子磁性奈米粒子締合。磁性奈米粒子由完全生物可降解之氧化鐵製成，且塗覆有根據應用變化之特定陽離子專有分子。其與基因載體(DNA、siRNA、病毒載體等)之締合係藉由鹽誘導之膠質聚集及靜電相互作用來達成。然後藉由影響磁鐵所產生之外部磁場使磁性粒子集中於靶細胞上。此技術詳細描述於Scherer等人, Gene Therapy 9:102(2002)，該文獻之揭示內容係以引用方式併入本文中。磁珠為可用於以溫和且有效之方式轉染靶細胞之另一工具，這是因為此方法利用所施加之磁場來引導核酸之攝取。此技術詳細描述於例如US 2010/0227406中，該專利之揭示內容以引用方式併入本文中。
另一可用於誘導靶細胞對外源核酸之攝取之工具為聲致穿孔，其為涉及使用聲音(通常超音波頻率)來改變細胞質膜之透性以透化細胞並允許多核苷酸透過細胞膜之技術。此技術詳細描述於例如Rhodes等人, Methods in Cell Biology 82:309(2007)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
微泡表示可用於根據本文所述之方法修飾靶細胞之基因體的另一潛在媒劑。例如，已藉由糖蛋白VSV-G與例如基因體修飾蛋白(例如核酸酶)之共同過表現來誘導之微泡可用於將蛋白質有效地遞送至細胞中，隨後催化內源多核苷酸序列之位點特異性裂解以使細胞之基因體準備用於共價併入感興趣多核苷酸(例如基因或調控序列)。此類囊泡(亦稱為奈米囊泡(Gesicle))用於真核細胞之遺傳修飾之用途詳細描述於例如Quinn等人, Genetic Modification of Target Cells by Direct Delivery of Active Protein [摘要]. Methylation changes in early embryonic genes in cancer [摘要], Proceedings of the 18th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy; 2015年5月13日，摘要編號122。 藉由基因編輯技術併入靶標基因
除了上述情況之外，已經開發了多種工具，其可用於將感興趣基因併入靶細胞，例如人類細胞中。一種可用於將編碼靶基因之多核苷酸併入靶細胞中之方法涉及使用轉座子。轉座子為編碼轉座酶之多核苷酸，並含有側接5'及3'切除位點之多核苷酸序列或感興趣基因。一旦轉座子已經遞送到細胞中，轉座酶基因之表現就會開始並產生將感興趣基因自轉座子上切割之活性酶。該活性由轉座酶對轉座子切除位點之位點特異性識別來介導。在一些情況下，該等切除位點可以為末端重複或反向末端重複。一旦自轉座子中切除，感興趣基因即可以藉由轉座酶催化切割存在於細胞核基因體內之類似切除位點而整合到哺乳動物細胞之基因體中。這允許感興趣基因插入到經切割核DNA之互補切除位點中，且隨後將感興趣基因連接到哺乳動物細胞基因體之DNA的磷酸二酯鍵之共價連接完成了併入過程。在某些情況下，轉座子可以為反轉錄轉座子，使得編碼靶基因之基因首先經轉錄為RNA產物，且然後反轉錄為DNA，之後併入在哺乳動物細胞基因體中。示範性轉座子系統為piggybac轉座子(詳細描述於例如WO 2010/085699中)及睡美人轉座子(詳細描述於例如US 2005/0112764)，該等文獻中每一者關於涉及用於將基因遞送至感興趣細胞之轉座子之揭示內容以引用方式併入本文。
另一用於將靶基因整合到靶細胞基因體中之工具為成簇規則間隔短回文重複(CRISPR)/Cas系統，該系統最初為作為細菌及古生菌抵抗病毒感染之適應性防禦機製而進化而來的。CRISPR/Cas系統包括質體DNA內之回文重複序列及相關Cas9核酸酶。DNA及蛋白質之此集合藉由首先將外源DNA併入到CRISPR基因座中來指導靶序列之位點特異性DNA切割。含有該等外源序列之多核苷酸及CRISPR基因座之重複間隔元件依次在宿主細胞中轉錄以產生指導RNA，其隨後可以與靶序列退火並將Cas9核酸酶定位到該位點。以這種方式，可以在外源多核苷酸中產生高度位點特異性cas9介導之DNA切割，因為使cas9靠近靶DNA分子之相互作用受RNA:DNA雜交之控制。因此，可以設計一CRISPR/Cas系統來切割任何感興趣的靶標DNA分子。該技術已用於編輯真核基因體(Hwang等人, Nature Biotechnology 31:227(2013))且可以用作位點特異性編輯靶細胞基因體以便在併入編碼靶基因之基因之前切割DNA的有效手段。CRISPR/Cas調節基因表現之用途已描述於例如美國專利第8,697,359號中，該專利關於CRISPR/Cas系統用於基因體編輯之用途的揭示內容以引用方式併入本文。用於在將感興趣基因併入靶細胞之前位點特異性切割基因體DNA之替代方法包括使用鋅指核酸酶(ZFN)及轉錄活化因子樣效應核酸酶(TALEN)。與CRISPR/Cas系統不同，該等酶不包含用來定位到特異性靶序列之引導多核苷酸。相反，靶標特異性由該等酶內之DNA結合域控制。ZFN及TALEN在基因體編輯應用中之用途描述於例如Urnov 等人, Nature Reviews Genetics 11:636 (2010)；及Joung等人, Nature Reviews Molecular Cell Biology 14:49 (2013)，該等文獻中每一者關於用於基因體編輯之組合物及方法之揭示內容以引用方式併入本文。
可用於將編碼靶基因之多核苷酸併入靶細胞基因體中之其他基因體編輯技術包括使用ARCUSTM大範圍核酸酶，其可經合理設計以便位點特異性切割基因體DNA。鑑於已為此類酶建立之經限定結構-活性關係，使用該等酶將編碼靶基因之基因併入哺乳動物細胞之基因體中為有利的。單鏈大範圍核酸酶可以在某些氨基酸位置處進行修飾，以便產生在所要位置處選擇性切割DNA之核酸酶，從而使靶基因能夠位點特異性併入靶細胞之核DNA中。該等單鏈核酸酶已廣泛描述於例如美國專利第8,021,867號及US 8,445,251中，該等專利關於涉及用於基因體編輯之組合物及方法之揭示內容以引用方式併入本文。 藥物組合物及投與途徑
本文所述之基因治療劑可以含有轉殖基因，例如編碼MTM1之轉殖基因，且可以併入載體中以投與於患者，例如患有神經肌肉病症(例如，XLMTM)之人類患者。含有含本文所述之轉錄調控元件(例如結蛋白啟動子)(該等調控元件可操作地連接至治療性轉殖基因)之載體諸如病毒載體的醫藥組合物可以使用此項技術中已知之方法來製備。舉例而言，此類組合物可使用例如生理上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編輯(1980)；其以引用方式併入本文中)且以所要形式(以凍乾調配物或水溶液之形式)來製備。
含有與治療性轉殖基因可操作連接之轉錄調控元件之病毒載體(例如AAV載體及本文所述之其他載體)可以藉由多種投與途徑向患者(例如，人類患者)投與。投與途徑可以例如隨著疾病之發作及嚴重程度而變化，且可包括例如皮內、經皮、非經腸、靜脈內、肌內、鼻內、皮下、經皮、氣管內、腹膜內、動脈內、血管內、吸入、灌注、灌洗及口服投與。血管內投與包括遞送到患者之脈管系統中。在一些實施例中，投與到被認為是靜脈之血管(靜脈內)中，且在一些投與中，投與到被認為是動脈之血管(動脈內)中。靜脈包括但不限於頸內靜脈、外周靜脈、冠狀靜脈、肝靜脈、門靜脈、大隱靜脈、肺靜脈、上腔靜脈、下腔靜脈、胃靜脈、脾靜脈、腸系膜下靜脈、腸系膜上靜脈、頭靜脈、及/或股靜脈。動脈包括但不限於冠狀動脈、肺動脈、肱動脈、內頸動脈、主動脈弓、股動脈、周圍動脈、及/或睫狀動脈。預期可以透過小動脈或毛細血管遞送或向小動脈或毛細血管遞送。
本文所述之核酸及病毒載體之混合物可於水與一或多種賦形劑、載劑或稀釋劑之適合混合物中製備。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇及其混合物中及油中製備。在普通的儲存及使用條件下，此等製劑可含有防腐劑以防止微生物之生長。適於可注射用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末(描述於US 5,466,468中，其揭示內容以引用方式併入本文中)。在任一情況下，調配物可為無菌的且可為存在易注射性之流體。調配物在製造及儲存條件下可為穩定的且可防止微生物(例如細菌及真菌)之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、其適合混合物及/或植物油之溶劑或分散介質。適當流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂(lecithin))、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑加以維持。微生物作用之預防可藉由多種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來引起。在許多情況下，將較佳的是包括等張劑，例如糖或氯化鈉。可注射組成物之延長吸收可藉由在該等組成物中使用延遲吸收之劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來引起。
舉例而言，若需要，含有本文所述之醫藥組合物之溶液可經適當緩衝，且首先用足量鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。該等特定水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投與。就此而言，根據本揭示案，可採用之無菌水性介質將為熟習此項技術者所知。舉例而言，可將一劑量溶解於1 ml NaCl等滲溶液中且添加至1000 ml皮下灌注液中或在所提出之輸注位點處注射。根據所治療個體之疾患，劑量必然將發生一些變化。負責投與之個人在任何情形下將決定個別個體之適當劑量。此外，對於人類投與，製劑應符合FDA生物製品標準辦公室(FDA Office of Biological Standards)所要求之無菌性、熱原性、一般安全性及純度標準。 套組
本文所述之組合物可提供於用於治療神經肌肉病症(例如XLMTM)之套組中。該套組可包括一或多種如本文所述之病毒載體。該套組可包括指導套組使用者(例如熟習此項技術之醫師)實施任一種本文所述之方法的包裝插頁。該套組可視情況地包括注射器或用於投與組合物之其他裝置。在一些實施例中，套組可包括一或多種額外的治療劑。 在開始白天撤離機械呼吸機前需要考慮之經推薦臨床參數
在考慮患者白天撤離機械呼吸機之前，熟習此項技術之醫師應建立氣道通暢、氧合及通氣能力、營養狀況、康復治療耐受性之患者特異性基線，並考慮更廣泛的患者特異性及環境因素，包括表2中列出之因素。
表 2. 決定撤離機械通氣前需要考慮之患者因素
呼吸功能(亦即功效、效率、強度及耐力) 心肺相互作用(亦即排除原發性或繼發性肺動脈高壓)
呼吸衰竭或功能不全之性質 上氣道評估(亦即擴大之扁桃腺/胭扁桃腺、喉部及/或氣管軟化)
清醒與睡眠時之呼吸功能 氣管支氣管評估(亦即黏膜完整性、喉裂、氣管軟化、肉芽腫或狹窄)
需要持續支持之長期肌病變化(例如脊柱側彎)導致限制性呼吸力學 營養及代謝需求
分泌物管理(亦即口咽、鼻咽或氣管) 發育狀況
吞嚥研究 對干預(亦即有創或無創)之耐受性或對其他佐劑之需求
無需呼吸機支持即可耐受間發呼吸道感染 環境因素(亦即在高感染季節或大流行期間謹慎撤機)
健康相關的生活質量 免疫狀態(亦即完全免疫)
與呼吸肌功能無關之慢性肺病或合併症 近期計劃進行之手術
開始白天撤離機械呼吸機之經推薦臨床參數
在一些實施例中，當患者之生命徵象(例如體溫、心率(例如脈搏)、呼吸率(RR)及血壓)及體重係在年齡調整標準內時，或者當一或多名患者之呼吸功能指標(例如，最大吸氣壓力(MIP)、最大呼氣壓力(MEP)、呼氣末正壓(PEEP)、室內空氣氧飽和度(SpO 2)、經皮CO 2(TcCO 2)或潮氣末CO 2(ETCO 2))或間接氣體交換標誌物(例如，血清碳酸氫鹽水準)在用如本文所述之基因治療產品(例如編碼MTM1之AAV2)治療後之12週評估期間係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 I. 生命徵象及體重
在一些實施例中，當患者之生命徵象(例如體溫、心率(例如脈搏)、呼吸率(RR)及血壓)及體重在年齡調整標準內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 Ia. 體溫
在一些實施例中，當患者之體溫在如本文所述之年齡調整標準內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，患者之溫度可以自口腔、直腸、腋窩(例如，腋下)、耳朵或皮膚量測。在一些實施例中，患者之口腔、直腸及腋窩溫度可以用玻璃或電子溫度計量測。
在一些實施例中，患者之體溫為經口量測的，且當其落入約36.0℃至37.5℃(例如，約36.1℃至約37.4℃、約36.2℃至約37.3℃、約36.3℃至約37.2℃、約36.4℃至約37.1℃、約36.5℃至約37.0℃、約36.6℃至約36.9℃或約36.7 ℃至約36.8℃)範圍內時視為正常的。
在一些實施例中，患者之體溫為直腸量測的，且當其落入約36.5℃至38.0℃(例如，約36.6℃至約37.9℃、約36.7℃至約37.8℃、約36.8℃至約37.7℃、約36.9℃至約37.6℃、約37.0℃至約37.5℃、約37.1℃至約37.4℃或約37.2 ℃至約37.3℃)範圍內時視為正常的。
在一些實施例中，患者之體溫為腋窩量測的，且當其落入約35.5℃至37.0℃(例如，約35.6℃至約36.9℃、約35.7℃至約36.8℃、約35.8℃至約36.7℃、約35.9℃至約36.6℃、約36.0℃至約36.5℃、約36.1℃至約36.4℃或約36.2 ℃至約36.3℃)範圍內時視為正常的。 Ib. 心率
在一些實施例中，當患者之心率在如本文所述之年齡調整標準內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，在橈動脈(例如，手腕)處獲取心率。在一些實施例中，在肱動脈(例如，肘部)、頸動脈(例如，頸部)、膕動脈(例如，膝蓋後面)或在足背動脈或脛後動脈(例如，足部)處獲取心率。
在一些實施例中，用食指及中指藉由在上述位置用堅定而溫和的壓力按壓且計數每60秒感覺到之跳動來獲取脈搏。在一些實施例中，用食指及中指藉由在上述位置用堅定而溫和的壓力按壓且計算每30秒感覺到之跳動並乘以二來獲取心率。
在一些實施例中，藉由使用聽診器直接聽心跳來量測心率。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-4個月大)、嬰兒(例如，0-5個月大)、學步兒(例如，6-12個月大)、1-3歲兒童、3-5歲兒童、6-10歲兒童、青少年(例如11-14歲)或成人(例如15+歲(例如16+歲、17+歲、18+歲、19+歲、20+歲、21+歲、22+歲、23+歲、24+歲、25+歲、26+歲、27+歲、28+歲、29+歲、30+歲、40+歲、50+歲、60+歲、70+歲、80+歲或90+歲))。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-4個月大)，且患者之心率藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約100至約160次心跳/分鐘(bpm)(例如，約105至約155 bpm、約110至約150 bpm、約120至約150 bpm、約130至約140 bpm或約135 bpm)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為嬰兒(例如，0–⁠5個月大)，且患者之心率藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約90至約150 bpm(例如，約95至約145 bpm、約100至約140 bpm、約110至約130 bpm或約120 bpm)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為學步兒(例如，6–⁠12個月大)，且患者之心率藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約80至約140 bpm(例如，約85至約135 bpm、約90至約130 bpm、約100至約120 bpm或約110 bpm)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為1–⁠3歲兒童，且患者之心率藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約80至約130 bpm(例如，約85至約125 bpm、約90至約120 bpm、約100至約110 bpm或約115 bpm)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為3–⁠5歲兒童，且患者之心率藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約80至約120 bpm(例如約85至約115 bpm、約90至約110 bpm或約100 bpm)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6–⁠10歲兒童，且患者之心率藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約70至約110 bpm(例如約75至約105 bpm、約80至約100 bpm或約90 bpm)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為青少年(例如，11–⁠14歲)，且患者之心率藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約60至約105 bpm(例如，約65至約100 bpm、約70至約95 bpm、約75至約90 bpm或約80 bpm至約85 bpm)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為成人(例如，15+歲(例如，16+歲、17+歲、18+歲、19+歲、20+歲， 21+歲、22+歲、23+歲、24+歲、25+歲、26+歲、27+歲、28+歲、29+歲、30+歲、40+歲、50+歲、60+歲、70+歲、80+歲或90+歲))，且患者之心率藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當心率落入約60至約100 bpm(例如，約65至約95 bpm、約70至約90 bpm或約80 bpm)範圍內時視為在年齡調整標準內。 Ic. 呼吸率
在一些實施例中，當患者之RR在如本文所述之年齡調整標準內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，患者之RR可以使用聽診器或使用包括但不限於阻抗呼吸描記術及二氧化碳圖之方法來量測。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-6週大)、6週-6個月大嬰兒、6個月-3歲兒童、3-6歲兒童、6-10歲兒童、10-65歲成人、65-80歲老人或80+歲老人。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0–⁠6週大)，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約30至約40次呼吸(例如，約31至約39次呼吸、約32至約38次呼吸、約33至約37次呼吸、約34至約36次呼吸或約35次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6週-6個月大之嬰兒，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約25至約40次呼吸(例如，約26至約39次呼吸、約27至約38次呼吸、約28至約37次呼吸、約29至約36次呼吸、約30至約35次呼吸、約31至約34次呼吸或約32至約33次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6個月⁠-3歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約20至約30次呼吸(例如，約21至約29次呼吸、約22至約28次呼吸、約23至約27次呼吸、約29至約26次呼吸或約25次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為3–⁠6歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約18至約25次呼吸(例如，約19至約24次呼吸、約20至約23次呼吸、約21至約22次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6–⁠10歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約17至約23次呼吸(例如約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為10–⁠65歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約15至約18次呼吸(例如約16至約17次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為65+ (例如66+、67+、68+、69+、70+、75+、80+、90+)歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約12至約28次呼吸(例如，約13至約27次呼吸、約14至約26次呼吸、約15至約25次呼吸、約16至約24次呼吸、約17至約23次呼吸、約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。 Id. 血壓
在一些實施例中，當患者之血壓在如本文所述之年齡調整標準內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，患者之血壓可以使用血壓計、示波器或其他方式量測。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-1個月大)、嬰兒(例如，1-12個月大)、幼兒(例如，1-5歲)、大齡兒童(例如，5+-13歲)、青少年(例如，13+-18歲)、18+-40歲成人、40+-60歲成人或老人(例如，60+歲(例如，61+、62+、63+、64+、65+、70+、75+、80+、90+)歲)。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-1個月大)，且患者之血壓藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約40至約80 mmHg (例如，約41至約79 mmHg、約42至約78 mmHg、約44至約77 mmHg、約44至約76 mmHg、約45至約75 mmHg、約50至約70 mmHg、約55至約65 mmHg或約60 mmHg)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為嬰兒(例如，1-12個月大)，且患者之血壓藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約65至約100 mmHg (例如約66至約99 mmHg、約67至約98 mmHg、約68至約97 mmHg、約69至約96 mmHg、約70至約95 mmHg、約75至約90 mmHg或約80至約85 mmHg)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為幼兒(例如，1-5歲)，且患者之血壓藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約80至約115 mmHg (例如，約81至約114 mmHg、約82至約113 mmHg、約83至約112 mmHg、約84至約111 mmHg、約85至約110 mmHg、約90至約105 mmHg或約95至約100 mmHg)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為大齡兒童(例如，5+-13歲)，且患者之血壓藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約80至約120 mmHg (例如，約81至約119 mmHg、約82至約118 mmHg、約83至約117 mmHg、約84至約116 mmHg、約85至約115 mmHg、約90至約110 mmHg、約95至約105 mmHg或約100 mmHg)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為青少年(例如，13+-18歲)，且患者之血壓藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約90至約120 mmHg (例如約91至約119 mmHg、約92至約118 mmHg、約93至約117 mmHg、約94至約116 mmHg、約95至約115 mmHg、約100至約110 mmHg或約105 mmHg)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為18+-40歲成人，且患者之血壓藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約95至約135 mmHg (例如，約96至約134 mmHg、約97至約133 mmHg、約98至約132 mmHg、約99至約131 mmHg、約100至約130 mmHg、約105至約125 mmHg、約110至約120 mmHg或約115 mmHg)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為40+-60歲成人，且患者之血壓藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約110至約145 mmHg (例如，約111至約144 mmHg、約112至約143 mmHg、約113至約142 mmHg、約114至約141 mmHg、約115至約140 mmHg、約120至約135 mmHg或約125至約130 mmHg)範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為老人(例如，60+ (例如，61+、62+、63+、64+、65+、70+、75+、80+、90+)歲)，且患者之血壓藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約95至約145 mmHg (例如，約96至約144 mmHg、約97至約143 mmHg、約98至約142 mmHg、約99至約141 mmHg、約100至約140 mmHg、約105至約135 mmHg、約110至約130 mmHg、約115至約125 mmHg或約120 mmHg)範圍內時視為在年齡調整標準內。 Ie. 體重
在一些實施例中，當體重在如本文所述之年齡調整標準內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當男性患者之體重落入表3中列出之範圍內時，男性患者被認為準備好開始白天撤離機械通氣設備。 表 3. 男性年齡調整標準體重範圍
年齡 ( 月 / 歲 ) 年齡調整標準體重範圍 ( 磅 )
0-1個月 約5.5至約9.5
1-2個月 約7.5至約12.5
2-3個月 約9.7至約15.4
3-4個月 約11.2至約17.4
4-5個月 約12.3至約18.9
5-6個月 約13.4至約20.3
6-7個月 約14.1至約21.4
7-8個月 約14.7至約22.5
8-9個月 約15.4至約23.1
9-10個月 約15.9至約24.0
10-11個月 約16.5至約24.7
11-12個月 約16.3至約25.4
1-2歲 約17至約21
2-3歲 約24至約34
3-4歲 約26至約38
4-6歲 約30至約44
6-8歲 約36至約60
8-10歲 約46至約78
10-12歲 約54至約102
12-14歲 約66至約130
14-16歲 約84至約160
16-18歲 約104至約186
18+歲 約116至約202
在一些實施例中，當女性患者之體重落入表4中列出之範圍內時，女性患者被認為準備好開始白天撤離機械通氣設備。 表 4. 女性年齡調整標準體重範圍
年齡 ( 月 / 歲 ) 年齡調整標準體重範圍 (lbs)
0-1個月 約5.3至約9.3
1-2個月 約7.0至約11.9
2-3個月 約8.8至約14.3
3-4個月 約10.1至約16.3
4-5個月 約11.2至約17.9
5-6個月 約12.1至約19.1
6-7個月 約12.8至約20.3
7-8個月 約13.4至約21.1
8-9個月 約13.8至約22.0
9-10個月 約14.5至約22.9
10-11個月 約15.0至約23.6
11-12個月 約15.4至約24.3
1-2歲 約15至約20
2-3歲 約22至約32
3-4歲 約26至約38
4-6歲 約28至約44
6-8歲 約36至約60
8-10歲 約44至約80
10-12歲 約54至約106
12-14歲 約68至約136
14-16歲 約84至約160
16-18歲 約94至約172
18+歲 約100至約178
II. 呼吸功能
在一些實施例中，當一或多個呼吸功能指標(例如，MIP、MEP、PEEP、SpO 2、TcCO 2或ETCO 2)在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 IIa. 吸氣壓力
在一些實施例中，當患者對呼吸機之MIP需求大於-50 cmH 2O (例如，大於-49 cmH 2O、大於-48 cmH 2O、大於-47 cmH 2O、大於-46 cmH 2O、大於-45 cmH 2O、大於-40 cmH 2O、大於-35 cmH 2O、大於-30 cmH 2O、大於-20 cmH 2O、大於-10 cmH 2O或大於0.0 cmH 2O)時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 IIb. 呼氣壓力
在一些實施例中，當患者對呼吸機之MEP需求大於40 cmH 2O (例如，大於41 cmH 2O、大於42 cmH 2O、大於43 cmH 2O、大於44 cmH 2O、大於45 cmH 2O、大於50 cmH 2O、大於55 cmH 2O、大於60 cmH 2O、大於70 cmH 2O或大於80 cmH 2O)時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 IIc. 呼氣末正壓
在一些實施例中，當患者對呼吸機之PEEP需求小於或等於5 cmH 2O (例如，小於或等於5 cmH 2O、小於或等於4 cmH 2O、小於或等於3 cmH 2O、小於或等於2 cmH 2O、小於或等於1 cmH 2O或小於或等於0 cmH 2O)時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 IId. 室內空氣氧飽和度
在一些實施例中，當患者之SpO 2大於94% (例如，大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%)時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 IIe. 經皮 CO 2
在一些實施例中，當患者之TcCO 2為約35至約45 mmHg(例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 IIf. 潮氣末 CO 2
在一些實施例中，當患者之ETCO 2為約35至約45 mmHg(例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 III. 間接氣體交換
在一些實施例中，當一或多種間接氣體交換標誌物(例如，血清碳酸氫鹽)在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 IIIa. 血清碳酸氫鹽
在一些實施例中，當患者之血清碳酸氫鹽水準為約22至約27 mEq/L(例如，約23至約26 mEq/L或約24至約25 mEq/L)時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 VI. 其他考慮因素：臨床判斷
在一些實施例中，當考慮一或多個臨床參數，包括運動里程碑(例如，頭部控制、坐立、自主抓握、仰臥、翻滾、爬行或利用臀部移動之能力、站立及行走)、發聲、咳嗽、分泌物或CHOP INTEND上之運動功能評分時，患者被認為準備好開始白天撤離機械呼吸機。 繼續白天撤離機械呼吸機之經推薦臨床參數
在一些實施例中，當在評估呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間患者之生命徵象(例如，RR)、呼吸功能指標(例如，SpO 2、TcCO 2)及臨床參數(例如，肋間收縮、呼吸速迫、呼吸反常或相位延遲)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時；當患者之生命徵象(例如，RR)或呼吸功能指標(例如，TcCO 2、ETCO 2或SpO 2)中之一或多者在夜間呼吸監測期間係在如本文所述之量測範圍內時；或當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行多導睡眠圖(PSG)時，當患者之生命徵象(例如，RR)、呼吸功能指標(例如，TcCO 2、petCO 2、ptcCO 2、PO 2或SpO 2)或呼吸暫停-低通氣指數(AHI)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 I. 呼吸衝刺試驗
在一些實施例中，當呼吸功能指標(例如，SpO 2、TcCO 2)中之一或多者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄之評估期間係在本文所述之量測範圍內時或在評估呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間未觀測到任何臨床參數(例如，肋間回縮、呼吸速迫、呼吸反常或相位延遲)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，呼吸衝刺試驗之持續時間長為約15至約30分鐘(例如，約16至約29分鐘、約17至約28分鐘、約18至約27分鐘、約19至約26分鐘、約20至約25分鐘或約20分鐘)。
在一些實施例中，呼吸衝刺試驗之持續時間逐漸增加，例如每3至4天自24分鐘至25分鐘。 Ia. 呼吸功能
在一些實施例中，當一或多個呼吸功能指標(例如，SpO 2或TcCO 2)在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 Iai. SpO 2
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間觀測到患者之SpO 2大於94% (例如，大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間患者之SpO 2相對於清醒基線相差不大於3% (例如，相差不大於4%、相差不大於5%、相差不大於6%、相差不大於7%、相差不大於8%、相差不大於9%、相差不大於10%、相差不大於15%、相差不大於20%或相差不大於30%)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 Iaii.TcCO 2
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間患者之TcCO 2小於45 mmHg (例如，小於44 mmHg、小於43 mmHg、小於42 mmHg、小於41 mmHg或小於40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間患者之TcCO 2相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大(例如，未增加11 mmHg或更大、未增加12 mmHg或更大、未增加13 mmHg或更大、未增加14 mmHg或更大、未增加15 mmHg或更大、未增加20 mmHg或更大、未增加25 mmHg或更大或未增加30 mmHg或更大)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 Ib. 臨床判斷
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間未觀測到窘迫時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間未觀測到肋間回縮時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間未觀察到呼吸速迫時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間未觀測到呼吸反常時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間未觀測到相位延遲時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 II. 夜間呼吸監測
在一些實施例中，當在夜間監測之評估期間患者之生命徵象(例如，RR)或呼吸功能指標(例如，TcCO 2、ETCO 2、SpO 2)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIa. 生命徵象
在一些實施例中，當在夜間監測之評估期間患者之生命徵象(例如，RR)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIai. 呼吸率
在一些實施例中，患者之RR可以使用聽診器或使用包括但不限於阻抗呼吸描記術及二氧化碳圖之方法來量測。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-6週大)、6週-6個月大嬰兒、6個月-3歲兒童、3-6歲兒童、6-10歲兒童、10-65歲成人、65-80歲老人或80+歲老人。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0–⁠6週大)，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約30至約40次呼吸(例如，約31至約39次呼吸、約32至約38次呼吸、約33至約37次呼吸、約34至約36次呼吸或約35次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6週-6個月大之嬰兒，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約25至約40次呼吸(例如，約26至約39次呼吸、約27至約38次呼吸、約28至約37次呼吸、約29至約36次呼吸、約30至約35次呼吸、約31至約34次呼吸或約32至約33次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6個月⁠-3歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約20至約30次呼吸(例如，約21至約29次呼吸、約22至約28次呼吸、約23至約27次呼吸、約29至約26次呼吸或約25次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為3–⁠6歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約18至約25次呼吸(例如，約19至約24次呼吸、約20至約23次呼吸、約21至約22次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6–⁠10歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約17至約23次呼吸(例如約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為10–⁠65歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約15至約18次呼吸(例如約16至約17次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為65+ (例如66+、67+、68+、69+、70+、75+、80+、90+)歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約12至約28次呼吸(例如，約13至約27次呼吸、約14至約26次呼吸、約15至約25次呼吸、約16至約24次呼吸、約17至約23次呼吸、約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。 IIb. 呼吸功能
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間一或多個呼吸功能指標(例如，SpO 2、TcCO 2或ETCO 2)係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIbi. 經皮 CO 2
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之TcCO 2為約35至約45 mmHg (例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIbii. 潮氣末 CO 2
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之ETCO 2為約35至約45 mmHg (例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIbiii. 氧飽和度
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之SpO 2大於94% (例如，大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 III. 多導睡眠圖
在一些實施例中，在患者撤離機械呼吸機時執行多導睡眠圖(PSG)之呼吸。在一些實施例中，患者為有創通氣患者，其中在患者撤離機械呼吸機時以氣管造口術開口進行PSG。在一些實施例中，患者為無創通氣患者，其中在患者撤離機械呼吸機時進行PSG且進行夜間監測。
在一些實施例中，當在PSG期間患者之生命徵象(例如，呼吸率)、呼吸功能指標(例如，TcCO 2、petCO 2、ptcCO 2、PO 2或SpO 2)或AHI中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，在夜間呼吸監測期間，藉由量測TcCO 2(亦即，使用數字監測系統)代替PSG。在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之TcCO 2已經夜間監測約2-3晚(例如約2或約3晚)且TcCO 2為約35至約45 mmHg(例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIIa. 生命徵象
在一些實施例中，當在PSG期間患者之生命徵象(例如，RR)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIIai. 呼吸率
在一些實施例中，患者之RR可以使用聽診器或使用包括但不限於阻抗呼吸描記術及二氧化碳圖之方法來量測。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-6週大)、6週-6個月大嬰兒、6個月-3歲兒童、3-6歲兒童、6-10歲兒童、10-65歲成人、65-80歲老人或80+歲老人。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0–⁠6週大)，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約30至約40次呼吸(例如，約31至約39次呼吸、約32至約38次呼吸、約33至約37次呼吸、約34至約36次呼吸或約35次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6週-6個月大之嬰兒，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約25至約40次呼吸(例如，約26至約39次呼吸、約27至約38次呼吸、約28至約37次呼吸、約29至約36次呼吸、約30至約35次呼吸、約31至約34次呼吸或約32至約33次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6個月⁠-3歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約20至約30次呼吸(例如，約21至約29次呼吸、約22至約28次呼吸、約23至約27次呼吸、約29至約26次呼吸或約25次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為3–⁠6歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約18至約25次呼吸(例如，約19至約24次呼吸、約20至約23次呼吸、約21至約22次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6–⁠10歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約17至約23次呼吸(例如約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為10–⁠65歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約15至約18次呼吸(例如約16至約17次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為65+ (例如66+、67+、68+、69+、70+、75+、80+、90+)歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約12至約28次呼吸(例如，約13至約27次呼吸、約14至約26次呼吸、約15至約25次呼吸、約16至約24次呼吸、約17至約23次呼吸、約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。 IIIb. 呼吸暫停 - 低通氣指數
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當AHI小於5個事件/小時(例如，小於4個事件/小時、小於3個事件/小時、小於2個事件/小時或小於1個事件/小時)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIIc. 呼吸功能
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當一或多個呼吸功能指標(例如，TcCO 2、petCO 2或ptcCO 2或ETCO 2)係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIIci. 經皮 CO 2
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之TcCO 2為約35至約45 mmHg (例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之TcCO 2相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大(例如，未增加11 mmHg或更大、未增加12 mmHg或更大、未增加13 mmHg或更大、未增加14 mmHg或更大、未增加15 mmHg或更大、未增加20 mmHg或更大、未增加25 mmHg或更大或未增加30 mmHg或更大)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIIcii. 潮氣末 CO 2 或 CO 2 分壓
在一些實施例中，當在PSG期間患者之petCO 2或ptcCO 2係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之petCO 2或ptcCO 2小於50 mmHg (例如，小於49 mmHg、小於48 mmHg、小於47 mmHg、小於46 mmHg、小於45 mmHg、小於40 mmHg、小於35 mmHg、小於30 mmHg、小於20 mmHg或小於10 mmHg)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之petCO 2或ptcCO 2相對於清醒基線未增加大於10 mmHg (例如，未增加大於11 mmHg、在睡眠期間未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg或未增加大於11 mmHg)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 IIIciii. 氧飽和度
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之SpO 2大於94% (例如，大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%)時，患者被認為準備好繼續白天撤離機械呼吸機。 午睡撤離機械呼吸機
在一些實施例中，當患者在白天清醒時間期間成功停止呼吸機支持時，熟習此項技術之醫師可以考慮開始在午睡期間使患者撤離機械呼吸機之過程。
在一些實施例中，在午睡期間使用脈搏血氧儀來監測患者之氧飽和度降低及心率增加。
在一些實施例中，熟習此項技術之醫師在確定患者是否準備好開始在午睡期間撤離機械呼吸機之過程時，可以考慮在家監測患者之TcCO 2。
在一些實施例中，當在午睡撤機期間在患者中觀測到呼吸速迫時，患者被認為未準備好繼續午睡撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在午睡撤機期間觀測到患者之呼吸速迫時，患者被認為未準備好繼續午睡撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在午睡撤機期間患者之SpO 2小於95%(例如，小於94%、小於93%、小於92%、小於91%、小於90%、小於85%、小於80%、小於70%或小於60%)時，患者被認為未準備好繼續午睡撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在午睡撤機期間患者之心率相對於清醒基線增加超過20 bpm (例如，超過21 bpm、超過22 bpm、超過23 bpm、超過24 bpm、超過25 bpm、超過30 bpm或超過40 bmp)時，患者被認為未準備好繼續午睡撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在午睡撤機期間患者之TcCO 2大於50 mmHg (例如，大於51 mmHg、大於52 mmHg、大於53 mmHg、大於54 mmHg、大於55 mmHg、大於60 mmHg、大於65 mmHg、大於70 mmHg或大於80 mmHg)時，患者被認為未準備好繼續午睡撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當在午睡撤機期間患者之TcCO 2相對於清醒基線增加10 mmHg或更大(例如，增加11 mmHg或更大、增加12 mmHg或更大、增加13 mmHg或更大、增加14 mmHg或更大、增加15 mmHg或更大、增加20 mmHg或更大、增加25 mmHg或更大或增加30 mmHg或更大)時，患者被認為未準備好繼續午睡撤離機械呼吸機。 夜間撤離機械呼吸機
在一些實施例中，當患者在白天清醒時間和午睡時間期間成功停止呼吸機支持時，熟習此項技術之醫師可以考慮開始在夜間期間使患者撤離機械呼吸機之過程。
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之生命徵象(例如，RR)或呼吸功能指標(例如，TcCO 2、ETCO 2或SpO 2)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時；或當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行多導睡眠圖(PSG)時，當患者之生命徵象(例如 RR)、呼吸功能指標(例如TcCO 2、潮氣末CO 2(petCO 2)、CO 2分壓(ptcCO 2)、PO 2或SpO 2)或AHI中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 繼續白天撤離機械呼吸機之經推薦臨床參數
在一些實施例中，當在評估呼吸衝刺試驗之視頻記錄期間患者之生命徵象(例如，RR)或呼吸功能指標(例如，TcCO 2、ETCO 2或SpO 2)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時；或當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之生命徵象(例如，RR)、呼吸功能指標(例如，TcCO 2、petCO 2、ptcCO 2、PO 2或SpO 2)或AHI中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 I. 夜間呼吸監測
在一些實施例中，當在夜間監測之評估期間患者之生命徵象(例如，RR)或呼吸功能指標(例如，TcCO 2、ETCO 2、SpO 2)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 Ia. 生命徵象
在一些實施例中，當在夜間監測之評估期間患者之生命徵象(例如，RR)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 Iai. 呼吸率
在一些實施例中，患者之RR可以使用聽診器或使用包括但不限於阻抗呼吸描記術及二氧化碳圖之方法來量測。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-6週大)、6週-6個月大嬰兒、6個月-3歲兒童、3-6歲兒童、6-10歲兒童、10-65歲成人、65-80歲老人或80+歲老人。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0–⁠6週大)，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約30至約40次呼吸(例如，約31至約39次呼吸、約32至約38次呼吸、約33至約37次呼吸、約34至約36次呼吸或約35次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6週-6個月大之嬰兒，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約25至約40次呼吸(例如，約26至約39次呼吸、約27至約38次呼吸、約28至約37次呼吸、約29至約36次呼吸、約30至約35次呼吸、約31至約34次呼吸或約32至約33次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6個月⁠-3歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約20至約30次呼吸(例如，約21至約29次呼吸、約22至約28次呼吸、約23至約27次呼吸、約29至約26次呼吸或約25次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為3–⁠6歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約18至約25次呼吸(例如，約19至約24次呼吸、約20至約23次呼吸、約21至約22次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6–⁠10歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約17至約23次呼吸(例如約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為10–⁠65歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約15至約18次呼吸(例如約16至約17次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為65+ (例如66+、67+、68+、69+、70+、75+、80+、90+)歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約12至約28次呼吸(例如，約13至約27次呼吸、約14至約26次呼吸、約15至約25次呼吸、約16至約24次呼吸、約17至約23次呼吸、約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。 Ib. 呼吸功能
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間一或多個呼吸功能指標(例如，SpO 2、TcCO 2或ETCO 2)係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 Ibi. 經皮 CO 2
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之TcCO 2為約35至約45 mmHg(例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 Ibii. 潮氣末 CO 2
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之ETCO 2為約35至約45 mmHg (例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 Ibiii. 氧飽和度
在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之SpO 2大於94% (例如，大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 II. 多導睡眠圖
在一些實施例中，在患者撤離機械呼吸機時執行PSG之呼吸。在一些實施例中，患者為有創通氣患者，其中在患者撤離機械呼吸機時以氣管造口術開口進行PSG。在一些實施例中，患者為無創通氣患者，其中在患者撤離機械呼吸機時進行PSG且進行夜間監測。
在一些實施例中，當在PSG期間患者之生命徵象(例如，RR)、呼吸功能指標(例如，TcCO 2、petCO 2、ptcCO 2、PO 2或SpO 2)或AHI中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，在夜間呼吸監測期間，藉由量測TcCO 2(亦即，使用數字監測系統)代替PSG。在一些實施例中，當在夜間呼吸監測期間患者之TcCO 2已經夜間監測約2-3晚(例如約2或約3晚)且TcCO 2為約35至約45 mmHg(例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 IIa. 生命徵象
在一些實施例中，當在PSG期間患者之生命徵象(例如，RR)中之一或多者係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 IIai. 呼吸率
在一些實施例中，患者之RR可以使用聽診器或使用包括但不限於阻抗呼吸描記術及二氧化碳圖之方法來量測。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0-6週大)、6週-6個月大嬰兒、6個月-3歲兒童、3-6歲兒童、6-10歲兒童、10-65歲成人、65-80歲老人或80+歲老人。
在一些實施例中，患者為新生兒(例如，0–⁠6週大)，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約30至約40次呼吸(例如，約31至約39次呼吸、約32至約38次呼吸、約33至約37次呼吸、約34至約36次呼吸或約35次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6週-6個月大之嬰兒，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約25至約40次呼吸(例如，約26至約39次呼吸、約27至約38次呼吸、約28至約37次呼吸、約29至約36次呼吸、約30至約35次呼吸、約31至約34次呼吸或約32至約33次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6個月⁠-3歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約20至約30次呼吸(例如，約21至約29次呼吸、約22至約28次呼吸、約23至約27次呼吸、約29至約26次呼吸或約25次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為3–⁠6歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約18至約25次呼吸(例如，約19至約24次呼吸、約20至約23次呼吸、約21至約22次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為6–⁠10歲兒童，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約17至約23次呼吸(例如約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為10–⁠65歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約15至約18次呼吸(例如約16至約17次呼吸)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。
在一些實施例中，患者為65+ (例如66+、67+、68+、69+、70+、75+、80+、90+)歲成人，且患者之RR藉由本文所述之方法或其他方法量測，且當其落入約12至約28次呼吸(例如，約13至約27次呼吸、約14至約26次呼吸、約15至約25次呼吸、約16至約24次呼吸、約17至約23次呼吸、約18至約22次呼吸、約19至約21次呼吸或約20)/分鐘範圍內時視為在年齡調整標準內。 IIb. 呼吸暫停 - 低通氣指數
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當AHI小於5個事件/小時(例如，小於4個事件/小時、小於3個事件/小時、小於2個事件/小時或小於1個事件/小時)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 IIc. 呼吸功能
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當一或多個呼吸功能指標(例如，TcCO 2、petCO 2或ptcCO 2或ETCO 2)係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 IIci. 經皮 CO 2
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之TcCO 2為約35至約45 mmHg(例如，約36至約44 mmHg、約37至約43 mmHg、約38至約42 mmHg、約39至約41 mmHg或約40 mmHg)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之TcCO 2相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大(例如，未增加11 mmHg或更大、未增加12 mmHg或更大、未增加13 mmHg或更大、未增加14 mmHg或更大、未增加15 mmHg或更大、未增加20 mmHg或更大、未增加25 mmHg或更大或未增加30 mmHg或更大)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 IIcii. 潮氣末 CO 2 或 CO 2 分壓
在一些實施例中，當在PSG期間患者之petCO 2或ptcCO 2係在如本文所述之量測範圍內時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之petCO 2或ptcCO 2小於50 mmHg (例如，小於49 mmHg、小於48 mmHg、小於47 mmHg、小於46 mmHg、小於45 mmHg、小於40 mmHg、小於35 mmHg、小於30 mmHg、小於20 mmHg或小於10 mmHg)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之petCO 2或ptcCO 2相對於清醒基線未增加大於10 mmHg (例如，未增加大於11 mmHg、在睡眠期間未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg、未增加大於11 mmHg或未增加大於11 mmHg)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 IIciii. 氧飽和度
在一些實施例中，當對有創通氣患者以氣管造口術開口或對無創通氣患者摘掉面罩進行PSG時，當患者之SpO 2大於94% (例如，大於95%、大於96%、大於97%、大於98%或大於99%)時，患者被認為準備好繼續夜間撤離機械呼吸機。 實例
提出以下實例以向熟習此項技術者提供可如何使用及評估本文所述之組成物及方法的描述，且意欲僅為本發明之範例，但不意欲限制發明者視為其發明之事物的範疇。 實例 1. 用於在患有 X 連鎖肌微管性肌病之兒科患者中停止機械通氣之算法 摘要
X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)為一種罕見的、危及生命的先天性肌病，其特徵在於大多數患者在出生時出現重度肌肉無力及張力減退，從而導致嚴重呼吸功能不全、無法坐起、站立或行走、及早期死亡。出生時，85-90%之XLMTM患者需要機械通氣，超過一半需要有創呼吸機支持。因此，對該等依賴呼吸機之兒童的神經肌肉源性呼吸衰竭及呼吸消化風險改善之 先驗期望很低。然而，在最新ASPIRO試驗中，在患有XLMTM之兒童中投與新型基因治療超出了預期，導致呼吸及神經肌肉功能前所未有的快速改善，該等功能包括呼吸機費依賴性、無支撐坐立、站立及行走。因此，研究方案中穩健的結果評估與嚴格撤機算法相結合，以匹配所觀測到之臨床療效、使潛在發病率最小化並幫助臨床醫生及家庭滿足患者新出現的能力及需求(例如，增加肌肉強度、發聲能力)。然而，並無使患有先天性神經肌肉疾病之長期通氣患者撤離機械通氣之先例。在不公開指南之情況下，開發了一種算法來幫助臨床醫生治療XLMTM患者，在ASPIRO中使兒童回應於改善呼吸肌肉強度而安全撤離機械通氣。該算法為評估撤機準備、逐步撤機方法及在撤機期間及之後監測患者提供了建議。 介紹
X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)為一種罕見的、危及生命之先天性肌病，其由 MTM1基因之突變引起，導致肌微管素蛋白缺失或功能失調。XLMTM在大多數患者中之特徵在於在出生時之重度肌肉無力及張力減退，導致嚴重呼吸功能不全；運動里程碑之缺失或短暫達成，包括坐立、站立或行走；及早逝。大多數XLMTM患者在出生時(85–90%)需要機械通氣，其中約三分之二的人需要通氣＞16小時/天，其中一些需要24小時通氣，且超過一半需要有創呼吸支持。大多數患有XLMTM之患者需要永久性有創呼吸支持。
在最近報導之ASPIRO試驗中，resamirigene bilparvovec基因治療之單次輸注導致患有XLMTM之兒童之呼吸及神經肌肉功能出現前所未有之改善，所有該等兒童在治療前每天需要至少12小時之呼吸機支持。治療後之其他改善包括呼吸機非依賴性、自發分泌管理、無支撐坐立、站立及行走。與XLMTM類似，患有先天性神經肌肉疾病(NMD)之長期通氣患者從不撤機過機械通氣。由於神經肌肉功能不全、限制性肺病(例如，由於吸入性肺炎或複發性肺炎引起之膈肌萎縮及肺瘢痕形成)、分泌物清除率受損、脊柱側彎，該等患者通常需要接近每天24小時之永久呼吸機支持。儘管如此，在ASPIRO中基因轉移後，幾乎立即出現了準備好撤離機械通氣之證據。
在該群體中無呼吸機撤機及/或停止之現有臨床指南後，在ASPIRO試驗中開發了臨床醫生治療XLMTM患者之指南，以根據兒童對基因治療之反應，安全地使兒童撤離機械通氣及對存在有創支持之兒童進行潛在氣管拔管。
2018年4月在波士頓召開了由肺病學家及呼吸生理學家組成的國際小組(RJG、ND、LE、EKF、CL、VM、GFR、CS、BKS、FS、SP、SR、GFP)，以設計一種安全撤機(減少)通氣小時數的算法。該算法由XLMTM患者概況及關於呼吸機依賴性、呼吸壓力、分泌管理、二氧化碳圖及多導睡眠圖研究之匯總資料提供信息。初稿算法基於該次會議之專家共識，根據小兒肺病學、睡眠醫學、呼吸生理學及神經肌肉病症(RA、HS、WM)領域之其他專家的意見進行了改進，並補充了最近可用文獻之評論。
為以下提供了建議：1)評估撤機準備、2)逐步撤機方法、及3)撤機期間及撤機後患者之多學科監測框架。應理解，患有NMD之兒童之臨床護理因世界各地之提供者及機構而異，對既定呼吸護理指南之解釋及遵守情況也各不相同。在並無撤機之先例的情況下，則可以預期來自無關條件之實踐及推斷之可變性更大，可能不恰當但不可避免。因此，在此概述之指南承認現有護理方案之差異，同時強調適當發展之途徑並創建指導並可能限制撤機之臨床界限。 使患者撤離長期機械通氣
使患有NMD之兒科患者撤離機械通氣的臨床經驗為有限的，且主要限於在加護病房(即非長期通氣患者)拔管。絕大多數使兒科患者撤離長期有創或無創呼吸支持之經驗來自患有先天性畸形(亦即氣管軟化症、先天性心髒病)；自限性、獲得性神經肌肉疾患(諸如格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)或脊髓損傷)之兒童；及患有早產兒慢性肺病之兒童。在患有長期呼吸衰竭之患者中術語「撤機」為恰當的，因為它描述了改善呼吸系統機械及氣體交換能力之負荷與能力比以實現自發及持續呼吸的逐漸過程。
總之，兒童的檢查呼吸機引起之神經肌肉(尤其為膈肌)無力之研究少於成人。呼吸機引起之神經肌肉(尤其為膈肌)無力在重症加護環境之機械通氣成人中很常見，並導致撤機時間延長、拔管失敗及較高死亡率。在兒童中，研究表明膈肌萎縮與急性加護環境中長時間恢復及使用無創通氣有關。人們認為，整個嬰兒期呼吸力學及橫膈膜組織學之成熟變化可為一因素。隨著兒童生長，機制發生變化且合成代謝需求與成人顯著不同。在兒科急症加護環境中，再插管之風險因素包括急性神經系統疾病、拔管前MIP較低、自發分泌物清除率受損、拔管後上氣道阻塞、拔管前呼氣末正壓(PEEP)設置較高、拔管後壓力心率乘積較高及拔管後相位角高。
由於大多數NMD之靜態或漸進性質，已公開之使NMD患者撤離機械通氣之經驗有限。經常不考慮撤離經氣管支持或經常需要過渡到無創支持性通氣。這需要父母(或成年患者)接受不同的風險及監測，展示發育能力及耐受無創通氣之意願，及加護調整。
撤離長期有創呼吸機支持為緩慢的過程。在患有早產兒慢性肺病之兒童中，自呼吸支持中解放之中位年齡為24個月。患有NMD之患者通常不會表現出呼吸肌功能之快速改善(或任何改善)，尤其是依賴有創通氣之患者。 確定患者是否準備好撤離機械通氣
在考慮對任何機械通氣患者進行撤機之前，可以建立氣道通暢、氧合及通氣能力、營養狀況、康復治療耐受性之基線，並可以考慮更廣泛的患者及環境因素(表2)。建議採用多學科方法。對於ASPIRO試驗中之XLMTM患者，一些治療突發性不良事件需要加強免疫抑制，從而增加已經處於風險中之群體之呼吸道感染風險。預期類似考慮因素將適用於其他NMD之未來基因治療。
表明準備好減少機械通氣支持之參數及值展示於 圖 2中。該等參數及值包括呼吸功能測試、氣體交換標誌物、氣道通暢指標、夜間呼吸參數、多導睡眠圖結果及臨床判斷。 圖 2亦提供了在撤機過程期間及在患者已成功停止機械通氣後監測患者之指南。 使患者撤離機械通氣之建議
撤機為減少患者自機械呼吸機接受之支持量，以使患者承擔更大比例之通氣努力的過程。目標為評估機械通氣可以成功停止之可能性。
在嘗試撤機評估之前，可以進行多次呼吸評估。基於第一批用resamirigene bilparvovec基因療法治療之患者之快速臨床反應，可在第12週後嘗試進行撤機評估。停止機械通氣為一多步驟過程，由準備測試、撤機及重新評估組成。與其他形式之慢性肺病的方法或急性加護撤機不同，該指南支持連續撤離經氣管支持並過渡到自主呼吸模式，而無需將預期過渡到無創通氣作為中間步驟。推理為多因素的。無創通氣(NIV)所需之面罩接口可能無法被不習慣面罩之嬰幼兒接受。NIV具有損害皮膚完整性、吸入及其他呼吸消化考慮因素之潛在風險，並可在需要手術干預之氣管造口術患者中使氣管皮膚瘻管/管道長期存在。最重要的是，對NIV之需求意味著持續呼吸功能不全，這支持更多調節、時間及評估耐受其他應激源(例如，呼吸道感染)之能力。
圖 3中之算法展示了一種逐步撤機方法，其涉及在撤機過程期間在每個步驟下評估呼吸功能及準備情況。
滿足 圖 2中概述之準備標準之患者可以推進白天撤機。該等推薦值為在ASPIRO臨床試驗之背景下提出。它們旨在更加保守，認識到臨床試驗之不確定性及直觀需要，以在回應於基因療法之動態代謝及分解代謝需求情況下來最佳化呼吸支持。撤機通常涉及對於處於較高設置及持續支持之患者逐漸減少呼吸機支持(亦即壓力/容量/速率)，隨後逐漸衝刺撤離呼吸機。
在整個撤機過程中，提供者及父母可注意呼吸功、代償性呼吸速迫、代償性心動過速及其他窘迫臨床證據。對自發分泌物清除率之評估或者相反對額外咳嗽增強或吸痰之需要亦可用於指導該過程。脈搏血氧儀可用於監測血氧飽和度及心率。若氧飽和度降低到＜95%或相對於基線降低3-4%；或者若心率相對於基線增加超過20 bpm，則可以考慮停止白天撤機過程。(基線經定義為撤機評估及在後續試驗遭遇中重新評估之時間。)心率增加可為呼吸功能不全或二氧化碳瀦留或氧去飽和前惰性高碳酸血症之心臟代償的指標。重要的是注意到，患有神經肌肉無力之患者可能不會表現出典型的呼吸衰竭徵象，例如回縮及代償性呼吸速迫；因此，包括心動過速及看起來焦慮的其他跡象可能會促使臨床醫生停止撤機過程。 撤機期間之呼吸機設置
呼吸機設置減少將視機械通氣支持之模式而定。基本概念為逐步減少設置並監測足夠的氣體交換及生命徵象。可以藉由降低峰值吸氣壓力(PIP)、潮氣量(TV)或速率來實現撤機。一般而言，可以同時撤離一個參數，以避免由於過量呼吸肌過度負載而導致撤機失敗。這亦將有助於解釋不同參數對撤機過程之反應。
撤機期間呼吸機設置之調整可以針對各患者進行調整，且可以仔細評估兒童回應於呼吸機變化之整體健康狀況。首先，可以考慮過去24小時內呼吸機支持之程度。根據患者最近需要多少支持，呼吸機上之時間或隨著時間之呼吸機壓力可能會減少。一般而言，在進行白天撤機工作時，可維持夜間呼吸機設置以提供恢復之有效募集及氣體交換，從而使一整天呼吸肌工作性能最大化。
患者對自主呼吸之基線耐受性可以藉由在診所測試衝刺持續時間並由其以30-60分鐘增量逐漸增加關閉呼吸機之時間(例如，1小時、2小時、3小時等)來確定。提供者可以幫助家庭確定哪種白天撤機方案更佳，持續時間較長之單次撤機或持續時間較短之多次「衝刺」，直到該等撤機期合併。自神經肌肉角度來看，後者對肌肉調節及間歇性休息有隱含的好處。
在白天「衝刺」之前，對於PIP在10-15 cmH 2O範圍內且對於PEEP在4-5 cmH 2O範圍內之最低呼吸機設置為謹慎的。所產生之潮氣量可能會趨向於避免肺不張。在不存在其他中樞神經系統問題之情況下，自發模式較佳。一些提供者可能更喜歡混合支持(例如，平均容量保證壓力支持)之低強制率5-10 bpm及白天完全解放，這亦為適當的。 午睡及夜間撤機
當患者在白天清醒時間成功停止呼吸機支持時，可以考慮在午睡時間開始停止呼吸機支持之過程，以評估睡眠期間之呼吸效率。脈搏血氧儀亦可在午睡期間用於監測氧飽和度下降及心率增加；後者可能為去飽和前心肺代償或惰性高碳酸血症之替代症狀。若可用，家用TcCO 2監測器可能為有益的，儘管使用該等監測器之經驗變化可能會帶來挑戰。若出現呼吸速迫、血氧飽和度下降至＜95%、心率相對於基線增加超過20 bpm、或TcCO 2高於50 mmHg或相對於清醒基線增加10 mmHg，則可以考慮停止午睡撤機過程。
當患者在白天清醒及午睡期間成功停止呼吸機支持時，停止夜間呼吸機支持之過程即可以開始。在取消夜間呼吸機支持之前，監測氣體交換是否充分並評估睡眠是否充足(亦即覺醒)之多導睡眠圖為用於評估睡眠呼吸障礙之黃金標準。
夜間撤機可以藉由定期減少每晚呼吸機支持小時數或完全取消夜間支持來實現。大多數臨床醫生更喜歡一步取消夜間支持，因為以每小時增量之撤機會給患者及其家庭/托育人員帶來很大的失眠負擔。對「夜間調節」之需求亦表明兒童可能尚未準備好撤機且可能需要恢復任何應激源之支持。推薦用於停止機械通氣之夜間呼吸監測及多導睡眠圖參數展示於 圖 4中。多導睡眠圖可以脫離呼吸機，對於有創通氣患者以氣管造口術開口或對於無創通氣患者摘掉面罩進行。若多導睡眠圖不可行，在使用該技術之患者中最佳替代方法為夜間TcCO 2監測(亦即使用數字監測系統)，在完全停止呼吸機之前關閉呼吸機2-3晚。無論如何，在研究後前6-8週內停止夜間呼吸機支持後，可以繼續對血氧飽和度、心率、呼吸率估計值及家用EtCO 2監測(若有)進行夜間監測。或者，患者可以入院進行夜間密切監測及早晨血氣分析。建議對臨床過程發生變化(包括輕度去飽和、體重增加不佳或情緒變化)之患者進行隨訪多導睡眠圖檢查。此後，粗大運動軌跡與標準化神經肌肉量測(例如，CHOP INTEND或貝利嬰幼兒發育量表(Bayley Scales of Infant and Toddler Development)第3版，粗大運動功能域)或跟蹤主要運動里程碑(例如，無輔助立坐＞30秒、站立、有或無支持之行走)之實現及一般臨床狀態可以告知是否需要隨訪多導睡眠圖。 評估撤機結果
對於任何撤機策略，臨床醫生均可以確定撤機是成功或失敗。可表明撤機失敗之客觀標準包括呼吸速迫、呼吸窘迫(使用輔助肌肉、胸腹反常及出汗)、血流動力學變化(心動過速、高血壓)、氧合血紅蛋白去飽和、高碳酸血症、發育遲緩(體重減輕或生長減慢)及精神狀態變化(嗜睡、激動或更微妙的行為變化)。此外，父母及提供者可能會繼續關注並報告白天的症狀，例如疲勞及頭痛或對活動及治療之不耐受。 另外的加護考慮因素
在撤機過程期間，可以採用多學科方法，使得臨床團隊、研究團隊、主要研究人類員及肺部/呼吸康復團隊密切配合並定期共享資料及加護資訊。亦很重要的是，與患者之其他健康照護提供者(包括物理治療師、語言病理學家及營養師)溝通，以根據患者之改善情況確定治療修改。 分泌物管理及 / 或間發疾病或感染
分泌物清除率增強可有助於呼吸機撤機及衝刺期。胸部物理治療、機械咳嗽輔助、氣管吸痰及/或手動袋式呼吸可建議在衝刺試驗前進行，以使開始時之氣道阻塞及肺不張最小化。然而，衝刺期間干預需求增加可能表明需要恢復呼吸機支持，因為這為容量不足之指標。
撤機可能會在患病(傳染性或無關反應性氣道疾病發作)期間暫停，並在康復後重新評估容量。若兒童撤離了呼吸機但仍有氣管造口術，則提供者可能會考慮恢復支持；亦即，若需要補充氧氣或兒童處於窘迫中，則恢復呼吸機支持可能為第一線治療。撤機期間疾病頻率或嚴重程度增加可能表明對呼吸支持之需求增加。
人們亦認識到，因長期吸入或複發性肺炎而遭受肺損傷之患者可能無法撤離支持。可能有必要與NMD指南一起啟動針對慢性實質肺病之平行方法。在該情況下，可能不需要長期通氣，而可能僅需要補充氧氣。然而，臨床醫生可能會注意到缺氧的警告，因為它可以反映通氣-灌注不匹配，而氧氣補充可以掩蓋通氣不足。 體重維持
在無其他因素之情況下撤機期間發育遲緩可能意味著撤機及自主呼吸之熱量需求超過了熱量攝入。答案可能並非熱量的經驗性增加，因為這可能會增加CO 2負擔並因此需要更多呼吸。有經驗團隊之密切監控十分必要。 白天活動
密切注意疲勞並確保充分休息可為很重要的。若撤機期間活動減少，則可以使用呼吸機來幫助恢復或恢復到先前的支持水準。疲勞跡象(可表現為無法忍受常規物理治療方案)可能表明撤機進行得太快。理想情況下，兒童可能能夠維持他/她在撤機期間之先前活動水準。 在固定限制性肺病存在下之干預措施
需要脊柱器械來解決神經肌肉脊柱側凸(生長棒、垂直可擴展假體鈦肋等)可能需要延長術後呼吸支持，這將藉由氣管造口術及呼吸機或無創通氣來促成。對於胸廓固定及限制性之患者，可能存在一定程度之持續性呼吸功能不全，這種情況不依賴於肌肉力量即無法恢復。如上所述，這可能會引發關於長期選項之討論，並將藉由多導睡眠圖及其他臨床指標獲得訊息。 結論
使用該撤機方案，在正在進行的ASPIRO試驗中用基因療法治療之前十名XLMTM兒童中有七名安全地停止了機械呼吸機支持。鑑於這些患者在停止機械通氣後呼吸結果之軌跡及持久性未知，因此需要進行密切隨訪及定期呼吸評估。眾所周知，該算法僅在接受resamirigene bilparvovec基因治療之XLMTM群體中進行了評估。然而，考慮到呼吸衰竭之病理生理學及恢復在NMD中相似，人們認為其適用性可以外推到其他先天性NMD。本手稿中提出之指南可以成為接受研究性療法治療之兒科NMD患者的寶貴工具。 實例 2. 藉由投與包括編碼與結蛋白啟動子可操作地連接之肌微管素 1 基因之核酸序列的假型 AAV2/8 載體且藉由根據本揭示案之機械呼吸機撤機方案來治療人類患者之病症
使用本揭示案之組合物及方法，可以向患有病症(例如，X連鎖肌微管性肌病(XLMTM))之患者投與包括編碼與結蛋白啟動子可操作地連接之肌微管素1 (MTMl)基因之核酸序列的假型AAV2/8載體( 圖 1)。
為了評估患者在投與上述治療劑後是否準備好在白天撤離機械通氣，熟習此項技術之醫師可以分析以下一或多個參數：(1)確定患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重；(2)確定患者在費城兒童醫院神經肌肉病症嬰兒測試(CHOP INTEND)上表現出＞45或達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分；(3)確定患者表現出在呼吸機上＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力；(4)確定患者表現出在呼吸機上＞40 cmH 2O之最大呼氣壓力；(5)確定患者表現出在呼吸機上≤5 cmH 2O之呼氣末正壓；(6)確定患者表現出＞94%之室內空氣氧飽和度(SpO 2)；(7)確定患者表現出在35-45 mmHg內之經皮CO 2(TcCO 2)；(8)確定患者表現出在35-45 mmHg內之潮氣末CO 2(ETCO 2)；或(9)確定患者在22-27 mEq/L內之血清碳酸氫鹽水準( 圖 2)。可以例如藉由確定以下項來評估白天撤離機械通氣之準備情況：患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重，患者表現出CHOP INTEND上＞45或者已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分，且患者表現出在呼吸機上＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力。
若在評估上述參數後，熟習此項技術之醫師確定患者已準備好在白天撤離機械通氣，則在白天撤離機械通氣後評估患者是否準備好繼續白天撤離機械通氣，熟習此項技術之醫師可以分析以下參數中之一或多者：(1)確定患者當夜間監測呼吸時表現出在年齡調整標準內之呼吸率(RR)；(2)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫；(3)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在年齡調整標準內之RR；(4)確定患者當夜間監測呼吸時表現出在35-45 mmHg內之TcCO 2；(5)當夜間監測呼吸時在35-45 mmHg內之ETCO 2；(6)當夜間監測呼吸時＞94之SpO 2；(7)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜5個事件/小時之呼吸暫停低通氣指數(AHI)；(8)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在35-45 mmHg內或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2；(9)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜50 mmHg或相對於清醒基線未增加大於10 mmHg之petCO 2或ptcCO 2；(10)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間回縮；(11)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫；(12)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常；(13)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲；(14)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＜94%或相對於基線相差不大於3%之SpO 2；或(15)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＞45 mmHg或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2( 圖 4)。可以例如藉由確定以下項來評估繼續白天撤離機械通氣之準備情況：當夜間監測呼吸時，患者表現出在年齡調整標準內之RR，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫，及當夜間監測呼吸時，患者表現出35-45mmHg內之TcCO 2。 實例 3. 藉由投與包括編碼與結蛋白啟動子可操作地連接之 MTMl 基因之核酸序列的假型 AAV2/8 載體且藉由根據本揭示案之機械呼吸機撤機方案來治療人類患者之 X 連鎖肌微管性肌病
使用本揭示案之組合物及方法，可以向患有神經肌肉病症(例如，XLMTM)之患者投與包括編碼與結蛋白啟動子可操作地連接之MTMl基因之核酸序列的假型AAV2/8載體。
為了評估患者在投與上述治療劑後是否準備好在白天撤離機械通氣，熟習此項技術之醫師可以分析以下一或多個參數：(1)確定患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重；(2)確定患者在CHOP INTEND上表現出＞45或達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分；(3)確定患者表現出在呼吸機上＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力；(4)確定患者表現出在呼吸機上＞40 cmH 2O之最大呼氣壓力；(5)確定患者表現出在呼吸機上≤5 cmH 2O之呼氣末正壓；(6)確定患者表現出＞94%之SpO 2；(7)確定患者表現出在35-45 mmHg內之TcCO 2；(8)確定患者表現出在35-45 mmHg內之ETCO 2；或(9)確定患者在22-27 mEq/L內之血清碳酸氫鹽水準。可以例如藉由確定以下項來評估白天撤離機械通氣之準備情況：當夜間監測呼吸時，患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重，患者在CHOP INTEND上表現出＞45或者已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分，及患者表現出在呼吸機上＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力。
若在評估上述參數後，熟習此項技術之醫師確定患者已準備好在白天撤離機械通氣，則在白天撤離機械通氣後評估患者是否準備好繼續白天撤離機械通氣，熟習此項技術之醫師可以分析以下參數中之一或多者：(1)確定患者當夜間監測呼吸時表現出在年齡調整標準內之RR；(2)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫；(3)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在年齡調整標準內之RR；(4)確定患者當夜間監測呼吸時表現出在35-45 mmHg內之TcCO 2；(5)當夜間監測呼吸時在35-45 mmHg內之ETCO 2；(6)當夜間監測呼吸時＞94之SpO 2；(7)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜5個事件/小時之AHI；(8)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在35-45 mmHg內或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2；(9)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜50 mmHg或相對於清醒基線未增加大於10 mmHg之petCO 2或ptcCO 2；(10)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間回縮；(11)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫；(12)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常；(13)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲；(14)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＜94%或相對於基線相差不大於3%之SpO 2；或(15)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＞45 mmHg或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2。可以例如藉由確定以下項來評估繼續白天撤離機械通氣之準備情況：當夜間監測呼吸時，患者表現出在年齡調整標準內之RR，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫，及當夜間監測呼吸時，患者表現出35-45mmHg內之TcCO 2。 實例 4. 藉由投與 resamirigene bilparvovec 且藉由根據本揭示案之機械呼吸機撤機方案來治療人類患者之 X 連鎖肌微管性肌病
使用本揭示案之組合物及方法，可以向患有神經肌肉病症(例如，XLMTM)之患者投與resamirigene bilparvovec。
為了評估患者在投與上述治療劑後是否準備好在白天撤離機械通氣，熟習此項技術之醫師可以分析以下一或多個參數：(1)確定患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重；(2)確定患者在CHOP INTEND上表現出＞45或達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分；(3)確定患者表現出在呼吸機上＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力；(4)確定患者表現出在呼吸機上＞40 cmH 2O之最大呼氣壓力；(5)確定患者表現出在呼吸機上≤5 cmH 2O之呼氣末正壓；(6)確定患者表現出＞94%之SpO 2；(7)確定患者表現出在35-45 mmHg內之TcCO 2；(8)確定患者表現出在35-45 mmHg內之ETCO 2；或(9)確定患者在22-27 mEq/L內之血清碳酸氫鹽水準。可以例如藉由確定以下項來評估白天撤離機械通氣之準備情況：患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重，患者表現出CHOP INTEND上＞45或者已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分，且患者表現出在呼吸機上＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力。
若在評估上述參數後，熟習此項技術之醫師確定患者已準備好在白天撤離機械通氣，則在白天撤離機械通氣後評估患者是否準備好繼續白天撤離機械通氣，熟習此項技術之醫師可以分析以下參數中之一或多者：(1)確定患者當夜間監測呼吸時表現出在年齡調整標準內之RR；(2)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫；(3)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在年齡調整標準內之RR；(4)確定患者當夜間監測呼吸時表現出在35-45 mmHg內之TcCO 2；(5)當夜間監測呼吸時在35-45 mmHg內之ETCO 2；(6)當夜間監測呼吸時＞94之SpO 2；(7)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜5個事件/小時之AHI；(8)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在35-45 mmHg內或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2；(9)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜50 mmHg或相對於清醒基線未增加大於10 mmHg之petCO 2或ptcCO 2；(10)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間回縮；(11)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫；(12)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常；(13)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲；(14)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＜94%或相對於基線相差不大於3%之SpO 2；或(15)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＞45 mmHg或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2。可以例如藉由確定以下項來評估繼續白天撤離機械通氣之準備情況：當夜間監測呼吸時，患者表現出在年齡調整標準內之RR，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫，及當夜間監測呼吸時，患者表現出35-45mmHg內之TcCO 2。
或者，為了評估患者在投與上述治療劑後是否準備好在白天撤離機械通氣，熟習此項技術之醫師可以分析所有以下參數：(1)確定患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重；(2)確定患者在費城兒童醫院神經肌肉病症嬰兒測試(CHOP INTEND)上表現出＞45或達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分；(3)確定患者表現出在呼吸機上＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力；(4)確定患者表現出在呼吸機上＞40 cmH 2O之最大呼氣壓力；(5)確定患者表現出在呼吸機上≤5 cmH 2O之呼氣末正壓；(6)確定患者表現出＞94%之SpO 2；(7)確定患者表現出在35-45 mmHg內之TcCO 2；(8)確定患者表現出在35-45 mmHg內之ETCO 2；或(9)確定患者在22-27 mEq/L內之血清碳酸氫鹽水準( 圖 3；帶有實心粗線框之框)。可以藉由確定以下項來評估白天撤離機械通氣之準備情況：患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重；患者在CHOP INTEND上表現出＞45或達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分；患者表現出在呼吸機上＞-50 cmH 2O之最大吸氣壓力；確定患者表現出在呼吸機上＞40 cmH 2O之最大呼氣壓力；確定患者表現出在呼吸機上≤5 cmH 2O之呼氣末正壓；確定患者表現出＞94%之SpO 2；確定患者表現出在35-45 mmHg內之TcCO 2；確定患者表現出在35-45 mmHg內之ETCO 2；及確定患者在22-27 mEq/L內之血清碳酸氫鹽水準。
若在評估上述參數後，熟習此項技術之醫師確定患者已準備好在白天撤離機械通氣，則在白天撤離機械通氣後評估患者是否準備好繼續白天撤離機械通氣，熟習此項技術之醫師可以分析所有以下參數：(1)確定患者當夜間監測呼吸時表現出在年齡調整標準內之RR；(2)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫；(3)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在年齡調整標準內之RR；(4)確定患者當夜間監測呼吸時表現出在35-45 mmHg內之TcCO 2；(5)當夜間監測呼吸時在35-45 mmHg內之ETCO 2；(6)當夜間監測呼吸時＞94之SpO 2；(7)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜5個事件/小時之AHI；(8)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在35-45 mmHg內或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2；(9)確定患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜50 mmHg或相對於清醒基線未增加大於10 mmHg之petCO 2或ptcCO 2；(10)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間回縮；(11)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫；(12)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常；(13)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲；(14)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＜94%或相對於清醒基線相差不大於3%之SpO 2；及(15)確定患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＞45 mmHg或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2( 圖 3；帶有虛線粗線之框)。可以例如藉由確定以下項來評估繼續白天撤離機械通氣之準備情況：患者當夜間監測呼吸時表現出在年齡調整標準內之RR，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫，患者當夜間監測呼吸時表現出在35-45mmHg內之TcCO 2，患者當夜間監測呼吸時表現出在35-45mmHg內之ETCO 2，確定患者當夜間監測呼吸時表現出＞94之SpO 2，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間回縮，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲，患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＜94%或相對於清醒基線相差不大於3%之SpO 2；及患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中表現出＞45 mmHg或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2。若以氣管造口術開口進行多導睡眠圖，則可以例如藉由另外確定以下項來評估繼續白天撤離機械通氣之準備情況：患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在年齡調整標準內之RR，患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜5個事件/小時之AHI，患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出在35-45 mmHg內或相對於清醒基線未增加10 mmHg或更大之TcCO 2，及患者當以氣管造口術開口進行多導睡眠圖時表現出＜50 mmHg或在睡眠期間相對於清醒基線未增加大於10 mmHg之petCO 2或ptcCO 2。 其他實施例
本說明書中提及之所有出版物、專利、及專利申請案均以引用之方式併入本文，其引用程度如同明確及個別地指示將各個獨立出版物或專利申請案以引用之方式併入一般。
雖然本發明已結合其特定實施例予以描述，但是應理解其能夠進行進一步修改，並且本申請案意欲涵蓋本發明的任何變化形式、應用形式或改編形式，該等變化形式、應用形式或改編形式通常遵循本發明原則並且包括本發明之在本發明所屬領域技術內之己知或習用實踐範圍內，並且可適用於如上闡明之基本特徵並且在申請專利範圍之範圍內的偏離。
其他實施例在申請專利範圍內。
圖 1為用於表現人類肌微管素1(hMTM1)基因之示範性假型腺相關病毒(AAV) 2/8 (AAV2/8)病毒載體之示意圖。自左到右，陰影箭頭及矩形表示編碼與β-珠蛋白內含子可操作連接之人類結蛋白(hDes)啟動子(SEQ ID NO: 3)、hMTM1基因(SEQ ID NO: 4)、β-珠蛋白多腺苷酸化信號(β-珠蛋白_pA)及側翼AAV2反向末端重複序列(ITR)之核酸序列。縮寫：AAV2_ITR，腺相關病毒2反向末端重複；β-珠蛋白_pA，人類β-珠蛋白多腺苷酸化信號；hDes，人類結蛋白啟動子；hMTM1，人類肌微管素互補DNA。 圖 2為在開始白天撤離機械呼吸機之前熟習此項技術之醫師推薦用於評估患者之參數的圖示。 圖 3為展示出用於確定患者是否準備好分別開始白天、午睡或夜間撤離機械通氣及患者是否準備好分別繼續進行白天、午睡或夜間撤離機械通氣之逐步標準的流程圖。帶有實心粗線框之框表示經推薦用於確定患者是否已準備好開始白天撤離機械呼吸機之步驟標準。帶有虛線粗線之框表示經推薦用於確定患者是否已準備好繼續白天撤離機械呼吸機之步驟標準。縮寫：CHOP INTEND，費城兒童醫院神經肌肉病症嬰兒測試；MIP，最大吸氣壓力；ORL，耳鼻喉科；PEEP，呼氣末正壓；PIP，吸氣峰壓；PSG，多導睡眠圖。 圖 4為在開始白天撤離機械呼吸機之前熟習此項技術之醫師推薦用於評估患者之參數的圖示。 定義
如本文所用，術語「約」係指值在大於或小於所描述值之5%內。例如，如在本文所述之重量之背景中使用之「100磅」包括在高於或低於100磅之5%內的量。此外，當在數值量列表之背景中使用時，應理解術語「約」在數值量列表之前時適用於列表中列舉之各單獨量。
如本文所用，術語「投與(administering/administration)」等係指藉由任何有效途徑直接給予患者治療劑(例如，包括病毒載體之藥物組合物，該病毒載體包括編碼與肌肉特異性啟動子可操作地連接之肌微管素1 (MTM1)基因之核酸序列)。示範性投與途徑在本文中描述且包括全身投與途徑，例如靜脈內註射，以及直接向患者中樞神經系統投與之途徑，例如藉由鞘內註射或腦室內註射等。
如本文所用，術語「年齡調整標準」係指按年齡對資料進行標準化之過程，其為用於在群體年齡概況不同時允許對個體群體進行比較之技術。
如本文所用，術語「清醒基線」係指在患者白天清醒時間獲得之比較基礎，並在撤機評估及在後續試驗遭遇中重新評估時定義。如本文所用，術語「白天清醒時間」係指上午7點到晚上7點之時間，例如上午8點、上午9點、上午10點、上午11點、下午12點、下午1點、下午2點、下午3點、下午4點、下午5點或下午6點。清醒基線持續時間不為絕對持續時間，而會因患者及結果而異。此外，「清醒基線試驗」之持續時間會因試驗而異，且可由以下組成：時間以15分鐘增量逐漸增加(例如，持續時間長為15分鐘之清醒基線試驗、持續時間長為30分鐘之清醒基線試驗、持續時間長為45分鐘之清醒基線試驗)。在一些實施例中，獲得清醒基線試驗之時間為上午7點到下午7點，例如上午8點、上午9點、上午10點、上午11點、下午12點、下午1點、下午2點、下午3點、下午4點、下午5點或下午6點。
如本文所用，術語「呼吸暫停-低通氣指數」或「AHI」係指在研究期間每小時睡眠記錄之呼吸暫停或低通氣次數。如本文所用，術語「呼吸暫停」係指在睡眠期間大於或等於10秒之事件，其中觀測到患者相對於基線之氣流減少大於或等於90%，其中基線經定義為對於具有固定呼吸模式之患者，在事件前最後2分鐘內穩定呼吸及通氣之中度，或對於具有可變呼吸模式之患者，在事件前最後2分鐘內之3次最長呼吸中之中度且其中氣流減少經定義為發生大於或等於90%之呼吸暫停事件。如本文所用，術語「低通氣」係指在睡眠期間大於或等於10秒之事件，其中觀測到患者相對於基線之呼吸率減少大於或等於50%，其中基線經定義為對於具有固定呼吸模式之患者，在事件前最後2分鐘內穩定呼吸及通氣之中度，或對於具有可變呼吸模式之患者，在事件前最後2分鐘內之3次最長呼吸中之中度。
如本文所用，術語「費城兒童醫院神經肌肉病症嬰兒測試」或「CHOP INTEND」係指為了評估體弱嬰兒(例如患有骨骼肌疾病之嬰兒(例如，X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)))而開發之經過驗證之運動結果量度。CHOP INTEND使用0-64分量表，其中分數越高表示運動功能越好。如本文所用，術語「運動功能評分」係指CHOP INTEND之0-64分量表評分(例如，在CHOP INTEND上＞45的量表)。
如本文所用，術語「窘迫」係指醫學定義之如下事件：存在疼痛、悲傷、痛苦(misery)、痛苦(suffering)或不適之情緒或身體狀態的任何情況。
如本文所用，術語「劑量」係指治療劑，例如本文所述之病毒載體之量，其在特定時刻向個體投與以治療病症，例如治療或改善本文所述之神經肌肉病症(例如，XLMTM)之一或多個症狀。如本文所述之治療劑可以在治療期之過程中以單劑量或多劑量投與，如本文所定義。在各情況下，可以使用治療劑之一或多種單位劑型來投與治療劑，該術語係指一或多種含有治療劑之離散組合物，它們共同構成單一劑量之劑。
如本文所用，術語「有效量」、「治療有效量」等在參考治療組合物例如本文所述之載體構築體而使用時，係指在向個體(包括哺乳動物，例如人類)投與時足以產生有益或期望之結果(例如臨床結果)的量。例如，在治療神經肌肉病症諸如XLMTM之背景中，該等術語係指與未投與感興趣組合物所獲得之反應相比，足以實現治療反應之組合物的量。本揭示案之組合物例如載體構築體之「有效量」、「治療有效量」等亦包括與對照相比在個體中產生有益或期望之結果的量。
如本文所用，術語「潮氣末CO 2」、「ETCO 2」及「petCO 2」係指在吸氣期間進入患者肺部之CO 2容量(例如，35-45 mmHg之CO 2在吸氣期間正在進入患者之肺)。
如本文所用，術語「最大呼氣壓力」或「MEP」係指機械通氣中之變量，包括藉由使患者對著吹嘴儘可能強烈地呼氣而獲得之呼吸肌強度；最大值接近總肺活量。
如本文所用，術語「肋間回縮」係指當肋骨之間的肌肉向內拉時發生的臨床上可觀測之醫學現象。
如本文所用，術語「最大吸氣壓力」或「MIP」係指機械通氣中之變量，包括輸送之總氣道壓力，通常用於克服呼吸系統順應性以及氣道阻力。在壓力控制模式下，MIP包括呼氣末正壓及「Δ壓力」之和。如本文所用，術語「Δ壓力」係指機械通氣中之變量，包括MIP與呼氣末正壓之間之差值。
如本文所用，術語「機械通氣」係指人工通氣之醫學術語，其中機械裝置用於輔助或替代自主呼吸。
如本文所用，術語「夜間監測(monitored nocturnally)」、「夜間監測(nocturnal monitoring)」、「夜間呼吸監測(nocturnal respiration monitoring)」、「夜間監測呼吸(respiration is monitored nocturnally)」等係指在夜間時間監測患者。如本文所用，術語「夜間時間」係指下午7點到上午7點之時間，例如下午8點、下午9點、下午10點、下午11點、上午12點、上午1點、上午2點、上午3點、上午4點、上午5點或上午6點。夜間監測之持續時間不為絕對持續時間，而會因患者及結果而異。此外，夜間監測之持續時間會因試驗而異，且可包括以1秒增量逐漸減少或增加時間(例如，持續時間長為12小時之夜間監測、持續時間長為11小時之夜間監測、持續時間長為11小時及15分鐘之夜間監測)。
如本文所用，術語「神經肌肉發育里程碑」係指在嬰兒及兒童成長及發育過程中在嬰兒及兒童中看到的行為或身體技能，包括頭部控制、坐立、自主抓握、仰臥、翻滾、爬行或利用臀部移動之能力、站立及行走。各年齡段之里程碑都不同，例如，在4個月大時，用臀部支撐坐立為正常的，在6個月大時用道具坐立為正常的，在7-8個月大時坐穩為正常的，且在9個月大時坐立及旋轉為正常的，例如參見De Sanctis等人, Neuromuscular Disorders 26:754 (2016)。
如本文所用，術語「可操作地連接」係指第一分子連接至第二分子，其中該等分子如此排列，使得第一分子影響第二分子之功能。兩種分子可為或可不為單個鄰接分子之一部分且可為或可不為相鄰的。例如，若啟動子調節感興趣可轉錄多核苷酸分子在細胞中之轉錄，則啟動子可操作地連接到可轉錄多核苷酸分子。另外，若轉錄調控元件之兩部分經連接使得一部分之轉錄活化功能不因另一部分之存在而受到不利影響，則該兩部分彼此可操作連接。兩個轉錄調控元件可藉助連接子核酸(例如間插非編碼核酸)彼此可操作連接或可在不存在間插核苷酸時彼此可操作連接。
如本文所用，術語「氧飽和度」或「SpO 2」係指患者體內與分子氧結合之血紅蛋白水準的量度。如本文所用，術語「室內空氣氧飽和度」係指患者血流中之氧氣量，如藉由患者紅細胞中之血紅蛋白與氧分子結合之程度確定。血液中之氧氣來自肺部及吸入過程。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指含有向患者(諸如哺乳動物，例如人類)投與以預防、治療或控制影響或可影響個體之特定疾病或病狀的治療性化合物之混合物。
如本文所用，術語「醫藥上可接受之」係指該等化合物、材料、組合物及/或劑型合適於接觸個體諸如哺乳動物(例如，人類)組織，而無過度毒性、刺激、過敏反應及其他與合理的效益/風險比相稱的問題併發症。
如本文所用，術語「相位延遲」係指時間延遲，其包括機械呼吸機首次感應到觸發器(例如，壓力觸發器)之時間及呼吸機藉由輸送氣流來做出響應之時間。例如，在經膈壓力(Pdi)驅動之伺服通氣系統中，通氣壓力呼吸會響應與患者之Pdi進行調整，使得在患者開始呼吸時發生觸發，或預設流量臨限值，這取決於首先產生者。隨後，呼吸機算法生成一個新的流量信號，該信號與患者之實際流量相差0.25 L/s且經延遲(例如，延遲300毫秒)，從而允許信號滯後於患者之實際流速，使得一旦患者開始呼吸，呼氣流量之突然減少將啟動換氣呼吸。
如本文所用，術語「呼氣末正壓」或「PEEP」係指機械通氣中之變量，包括呼氣末時保持在氣道中之壓力(例如，在呼吸機上施加到肺之壓力從不超過5 cmH 2O)。
如本文所用，術語「啟動子」係指DNA上由RNA聚合酶結合之識別位點。聚合酶驅動轉殖基因之轉錄。適用於本文所述之組合物及方法之示範性啟動子描述於例如Sandelin等人, Nature Reviews Genetics 8:424(2007)，其揭示內容以引用方式併入本文，因為它係關於核酸調控元件。此外，術語「啟動子」可以係指合成的
啟動子，其為在生物系統中不天然存在的調控性DNA序列。合成啟動子含有天然存在之啟動子之部分與自然界中不存在之多核苷酸序列的組合，且可經最佳化以使用各種轉殖基因、載體及靶細胞類型表現重組DNA。
如本文所用，若向患者直接投與治療劑，或者若向患者投與在體內加工或代謝以便內源地產生治療劑之物質，治療劑被認為是「提供」給患者。例如，可以藉由直接投與核酸分子或藉由投與在體內加工以產生所要核酸分子之物質(例如，病毒載體或細胞)來向患者諸如患有本文所述之神經肌肉病症之患者提供編碼治療性蛋白質之核酸分子(例如MTM1)。
如本文所用，術語「呼吸率(respiration rate/respiratory rate)」或「RR」係指患者之呼吸速率。
如本文所用，術語「呼吸反常」係指患者之呼吸窘迫，其與參與呼吸之結構之損傷相關，由此患者之胸壁或腹壁在呼吸時不向外移動，而向內移動。
如本文所用，術語「呼吸衝刺試驗」或「衝刺」係指自主呼吸之正式試驗，以評估機械通氣解放可能成功或失敗之患者。呼吸衝刺試驗之持續時間不為絕對持續時間，而會因患者及結果而異。此外，「呼吸衝刺試驗」會因時間而異，且可由以下組成：時間以一分鐘增量逐漸增加(例如，持續時間長為15分鐘之呼吸衝刺試驗、持續時間長為16分鐘之呼吸衝刺試驗、持續時間長為17分鐘之呼吸衝刺試驗)。
如本文所用，術語「血清碳酸氫鹽水準」係指患者血液中之CO 2水準(例如，患者血液中存在22-27 mEq/L CO 2)。
如本文所用，術語「個體」及「患者」係指接受如本文所述之用於特定疾病或病症(例如神經肌肉病症，例如XLMTM)之治療的生物體。個體及患者之實例包括接受用於本文所述之疾病或病症之治療的哺乳動物，例如人類。
如本文所用，術語「呼吸速迫」係指呼吸率異常快速之狀況。如本文所用，「呼吸速迫」經定義為在小於2個月大之兒童中呼吸率＞60次呼吸/分鐘，在2至12個月大之兒童中＞50次呼吸/分鐘，在大約1至5歲之兒童中＞40次呼吸/分鐘，且在大於5歲之兒童中＞20次呼吸/分鐘。
如本文所用，術語「氣管造口術開口」及「開放式氣管造口術」係指由以下組成之外科手術：在患者頸部前面形成切口及透過氣管中之切口打開直接氣道。所得造口可以獨立地用作氣道或用作插入氣管導管或氣管造口術管之位點；該管允許個人在不使用鼻子或嘴巴之情況下呼吸。
如本文所用，術語「經皮CO 2」或「TcCO 2」係指患者皮膚下方之CO 2水準。
如本文所用，術語「轉殖基因」係指編碼基因產物(例如本文所述之基因產物)之重組核酸(例如DNA或cDNA)。基因產物可以為RNA、肽或蛋白質。除了基因產物之編碼區以外，轉殖基因可以包括或可操作地連接到一或多種元件以促進或增強表現，例如啟動子、增強子、去穩定域、反應元件、報告元件、絕緣子元件、多腺苷酸化信號及/或其他功能元件。本揭示案之實施例可以利用任何已知的合適啟動子、增強子、去穩定域、反應元件、報告元件、絕緣子元件、多腺苷酸化信號及/或其他功能元素。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」係指治療性治療，其中目標為預防或減緩(減輕)不需要之生理學改變或病症，例如神經肌肉病症例如XLMTM等之進展。有益或所需臨床結果包括但不限於症狀之減輕、疾病程度之削弱、疾病的穩定化(亦即，未惡化)狀態、延遲或減慢疾病進展、疾病狀態之改善或緩和以及緩解(部分或全部)，無論可偵測抑或不可偵測。在神經肌肉病症例如XLMTM之背景下，對患者之治療可能會表現出一或多種可偵測之改變，例如MTM1蛋白或編碼MTM1之核酸(例如DNA或RNA，例如mRNA)之濃度增加，或MTM1活性增加(例如，增加了1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%或更多。MTM1蛋白之濃度可以使用此項技術中已知之蛋白質偵測檢定來確定，包括本文描述之ELISA檢定。編碼MTM1之核酸的濃度可以使用本文所述之核酸偵測檢定(例如，RNA Seq檢定)來確定。此外，對患有神經肌肉病症(例如XLMTM)之患者的治療可以表現為患者肌肉功能(例如骨骼肌功能)之改善以及肌肉協調性之改善。
如本文所用，術語「X連鎖肌微管性肌病」或「XLMTM」係指由MTM1基因突變引起之遺傳性神經肌肉病症，且其特徵在於包括輕度至重度肌肉無力、肌張力減退(肌肉張力減弱)、餵養困難及/或嚴重呼吸併發症之症狀。人類MTM1具有NCBI基因ID NO 4534。示範性野生型人類MTM1核酸序列提供於NCBI RefSeq登錄號NM_000252.3(SEQ ID NO: 1)，且示範性野生型肌微管素1氨基酸序列提供於NCBI RefSeq登錄號NP_000243.1 (SEQ ID NO: 2)。
如本文所用，術語「載體」係指可以用作例如出於復製及/或表現之目的將感興趣基因遞送到細胞(例如哺乳動物細胞，例如人類細胞)中之載體的核酸，例如DNA或RNA。可用於與
本文所述之組合物及方法結合的示範性載體為質體、DNA載體、RNA載體、病毒體或其他合適的複製子(例如，病毒載體)。已開發出多種載體用於將編碼外源蛋白質之多核苷酸遞送至原核細胞或真核細胞中。此類表現載體之實例揭示於例如WO 1994/11026中，該專利之揭示內容以引用方式併入本文中。本文所述之表現載體含有多核苷酸序列以及例如用於表現蛋白質及/或將該等多核苷酸序列整合至哺乳動物細胞之基因體中之額外序列元件。可用於表現如本文所述之轉殖基因之某些載體包括含有引導基因轉錄之調控序列(例如啟動子及增強子區域)之載體。可用於表現轉殖基因之其他載體含有增強該等基因之轉譯速率或改善由基因轉錄產生之mRNA之穩定性或核輸出的多核苷酸序列。該等序列元件包括例如5’及3’非轉譯區、內部核糖體進入位點(IRES)及引導表現載體上所攜帶基因之有效轉錄的多腺苷酸化信號位點。本文所述之表現載體亦可含有編碼用於選擇含有該載體之細胞之標誌物的多核苷酸。適合標誌物之實例包括編碼抗生素(例如胺苄青黴素、氯黴素、康黴素或諾爾斯菌素(nourseothricin))抗性之基因。
如本文所用，術語「生命徵象」係指指示身體生命功能狀態之四個最重要醫學徵象之組。醫療專業人類員及健康照護提供者定期監測之四個主要生命徵象包括體溫、脈搏率、呼吸率及血壓。
如本文所用，術語「撤機」係指停止機械通氣，包括提高呼吸系統之機械及氣體交換能力之負荷容量比以實現自發及可持續呼吸的逐漸過程。撤機通常涉及對於處於較高設置及持續支持之患者逐漸減少呼吸機支持(亦即壓力、容量、及/或率)，隨後逐漸衝刺撤離呼吸機，同時改變不超過一個呼吸機支持參數。如本文所用，術語「白天時間撤機」係指在白天清醒時間撤機。白天撤機持續時間不為絕對持續時間，而會因患者及結果而異。此外，「白天撤機試驗」會因時間而異，且可由以下組成：時間以15分鐘增量逐漸增加(例如，持續時間長為15分鐘之白天撤機試驗、持續時間長為30分鐘之白天撤機試驗、持續時間長為45分鐘之白天撤機試驗)。如本文所用，術語「午睡撤機」係指在患者已經入睡之清醒白天時間撤機。午睡撤機持續時間不為絕對持續時間，而會因患者及結果而異。此外，「午睡撤機試驗」之持續時間會因時間而異，且可由以下組成：時間以1秒增量逐漸增加(例如，持續時間長為15分鐘之午睡撤機試驗、持續時間長為16分鐘之午睡撤機試驗、持續時間長為17分鐘之午睡撤機試驗)。如本文所用，術語「夜間撤機」係指在夜間時間撤機。夜間撤機時間不為絕對持續時間，而會因患者及結果而異。此外，「夜間撤機試驗」之持續時間會因時間而異，且可由以下組成：時間以1秒增量逐漸增加(例如，持續時間長為15分鐘之夜間撤機試驗、持續時間長為16分鐘之夜間撤機試驗、持續時間長為17分鐘之夜間撤機試驗)。
 

          <![CDATA[<110> 美商奧登泰斯治療有限公司(Audentes Therapeutics, Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  用於治療X連鎖肌微管性肌病之組合物及方法]]>
          <![CDATA[<130>  51037-056TW2]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/159,898]]>
          <![CDATA[<151>  2021-03-11]]>
          <![CDATA[<160>  5     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  3412]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          agccgagcag cctggcaacg gcggtggcgc ccggagcccg agagtttcca ggatggcttc       60
          tgcatcaact tctaaatata attcacactc cttggagaat gagtctatta agaggacgtc      120
          tcgagatgga gtcaatcgag atctcactga ggctgttcct cgacttccag gagaaacact      180
          aatcactgac aaagaagtta tttacatatg tcctttcaat ggccccatta agggaagagt      240
          ttacatcaca aattatcgtc tttatttaag aagtttggaa acggattctt ctctaatact      300
          tgatgttcct ctgggtgtga tctcgagaat tgaaaaaatg ggaggcgcga caagtagagg      360
          agaaaattcc tatggtctag atattacttg taaagacatg agaaacctga ggttcgcttt      420
          gaaacaggaa ggccacagca gaagagatat gtttgagatc ctcacgagat acgcgtttcc      480
          cctggctcac agtctgccat tatttgcatt tttaaatgaa gaaaagttta acgtggatgg      540
          atggacagtt tacaatccag tggaagaata caggaggcag ggcttgccca atcaccattg      600
          gagaataact tttattaata agtgctatga gctctgtgac acttaccctg ctcttttggt      660
          ggttccgtat cgtgcctcag atgatgacct ccggagagtt gcaactttta ggtcccgaaa      720
          tcgaattcca gtgctgtcat ggattcatcc agaaaataag acggtcattg tgcgttgcag      780
          tcagcctctt gtcggtatga gtgggaaacg aaataaagat gatgagaaat atctcgatgt      840
          tatcagggag actaataaac aaatttctaa actcaccatt tatgatgcaa gacccagcgt      900
          aaatgcagtg gccaacaagg caacaggagg aggatatgaa agtgatgatg catatcataa      960
          cgccgaactt ttcttcttag acattcataa tattcatgtt atgcgggaat ctttaaaaaa     1020
          agtgaaggac attgtttatc ctaatgtaga agaatctcat tggttgtcca gtttggagtc     1080
          tactcattgg ttagaacata tcaagctcgt tttgacagga gccattcaag tagcagacaa     1140
          agtttcttca gggaagagtt cagtgcttgt gcattgcagt gacggatggg acaggactgc     1200
          tcagctgaca tccttggcca tgctgatgtt ggatagcttc tataggagca ttgaagggtt     1260
          cgaaatactg gtacaaaaag aatggataag ttttggacat aaatttgcat ctcgaatagg     1320
          tcatggtgat aaaaaccaca ccgatgctga ccgttctcct atttttctcc agtttattga     1380
          ttgtgtgtgg caaatgtcaa aacagttccc tacagctttt gaattcaatg aacaattttt     1440
          gattataatt ttggatcatc tgtatagttg ccgatttggt actttcttat tcaactgtga     1500
          atctgctcga gaaagacaga aggttacaga aaggactgtt tctttatggt cactgataaa     1560
          cagtaataaa gaaaaattca aaaacccctt ctatactaaa gaaatcaatc gagttttata     1620
          tccagttgcc agtatgcgtc acttggaact ctgggtgaat tactacatta gatggaaccc     1680
          caggatcaag caacaacagc cgaatccagt ggagcagcgt tacatggagc tcttagcctt     1740
          acgcgacgaa tacataaagc ggcttgagga actgcagctc gccaactctg ccaagctttc     1800
          tgatccccca acttcacctt ccagtccttc gcaaatgatg ccccatgtgc aaactcactt     1860
          ctgagggggg accctggcac cgcattagag ctcgaaataa aggcgatagc tgactttcat     1920
          ttggggcatt tgtaaaaagt agattaaaat atttgcctcc atgtagaact tgaactaaca     1980
          taatcttaaa ctcttgaata tgtgccttct agaatacata ttacaagaaa actacagggt     2040
          ccacacggca atcagaagaa aggagctgag atgaggtttt ggaaaaccct gacaccttta     2100
          aaaagcagtt tttgaaagac aaaatttaga tttaatttac gtcttgagaa atactatata     2160
          tacaatatat attttgtggg cttaattgaa acaacattat tttaaaatca aaggggatat     2220
          atgtttgtgg aatggatttt cctgaagctg cttaacagtt gctttggatt ctctaagatg     2280
          aatccaaatg tgaaagatgc atgttactgc caaaaccaaa ttgagctcag cttcctaggc     2340
          attacccaaa agcaaggtgt ttaagtaatt gccagctttt ataccatcat gagtggtgac     2400
          ttaaggagaa atagctgtat agatgagttt ttcattattt ggaaatttag gggtagaaaa     2460
          tgttttcccc taattttcca gagaagccta tttttatatt tttaaaaaac tgacagggcc     2520
          cagttaaata tgatttgcat tttttaaatt tgccagtttt attttctaaa ttctttcatg     2580
          agcttgccta aaattcggaa tggttttcgg gttgtggcaa accccaaaga gagcactgtc     2640
          caaggatgtc gggagcatcc tgctgcttag gggaatgttt tcgcaaatgt tgctctagtc     2700
          agtccagctc atctgccaaa atgtagggct accgtcttgg atgcatgagc tattgctaga     2760
          gcatcatcct tagaaatcag tgccccagat gtacatgtgt tgagcgtatt cttgaaagta     2820
          ttgtgtttat gcatttcaat ttcaatggtg ttggcttccc ctccccaccc cacgcgtgca     2880
          taaaaactgg ttctacaaat ttttacttga agtaccaggc cgtttgcttt ttcaggttgt     2940
          tttgttttat agtattaagt gaaattttaa atgcacagtt ctatttgcta tctgaactaa     3000
          ttcatttatt aagtatattt gtaaaagcta aggctcgagt taaaacaatg aagtgtttta     3060
          caatgatttg taaaggacta tttataacta atatggtttt gttttcaatg aattaagaaa     3120
          gattaaatat atctttgtaa attattttat gtcatagttt aattggtcta ccaagtaaga     3180
          catctcaaat acagtagtat aatgtatgaa ttttgtaagt ataagaaatt ttattagaca     3240
          ttctcttact ttttgtaaat gctgtaaata tttcataaat taacaaagtg tcactccata     3300
          aaaagaaagc taatactaat agcctaaaag attttgtgaa atttcatgaa aactttttaa     3360
          tggcaataat gactaaagac ctgctgtaat aaatgtatta actgaaacct aa             3412
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  603]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Ala Ser Ala Ser Thr Ser Lys Tyr Asn Ser His Ser Leu Glu Asn 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ile Lys Arg Thr Ser Arg Asp Gly Val Asn Arg Asp Leu Thr 
                      20                  25                  30          
          Glu Ala Val Pro Arg Leu Pro Gly Glu Thr Leu Ile Thr Asp Lys Glu 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Tyr Ile Cys Pro Phe Asn Gly Pro Ile Lys Gly Arg Val Tyr 
              50                  55                  60                  
          Ile Thr Asn Tyr Arg Leu Tyr Leu Arg Ser Leu Glu Thr Asp Ser Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ile Leu Asp Val Pro Leu Gly Val Ile Ser Arg Ile Glu Lys Met 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Ala Thr Ser Arg Gly Glu Asn Ser Tyr Gly Leu Asp Ile Thr 
                      100                 105                 110         
          Cys Lys Asp Met Arg Asn Leu Arg Phe Ala Leu Lys Gln Glu Gly His 
                  115                 120                 125             
          Ser Arg Arg Asp Met Phe Glu Ile Leu Thr Arg Tyr Ala Phe Pro Leu 
              130                 135                 140                 
          Ala His Ser Leu Pro Leu Phe Ala Phe Leu Asn Glu Glu Lys Phe Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Val Asp Gly Trp Thr Val Tyr Asn Pro Val Glu Glu Tyr Arg Arg Gln 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Pro Asn His His Trp Arg Ile Thr Phe Ile Asn Lys Cys Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Leu Cys Asp Thr Tyr Pro Ala Leu Leu Val Val Pro Tyr Arg Ala 
                  195                 200                 205             
          Ser Asp Asp Asp Leu Arg Arg Val Ala Thr Phe Arg Ser Arg Asn Arg 
              210                 215                 220                 
          Ile Pro Val Leu Ser Trp Ile His Pro Glu Asn Lys Thr Val Ile Val 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Cys Ser Gln Pro Leu Val Gly Met Ser Gly Lys Arg Asn Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Asp Glu Lys Tyr Leu Asp Val Ile Arg Glu Thr Asn Lys Gln Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Leu Thr Ile Tyr Asp Ala Arg Pro Ser Val Asn Ala Val Ala Asn 
                  275                 280                 285             
          Lys Ala Thr Gly Gly Gly Tyr Glu Ser Asp Asp Ala Tyr His Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Glu Leu Phe Phe Leu Asp Ile His Asn Ile His Val Met Arg Glu Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Lys Lys Val Lys Asp Ile Val Tyr Pro Asn Val Glu Glu Ser His 
                          325                 330                 335     
          Trp Leu Ser Ser Leu Glu Ser Thr His Trp Leu Glu His Ile Lys Leu 
                      340                 345                 350         
          Val Leu Thr Gly Ala Ile Gln Val Ala Asp Lys Val Ser Ser Gly Lys 
                  355                 360                 365             
          Ser Ser Val Leu Val His Cys Ser Asp Gly Trp Asp Arg Thr Ala Gln 
              370                 375                 380                 
          Leu Thr Ser Leu Ala Met Leu Met Leu Asp Ser Phe Tyr Arg Ser Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Gly Phe Glu Ile Leu Val Gln Lys Glu Trp Ile Ser Phe Gly His 
                          405                 410                 415     
          Lys Phe Ala Ser Arg Ile Gly His Gly Asp Lys Asn His Thr Asp Ala 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Ser Pro Ile Phe Leu Gln Phe Ile Asp Cys Val Trp Gln Met 
                  435                 440                 445             
          Ser Lys Gln Phe Pro Thr Ala Phe Glu Phe Asn Glu Gln Phe Leu Ile 
              450                 455                 460                 
          Ile Ile Leu Asp His Leu Tyr Ser Cys Arg Phe Gly Thr Phe Leu Phe 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Cys Glu Ser Ala Arg Glu Arg Gln Lys Val Thr Glu Arg Thr Val 
                          485                 490                 495     
          Ser Leu Trp Ser Leu Ile Asn Ser Asn Lys Glu Lys Phe Lys Asn Pro 
                      500                 505                 510         
          Phe Tyr Thr Lys Glu Ile Asn Arg Val Leu Tyr Pro Val Ala Ser Met 
                  515                 520                 525             
          Arg His Leu Glu Leu Trp Val Asn Tyr Tyr Ile Arg Trp Asn Pro Arg 
              530                 535                 540                 
          Ile Lys Gln Gln Gln Pro Asn Pro Val Glu Gln Arg Tyr Met Glu Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Ala Leu Arg Asp Glu Tyr Ile Lys Arg Leu Glu Glu Leu Gln Leu 
                          565                 570                 575     
          Ala Asn Ser Ala Lys Leu Ser Asp Pro Pro Thr Ser Pro Ser Ser Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Gln Met Met Pro His Val Gln Thr His Phe 
                  595                 600             
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  1060]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          taccccctgc cccccacagc tcctctcctg tgccttgttt cccagccatg cgttctcctc       60
          tataaatacc cgctctggta tttggggttg gcagctgttg ctgccaggga gatggttggg      120
          ttgacatgcg gctcctgaca aaacacaaac ccctggtgtg tgtgggcgtg ggtggtgtga      180
          gtagggggat gaatcaggga gggggcgggg gacccagggg gcaggagcca cacaaagtct      240
          gtgcgggggt gggagcgcac atagcaattg gaaactgaaa gcttatcaga ccctttctgg      300
          aaatcagccc actgtttata aacttgaggc cccaccctcg acagtaccgg ggaggaagag      360
          ggcctgcact agtccagagg gaaactgagg ctcagggcca gctcgcccat agacatacat      420
          ggcaggcagg ctttggccag gatccctccg cctgccaggc gtctccctgc cctcccttcc      480
          tgcctagaga cccccaccct caagcctggc tggtctttgc ctgagaccca aacctcttcg      540
          acttcaagag aatatttagg aacaaggtgg tttagggcct ttcctgggaa caggccttga      600
          ccctttaaga aatgacccaa agtctctcct tgaccaaaaa ggggaccctc aaactaaagg      660
          gaagcctctc ttctgctgtc tcccctgacc ccactccccc ccaccccagg acgaggagat      720
          aaccagggct gaaagaggcc cgcctggggg ctgcagacat gcttgctgcc tgccctggcg      780
          aaggattggt aggcttgccc gtcacaggac ccccgctggc tgactcaggg gcgcaggcct      840
          cttgcggggg agctggcctc cccgccccca cggccacggg ccgccctttc ctggcaggac      900
          agcgggatct tgcagctgtc aggggagggg aggcgggggc tgatgtcagg agggatacaa      960
          atagtgccga cggctggggg ccctgtctcc cctcgccgca tccactctcc ggccggccgc     1020
          ctgcccgccg cctcctccgt gcgcccgcca gcctcgcccg                           1060
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  1822]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          agtttccagg atggcttctg catcaacttc taaatataat tcacactcct tggagaatga       60
          gtctattaag aggacgtctc gagatggagt caatcgagat ctcactgagg ctgttcctcg      120
          acttccagga gaaacactaa tcactgacaa agaagttatt tacatatgtc ctttcaatgg      180
          ccccattaag ggaagagttt acatcacaaa ttatcgtctt tatttaagaa gtttggaaac      240
          ggattcttct ctaatacttg atgttcctct gggtgtgatc tcgagaattg aaaaaatggg      300
          aggcgcgaca agtagaggag aaaattccta tggtctagat attacttgta aagacatgag      360
          aaacctgagg ttcgctttga aacaggaagg ccacagcaga agagatatgt ttgagatcct      420
          cacgagatac gcgtttcccc tggctcacag tctgccatta tttgcatttt taaatgaaga      480
          aaagtttaac gtggatggat ggacagttta caatccagtg gaagaataca ggaggcaggg      540
          cttgcccaat caccattgga gaataacttt tattaataag tgctatgagc tctgtgacac      600
          ttaccctgct cttttggtgg ttccgtatcg tgcctcagat gatgacctcc ggagagttgc      660
          aacttttagg tcccgaaatc gaattccagt gctgtcatgg attcatccag aaaataagac      720
          ggtcattgtg cgttgcagtc agcctcttgt cggtatgagt gggaaacgaa ataaagatga      780
          tgagaaatat ctcgatgtta tcagggagac taataaacaa atttctaaac tcaccattta      840
          tgatgcaaga cccagcgtaa atgcagtggc caacaaggca acaggaggag gatatgaaag      900
          tgatgatgca tatcataacg ccgaactttt cttcttagac attcataata ttcatgttat      960
          gcgggaatct ttaaaaaaag tgaaggacat tgtttatcct aatgtagaag aatctcattg     1020
          gttgtccagt ttggagtcta ctcattggtt agaacatatc aagctcgttt tgacaggagc     1080
          cattcaagta gcagacaaag tttcttcagg gaagagttca gtgcttgtgc attgcagtga     1140
          cggatgggac aggactgctc agctgacatc cttggccatg ctgatgttgg atagcttcta     1200
          taggagcatt gaagggttcg aaatactggt acaaaaagaa tggataagtt ttggacataa     1260
          atttgcatct cgaataggtc atggtgataa aaaccacacc gatgctgacc gttctcctat     1320
          ttttctccag tttattgatt gtgtgtggca aatgtcaaaa cagttcccta cagcttttga     1380
          attcaatgaa caatttttga ttataatttt ggatcatctg tatagttgcc gatttggtac     1440
          tttcttattc aactgtgaat ctgctcgaga aagacagaag gttacagaaa ggactgtttc     1500
          tttatggtca ctgataaaca gtaataaaga aaaattcaaa aaccccttct atactaaaga     1560
          aatcaatcga gttttatatc cagttgccag tatgcgtcac ttggaactct gggtgaatta     1620
          ctacattaga tggaacccca ggatcaagca acaacagccg aatccagtgg agcagcgtta     1680
          catggagctc ttagccttac gcgacgaata cataaagcgg cttgaggaac tgcagctcgc     1740
          caactctgcc aagctttctg atcccccaac ttcaccttcc agtccttcgc aaatgatgcc     1800
          ccatgtgcaa actcacttct ga                                              1822
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  12471]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          tcgcgcgttt cggtgatgac ggtgaaaacc tctgacacat gcagctcccg gacgtcattg       60
          tcgatcctgc aggcgtacgg taaaaaaagg catagctaac aaggtgtgga aaaagaatta      120
          gtggttagag agtgagctat tcgttgaaac aattgcgttc ttgaaacaat tcttgctggt      180
          aaaatgtcac attttatgtg actacaggtg gaggattggc acataaccta accagtgggg      240
          gaaacaattg acctctggat ttgtccaagt gtatagtagc atttgcccaa tcgaatggtc      300
          ctggtaaggt gttaatgttg actagaacca aaggtggaag ttgcagggaa actggtttag      360
          tacaagggtg gacaccaggc agtcatccag aggcccatta aaggccttgg aatgtttttc      420
          cgaaggagaa tcactccctc ttctctcgct taaagtttta ggggattcat gaacagctgc      480
          tgtgggatag tttcatgtcc ctagcaattg taaagcaact gagggtggct taaaccagtt      540
          ttagctttag ggttagggtt actggactaa aatttgagaa attcataaat cttaaggaaa      600
          tccattgtga gttttcatta tgagtgcatc caatgtataa tttccatgac cctcccatgc      660
          aagtgagcat gtgaatcagg aaacgttaca agaacccaac aaactcaacc actactagac      720
          aggcgatcac ttccagttag tatgcaactt tctgtgtaat tttagttacc attaaaatct      780
          ggatgacctt agtgtaagga aaaaatacct tgaatagtgt taaagatgta cacttggtgt      840
          caggcattgt aacattgata aatctgtgta aggtgctttt tgaaaacttc aaagctgcat      900
          caagtcaagt acaagaaagg ccatggctgc taaagctgtt gaagatgtgg gatggaactg      960
          ggtcacattg gtgttaacag cgttgtgcag agccggcagg atcttggtgt gagcgaacat     1020
          tagtctattt aataaagctg tgtgaatgtt gtagaggtga ggatgctcac ttgaaaactc     1080
          actgaagaac acttggcccc ttgaactaaa gtgcttctat caagttcagt gagaaattcc     1140
          gaattacaag cataggtact agaaaagttt tgaaaagcag tatagagcaa cataagcaca     1200
          ttcataaaat tagtgatgta gaaagtgaaa tttccacgta tggtcactcc cagagaaaaa     1260
          aaatacgttt atttaccttt tttaaaaata ggggatttca ggccgggtga ggtggctcac     1320
          gcctgtaatc ccagcacttt gggaggccca ggtgggcgga tcacctgagg tcaggagttg     1380
          gagggatggc aaatcccatc tctacaaaat atacaaaaaa atagctgggt gtgttggcag     1440
          gcgcctgtaa tcccagctac tcggaaggct gaggcaggag aatccctgga accagggatg     1500
          tggaggttgc agtgagccga gattgtgtaa ctgcattcca gcctgggcaa caagagcaag     1560
          actccgtatc aggaaaaaaa aaaggggggg ttggatttcg cttgttgcat aggttggtct     1620
          caaactcctg gcctcaagtg attctcctgc ctctgcctcc caaagtgctg agattacagg     1680
          tgtgaggcac catgccaggt ctcttactgt ttgtaattaa atacatacac attttgtgtg     1740
          tttgtgtgca cctttataaa gtcaaaggtg atagtaaccc atttaagttc ctactcaatt     1800
          ttactttcca gggataacta actacttttt ctttttgaga tggagtctcg ctgtgtagcc     1860
          caggctggag tgcagtggca ccatctcggc tcactgcaag ctcctcctcc ctggttcacg     1920
          ctattctcct gcctcagcct ccccaacaac taggactaca ggctcacctc gccatacctg     1980
          gctaattttt tgtattttta gtagagacag ggtttcactg tgttagccag gatggtctcg     2040
          atctcctgac cttgtgatcc gcctgcctct gcctcccaaa gtgctgggat tacaggcatg     2100
          agcaacctca cccagctggg ataactactt tttacaggtt gatattcttt tggacttttc     2160
          ccctgtgtaa aaatatacta tatttgttat gtacatatta tgtacataca gacacaaatt     2220
          ggaccattct cagtataatg attctcaggt tttttttttt tttttgaggt ggggaactag     2280
          ataattatgg acatctttcc atactagcat atcaatatct acctcattct ttttaatatt     2340
          tttgctagta ttccattgta tgaatgtcct atgatttact taacctgtcc atcaatattt     2400
          gtttccaggt ttttgctatt ataatgctgc tgcaaagtac atcctcacac atctttattt     2460
          tgtctattca tatttctgta agataggtta ctaaagttgg aactgccaaa ttaacactat     2520
          catactattt tgttttttaa ttttaatttt ttaaaaaatg taaaatgtgc aatttcaaga     2580
          ggagaaactt gaacacaagg agcaaaatct atttttataa catcctatta aaagcttgct     2640
          ttacataaag attttgaaag aatagcataa atacaagatt tctattttaa ttggattctt     2700
          agggctaata aaataatcag ccttagcact tatttattta ttttttttga gagggagtct     2760
          cgctctgttg tccatgctgg agtgcagtgg cgtgatctcg gctcactgca agctccacct     2820
          catgagttca caccattctc ctgcctcagt ctcccgagta gctgggactc caggcgccct     2880
          ctacaaagcc cgtctaattt tttttgtatt tttagtagag acagggtttc actgtgttag     2940
          ccaggatggt cttgatctcc tgaccttgtg atctgcccgc ctcggcctcc caaagtgctg     3000
          ggattatagg cttgagccac tgctcccggc cagcacttat ttttataatt cttcatgatt     3060
          actgtgttac tgtcccatgg gccgccaggg ccagctaggt tggccactcc ctctctgcgc     3120
          gctcgctcgc tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg     3180
          gcggcctcag tgagcgagcg agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt     3240
          tcctcctagc acgcgctacc ccctgccccc cacagctcct ctcctgtgcc ttgtttccca     3300
          gccatgcgtt ctcctctata aatacccgct ctggtatttg gggttggcag ctgttgctgc     3360
          cagggagatg gttgggttga catgcggctc ctgacaaaac acaaacccct ggtgtgtgtg     3420
          ggcgtgggtg gtgtgagtag ggggatgaat cagggagggg gcgggggacc cagggggcag     3480
          gagccacaca aagtctgtgc gggggtggga gcgcacatag caattggaaa ctgaaagctt     3540
          atcagaccct ttctggaaat cagcccactg tttataaact tgaggcccca ccctcgacag     3600
          taccggggag gaagagggcc tgcactagtc cagagggaaa ctgaggctca gggccagctc     3660
          gcccatagac atacatggca ggcaggcttt ggccaggatc cctccgcctg ccaggcgtct     3720
          ccctgccctc ccttcctgcc tagagacccc caccctcaag cctggctggt ctttgcctga     3780
          gacccaaacc tcttcgactt caagagaata tttaggaaca aggtggttta gggcctttcc     3840
          tgggaacagg ccttgaccct ttaagaaatg acccaaagtc tctccttgac caaaaagggg     3900
          accctcaaac taaagggaag cctctcttct gctgtctccc ctgaccccac tcccccccac     3960
          cccaggacga ggagataacc agggctgaaa gaggcccgcc tgggggctgc agacatgctt     4020
          gctgcctgcc ctggcgaagg attggtaggc ttgcccgtca caggaccccc gctggctgac     4080
          tcaggggcgc aggcctcttg cgggggagct ggcctccccg cccccacggc cacgggccgc     4140
          cctttcctgg caggacagcg ggatcttgca gctgtcaggg gaggggaggc gggggctgat     4200
          gtcaggaggg atacaaatag tgccgacggc tgggggccct gtctcccctc gccgcatcca     4260
          ctctccggcc ggccgcctgc ccgccgcctc ctccgtgcgc ccgccagcct cgcccggact     4320
          ctagaggatc cagatctaag cttctctggt caccgatcct gagaacttca gggtgagtct     4380
          atgggaccct tgatgttttc tttccccttc ttttctatgg ttaagttcat gtcataggaa     4440
          ggggagaagt aacagggtac acatattgac caaatcaggg taattttgca tttgtaattt     4500
          taaaaaatgc tttcttcttt taatatactt ttttgtttat cttatttcta atactttccc     4560
          taatctcttt ctttcagggc aataatgata caatgtatca tgcctctttg caccattcta     4620
          aagaataaca gtgataattt ctgggttaag gcaatagcaa tatttctgca tataaatatt     4680
          tctgcatata aattgtaact gatgtaagag gtttcatatt gctaatagca gctacaatcc     4740
          agctaccatt ctgcttttat tttatggttg ggataaggct ggattattct gagtccaagc     4800
          taggcccttt tgctaatcat gttcatacct cttatcttcc tcccacagct cctgggcaac     4860
          gtgctggtct gtgtgctggc ccatcacttt ggcaaagaat tccgcgggcg gccgcaagtt     4920
          tccaggatgg cttctgcatc aacttctaaa tataattcac actccttgga gaatgagtct     4980
          attaagagga cgtctcgaga tggagtcaat cgagatctca ctgaggctgt tcctcgactt     5040
          ccaggagaaa cactaatcac tgacaaagaa gttatttaca tatgtccttt caatggcccc     5100
          attaagggaa gagtttacat cacaaattat cgtctttatt taagaagttt ggaaacggat     5160
          tcttctctaa tacttgatgt tcctctgggt gtgatctcga gaattgaaaa aatgggaggc     5220
          gcgacaagta gaggagaaaa ttcctatggt ctagatatta cttgtaaaga catgagaaac     5280
          ctgaggttcg ctttgaaaca ggaaggccac agcagaagag atatgtttga gatcctcacg     5340
          agatacgcgt ttcccctggc tcacagtctg ccattatttg catttttaaa tgaagaaaag     5400
          tttaacgtgg atggatggac agtttacaat ccagtggaag aatacaggag gcagggcttg     5460
          cccaatcacc attggagaat aacttttatt aataagtgct atgagctctg tgacacttac     5520
          cctgctcttt tggtggttcc gtatcgtgcc tcagatgatg acctccggag agttgcaact     5580
          tttaggtccc gaaatcgaat tccagtgctg tcatggattc atccagaaaa taagacggtc     5640
          attgtgcgtt gcagtcagcc tcttgtcggt atgagtggga aacgaaataa agatgatgag     5700
          aaatatctcg atgttatcag ggagactaat aaacaaattt ctaaactcac catttatgat     5760
          gcaagaccca gcgtaaatgc agtggccaac aaggcaacag gaggaggata tgaaagtgat     5820
          gatgcatatc ataacgccga acttttcttc ttagacattc ataatattca tgttatgcgg     5880
          gaatctttaa aaaaagtgaa ggacattgtt tatcctaatg tagaagaatc tcattggttg     5940
          tccagtttgg agtctactca ttggttagaa catatcaagc tcgttttgac aggagccatt     6000
          caagtagcag acaaagtttc ttcagggaag agttcagtgc ttgtgcattg cagtgacgga     6060
          tgggacagga ctgctcagct gacatccttg gccatgctga tgttggatag cttctatagg     6120
          agcattgaag ggttcgaaat actggtacaa aaagaatgga taagttttgg acataaattt     6180
          gcatctcgaa taggtcatgg tgataaaaac cacaccgatg ctgaccgttc tcctattttt     6240
          ctccagttta ttgattgtgt gtggcaaatg tcaaaacagt tccctacagc ttttgaattc     6300
          aatgaacaat ttttgattat aattttggat catctgtata gttgccgatt tggtactttc     6360
          ttattcaact gtgaatctgc tcgagaaaga cagaaggtta cagaaaggac tgtttcttta     6420
          tggtcactga taaacagtaa taaagaaaaa ttcaaaaacc ccttctatac taaagaaatc     6480
          aatcgagttt tatatccagt tgccagtatg cgtcacttgg aactctgggt gaattactac     6540
          attagatgga accccaggat caagcaacaa cagccgaatc cagtggagca gcgttacatg     6600
          gagctcttag ccttacgcga cgaatacata aagcggcttg aggaactgca gctcgccaac     6660
          tctgccaagc tttctgatcc cccaacttca ccttccagtc cttcgcaaat gatgccccat     6720
          gtgcaaactc acttctgacc ggtccgaggg cccagatcta attcacccca ccagtgcagg     6780
          ctgcctatca gaaagtggtg gctggtgtgg ctaatgccct ggcccacaag tatcactaag     6840
          ctcgctttct tgctgtccaa tttctattaa aggttccttt gttccctaag tccaactact     6900
          aaactggggg atattatgaa gggccttgag catctggatt ctgcctaata aaaaacattt     6960
          attttcattg caatgatgta tttaaattat ttctgaatat tttactaaaa agggaatgtg     7020
          ggaggtcagt gcatttaaaa cataaagaaa tgaagagcta gttcaaacct tgggaaaata     7080
          cactatatct taaactccat gaaagaaggt gaggctgcaa acagctaatg cacattggca     7140
          acagcccctg atgcctatgc cttattcatc cctcagaaaa ggattcaagt agaggcttga     7200
          tttggaggtt aaagttttgc tatgctgtat tttacattac ttattgtttt agctgtcctc     7260
          atgaatgtct tttcactacc catttgctta tcctgcatct ctcagccttg actccactca     7320
          gttctcttgc ttagagatac cacctttccc ctgaagtgtt ccttccatgt tttacggcga     7380
          gatggtttct cctcgcctgg ccactcagcc ttagttgtct ctgttgtctt atagaggtct     7440
          acttgaagaa ggaaaaacag ggggcatggt ttgactgtcc tgtgagccct tcttccctgc     7500
          ctcccccact cacagtgacc ggccgctcta ggaggaaccc ctagtgatgg agttggccac     7560
          tccctctctg cgcgctcgct cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc     7620
          gggctttgcc cgggcggcct cagtgagcga gcgagcgcgc agagagggag tggccaacct     7680
          agaggccgcc agggccatat ttctcaattt ttaaattttt caaaaaaatt aatccttaat     7740
          gtgcatattt ttgaattgtt aatataactt tttgaggtga tgtcttcatg tgtttcaact     7800
          acttaaaaac ttttaaacag tatataataa aaaatcttcc aggccactca cacctgtaat     7860
          cccagcactt tgggaggctg aggtgggcag atcacctgag ggcaggagtt cgagaccagc     7920
          ctggccaata tatatatatt catatattca tatatatata tatattcata tattcatata     7980
          tatatattca tatattcata tatatatata tatatatata tagcaaaacc tcatctctaa     8040
          taaaatacaa aaattagctg agcgtggtga tggatgcctg tagtcccagc tactcgggag     8100
          gctgaggcag gagaatctct tgaacctggg aggtggaggt tgcagtgagc tgagatggtg     8160
          ccactgccct ccagcctgag tgacagagcg agactcggtc tccaaaaaaa aacaacaaaa     8220
          aaatcttcca tccttgtctc ccatccaccc cttcccccca gcatgtactt gcagacttta     8280
          tgcatataca gtgagtactg tatatacaca aataataaaa aaatcatata tataatatat     8340
          gtaattcccc tttacatgaa aggtagcaca ctggtctgta cagtctgtct gcactgtgct     8400
          atttcacttt atatttttat agtttgacag agttctaaca tttctttttt ttttttttta     8460
          acagagtctt gttcctgatt gttaaatttt aaagcatcct aaagtttggt ttcacacttg     8520
          aatgaatacc atgtaaggat tcacttacat agatgtggtt gcctgaatct taagaataaa     8580
          ataacattgt ttgtatttat ttaaattagt gttcctttta tggtttgcct gaaagcacaa     8640
          caaaatcctc accaagatat tacaattatg actcccatac aggtaaactg tttagagatt     8700
          ggcaagcacc ttttaatgaa aggagtcagc cagcttagtg tgcagtattt atttctgccg     8760
          gaagagggag cttcagggac agactttggt ttagtcatga agcctccagc actcccaagc     8820
          ggttgtggtt gaccaagcaa tttatgcttt tacctttcta cttccagagg cttgtttact     8880
          tatcagtaag cattaattta gtgtcccctc agatgccttt tactttcttc ttttctgcct     8940
          agaataagct gctcttccaa ttttgcagct acatgtttcc accccagttg gaatttctcc     9000
          ataacatcca ttgtagctat ccttcaatct acagcctcta tttcctgtta tagctggtca     9060
          ggtctaatcc ctcaaaatac tctgtcccct gcttccctta tctgctggcc acctttttcc     9120
          cccacataca cactgccatg tcccaccctt cactcaagtt gttccctgcc acctcaacaa     9180
          atttaagtcc ataaaataga gtaagtgttc ctgactgtta aattttaaag catcccaaag     9240
          tctgatttca cactcgaatg aatactatgt acggattcat ttacatagat gcggttgcat     9300
          gagtcttaac aaaaaaataa cattatttgt atttattcaa agtactgtca agatataatg     9360
          tcaagaccta attcaaaggt tccacaaagc cttccttgac tgcccccaac gaagattatc     9420
          cattttccct gaaatcccat tgacttttct attttgtaag gaggctcgtg agactctgtc     9480
          taaaaacaaa acaaaacaaa aagaaacaat caaacggctt gcttctgttc tttgatctgc     9540
          tagtaagcaa aaattacaca tggtgacagg agctatgtga ggctgtcagg ttgaatggga     9600
          ggagtttggg atcctgcttg tggatggttg gaagaggctt tcgggaaaga cagtatttat     9660
          gtgagacctg gaagatgggc cttagctttg cagaaggtgg agaggcagga aatagcacgg     9720
          gggccctggg gctggaagac ttgggcatat ttgaggaaca gaaaggagac cagcataact     9780
          gaggtgggaa aagcatgtga agagatgggg ctggaggagg ccgggagtgg tggctcacgc     9840
          ctgtaatccc agcactttgg gaggccaagg caggcggatc atgagctcag gagattgaga     9900
          ccatcctggc taacacggtg aaaccccctc tctactaaaa atacaaaaaa aaaaaaaaaa     9960
          aaaattagct gggcgtggtg gcaggagcct gtagtcccag ctacctggga ggctgaggca    10020
          ggagaatggc gtgaacctgg aaggctgagc ttgcagtgag ccgagattgc accactgcac    10080
          tccagcctgg gagacagaga gagactccct ctcaaaaaaa caaacaaacg aaacaaaaca    10140
          aaacaaaaat tagccaggcg tggtggtatg cacctgtaat cccagctact cgggaggttg    10200
          aggcaggaga aacgcttgaa ctcaggaggc ggaggttgca gtgagccgag actgcgccac    10260
          tgcactccag cctgggtgac agagggagac tccatctcaa aaaaaaaaat tttttttttt    10320
          ttacaaacgg tgtctccctc tgtcgcccag gctggagtgc agtggtgtga tcacagctca    10380
          ctccagcctc aacctcccca gctgaagcca tcctcttgcc tcagcctcct aagtagctgg    10440
          gactacaggc gcgcacctcc aggcttggct cttattcttt ttattgtttt tgaaactata    10500
          gaacctattt ttaaaaaatg ttttggttgt ttttattgct gcttttcctt ttggggttag    10560
          aacacaagtt ttgatgggaa acaggttaga acacattcat ctcttcccat agcgatggtc    10620
          atagaaaaac ggggcatatt tataaactct cagttgatct taaaatgtgc aaaagctgcc    10680
          gaactcctgg gagtgagctc gagccctgca ggatcattgt cacatgtgag caaaaggcca    10740
          gcaaaaggcc aggaaccgta aaaaggccgc gttgctggcg tttttccata ggctccgccc    10800
          ccctgacgag catcacaaaa atcgacgctc aagtcagagg tggcgaaacc cgacaggact    10860
          ataaagatac caggcgtttc cccctggaag ctccctcgtg cgctctcctg ttccgaccct    10920
          gccgcttacc ggatacctgt ccgcctttct cccttcggga agcgtggcgc tttctcatag    10980
          ctcacgctgt aggtatctca gttcggtgta ggtcgttcgc tccaagctgg gctgtgtgca    11040
          cgaacccccc gttcagcccg accgctgcgc cttatccggt aactatcgtc ttgagtccaa    11100
          cccggtaaga cacgacttat cgccactggc agcagccact ggtaacagga ttagcagagc    11160
          gaggtatgta ggcggtgcta cagagttctt gaagtggtgg cctaactacg gctacactag    11220
          aagaacagta tttggtatct gcgctctgct gaagccagtt accttcggaa aaagagttgg    11280
          tagctcttga tccggcaaac aaaccaccgc tggtagcggt ggtttttttg tttgcaagca    11340
          gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc    11400
          tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag    11460
          gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaagcc caatctgaat    11520
          aatgttacaa ccaattaacc aattctgatt agaaaaactc atcgagcatc aaatgaaact    11580
          gcaatttatt catatcagga ttatcaatac catatttttg aaaaagccgt ttctgtaatg    11640
          aaggagaaaa ctcaccgagg cagttccata ggatggcaag atcctggtat cggtctgcga    11700
          ttccgactcg tccaacatca atacaaccta ttaatttccc ctcgtcaaaa ataaggttat    11760
          caagtgagaa atcaccatga gtgacgactg aatccggtga gaatggcaaa agtttatgca    11820
          tttctttcca gacttgttca acaggccagc cattacgctc gtcatcaaaa tcactcgcat    11880
          caaccaaacc gttattcatt cgtgattgcg cctgagcgag acgaaatacg cgatcgctgt    11940
          taaaaggaca attacaaaca ggaatcgaat gcaaccggcg caggaacact gccagcgcat    12000
          caacaatatt ttcacctgaa tcaggatatt cttctaatac ctggaatgct gtttttccgg    12060
          ggatcgcagt ggtgagtaac catgcatcat caggagtacg gataaaatgc ttgatggtcg    12120
          gaagaggcat aaattccgtc agccagttta gtctgaccat ctcatctgta acatcattgg    12180
          caacgctacc tttgccatgt ttcagaaaca actctggcgc atcgggcttc ccatacaagc    12240
          gatagattgt cgcacctgat tgcccgacat tatcgcgagc ccatttatac ccatataaat    12300
          cagcatccat gttggaattt aatcgcggcc tcgacgtttc ccgttgaata tggctcataa    12360
          caccccttgt attactgttt atgtaagcag acagttttat tgttcatgat gatatatttt    12420
          tatcttgtgc aatgtaacat cagagatttt gagacacggg ccagagctgc a             12471
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017

Claims (100)

  1. 一種使正在進行機械通氣且患有X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)之人類患者撤離機械通氣的方法，其中該患者先前已經投與治療有效量之包含編碼肌微管素1 (MTM1)之轉殖基因的病毒載體，該方法包含： a.      確定該患者表現出以下一或多者：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之室內空氣氧飽和度(SpO 2)，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之經皮CO 2(TcCO 2)，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之潮氣末CO 2(petCO 2)，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準；及 b.      使該患者在白天時間撤離機械通氣。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力。
  4. 如請求項1-3中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓。
  5. 如請求項1-4中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約94%或更高之SpO 2。
  6. 如請求項1-5中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2。
  7. 如請求項1-6中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2。
  8. 如請求項1-7中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
  9. 如請求項1-8中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重。
  10. 如請求項1-9中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者在費城兒童醫院神經肌肉病症嬰兒測試(Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders，CHOP INTEND)上表現出大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分。
  11. 如請求項1-10中任一項之方法，其中該方法進一步包含： c.  確定該患者表現出以下一或多者：(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)小於5次事件/小時之呼吸暫停低通氣指數(AHI)，如藉由以開放式氣管造口術進行之多導睡眠圖(PSG)評估，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vi) TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更高，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vii)小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(viii) 在睡眠期間相對於該患者清醒基線petCO 2或CO 2分壓(ptcCO 2)未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估，(ix)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(x)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(xi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(xii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(xiii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xiv) SpO 2相對於該患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xv)大於45 mmHg之TcCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，及(xvi) TCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估；及 d. 繼續使該患者在白天時間撤離機械通氣。
  12. 如請求項11之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
  14. 如請求項11-13中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
  15. 如請求項11-14中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出小於5個事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  16. 如請求項11-15中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  17. 如請求項11-16中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  18. 如請求項11-17中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  19. 如請求項11-18中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在睡眠期間相對於該患者清醒基線petCO 2或ptcCO 2未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估。
  20. 如請求項11-19中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間收縮。
  21. 如請求項11-20中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫。
  22. 如請求項11-21中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常。
  23. 如請求項11-22中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲。
  24. 如請求項11-23中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
  25. 如請求項11-24中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出SpO 2相對於該患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
  26. 如請求項11-25中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出大於45 mmHg之TCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
  27. 如請求項11-26中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出TCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
  28. 如請求項11-27中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者表現出在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估。
  29. 如請求項11-28中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫。
  30. 如請求項11-29中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者表現出在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  31. 一種使正在進行機械通氣且患有XLMTM之人類患者撤離機械通氣的方法，其中該患者先前已經投與治療有效量之包含MTM1之轉殖基因的病毒載體，該方法包含： a.  量測該患者之以下一或多者：(i)呼吸機上之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上之呼氣末正壓，(iv) SpO 2水準，(v) TcCO 2水準、(vi) petCO 2水準，及(vii)血清碳酸氫鹽水準；及 b. 若該患者表現出以下一或多者，則使該患者在白天時間撤離機械通氣：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
  32. 如請求項31之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力。
  33. 如請求項31或32之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力。
  34. 如請求項31-33中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓。
  35. 如請求項31-34中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約94%或更高之SpO 2。
  36. 如請求項31-35中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2。
  37. 如請求項31-36中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2。
  38. 如請求項31-37中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
  39. 如請求項31-38中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重。
  40. 如請求項31-39中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者在CHOP INTEND上表現出大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分。
  41. 一種治療患有X連鎖肌微管性肌病(XLMTM)且正在進行機械通氣之人類患者的方法，該方法包含： a.  向該患者投與治療有效量之包含編碼肌微管素1 (MTM1)之轉殖基因的病毒載體； b. 確定該患者表現出以下一或多者：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之室內空氣氧飽和度(SpO 2)，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之經皮CO 2(TcCO 2)，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之潮氣末CO 2(petCO 2)，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準；及 c.  使該患者在白天時間撤離機械通氣。
  42. 如請求項41之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力。
  43. 如請求項41或42之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力。
  44. 如請求項41-43中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓。
  45. 如請求項41-44中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約94%或更高之SpO 2。
  46. 如請求項41-45中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2。
  47. 如請求項41-46中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2。
  48. 如請求項41-47中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
  49. 如請求項41-48中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重。
  50. 如請求項41-49中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者在費城兒童醫院神經肌肉病症嬰兒測試(CHOP INTEND)上表現出大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分。
  51. 如請求項41-50中任一項之方法，其中該方法進一步包含： d. 確定該患者表現出以下一或多者：(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)小於5次事件/小時之呼吸暫停低通氣指數(AHI)，如藉由以開放式氣管造口術進行之多導睡眠圖(PSG)評估，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vi) TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更高，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vii)小於50 mmHg之petCO 2或CO 2分壓 (ptcCO 2)，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(viii) 在睡眠期間相對於該患者清醒基線petCO 2或ptcCO 2未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估，(ix)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(x)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(xi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(xii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(xiii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xiv) SpO 2相對於該患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xv)大於45 mmHg之TcCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，及(xvi) TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估；及 e.  繼續使該患者在白天時間撤離機械通氣。
  52. 如請求項51之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
  53. 如請求項51或52之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
  54. 如請求項51-53中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估。
  55. 如請求項51-54中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出小於5個事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  56. 如請求項51-55中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  57. 如請求項51-56中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  58. 如請求項51-57中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  59. 如請求項51-58中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在睡眠期間相對於該患者清醒基線表現出petCO 2或ptcCO 2未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估。
  60. 如請求項51-59中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出肋間收縮。
  61. 如請求項51-60中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸速迫。
  62. 如請求項51-61中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出呼吸反常。
  63. 如請求項51-62中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出相位延遲。
  64. 如請求項51-63中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
  65. 如請求項51-64中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出SpO 2相對於該患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
  66. 如請求項51-65中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出大於45 mmHg之TcCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
  67. 如請求項51-66中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估。
  68. 如請求項51-67中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者表現出在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估。
  69. 如請求項51-68中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中未表現出窘迫。
  70. 如請求項51-69中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者表現出在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估。
  71. 一種治療患有XLMTM且正在進行機械通氣之人類患者的方法，該方法包含： a.  向該患者投與治療有效量之包含編碼MTM1之轉殖基因的病毒載體； b. 量測該患者之以下一或多者：(i)呼吸機上之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上之呼氣末正壓，(iv) SpO 2水準，(v) TcCO 2水準、(vi) petCO 2水準，及(vii)血清碳酸氫鹽水準；及 c.  若該患者表現出以下一或多者，則使該患者在白天時間撤離機械通氣：(i)呼吸機上約50 cmH2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO2，及(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
  72. 如請求項71之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力。
  73. 如請求項71或72之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力。
  74. 如請求項71-73中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出在呼吸機上約5 cmH 2O或更小之呼氣末正壓。
  75. 如請求項71-74中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約94%或更高之SpO 2。
  76. 如請求項71-75中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2。
  77. 如請求項71-76中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2。
  78. 如請求項71-77中任一項之方法，其中該方法包含確定該患者表現出約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準。
  79. 如請求項71-78中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者表現出在年齡調整標準內之生命徵象及體重。
  80. 如請求項71-79中任一項之方法，其中該方法進一步包含確定該患者在CHOP INTEND上表現出大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分。
  81. 如請求項71-80中任一項之方法，其中該機械通氣之撤離包含逐漸降低呼吸機支持參數，包括壓力、容量及速率中之一或多者，隨後逐漸衝刺撤離該呼吸機，視情況其中一次改變不超過一個呼吸機支持參數。
  82. 如請求項71-81中任一項之方法，其中在向該患者投與該病毒載體後，該患者表現出隨著時間的通氣支持小時數相對於基線之變化，視情況其中截至向該患者投與該病毒載體後約24週，該患者表現出隨著時間的通氣支持小時數相對於基線之變化。
  83. 如請求項71-82中任一項之方法，其中在向該患者投與該病毒載體後，該患者實現功能獨立性坐立至少30秒，視情況其中截至向該患者投與該病毒載體後約24週，該患者實現功能獨立性坐立。
  84. 如請求項71-83中任一項之方法，其中在向該患者投與該病毒載體後，該患者表現出所需呼吸機支持減少至每天約16小時或更少，視情況其中截至向該患者投與該病毒載體後約24週，該患者表現出所需呼吸機支持減少。
  85. 如請求項71-84中任一項之方法，其中在向該患者投與該病毒載體後，該患者表現出該CHOP INTEND相對於基線之變化，視情況其中截至向該患者投與該病毒載體後約24週，該患者表現出該CHOP INTEND相對於基線之變化。
  86. 如請求項71-85中任一項之方法，其中在向該患者投與該病毒載體後，該患者表現出最大吸氣壓力相對於基線之變化，視情況其中截至向該患者投與該病毒載體後約24週，該患者表現出最大吸氣壓力相對於基線之變化。
  87. 如請求項71-86中任一項之方法，其中在向該患者投與該病毒載體後，該患者表現出肌肉活檢物中肌微管素表現之定量分析相對於基線之變化，視情況其中截至向該患者投與該病毒載體後約24週，該患者表現出肌肉活檢物中肌微管素表現之定量分析相對於基線之變化。
  88. 如請求項71-87中任一項之方法，其中編碼MTM1之該轉殖基因可操作地連接至肌肉特異性啟動子。
  89. 如請求項88之方法，其中該肌肉特異性啟動子為結蛋白啟動子、磷酸甘油酸激酶(PGK)啟動子、肌肉肌酸激酶啟動子、肌球蛋白輕鏈啟動子、肌球蛋白重鏈啟動子、心肌肌鈣蛋白C啟動子、肌鈣蛋白I啟動子、myoD基因家族啟動子、肌動蛋白α啟動子、肌動蛋白β啟動子、肌動蛋白γ啟動子或眼配對樣同源域3(PITX3)之內含子1內之啟動子。
  90. 如請求項89之方法，其中該肌肉特異性啟動子為結蛋白啟動子。
  91. 如請求項1-90中任一項之方法，其中該病毒載體選自由以下組成之群：腺相關病毒(AAV)、腺病毒、慢病毒、反轉錄病毒、痘病毒、桿狀病毒、單純疱疹病毒、牛痘病毒及合成病毒。
  92. 如請求項91之方法，其中該病毒載體為AAV。
  93. 如請求項92之方法，其中該AAV為AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAVrh10或AAVrh74血清型。
  94. 如請求項91之方法，其中該病毒載體為假型AAV。
  95. 如請求項94之方法，其中該假型AAV為AAV2/8或AAV2/9，視情況其中該假型AAV為AAV2/8。
  96. 如請求項1-95中任一項之方法，其中該病毒載體為resamirigene bilparvovec。
  97. 一種治療患有XLMTM且正在進行機械通氣之人類患者的方法，該方法包括： a.  向該患者投與治療有效量之AAV2/8病毒載體，該病毒載體包括編碼與結蛋白啟動子可操作連接之MTM1之轉殖基因； b. 確定該患者表現出：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準，(viii)在年齡調整標準內之生命徵象及體重，及(ix)在CHOP INTEND上大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分； c.  使該患者在白天時間撤離機械通氣； d. 確定該患者表現出(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(v)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(vi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(vii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(viii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(ix) SpO 2相對於該患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(x)大於45 mmHg之TCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xi) TCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xii)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估，(xiii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無窘迫，及(xiv)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估；及 e.  繼續使該患者在白天時間撤離機械通氣。
  98. 一種治療患有XLMTM且正在進行機械通氣之人類患者的方法，該方法包括： a.  向該患者投與治療有效量之AAV2/8病毒載體，該病毒載體包括編碼與結蛋白啟動子可操作連接之MTM1之轉殖基因； b. 確定該患者表現出：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準，(viii)在年齡調整標準內之生命徵象及體重，及(ix)在CHOP INTEND上大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分； c.  使該患者在白天時間撤離機械通氣； d. 確定該患者表現出(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)小於5次事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vi) TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更高，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vii)小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(viii) 在睡眠期間相對於該患者清醒基線petCO 2或ptcCO 2未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估，(ix)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(x)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(xi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(xii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(xiii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xiv) SpO 2相對於該患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xv)大於45 mmHg之TCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xvi) TCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估；(xvii)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估，(xviii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無窘迫，及(xix)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估；及 e.  繼續使該患者在白天時間撤離機械通氣。
  99. 一種使正在進行機械通氣且患有XLMTM之人類患者撤離機械通氣的方法，其中該患者先前已經投與治療有效量之AAV2/8病毒載體，該病毒載體包括編碼與結蛋白啟動子可操作地連接之MTM1之轉殖基因，該方法包括： a.  確定該患者表現出：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準，(viii)在年齡調整標準內之生命徵象及體重，及(ix)在CHOP INTEND上大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分； b. 使該患者在白天時間撤離機械通氣； c.  確定該患者表現出(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(v)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(vi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(vii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(viii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(ix) SpO 2相對於該患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(x)大於45 mmHg之TCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xi) TCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xii)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估，(xiii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無窘迫，及(xiv)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估；及 d. 繼續使該患者在白天時間撤離機械通氣。
  100. 一種使正在進行機械通氣且患有XLMTM之人類患者撤離機械通氣的方法，其中該患者先前已經投與治療有效量之AAV2/8病毒載體，該病毒載體包括編碼與結蛋白啟動子可操作地連接之MTM1之轉殖基因，該方法包括： a.  確定該患者表現出：(i)呼吸機上約50 cmH 2O或更高之最大吸氣壓力，(ii)呼吸機上約40 cmH 2O或更高之最大呼氣壓力，(iii)呼吸機上約5 cmH 2O或更低之呼氣末正壓，(iv)約94%或更高之SpO 2，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，(vi)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，(vii)約22 mEq/L至約27 mEq/L之血清碳酸氫鹽水準，(viii)在年齡調整標準內之生命徵象及體重，及(ix)在CHOP INTEND上大於45或已達到神經肌肉發育里程碑之運動功能評分； b. 使該患者在白天時間撤離機械通氣； c.  確定該患者表現出(i)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(ii)約35 mmHg至約45 mmHg之petCO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iii)約94%或更高之SpO 2，如藉由夜間呼吸監測評估，(iv)小於5次事件/小時之AHI，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(v)約35 mmHg至約45 mmHg之TcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vi) TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更高，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(vii)小於50 mmHg之petCO 2或ptcCO 2，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估，(viii) 在睡眠期間相對於該患者清醒基線petCO 2或ptcCO 2未增加10 mmHg或更多，如藉由以氣管造口術進行之PSG評估，(ix)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無肋間收縮，(x)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸速迫，(xi)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無呼吸反常，(xii)呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無相位延遲，(xiii)小於94%之SpO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xiv) SpO 2相對於該患者清醒基線相差不大於3%，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xv)大於45 mmHg之T CCO 2，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估，(xvi) TcCO 2相對於該患者清醒基線未增加10 mmHg或更多，如藉由呼吸衝刺試驗之視頻記錄評估；(xvii)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由夜間呼吸監測評估，(xviii)在呼吸衝刺試驗之視頻記錄中無窘迫，及(xix)在年齡調整標準內之呼吸率，如藉由以開放式氣管造口術進行之PSG評估；及 d. 繼續使該患者在白天時間撤離機械通氣。
TW111109009A 2021-03-11 2022-03-11 用於治療ｘ連鎖肌微管性肌病之組合物及方法 TW202302156A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163159898P 2021-03-11 2021-03-11
US63/159,898 2021-03-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202302156A true TW202302156A (zh) 2023-01-16

Family

ID=83227148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111109009A TW202302156A (zh) 2021-03-11 2022-03-11 用於治療ｘ連鎖肌微管性肌病之組合物及方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20240148906A1 (zh)
EP (1) EP4304664A1 (zh)
JP (1) JP2024510972A (zh)
CN (1) CN117255698A (zh)
AR (1) AR125077A1 (zh)
TW (1) TW202302156A (zh)
WO (1) WO2022192622A1 (zh)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957044B2 (en) * 2013-03-01 2015-02-17 Wake Forest University Health Sciences Systemic gene replacement therapy for treatment of X-linked myotubular myopathy (XLMTM)

Also Published As

Publication number Publication date
AR125077A1 (es) 2023-06-07
CN117255698A (zh) 2023-12-19
EP4304664A1 (en) 2024-01-17
JP2024510972A (ja) 2024-03-12
WO2022192622A1 (en) 2022-09-15
US20240148906A1 (en) 2024-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2685611T3 (es) Vector VAA8 mejorado con una actividad funcional aumentada y métodos de utilización del mismo
US7588757B2 (en) Methods of treating Parkinson&#39;s disease using recombinant adeno-associated virus virions
Smith et al. Phase I/II Trial of adeno-associated virus–mediated alpha-glucosidase gene therapy to the diaphragm for chronic respiratory failure in Pompe Disease: Initial safety and ventilatory outcomes
Mah et al. Virus-based gene delivery systems
JP2020527333A (ja) パーキンソン病を治療するためのａａｄｃポリヌクレオチド
WO2015124546A1 (en) Aav vectors for the treatment of ischemic and non-ischemic heart disease
AU2019389047A1 (en) AAV viral vectors and uses thereof
JP2014534245A5 (zh)
Byrne et al. Phase I/II trial of diaphragm delivery of recombinant adeno-associated virus acid alpha-glucosidase (rAAV1-CMV-GAA) gene vector in patients with Pompe disease
US20230211012A1 (en) Compositions for treating friedreich’s ataxia
KR20220148162A (ko) 인간 신경 또는 신경아교 세포에 의해 생성된 재조합 인간 이두로네이트-2-설파타아제 (ids)를 사용한 점액다당류증 ii의 치료
Schwartz et al. Onasemnogene abeparvovec-xioi: a gene replacement strategy for the treatment of infants diagnosed with spinal muscular atrophy
US20240148906A1 (en) Compositions and methods for treating x-linked myotubular myopathy
US20240033325A1 (en) Treatment of danon disease
WO2019228526A1 (en) Lentiviral vector used for treatment of mucopolysaccharidosis, lentivirus, and preparation method and application thereof
Robertson et al. Chronic respiratory failure in limb-girdle muscular dystrophy: successful long-term therapy with nasal bilevel positive airway pressure
TW202045728A (zh) 用於治療克拉培氏病之組成物
WO2024064895A2 (en) Compositions and methods for the treatment of neuromuscular disorders
TW202208622A (zh) 用於治療克拉培氏病之組成物
TW202306589A (zh) 用於改進治療ｘ連鎖肌微管性肌病之組成物及方法
WO2021007382A1 (en) Compositions and methods for the treatment of parkinson&#39;s disease
Foust et al. Gene Transfer in Spinal Muscular Atrophy
Danialou et al. Gene Therapy for the Respiratory Muscles
Goldbart Children with neuromuscular disorders
Ziółkowska-Graca et al. Adult form of Pompe disease