TW202246338A

TW202246338A - 抗ＴＣＲδ可變1抗體

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Publication number: TW202246338A
Application number: TW111105807A
Authority: TW
Inventors: 米希里班恩圖娜; 歐夏納波里亞科瓦; 馬克烏丹恩; 羅伯特顧德; 喬許瓦弗利德曼; 喜法利邦博拉; 娜塔莉芒伍特; 奧烏伊夫麥金利; 丹福克斯勒
Original assignee: 英商適應生物治療有限公司
Priority date: 2021-02-17
Filing date: 2022-02-17
Publication date: 2022-12-01
Also published as: WO2022175414A9; JP2024506682A; US20230028110A1; BR112023016580A2; CA3207265A1; WO2022175414A8; KR20230160253A; CO2023011853A2; CL2023002435A1; AU2022224391A1; MX2023009360A; ECSP23070428A; WO2022175413A1; WO2022175414A1; EP4294527A1; IL305024A; TW202302639A

Abstract

本發明提供高親和力抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體及其抗體片段。本發明亦提供包含此類抗體之組合物及醫藥組合物，及製造此類抗體之方法。本發明亦提供涉及該等抗體之治療方法及醫療用途。

Description

抗TCR　δ可變1抗體

本發明係關於特異性結合γδ T細胞之T細胞受體的抗體及其片段及變異體。

對癌症之T細胞免疫療法之關注愈加集中在CD8+及CD4+ αβ（αβ）T細胞子集識別癌細胞及介導保護宿主之功能潛力的明顯能力上，尤其是在藉由臨床介導的對PD-1、CTLA-4及其他受體所發揮作用之抑制路徑的拮抗作用來解除抑制時。然而，αβ T細胞受限於MHC，此可導致移植物抗宿主疾病。

γδ T細胞（γδ T細胞）代表在表面上表現獨特之定義之γδ T細胞受體（TCR）的T細胞子集。此TCR由一條γ（γ）鏈及一條δ（δ）鏈構成，各鏈進行鏈重新配置，但與αβ T細胞相比，具有有限數目之V基因。編碼Vγ之主要TRGV基因區段為TRGV2、TRGV3、TRGV4、TRGV5、TRGV8、TRGV9及TRGV11及非功能性基因TRGV10、TRGV11、TRGVA及TRGVB。最常見的TRDV基因區段編碼Vδ1、Vδ2及Vδ3，加上具有Vδ與Vα名稱之若干V區段（Adams等人, 296:30-40（2015） Cell Immunol.）。人類γδ T細胞可廣泛地基於其TCR鏈分類，因為在一或多種組織類型中，在細胞上更普遍地（但非排他地）發現某些γ及δ類型。舉例而言，大多數在血液中存在之γδ T細胞表現Vδ2 TCR，通常為Vγ9Vδ2，而在組織中存在之γδ T細胞（諸如皮膚中之彼等細胞）中不太常見，其更頻繁地使用與γ鏈配對，例如在腸道中常與Vγ4配對之Vδ1 TCR。

γδ T細胞在免疫監視中起重要作用，經由應激標記物模式識別惡性或轉型細胞（諸如癌細胞），且隨後發揮強力及選擇性細胞毒性。因此γδ T細胞可配合免疫反應。原位調節此等細胞提供增加免疫原性之可能性，甚至是在已證實對其他免疫療法具有挑戰性之低突變負荷腫瘤中。藉由γδ T細胞識別腫瘤不視任何單一腫瘤抗原而定，因此γδ T細胞之調節劑在一系列疾病適應症，包括血液學及實體惡性病中均具有潛能。γδ T細胞之識別機制不受限於MHC。

WO2019147735之作者假設一些γδ細胞具有促腫瘤活性或抑制由αβ T細胞介導之抗癌免疫反應。作者假定，γδ T細胞為免疫抑制劑，且因此暗示在癌症背景中應藉助於抗體來耗盡、抑制或阻斷該等細胞。

然而，儘管主流觀點認為抗γδ抗體將藉由阻斷或殺滅此類細胞來負調節γδ細胞功能，但已發現在γδ T細胞浸潤與患者預後及/或存活率之間存在正相關。

與αβ TCR受體/配位體相互作用相比，對vδ1 TCR受體/配位體相互作用之瞭解有限。在缺乏此類瞭解下，迄今為止，識別vδ1 TCR之抗體為探查此相互作用之主要探索工具。此類工具通常為粗阻斷抗體，其表明TCR受體/配位體相互作用引起vδ1+細胞之阻斷、抑制或去除。舉例而言，工具抗體TS8.2及TS-1在研究中用作抗γδ阻斷抗體，研究表明該等抗體降低vδ1細胞之細胞毒性。此等研究與其他研究組合，表明使用此類抗vδ1抗體有利地調節原位疾病背景中vδ1細胞之細胞毒性係不可思議的，因此需要增加而非降低vδ1細胞毒性之抗體。

為利用γδ T細胞進行免疫療法，需要一種在原位擴增細胞或收穫細胞及在再輸注之前將其離體擴增之手段。先前已描述後一方法，其添加外源性細胞介素，例如參見WO2017/072367及WO2018/212808。已描述用於擴增患者自身γδ T細胞之方法，其使用丁-2-烯基焦磷酸羥基-甲酯（HMBPP）之藥理學修飾形式或臨床上批准之胺基雙膦酸酯。藉由此等方法，已治療超過250名癌症患者，看上去很安全，但僅極少數情況下完全緩解。然而，仍需要經證實能夠擴增大量γδ T細胞之活化劑。

此外，非常需要一種能夠原位優先靶向或結合或識別或特異性調節或增加Vδ1+細胞之數目的結合劑或活化劑作為藥劑。

然而，儘管存在可能調節Vδ2+細胞之藥劑，包括胺基雙膦酸鹽，諸如Zometa®（唑來膦酸（zoledronic acid）），但該等藥物主要經設計以減緩骨再吸收。且不管該Vδ2+調節如何，需要開發經特定設計以結合、靶向、調節、活化或增加Vδ1+細胞之數目的藥物。此係因為例如重複Vδ2+調節可引起持久及逐漸耗竭之表型。

此外，且鑒於Vδ1+細胞之主要在組織中存在的性質，能夠調節Vδ1+之理想藥劑亦將展現較少的不期望之『脫靶』作用及快速腎臟清除作用。通常，該等不期望之作用在採用小分子化學物質時可能顯現。例如，上述的展示能夠調節另一類別Vδ2+細胞（相對於對骨骼之主要調節作用，為次要作用）之胺基雙膦酸酯與腎毒性有關，表現為腎功能惡化及潛在腎衰竭（例如Markowitz等人（2003） Kidney Int. 64（1）:281-289）。歐洲醫藥局針對Zometa列出之額外不良作用包括貧血、過敏反應、高血壓、動脈纖維化、肌痛、全身疼痛、不適、血尿素增加、嘔吐、關節腫脹、胸痛等。

亦必須考慮vδ1+細胞本身存在之原位環境。例如，先前已顯示，非造血的在組織中存在之γδ T細胞在首先與組織分開時展示強烈增殖反應，但僅在其不與自體纖維母細胞直接進行細胞接觸時。發現非造血的在組織中存在之T細胞（γδ T細胞）要發揮功能必須與非造血細胞（例如基質細胞，尤其纖維母細胞）分開。此係因為淋巴球與基質或上皮細胞之直接接觸似乎抑制在組織中存在之γδ T細胞的擴增。原位預活化細胞呈另一抑制狀態存在之觀測結果係迄今為止vδ1細胞尚未視為有前景之治療目標的另一原因，實際上，直至本文所述之發現，尚未構想出可如何有利且選擇性地原位調節此等細胞，其中血液及組織vδ1+細胞通常視為『休眠』、『預活化』或『未活化』的。

已研發出用於多種治療用途之多種雙特異性及多特異性抗體格式。雙特異性及多特異性抗體可基於生物目標之類型及作用模式劃分成雖重疊但獨立之類別。舉例而言，此類多特異性抗體可分為諸如細胞毒性效應細胞再導向劑（亦稱為雙特異性、T細胞募集抗體、雙特異性T細胞接合分子、TCE或BiTE）及雙重免疫調節劑（DI）之類別。

TCE（T細胞接合分子）意欲藉由使T細胞靶向腫瘤細胞或使腫瘤細胞靶向T細胞來增強患者對腫瘤之免疫反應，且藉由靶向T細胞之T細胞受體複合物之第一抗原決定基（通常為CD3）及第二抗原決定基（其為癌症抗原或癌症相關抗原，諸如腫瘤相關抗原（TAA））來起作用。此類抗體對腫瘤細胞及T細胞共同定位以促進腫瘤細胞殺滅。BiTE之實例包括CD3×CD19雙特異性抗體博納吐單抗（blinatumomab）、CD3×EpCAM雙特異性抗體卡托莫西單抗（catumaxomab）及CD3×HER2雙特異性抗體鄂托默單抗（ertumaxomab）。諸如BiTE之TCE通常以scFv格式提供，不過已提供其他形式。舉例而言，BiKE類似於BiTE，但其靶向NK細胞上之CD16而非CD3。

T細胞受體已描述為哺乳動物免疫系統之最錯綜複雜之受體結構。其包含跨膜多蛋白受體複合物，該受體複合物包含緊靠多個CD3鏈之T細胞受體。舉例而言，在哺乳動物中，典型此類複合物包含T細胞受體、CD3γ鏈、CD3δ鏈及兩個CD3ε鏈。此等鏈與T細胞受體（TCR）沿著ζ-鏈（ζ-鏈）締合，接著在T淋巴球中組合產生典型活化信號。然而，亦已報導替代複合物。舉例而言，已描述包含T細胞受體及ζ鏈均二聚體之T細胞受體複合物。諸如CD4及CD8之額外共受體亦可輔助TCR功能。

無論受體複合物組成如何，公認該等複合物將細胞表面結合事件轉變為細胞內磷酸化信號級聯。此等磷酸化事件使轉錄因子（諸如NFAT及NFkB）活化達到頂點，引起細胞介素及效應蛋白（諸如顆粒酶及穿孔素）之表現增加。

然而，儘管使用此類TCE治療癌症仍為引人注目之概念，但迄今為止且甚至在30年協同努力推進TCE之早期臨床開發之後，許多此類雙特異性抗體仍展現出低迷的安全性、功效及可製造性概況。實際上，截至2020年1月，博納吐單抗仍然為唯一經批准且隨後未撤回之TCE。此TCE多特異性抗體片段結合第一結合臂上之T細胞受體複合物及第二結合臂上之CD19目標。

募集T細胞之雙特異性抗體論述於Lejeune等人, 2020, Front Immunol., 11:762中。然而，考慮到CD3抗原作為信號轉導子之效力及其在患者T細胞群體中普遍存在，此類別中之現有雙特異性抗體，尤其經由CD3結合募集T細胞之雙特異性抗體，具有顯著脫靶效應，會導致嚴重不良作用。因此，對於靶向CD3之雙特異性實例，諸如卡托莫西單抗（現撤回），全身性遞送（例如靜脈內）在現實中不可能。實情為，更常涵蓋更多包容性之遞送，諸如手術中、腹膜內、腹內等。由此限制該等雙特異性抗體作為藥劑之選擇性及用途。實際上，即使對於效應減弱之抗CD3抗體（亦即，靶向CD3之T細胞複合物接合分子，但非雙特異性），相關毒性亦使得靜脈內遞送具有挑戰性。舉例而言，為限制暴露且降低毒性，現最常考慮抗CD3抗體弗拉魯單抗（Foralumab）用於經口遞送（例如治療腸道疾病）。

常說到，在早期臨床試驗中，當前在此類TCE下觀測到之許多阻礙係歸因於所用之高親和力T細胞複合物結合域。此外，已提出此係因為設計此等TCE者因天然TCR-複合物結合事件之低親和力而未得到適當考慮，所以其受到嚴重劑量限制性毒性妨礙，從而產生過分狹窄之治療範圍。關於此，已突出顯示許多早期TCE藥物開發人員依賴於來源於OKT3、SP34及UCHT1之三個抗CD3 T細胞複合物結合域。且此等原始結合域均以相對高之親和力結合，親和力範圍為單位數至低兩位數nM，大致等於親和力比天然結合時間高約1,000倍。又提出，與T細胞受體複合物之天然結合相比，此可引起對T細胞活化極度不同（且常常不利）之作用。舉例而言，使用基於較高親和力OKT3之平台的TCE開發者可能困惑於以下事實：在IL-2存在下OKT3使T細胞發生細胞凋亡。

出於此等原因，顯而易見，較低親和力T細胞複合物結合為確定T細胞接合雙特異性抗體治療劑之設計參數的重要考慮因素。

設計該等TCE時之另一問題為需要減弱Fc功能。實際上，通常TCE需要完全抑制Fc介導之效應功能，以便最大化治療功效及最小化脫靶毒性，因為Fc與Fcγ受體（FcγR）之結合導致免疫效應細胞活化。實際上，當前臨床實踐中大部分靶向CD3之雙特異性抗體具有與FcγR之結合活性減少的Fc域，或為有意無Fc區之雙特異性片段。通常預期具有未減弱之Fc功能的TCE將誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性（ADCC）作用，藉此耗盡抗體所識別之γδ T細胞群體。然而且此外，藉由減弱此類功能性以避免毒性/安全性複雜情況，亦可例如藉由接合CD16+或CD32+或CD64+免疫細胞或藉由縮短雙特異性抗體之半衰期（例如若採用較小雙特異性抗體片段，諸如BITE）來減弱潛在重要之功效角度。期望減少FcγR與TCE之相互作用的方法（諸如使用經設計以降低該相互作用之IgG格式）減少Fc介導之TCE固定及減少TCR因與固定TCE交聯而進行之簇聚。

為解決此等複雜情況中之一些而非全部，許多公司，諸如Xencor（Pasadena，CA）、Macrogenics（Gaithersburg，MD）及Genentech（San Francisco，CA），最近在其相應TCE平台中報導降低T細胞受體複合物結合臂之結合親和力。然而，降低該結合之親和力可能導致功效不太有效，且就TCE設計及功能性而言較低選擇性。舉例而言，現在證實此類TCE中結合域之親和力驅動在活體內之分佈概況。具體而言，通常觀測TCE分佈偏向其最高親和力目標。因此，藉由降低TCE結合域與T細胞複合物之親和力，則通常使分佈偏離T細胞；T細胞正是驅動此類TCE之功效所需要的細胞。此為稱TCE治療範圍『過窄』之部分原因。

此外，且尤其對於實體腫瘤，免疫調節治療劑仍存在明顯額外障礙。舉例而言，目前先進技術方法包括靶向CD3之雙特異性抗體，其中第一域結合CD3且第二域靶向TAA。然而，常證明此等存在問題。舉例而言，Middelburg J等人, Overcoming Challenges for CD3-Bispecific Antibody Therapy in Solid Tumors. Cancers. 2021; 13（2）:287總結實體腫瘤空間中關於此類多特異性、T細胞接合、免疫調節部分之此等障礙中之一些，包括； i. 在靶/脫腫瘤毒性問題-例如，作者強調實體腫瘤TAA通常亦於健康器官之組織上表現，此又可能導致具有潛在死亡之免疫病變及器官衰竭，如使用CD3雙特異性抗體之臨床前小鼠研究中所示。 ii. 腫瘤微環境（TME）中之效應細胞之可利用性-例如，習知CD3+『未處理』T細胞主要存在於血液及淋巴系統中，無任何額外樹突狀細胞介導之活化。 iii. 腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）之品質（假定此等可包括CD3+Treg及/或耗竭CD3+細胞）-例如，靶向CD3之雙特異性抗體可經由活化誘發之細胞死亡誘發TIL細胞凋亡，此阻礙強抗腫瘤反應。

因此，需要改良多特異性免疫調節藥劑，其中至少一個結合域結合T細胞且至少一個第二結合域靶向TAA。

亦需要經特定設計以靶向Vδ1+細胞及用於治療感染、自體免疫性病狀及癌症的改良藥劑。特定言之，需要可投與以藉由特異性結合Vδ1+細胞、靶向Vδ1+細胞、特異性活化Vδ1+細胞、特異性增強Vδ1+細胞之增殖及/或細胞毒性活性或特異性阻斷Vδ1+細胞之活化來改善疾病之徵象及症狀的藥劑。

本發明提供高親和力抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體及其抗體片段。本發明之抗體具有有利功能概況。詳言之，不同於先前技術之集中於耗盡Vδ1 T細胞的抗Vδ1抗體，本發明之抗體可用於活化Vδ1 T細胞。雖然其可引起其結合之T細胞上的TCR下調，但其不引起Vδ1 T細胞耗盡，而實際上其刺激T細胞，因此可用於將得益於此T細胞區室活化之治療背景。經由TCR下調、諸如CD25、Ki67之活化標記物、脫粒標記物CD107a、NCR（天然細胞毒性受體）及/或4-1BB的變化可顯而易見Vδ1 T細胞之活化。Vδ1 T細胞之活化又觸發諸如INFγ及TNFα之發炎性細胞介素的釋放，從而促進免疫許可（immune licencing）。出人意料地，對TRDV1具有適當高之親和力的抗體引起Vδ1 T細胞殺滅增加，且不同於（例如）靶向CD3之抗體，可提供高親和力抗體，而無與經由CD3之大規模活化相關的不良作用。高親和力抗體轉而能夠經由腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）誘導強烈免疫刺激作用。可在Vδ1細胞極少耗竭或殺滅下來實現此。因此，本發明之抗體可視為促效抗體。

根據本發明之第一態樣，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：包含與SEQ ID NO: 55至78中之任一者具有至少80%序列一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或包含與SEQ ID NO: 82至105中之任一者具有至少80%序列一致性之胺基酸序列的VLCDR3 或包含：包含與SEQ ID NO: 133至143中之任一者具有至少80%序列一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或包含與SEQ ID NO: 147至157中之任一者具有至少80%序列一致性之胺基酸序列的VLCDR3。

根據本發明之第二態樣，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：包含GDSVSSKSX ₁A（SEQ ID NO: 158）之序列的HCDR1序列；包含SEQ ID NO: 53之序列的HCDR2序列；包含X ₂WX ₃X ₄X ₅X ₆DX ₇（SEQ ID NO: 162）之序列的HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54；包含SEQ ID NO: 79之序列的LCDR1序列；包含SEQ ID NO: 80之序列的LCDR2序列；及包含QQX ₈YX ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂X ₁₃T（SEQ ID NO: 166）之序列的LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；其中X ₁至X ₁₃各自為天然存在之胺基酸；或一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：包含SEQ ID NO: 130之序列的HCDR1序列包含SEQ ID NO: 131之序列的HCDR2序列包含之序列的HCDR3序列X ₁X ₂YX ₃X ₄AFDI（SEQ ID NO: 183），其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132；包含SEQ ID NO: 144之序列的LCDR1序列；包含SEQ ID NO: 145之序列的LCDR2序列；及包含QQX ₅X ₆X ₇X ₈LX ₉T（SEQ ID NO: 186）之序列的LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；其中X ₁至X ₉各自為天然存在之胺基酸。

在本發明之第三態樣中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之VL序列，或其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之VL序列。視情況，在任何親和力成熟變異體中，VH序列之第一殘基可為Q或E。視情況，在任何親和力成熟變異體中，與親本序列相比，VL序列之前兩個殘基可不存在於任何親和力成熟變異體中。

在本發明之第四態樣中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包含： a）包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL； b）包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VL； c）包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL； d）包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VL； e）包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL； f）包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VL； g）包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL； h）包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VL； i）包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL；或 j）包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VL。

在本發明之第五態樣中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：κ輕鏈可變序列，其中根據IMGT編號系統在κ輕鏈可變序列之位置74處的殘基不為絲胺酸，在一些實施例中，在位置74處絲胺酸可經非人類生殖系胺基酸取代。在一些實施例中，取代可為非保守突變，例如絲胺酸取代成非極性胺基酸。在一些實施例中，絲胺酸可經白胺酸取代。

在本發明之第六態樣中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈且與本發明之第一至第五態樣中之任一者的抗體或其抗原結合片段競爭結合γδ T細胞受體（TCR）之該可變δ1（Vδ1）鏈。

在本發明之第七態樣中，提供一種聚核苷酸序列，其編碼本發明之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段。舉例而言，提供一種聚核苷酸序列，其編碼抗Vδ1抗體或其抗體結合片段，其包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271具有至少70%序列一致性之序列。

在本發明之第八態樣中，提供一種表現載體，其包含本發明之聚核苷酸序列。亦提供一種宿主細胞，其包含本發明之聚核苷酸序列或本發明之表現載體。亦提供一種用於產生本發明之任何抗體或其抗原結合片段之方法，其包含在細胞培養基中培養本發明之宿主細胞。

在本發明之另一態樣中，提供一種組合物，其包含本發明之抗體或其抗體結合片段。亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明之抗體或其抗體結合片段及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。組合物及醫藥組合物可視情況進一步包含一或多種額外治療活性劑。

在本發明之另一態樣中，提供一種套組，其包含本發明之抗Vδ1抗體或抗體結合片段或本發明之醫藥組合物，視情況包含使用說明書及/或額外治療活性劑。

在本發明之另一態樣中，提供一種治療個體之疾病或病症之方法，其包含向該個體投與本發明之抗Vδ1抗體或抗體結合片段或本發明之醫藥組合物。亦提供一種調節個體之免疫反應之方法，其包含向該個體投與本發明之抗Vδ1抗體或抗體結合片段或本發明之醫藥組合物。向個體投與抗體可以治療有效量投與。

在本發明之另一態樣中，提供一種使抗體或其抗原結合片段突變之方法，其包含提供包含在根據IMGT編號系統之位置74處具有絲胺酸之κ輕鏈的抗體，及將絲胺酸取代（例如突變）成不同胺基酸。在一些實施例中，在位置74處絲胺酸可經非人類生殖系胺基酸取代。在一些實施例中，取代可為非保守性突變，例如絲胺酸取代成非極性胺基酸。在一些實施例中，絲胺酸可經白胺酸取代。

在本發明之另一態樣中，提供一種製備可變抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段之方法，其包含提供親本抗體，該親本抗體包含： a）包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之VL； b）包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之VL； c）包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL； d）包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VL； e）包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL； f）包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VL； g）包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL； h）包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VL； i）包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL； j）包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VL； k）包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL；或 l）包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VL；且使該抗體進行親和力成熟，其中所產生之該抗體對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈比該親本抗體大。

在本發明之另一態樣中，提供一種製備醫藥組合物之方法，其包含提供根據製備本發明之可變抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或抗原結合片段之方法製備的抗體且將抗體與一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑共調配。

在本發明之另一態樣中，提供用於醫藥中的本發明之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段或本發明之醫藥組合物。亦提供本發明之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段用於製造藥劑的用途。

本發明提供高親和力抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體、多特異性抗體及其抗體片段。更特定言之，本發明係關於提供及表徵最佳化抗體，例如根據最佳化選擇程序自親本抗Vδ1抗體，諸如在本文中稱為G04、E07、C08、B07、C05、E04、F07、G06、G09、B09、G10及E01之親本抗體開始製備之抗體。本發明尤其關於衍生自G04及E07之最佳化抗體。定義

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。如本文所用，以下術語具有下文中賦予其之含義。

γδ（γδ）T細胞代表在表面上表現獨特的定義之T細胞受體（TCR）的小T細胞子集。此TCR由一條γ（γ）鏈及一條δ（δ）鏈組成。各鏈含有可變（V）區、恆定（C）區、跨膜區及胞質尾。V區含有抗原結合位點。人類γδ T細胞存在兩種主要亞型：一種主要在周邊血液中，且一種主要在非造血組織中。兩種亞型可由細胞上存在之δ及/或γ類型定義。例如，主要在周邊血液中之γδ T細胞主要表現δ可變2鏈（Vδ2）。主要在非造血組織中（亦即在組織中存在）之γδ T細胞主要表現δ可變1鏈。對「 Vδ1 T 細胞」或「 Vδ1+ T 細胞」之提及係指具有Vδ1鏈之γδ T細胞，亦即Vδ1 ⁺細胞。

對「 δ 可變 1」之提及亦可稱為Vδ1或Vd1，而編碼含有此區域之TCR鏈的核苷酸或包含此區域之TCR蛋白質複合物可稱為「TRDV1」。與γδ TCR之Vδ1鏈相互作用之抗體或其抗原結合片段均為結合於Vδ1之有效抗體或其抗原結合片段，且可稱為「抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段」或「抗Vδ1抗體或其抗原結合片段」或「抗TRDV1抗體或其抗原結合片段」。

本文中另外提及其他δ鏈，諸如「 δ 可變 2」鏈。此等可以類似方式提及。例如，δ可變2鏈可稱為Vδ2，而編碼含有此區域之TCR鏈的核苷酸或包含此區域之TCR蛋白質複合物可稱為「TRDV2」。在較佳實施例中，與γδ TCR之Vδ1鏈相互作用之抗體或其抗原結合片段不與諸如Vδ2之其他δ鏈相互作用。在本發明中，抗體特異性針對TRDV1且不結合於TRDV2（SEQ ID NO: 310）或γδ T細胞受體上存在之其他抗原，諸如TRDV3（SEQ ID NO: 311）。

本文中亦提及「 γ 可變鏈」。此等可稱為γ-鏈或Vγ，而編碼含有此區域之TCR鏈的核苷酸或包含此區域之TCR蛋白質複合物可稱為TRGV。例如，TRGV4係指Vγ4鏈。在一較佳實施例中，與γδ TCR之Vδ1鏈相互作用之抗體或其抗原結合片段不與諸如Vγ4之γ鏈（（例SEQ ID NO: 309）相互作用。抗體亦不與在γδ TCR內發現之其他域，諸如TRDJ、TRDC、TRGJ或TRGC結合或相互作用。

術語「 T 細胞受體複合物」為包含在負責識別多種抗原之T細胞之表面上發現之「T細胞受體」（或「TCR」）的蛋白質複合物。T細胞受體複合物包含T細胞受體之α鏈及β鏈，或在γδ T細胞之情況下，包含T細胞受體之γ及δ鏈，及至多6個額外鏈或更多，諸如CD3δ、CD3γ、CD3ε及CD3ζ，不過T細胞受體複合物之精確組成可變化。T細胞受體複合物介導T細胞中之細胞內信號傳導，此可引起T細胞活化。

術語「抗體」包括任何包含包括至少一個抗原結合位點（ABS）之至少一個抗體可變域的抗體蛋白質構築體。抗體包括但不限於類型IgA、IgG、IgE、IgD、IgM（以及其亞型）之免疫球蛋白。由兩條一致重（H）鏈及兩條一致輕（L）鏈多肽組裝而成的免疫球蛋白G（IgG）抗體之整體結構係公認的且在哺乳動物中高度保守（Padlan（1994） Mol. Immunol.31:169-217）。

習知抗體或免疫球蛋白（Ig）為包含四條多肽鏈之蛋白質：兩條重（H）鏈及兩條（L）輕鏈。各鏈劃分成恆定區及可變域。重（H）鏈可變域本文中縮寫為VH，且輕（L）鏈可變域本文中縮寫為VL。此等域、與其相關之域及自其衍生之域在本文中可稱為免疫球蛋白鏈可變域。VH及VL域（亦稱為VH及VL區）可進一步再分成稱為「互補決定區」（CDR）之區域，其中穿插有較保守區，稱為「構架區」（FR）。已精確地界定構架區及互補決定區（Kabat等人 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版 U.S. Department of Health and Human Services,（1991） NIH公開案第91-3242號）。亦存在CDR序列之替代編號規約，例如Chothia等人.（1989） Nature 342: 877-883內陳述或如IMGT.org總結之彼等規約。在習知抗體中，各VH及VL由自胺基端至羧基端按以下順序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。兩條免疫球蛋白重鏈及兩條免疫球蛋白輕鏈之習知抗體四聚體用免疫球蛋白重鏈及輕鏈由例如二硫鍵互連而形成，且重鏈類似地連接。重鏈恆定區包括三個域CH1、CH2及CH3。輕鏈恆定區由一個域CL構成。重鏈可變域及輕鏈可變域為與抗原相互作用之結合域。抗體之恆定區通常介導抗體與宿主組織或因子（包括免疫系統之各種細胞（例如效應細胞）及經典補體系統之第一組分（C1q））的結合。

如本文所用，抗體之「片段」（其亦可稱為「抗體片段」、「免疫球蛋白片段」、「抗原結合片段」或「抗原結合多肽」）係指特異性結合於目標，亦即γδ T細胞受體之δ可變1（Vδ1）鏈之抗體一部分（或含有該部分之構築體）（例如一或多條免疫球蛋白鏈並非全長，但特異性結合於目標之分子）。術語抗體片段內涵蓋之結合片段之實例包括：（i）Fab片段（由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段）；（ii）F(ab')2片段（由兩個由鉸鏈區之二硫橋連接之Fab片段組成的二價片段）；（iii）Fd片段（由VH及CH1域組成）；（iv）Fv片段（由抗體單臂之VL及VH域組成）；（v）單鏈可變片段scFv（由使用重組法由合成連接子接合之VL及VH域組成，該連接子能夠使其能夠製造成其中VL及VH區配對形成單價分子之單蛋白質鏈）；（vi）VH（由VH域組成之免疫球蛋白鏈可變域）；（vii）VL（由VL域組成之免疫球蛋白鏈可變域）；（viii）域抗體（dAb，由VH或VL域組成）；（ix）微型抗體（由經由CH3域連接之一對scFV片段組成）；及（x）雙功能抗體（由scFV片段之非共價二聚體組成，由來自一種抗體之VH域經小肽連接子連接至來自另一抗體之VL域組成）。

「 人類抗體」係指具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。投與該等人類抗體之人類個體針對該等抗體內所含之一級胺基酸不產生跨物種抗體反應（例如稱為HAMA反應-人類抗小鼠抗體）。該等人類抗體在例如CDR中且尤其CDR3中可包括並非由人類生殖系免疫球蛋白序列（例如藉由隨機或位點特異性突變誘發或藉由體細胞突變引入之突變）編碼之胺基酸殘基。然而，該術語並不意欲包括來源於另一種哺乳動物物種（諸如小鼠）之生殖系之CDR序列已移植至人類構架序列上的抗體。藉由重組方式製備、表現、產生或分離之人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體、自重組之組合型人類抗體庫分離之抗體、自針對人類免疫球蛋白基因為轉殖基因之動物（例如，小鼠）分離之抗體、或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體亦可稱為「 重組人類抗體」。

非人類免疫球蛋白可變域之構架區中之至少一個胺基酸殘基經來自人類可變域之對應殘基取代稱為「 人類化」。可變域之人類化可降低在人類中之免疫原性。

「 特異性」係指特定抗體或其抗原結合片段可結合之不同類型抗原或抗原決定子之數目。抗體特異性為抗體將特定抗原識別為獨特分子實體且將其與另一抗原區分開之能力。「特異性結合」於抗原或抗原決定基之抗體為在此項技術中非常瞭解之術語。若分子與特定目標抗原或抗原決定基之反應比其與替代性目標之反應更頻繁、更快速、持續時間更長及/或親和力更大，則稱其展現「特異性結合」。若抗體與目標抗原或抗原決定基之結合比其與其他物質之結合的親和力、親合力更大、更容易及/或持續時間更長，則其「特異性結合」於目標抗原或抗原決定基。

本發明之抗體包括單特異性抗體(亦即，僅結合於一種抗原之抗體)及多特異性抗體。「 多特異性抗體」為能夠同時或依次結合多種不同抗原決定基之抗體。一般而言，抗原決定基不在相同抗原上。因此，多特異性抗體具有經由多個不同結合域選擇性地結合於不同抗原上存在之抗原決定基的能力。此與不具有此能力之習知單特異性抗體形成對比。確切而言，「 單特異性抗體」僅特異性結合一種抗原，儘管其可具有多個針對一種抗原之結合位點（例如完全人類IgG抗體之價數為2，且其他抗體之價數可更高，但若抗體僅識別一種抗原，則其仍分類為單特異性抗體）。因此，本發明之多特異性抗體同時及/或依次結合多種不同抗原。

在本發明之一些實施例中，抗體為雙特異性抗體。「 雙特異性抗體」為能夠同時及/或依次結合兩種不同抗原決定基之抗體。一般而言，抗原決定基不在相同抗原上。因此，雙特異性抗體具有經由兩個不同結合域選擇性地結合於兩種不同抗原上存在之兩種不同抗原決定基的能力。此與不具有此能力之習知單特異性抗體形成對比。因此，本發明之雙特異性抗體同時及/或依次結合兩種不同抗原。

由抗原與抗原結合多肽之解離平衡常數（KD）表示之「 親和力」為抗原決定子與抗體（或其抗原結合片段）上之抗原結合位點之間的結合強度之量度：KD值愈小，抗原決定子與抗原結合多肽之間的結合強度愈強。或者，親和力亦可表示為親和力常數（KA），其為1/KD。親和力可藉由已知方法測定，視所關注之特定抗原而定。舉例而言，KD可藉由表面電漿子共振測定。

小於10 ^-6之任何KD值視為指示結合。抗體或其抗原結合片段與抗原或抗原決定子之特異性結合可以任何合適之已知方式測定，包括例如史卡查分析（Scatchard analysis）及/或競爭結合分析，諸如放射免疫分析（RIA）、酶免疫分析（EIA）及夾心競爭分析、平衡透析、平衡結合、凝膠過濾、ELISA、表面電漿子共振或光譜法（例如使用螢光分析）及此項技術中已知之其不同變體。

「 親合力」為抗體或其抗原結合片段與相關抗原之間的結合強度之量度。親合力與抗原決定子與抗體上之其抗原結合位點之間的親和力及抗體上存在之相關結合位點數目兩者有關。

「原位」意謂天然或原始位置，代替移至另一位置。例如，患者中之原位Vδ1+細胞係指與活體外或離體細胞相反，在活體內之vδ1細胞。

「 人類組織 V δ 1+ 細胞」及「 造血及血液 V δ 1+ 細胞」及「 腫瘤浸潤性淋巴球 （ TIL ） V δ 1+ 細胞」分別定義為人類組織或造血血液系統或人類腫瘤中所含或源於其中之Vδ1+細胞。所有該等細胞類型可藉由其（i）定位或其源於之部位及（ii）其Vδ1+ TCR之表現來鑑別。

「 調節抗體」為在接觸或結合於表現抗體結合之目標的細胞時賦予可量測之變化之抗體，該可量測之變化包括（但不限於）細胞週期及/或細胞數目及/或細胞活力、及/或一或多種細胞表面標記物、及/或一或多種分泌分子（例如，細胞介素、趨化介素、白三烯等）之分泌、及/或功能（諸如對目標細胞或病變細胞之細胞毒性）之可量測之變化。「調節」細胞或其群體之方法係指觸發該細胞或該等細胞或其分泌物之至少一種可量測變化以產生一或多種「經調節之細胞」的方法。

「免疫反應」為在添加調節抗體時免疫系統之至少一個細胞或一種細胞類型或一個內分泌路徑或一個外分泌路徑的可量測變化（包括但不限於細胞介導之反應、體液反應、細胞介素反應、趨化介素反應）。

「 免疫細胞」定義為免疫系統之細胞，包括（但不限於）CD34+細胞、B細胞、CD45+（淋巴球共同抗原）細胞、α-β T細胞、細胞毒性T細胞、輔助T細胞、漿細胞、嗜中性球、單核球、巨噬細胞、紅血球、血小板、樹突狀細胞、吞噬細胞、顆粒球、先天性淋巴樣細胞、天然殺傷（NK）細胞及γδ T細胞。通常，免疫細胞藉助於組合細胞表面分子分析（例如，經由流動式細胞測量術）鑑別或分組或成簇以將免疫細胞區分成亞群來分類。接著此等可再進一步用額外分析細分。例如，CD45+淋巴球可進一步細分成vδ陽性群體及vδ陰性群體。

「 模型系統」為經設計以有助於瞭解諸如抗體或其抗原結合片段之藥物如何充當改善疾病徵象或症狀之藥劑的生物模型或生物表示。此類模型通常包括使用活體外、離體及活體內病變細胞、非病變細胞、健康細胞、效應細胞及組織等且其中研究及比較該等藥劑之效能。

「 病變細胞」展現與諸如癌症之疾病、諸如病毒感染之感染或發炎性病狀或發炎性疾病之進展相關聯的表型。例如，病變細胞可為腫瘤細胞、自體免疫組織細胞或病毒感染細胞。因此，該等病變細胞可定義為腫瘤的或病毒感染的或發炎的。

「 健康細胞」係指非病變之正常細胞。其亦可稱為「正常」或「 非病變」細胞。非病變細胞包括非癌性、或非感染、或非發炎細胞。該等細胞通常與相關病變細胞一起用以確定藥劑所賦予之病變細胞特異性及/或更好地瞭解藥劑之治療指數。

「 病變細胞特異性」為效應細胞或其群體（如例如Vδ1+細胞群體）如何有效地區分及殺滅病變細胞，諸如癌細胞，同時避開非病變或健康細胞之量度。可在模型系統中量測此潛能且可涉及對比該等效應細胞殺滅或溶解非病變或健康細胞之潛能，比較效應細胞或效應細胞群體選擇性地殺滅或溶解病變細胞之傾向。該病變細胞特異性可傳達藥劑之潛在治療指數。

「 增強之病變細胞特異性」描述經調節以進一步增加特異性地殺滅病變細胞之能力的諸如Vδ1+細胞之效應細胞或其群體之表型此增強可以多種方式量測，包括病變細胞殺滅特異性或選擇性之變化倍數或增加百分比。

「 ADCC」或「 抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」描述針對塗有結合於細胞之表面抗原之抗體的細胞的免疫反應。其為細胞介導之過程，藉此免疫效應細胞（諸如NK細胞）識別細胞結合之抗體，觸發目標細胞之脫粒及溶解。通常，此經由Fc-Fcγ相互作用介導。細胞結合之抗體的Fc區募集表現Fcγ受體之效應細胞（例如NK細胞），引起效應細胞脫粒及目標細胞死亡。

「具備 Fc 功能」係指抗體包含功能性Fc區（可結晶片段區），亦即尚未因突變或其他而失能之Fc區。具備Fc功能之抗體展現未減弱之Fc功能。具備Fc功能之抗體可包含如藉由IMGT列出的尚未經修飾或工程改造或構築以減少與一或多種Fcγ受體之結合的人類IGHC重鏈序列。例如，經由IGHC鉸鏈突變或藉由構築包含係IgG1/IgG2A或IgG1/IgG4 IGHC序列嵌合或雜交之重鏈恆定域的抗體。

適當地，分離本發明之抗體或其抗原結合片段（亦即，多肽）。「 經分離」之多肽為自原始環境移除之多肽。術語「經分離」可用於指抗體實質上不含其他具有不同抗原特異性之抗體（例如特異性結合Vδ1之經分離之抗體或其片段實質上不含特異性結合除Vδ1以外之抗原的抗體）。術語「經分離」亦可用於指其中經分離之抗體在調配為醫藥組合物之活性成分時足夠純或至少70-80%（w/w）純，更佳地，至少80-90%（w/w）純，甚至更佳地90-95%純，且最佳地，至少95%、96%、97%、98%、99%或100%（w/w）純而可在治療學上投與的製劑。

適合地，分離本發明中所用之聚核苷酸。「經分離」之聚核苷酸為自原始環境移除之聚核苷酸。舉例而言，若天然存在之聚核苷酸與天然系統中之一些或所有共存物質分離，則分離該天然存在之聚核苷酸。若例如將聚核苷酸選殖至並非其天然環境之一部分之載體中或若聚核苷酸包含於cDNA內，則將聚核苷酸視為經分離。

抗體或其抗原結合片段可為亦包括天然存在之對偶基因變異體的「 功能活性變異體」，以及突變體或任何其他非天然存在之變異體。如此項技術中已知，對偶基因變異體為一種（多）肽替代形式，其特徵在於取代、缺失或添加一或多個胺基酸，基本上不改變多肽之生物功能。藉助於非限制性實例，當含有CDR之構架經修飾時，當CDR本身經修飾時，當該等CDR移植至替代構架時，或當併入N端或C端延伸時，該等功能活性變異體仍可起作用。此外，含有CDR之結合域可與不同搭配鏈配對，諸如與另一抗體共用之結合域。在與所謂的『共同』輕鏈或『共同』重鏈共用時，該等結合域仍可起作用。另外，該等結合域可在多聚化時起作用。此外，『抗體或其抗原結合片段』亦可包含VH或VL或恆定域已經修飾掉或修飾成不同典型序列（例如，如在IMGT.org列出）且仍起作用之功能變異體。

出於比較兩個緊密相關之多肽序列之目的，第一多肽序列與第二多肽序列之間的「 序列一致性 %」可使用NCBI BLAST v2.0，使用多肽序列之標準設置（BLASTP）來計算。出於比較兩個緊密相關之聚核苷酸序列之目的，第一核苷酸序列與第二核苷酸序列之間的「序列一致性%」可使用NCBI BLAST v2.0，使用核苷酸序列之標準設置（BLASTN）來計算。

若多肽或聚核苷酸序列在其整個長度上共享100%序列一致性，則稱其與其他多肽或多核苷酸序列相同或「一致」。序列殘基自左至右編號，亦即多肽自N端至C端；多核苷酸自5'至3'端。

在一些實施例中，在無抗體之所有6個CDR之序列下計算序列之任何指定序列一致性%。舉例而言，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含與指定重鏈可變區序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之重鏈可變區序列及/或與指定輕鏈可變區序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之輕鏈可變區序列，其中任何胺基酸變異僅發生在重鏈及輕鏈可變區序列之構架區中。在此類實施例中，具有一定序列一致性之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段保留相應抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之完整重鏈及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在更特定實例中，雖然絕不限制且僅進一步說明本發明之此等實施例，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含：包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，其中任何胺基酸變異僅發生在重鏈及輕鏈可變區序列之構架區中。因此，此特定實例之抗體進一步包含：包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2、包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3、包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3。

此外，本文提供之抗體及其抗原結合片段可包含κ輕鏈可變序列且保留在根據IMGT編號系統之位置74處不為絲胺酸之胺基酸殘基，例如非極性及/或非生殖系殘基，例如其在此位置處包含白胺酸殘基。舉例而言，雖然絕不限制且僅進一步說明本發明之此等實施例，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含：包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，其中任何胺基酸變異僅發生在重鏈及輕鏈可變區序列之構架區中，且其中該抗體包含在根據IMGT編號系統之位置74處包含非生殖系及/或非極性胺基酸殘基（例如在此位置處包含白胺酸殘基）的κ輕鏈可變序列。此特定實例之抗體進一步包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2、包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3、包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3。

序列之間的「差異」係指與第一序列相比，在第二序列之位置中單個胺基酸殘基之插入、缺失或取代。兩個多肽序列可含有一個、兩個或更多個此類胺基酸差異。否則與第一序列一致（100%序列一致性）之第二序列中之插入、缺失或取代導致序列一致性%降低。舉例而言，若一致序列長9個胺基酸殘基，則第二序列中之一個取代引起88.9%之序列一致性。若第一及第二多肽序列長9個胺基酸殘基且共享6個一致殘基，則第一及第二多肽序列共享大於66%一致性（第一及第二多肽序列共享66.7%一致性）。

或者，出於比較第一參考多肽序列與第二比較多肽序列之目的，可確定為產生第二序列，對第一序列進行添加、取代及/或缺失之數目。「添加」為一個胺基酸殘基添加至第一多肽之序列中（包括添加在第一多肽之任一末端）。「取代」為第一多肽之序列中之一個胺基酸殘基經一個不同胺基酸殘基取代。該取代可為保守性或非保守性的。「缺失」為第一多肽之序列中之一個胺基酸殘基缺失（包括第一多肽之任一末端處之缺失）。

使用三字母及一字母代碼，天然存在之胺基酸可如下提及：甘胺酸（G或Gly）、丙胺酸（A或Ala）、纈胺酸（V或Val）、白胺酸（L或Leu）、異白胺酸（I或Ile）、脯胺酸（P或Pro）、苯丙胺酸（F或Phe）、酪胺酸（Y或Tyr）、色胺酸（W或Trp）、離胺酸（K或Lys）、精胺酸（R或Arg）、組胺酸（H或His）、天冬胺酸（D或Asp）、麩胺酸（E或Glu）、天冬醯胺酸（N或Asn）、麩醯胺酸（Q或Gln）、半胱胺酸（C或Cys）、甲硫胺酸（M或Met）、絲胺酸（S或Ser）及蘇胺酸（T或Thr）。在殘基可為天冬胺酸或天冬醯胺下，可使用符號Asx或B。在殘基可為任何胺基酸下，可使用符號Xaa或X。在殘基可為麩胺酸或麩醯胺酸下，可使用符號Glx或Z。除非上下文另外指定，否則對天冬胺酸之提及包括天冬胺酸酯，且麩胺酸包括麩胺酸酯。

如本文所用，多肽序列之編號及CDR及FR之定義如根據EU及/或IMGT編號系統所定義，如上下文中所指示。第一多肽序列與第二多肽序列之間的「對應」胺基酸殘基為第一序列親和力中如上下文中所指示，根據EU及/或IMGT編號系統與第二序列中之胺基酸殘基共享相同位置的胺基酸殘基，同時第二序列中之胺基酸殘基在一致性上與第一序列不同。若根據EU或IMGT定義，構架及CDR長度相同，則適當對應殘基將共享相同編號（及字母）。可手動或藉由使用例如用於序列比對之已知計算機演算法，諸如NCBI BLAST v2.0（BLASTP或BLASTN）使用標準設置來比對。

本文中提及「 抗原決定基」係指特異性結合抗體或其抗原結合片段之目標部分。抗原決定基亦可稱為「 抗原決定子」。當一種抗體與另一種抗體識別一致或空間重疊之抗原決定基時，兩者結合「 基本上相同抗原決定基」。確定兩種抗體是否結合於一致或重疊抗原決定基之常用方法為競爭分析，其可以多種不同格式組態（例如使用放射性或酶標記之孔盤，或表現抗原之細胞上的流動式細胞測量術），使用標記抗原或標記抗體。當一種抗體與另一種抗體識別一致抗原決定基（亦即，抗原與抗體之間的所有接觸點均相同）時，兩者結合「 相同抗原決定基」。

在蛋白質目標上發現之抗原決定基可定義為「 線性抗原決定基」或「 構形抗原決定基」。線性抗原決定基係由蛋白質抗原中之連續胺基酸序列形成。構形抗原決定基係由蛋白質序列中不連續，但在蛋白質摺疊成其三維結構後結合在一起的胺基酸形成。

如本文所用，術語「載體」意欲指能夠運輸其已連接之另一種核酸的核酸分子。一種載體類型為「質體」，其係指其中可連接其他DNA區段的環狀雙股DNA環。載體之另一類型為病毒載體，其中額外DNA區段可接合至病毒基因體。某些載體能夠在引入其之宿主細胞中自發複製（例如具有細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物及酵母載體）。其他載體（例如非游離型哺乳動物載體）當引入至宿主細胞中時可整合至宿主細胞之基因體中，且進而與宿主基因體一起複製。此外，某些載體能夠引導其以可操作方式連接的基因之表現。此類載體在本文中稱為「 重組表現載體」（或簡稱為「 表現載體」）。一般而言，在重組DNA技術中有用之表現載體通常呈質體形式。在本發明書中，由於質體為最常用之載體形式，因此「質體」與「載體」可互換使用。然而，本發明意欲包括提供同等功能之其他形式之表現載體，諸如病毒載體（例如複製缺陷型反轉錄病毒、腺病毒及腺相關病毒），以及噬菌體及噬菌粒系統。如本文所用，術語「 重組宿主細胞」（或簡稱為「 宿主細胞」）意欲指已引入重組表現載體之細胞。意欲此類術語不僅指特定受檢細胞，而且指此類細胞之子代，例如當使用該子代製成細胞株或細胞庫，接著視情況儲存、提供、出售、轉移或用以製造如本文所述之抗體或其抗原結合片段時。

對「個體（ subject ）」、「患者」或「個體（ individual ）」之提及係指待治療之個體，尤其是哺乳動物個體。哺乳動物個體包括人類、非人類靈長類動物、農場動物（諸如母牛）、運動型動物或寵物型動物，諸如狗、貓、天竺鼠、兔、大鼠或小鼠。在一些實施例中，個體為人類。在替代實施例中，個體為非人類哺乳動物，諸如小鼠。

術語「 足夠量」意謂足以產生所需作用之量。術語「 治療有效量」為有效改善疾病或病症之症狀之量。治療有效量可為「 預防有效量」，因為預防可視為療法。

若疾病或病症之徵象或症狀的嚴重程度、個體所經歷之此類徵象或症狀的頻率或兩者（與更早時間點，例如投與任何抗體之前相比）降低，則該疾病或病症得到「改善」。

如本文所用，「 治療疾病或病症」意謂降低個體所經歷之疾病或病症之至少一種徵象或症狀的頻率及/或嚴重程度（與更早時間點，例如投與任何抗體之前相比）。

如本文所用，「癌症」係指細胞之異常生長或分裂。一般而言，癌細胞之生長及/或壽命超出正常細胞及其周圍組織，且不協調。癌症可為良性、惡化前或惡性的。癌症發生在多種細胞及組織中，包括口腔（例如，口、舌、咽等）、消化系統（例如，食道、胃、小腸、結腸、直腸、肝臟、膽管、膽囊、胰臟等）、呼吸系統（例如，喉、肺、支氣管等）、骨骼、關節、皮膚（例如，基底細胞、鱗狀細胞、腦膜瘤等）、乳房、生殖系統（例如，子宮、卵巢、前列腺、睪丸等）、泌尿系統（例如，膀胱、腎臟、輸尿管等）、眼睛、神經系統（例如，腦等）、內分泌系統（例如，甲狀腺等）及造血系統（例如，淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病等）。

如本文所用，術語「約」當在本文中使用時包括比指定值大至多且包括10%及比指定值低至多且包括10%，適當地，比指定值大至多且包括5%及比指定值低至多且包括5%，尤其是指定值。術語「之間」包括指定邊界之值。 抗體及其抗原結合片段

本文提供能夠特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之δ可變1鏈（Vδ1）的抗體或其抗原結合片段。本發明係關於該等抗體用作投與待治療個體之藥劑的用途。

在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段為scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、可變域（例如VH或VL）、雙功能抗體、微型抗體或單株抗體。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段為scFv。

本發明之抗體可為任何類別，例如IgG、IgA、IgM、IgE、IgD或其同型，且可包含κ或λ輕鏈。在一個實施例中，抗體為IgG抗體，例如同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4中之至少一者。在另一實施例中，抗體可呈諸如IgG格式之格式，其經修飾以賦予所需特性，諸如使Fc突變以降低效應功能，延長半衰期，改變ADCC或提高鉸鏈穩定性。此類修飾在此項技術中為熟知的。

在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段為人類。因此，抗體或其抗原結合片段可來源於人類免疫球蛋白（Ig）序列。抗體（或其抗原結合片段）之CDR、構架及/或恆定區可來源於人類Ig序列，尤其是人類IgG序列。人類Ig序列、尤其是人類IgG序列的CDR、構架及/或恆定區可實質上一致。使用人類抗體之優點在於其在人類中具有低免疫原性或無免疫原性。

抗體或其抗原結合片段亦可為嵌合的，例如小鼠-人類抗體嵌合體。

或者，抗體或其抗原結合片段來源於非人類物種，諸如小鼠。此類非人類抗體可經修飾以增加其與在人類中天然產生之抗體變異體之類似性，因此抗體或其抗原結合片段可部分或完全人類化。因此，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段經人類化。 本文提供之特異性抗體之總結

下文提供由本發明提供之一些特定抗原結合分子（亦即，抗體）的總結，在隨附序列表中鑑別分配之SEQ ID NO.。亦提供其抗原結合變異體、衍生物及片段作為本發明之部分。序列提供於所附序列表及附圖中。在序列表中之序列與圖45至48中之序列存在任何偏差的情況下，以圖式中之序列為準。表 1. 來源於 ADT1-4 之抗體（重鏈）及相關 SEQ ID NO 的總結

抗體	VH	HFR1	VHCDR1	HFR2	VHCDR2	HFR3	VHCDR3	HFR4
親本ADT1-4	1	170	51	172	53	173	54	174
ADT1-4-105	2	170	51	172	53	173	55	174
ADT1-4-107	3	170	51	172	53	173	56	174
ADT1-4-110	4	170	51	172	53	173	57	174
ADT1-4-112	5	170	51	172	53	173	58	174
ADT1-4-117	6	170	51	172	53	173	59	174
ADT1-4-19	7	170	51	172	53	173	60	174
ADT1-4-21	8	170	52	172	53	173	61	174
ADT1-4-31	9	170	51	172	53	173	62	174
ADT1-4-139	10	170	51	172	53	173	63	174
ADT1-4-4	11	170	51	172	53	173	64	174
ADT1-4-143	12	171	51	172	53	173	65	174
ADT1-4-53	13	170	52	172	53	173	66	174
ADT1-4-173	14	170	51	172	53	173	67	174
ADT1-4-2	15	170	51	172	53	173	68	174
ADT1-4-8	16	170	51	172	53	173	69	174
ADT1-4-82	17	170	51	172	53	173	70	174
ADT1-4-83	18	170	51	172	53	173	71	174
ADT1-4-3	19	170	51	172	53	173	72	174
ADT1-4-84	20	170	51	172	53	173	73	174
ADT1-4-86	21	170	52	172	53	173	74	174
ADT1-4-95	22	170	51	172	53	173	75	174
ADT1-4-1	23	170	51	172	53	173	76	174
ADT1-4-6	24	170	51	172	53	173	77	174
ADT1-4-138	25	170	51	172	53	173	78	174

表 2. 來源於 ADT1-4 之抗體（輕鏈）及相關 SEQ ID NO 的總結

抗體	VL	LFR1	VLCDR1	LFR2	VLCDR2	LFR3	VLCDR3	LFR4
親本ADT1-4	26	175	79	176	80	178	81	179
ADT1-4-105	27	175	79	176	80	177	82	179
ADT1-4-107	28	175	79	176	80	177	83	179
ADT1-4-110	29	175	79	176	80	177	84	180
ADT1-4-112	30	175	79	176	80	177	85	179
ADT1-4-117	31	175	79	176	80	177	86	179
ADT1-4-19	32	175	79	176	80	177	87	179
ADT1-4-21	33	175	79	176	80	177	88	179
ADT1-4-31	34	175	79	176	80	177	89	179
ADT1-4-139	35	175	79	176	80	177	90	179
ADT1-4-4	36	175	79	176	80	177	91	179
ADT1-4-143	37	175	79	176	80	177	92	181
ADT1-4-53	38	175	79	176	80	177	93	179
ADT1-4-173	39	175	79	176	80	177	94	179
ADT1-4-2	40	175	79	176	80	177	95	179
ADT1-4-8	41	175	79	176	80	177	96	179
ADT1-4-82	42	175	79	176	80	177	97	179
ADT1-4-83	43	175	79	176	80	177	98	179
ADT1-4-3	44	175	79	176	80	177	99	179
ADT1-4-84	45	175	79	176	80	177	100	179
ADT1-4-86	46	175	79	176	80	177	101	179
ADT1-4-95	47	175	79	176	80	177	102	182
ADT1-4-1	48	175	79	176	80	177	103	179
ADT1-4-6	49	175	79	176	80	177	104	179
ADT1-4-138	50	175	79	176	80	178	105	179

表 3. 來源於 ADT1-7 之抗體（重鏈）及相關 SEQ ID NO 的總結

抗體	VH	HFR1	VHCDR1	HFR2	VHCDR2	HFR3	VHCDR3	HFR4
親本ADT1-4	106	189	130	190	131	191	132	192
ADT1-7-10	107	189	130	190	131	191	133	192
ADT1-7-15	108	189	130	190	131	191	134	192
ADT1-7-17	109	189	130	190	131	191	135	192
ADT1-7-18	110	189	130	190	131	191	136	192
ADT1-7-19	111	189	130	190	131	191	137	192
ADT1-7-20	112	189	130	190	131	191	138	192
ADT1-7-22	113	189	130	190	131	191	139	192
ADT1-7-23	114	189	130	190	131	191	140	192
ADT1-7-42	115	189	130	190	131	191	141	192
ADT1-7-3	116	189	130	190	131	191	142	192
ADT1-7-61	117	189	130	190	131	191	143	192

表 4. 來源於 ADT1-7 之抗體（輕鏈）及相關 SEQ ID NO 的總結

抗體	VL	LFR1	VLCDR1	LFR2	VLCDR2	LFR3	VLCDR3	LFR4
親本ADT1-7	118	193	144	195	145	196	146	197
ADT1-7-10	119	193	144	195	145	196	147	197
ADT1-7-15	120	193	144	195	145	196	148	197
ADT1-7-17	121	193	144	195	145	196	149	197
ADT1-7-18	122	194	144	195	145	196	150	197
ADT1-7-19	123	193	144	195	145	196	151	197
ADT1-7-20	124	193	144	195	145	196	152	197
ADT1-7-22	125	193	144	195	145	196	153	197
ADT1-7-23	126	193	144	195	145	196	154	197
ADT1-7-42	127	193	144	195	145	196	155	197
ADT1-7-3	128	193	144	195	145	196	156	197
ADT1-7-61	129	193	144	195	145	196	157	197

表 5. 其他親本抗體及相關 SEQ ID NO 的總結

親本抗體	VH	VL
C08	273	282
B07	274	283
C05	275	284
E04	276	285
F07	277	286
G06	278	287
G09	279	288
B09	280	289
G10	281	290
E01	312	313

ADT1-4 及 ADT1-7 來源之抗體

本發明提供來源於親本抗體ADT1-4（具有根據SEQ ID NO: 1之重鏈可變區序列及根據SEQ ID NO: 26之輕鏈可變區序列）之抗體及來源於親本抗體ADT1-7（具有根據SEQ ID NO: 106之重鏈可變區序列及根據SEQ ID No: 118之輕鏈可變區序列）之抗體。ADT1-4在本文中亦稱為G04，且ADT1-4及G04可互換使用。ADT1-7在本文中亦稱為E07，且ADT1-7及E07可互換使用。

在一些實施例中，本發明提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包括包含與選自由SEQ ID NO: 55至78及133至143組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3或由該VHCDR3組成；及/或輕鏈可變區，其包括與選自由SEQ ID NO: 82至105及147至157組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種可變抗體。

在一些實施例中，本發明提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 51、52及130組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成： VHCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 53及131組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成：及 VHCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 55至78及133至143組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 79及144組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成： VLCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 80及145組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成：及 VLCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 82至105及147至157組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種可變抗體。

在一些實施例中，本發明提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25及107至117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50及119至129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成。 ADT1-4 來源之抗體

本發明提供來源於親本抗體ADT1-4（具有根據SEQ ID NO: 1之重鏈可變區序列及根據SEQ ID NO: 26之輕鏈可變區序列）之抗體，例如如下所闡述。ADT1-4在本文中亦稱為G04，且ADT1-4及G04可互換使用。 包含來源於 ADT1-4 之特定 CDR 序列的抗體

本文提供之抗體包括具有來源於ADT1-4之特定序列之以下抗體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 55至78組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 82至105組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種可變抗體。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 55至77組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 82至104組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種可變抗體。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 58、60、61、62、65、66、68、74、76及77組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 85、87、88、89、92、93、95、101、103及104組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種可變抗體。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含選自由SEQ ID NO: 51及52組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 55至78組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 82至105組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含選自由SEQ ID NO: 51及52組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 55至77組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 82至104組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含選自由SEQ ID NO: 51及52組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 58、60、61、62、65、66、68、74、76及77組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 85、87、88、89、92、93、95、101、103及104組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）分別包含SEQ ID NO: 51、53及55之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及82之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； b）分別包含SEQ ID NO: 51、53及56之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及83之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； c）分別包含SEQ ID NO: 51、53及57之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及84之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； d）分別包含SEQ ID NO: 51、53及58之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及85之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； e）分別包含SEQ ID NO: 51、53及59之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及86之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； f）分別包含SEQ ID NO: 51、53及60之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及87之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； g）分別包含SEQ ID NO: 52、53及61之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及88之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； h）分別包含SEQ ID NO: 51、53及62之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及89之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； i）分別包含SEQ ID NO: 51、53及63之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及90之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； j）分別包含SEQ ID NO: 51、53及64之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及91之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； k）分別包含SEQ ID NO: 51、53及65之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及92之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； l）分別包含SEQ ID NO: 52、53及66之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及93之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； m）分別包含SEQ ID NO: 51、53及67之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及94之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； n）分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； o）分別包含SEQ ID NO: 51、53及69之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及96之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； p）分別包含SEQ ID NO: 51、53及70之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及97之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； q）分別包含SEQ ID NO: 51、53及71之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及98之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； r）分別包含SEQ ID NO: 51、53及72之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及99之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； s）分別包含SEQ ID NO: 51、53及73之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及100之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； t）分別包含SEQ ID NO: 52、53及74之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及101之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； u）分別包含SEQ ID NO: 51、53及75之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及102之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； v）分別包含SEQ ID NO: 51、53及76之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及103之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； w）分別包含SEQ ID NO: 51、53及77之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及104之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；或； x）分別包含SEQ ID NO: 51、53及78之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及105之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。

抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含κ輕鏈可變序列（或包含源於κ輕鏈可變序列之可變輕鏈），其中在根據IMGT編號系統之κ輕鏈可變序列之位置74處的殘基不為絲胺酸，例如在位置74處非人類生殖系殘基及/或非極性殘基，例如在位置74處之殘基為白胺酸殘基。

下文提供其他實施例。 ADT1-4-105 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-105及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 82之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 82之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-105之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 82之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 82之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-105之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-107 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-107及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO:83之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 83之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-107之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 83之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 83之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-107之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-110 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-110及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-110之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-110之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-112 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-112及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-112之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-112之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-117 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-117及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-117之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-117之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-19 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-19及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-19之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-19之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-21 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-21及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-21之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-21之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-31 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-31及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 89之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 89之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-31之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 89之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 89之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-31之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-139 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-139及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-139之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-139之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-4 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-4及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-4之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-4之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-143 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-143及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-143之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-143之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-53 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-53及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-53之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-53之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-173 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-173及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-173之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-173之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-2 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-2及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-2之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-2之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-8 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-8及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-8之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-8之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-82 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-82及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-82之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-82之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-83 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-83及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-83之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-83之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-3 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-3及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-3之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-3之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-84 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-84及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-84之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-84之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-86 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-86及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-86之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-86之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-95 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-95及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-95之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-95之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-1 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-1及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 76之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 76之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-1之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 76之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 76之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-1之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-6 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-6及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-6之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-6之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-4-138 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-4-138及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-138之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-4-138之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 包含來源於 ADT1-4 之重鏈及 / 或輕鏈可變區的抗體

本文提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。

本文亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成，其中該重鏈可變區序列不為SEQ ID NO: 1；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成，其中該輕鏈可變區序列不為SEQ ID NO: 26。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至24組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至49組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 5、7、8、9、12、13、15、21、23及24組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 30、32、33、34、37、38、40、46、48及49組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。

本文提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至24組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至49組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 5、7、8、9、12、13、15、21、23及24組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 30、32、33、34、37、38、40、46、48及49組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。

視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。

本文提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 2至25組成之群的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 27至50組成之群的序列或由該序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 2至24組成之群的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 27至49組成之群的序列或由該序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 5、7、8、9、12、13、15、21、23及24組成之群的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 30、32、33、34、37、38、40、46、48及49組成之群的序列或由該序列組成。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 27之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b）包含與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c）包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d）包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e）包含與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f）包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g）包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 33之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h）包含與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i）包含與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j）包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； k）包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； l）包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； m）包含與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； n）包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； o）包含與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； p）包含與SEQ ID NO: 17之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； q）包含與SEQ ID NO: 18之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； r）包含與SEQ ID NO: 19之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； s）包含與SEQ ID NO: 20之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； t）包含與SEQ ID NO: 21之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； u）包含與SEQ ID NO: 22之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 47之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； v）包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 48之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； w）包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 49之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 x）包含與SEQ ID NO: 25之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 27之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b）包含與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c）包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d）包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e）包含與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f）包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g）包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 33之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h）包含與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i）包含與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j）包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； k）包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； l）包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； m）包含與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； n）包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； o）包含與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； p）包含與SEQ ID NO: 17之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； q）包含與SEQ ID NO: 18之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； r）包含與SEQ ID NO: 19之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； s）包含與SEQ ID NO: 20之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； t）包含與SEQ ID NO: 21之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； u）包含與SEQ ID NO: 22之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 47之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； v）包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 48之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； w）包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 49之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 x）包含與SEQ ID NO: 25之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； b）包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； c）包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； d）包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； e）包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； f）包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； g）包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； h）包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； i）包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； j）包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； k）包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； l）包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； m）包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； n）包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； o）包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； p）包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； q）包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； r）包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； s）包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； t）包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； u）包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； v）包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； w）包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；或 x）包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代，視情況其中VH序列不為SEQ ID NO: 1及/或VL序列不為SEQ ID NO: 26。

「在兩個可變區上」意謂當考慮重鏈及輕鏈可變區時，總體而言，抗體可包含總共至多指定數目個取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。在一些實施例中，取代（若存在）可發生在可變區序列中之任何地方。在較佳實施例中，取代（若存在）可限於構架區。因此在一些實施例中，胺基酸取代不發生在CDR序列中。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b）包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c）包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d）包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e）包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f）包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g）包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h）包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i）包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j）包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； k）包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； l）包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； m）包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； n）包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； o）包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； p）包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； q）包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； r）包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； s）包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； t）包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； u）包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； v）包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； w）包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 x）包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在與所定義之VH及/或VL序列（例如，定義為具有一定一致性及/或取代百分比之任何VH及/或VL序列）相關的任何實施例中，VH序列較佳不為SEQ ID NO: 1且VL序列不為SEQ ID NO: 26。 來源於 ADT1-4 之其他抗體

在一個實施例中，提供抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含GDSVSSKSX ₁A（SEQ ID NO: 158）之序列或由該序列組成之HCDR1序列； b）包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列 c）包含X ₂WX ₃X ₄X ₅X ₆DX ₇（SEQ ID NO: 162）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54； d）包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e）包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f）包含QQX ₈YX ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂X ₁₃T（SEQ ID NO: 166）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；且其中X ₁至X ₁₃各自為天然存在之胺基酸。

在一個實施例中，提供抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含GDSVSSKSX ₁A（SEQ ID NO: 159）之序列或由該序列組成之HCDR1序列； b）包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列 c）包含X ₂WX ₃X ₄X ₅X ₆DX ₇（SEQ ID NO: 163）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54； d）包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e）包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f）包含QQX ₈YX ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂X ₁₃T（SEQ ID NO: 167）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；且其中：X ₁係選自由A及V組成之群；X ₂係選自由S及T組成之群；X ₃係選自由V、A及L組成之群；X ₄係選自由G、E及D組成之群；X ₅係選自由Y及N組成之群；X ₆係選自由V、A及P組成之群；X ₇係選自由V、Y及R組成之群；X ₈係選自由K、R及G組成之群；X ₉係選自由S及K組成之群；X ₁₀係選自由T、Q、A、E及D組成之群；X ₁₁係選自由P、H及D組成之群；X ₁₂係選自由Q、R、K、W、P、E及I組成之群；且X ₁₃係選自由I、V及L組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 170或171之序列的HFR1序列；包含SEQ ID NO: 172之序列的HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列的HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列的HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列的LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列的LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177或178之序列的LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列的LFR4序列。

在一個實施例中，提供抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含GDSVSSKSX ₁A（SEQ ID NO: 160）之序列或由該序列組成之HCDR1序列； b）包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列 c）包含X ₂WX ₃X ₄X ₅X ₆DX ₇（SEQ ID NO: 164）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54； d）包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e）包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f）包含QQX ₈YX ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂X ₁₃T（SEQ ID NO: 168）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；且其中X ₁係選自由A及V組成之群；X ₂係選自由S及T組成之群；X ₃係選自由V、A及L組成之群；X ₄係選自由G、E及D組成之群；X ₅係選自由Y及N組成之群；X ₆係選自由V、A及P組成之群；X ₇係選自由V、Y及R組成之群；X ₈係選自由K、R及G組成之群；X ₉係選自由S及K組成之群；X ₁₀係選自由T、Q、A、E及D組成之群；X ₁₁係選自由P及H組成之群；X ₁₂係選自由Q、R、K、W、P、E及I組成之群；且X ₁₃係選自由I、V及L組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 170或171之序列的HFR1序列、包含SEQ ID NO: 172之序列的HFR2序列、包含SEQ ID NO: 173之序列的HFR3序列、包含SEQ ID NO: 174之序列的HFR4序列、包含SEQ ID NO: 175之序列的LFR1序列、包含SEQ ID NO: 176之序列的LFR2序列、包含SEQ ID NO: 177之序列的LFR3序列及包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列的LFR4序列。

在一個實施例中，提供抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含GDSVSSKSX ₁A（SEQ ID NO: 161）之序列或由該序列組成之HCDR1序列； b）包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列 c）包含X ₂WX ₃X ₄X ₅X ₆DX ₇（SEQ ID NO: 165）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54； d）包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e）包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f）包含QQX ₈YX ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂X ₁₃T（SEQ ID NO: 169）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；且其中X ₁係選自由A及V組成之群；X ₂係選自由S及T組成之群；X ₃係選自由V、A及L組成之群；X ₄係選自由G及D組成之群；X ₅係選自由Y及N組成之群；X ₆係選自由V、A及P組成之群；X ₇係選自由V、Y及R組成之群；X ₈係選自由K及R組成之群；X ₉係選自由S及K組成之群；X ₁₀係選自由T、Q、A及E組成之群；X ₁₁係選自由P及H組成之群；X ₁₂係選自由Q、K、W、P及I組成之群；且X ₁₃係選自由V及L組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 170或171之序列的HFR1序列；包含SEQ ID NO: 172之序列的HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列的HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列的HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列的LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列的LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177之序列的LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 179或181之序列的LFR4序列。 ADT1-7 來源之抗體

本發明提供來源於親本抗體ADT1-7（具有根據SEQ ID NO: 106之重鏈可變區序列及根據SEQ ID No: 118之輕鏈可變區序列）之抗體，例如如下所闡述。ADT1-7在本文中亦稱為E07，且ADT1-7及E07可互換使用。 包含來源於 ADT1-7 之特定 CDR 序列的抗體

本文提供之抗體包括具有來源於ADT1-7之特定序列之以下抗體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 133至143組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 147至157組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 138、142及143組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 152、156及157組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3，可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種可變抗體。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 133至143組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 147至157組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 138、142及143組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 152、156及157組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

下文提供其他實施例。 ADT1-7-10 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-10及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 133之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 147之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 133之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 147之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-10之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 133之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 147之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 133之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 147之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-10之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-15 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-15及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 134之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 148之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 134之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 148之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-15之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 134之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 148之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 134之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 148之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-15之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-17 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-17及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 135之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 149之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 135之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 149之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-17之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 135之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 149之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 135之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 149之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-17之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-18 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-18及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 136之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 136之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-18之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 136之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 136之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-18之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-19 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-19及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 151之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 151之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-19之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 151之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 151之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-19之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-20 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-20及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 152之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 152之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-20之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 152之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 152之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-20之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-22 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-22及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 153之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 153之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-22之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 153之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 153之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-22之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-23 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-23及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-23之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-23之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-42 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-42及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 141之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 155之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 141之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 155之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-42之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 141之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 155之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 141之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 155之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-42之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-3 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-3及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 142之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 156之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 142之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 156之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-3之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 142之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 156之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 142之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 156之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-3之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 ADT1-7-61 及其片段及變異體

某些實施例係關於抗體ADT1-7-61及其片段及變異體。

舉例而言，在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 143之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 157之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 143之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 157之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-61之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 143之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 157之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 143之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 157之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。

在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列之VLCDR3。

可進行胺基酸取代以提供來源於ADT1-7-61之變異抗體，例如提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。

或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。 包含來源於 ADT1-7 之重鏈及 / 或輕鏈可變區的抗體

本文提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 107至117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 119至129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。

本文亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 107至117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成，其中該重鏈可變區序列不為SEQ ID NO: 106；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 119至129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成，其中該輕鏈可變區序列不為SEQ ID NO: 118。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 112、116及117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 124、128及129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。

本文提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 107至117組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 119至129組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 112、116及117組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 124、128及129組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。

本文提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 107至117組成之群的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 119至129組成之群的序列或由該序列組成。

亦提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 112、116及117組成之群的序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 124、128及129組成之群的序列或由該序列組成。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 119之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b）包含與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 120之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c）包含與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 121之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d）包含與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 122之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e）包含與SEQ ID NO: 111之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 123之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f）包含與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 124之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g）包含與SEQ ID NO: 113之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 125之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h）包含與SEQ ID NO: 114之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 126之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i）包含與SEQ ID NO: 115之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 127之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j）包含與SEQ ID NO: 116之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 128之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 k）包含與SEQ ID NO: 117之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 129之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，視情況其中VH序列不為SEQ ID NO: 106及/或VL序列不為SEQ ID NO: 118。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； b）包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； c）包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； d）包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； e）包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； f）包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； g）包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； h）包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； i）包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代； j）包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；或 k）包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代。

在一些實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b）包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c）包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d）包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e）包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f）包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g）包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h）包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i）包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j）包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 k）包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在與所定義之VH及/或VL序列（例如，定義為具有一定一致性及/或取代百分比之任何VH及/或VL序列）相關的任何實施例中，VH序列較佳不為SEQ ID NO: 106且VL序列不為SEQ ID NO: 118。 來源於 ADT1-7 之其他抗體

在一個實施例中，提供抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含SEQ ID NO: 130之序列或由該序列組成之HCDR1序列； b）包含SEQ ID NO: 131之序列或由該序列組成之HCDR2序列； c）包含X ₁X ₂YX ₃X ₄AFDI（SEQ ID NO: 183）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132； d）包含SEQ ID NO: 144之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e）包含SEQ ID NO: 145之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f）包含QQX ₅X ₆X ₇X ₈LX ₉T（SEQ ID NO: 186）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；其中X ₁至X ₉各自為天然存在之胺基酸。

在一個實施例中，提供抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含SEQ ID NO: 130之序列或由該序列組成之HCDR1序列； b）包含SEQ ID NO: 131之序列或由該序列組成之HCDR2序列； c）包含X ₁X ₂YX ₃X ₄AFDI（SEQ ID NO: 184）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132； d）包含SEQ ID NO: 144之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e）包含SEQ ID NO: 145之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f）包含QQX ₅X ₆X ₇X ₈LX ₉T（SEQ ID NO: 187）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；其中X ₁係選自由D、I及V組成之群；X ₂係選自由D及S組成之群；X ₃係選自由N、E、D、Q及A組成之群；X ₄係選自由D及E組成之群；X ₅係選自由T及S組成之群；X ₆係選自由A、G、Y及S組成之群；X ₇係選自由S及D組成之群；X ₈係選自由T、E及G組成之群；且X ₉係選自由L及D組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 189之序列的HFR1序列；包含SEQ ID NO: 190之序列的HFR2序列；包含SEQ ID NO: 191之序列的HFR3序列；包含SEQ ID NO: 192之序列的HFR4序列；包含SEQ ID NO: 193之序列的LFR1序列及194；包含SEQ ID NO: 195之序列的LFR2序列；包含SEQ ID NO: 196之序列的LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 197之序列的LFR4序列。

在一個實施例中，提供抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a）包含SEQ ID NO: 130之序列或由該序列組成之HCDR1序列； b）包含SEQ ID NO: 131之序列或由該序列組成之HCDR2序列； c）包含X ₁X ₂YX ₃X ₄AFDI（SEQ ID NO: 185）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132； d）包含SEQ ID NO: 144之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e）包含SEQ ID NO: 145之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f）包含QQX ₅X ₆X ₇X ₈LX ₉T（SEQ ID NO: 188）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；其中X ₁係選自由D及V組成之群；X ₂係選自由D及S組成之群；X ₃係選自由D、Q及A組成之群；X ₄係選自由D及E組成之群；X ₅為S；X ₆係選自由A及Y組成之群；X ₇為S；X ₈係選自由E及G組成之群；且X ₉係選自由L及D組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 189之序列的HFR1序列；包含SEQ ID NO: 190之序列的HFR2序列；包含SEQ ID NO: 191之序列的HFR3序列；包含SEQ ID NO: 192之序列的HFR4序列；包含SEQ ID NO: 193之序列的LFR1序列；包含SEQ ID NO: 195之序列的LFR2序列；包含SEQ ID NO: 196之序列的LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 197之序列的LFR4序列。 具有序列取代之抗體

熟練技術人員瞭解多種胺基酸具有類似特性。物質之此類胺基酸中之一或多種常可經一或多種其他此類胺基酸取代，而不消除該物質之期望活性。

因此，胺基酸甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸常可彼此取代（具有脂族側鏈之胺基酸）。在此等可能取代中，較佳甘胺酸及丙胺酸用於彼此取代（因為其具有相對較短的側鏈），且纈胺酸、白胺酸及異白胺酸用於彼此取代（因為其具有疏水性的較大脂族側鏈）。常可彼此取代之其他胺基酸包括：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸（具有芳族側鏈之胺基酸）；離胺酸、精胺酸及組胺酸（具有鹼性側鏈之胺基酸）；天冬胺酸及麩胺酸（具有酸性側鏈之胺基酸）；天冬醯胺及麩醯胺酸（具有醯胺側鏈之胺基酸）；及半胱胺酸及甲硫胺酸（具有含硫側鏈之胺基酸）。

「保守」胺基酸取代為一種胺基酸取代，其中胺基酸殘基經類似化學結構之另一胺基酸殘基置換，且預期對多肽之功能、活性或其他生物特性具有極少影響。此類保守取代宜為以下組內之一個胺基酸經來自同一組內之另一胺基酸殘基取代的取代。

組	胺基酸殘基
非極性脂族	甘胺酸
丙胺酸
纈胺酸
甲硫胺酸
白胺酸
異白胺酸
芳族	苯丙胺酸
酪胺酸
色胺酸
極性不帶電	絲胺酸
蘇胺酸
半胱胺酸
脯胺酸
天冬醯胺酸
麩醯胺酸
帶負電荷	天冬胺酸
麩胺酸
帶正電荷	離胺酸
精胺酸
組胺酸

適宜地，疏水性胺基酸殘基為非極性胺基酸。更適宜地，疏水性胺基酸殘基係選自V、I、L、M、F、W或C。在一些實施例中，疏水性胺基酸殘基係選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸。

因此，對「保守」胺基酸取代之提及係指抗體序列（例如CDR中或VH或VL序列中）中之一或多個胺基酸經如上所指示之相同類別中之另一胺基酸取代的胺基酸取代。CDR區中之保守胺基酸取代可為較佳，以使對抗體功能之不良影響降至最低。然而，保守胺基酸取代亦可發生在構架區中。因此，在一些實施例中，CDR中之任何取代可為保守取代，而構架區中之取代可為天然存在之胺基酸經另一天然存在之胺基酸取代。

相對於針對本文所述之抗體提供的胺基酸序列，亦可進行胺基酸缺失或插入。因此，例如，對多肽活性無實質作用或至少不消除此類活性之胺基酸可缺失。此類缺失可為有利的，因為多肽之總長及分子量可減小同時仍保留活性。此可使得達成特定目的所需之多肽的量減少，例如可降低劑量位準。

可使用任何合適之技術，例如藉由使用定點突變誘發或固態合成，相對於本文所提供之序列進行胺基酸變化。

應瞭解，可使用天然存在或非天然存在之胺基酸進行在本發明之範疇內的胺基酸取代或插入，不過天然存在之胺基酸為較佳。無論使用天然胺基酸還是使用合成胺基酸，僅存在L-胺基酸為較佳。

本文提供在所提供之序列中包含視情況存在之胺基酸取代的各種實施例。此外，在本發明之一個實施例中，提供本發明之抗體或其抗原結合片段，其在抗體結合域或抗原結合域中包含至多10個、適合至多5個或適合至多2個胺基酸取代。舉例而言，在本發明之一個實施例中，提供一種Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含選自由以下組成之群之抗體的6個CDR區：ADT1-4-105、ADT1-4-107、ADT1-4-110、ADT1-4-112、ADT1-4-117、ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-139、ADT1-4-4、ADT1-4-143、ADT1-4-53、ADT1-4-173、ADT1-4-2、ADT1-4-8、ADT1-4-82、ADT1-4-83、ADT1-4-3、ADT1-4-84、ADT1-4-86、ADT1-4-95、ADT1-4-1、ADT1-4-6、ADT1-4-138、ADT1-7-10、ADT1-7-15、ADT1-7-17、ADT1-7-18、ADT1-7-19、ADT1-7-20、ADT1-7-22、ADT1-7-23、ADT1-7-42、ADT1-7-3及ADT1-7-61，其中該抗體或其抗原結合片段在所有其CDR區中具有至多10個胺基酸取代，適合至多5個胺基酸取代或至多2個胺基酸取代。在本發明之另一實施例中，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含選自由以下組成之群之抗體的VH及VL序列：ADT1-4-105、ADT1-4-107、ADT1-4-110、ADT1-4-112、ADT1-4-117、ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-139、ADT1-4-4、ADT1-4-143、ADT1-4-53、ADT1-4-173、ADT1-4-2、ADT1-4-8、ADT1-4-82、ADT1-4-83、ADT1-4-3、ADT1-4-84、ADT1-4-86、ADT1-4-95、ADT1-4-1、ADT1-4-6、ADT1-4-138、ADT1-7-10、ADT1-7-15、ADT1-7-17、ADT1-7-18、ADT1-7-19、ADT1-7-20、ADT1-7-22、ADT1-7-23、ADT1-7-42、ADT1-7-3及ADT1-7-61，其中該抗體在其VH及VL序列中具有至多10個胺基酸取代，適合至多5個胺基酸取代或至多2個胺基酸取代。在本發明之另一實施例中，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為選自由以下組成之群的抗體：ADT1-4-105、ADT1-4-107、ADT1-4-110、ADT1-4-112、ADT1-4-117、ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-139、ADT1-4-4、ADT1-4-143、ADT1-4-53、ADT1-4-173、ADT1-4-2、ADT1-4-8、ADT1-4-82、ADT1-4-83、ADT1-4-3、ADT1-4-84、ADT1-4-86、ADT1-4-95、ADT1-4-1、ADT1-4-6、ADT1-4-138、ADT1-7-10、ADT1-7-15、ADT1-7-17、ADT1-7-18、ADT1-7-19、ADT1-7-20、ADT1-7-22、ADT1-7-23、ADT1-7-42、ADT1-7-3及ADT1-7-61，其中該抗體具有至多胺基酸取代，適合至多5個胺基酸取代或至多2個胺基酸取代。取代當然為相對於起始抗體之原始CDR或可變鏈序列的取代。

在一些實施例中，一或多個胺基酸取代在CDR區中。在其他實施例中，一或多個胺基酸取代在構架區中，亦即在可變重鏈及輕鏈中，但不在CDR區中。在其他實施例中，一或多個胺基酸取代可在可變重鏈及/或可變輕鏈區中之任何位置處。在一些實施例中，胺基酸取代不發生在CDR序列中。

在一些實施例中，胺基酸取代不會不利地影響抗體之結合特異性及/或親和力。因此，變異抗體可具有與其源於之抗體相同（或實質上相同）或優越的功能概況。

在一些實施例中，可進行胺基酸取代以增加抗體對特定抗原之結合親和力。例如，在本發明之實施例中，關於在輕鏈（可變區）位置74處之絲胺酸之突變誘發，可進行取代以增加抗體對抗體製備所針對之人類抗原之食蟹獼猴同源物的交叉反應性。不同於上述其他取代，此取代較佳可為非保守取代。在一些實施例中，取代可為位置74處之絲胺酸取代成非極性胺基酸（例如選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸）。或者，在位置74處之絲胺酸可經非人類生殖系胺基酸取代（例如取代成選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸）。在一些實施例中，絲胺酸可經既非生殖系亦非極性之胺基酸，亦即選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸取代。在一些實施例中，絲胺酸可經白胺酸取代。 抗原決定基

本文提供結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗原決定基的抗體（或其抗原結合片段）。此類結合可視情況對γδ TCR活性，諸如活化有影響。本發明之抗體對γδ TCR之Vδ1鏈具有特異性，且不結合其他抗原，諸如γδ TCR之Vδ2鏈或γδ TCR之Vδ3鏈之抗原決定基。至少就在結合後賦予Vδ1細胞之促效作用而言，本發明之抗體可視為促效抗體。在一個實施例中，抗原決定基可為γδ T細胞之活化抗原決定基。「活化」抗原決定基可包括例如刺激TCR功能，諸如細胞脫粒、TCR下調、細胞毒性、增殖、移動、增加存活率或對耗竭之抗性、細胞內信號傳導、細胞介素或生長因子分泌、表型變化或基因表現變化。例如，活化抗原決定基之結合可刺激γδ T細胞群體，較佳Vδ1+ T細胞群體之擴增（亦即，增殖）。因此，此等抗體可用於調節γδ T細胞活化，由此調節免疫反應。因此，在一個實施例中，活化抗原決定基之結合下調γδ TCR。在另一或替代實施例中，活化抗原決定基之結合活化γδ T細胞之脫粒。在另一額外或替代實施例中，活化抗原決定基之結合促進γδ T細胞介導之殺滅。

在一些實施例中，TRDV1之活化抗原決定基為在由抗體結合時引起受體下調且視情況活化Vδ1細胞之抗原決定基。在一些實施例中，活化抗原決定基為使Vδ1細胞上之活化標記物，例如CD107a、CD25、CD69及/或Ki67之表現上調的抗原決定基。在一些實施例中，活化抗原決定基為使Vδ1細胞上之活化標記物，例如CD107及CD25及視情況CD69及/或Ki67之表現上調的抗原決定基。在一些實施例中，一或多種活化標記物（諸如CD107a）之上調可在癌細胞存在下上調。在本發明之較佳實施例中，抗體結合TRDV1之活化抗原決定基，尤其經由TRDV1結合域。

因為T細胞受體通常與其他蛋白質複合，所以經由Vδ1抗體結合下調T細胞受體可引起與T細胞受體相關之其他蛋白質下調（亦即，結合Vδ1抗體引起T細胞受體複合物下調）。例如，在一些實施例中，TRDV1之活化抗原決定基為在結合時下調TCR/CD3受體複合物之抗原決定基。以此方式，本發明之抗體可引起未由抗體結合，但與T細胞受體複合之細胞表面蛋白的間接下調。鑒於表現γδ1鏈（亦即，Vδ1細胞）之T細胞僅代表總T細胞群體中之少數，本發明之抗體可用於藉由僅下調Vδ1細胞中之諸如CD3之蛋白質而選擇性（及間接）下調TCR複合物中之該等蛋白質。

在一些實施例中，T細胞受體複合物活化抗原決定基為在活化時下調T細胞受體複合物，同時不下調不與該TRDV1 TCR複合物相關之CD3分子的抗原決定基。

抗原決定基較佳由γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個細胞外、可溶性、親水性或外部部分構成。

詳言之，抗原決定基不包含在γδ TCR之Vδ1鏈之高變區，尤其Vδ1鏈之CDR3中發現的抗原決定基。在一較佳實施例中，抗原決定基在γδ TCR之Vδ1鏈之非可變區內。應瞭解，此類結合允許獨特識別Vδ1鏈，而對高度可變之TCR序列（尤其CDR3）無限制。識別抗原之多種γδ TCR複合物可以此方式，僅藉由Vδ1鏈之存在識別。因此，應瞭解，任何包含Vδ1鏈之γδ TCR可使用如本文所定義之抗體或其抗原結合片段識別，無論γδ TCR之特異性如何。在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO:272之胺基酸區域1-24及/或35-90，例如不為CDR1及/或CDR3序列之一部分的Vδ1鏈部分內的一或多個胺基酸殘基。在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO:272之胺基酸區域91-105（CDR3）內的胺基酸殘基。

在一些實施例中，抗原決定基包含TRDV-1 CDR2序列中之胺基酸。

以與充分表徵之αβ T細胞類似的方式，γδ T細胞利用一組獨特的體細胞重排可變（V）、多樣性（D）、接合（J）及恆定（C）基因，不過γδ T細胞含有比αβ T細胞少的V、D及J區段。在一個實施例中，由抗體（或其抗原結合片段）結合之抗原決定基不包含在Vδ1鏈之J區（例如人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區域之一：SEQ ID NO: 301（J1*0）或302（J2*0）或303（J3*0）或304（J4*0））中或在Vδ1鏈之C區（例如含有C端近膜/跨膜區之SEQ ID NO: 305（C1*0））中發現的抗原決定基。在一個實施例中，由抗體（或其抗原結合片段）結合之抗原決定基不包含在Vδ1鏈之N端前導序列（例如SEQ ID NO: 299）中發現的抗原決定基。因此，抗體或片段可僅結合Vδ1鏈之V區（例如SEQ ID NO: 300）。因此，在一個實施例中，抗原決定基由γδ TCR之V區中之抗原決定基（例如SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基1-90）組成。

抗原決定基係關於源於Luoma等人（2013） Immunity39: 1032-1042及RCSB蛋白質資料庫登錄: 3OMZ中描述之序列的Vδ1序列而提及，展示為SEQ ID NO: 272： AQKVTQAQSSVSMPVRKAVTLNCLYETSWWSYYIFWYKQLPSKEMIFLIRQGSDEQNAKSGRYSVNFKKAAKSVALTISALQLEDSAKYFCALGESLTRADKLIFGKGTRVTVEPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESS（SEQ ID NO: 272）

SEQ ID NO: 272表示包含V區（亦稱為可變域）、D區、J區及TCR恆定區之可溶性TCR。V區包含胺基酸殘基1-90，D區包含胺基酸殘基91-104，J區包含胺基酸殘基105-115，且恆定區（源於T細胞受體α）包含胺基酸殘基116-209。在V區內，CDR1定義為SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基25-34，CDR2定義為SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基50-54，且CDR3定義為SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基93-104（Xu等人, PNAS USA 108（6）:2414-2419（2011））。

因此，根據本發明之一態樣，提供一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基，該抗原決定基包含以下胺基酸區域內之一或多個胺基酸殘基：（i） SEQ ID NO: 272之3-20；及/或（ii） SEQ ID NO: 272之37-77。

在本發明之任何態樣中，提供一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基，該抗原決定基由以下胺基酸區域內之一或多個胺基酸殘基組成：（i） SEQ ID NO: 272之3-20；及/或（ii） SEQ ID NO: 272之37-77。

在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段另外識別包含SEQ ID NO: 306之胺基酸殘基1-90抗原決定基或由其組成的多態性V區。因此，當界定本文所述之抗原決定基時，可考慮SEQ ID NO: 272之胺基酸1-90及多態性生殖系變異序列（SEQ ID NO: 306之胺基酸1-90）可互換。本文中呈現之研究已證實本發明之抗體可識別此生殖系序列之兩種變異體。藉由實例，在陳述如本文所定義之抗體或其抗原結合片段識別包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域1-24及/或35-90內之一或多個胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基時，其另外識別SEQ ID NO: 306中之同等抗原決定基（亦即，在相同位置處）。

在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段識別SEQ ID NO: 272之胺基酸區域1-90內之一或多個胺基酸殘基。更具體而言，在一個實施例中，如本文所定義之抗體或其抗原結合片段識別人類生殖系抗原決定基，其中該生殖系編碼SEQ ID NO: 272之位置71處的丙胺酸（A）或纈胺酸（V）。

在一個實施例中，抗原決定基包含所需區域內之一或多個，諸如二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個胺基酸殘基或由其組成。

在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域內3-20內的一或多個（諸如5個或更多個，諸如10個或更多個）胺基酸殘基或由其組成。在一替代實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-77（諸如胺基酸區域50-54）內的一或多個（諸如5個或更多個，諸如10個或更多個）胺基酸殘基或由其組成。在又一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域3-20（諸如5-20或3-17）內的一或多個（諸如5個或更多個，諸如10個或更多個）胺基酸殘基及SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-77（諸如62-77或62-69）內的一或多個（諸如5個或更多個，諸如10個或更多個）胺基酸殘基或由其組成。

進一步瞭解，該抗體（或其抗原結合片段）不需要結合界定範圍內之所有胺基酸。此類抗原決定基可稱為線性抗原決定基。舉例而言，結合於包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20內之胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基的抗體僅可與該範圍內之一或多個胺基酸殘基結合，例如在範圍各末端之胺基酸殘基（亦即，胺基酸5及20），視情況包括該範圍內之胺基酸（亦即，胺基酸5、9、16及20）。

在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基3、5、9、10、12、16、17、20、37、42、50、53、59、62、64、68、69、72或77中的至少一者或由其組成。在其他實施例中，抗原決定基包含選自SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基3、5、9、10、12、16、17、20、37、42、50、53、59、62、64、68、69、72或77之一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個胺基酸或由其組成。

在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸區域內的一或多個胺基酸殘基或由其組成：（i） 3-17；（ii） 5-20；（iii） 37-53；（iv） 50-64；（v） 59-72；（vi） 59-77；（vii） 62-69；及/或（viii） 62-77。

在其他實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸區域內之一或多個胺基酸殘基或由其組成：5-20及62-77（例如（但不限於）關於來源於親本純系E07之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）；50-64（例如（但不限於）關於來源於親本純系C08之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）；37-53及59-72（例如（但不限於）關於來源於親本純系G04之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）；59-77（例如（但不限於）關於來源於親本純系C05之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）；或3-17及62-69（例如（但不限於）關於來源於親本純系E01之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸區域內之一或多個胺基酸殘基組成：5-20及62-77；50-64；37-53及59-72；59-77；或3-17及62-69。

在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：3、5、9、10、12、16、17、62、64、68及69，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：3、5、9、10、12、16、17、62、64、68及69（例如（但不限於）關於來源於親本純系E01之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：5、9、16、20、62、64、72及77，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：5、9、16、20、62、64、72及77（例如（但不限於）關於來源於親本純系E07之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在又一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77（例如（但不限於）關於來源於親本純系G04之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：50、53、59、62及64，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：50、53、59、62及64（例如（但不限於）關於來源於親本純系C08之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：59、60、68及72，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：59、60、68及72（例如（但不限於）關於來源於親本純系C05之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。

在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53及/或59-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53及59-77內的一或多個胺基酸殘基組成。在另一替代實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53或59-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。具有此類抗原決定基之抗體或其抗原結合片段可具有G04之序列之一些或全部，或此類抗體或其抗原結合片段可來源於G04。舉例而言，具有G04之一或多個CDR序列或G04之VH及VL序列之一者或兩者的抗體或其抗原結合片段可結合此類抗原決定基。

在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20及/或62-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20及62-77內的一或多個胺基酸殘基組成。在另一替代實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20或62-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。具有此類抗原決定基之抗體或其抗原結合片段可具有E07之序列之一些或全部，或此類抗體或其抗原結合片段可來源於E07。舉例而言，具有E07之一或多個CDR序列或E07之VH及VL序列之一者或兩者的抗體或其抗原結合片段可結合此類抗原決定基。

在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域50-64內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸區域50-64內的一或多個胺基酸殘基組成。具有此類抗原決定基之抗體或其抗原結合片段可具有C08之序列之一些或全部，或此類抗體或其抗原結合片段可來源於C08。舉例而言，具有C08之一或多個CDR序列或C08之VH及VL序列之一者或兩者的抗體或其抗原結合片段可結合此類抗原決定基。

在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域59-72內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸區域59-72內的一或多個胺基酸殘基組成。具有此類抗原決定基之抗體或其抗原結合片段可具有C05之序列之一些或全部，或此類抗體或其抗原結合片段可來源於C05。舉例而言，具有C05之一或多個CDR序列或C05之VH及VL序列之一者或兩者的抗體或其抗原結合片段可結合此類抗原決定基。

在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域11-21內的胺基酸殘基或由其組成。在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域21-28內的胺基酸殘基或由其組成。在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域59及60內的胺基酸殘基或由其組成。在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域67-82內的胺基酸殘基或由其組成。

親和力成熟抗體之抗原決定基通常將與本文中針對親本純系鑑別之抗原決定基相同。對於食蟹獼猴TRDV1上之彼等抗原決定基，親和力成熟抗體之抗原決定基之位置將通常為與針對相應親本純系鑑別之抗原決定基相同的位置。提及「位置」係必要的，因為熟練技術人員將瞭解抗原決定基中之一些胺基酸之身分不同於人類TRDV1。儘管人類與食蟹獼猴TRDV1之間存在此等變異，但此類抗體仍能夠特異性結合於兩種抗原。

在一個實施例中，抗原決定基不為由市售抗Vδ1抗體，諸如TS-1或TS8.2結合之相同抗原決定基。如WO2017197347中所描述，當δ1鏈包括Vδ1 J1及Vδ1 J2序列時偵測到TS-1及TS8.2與可溶性TCR之結合，但不結合Vδ1 J3鏈，此表明TS-1及TS8.2之結合涉及δ J1區及δ J2區中之關鍵殘基。

本文中對「內」之提及包括界定範圍之末端。舉例而言，「胺基酸區域5-20內」係指自殘基5且包括殘基5直至殘基20且包括殘基20之所有胺基酸殘基。

此項技術中已知多種技術來確定哪個抗原決定基由抗體結合。示例性技術包括例如常規交叉阻斷分析、丙胺酸掃描突變分析、肽墨點分析、肽裂解分析晶體學研究及NMR分析。另外，可採用諸如抗原決定基切除、抗原決定基提取及抗原化學修飾之方法。可用於鑑別與抗體相互作用之多肽內之胺基酸的另一方法為藉由質譜法偵測之氫/氘交換（如實例9中所述）。一般而言，氫/氘交換方法涉及氘標記所關注之蛋白質，接著使抗體與氘標記之蛋白質結合。接著，將蛋白質/抗體複合物轉移至水中且胺基酸內由抗體複合物保護之可交換質子以比不是界面之一部分之胺基酸內的可交換質子慢的速率發生氘回到氫之交換。因此，形成蛋白質/抗體界面之一部分的胺基酸可保留氘且因此相比於未包括在界面中之胺基酸而言，展現相對較高之質量。在抗體解離之後，對目標蛋白進行蛋白酶裂解及質譜分析，藉此展現對應於與抗體相互作用之特定胺基酸的氘標記殘基。

抗體及其抗原結合片段宜特異性結合於人類TRDV1（SEQ ID NO: 272及SEQ ID NO: 306之多態性變異體）以及食蟹獼猴中之直系同源物，食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO: 308，亦參見UniProtKB-G7P9S6（G7P9S6_MACFA））。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為特異性結合於人類及食蟹獼猴TRDV1兩者之來源於G04之抗體。假設由本發明之抗體（例如結合SEQ ID NO: 272、306或308中之任一者之胺基酸殘基37至77內的區域的結合）結合之抗原決定基可尤其有利，因為其允許提供特異性針對Vδ1（亦即，不結合類似抗原，諸如Vδ2或Vδ3）之抗Vδ1抗體，且亦提供與Vδ1之多態性變異體（亦即，TRDV1 SEQ ID NO: 272及TRDV1 SEQ ID NO: 306，儘管殘基位置20處之多態性且此鑑別為可能接觸殘基或接近針對一些抗體鑑別之接觸殘基）的交叉反應，且提供人類與食蟹獼猴Vδ1之間的交叉反應（儘管人類與食蟹獼猴TRDV1序列之間，存在於SEQ ID NO: 272及308之胺基酸殘基37至77區域內的殘基42、50、54、59、60、68、73、75及76均不同）。 ADT1-4 來源之抗體之抗原決定基

ADT1-4來源之抗體結合與ADT1-4親本抗體相同或基本上相同的抗原決定基。因此，在一些實施例中，尤其關於來源於ADT1-4親本抗體或與ADT1-4親本抗體相關的抗體的實施例，抗Vδ1抗體或抗原結合片段結合包含SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸區域37至77內，例如胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基。在一些實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。

ADT1-4來源之抗體亦結合於γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈（亦稱食蟹獼猴TRDV1）（SEQ ID NO: 308）的抗原決定基。因此，在一些實施例中，尤其關於來源於G04親本抗體或與G04親本抗體相關的抗體的實施例，抗Vδ1抗體或抗原結合片段結合包含SEQ ID NO: 308之胺基酸區域37至77內，例如胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基。在一些實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 308之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 308之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。

考慮到尤其ADT1-4來源之抗體之交叉反應性，以及本文所揭示之抗體結合於TRDV1之多態性變異體的能力，在一些實施例中，尤其關於來源於G04親本抗體或與G04親本抗體相關的抗體的實施例，抗Vδ1抗體或抗原結合片段結合包含SEQ ID NO: 272、306及308之胺基酸區域37至77內，例如胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基。在一些實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: : 272、306及308之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272、306及308之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。

鑒於來自兩個物種之此等序列之間的胺基酸變異體之定位，包含諸如上述抗原決定基之抗原決定基或由其組成但提供人類與食蟹獼猴TRDV1序列之間的交叉反應性的抗體之提供係意外的。 ADT1-7 來源之抗體之抗原決定基

ADT1-7來源之抗體結合與ADT1-7親本抗體相同或基本上相同的抗原決定基。因此，在一些實施例中，尤其關於來源於ADT1-7親本抗體或與ADT1-7親本抗體相關的抗體的實施例，抗Vδ1抗體或抗原結合片段結合抗原決定基包含SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸區域5-20及/或62-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77組成。 構架及其他序列

適宜地，本發明之抗體或抗原結合片段之VH及VL區各包含四個構架區（FR1-FR4）。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含與以下中之任一者中之構架區具有至少80%序列一致性之序列的構架區（例如FR1、FR2、FR3及/或FR4）：SEQ ID NO: 2至25（例如在來源於G04之輕鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 27至50（例如在來源於G04之重鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 107至117（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）或SEQ ID NO: 119至129（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含與以下中之任一者中之構架區具有至少90%，諸如至少95%、97%或99%序列一致性之序列的構架區（例如FR1、FR2、FR3及/或FR4）：SEQ ID NO: 2至25（例如在來源於G04之輕鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 27至50（例如在來源於G04之重鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 107至117（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）或SEQ ID NO: 119至129（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含以下中之任一者中之序列的構架區（例如FR1、FR2、FR3及/或FR4）：SEQ ID NO: 2至25（例如在來源於G04之輕鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 27至50（例如在來源於G04之重鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 107至117（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）或SEQ ID NO: 119至129（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含由以下中之任一者中之序列組成的構架區（例如FR1、FR2、FR3及/或FR4）：SEQ ID NO: 2至25（例如在來源於G04之輕鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 27至50（例如在來源於G04之重鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 107至117（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）或SEQ ID NO: 119至129（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）。

在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含：包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1（亦即，重鏈構架1區）序列；包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177或178之序列或由該序列組成之LFR3序列；及/或包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列或由該序列組成之LFR4序列。

在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包括包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1（亦即，重鏈構架1區）序列；包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177之序列或由該序列組成之LFR3序列；及/或包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列或由該序列組成之LFR4序列。

在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包括包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1（亦即，重鏈構架1區）序列；包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177之序列或由該序列組成之LFR3序列；及/或包含SEQ ID NO: 179或181之序列或由該序列組成之LFR4序列。

在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含：包含SEQ ID NO: 189之序列或由該序列組成之HFR1序列；包含SEQ ID NO: 190之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 191之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 192之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 193及194之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 195之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 196之序列或由該序列組成之LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 197之序列或由該序列組成之LFR4序列。

在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含：包含SEQ ID NO: 189之序列或由該序列組成之HFR1序列；包含SEQ ID NO: 190之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 191之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 192之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 193之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 195之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 196之序列或由該序列組成之LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 197之序列或由該序列組成之LFR4序列。

對於包含VH及VL區兩者之片段，此等區域可共價（例如經由二硫鍵或連接子）或非共價締合。本文所述之抗體片段可包含scFv，亦即包含由連接子接合之VH區及VL區的片段。在一個實施例中，VH及VL區由多肽連接子接合（例如合成）。多肽連接子可包含(Gly ₄Ser) _n連接子，其中n = 1至8，例如2、3、4、5或7。多肽連接子可包含[(Gly ₄Ser) _n(Gly ₃AlaSer) _m] _p連接子，其中n = 1至8，例如2、3、4、5或7，m = 1至8，例如0、1、2或3，且p = 1至8，例如1、2或3。在另一實施例中，連接子包含SEQ ID NO: 291。在另一實施例中，連接子由SEQ ID NO: 291組成。

熟習此項技術者應瞭解，scFv構築體可經設計且製成包括N端及C端修飾以幫助轉譯、純化及偵測。例如，在scFV序列之N端，可在典型VH序列前（例如起始QVQ或EVQ）包括額外甲硫胺酸及/或丙胺酸胺基酸殘基。在C端（亦即，按照IMGT定義典型成熟VL域序列結束之C端），可包括額外序列，諸如（i）恆定域之部分序列，及/或（ii）額外合成序列，包括標籤，諸如His-標籤及Flag-標籤，以幫助純化及偵測（例如SEQ ID NO: 292至295中之任一者的標籤）。

如本文所述，抗體可呈任何格式。在一較佳實施例中，抗體呈IgG1（例如人類IgG1）格式（亦即，抗體為人類IgG1抗體）。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：輕鏈恆定區，其包含SEQ ID NO: 296或SEQ ID NO: 307之序列（或與SEQ ID NO: 296或SEQ ID NO: 307具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之序列）；及/或重鏈恆定區，其包含SEQ ID NO: 297或SEQ ID NO: 298之序列（或與SEQ ID NO: 297或SEQ ID NO: 298具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之序列）。在一些實施例中，重鏈恆定區之效應功能可減少或失能（效應功能失能突變）。熟練技術人員已知減弱效應功能之適合突變。例如，根據EU編號之L235A及/或G237A突變（「LAGA」）或L234A及/或L235A突變（「LALA」）。舉例而言，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 296之序列之輕鏈恆定區及/或包含SEQ ID NO: 297或SEQ ID NO: 298之序列之重鏈恆定區。 競爭抗體

在一個實施例中，抗體結合於與如本文所定義之抗體或其抗原結合片段相同或基本上相同的抗原決定基或與之競爭相同或基本上相同的抗原決定基。藉由使用此項技術中已知之常規方法，可容易確定抗體是否結合於與參考抗Vδ1抗體相同之抗原決定基或與之競爭結合相同抗原決定基。舉例而言，為確定測試抗體是否結合於與本發明之參考抗Vδ1抗體相同之抗原決定基，使參考抗體在飽和條件下與Vδ1蛋白或肽結合。隨後，評估測試抗體結合於Vδ1鏈之能力。若測試抗體在與參考抗Vδ1抗體飽和結合之後能夠結合於Vδ1，則可推斷出測試抗體結合於與參考抗Vδ1抗體不同的抗原決定基。另一方面，若測試抗體在與參考抗Vδ1抗體飽和結合之後不能結合於Vδ1鏈，則測試抗體可結合於與本發明之參考抗Vδ1抗體結合之抗原決定基相同的抗原決定基。

本發明亦包括與如本文所定義之抗體或其抗原結合片段競爭結合於Vδ1的抗Vδ1抗體或具有本文所述之任一示例性抗體之CDR序列的抗體。舉例而言，可利用本發明之抗體進行競爭分析以確定何種蛋白質、抗體及其他拮抗劑與本發明之抗體競爭結合於Vδ1鏈及/或共用抗原決定基。此等分析為熟習此項技術者容易知曉；其針對例如Vδ1之蛋白質上的有限數目個結合位點評估拮抗劑或配位體之間的競爭。在競爭之前或之後抗體（或其抗原結合片段）固定或不溶解，且例如藉由傾析（其中抗體預先不溶解）或藉由離心（其中抗體在競爭反應之後沈澱）將結合於Vδ1鏈之樣品與未結合之樣品分開。此外，競爭結合可藉由抗體與蛋白質之結合或缺乏結合是否改變，例如抗體分子抑制還是加強例如標記之酶活性來測定。如此項技術中已知及本文所述，可使用ELISA及其他功能分析。

若兩種抗體各自競爭性地抑制（阻斷）另一者結合於目標抗原，則其結合於相同或重疊抗原決定基。亦即，如競爭結合分析中所量測，過量1、5、10、20或100倍之抗體抑制另一抗體之結合達至少50%，但較佳75%、90%或甚至99%。或者，若目標抗原中之減少或消除一種抗體之結合的基本上所有胺基酸突變減少或消除另一種抗體之結合，則該兩種抗體具有相同抗原決定基。

隨後可進行其他常規實驗（例如肽突變及結合分析），以確認所觀測到之測試抗體結合之缺乏實際上是由於與參考抗體結合於同一抗原決定基，還是空間阻斷（或另一現象）造成所觀測到之結合之缺乏。此種實驗可使用ELISA、RIA、表面電漿子共振、流動式細胞測量術或此項技術中可用之任何其他定量或定性抗體結合分析進行。 抗體結合及抗體之藥理學特性

本發明之抗體可具有有利之結合及/或藥理學特性，例如，如下所述。 結合親和力（ KD ）

一般而言，親和力成熟純系對其抗原之親和力高於親本純系。舉例而言，對人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）之親和力將比該親本抗體之親和力大至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少500%。

本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）。

抗體或其抗原結合片段可進一步定義為以小於約10 nM，較佳小於約5 nM之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之K _D結合於人類TRDV1。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之抗體或其抗原結合片段（但排除ADT1-4-138），本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM，較佳小於約5 nM之K _D結合於人類TRDV1。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM，較佳小於約1 nM之K _D結合於人類TRDV1。

本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約50 nM之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之實施例，本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之K _D結合於人類TRDV1且以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之抗體或其抗原結合片段（但排除ADT1-4-138），本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM之K _D結合於人類TRDV1且以小於約100 nM之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1。較佳在此實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約5 nM之K _D結合於人類TRDV1且以小於約50 nM之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM之K _D結合於人類TRDV1且以小於50 nM之K _D結合於人類TRDV1。較佳在此實施例中、本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約1 nM之K _D結合於人類TRDV1且以小於約50 nM之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1。

在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM，較佳小於約5 nM之K _D結合於人類TRDV1。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段之結合親和力藉由將抗體或其抗原結合片段直接或間接（例如藉由用抗人類IgG Fc捕捉）塗佈至感測器（例如胺高容量晶片或同等物）之表面上來確定，其中抗體或其抗原結合片段結合之目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈）流過晶片以偵測結合。適當地，以30 µl/min，在PBS + 0.02% Tween 20操作緩衝液中在25℃下使用MASS-2儀器（其亦可稱為Sierra SPR-32）。

本文描述可用於界定抗體功能之其他分析。例如，本文所述之抗體或其抗原結合片段可藉由γδ TCR接合，例如量測在抗體結合後γδ TCR之下調來評估。在施加抗體或其抗原結合片段（視情況呈現在細胞表面上）後γδ TCR之表面表現可例如藉由流動式細胞測量術量測。本文所述之抗體或其抗原結合片段亦可藉由量測γδ T細胞脫粒來評估。例如，CD107a（細胞脫粒標記物）之表現可在將抗體或其抗原結合片段施加（視情況呈現在細胞表面上）至γδ T細胞，例如藉由流動式細胞測量術來量測。本文所述之抗體或其抗原結合片段亦可藉由量測γδ T細胞介導之殺滅活性（以測試抗體是否對γδ T細胞之殺滅活性具有作用）來評估。例如，目標細胞可與γδ T細胞一起在抗體或其抗原結合片段（視情況呈現在細胞表面上）存在下培育。在培育之後，培養物可用細胞活力染料染色以區分活目標細胞與死目標細胞。接著可例如藉由流動式細胞測量術量測死細胞比例。 抑制濃度 （ IC50 及 IC90 ） TCR 下調

TCR下調可根據本文所述之分析量測。舉例而言，待測試之抗體可在不同濃度下與γδ T細胞之培養物一起培育且量測下調。若量測細胞殺滅（例如THP-1細胞殺滅），則將γδ T細胞與合適細胞株，例如THP-1細胞共培養。可藉由流動式細胞測量術量測TCR下調。可藉由任何合適之方式，例如藉由流動式細胞測量術來達成細胞殺滅。對於利用親本抗體（例如ADT1-7及ADT1-4）進行之初始TCR下調研究，TCR下調分析涉及將抗體『裝載』至Fcγ受體陽性THP-1細胞上（參見實例1、實例6及表5）。因此，在此實例中，抗體呈現於細胞表面上，隨後與γδ T細胞一起培育。此類裝載由此提供在TCR接合時利用交聯效應之最大機會。除將抗體裝載至Fc受體陽性細胞上以外，在固體表面上呈現抗體的替代性類似方法可包括在盤上預先培育抗體（所謂的盤結合），或使用載珠呈現抗體。在所有此類分析中且一旦呈現在固體表面上，則通常研究及量測在目標受體（在此情況下為γδ T細胞受體）接合時由抗體賦予之技術效應。以此方式呈現抗體為常見的，尤其當探索免疫細胞受體目標及複合物之抗體接合，諸如目標（諸如CD3、CD28等）之抗體接合的作用時。

相比之下，對於如本文所述之本發明之親和力成熟抗體，本發明者希望最大程度地分析及比較親和力成熟之影響，且因此本發明者探索此等抗體在『可溶性』更大之TCR下調分析型式中的能力。評估溶液中之作用亦可在生理學上更相關。出於此等原因且除非另有指示，否則在基於細胞之所有TCR下調實驗（其中量測或表徵親和力成熟抗體、多特異性抗體或其片段之作用且與親本抗體進行比較（例如，參見圖35））中，探索可溶性分析格式。下文總結採用此更嚴格可溶性分析之IC50差異，其中經由兩種方法總結示例親本分子（ADT1-4）之EC50值之TCR下調。

TCR下調：『呈現』對比『可溶性』分析格式： ADT1-4 IC50（裝載在THP-1細胞上）：0.01-0.05 ug/ml = 0.065 nM至0.325 nM （參見實例1、實例6及表5）對比 ADT1-4 IC50（可溶性分析，以溶液添加） = 38.28 nM （參見圖35 F）

本發明之抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約50 nM。較佳地，IC50小於約10 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約50 nM及/或使TCR下調之IC90可小於約100 nM。較佳地，IC50小於約10 nM且IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之抗體或其抗原結合片段（但排除ADT1-4-138），本發明之抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約1 nM及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM。較佳地，IC50小於約0.5 nM且IC90小於約5 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約1 nM及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM。較佳地，IC50小於約0.5 nM且IC90小於約5 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可使TCR下調之IC50小於約50 nM。較佳地，IC50小於約10 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系成員ADT1-7-20或ADT1-7-3有關或來源於ADT1-7譜系成員ADT1-7-20或ADT1-7-3之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可使TCR下調之IC50小於約5 nM及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM。較佳地，IC50小於約10 nM且IC90小於約5 nM。 THP-1 細胞之殺滅

細胞殺滅可根據本文所述之分析法量測。舉例而言，有待測試之抗體可在不同濃度下與γδ T細胞及腫瘤細胞（例如THP-1細胞）之共培養物一起培育。細胞殺滅可藉由任何適合方式，例如藉由流動式細胞量測法量測。

本發明之抗體或其抗原結合片段殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM。較佳地，IC50小於約5 nM且IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM。較佳地，IC50小於約5 nM且IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段殺滅THP-1細胞之IC50可小於約5 nM及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM。較佳地，IC50小於約1 nM且IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系成員ADT1-7-20或ADT1-7-3有關或來源於ADT1-7譜系成員ADT1-7-20或ADT1-7-3之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段殺滅THP-1細胞之IC50可小於約5 nM及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約10 nM。較佳地，IC50小於約1 nM且IC90小於約5 nM。

當然，抗體之有利藥理學概況可組合，以使得抗體在各種測試性質方面展現有利K _D及有利IC50及/或IC90值。

舉例而言，在一些實施例中，本發明之抗體或其抗原結合片段可： ● 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）； ● 視情況以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）； ● 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）； ● 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）且 ● 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，尤其與ADT1-4譜系有關之實施例，抗體或其抗原結合片段可： ● 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K _D結合於人類TRDV1； ● 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； ● 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）及使TCR下調之IC90小於約100 nM（小於約50 nM）； ● 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM） ● 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之抗體或其抗原結合片段（但排除ADT1-4-138），本發明之抗體或其抗原結合片段可： ● 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； ● 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； ● 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及使TCR下調之IC90小於約10 nM（小於約5 nM）； ● 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM） ● 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之抗體或其抗原結合片段，本發明之抗體或其抗原結合片段可： ● 以小於約10 nM（較佳小於約1 nM）之K _D結合於人類TRDV1； ● 以小於約50 nM之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； ● 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及使TCR下調之IC90小於約10 nM（小於約5 nM）； ● 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM） ● 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，尤其與ADT1-7譜系有關之實施例，抗體或其抗原結合片段可： ● 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； ● 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）； ● 殺滅THP-1細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM） ● 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

在一些實施例中，尤其與ADT1-7譜系ADT1-7-20或ADT1-7-3有關之實施例，抗體或其抗原結合片段可： ● 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； ● 使TCR下調之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）； ● 使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）； ● 殺滅THP-1細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM） ● 殺滅THP-1細胞之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。 ADT1-4 譜系之抗體之藥理學性質

屬於或來源於ADT1-4-105之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-107之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-110之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-112之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。

屬於或來源於ADT1-4-117之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-19之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。

屬於或來源於ADT1-4-21之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。

屬於或來源於ADT1-4-31之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-139之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-4之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-143之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-53之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。

屬於或來源於ADT1-4-173之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-2之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）

屬於或來源於ADT1-4-8之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-82之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-83之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-3之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-84之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於或來源於ADT1-4-86之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。

屬於ADT1-4-95或來源於之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約50 nM。

屬於ADT1-4-1或來源於之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於ADT1-4-6或來源於之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。

屬於ADT1-4-138或來源於之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約100 nM（較佳小於約50 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K _D可小於約100 nM（較佳小於約50 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約100 nM（較佳小於約50 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。 ADT1-7 譜系之抗體之藥理學性質

屬於或來源於ADT1-7-10之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-15之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-17之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-18之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-19之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-20之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約5 nM（較佳小於約1 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約5 nM（較佳小於約1 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-22之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-23之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-42之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-3之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約5 nM（較佳小於約1 nM）及/或使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約5 nM（較佳小於約1 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

屬於或來源於ADT1-7-61之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K _D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體殺滅THP-1細胞之IC50可小於約5 nM（較佳小於約1 nM）及/或殺滅THP-1細胞之IC90可小於約50。 抗體之其他功能特性

本發明之抗體具有有利功能概況。詳言之，不同於先前技術之集中於耗盡Vδ1 T細胞的抗Vδ1抗體，本發明之抗體可用於活化Vδ1 T細胞。雖然其可引起其結合之T細胞上的TCR下調，但其不引起Vδ1 T細胞耗盡，而實際上其刺激T細胞，因此可用於將得益於此T細胞區室活化之治療背景。經由TCR下調、諸如CD25及Ki67之活化標記物及脫粒標記物CD107a的變化可顯而易見Vδ1 T細胞之活化。Vδ1 T細胞之活化又觸發諸如INFγ及TNFα之發炎性細胞介素的釋放，從而促進免疫許可。出人意料地，對TRDV1具有適當高之親和力的抗體引起Vδ1 T細胞殺滅增加，且不同於（例如）靶向CD3之抗體，可提供高親和力抗體，而無與經由CD3之大規模活化相關的不良作用。高親和力抗體轉而能夠經由腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）誘導強烈免疫刺激作用。可在Vδ1細胞極少耗竭或殺滅下來實現此。因此，本發明之抗體可視為促效抗體。

在本發明之一個實施例中，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其特徵在於其： a）引起Vδ1 T細胞上之TCR下調； b）未展現CDC或ADCC；且 c）未耗盡Vδ1 T細胞。

在一些實施例中，抗Vδ1抗體或抗原結合片段亦刺激Vδ1 T細胞增殖。

抗體或其抗原結合片段可進一步定義為具有如上所論述之有利K _D、IC50及/或IC90值。

T細胞耗盡係T細胞死亡移除或減少之過程。提及不耗盡Vδ1 T細胞之抗體或抗原結合片段係指當藉由如本文所述之一或多種本發明之抗體培育時（例如當抗體呈IgG1抗體提供時）且如在對照研究中（例如經由對照流動式細胞測量方法或經由其他已建立之對照分析，諸如圖41及圖55中所述）藉由任何合適方式所量測，低於約30%或低於約20%（較佳低於約10%）活Vδ1 T+細胞群體耗盡。

ADCC及CDC為T細胞耗儘可能發生之機制。提及本文中不引起ADCC或CDC之抗體或抗原結合片段係指當藉由如本文所述之一或多種本發明之抗體培育時（例如當抗體呈IgG1抗體提供時），如藉由任何合適方式（例如經由對照流動式細胞測量方法或經由其他已建立之對照分析，諸如圖41中所述）所量測，低於約30%或低於約20%（較佳低於約10%）之活Vδ1 T+細胞群體經由ADCC及/或CDC耗盡。

在一個實施例中，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其特徵在於其不誘導IL-17A分泌。IL-17A（介白素-17A）係一種由活化T細胞產生之促腫瘤形成性細胞介素。IL-17A可增強腫瘤生長且減弱抗癌免疫反應。如圖 63 G 至 I中所示，當抗vδ1抗體添加至包含包括Vδ1陽性細胞之人類淋巴球之細胞群體中時不誘導IL-17A分泌，而在此類情況下諸如OKT 3之比較抗CD3抗體誘導IL17A。因此，本文中提及不誘導IL-17A分泌之抗體或抗原結合片段係指誘導比在此類情況下由比較抗CD3抗體（以OKT 3為代表；圖 63 G 至 I中採用之抗CD3比較物）誘導之IL-17A分泌低約30%或低約20%或低約10%。 抗體修飾

抗體及其片段可使用已知方法以其他方式修飾。熟習此項技術者容易併入對本文所述之抗體分子之序列修飾。以下實例為非限制性的。

在發現抗體及自噬菌體庫回收序列期間，可藉由次選殖將期望抗體可變域再格式化成全長IgG。為加速該過程，通常使用限制酶轉移可變域。此等獨特限制位點可引入額外/替代胺基酸且遠離典型序列（此類典型序列可見於例如國際ImMunoGeneTics[IMGT]資訊系統，參見http://www.imgt.org）。此等可作為κ或λ輕鏈序列修飾引入。 輕鏈修飾

可變輕鏈可變序列可在再格式化成全長IgG期間使用限制位點（例如Nhe1-Not1）選殖。更具體而言，在輕鏈N端，在親本（非親和力成熟）抗體中引入額外Ala-Ser序列以支持選殖。較佳地，接著在進一步開發此類抗體期間移除此額外AS序列以產生典型N端序列。因此，在一些實施例中，本文所述之含輕鏈抗體在其N端不含AS序列，亦即SEQ ID NO: 26、118、282至290或313不包含初始AS序列。親和力成熟抗體之輕鏈序列之N端已不包含此AS模體。

可進行額外胺基酸變化以支持選殖。例如，對於本文所述之具有κ輕鏈之親本抗體（亦即，B07、C05、E04、F07、G06、G09、B09、G10、G04及E07），在κ輕鏈可變域/恆定域邊界，當製備全長序列時引入纈胺酸至丙胺酸變化以支撐選殖。此產生κ恆定域修飾。具體而言，此引起以RTAAAPS開始（自NotI限制位點）之恆定域。較佳地，此類序列可在進一步開發期間經修飾以產生以RTVAAPS開始之典型κ輕鏈恆定區。此類修飾不改變抗體之功能特性。因此，在一些實施例中，本文所述之含κ輕鏈抗體含有以序列RTV開始之恆定域（例如，如SEQ ID NO: 296中）。

作為另一實例，對於本文所述之抗體（具體言之，E01及C08），在λ輕鏈可變域/恆定域邊界，引入離胺酸至丙胺酸序列變化以支撐選殖。此產生λ恆定域修飾。具體而言，此引起以GQPAAAPS開始（自NotI限制位點）之恆定域。較佳地，此序列可在進一步開發此類抗體期間經修飾以產生以GQPKAAPS開始之典型λ輕鏈恆定區。因此，在一些實施例中，本文所述之含λ輕鏈抗體含有以序列GQPK開始之恆定域。 重鏈修飾

通常，人類可變重鏈序列以鹼性麩醯胺酸（Q）或酸性麩胺酸（E）開始。然而，接著已知此類序列皆轉變成酸性胺基酸殘基，焦麩胺酸（pE）。Q至pE之轉變引起抗體電荷變化，而E至pE之轉變不改變抗體電荷。因此，為避免電荷可變-隨著時間推移改變，一種選擇為在第一種情況下將起始重鏈序列自Q修飾成E。因此，在一個實施例中，在重鏈N端具有Q殘基之本文所述之抗體的重鏈可在N端含有Q至E修飾。詳言之，SEQ ID NO: 1、106、276至279或312中之任一者的初始殘基可自Q修飾至E。應瞭解，此實施例亦適用於將此等序列併入例如全長抗體或其抗原結合片段中之任何實施例。在一些實施例中，宜將重鏈N端處之E殘基取代成E殘基。因此，在一些實施例中，在SEQ ID NO: 2至25、107至117、273至275、280或281中之任一者之N端的E殘基可經Q殘基取代。

此外，IgG1恆定域之C端以PGK終止。然而，接著末端鹼性離胺酸（K，EU位置447）在表現（例如在CHO細胞中）期間常裂解。此又經由C端離胺酸殘基之變化之損失，使抗體發生電荷變化。因此，一種選擇係在第一種情況下移除離胺酸，產生以PG結束之均勻及一致重鏈C端序列。另一種選擇係亦移除末端G（EU位置446）。因此，在一個實施例中，本文所述之抗體之重鏈自其C端移除末端K或末端GK。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段含有經由改變成連接至Asn 297（EU編號方案）之糖而經修飾之效應功能。在另一個該修飾中，Asn 297未經岩藻糖基化或展現降低之岩藻糖基化（亦即，去岩藻糖基化抗體或非岩藻糖基化抗體）。岩藻糖基化包括添加糖岩藻糖至分子，例如將岩藻糖附接至N-聚醣、O-聚糖及糖脂。因此，在去岩藻糖基化之抗體中，岩藻糖不附接至恆定區之碳水化合物鏈。抗體可經修飾以預防或抑制抗體岩藻糖基化。通常，糖基化修飾涉及在含有替代糖基化處理能力之宿主細胞中經由靶向工程改造或經由靶向或偶然宿主或純系選擇（例如參見實例13）表現該抗體或其抗原結合片段。此等及其他效應子修飾進一步論述於近期評論中，諸如Xinhua Wang等人（2018）Protein & Cell 9: 63-73及Pereira等人（2018）mAbs 10（5）: 693-711且併入本文中。 視情況存在之異型修飾

在抗體發現期間，可採用特定人類異型。視情況，抗體可在開發期間轉換成不同人類異型。藉助於非限制性實例，對於κ鏈，存在三個人類異型，稱為Km1、Km1,2及Km3，其界定三個Km對偶基因（使用異型編號）：Km1與纈胺酸153（IMGT V45.1）及白胺酸191（IMGT L101）相關；Km1,2與丙胺酸153（IMGT A45.1）及白胺酸191（IMGT L101）相關；且Km3與丙胺酸153（IMGT A45.1）及纈胺酸191（IMGT V101）相關。視情況，可因此藉由標準選殖方法將序列自一種異型修飾成另一種異型。例如，L191V（IMGT L101V）變化將Km1,2異型轉變成Km3異型。關於此類異型之進一步參考，參見Jefferis及Lefranc（2009）MAbs 1（4）:332-8，其以引用的方式併入本文中。

因此，在一個實施例中，本文所述之抗體含有源於相同基因之另一人類異型之胺基酸取代。在另一實施例中，抗體含有對κ鏈之L191V（L101V）取代，以將c-結構域自km1,2轉變成km3異型。 多特異性抗體

本發明之抗體可為單特異性的。在一些實施例中，抗體不為多特異性抗體。在一些實施例中，抗體不為雙特異性抗體。然而，本發明亦提供多特異性抗體。因此，抗體可結合額外目標，因此可為雙特異性或多特異性的。多特異性抗體可對一種目標多肽之不同抗原決定基具有特異性或可對超過一種目標多肽具有特異性。因此，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含針對Vδ1之第一結合特異性及針對第二目標抗原決定基或抗原之第二結合特異性。

詳言之，本發明提供新的一類多特異性抗體，其靶向γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈及第二抗原。第二抗原可為例如癌症抗原或癌症相關抗原（諸如TAA），因此抗體可稱為T細胞接合分子（TCE）。或者，第二抗原可為例如免疫調節抗原，因此抗體可為雙重免疫調節抗體。因此，本發明之多特異性抗體可分成兩類。第一類為作為T細胞接合分子之多特異性抗體。第二類為作為雙重免疫調節劑（Dis）之多特異性抗體。

本發明之TCE提供若干優於先前技術之TCE的優點。詳言之，TCE可藉由經由完全新穎及分立之機制靶向T細胞受體複合物，解決許多與先前技術之TCE關聯之挑戰。實際上，藉由僅經由結合於TRDV1域上之抗原決定基來特異性靶向（及活化）T細胞受體複合物，實現多個優點，包括： ● 僅接合T細胞子集而非所有T細胞（例如可能不期望癌症背景下之T-reg接合）； ● 僅接合主要「在組織中存在」且在癌症/腫瘤背景下存在通常與良好預後正相關的T細胞子集（TRDV1+ T細胞）； ● 經由TRDV1接合活化T細胞受體複合物，藉此提供更多可選擇性（例如增加此結合域之親和力，如本發明之抗體中）。例如，藉由開發僅經由TRDV1域而非經由CD3接合T細胞受體複合物的重組TCE，增加之親和力可驅動更有利之功能性。例如，高親和力TRDV1結合TCE可活化但不耗竭T細胞；及/或 ● 經由該新穎方式及經由重組TRDV1結合域接合TCE複合物可產生較少不利之影響，因此降低對減弱該等TCE部分中之Fc功能性的需求。通常預期具有未減弱之Fc功能的TCE將誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性（ADCC）作用，藉此耗盡抗體所識別之γδ T細胞群體。然而且此外，藉由減弱此類功能性以避免毒性/安全性複雜情況，亦可例如藉由接合CD16+或CD32+或CD64+免疫細胞或藉由縮短雙特異性抗體之半衰期（例如若採用較小雙特異性抗體片段，諸如BITE）來減弱潛在重要之功效角度。期望減少FcγR與TCE之相互作用的方法（諸如使用經設計以降低該相互作用之IgG格式）減少Fc介導之TCE固定及減少TCR因與固定TCE交聯而進行之簇聚。接著降低對減弱該等TCE部分中之Fc功能性的需求可提供額外可選擇性，例如允許TRDV1 TCE經由一個結合域接合TRDV1+細胞，藉由第二結合臂接合第二細胞類型（諸如癌細胞），及經由功能Fc域接合其他效應細胞，諸如CD16+或CD32+或CD64+免疫細胞。 ● 活化vδ1 TCR而不耗盡vδ1+ T細胞。因此，本文所述之抗體可接合及活化CD3/γδ TCR複合物且賦予其下調及表面表現喪失，而不會不必要地耗盡vδ1 T細胞（參見圖 55）。此使得本文所述之抗體能夠用作治療疾病或病症之藥劑，以便經由涉及在血液、組織及腫瘤中存在之Vδ1+ T細胞活化之機制改善疾病或病症之至少一種徵象或症狀。

因此，經由如本文所述之發現，本發明人已產生一類新穎重組TCE。具體而言，本發明人已發現新的一類TCE，其經由TRDV1域接合T細胞受體，而非該等T細胞受體信號傳導複合物中之其他域。更具體而言，本發明人已發現新的一類TCE，其經由TRDV1上之活化抗原決定基接合此複合物，且可以較高親和力結合，而不會對高親和力T細胞受體複合物接合產生一些預先報導之不利影響。此外，該類新TCE可以亦允許野生型Fc功能性，藉此亦提供額外功效潛能之方式接合。

本發明之DI提供雙重免疫調節目標接合之完全新穎方法，其完全獨特，為諸如癌症之需要免疫調節之新穎療法提供巨大可能範圍。本發明之DI平台提供新的一類治療劑，其可提供現有DI方法之重要替代物或改良該等方法。先前，尚未考慮如本文所述之TRDV1特異性結合功能可併入DI格式中。

本發明之多特異性抗體亦可呈現與同等單特異性抗體相比改良之特性。例如，本發明之多特異性抗體亦可呈現與具有與多特異性抗體之組分部分相同之抗原結合域的單特異性抗體相比改良的特性。在一些實施例中，例如，與同等量之該第一單特異性抗體賦予的細胞毒性相比，重組多特異性抗體增加使γδ T細胞介導之針對表現第二抗原決定基之病變細胞的細胞毒性。本發明之多特異性抗體亦可呈現改良的針對病變細胞之細胞毒性，同時還避開健康細胞。

第二抗原之身分確定抗體是否屬於如本文所論述之兩種類別之一：T細胞接合分子（TCE）抗體或雙重免疫調節劑（DI）抗體。

在關於TCE之實施例中，第二抗原為癌症抗原或癌症相關抗原。在此類實施例中。抗體特異性結合第一目標抗原決定基，其中該第一目標抗原決定基為γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基；及第二目標抗原決定基，其中該第二目標抗原決定基為癌症抗原或癌症相關抗原之抗原決定基。本文中論述此類別中特定可能第二抗原之身分。然而，第二抗原可為由癌細胞表現之促進Vδ1-T細胞介導之該癌細胞殺滅（例如直接殺滅或經由在腫瘤細胞結合時信號傳導至其他免疫細胞之免疫許可作用）的任何抗原。此類Vδ1細胞介導之癌細胞殺滅藉由Vδ1-T細胞及癌細胞共定位且經由多特異性抗體尤其結合於Vδ1-T細胞之活化抗原決定基活化Vδ1-T細胞來促進。本發明例示TCE型抗體之完全新穎平台。

在一些實施例中，第二抗原不為卵巢癌之抗原。在一些實施例中，第二抗原不為Mov19+卵巢癌之抗原。在一些實施例中，多特異性（宜雙特異性）抗體不特異性結合於Mov19+卵巢癌細胞。在一些實施例中，多特異性（宜雙特異性）抗體不特異性結合於α-葉酸受體（α-FR）。α-FR亦稱為葉酸受體1、FOLR1、葉酸受體α或FRα。其由FOLR1基因（UniProt寄存編號P15328）編碼，且具有SEQ ID NO: 390之序列。在一些實施例中，多特異性（宜雙特異性）抗體不特異性結合於scFv MOV19所結合之抗原決定基。

在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為雙特異性抗體，其中第二抗原不為α-葉酸受體。

在一些實施例中，多特異性抗體為由自重組宿主細胞表現之重組核酸開放閱讀構架編碼的人類重組抗體。在一些實施例中，多特異性抗體不為來源於B細胞融合瘤技術之嚙齒動物或其他非人類抗體。在一些實施例中，多特異性抗體不包含僅在非人類動物物種中發現之非人類IgG恆定域序列，諸如在嚙齒動物來源之融合瘤中發現之序列。

在關於DI之實施例中，第二抗原為免疫調節抗原。在此類實施例中，抗體特異性結合第一目標抗原決定基，其中該第一目標抗原決定基為γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈的抗原決定基；及第二目標抗原決定基，其中該第二目標抗原決定基為免疫調節抗原。「免疫調節抗原」為調節（例如促進）抗體及/或細胞介導之免疫性的抗原。免疫調節抗原為T細胞之細胞表面上存在的抗原。在第二抗原為免疫調節抗原的本發明之實施例中，第二抗原不為T細胞受體或T細胞受體複合物之組分。舉例而言，在第二抗原決定基為免疫調節抗原之抗原決定基的本發明之實施例中，第二抗原決定基不為TRDV1之抗原決定基。在第二抗原決定基為免疫調節抗原之抗原決定基的本發明之較佳實施例中，第二抗原決定基不為T細胞受體複合物之抗原決定基。舉例而言，在一些實施例中，第二抗原決定基不為CD3之抗原決定基。因此，此等實施例之抗體為「雙重免疫調節劑」，因為其經由TRDV1特異性結合於T細胞，且可經由第二不同抗原決定基另外結合於T細胞，其中該抗原決定基不為T細胞受體複合物之抗原決定基。示例第二抗原包括例如免疫檢查點抑制劑PD-L1、PD-1、OX40、CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT及VISTA。例如，實體腫瘤募集免疫抑制細胞，諸如骨髓衍生之抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關巨噬細胞（TAM）及調控性T細胞（Treg），該等細胞皆抑制細胞毒性T細胞之活性。因此，DI在實體腫瘤中之最有效使用將可能需要使用多特異性部分組合靶向T細胞調節路徑，以幫助克服免疫抑制TME且使免疫豁免型或免疫沙漠型「冷」腫瘤變成發炎「熱」腫瘤。然而，本發明不限於特定第二免疫調節抗原，因為其呈現DI型抗體之完全新穎平台。

在較佳實施例中，本發明之多特異性抗體（適宜地雙特異性抗體）不特異性結合CD3（或與之相互作用）。在較佳實施例中，第二抗原不為CD3。

在一些實施例中，第二抗原不為CD3或α-葉酸受體。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基在由Vδ1+ T細胞表現之抗原（尤其在Vδ1+ T細胞表面上表現之抗原）上。在其他實施例中，第二目標抗原決定基在由其他細胞，亦即不為Vδ1+ T細胞之細胞表現的抗原（尤其在不為Vδ1+ T細胞之細胞之表面上表現的抗原）上。舉例而言，第二抗原可由癌細胞表現。

本文中提及在細胞「上」之抗原係指在細胞表面膜上表現或與此類細胞之細胞表面膜（細胞外側）相關聯的抗原。

在多種實施例中，第二目標抗原決定基為癌抗原或癌相關抗原之抗原決定基。在多種實施例中，癌抗原或癌相關抗原為選自以下之抗原：AFP、AKAP-4、ALK、α-胎蛋白、雄激素受體、B7H3、BAGE、BCA225、BCAA、Bcr-abl、β-連環蛋白、β-HCG、β-人類絨毛膜激性腺素、BORIS、BTAA、CA 125、CA 15-3、CA 195、CA 19-9、CA 242、CA 27.29、CA 72-4、CA-50、CAM 17.1、CAM43、碳酸酐酶IX、癌胚抗原、CD22、CD33/IL3Ra、CD68\P1、CDK4、CEA、硫酸軟骨素蛋白多醣4（CSPG4）、c-Met、CO-029、CSPG4、週期蛋白B1、親環蛋白C相關蛋白、CYP1B1、E2A-PRL、EGFR、EGFRvIII、ELF2M、EpCAM、EphA2、蝶素B2、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒（Epstein Barr virus）抗原EBVA、ERG（TMPRSS2ETS融合基因）、ETV6-AML、FAP、FGF-5、Fos相關抗原1、岩藻糖基GM1、G250、Ga733\EpCAM、GAGE-1、GAGE-2、GD2、GD3、神經膠質瘤相關抗原、GloboH、糖脂F77、GM3、GP 100、GP 100（Pmel 17）、H4-RET、HER-2/neu、HER-2/Neu/ErbB-2、高分子量黑色素瘤相關抗原（HMW-MAA）、HPV E6、HPV E7、hTERT、HTgp-175、人類端粒酶逆轉錄酶、個體遺傳型、IGF-I受體、IGF-II、IGH-IGK、胰島素生長因子（IGF）-I、腸羧基酯酶、K-ras、LAGE-1a、LCK、凝集素反應性AFP、豆莢蛋白、LMP2、M344、MA-50、Mac-2結合蛋白、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGE、MAGE A1、MAGE A3、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、MART-1、MART-1/MelanA、M-CSF、黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多醣（MCSP）、間皮素、MG7-Ag、ML-IAP、MN-CA IX、MOV18、MUC1、Mum-1、hsp70-2、MYCN、MYL-RAR、NA17、NB/70K、神經元-神經膠質抗原2（NG2）、嗜中性球彈性蛋白酶、nm-23H1、NuMa、NY-BR-1、NY-CO-1、NY-ESO、NY-ESO-1、NY-ESO-1、OY-TES1、p15、p16、p180erbB3、p185erbB2、p53、p53突變體、Page4、PAX3、PAX5、PDGFR-β、PLAC1、聚唾液酸、前列腺癌腫瘤抗原-1（PCTA-1）、前列腺特異性抗原、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、蛋白酶3（PR1）、PSA、PSCA、PSMA、RAGE-1、Ras、Ras-突變體、RCAS1、RGS5、RhoC、ROR1、RU1、RU2（AS）、SART3、SDCCAG16、sLe（a）、精子蛋白17、SSX2、STn、存活素、TA-90、TAAL6、TAG-72、端粒酶、甲狀球蛋白、Tie 2、TLP、Tn、TPS、TRP-1、TRP-2、TRP-2、TSP-180、酪胺酸酶、VEGF、VEGFR2、VISTA、WT1、XAGE 1、43-9F、5T4及791Tgp72。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基屬於ErbB子族。Erb-B1（EGFR）、Erb-B2（HER2）係受體酪胺酸激酶（RTK）超家族之子類別I的成員。在一些實施例中，第二目標抗原決定基為RTK。RTK共享由細胞外配位體結合域及單跨膜螺旋構成之類似蛋白質結構。接著其主要經由其細胞內酪胺酸激酶域（TKD）及羧基（C）端尾之性質再進一步細分成單獨子類。RTK之細胞外域區呈現多種保守元件，包括類免疫球蛋白（Ig）樣或表皮生長因子（EGF）樣域。在一些實施例中，第二抗原決定基為受體酪胺酸激酶之抗原決定基。RTK家族之實例包括VEGFR2、EGFR、c-MET、IGF-I受體、PDGFR-β、CD115、CD117、CD140A、CD140B、CD167a、CD167b、CD172g、CD220、CD246、CD303 CD331、CD332、CD333及CD340。

舉例而言，在一些實施例中，第二目標抗原決定基為HER2（人類表皮生長因子受體2）。HER2（亦稱為ErbB-2或CD340）為癌症相關抗原且為ErbB子族中受體酪胺酸激酶之實例。在健康組織中HER2表現低，與正常組織相比Her2+癌症中之表現增加多達40-100倍。Her2過度表現與許多乳癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、NSCLC及大腸直腸癌相關。在許多癌症中，HER2與其他ErbB受體二聚，引起多個下游信號傳導路徑活化,轉而引起不受控制之增殖及抗細胞凋亡性。HER2之過度表現與較低存活率相關，因此，目標係提高預後，以及腫瘤標記物。特異性結合於HER2之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，曲妥珠單抗為特異性結合於HER2之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基為EGFR。EGFR（表皮生長因子受體）為一種癌症相關抗原且為ErbB子族中受體酪胺酸激酶之實例。EGFR在多個器官中表現且在啟動引導上皮細胞及上皮細胞來源之腫瘤之行為的信號傳導中發揮重要作用。EGFR介導之信號傳導亦藉由調控多種細胞路徑而與控制細胞增殖、遷移、存活及癌轉移有關。如同其他受體酪胺酸激酶一樣，影響EGFR活性或引起EGFR上調之突變與許多癌症相關聯。實際上，在多達30%實體腫瘤中觀測到EGFR中之基因改變且通常與不良預後相關聯。藉由抑制EGF與細胞外域之結合或藉由抑制細胞內酪胺酸激酶活性來破壞EGFR信號傳導可限制表現EGFR之腫瘤生長。因此，EGFR抑制劑可為抗癌劑。實際上，某些腫瘤細胞視EGFR信號傳導而定，且因此具有「致癌基因成癮性」，此使得此受體成為療法之有吸引力之目標。特異性結合於EGFR之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，西妥昔單抗為特異性結合於EGFR之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基為B-淋巴球抗原之抗原決定基。特別在B細胞上表現之抗原之實例包括CD1d、CD5、CD10、CD11b、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD32A、CD32B CD37,CD39、CD40、CD45、CD52、CD72、CD79a、CD79b、CD138、CD166、CD179A、CD179B、CD180、CD185、CD150、CD213a1、CD213a2、CD217、CD244、CD255、CD229、CD232、CD267、CD268、CD269、CD274、CD277、CD279、CD290、CD300A、CD300C、CD305、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD316、CD319、CD327、CD352及CD361。舉例而言，在一些實施例中，第二目標抗原決定基為CD19。CD19（分化簇19）為癌相關抗原。CD19亦為免疫球蛋白超家族中I型跨膜醣蛋白之實例。在一些實施例中，第二目標為免疫球蛋白超家族（IgSF）成員上存在之抗原決定基。此家族之實例包括CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD19、CD79A、CD79B、CD28、CD48、CD58、CD80、CD86、CD90、CD96、CD147、CD150、CD155、CD229、CD244、CD273、CD274、CD276。在整個B細胞發育中CD19在B細胞上廣泛表現，CD19之表面密度隨著B細胞成熟而增加。CD19參與自細胞質募集信號傳導蛋白。CD19亦參與B細胞受體信號傳導路徑且對B細胞受體之功能而言不可或缺。其在B細胞上之表現使其成為針對白血病及贅生性淋巴球之適用目標，以及由B細胞產生之癌症的診斷生物標記物。CD19突變可導致抗體產生減少及免疫缺乏，因此，CD19亦可作為自體免疫性疾病治療之目標。特異性結合於CD19之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，博納吐單抗為特異性結合於CD19之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基存在於腫瘤基質抗原上。腫瘤基質抗原之實例包括FAP α、CD29、CD44、CD73、CD105及CD166。舉例而言，在一些實施例中，第二目標抗原決定基為FAPα（纖維母細胞活化蛋白α）。FAPα為癌症相關抗原，亦稱為分離酶（seprase）或脯胺醯基內肽酶FAP。其在一系列上皮癌之基質中選擇性表現。FAPα係二肽基肽酶家族中之細胞表面絲胺酸蛋白酶之實例。FAPα由癌症相關之纖維母細胞（CAF）表現，癌症相關之纖維母細胞在腫瘤微環境中起重要作用。其他在CAF上選擇性表現之分子包括CD10、CD90、CD140A及CD140B。在一些實施例中，第二抗原決定基為在CAF上選擇性表現之分子上存在的抗原決定基。發現超過90%上皮癌（乳癌、CRC皮膚癌及胰臟癌）在周圍基質中之CAF表面上表現FAPα。CAF分泌趨化介素CXCL12，該趨化介素結合於T細胞上之CXCR4且為免疫抑制性的。發現FAPα在侵襲性黑色素瘤細胞株中表現且在結果及存活率較差之乳癌患者中顯著增加。FAPα具有膠原蛋白酶及二肽酶活性且促進腫瘤生長、遷移、侵入、轉移及ECM降解。正常健康成人組織在組織重塑或傷口癒合之區域以外無可偵測之FAPα表現，且因此，FAPα由於其在腫瘤基質中之幾乎獨佔式表現及FAPα在癌症進展之各種態樣中之直接作用而成為有前景之抗癌目標。特異性結合於FAPα之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，西羅珠單抗為特異性結合於FAPα之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含FAPα結合組分，該FAPα結合組分包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 458之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 459之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 460之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 461之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列之VLCDR3。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含FAPα結合組分，該FAPα結合組分包括包含SEQ ID NO: 456之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 457之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於FAPα且包含SEQ ID NO: 402。

此類序列可與任何適合之抗TRDV1結合序列組合。舉例而言，在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及FAPα且包含： - TRDV1結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；及 - FAPα結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 458之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 459之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 460之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 461之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列之VLCDR3。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及FAPα且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - FAPα結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 456之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 457之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及FAPα且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - FAPα結合組分，其包含SEQ ID NO: 402。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及FAPα且包含SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415。在一些實施例中，抗體特異性結合於TRDV1及FAPα且包含SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 415。在一些實施例中，抗體特異性結合於TRDV1及FAPα且包含SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 415。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基存在於細胞表面醣蛋白上。蛋白質糖基化係重要且常見之轉譯後修飾。咸信超過50%之人類蛋白質經糖基化以調節蛋白質之功能。異常糖基化已與若干疾病有關，諸如發炎性皮膚病、糖尿病、心血管病症、類風濕性關節炎、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease）及普里昂蛋白（prion）疾病，且細胞表面醣蛋白之癌症實例包括CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD3d、CD3e、CD3g、CD8a、CD8b、CD11a、CD21、CD36、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD66a、CD66f、CD177、CD235a、CD235b、CD236、CD238、CD243、CD227及CD301。舉例而言，在一些實施例中，第二目標抗原決定基為間皮素（MSLN）。MSLN為癌症相關抗原且為細胞表面醣蛋白之實例。MSLN在健康細胞（內襯在胸膜、腹膜及心包膜內之間皮細胞）中之表現有限，但亦在多種癌症（惡性間皮瘤及胰臟癌、膽管癌、卵巢及肺腺癌、惡性間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌、子宮內膜癌、膽道癌、胃癌及兒科急性骨髓樣白血病）上表現。MSLN為腫瘤分化抗原之實例。MSLN之生理功能不明確，但MSLN係針對MSLN+腫瘤之療法定位的適用目標，或可用作腫瘤標記物。特異性結合於MSLN之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，阿奈妥單抗（anetumab）為特異性結合於MSLN之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含MSLN結合組分，該MSLN結合組分包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 468之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 469之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列之VLCDR3。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含MSLN結合組分，該MSLN結合組分包括包含SEQ ID NO: 464之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於MSLN且包含SEQ ID NO: 404。

此類序列可與任何適合之抗TRDV1結合序列組合。舉例而言，在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及MSLN且包含： - TRDV1結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；及 - MSLN結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 468之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 469之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列之VLCDR3。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及MSLN且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - MSLN結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 464之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及MSLN且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - MSLN結合組分，其包含SEQ ID NO: 404

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及MSLN且包含SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416。在一些實施例中，抗體特異性結合於TRDV1及MSLN且包含SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 416。在一些實施例中，抗體特異性結合於TRDV1及MSLN且包含SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 416。

在各種實施例中，第二目標抗原決定基為免疫調節性抗原之抗原決定基。免疫調節性抗原為調節（活化或抑制）免疫系統之抗原。在一些實施例中，免疫調節性抗原為細胞表面蛋白（亦即，在細胞表面上表現之抗原，尤其是在諸如淋巴球、嗜中性球、單核球或巨噬細胞之免疫細胞之表面上表現的抗原）。免疫調節性抗原可在Vδ1+ T細胞上表現或可由不同細胞，例如CD4+細胞、CD8+細胞或不同免疫細胞表現。免疫調節性抗原可選自由以下各者組成之群：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（CD273）、B7-H1（CD274）、B7-H2（CD275）、B7-H3（CD276）、B7-H4（VTCN1）、B7-H5（VISTA）、BTLA（CD272）、4-1BB（CD137）、CD137L、CD24、CD27、CD28、CD38、CD40、CD40L（CD154）、CD54、CD59、CD70、CTLA4（CD152）、CXCL9、GITR（CD357）、HVEM（CD270）、ICAM-1（CD54）、ICOS（CD278）、LAG-3（CD223）、OX40（CD134）、OX40L（CD252）、PD-1（CD279）、PD-L1（CD274）、TIGIT、CD314、CD334、CD335、CD337及TIM-3（CD366）。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基為刺激性免疫檢查點分子之抗原決定基。舉例而言，在一些實施例中，第二目標抗原決定基為OX40（CD134）。OX40為免疫調節性抗原且為TNFR超家族成員（TNFRSF）之實例。在一些實施例中，第二目標抗原決定基為在TNFRSF分子上存在之抗原決定基。此等蛋白質係特徵為經由富含半胱胺酸之胞外域結合腫瘤壞死因子（TNF）之能力的細胞介素受體超家族。實例包括CD18、CD27、CD30、CD40、CD95、CD120a、CD120b、CD134、CD137、CD265、CD268、CD269、CD270、CD271、CD357及CD358。一個此類實例OX40（CD134）為在CD4+及CD8+ T細胞上表現之晚期共刺激免疫檢查點受體。OX40在CD4+ T細胞上較高表現且在未處理T細胞上不組成性表現，因為OX40之表現視T細胞之完全活化而定。在活化（例如由OX40L活化）時，OX40促進CD4+/CD8+ T細胞活化、效應及記憶T細胞之存活及擴增以及抑制Treg活性。此抑制腫瘤之免疫逃避。因為OX40為刺激性目標，所以靶向OX40之療法活化表現OX40之免疫細胞以刺激針對腫瘤之免疫反應（例如CD48+ T細胞反應）。特異性結合於OX40之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，泊咖麗珠單抗為特異性結合於OX40之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含OX40結合組分，該OX40結合組分包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 490之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 491之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 494之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 495之胺基酸序列之VLCDR3。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含OX40結合組分，該OX40結合組分包括包含SEQ ID NO: 488之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 489之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於OX40且包含SEQ ID NO: 410。

此類序列可與任何適合之抗TRDV1結合序列組合。舉例而言，在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及OX40且包含： - TRDV1結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；及 - OX40結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 490之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 491之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 494之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 495之胺基酸序列之VLCDR3。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及OX40且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - OX40結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 488之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 489之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及OX40且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - OX40結合組分，其包含SEQ ID NO: 410。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及OX40且包含SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419。在一些實施例中，抗體特異性結合於TRDV1及OX40且包含SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419。在一些實施例中，抗體特異性結合於TRDV1及OX40且包含SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 419。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基為在TNF超家族成員上存在之抗原決定基。舉例而言，在一些實施例中，第二目標抗原決定基為4-1BB（CD137）之抗原決定基。4-1BB為免疫調節性抗原且亦為TNF超家族成員之實例。此為含有TNF同源域之II型跨膜蛋白之蛋白質超家族，包括CD70、CD137、CD153、CD154、CD252、CD253、CD254、CD256、CD257及CD258。4-1BB（CD137）係在T細胞以及NK細胞、樹突狀細胞（DC）、單核球、嗜中性球及B細胞上表現之誘導性共刺激免疫檢查點受體。4-1BB為刺激性抗原且尤其在活化CD8+ T細胞上表現。活體外4-1BB刺激CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、巨噬細胞及DC之擴增以及細胞介素產生。活體內4-1BB偏向CD8+ T細胞活化且展現強抗腫瘤活性，因為4-1BB之交聯顯示增強T細胞增殖、IL2分泌、存活及細胞溶解活性。因為4-1BB為刺激性目標，所以靶向4-1BB之療法活化表現4-1BB之免疫細胞以刺激針對腫瘤之免疫反應（例如細胞溶解CD8+ T細胞反應）。特異性結合於4-1BB之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，烏圖木單抗為特異性結合於4-1BB之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含4-1BB結合組分，該4-1BB結合組分包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 484之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 485之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 486之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列之VLCDR3。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含4-1BB結合組分，該4-1BB結合組分包括包含SEQ ID NO: 480之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於4-1BB且包含SEQ ID NO: 408。

此類序列可與任何適合之抗TRDV1結合序列組合。舉例而言，在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及4-1BB且包含： - TRDV1結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；及 - 4-1BB結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 484之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 485之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 486之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列之VLCDR3。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及4-1BB且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - 4-1BB結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 480之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及4-1BB且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - 4-1BB結合組分，其包含SEQ ID NO: 408

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及4-1BB且包含SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418。在一些實施例中，抗體特異性結合於TRDV1及4-1BB且包含SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 418。在一些實施例中，抗體特異性結合於TRDV1及4-1BB且包含SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 418。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基為免疫檢查點抑制劑分子。舉例而言，在一些實施例中，第二目標抗原決定基為TIGIT（具有Ig及ITIM域之T細胞免疫受體）。TIGIT為免疫調節性抗原且為在包括γδ T細胞及NK細胞之T細胞上表現之免疫檢查點抑制劑的實例。TIGIT在免疫恆定中起作用且藉由結合於其配位體（PVR/CD155），引起T細胞抑制來預防自體免疫。TIGIT在腫瘤浸潤淋巴球上過度表現。TIGIT之治療阻斷係所期望的，因為其增加T細胞增殖、細胞介素產生及脫粒。特異性結合於TIGIT之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，替拉格魯單抗為特異性結合於TIGIT之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含TIGIT結合組分，該TIGIT結合組分包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 498之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 499之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 500之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 501之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列之VLCDR3。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含TIGIT結合組分，該TIGIT結合組分包括包含SEQ ID NO: 496之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TIGIT且包含SEQ ID NO: 412。

此類序列可與任何適合之抗TRDV1結合序列組合。舉例而言，在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及TIGIT且包含： - TRDV1結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；及 - TIGIT結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 498之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 499之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 500之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 501之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列之VLCDR3。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及TIGIT且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - TIGIT結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 496之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及TIGIT且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - TIGIT結合組分，其包含SEQ ID NO: 412

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及TIGIT且包含SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基為免疫檢查點抑制劑分子。舉例而言，在一些實施例中，第二目標抗原決定基為PD-1（計劃性細胞死亡蛋白1）。PD-1為免疫調節性抗原且亦為免疫球蛋白超家族之細胞表面受體成員之實例。PD-1為在活化CD4+/CD8+ T細胞以及其他類型免疫細胞，諸如γδ T細胞、B細胞及巨噬細胞上表現之免疫檢查點抑制劑之實例。PD-1與其配位體之結合引起T細胞活化之抑制。在正常情況下，此在免疫恆定中起作用-藉由減少Treg中之細胞凋亡且增加抗原特異性T細胞之細胞凋亡來避免自體免疫。在癌症背景下，此藉由使細胞溶解CD8+ T細胞不活化而使腫瘤細胞進行免疫逃逸。因此，PD-1之阻斷為有前景之治療目標。特異性結合於PD-1之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，派姆單抗為特異性結合於PD-1之抗原決定基的單株抗體。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含PD-1結合組分，該PD-1結合組分包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 474之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 478之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 479之胺基酸序列之VLCDR3。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體包含PD-1結合組分，該PD-1結合組分包括包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於PD-1且包含SEQ ID NO: 406。

此類序列可與任何適合之抗TRDV1結合序列組合。舉例而言，在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及PD-1且包含： - TRDV1結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；及 - PD-1結合組分，其包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 474之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列之VHCDR3；及輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 478之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 479之胺基酸序列之VLCDR3。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及PD-1且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - PD-1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及PD-1且包含： - TRDV1結合組分，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；及 - PD-1結合組分，其包含SEQ ID NO: 406。

在一些實施例中，雙特異性或多特異性抗體特異性結合於TRDV1及PD-1且包含SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基為刺激性免疫檢查點分子。刺激性免疫檢查點分子包括例如OX40、OX40L、4-1BB（CD137）、CD137L、CD27、CD70、CD28、GITR、ICOS、CD40及CD40L。在一些實施例中，第二目標抗原決定基為選自OX40、OX40L、4-1BB（CD137）、CD137L、CD27、CD70、CD28、GITR、ICOS、CD40及CD40L之一或多者。在一些實施例中，第二目標抗原決定基為選自OX40及4-1BB之一或多者。

在一些實施例中，第二目標抗原決定基為免疫檢查點抑制劑分子。免疫檢查點抑制劑分子包括例如TIGIT、CD155、PD-1、PD-L1、CTLA-4、B7-H3、B7-H4、BTLA、LAG-3、VISTA及TIM-3。在一些實施例中，第二目標抗原決定基為選自TIGIT、CD155、PD-1、PD-L1、CTLA-4、B7-H3、B7-H4、BTLA、LAG-3、VISTA及TIM-3之一或多者。在一些實施例中，第二目標抗原決定基為選自TIGIT及PD-1之一或多者。

在多種實施例中，第二目標抗原決定基為分化簇CD抗原之抗原決定基。分化簇（CD）命名法係鑑別及命名細胞表面分子之統一系統。通常，細胞表面蛋白未分配CD編號，直至已針對該等細胞表面蛋白產生至少兩種單株抗體。因此，此系統確保分配CD編號之所有細胞表面蛋白可處理為由特異性單株抗體或其片段識別及結合。在多種實施例中，CD抗原為選自以下中之一者：CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD2、CD3、CD3d、CD3e、CD3g、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD8a、CD8b、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD13、CD14、CD15、CD16、CD16a、CD16b、CD17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32A、CD32B、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD60b、CD60c、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD64a、CD65、CD65s、CD66a、CD66b、CD66c、CD66d、CD66e、CD66f、CD68、CD69、CD70、CD71、CD72、CD73、CD74、CD75、CD75s、CD77、CD79A、CD79B、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85A、CD85B、CD85C、CD85D、CD85F、CD85G、CD85H、CD85I、CD85J、CD85K、CD85M、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD92、CD93、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD100、CD101、CD102、CD103、CD104、CD105、CD106、CD107、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD115、CD116、CD117、CD118、CD119、CD120、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD123、CD124、CD125、CD126、CD127、CD129、CD130、CD131、CD132、CD133、CD134、CD135、CD136、CD137、CD138、CD139、CD140A、CD140B、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw145、CD146、CD147、CD148、CD150、CD151、CD152、CD153、CD154、CD155、CD156、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD158、CD158A、CD158B1、CD158B2、CD158C、CD158D、CD158E1、CD158E2、CD158F1、CD158F2、CD158G、CD158H、CD158I、CD158J、CD158K、CD159a、CD159c、CD160、CD161、CD162、CD163、CD164、CD165、CD166、CD167a、CD167b、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD172g、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD177、CD178、CD179a、CD179b、CD180、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD187、CD188、CD189、CD190、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD200、CD201、CD202b、CD203c、CD204、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CD210、CDw210a、CDw210b、CD211、CD212、CD213a1、CD213a2、CD214、CD215、CD216、CD217、CD218a、CD218b、CD219、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD231、CD232、CD233、CD234、CD235a、CD235b、CD236、CD237、CD238、CD239、CD240CE、CD240D、CD241、CD242、CD243、CD244、CD245、CD246、CD247、CD248、CD249、CD250、CD251、CD252、CD253、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD266、CD267、CD268、CD269、CD270、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD278、CD279、CD280、CD281、CD282、CD283、CD284、CD285、CD286、CD287、CD288、CD289、CD290、CD291、CD292、CDw293、CD294、CD295、CD296、CD297、CD298、CD299、CD300A、CD300C、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD306、CD307、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD308、CD309、CD310、CD311、CD312、CD313、CD314、CD315、CD316、CD317、CD318、CD319、CD320、CD321、CD322、CD323、CD324、CD325、CD326、CD327、CD328、CD329、CD330、CD331、CD332、CD333、CD334、CD335、CD336、CD337、CD338、CD339、CD340、CD344、CD349、CD351、CD352、CD353、CD354、CD355、CD357、CD358、CD360、CD361、CD362、CD363、CD364、CD365、CD366、CD367、CD368、CD369、CD370及CD371。 避開健康細胞

雖然尚未完全瞭解T細胞識別抗原及區分健康細胞與病變細胞之機制（Ming Heng及Madalene Heng, Antigen Recognition by γδ T-Cells. Madame Curie Bioscience Database [Internet], Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013），但事實為，γδ T細胞能夠區分健康細胞與病變細胞且展現顯著之病變細胞多細胞毒性（參見表6中之非限制性示例細胞類型），此意謂，可利用其來提供具有改善之治療範圍的改良藥劑。此外，藉由利用此類γδ T細胞能力，即使當在特定患者中尚未知曉特定癌症抗原、發炎抗原或病原體抗原或抗原亦存在於健康細胞上時，藉由γδ T細胞與病變細胞共定位，可提供治療疾病同時避開健康細胞之機會。表 6. 由多細胞毒性人類 V δ 1+ 細胞殺滅之示例癌細胞

乳癌
M-CSF7、T47D、MDA-MB-231	Mahvi等人（1993） Cancer Imm. Immunother. （1993） 37:181 – 186 Dutta I等人（2017）. Front. Immunol. 8:776
肺癌
GLC1、N592	Ferrarini等人（1996） Jn of Nat. Cancer Inst., 第88期（7）第436-441頁
胰臟癌
panc89、QGP-1、PANC-1	Maeurer等人（1996） JEM 183 （4） 1681-1696 Kitayama 1993 Clin Exp Imm 93 （3） 442-7
胃腸癌
HT29、HCT116、Y、SKCO1、Caco2、HCT116、Lovo、DLD-1、SW480	Wu等人（2015）, OncoImmunology, 4:3, e992749 Mikulak,等人（2019） JCI Insight. 4（24）:e125884 Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884
神經母細胞瘤
LAN1、KELLY	Fisher等人（2014） Clin Cancer Res; 20（22）; 5720-32
黑色素瘤
A375	Cordova （2012） Plos ONE 7 （11） e49878
卵巢癌
OV-1063、 SW626	Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884
肝癌
HepG2	Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884
子宮頸癌
HeLa	Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884
前列腺癌
DV145、PC-3	Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884
多發性骨髓瘤
ARH77、U266	Knight等人（2012） Cytotherapy, 14:9, 1110-1118,
AML
KG-1、KASUMI-1、OCl-AML3、U937、HL60、MV4 11、AML193、HEL、THP-1	Lorenzo等人（2019） Canc Imm Res 7 （4）
CLL
MEC-1	Almeida等人（2016） Clin Can Res 22 （23）

藉助於一個非限制性實例，近期關於CD3×HER2多特殊性抗體之研究突出顯示當前或習知方法之挑戰。具體而言，使用此類習知方法可引起不太有利之毒性概況。此係因為與許多其他腫瘤相關抗原（TAA）一樣，HER2抗原不僅在諸如乳癌之癌症中表現，且亦在諸如心臟細胞之健康組織上表現。因此，使用接合所有T細胞且將所有T細胞與HER2陽性細胞共定位之CD3×HER2藥劑可產生不太有利之治療範圍或治療指數。此係因為此類藥劑將接合所有T細胞，其中循環中之絕大部分將為αβ T細胞（CD4+陽性、CD8+陽性等）。且一旦αβ T細胞與HER2陽性細胞共定位，則此類習知αβ T細胞展現有限的避開HER2+健康細胞之能力及有限的僅殺滅病變HER2+病變細胞之能力。因此，且藉助於此實例，在投與此類CD3×HER2雙特異性抗體之食蟹獼猴研究中，在一些情況下需要早期安樂死（甚至在給藥當天）。此外，在此示例研究期間（參見Staflin等人（2020）JCI Insight 5（7）: e133757），結論為，再靶向T細胞以殺滅表現HER2之細胞可誘發對表現HER2之組織的不良作用。應注意，除肝臟之外，所有患病或受損組織表現HER2。

在另一非限制性實例中，第二結合特異性可為亦參與控制或調節免疫細胞功能之腫瘤相關部分。舉例而言，第二特異性可經設計以靶向所謂的「檢查點抑制劑」，諸如PD-L1（CD274）或CD155。再次，PDL-1與CD155均非100%疾病特異性的。兩種蛋白質亦可在健康細胞上表現。然而，經設計以特異性使Vδ1+細胞共定位至PD-L1陽性細胞或CD155陽性細胞的多特異性抗體可引起選擇性殺滅PD-L1或CD155陽性病變或癌細胞。在諸如癌細胞之病變細胞上存在之其他靶向疾病相關之檢查點抑制劑不僅將Vδ1+細胞共定位至此類腫瘤，且亦可例如藉由調節或抑制PD-1/PD-L1或TIGIT/CD155信號傳導而賦予額外有利作用，否則可能負調節T細胞介導之針對疾病之免疫反應。

因此，代替採用此類習知方法，本文提供多特異性抗體，其中至少一個第一結合域能夠特異性結合Vδ1+細胞且至少一個第二結合域能夠特異性結合病變組織及細胞上存在之目標。以此方式使用此類多特異性抗體可藉此使得Vδ1+細胞共定位至表現第二目標之病變細胞。此外且鑒於此類疾病相關目標通常不為100%疾病特異性的，此特異性靶向及共定位Vδ1+效應細胞之方法可比習知方法更佳。此係因為Vδ1+效應細胞能夠識別病變或感染細胞中之應力模式且因此能夠選擇性殺滅病變細胞，同時避開亦表現相同目標之健康細胞。

因此，本文呈現之多特異性抗體能夠接合在vδ1細胞之TCR上，但除非亦存在腫瘤細胞，否則不會發生完全活化。本發明呈現之抗體在TCR上的完全接合引起部分下調，且咸信只有當在諸如腫瘤細胞之應激細胞存在下時由本發明呈現之抗體結合的vδ1細胞才變得完全活化且才變得細胞毒性。此展示在例如圖50 I、J、K及圖63 A-F中。此代表本文呈現之方法的另一重要安全性優點，因為脫靶細胞毒性降低且多特異性抗體活化vδ1細胞之完整效力只有在腫瘤細胞存在下才釋放，此意謂避開健康細胞（甚至表現多特異性抗體之第二目標抗原之健康細胞）。

咸信γδ T細胞能夠偵測腫瘤細胞上之應力信號背後之一個機制由其表現之NCR（天然細胞毒性受體）引起。NCR能夠接合腫瘤細胞上之NCR配位體。因此可採用雙重活化機制，其中γδ T細胞經由TCR刺激，包括經由NPC而活化，其可感測腫瘤細胞以使得其能夠完全活化及具有細胞毒性。

此與經由CD3刺激αβ T細胞形成對比，例如其中所有刺激均經由TCR。因此，此類細胞在健康或轉型細胞之間幾乎不加區別，因為其不具有諸如與抗原呈遞無關，例如經由NCR感測腫瘤細胞之機制。因此，若CD3抗體具備Fc功能，則其吸引可觸發不可預測及所需事件之級聯的其他免疫細胞，諸如細胞介素風暴、免疫細胞之耗竭及甚至過度活化，導致例如NK細胞殺滅T細胞等。在本發明方法中，用本發明呈現之多特異性抗體刺激γδ T細胞不會引起此類問題，因為γδ T細胞能夠區分健康細胞與腫瘤細胞，包括經由其NCR感測機制，且因此由於此病變細胞特異性而選擇性殺滅應激細胞，諸如癌細胞或病毒感染細胞。

在另一非限制性實例中，患者可患有肝癌，已知患者中無肝癌特異性抗原。在此情況下，多特異性抗體之第二特異性可針對許多或所有肝細胞上存在之抗原決定基，諸如去唾液酸醣蛋白受體1。隨後將γδ T細胞共定位至肝臟，其中γδ T細胞可殺滅肝癌細胞，同時避免健康肝細胞。此展示在例如圖50 I、J、K及圖63 A-F中。藉助於第三非限制性實例，在患有肺癌之患者中，已知患者中無肺癌特異性抗原，多特異性抗體之第二特異性可針對正常肺細胞上之抗原決定基，諸如SP-1。此將γδ T細胞共定位至肺，其中γδ T細胞可殺滅肺癌細胞，同時避免健康肺細胞。藉助於第四非限制性實例，在患有B細胞淋巴瘤之患者中，已知患者中無B細胞淋巴瘤抗原，多特異性抗體之第二特異性可針對正常B細胞上之抗原決定基，諸如CD19。此將γδ T細胞共定位至B細胞，其中γδ T細胞可殺滅淋巴瘤細胞，同時避免健康B細胞。細胞特異性抗原、細胞相關抗原、組織特異性抗原及組織相關抗原為此項技術中所熟知且任何此類抗原可由本發明之多特異性抗體之第二特異性靶向。

第二結合特異性可靶向與Vδ1相同之細胞上之抗原，或靶向相同組織類型或不同組織類型之不同細胞上的抗原。在某些實施例中，目標抗原決定基可在不同細胞上，包括不同T細胞、B細胞、腫瘤細胞、自體免疫組織細胞或病毒感染細胞。或者，目標抗原決定基可在相同細胞上。

多特異性抗體或其抗原結合片段可以任何格式製得，只要抗體或其抗原結合片段具有多種特異性即可。多特異性抗體格式之實例包括但不限於CrossMab、DAF（二合一）、DAF（四合一）、DutaMab、DT-IgG、杵臼結構（KIH）、杵臼結構（共同輕鏈）、電荷對、Fab臂更換、SEED體、三功能單抗（Triomab）、LUZ-Y、Fcab、κλ-體、正交Fab、DVD-IgG、IgG（H）-scFv、scFv-（H）IgG、IgG（L）-scFv、scFv-（L）IgG、IgG（L,H）-Fv、IgG（H）-V、V（H）-IgG、IgG（L）-V、V（L）-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG（四合一）、奈米抗體、Nanoby-HAS、BiTE、雙功能抗體（Diabody）、DART、TandAb、sc雙功能抗體（scDiabody）、sc雙功能抗體-CH3、雙功能抗體-CH3、三重抗體（Triple Body）、莫里森格式（Morrison format）、微型抗體、微抗體、TriBi微抗體、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2、F(ab)2-scFv2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCAb、sc雙功能抗體-Fc、雙功能抗體-Fc、串聯scFv-Fc、胞內抗體、鎖鑰結構、ImmTAC、HSAbody、sc雙功能抗體-HAS、串聯scFv-毒素、IgG-IgG、ov-X-Body、雙抗體、mab ²及scFv1-PEG-scFv2（參見Spiess等人（2015） Molecular Immunology 67:95-106）。

如本文所述之抗體或其抗原結合片段亦可藉由量測其在多特異性格式（諸如雙特異性或三特異性格式）中增強功能性之能力來評估。經由此類研究出人意料地，可確定如本文所述之抗體或其抗原結合片段之效能的又一功能改善。

先前已描述各種來源於抗體之多特異性格式且通常憑經驗自組分結合部分構建。通常，一旦構築，如本文所述之此類多特異性或多目標結合格式之效能可在前述模型系統中之一或多者（細胞殺滅、細胞增殖、避開健康細胞/病變細胞特異性模型等）中量測。視情況，其亦與該等組分部分及其他比較分子進行比較。

儘管不受此方法限制，但一般而言，當將抗體構築為多特異性抗體時，針對各目標（第一、第二、第三等）之結合域模組視情況由scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、可變域（例如VH或VL）、雙功能抗體、微型抗體或全長抗體構建。舉例而言，該結合域或模組各以一或多種以下非限制性格式建立，其中包含可變域之結合域及/或全長抗體及/或抗體片段可操作地串聯連接以產生多特異性抗體。

值得注意地，當靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第一結合域經格式化成包含針對組織（「實體」）及造血（「液體」）疾病或細胞類型相關目標之至少一個第二結合域的多特異性抗體型式時，進一步增強包含至少一個（第一）結合域之多特異性抗體。 多特異性抗體 - 非限制性實例：

為概述該方法之適用性，構築一系列非限制性示例多特異性抗體。此等多特異性抗體包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈的至少一個（第一）結合域及靶向疾病相關目標之至少一個（第二）結合域： 第一實例； Vδ1-EGFR 多特異性抗體：

對於此實例，一個結合域（結合於第一目標）包含完整抗體部分；具體而言，VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL搭配物，而第二結合域（結合於第二目標）包含抗體片段；具體而言，scFv格式。接著兩個結合模組藉助於連接子進行融合。所得到之雙特異性格式有時稱為『莫里森格式』。在此情況下，第一結合域靶向γδ TCR之Vδ1鏈且第二結合域靶向EGFR（參見實例20）。 第二實例； Vδ1-EGFR 多特異性抗體：

對於此實例，一個結合域（結合於第一目標）包含抗體可變域（特異性包含VH及同源VL域），而第二結合域（結合於第二目標）包含重鏈恆定域（CH1-CH2-CH3）內之結合域（亦參見EP2546268 A1表1/EP3487885 A1）。所得到之雙特異性包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第一結合域及靶向EGF受體之第二結合域（參見實例20）。 第三實例； Vδ1-CD19 多特異性抗體：

對於此實例，一個結合域（結合於第一目標）包含完整抗體部分；具體而言，VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL搭配物，而第二結合域（結合於第二目標）包含抗體片段；具體而言，scFv格式。接著兩個結合模組藉助於連接子進行融合。對於此實例，所得到之雙特異性包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第一結合域及靶向CD19之第二結合域（參見實例21）。 第四實例；另一 Vδ1-CD19 多特異性抗體

對於此實例，製備特異性結合於TRDV1及CD19之額外多特異性抗體且測試抗原結合（包括人類及食蟹獼猴-TRDV1）、Vδ1-細胞活化及Vδ1-細胞毒性。該實例係基於ADT1-4-2製備，參見實例26及27。 第五實例； Vδ1-Her2 多特異性抗體對於此實例，製備特異性結合於TRDV1及Her2之多特異性抗體且測試抗原結合、Vδ1-細胞活化及Vδ1-細胞毒性。該實例係基於ADT1-4-2製備，參見實例28。 第六實例；另一 Vδ1-EGFR 多特異性抗體對於此實例，製備特異性結合於TRDV1及EGFR之額外多特異性抗體且測試抗原結合、Vδ1-細胞活化及Vδ1-細胞毒性。該實例係基於ADT1-4-2製備，參見實例29及30。 第七實例； Vδ1-FAPα 多特異性抗體對於此實例，一個結合域（結合於第一目標）包含完整抗體部分；具體而言，VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL搭配物，而第二結合域（結合於第二目標）包含抗體片段；具體而言，scFv格式。接著兩個結合模組藉助於連接子進行融合。對於此實例，所得到之雙特異性包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第一結合域及靶向FAPα之第二結合域（參見實例33）。 第八實例； Vδ1- 間皮素多特異性抗體

對於此實例，一個結合域（結合於第一目標）包含完整抗體部分；具體而言，VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL搭配物，而第二結合域（結合於第二目標）包含抗體片段；具體而言，scFv格式。接著兩個結合模組藉助於連接子進行融合。對於此實例，所得到之雙特異性包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第一結合域及靶向間皮素之第二結合域（參見實例34）。 第九實例； Vδ1-PD-1 多特異性抗體

對於此實例，一個結合域（結合於第二目標）包含完整抗體部分；具體而言，VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL搭配物，而第二結合域（結合於第一目標）包含抗體片段；具體而言，scFv格式。接著兩個結合模組藉助於連接子進行融合。對於此實例，所得到之雙特異性包含靶向PD-1之第一結合域及靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第二結合域（參見實例35）。 第十實例； Vδ1-4-1BB 多特異性抗體

對於此實例，一個結合域（結合於第一目標）包含完整抗體部分；具體而言，VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL搭配物，而第二結合域（結合於第二目標）包含抗體片段；具體而言，scFv格式。接著兩個結合模組藉助於連接子進行融合。對於此實例，所得到之雙特異性包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第一結合域及靶向4-1BB之第二結合域（參見實例36）。 第十一實例； Vδ1-OX40 多特異性抗體

對於此實例，一個結合域（結合於第一目標）包含完整抗體部分；具體而言，VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL搭配物，而第二結合域（結合於第二目標）包含抗體片段；具體而言，scFv格式。接著兩個結合模組藉助於連接子進行融合。對於此實例，所得到之雙特異性包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第一結合域及靶向OX40之第二結合域（參見實例34）。 第十二實例； Vδ1-TIGIT 多特異性抗體

對於此實例，一個結合域（結合於第二目標）包含完整抗體部分；具體而言，VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL搭配物，而第二結合域（結合於第一目標）包含抗體片段；具體而言，scFv格式。接著兩個結合模組藉助於連接子進行融合。對於此實例，所得到之雙特異性包含靶向TIGIT之第一結合域及靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第二結合域（參見實例38）。

值得注意地，在包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個（第一）結合域的所有該等實例中，對比對照及組分部分，觀測到靶向第二抗原決定基之至少一個第二域的功能性增強（參見本文中之實例20、21及26至38）。

總體而言，此等非限制性實例突出顯示如本文所述之多特異性抗體或其抗原結合片段之靈活性。此等非限制性實例概述多特異性抗體方法，其中靶向生殖系Vδ1鏈（例如SEQ ID NO: 272之胺基酸1-90）之抗體或其片段可藉由與第二結合域組合形成多特異性抗體而進一步增強。藉助於非限制性實例，本文提供具有增強之功能性且含有包含完整抗體（VH-CH1-CH2-CH3及VL-CL）及/或可變域（VH及同源VL或VH-CH1及同源VL-CL）及/或抗體片段（scFv）之結合域的多特異性抗體。

在一個實施例中，靶向γδ TCR之Vδ1鏈（第一目標）之多特異性抗體結合域可包含（i）一或兩個或更多個各包含重鏈（VH-CH1-CH2-CH3）及同源輕鏈搭配物（VL-CL）之抗體結合域及/或（ii）一或兩個或更多個各包含重鏈可變域（VH或VH-CH1）及同源輕鏈可變域搭配物（VL或VL-VC）之抗體結合域及/或（iii）一或兩個或更多個各包含含CDR之抗體片段之抗體結合域。

在一個實施例中，提供一種多特異性抗體，其包含至少一個靶向γδ TCR之Vδ1鏈的來源於第一抗體之結合域且可操作地連接於至少一個靶向第二抗原決定基之第二抗體結合域。視情況，該等結合域包含至少一或多個VH及同源VL結合域，或一或多個VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL結合域，或一或多個抗體片段結合域。視情況，該第二結合域靶向與細胞之細胞表面相關或在細胞之細胞表面上表現的第二抗原決定基。視情況，該第二抗原決定基位於與病變細胞或腫瘤細胞或病毒感染細胞或自體免疫組織細胞相關之細胞表面多肽上。視情況，該或該等第二抗原決定基位於疾病及細胞類型相關之CD19、EGFR Her2、FAPα、間皮素、PD-1、4-1BB、OX40或TIGIT抗原上。視情況，包含至少一個靶向γδ TCR之Vδ1鏈的來源於抗體之第一結合域的該多特異性抗體可操作地連接於結合EGF受體且包含一或多個以下根據EU編號之重鏈修飾的第二結合域；L358T及/或T359D及/或K360D及/或N361G及/或Q362P及/或N384T及/或G385Y及/或Q386G及/或D413S及/或K414Y及/或S415W及/或Q418Y及或Q419K。

視情況，包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個來源於抗體之第一結合域的多特異性抗體可操作地連接於包含SEQ ID NO: 385或SEQ ID NO: 386或SEQ ID NO: 387或SEQ ID NO: 314或SEQ ID或SEQ ID NO: 394或SEQ ID NO: 395或SEQ ID NO: 397或SEQ ID NO: 402或SEQ ID NO: 404或SEQ ID NO: 406或SEQ ID NO: 408或SEQ ID NO: 410或SEQ ID NO: 412或其功能同等結合變異體且靶向EGFR、CD19 Her2、FAPα、間皮素、PD-1、4-1BB、OX40或TIGIT之第二結合域。視情況，多特異性抗體包含SEQ ID NO: 388；或SEQ ID；或SEQ ID NO: 315；或SEQ ID NO: 316；或SEQ ID NO: 378；或SEQ ID NO: 379；或SEQ ID NO: 380；或SEQ ID NO: 382；或SEQ ID NO: 383；或SEQ ID NO: 384；或SEQ ID NO: 393；或SEQ ID NO: 396；或SEQ ID NO: 398；或SEQ ID NO: 399；或SEQ ID NO: 401；或SEQ ID NO: 403；或SEQ ID NO: 405；或SEQ ID NO: 407；或SEQ ID NO: 409；或SEQ ID NO: 411；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 415；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 416；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 418；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 415；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 416；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 419；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 418；或SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 422；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 422；或SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 424；或SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；或SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 437；或SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；或SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 428；或SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 429；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 429；或SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 430；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 433；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 431；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 433；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 434；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 435；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 431；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 433；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 434；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 435；或SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417；或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。表 A ：雙特異性序列的概述

SEQ ID NO:	描述
314	scFv抗CD19結合模組
315	G04×抗CD19多特異性（全長）
316	E07×抗CD19多特異性（全長）
377	抗雞溶菌酶×FS1-67 Fcab（EGFR結合域）
378	親本C08×FS1-67（LAGA）
379	親本G04×FS1-67（LAGA）
380	親本E07×FS1-67（LAGA）
381	抗雞溶菌酶×西妥昔單抗scFV
382	親本C08×西妥昔單抗scFV
383	親本G04×西妥昔單抗scFV
384	親本E07×西妥昔單抗scFV
385	IgG1 CH1-CH2-CH3 FS-167 Fcab
386	IgG1 CH1-CH2-CH3 FS-167 Fcab（LAGA）
387	scFV西妥昔單抗
388	ADT1-4-2×FS1-67 EGFR（LAGA）

390	葉酸受體α
	)

393	ADT1-4-2 HER2（LAGA）
394	HER2結合模組（LAGA）
395	HER2結合模組（Ig WT）
396	ADT1-4-2×CD19
397	CD19結合模組
398	ADT1-4-2 HER2（wt IgG1）
399	ADT1-4-2×FS1-67 EGFR（wt）
401	ADT1-4-2×FAPα
402	抗FAPα scFv結合模組
403	ADT1-4-2×MSLN
404	抗MSLN scFv結合模組
405	PD-1xADT1-4-2
406	示例抗PD-1結合模組，呈scFV
407	ADT1-4-2x 4-1BB
408	抗41BB scFv結合模組LC
409	ADT1-4-2xOX40
410	抗OX40 scFv結合模組
411	TIGIT×ADT1-4-2
412	示例抗TIGIT scFv結合模組，呈scFV
413	抗VD1 scFv結合模組
414	ADT1-4-2 LC
415	ADT1-4-2 HC + FAPa scFv
416	ADT1-4-2 HC + MSLN scFv
417	PD-1 HC + scFV ADT1-4-2
418	ADT1-4-2 HC + 4-1BB scFv
419	ADT1-4-2 HC + OX40 scFv
420	TIGIT HC + scFV ADT1-4-2
421	G04 LC
422	G04 HC + CD19 scFv
423	E07 LC
424	E07 HC + CD19 scFv
425	C08 LC
426	C08 HC（LAGA） EGFR FS1-67
427	E07 HC（LAGA） EGFR FS1-67
428	C08 HC + EGFR scFv
429	G04 HC + EGFR scFv
430	E07 HC + EGFR scFv
431	ADT1-4-2 HC（LAGA） EGFR FS1-67
433	ADT1-4-2 HC（LAGA） HER2 Fcab
434	ADT1-4-2 HC（wt） HER2 Fcab
435	ADT1-4-2 HC（wt） EGFR FS1-67
437	G04 HC（LAGA） EGFR FS1-67
438	PD-1 LC
439	TIGIT LC
504	ADT1-4修飾之輕鏈（S74L）
505	ADT1-4-2回復之輕鏈（L74S）

在本發明之一個態樣中，本發明之多特異性抗體可以治療有效量使用以治療疾病或病症，以便改善疾病或病症之至少一種徵象或症狀。

在一個實施例中，提供一種選擇或表徵或比較呈多特異性抗體格式的如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其中該多特異性抗體施加至Vδ1+細胞，以量測由該等多特異性實體針對Vδ1+細胞賦予之作用（例如對該Vδ1+表型及/或其細胞毒性及/或病變細胞特異性及/或增強）。 組合療法

本發明之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可用於某些組合療法中。在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可與癌症抗原或癌症相關抗原之調節劑，例如上列癌症抗原或癌症相關抗原之調節劑組合，作為併入本發明之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之多特異性抗體的可能候選物。在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可與分化簇CD抗原之調節劑，例如上列CD抗原之調節劑組合，作為併入本發明之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之多特異性抗體的可能候選物。在一些實施例中，調節劑可具有拮抗性或促效性。合適調節劑包括抗體、融合蛋白或小分子。 免疫結合物

本發明之抗體或其抗原結合片段可結合於治療部分，諸如細胞毒素或化學治療劑。此類結合物可稱為免疫結合物。如本文所用，術語「免疫結合物」係指以化學方式或以生物方式與諸如細胞毒素、放射性試劑、細胞介素、干擾素、目標或報導部分、酶、毒素、肽或蛋白質或治療劑連接的抗體。抗體可沿著分子在任何位置與細胞毒素、放射性試劑、細胞介素、干擾素、目標或報導部分、酶、毒素、肽或治療劑連接，只要其能夠結合其目標即可。免疫結合物之實例包括抗體藥物結合物及抗體-毒素融合蛋白。在一個實施例中，試劑可為針對Vδ1之第二不同抗體。在某些實施例中，抗體可與對腫瘤細胞或病毒感染細胞具有特異性之試劑結合。可與抗Vδ1抗體結合之治療部分之類型且將考慮待治療之病狀及待達成之期望治療作用。在一個實施例中，試劑可為結合於除Vδ1外之分子的第二抗體或其抗原結合片段。 親和力成熟方法及相關抗體

本發明亦提供親和力成熟抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段。

例如，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之VL序列。在另一實施例中，提供一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之VL序列。亦提供抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包含：包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL；或包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VL。

任何已知方法可用於提高本發明之抗體之親和力以產生對Vδ1抗體具有增加之親和力的親和力成熟抗體或人類化親和力成熟抗體。

適宜地，例如如藉由Kd所量測，親和力成熟變異體結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈的親和力比該親本抗體大至少20%、至少30%、至少40%、更佳至少50%。

在一些實施例中，本發明提供一種製備本發明之抗體（或其抗原結合片段）之方法，其包含提供本文揭示之親本抗體，且使抗體進行親和力成熟，其中所產生之抗體以比該親本抗體大之親和力結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈。適宜地，例如如藉由Kd所量測，所產生之抗體結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之親和力比該親本抗體結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之親和力大至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%、至少500%或更佳至少約1000%。用於量測親和力之方法為此項技術中已知的且描述於下文實例中。藉由此類方法產生之親和力成熟抗體可如本文關於本發明之其他抗Vδ1抗體及抗原結合片段所描述來調配及使用。

可根據熟練技術人員已知之任何合適方法進行親和力成熟。舉例而言，活體外抗體呈現系統廣泛用於產生具有高親和力之特異性抗體。在此等系統中，將表型（亦即，抗體片段）與基因型（亦即，抗體基因）偶合，允許直接測定抗體之序列。已開發出若干系統以達成抗體譜系之呈現，從而允許後續選擇結合劑且藉由提高選擇嚴格度，允許選擇親和力愈來愈高之變異體。抗體片段可呈酵母、核糖體、噬菌體呈現粒子形式表現或藉由直接與DNA偶合來表現。

當前抗體親和力成熟方法屬於兩種突變誘發類別：隨機及非隨機。易錯聚合酶鏈反應（PCR）、突變菌株及飽和突變誘發為隨機突變誘發方法之典型實例。非隨機技術通常使用丙胺酸掃描或定點突變誘發來產生有限的特定變異體集合。此外，獲得親本抗體之改組變異體之改組方法亦可用於進一步提高抗體親和力。

因此，在本發明之一個實施例中，親和力成熟方法係選自由以下組成之群：隨機突變誘發（例如，易錯聚合酶鏈反應（PCR）、突變菌株或飽和突變誘發）、非隨機突變誘發（例如，丙胺酸掃描或定點突變誘發）、改組（例如，DNA改組、鏈改組或CDR改組）及使用CRISPR-Cas9系統引入修飾。

親和力成熟方法描述於例如Rajpal等人, Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102（24）:8466-71；Steinwand等人, MAbs, 2014, 6（1）:204-18；以及Handbook of Therapeutic Antibodies, Wiley, 2014, 第6章, Antibody Affinity（第115-140頁）中。

在一些實施例中，提供一種製備醫藥組合物之方法，該方法包含提供根據上述方法製備之抗體（亦即藉由親和力成熟產生抗體），且將抗體與至少一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起共調配。用於製備醫藥組合物之抗體可為G04、E07、C08、B07、C05、E04、F07、G06、G09、B09、G10或E01之親和力成熟變異體，包括任何及所有ADT1-4及ADT1-7譜系抗體及其抗原結合片段及變異體。藉由此類方法產生之醫藥組合物可用於如本文關於其他抗Vδ1抗體所述之本發明之治療方法中。

因此，提供作為本文所揭示之抗體之親和力成熟突變體或變異體的抗Vδ1抗體及其抗原結合片段。舉例而言，在一個實施例中，提供選自由以下各者組成之群之抗體的親和力成熟變異體：G04、E07、C08、B07、C05、E04、F07、G06、G09、B09、G10及E01。一般而言，親和力成熟突變體對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈的親和力高於親本抗體（突變體所來源之抗體）。本發明亦提供藉由本發明之抗體或其抗原結合片段之親和力成熟可獲得或獲得的抗體及其抗原結合片段。

親和力成熟方法可將有利突變優先引入親本序列之特定部分中。舉例而言，在一些實施例中，親和力成熟變異體保持親本抗體之某些區域（或本發明之方法不將突變引入親本抗體之某些區域）。舉例而言，在一些實施例中，親和力成熟變異體保留 a） HCDR2、LCDR1及LCDR2序列（例如（但不限於）來源於G04之抗體） b） HCDR1、HCDR2、LCDR1及LCDR2序列（例如（但不限於）來源於E07之抗體） c） HFR2、HFR3、HFR4、LFR1及LFR2序列（例如（但不限於）來源於G04之抗體） d） HFR1、HFR2、HFR3、HFR4、LFR2、LFR3及LFR4序列（例如（但不限於）來源於E07之抗體） e） HFR2、HCDR2、HFR3、HFR4、LFR1、LCDR1、LFR2及LCDR2序列（例如（但不限於）來源於G04之抗體）；或 f） HFR1、HCDR1、HFR2、HCDR2、HFR3、HFR4、LCDR1、LFR2、LCDR2、LFR3及LFR4序列（例如（但不限於）來源於E07之抗體）。

在一些實施例中，親和力成熟抗體包含κ輕鏈可變序列但根據IMGT編號系統在輕鏈可變序列之位置74處包含不為絲胺酸之殘基。一般而言，此殘基處之胺基酸將為天然存在之胺基酸。在一些實施例中，此位置處之殘基為非極性殘基（例如選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的任何胺基酸）及/或在該位置處為非人類生殖系殘基（例如選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的任何胺基酸）。在一些實施例中，位置74處之胺基酸殘基為白胺酸。

在一些實施例中，親和力成熟抗體保留親本抗體（例如（但不限於）來源於G04之抗體）之HFR2、HCDR2、HFR3、HFR4、LFR1、LCDR1、LFR2、LCDR2及HFR3序列，除了LFR3區中之位置74突變成除絲胺酸外的胺基酸（例如在該位置處非極性及/或非人類生殖系殘基，諸如白胺酸殘基）。

在一些實施例中，親和力成熟抗體保留親本抗體（例如（但不限於）來源於E07之抗體）之HFR1、HCDR1、HFR2、HCDR2、HFR3、HFR4、LCDR1、LFR2、LCDR2、LFR3及LFR4序列，除了LFR3區中之位置74突變成不為絲胺酸之殘基（例如在位置74處非人類生殖系及/或非極性殘基，例如白胺酸殘基）。

在一些實施例中，親和力成熟抗體保留與親本序列一定百分比之一致性。舉例而言，在一些實施例中，親和力成熟抗體包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%、至少95%或至少96%一致之VH及VL序列。

在一些實施例中，親和力成熟變異體保留： a） HCDR2、LCDR1及LCDR2序列（例如（但不限於）來源於G04之抗體）且包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%或至少95%或至少96%一致之VH及VL序列； b） HCDR1、HCDR2、LCDR1及LCDR2序列（例如（但不限於）來源於E07之抗體）且包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%或至少95%或至少96%一致之VH及VL序列； c） HFR2、HFR3、HFR4、LFR1及LFR2序列（例如（但不限於）來源於G04之抗體）且包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%或至少95%或至少96%一致之VH及VL序列； d） HFR1、HFR2、HFR3、HFR4、LFR2、LFR3及LFR4序列（例如（但不限於）來源於E07之抗體）且包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%或至少95%或至少96%一致之VH及VL序列； e） HFR2、HCDR2、HFR3、HFR4、LFR1、LCDR1、LFR2及LCDR2序列（例如（但不限於）來源於G04之抗體）；且包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%或至少95%或至少96%一致之VH及VL序列；或 f） HFR1、HCDR1、HFR2、HCDR2、HFR3、HFR4、LCDR1、LFR2、LCDR2 LFR3及LFR4序列（例如（但不限於）來源於E07之抗體）且包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%或至少95%或至少96%一致之VH及VL序列。

在一些實施例中，親和力成熟抗體保留親本抗體（例如（但不限於）來源於G04之抗體）之HFR2、HCDR2、HFR3、HFR4、LFR1、LCDR1、LFR2、LCDR2及HFR3序列，除了LFR3區中之位置74突變成不為絲胺酸之殘基（例如在位置74處非人類生殖系及/或非極性殘基，例如白胺酸殘基），且抗體包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%或至少95%或至少96%一致之VH及VL序列。

在一些實施例中，親和力成熟抗體保留親本抗體（例如（但不限於）來源於E07之抗體）之HFR1、HCDR1、HFR2、HCDR2、HFR3、HFR4、LCDR1、LFR2、LCDR2、LFR3及LFR4序列，除了LFR3區中之位置74突變成不為絲胺酸之殘基（例如在位置74處非人類生殖系及/或非極性殘基，例如白胺酸殘基），且抗體包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%或至少95%或至少96%一致之VH及VL序列。

在一些實施例中，親和力成熟抗體與該親本抗體序列相比包含至多20個，例如至多15個，例如至多10個胺基酸取代。

可使用特定方法製備親和力成熟抗體。舉例而言，根據特定分類方案製備本發明之親和力成熟抗體，以幫助提供具有尤其有利特徵之親和力成熟抗體。具體而言，分析所有抗Vd1 mAb與由初級γδ T細胞表現之原生目標γδTCR之結合。藉由將固定濃度之經純化之抗體與3×10 ⁵個皮膚來源之γδ T細胞抗體一起培育來測試與γδ  T細胞之結合。此培育係在阻斷條件下進行以防止抗體經由Fc受體之非特異性結合。藉由添加針對人類IgG1之螢光結合之二級抗體進行偵測。對於陰性對照，細胞用a）僅同型抗體（重組人類IgG）、b）僅螢光結合之抗人類IgG抗體製備。作為陽性對照，包括親本純系及市售抗Vd1 mAB純系TS8.2。如藉由與市售抗Vδ1工具Ab相比，在異質性皮膚來源之γδ T細胞群體中偵測到的信號幅度（MFI）及Vδ1細胞%增加所指示，大部分親和力成熟抗體展現與原生目標之結合改善。

為進一步將抗Vδ1 mAb分類，自各庫獲取解離速率參數相對於親本純系得到最佳改善之12種抗體，以藉由SPR，針對ADT1-4譜系利用人類及食蟹獼猴抗原且針對ADT1-7譜系僅利用人類抗原來確定KD。接著獲取ADT1-4譜系之8個純系（ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112及ADT1-4-143）及ADT1-7純系之3個純系（ADT1-7-20、ADT1-7-3、ADT1-7-61）進行功能表徵。此等純系（以及ADT1-4-1、ADT1-4-6及ADT1-4-138）在TCR下調分析中進行表徵以證實目標接合相對於親本純系改善。在CD107a上調分析中在基於成像之殺滅分析中，針對親和力成熟抗體增加皮膚來源之Vδ1 γδ T細胞對癌細胞之細胞毒性的能力來測試該等抗體在活化Vδ1細胞方面之改善。

因此，在一些實施例中，製備親和力成熟抗Vδ1抗體之方法可包含以下步驟： a）提供具有VH區序列及VL區序列之親本抗Vδ1抗體； b）提供一組一或多種來源於親本抗體之抗Vδ1抗體變異體，其中一或多種抗體變異體中之每種變異體的VH區包含與親本抗體之VH區至少約96%一致之序列且一或多種抗體變異體中之每種變異體的VL區包含與親本抗體之VL區至少約96%一致之序列； c）篩選該組抗體變異體以鑑別對人類及/或食蟹獼猴TRDV1之親和力比親本抗Vδ1抗體之親和力大的抗體變異體，從而提供抗體變異體對人類及/或食蟹獼猴TRDV1之親和力比該親本抗體大的抗體亞組。此類篩選步驟可藉由測試該組抗體變異體與由初級γδ T細胞表現之γδTCR之結合來進行。或者或另外，此類篩選步驟可包含例如藉由表面電漿子共振測定該組中之一或多種抗體變異體之KD值。在一些實施例中，當對人類及/或食蟹獼猴TRVD1之親和力比該親本抗體之親和力大至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%、至少500%或至少約1000%時，可選擇抗體變異體之亞組。

親本抗體與第一組中之一或多種抗體變異體之序列變化可存在於可變區序列中之任何地方。在一些實施例中，親本抗體與第一組中之一或多種抗體變異體之序列變化可存在於CDR區中。

方法可進一步包含： d）在功能上篩選抗體變異體之亞組。

在功能上篩選抗體變異體之亞組可包含針對引起以下來篩選抗體變異體： i. Vδ1細胞中之TCR下調； ii. Vδ1細胞中之NCR表現增加； iii. Vδ1細胞中之4-1BB表現增加； iv. Vδ1細胞中之CD107a上調；及/或 v. Vδ1細胞介導之癌細胞殺滅；及視情況 vi. Vδ1細胞耗盡。

方法可進一步包含： e）自抗體變異體之亞組選擇一或多個抗體變異體以提供一或多種親和力成熟抗vd2抗體。

選擇標準可為： i. 引起Vδ1細胞中之TCR下調； ii. 引起Vδ1細胞中之NCR表現增加； iii. 引起Vδ1細胞中之4-1BB表現增加； iv. 引起Vδ1細胞中之CD107a上調；及/或 v. 引起Vδ1細胞介導之癌細胞殺滅；及視情況 vi. 未引起Vδ1細胞耗盡。

在一些實施例中，方法可為提供一或多種親和力成熟抗Vδ1抗體之方法，其包含： a）提供具有VH區序列及VL區序列之親本抗Vδ1抗體； b）提供一組一或多種來源於親本抗體之抗Vδ1抗體變異體，其中一或多種抗體變異體中之每種變異體的VH區包含與親本抗體之VH區至少約96%一致之序列且一或多種抗體變異體中之每種變異體的VL區包含與親本抗體之VL區至少約96%一致之序列； c）篩選該組抗體變異體以鑑別對人類TRDV1之親和力比親本抗Vδ1抗體之親和力大至少500%的抗體變異體以提供抗體變異體之亞組。 d）在功能上篩選抗體變異體之亞組以鑑別該亞組中之以下抗體變異體， i. 引起Vδ1細胞中之TCR下調； ii. 引起Vδ1細胞中之NCR表現增加； iii. 引起Vδ1細胞中之4-1BB表現增加； iv. 引起Vδ1細胞中之CD107a上調；及/或 v. 引起Vδ1細胞介導之癌細胞殺滅 e）自抗體變異體之亞組選擇一或多個抗體變異體以提供一或多種親和力成熟抗Vδ1抗體，其中該一或多種親和力成熟抗Vδ1抗體： i. 引起Vδ1細胞中之TCR下調； ii. 引起Vδ1細胞中之NCR表現增加； iii. 引起Vδ1細胞中之4-1BB表現增加； iv. 引起Vδ1細胞中之CD107a上調；及/或 v. 引起Vδ1細胞介導之癌細胞殺滅

在一些實施例中，方法可為提供一或多種親和力成熟抗Vδ1抗體之方法，其包含： a）提供具有VH區序列及VL區序列之親本抗Vδ1抗體； b）提供一組一或多種來源於親本抗體之抗Vδ1抗體變異體，其中一或多種抗體變異體中之每種變異體的VH區包含與親本抗體之VH區至少約96%一致之序列且一或多種抗體變異體中之每種變異體的VL區包含與親本抗體之VL區至少約96%一致之序列； c）篩選該組抗體變異體以鑑別對人類TRDV1之親和力比親本抗Vδ1抗體之親和力大至少500%的抗體變異體； d）篩選該組抗體變異體以鑑別對食蟹獼猴TRDV1之親和力比親本抗Vδ1抗體之親和力大至少500%的抗體變異體； e）提供抗Vδ1抗體變異體之亞組，其中抗Vδ1抗體變異體之亞組包含以比親本抗Vδ1抗體之親和力大至少500%的對人類及食蟹獼猴TRDV1的親和力結合於人類及食蟹獼猴TRDV1的抗Vδ1抗體變異體； f）在功能上篩選抗體變異體之亞組以鑑別該亞組中之以下抗體變異體： i. 引起Vδ1細胞中之TCR下調； ii. 引起Vδ1細胞中之NCR表現增加； iii. 引起Vδ1細胞中之4-1BB表現增加； iv. 引起Vδ1細胞中之CD107a上調；及/或 v. 引起Vδ1細胞介導之癌細胞殺滅 g）自抗體變異體之亞組選擇一或多個抗體變異體以提供一或多種親和力成熟抗Vδ1抗體，其中該一或多種親和力成熟抗Vδ1抗體： i. 引起Vδ1細胞中之TCR下調； ii. 引起Vδ1細胞中之NCR表現增加； iii. 引起Vδ1細胞中之4-1BB表現增加； iv. 引起Vδ1細胞中之CD107a上調；及/或 v. 引起Vδ1細胞介導之癌細胞殺滅。 食蟹獼猴交叉反應性

適當地，抗Vδ1抗體及其抗原結合片段展現與人類TRDV1 SEQ ID NO: 272（包括多態性變異體，亦即SEQ ID NO: 306）及食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO: 308）之交叉反應。交叉反應性明確可用於提供可在活體內動物研究中在臨床前評估期間使用之抗體。

本發明人已意外地鑑別出一種可使抗體（例如抗Vδ1抗體及其抗原結合片段）與食蟹獼猴抗原之結合增加的構架突變。該構架突變不會不利地影響抗體或其抗原結合片段對抗原之相應人類型式的親和力。突變為根據IMGT編號系統在κ輕鏈可變序列之位置74的絲胺酸殘基至不為絲胺酸之殘基（例如在位置74處非人類生殖系及/或非極性殘基）的突變。非極性胺基酸可選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群。非生殖系胺基酸可選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群。非極性及非生殖系胺基酸（亦即，既非極性亦非生殖系之胺基酸）可選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群）。在一些實施例中，突變為根據IMGT編號系統在κ輕鏈可變序列之位置74處的絲胺酸殘基至白胺酸殘基的突變。突變為直接取代，使得鏈總長不改變。因此，根據IMGT編號系統之位置74處的絲胺酸經移除且直接經另一胺基酸（諸如在位置74處非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸）置換。可根據熟練技術人員已知之任何合適方法進行取代。

此例如藉由圖 26證明。圖 26證明藉由使κ鏈絲胺酸74突變成白胺酸賦予顯著作用。跨越κ生殖系，位置74僅部分保守且有趣地，多種不同極性/非極性/帶電胺基酸存在於不同κ鏈生殖系子類別（參見IMGT.org）。然而，據吾人所知，此為在位置74處具有白胺酸之任何κ鏈之第一實例。無論如何，此研究清楚地證明，藉由使此單一胺基酸位置突變，可分別使ADT1-4親本分子對人類及獼猴Vδ1 TCR之親和力增強大約13倍及5倍。為進一步驗證此發現，針對高親和力示例子分子（ADT1-4-2）使白胺酸74回復至起始生殖系絲胺酸。相互地，此證明藉由回復至生殖系絲胺酸，可分別使對人類及食蟹獼猴Vδ1之親和力減小大約11倍及23倍（參見圖 26D （ i ）及（ ii ））。當將ADT1-4對人類及食蟹獼猴Vδ1 TCR之親和力增強至最期望之100倍或更大時，此等結果證明CDR3修飾與κ輕鏈位置74修飾組合之累加棘輪效應的重要性。此等發現為如何進行以下之非詳盡性實例：（i）增強親本ADT1-4分子之親和力，或（ii）降低高親和力子分子（在此情況下如ADT1-4-2所例示）之親和力。因此，此等發現突出顯示，可藉由重鏈及輕鏈CDR3之靶向組合變化與選擇κ鏈位置74處之特定胺基酸協同進行，視需要提高及降低此類別分子之親和力。

本文中提及包含根據IMGT編號在位置74處包含不為絲胺酸之殘基之κ輕鏈可變序列的抗體可替代地定義為包括包含LFR1區、LCDR1區、LFR2區、LCDR2區、LFR3區、LCDR3區及LFR4區之輕鏈可變序列的抗體，其中該LFR3區根據IMGT編號在位置74處包含不為絲胺酸之殘基（例如在位置74處非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸殘基）。此類替代定義可適用於本文揭示的包含根據IMGT編號在位置74處包含不為絲胺酸之殘基（例如非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸殘基）之κ輕鏈可變序列的所有抗體。

因此，本發明提供包含κ輕鏈可變序列之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中輕鏈可變序列之在根據IMGT編號系統之位置74處的殘基非絲胺酸（例如在位置74處非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸殘基）。在一些實施例中，輕鏈可變序列之在根據IMGT編號系統之位置74處的殘基為白胺酸。適宜地，抗體可為IgG抗體。舉例而言，抗體可為IgG1抗體。

本文提供之抗Vδ1抗體及其抗原結合片段可在輕鏈可變序列之位置74（根據IMGT編號系統）處具備取代。舉例而言，本文所述之抗Vδ1抗體及其抗原結合片段及變異體可包含在根據IMGT編號系統之位置74處（例如在位置74處非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸殘基）包含除絲胺酸外之殘基的κ輕鏈可變序列。在一些實施例中，本文所述之抗Vδ1抗體及其抗原結合片段及變異體可包含在根據IMGT編號系統之位置74處包含白胺酸殘基之κ輕鏈可變序列。根據IMGT編號系統在κ輕鏈之位置74處包含突變的實施例可尤其與來源於ADT1-4之抗體相關，不過突變可同等適用於其他抗體。舉例而言，觀測到輕鏈位置74在不同κ/λ輕鏈生殖系中不高度保守。進一步注意到，不同輕鏈生殖系在此位置含有在非極性（例如丙胺酸）至極性中性（例如絲胺酸）至帶負電或帶正電（例如分別為天冬胺酸或天冬醯胺）範圍內之不同極化及/或帶負電胺基酸。應瞭解，在任何給定位置處之胺基酸極性/電荷可影響蛋白質結構。舉例而言，應瞭解，極性及電荷之變化可影響疏水性及胺基酸更多表面暴露或更多掩埋之傾向。無論如何，此顯著發現強調輕鏈位置74處之非保守性胺基酸變化可使與選定目標之親和力改變超過10倍。因此，除如本文所概述改善親和力以外，使用此知識可提供更廣泛地增加或降低親和力之新方法。舉例而言，在需要增加或降低針對任何既定抗體之親和力時，包含將位置74處之殘基自較大極性改變為非極性，或例如非極性改變為電荷更大之方法對複雜/繁瑣之突變誘發方法，諸如飽和突變誘發等可為更佳。

在本發明之其他實施例中，亦提供一種使抗體或其抗原結合片段突變之方法，其包含提供包含根據IMGT編號系統在輕鏈可變序列之位置74處具有絲胺酸之κ輕鏈的抗體，及使絲胺酸突變成不同殘基，例如非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸。在一些實施例中，抗體為抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體為如下抗體，其在輕鏈可變序列之位置74處引入突變之前及之後具有包含與SEQ ID NO: 1至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 26至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗體為如下抗體，其在輕鏈可變序列之位置74處引入突變之前及之後具有包含與SEQ ID NO: 106至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 118至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗體為如下抗體，其包含：在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 273之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 282之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 274之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 283之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 275之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 284之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 276之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 285之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 277之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 286之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 278之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 287之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 279之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 288之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 280之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 289之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 281之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 290之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；或在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 312之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 313之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL。

在一些實施例中，抗體為如下抗體，其包含：包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VL；包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL；或包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VL。

除了位置74處之突變以外，由此類方法產生之抗體與指定之VH及VL序列具有100%一致性。

在一些實施例中，位置74處之突變增加抗體或其抗原結合片段對同源食蟹獼猴（食蟹獼猴）抗原之親和力。抗體或其抗原結合片段之親和力之增加係相對於抗體或其抗原結合片段在引入突變之前的親和力（當在相同或實質上相同之條件下量測時）。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為在引入突變之前及之後結合於γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈（例如SEQ ID NO: 272及/或306）的抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，且在引入突變之後抗體對γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈（例如SEQ ID NO: 308）的親和力增加。

在任何實施例中，在輕鏈可變序列之位置74處之胺基酸（根據IMGT編號系統）較佳可為白胺酸。 聚核苷酸序列及表現載體

在本發明之一態樣中，提供一種聚核苷酸，其編碼本發明之抗Vδ1抗體或多特異性抗體或片段。在一個實施例中，聚核苷酸包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性之序列或由該序列組成。在另一實施例中，聚核苷酸包含SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271中之任一者或由其組成。在另一態樣中，提供一種包含該聚核苷酸之cDNA。

在本發明之一態樣中，提供一種聚核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271中之任一者之部分具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性之序列或由該序列組成，其編碼所編碼之免疫球蛋白鏈可變域之CDR1、CDR2及/或CDR3。

在本發明之一態樣中，提供一種聚核苷酸，包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271中之任一者之部分具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性之序列或由該序列組成，其編碼所編碼之免疫球蛋白鏈可變域之FR1、FR2、FR3及/或FR4。

本發明亦提供包含本發明之聚核苷酸序列的表現載體及質體。在一些實施例中，表現載體包含與SEQ ID NO: 199至222或249至259中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性或100%一致性的序列（編碼重鏈可變區）。在一些實施例中，表現載體包含與SEQ ID NO: 224至247或261至271中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性或100%一致性的序列（編碼輕鏈可變區）。此類表現載體可成對使用，根據各種胺基酸序列之配對將重鏈及輕鏈可變序列適當配對，提供本文所揭示之本發明抗體。在一些實施例中，表現載體包含的與SEQ ID NO: 199至222或249至259中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性或100%一致性的序列（編碼重鏈可變區）且進一步包含與SEQ ID NO: 224至247或261至271中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性或100%一致性的序列（編碼輕鏈可變區）。再次，序列可呈如本文所述之特定對提供以編碼本發明之抗體。

本發明亦提供編碼本文所揭示之所有抗體序列，包括視情況包含一或多個胺基酸取代之本文所揭示之任何變異抗體序列的聚核苷酸序列及表現載體及質體。

本發明之聚核苷酸及表現載體亦可參考所編碼之胺基酸序列來描述。因此，在一個實施例中，聚核苷酸包含編碼SEQ ID NO: 1至505中之任一者之胺基酸序列的序列或由該序列組成。

為表現抗體或其抗原結合片段，如上文所述編碼部分或全長輕鏈及重鏈之多核苷酸插入至表現載體中，使得基因可操作地連接於轉錄及轉譯控制序列。因此，在本發明之一個態樣中，提供一種表現載體，其包含如本文所定義之聚核苷酸序列。在一個實施例中，表現載體包含SEQ ID NO: 199至222或249至259中之任一者之VH區。在另一實施例中，表現載體包含SEQ ID NO: 224至247或261至271中之任一者之VL區。

應瞭解，本文所述之核苷酸序列可包含編碼胺基酸殘基之額外序列以幫助轉譯、純化及偵測，然而，視所使用之表現系統而定，可使用替代序列。若採用替代性設計、轉譯、純化或偵測策略，則可移除、修飾或取代此等視情況選用之序列。

可對編碼多肽之DNA或cDNA進行突變，其使得關於多肽之胺基酸序列為沉默的，但提供用於在特定宿主中轉譯之較佳密碼子。已知用於核酸在例如大腸桿菌及釀酒酵母（ S. cerevisiae）以及哺乳動物、尤其人類中轉譯之較佳密碼子。

多肽之突變可例如藉由對編碼多肽之核酸進行取代、添加或缺失來達成。對編碼多肽之核酸進行的取代、添加或缺失可藉由許多方法引入，包括例如易錯PCR、改組、寡核苷酸定向突變誘發、組裝PCR、PCR突變誘發、活體內突變誘發、卡匣突變誘發、遞歸整體突變誘發、指數整體突變誘發、位點特異性突變誘發、基因重組、人工基因合成、基因位點飽和突變誘發（GSSM）、合成接合重組（synthetic ligation reassembly，SLR）或此等方法之組合。對核酸之修飾、添加或缺失亦可藉由包含以下之方法引入：重組（recombination）、遞歸序列重組、硫代磷酸酯修飾之DNA突變誘發、含有尿嘧啶之模板突變誘發、有間隙之雙鏈體突變誘發（gapped duplex mutagenesis）、點錯配修復突變誘發、修復缺失型宿主菌株突變誘發（repair-deficient host strain mutagenesis）、化學突變誘發、放射突變誘發、缺失突變誘發、限制選擇之突變誘發、限制純化之突變誘發（restriction-purification mutagenesis）、整體突變誘發、嵌合核酸多聚體生成（chimeric nucleic acid multimer creation）或其組合。

詳言之，可使用人工基因合成。編碼本發明之多肽的基因可藉由例如固相DNA合成以合成方式產生。可在不需要前驅模板DNA之情況下重新合成整個基因。為獲得所需寡核苷酸，按產物之序列所需的次序將構建基塊依序與生長中之寡核苷酸鏈偶合。在完成鏈組裝後，使產物自固相釋放至溶液中，脫除保護基，且收集。產物可藉由高效液相層析（HPLC）分離以獲得高純度之所需寡核苷酸。

表現載體包括例如質體、逆轉錄病毒、黏質體、酵母人工染色體（YAC）及愛潑斯坦-巴爾二氏病毒（EBV）來源之游離基因體。聚核苷酸接合至載體中，使得載體內之轉錄及轉譯控制序列提供其調控DNA轉錄及轉譯的期望功能。表現及/或控制序列可包括啟動子、強化子、轉錄終止子、編碼序列5'之起始密碼子（亦即，ATG）、內含子之剪接信號及終止密碼子。選擇與所用表現宿主細胞相容之表現載體及表現控制序列。舉例而言，序列可包含編碼本發明抗體之單鏈可變片段型式的核苷酸序列，該等單鏈可變片段型式包含藉由合成連接子（例如編碼SEQ ID NO: 291）連接之VH區及VL區。應理解，本發明之聚核苷酸或表現載體可包含VH區、VL區或兩者（視情況包括連接子）。因此，可將編碼VH及VL區之聚核苷酸插入至單獨載體中，或者將編碼兩個區之序列插入同一表現載體中。藉由標準方法（例如在聚核苷酸及載體上接合互補限制位點，或若不存在限制位點時接合鈍端）將聚核苷酸插入至表現載體中。

一種適宜載體係編碼功能完整之人類CH或CL免疫球蛋白序列且具有經工程改造以使得可容易插入及表現任何VH或VL序列之適當限制位點的載體，如上所述。表現載體亦可編碼促進抗體（或其抗原結合片段）自宿主細胞分泌之信號肽。聚核苷酸可選殖至載體中，使得信號肽同框連接於抗體之胺基端。信號肽可為免疫球蛋白信號肽或異源信號肽（亦即，來自非免疫球蛋白蛋白質之信號肽）。

在本發明之一個態樣中，提供一種細胞（例如宿主細胞，諸如重組宿主細胞），其包含如本文所定義之聚核苷酸或表現載體。應瞭解，細胞可包含編碼抗體或其抗原結合片段之輕鏈的第一載體，及編碼抗體或其抗原結合片段之重鏈的第二載體。或者，重鏈及輕鏈均在引入至細胞中之相同表現載體上編碼。

在一個實施例中，聚核苷酸或表現載體編碼與抗體或其抗原結合片段融合之膜錨或跨膜域，其中抗體或其抗原結合片段呈現在細胞之細胞外表面上。

轉型可藉由任何已知用於將聚核苷酸引入宿主細胞中之方法進行。用於將異源聚核苷酸引入哺乳動物細胞中之方法為此項技術中熟知，且包括聚葡萄糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、凝聚胺介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、聚核苷酸封裝在脂質體中、基因槍注射及DNA直接顯微注射至細胞核中。此外，核酸分子可藉由病毒載體引入哺乳動物細胞中。

可作為宿主用於表現之哺乳動物細胞株為此項技術中所熟知且包括許多可獲自美國菌種保存中心（American Type Culture Collection；ATCC）之永生化細胞株。此等尤其包括中國倉鼠卵巢（CHO）細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎（BHK）細胞、猴腎細胞（COS）、人類肝細胞癌細胞（例如Hep G2）、A549細胞、3T3細胞及許多其他細胞株。哺乳動物宿主細胞包括人類、小鼠、大鼠、犬、猴、豬、山羊、牛、馬及倉鼠細胞。尤其較佳之細胞株經由確定何種細胞株具有高表現位準來選擇。可使用之其他細胞株為昆蟲細胞株，諸如Sf9細胞、兩棲動物細胞、細菌細胞、植物細胞及真菌細胞。抗體之抗原結合片段（諸如scFv及Fv片段）可使用此項技術中已知之方法分離且在大腸桿菌中表現。

藉由培養宿主細胞持續足以允許抗體在宿主細胞中表現或更佳地，分泌抗體至宿主細胞生長之培養基中的時間段來產生抗體。抗體可使用標準蛋白質純化方法自培養基回收。

可使用例如Green及Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual（2012）第4版Cold Spring Harbour Laboratory Press中揭示之技術獲得及操縱本發明之抗體（或片段）。

單株抗體可使用融合瘤技術，藉由使產生抗體之特定B細胞與針對在組織培養物中生長之能力及不存在抗體鏈合成而選擇的骨髓瘤（B細胞癌）細胞融合來產生。

針對確定抗原之單株抗體可例如藉由以下獲得： a）用永生化細胞且較佳用骨髓瘤細胞使自預先用確定抗原免疫接種之動物之周邊血液獲得的淋巴球永生化，以形成融合瘤， b）培養形成之永生化細胞（融合瘤）且回收產生具有所需特異性之抗體的細胞。

或者，不需要使用融合瘤細胞。能夠結合於如本文所述之目標抗原的抗體可經由常規實踐，例如使用噬菌體呈現、酵母呈現、核糖體呈現或此項技術中已知之哺乳動物呈現技術自合適抗體庫分離。因此，單株抗體可例如藉由包含以下步驟之方法獲得： a）將自動物（宜預先經確定抗原免疫接種）之淋巴球，尤其是周邊血液淋巴球獲得的DNA或cDNA序列選殖至載體中，尤其是噬菌體中且更尤其絲狀噬菌體中， b）在允許產生抗體之條件下，用上述載體將原核細胞轉型， c）藉由對抗體進行抗原親和力選擇來選擇抗體， d）回收具有所需特異性之抗體。

視情況，亦容易製造編碼如本文所述之抗體或其抗原結合片段且結合於γδ之Vδ1鏈的經分離之聚核苷酸以製造足以用作改善疾病之徵象或症狀之藥劑的量。當以此方式用作藥劑時，通常首先將所關注之聚核苷酸可操作地連接於經設計以在個體或患者中表現該等抗體或其抗原結合片段之表現載體或表現卡匣。此類表現卡匣及遞送聚核苷酸或有時稱為基於『基於核酸』之藥劑者的方法為此項技術中熟知的。關於近期評論，參見Hollevoet及Declerck（2017）J. Transl. Med. 15（1）: 131。

亦提供一種用於產生抗Vδ1抗體或其抗原結合片段或變異體之方法，其包含在細胞培養基中在使質體或載體之編碼核酸序列在細胞內表現的條件下培養本發明之宿主細胞。該方法可進一步包含自細胞培養物上清液獲得抗Vδ1抗體或其抗原結合片段或變異體。接著所獲得之抗體可調配成醫藥組合物。此外，提供一種產生表現抗Vδ1抗體或其抗原結合片段或變異體之細胞的方法，其包含用本發明之質體或載體轉染該細胞。接著可培養該等細胞以產生抗Vδ1抗體或其抗原結合片段或變異體。 醫藥組合物

根據本發明之另一態樣，提供一種組合物，其包含如本文所定義之抗體或其抗原結合片段。在此類實施例中，組合物可包含抗體，視情況與其他賦形劑組合。亦包括包含一或多種額外活性劑（例如適合於治療本文所提及之疾病之活性劑）之組合物。

根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之抗體或其抗原結合片段，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。本發明之抗體可併入適合於向個體投與之醫藥組合物中。通常，該醫藥組合物包含本發明之抗體及醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。醫藥學上可接受之載劑之實例包括水、鹽水、鹽、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物中之一或多者以及其組合。在許多情況下，在組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇（諸如甘露糖醇、山梨糖醇）或氯化鈉。醫藥學上可接受之物質，諸如潤濕劑或少量輔助物質（諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑）增強抗體或其抗原結合片段之存放期或有效性。

本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液（例如，可注射及可輸注溶液）、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。較佳形式視預期投與模式及治療應用而定。典型較佳組合物呈可注射或可輸注溶液形式。

較佳投與模式為非經腸（例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、鞘內）投與。在一較佳實施例中，抗體藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一較佳實施例中，抗體藉由肌肉內或皮下注射投與。

治療組合物在製造及儲存條件下通常必須無菌及且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他有序結構。

在本發明之範疇內，在治療如本文所述之疾病之治療方法中本發明之醫藥組合物作為通常用於治療此類疾病之其他已建立之療法的輔助療法或結合該等療法使用。

在本發明之另一態樣中，抗體、組合物或醫藥組合物與至少一種活性劑依序、同時或分別投與。 治療方法

根據本發明之另一態樣，提供經分離之如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其用作藥劑。本文中提及抗體或其抗原結合片段「適用」作藥劑或「適用」於療法中限於向個體投與抗體或其抗原結合片段。

在一個實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段用於治療癌症、感染性疾病或發炎性疾病。在一個實施例中，本發明為一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。在各種實施例中，疾病或病症為癌症、感染性疾病或發炎性疾病。在一個實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段用於治療癌症、感染性疾病或發炎性疾病，引起病變細胞死亡，同時避開健康細胞。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段用於治療癌症。

在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段用於治療癌症、感染性疾病或發炎性疾病。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段用於治療癌症。

根據本發明之另一態樣，提供如本文所定義之醫藥組合物，其適用作藥劑。在一個實施例中，醫藥組合物用於治療癌症、感染性疾病或發炎性疾病。在另一實施例中，醫藥組合物用於治療癌症。

根據本發明之另一態樣，提供一種調節有需要之個體之免疫反應的方法，其包含投與治療有效量的經分離之如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段。在各種實施例中，調節個體之免疫反應包含結合或靶向γδ T細胞、活化γδ T細胞、引起或增加γδ T細胞之增殖、引起或增加γδ T細胞之擴增、引起或增加γδ T細胞脫粒、引起或增加γδ T細胞介導之殺滅活性、引起或增加γδ T細胞介導之殺滅活性同時避開健康細胞、引起或增加γδ T細胞毒性、引起或增加γδ T細胞毒性同時避開健康細胞、引起或增加γδ T細胞動員、增加γδ T細胞之存活或增加對γδ T細胞耗竭之抗性。調節個體之免疫反應可進一步包含結合或靶向第二抗原。舉例而言，在一些實施例中，除經由多特異性抗體與TRDV1之結合進行免疫調節之外，第二抗原之結合，尤其在其為免疫調節性抗原時，可經由第二抗原刺激免疫調節。因此，免疫反應之調節可包含經由兩個不同信號傳導路徑調節，第一信號傳導路徑經由TRDV1抗原接合調節且第二信號傳導路徑經由第二免疫調節性抗原之接合調節。

根據本發明之另一態樣，提供治療有需要之個體之癌症、感染性疾病或發炎性疾病的方法，其包含投與治療有效量的經分離之如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段。或者，投與治療有效量之醫藥組合物。

根據本發明之其他態樣，提供如本文所定義之抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造例如供治療癌症、感染性疾病或發炎性疾病用之藥劑。

在一個實施例中，向個體投與抗體或其抗原結合片段，其中該個體患有癌症、感染性疾病或發炎性疾病。

根據本發明之另一態樣，提供如本文所定義之醫藥組合物，其適用作藥劑。在一個實施例中，向個體投與醫藥組合物，其中該個體患有癌症、感染性疾病或發炎性疾病。

根據本發明之另一態樣，提供一種向個體投與治療有效量的經分離之如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的方法，其中該個體患有癌症、感染性疾病或發炎性疾病。或者，投與治療有效量之醫藥組合物。

根據本發明之其他態樣，提供如本文所定義之抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造例如向個體投與之藥劑，其中該個體患有癌症、感染性疾病或發炎性疾病。

在各種實施例中，可藉由所揭示方法及組合物治療之癌症包括但不限於急性淋巴母細胞性、急性髓樣白血病、腎上腺皮質癌、闌尾癌、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎瘤、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、中分化松果體實質性腫瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤及松果體母細胞瘤、視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）、類癌腫瘤、胃腸道類癌腫瘤、中樞神經系統非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、中樞神經系統淋巴瘤、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、食道癌、尤文家族腫瘤（Ewing family of tumor）、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃（胃）癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸基質瘤（gist）、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養層腫瘤、神經膠質瘤、腦幹神經膠質瘤、神經膠質瘤腦星形細胞瘤、視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞（肝）癌、蘭格漢氏細胞（Langerhans cell）組織細胞增多病、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）、下咽癌、下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、腎（腎細胞）癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、急性淋巴母細胞白血病、急性髓樣白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、唇及口腔癌、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、aids相關淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia）、骨惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、髓母細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）、間皮瘤、具有隱匿性原發灶之轉移性頸部鱗癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、黴菌病、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性疾病、骨髓性白血病、髓樣白血病、急性髓樣白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性病症、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤及骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤、胰臟癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞（腎）癌、腎盂及輸尿管、涉及染色體15上之nut基因之呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文家族腫瘤、卡波西氏肉瘤（Kaposi sarcoma）、軟組織肉瘤、子宮肉瘤、塞紮萊症候群（Sezary syndrome）、皮膚癌（非黑色素瘤）、皮膚癌（黑色素瘤）、梅克爾細胞皮膚、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、頸部鱗癌、胃（胃）癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌症、妊娠滋養層腫瘤、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症及威爾姆斯腫瘤（Wilms tumor）。在各種實施例中，治療可藉由所揭示方法及組合物治療之癌症同時避開健康細胞。

在各種實施例中，可藉由所揭示方法及組合物治療之發炎性疾病包括但不限於弛緩不能、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）、急性運動性軸索型神經病、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）、阿狄森氏病（Addison's disease）、痛性肥胖症、成人斯蒂爾氏病（Adult Still's disease）、成年發病型斯蒂爾氏病、無γ球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性、肌肉萎縮性側索硬化、僵直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗N-甲基-D-天冬胺酸（抗NMDA）受體腦炎、抗磷脂症候群、抗磷脂症候群（APS、APLS）、抗合成酶症候群、抗腎小管基底膜腎炎、再生障礙性貧血、異位性過敏、異位性皮膚炎、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性共生病症、自體免疫性自主神經障礙、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性腸病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病（AIED）、自體免疫性淋巴球增生症候群、自體免疫性心肌炎、自體免疫性嗜中性球減少症、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性胰臟炎（AIP）、自體免疫性周圍神經病、自體免疫性多內分泌症候群（APS）1型、自體免疫性多內分泌症候群（APS）2型、自體免疫性多內分泌症候群（APS）3型、自體免疫性視網膜病、自體免疫性血小板減少性紫癲、自體免疫性甲狀腺炎、自體免疫性風疹、自體免疫性葡萄膜炎、自體免疫性血管炎、軸索及神經元神經病（AMAN）、巴洛同心性硬化症（Balo concentric sclerosis）、貝羅病（Baló disease）、白塞氏病（Behcet's disease）、良性黏膜類天疱瘡、比克斯塔夫氏腦炎（Bickerstaff's encephalitis）、布勞症候群（Blau syndrome）、大皰性類天疱瘡、卡斯特曼氏病（Castleman disease，CD）、乳糜瀉、卻格司氏病（Chagas disease）、慢性疲勞症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病（CIDP）、慢性阻塞性肺病、慢性復發性多灶性骨髓炎（CRMO）、查格-施特勞斯症候群（Churg-Strauss Syndrome，CSS）或嗜酸性球性肉芽腫（EGPA）、瘢痕性類天疱瘡、科岡症候群（Cogan syndrome）、冷凝集素病、補體組分2缺乏症、複雜區域疼痛症候群、先天性心臟傳導阻滯、結締組織、全身性及多器官、接觸性皮膚炎、柯薩奇心肌炎（Coxsackie myocarditis）、CREST症候群、克羅恩氏病（Crohn's disease）、庫欣氏症候群（Cushing's syndrome）、皮膚白血球破裂性血管炎、德戈氏病（Dego's disease）、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維克氏病（Devic's Disease）（視神經脊髓炎）、1型糖尿病、消化系統、盤狀狼瘡、戴斯勒氏症候群（Dressler's syndrome）、嗜酸性球性胃腸炎、嗜酸性球性肉芽腫伴多血管炎（EGPA）、嗜酸性球性肺炎、後天大皰性表皮鬆懈、結節性紅斑、胎兒紅血球母細胞增多症、食道弛緩不能、特發性混合性冷球蛋白血症、伊凡氏症候群（Evans syndrome）、外分泌、費爾蒂症候群（Felty syndrome）、進行性骨化性纖維發育不良、肌肉纖維疼痛、纖維化肺泡炎、胃炎、胃腸道類天疱瘡、巨細胞動脈炎（顳動脈炎）、巨細胞心肌炎、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群（Goodpasture's syndrome）、肉芽腫性血管炎、格雷夫氏眼病（Graves'ophthalmopathy）、葛瑞夫茲氏病（Graves' disease）、（Guillain-Barre syndrome）、橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis）、橋本氏腦病（Hashimoto's encephalopathy）、溶血性貧血、亨諾-許蘭紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）、妊娠疱疹或妊娠類天疱瘡（PG）、化膿性汗腺炎（HS）（反常性痤瘡）、低γ球蛋白血症、特發性巨細胞心肌炎、特發性發炎性脫髓鞘疾病、特發性肺部纖維化、IgA腎病、IgA血管炎（IgAV）、IgG4相關疾病、IgG4相關硬化病、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）、包涵體肌炎（IBM）、發炎性腸病、中間葡萄膜炎、間質性膀胱炎（IC）、間質性肺病、IPEX症候群、幼年型關節炎、幼年型糖尿病（1型糖尿病）、幼年型肌炎（JM）、川崎病（Kawasaki disease）、蘭伯特-伊頓症候群（Lambert-Eaton syndrome）、白血球破裂性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔蘚、木質結膜炎、線性IgA疾病（LAD）、狼瘡、狼瘡性腎炎、狼瘡性血管炎、慢性萊姆病（Lyme disease chronic）、瑪吉德症候群（Majeed syndrome）、梅尼爾氏病（Meniere's disease）、顯微多血管炎（MPA）、混合性結締組織疾病（MCTD）、穆倫氏潰瘍（Mooren's ulcer）、硬斑病、穆哈-哈伯曼病（Mucha-Habermann disease）、多灶性運動神經病（MMN）或MMNCB、多發性硬化症、重症肌無力、心肌炎、肌炎、嗜眠病、新生兒狼瘡、神經系統、視神經脊髓炎、神經肌強直、嗜中性球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎（Ord's thyroiditis）、奧拓蘭症候群（Oshtoran syndrome）、陣發性風濕症（PR）、副腫瘤性小腦退化（PCD）、陣發性夜間血紅素尿症（PNH）、帕瑞-隆伯格症候群（Parry-Romberg syndrome）、帕森吉-特納症候群（Parsonage-Turner syndrome）、扁桃體炎（周邊葡萄膜炎）、與鏈球菌相關之兒童自體免疫性神經精神病症（PANDAS）、骨盆發炎性疾病（PID）、天疱瘡、尋常天疱瘡、周圍神經病、靜脈性腦脊髓炎、惡性貧血（PA）、急性苔蘚痘瘡樣糠疹、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I型、II型、III型多腺症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌後梗塞症候群、心包切開術後症候群、原發性膽汁性膽管炎（PBC）、原發性膽汁性肝硬化、原發性免疫缺陷、原發性硬化性膽管炎、孕酮性皮膚炎、進行性發炎性神經病、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、純紅血球再生不良（PRCA）、壞疽性膿皮病、拉斯穆森氏腦炎（Rasmussen's encephalitis）、雷諾氏現象（Raynaud's phenomenon）、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、復發性多軟骨炎、腿不寧症候群（RLS）、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、類風濕性血管炎、類肉瘤病、精神分裂症、斯密特症候群（Schmidt syndrome）、施尼茲勒症候群（Schnitzler syndrome）、鞏膜炎、硬皮病、血清病、休格連氏症候群（Sjögren's Syndrome）、精子及睪丸自體免疫性、脊椎關節病、僵人症候群（SPS）、亞急性細菌性心內膜炎（SBE）、蘇薩克氏症候群（Susac's Syndrome）、斯威特氏症候群（Sweet's syndrome）、西登哈姆氏舞蹈病（Sydenham's chorea）、交感眼炎（SO）、全身性紅斑狼瘡（SLE）、高安氏動脈炎（Takayasu's arteritis）、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少症、血小板減少性紫癲（TTP）、甲狀腺、托洛薩-亨特症候群（Tolosa-Hunt syndrome，THS）、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎（UC）、未分化結締組織病（UCTD）、未分化脊椎關節病、蕁麻疹血管炎、蕁麻疹、葡萄膜炎、血管炎、白斑病及沃格特-考雅吉-哈拉達病（Vogt-Koyanagi-Harada Disease）。在各種實施例中，治療可藉由所揭示方法及組合物治療之發炎性疾病同時避開健康細胞。

在各種實施例中，可藉由所揭示方法及組合物治療之感染性疾病包括但不限於不動桿菌感染（Acinetobacter infection）、放線菌病、急性弛緩性脊髓炎（AFM）、非洲昏睡病（非洲錐蟲病）、AIDS（後天免疫缺乏症候群）、變形蟲感染、阿米巴蟲病、嗜吞噬細胞無形體感染、邊蟲病、住血線蟲感染症、胃線蟲症、炭疽病、蟲媒病毒病、神經侵襲性及非神經侵襲性、溶血隱秘桿菌（Arcanobacterium haemolyticum）感染、阿艮亭鹼出血熱、蛔蟲病、麯黴病、星狀病毒感染、禽流感、焦蟲病、蠟樣芽胞桿菌感染、細菌感染、細菌腦膜炎、細菌肺炎、細菌性陰道炎、擬桿菌感染、纖毛蟲症、巴東體病（Bartonellosis）、拜林蛔線蟲感染（Baylisascaris infection）、BK病毒感染、黑色發結節病、芽囊原蟲病、玻利維亞出血熱（Bolivian hemorrhagic fever）、肉毒中毒、肉毒中毒（食物傳播型）、肉毒中毒（嬰兒型）、肉毒中毒（其他型）、肉毒中毒（傷口型）、巴西出血熱（Brazilian hemorrhagic fever）、布氏桿菌病（Brucellosis）、黑死病（Bubonic plague）、伯克氏菌感染（Burkholderia infection）、布魯里氏潰瘍（Buruli ulcer）、杯狀病毒感染（諾如病毒（Norovirus）及劄幌病毒（Sapovirus））、加利福尼亞血清群病毒疾病（California serogroup virus disease）、曲狀桿菌（Campylobacter）、曲狀桿菌病、耳念珠菌（Candida auris）、臨床、念珠菌病（串珠菌病；鵝口瘡）、毛細線蟲病、產生碳青黴烯酶之抗卡巴盤尼姆性腸內菌科（Carbapenemase Producing Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae，CP-CRE）、抗卡巴盤尼姆性感染（CRE/CRPA）、卡里翁氏病（Carrion's disease）、貓抓病、蜂窩組織炎、卻格司氏病（Chagas disease）（錐蟲病）、軟下疳、水痘、基孔肯雅病毒感染（Chikungunya Virus Infection）（基孔肯雅（Chikungunya））、披衣菌、沙眼披衣菌、肺炎嗜衣原體感染、霍亂、產色釀母菌病、壺菌病、雪卡毒素中毒（Ciguatera）、支睾吸蟲病、艱難梭菌（Clostridium difficile）大腸炎、艱難梭菌感染、產氣莢膜芽胞梭菌（Clostridium perfringens）、球黴菌病真菌感染（山谷熱）、科洛拉多蜱傳熱（Colorado tick fever，CTF）、普通感冒（急性病毒鼻咽炎；急性鼻黏膜炎）、先天性梅毒、結膜炎、COVID-19（冠狀病毒疾病2019）、CP-CRE、腸桿菌屬（Enterobacter spp.）、CP-CRE、大腸桿菌（大腸桿菌）、CP-CRE、克雷伯氏菌屬（Klebsiella spp.）、庫-賈氏病（Creutzfeldt-Jacob Disease）、傳染性海綿狀腦病（CJD）、庫賈氏病（CJD）、克里米亞-岡果出血熱（Crimean-Congo hemorrhagic fever，CCHF）、結痂型疥瘡、隱球菌病、隱孢子蟲病（Crypto）、皮膚幼蟲移行症（CLM）、圓孢子蟲（Cyclospora）、圓孢子蟲病、囊蟲病、細胞巨大病毒感染、登革熱病毒（Dengue virus）感染、登革熱、1、2、3、4（登革熱）、登革熱樣病、柵藻感染、腹瀉病、脆弱雙核阿米巴病（Dientamoebiasis）、白喉、裂頭絛蟲病、龍線蟲病、大腸桿菌、大腸桿菌感染、產志賀毒素（STEC）、東部馬腦炎病毒病、埃博拉出血熱（Ebola Hemorrhagic Fever）（埃博拉）、包蟲病、恰菲埃里希體感染（Ehrlichia chaffeensis infection）、尤溫艾利希氏體感染（Ehrlichia ewingii infection）、埃里希體病、邊蟲病、腦炎、蟲媒病毒或類感染、蟯蟲病（蟯蟲感染）、腸球菌感染、腸病毒感染、D68（EV-D68）、腸病毒感染、非脊髓灰質炎（非脊髓灰質炎腸病毒）、流行性斑疹傷寒、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒感染性單核白血球增多症（Epstein-Barr virus）（Mono）、傳染性紅斑（第五病）、幼兒急疹（第六病）、片吸蟲病、薑片吸蟲病、致命性家族性失眠症（FFI）、第五病、絲蟲病、流感（季節性）、食物中毒、由產氣莢膜芽胞梭菌引起之食物中毒、自由生活阿米巴蟲感染、真菌感染、梭桿菌感染（Fusobacterium infection）、氣性壞疽（梭菌性肌壞死）、生殖器疱疹、生殖器疣、地黴病、德國麻疹、格斯曼-施特勞斯-謝恩克爾症候群（Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS）、梨形鞭毛蟲病、鼻疽、顎口線蟲病、淋病、腹股溝肉芽腫、腹股溝肉芽腫（杜諾凡病（Donovanosis））、A型鏈球菌感染、B型鏈球菌感染、瓜納里托病毒（Guanarito virus）、B型流感嗜血桿菌病（Hib或H流感）、流感嗜血桿菌感染、手、足及口病（HFMD）、漢森氏病（Hansen's Disease）、漢坦病毒感染（Hantavirus infection）、漢坦病毒肺部症候群（HPS）、心臟地帶病毒疾病、幽門螺旋桿菌感染、溶血尿毒癥候群（HUS）、腎症候群出血熱（HFRS）、亨德拉病毒感染（Hendra virus infection）、A型肝炎（Hep A）、B型肝炎（Hep B）、C型肝炎（Hep C）、D型肝炎（Hep D）、E型肝炎（Hep E）、疱疹、B型疱疹病毒、單純疱疹、帶狀疱疹、帶狀疱疹VZV（帶狀疱疹）、Hib病、組織漿菌病感染（組織漿菌病）、鉤蟲感染、HPV（人類乳頭狀瘤病毒）、人類博卡病毒感染（bocavirus infection）、人類伊文艾埃里希體病（ewingii埃里希體病）、人類顆粒球性邊蟲病（HGA）、人類免疫缺乏病毒/AIDS（HIV/AIDS）、人類間質肺炎病毒感染、人類單核球性埃里希體病、人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染、人類副流感病毒感染、膜樣絛蟲病、膿皰、流感（flu）、流感（季節性）、侵襲性肺炎鏈球菌病、等孢球蟲病、胡寧病毒（Junin virus）、川崎症候群（Kawasaki Syndrome）、角膜炎、金格桿菌感染（Kingella kingae infection）庫魯病（Kuru）、拉沙熱病（Lassa fever）、拉沙病毒、退伍軍人病（軍團病）、利什曼體病（Leishmaniasis）、麻風（漢森氏病）、鉤端螺旋體病、李氏菌病（李斯特菌（Listeria））、盧約病毒（Lujo virus）、萊姆病（Lyme disease）、淋巴性絲蟲病（象皮病）、淋巴球性脈絡叢腦膜炎（LCMV）、性病淋巴肉芽腫感染（Lymphogranuloma venereum infection，LGV）、馬丘波病毒（Machupo virus）、瘧疾、馬堡病毒感染（Marburg virus infection）、麻疹、類鼻疽（惠特莫耳氏病（Whitmore's disease））、腦膜炎、細菌性腦膜炎、病毒性腦膜炎、腦膜炎球菌病、偏殖器吸蟲病、微孢子蟲病、中東呼吸道症候群（MERS）、傳染性軟疣（MC）、猴痘、單核白血球增多症、蚊蟲傳播性病、MRSA、流行性腮腺炎、鼠類斑疹傷寒（地方性斑疹傷寒）、足菌病、黴漿菌屬生殖道桿菌感染、支原體肺炎、蠅蛆病、奈瑟氏腦膜炎菌（Neisseria meningitidis）、新生兒結膜炎（初生兒眼炎）、立百病毒感染（Nipah virus infection）、奴卡菌病（Nocardiosis）、諾如病毒、盤尾絲蟲病（河盲症）、肝吸蟲病、口瘡病毒（口瘡）、巴西副球黴菌病（南美洲芽生菌病）、肺吸蟲病、麻痹性貝毒症（麻痹性貝毒症，雪卡毒素）、巴氏桿菌症（Pasteurellosis）、PEP、寄生蟲感染、百日咳（百日咳）、紅眼病、肺炎鏈球菌病、肺炎鏈球菌感染、肺囊蟲肺炎（PCP）、肺炎、肺鼠疫、脊髓灰質炎（脊髓灰質炎）、小兒麻痹症、麻痹症、脊髓灰白質炎病毒感染、龐提亞克熱（Pontiac fever）、波瓦生病毒病（Powassan virus disease）、普雷沃氏菌感染（Prevotella infection）、原發性阿米巴腦膜腦炎（PAM）、進行性多灶性腦白質病、原蟲傳染、鸚鵡病（鸚鵡熱）、膿皰型皮疹病（天花、猴痘、牛痘）、狂犬病、浣熊蛔蟲、鼠咬熱、水景滋生性疾病、回歸熱、呼吸道合胞病毒感染、瑞氏症候群（Reye's Syndrome）、鼻芽孢蟲病、鼻病毒感染、立克次體感染（Rickettsial infection）、立克次體病（落基山斑點熱）、里夫特山谷熱（Rift Valley fever，RVF）、癬、輪狀病毒感染、風疹、薩比亞病毒（Sabia virus）、沙門氏菌（Salmonella）、副傷寒沙門氏菌感染、傷寒沙門氏菌感染、沙門氏菌病、SARS（嚴重急性呼吸道症候群）、疥瘡、猩紅熱、血吸蟲病、鯖魚亞目、敗血症、敗血性休克、敗血性鼠疫、嚴重急性呼吸道症候群（SARS）、產生志賀樣毒素之大腸桿菌、志賀桿菌、志賀桿菌病、帶狀疱疹、帶狀疱疹（帶狀疱疹）、天花、口瘡（口瘡病毒）、孢子絲菌病、立克次體斑點熱、聖路易腦炎病毒病（St. Louis encephalitis virus disease）、葡萄球菌感染、葡萄球菌感染（抗甲氧西林性（MRSA））、葡萄球菌食物中毒、葡萄球菌感染（萬古黴素中介（VISA））、膿毒性咽喉炎、A型鏈球菌病（侵襲性）（Strep A（侵襲性））、B型鏈球菌病（Strep-B）、鏈球菌毒素休克症候群、桿線蟲病、亞急性硬化性泛腦炎、梅毒、條蟲病、破傷風感染、蜱傳病、鬚癬、頭癬、體癬、股癬、手癬、黑癬、足癬、甲癬、花斑癬、毒素休克症候群、蛔蟲症（眼幼蟲移行症（OLM））、蛔蟲症（內臟幼蟲移行症（VLM））、弓蟲病、沙眼、毛線蟲病（Trichinellosis）、滴蟲病、旋毛蟲感染（旋毛蟲病）、鞭蟲病（鞭蟲感染）、肺結核（TB）、土拉菌病（兔熱病）、傷寒熱、D型傷寒熱、斑疹傷寒、斑疹傷寒熱、解脲支原體感染、陰道炎、山谷熱、變異型庫賈氏病（Variant Creutzfeldt-Jakob disease，vCJD、nvCJD）、水痘（水痘）、委內瑞拉馬腦炎（Venezuelan equine encephalitis）、委內瑞拉出血熱、霍亂弧菌（霍亂）、副溶血弧菌腸炎（Vibrio parahaemolyticus enteritis）、創傷弧菌感染、弧菌病、病毒感染、病毒出血熱、病毒出血熱（埃博拉、拉沙、馬堡）、病毒性出血熱（VHF）、病毒性肺炎、西尼羅河病毒病（West Nile virus disease）、西部馬腦炎病毒病、白毛症（白癬）、百日咳、黃熱病、耶爾森菌（耶爾森氏菌）、假結核耶爾森菌感染、耶爾森菌病、鐮孢（Zeaspora）、寨卡熱（Zika fever）、寨卡病毒、先天性寨卡病毒病、非先天性寨卡病毒病、寨卡病毒感染（寨卡）、先天性寨卡病毒感染、非先天性寨卡病毒感染及接合菌病。在各種實施例中，治療可藉由所揭示方法及組合物治療之感染性疾病同時避開健康細胞。

在一個實施例中，本發明為一種活化個體中之至少一個γδ T細胞的方法，其包含投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。

在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞增殖的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。

在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞脫粒的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。

在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞殺滅活性（例如T細胞介導之殺滅活性）的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞殺滅活性（例如T細胞介導之殺滅活性）同時避開健康細胞的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。

在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞毒性的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞毒性同時避開健康細胞的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。

在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞動員的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。

在一個實施例中，本發明為一種增加個體中之γδ T細胞存活的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。

在一個實施例中，本發明為一種增加個體中對γδ T細胞耗竭之抗性的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。

根據本發明之另一態樣，提供一種刺激個體之免疫反應的方法，該方法包含以有效刺激免疫反應之量向該個體投與抗Vδ1抗體或其抗原結合片段。 抗體或其抗原結合片段之用途

根據本發明之另一態樣，提供如本文所述之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段用於研究抗原識別、活化、信號轉導或γδ T細胞（尤其Vδ1 T細胞）之功能的用途。如本文所描述，抗體已展示在可用於研究γδ T細胞功能之分析中具有活性。此類抗體亦可用於誘導γδ T細胞之增殖，因此可用於擴增γδ T細胞（諸如Vδ1 T細胞）之方法中。

結合於Vδ1鏈的抗體可用於偵測γδ T細胞。舉例而言，抗體可用可偵測標記或報導分子標記，或用作捕捉配位體以選擇性地偵測及/或分離樣品中之Vδ1 T細胞。標記抗體可用於此項技術中已知之許多方法，例如免疫組織化學和ELISA。

可偵測標記或報導分子可為放射性同位素，諸如 ³H、 ¹⁴C、 ³²P、 ³⁵S或 ¹²⁵I；螢光或化學發光部分，諸如螢光素異硫氰酸鹽（fluorescein isothiocyanate）或若丹明（rhodamine）；或酶，諸如鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根過氧化酶或螢光素酶。應用於本發明抗體之螢光標記接著可用於螢光活化細胞分選（FACS）方法中。

因此，在各種實施例中，本發明包括活體內調節γδ T細胞之方法、結合γδ T細胞之方法、靶向γδ T細胞之方法、活化γδ T細胞之方法、增殖γδ T細胞之方法、擴增γδ T細胞之方法、偵測γδ T細胞之方法、引起γδ T細胞脫粒之方法、引起γδ T細胞介導之殺滅活性的方法、選擇抗體或其抗原結合片段之方法，所述方法包含向個體投與如本文所述之抗γδ抗體或其抗原結合片段的步驟。 用於調節 γδ T 細胞之藥劑

如本文所述之抗vδ1抗體或其抗原結合片段可用於當場（亦即，活體內）調節或適用於調節患者中之δ可變1鏈（Vδ1）T細胞。抗體或其抗原結合片段可包含於藥劑中以達成此類目的。

Vδ1 T細胞之調節可包括： - 例如藉由選擇性地增加Vδ1 T細胞之數目或提高Vδ1 T細胞之存活來擴增Vδ1 T細胞； - 例如藉由增加Vδ1 T細胞效力，亦即增加目標細胞殺滅來刺激Vδ1T細胞； - 例如藉由增加Vδ1 T細胞之持久性來防止Vδ1 T細胞耗竭； - 使Vδ1 T細胞脫粒； - 增加NCR表現； - 增加4-1BB表現； - 例如藉由下調Vδ1 TCR細胞表面表現，亦即藉由引起Vδ1 TCR內化或減少Vδ1 TCR蛋白之表現或阻斷Vδ1 TCR結合來免疫調節Vδ1 T細胞；及/或 - 下調TCR/CD3複合物。

不同於先前技術之集中於耗盡Vδ1 T細胞的抗Vδ1抗體，本發明之抗體可用於經由TRDV1結合域活化Vδ1 T細胞。雖然其可引起其結合之T細胞上的TCR下調，但其不引起Vδ1 T細胞耗盡，而實際上其刺激T細胞，因此可用於將得益於此T細胞區室活化之治療背景。經由TCR下調、CD3下調、諸如CD25及Ki67之活化標記物及脫粒標記物CD107a的變化可顯而易見Vδ1 T細胞之活化。Vδ1 T細胞之活化又觸發諸如INFγ及TNFα之發炎性細胞介素的釋放，從而促進免疫許可。調節 V δ 1+ 細胞上之免疫細胞標記物之藥劑

抗體或其抗原結合片段在向患者投與後可調節Vδ1+細胞之免疫細胞標記物。

亦可藉由量測γδ T調節來評估本文所述之抗體或其抗原結合片段對於其治療用途的適合性。舉例而言，藉由量測模型系統中Vδ1+ T細胞上存在之CD25或CD69或CD107a之位準的變化。此類標記物通常用作淋巴球調節（例如增殖或脫粒）之標記物且可在施加如本文所述之抗體或其抗原結合片段之後例如藉由流動式細胞測量術量測。意外地，在此類評估（例如參見例如實例7、17、18）期間，觀測到如本文所述之抗體賦予目標Vδ1+ T細胞上可量測地較高位準之CD25或CD69或CD107a位準。視情況，接著可比較模型系統中測試之Vδ1+細胞或其群體之表型變化與當替代性比較抗體（例如OKT-3、TS8.2等）施加至該等同等γδ T細胞時之表型變化。

因此，在本發明之一個態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的治療用途的方法，其包含向包含Vδ1+細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且測定對Vδ1+細胞之表面上的CD25及/或CD69及/或CD107a之位準的作用。可在一段時間內測定/量測對CD25、CD69及/或CD107a之位準的作用。應瞭解，作用可與在相同時間段內不將該抗體施加至該細胞時Vδ1+細胞之表面上的CD25及/或CD69及/或CD107a之位準相比來量測。在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段之方法，其藉由添加該等抗體至包含Vδ1+細胞之細胞群體且接著量測該等Vδ1+細胞之表面上CD25或CD69或CD107a之位準（或表現）。調節 V δ 1+ 細胞之生長特性或數目的藥劑

抗體或其抗原結合片段可在向患者投與後調節Vδ1+細胞之生長特性。舉例而言，抗體或其抗原結合片段可擴增Vδ1+細胞。

一種量測γδ T增殖之替代方法可包括當將如本文所述之抗體或其抗原結合片段施加至含有該等細胞之模型系統時量測Vδ1+細胞之相對數目隨著時間推移的變化。意外地，在此類評估期間，觀測到如本文所述之抗體能夠可量測地增加該等Vδ1+ T細胞之數目（例如參見實例10、17和18）。視情況，接著可將此數目變化與當將替代性比較抗體施加（例如抗OKT3）至該等模型系統時觀測到的數目變化相比。

因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且測定對群體中之Vδ1+細胞之數目的作用。可在一段時間內測定/量測對細胞數目之作用。應瞭解，作用可與當在相同時間段內該抗體未施加至細胞群體時觀測到的對細胞數目之作用相比來量測。在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至包含Vδ1+細胞之細胞群體且接著隨著時間推移量測該等細胞之數目。調節 V δ 1+ 細胞之增殖能力及數目的藥劑

如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈之理想治療抗體或其抗原結合片段可為能夠增強活體內Vδ1+細胞之增殖的抗體或其抗原結合片段。接著此類抗體可用作經設計以特異性地增加個體或患者中之Vδ1+細胞數目的藥劑。舉例而言： 癌症：

已報導Vδ1+細胞數目之相對增加，作為與許多癌症之結果改善相關聯的陽性預後指示（例如參見Gentles等人（2015） Nature Immunology 21: 938-945；Wu等人（2019）Sci. Trans. Med. 11（513）: eaax9364；Catellani等人（2007）Blood 109（5）: 2078-2085）。在一個實施例中，本文呈現一種能夠原位增加癌症患者體內Vδ1+細胞之相對或絕對數目的藥劑。 病原性 / 寄生蟲 / 病毒感染 ：

在針對諸多獲得性病原性/寄生蟲/病毒感染之宿主防禦期間觀察到Vδ1+細胞富集。關於近期一般性評論，參見Zhao等人（2018） Immunol. Res. 2018:5081634。此外，Vδ1+數目增加亦視為能夠預防多種DNA及RNA病毒感染。舉例而言，數目增加亦視為在與同種異體移植相關之CMV感染期間具有保護性（參見van Dorp等人（2011） Biology of Blood and Marrow Transplantation 17（2）: S217）。另外，在具有冠狀病毒感染之患者中Vδ+細胞數目增加（Poccia等人（2006） J. Infect. Dis. 193（9）: 1244-1249）。

在一個實施例中，本文呈現一種能夠增加具有病原性感染之個體或患者體內Vδ1+細胞之相對或絕對數目的藥劑。 幹細胞移植：

一般在造血幹細胞移植期間，Vδ1+細胞數目增加亦與較少疾病復發、較少病毒感染、較高總存活率及無病存活期及有利臨床結果相關聯（例如參見Aruda等人（2019）Blood 3（21）: 3436-3448及參見Godder等人（2007）Bone Marrow Transplantation 39: 751-757）。因此，在另一實施例中，本文呈現一種能夠增加個體體內Vδ1+細胞之相對或絕對數目的藥劑，作為支持幹細胞移植之治療方案之一部分。

因此，特別需要能夠優先或特異性地原位增加Vδ1+細胞數目之藥劑。 維持或誘導或增加 V δ 1+ 細胞之細胞介素分泌的藥劑

細胞介素係由免疫系統之特異性細胞分泌的一大組蛋白質、肽或醣蛋白。其為介導及調控免疫性、發炎及血細胞生成之一類信號傳導分子。多種細胞介素經由直接或間接調節腫瘤及細胞微環境、自體免疫組織及相關微環境或者病毒感染組織或細胞環境而參與改善疾病之徵象及症狀。示例性促炎性細胞介素包括腫瘤壞死因子-α（TNFα）及干擾素-γ（IFNγ）。

然而，許多此類細胞介素在全身給藥時展現出不利毒性。舉例而言，雖然TNFα可誘發移植腫瘤之出血性壞死，且已報導其在與其他化學治療藥物組合時發揮協同抗腫瘤作用，但利用全身重組人類TNFα（rhTNFα）之多個臨床試驗已突出顯示顯著的劑量限制副作用，包括低血壓、僵硬、靜脈炎、血小板減少、白血球減少及肝毒性、發熱、疲勞、噁心/嘔吐、不適及虛弱、頭痛、胸悶、下背痛、腹瀉及呼吸短促。

重組IFNγ之使用亦面臨類似全身毒性挑戰。舉例而言，儘管在癌症背景下IFNγ可發揮有利的多效性作用，包括MHC I類及II類上調以刺激抗腫瘤免疫、增加T細胞浸潤、賦予抗血管生成作用、誘導趨化介素/細胞介素分泌及發揮直接癌細胞抗增殖作用，但亦觀測到有害副作用。此等副作用包括發熱、頭痛、發冷、疲勞、腹瀉、噁心、嘔吐、厭食、肝轉胺酶短暫增加及顆粒球及白血球計數短暫減少。

最近關於全身重組TNFα及IFNγ之潛能及限制的評述，參見Shen等人（2018）Cell Prolif. 51（4）: e12441。

因此，需要對此類細胞激素更原位之控制，使此類細胞激素更局部化，更組織或細胞特異性地產生此類細胞激素。舉例而言，提出促炎性細胞介素之更受控制之表現或誘導為使「冷」腫瘤變成「熱」腫瘤之一種方法。由於亦觀測到CD45+ T細胞之數目或密度增加，故熱腫瘤有時亦稱為「T細胞發炎」。關於近期評述，參見Bonaventura等人（2019）Front. Immunol. 10: 168。

出於此類原因，如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的理想治療性抗體或其抗原結合片段可為可維持或增強或誘導活體內Vδ1+細胞中之細胞介素分泌的抗體或其抗原結合片段。接著此類抗體可用作藥劑，該等藥劑經設計以特異性地增加或誘導個體或患者中之細胞介素且其方式更局部化，較少全身性，且與該個體或患者中之Vδ1+細胞之分佈更加相關。

值得注意地，當如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體施加至Vδ1+細胞時，觀測到顯著較高位準之分泌之細胞介素。更具體而言且作為非限制性實例，觀測到顯著較高位準之TNFα及IFNγ。參見例如實施例15。

因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且測定由細胞群體產生之至少一種細胞介素之量。可在一段時間內測定/量測所產生之細胞介素之量，且視情況與當未將該抗體施加至細胞群體時在相同時間段內觀測到的量相比。在一個實施例中，當向細胞群體投與抗體時所產生之細胞介素的觀測位準相對於未施加抗體時所產生之細胞介素位準超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約50%、超過約100%、超過約150%、超過約200%、超過約250%、超過約300%、超過約350%、超過約400%、超過約450%、超過約500%、超過約1000%。在本發明之另一態樣中，細胞介素為促炎性細胞介素。在本發明之另一態樣中，細胞介素為TNF-α細胞介素。在本發明之另一態樣中，為IFN-γ細胞介素。

在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至包含Vδ1+細胞之細胞群體且接著量測所產生之至少一種細胞介素之位準。在本發明之另一態樣中，所量測之細胞介素為TNF-α細胞介素及/或IFN-γ細胞介素。

在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該抗體或其抗原結合片段施加至包含Vδ1+細胞之細胞群體，且藉由測定所產生之促炎性細胞介素之量及/或腫瘤或腫瘤微環境中存在之CD45+ T細胞之數目或密度來量測抗體對調節更冷或冷腫瘤，變成較熱或熱腫瘤之作用。 維持或誘導或增加 Vδ1+ 細胞之顆粒酶 B 活性的藥劑

顆粒酶B係一種通常在自然殺手細胞（NK細胞）及細胞毒性T細胞之顆粒中發現之絲胺酸蛋白酶。其連同成孔蛋白穿孔素一起由此等細胞分泌以介導目標細胞（諸如病變細胞）中之細胞凋亡。

當在模型系統中Vδ1+細胞在與目標病變細胞（諸如癌細胞）之共培養物中培育時，可在目標病變細胞中在溶解之前量測顆粒酶B之位準及活性。值得注意地，當如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段施加至此類模型系統中Vδ1+細胞與癌細胞之此類共培養物中時，在細胞死亡前觀測到病變癌細胞中之顆粒酶B位準及活性較高（參見例如實例16）。

因此，在本發明之另一態樣中，提供一種用於評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞及病變細胞（諸如癌細胞）之共培養物投與抗體或其抗原結合片段且量測對共培養物中由病變細胞產生之顆粒酶B之量的作用。可在一段時間內測定/量測所產生之細胞介素之量，且視情況與當未將該抗體施加至該共培養物時在相同時間段內觀測到的量相比。在一個實施例中，當將該抗體施加至該共培養物時量測到之顆粒酶B的位準相對於未施加該抗體時所觀測到之顆粒酶B位準超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%、超過約50%、超過約70%、超過約80%、超過約90%、超過約100%、超過約200%。

在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至包含Vδ1+細胞之細胞群體且接著量測病變細胞中顆粒酶B之量或活性。 特異性上調 V δ 1+ T 細胞上 4-1BB （ CD137 ） 之表現的藥劑

4-1BB（CD137）係TNFR超家族之成員，為誘導性T細胞共刺激分子。除少數例外，4-1BB之表現係活化依賴性的。通常，4-1BB在習知（αβ）休眠T細胞或相關T細胞株上不太能偵測到。然而，當多種促效劑單獨或與APC組合對習知T細胞活化時，4-1BB穩定上調，該等促效劑諸如盤結合之抗CD3、伴刀豆球蛋白A、植物血球凝集素、介白素（IL）-2、IL-4及CD28以及佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯及離子黴素。但是，雖然已知此類製劑可普遍上調T細胞，但仍需要不太像大錘之更具靶向性方法，以避免抗CD3藥劑及其類似物常賦予之過度刺激。此外，且儘管已經充分研究4-1BB在『習知』αβ T細胞中之作用及功能，但較少探索其在γδ T細胞中之作用。然而，在至少一個報導中，Lee等人2013（https://doi.org/10.1002/eji.201242842）證實，同時4-1BB正常不在休眠人類周邊血液人類γδ T細胞（亞型未完全界定，可能Vγ9Vδ2為主）上表現，但在IPP/IL-2細胞介素存在下可實現4-1BB上調，持續7天。此外，作者接著證實在授受性小鼠模型中所得到之γδ T細胞更有效地預防李斯特菌感染。最近，Park及Lee 2021（https://doi.org/10.1038/s12276-021-00576-0）與此等觀測結果一致，至少對於周邊血液主要細胞類型如此，其中其陳述已知4-1BB增強Vγ9Vδ2 T細胞（同時亦承認作用及機制仍不清楚）。因此，需要特異性增強γδ T細胞上4-1BB之表現以治療疾病或病症，由此改善疾病或病症之至少一種徵象或症狀的藥劑。此對於原位情況尤為如此，其中且如本文中其他地方所論述，此類細胞包括在組織中存在之Vδ1+ T細胞，常視為『休眠』。因此，在另一實施例中，本文呈現一類能夠顯著增加Vδ1+ T細胞中之4-1BB位準的高親和力人類抗Vδ1抗體（參見圖64）。且在另一實施例中，本文呈現一類能夠顯著增加組織衍生之Vδ1+ T-細胞中之4-1BB位準的高親和力人類抗Vδ1抗體。利用西達克後檢驗，藉由正常單因子ANOVA，顯著增加可例如為p＜0.05。上調 V δ 1+ T 細胞上天然細胞毒性受體 （ NCR ） 之表現的藥劑

如本文中其他地方所論述，所需藥劑可為特異性靶向且活化大部分所需T細胞子集之藥劑；具體而言，靶向且活化Vδ1+ T細胞之藥劑。假定此類Vδ1+ T細胞藉助於包括經由天然細胞毒性受體（NCR）接合之感測機制，能夠識別及區分應激或失調『自身』標記（諸如在感染細胞或癌細胞上發現之彼等標記），理想藥劑可為能夠上調Vδ1+ T細胞上之NCR的藥劑。在本文呈現之研究（參見圖65）中，所研究之所有親和力成熟之抗Vδ1+抗體在擴展之PBMC培養模型中賦予Vδ1+ T細胞上之NCR上調。 擴增多株 V δ 1+ 細胞群體之藥劑

理想抗體藥劑亦可為經設計以確保擴增之Vδ1+細胞在高變CDR3序列層面下不會變得太過純系集中之抗體藥劑。因此，可如此設計一種理想抗體藥劑，以避免藉由結合於特異性或『專用』δ1+ CDR3序列互補位而誘發增殖Vδ1+細胞。確切而言，抗體可經由所有Vδ1+ T細胞受體上存在之保守生殖系序列且以非γ-鏈依賴性方式結合，而非僅結合於由Vδ1+細胞子集呈現之序列。

因此，理想抗體藥劑可刺激Vδ1+細胞擴增以產生含有CDR3序列之混合物的多個Vδ1+細胞。此又將產生在δ可變1鏈上呈現不同CDR3序列的Vδ1+細胞之活體內擴增之異質多株群體。值得注意地，在對藉由將如本文所述之抗體或其抗原結合片段添加至含有Vδ1+細胞之免疫細胞之起始群體的方法產生之擴增之Vδ1+細胞群體進行分析期間，藉由基於RNAseq之方法觀測到廣泛多株性，該等方法經設計以經由所提取之RNA之CDR3高變區進行定序（參見例如實例10）。

因此，在一個態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且測定擴增之Vδ1+細胞之多株性。期望抗體藥劑產生含有複數個Vδ1+ CDR3序列之擴增之多株群體。可使用此項技術中已知之方法，諸如藉由能夠分析該等Vδ1+細胞之Vδ1鏈高變CDR3含量的核酸定序方法來測定多株性。 長時間使多株 V δ 1+ 細胞擴增之藥劑

理想抗體藥劑可能夠增強或促進或刺激初級Vδ1+細胞之增殖而不會在活體內耗竭此類細胞。舉例而言且藉助於比較，抗CD3藥劑，諸如OKT3（例如莫蘆單抗（Muronomab））雖然能夠擴增CD3陽性T細胞，但亦可能耗竭或誘發無反應性。為評估如本文所述且結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體驅動活Vδ1+細胞之持續細胞分裂的能力，進行長期增殖研究。值得注意地，此等研究顯示，如本文所述且結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體能夠驅動活且在功能上具有細胞毒性之Vδ1+細胞的細胞分裂/增殖達40天（參見例如實例10）。

在一個實施例中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且監測Vδ1+細胞分裂發生之時長。理想地，抗體能夠刺激Vδ1+細胞分裂達5至60天之時間段，諸如至少7至45天、7至21天或7至18天。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之抗體或其抗原結合片段，其結合於γδ TCR之Vδ1鏈，且當投與患者時，能夠刺激Vδ1+細胞分裂以增加數目，使數目增加至少2倍、數目增加至少5倍、數目增加至少10倍、數目增加至少25倍、數目增加至少50倍、數目增加至少60倍、數目增加至少70倍、數目增加至少80倍、數目增加至少90倍、數目增加至少100倍、數目增加至少200倍、數目增加至少300倍、數目增加至少400倍、數目增加至少500倍、數目增加至少600倍或數目增加至少1,000倍。

在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至Vδ1+細胞或含有Vδ1+細胞之混合細胞群體且接著隨著時間推移量測Vδ1+細胞數目。 經由靶向 V δ 1+ 免疫細胞調節非 V δ 1+ 免疫細胞之藥劑

亦可藉由量測Vδ1+細胞介導之對其他免疫細胞之調節來評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，可在如本文所述之抗體或其抗原結合片段施加至包含混合免疫細胞群體之模型系統，諸如包含人類組織αβ細胞及γδ T細胞之模型系統後，量測在非γδ T細胞『部分』中觀測到之變化。此外，該等模型中對非γδ細胞類型之作用可藉由流動式細胞測量術量測。舉例而言，藉由量測在添加如本文所述之抗體或其抗原結合片段至包含γδ T細胞及非γδ T細胞之混合培養物時CD8+ αβ T細胞數目之相對變化。視情況，接著可將觀測到的非γδ T細胞CD8+淋巴球群體之數目或表型之變化與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該混合群體時數目之變化進行比較。

因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞及Vδ1陰性免疫細胞之混合免疫細胞群體或組織投與抗體或其抗原結合片段且量測對Vδ1陰性免疫細胞之作用。可在一段時間內測定/量測該作用，且視情況與當未施加該抗體時在相同時間段內在Vδ1陰性細胞中觀測到之作用相比。該作用可量測為Vδ1陰性免疫細胞之數目的變化。舉例而言，相對於當未施加該抗體時觀測到之位準，抗體可使Vδ1陰性免疫細胞之數目增加超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%、超過約50%、超過約70%、超過約80%、超過約90%、超過約100%、超過約500%。

在本發明之另一態樣中，調節之Vδ1陰性細胞為CD45+細胞。在本發明之另一態樣中，調節之細胞為αβ T細胞。在本發明之另一態樣中，調節之αβ+細胞為CD8+淋巴球。在本發明之另一態樣中，調節之αβ T細胞或其群體呈現細胞分裂增強之證據。在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由向包含Vδ1+細胞及Vδ1陰性免疫細胞之混合免疫細胞群體投與該等抗體且接著量測由該等抗體或其抗原結合片段所調節之Vδ1+細胞賦予的對Vδ1陰性細胞群體之作用。

視情況，且在由如本文所述之抗體或其抗原結合片段賦予的「Vδ1+細胞介導之免疫系統調節」期間，亦觀測Vδ1+細胞數目隨之增加。雖然不受此理論限制，但該Vδ1+細胞數目增加可能為驅動共同存在之Vδ1陰性免疫細胞，諸如αβ T細胞隨之擴增的原因。一種替代假設可為抗體誘導之細胞介素自Vδ1+ T細胞之分泌刺激Vδ1陰性免疫細胞之擴增。

在本發明之另一態樣中，將觀測到之αβ+ CD8+淋巴球群體之增加與諸如OKT3抗體或替代抗Vδ1抗體之比較抗體進行比較。在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至包含Vδ1+ T細胞及αβ T細胞之混合免疫細胞群體且接著隨著時間推移量測CD8+ αβ+ T細胞淋巴球之數目。 調節腫瘤浸潤性淋巴球 （ TIL ） 之藥劑

亦可藉由量測模型系統中賦予之對腫瘤浸潤性群體（TIL）之作用來評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段。意外地（參見例如實例18），在此類評估期間，如本文所述之抗體在人類腫瘤中可量測地調節TIL群體。舉例而言，在如本文所述之抗體或其抗原結合片段施加至諸如人類腎細胞癌之人類腫瘤後，量測γδ+淋巴球TIL群體或非γδ淋巴球TIL群體之數目或表型的變化。視情況，接著可將觀測到的γδ+淋巴球TIL群體或非γδ淋巴球TIL群體之數目或表型之變化與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該模型系統時觀測到的變化進行比較。

因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向位於人類腫瘤中或源於人類腫瘤之TIL投與抗體或其抗原結合片段且測定對TIL之數目的作用。可在一段時間內測定/量測該作用，且視情況與當未施加該抗體時在相同時間段內觀測到之TIL數目相比。該作用可為TIL數目增加。舉例而言，相對於當未施加該抗體時觀測到之TIL數目，抗體可使TIL數目增加超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%、超過約50%、超過約70%、超過約80%、超過約90%、超過約100%。在另一態樣中，觀測數目之TIL為γδ+淋巴球TIL細胞及/或非γδ淋巴球TIL細胞。

在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR細胞抗體之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由施加該等抗體至位於人類腫瘤中或源於人類腫瘤之TIL且接著在一段時間內量測TIL細胞數目之變化。 調節人類 V δ 1+ 細胞毒性之藥劑

亦可藉由量測賦予之對Vδ1+介導之細胞毒性之作用來評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段。意外地，在如本文所述之抗體之此類評估期間（例如參見實例19及27），觀測到可量測地增強的Vδ1+介導之對細胞之細胞毒性。舉例而言，在抗體或其抗原結合片段施加至包括包含Vδ1+細胞及該等癌細胞之混合培養物的模型系統後，觀測到癌細胞數目減少或殺滅之癌細胞數目增加。視情況，接著可將癌細胞數目減少或殺滅之癌細胞數目增加與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該等模型系統時之結果進行比較。

因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含將抗體或其抗原結合片段施加至包含Vδ1+細胞及癌細胞之混合細胞群體且量測Vδ1+細胞對癌細胞之細胞毒性。細胞毒性可藉由在一段時間內死癌細胞數目之增加來量測，視情況與當未施加該抗體至混合細胞群體時在相同時間段內觀測到的死癌細胞數目進行比較。舉例而言，相對於當未施加該抗體時觀測到之死細胞數目，當施加該抗體時觀測到之死細胞增加可超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%、超過約50%、超過約70%、超過約80%、超過約90%、超過約100%、超過約200%、超過約500%。

在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR細胞之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體添加至包含人類Vδ1+細胞及癌細胞之該混合免疫細胞群體且接著隨著時間推移量測死癌細胞之增加。調節 V δ 1+ 細胞目標與效應細胞比 （ T:E 比） 之藥劑

亦可藉由測定目標細胞與效應細胞比，量測該等抗體如何增強Vδ1+介導之對癌細胞之細胞毒性來評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段，其中在模型系統中殺滅50%目標細胞（EC50）以評估該等抗體作為潛在藥劑。舉例而言，混合培養物包含目標癌細胞與人類Vδ1+效應細胞。意外地，在此類評估（例如參見例如實例19）期間，如本文所述之抗體在模型系統中有利地調節EC50 T:E比。此類調節可量測為在設定時間內觀測到癌細胞50%殺滅所需之Vδ1+細胞數目。此亦可報導為對該等癌細胞之細胞毒性的變化或改善倍數或改善百分比。視情況，接著可將本發明之抗體賦予之T:E比與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該等模型系統時之T:E比進行比較。在一些情況下，與單特異性抗體相比，本發明之多特異性抗體甚至在較低E:T比下仍呈現出改善對癌細胞之細胞毒性的機會。

因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含施加抗體或其抗原結合片段至包含人類Vδ1+細胞及癌細胞之混合細胞群體且量測殺滅50%癌細胞所需之Vδ1+細胞數目。此可相對於在未施加該抗體下視情況在相同時間段內殺滅50%癌細胞所需之Vδ1+細胞數目量測。舉例而言，相對於當未施加該抗體時殺滅50%癌細胞所需之Vδ1+細胞數目，當施加該抗體時殺滅50%癌細胞所需之Vδ1+細胞數目的減少可大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、大於約70%、大於約80%、大於約90%、大於約100%、大於約200%、大於約500%。

在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由添加該等抗體至包含Vδ1+細胞加癌細胞之該細胞群體且接著量測殺滅癌細胞50%所需之Vδ1+細胞數目。增強 V δ 1+ 細胞之 EC50 細胞毒性的藥劑

一種量測觀測到的人類Vδ1+細胞或其群體之增強之細胞毒性的替代方式係在條件A（諸如起始對照）下在設定時間段內量測殺滅50%癌細胞所需之細胞數目，且將此與在條件B（諸如在施加如本文所述之本發明抗體時）下在設定時間段內殺滅50%癌細胞所需之細胞數目進行比較。

雖然認識到存在多種量測此類參數之方式，但為有助於理解，將概述以下非限制性假設實例：

假設，效應細胞細胞毒性之增強可如下量測：在條件A（對照處理）下，可觀測到，在設定時間段（例如5小時）內殺滅50%癌細胞需要1000個Vδ1+細胞。在條件B（例如施加本文所述之本發明抗體）下，可觀測到，在相同時間段內殺滅50%癌細胞需要500個Vδ1+細胞。因此，在此實例中，抗體之施加使Vδ1+細胞群體之細胞毒性增強200%：（1000/500） × 100= 200%

舉例而言，（參見例如實例19至21），意外地，已針對如本文所述之本發明抗體觀測到此類增強百分比。

在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由添加該等抗體至包含Vδ1+細胞及癌細胞之該混合免疫細胞群體且確定相對於未施加該抗體至該細胞混合物之同等或對照實驗的細胞毒性之相對變化或變化百分比。增強 V δ 1+ 細胞之病變細胞特異性同時避開健康細胞的藥劑

另一種評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段的方法為量測該等抗體如何調節病變細胞特異性細胞毒性。意外地，在此類研究期間，發現此類抗體可特異性地增強Vδ1+細胞對諸如癌細胞之病變細胞的特異性殺滅（例如參見例如實例19及27），同時避開健康或非病變細胞。投與患者以改善癌症症狀之理想抗體藥劑將賦予增強的特異性針對病變細胞之細胞毒性，同時避開健康細胞。且可稱增強效應細胞特異性針對病變細胞之細胞毒性的藥劑展現比不選擇性地增強效應細胞特異性針對該等病變細胞之細胞毒性的藥劑增強的治療指數（TI）。治療指數亦稱為治療比且為藥物之相對安全性的定量量測。其為引起治療作用之治療劑之量與例如藉由引起相關或有關健康細胞群體之不當死亡而引起毒性之量的比較。可藉由在模型系統中量測如本文所述之抗體或其抗原結合片段使Vδ1+細胞相對於及越過健康細胞選擇性殺滅病變細胞之能力變化或增強或成倍提高的能力來評估其。舉例而言，該模型系統可包含Vδ1+效應細胞、癌細胞及對照細胞（諸如健康細胞）。視情況，接著可將本發明之抗體賦予之選擇性殺滅病變細胞的提高倍數與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該等模型系統時觀測到之提高倍數進行比較。

可在包含Vδ1+細胞、病變細胞及健康細胞之培養物中量測Vδ1+細胞對病變細胞特異性及病變細胞特異性之增強。舉例而言，可藉由觀測由Vδ1+細胞殺滅之癌細胞數目且接著比較由Vδ1+細胞殺滅之健康細胞數目來量測針對病變細胞之Vδ1+特異性。此類比較可藉由在亦含有Vδ1+細胞之模型系統中包括同等數目之病變細胞及健康細胞（例如「三培養物」）來控制。亦可考慮替代比較方法-例如當分析或設備限制降低在單個分析中同時區分及追蹤所有三個細胞類型或更多細胞類型（包括Vδ1+細胞、病變細胞及非病變細胞）之能力時。在該等情況下，在一個實驗中比較Vδ1+細胞對病變細胞之細胞毒性且接著在另一同等實驗中比較Vδ1+細胞對健康細胞之細胞毒性提供此類研究之替代方法。

在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞及目標細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且量測對目標細胞之細胞毒性。在一個實施例中，可將對第一目標細胞類型之細胞毒性特異性與觀測到之對第二目標細胞類型之細胞毒性進行比較，因此可使用不同目標細胞類型重複該方法。在本發明之另一態樣中，第一目標細胞類型為病變細胞且第二目標細胞類型為對照細胞，諸如健康細胞或具有與第一目標細胞類型不同疾病之細胞。

在本發明之另一態樣中，提供一種用於選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其中量測由該抗體賦予之對Vδ1+細胞對（i）第一細胞類型及（ii）第二細胞類型之細胞毒性的作用且比較。在本發明之另一態樣中，由此選擇一種抗體，其增強對第一細胞類型之特異性細胞毒性多於對第二細胞類型之特異性細胞毒性。在本發明之另一態樣中，第一細胞類型為病變細胞且第二細胞類型為健康細胞。

如本文所述，分析中使用之抗體或其抗原結合片段可呈現在表面，例如細胞（諸如包含Fc受體之細胞）之表面上。舉例而言，抗體或其抗原結合片段可呈現在THP-1細胞，諸如TIB-202™細胞（可自美國菌種保存中心（ATCC）獲得）之表面上。或者，抗體或其抗原結合片段可直接用於分析中。

在此類功能分析中，可藉由計算半最大濃度來量測輸出，該半最大濃度亦稱為「EC50」或「50%有效濃度」。術語「IC50」係指抑制濃度。EC50與IC50兩者均可使用此項技術中已知之方法，諸如流動式細胞測量法來量測。在一些情況下，EC50及IC50為相同值或可視為同等。舉例而言，抑制（例如殺滅）某一細胞類型50%所需之效應細胞的有效濃度（EC）亦可視為50%抑制濃度（IC）。為避免疑問，當提及抗體時，使用IgG1格式化抗體提供本申請案中之EC50值。為求同等值，容易基於抗體格式之分子量來轉化此類值，如下：（µg/ml） / （以kDa為單位之MW） = µM

對於本文所述之親本純系，抗體（或片段）結合時使γδ TCR下調之EC50可小於0.50 µg/ml，諸如小於0.40 µg/ml、0.30 µg/ml、0.20 µg/ml、0.15 µg/ml、0.10 µg/ml、0.06 μg/ml或0.05 µg/ml。在一較佳實施例中，抗體（或片段）結合時使γδ TCR下調之EC50小於0.10 µg/ml。詳言之，抗體（或片段）結合時使γδ TCR下調之EC50可小於0.06 μg/ml，諸如小於0.05 μg/ml、0.04 μg/ml或0.03 μg/ml。詳言之，該等EC50值係在抗體以IgG1格式量測時。舉例而言，可使用流動式細胞測量術（例如如例如實例6及27之分析中所述）量測EC50 γδ TCR下調值。

抗體（或片段）結合時使γδ T細胞脫粒之EC50可小於0.050 µg/ml，諸如小於0.040 µg/ml、0.030 µg/ml、0.020 µg/ml、0.015 µg/ml、0.010 µg/ml或0.008 µg/ml。詳言之，抗體（或片段）結合時使γδ T細胞脫粒之EC50可小於0.005 μg/ml，諸如小於0.002 μg/ml。在一較佳實施例中，抗體（或片段）結合時使γδ T細胞脫粒之EC50小於0.007 µg/ml。詳言之，該等EC50值係在抗體以IgG1格式量測時。舉例而言，γδ T細胞脫粒EC50值可藉由使用流動式細胞測量術偵測CD107a表現（亦即，細胞脫粒之標記物）量測（例如如實例7之分析中所描述）。在一個實施例中，使用抗CD107a抗體，諸如抗人類CD107a BV421（純系H4A3）（BD Biosciences）來量測CD107a表現。

抗體（或片段）結合時殺滅γδ T細胞之EC50可小於0.50 µg/ml，諸如小於0.40 µg/ml、0.30 µg/ml、0.20 µg/ml、0.15 µg/ml、0.10 µg/ml或0.07 µg/ml。在一較佳實施例中，抗體（或片段）結合時殺滅γδ T細胞之EC50小於0.10 µg/ml。詳言之，抗體（或片段）結合時殺滅γδ T細胞之EC50可小於0.060 μg/ml，諸如小於0.055 μg/ml，尤其小於0.020 μg/ml。詳言之，該等EC50值係在抗體以IgG1格式量測時。舉例而言，EC50 γδ T細胞殺滅值可藉由在抗體、γδ T細胞及目標細胞培育之後使用流動式細胞測量術偵測死細胞之比例（亦即，使用細胞活力染料）來量測（例如如實例8之分析中所描述）。在一個實施例中，使用細胞活力染料，Viability DyeeFluor™ 520（ThermoFisher）來量測目標細胞之死亡。

在此等態樣中描述之分析中，抗體或其抗原結合片段可呈現於細胞，諸如THP-1細胞，例如TIB-202™（ATCC）之表面上。THP-1細胞視情況用染料，諸如CellTracker™橙色CMTMR（ThermoFisher）標記。 下調與 V δ 1 TCR 相關聯之 CD3 分子之藥劑

本文中呈現以不同方式接合T細胞/CD3複合物之抗體。具體而言，此等抗體可經由僅在Vδ1+細胞上表現之Vδ1 TCR之TRDV1域接合。藉此，此類藥劑以不同方式起作用。此接合事件又可下調TCR相關聯之CD3分子複合物。此類CD3下調可與T細胞活化同義。然而，藉由以此方式經由TRDV1域接合T細胞/CD3複合物，隨後僅下調與Vδ1 TCR相關聯之CDR3分子。此機制清楚地展示於圖55中。

因此，在一個實施例中，提供一種用抗體下調細胞表面上含TRDV1之Vδ1 TCR及相關聯之CD3分子複合物的方法，及此類抗體用於達成此目的之用途。

在一些實施例中，本文中亦呈現能夠經由TRDV1域接合T細胞/CD3複合物之多特異性TCE。當前多特異性TCE格式化藥劑通常經由CD3結合事件接合及活化T細胞。此可引起來自T細胞表面之CD3分子複合物下調。然而，亦很好理解，TCE亦可經由此類接合及下調過度刺激T細胞。CD3分子複合物不特異性針對一類T細胞，因此並非瞄準之精確目標。經由CD3刺激所有T細胞（主要αβ亞型）又可引起細胞介素過度產生，導致急性細胞介素爆發（所謂的細胞介素風暴）。另外，在經由CD3接合及活化所有T細胞之非靶向方法中，反常地，T細胞可變得過度活化，此導致慢性T細胞耗竭及/或T細胞死亡。實際上，此非特異性泛T細胞活化引起效應與調節T細胞兩者之活化，而本發明所呈現之方法特異性地與效應群體相互作用。因此，當僅希望上調選擇性T細胞時，『大錘』法遠非理想。

相比之下，本文中呈現多特異性抗體，尤其T細胞接合分子，其以不同方式接合T細胞/CD3複合物。具體而言，此等TCE可經由僅在Vδ1+細胞上表現之Vδ1 TCR之TRDV1域接合。藉此，此類基於TCE之藥劑以不同方式起作用。首先，此等TCE能夠經由接合TRDV-1抗原決定基下調TCR。此接合事件又下調TCR相關聯之CD3分子複合物。此類CD3下調可與T細胞活化同義。然而，藉由以此方式經由TRDV1域接合T細胞/CD3複合物，隨後僅下調與Vδ1 TCR相關聯之CDR3分子。此特異性靶向及活化Vδ1細胞之方法允許避免許多上述問題（例如細胞介素風暴、T細胞耗竭/耗盡及ADCC）。再次，此機制清楚地展示於圖55中。

經由CD3『大錘』法刺激T細胞亦可經由Fcγ受體驅動機制，諸如ADCC促使T細胞耗盡。因此，當前臨床實踐中大部分靶向CD3之雙特異性抗體具有與FcγR之結合活性減少的Fc域，或為有意無Fc區之雙特異性片段。靶向CD3之療法亦可降低T細胞受體複合物結合臂之結合親和力。

此親和力降低可引起功效減小，且在TCE設計及功能性方面之可選擇性更小。舉例而言，已知此類TCE中結合域之親和力驅動在活體內之分佈概況。具體而言，通常觀測TCE分佈偏向其最高親和力目標。因此，藉由降低TCE結合域與T細胞複合物之親和力，則通常使分佈偏離T細胞；T細胞正是驅動此類TCE之功效所需要的細胞。此為稱TCE治療範圍『過窄』之部分原因。

此處呈現之方法特異性地靶向及活化vδ1細胞，避免去除Fc功能或降低親和力之需要。

另外，在此處呈現之方法中，抗體接合在vδ1細胞之TCR上，但除非亦存在腫瘤細胞，否則不會發生完全活化。本發明呈現之抗體在TCR上的完全接合引起部分下調，且只有在腫瘤微環境中由本發明呈現之抗體結合的vδ1細胞才變得完全活化且才變得細胞毒性。此代表本發明之方法的另一重要安全性優點，因為脫靶細胞毒性降低且本發明之抗體活化vδ1細胞之完整效力只有在腫瘤細胞存在下才釋放。

咸信γδ T細胞能夠偵測腫瘤細胞上之應力信號背後之一個機制由其表現之NCR（天然細胞毒性受體）引起。NCR能夠接合腫瘤細胞上之NCR配位體。因此採用雙重活化機制，其中γδ T細胞經由TCR刺激而活化，且NCR感測腫瘤細胞以使得其能夠完全活化及具有細胞毒性。

此與經由CD3刺激αβ T細胞形成對比，其中所有刺激均經由TCR。因此，此類細胞在健康或轉型細胞之間幾乎不加區別，因為其可不具有此與抗原呈遞無關，例如經由NCR之對腫瘤細胞之感測。因此，若CD3抗體具備Fc功能，則其吸引可觸發不可預測及所需事件之級聯的其他免疫細胞，諸如細胞介素風暴、免疫細胞之耗竭及甚至過度活化，導致例如NK細胞殺滅T細胞等。在本發明方法中，用本發明呈現之抗體刺激γδ T細胞不會引起此類問題，因為γδ T細胞（及其他免疫細胞，諸如NK細胞）能夠區分健康細胞與腫瘤細胞，包括經由其NCR感測機制，且因此由於此病變細胞特異性而選擇性殺滅應激細胞，諸如癌細胞或病毒感染細胞。

舉例而言，在利用本文中所呈現之具Fc功能之抗vδ1多特異性抗體（對人類與食蟹獼猴vδ1抗原（例如分別為SEQ ID NO: 272及SEQ D NO: 308）具有特異性）的初始食蟹獼猴研究中，在劑量遞增之重複給藥的活體內研究中，藉由所有量測之參數，發現其安全且具有良好耐受性。未觀測到通常與T細胞活化相關聯之副作用，諸如細胞介素釋放或重量減輕。

此等發現亦突出顯示本文所述之方法之另一優點。具體而言，且不同於以CD3接合分子及其類似物為代表之TCE，本發明之TCE雙特異性抗體可視情況設計為全長抗體，例如包含具有VH-CH1-CH2-CH3格式之重鏈與具有VL-CL格式之同源輕鏈。不同於較小雙特異性格式（例如小於70 KDa），此類全長雙特異性格式可展現較長活體內半衰期，藉此需要不太頻繁之給藥方案。在此類格式下觀測到之較長半衰期係出於多種原因，包括尺寸增加（＞70 KDa），此意味此類格式無法由腎臟過濾（腎小球孔徑截止值60-70 KDa）。在一個實施例中，多特異性抗體可大於約70 KDa，且可包含如藉由IMGT列出之人類IGHC序列（例如IGHA、IGHD、IGHD、IGHM、IGHG序列）。此類IgG1格式亦可藉由FcRn機制再循環。TCE雙特異性抗體之此類全長抗體格式的明顯缺點尤其為此類格式由於降低清除速率、增加及更多慢性暴露而展現不利的安全概況。

因此，本發明之方法允許可具有Fc功能性，無任何脫靶效應問題，諸如NK細胞殺滅γδ T細胞或反之亦然。因此，本發明之方法優於CD3引導之方法，該等CD3引導之方法因需要規避方案，諸如降低CD3親和力、消除Fc功能等以限制腫瘤環境外之附帶損害而受阻。此處呈現之多特異性抗體、尤其T細胞接合分子能夠結合於vδ1細胞，而無任何損害可能，其僅在vδ1細胞與腫瘤細胞緊密接觸時才完全活化及增強細胞毒性。

因此，在一個實施例中，提供一種用TCE多特異性抗體下調細胞表面上含TRDV1之Vδ1 TCR及相關聯之CD3分子複合物的方法，及此類多特異性抗體用於達成此目的之用途。

本發明之其他特徵及優勢將自本文所提供之本說明書顯而易知。然而，應理解，本說明書及特定實例雖然指示本發明之較佳實施例，但僅以說明方式給出，因為多種改變及修改對熟習此項技術者而言將變得顯而易見。現將使用以下非限制性實例描述本發明。實例實例 1. 材料及方法 人類抗體發現

人類噬菌體呈現用以產生如本文所述之人類抗人類可變Vδ1+域抗體。如Schofield等人（ Genome biology2007, 8（11）: R254）中所描述構築庫，且包含約400億人類純系之單鏈片段可變（scFv）呈現庫。使用如本文所述之抗原、方法、選擇、取消選擇、篩選及表徵策略篩選此庫。 抗原製備

根據Xu等人（2011） PNAS108: 2414-2419設計在以下實例中使用之包含TCRα及TCR β恆定區之可溶性yδ TCR雜二聚體。Vγ或Vδ域與TCRα或TCRβ恆定區同框融合，缺乏跨膜域，接著為白胺酸拉鏈序列或Fc序列，及組胺酸標籤/連接子。

將表現構築體在哺乳動物EXPI HEK293懸浮細胞中瞬時轉染（針對雜二聚體進行單一或共同轉染）。回收分泌之重組蛋白且藉由親和層析法自培養上清液純化。為確保良好回收單體抗原，使用製備型尺寸排阻層析法（SEC）進一步純化樣品。藉由SDS-PAGE分析經純化之抗原的純度且藉由分析型SEC分析聚集狀態。 抗原功能驗證

在DELFIA免疫分析（Perkin Elmer）中及在基於流動之分析中，與γδ T細胞競爭，使用REA173-Miltenyi Biotec抗Vδ1抗體證實含有δ可變1（Vδ1）鏈之抗原的特異性。 解離增強型鑭系元素螢光免疫分析 （ DELFIA ）

為證實抗原之特異性，用直接塗佈至盤（Nunc #437111）之抗原（50 µL PBS中之3 µg/mL抗原，在4℃下，隔夜）及以300 nM開始之初級抗體之連續稀釋液進行DELFIA免疫分析。為進行偵測，DELFIA Eu-N1抗人類IgG（Perkin Elmer # 1244-330）用作二級抗體，在50 µL 3% MPBS（PBS + 3 %（w/V）脫脂乳粉）中1/500稀釋。用50 µL DELFIA增強溶液（Perkin Elmer #4001-0010）顯現。

使用DELFIA免疫分析對所關注之抗體進行親和力排序，其中經由塗佈在盤上之蛋白G捕捉抗體且以50 µL（3MPBS）中5 nM添加可溶性生物素化L1（DV1-GV4）抗原。為進行偵測，使用50 µL鏈黴抗生物素蛋白-Eu（分析緩衝液中1:500，Perkin Elmer）且用DELFIA增強溶液顯現信號。D1.3 hIgG1（England等人（1999） J. Immunol.162: 2129-2136中描述）用作陰性對照。

將噬菌體呈現選擇輸出次選殖至scFv表現載體pSANG10中（Martin等人（2006） BMC Biotechnol. 6: 46）。表現可溶性scFv且針對DELFIA中在直接固定目標上之結合進行篩選。命中定義為DELFIA信號超過3000個螢光單元。 抗體製備

使用市售質體將所選scFv次選殖至IgG1構架中。用expi293F懸浮細胞來轉染該等質體以表現抗體。為方便起見，除非另外指出，否則此等實例中表徵之抗體係指經噬菌體呈現選擇為scFv之IgG1格式化抗體。然而，本發明之抗體可呈如先前論述之任何抗體格式。 抗體純化

使用蛋白A層析法自上清液分批純化IgG抗體。接著使用尺寸排阻層析法（SEC）純化濃蛋白A溶離液。使用ELISA、SDS-PAGE及SEC-HPLC分析經純化之IgG之品質。 γδ T 細胞製備

根據WO2016/198480（亦即，血液衍生之γδ T細胞）或WO2020/095059（亦即，皮膚衍生之γδ T細胞）中描述之方法製備富集γδ T細胞群體。簡言之，對於血液衍生之γδ T細胞，自血液獲得PBMC，且進行αβ T細胞之磁性耗盡。接著將αβ耗盡之PBMC在CTS OpTmiser培養基（ThermoFisher）中在OKT-3（或相應抗Vδ1抗體）、IL-4、IFN-γ、IL-21及IL-1β存在下培養7天。在培養第7天，培養基補充OKT-3（或相應抗Vδ1抗體）、IL-21及IL-15，再持續4天。在培養物第11天，培養基補充OKT-3（或相應抗Vδ1抗體）及IL-15，再持續3天。在培養第14天，一半培養基替換為新鮮完全OpTmiser且補充OKT-3（或相應抗Vδ1抗體）、IL-15及IFN-γ。自培養第17天起，每3至4天，培養物補充OKT-3（或相應抗Vδ1抗體）及IL-15；每7天，一半培養基替換為新鮮培養基。

對於皮膚衍生之γδ T細胞，藉由移除皮下脂肪來製備皮膚樣品且使用3 mm生檢打孔器形成多個沖孔。將沖孔置放在碳基質網格上且置放於G-REX6（Wilson Wolf）之孔中。用完全分離培養基填充各孔，該培養基含有AIM-V培養基（Gibco, Life Technologies）、CTS免疫血清替代物（Life Technologies）、IL-2及IL-15。對於培養前7天，使用含有兩性黴素B（Life Technologies）之完全分離培養基（「+AMP」）。藉由輕緩地抽吸上部培養基且替換為2X完全分離培養基（無AMP），每7天更換培養基一次，儘力不干擾盤或生物反應器底部之細胞。培養超出三週，接著使所得到之出現之細胞在新鮮組織培養物容器及新鮮培養基（例如AIM-V培養基或TexMAX培養基（Miltenyi））IL-2、IL-4、IL-15及IL-21中繼代，接著收穫。視情況，接著在αβ T細胞耗盡套組及相關方案，諸如Miltenyi提供之套組及方案的幫助下移除亦存在於培養物內之αβ T細胞。關於進一步參考，參見WO2020/095059。 γδ T 細胞結合分析

藉由將固定濃度經純化之抗體與250000個γδ T細胞一起培育來測試抗體與γδ T細胞之結合。此培育係在阻斷條件下進行以防止抗體經由Fc受體之非特異性結合。藉由添加針對人類IgG1之螢光結合之二級抗體進行偵測。對於陰性對照，細胞用a）僅同型抗體（重組人類IgG）、b）僅螢光結合之抗人類IgG抗體及c）a）與b）之組合製備。亦製備及分析完全未染色之細胞的對照孔。作為陽性對照，使用兩種不同濃度的經純化之鼠類單株IgG2抗人類CD3抗體及經純化之鼠類單株IgG1抗人類TCR Vδ1抗體且經螢光染料結合之山羊抗小鼠二級抗體染色。若FITC通道中較低濃度陽性對照之平均螢光強度高達最高陰性對照的至少十倍，則認可分析。 SPR 分析

使用具有胺高容量晶片之MASS-2儀器（均來自Sierra Sensors, Germany）來執行SPR分析。經由蛋白G將15 nM IgG捕捉至胺高容量晶片（TS8.2為100 nM）。L1（DV1-GV4）抗原以自2000 nM至15.625 nM之1:2稀釋系列流過細胞，參數如下：180 s締合、600 s解離、流動速率30 μL/min、操作緩衝液PBS+0.02% Tween 20。所有實驗均在MASS-2儀器上在室溫下進行。使用軟體Sierra分析器3.2，根據朗格繆爾1:1結合測定穩態擬合。 比較抗體

在如所描述之測試分析中本發明之抗體與市售抗體進行比較。

抗體	來源	目錄號
Ultra-LEAF™經純化之抗人類CD3抗體（OKT3），功能性	Biolegend	317326
Ultra-LEAF™經純化之抗人類IgG2a抗體（OKT3同型對照）	Biolegend	400264
人類TCR Vδ1經純化之mAb（功能性TS8.2）	ThermoFisher	TCR1730
Ultra-LEAF™經純化之小鼠IgG1，TS8.2之κ同型對照抗體	Biolegend	400166
抗人類CD107a BV421（純系H4A3）	BD Biosciences	562623
BV421小鼠IgG1，k同型對照純系X40（RUO）	BD Biosciences	562438
抗TCR Vδ1-PE-Vio770，人類（流動，中斷）	Miltenyi	130-100-540
西妥昔單抗	內部	-
D1.3 HEL（抗雞溶菌酶；小鼠VH-VL+人類IgG1 Fc）。	內部	-
抗RSV（亦稱莫維珠單抗（Motavizumab））	內部	-

γδ TCR 下調及脫粒分析

將裝載或未裝載測試抗體之THP-1（TIB-202™，ATCC）目標細胞用CellTracker™橙CMTMR（ThermoFisher, C2927）標記且在CD107a抗體（抗人類CD107a BV421（純系H4A3）BD Biosciences 562623）存在下與γδ T細胞以2:1比率一起培育。培育2小時後，使用流動式細胞測量術評估γδ TCR之表面表現（量測TCR下調）及γδ T細胞上CD107a之表現（量測脫粒）。 殺滅分析（例如圖 6 ）

藉由流動式細胞測量術獲取γδ T細胞之殺滅活性及測試抗體對γδ T細胞之殺滅活性的作用。在γδ T細胞與經CellTracker™橙CMTMR（ThermoFisher，C2927）標記之THP-1細胞（裝載或未裝載抗體）以20:1之比率活體外共培養4小時之後，用活力染料eFluor™520（ThermoFisher，520 65-0867-14）染色，以區分活與死目標THP-1細胞。在獲取樣品期間，將目標細胞在CellTracker™橙CMTMR陽性上閘控且基於活力染料之吸收檢查細胞死亡。識別出CMTMR及eFluor™ 520雙重陽性細胞為死目標細胞。γδ T細胞之殺滅活性呈現為死目標細胞%。 抗原決定基定位

使用高質量MALDI分析用於抗原決定基定位之所有蛋白質樣品（抗原L1（DV1-GV4）及抗體1245_P01_E07、1245_P02_G04、1252_P01_C08、1251_P02_C05及1141_P01_E01）的蛋白質完整性及聚集位準。

為用高解析度確定L1（DV1-GV4）/1245_P01_E07、L1（DV1-GV4）/1245_P02_G04、L1（DV1-GV4）/1252_P01_C08、L1（DV1-GV4）/1251_P02_C05及L1（DV1-GV4）/1141_P01_E01複合物之抗原決定基，將蛋白質複合物與氘化交聯劑一起培育且使用胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、Asp-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶進行多酶催化之蛋白水解。在交聯肽富集之後，藉由高解析度質譜分析（nLC-LTQ-Orbitrap MS）分析樣品且使用XQuest及Stavrox軟體分析所產生之資料。 SYTOX- 流動殺滅分析

SYTOX分析允許使用流動式細胞測量術定量T細胞介導之目標細胞之細胞溶解。藉由死細胞染色劑（SYTOX® AADvanced™，Life Technologies，S10274）來偵測死/瀕死細胞，該死細胞染色劑僅滲透至質膜受損之細胞中，但無法穿過健康細胞之完整細胞膜。將NALM-6目標細胞用CTV染料（Cell Trace Violet™，Life Technologies，C34557）標記，因此可與未經標記之效應T細胞區分開。經由死細胞染料及細胞追蹤染料之雙重染色鑑別死/瀕死目標細胞。

在效應細胞與CTV標記之目標細胞以所指示之效應與目標比（E:T，1:1或10:1）在活體外共培養16小時之後，將細胞用SYTOX® AADvanced™染色且FACSLyric™（BD）上獲取。殺滅結果呈現為目標細胞減少%，藉由考慮測試樣品中活目標細胞之數目（樣品計數），相比於未添加效應細胞之對照孔中之活目標細胞（最大計數）來計算：目標減少%=100-（（樣品計數/最大計數）×100）實例 2 ：抗原設計

γδ（Gamma delta）T細胞係多株的，具有CDR3多株性。為避免所產生之抗體將針對CDR3序列選擇的情況（因為CDR3序列會因TCR純系而不同），抗原設計涉及維持不同格式之一致CDR3。此設計旨在產生識別可變域內之序列的抗體，該序列經生殖系編碼且因此在所有純系中相同，由此提供識別更寬γδ T細胞子集之抗體。

抗原製備方法之另一重要態樣為設計適合於表現為蛋白質之抗原。γδ TCR為一種複合蛋白質，其涉及具有鏈間及鏈內二硫鍵之雜二聚體。白胺酸拉鏈（LZ）格式及Fc格式用於產生待用於噬菌體呈現選擇中之可溶性TCR抗原。LZ與Fc格式均表現良好且成功地顯示TCR（尤其雜二聚TCR，例如Vδ1Vγ4）。

發現來自γδ TCR之公用資料庫條目之CDR3序列良好地表現為蛋白質（RCSB蛋白質資料庫登錄：3OMZ）。因此選擇此用於抗原製備。

含有δ可變1鏈之抗原以LZ格式表現為雜二聚體（亦即，與不同γ可變鏈-「L1」、「L2」、「L3」組合），且以Fc格式表現為雜二聚體（「F1」、「F2」、「F3」）或均二聚體（亦即，與另一δ可變1鏈-「Fc1/1」組合）。抗原之所有δ可變1鏈含有3OMZ CDR3。設計使用類似格式之另一系列γδ TCR抗原，其含有不同δ可變鏈（諸如δ可變2及δ可變3），且用於對具有非特異性或脫靶結合之抗體取消選擇（「L4」、「F9」、「Fc4/4」、「Fc8/8」）。此等抗原亦經設計以包括3OMZ CDR3，從而確保亦取消選擇CDR3區中之抗體結合。

進行抗原功能驗證以證實經設計之抗原將適合於產生抗TRDV1（TCRδ可變1）抗體。僅在含有δ1域之抗原下看到偵測（圖 1）。實例 3. 噬菌體呈現

第1輪及第2輪使用任一雜二聚體LZ TCR格式，針對人類scFv之庫，進行選擇噬菌體呈現，在兩輪中對雜二聚體LZ TCR進行取消選擇。或第1輪使用均二聚體Fc稠合TCR進行，對人類IgG1 Fc取消選擇，接著第2輪在雜二聚體LZ TCR上進行，對雜二聚體LZ TCR取消選擇（參見表7）。表 7 概述噬菌體呈現選擇

目標	第 1 輪選擇	第 1 輪取消選擇	第 2 輪選擇	第 2 輪取消選擇
DV1	bt-L1（DV1-GV4）	L4（DV2-GV4）	bt-L3（DV1-GV8）	L4（DV2-GV4）
DV1	bt-Fc1/1（DV1-DV1）	Fc	bt-L1（DV1-GV4）	L4（DV2-GV4）

bt=生物素。

使用100 nM生物素化蛋白質在溶液相中進行選擇。使用1 μM非生物素化蛋白質進行取消選擇。

藉由多株噬菌體ELISA（DELFIA）分析噬菌體呈現選擇之成功。所有DV1選擇輸出顯示期望之與目標Fc 1/1、L1、L2、L3、F1及F3之結合。偵測到不同程度之與非目標L4、F9、Fc 4/4、Fc 8/8及Fc之結合（參見圖 2A及 B）。實例 4. 抗體選擇

對在實例3中獲得之命中進行定序（使用此項技術中已知之標準方法）。鑑別出130種獨特純系，其顯示VH與VL CDR3之獨特組合。在此130種獨特純系中，125種顯示獨特VH CDR3且109種顯示獨特VL CDR3。

將獨特純系重排且藉由ELISA（DELFIA）分析特異性。自該等選擇鑑別一組94種獨特人類scFv結合劑，其結合TRDV1（L1、L2、L3、F1、F2、F3）但不結合TRDV2（L4）。

包括所選結合劑之親和力排序以幫助進行純系之挑選。大量結合劑顯示奈莫耳範圍內之親和力，與25 nM至100 nM生物素化抗原反應。少數結合劑顯示與5 nM抗原強反應，此表明可能單位數奈莫耳親和力。一些結合劑顯示與100 nM抗原無反應，此表明微莫耳範圍內之親和力。

為選擇純系繼續進行IgG轉化，目標為包括儘可能多之生殖系譜系及儘可能多之不同CDR3。此外，避免如糖基化、整合素結合位點、CD11c/CD18結合位點、不成對半胱胺酸之序列傾向。另外，包括多種親和力。

使用獲自不同供體之皮膚衍生之γδ T細胞，針對與天然的細胞表面表現之γδ TCR之結合篩選所選純系。選擇轉化成IgG之純系展示於表 8中。表 8. 用於 IgG 轉化之 DV1 結合劑

純系 ID	重 CDR1	SEQ ID NO.	重 CDR2	SEQ ID NO.	重 CDR3	SEQ ID NO.	輕 CDR1	SEQ ID NO.	輕 CDR2	SEQ	輕 CDR3	SEQ ID NO.	100 nM L1
1245_P02_G04	GDSVSSKSAA	51	TYYRSKWST	53	TWSGYVDV	54	QDINDW	79	DAS	80	QQSYSTPQVT	81	5896
1245_P01_E07	GFTFSDYY	130	ISSSGSTI	131	VDYADAFDI	132	QSIGTY	144	VAS	145	QQSYSTLLT	146	162591
1252_P01_C08	GFTVSSNY	317	IYSGGST	318	PIELGAFDI	319	NIGSQS	347	YDS	348	QVWDSSSDHVV	349	1977
1245_P01_B07	GFTFSDYY	320	ISSSGSTI	321	ENYLNAFDI	322	QSLSNY	350	AAS	351	QQSYSTPLT	352	64271
1251_P02_C05	GFTFSSYA	323	ISGGGGTT	324	DSGVAFDI	325	QNIRTW	353	DAS	354	QQFKRYPPT	355	65269
1139_P01_E04	GDSVSSNSAA	326	TYYRSKWYN	327	SWNDAFDI	328	QSISTW	356	DAS	357	QQSYSTPLT	358	23786
1245_P02_F07	GDSVSSNSAA	329	TYYRSKWYN	330	DYYYSMDV	331	QSISSW	359	DAS	360	QQSHSHPPT	361	10450
1245_P01_G06	GFTFSDYY	332	ISSSGSTI	333	HSWNDAFDV	334	QSISSY	362	AAS	363	QQSYSTPDT	364	22474
1245_P01_G09	GDSVSSNSAA	335	TYYGSKWYN	336	DYYYSMDV	337	QSISTW	365	DAS	366	QQSYSTPVT	367	18430
1138_P01_B09	GFTFSDYY	338	ISSSGSTI	339	HSWSDAFDI	340	QDISNY	368	DAS	369	QQSYSTPLT	370	29193
1251_P02_G10	GFTFSDYY	341	ISSSGSTI	342	HSWNDAFDI	343	QSISSH	371	AAS	372	QQSYSTLLT	373	17053
1141_P01_E01	GYSFTSYW	344	IYPGDSDT	345	HQVDTRTADY	346	RSDVGGYNY	374	EVS	375	SSYTSTSTLV	376	136780

實例 5 ：抗體 SPR 分析

製備之IgG抗體通過γδ細胞結合分析，且選擇5種用於進一步功能及生物物理學表徵。進行SPR分析以確定平衡解離常數（K _D）。圖 3中呈現測試抗體與分析物之相互作用的感測器圖譜以及穩態擬合（若可獲得）。偵測到TS8.2之結合，晶片上捕捉到80 RU IgG。結果總結在表 9中。表 9. IgG 捕捉結果

分析物	純系 ID	K _D （ nM ）	K _D （ M ）
L1（DV1-GV4）	1245_P01_E07	12.4	1.24e-08
L1（DV1-GV4）	1252_P01_C08	100	1.00e-07
L1（DV1-GV4）	1245_P02_G04	126	1.26e-07
L1（DV1-GV4）	1245_P01_B07	341	3.41e-07
L1（DV1-GV4）	1251_P02_C05	1967*	1.97e-06
L1（DV1-GV4）	1139_P01_E04	251	2.51e-07
L1（DV1-GV4）	1245_P02_F07	193	1.93e-07
L1（DV1-GV4）	1245_P01_G06	264	2.64e-07
L1（DV1-GV4）	1245_P01_G09	208	2.08e-07
L1（DV1-GV4）	1138_P01_B09	290	2.90e-07
L1（DV1-GV4）	1251_P02_G10	829	8.29e-07
L1（DV1-GV4）	TS8.2（商業抗Vδ1抗體）	44	4.40e-08

*1252_P02_C05之結合未達到飽和，因此資料係外推得到的實例 6 ： TCR 接合分析

本發明者設計若干用於所選抗體之功能表徵的分析。第一個分析藉由量測抗體結合時γδ TCR之下調來評估γδ TCR接合。針對用作陽性對照之商業抗CD3及抗Vδ1抗體或針對作為陽性對照之1252_P01_C08（對於1139_P01_E04、1245_P02_F07、1245_P01_G06及1245_P01_G09）測試所選抗體。商業抗泛γδ用作陰性對照，因為其為一種泛γδ抗體，無論可變鏈如何，均可識別所有γδ T細胞，且因此可能具有不同作用模式。

使用獲自三種不同供體樣品（具有94%、80%及57%純度之樣品）之皮膚衍生之γδ T細胞進行分析。結果展示於圖 4中。EC50值總結於下表 10中。實例 7 ： T 細胞脫粒分析

第二種分析評估γδ T細胞之脫粒。認為γδ T細胞可藉由穿孔素-顆粒酶介導之細胞凋亡活化而介導目標細胞殺滅。γδ T細胞之細胞質內的溶解顆粒可在T細胞活化後向目標細胞釋放。因此，用針對CD107a之抗體標記目標細胞且藉由流動式細胞量測術量測表現可用於鑑別脫粒γδ T細胞。

就實例 6而言，針對用作陽性對照之商業抗CD3及抗Vδ1抗體或針對作為陽性對照之1252_P01_C08（對於1139_P01_E04、1245_P02_F07、1245_P01_G06及1245_P01_G09）測試所選抗體。IgG2a、IgG1及D1.3抗體用作陰性對照。使用獲自三種不同供體樣品（具有94%、80%及57%純度之樣品）之皮膚衍生之γδ T細胞進行分析。結果展示於圖 5中。EC50值總結於下表 10中。實例 8 ：殺滅分析

第三種分析評估用所選抗體活化之γδ T細胞殺滅目標細胞之能力。

就實例 6而言，針對用作陽性對照之商業抗CD3及抗Vδ1抗體或針對作為陽性對照之1252_P01_C08（對於1139_P01_E04、1245_P02_F07、1245_P01_G06及1245_P01_G09）及作為陰性對照之抗泛γδ測試所選抗體。IgG2a、IgG1及D1.3抗體亦用作同型對照。使用獲自兩種供體（94%及80%純度）之皮膚衍生之γδ T細胞進行分析且結果展示於圖 6中。

實例 6-8中測試之三種功能分析之結果總結於表 5中。表 10. 自功能分析獲得之結果的總結

純系 ID	TCR 下調（ EC50 µg/ml-3 個供體）	T 細胞脫粒（ EC50 µg/ml-3 個供體）	殺滅分析（ EC50 µg/ml-2 或 3 個供體）
1245_P01_E07	0.04-0.11	0.007-0.004	0.06
1252_P01_C08	0.02-0.03	0.001-0.0006	0.02
1245_P02_G04	0.01-0.05	0.002	0.10
1245_P01_B07	陽性；0.35（僅1個供體）	陽性；0.1（僅1個供體）	0.13
1251_P02_C05	陽性；N/D	陽性；N/D	N/D*
1139_P01_E04	0.027-0.057	0.005	0.005-0.019
1245_P02_F07	0.032-0.043	0.001-0.002	0.006-0.018
1245_P01_G06	0.042-0.055	0.001	0.007-0.051
1245_P01_G09	0.029-0.040	0.001	0.003-0.008
1138_P01_B09	0.078-0.130	N/D	0.055-0.199
1251_P02_G10	0.849；N/D	N/D	N/D**
OKT3 （抗CD3抗體）	0.03-0.04	0.001-0.008	0.05
TS8.2（抗Vδ1抗體）	0.48-0.8	0.07-0.16	N/D*

N/D：無法確定；N/D*：無法確定，滴定曲線未達到平穩；N/D**：殺滅特徵減少，EC50未確定實例 9 ：抗原決定基定位

為用高解析度確定抗原/抗體複合物之抗原決定基，將蛋白質複合物與氘化交聯劑一起培育且進行多酶催化裂解。在交聯肽富集之後，藉由高解析度質譜分析（nLC-LTQ-Orbitrap MS）分析樣品且使用XQuest（2.0版）及Stavrox（3.6版）軟體分析所產生之資料。

在蛋白質複合物L1（DV1-GV4）/1245_P01_E07與氘化d0d12進行胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶蛋白水解之後，nLC-orbitrap MS/MS分析偵測到L1（DV1-GV4）與抗體1245_P01_E07之間的13個交聯肽。

在蛋白質複合物L1（DV1-GV4）/1252_P01_C08與氘化d0d12進行胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶蛋白水解之後，nLC-orbitrap MS/MS分析偵測到L1（DV1-GV4）與抗體1252_P01_C08之間的5個交聯肽。

在蛋白質複合物L1（DV1-GV4）/1245_P02_G04與氘化d0d12進行胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶蛋白水解之後，nLC-orbitrap MS/MS分析偵測到L1（DV1-GV4）與抗體1245_P02_G04之間的20個交聯肽。

在蛋白質複合物L1（DV1-GV4）/1251_P02_C05與氘化d0d12進行胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶蛋白水解之後，nLC-orbitrap MS/MS分析偵測到L1（DV1-GV4）與抗體1251_P02_C05之間的5個交聯肽。

亦用另一抗體純系ID 1141_P01_E01測試抗原決定基結合。在蛋白質複合物L1（DV1-GV4）/1141_P01_E01與氘化d0d12進行胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、ASP-N、彈性蛋白酶及嗜熱菌蛋白酶蛋白水解之後，nLC-orbitrap MS/MS分析偵測到L1（DV1-GV4）與抗體1141_P01_E01之間的20個交聯肽。

抗原決定基定位結果之總結呈現於表 11中。表 11. 抗原 / 抗體複合物之抗原決定基定位結果

純系 ID	抗原決定基定位， SEQ ID NO: 272 之胺基酸編號
1245_P01_E07	5、9、16、20、62、64、72、77
1252_P01_C08	50、53、59、62、64
1245_P02_G04	37、42、50、53、59、64、68、69、72、73、77
1251_P02_C05	59、60、68、72
1141_P01_E01	3、5、9、10、12、16、17、62、64、68、69

實例 10 ： V δ 1 T 細胞之擴增

在所選抗體及比較抗體存在下研究經分離之γδ T細胞之擴增。比較抗體係選自：作為陽性對照之OKT3抗CD3抗體、作為陰性對照之無抗體或作為同型對照之IgG1抗體。亦測試市售抗Vδ1抗體TS1與TS8.2，用於比較。實驗 1 ：

藉由用Complete Optimizer及如實例1之關於血液衍生之γδ T細胞之「γδ T細胞製備」中所述的細胞介素接種70,000個細胞/孔進行初始研究。測試在4.2 ng/ml至420 ng/ml範圍內之多個濃度的所選抗體及比較抗體。使用組織培養盤來進行此實驗，該等組織培養盤允許抗體結合/固定至塑膠。

在第7天、第14天及第18天收穫細胞且使用細胞計數器（NC250，ChemoMetec）測定總細胞計數。結果展示於圖 7中。亦在各收穫物上量測Vδ1 T細胞之細胞活力且展示所有抗體在整個實驗中維持細胞活力（資料未示出）。在第18天，亦分析Vδ1 T細胞之百分比、細胞計數及變化倍數。結果展示於圖 8中。

如圖 7中可見，具有抗體之培養物中產生之細胞的總數在整個培養物中穩定地增加且與市售抗Vδ1抗體相當或比其更佳。在第18天，在測試之大部分濃度的1245_P02_G04（「G04」）、1245_P01_E07（「E07」）、1245_P01_B07（「B07」）及1252_P01_C08（「C08」）抗體存在下Vδ1陽性細胞之比例大於存在OKT3、TS -1或TS8.2對照抗體之培養物（參見圖 8A）。實驗 2 ：

對具有如實例1之「γδ T細胞製備」中所述之細胞介素的培養容器中之經分離之細胞進行後續實驗。與實驗1相比，使用表面不促進抗體結合/固定之不同培養容器。測試在42 pg/ml至42 ng/ml範圍內之多個濃度的所選抗體及比較抗體。在實驗2期間，一式三份地由實驗操作獲得結果。

在第7天、第11天、第14天及第17天收穫細胞且使用如前所述之細胞計數器測定總細胞計數。結果展示於圖 9中。在第17天，亦分析Vδ1 T細胞之百分比、細胞計數及變化倍數。結果展示於圖 10中。

亦在實驗2期間量測細胞組成，包括非Vδ1細胞。第17天收穫細胞且藉由流動式細胞測量術分析Vδ1、Vδ2及αβTCR之表面表現。各培養物中各細胞類型之比例以圖形方式展示於圖 11中且百分比值提供於表 12中。表 12. 第 17 天之細胞組成 - 各子集之活細胞之百分比

	αβ- γδ-	V δ1	V δ2	非V δ1/V δ2	αβ
無AB	63.00	18.17	0.86	7.10	0.37
OKT-3	25.63	50.43	0.25	20.13	1.13
IgG1	65.77	15.59	1.11	6.91	0.42
TS8.2 42ng/ml	30.60	53.57	3.59	7.46	0.14
TS-1 42ng/ml	18.77	65.90	0.91	9.51	0.12
C08 42ng/ml	0.79	96.43	0.08	2.51	0.05
C08 4.2ng/ml	1.91	94.67	0.18	2.63	0.05
C08 420pg/ml	8.47	80.57	0.28	8.42	0.04
C08 42pg/ml	35.97	25.93	3.04	19.50	0.31
B07 42ng/ml	0.94	95.57	0.46	2.73	0.05
B07 4.2ng/ml	1.79	94.10	0.40	3.28	0.01
B07 420pg/ml	3.08	91.80	0.29	3.94	0.02
B07 42pg/ml	17.93	62.90	0.85	9.16	0.07
E07 42ng/ml	2.29	85.13	0.19	11.65	0.04
E07 4.2ng/ml	2.15	91.23	0.13	5.77	0.04
E07 420pg/ml	9.25	73.90	0.42	13.05	0.02
E07 42pg/ml	49.23	18.67	2.17	7.70	0.43
G04 42ng/ml	1.90	88.53	0.47	8.09	0.05
G04 4.2ng/ml	4.25	89.67	0.93	3.98	0.02
G04 420pg/ml	25.97	50.60	1.45	12.72	0.11
G04 42pg/ml	44.00	13.77	2.33	26.30	0.32
C05 42ng/ml	25.00	42.03	3.75	13.67	1.32
C05 4.2ng/ml	46.87	22.03	2.58	16.46	0.38
C05 420pg/ml	33.53	44.60	2.23	11.13	0.22
C05 42pg/ml	36.83	25.23	6.16	18.00	0.30

自此等結果可見，與OKT3、TS-1或TS8.2對照相比，存在B07、C08、E07及G04之培養物中Vδ1陽性細胞之比例更大。因此，即使在培養物中以低濃度存在時，所測試抗體仍比市售抗體更有效地產生且擴增Vδ1陽性細胞。

亦分析來自實驗2第17天之細胞的額外細胞標記物，包括CD3-CD56+，以鑑別自然殺手（NK）細胞及表現CD27（亦即CD27+）之Vδ1 T細胞的存在。結果總結在表13中。表 13. 第 17 天之細胞組成 -NK 及 CD27+ 細胞之百分比

	% CD56+CD3-	%CD27+ of Vδ1
平均值	SEM	平均值	SEM
無AB	66.33	8.49	92.43	1.58
OKT-3	7.90	1.04	99.03	0.14
IgG1	70.67	6.41	87.87	0.81
TS8.2 42ng/ml	31.63	1.99	66.73	5.55
TS-1 42ng/ml	22.97	1.75	94.40	1.14
C08 42ng/ml	1.00	0.15	98.17	0.31
C08 4.2ng/ml	2.06	0.07	95.07	1.23
C08 420pg/ml	8.63	1.64	88.43	3.65
C08 42pg/ml	45.10	3.44	91.50	2.50
B07 42ng/ml	1.40	0.39	95.47	1.37
B07 4.2ng/ml	1.70	0.16	96.70	0.43
B07 420pg/ml	3.47	0.38	95.17	0.86
B07 42pg/ml	22.03	4.66	88.03	3.00
E07 42ng/ml	2.59	0.93	92.27	2.10
E07 4.2ng/ml	1.98	0.09	95.77	0.52
E07 420pg/ml	8.72	1.33	92.43	0.14
E07 42pg/ml	67.73	1.23	93.60	1.16
G04 42ng/ml	2.20	0.32	93.80	0.36
G04 4.2ng/ml	3.53	0.51	91.63	1.80
G04 420pg/ml	30.53	5.00	81.37	3.11
G04 42pg/ml	51.13	8.90	94.20	0.93
C05 42ng/ml	37.17	6.53	93.80	0.87
C05 4.2ng/ml	52.27	8.16	85.40	4.46
C05 420pg/ml	37.93	1.57	90.83	2.01
C05 42pg/ml	43.40	8.64	92.17	2.02

SEM：平均值之標準誤差實例 11 ： V δ 1 T 細胞之功能性

在所選抗體存在下擴增之Vδ1 T細胞保留CDR3區之多株庫，且亦使用SYTOX-流動殺滅分析測試功能性。呈現以下細胞之結果：在實驗1期間獲得之細胞，第14天，使用10:1效應與目標（E:T）比率之細胞（圖 12A）；及在實驗2期間獲得之細胞，第17天（在凍融之後），使用1:1及10:1 E:T比之細胞（圖 12B）。

如圖 12中可見，在所有抗體存在下擴增之Vδ1陽性細胞有效溶解目標細胞，表明甚至在冷凍及融化細胞之後其仍為功能性的。實例 12 ： 細胞在儲存後之功能性

亦研究細胞在冷凍且隨後融化之儲存步驟之後的功能性。在實驗2第17天自培養物移出一部分細胞且冷凍。隨後使細胞融化且用IL-15在培養物中進一步擴增。圖 13展示對於在冷凍之前與B07、C08、E07、G04或OKT-3抗體接觸之培養物，在凍融之後在細胞培養7天後的總細胞計數。所有培養物均顯示在儲存之後增殖之能力。持續培養直至第42天為止且在此時間段期間監測總細胞計數（結果展示於圖 14中）。在先前暴露於所選抗體之培養物中總細胞數目維持或增加。實例 13 ： 對經修飾之抗 V δ 1 抗體的結合等效性研究

進行基於ELISA之抗原滴定結合研究以比較在HEK中製造之1245_P02_G04抗體與在CHO中製造之其序列及糖基化變異體。特定言之，進行構架、異型、鉸鏈介導之效應功能、Asn 297糖基化之修飾及/或製造方法之修改，且隨後包括於此研究中。分析ELISA設置如下：抗原包含抗原L1（TRDV1/TRGV4）；阻斷緩衝液-2% Marvel/PBS；以5 µg/ml開始，以1/2稀釋系列稀釋之mAb；抗原-抗體在ELISA盤中培育1小時；洗滌以移除非特異性結合-3x PBS-Tween，接著3x PBS；採用之二級抗體-1/500稀釋之DELFIA Eu標記之抗人類IgG（PerkinElmer；目錄號：1244-330；50 µg/ml）；隨後培育1小時，接著添加DELFIA增強溶液（PerkinElmer，按照說明書使用）；藉由時差式螢光測定法（培育）量測。對於在CHO中製得之抗體，基於陰離子交換層析，在低內毒素條件下製備含有重鏈及輕鏈卡匣之標準表現載體。DNA濃度係藉由量測在260 nm波長下之吸收來測定。序列係用桑格定序（Sanger sequencing）來驗證（視cDNA之尺寸而定，每一質體至多進行兩次定序反應）。適應懸浮之CHO K1細胞（原先來自ATCC，且適應在懸浮培養物中無血清生長）用於製造。使種子細胞在化學成分確定的無動物組分之無血清培養基中生長。接著用載體及轉染試劑轉染細胞，且使細胞進一步生長。上清液藉由離心收穫且隨後過濾（0.2 μm過濾器）且在調配之前抗體係使用MabSelect™ SuRe™純化。為產生示例去岩藻糖基化抗體，首次由von Horsten HH等人（2010）Glycobiology 20（12）:1607-18描述之方案引入上述CHO表現平台中且在表現及純化之前。在製造及純化後，藉由基於MS之分析確認mAb去岩藻糖基化。

此研究之結果總結於圖 15中。其中y軸指示ELISA信號且x軸指示所用Vδ1抗原濃度（ug/ml）。概述此滴定研究中所包括之抗體且進一步詳細地，RSV =抗RSV對照mAb對照物（在CHO中製造）。G04=1245_P02_G04（在HEK中製造）。AD3 = 變異體G04（在CHO中製造）。AD4 = 鉸鏈經修飾之AD3（在CHO中製造）。AD3gly = 在經工程改造之CHO中製造的去岩藻糖基化AD3。在所有滴定下，觀測到所有變異體之等效抗原結合。實例 14 ： 對人類生殖系 V δ 1 抗原及其多態性變異體之抗 V δ 1 抗體結合等效性研究

進行基於ELISA之結合研究比較以對比與多態性人類生殖系Vδ1抗原（SEQ ID NO: 306）之結合，研究抗Vδ1抗體與根據IMGT資料庫之人類生殖系Vδ1抗原（參見SEQ ID NO: 272）的結合。具體而言，進行抗體結合及與抗原L1（含有典型TRDV1/TRGV4生殖系序列）及L1AV（包含該TRDV1生殖系多態性之變異TRDV1/TRGV4）之交叉反應性的比較。結果呈現於圖 16中。抗體如下指示：G04 = 1245_P02_G04；G04 LAGA = 具有鉸鏈Fc修飾（EU編號L235A、G237A）之G04。E07 LAGA =具有L235A、G237A之1245_P01_E07。C08 LAGA =具有L235A、G237A之1252_P01_C08，D1.3 = 對照。對針對該等抗原之各抗體進行連續稀釋，且在所有稀釋下，觀測各抗體變異體與兩種抗原之等效結合。展示針對該系列中之一個示例稀釋度（1 nM抗體）觀測到的等效結合。實例 15 ：抗 V δ 1 抗體結合賦予 V δ 1+ 細胞之細胞介素分泌增加

簡言之，將所有抗體稀釋至10 µg/ml且培育隔夜，以使抗體結合於盤，然後洗滌。來自兩種不同皮膚供給之皮膚衍生之γδ T細胞如本文中其他地方概述來製備（參見實例1；具體而言，關於皮膚衍生之γδ T細胞製備之部分）。接著將此等皮膚細胞添加至含有如所指示之結合抗體的組織培養盤（100,000個細胞/孔）中。隨後將細胞靜置一天，然後收穫上清液且儲存在-80℃下。對於上清液之細胞介素分析，採用MSD U-PLEX人類分析：K151TTK-1、K151UCK-1（Mesoscale Diagnostics, Maryland）。用於此研究之抗體包括IgG1（非Vδ1結合對照）、B07（1245_P01_B07）、E07（1245_P01_E07）、G04（1245_P02_G04；1245）及C08（1252_P01_C08）。此研究之結果呈現於圖 17中。具體而言，圖 17 （ A ）及（ B ）分別概述當施加如所指示之抗Vδ1抗體時，皮膚衍生之γδ T細胞的情況下上清液中所偵測之TNF-α及IFN-γ的量及觀測到的較高位準。實例 16 ：抗 Vδ1 抗體賦予 Vδ1+ 細胞顆粒酶 B 位準 / 活性之增加

如本文其他地方所概述製備皮膚衍生之γδ T細胞（參見實例1；關於皮膚衍生之γδ T細胞製備之部分）。首先用GranToxiLux探針（細胞可滲透之螢光基板經設計以偵測目標細胞中之顆粒酶B活性）且根據製造商說明書（OncoImmunin公司, Gaithersburg, US）裝載THP-1細胞。接著用如圖 18中所指示之抗體以10 µg/ml對THP-1細胞進行脈衝式處理，然後與皮膚衍生之γδ T以1:20之目標/效應之比率混合。隨後將共培養物短暫離心以確保快速形成結合物，接著共培養1小時，隨後根據GranToxiLux方案進行流動分析。用於此研究之抗體包括IgG1（非Vδ1結合對照）、B07（1245_P01_B07）、E07（1245_P01_E07）、G04（1245_P02_G04；1245）及C08（1252_P01_C08）。結果呈現於圖 18中且突出顯示當如所指示之抗Vδ1抗體施加於此Vδ1+/THP-1共培養模型系統時，觀測到目標癌細胞中之顆粒酶B位準更高。實例 17 ：抗 V δ 1 抗體賦予對人類組織中之免疫細胞的調節及增殖

人類皮膚打孔生檢體（來自五種不同供體）與如所指示之抗體一起培育，培養21天。如本文其他地方所述藉由移除皮下脂肪等來製備皮膚樣品（參見實例1；關於皮膚衍生之γδ T細胞製備之部分）。接著將來自各供給之重複沖孔置放在碳基質網格上，然後置放於G-REX6（Wilson Wolf）之孔中。亦如本文其他地方所述，用完全培養基填充各孔。為研究及比較不同抗體之作用，此等抗體在第0天、第7天、第14天添加至100 ng/ml之工作濃度。培養21天後，收穫細胞且藉由流動式細胞測量術分析。該研究之結果呈現於圖 19中且具體而言，突出顯示不同抗體之調節作用的明顯差異：次序自左至右：Vd1 TS8.2 = TS8.2（Thermo Fisher）；OKT-3（Biolegend）；C08 IgG1 =1252_P01_C08；E07 =1245_P01_E07；G04 = 1245_P02_G04。圖 19 （ A ）突出顯示在培養結束時觀測到的活泛γδ TCR陽性細胞之平均數量；結果呈現為如藉由流動式細胞測量術所分析之總活細胞群體之閘控分數（平均值+標準偏差%）。對於泛γδ含量分析，流動閘控策略如下：單重態＞活細胞＞泛-γδ抗體（Miltenyi，130-113-508）。圖 19 （ B ）突出顯示在培養結束時觀測到的活Vδ1+ TCR陽性細胞之平均數量；結果呈現為如藉由流動式細胞測量術所分析之總活細胞群體之閘控百分比分數（平均值+標準偏差%）。對於Vδ1+細胞含量分析，流動閘控策略如下：單重態＞活細胞＞泛γδ（Miltenyi，130-113-508）＞Vδ1（Miltenyi，130-100-553）。圖 19 （ C ）突出顯示在培養結束時觀測到的活雙重陽性Vδ1+CD25+細胞之數目；結果呈現為總活細胞群體之閘控分數（平均值+標準偏差%）。對於CD25+Vδ1+細胞含量分析，流動閘控策略如下：單重態＞活細胞＞泛γδ（Miltenyi，130-113-508）＞ Vδ1（Miltenyi，130-100-553）＞ CD25（Miltenyi，130-113-286）。此研究之組合結果總結如本文所述之本發明抗體相對於比較抗體TS8.2及OKT3之差異作用。雖然不受此理論束縛，但TS8.2或OKT3賦予Vδ1+細胞之較不利影響的一種可能性可歸因於此等比較分子在此模型系統中隨時間推移賦予免疫細胞功能之不利影響。實例 18 ：抗 V δ 1 抗體賦予對 TIL 中之免疫細胞的調節及增殖

進行研究以探索抗Vδ1抗體賦予之對人類腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）之調節及增殖。對於此等研究，新鮮運送人類腎細胞癌（RCC）腫瘤生檢體且在收到時進行處理。具體而言，將組織切碎為約2 mm ²。將至多1 g組織連同4.7 mL RPMI及來自Miltenyi之腫瘤解離套組之酶一起置放於各Miltenyi C管中，其中除酶R以外，酶濃度為製造商所推薦之濃度，酶R以0.2x濃度使用以防止相關細胞表面分子裂解。將C-管置放於具有加熱器之gentleMACS™ Octo解離器上。選擇用於軟腫瘤解離之程式37C_h_TDK_1。接著消化物經由70 mM過濾器過濾以產生單細胞懸浮液。將含有10% FBS之RPMI添加至消化物中以淬滅酶活性。將細胞用RPMI/10% FBS洗滌2次，且再懸浮用於計數。接著將衍生細胞以2.5×10e6/孔接種於TC孔（24孔G-REX，Wilson Wolf）中。然後細胞在無或無細胞介素之情況下及在有或無抗體之情況下培育18天。研究中所包括之抗體概述於圖 20中。此等包括OKT3（至50 ng/ml）及1252_P01_C08（本文中亦稱「C08」）（至500 ng/ml）。當包括時，在第0天、第7天、第11天及第14天添加此等抗體之推注添加。在該培育期間，在第11天及第14天用新鮮培養基替換培養基。在第0天及第18天進行流動式細胞測量術分析以測定淋巴球表型以及細胞數目之變化倍數。首先在活CD45+細胞上閘控細胞且接著如所指示。在包括重組細胞介素之臂中，此等細胞介素如下添加。第0天：IL-4、IFN-γ、IL-21、IL-1β。在第7天、第11天、第14天包括額外IL-15。分別在第7天及第14天包括額外IL-21及IFN-γ。圖 20 （ A ）顯示在C08或OKT3存在下，在指示有及無細胞介素載體（CK）下培養18天後TIL Vδ1+細胞之增加倍數。此等結果顯示，相比於單獨的抗體或細胞介素，在細胞介素存在下施加C08或比較OKT3抗體時，TIL Vδ1+細胞出現實質性增加倍數。圖 20 （ B ）顯示之後收穫時總Vδ1細胞數目增加。此等結果顯示，與單獨的抗體或細胞介素相比，在細胞介素存在下在與C08或比較OKT3抗體一起培養之後，TIL Vδ1+細胞數目實質性增加。圖 20 （ C ）呈現用於細胞之流動式細胞測量術分析中之示例閘控策略。自活CD45+細胞群體，細胞基於其正向及側面散射特性（未示出）針對淋巴球進行閘控，接著γδ T細胞藉由對T細胞受體染色而與αβ T細胞分離。最後，測定總γδ T細胞群體內Vδ1細胞之比例。針對如所指示之2個條件（+/-1252_P01_C08）展示第18天之實例資料：64.3%細胞為CD45+，在彼等CD45%細胞中，53.1%為γδ+，且在γδ細胞中，89.7%為Vδ1+。圖 20 （ D ）呈現收穫時TIL Vδ1+細胞之細胞表面表型概況。在與C08抗體一起培養之後觀測到較高位準之CD69。圖 20 （ E ）呈現收穫時活CD45陽性閘內之TIL γδ陰性CD8陽性淋巴球部分的分析。總之，組合結果突出顯示由本文所述之本發明之抗Vδ1抗體賦予的對TIL群體之調節作用。實例 19 ：抗 V δ 1 抗體增強 V δ 1+ 細胞介導之細胞毒性及病變細胞特異性細胞毒性

在包含Vδ1+效應細胞、THP-1單核球癌細胞及健康初級單核球之三合培養物+/-如本文所述之抗Vδ1抗體（1245_P02_G04；1245_P01_E07；1252_P01_C08）且包括對照（無mAb或D1.3）的模型系統中進行細胞毒性/效力分析及研究，如圖 21中所指示。簡言之，將所有抗體在PBS中稀釋至10 µg/ml且在384孔超成像分析盤（Perkin Elmer）中在4℃下培育隔夜以將抗體結合於盤，隨後用PBS洗滌。藉由使用磁性活化細胞分選（MACS；Miltenyi Biotec）進行陰性選擇，自周邊血液單核細胞（PBMC；Lonza）分離健康對照單核球。將單核球及培養之THP-1細胞（ATCC）分別用[0.5 µM] CellTrace紫及CellTrace CFSE活細胞染料染色20分鐘，隨後以1:1比率混合。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞，且連續稀釋以產生一系列效應:目標比（E:T），隨後添加至THP1:單核球懸浮液中。將細胞懸浮液接種至384孔分析盤中，得到1,000個THP-1細胞/孔、1,000個單核球/孔之最終細胞接種密度及一系列γδ T細胞（最高E:T比為60:1）。為測定24小時之後活THP-1及健康對照單核球之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度定量活細胞計數。結果呈現於圖 21中。圖 21 （ A ）呈現在如所指示之結合盤之mAb或對照存在下，在具有γδ T細胞之三合共培養物中24小時之後的THP-1及單核球細胞數目。使用高含量共聚焦顯微鏡，使用活細胞成像來計算細胞數目。圖 21 （ B ）呈現長條圖示，經設計以突出在以最高E:T比（60:1）共培養24小時之後顯示病變細胞特異性殺滅與非病變之健康細胞之避開之間的窗口：左側長條圖；病變細胞（THP-1）之殺滅對比非病變細胞（初級人類單核球）之殺滅的增加倍數。右側長條圖；資料相同，但是表示為對比對照增強之殺滅百分比。圖 21 （ C ）呈現列表結果，其總結如自圖（ A ）計算，與無mAb對照相比，在Vδ1 mAb存在下Vδ1 γδ T細胞殺滅THP-1目標細胞之效力的提高百分比。圖 21 （ D ）呈現如自圖（A）計算之EC50值的列表結果，表示為賦予50% THP-1細胞殺滅所需之γδ T細胞數目。如圖 21中所概述之組合結果及發現突出顯示本文所述之抗體增強Vδ1+細胞之細胞毒性及病變細胞特異性的能力。實例 20 ： 多特異性抗體增強 V δ 1+ 效應細胞介導之細胞毒性 ； 靶向組織中心疾病相關之抗原

進行細胞毒性/效力分析研究以探索多特異性抗體對Vδ1+效應細胞及A-431癌細胞之共培養物的作用。將A-431（EGFR++；ATCC）目標細胞以1,000個細胞/孔接種在384孔成像盤（Perkin Elmer）中且在37℃下在DMEM（10% FCS）中培育隔夜。將如所指示之抗體及多特異性抗體稀釋至10 µg/ml且添加分析盤（2 µg/ml最終分析濃度）。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生Vδ1 γδ T細胞且連續稀釋，得到一系列E:T比（最高E:T比為60:1），然後添加至分析盤中。將A-431細胞與Vδ1 γδ T細胞一起在30℃、5% CO ₂下在抗體或對照存在下培育。在培育24小時之後，添加Hoechst 33342（ThermoFisher）以染色細胞（最終2 µM）。為測定活A-431細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度定量活細胞計數。進行效應/目標（E:T）時程研究以確定ET比率，其中在模型系統+/-如所指示之對照、比較物、抗體及多特異性抗體中殺滅50%目標細胞。結果呈現於圖 22中。

首先，圖 22 （ A-D ）呈現示例共培養結果，其中研究Vδ1+/A-431共培養物，+/-包含抗Vδ1×抗TAA（EGFR）雙特異性結合部分之多特異性抗體，其中抗Vδ1 VL+VH結合域（結合於第一目標）與抗EGFR結合部分（結合於第二目標）之CH1-CH2-CH3域組合。採用之對照及比較物如所指示；自左至右：無mAb=未添加抗體；D1.3=D1.3對照；D1.3 IgG LAGA = D1.3 + L235A、G237A；D1.3 FS1-67 = 具有EGFR結合恆定域加L235A、G237A之D1.3可變域；西妥昔單抗（內部產生）。更具體而言，圖 22 （ A ）呈現在與上述對照、比較物及以下測試品共培養五小時之結果：C08-LAGA = 具有L235A、G237A之1252_P01_C08；C08 FS1-67 =與含有L235A、G237A之EGFR結合域組合之1252_P01_C08。圖 22 （ B ）呈現在與上述對照、比較物及以下測試品共培養五小時之同等資料：G04-LAGA = 具有L235A、G237A之1245_P02_G04；G04 FS1-67 =與含有L235A、G237A之EGFR結合域組合之1245_P02_G04。圖 22 （ C ）呈現在與對照、比較物及以下測試品共培養五小時之同等資料：E07-LAGA = 具有L235A、G237A之1245_P01_E07；E07 FS1-67 =與含有L235A、G237A之EGFR結合域組合之1245_P01_E07。圖 22 （ D ）呈現表，其總結在對照、比較物及測試品存在下在5、12及24小時內Vδ1 γδ T細胞之細胞毒性的提高%。當以多特異性形式呈現如本文所述之抗體或其抗原結合片段時，可觀測到增強超過450%。

其次，圖 22 （ E-H ）呈現示例結果，其中研究Vδ1+/A-431共培養物+/-包含抗Vδ1×抗TAA（EGFR）雙特異性結合部分之多特異性抗體，其中抗Vδ1結合域（結合於第一目標）包含全長抗體（VH-CH1-CH2-CH3/VL-CL），接著與抗EGFR scFv結合部分（結合於第二目標）組合。採用之對照及比較物如所指示；自左至右：無mAb=未添加抗體；D1.3=對照；D1.3 IgG LAGA = D1.3 + L235A、G237A；D1.3 LAGA西妥昔單抗 = 具有L235A、G237A加C端西妥昔單抗衍生之scFv的D1.3；西妥昔單抗（內部產生）。更具體而言，圖 22 （ E ）呈現與上述對照、比較物及以下測試品共培養五小時：C08-LAGA =具有L235A、G237A之1252_P01_C08；C08 LAGA西妥昔單抗=具有L235A、G237A且具有C端西妥昔單抗衍生之scFV之1252_P01_C08。圖 22 （ F ）呈現與上述對照、比較物及以下測試品共培養五小時：G04-LAGA =具有L235A、G237A之1245_P02_G04；G04 LAGA西妥昔單抗=具有L235A、G237A且具有C端西妥昔單抗衍生之scFV之1245_P02_G04。圖 22 （ G ）呈現與對照、比較物及以下測試品共培養五小時：E07-LAGA =具有L235A、G237A之1245_P01_E07；E07 LAGA西妥昔單抗=具有L235A、G237A且具有C端西妥昔單抗衍生之scFV之1245_P01_E07。圖 22 （ H ）呈現表，其總結在對照、比較物及測試品存在下在5、12及24小時內Vδ1 γδ T細胞之效力的提高%。當以多特異性形式呈現如本文所述之抗體或其抗原結合片段時，可觀測到增強超過300%。

第三，圖 22 （ I 及 J ）概述表示資料之示例替代方法。特定展示在24小時時間點，相對於如所指示之所有組分部分及比較物，由多特異性抗體E07 FS1-67 （ I ）或C08 FS1-67 （ J ）賦予之Vδ1+效應細胞對EGFR+細胞之細胞毒性的提高百分比。實例 21 ：多特異性抗體增強 Vδ1+ 介導之細胞毒性及病變細胞特異性細胞毒性；靶向造血中心疾病相關抗原

在包含Vδ1+效應細胞及Raji癌細胞及健康初級單核球之三合培養物+/-包含抗Vδ1×抗TAA（CD19）多特異性抗體之多特異性抗體的模型系統中進行細胞毒性/效力分析及研究，以判定呈雙特異性格式之腫瘤相關抗原（TAA）連接之Vδ1單株抗體是否可增強Vδ1 γδ T細胞殺滅特異性目標細胞。具體而言，將Raji細胞（CD19++；ATCC）與Vδ1 γδ T細胞一起在Vδ1×CD19多特異性抗體存在下培育。將所有抗體稀釋至4 µg/ml（最終分析濃度1 µg/ml）且添加至384孔成像盤（Perkin埃爾默）。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生Vδ1 γδ T細胞且連續稀釋，得到一系列效應:目標比（E:T）。將Raji細胞用[0.5 µM] CellTrace Far紅染色，隨後以1:1比率與經滴定之Vδ1 γδ T細胞混合。將細胞懸浮液接種至384孔分析盤中，得到1,000個Raji細胞/孔之最終細胞接種密度及一系列γδ T細胞（最高E:T比為30:1）。為測定24小時後活Raji之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度定量活細胞計數。結果捕捉於圖 23中。其中採用之抗體及比較物如所指示。具體而言，RSV IgG = 莫維珠單抗非結合對照，G04 = 1245_P02_G04；E07= 1245_P01_E07；D1.3 VHVL = 具有重鏈C端抗CD19 scFv之D1.3 HEL（關於採用之scFv結合模組，參見SEQ ID NO: 314）；G04 VHVL = 具有重鏈C端抗CD19 scFv之1245_P02_G04 LAGA（SEQ ID NO: 315，或SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 422）；E07 VHVL = 具有重鏈C端抗CD19 scFv之1245_P01_E07 LAGA（SEQ ID NO: 316、SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 424）。圖 23 （ A ）表，總結（i）計算之EC50，表示為誘導50%Raji細胞殺滅所需之γδ T細胞數目或E:T比，及（ii）與無mAb對照相比EC50之提高百分比。圖 23 （ B ）表示在Vδ1-CD19多特異性抗體存在下γδ T細胞使50% Raji目標細胞溶解之能力的提高百分比的長條圖。實例 22. 哺乳動物呈現

選擇兩種純系用於親和力成熟。現將呈現來源於純系ADT1-4（G04）及純系ADT1-7（E07）之親和力成熟純系的製備及表徵。 人類抗 Vδ1 單株抗體之親和力成熟

噬菌體呈現用以產生親本抗Vδ1單株抗體，產生親和力在12 nM-1 μM範圍內之抗體，如上所述。隨後親本抗體純系ADT1-4（G04）及純系ADT1-7（E07）在活體外進行親和力成熟，意外地使親和力提高100倍，實現優良目標接合。親本抗體之活體外親和力成熟經由兩步法達成：使用靶向CDR3突變誘發使親本抗體序列多樣化，且接著使用噬菌體及哺乳動物呈現平台選擇性富集親和力提高之抗體。使用孔克爾突變誘發（Kunkel mutagenesis）（Kunkel等人, 1987；Sidhu及Weiss,2004）及RCA擴增建立純系ADT1-4及ADT1-7之VH及VL CDR3 2聚體庫。使用Agilent引子合成技術併入VH及VL CDR3中指定位置處之所有單個及雙重胺基酸取代之組合。指定有待在特定位置處併入之不同胺基酸之數目。忽略半胱胺酸及甲硫胺酸。下表14中總結純系之CDR中進行之變化。表 14. CDR3 位置及指定殘基變化

各庫之尺寸展示於表15中。表 15. 庫尺寸

ADT1-7	5.4×10 ⁹
ADT1-4	5.5×10 ⁹

產生經突變誘發之 VH 及 VL CDR3 庫

經突變誘發之庫係由涵蓋適當過量之庫成員的合適培養物體積製備。使用如Schofield等人（2007）中所描述之噬菌體呈現技術，使用溶液相選擇進行親和力成熟。選擇係在溶液中使用人類及食蟹獼猴抗原（人類抗原包括人類TRDV1序列，食蟹獼猴抗原包括SEQ ID NO: 308減去前導序列）進行。為自突變體庫分離具有較高親和力之結合劑，控制抗原濃度，得到一系列愈來愈嚴格之選擇。如圖24中呈現，各純系用人類及食蟹獼猴抗原進行若干輪噬菌體呈現選擇。對於ADT1-4譜系，選擇中所用之抗原濃度在人類100 nM至10 pM範圍內且食蟹獼猴抗原在100 nM及10 nM範圍內。對於ADT1-7譜系，使用10 nM至1 pM之濃度的人類抗原及100 nM至100 pM之食蟹獼猴抗原。圖24展示ADT1-7庫（iA）、ADT1-4庫（iB）及利用分離食蟹獼猴交叉反應結合劑之選擇策略的ADT1-7庫（iC）之噬菌體選擇輪次。

使用多株噬菌體ELISA評估選擇進展。將人類抗原（DV1/GV4）及食蟹獼猴抗原（DV1/GV76）以150 ng/孔、50 μL/孔塗佈隔夜。食蟹獼猴抗原DV2/GV76（其不含SEQ ID: 308）及HSA用作對照。僅來自ADT4-1庫之輸出可與人類及食蟹獼猴DV1抗原交叉反應。來自ADT1-7之輸出僅對人類抗原具有反應性。所選輸出進一步藉由單株噬菌體ELISA表徵且總結呈現於表16中。淺灰色盒及深灰色盒分別指示使用人類抗原或食蟹獼猴抗原進行選擇。箭頭提供關於歸類為人類或食蟹獼猴VD1之結合劑之純系百分比的指示（指向上為高且指向下為低）。表 16. 單株噬菌體 ELISA 總結

G04	噬菌體輪次	結合
選擇	#1	#2	#3	huDV1	cyDV1
2378	10nM	1nM		79%	25%
2409	100pM	75%	100%
2412	10nM	72%	100%
2413	10nM	1nM	84%	100%
2385	100nM	10nM		71%	75%
2418	1nM	100%	94%
2420	1nM	94%	94%
2415	10nM	10nM	100%	94%

E07	噬菌體輪次
選擇	#1	#2	#3	huDV1	cyDV1
2370	1nM	100pM		96%	0%
2404	10pM	83%	0%

表17中總結序列多樣性。淺灰色盒及深灰色盒分別指示使用人類抗原或食蟹獼猴抗原進行選擇。箭頭提供關於多樣性程度之指示（指向上為高且指向下為低）。表 17. 單株噬菌體定序總結

G04	噬菌體輪次	多樣性
選擇	#1	#2	#3	重CDR3	輕CDR3	重-輕 CDR3
2378	10nM	1nM		83%	96%	100%
2409	100pM	50%	53%	72%
2412	10nM	63%	97%	97%
2413	10nM	1nM	71%	97%	100%
2385	100nM	10nM		83%	88%	100%
2418	1nM	66%	81%	88%
2420	1nM	63%	73%	80%
2415	10nM	10nM	63%	78%	88%

E07	噬菌體輪次	重CDR3	輕CDR3	重-輕 CDR3
選擇	#1	#2	# 3
2370	1nM	100pM		88%	96%	100%
2404	10pM	75%	67%	96%

產生 IgG 哺乳動物呈現庫

為形成用於哺乳動物呈現之最終庫，彙集以下ADT1-4選擇： - SEL2409、2412及2413以建立ADT1-4庫1（人類） - SEL 2418、2420及2415以建立ADT1-4庫2（食蟹獼猴） - SEL2370及2404以建立ADT1-7庫。

隨後使池前進至哺乳動物呈現。單鏈可變片段抗體（scFv）群體全體轉化成IgG格式，維持原始可變重鏈（VH）及可變輕鏈（VL）配對。接著將IgG格式化抗體選殖於哺乳動物呈現供體載體中，該哺乳動物呈現供體載體與編碼TALE核酸酶對之質體共轉染以使得能夠在單一染色體基因座處進行核酸酶引導之抗體基因整合。在HEK293細胞中建立覆蓋噬菌體輸出多樣性（＞10 ⁶個純系）之哺乳動物呈現抗體庫。轉染後2天（dpt），藉由添加殺稻瘟菌素（blasticidin）選擇在細胞表面上表現抗體之穩定細胞群體。在細胞表面上表現抗體之細胞藉由磁化活化細胞分選（MACS）分選（7 dpt）富集；將細胞用抗Fc-PE標記，隨後用抗PE微珠標記且使用Midi MACS磁體（Miltenyi Biotec）及LS管柱分選。此等細胞群體前進至選擇。 藉由哺乳動物呈現選擇成熟抗體

在進行MACS以富集表現抗體之細胞之後，採用兩種策略來鑑別TRDV1結合劑。主要策略涉及基於Fc表現及抗原結合之雙色螢光分選。另一個涉及基於食蟹獼猴及人類抗原兩者之結合的雙色螢光分選以使分離高親和力交叉反應結合劑之幾率最大化。該過程之示意性概述呈現於圖25中。 序列、特異性、親和力排序及表徵

自八個不同分選群體提取基因體DNA。擴增編碼所選IgG之DNA且選殖至可溶性IgG1表現載體中。自8次不同選擇，選擇總共1472個純系。將pDNA轉染至Expi293細胞中。在轉染之後第5天收集上清液且在捕捉ELISA中針對人類及食蟹獼猴TRDV1結合對表現抗體親和力排序。自各選擇線選擇總計93種抗DV1抗體，用於序列及SPR解離速率分析。另外，藉由直接ELISA檢查此等純系與以下之結合：人類TRDV1、多態性人類TRDV1（A-＞V）、人類TRDV2、食蟹獼猴TRDV1及BSA。實例 23. 對人類及食蟹獼猴抗原之結合親和力 與重組抗原及在細胞上表現之 v δ 1 TCR 的結合 ： ADT1-4 譜系

進行研究以探索抗vδ1抗體與其目標抗原之結合。藉由ELISA測試抗Vδ1 mAb與Vδ1 TCR抗原之結合。將每孔1 ug人類抗原或1 ug食蟹獼猴抗原固定至96孔免疫分析盤（SLS #475904）上且接著用BSA阻斷以防止非特異性結合。添加1.3 pmol（20 ng）各mAb且在室溫下培育1小時。使用蛋白A-HRP（Abcam #Ab7456）以及TMB基板（Fisher #12750000）及終止溶液（Biolegend #423001），藉由量測450 nM下之吸光度來偵測mAb與抗原之結合。包括親本對照作為分析及盤間變化之陽性對照。命中確定為使吸光度讀數高於親本mAb之讀數的彼等mAb。圖 28A展示當1.3 pmol抗體結合於人類vδ1抗原時，成熟ADT1-4純系之吸光度相較於親本ADT1-4結合吸光度之增加倍數。圖 28B展示當1.3 pmol抗體結合於食蟹獼猴Vδ1抗原時，成熟ADT1-4純系之吸光度相較於親本ADT1-4結合吸光度之增加倍數。

使用流式細胞術測試mAb與內源性Vδ1 TCR之結合。將皮膚Vδ1細胞（供體ATS006；ADT擴增之E0000113）或PEER Vδ1細胞株以3×10 ⁵個細胞/孔接種於96孔圓底盤中，且在4℃下使其再懸浮於50 ul含有3 ug/ml測試mAb之FACS緩衝液（v/v：PBS中2% FCS、0.1%疊氮化鈉及1 mM EDTA）中15分鐘。使細胞球粒化且將二級抗hmIgG-APC抗體（Miltenyi # 130-119-772）以1/100添加於FACS緩衝液中且在4℃下另培育20分鐘。將細胞洗滌且固定於CellFix（BD #340181）中且藉由流動式細胞測量術分析。計算Vδ1表型%及平均螢光強度（Inivai Technologies, Flowlogicv7.2）。包括親本抗體作為陽性對照。圖 28C展示成熟ADT1-4純系之平均螢光強度相較於親本ADT1-4結合初級皮膚衍生之人類Vδ1細胞的增加倍數。圖 28D展示成熟ADT1-4純系之平均螢光強度相較於親本ADT1-4結合轉型PEER Vδ1細胞株的增加倍數。 與重組抗原及在細胞上表現之 v δ 1 TCR 的結合 ： ADT1-7 譜系：

進行研究以探索ADT1-7成熟之抗vδ1抗體與其目標抗原之結合。藉由ELISA測試抗Vδ1 mAb與Vδ1 TCR抗原之結合。將每孔1 ug抗原固定至96孔免疫分析盤（SLS #475904）上且接著用BSA阻斷以防止非特異性結合。添加6.7 pmol（100 ng）、1.3 pmol（20 ng）及0.27 pmol（4 ng）mAb之滴定，且在室溫下培育1小時。使用蛋白A-HRP（Abcam #Ab7456）以及TMB基板（Fisher #12750000）及終止溶液（Biologend #423001），藉由量測450 nM下之吸光度來偵測mAb與抗原之結合。包括親本對照作為分析及盤間變化之陽性對照。命中確定為使吸光度讀數高於親本mAb之讀數的彼等mAb。圖 29A展示當1.3 pmol抗體結合於人類vδ1抗原時，成熟ADT1-4純系之吸光度相較於親本ADT1-4結合吸光度之增加倍數。

使用流式細胞術測試mAb與內源性Vδ1 TCR之結合。將皮膚Vδ1細胞（供體ATS006；ADT擴增之E0000113）或PEER Vδ1細胞株以3×10 ⁵個細胞/孔接種於96孔圓底盤中，且在4℃下使其再懸浮於50 ul含有3 ug/ml測試mAb之FACS緩衝液（v/v：PBS中2% FCS、0.1%疊氮化鈉及1 mM EDTA）中15分鐘。使細胞球粒化且將二級抗hmIgG-APC抗體（Miltenyi # 130-119-772）以1/100添加於FACS緩衝液中且在4℃下另培育20分鐘。將細胞洗滌且固定於CellFix（BD #340181）中且藉由流動式細胞測量術分析。計算Vδ1表型%及平均螢光強度（Inivai Technologies, Flowlogicv7.2）。包括親本抗體作為陽性對照。圖 29B展示成熟ADT1-4純系之平均螢光強度相較於親本ADT1-4結合初級皮膚衍生之人類Vδ1細胞的增加倍數。圖 29C展示成熟ADT1-7純系之平均螢光強度相較於親本ADT1-7結合轉型PEER Vδ1細胞株的增加倍數。 相對於親本純系之提高倍數 解離增強型鑭系元素螢光免疫分析 （ DELFIA ）

為證實親和力成熟mAb與人類及食蟹獼猴抗原之結合的提高，用直接塗佈至盤（Nunc #437111）之抗原（50 µL PBS中之3 µg/mL抗原，在4℃下，隔夜）來進行DELFIA免疫分析。為進行偵測，DELFIA Eu-N1抗人類IgG（Perkin Elmer # 1244-330）用作二級抗體，在50 µL 3% MPBS（PBS + 3 %（w/V）脫脂乳粉）中1/500稀釋。用50 µL DELFIA增強溶液（Perkin Elmer #4001-0010）顯現。

使用DELFIA免疫分析對所關注之抗體進行親和力排序，其中經由塗佈在盤上之蛋白G捕捉抗體且添加0.4 nM人類可溶性生物素化L1（DV1-GV4）抗原及10 nM食蟹獼猴抗原DV1/GV77（3MPBS）。為進行偵測，使用50 µL鏈黴抗生物素蛋白-Eu（分析緩衝液中1:500，Perkin Elmer）且用DELFIA增強溶液顯現信號。D1.3 hIgG1（England等人（1999） J. Immunol.162: 2129-2136中描述）用作陰性對照。結果提供於圖30A至C中。 SPR 分析 -IgG 捕捉

SPR分析用於比較親和力成熟純系相較於親本純系之KD值。所用儀器：MASS-2（Sierra Sensors）；晶片：胺高容量（Sierra Sensors）；操作緩衝液PBS + 0.02% Tween 20。實驗在室溫或37℃下進行，將蛋白G偶合至晶片。使抗原在50 nM至0.2 nM範圍內（對於人類DV1-GV4）及100 nM至1 nM（對於食蟹獼猴DV1-77）之稀釋系列中流過細胞。120秒締合，600秒解離，50 μL/min流動速率，用10 mM甘胺酸pH 1.5再生，使用軟體Sierra分析器，根據朗格繆爾1:1結合進行動力學擬合。結果展示於圖31A至C中。 結合親和力分析 （藉由 SPR ， KD ） V δ 1 單株抗體與 V δ 1 抗原之結合親和力

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗體與目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈）之結合親和力。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。抗原（例如L1（DV1-GV4））以自300 nM至3.7 nM之1:3稀釋系列流過細胞，參數如下：180 s締合、600 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS+0.05% Tween 20。所有實驗均在室溫下進行。使用軟體TraceDrawer（Reichert Technologies），根據朗格繆爾1:1結合測定穩態擬合。 人類抗原

如藉由表面電漿子共振（SPR）分析所測定，親和力成熟之Vδ1 mAb與任一親本相比展現對人類Vδ1抗原之親和力極大增強（圖32）。（ A 、 B ）用ADT1-4 （ A ）或ADT1-7 （ B ）親本mAb及其親和力成熟衍生物進行表面電漿子共振（SPR）分析以確定對人類Vδ1抗原之結合親和力。根據朗格繆爾1:1結合模型化Vδ1與親和力成熟mAb之結合相互作用。（ C 、 D ）總結靶向Vδ1之抗體之平衡解離常數（KD）的表，平衡解離常數自（ A ）及（ B ）中所繪示之感測器圖譜推導而得。資料表示為在兩個不同SPR儀器上進行之兩次重複的平均值。（ E 、 F）條形圖，其表示親和力成熟衍生物對Vδ1抗原之平衡解離常數（KD）相較於其親本ADT1-4或ADT1-7的增加倍數。

結論：此資料證明，ADT1-4及ADT1-7之親和力成熟衍生物與親本抗體相比展現顯著較高的對人類Vδ1抗原之親和力。 食蟹獼猴抗原

表面電漿子共振分析證明，ADT1-4譜系之親和力成熟Vδ1 mAb與親本抗體相比展示對食蟹獼猴Vδ1抗原之親和力極大增強（圖33）。（ A ）用ADT1-4親本抗體及親和力成熟衍生物進行表面電漿子共振（SPR）分析以確定對食蟹獼猴Vδ1抗原之結合親和力。根據朗格繆爾1:1結合模型化Vδ1與親和力成熟mAb之結合相互作用。（ B ）總結靶向Vδ1之抗體之平衡解離常數（KD）的表，平衡解離常數自（A）中所繪示之感測器圖譜推導而得。資料表示為在兩個不同SPR儀器上進行之兩次重複的平均值。結果展示於圖33A及33B中。

結論：此資料證明，ADT1-4之親和力成熟衍生物與親本抗體相比展現顯著較高的對食蟹獼猴Vδ1抗原之親和力。 與細胞表面 V δ 1 TCR 之結合親和力 （ 與細胞表面 V δ 1 結合之 IC50 ）

親和力成熟之Vδ1 mAb展現對Vδ1陽性γδ T細胞之親和力極大增強，且與缺乏Vδ1之細胞無明顯結合，如圖34A至D中所示。（ A 、 B ）Vδ1 mAb與兩種γδ T細胞供體ATS006（A）及TS164（B）之結合位準。γδ T細胞用不同濃度之Vδ1 mAb染色，接著用螢光抗人類IgG偵測抗體（xxx）染色。所有培育步驟均在4℃下進行且使用流動式細胞測量術測定mAb結合以量測中值螢光位準。使用GraphPad Prism 9擬合對數四參數劑量反應曲線。（ C ）條形圖，其表示ADT1-4及ADT1-7純系與Vδ1陽性γδ T細胞結合之平均EC50，表示為兩個供體平均值。（ D ）總結（ A ）及（ B ）中繪製之EC50及Vδ1陰性細胞類型，包括HEK293A、Raji細胞及具有初級血液單核細胞之多個白血球子集的表。對於Vδ1陽性γδ T細胞，資料表示為兩個供體之平均值。

結論：此資料證明，ADT1-4及ADT1-7之親和力成熟衍生物與其親本mAb相比展現顯著較高的與Vδ1陽性γδ T細胞之親和力，同時顯示與Vδ1陰性細胞HEK293T、Raji或PBMC內之CD8、CD4、NK、CD19或單核球性細胞不結合。 V δ 1 單株抗體之目標細胞結合

分析一系列目標細胞以確定Vδ1 mAb結合之特異性及親和力。此包括經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞、HEK293T細胞、Raji細胞及人類初級血液單核細胞內之多個白血球子集。將黏附或半黏附細胞（皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞、HEK293T）自組織培養瓶分離且再懸浮於PBS中。類似地，收穫非黏附細胞類型（Raji、PBMC）且再懸浮於PBS中。將細胞以100,000個細胞/孔之最終密度接種於v形底96孔盤中。細胞經歷離心且根據製造商說明書，使細胞集結粒再懸浮於FcR阻斷試劑中，且在4℃下培育20分鐘，然後進一步洗滌。將Vδ1 mAb、抗RSV IgG對照及抗CD3 OKT3在PBS中稀釋至500 nM且在PBS中1:5連續稀釋至6.4 pM，且添加至細胞中，隨後在4℃下培育20分鐘。為測定結合於細胞表面之mAb之數量，接著將細胞用與APC結合之鼠類抗人類IgG二級抗體（稀釋度：1:100）染色。對於Vδ1 γδ T細胞、HEK293T及Raji，細胞亦僅用活力染料染色。對於PBMC，亦包括針對CD4、CD8、CD56、CD11b及CD19之結合抗體（均為1:100），此允許鑑別αβ子集、NK細胞、B細胞及單核球性細胞。在4℃下培育20分鐘後，洗滌細胞兩次，且使用MACSQuant量測螢光。IC50展示於圖34D中。 ADT1-4 譜系之 KD 值之總結 （ 人類及食蟹獼猴 ）

下表提供ADT1-4譜系及ADT1-4親本純系（G04）中24個純系之KD值（與人類TRDV1及食蟹獼猴TRDV1結合）：

	人類	人類	食蟹獼猴	食蟹獼猴
純系ID	K _D[M]	K _D （nM ）	K _D[M]	K _D （nM ）
ADT1-4	1.26E-07	126 nM	N/A	N/A
ADT1-4-19	1.63E-10	0.163 nM	3.40E-09	3.40 nM
ADT1-4-21	4.41E-10	0.441 nM	6.79E-09	6.79 nM
ADT1-4-31	5.22E-10	0.522 nM	9.43E-09	9.43 nM
ADT1-4-53	6.08E-10	0.608 nM	5.34E-09	5.34 nM
ADT1-4-2	1.95E-10	0.195 nM	3.08E-09	3.08 nM
ADT1-4-8	5.41E-10	0.541 nM	1.51E-08	15.1 nM
ADT1-4-82	2.49E-10	0.249 nM	1.67E-08	16.7 nM
ADT1-4-83	2.41E-10	0.241 nM	1.58E-08	15.8 nM
ADT1-4-84	2.27E-10	0.227 nM	1.16E-08	11.6 nM
ADT1-4-86	9.39E-10	0.939 nM	9.49E-09	9.49 nM
ADT1-4-95	6.42E-10	0.642 nM	1.50E-08	15.0 nM
ADT1-4-105	3.81E-10	0.381 nM	1.01E-08	10.1 nM
ADT1-4-107	1.77E-10	0.177 nM	1.05E-08	10.5 nM
ADT1-4-110	3.33E-10	0.333 nM	1.19E-08	11.9 nM
ADT1-4-112	7.84E-10	0.784 nM	1.11E-08	11.1 nM
ADT1-4-117	2.45E-10	0.245 nM	1.01E-08	10.1 nM
ADT1-4-139	4.99E-10	0.499 nM	2.69E-08	26.9 nM
ADT1-4-4	5.19E-10	0.519 nM	1.62E-08	16.2 nM
ADT1-4-143	4.63E-10	0.463 nM	9.39E-09	9.39 nM
ADT1-4-173	9.07E-10	0.907 nM	2.40E-08	24.0 nM
ADT1-4-3	9.35E-10	0.935 nM	2.85E-08	28.5 nM
ADT1-4-1	8.00E-11	0.08 nM	4.1E-10	0.41 nM
ADT1-4-6	1.06E-9	1.06 nM	1.01E-9	1.01 nM
ADT1-4-138	4.38E-8	43.8 nM	3.47E-8	34.7 nM

ADT1-7 譜系之 KD 值之總結 （ 僅人類 ）

下表提供ADT1-7譜系及ADT1-7親本純系（E07）中11個純系之KD值（僅與人類TRDV1結合）：

純系ID	K _D[M]	K _D （nM ）
ADT1-7	1.24E-08	12.4 nM
ADT1-7-10	1.30E-09	1.30 nM
ADT1-7-15	1.42E-09	1.42 nM
ADT1-7-17	1.26E-09	1.26 nM
ADT1-7-18	1.61E-09	1.61 nM
ADT1-7-19	1.19E-09	1.19 nM
ADT1-7-20	1.17E-09	1.17 nM
ADT1-7-22	1.18E-09	1.18 nM
ADT1-7-23	1.29E-09	1.29 nM
ADT1-7-42	1.51E-09	1.51 nM
ADT1-7-3	8.31E-10	0.831 nM
ADT1-7-61	5.57E-10	0.557 nM

ADT1-4 譜系之較佳成員之藥理學資料的總結

	人類	人類	食蟹獼猴	食蟹獼猴	IC50 TCR DR （無 THP-1 ）	IC90 TCR DR （無 THP-1 ）	IC50 殺滅	IC90 殺滅
純系 ID	K_D [M]	K_D （ nM ）	K_D [M]	K_D （ nM ）
ADT1-4	1.26E-07	126 nM	N/A	N/A	38.2*	72.4*	2.603E-08 （26.03 nM）	7.048E-08
ADT1-4-19	1.63E-10	0.163 nM	3.40E-09	3.40 nM	3.67E-10 （0.367 nM）	1.583E-9 （1.583 nM）	1.12E-09 （1.12 nM）	8.38E-09 （8.38 nM）
ADT1-4-21	4.41E-10	0.441 nM	6.79E-09	6.79 nM	2.66E-10 （0.266 nM）	8.92E-10 （0.892 nM）	9.4E-10 （0.94 mM）	5.88E-09 （5.88 nM）
ADT1-4-31	5.22E-10	0.522 nM	9.43E-09	9.43 nM	2.45E-10 （0.245 nM）	1.091E-9 （1.091 nM）	1.63E-09 （1.63 nM）	1.658E-08 （16.58 nM）
ADT1-4-53	6.08E-10	0.608 nM	5.34E-09	5.34 nM	2.54E-10 （0.254 nM）	6.98E-10 （0.698 nM）	1.05E-09 （1.05 nM）	4.23E-09 （4.23 nM）
ADT1-4-2	1.95E-10	0.195 nM	3.08E-09	3.08 nM	3.1E-10 （0.31 nM）	8.34E-10 （0.834 nM）	8.7E-10 （0.87 nM）	3.12E-09 （3.12 nM）
ADT1-4-86	9.39E-10	0.939 nM	9.49E-09	9.49 nM	3.07E-10 （0.307 nM）	1.001E-9 （1.001 nM）	1.05E-09 （1.05 nM）	4.3E-09 （4.3 nM）
ADT1-4-112	7.84E-10	0.784 nM	1.11E-08	11.1 nM	2.95E-10 （0.295 nM）	1.093E-9 （1.093 nM）	9E-10 （0.9 nM）	3.8E-09 （3.8 nM）
ADT1-4-143	4.63E-10	0.463 nM	9.39E-09	9.39 nM	3.13E-10 （0.313 nM）	8.53E-10 （0.853 nM）	1.78E-09 （1.78 nM）	1.42E-08 （14.2 nM）
ADT1-4-1	8.00E-11	0.08	4.1E-10	0.41	3.604E-10 （0.3604 nM）	6.702E-10 （0.6702 nM）	1.4E-10 （0.14 nM）	2.8E-10 （0.28 nM）
ADT1-4-6	1.06E-9	1.06	1.01E-9	1.01	4.796E-10 （0.4796 nM）	1.911E-9 （1.911 nM）	1.4E-10 （0.14 nM）	2E-10 （0.2 nM）
ADT1-4-138	4.38E-8	43.8	3.47E-8	34.7	8.384E-9 （8.384 nM）	3.83E-8 （38.3 nM）	3.8E-10 （0.38 nM）	6.44E-09 （6.44 nM）

* ADT1-4 結果在此分析中未達成完全飽和 ， 因此資料係外推得到的 ADT1-7 譜系之較佳成員之藥理學資料的總結

純系 ID	K_D [M]	K_D （ nM ）	IC50 TCR DR （無 THP-1 ）	IC90 TCR DR （ noTHP-1 ）	IC50 殺滅	IC90 殺滅
ADT1-7	1.24E-08	12.4 nM	22.4nM**	139.2 nM**	5.53E-09 （5.53 nM）	7.48E-08 （74.8 nM）
ADT1-7-20	1.17E-09	1.17 nM	1.64E-10（0.164 nM）	1.036E-9 （1.036 nM）	2.80E-10 （0.28 nM）	2.47E-09 （2.47 nM）
ADT1-7-3	8.31E-10	0.831 nM	1.61E-10（0.161 nM）	7.90E-10 （0.79 nM）	1.60E-10 （0.16 nM）	1.06E-09 （1.06 nM）
ADT1-7-61	5.57E-10	0.557 nM	1.73E-10*（0.173 nM）	3.668E-9* （3.67 nM）	4.20E-10 （0.42 nM）	1.66E-08 （16.6 nM）

* ADT1-7-61 之分析結果僅代表一種供體** ADT1-7 結果在此分析中未達成完全飽和 ， 因此資料係外推得到的 實例 24. 功能表徵 V δ 1 單株抗體對 TCR 之下調

ADT mAb與γδ T細胞受體接合且因而下調γδ T細胞受體之能力藉由量測TCR表現來評估。將皮膚γδ T細胞（來自供體ATS006及TS164）在γδ培養基中以3×10 ⁵個細胞/毫升接種於96孔圓底盤中，該γδ培養基具有在PBS中稀釋的濃度遞增之測試mAb（在0.00067至67 nM範圍內）或最高濃度（67 nM）之對應同型對照（hIgG1、RSV）。將細胞在加濕CO ₂腔室中在37℃下培育2小時。將細胞洗滌且在4℃下針對死細胞（Thermo Fisher#15580607）及其VD1 TCR（Miltenyi # 130-117-697）染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences#340181）中，然後在黑暗中在4℃下培育隔夜。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR表現位準藉由第二天使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。

結果展示於圖35中，該圖展現親和力成熟之Vδ1 mAb與其親本純系及可溶性分析格式之OKT3相比更有效地結合及下調Vδ1 TCR（A及B）。此顯著發現表明，相對於習知CD3靶向方法，本文中所採用的涉及使用高親和力Vδ1 mAb下調/活化含有Vδ1受體之TCR/CD3複合物的方法不僅具有極高選擇性，且亦極其有效。在γδ細胞與Vδ1 mAb及OKT3一起培育2小時後，對γδ TCR表現進行定量，然後用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770染色Vδ1 TCR。使用流動式細胞測量術獲取a-Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理γδ細胞之MFI計算MFI%。上圖表示來自ADT1-4譜系之資料且下圖表示來自ADT1-7譜系之資料。（C）表示由（A）計算之IC50值的條形圖。（D及E）。表示以相對於親本ADT1-4（左）及ADT1-7（右）之提高倍數呈現的（B）中IC50值之條形圖。（F）以自ADT1-4（上）及ADT1-7（下）之相應親本計算的提高百分比表示來自（B）之IC50值（以nM為單位）的表。（G）以自ADT1-4（上）及ADT1-7（下）之相應親本計算的提高倍數表示來自（B）之IC50值的表。藉由 CD107a 表現量測之 V δ 1 單株抗體對 γδ 之活化

ADT mAb與VD1 γδ細胞接合且活化該等細胞之能力藉由量測CD107a表現來評估。將皮膚γδ T細胞（來自供體ATS006）在γδ培養基中以6×10 ⁵個細胞/毫升接種於96孔圓底盤中，該γδ培養基具有1.2×10 ⁶個細胞/毫升之THP-1細胞（ATCC-TIB-202）及在PBS中稀釋的濃度遞增之測試mAb（在0.00067至67 nM範圍內）或最高濃度（67 nM）之對應同型對照（hIgG1、RSV）。將細胞在加濕CO ₂腔室中在37℃下培育2小時。將細胞洗滌且在4℃下針對死細胞（Thermo Fisher#15580607）、VD1 TCR（Miltenyi # 130-117-697）及aCD107a（Miltenyi #130-112-610）染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌，隨後在黑暗中在4℃下培育隔夜。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR及CD107a表現位準藉由第二天使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。

結果展示於圖36中，該圖顯示親和力成熟之Vδ1 mAb僅在目標細胞存在下時誘導活化。（A及B）在γδ細胞與單獨ADT1-4-2（上）及與1:2目標與效應比之THP-1細胞（下）一起培育2小時之後定量γδ TCR表現（黑色）及CD107a表現（灰色），然後分別用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770及a-CD107a-VioBlue染色Vδ1 TCR及CD107a。使用流動式細胞測量術獲取Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理及未共培養之γδ細胞的MFI計算MFI%。使用流動式細胞測量術獲取CD107a染色之MFI且自『非THP-1』閘計算，然後自未處理之未共培養之γδ細胞的CD107a MFI計算MFI%。（C及D）在γδ細胞與單獨ADT1-7-3（上）及與1:2目標與效應比之THP-1細胞（下）一起培育2小時之後定量γδ TCR表現（黑色）及CD107a表現（灰色），然後分別用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770及a-CD107a-VioBlue染色Vδ1 TCR及CD107a。使用流動式細胞測量術獲取Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理及未共培養之γδ細胞的MFI計算MFI%。使用流動式細胞測量術獲取CD107a染色之MFI且自『非THP-1』閘計算，然後自未處理之未共培養之γδ細胞的CD107a MFI計算MFI%。（E）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD107a表現與未處理之未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。（F）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD107a表現與未處理之共培養及未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。藉由 CD25 表現量測之 V δ 1 單株抗體對 γδ 之活化

ADT mAb與VD1 γδ細胞接合且活化該等細胞之能力藉由量測CD25表現來評估。將皮膚γδ T細胞（來自供體ATS006）在γδ培養基中以6×10 ⁵個細胞/毫升接種於96孔圓底盤中，該γδ培養基具有1.2×10 ⁶個細胞/毫升之THP-1細胞（ATCC-TIB-202）及在PBS中稀釋的濃度遞增之測試mAb（在0.00067至67 nM範圍內）或最高濃度（67 nM）之對應同型對照（hIgG1、RSV）。將細胞在加濕CO ₂腔室中在37℃下培育24小時。將細胞洗滌且在4℃下針對死細胞（Thermo Fisher#15580607）、VD1 TCR（Miltenyi # 130-117-697）及CD25（Miltenyi #130-113-280）染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌，隨後在黑暗中在4℃下培育隔夜。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR及CD107a表現位準藉由第二天使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。

結果展示於圖37中，該圖顯示親和力成熟之Vδ1 mAb僅在目標細胞存在下時誘導活化。（A及B）在γδ細胞與RSV（以67 nM添加）及單獨ADT1-4-2（上）及與1:2目標與效應比之THP-1細胞（下）一起培育24小時之後定量γδ TCR表現（黑色）及CD25表現（灰色），然後分別用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770及a-CD25-VioBlue染色Vδ1 TCR及CD25。使用流動式細胞測量術獲取Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理及未共培養之γδ細胞的MFI計算MFI%。使用流動式細胞測量術獲取CD25染色之MFI且自『非THP-1』閘計算，然後自未處理之未共培養之γδ細胞的CD25 MFI計算MFI%。（C及D）在γδ細胞與RSV（以67 nM添加）及單獨ADT1-7-3（上）及與1:2目標與效應比之THP-1細胞（下）一起培育2小時之後定量γδ TCR表現（黑色）及CD25表現（灰色），然後分別用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770及a-CD25-VioBlue染色Vδ1 TCR及CD25。使用流動式細胞測量術獲取Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理及未共培養之γδ細胞的MFI計算MFI%。使用流動式細胞測量術獲取CD25染色之MFI且自『非THP-1』閘計算，然後自未處理之未共培養之γδ細胞的CD25 MFI計算MFI%。（E）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD25表現與未處理之未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。（F）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD25表現與未處理之共培養及未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。 食蟹獼猴 TCR 下調

進行研究以探索ADT1-4-2與食蟹獼猴vδ1 γδ T細胞結合及誘導其TCR下調之能力。對於此等研究，自新鮮血液收集食蟹獼猴PBMC且將其放入培養14天以擴增γδ-T細胞。或者，在活體外擴增之前，使用塗有抗αβ抗體（純系R73）之磁性珠粒，自總PBMC群體耗盡αβ-T細胞。如下擴增，在含有10% FCS、抗生素（P/S）及細胞介素混合物（IFNγ、IL21、IL4、IL1β及IL15）之RPMI-1640培養基中U形底96孔盤每孔添加250,000個細胞。七天後，細胞外加10 μl含有10% FCS、抗生素（P/S）及細胞介素IL21及IL15之新鮮培養基。隨後在第11天，用含有10% FCS、抗生素（P/S）及IL15之新鮮培養基置換100 μl培養基。第14天，收集細胞且進行TCR下調分析。此分析由將細胞與各種濃度之抗體混合2小時組成。在培育時間之後，將細胞針對以下標記物染色以供流動式細胞測量術分析：CD3、TCR-αβ、TCR-γδ及VD1。亦包括活/死細胞染料以區分活細胞群體。藉由對CD3+、TCR-γδ+及VD1+細胞群體進行閘控來進行流動式細胞測量術分析，且量測VD1+閘內部之VD1平均螢光強度。同型對照（抗RSV）或無抗體僅在最高濃度下用作陰性對照。資料相對於無任何抗體之對照正規化。圖 38 （ A ）展示ADT1-4-2及ADT1-4與食蟹獼猴γδ-T細胞上之VD1接合且減少VD1表現之能力的比較。結果顯示，用ADT1-4-2處理後VD1表現之劑量反應減少（33.3 nM下至多76%），但用ADT1-4抗體處理不會。在該特定分析中，γδ-T細胞自αβ-T細胞耗盡群體擴增。使用500倍濃度範圍。圖 38 （ B ）展示用ADT1-4-2處理後VD1之細胞表面表現百分比。在此分析中，γδ-T細胞自所有PBMC群體擴增。使用10,000倍濃度範圍。作為一實例，資料顯示，2個不同供體（AD8170及AM945BA）中VD1細胞表現之劑量反應減少。測試總共4個供體，且使用GraphPad Prism非線性擬合曲線函數個別地提取EC50。圖 38 （ C ）展示不同供體之個別EC50值，以及平均值及標準偏差。平均值為3.83 ± 2.23 nM。

抗體： CD3-AF700（BD Bioscience，純系SP34-2，參考：557917） TCR-αβ-AF647（BioLegend，純系R73，參考：201116） TCR-γδ-BV421（BioLegend，純系B1，參考：331218 VD1-PE（eBioscience，純系TS8.2，參考：12-5679-42）

用來自食蟹獼猴之全血樣品（n=5）進行額外研究（參見圖 38 （ D-G ））。將此等樣品用ADT1-4-2（0.052 mg/ml-食蟹獼猴供體1-2，或1 mg/ml-食蟹獼猴供體3-5）刺激20小時。來自各動物之未處理全血樣品用作對照。在刺激之後，藉由流動式細胞測量術分析活的單一CD45+單核細胞。對於圖 38D-G中之流動分析，所採用之經標記分析抗體包括：抗CD3、BV421、SP34-2 BD Biosciences（目錄號562877）、抗CD45、V500、D058-1283 BD Biosciences（561489）、抗泛GD PE-Cy7 B1 BioLegend（目錄號331222）。在（ D ）中結果首先顯示，相較於未處理對照，用ADT1-4-2刺激之後總活γδ+細胞之絕對數目保持不變。儘管γδ T細胞之絕對數目保持恆定，但（ E ）隨後顯示與未刺激之對照相比，在用ADT1-4-2刺激後在γδ T細胞上CD3 （ Ei ）及泛γδ TCR （ Eii ）之表面表現下調，此經由中值螢光強度（MFI）降低量測。接著來自食蟹獼猴供體1之代表性流動圖展示在（ F ）中，其中當用ADT1-4-2刺激後CD3及泛γδ之表面表現下調時γδ T細胞沿對角線向圖左下方移動，而在兩種條件下總泛γδ+%保持類似。最後，且相比之下，（ G ）展示在用ADT1-4-2刺激後γδ T細胞上CD45（不涉及TCR信號傳導之分子）之表面表現不變。此等為關鍵資料，其例示如本文所述的食蟹獼猴交叉反應性之親和力成熟之抗Vδ1抗體在來自食蟹獼猴之γδ T細胞上的藥理學活性。 親和力成熟純系之細胞毒性增強

在活體外THP-1殺滅分析中ADT1-4及ADT1-7 Vδ1純系之親和力成熟顯著增強Vδ1 γδ T細胞之細胞毒性作用。 THP-1 細胞殺滅分析

將Vδ1 mAb及抗RSV IgG對照在PBS中稀釋至1 µg/ml且在PBS中1:10連續稀釋，隨後添加至384孔超成像分析盤（Perkin Elmer）。將在RPMI、10% FCS（Invitrogen）中培養之THP-1細胞（ATCC）用[0.5 µM] CellTrace CFSE活細胞染料染色20分鐘。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，隨後在懸浮液中與THP-1細胞1:1混合。將細胞懸浮液接種至384孔分析盤中，得到1,000個THP-1細胞/孔及2,000個Vδ1 γδ T細胞/孔之最終細胞接種密度。以最終分析體積將mAb稀釋至在200 ng/ml至0.2 pg/ml範圍內之濃度。將THP-1及Vδ1 γδ T細胞在37℃、5% CO ₂下在Vδ1 mAb存在下培養24小時。為測定24小時後活THP-1細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度定量活細胞計數。

圖39展示在THP-1高含量細胞毒性分析中親和力成熟之Vδ1 mAb相較於親本純系展現增強之效力。（ A 及 B ）在Vδ1 mAb或對照存在下與γδ T細胞共培養24小時後活THP-1細胞數目之定量[效應:目標比2:1]。將細胞數目正規化為無γδ T細胞對照（100%）之百分比。包括OKT3（抗CD3抗體）及抗RSV同型對照作為分析對照。對活細胞使用高含量共聚焦顯微鏡來計算細胞數目。圖表示親本ADT1-4 （ A ）及ADT1-7 （ B ）純系。（ C ）表示OKT3對照及ADT1-4及ADT1-7純系之平均EC50的條形圖。資料表示為n=3次生物學重複之平均值±標準偏差。（ D ）總結（ C ）中繪製之EC50的表。資料表示為與ADT1-4及ADT1-7親本純系相比之平均值、標準偏差、變化倍數及提高百分比。 V δ 1 單株抗體關於抗體依賴性細胞毒性 （ ADCC ）

自組織培養瓶分離來自三個供體的經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，且以20,000個細胞/孔之最終密度接種於白色96孔盤中。Raji細胞類似地以20,000個/孔接種，以用作由靶向CD20之抗體利妥昔單抗誘導之ADCC的陽性對照。mAb經稀釋且以1至100 nM範圍內之最終濃度添加至各孔中。將FcγRIIIa+ADD Bioassay效應細胞融化，且添加62,500個細胞至各孔中，隨後在37℃、5% CO ₂下培育4.5小時。將含螢光素之Bio-Glo試劑添加至各孔，隨後再培育10分鐘，且使用盤式讀取器量測發光。

圖40展示靶向Vδ1之mAb誘發可忽略之抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。ADCC如使用替代報導體分析所量測，其中下游NFAT信號傳導係藉由FcγRIIIa+效應細胞內螢光素酶活性之誘發來量測。將效應細胞與三個γδ T細胞供體（效應:目標比3）及不同濃度之單株抗體共培養。包括CD20 ⁺Raji細胞及利妥昔單抗作為陽性對照。在共培養4.5小時之後量測生物發光。資料表示為三次生物學重複（三個γδ T細胞供體）之平均值±SD。

結論：此資料證明，ADT1-4親本及親和力成熟衍生物ADT1-4-2不誘導ADCC，此經由NFAT信號傳導誘發螢光素酶活性之FcγRIIIa+效應報導體細胞株展現。然而，OKT3似乎誘導高位準之ADCC特異性信號傳導。 V δ 1 單株抗體關於補體依賴性細胞毒性 （ CDC ）

自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，且以75,000個細胞/孔之最終密度接種於白色96孔盤中。Raji細胞類似地以75,000個/孔接種，以用作由靶向CD20之抗體利妥昔單抗誘導之ADCC的陽性對照。mAb經稀釋且以1至100 nM範圍內之最終濃度添加至各孔中。將新鮮或加熱不活化之人類血清添加至40%之最終濃度。加熱不活化係藉由使血清在水浴中在56℃下升溫30分鐘，接著在冰上冷卻來進行。細胞隨後在37℃、5% CO ₂下培育24小時。為測定24小時後活細胞之數目，收穫細胞且用xx活力染料以1:1000稀釋度染色20分鐘。使用MACSQuant量測螢光且基於活力染料之負染色定量活細胞計數。

結果展示於圖41中，其展現靶向Vδ1之mAb不誘導補體依賴性細胞毒性（CDC）。在與40%人類血清及50 nM抗CD3 OKT3或抗Vδ1 ADT1-4-2及不同濃度之單株抗體一起培養之後活γδ T細胞之數目。使用新鮮或先前加熱不活化之血清。包括CD20 ⁺Raji細胞及利妥昔單抗作為陽性對照。在共培養24小時之後經由活力染料量測活力。資料表示為三個生物學重複之平均值±SD。

結論：此資料證明，ADT1-4-2不誘導補體依賴性細胞毒性（CDC），且在含補體血清存在下Vδ1陽性細胞之細胞毒性不增加。然而，利妥昔單抗展示針對CD20陽性Raji細胞之強CDC刺激。 避開健康細胞

進行研究以探索相對於針對健康細胞之細胞毒性，用抗vδ1抗體刺激/活化vδ1細胞之作用。此藉由將抗vδ1純系ADT1-4-2與PBMC一起培育且隨後評估單核球細胞毒性及細胞凋亡來測試。

冷凍保存之人類周邊血液單核細胞（PBMC）在商業上來源於3名健康供體。將PBMC於250 ul具有10 ng/ml IL15之完全培養基（補充有10% FCS、pen/strep、非必需胺基酸、丙酮酸鈉及HEPES之RPMI）中以250,000個細胞/孔接種至圓底96孔組織培養盤中。添加滴定vδ1抗體ADT1-4-2至6.6 nM之最終濃度。包括RSV IgG、IgG2α及OKT3抗體作為對照。刺激20小時。在終點進行流動式細胞測量術分析以測定各條件下之單核球表型及vδ1細胞上之細胞凋亡單核球。首先針對活單重態，接著針對CD14（Miltenyi 130-110-523）閘控細胞以鑑別單核球。接著經由陽性ApoTracker綠色染色（Biolegend 427402）鑑別細胞凋亡單核球。

圖42A（左上圖）顯示抗體刺激後之vδ1 TCR染色MFI，指示目標接合。圖42B（右上圖）及xixC（下圖）顯示抗體刺激後的終點單核球表型及細胞凋亡單核球（分別）。用vδ1抗體純系ADT1-4-2刺激可接合Vδ1細胞，但不引起健康單核球細胞毒性。實例 25. 抗 V δ 1 抗體對來自初級腫瘤生檢體之 TIL 群體的作用 抗 V δ 1 抗體促進腫瘤浸潤性淋巴球之活化、增殖及細胞毒性

進行研究以探索抗Vδ1抗體賦予之對人類腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）之調節。對於此等研究，新鮮運送人類腎細胞癌（RCC）腫瘤生檢體且在收到時進行處理。將生檢體切割成量測為約2 mm ²之塊，且使用最初由Kupper及Clarke（Clarke等人, 2006）所描述之方法的修改來獲得TIL。具體而言，將至多四個2 mm ²生檢體置放於9 mm×9 mm×1.5 mm Cellfoam基質上，且每孔一個基質置放於24孔盤上。接著將生檢體在2 ml伊斯寇氏改良杜爾貝寇氏培養基（Iscove's Modified Dulbecco's Medium，IMDM）中培養，該培養基補充有4%人類血漿、β-巰基乙醇（50 μM）、青黴素（100 U/ml）、鏈黴素（100 μg/ml）、兩性黴素B（2.5 μg/ml）、HEPES（10 mM）、丙酮酸鈉（1 mM）、MEM非必需胺基酸溶液（1X）及IL-15（2 ng/ml，Miltenyi Biotech）。每3-4天抽吸1 ml培養基且用含有2x濃IL-15之1 ml完全培養基置換。10或11天後收穫TIL，通過70 μM耐綸細胞過濾器，在300×g下離心5分鐘且再懸浮於完全培養基中，以供計數。接著在96孔盤中塗鋪400,000個細胞/孔，隨後用抗Vδ1抗體刺激。在2或50 ng/ml濃度之IL-15存在下用ADT1-4、ADT1-4-2、ADT1-7-3或RSV IgG1同型對照抗體刺激TIL。

圖 43 （ A 及 B ）顯示在兩個獨立供體中在48（A）或72（B）小時mAb刺激之後總腫瘤浸潤性γδ T細胞上之Vδ1 TCR表現降低%，證實在各情況下目標接合。針對CD25及Ki67之表現分析腫瘤浸潤性Vδ1+細胞。圖 43 （ C ）展示與用IgG1同型對照或ADT1-4刺激相比，用ADT1-4-2刺激48小時後Vδ1 ⁺T細胞上CD25與Ki67之表現均增強。藉由MSD分析來自經mAb刺激之TIL之培養物的上清液的細胞介素產生。圖 43 （ D ）展示在50 ng/ml IL-15存在下用ADT1-4-2或ADT1-7-3刺激72小時之TIL的IFN-γ產生之實質增加倍數。圖 43 （ E ）展示在此時間點用ADT-1-4-2或ADT1-7-3刺激TIL並不增強17型相關之細胞介素IL-6或IL-17的分泌。

或者，來自不同供體之生檢體在收到時進行酶促消化以獲得單細胞懸浮液。具體而言，將至多1 g組織連同4.7 ml RPMI及來自Miltenyi之腫瘤解離套組之酶一起置放於Miltenyi C管中，其中除酶R以外，酶濃度為製造商所推薦之濃度，酶R以0.2x濃度使用以防止相關細胞表面分子裂解。將C-管置放於附接有加熱塊之gentleMACS ^TMOcto解離器上。選擇用於小腫瘤解離之程式37C_h_TDK_1。1小時後，消化物經由70 μM過濾器過濾且添加含有4%人類血漿之完全IMDM以淬滅酶活性。接著洗滌細胞兩次且再懸浮於完全IMDM中以供計數。視細胞數目而定，將2×10 ⁶或4×10 ⁶個細胞/孔塗鋪於48孔盤中且在2 ng/ml濃度之IL-15存在下用ADT1-4、ADT1-4-2或RSV IgG1同型對照抗體刺激。在mAb刺激後24-72小時，藉由流動式細胞測量術分析藉由酶促消化分離之TIL。圖 43 （ F 及 G ）顯示在兩個個別供體中在24（F）或72（G）小時mAb刺激之後總腫瘤浸潤性γδ T細胞上之Vδ1 TCR表現降低%，證實藉由酶促消化分離之TIL中目標接合。圖 43 （ H ）展示用ADT1-4-2刺激72小時後γδ T細胞上Ki67之表現劑量依賴型增強。藉由MSD分析來自經mAb刺激之TIL之培養物的上清液的細胞介素產生。圖 43 （ I 及 J ）展示在兩個時間點24小時（I）及72小時（J），由藉由酶促消化自兩個個別供體分離且在2 ng/ml IL-15存在下用6.66 nM濃度之ADT1-4-2刺激之TIL產生的IFN-γ之增加倍數。總之，此等組合結果突出顯示親和力成熟之抗Vδ1抗體在刺激72小時內能夠驅動腫瘤浸潤性γδ T細胞活化、增殖及抗腫瘤形成之細胞介素產生。

在另一實驗中，在網格基質上分離肺腫瘤衍生之TIL且在2 ng/ml IL-15存在下用ADT1-4、ADT1-4-2或IgG1同型對照刺激10天。圖 44 （ A ）展示用ADT1-4-2刺激10天之γδ T細胞中CD25及Ki67之表現增強。圖 44 （ B ）展示用ADT1-4-2刺激10天後穿孔素 ⁺顆粒酶B ⁺γδ T細胞之實質增加。在較長時間段內用mAb刺激允許經由抗Vδ1抗體刺激之Vδ1 T細胞分析來αβ T細胞之免疫許可。圖 44 （ C ）展示用ADT1-4-2刺激腫瘤浸潤性Vδ1 ⁺T細胞10天後CD8 ⁺及CD8 ^-αβ T細胞之顆粒酶B及穿孔素表現顯著增強。藉由MSD分析來自與mAb一起培養10天之TIL的上清液。圖 44 （ D ）展示用ADT1-4-2刺激後肺腫瘤衍生之TIL之IFN-γ產生顯著增加及IL-17及IL-6之產生中度增加。圖 44 （ E ）證明用ADT1-4-2刺激10天後TIL之趨化介素CCL2、CCL4及CXCL10之產生增強。總之，此等結果突出顯示抗Vδ1抗體能夠驅動腫瘤浸潤性γδ T細胞之活化及細胞毒性，隨後可促進腫瘤浸潤性αβ T細胞之細胞毒性。實例 26. V δ 1-CD19 雙特異性抗體與人類及食蟹獼猴 V δ 1 之結合親和力

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗體與目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈，人類與食蟹獼猴抗原）之結合親和力。將抗體塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或食蟹獼猴Vδ1雜二聚體流過細胞。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖49中。

此等資料證實該雙特異性抗體結合人類與食蟹獼猴Vδ1。實例 27A. V δ 1 γδ T 細胞活化及細胞毒性分析中之 V δ 1-CD19 雙特異性抗體

使用陰性磁性活化細胞分選（MACS；MiltenyiBiotec）自PBMC（Lonza）分離健康B細胞。測定CD19在癌症NALM-6細胞（ATCC）、Raji細胞（ATCC）及經分離之健康B細胞上之表現。簡言之，將5×10 ⁴個細胞與CD19抗體（Biolegend）一起在4℃下培育15分鐘，然後洗滌及固定。CD19之表現藉由流動式細胞測量術（MACSQuant10，MiltenyiBiotec）測定。結果展示於圖50A中。

使用Opera Phenix（Perkin Elmer）中之高含量共聚焦成像測定CD19-Vδ1雙特異性抗體對CD19 ⁺目標細胞之細胞毒性及避開CD19 ⁺健康細胞之作用。將NALM-6、Raji及B細胞用[0.5 µM] CellTrace CFSE活細胞染料染色20分鐘。將雙特異性抗體及對照在PBS中連續稀釋，然後添加至384孔成像分析盤（Perkin Elmer）。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，隨後在懸浮液中與NALM-6、Raji或B細胞1:1混合。將細胞懸浮液接種至384孔分析盤中，得到每孔2,000個NALM-6、Raji或B細胞及每孔2,000個Vδ1 γδ T細胞之最終細胞接種密度。最終分析抗體濃度在6.6 nM至66 pM之間變化。將細胞共培養24小時，隨後用DRAQ7（最終1:300，Abcam）染色。為測定活目標細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於CFSE染色之尺寸、形態、紋理及強度以及缺乏DRAQ7染色定量活細胞計數。結果展示於圖50 B至D中。

為測定CD19-Vδ1雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞活化及脫粒之作用，在CD19 ⁺目標細胞及CD19 ⁺健康細胞存在下定量Vδ1 TCR下調及CD107a上調。簡言之，將抗體在PBS中連續稀釋，然後添加至U形底96孔盤中。將NALM-6及經分離之B細胞用[0.5 µM] CellTrace CFSE活細胞染料染色20分鐘。自培養瓶分離皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞，且將細胞懸浮液與NALM-6或B細胞0.5:1混合。將細胞懸浮液以2.5×10 ⁴個Vδ1 γδ T細胞/孔至5×10 ⁴個NALM-6或B細胞/孔接種於分析盤中。最終分析抗體濃度在60 nM至3 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO ₂下培育4小時。洗滌細胞且在4℃下針對死細胞（eFlour 520，Invitrogen）、Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）及aCD107a（Miltenyi）表面表現染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在黑暗中在4℃下培育隔夜。第二天使用MACS Quant分析器16，藉由流動式細胞測量術量測VD1 TCR表現位準。結果展示於圖50 F至K中。

結論：Vδ1-CD19雙特異性抗體增強γδT細胞介導之對CD19 ⁺目標細胞之細胞毒性，同時避開健康CD19 ⁺細胞。與呈單價格式之親本純系相比，Vδ1抗體之親和力成熟增強細胞毒性。實例 27B ： V δ 1-CD19 雙特異性抗體選擇性增強 V δ 1 γδ T 細胞對癌細胞之細胞毒性作用同時避開健康細胞

使用Opera Phenix（Perkin Elmer）中之高含量共聚焦成像測定CD19-Vδ1雙特異性抗體對CD19+目標細胞之細胞毒性及避開CD19+健康細胞之作用。使用陰性磁性活化細胞分選（MACS；MiltenyiBiotec）自PBMC（Lonza）分離健康B細胞。將Raji細胞及健康初級B細胞用CellTrace染料染色。自培養物移除經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞及供體匹配之αβT細胞，洗滌，且再懸浮於培養基中，隨後與Raji細胞或B細胞1:1混合。將雙特異性抗體及對照在PBS中連續稀釋，然後添加至384孔成像分析盤（Perkin Elmer）。將γδ T細胞、Raji細胞及B細胞、或αβT細胞、Raji細胞及B細胞、或Vδ1 γδ T細胞、αβT細胞、Raji細胞及B細胞之細胞懸浮液添加至384孔成像分析盤以獲得每孔2,000個各細胞類型及在6.6 nM至66 pM之間變化的最終抗體分析濃度。為測定活目標細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。在24小時基於CFSE染色之尺寸、形態、紋理及強度定量活細胞計數。結果展示於圖 63 A 至 F中。

為確定Vδ1 γδ T細胞或αβT細胞之活化是否引起促腫瘤形成性細胞介素IL-17之產生升高，在24小時獲取圖像之後，自成像盤收集上清液。在U-Plex 10-plex Meso Scale Discovery（MSD）上操作上清液以定量IL-17A位準。結果展示於圖 63 G 至 I中。

IL-17A（介白素-17A）係一種由活化T細胞產生之促腫瘤形成性細胞介素。IL-17A可增強腫瘤生長且減弱抗癌免疫反應。如圖 63 G 至 I中所示，抗vδ1抗體不誘導IL-17A之分泌，而抗CD3抗體誘導。

結論：Vδ1-CD19雙特異性抗體增強γδT細胞介導之對CD19+目標細胞之細胞毒性，同時避開健康CD19+細胞。相比之下，抗CD3×CD19雙特異性抗體增強γδT細胞及αβT細胞介導之CD19+目標細胞溶解，然而，αβT細胞之活化亦增強健康初級CD19+ B細胞之溶解以及促腫瘤形成之細胞介素IL-17A之分泌。實例 28. 結合及高含量細胞毒性分析中之 Vδ1-Her2 雙特異性抗體

在SK-BR-3細胞（Caltag-Medsystems有限公司）、BT-474細胞（ATCC）、MDA-MB-231-Luc細胞（Creative Biogene Biotechnology）及Vδ1 γδ T細胞上測定Her2及Vδ1表現。簡言之，將5×10 ⁴個細胞與Her2及Vδ1抗體（MiltenyiBiotec）一起在4℃下培育15分鐘，然後洗滌及固定。Her2及Vδ1之表現藉由流動式細胞測量術（MACSQuant10，MiltenyiBiotec）測定。結果展示於圖51A及51B中。藉由將目標細胞與一系列濃度的ADT1-4或ADT1-4-2 mAb或Vδ1雙特異性抗體或對照（IgG對照或曲妥珠單抗）一起培育15分鐘來確定Her2-Vδ1雙特異性抗體之結合。在洗滌之後，將細胞與抗人類IgG二級抗體一起再培育15分鐘，隨後洗滌且固定。結合於各細胞類型之抗體的量藉由流動式細胞測量術測定。結果展示於圖51C至F中。

使用Opera Phenix（Perkin Elmer）中之高含量共聚焦成像測定Her2-Vδ1雙特異性抗體對Her2+/Her2-目標細胞之細胞毒性之作用。簡言之，將SK-BR-3、BT-474及MDA-MB-231細胞接種至384孔成像盤（Perkin Elmer）中，得到2,000個目標細胞/孔之最終接種密度，隨後在37℃、5% CO2下培育隔夜。將抗體在PBS中稀釋且1:10連續稀釋，隨後添加至分析盤，得到333 nM至0.33 pM之最終分析濃度。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，隨後以1:1效應:目標比以2,000個細胞/孔添加至分析盤中。將細胞共培養24小時，隨後用Hoechst（最終1:1000，Invitrogen）及DRAQ7（最終1:300，Abcam）染色。為測定活目標細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度以及缺乏DRAQ7定量活細胞計數。結果展示於圖51G至J中。

結論：Vδ1-Her2雙特異性抗體增強γδ T細胞介導之對Her2 ⁺目標細胞之細胞毒性，同時避開Her2 ^-細胞。與親本純系（ADT4-1）相比，Vδ1抗體（ADT1-4-2）之親和力成熟增強細胞毒性。實例 29. V δ 1-EGFR 雙特異性抗體與人類 V δ 1 及人類 EGFR 抗原之結合親和力

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗體與目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈及EGFR）之結合親和力。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或人類EGFR以100 nM之濃度流過細胞，參數如下：180 s締合、480 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS+0.05% Tween 20。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖52A及52B中。

結論：此資料證明，儘管引入人類eGFR結合能力，Vδ1/EGFR雙特異性抗體仍展現與其製備中所用之單特異性抗Vδ1抗體類似的與人類Vδ1之結合。實例 30. V δ 1-EGFR 雙特異性抗體之目標細胞結合

分析EGFR陽性A431及Vδ1陽性初級γδ T細胞以確定EGFR/Vδ1雙特異性抗體結合之特異性及親和力。自組織培養瓶分離目標細胞，再懸浮於PBS中且以100,000個細胞/孔之最終密度接種於v形底96孔盤中。細胞經歷離心且根據製造商說明書，使細胞集結粒再懸浮於FcR阻斷試劑中，且在4℃下培育20分鐘，然後進一步洗滌。將抗體在PBS中稀釋至500 nM且在PBS中1:10連續稀釋至50 pM，且添加至細胞中，隨後在4℃下培育20分鐘。為測定結合於細胞表面之mAb之數量，接著除了活力染料之外，將細胞用與APC結合之鼠類抗人類IgG二級抗體（稀釋：1:100）染色。在4℃下培育20分鐘後，洗滌細胞兩次，且使用MACSQuant量測螢光。結果展示於圖53中。

結論：此資料證明，儘管引入與EGFR陽性A431細胞株之結合，Vδ1/EGFR雙特異性抗體仍展現與其製備中所用之單特異性抗Vδ1抗體類似的與Vδ1陽性γδ T細胞之結合。實例 31. 活體外評估 γδ T 細胞活化及目標細胞細胞毒性

自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞及A431細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，且以視所需效應:目標比而定之相關細胞稀釋度接種於96孔盤中。mAb經稀釋且以指定濃度添加至各孔中。接著將培養物在37℃、5% CO2下培育4小時（D）或24小時（A-C、E）。為測定活細胞之數目，收穫細胞且用活力染料以1:1000稀釋度染色20分鐘。為測定CD25狀態，將細胞在細胞收穫之後用抗CD25抗體表面染色。為量測脫粒，在共培養開始時直接將螢光團結合之抗CD107α抗體添加至細胞抗體混合物中。在兩次洗滌及細胞固定之後，使用MACSQuant量測螢光且測定活細胞計數及中值螢光強度。結果展示於圖54中。

結論：此資料證明，Vδ1/EGFR雙特異性抗體誘導初級Vδ1陽性γδ T細胞活化及脫粒，引起細胞介導之EGFR陽性A431細胞株之溶解增加。實例 32. 進一步評估由本發明抗體賦予之 γδ T 細胞活化及非耗盡作用 對於針對血液衍生之 v δ 1+ 細胞的研究 （圖 55 A 、 B ）：

進行研究以探索相對於vδ1細胞上CD3之下調，用抗vδ1抗體刺激/活化vδ1細胞之作用。此藉由將抗vδ1純系ADT1-4-2與PBMC一起培育且隨後藉由表型分型分析TCR來測試。

冷凍保存之人類周邊血液單核細胞（PBMC）係商業來源的且於250 μl具有10 ng/ml IL15之完全培養基（補充有10% FCS、pen/strep、非必需胺基酸、丙酮酸鈉及HEPES之RPMI）中以250,000個細胞/孔接種於圓底96孔組織培養盤中。添加滴定vδ1抗體ADT1-4-2至1 ug/ml（6.67 nM）、0.01 ug/ml（0.067 nM）或0.0001 ug/ml（0.00067 nM）之最終濃度。包括RSV IgG抗體作為匹配濃度之對照。將培養物培育14天，其中每3天補充培養基及抗體。在終點進行流動式細胞測量術分析以對各條件中之vδ1細胞及TCR表現進行表型分型。首先針對活單重態，接著針對泛γδ（Miltenyi REA592；130-113-508）閘控細胞，此為針對vδ1（Miltenyi REA173；130-100-553）之親本閘，本身為針對CD3（Miltenyi REA613；130-113-142）之親本閘。經由陽性染色來鑑別細胞群體，且接著經由MFI來鑑別樣品之間各標記物之相對表現位準。

對於在腫瘤上存在之vδ1+細胞的研究（圖55 C、D、E）：

對於圖55 C、D及E，新鮮運送硬瘤生檢體（自腎細胞癌（RCC）患者切除）且在收到時進行處理以獲得單細胞懸浮液。具體而言，將組織切碎成量測為約2 mm2之塊，且將至多1 g組織連同4.7 ml RPMI及來自Miltenyi之腫瘤解離套組之酶一起置放於Miltenyi C管中，其中除酶R以外，酶濃度為製造商所推薦之濃度，酶R以0.2x濃度使用以防止相關細胞表面分子裂解。將C-管置放於附接有加熱塊之gentleMACSTM Octo解離器上。選擇用於軟腫瘤解離之程式37C_h_TDK_1。1小時後，消化物經由70 μM過濾器過濾且添加含有4%人類血漿之完全IMDM以淬滅酶活性。接著洗滌細胞兩次且再懸浮於完全IMDM中以供計數。此時，將細胞塗鋪用於刺激。在24孔盤中每孔塗鋪2.5×106個細胞且在2 ng/ml濃度之IL-15存在下用ADT-1-4-2或抗IgG1同型對照抗體刺激。在mAb刺激後24小時藉由流動式細胞測量術分析活的單一CD45+腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）。

圖 55A展示抗體刺激後之vδ1 TCR MFI，作為mAb目標接合之指示。圖 55B展示陽性閘控之vδ1細胞上之CD3表現之MFI。用vδ1抗體純系ADT1-4-2刺激可接合vδ1細胞且引起vδ1細胞上vδ1與CD3之下調。 組合之圖 55C 、 D 及 E顯示，用如本文所述之示例性抗Vδ1抗體活化腫瘤相關之Vδ1 T細胞不耗盡Vδ1+ T細胞，但接合及活化CD3/γδ TCR複合物且賦予其下調及表面表現之喪失。具體而言，圖 55C展示用ADT-1-4-2或抗IgG1同型對照刺激之後，總γδ+及γδ+ Vδ1+細胞/孔之絕對數目保持恆定。儘管Vδ1 T細胞之絕對數目保持恆定，但圖 55D展示在用ADT-1-4-2刺激之後，Vδ1 TCR、泛γδ TCR及CD3之表面表現在Vδ1 T細胞上下調，但在抗IgG1同型對照下未下調。相比之下，在用ADT-1-4-2刺激之後，CD45（不涉及TCR信號傳導之分子）之表面表現不變。圖 55E展示表示圖 55D中之資料（mAb濃度33.3 nM）的FACS曲線圖，其中Vδ1 T細胞標記為灰色。此處，當用ADT-1-4-2刺激後CD3及泛γδ之表面表現下調時Vδ1+ T細胞沿對角線向圖左下方移動，但同型對照未如此（上圖如所指示），然而，在兩種條件下CD45+之總泛γδ+%保持類似。對Vδ1表現之進一步閘控（下圖）特別顯示，Vδ1 MFI在刺激後減小且達到自確定之Vδ1 TCR陽性閘移動小分數（約5%）至Vδ1『陰性』閘的程度（同時觀測到『陰性』閘增加約5%）。組合而言，此等為關鍵資料，其例示用如本文所述之抗體活化Vδ1 TCR不耗盡Vδ1 T細胞。自此類發現及其類似發現可構想，本發明之抗體可用作治療疾病或病症之藥劑，以便經由涉及在血液、組織及腫瘤中存在之Vδ1+ T細胞活化之機制來改善疾病或病症之至少一種徵象或症狀。實例 33 ： V δ 1-FAP α 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T- 細胞活化及 FAP α + 纖維母細胞之溶解

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗FAPα（基於西羅珠單抗）及抗Vδ1×FAPα（ADT1-4×西羅珠單抗）（SEQ ID NO: 401或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415）抗體與其目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈及FAPα）之結合的結合動力學。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或人類FAPα以100 nM之濃度流過細胞，參數如下：180 s締合、480 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS+0.05% Tween 20。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖 56 A中。KD值如下：

抗體	KD V δ 1 [nM]	KD FAP α [nM]
抗Vδ1（ADT1-4-2）	0.14nM	n/a
抗FAPα（基於西羅珠單抗）	n/a	3.9nM
抗Vδ1×FAPα （ADT1-4-2×西羅珠單抗）	0.26nM	1.4nM

藉由將FAPα ⁺目標細胞或Vδ1 ⁺效應細胞與一系列濃度之抗Vδ1抗體或Vδ1雙特異性抗體或對照（IgG對照或抗FAPα）一起培育15分鐘來測定Vδ1-FAPα雙特異性抗體之結合。在洗滌之後，將細胞與抗人類Fc二級抗體一起再培育15分鐘，隨後洗滌且固定。結合於各細胞類型之抗體的量藉由流動式細胞測量術測定。結果展示於圖 56 B 至 C中。

為測定Vδ1-FAPα雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞活化及脫粒之作用，在FAPα ⁺目標細胞存在下定量Vδ1 TCR下調及CD107a上調。簡言之，將抗Vδ1、抗FAPα及抗Vδ1×FAPα雙特異性抗體在PBS中連續稀釋，然後添加至U形底96孔盤中。將FAPα ⁺目標細胞（BJ纖維母細胞或人類真皮纖維母細胞）用[0.5 µM] CellTrace CFSE活細胞染料染色20分鐘。自培養瓶分離皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞，且將細胞懸浮液與FAPα ⁺目標細胞1:1混合或用培養基1:1稀釋。在2.5×10 ⁴個FAPα ⁺目標細胞/孔存在或缺乏下將細胞懸浮液以2.5×10 ⁴個Vδ1 γδ T細胞/孔接種至分析盤中。最終分析抗體濃度在200 nM至2 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO ₂下培育4小時，隨後洗滌且在4℃下針對死細胞（eFlour 520，Invitrogen）、Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）及aCD107a（Miltenyi）表面表現染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在黑暗中在4℃下培育隔夜。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR及CD107a表現位準藉由第二天使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。結果展示於圖 56 D-G中。

在不存在FAPα ⁺纖維母細胞下觀測到中度Vδ1 TCR下調（圖 56 D）。然而，在FAPα ⁺纖維母細胞存在下，抗FAPα-Vδ1雙特異性抗體極大增強TCR下調（圖 56 E）。此表明抗FAPα-Vδ1雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調的作用經由結合於相鄰細胞上之腫瘤特異性抗原（諸如FAPα）而增強。

在抗Vδ1×FAPα雙特異性抗體及FAPα ⁺纖維母細胞存在下，與單株對照相比，Vδ1 γδ T細胞上之CD107a（脫粒標記物）上調（圖 56 G）。當FAPα ⁺纖維母細胞不存在時，與單株對照相比，Vδ1 γδ T細胞上之CD107a不上調（圖 56 F）。此表明抗FAPα-Vδ1雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞上之CD107a上調的作用為特異性的，且在FAPα ⁺細胞存在下抗FAPα-Vδ1雙特異性抗體增強Vδ1 γδ T細胞之脫粒及活化。

使用Opera Phenix（Perkin Elmer）中之高含量共聚焦成像測定FAPα-Vδ1雙特異性抗體對FAPα ⁺目標細胞之細胞毒性之作用。將FAPα ⁺目標細胞（BJ纖維母細胞、人類真皮纖維母細胞）接種於384孔成像盤（Perkin Elmer）中且培育24小時。將雙特異性抗體及對照在PBS中連續稀釋，然後添加至分析盤中。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，隨後以1:1效應:目標比添加至分析盤中。最終分析抗體濃度在6.6 nM至66 fM之間變化。將細胞共培養24小時，隨後用DRAQ7（最終1:300，Abcam）及Hoechst（1:1,000，Invitrogen）染色。為測定活目標細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於Hoechst染色之尺寸、形態、紋理及強度以及缺乏DRAQ7染色定量活細胞計數。結果展示於圖 56 H中。在抗FAPα-Vδ1雙特異性抗體存在下，觀測到與抗Vδ1及抗FAPα對照相比，纖維母細胞之細胞毒性顯著增加（圖 56 H）。此證明將Vδ1 γδ T細胞與目標細胞直接橋接可特異性地增強Vδ1 γδ T細胞之活化及細胞毒性作用。

結論：抗Vδ1-FAPα雙特異性抗體特異性結合於Vδ1 ⁺γδ T細胞及FAPα+目標細胞，在FAPα ⁺細胞存在下增強Vδ1 γδ T細胞之活化，如升高之Vδ1 TCR下調、CD107a上調及FAPα+纖維母細胞之溶解所指示。實例 34 ： V δ 1-MSLN 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞活化及 MSLN ⁺ 目標細胞之溶解

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗MSLN（間皮素）（基於US 2014/0004121中揭示之抗體）及抗Vδ1×MSLN（ADT1-4-2×MSLN）（SEQ ID NO: 403或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416）抗體與其目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈及MSLN）之結合的結合動力學。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或人類MSLN以100 nM之最高濃度流過細胞，參數如下：180 s締合、480 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS+0.05% Tween 20。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖 57 A中。KD值如下：

抗體	KD V δ 1 [nM]	KD FAP α [nM]
抗 V δ 1 （ ADT1-4-2 ）	0.01nM	n/a
抗 MSLN （基於 US 2014/0004121 中揭示之抗體）	n/a	0.52nM
抗 V δ 1×MSLN （ ADT1-4-2×MSLN ）	0.026nM	0.87nM

藉由將MSLN ⁺目標細胞或Vδ1 ⁺效應細胞與一系列濃度之抗Vδ1抗體或Vδ1雙特異性抗體或對照（IgG對照或抗MSLN）一起培育15分鐘來測定MSLN-Vδ1雙特異性抗體之結合。在洗滌之後，將細胞與抗人類IgG二級抗體一起再培育15分鐘，隨後洗滌且固定。結合於各細胞類型之抗體的量藉由流動式細胞測量術測定。結果展示於圖 57 B 至 C中。

為測定MSLN-Vδ1雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞活化及脫粒之作用，在MSLN ⁺目標細胞存在下定量Vδ1 TCR下調及CD107a上調。簡言之，將抗Vδ1、抗MSLN及抗Vδ1×MSLN雙特異性抗體在PBS中連續稀釋，然後添加至U形底96孔盤中。將MSLN ⁺目標細胞（OVCAR-3或HeLa）用[0.5 µM] CellTrace CFSE活細胞染料染色20分鐘。自培養瓶分離皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞，且將細胞懸浮液與MSLN ⁺目標細胞1:1混合或用培養基1:1稀釋。在2.5×10 ⁴個MSLN ⁺目標細胞/孔存在或缺乏下將細胞懸浮液以2.5×10 ⁴個Vδ1 γδ T細胞/孔接種至分析盤中。最終分析抗體濃度在200 nM至2 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO ₂下培育4小時，隨後洗滌且在4℃下針對死細胞（eFlour 520，Invitrogen）、Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）及aCD107a（Miltenyi）表面表現染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在黑暗中在4℃下培育隔夜。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR及CD107a表現位準藉由第二天使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。結果展示於圖 57 D-G中。

在缺乏MSLN ⁺目標細胞下觀測到中度Vδ1 TCR下調（圖 57 D）。然而，在MSLN ⁺OVCAR-3細胞存在下，抗MSLN-Vδ1雙特異性抗體極大增強TCR下調（圖 57 E）。此表明抗MSLN-Vδ1雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調的作用經由結合於相鄰細胞上之腫瘤特異性抗原（諸如MSLN）而增強。

在抗Vδ1×MSLN雙特異性抗體及MSLN ⁺OVCAR-3細胞存在下，與單株對照相比，Vδ1 γδ T細胞上之CD107a（脫粒標記物）上調（圖 57 G）。當MSLN ⁺OVCAR-3細胞不存在時，與單株對照相比，Vδ1 γδ T細胞上之CD107a不上調（圖 57 F）。此表明抗MSLN-Vδ1雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞上之CD107a上調的作用為特異性的，且在MSLN ⁺細胞存在下抗MSLN-Vδ1雙特異性抗體增強Vδ1 γδ T細胞之脫粒及活化。

使用Opera Phenix（Perkin Elmer）中之高含量共聚焦成像測定MSLN-Vδ1雙特異性抗體對MSLN ⁺目標細胞之細胞毒性之作用。將MSLN ⁺目標細胞（HeLa或OVCAR-2）接種於384孔成像盤（Perkin Elmer）中且培育24小時。將雙特異性抗體及對照在PBS中連續稀釋，然後添加至分析盤中。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，隨後以1:1效應:目標比添加至分析盤中。最終分析抗體濃度在6.6 nM至66 fM之間變化。將細胞共培養24小時，隨後用DRAQ7（最終1:300，Abcam）及Hoechst（1:1,000，Invitrogen）染色。為測定活目標細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於Hoechst染色之尺寸、形態、紋理及強度以及缺乏DRAQ7染色定量活細胞計數。結果展示於圖 57 H中。在抗MSLN-Vδ1雙特異性抗體存在下，觀測到與抗Vδ1及抗MSLN對照相比，目標細胞之細胞毒性顯著增加（圖 57 H）。此證明將Vδ1 γδ T細胞與目標細胞直接橋接可特異性地增強Vδ1 γδ T細胞之活化及細胞毒性作用。

結論：抗Vδ1×MSLN雙特異性抗體特異性結合於Vδ1 ⁺γδ T細胞及MSLN ⁺目標細胞，在MSLN ⁺細胞存在下增強Vδ1 γδ T細胞之活化，如升高之Vδ1 TCR下調、CD107a上調及MSLN ⁺目標細胞之溶解所指示。實例 35 ： V δ 1-PD-1 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞活化且阻斷 PD-1/PD-L1 檢查點抑制

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗PD-1（基於派姆單抗）及抗Vδ1×PD-1（ADT1-4-2×派姆單抗）（SEQ ID NO: 405或SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417）抗體與其目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈及PD-1）之結合的結合動力學。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或人類PD-1以100 nM之最高濃度流過細胞。結果展示於圖 58A中。KD值如下：

	VD1 KD [nM]	TIGIT KD [nM]
抗Vδ1（ADT1-4-2）	0.29	n/a
抗PD-1（基於派姆單抗）	n/a	0.95
抗Vδ1×抗PD-1（ADT1-4-2×派姆單抗）	1.5	0.9

為評估雙特異性抗體與兩種目標配位體之雙重結合，首先將重組PD-1以10 ug/ml固定於羧甲基聚葡萄糖感測器晶片（Reichert Technologies）上，隨後雙特異性抗體以100 nM流過。接著藉由重組人類Vδ1雜二聚體以100 nM流過來評估隨後與Vδ1 γδ TCR結合之能力。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖 58 B中。

藉由流動式細胞測量術評估抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體與Vδ1 γδ T細胞及PD-1 ⁺免疫細胞之結合。最初，藉由自取自全血之PBMC白血球層進行磁性分選來陰性選擇CD4及CD8 T細胞。在藉由結合於戴諾磁珠（Invitrogen）之抗CD3/抗CD28抗體活化之後，在CD4及CD8 T細胞上偵測到PD-1之細胞表面表現。將活化T細胞及Vδ1 γδ T細胞與一系列濃度之抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體或對照（IgG對照或抗PD-1）一起培育15分鐘。在洗滌之後，將細胞與抗人類IgG二級抗體一起再培育15分鐘，隨後洗滌且固定。結合於各細胞類型之抗體的量藉由流動式細胞測量術測定。結果展示於圖 58 C 、 D中。

為確定抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞活化之作用，在PD-1 ⁺T細胞存在下定量Vδ1 TCR下調。簡言之，將抗Vδ1、抗PD-1及抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體在PBS中連續稀釋，然後添加至分析盤中。將PD-1 ⁺T細胞用CellTrace CFSE活細胞染料染色且與皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞1:1混合或用培養基1:1稀釋。在2.5×10 ⁴個PD-1 ⁺T細胞/孔存在或缺乏下將細胞懸浮液以2.5×10 ⁴個Vδ1 γδ T細胞/孔接種至分析盤中。最終分析抗體濃度在200 nM至2 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO ₂下培育4小時，隨後洗滌且針對死細胞（eFlour 520，Invitrogen）及Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）染色。洗滌細胞且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR表現位準藉由使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。結果展示於圖 58 E 、 F中。

為評估抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體對PD-1 ⁺T細胞之活化的作用，將PD-1 ⁺NFAT Jurkat細胞（Promega，JA2191）與抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體或對照（PD-1單株抗體或抗RSVIgG×抗PD-1）一起在37℃、5% CO ₂下培育5小時。分析在以1微克/孔預先塗佈於不透明白色96孔盤中之重組Vδ1蛋白存在或缺乏下進行。5小時後，以1:1比率將Bio-Glo螢光素酶試劑（Promega）添加至細胞中。在室溫下培育5分鐘之後，在BioTek Synergy盤式讀取器上偵測發光信號。原始發光信號轉化為相對發光單位（RLU）倍數。結果展示於圖 58 58 G中。

結論：抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體例如藉由經由PD-1 ⁺CD4或CD8 T細胞交聯以及阻斷CD4或CD8 T細胞中之PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制而增強Vδ1 γδ T細胞之活化。實例 36 ： Vδ1-4-1BB 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞及 CD8 T 細胞活化

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗4-1BB（基於烏圖木單抗）及抗Vδ1×4-1BB（ADT1-4-2×烏圖木單抗）（SEQ ID NO: 407或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418）抗體與其目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈及4-1BB）之結合的結合動力學。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或人類4-1BB以100 nM之最高濃度流過細胞。結果展示於圖 59A中。KD值如下：

抗體	KD VD1 [nM]	KD 4-1BB [nM]
抗 V δ 1 （ ADT1-4-2 ）	1.25nM	n/a
抗 4-1BB （基於烏圖木單抗）	n/a	32nM
抗 RSV× 抗 4-1BB	n/a	86nM
抗 V δ 1× 抗 4-1BB （ ADT1-4-2× 烏圖木單抗）	1.2nM	91nM

為評估雙特異性抗體與兩種目標配位體之雙重結合，首先將重組4-1BB以10 ug/ml固定於羧甲基聚葡萄糖感測器晶片（Reichert Technologies）上，隨後雙特異性抗體以100 nM流過。接著藉由重組人類Vδ1雜二聚體以100 nM流過來評估隨後與Vδ1 γδ TCR結合之能力。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖 59 B中。

藉由流動式細胞測量術評估抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體與Vδ1 γδ T細胞及4-1BB ⁺免疫細胞之結合。最初，藉由自取自全血之PBMC白血球層進行磁性分選來陰性選擇CD8 ⁺T細胞。在藉由結合於戴諾磁珠（Invitrogen）之抗CD3/抗CD28抗體活化之後，在CD8 T細胞上偵測到4-1BB之細胞表面表現。將活化4-1BB ⁺CD8 T細胞及Vδ1 γδ T細胞與一系列濃度之抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體或對照（IgG對照或抗4-1BB）一起培育15分鐘。在洗滌之後，將細胞與抗人類IgG二級抗體一起再培育15分鐘，隨後洗滌且固定。結合於各細胞類型之抗體的量藉由流動式細胞測量術測定。結果展示於圖 59 C 、 D中。

為確定抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞活化之作用，在4-1BB ⁺T細胞存在下定量Vδ1 TCR下調。簡言之，將抗Vδ1、抗4-1BB及抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體在PBS中連續稀釋，然後添加至分析盤中。將4-1BB ⁺CD8 T細胞用CellTrace CFSE活細胞染料染色且與皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞1:1混合或用培養基1:1稀釋。在2.5×10 ⁴個4-1BB ⁺CD8 T細胞/孔存在或缺乏下將細胞懸浮液以2.5×10 ⁴個Vδ1 γδ T細胞/孔接種至分析盤中。最終分析抗體濃度在200 nM至2 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO ₂下培育4小時，隨後洗滌且針對死細胞（eFlour 520，Invitrogen）及Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）染色。洗滌細胞且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR表現位準藉由使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。結果展示於圖 59 E 、 F中。

為評估抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體對4-1BB ⁺T細胞之活化的作用，將4-1BB ⁺NFAT Jurkat細胞（Promega，JA2191）與抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體或對照（抗4-1BB單株抗體或抗RSVIgG×抗4-1BB）一起在37℃、5% CO ₂下培育5小時。分析在以1微克/孔預先塗佈於不透明白色96孔盤中之重組Vδ1蛋白存在或缺乏下進行。5小時後，以1:1比率將Bio-Glo螢光素酶試劑（Promega）添加至細胞中。在室溫下培育5分鐘之後，在BioTek Synergy盤式讀取器上偵測發光信號。原始發光信號轉化為相對發光單位（RLU）倍數。結果展示於圖 59 G中。

結論：抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體例如藉由與4-1BB ⁺CD8 T細胞交聯以及活化4-1BB ⁺T細胞而增強Vδ1 γδ T細胞之活化。實例 37 ： Vδ1-OX40 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞及 CD4 T 細胞活化

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗OX40（基於泊咖麗珠單抗）及抗Vδ1×OX40（ADT1-4-2×泊咖麗珠單抗）（SEQ ID NO: 409或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419）抗體與其目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈及OX40）之結合的結合動力學。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或人類OX40以100 nM之最高濃度流過細胞。結果展示於圖 60 A中。KD值如下：

抗體	KD Vδ1 [nM]	KD OX40 [nM]
抗 V δ 1 （ ADT1-4-2 ）	1.25nM	n/a
抗 OX40 （基於泊咖麗珠單抗）	n/a	0.82nM
抗 RSV× 抗 OX40	n/a	1.84nM
抗 V δ 1× 抗 OX40 （ ADT1-4-2× 泊咖麗珠單抗）	1.2nM	1.63nM

為評估雙特異性抗體與兩種目標配位體之雙重結合，首先將重組OX40以10 ug/ml固定於羧甲基聚葡萄糖感測器晶片（Reichert Technologies）上，隨後雙特異性抗體以100 nM流過。接著藉由重組人類Vδ1雜二聚體以100 nM流過來評估隨後與Vδ1 γδ TCR結合之能力。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖 60 B中。

藉由流動式細胞測量術評估抗Vδ1×OX40雙特異性抗體與Vδ1 γδ T細胞及OX40 ⁺免疫細胞之結合。最初，藉由自取自全血之PBMC白血球層進行磁性分選來陰性選擇CD4 ⁺T細胞。在藉由結合於戴諾磁珠（Invitrogen）之抗CD3/抗CD28抗體活化之後，在CD4 T細胞上OX40之細胞表面表現升高。將活化OX40 ⁺CD4 T細胞及Vδ1 γδ T細胞與一系列濃度之抗Vδ1×OX40雙特異性抗體或對照（IgG對照或抗OX40）一起培育15分鐘。在洗滌之後，將細胞與抗人類IgG二級抗體一起再培育15分鐘，隨後洗滌且固定。結合於各細胞類型之抗體的量藉由流動式細胞測量術測定。結果展示於圖 60 C 、 D中。

為確定抗Vδ1×OX40雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞活化之作用，在OX40 ⁺T細胞存在下定量Vδ1 TCR下調。簡言之，將抗Vδ1、抗OX40及抗Vδ1×OX40雙特異性抗體在PBS中連續稀釋，然後添加至分析盤中。將OX40 ⁺CD4 T細胞用CellTrace CFSE活細胞染料染色且與皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞1:1混合或用培養基1:1稀釋。在2.5×10 ⁴個OX40 ⁺CD4 T細胞/孔存在或缺乏下將細胞懸浮液以2.5×10 ⁴個Vδ1 γδ T細胞/孔接種至分析盤中。最終分析抗體濃度在200 nM至2 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO ₂下培育4小時，隨後洗滌且針對死細胞（eFlour 520，Invitrogen）及Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）染色。洗滌細胞且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR表現位準藉由使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。結果展示於圖 60 E 、 F中。

為評估抗Vδ1×OX40雙特異性抗體對OX40 ⁺T細胞之活化的作用，將OX40 ⁺NFAT Jurkat細胞（Promega，JA2191）與抗Vδ1×OX40雙特異性抗體或對照（OX40L（OX40配位體）、抗OX40或抗RSVIgG×抗OX40）一起在37℃、5% CO ₂下培育5小時。分析在以1微克/孔預先塗佈於不透明白色96孔盤中之重組Vδ1蛋白存在或缺乏下進行。5小時後，以1:1比率將Bio-Glo螢光素酶試劑（Promega）添加至細胞中。在室溫下培育5分鐘之後，在BioTek Synergy盤式讀取器上偵測發光信號。原始發光信號轉化為相對發光單位（RLU）倍數。結果展示於圖 60 G中。

結論：抗Vδ1×OX40雙特異性抗體例如藉由與OX40 ⁺CD4 T細胞交聯以及活化OX40 ⁺T細胞而增強Vδ1 γδ T細胞之活化。實例 38 ： V δ 1-TIGIT 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞活化且阻斷 TIGIT/PVR （ CD155 ） 檢查點抑制

使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗TIGIT（基於替拉格魯單抗）及抗Vδ1×TIGIT（ADT1-4-2×替拉格魯單抗）（SEQ ID NO: 411或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420）抗體與其目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈及TIGIT）之結合的結合動力學。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或人類TIGIT以100 nM之最高濃度流過細胞。結果展示於圖 61 A中。KD值如下：

抗體	VD1 KD [nM]	TIGIT KD [nM]
抗 V δ 1 （ ADT1-4-2 ）	0.29	n/a
抗 TIGIT （基於替拉格魯單抗）	n/a	0.3
抗 V δ 1× 抗 TIGIT （ ADT1-4-2× 替拉格魯單抗）	1.9	0.3

為評估雙特異性抗體與兩種目標配位體之雙重結合，首先將重組TIGIT以10 ug/ml固定於羧甲基聚葡萄糖感測器晶片（Reichert Technologies）上，隨後雙特異性抗體以100 nM流過。接著藉由重組人類Vδ1雜二聚體以100 nM流過來評估隨後與Vδ1 γδ TCR結合之能力。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖 61 B中。

藉由流動式細胞測量術評估抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體與Vδ1 γδ T細胞及TIGIT ⁺免疫細胞之結合。最初，藉由自取自全血之PBMC白血球層進行磁性分選來陰性選擇CD4及CD8 T細胞。在藉由結合於戴諾磁珠（Invitrogen）之抗CD3/抗CD28抗體活化之後，在CD4及CD8 T細胞上偵測到4-1BB之細胞表面表現。將活化T細胞及Vδ1 γδ T細胞與一系列濃度之抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體或對照（IgG對照或抗4-1BB）一起培育15分鐘。在洗滌之後，將細胞與抗人類IgG二級抗體一起再培育15分鐘，隨後洗滌且固定。結合於各細胞類型之抗體的量藉由流動式細胞測量術測定。結果展示於圖 61 C 、 D中。

為確定抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞活化之作用，在TIGIT ⁺T細胞存在下定量Vδ1 TCR下調。簡言之，將抗Vδ1、抗TIGIT及抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體在PBS中連續稀釋，然後添加至分析盤中。將TIGIT ⁺CD8 T細胞用CellTrace CFSE活細胞染料染色且與皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞1:1混合或用培養基1:1稀釋。在2.5×10 ⁴個TIGIT ⁺CD8 T細胞/孔存在或缺乏下將細胞懸浮液以2.5×10 ⁴個Vδ1 γδ T細胞/孔接種至分析盤中。最終分析抗體濃度在200 nM至2 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO ₂下培育4小時，隨後洗滌且針對死細胞（eFlour 520，Invitrogen）及Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）染色。洗滌細胞且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR表現位準藉由使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。結果展示於圖 61 E 、 F中。

為評估抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體對TIGIT ⁺T細胞之活化的作用，將TIGIT ⁺NFAT Jurkat細胞（Promega，JA2191）與抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體或對照（抗TIGIT單株抗體或抗RSVIgG×抗TIGIT）一起在37℃、5% CO ₂下培育5小時。分析在以1微克/孔預先塗佈於不透明白色96孔盤中之重組Vδ1蛋白存在或缺乏下進行。5小時後，以1:1比率將Bio-Glo螢光素酶試劑（Promega）添加至細胞中。在室溫下培育5分鐘之後，在BioTek Synergy盤式讀取器上偵測發光信號。原始發光信號轉化為相對發光單位（RLU）倍數。結果展示於圖 61 G中。

結論：抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體藉由與TIGIT ⁺CD8 T細胞交聯以及阻斷CD8 T細胞中之TIGIT/CD155免疫檢查點抑制而增強Vδ1 γδ T細胞之活化。實例 39 ：抗 v δ 1 抗體不誘導 ADCC

ADCC報導體生物分析（Promega）用於評估相較於對照抗體，抗vδ1抗體誘導之ADCC（抗體依賴性細胞介導之細胞毒性）位準。

ADCC係指效應細胞殺滅由抗體標記之目標細胞的生物現象。效應細胞經由其Fcγ受體結合於抗體且隨後殺滅目標細胞。藉由偵測經由活化經由NFAT（活化T細胞核因子）路徑之基因轉錄而進行的ADCC之早期起始，此處呈現之ADCC報導體生物分析揭開在分析內測試之抗體之潛在ADCC機制作用。報導體分析係一種經工程改造之系統，其利用表現與NFAT路徑連接之高親和力FcγRIIIa受體之效應細胞（Jurkats），其經進一步工程改造以便在其活化後誘發螢火蟲螢光素酶之進一步活化。螢光素酶活性用發光讀數定量，該發光讀數可與發生ADCC之位準相關。

利用此分析來瞭解抗vδ1抗體或適當地多特異性抗體之抗vδ1臂是否驅動ADCC反應。所利用之目標細胞為γδ細胞，其經由vδ1 γδ TCR結合於抗vδ1抗體。若存在ADCC作用機制，則抗vδ1抗體將結合分析效應細胞上之Fcγ受體且產生發光信號；若無信號產生，則此將表明ADCC未發生。

ADCC報導體生物分析套組（Promega）用於此分析。將一瓶Bio-Glo螢光素酶分析緩衝液融化且轉移至基質瓶中。將混合物保持在室溫下4-6小時。針對以下抗體用在10 nM至0.01 nM（最終濃度）範圍內之抗體濃度（3X濃度）製備稀釋盤：抗vδ1抗體（ADT1-4-2）、相同但Fc失能（L235A、G237A）之抗vδ1抗體（ADT1-4-2 LAGA）、利妥昔單抗、RSV及OKT3。將目標細胞（γδ細胞）以每孔25 μl接種至2個分析盤中。接著將25 μl來自抗體稀釋盤之適當抗體溶液轉移至適當孔中。將效應細胞（經工程改造之Jurkat細胞）融化至溫分析緩衝液中，再懸浮於4 ml分析緩衝液中，且將25 μl效應細胞溶液移液至各孔中。接著將盤在37℃下培育4.5小時。在培育期之後，使盤平衡至室溫，之後將75 μl Bio-Glo螢光素酶分析試劑添加至各孔中且在室溫下培育盤10分鐘。接著使用Biotek H4盤式讀取器讀取盤，收集來自盤之發光信號（呈相對光單位RLU）。使用以下等式計算誘導倍數：誘導倍數=RLU （誘導-背景） /RLU （無抗體對照-背景）。

使用OKT3（抗CD3抗體）作為陽性對照。作為額外陽性對照，在對照孔中接種Raji細胞代替γδ細胞。Raji細胞為當與抗CD20抗體利妥昔單抗一起使用時用於展現強ADCC反應的普遍認可之細胞株。作為內部對照且為瞭解在γδ細胞上缺乏vδ1結合下抗vδ1抗體是否驅動ADCC，本發明之抗vδ1抗體及相同但Fc失能（L235A、G237A）之抗vδ1抗體亦與單獨效應細胞一起添加。

結果展示於圖 62中。

結論：在使用利妥昔單抗與Raji細胞之陽性對照中展示強ADCC反應且在針對γδ細胞之OKT3下展現甚至更強之ADCC反應。對比之下，在任一條件下使用本發明之抗vδ1抗體、相同且Fc亦失能（L235A、G237A）之抗vδ1抗體或RSV陰性對照未偵測到ADCC反應。此證明，在此系統中，結合於vδ1之本發明抗體（諸如抗vδ1 mAb或抗vδ1多特異性抗體）未顯示ADCC作用機制之證據。值得注意地，即使具有Fc功能之抗Vδ1抗體亦不耗盡γδ T細胞，此提供在本文中呈現之抗Vδ1抗體中維持Fc功能的選擇，例如增加在高Fc γ腫瘤環境中之功能性。此進一步強調此類抗Vδ1抗體適合包括於如本文所述之雙特異性抗體格式中。

適當地，以單特異性形式提供時之抗體之功能特性由另外特異性結合於第二抗原之本發明之多特異性抗體共享。 實施例

本發明包括至少以下編號實施例：

1. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包括包含與選自由SEQ ID NO: 55至78及133至143組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與選自由SEQ ID NO: 82至105及147至157組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。

2. 實施例1之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 51、52及130組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或該胺基酸序列組成； VHCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 53及131組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VHCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 55至78及133至143組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 79及144組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VLCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 80及145組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VLCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 82至105及147至157組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

3. 實施例1或實施例2之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25及107至117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50及119至129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成。

4. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a. VHCDR3，其包含與SEQ ID NO: 55至78中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 b. VLCDR3，其包含與SEQ ID NO: 82至105中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

5. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. VHCDR3，其包含SEQ ID NO: 55至78中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 b. VLCDR3，其包含SEQ ID NO: 82至105中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

6. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含： a. VHCDR1，其包含與SEQ ID NO: 51或SEQ ID NO: 52具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； b. VHCDR2，其包含與SEQ ID NO: 53具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； c. VLCDR1，其包含與SEQ ID NO: 79具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 d. VLCDR2，其包含與SEQ ID NO: 80具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

7. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含： a. VHCDR1，其包含SEQ ID NO: 51或SEQ ID NO: 52之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； b. VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； c. VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 d. VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

8. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及55之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及82之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； b. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及56之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及83之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； c. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及57之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及84之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； d. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及58之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及85之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； e. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及59之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及86之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； f. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及60之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及87之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； g. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及61之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及88之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； h. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及62之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及89之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； i. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及63之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及90之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； j. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及64之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及91之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； k. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及65之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及92之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； l. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及66之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及93之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； m. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及67之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及94之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； n. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； o. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及69之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及96之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； p. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及70之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及97之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； q. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及71之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及98之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； r. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及72之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及99之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； s. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及73之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及100之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； t. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及74之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及101之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； u. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及75之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及102之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； v. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及76之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及103之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； w. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及77之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及104之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；或 x. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及78之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及105之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。

9. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 包含與SEQ ID NO: 2至25中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列的VH；及/或 b. 包含與SEQ ID NO: 27至50中之任一者具有至少90%一致性的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

10. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 包含SEQ ID NO: 2至25之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH；及/或 b. 包含SEQ ID NO: 27至50之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

11. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 包含與SEQ ID NO: 2具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 27具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b. 包含與SEQ ID NO: 3具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 28具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c. 包含與SEQ ID NO: 4具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 29具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d. 包含與SEQ ID NO: 5具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 30具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e. 包含與SEQ ID NO: 6具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 31具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f. 包含與SEQ ID NO: 7具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 32具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g. 包含與SEQ ID NO: 8具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 33具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h. 包含與SEQ ID NO: 9具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 34具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i. 包含與SEQ ID NO: 10具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 35具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j. 包含與SEQ ID NO: 11具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 36具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； k. 包含與SEQ ID NO: 12具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 37具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； l. 包含與SEQ ID NO: 13具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 38具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； m. 包含與SEQ ID NO: 14具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 39具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； n. 包含與SEQ ID NO: 15具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； o. 包含與SEQ ID NO: 16具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 41具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； p. 包含與SEQ ID NO: 17具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 42具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； q. 包含與SEQ ID NO: 18具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 43具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； r. 包含與SEQ ID NO: 19具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 44具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； s. 包含與SEQ ID NO: 20具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 45具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； t. 包含與SEQ ID NO: 21具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 46具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； u. 包含與SEQ ID NO: 22具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 47具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； v. 包含與SEQ ID NO: 23具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 48具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； w. 包含與SEQ ID NO: 24具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 49具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 x. 包含與SEQ ID NO: 25具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 50具有至少80%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

12. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b. 包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c. 包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d. 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e. 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f. 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g. 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h. 包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i. 包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j. 包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； k. 包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； l. 包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； m. 包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； n. 包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； o. 包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； p. 包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； q. 包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； r. 包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； s. 包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； t. 包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； u. 包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； v. 包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； w. 包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 x. 包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

13. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段在根據IMGT κ輕鏈可變序列編號系統之位置74處包含除絲胺酸外之胺基酸殘基。

14. 實施例13之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。

15. 實施例13之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸。

16. 實施例13之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在根據IMGT κ輕鏈可變序列編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。

17. 實施例13之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為白胺酸殘基。

18. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為選自由ADT1-4-105、ADT1-4-107、ADT1-4-110、ADT1-4-112、ADT1-4-117、ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-139、ADT1-4-4、ADT1-4-143、ADT1-4-53、ADT1-4-173、ADT1-4-2、ADT1-4-8、ADT1-4-82、ADT1-4-83、ADT1-4-3、ADT1-4-84、ADT1-4-86、ADT1-4-95、ADT1-4-1、ADT1-4-6及ADT1-4-138組成之群的抗體。

19. 實施例18之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在所有6個CDR區上包含1至10個、1至5個或1至2個胺基酸取代。

20. 實施例18或實施例19之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在所有6個CDR區上包含至多2個或至多1個胺基酸取代。

21. 實施例18至20中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在所有6個CDR區上包含1或2個胺基酸取代。

22. 實施例18至21中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在一或多個構架區中包含1至10個、1至5個或1至2個胺基酸取代。

23. 實施例18至22中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在一或多個構架區中包含至多2個或至多1個胺基酸取代。

24. 實施例18至23中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在一或多個構架區中包含1或2個胺基酸取代。

25. 實施例18至24中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。

26. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 包含GDSVSSKSX ₁A之序列或由該序列組成之HCDR1序列； b. 包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列 c. 包含X ₂WX ₃X ₄X ₅X ₆DX ₇之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54； d. 包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e. 包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f. 包含QQX ₈YX ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂X ₁₃T之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；其中X ₁至X ₁₃各自為天然存在之胺基酸。

27. 實施例26之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中： a. X ₁係選自由A及V組成之群； b. X ₂係選自由S及T組成之群； c. X ₃係選自由V、A及L組成之群； d. X ₄係選自由G、E及D組成之群； e. X ₅係選自由Y及N組成之群； f. X ₆係選自由V、A及P組成之群； g. X ₇係選自由V、Y及R組成之群； h. X ₈係選自由K、R及G組成之群； i. X ₉係選自由S及K組成之群； j. X ₁₀係選自由T、Q、A、E及D組成之群； k. X ₁₁係選自由P、H及D組成之群； l. X ₁₂係選自由Q、R、K、W、P、E及I組成之群；且 m. X ₁₃係選自由I、V及L組成之群。

28. 實施例26或實施例27之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體進一步包含： a. 包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1序列； b. 包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列； c. 包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列； d. 包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列； e. 包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列； f. 包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列； g. 包含SEQ ID NO: 177或178之序列或由該序列組成之LFR3序列；及 h. 包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列或由該序列組成之LFR4序列。

29. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）； b. 視情況以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）； c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；及/或 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

30. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於人類TRDV1； b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）及使TCR下調之IC90小於約100 nM（小於約50 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM） e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

31. 實施例26之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中： a. X ₁係選自由A及V組成之群； b. X ₂係選自由S及T組成之群； c. X ₃係選自由V、A及L組成之群； d. X ₄係選自由G、E及D組成之群； e. X ₅係選自由Y及N組成之群； f. X ₆係選自由V、A及P組成之群； g. X ₇係選自由V、Y及R組成之群； h. X ₈係選自由K、R及G組成之群； i. X ₉係選自由S及K組成之群； j. X ₁₀係選自由T、Q、A、E及D組成之群； k. X ₁₁係選自由P及H組成之群； l. X ₁₂係選自由Q、R、K、W、P、E及I組成之群；且 m. X ₁₃係選自由I、V及L組成之群。

32. 實施例31之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體進一步包含： a. 包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1序列； b. 包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列； c. 包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列； d. 包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列； e. 包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列； f. 包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列； g. 包含SEQ ID NO: 177之序列或由該序列組成之LFR3序列；及 h. 包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列或由該序列組成之LFR4序列。

33. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及使TCR下調之IC90小於約10 nM（小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；及/或 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

34. 實施例26之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中： a. X ₁係選自由A及V組成之群； b. X ₂係選自由S及T組成之群； c. X ₃係選自由V、A及L組成之群； d. X ₄係選自由G及D組成之群； e. X ₅係選自由Y及N組成之群； f. X ₆係選自由V、A及P組成之群； g. X ₇係選自由V、Y及R組成之群； h. X ₈係選自由K及R組成之群； i. X ₉係選自由S及K組成之群； j. X ₁₀係選自由T、Q、A及E組成之群； k. X ₁₁係選自由P及H組成之群； l. X ₁₂係選自由Q、K、W、P及I組成之群；且 m. X ₁₃係選自由V及L組成之群。

35. 實施例34之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體進一步包含： a. 包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1序列； b. 包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列； c. 包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列； d. 包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列； e. 包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列； f. 包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列； g. 包含SEQ ID NO: 177之序列或由該序列組成之LFR3序列；及 h. 包含SEQ ID NO: 179或181之序列或由該序列組成之LFR4序列。

36. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約1 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 以小於約50 nM之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及使TCR下調之IC90小於約10 nM（小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；及/或 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

37. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中由該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基。

38. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中由該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77。

39. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中由該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。

40. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a. VHCDR3，其包含與SEQ ID NO: 133至143中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 b. VLCDR3，其包含與SEQ ID NO: 147至157中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

41. 實施例40之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. VHCDR3，其包含SEQ ID NO: 133至143中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 b. VLCDR3，其包含SEQ ID NO: 147至157中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

42. 實施例40至41中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含： a. VHCDR1，其包含與SEQ ID NO: 130具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； b. VHCDR2，其包含與SEQ ID NO: 131具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； c. VLCDR1，其包含與SEQ ID NO: 144具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 d. VLCDR2，其包含與SEQ ID NO: 145具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

43. 實施例40至42中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含： a. VHCDR1，其包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； b. VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； c. VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 d. VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。

44. 實施例40至43中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及133之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及147之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； b. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及134之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及148之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； c. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及135之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及149之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； d. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及136之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及150之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； e. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及137之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及151之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； f. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及138之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及152之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； g. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及139之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及153之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； h. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及140之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及154之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； i. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及141之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及155之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； j. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及142之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及156之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；或 k. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及143之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及157之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。

45. 實施例40至44中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 包含與SEQ ID NO: 107至117中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH；及/或 b. 包含與SEQ ID NO: 119至129中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

46. 實施例40至45中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 包含SEQ ID NO: 107至117之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH；及/或 b. 包含SEQ ID NO: 119至129之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

47. 實施例40至46中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 包含與SEQ ID NO: 107具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 119具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b. 包含與SEQ ID NO: 108具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 120具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c. 包含與SEQ ID NO: 109具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 121具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d. 包含與SEQ ID NO: 110具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 122具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e. 包含與SEQ ID NO: 111具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 123具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f. 包含與SEQ ID NO: 112具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 124具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g. 包含與SEQ ID NO: 113具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 125具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h. 包含與SEQ ID NO: 114具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 126具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i. 包含與SEQ ID NO: 115具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 127具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j. 包含與SEQ ID NO: 116具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 128具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 k. 包含與SEQ ID NO: 117具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 129具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

48. 實施例40至47中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b. 包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c. 包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d. 包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e. 包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f. 包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g. 包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h. 包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i. 包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； j. 包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 k. 包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

49. 實施例40至48中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含在根據IMGT編號系統之位置74處具有除絲胺酸外之胺基酸殘基的κ輕鏈可變序列。

50. 實施例49之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在該輕鏈可變序列之根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。

51. 實施例49之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在該輕鏈可變序列之根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸。

52. 實施例49之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在該輕鏈可變序列之根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。

53. 實施例49之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在該輕鏈可變序列之根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為白胺酸殘基。

54. 實施例40至53中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為選自由ADT1-7-10、ADT1-7-15、ADT1-7-17、ADT1-7-18、ADT1-7-19、ADT1-7-20、ADT1-7-22 ADT1-7-23、ADT1-7-42、ADT1-7-3及ADT1-7-61組成之群的抗體。

55. 實施例54之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在所有6個CDR區上包含1至10個、1至5個或1至2個胺基酸取代。

56. 實施例54或55之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在所有6個CDR區上包含至多2或至多1個胺基酸取代。

57. 實施例54至56中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在所有6個CDR區上包含1或2個胺基酸取代。

58. 實施例54至57中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在一或多個構架區中包含1至10個、1至5個或1至2個胺基酸取代。

59. 實施例54至55中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在一或多個構架區中包含至多2個或至多1個胺基酸取代。

60. 實施例54至59中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體在一或多個構架區中包含1或2個胺基酸取代。

61. 實施例55至60中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該胺基酸取代為保守胺基酸取代。

62. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 包含SEQ ID NO: 130之序列或由該序列組成之HCDR1序列 b. 包含SEQ ID NO: 131之序列或由該序列組成之HCDR2序列 c. 包含X ₁X ₂YX ₃X ₄AFDI之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132； d. 包含SEQ ID NO: 144之序列或由該序列組成之LCDR1序列； e. 包含SEQ ID NO: 145之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及 f. 包含QQX ₅X ₆X ₇X ₈LX ₉T之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；其中X ₁至X ₉各自為天然存在之胺基酸。

63. 實施例62之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中： a. X ₁係選自由D、I及V組成之群； b. X ₂係選自由D及S組成之群； c. X ₃係選自由N、E、D、Q及A組成之群； d. X ₄係選自由D及E組成之群； e. X ₅係選自由T及S組成之群； f. X ₆係選自由A、G、Y及S組成之群； g. X ₇係選自由S及D組成之群； h. X ₈係選自由T、E及G組成之群；且 i. X ₉係選自由L及D組成之群。

64. 實施例62或實施例63之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體進一步包含： a. 包含SEQ ID NO: 189之序列或由該序列組成之HFR1序列； b. 包含SEQ ID NO: 190之序列或由該序列組成之HFR2序列； c. 包含SEQ ID NO: 191之序列或由該序列組成之HFR3序列； d. 包含SEQ ID NO: 192之序列或由該序列組成之HFR4序列； e. 包含SEQ ID NO: 193及194之序列或由該序列組成之LFR1序列； f. 包含SEQ ID NO: 195之序列或由該序列組成之LFR2序列； g. 包含SEQ ID NO: 196之序列或由該序列組成之LFR3序列；及 h. 包含SEQ ID NO: 197之序列或由該序列組成之LFR4序列。

65. 實施例40至64中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）； c. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM） d. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

66. 實施例62之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中： a. X ₁係選自由D及V組成之群； b. X ₂係選自由D及S組成之群； c. X ₃係選自由D、Q及A組成之群； d. X ₄係選自由D及E組成之群； e. X ₅為S； f. X ₆係選自由A及Y組成之群； g. X ₇為S； h. X ₈係選自由E及G組成之群；且 i. X ₉係選自由L及D組成之群。

67. 實施例66之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體進一步包含： a. 包含SEQ ID NO: 189之序列或由該序列組成之HFR1序列； b. 包含SEQ ID NO: 190之序列或由該序列組成之HFR2序列； c. 包含SEQ ID NO: 191之序列或由該序列組成之HFR3序列； d. 包含SEQ ID NO: 192之序列或由該序列組成之HFR4序列； e. 包含SEQ ID NO: 193之序列或由該序列組成之LFR1序列； f. 包含SEQ ID NO: 195之序列或由該序列組成之LFR2序列； g. 包含SEQ ID NO: 196之序列或由該序列組成之LFR3序列；及 h. 包含SEQ ID NO: 197之序列或由該序列組成之LFR4序列。

68. 實施例40至67中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 使TCR下調之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）； c. 使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM） e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

69. 實施例40至68中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 271之胺基酸區域5-20及/或62-77內之一或多個胺基酸殘基。

70. 實施例40至69中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77。

71. 實施例40至70中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77組成。

72. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之VL序列。

73. 實施例72之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為如實施例4至40中之任一項中所定義之抗體。

74. 實施例4至40、72或73中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於人類TRDV1； b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）及使TCR下調之IC90小於約100 nM（小於約50 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；及/或 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

75. 實施例4至40、72或73中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及使TCR下調之IC90小於約10 nM（小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；及/或 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

76. 實施例4至40、72或73中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約1 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 以小於約50 nM之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及使TCR下調之IC90小於約10 nM（小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；及/或 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

77. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之VL序列。

78. 實施例77之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為如實施例41至71中之任一項中所定義之抗體。

79. 實施例41至71、77或78中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）； c. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）；及/或 d. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

80. 實施例41至71、77或78中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 使TCR下調之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）； c. 使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）；及/或 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

81. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包含： a. 包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； b. 包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； c. 包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； d. 包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； e. 包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； f. 包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； g. 包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； h. 包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL； i. 包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或 j. 包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

82. 實施例72至81中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中例如如藉由Kd所量測，該親和力成熟抗體結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之親和力比該親本抗體大至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%、至少500%或更佳至少約1000%。

83. 實施例72至82中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該親和力成熟抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%、至少95%或至少96%一致的VH及VL序列。

84. 實施例72至82中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該親和力成熟抗Vδ1抗體或抗原結合片段與該親本抗體序列相比包含至多20個，例如至多15個，例如至多10個胺基酸取代。

85. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體不包含具有SEQ ID NO: 54之VHCDR3及具有SEQ ID NO: 81之VLCDR3，及/或其中該抗體不包含具有SEQ ID NO: 132之VHCDR3及具有SEQ ID NO: 146之VLCDR3。

86. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體不包含具有SEQ ID NO: 1之VH區級具有SEQ ID NO: 26之VL區，及/或其中該抗體不包含具有SEQ ID NO: 106之VH區及具有SEQ ID NO: 118之VL區。

87. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含κ輕鏈可變序列，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的殘基不為絲胺酸殘基。

88. 實施例85之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。

89. 實施例88之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸。

90. 實施例88之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。

91. 實施例88之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為白胺酸殘基。

92. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為IgG抗體。

93. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為IgG1抗體。

94. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為如實施例4至40或72至76中之任一項中所定義之抗體。

95. 一種抗Vδ1抗體或抗原結合片段，其中該抗體為特異性結合以下之多特異性抗體： a. 第一目標抗原決定基，其中該第一目標抗原決定基為γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈的抗原決定基；及 b. 第二目標抗原決定基。

96. 一種抗Vδ1抗體或抗原結合片段，其中該抗體為特異性結合以下之多特異性抗體： a. 第一目標抗原決定基，其中該第一目標抗原決定基為γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈的抗原決定基；及 b. 第二目標抗原決定基；其中該多特異性抗體包含SEQ ID NO: 385；SEQ ID NO: 386；SEQ ID NO: 387；SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 394；SEQ ID NO: 395；SEQ ID NO: 397；SEQ ID NO: 388；SEQ ID NO: 315；SEQ ID NO: 316；SEQ ID NO: 378；SEQ ID NO: 379；SEQ ID NO: 380；SEQ ID NO: 382；SEQ ID NO: 383；SEQ ID NO: 384；SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 396；SEQ ID NO: 398；SEQ ID NO: 399；SEQ ID NO: 401；SEQ ID NO: 402；SEQ ID NO: 403；SEQ ID NO: 404；SEQ ID NO: 405；SEQ ID NO: 406；SEQ ID NO: 407；SEQ ID NO: 408；SEQ ID NO: 409；SEQ ID NO: 410；SEQ ID NO: 411；SEQ ID NO: 412；SEQ ID NO: 413；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 424；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 428；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 430；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417；或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。

97. 實施例1至95中任一項之抗Vδ1抗體或抗原結合片段，其中該抗體為特異性結合以下之多特異性抗體： c. 第一目標抗原決定基，其中該第一目標抗原決定基為γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈的抗原決定基；及 d. 第二目標抗原決定基；其中該多特異性抗體包含SEQ ID NO: 385；SEQ ID NO: 386；SEQ ID NO: 387；SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 394；SEQ ID NO: 395；SEQ ID NO: 397；SEQ ID NO: 388；SEQ ID NO: 315；SEQ ID NO: 316；SEQ ID NO: 378；SEQ ID NO: 379；SEQ ID NO: 380；SEQ ID NO: 382；SEQ ID NO: 383；SEQ ID NO: 384；SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 396；SEQ ID NO: 398；SEQ ID NO: 399；SEQ ID NO: 401；SEQ ID NO: 402；SEQ ID NO: 403；SEQ ID NO: 404；SEQ ID NO: 405；SEQ ID NO: 406；SEQ ID NO: 407；SEQ ID NO: 408；SEQ ID NO: 409；SEQ ID NO: 410；SEQ ID NO: 411；SEQ ID NO: 412；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 424；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 428；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 430；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417；或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。

98. 實施例94或實施例95之抗Vδ1抗體或抗原結合片段，其中該多特異性抗體包含SEQ ID NO: 388；SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 394；SEQ ID NO: 395；SEQ ID NO: 396；SEQ ID NO: 397；SEQ ID NO: 398；SEQ ID NO: 399；SEQ ID NO: 401；SEQ ID NO: 402；SEQ ID NO: 403；SEQ ID NO: 404；SEQ ID NO: 405；SEQ ID NO: 406；SEQ ID NO: 407；SEQ ID NO: 408；SEQ ID NO: 409；SEQ ID NO: 410；SEQ ID NO: 411；SEQ ID NO: 412；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417；或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。

99. 實施例96至98中任一項之抗Vδ1抗體或抗原結合片段，其中該第一目標抗原決定基為如實施例37至39或69至71中之任一項中所定義之抗原決定基。

100. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈且與任何前述實施例之抗體或其抗原結合片段競爭結合γδ T細胞受體（TCR）之該可變δ1（Vδ1）鏈。

101. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或抗原結合片段，其中該抗體具有Fc功能。

102. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其特徵在於其： a. 引起其結合之Vδ1 T細胞上的TCR下調； b. 未展現CDC或ADCC；且 c. 未耗盡Vδ1 T細胞。

103. 實施例102之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗體經由ADCC及/或CDC引起小於約30%或小於約20%或小於約10%之活Vδ1 T+細胞群體耗盡。

104. 實施例102之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗體不誘發IL-17A分泌。

105. 實施例102之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗體誘發之IL-17A分泌小於由同等CD3抗體誘發之IL-17A分泌的約30%，或小於約20%，或小於約10%。

106. 實施例102至105中任一項之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以小於約10 nM之KD結合於人類TRVD1。

107. 實施例102至106中任一項的抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以小於約5 nM之KD結合於人類TRVD1。

108. 實施例102至107中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM之KD結合於食蟹獼猴TRVD1。

109. 實施例108中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以小於約50 nM之KD結合於食蟹獼猴TRVD1。

110. 一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其以小於約10 nM之KD特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈。

111. 實施例110之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為如實施例1至109中之任一項中所定義之抗體或其抗原結合片段。

112. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM或小於約50 nM之KD結合於γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈。

113. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50小於約50 nM，較佳小於約10 nM。

114. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC90小於約100 nM，較佳小於約50 nM。

115. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM，較佳小於約5 nM。

116. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

117. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段刺激Vδ1 T細胞增殖。

118. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM之KD結合人類TVRD1。

119. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約50 nM之KD結合人類TVRD1。

120. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約10 nM之K _D結合人類TRDV1。

121. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約5 nM之K _D結合人類TRDV1。

122. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約1 nM之K _D結合人類TRDV1。

123. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM之K _D結合食蟹獼猴TRDV1。

124. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段結合以小於約50 nM之K _D食蟹獼猴TRDV1。

125. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50小於約50 nM、小於約10 nM、小於約5 nM、小於約1 nM或小於約0.5 nM。

126. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC90小於約10 nM或小於約5 nM。

127. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM。

128. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM、小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM。

129. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）； b. 視情況以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）； c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；且 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

130. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）及使TCR下調之IC90小於約100 nM（小於約50 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；且 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

131. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及使TCR下調之IC90小於約10 nM（小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；且 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

132. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約1 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 以小於約50 nM之K _D結合於食蟹獼猴TRDV1； c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及使TCR下調之IC90小於約10 nM（小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；且 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

133. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）； c. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）；且 d. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。

134. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K _D結合於人類TRDV1； b. 使TCR下調之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）； c. 使TCR下調之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）；且 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。

135. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為人類抗體或其抗原結合片段。

136. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、可變域（例如VH或VL）、雙功能抗體、微型抗體或全長抗體。

137. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為scFv或全長抗體，諸如IgG1

138. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為IgA、IgD、IgE、IgG、IgM或IgY抗體。

139. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為IgG抗體。

140. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為IgG1抗體。

141. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為單株抗體。

142. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含VH及VL，且該VH及VL區由連接子，諸如多肽連接子接合。

143. 實施例142之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該連接子包含(Gly4Ser)n格式，其中n = 1至8。

144. 實施例142之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該連接子包含[(Gly ₄Ser) _n(Gly ₃AlaSer) _m] _p連接子，其中n、m及p = 1至8。

145. 實施例142之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該連接子包含SEQ ID NO: 291。

146. 實施例142之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該連接子由SEQ ID NO: 291組成。

147. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段僅結合於γδ TCR之Vδ1鏈之V區中的抗原決定基。

148. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段僅結合於SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 306或SEQ ID NO: 308之胺基酸殘基1-90內的抗原決定基。

149. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段不結合於在γδ TCR之Vδ1鏈之CDR3中發現的抗原決定基。

150. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段不結合於SEQ ID NO: 272之胺基酸區域91-105（CDR3）內的抗原決定基。

151. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合於以下胺基酸區域內之抗原決定基：（i） SEQ ID NO: 272之3-20；及/或（ii） SEQ ID NO: 272之37-77。

152. 實施例151之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基。

153. 實施例151之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77。

154. 實施例151之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。

155. 實施例151之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20及/或62-77內之一或多個胺基酸殘基。

156. 實施例151之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77。

157. 實施例151之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合之抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77組成。

158. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗原決定基為γδ T細胞之活化抗原決定基。

159. 實施例158之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該活化抗原決定基之結合：（i）下調該γδ TCR；（ii）活化該γδ T細胞之脫粒；及/或（iii）促進γδ T細胞介導之殺滅。

160. 實施例158或159之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該活化抗原決定基之結合上調CD107a、CD25、CD69及/或Ki67之表現。

161. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為特異性結合γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈及第二抗原，或結合γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈上之兩種不同抗原決定基的多特異性抗體。

162. 實施例161之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原為細胞表面蛋白。

163. 實施例161或162之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原在Vδ1+ T細胞上。

164. 實施例161或162之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原不在Vδ1細胞上。

165. 實施例161或162或163之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原在免疫細胞上。

166. 實施例161至165中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原為癌抗原或癌相關抗原。

167. 實施例166之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該癌抗原或癌相關抗原為腫瘤相關抗原（TAA）。

168. 實施例166之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該癌抗原或癌相關抗原係選自由以下組成之群：AFP、AKAP-4、ALK、α-胎蛋白、雄激素受體、B7H3、BAGE、BCA225、BCAA、Bcr-abl、β-連環蛋白、β-HCG、β-人類絨毛膜激性腺素、BORIS、BTAA、CA 125、CA 15-3、CA 195、CA 19-9、CA 242、CA 27.29、CA 72-4、CA-50、CAM 17.1、CAM43、碳酸酐酶IX、癌胚抗原、CD22、CD33/IL3Ra、CD68\P1、CDK4、CEA、硫酸軟骨素蛋白多醣4（CSPG4）、c-Met、CO-029、CSPG4、週期蛋白B1、親環蛋白C相關蛋白、CYP1B1、E2A-PRL、EGFR、EGFRvIII、ELF2M、EpCAM、EphA2、蝶素B2、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒抗原EBVA、ERG（TMPRSS2ETS融合基因）、ETV6-AML、FAP、FGF-5、Fos相關抗原1、岩藻糖基GM1、G250、Ga733\EpCAM、GAGE-1、GAGE-2、GD2、GD3、神經膠質瘤相關抗原、GloboH、糖脂F77、GM3、GP 100、GP 100（Pmel 17）、H4-RET、HER-2/neu、HER-2/Neu/ErbB-2、高分子量黑色素瘤相關抗原（HMW-MAA）、HPV E6、HPV E7、hTERT、HTgp-175、人類端粒酶逆轉錄酶、個體遺傳型、IGF-I受體、IGF-II、IGH-IGK、胰島素生長因子（IGF）-I、腸羧基酯酶、K-ras、LAGE-1a、LCK、凝集素反應性AFP、豆莢蛋白、LMP2、M344、MA-50、Mac-2結合蛋白、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGE、MAGE A1、MAGE A3、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、MART-1、MART-1/MelanA、M-CSF、黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多醣（MCSP）、間皮素、MG7-Ag、ML-IAP、MN-CA IX、MOV18、MUC1、Mum-1、hsp70-2、MYCN、MYL-RAR、NA17、NB/70K、神經元-神經膠質抗原2（NG2）、嗜中性球彈性蛋白酶、nm-23H1、NuMa、NY-BR-1、NY-CO-1、NY-ESO、NY-ESO-1、NY-ESO-1、OY-TES1、p15、p16、p180erbB3、p185erbB2、p53、p53突變體、Page4、PAX3、PAX5、PDGFR-β、PLAC1、聚唾液酸、前列腺癌腫瘤抗原-1（PCTA-1）、前列腺特異性抗原、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、蛋白酶3（PR1）、PSA、PSCA、PSMA、RAGE-1、Ras、Ras-突變體、RCAS1、RGS5、RhoC、ROR1、RU1、RU2（AS）、SART3、SDCCAG16、sLe（a）、精子蛋白17、SSX2、STn、存活素、TA-90、TAAL6、TAG-72、端粒酶、甲狀球蛋白、Tie 2、TLP、Tn、TPS、TRP-1、TRP-2、TRP-2、TSP-180、酪胺酸酶、VEGF、VEGFR2、VISTA、WT1、XAGE 1、43-9F、5T4及791Tgp72。

169. 實施例161至168中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該多特異性抗體為T細胞銜接雙特異性抗體。

170. 實施例161至169中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原為CD19、Her2、EGFR、FAPα或MSLN。

171. 實施例161至170中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原為CD19。

172. 實施例171之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含選自由SEQ ID NO: 314、SEQ ID NO: 315、SEQ ID NO: 316、SEQ ID NO: 396及SEQ ID NO: 397、SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 422、SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 422、SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 424組成之群的序列。

173. 實施例161至170中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原為Her2（CD340）。

174. 實施例173之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含選自由SEQ ID NO: 393、SEQ ID NO: 394、SEQ ID NO: 395、SEQ ID NO: 398、SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 433以及SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 433；及SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 434組成之群的序列。

175. 實施例161至170中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原為EGFR。

176. 實施例175之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO: 378；SEQ ID NO: 379；SEQ ID NO: 380；SEQ ID NO: 382；SEQ ID NO: 383；SEQ ID NO: 384；SEQ ID NO: 385；SEQ ID NO: 386；SEQ ID NO: 387；SEQ ID NO: 388；SEQ ID NO: 399；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 428；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 430；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435。

177. 實施例161至170中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原為FAPα。

178. 實施例177之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 458之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 459之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 460之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 461之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列之VLCDR3；

179. 實施例178之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；

180. 實施例177之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 456之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 457之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

181. 實施例180之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

182. 實施例177至181中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 402。

183. 實施例177至182中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO: 401；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415。

184. 實施例161至170中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原為MSLN。

185. 實施例184之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 466之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 468之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 469之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 470之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 471之胺基酸序列之VLCDR3；

186. 實施例185之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；

187. 實施例184之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 464之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

188. 實施例187之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

189. 實施例184至188中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 404。

190. 實施例184至189中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO: 403；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416。

191. 實施例161至165中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原為免疫調節抗原。

192. 實施例191之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該免疫調節抗原可選自由B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（CD273）、B7-H1（CD274）、B7-H2（CD275）、B7-H3（CD276）、B7-H4（VTCN1）、B7-H5（VISTA）、BTLA（CD272）、4-1BB（CD137）、CD137L、CD24、CD27、CD28、CD38、CD40、CD40L（CD154）、CD54、CD59、CD70、CTLA4（CD152）、CXCL9、GITR（CD357）、HVEM（CD270）、ICAM-1（CD54）、ICOS（CD278）、LAG-3（CD223）、OX40（CD134）、OX40L（CD252）、PD-1（CD279）、PD-L1（CD274）、TIGIT、CD314、CD334、CD335、CD337及TIM-3（CD366）組成之群。

193. 實施例191或192之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原為刺激性免疫檢查點分子

194. 實施例191或192之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原為抑制性免疫檢查點分子。

195. 實施例191或192之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原決定基為PD-1、4-1BB（CD137）、OX40或TIGIT之抗原決定基。

196. 實施例191或192之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原決定基為PD-1之抗原決定基。

197. 實施例196之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 474之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 478之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 479之胺基酸序列之VLCDR3；

198. 實施例197之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；

199. 實施例195之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

200. 實施例199之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

201. 實施例195至200中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 406。

202. 實施例195至201中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO: 405；或SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417。

203. 實施例191或192之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原決定基為4-1BB（CD137）之抗原決定基。

204. 實施例203之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 484之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 485之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 486之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列之VLCDR3；

205. 實施例204之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；

206. 實施例203之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 480之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

207. 實施例206之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

208. 實施例203至207中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 408。

209. 實施例203至208中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO: 407；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418。

210. 實施例191或192之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原決定基為OX40之抗原決定基。

211. 實施例210之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 490之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 491之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 494之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 495之胺基酸序列之VLCDR3；

212. 實施例211之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；

213. 實施例210之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 488之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 489之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

214. 實施例213之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

215. 實施例210至214中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 410。

216. 實施例210至215中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO: 409；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419。

217. 實施例191或192之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體，且該第二抗原決定基為TIGIT之抗原決定基。

218. 實施例217之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 498之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 499之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 500之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 501之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列之VLCDR3；

219. 實施例218之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其進一步包含 a. 重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及 b. 輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3；

220. 實施例217之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 496之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

221. 實施例220之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。

222. 實施例217至221中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含SEQ ID NO: 412。

223. 實施例217至222中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體包含SEQ ID NO: 411；或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。

224. 實施例161至223中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該第二抗原為分化簇CD抗原。

225. 實施例224之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該CD抗原係選自由以下組成之群：CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD2、CD3、CD3d、CD3e、CD3g、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD8a、CD8b、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD13、CD14、CD15、CD16、CD16a、CD16b、CD17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32A、CD32B、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD60b、CD60c、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD64a、CD65、CD65s、CD66a、CD66b、CD66c、CD66d、CD66e、CD66f、CD68、CD69、CD70、CD71、CD72、CD73、CD74、CD75、CD75s、CD77、CD79A、CD79B、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85A、CD85B、CD85C、CD85D、CD85F、CD85G、CD85H、CD85I、CD85J、CD85K、CD85M、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD92、CD93、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD100、CD101、CD102、CD103、CD104、CD105、CD106、CD107、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD115、CD116、CD117、CD118、CD119、CD120、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD123、CD124、CD125、CD126、CD127、CD129、CD130、CD131、CD132、CD133、CD134、CD135、CD136、CD137、CD138、CD139、CD140A、CD140B、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw145、CD146、CD147、CD148、CD150、CD151、CD152、CD153、CD154、CD155、CD156、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD158、CD158A、CD158B1、CD158B2、CD158C、CD158D、CD158E1、CD158E2、CD158F1、CD158F2、CD158G、CD158H、CD158I、CD158J、CD158K、CD159a、CD159c、CD160、CD161、CD162、CD163、CD164、CD165、CD166、CD167a、CD167b、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD172g、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD177、CD178、CD179a、CD179b、CD180、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD187、CD188、CD189、CD190、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD200、CD201、CD202b、CD203c、CD204、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CD210、CDw210a、CDw210b、CD211、CD212、CD213a1、CD213a2、CD214、CD215、CD216、CD217、CD218a、CD218b、CD219、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD231、CD232、CD233、CD234、CD235a、CD235b、CD236、CD237、CD238、CD239、CD240CE、CD240D、CD241、CD242、CD243、CD244、CD245、CD246、CD247、CD248、CD249、CD250、CD251、CD252、CD253、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD266、CD267、CD268、CD269、CD270、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD278、CD279、CD280、CD281、CD282、CD283、CD284、CD285、CD286、CD287、CD288、CD289、CD290、CD291、CD292、CDw293、CD294、CD295、CD296、CD297、CD298、CD299、CD300A、CD300C、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD306、CD307、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD308、CD309、CD310、CD311、CD312、CD313、CD314、CD315、CD316、CD317、CD318、CD319、CD320、CD321、CD322、CD323、CD324、CD325、CD326、CD327、CD328、CD329、CD330、CD331、CD332、CD333、CD334、CD335、CD336、CD337、CD338、CD339、CD340、CD344、CD349、CD351、CD352、CD353、CD354、CD355、CD357、CD358、CD360、CD361、CD362、CD363、CD364、CD365、CD366、CD367、CD368、CD369、CD370及CD371。

226. 實施例161至225中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體。

227. 實施例161至226中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體且係選自由以下組成之群：CrossMab、DAF（二合一）、DAF（四合一）、DutaMab、DT-IgG、杵臼結構（KIH）、杵臼結構（共同輕鏈）、電荷對、Fab臂更換、SEED體、三功能單抗、LUZ-Y、Fcab、κλ-體、正交Fab、DVD-IgG、IgG（H）-scFv、scFv-（H）IgG、IgG（L）-scFv、scFv-（L）IgG、IgG（L,H）-Fv、IgG（H）-V、V（H）-IgG、IgG（L）-V、V（L）-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG（四合一）、奈米抗體、Nanoby-HAS、BiTE、雙功能抗體、DART、TandAb、sc雙功能抗體、sc雙功能抗體-CH3、雙功能抗體-CH3、三重抗體、莫里森格式、微型抗體、微抗體、TriBi微抗體、scFv-CH3 KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2、F(ab)2-scFv2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四價HCAb、sc雙功能抗體-Fc、雙功能抗體-Fc、串聯scFv-Fc、胞內抗體、鎖鑰結構、ImmTAC、HSAbody、sc雙功能抗體-HAS、串聯scFv-毒素、IgG-IgG、ov-X-Body、雙抗體、mab ²及scFv1-PEG-scFv2。

228. 實施例161至227中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體結合物（諸如IgG2、scFv、串聯scFv、F(ab') ₂、KiH雙特異性抗體、莫里森格式雙特異性抗體（IgG-HC-scFv）、雙功能抗體、三功能抗體、微型抗體或全長雙特異性抗體。

229. 實施例161至225中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體不為雙特異性抗體。

230. 任何前述實施例之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該多特異性抗體大於約70KDa。

231. 實施例161至230中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該多特異性抗體包含選自由以下組成之群的序列：SEQ ID NO: 385、SEQ ID NO: 386、SEQ ID NO: 387、SEQ ID NO: 314、SEQ ID、SEQ ID NO: 394、SEQ ID NO: 395,SEQ ID NO: 397、SEQ ID NO: 402、SEQ ID NO: 404、SEQ ID NO: 406、SEQ ID NO: 408、SEQ ID NO: 410、SEQ ID NO: 412及SEQ ID NO: 413。

232. 實施例161至230中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該多特異性抗體包含SEQ ID NO: 388；SEQ ID NO: 315；SEQ ID NO: 316；SEQ ID NO: 378；SEQ ID NO: 379；SEQ ID NO: 380；SEQ ID NO: 382；SEQ ID NO: 383；SEQ ID NO: 384；SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 396；SEQ ID NO: 398；SEQ ID NO: 399；SEQ ID NO: 401；SEQ ID NO: 403；SEQ ID NO: 405；SEQ ID NO: 407；SEQ ID NO: 409；SEQ ID NO: 411；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 424；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 428；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 430；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417；或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。

233. 一種聚核苷酸序列，其編碼如任何前述實施例中所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段。

234. 一種編碼抗Vδ1抗體或其抗體結合片段之聚核苷酸序列，其包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271具有至少70%序列一致性之序列。

235. 一種表現載體，其包含如實施例233或實施例234中所定義之聚核苷酸序列。

236. 一種宿主細胞，其包含如實施例233或實施例234中所定義之聚核苷酸序列或如實施例235中所定義之表現載體，視情況其中該宿主細胞為重組宿主細胞。

237. 實施例236之宿主細胞，其包含編碼VH序列之第一聚核苷酸序列及編碼VL序列之第二聚核苷酸序列。

238. 實施例236之宿主細胞，其包括包含編碼VH序列之第一聚核苷酸序列的第一表現載體，及包含編碼VL序列之第二聚核苷酸序列的第二表現載體。

239. 實施例236之宿主細胞，包括包含編碼VH序列之第一聚核苷酸序列及編碼VL序列之第二聚核苷酸序列的表現載體。

240. 如實施例236至239中任一項中所定義之宿主細胞，其中該聚核苷酸或表現載體編碼與該抗體或其抗原結合片段融合之膜錨或跨膜域，其中該抗體或其抗原結合片段呈現在該細胞之細胞外表面上。

241. 一種用於產生實施例1至232中任一項之任何抗體或其抗原結合片段的方法，其包含在細胞培養基中培養實施例236至240中任一項之宿主細胞。

242. 實施例241之方法，其進一步包含自該培養基分離該抗體或其抗原結合片段。

243. 一種使抗體或其抗原結合片段突變之方法，其包含提供包含在根據IMGT編號系統之位置74處具有絲胺酸之κ輕鏈的抗體，及使該絲胺酸突變為不同胺基酸。

244. 實施例243之方法，其中該抗體為抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段。

245. 實施例243或實施例244之方法，其中該抗體為在引入該突變之前及之後具有包含與SEQ ID NO: 1至少90%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 26至少90%一致之胺基酸序列的VL的抗體。

246. 實施例243至244中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段結合人類抗原且該突變增加該抗體或其抗原結合片段對同源食蟹獼猴抗原之親和力。

247. 實施例243至246中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段為在引入該突變之前及之後結合於γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈的抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，且在引入該突變之後該抗體γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈的親和力增加。

248. 一種製備可變抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段的方法，其包含提供親本抗體，該親本抗體包含： a. 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之VL； b. 包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之VL； c. 包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL； d. 包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VL； e. 包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL； f. 包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VL； g. 包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL； h. 包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VL； i. 包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL； j. 包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VL； k. 包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL；或 l. 包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VL；且使該抗體進行親和力成熟，其中所產生之該抗體對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈的親和力比該親本抗體大。

249. 實施例248之方法，其中例如如藉由Kd所量測，所產生之抗體以比親本抗體大至少20%、至少30%、至少40%、更佳至少50%、至少100%或更佳至少約1000%之親和力結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈。

250. 實施例248或實施例249之方法，其進一步包含將所產生之抗體與至少一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑共調配。

251. 一種製備醫藥組合物之方法，該方法包含提供根據實施例241至250中任一項之方法製備的抗體，且將該抗體與至少一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑共調配。

252. 一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其根據或可根據實施例241至250中任一項之方法製備。

253. 一種醫藥組合物，其根據或可根據實施例251之方法製備。

254. 一種組合物，其包含如實施例1至231或251中之任一項中所定義之抗體或其抗體結合片段。

255. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至231或251中之任一項中所定義之抗體或其抗體結合片段及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。

256. 一種套組，其包含實施例1至229或249中任一項之抗Vδ1抗體或抗體結合片段或實施例253或255之醫藥組合物。

257. 實施例256之套組，其進一步包含額外治療活性劑。

258. 實施例256或實施例257之套組，其進一步包括包含使用說明書。

259. 一種治療個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與實施例1至231或251中任一項之抗Vδ1抗體或抗體結合片段或實施例253或255之醫藥組合物。

260. 實施例259之方法，其中該疾病或病症為癌症、感染性疾病或發炎性疾病。

261. 實施例259至260中任一項之方法，其進一步包含同時或按任何次序依次向該個體投與第二藥劑。

262. 一種調節個體之免疫反應的方法，其包含向該個體投與實施例1至231或251中任一項之抗Vδ1抗體或抗體結合片段或實施例253或255之醫藥組合物。

263. 實施例262之方法，其中該個體患有癌症、感染性疾病或發炎性疾病。

264. 實施例262或263之方法，其中調節個體之免疫反應包含選自由以下組成之群的至少一者：活化γδ T細胞、引起或增加γδ T細胞之增殖、引起或增加γδ T細胞之擴增、引起或增加γδ T細胞脫粒、引起或增加γδ T細胞介導之殺滅活性、引起或增加γδ T細胞毒性、引起或增加γδ T細胞動員、增加γδ T細胞之存活及增加對γδ T細胞耗竭之抗性。

265. 實施例259至264中任一項之方法，其中殺滅病變細胞同時避開健康細胞。

266. 實施例1至231或251中任一項之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段、或實施例253或25之醫藥組合物、或實施例256至258中任一項之套組，其用於藥物中。

267. 實施例1至231或251中任一項之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段、或實施例253或255之醫藥組合物、或實施例256至258中任一項之套組，其用於治療癌症、感染性疾病或發炎性疾病。

268. 實施例1至231或251中任一項之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製造藥劑。

269. 實施例1至231或251中任一項之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段的用途，其用於製造供治療癌症、感染性疾病或發炎性疾病用之藥劑。

270. 實施例103至1110中任一項的抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為如實施例1至101中之任一項中所定義之抗體。

無

[ 圖 1] ：直接用抗 Vδ1Ab （ REA173 ， Miltenyi Biotec ）塗佈之抗原的 ELISA 偵測。僅在含有Vδ1域之彼等抗原下看到偵測。白胺酸拉鏈（LZ）格式似乎比Fc格式更有效，此與基於細胞之流動競爭分析（資料未展示）一致。

[ 圖 2] ：用於 DV1 選擇之多株噬菌體 DELFIA 資料。（ A）雜二聚體選擇：第1輪及第2輪中雜二聚體LZ TCR格式，兩個回合中對雜二聚體LZ TCR取消選擇。（ B）均二聚體選擇：第1輪使用均二聚體Fc稠合TCR進行，對人類IgG1 Fc取消選擇，接著第2輪在雜二聚體LZ TCR上進行，對雜二聚體LZ TCR取消選擇。各圖中各靶標含有兩個條柱以代表來自不同庫之選擇。

[ 圖 3 ] ： IgG 捕捉：左）抗L1 IgG與L1之相互作用的感測器圖譜，右）穩態擬合（若可獲得）。所有實驗均在MASS-2儀器上在室溫下進行。根據朗格繆爾（Langmuir）1:1結合進行穩態擬合。

[ 圖 4]：純系1245_P01_E07、1252_P01_C08、1245_P02_G04、1245_P01_B07及1251_P02_C05（ A）或純系1139_P01_E04、1245_P02_F07、1245_P01_G06 1245_P01_G09、1138_P01_B09、1251_P02_G10及1252_P01_C08（ B）之TCR下調分析結果（利用預裝載THP-1之抗體）。

[ 圖 5] ：純系1245_P01_E07、1252_P01_C08、1245_P02_G04、1245_P01_B07及1251_P02_C05（ A）或純系1139_P01_E04、1245_P02_F07、1245_P01_G06、1245_P01_G09、1138_P01_B09及1251_P02_G10（ B）之T細胞脫粒分析結果。

[ 圖 6] ：純系1245_P01_E07、1252_P01_C08、1245_P02_G04、1245_P01_B07及1251_P02_C05（ A）或純系1139_P01_E04、1245_P02_F07、1245_P01_G06、1245_P01_G09、1138_P01_B09及1251_P02_G10（ B）之殺滅分析（基於THP-1流動之分析）結果。 [ 圖 7] ： 在實例 10 之實驗 1 期間的總細胞計數。將樣品與不同濃度之本文所述之抗Vδ1抗體一起培養且和與比較抗體或對照一起培養之樣品進行比較。圖顯示（ A）第7天、（ B）第14天及（ C）第18天之總細胞計數。

[ 圖 8 ] ： 在實例 10 之實驗 1 期間的 V δ 1 T 細胞分析。圖展示第18天樣品中（ A）Vδ1 T細胞百分比、（ B）Vδ1 T細胞計數及（ C）Vδ1倍數變化。

[ 圖 9] ： 在實例 10 之實驗 2 期間的總細胞計數。將樣品與不同濃度之本文所述之抗Vδ1抗體一起培養且和與比較抗體或對照一起培養之樣品進行比較。圖顯示（ A）第7天、（ B）第11天、（ C）第14天及（ D）第17天之總細胞計數。

[ 圖 10 ] ： 在實例 10 之實驗 2 期間的 V δ 1 T 細胞分析。圖展示第17天樣品中（ A）Vδ1 T細胞百分比、（ B）Vδ1 T細胞計數及（ C）Vδ1倍數變化。

[ 圖 11 ] ： 細胞組成分析。在實驗2第17天量測樣品中存在之細胞類型（包括非Vδ1細胞）。收穫細胞且藉由流動式細胞測量術分析Vδ1、Vδ2及αβTCR之表面表現。百分比值亦提供於表12中。

[ 圖 12 ] ： SYTOX- 流動殺滅分析結果。使用SYTOX-流動殺滅分析測試細胞功能性，且呈現以下結果：（ A）實驗1，第14天，使用10:1效應與目標（E:T）比率之細胞；及（ B）實驗2，第17天（在凍融之後），使用1:1及10:1 E:T比之細胞。

[ 圖 13 ] ： 在凍融之後的總細胞計數。圖展示對於在冷凍之前與B07、C08、E07、G04或OKT-3抗體接觸之培養物，在凍融之後在細胞培養7天後的總細胞計數。

[ 圖 14 ] ： 監測細胞擴增。對於在凍融之後培養之細胞，監測總細胞計數，直至第42天。

[ 圖 15] ： 對經修飾之抗 V δ 1 抗體的結合等效性研究。

[ 圖 16] ： 對人類生殖系 V δ 1 抗原及其多態性變異體之抗 V δ 1 抗體結合等效性研究。

[ 圖 17 ] ：抗 V δ 1 抗體提高 V δ 1+ 細胞細胞介素分泌含量。組織衍生之γδ T細胞與如所指示之抗體一起培育。（ A）觀測到之TNF-α之位準，（ B）觀測到之IFN-γ之位準。

[ 圖 18 ] ：抗 V δ 1 抗體提高 V δ 1+ 細胞顆粒酶 B 位準 / 活性。癌細胞與組織衍生之γδ T細胞以設定1:20 T:E比及如所指示之抗體共培養一小時。結果突出顯示在共培養結束時在癌細胞中偵測到之顆粒酶B之數量。

[ 圖 19 ] ：抗 V δ 1 抗體賦予人類組織中之免疫細胞的調節及增殖。人類皮膚打孔生檢體（來自五種不同供體）與如所指示之抗體一起培育，培養21天。（ A）活泛γδ+細胞數目。（ B）活Vδ1+細胞數目。（ C）活的雙陽性Vδ1+CD25+細胞百分比。

[ 圖 20 ] ：抗 V δ 1 抗體賦予人類腫瘤中之腫瘤浸潤性淋巴球 （ TIL ） 的調節及增殖。對腎細胞癌（RCC）+/-抗體之研究。（ A）TIL Vδ1+細胞之增加倍數。（ B）TIL Vδ1+細胞之總數目。（ C）示例閘控策略。（ D）TIL Vδ1+細胞之比較細胞表面表型概況。（ E）TIL Vδ1陰性閘控部分之分析。

[ 圖 21 ] ：抗 V δ 1 抗體增強 V δ 1+ 介導之細胞毒性及病變細胞特異性細胞毒性。在包含Vδ1+效應細胞、THP-1單核球癌細胞及非病變之健康初級單核球之三合培養物的模型系統中的細胞毒性/效力分析。（ A）在抗Vδ1 mAb或對照存在下在γδ T細胞之三重共培養中THP-1及單核球細胞數目之定量。（ B）突出顯示病變細胞特異性殺滅與非病變之健康細胞之殺滅之間的窗口的長條圖示：左側長條圖；病變細胞（THP-1）之殺滅對比非病變細胞（初級人類單核球）之殺滅的增加倍數；右側長條圖；資料相同，但是表示為對比對照增強之殺滅百分比。（ C ）總結Vδ1+效應細胞殺滅THP-1目標細胞+/-mAb之效力的提高百分比的列表結果。（ D ）如自圖（A）計算之EC50值的列表結果，表示為賦予50% THP-1細胞殺滅所需之γδ T細胞數目。

[ 圖 22 ] ： 多特異性抗體增強 V δ 1+ 效應細胞介導之細胞毒性。組織中心疾病相關抗原之靶向：（ A-D ）Vδ1+效應細胞與A-431癌細胞+/-包含抗Vδ1×抗TAA（EGFR）雙特異性結合部分之多特異性抗體的示例性共培養，其中抗Vδ1 VL+VH結合域（結合於第一目標）與抗EGFR結合部分（結合於第二目標）之CH1-CH2-CH3域組合。（ E-H ）Vδ1+效應細胞與A-431癌細胞+/-包含抗Vδ1×抗TAA（EGFR）雙特異性結合部分之多特異性抗體的示例性共培養，其中抗Vδ1結合域（結合於第一目標）包含全長抗體（VH-CH1-CH2-CH3/VL-CL），接著與抗EGFR西妥昔單抗（cetuximab）衍生之scFv結合部分（結合於第二目標）組合。（ I-J ）表示資料之替代方法：多特異性抗體賦予的Vδ1+效應細胞對EGFR+細胞之細胞毒性相對於組分部分的提高百分比。

[ 圖 23 ] ： 多特異性抗體增強 V δ 1+ 介導之細胞毒性及病變細胞特異性細胞毒性。造血疾病相關抗原之靶向：（ A ）誘導50% Raji細胞殺滅所需之E:T比；（ B ）添加Vδ1-CD19多特異性抗體下之提高百分比。

[ 圖 24 ] ： 噬菌體選擇輪次 . （ A ）ADT1-7庫之噬菌體選擇第1輪至第3輪。（ B ）ADT1-4庫之噬菌體選擇第1輪至第3輪。（ C ）利用分離食蟹獼猴交叉反應結合劑之選擇策略的ADT1-4庫之噬菌體選擇第1輪至第3輪。

[ 圖 25 ] ： 藉由哺乳動物呈現來選擇成熟抗體之示意性概述。（ A ）ADT1-7庫之流式分選示意圖。（ B ）ADT1-4庫1（人類）之流式分選示意圖。（ C ）ADT1-4庫2（食蟹獼猴）之流式分選示意圖。

[ 圖 26 ] ： κ 鏈 S74L 變化對親和力之影響。（ A ）ADT1-4譜系哺乳動物呈現輸出：人類解離速率（SPR）對比人類抗原結合（Delfia ELISA，0.4 nM人類抗原），其中指示LC 74S（空心圓）或74L（實心圓）之使用。結果突出顯示藉由SPR之親和力提高與藉由Delfia ELISA之抗原結合之間非常符合。此等結果亦突出顯示，可變域S74L修飾可提高結合。（ B ）ADT1-4譜系哺乳動物呈現輸出：食蟹獼猴解離速率（SPR）對比食蟹獼猴抗原結合（Delfia ELISA，10 nM食蟹獼猴抗原），其中指示LC 74S（空心圓）或74L（實心圓）之使用。（ C ）ADT1-4譜系哺乳動物呈現輸出：人類抗原解離速率（SPR）提高與食蟹獼猴抗原解離速率（SPR）之間的相關性，加上指示LC 74S（空心圓）或74L（實心圓）之使用。（ D ）進一步證實S74對比L74對ADT1-4譜系親和力之作用。將較低親和力親本ADT1-4中在κ鏈位置74處之起始絲胺酸突變成白胺酸以建立κ鏈SEQ ID No: 504。此經修飾之輕鏈與起始ADT1-4 VH（SEQ ID NO:1）配對以建立如所指示之「新分子ADT1-4（S74L）」。將高親和力ADT1-4-2之κ鏈位置74處之起始白胺酸回復成絲胺酸以建立κ鏈SEQ ID NO: 505。此與ADT1-4-2 VH（SEQ ID NO: 15）配對以建立新分子「ADT1-4-2（L74S）」。使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析測定此等分子之親和力（分別對比起始分子ADT1-4及ADT1-4-2）。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類或食蟹獼猴Vδ1雜二聚體以100 nM、50 nM、25 nM、12.5 nM、6.25 nM之濃度流過細胞，參數如下：180 s締合、480 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS+0.05% Tween 20。所有實驗均在室溫下進行：（ D i ）所得到之SPR跡線，描繪如所指示之抗體對人類及食蟹獼猴Vδ1抗原之親和力；（ D ii ）結果列表總結。

[ 圖 27 ] ： CDR3 之使用及交叉共享。（ A ）ADT1-4（G04）譜系中親和力成熟抗體之間的示例重鏈及輕鏈交叉共享（0.4 nM人類TRDV1 ELISA結果熱圖分級）。此「熱圖」證明ADT1-4譜系中不同親和力成熟抗體之間CDR3序列之交叉共享，顯示親和力成熟過程提供不必提供為特定重鏈及輕鏈對之抗體序列。結果突出顯示親和力成熟抗體可能交叉共享輕鏈及重鏈，且在高嚴格度抗原結合研究中不同LC/HC組合產生同等或改良之結果。圖中亦包括ADT1-4（G04）親本純系（左下方）。（ B ）ADT1-4譜系最終選擇：使用CDR3及交叉共享+食蟹獼猴抗原結合『熱圖』對比起始親本ADT1-4親本G04 mAb（左下方）。（ C ）ADT1-7譜系最終選擇：使用CDR3及交叉共享+人類抗原結合『熱圖』對比起始ADT1-7親本E07 mAb（左下方）。

[ 圖 28 ] ：與 ADT1-4 親本 G04 相比， ADT1-4 譜系之結合之增強倍數。 （ A ）重組人類Vδ1抗原結合之增強倍數。（ B ）重組食蟹獼猴Vδ1抗原結合之增強倍數。（ C ）初級Vδ1 MFI之增強倍數。（ D ）PEER Vδ1細胞株MFI之增強倍數。

[ 圖 29 ] ：與 ADT1-4 親本 E07 相比， ADT1-7 譜系之結合之增強倍數。 （ A ）.重組人類Vδ1抗原結合之增強倍數。（ B ）.初級Vδ1 MFI之增強倍數。（ C ） .PEER Vδ1細胞株MFI之增強倍數。

[ 圖 30 ]. 人類（ 及食蟹獼猴 ） 抗原結合相對於親本純系之提高倍數。 （ A ）與人類抗原之結合之提高倍數。親和力成熟純系對比親本ADT1-4（G04）之DELFIA ELISA信號，0.4 nM重組人類L1抗原（含有人類Vδ1 TCR抗原）。（ B ）與食蟹獼猴抗原（DV1/GV77，含有食蟹獼猴SEQ ID NO: 308（成熟，減去前導序列））之結合之提高倍數。親和力成熟純系對比親本ADT1-4（G04）之DELFIA ELISA信號，0.4 nM重組人類L1抗原。（ C ）與人類抗原之結合之提高倍數。親和力成熟純系對比親本ADT1-7（E07）之DELFIA ELISA信號，0.4 nM重組人類L1抗原。

[ 圖 31 ]. 相對於親本純系 ， 對人類 （ 及食蟹獼猴 ） 抗原之 KD 之提高倍數。（ A ）人類抗原對ADT1-4（G04）譜系之KD之提高倍數。（ B ）食蟹獼猴抗原對ADT1-4（G04）譜系之KD之提高倍數。（C）人類抗原對ADT1-7（E07）譜系之KD之提高倍數。

[ 圖 32 ]. 針對人類 Vδ1 抗原之結合親和力分析 （藉由 SPR 之 KD ）。（ A ）ADT1-4譜系之表面電漿子共振。（B）ADT1-7譜系之表面電漿子共振。（ C ）ADT1-4譜系之KD值及相對於親本純系之變化倍數。（ D ）ADT1-7譜系之KD值及相對於親本純系之變化倍數。（ E ）ADT1-4譜系之KD值相對於親本純系之變化倍數。（ F ）ADT1-7譜系之KD相對於親本純系之變化倍數。

[ 圖 33 ]. 針對食蟹獼猴抗原之結合親和力分析 （藉由 SPR 之 KD ）。（ A ）ADT1-4譜系針對食蟹獼猴抗原之表面電漿子共振。（ B ）ADT1-4譜系針對食蟹獼猴抗原之KD值。

[ 圖 34 ]. 與細胞表面 V δ 1 TCR 之結合親和力 （ 與細胞表面 V δ 1 結合之 EC50 ）。（ A 、 B ）Vδ1 mAb與兩個γδ T細胞供體ATS006（A）及TS164（B）之結合位準。（ C ）表示ADT1-4及ADT1-7純系與Vδ1陽性γδ T細胞之結合之平均50%結合值的長條圖，表示為兩個供體之平均值，其中此等值以提高%提供於表中。（ D ）總結（A）及（B）中繪製之IC50及Vδ1陰性細胞類型，包括HEK293A、Raji細胞及具有初級血液單核細胞之多個白血球子集的表。對於Vδ1陽性γδ T細胞，資料表示為兩個供體之平均值。

[ 圖 35 ]. TCR 下調（ 利用可溶性抗體 ）。（ A 、 B ）ADT1-4譜系（A）及ADT1-7譜系（B）。（ C ）平均TCR下調-來自兩個GD細胞供體之IC50結果。（ D 、 E ）自親本ADT1-4純系（D）及ADT1-7純系（E）提高之TCR下調倍數。（ F ）來自（C）之50%作用值，利用自ADT1-4（上）及ADT1-7（下）之相應親本計算的提高百分比。（ G ）來自（C）之50%作用值，利用自ADT1-4（上）及ADT1-7（下）之相應親本計算的提高倍數。

[ 圖 36 ]. 藉由 CD107a 表現量測之 V δ 1 單株抗體對 γδ 之活化。（ A 、 B ）如下細胞中之ADT1-4-2純系：單獨（A）或與THP-1細胞一起（B）之GD細胞。（ C 、 D ）如下細胞中之ADT1-7-3純系：單獨（C）或與THP-1細胞一起（D）之GD細胞。（ E ）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD107a表現與未處理之未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。（ F ）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD107a表現與未處理之共培養及未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。

[ 圖 37 ]. 藉由 CD25 表現量測之 V δ 1 單株抗體對 γδ 活化。 （ A 、 B ）如下細胞中之ADT1-4-2純系：單獨（A）或與THP-1細胞一起（B）之GD細胞。（ C 、 D ）如下細胞中之ADT1-7-3純系：單獨（C）或與THP-1細胞一起（D）之GD細胞。（ E ）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD25表現與未處理之未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。（ F ）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD25表現與未處理之共培養及未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。

[ 圖 38 ]. 食蟹獼猴 TCR 下調（ 利用可溶性抗體 ）。（ A ）ADT1-4-2及ADT1-4與食蟹獼猴γδ-T細胞上之VD1接合且減少VD1表現之能力的比較。（ B ）用ADT1-4-2處理後VD1之細胞表面表現百分比。（ C ）不同供體之個別EC50值，以及平均值及標準偏差。（ D-G ）用來自食蟹獼猴之全血樣品進行之額外研究（n=5）。

[ 圖 39 ]. 在 V δ 1 mAb 或對照存在下與 γδ T 細胞共培養 24 小時後活 THP-1 細胞數目之定量。 （ A ）ADT1-4純系之THP-1細胞殺滅分析。（ B ）ADT1-7純系之THP-1細胞殺滅分析。（ C ）ADT1-4及ADT1-7純系之THP-1殺滅分析的平均EC50。（ D ）總結（C）中繪製之EC50的表。

[ 圖 40 ]. V δ 1 單株抗體關於抗體依賴性細胞毒性 （ ADCC ）。

[ 圖 41 ]. V δ 1 單株抗體關於補體依賴性細胞毒性 （ CDC ）。

[ 圖 42 ]. 純系 ADT1-4-2 避開健康細胞。

[ 圖 43 ]. 抗 V δ 1 抗體對來自初級腫瘤切片之 TIL 群體之作用。（ A 、 B ）展示兩個分開供體中mAb刺激48（A）或72（B）小時後總腫瘤浸潤性γδ T細胞上Vδ1 TCR表現之降低%，證實在各種情況下之目標接合。（ C ）展示與用IgG1同型對照或ADT1-4刺激相比，用ADT1-4-2刺激48小時後Vδ1+ T細胞上CD25與Ki67之表現均增強。（ D ）展示在50 ng/ml IL-15存在下用ADT1-4-2或ADT1-7-3刺激72小時之TIL的IFN-γ產生之實質增加倍數。（ E ）展示在此時間點用ADT-1-4-2或ADT1-7-3刺激TIL並不增強17型相關之細胞介素IL-6或IL-17的分泌。（ F 、 G ）展示兩個個別供體中mAb刺激24（F）或72（G）小時後總腫瘤浸潤性γδ T細胞上Vδ1 TCR表現之降低%，證實在藉由酶消化分離之TIL中之目標接合。（ H ）展示用ADT1-4-2刺激72小時後γδ T細胞上Ki67之表現劑量依賴性增強。（ I 、 J ）展示藉由酶消化自兩個個別供體分離且在2 ng/ml IL-15存在下用濃度為6.66 nM之ADT1-4-2刺激24（I）或72（J）小時的TIL產生的IFN-γ增加倍數。在所有情況下，對照抗RSV及親本ADT1-4之濃度與研究中使用之最高濃度（亦即，A、C、F、G、H、I、J為6.66 nM之濃度，且B及E為66.6 nM之濃度）匹配。

[ 圖 44 ]. 抗 V δ 1 抗體對來自初級腫瘤切片之 TIL 群體之作用。 （ A ）展示用ADT1-4-2刺激10天之γδ T細胞中CD25及Ki67之表現增強。（ B ）展示用ADT1-4-2刺激10天後穿孔素 ⁺顆粒酶B ⁺γδ T細胞之實質增加。（ C ）展示用ADT1-4-2刺激腫瘤浸潤性Vδ1 ⁺T細胞10天後CD8 ⁺及CD8 ^-αβ T細胞之顆粒酶B及穿孔素表現顯著增強。（ D ）展示用ADT1-4-2刺激後肺腫瘤衍生之TIL之IFN-γ產生顯著增加及IL-17及IL-6之產生中度增加。 I證明用ADT1-4-2刺激10天後TIL之趨化介素CCL2、CCL4及CXCL10之產生增強。在所有情況下，對照抗RSV及親本ADT1-4與親和力成熟之ADT1-4-2匹配相同的濃度。

[ 圖 45 ] ： ADT1-4 譜系純系 （輕鏈） 之序列。

[ 圖 46 ] ： ADT1-4 譜系純系 （重鏈） 之序列。

[ 圖 47 ] ： ADT1-7 譜系純系 （輕鏈） 之序列。

[ 圖 48 ] ： ADT1-7 譜系純系 （重鏈） 之序列。

[ 圖 49 ] ： 與親本單株 V δ 1 mAb 類似，抗 V δ 1/CD19 雙特異性抗體展現與人類 V δ 1 及食蟹獼猴 V δ 1 之高親和力結合。表面電漿子共振（SPR）分析用ADT1-4-2/CD19雙特異性進行以評估與人類Vδ1及CD19抗原之結合。雙特異性抗體結合人類與食蟹獼猴Vδ1兩者，對兩種抗原之親和力僅略微下降。

[ 圖 50 ] ： V δ 1-CD19 雙特異性 T 細胞接合分子增強 CD19 ⁺ 目標細胞之細胞毒性及 γδ T 細胞活化 ， 同時避開健康 CD19 ⁺B 細胞。（ A ）藉由流動式細胞測量術測定的癌性NALM-6及Raji以及初級B細胞及Vδ1 γδ T細胞上CD19之表現。（ B-D ）親本（ADT1-4）及親和力成熟（ADT1-4-2）Vδ1-CD19雙特異性抗體對NALM-6細胞（B）、Raji細胞（C）及B細胞細胞毒性（D）之作用。在與Vδ1 γδ T細胞1:1 E:T比存在下滴定抗體12小時。藉由高含量共聚焦顯微鏡計算活細胞百分比且相對於缺乏Vδ1 γδ T細胞下之活細胞計數正規化。（ E ）表示在如（B）、（C）及（D）中所呈現之Vδ1雙特異性抗體及對照存在下Vδ1 γδ T細胞、NALM 6、Raji或B細胞共培養12小時之後活細胞數目百分比的長條圖。（ F-G ）如共培養四小時後藉由流式細胞測量術所測定，在NALM-6目標細胞（F）及健康B細胞（G）存在下Vδ1-CD19雙特異性抗體對Vδ1 TCR表面表現之作用。（ H ）表示如（F）及（G）中所呈現，在最高濃度（3 µg/ml）下TCR下調最大百分比的長條圖。（ I-K ）如共培養四小時後藉由流式細胞測量術所測定，在NALM-6目標細胞（I）及健康B細胞（J）存在下Vδ1-CD19雙特異性抗體對Vδ1細胞表面上之CD107a上調的作用。所有資料指示平均值±標準偏差且代表n=3。在所有分析中包括博納吐單抗（CD3-CD19雙特異性（BiTE））作為對照。

[ 圖 51 ] ： 呈雙特異性格式之親和力成熟 V δ 1 純系結合於 Her2 ⁺ 目標細胞且展現增強之與 V δ 1 γδ T 細胞之結合及增強之 Her2 ⁺ 目標細胞之細胞毒性。（ A ）乳癌細胞株及Vδ1 γδ T細胞上Her2及Vδ1之細胞表面表現（B）。（ C-F ）Vδ1-Her2雙特異性抗體及Her2 mAb對照（曲妥珠單抗（Trastuzumab））與Her2+（SK-BR-3（C）、BT-474（D））、Her2 ^-（MDA-MD-231（E））及Vδ1 ⁺細胞（F）之結合。（ G-I ）在Vδ1-Her2雙特異性抗體存在下以1:1 E:T比與Vδ1 γδ T細胞及SK-BR-3細胞（G）、BT-474（H）及MDA-MB-231細胞（I）共培養24小時後剩餘的活細胞百分比。（ J ）表示Vδ1 γδ T細胞Vδ1-Her2雙特異性抗體24小時後細胞毒性之增加百分比的長條圖。

[ 圖 52 ] ： V δ 1/EGFR 雙特異性抗體展現與人類 EGFR 之高親和力結合及與其親本 mAb 類似之人類 V δ 1 結合親和力。（ A 、 B ）表面電漿子共振（SPR）分析用Vδ1/EGFR雙特異性變異體進行以評估與人類Vδ1 （ A ）及人類EGFR抗原（ B ）之結合。包括親本mAb、西妥昔單抗及陰性對照mAb以達成比較目的。

[ 圖 53 ] ： V δ 1/EGFR 雙特異性抗體結合於 EGFR ⁺A431 目標細胞及 V δ 1 γδ T 細胞（ A ）A431細胞株及初級Vδ1 γδ T細胞上EGFR及Vδ1之細胞表面表現。（ B ）Vδ1/EGFR雙特異性抗體與A431細胞株或初級Vδ1 γδ T細胞之結合位準。目標細胞用不同濃度之抗體，接著螢光抗人類IgG偵測抗體染色。所有培育步驟均在4℃下進行且使用流動式細胞測量術測定mAb結合以量測中值螢光位準。使用GraphPad Prism 9擬合對數四參數劑量反應曲線。

[ 圖 54 ] ： V δ 1/EGFR 雙特異性抗體誘發 EGFR 特異性 T 細胞活化及脫粒引起 γδ T 細胞介導之 A431 目標細胞之細胞毒性增加。 （ A ）在A431細胞存在或缺乏下與雙特異性抗體一起培養24小時後初級Vδ1 γδ T細胞上γδTCR之細胞表面表現。（ B 、 C ）與不同濃度之抗體一起以1:1比率共培養24小時後活A431細胞數目（B）及初級Vδ1 γδ T細胞之活化狀態（C）。藉由活力染料量測活力且使用CD25抗體量測活化狀態。（ D ）與不同濃度之抗體一起以1:1比率與A431細胞共培養四小時後初級Vδ1 γδ T細胞之脫粒。藉由在共培養開始時直接將螢光團結合之抗CD107α抗體添加至細胞抗體混合物中來測定脫粒。（ E ）與10 pM抗體及不同數量之初級Vδ1 γδ T細胞共培養24小時後的活A431細胞數目。（A-E）在所有情況下，使用流動式細胞測量術測定螢光以量測中值螢光位準。使用GraphPad Prism 9擬合對數四參數劑量反應曲線。資料表示為兩次生物學重複之平均值±SD。

[ 圖 55 ]： 血液衍生及腫瘤相關之 Vδ1 T 細胞中非耗盡及 CD3 下調之進一步證據。（ A ）展示抗體刺激後之vδ1 TCR MFI，作為血液衍生之Vδ1 T細胞上mAb目標接合之指示。（ B ）展示陽性閘控之血液衍生之vδ1細胞上之CD3表現之MFI。用vδ1抗體刺激可接合vδ1細胞且引起vδ1細胞上vδ1與CD3之下調。（ C 、 D 及 E ）展示本發明之示例性抗Vδ1抗體賦予的對腫瘤相關之Vδ1 T細胞之活化及非耗盡作用。

[ 圖 56 ] ： V δ 1×FAP α 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞 活化及 FAP α ⁺ 纖維母細胞之溶解。 （ A ）展示如藉由表面電漿子共振（SPR）所測定的抗Vδ1（ADT-1-4-2）、抗FAPα單株（基於西羅珠單抗（Sibrotuzumab））及抗Vδ1×FAPα（ADT-1-4-2×西羅珠單抗）雙特異性抗體對重組人類Vδ1及FAPα之結合動力學。（ B 、 C ）抗Vδ1及抗FAPα抗體與FAPα ⁺纖維母細胞（ B ）及Vδ1 γδ T細胞（ C ）之結合。（ D 、 E ）在FAPα ⁺纖維母細胞缺乏（ D ）或存在（ E ）下抗Vδ1×FAPα雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調之作用。（ F-G ）在FAPα ⁺纖維母細胞缺乏（ F ）或存在（ G ）下抗Vδ1×FAPα雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞上CD107a上調之作用。（ H ）在共培養24小時後抗Vδ1×FAPα雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞溶解纖維母細胞之作用。藉由高含量共聚焦顯微鏡計算活細胞百分比且相對於缺乏Vδ1 γδ T細胞下之活細胞計數正規化。

[ 圖 57 ] ： V δ 1×MSLN 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞活化及 MSLN ⁺ 目標細胞之溶解。（ A ）如藉由表面電漿子共振（SPR）所測定的抗Vδ1（ADT-1-4-2）、抗MSLN單株（基於US 2014/0004121中揭示之抗體）及抗Vδ1×MSLN（ADT-1-4-2×MSLN）雙特異性抗體對重組人類Vδ1及MSLN之結合動力學。（ B 、 C ）抗Vδ1及抗MSLN抗體與MSLN ⁺HeLa細胞（ B ）及Vδ1 γδ T細胞（ C ）之結合。（ D 、 E ）在MSLN ⁺OVCAR-3細胞缺乏（ D ）或存在（ E ）下抗Vδ1×MSLN雙特異性抗體及單株抗體對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調之作用。（ F-G ）在MSLN ⁺OVCAR-3 （ F ）或存在（ G ）下抗Vδ1×MSLN雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞上CD107a上調之作用。（ H ）在共培養24小時後抗Vδ1×MSLN雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞溶解HeLa細胞之作用。藉由高含量共聚焦顯微鏡計算活細胞百分比且相對於缺乏Vδ1 γδ T細胞下之活細胞計數正規化。

[ 圖 58 ] ： V δ 1×PD-1 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞之活化且抑制 PD-1 ⁺T 細胞之檢查點阻斷。 A ）抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗PD-1（基於派姆單抗（pembrolizumab））、抗RSVIgG對照×抗PD-1及抗Vδ1×抗PD-1（ADT1-4-2×派姆單抗）雙特異性抗體與重組人類Vδ1及PD-1之結合的SPR分析。 B ）如藉由SPR所測定的抗Vδ1及抗PD-1雙特異性抗體與重組人類PD-1及Vδ1之雙重結合。 C ）用抗CD3/抗CD28戴諾磁珠（dynabead）活化之CD4及CD8 T細胞上的PD-1表現。 D ）抗Vδ1及抗PD-1抗體與PD-1 ⁺活化之CD4及CD8 T細胞及Vδ1 γδ T細胞之結合。 E ）在PD-1 ⁺CD4 T細胞缺乏或存在下抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調之作用。 F ）在PD-1 ⁺CD4 T細胞存在或缺乏下抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調之EC50。 G ）Vδ1交聯之抗Vδ1×PD-1雙特異性抗體對PD-1 ⁺T細胞活化之作用。

[ 圖 59 ] ： V δ 1×4-1BB 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞及 4-1BB ⁺T 細胞之活化。 A ）抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗4-1BB（基於烏圖木單抗（utomilumab））、抗RSVIgG對照×抗4-1BB及抗Vδ1×抗4-1BB（ADT1-4-2×烏圖木單抗）雙特異性抗體與重組人類Vδ1及4-1BB之結合的SPR分析。 B ）如藉由SPR所測定的抗Vδ1及抗4-1BB雙特異性抗體與重組人類4-1BB及Vδ1之雙重結合。 C ）用抗CD3/抗CD28戴諾磁珠活化之CD4及CD8 T細胞上的4-1BB表現。 D ）抗Vδ1及抗4-1BB抗體與4-1BB ⁺活化之CD8 T細胞及Vδ1 γδ T細胞之結合。 E-F ）在4-1BB ⁺CD8 T細胞缺乏（ E ）或存在（ F ）下抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調之作用。 G ）Vδ1交聯之抗Vδ1×4-1BB雙特異性抗體對4-1BB ⁺T細胞活化之作用。

[ 圖 60 ] ： V δ 1×OX40 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞及 OX40 ⁺T 細胞之活化。 A ）抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗OX40（基於泊咖麗珠單抗（pogalizumab））、抗RSVIgG對照×OX40及抗Vδ1×抗OX40（ADT1-4-2×泊咖麗珠單抗）雙特異性抗體與重組人類Vδ1及OX40之結合的SPR分析。 B ）如藉由SPR所測定的抗Vδ1及抗OX40雙特異性抗體與重組人類OX40及Vδ1之雙重結合。 C ）用抗CD3/抗CD28戴諾磁珠活化之CD4及CD8 T細胞上的OX40表現。 D ）抗Vδ1及抗OX40抗體與OX40 ⁺活化之CD4 T細胞及Vδ1 γδ T細胞之結合。 E-F ）在OX40 ⁺CD4 T細胞缺乏（ E ）或存在（ F ）下抗Vδ1×OX40雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調之作用。 G ）Vδ1交聯之抗Vδ1×OX40雙特異性抗體對OX40 ⁺T細胞活化之作用。

[ 圖 61 ] ： V δ 1×TIGIT 雙特異性抗體增強 V δ 1 γδ T 細胞之活化且抑制 TIGIT ⁺T 細胞之檢查點阻斷。 A ）抗Vδ1（ADT1-4-2）、抗TIGIT（基於替拉格魯單抗（tiragolumab））、抗RSVIgG對照×抗TIGIT及抗Vδ1×抗TIGIT（ADT1-4-2×替拉格魯單抗）雙特異性抗體與重組人類Vδ1及TIGIT之結合的SPR分析。 B ）如藉由SPR所測定的抗Vδ1及抗TIGIT雙特異性抗體與重組人類TIGIT及Vδ1之雙重結合。 C ）用抗CD3/抗CD28戴諾磁珠活化之CD4及CD8 T細胞上的TIGIT表現。 D ）抗Vδ1及抗TIGIT抗體與TIGIT ⁺活化之CD4及CD8 T細胞及Vδ1 γδ T細胞之結合。 E ）在TIGIT ⁺CD8 T細胞缺乏或存在下抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體及單株對照對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調之作用。 F ）在TIGIT ⁺CD8 T細胞存在或缺乏下抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體對Vδ1 γδ T細胞上之Vδ1 TCR下調之EC50。 G ）Vδ1交聯之抗Vδ1×TIGIT雙特異性抗體對TIGIT ⁺T細胞活化之作用。

[ 圖 62 ] ： ADCC 報導體生物分析未展示由抗 v δ 1 抗體引起之 ADCC 。將目標細胞，亦即γδ細胞，與ADCC生物分析效應細胞一起在抗vδ1抗體、抗vδ1 LAGA抗體（Fc失能）及RSV同型對照存在下培育。發光信號記錄為相對光單位（RLU）且誘發倍數如方法中所描述來計算。「抗vδ1抗體」、「抗vδ1 LAGA抗體」、「RSV」、「OKT3」之γδ供體（技術一式兩份進行）N=2。「利妥昔單抗（Rituximab）+Raji」條件之Raji細胞株N=1（技術一式兩份），且「抗vδ1抗體+效應子」及「抗vδ1 LAGA抗體+效應子」條件之γδ供體n=1（分別技術一式兩份及一式一份進行）。效應:目標比率為3:1。

[ 圖 63 ] ： V δ 1-CD19 雙特異性 T 細胞接合分子增強 CD19+ 目標細胞之細胞毒性及 γδ T 細胞活化 ， 同時避開健康 CD19+ B 細胞。 A-F ）抗Vδ1×CD19及CD3×CD19雙特異性抗體對γδ T細胞或αβ T細胞介導之Raji細胞或健康初級B細胞之溶解的作用。在24小時藉由共聚焦顯微鏡在如下三重培養物中測定陽性Raji或健康初級B細胞百分比：Vδ1 γδ T細胞與Raji細胞（ A ）及初級健康B細胞（ B ）；αβT細胞與Raji細胞（ C ）及初級健康B細胞（ D ）之三重培養物；或Vδ1 γδ T細胞及αβT細胞與Raji細胞（ E ）及初級健康B細胞（ F ）之四重培養物。 G-I ）在由抗Vδ1×CD19及CD3×CD19雙特異性抗體刺激後24小時對IL-17A自γδ T細胞或αβ T細胞之分泌的定量。收集來自Raji細胞、初級B細胞及以下之共培養物的細胞培養物上清液：γδ T細胞（ G ）；或αβ T細胞（ H ）；或γδ T細胞及αβ T細胞（ I ），且藉由MSD測定IL-17A分泌。點線表示最低定量位準。

[ 圖 64] ： 用高親和力抗 V δ 1+ 抗體刺激增強 V δ 1 γδ T 細胞上 4-1BB 之表現。（ A ）添加示例性高親和力抗Vδ1抗體可增強4-1BB之表現：將來自4個不同人類供體之組織衍生之Vδ1 ⁺T細胞與所指示之抗體（1 μg/ml）一起在THP-1細胞（2:1 E:T）存在下培育。4小時後，藉由流動式細胞測量術分析Vδ1 ⁺T細胞表面上之4-1BB表現。用ADT1-4-2刺激之細胞在此時間點具有顯著增加之4-1BB表現，其與用OKT3刺激相當（根據西達克後檢驗（Sidak's post test）藉由正常單因子ANOVA，*p＜0.05，**p＜0.01）。（ B 、 C ）4-1BB之表現增強；進一步研究：在（ B ）THP-1癌細胞或（ C ）健康血液衍生之單核球存在下，以1:1比率，將組織衍生之Vδ1 ⁺T細胞與所指示的滴定量之ADT1-4-2或抗IgG1同型對照一起培育。4小時後，藉由流動式細胞測量術分析Vδ1 ⁺T細胞表面上之4-1BB表現。用ADT1-4-2刺激增加Vδ1 T細胞表面上之4-1BB表現。此外，即使活化Vδ1 ⁺細胞避開健康細胞（進一步論述參見本文中其他地方），但在腫瘤或健康FcγR ⁺細胞提供交聯時亦觀測到類似抗體誘發之活化。

[ 圖 65] ： 原發性 PBMC 中之 V δ 1+ T 細胞上之天然細胞毒性受體 （ NCR ） 的上調 （ A ） 實驗培養設置 ， 包括驗證 TCR 下調分析 ：將來自三個不同供體之人類PBMC培養物與3.33 nM如所指示之示例性親和力成熟之ADT1-4及ADT1-7抗Vδ1抗體純系（亦參見 B、 C及 D）或抗RSV對照一起培育10天。培養物亦補充有4 ng/ml IL-2及10 ng/ml IL-15（分別為Miltenyi，130-097-746及Peprotech，200-15-500ug）。培養10天後，藉由流動式細胞測量術分析Vδ1+ T細胞%。與抗Vδ1抗體一起培育之所有培養物相對於抗RSV對照培養物展現可偵測Vδ1+細胞顯著降低（呈泛-γ%）。此處展示一種此類抗體之代表性及典型結果。經由此分析，可證實本研究中包括之所有親和力成熟之抗Vδ1抗體均展現顯著的目標接合及賦予TCR下調。（ B-D ）抗 V δ 1 抗體賦予可偵測 V δ 1+ 細胞上 NCR （ NKp30 、 NKp44 、 NKp46 ） 之表現增強 ：隨著針對此研究中所採用之所有抗Vδ1抗體證實目標接合，亦在閘控Vδ1+細胞上研究NCR之逐倍變化。具體而言，（ B ）呈現雙陽性Vδ1+ NKp30+ %相對於RSV對照之變化倍數（RSV對照在最右處正規化且表示為1倍）。（ C ）呈現雙陽性Vδ1+ NKp44+相對於RSV對照之變化倍數（RSV對照在最右處正規化且表示為1倍）。（ D ）呈現雙陽性Vδ1+ NKp46+相對於RSV對照之變化倍數（RSV對照在最右處正規化且表示為1倍）。此等組合結果突出顯示，在此擴展之10天初級PBMC培養系統中採用的所有親和力成熟之抗Vδ1+抗體賦予可偵測Vδ1+中NCR之一致（供體依賴性）上調。

                         
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Ser Gly Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          <![CDATA[<400>  3]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Ala Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-3可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Ala Asp Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  20]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-84可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Ala Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  21]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-86可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Val Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Leu Gly Asn Val Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  22]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-95可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Ala Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  23]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-1可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Ala Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  24]]>
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          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-6可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Ala Gly Tyr Pro Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  25]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-138可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Ala Asp Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
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          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4可變輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  27]]>
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          <![CDATA[<400>  27]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
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                      100                 105             
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                      100                 105             
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          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
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              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Asp Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105             
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105             
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              50                  55                  60                  
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          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<211>  8]]>
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          <![CDATA[<400>  79]]>
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          <![CDATA[<400>  80]]>
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          Gln Gln Arg Tyr Ser Thr Pro Gln Ile Thr 
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          Gln Gln Lys Tyr Ser Glu Pro Gln Val Thr 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<400>  106]]>
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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          Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          <![CDATA[<400>  109]]>
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
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                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asp Tyr Gln Glu Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-22可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Asp Tyr Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-23可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asp Tyr Asn Glu Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  115]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Asp Tyr Glu Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
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          <![CDATA[<400>  116]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Ser Tyr Ala Glu Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-61可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Asp Tyr Asp Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  109]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7可變輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly Gln Ser Ile Gly 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-10可變輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly Gln Ser Ile Gly Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Ala Ser Thr Leu Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-15可變輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly Gln Ser Ile Gly Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ala Asp Thr Leu Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<400>  161]]>
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          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：HCDR3]]>
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          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<400>  162]]>
          Xaa Trp Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<210>  164]]>
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          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<223>  X為Y或N]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          1               5               
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
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          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  167]]>
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          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
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          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<223>  X為I、V或L]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
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          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<223>  X為S或K]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
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          Gln Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr 
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          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4 HFR1（親本及親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
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          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-143 HFR1]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4 HFR2（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  172]]>
          Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg 
          <![CDATA[<210>  173]]>
          <![CDATA[<211>  40]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4 HFR3（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  173]]>
          Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                  35                  40  
          <![CDATA[<210>  174]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4 HFR4（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  174]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  175]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4 LFR1（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  175]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210>  176]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4 LFR2（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  176]]>
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  36]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4 LFR3（親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  36]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4親本純系及ADT1-4-138 LFR3]]>
          <![CDATA[<400>  178]]>
          Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4 LFR4（親本及親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-110 LFR4]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-143 LFR4]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Val Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-95 LFR4]]>
          <![CDATA[<400>  182]]>
          Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：HCDR3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<223>  X為任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  183]]>
          Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Ala Phe Asp Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：HCDR3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  X為D、I或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  X為D或S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  X為N、E、D、Q或A]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  X為D或E]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Ala Phe Asp Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：HCDR3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  X為D或V]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  X為D或S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  X為D、Q或A]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  X為D或E]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Ala Phe Asp Ile 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：LCDR3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<223>  X為任何胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：LCDR3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  X為T或S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  X為A、G、Y或S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  X為S或D]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  X為T、E或G]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  X為L或D]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：LCDR3]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  X為S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (4)..(4)]]>
          <![CDATA[<223>  X為A或Y]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  X為S]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  X為E或G]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  X為L或D]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7 HFR1（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7 HFR2（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  40]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7 HFR3（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
          1               5                   10                  15      
          Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
                  35                  40  
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7 HFR4（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7 LFR1（親本及親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210>  194]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-18 LFR1]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Val Gly 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210>  195]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7 LFR2（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  195]]>
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210>  196]]>
          <![CDATA[<211>  36]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7 LFR3（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  196]]>
          Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Tyr Cys 
                  35      
          <![CDATA[<210>  197]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7 LFR4（親本及所有親和力成熟純系）]]>
          <![CDATA[<400>  197]]>
          Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  198]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  198]]>
          caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtgga gtggttatgt ggacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  199]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-105可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  199]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgt ggacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  200]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-107可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  200]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgc cgacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  201]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-110可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  201]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcga tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctctc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tggagtatgt ggacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  202]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-112可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  202]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgt ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  203]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-117可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  203]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgt ggacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  204]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-19可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  204]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgt ggacaggtgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  205]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-21可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  205]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ttgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg ccgactatgt ggacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-31可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgc cgacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-139可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgt ggactactgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-4可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgc cgacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-143可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          gaggtacagc tgctgcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
          acctgtgcca tctccgggga cagtgtctcc agcaaaagtg ctgcttggaa ctggatcagg      120
          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
          actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac      240
          cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca      300
          agaacgtggg tgggttatgc cgacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc      360
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  360]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-53可變重鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          gaggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc       60
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          cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtct      180
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          gtcaccatca cttgccgggc cagtcaagat attaatgact ggttggcctg gtatcagcat      120
          aaacctggga aagcccctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc      180
          ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagaattca ctctcaccat cagcagcctg      240
          cagcctgatg attttgcaac ttactactgt caacagagtt acagtacccc tcaggtcact      300
          tttggccagg ggacacgact ggagatcaaa                                       330
          <![CDATA[<210>  224]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-105可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  224]]>
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          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-17可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  263]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<210>  265]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-19可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  265]]>
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          <![CDATA[<210>  266]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-20可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  266]]>
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          gggaccaagg tggaaatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  267]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-22可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  267]]>
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          <![CDATA[<210>  268]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-23可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  268]]>
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          <![CDATA[<210>  269]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-42可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  269]]>
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          gggaccaagg tggaaatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  270]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-3可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  270]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc       60
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          gggaccaagg tggaaatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  271]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-7-61可變輕鏈DNA]]>
          <![CDATA[<400>  271]]>
          gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc       60
          atcgcttgcc gggcaggtca gagcattggc acctatttaa attggtatca gcagaaacca      120
          gggaaagccc ctaaactcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca      180
          cggttcagtg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct      240
          gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agtgccagtg agctcctcac tttcggcaga      300
          gggaccaagg tggaaatcaa a                                                321
          <![CDATA[<210>  272]]>
          <![CDATA[<211>  209]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈-亦稱TRDV1]]>
          <![CDATA[<400>  272]]>
          Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Ser Ser Val Ser Met Pro Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Leu Tyr Glu Thr Ser Trp Trp Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Ser Lys Glu Met Ile Phe Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Arg Gln Gly Ser Asp Glu Gln Asn Ala Lys Ser Gly Arg Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Phe Lys Lys Ala Ala Lys Ser Val Ala Leu Thr Ile Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Lys Tyr Phe Cys Ala Leu Gly Glu Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Arg Ala Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Glu Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe 
                      180                 185                 190         
          Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser 
          <![CDATA[<210>  273]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  C08可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  273]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Pro Ile Glu Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  274]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  B07可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  274]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Ser Ser Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Ser Gly Val Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
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              50                  55                  60                  
          Val Ser Val Arg Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
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          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
          Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
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          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
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          Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
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          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
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          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          Ala Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln 
                      20                  25                  30          
          Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Met Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
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          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Leu Ser 
                      20                  25                  30          
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          Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
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                      100                 105                 
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          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Thr Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu 
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          Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
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          1               5                   10                  15      
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          Thr Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
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          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser 
                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<210>  291]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<400>  291]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  292]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  視情況選用之scFv標籤序列（κ序列 + His標籤）]]>
          <![CDATA[<400>  292]]>
          Arg Thr Ala Ala Ala Ser Ala His His His His His 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  293]]>
          <![CDATA[<211>  37]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  視情況選用之scFv標籤序列（κ序列 + His及FLAG標籤）]]>
          <![CDATA[<400>  293]]>
          Arg Thr Ala Ala Ala Ser Ala His His His His His His Lys Leu Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Lys Asp His Asp Gly Asp Tyr Lys Asp His Asp Ile Asp Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asp Asp Asp Asp Lys 
                  35          
          <![CDATA[<210>  294]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  視情況選用之scFv標籤序列（λ序列+ His標籤）]]>
          <![CDATA[<400>  294]]>
          Gly Gln Pro Ala Ala Ala Ser Ala His His His His His 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  295]]>
          <![CDATA[<211>  38]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  視情況選用之scFv標籤序列（λ序列+ His及FLAG標籤）]]>
          <![CDATA[<400>  295]]>
          Gly Gln Pro Ala Ala Ala Ser Ala His His His His His His Lys Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp Tyr Lys Asp His Asp Gly Asp Tyr Lys Asp His Asp Ile Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Asp Asp Asp Lys 
                  35              
          <![CDATA[<210>  296]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  恆定域（以RTVAAPS序列代替RTAAAPS之AD3及AD4完整輕鏈恆定區）]]>
          <![CDATA[<400>  296]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  297]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  恆定域（AD3完整重鏈恆定域）]]>
          <![CDATA[<400>  297]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  298]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  恆定域（採用AD4完整重鏈恆定域（具有L235A、G237A修飾））]]>
          <![CDATA[<400>  298]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  299]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Vδ1鏈之N端前導序列]]>
          <![CDATA[<400>  299]]>
          Met Leu Phe Ser Ser Leu Leu Cys Val Phe Val Ala Phe Ser Tyr Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Ser Val 
                      20  
          <![CDATA[<210>  300]]>
          <![CDATA[<211>  95]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Vδ1鏈之V區]]>
          <![CDATA[<400>  300]]>
          Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Ser Ser Val Ser Met Pro Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Leu Tyr Glu Thr Ser Trp Trp Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Ser Lys Glu Met Ile Phe Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Arg Gln Gly Ser Asp Glu Gln Asn Ala Lys Ser Gly Arg Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Phe Lys Lys Ala Ala Lys Ser Val Ala Leu Thr Ile Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Lys Tyr Phe Cys Ala Leu Gly Glu 
                          85                  90                  95  
          <![CDATA[<210>  301]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  J1*0 - 人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區之一]]>
          <![CDATA[<400>  301]]>
          Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Val Thr Val Glu Pro 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  302]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  J2*0 - 人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區之一]]>
          <![CDATA[<400>  302]]>
          Leu Thr Ala Gln Leu Phe Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ile Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Pro 
          <![CDATA[<210>  303]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  J3*0 - 人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區之一]]>
          <![CDATA[<400>  303]]>
          Ser Trp Asp Thr Arg Gln Met Phe Phe Gly Thr Gly Ile Lys Leu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Pro 
          <![CDATA[<210>  304]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  J4*0 - 人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區之一]]>
          <![CDATA[<400>  304]]>
          Arg Pro Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Tyr Leu Glu Val Gln Gln 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  305]]>
          <![CDATA[<211>  153]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  含有C端近膜/跨膜區之C1*0]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  特徵未明確]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  305]]>
          Xaa Ser Gln Pro His Thr Lys Pro Ser Val Phe Val Met Lys Asn Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Asn Val Ala Cys Leu Val Lys Glu Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Arg 
                      20                  25                  30          
          Ile Asn Leu Val Ser Ser Lys Lys Ile Thr Glu Phe Asp Pro Ala Ile 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Pro Ser Gly Lys Tyr Asn Ala Val Lys Leu Gly Lys Tyr 
              50                  55                  60                  
          Glu Ser Asn Ser Val Thr Cys Ser Val Gln His Asp Asn Lys Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          His Ser Thr Asp Phe Glu Val Lys Thr Asp Ser Thr Asp His Val Lys 
                          85                  90                  95      
          Pro Lys Glu Thr Glu Asn Thr Lys Gln Pro Ser Lys Ser Cys His Lys 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ile Val His Thr Glu Lys Val Asn Met Met Ser Leu Thr 
                  115                 120                 125             
          Val Leu Gly Leu Arg Met Leu Phe Ala Lys Thr Val Ala Val Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Leu Leu Thr Ala Lys Leu Phe Phe Leu 
          145                 150             
          <![CDATA[<210>  306]]>
          <![CDATA[<211>  254]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈多態性變異體 -亦稱人類TRDV1多態性變異體]]>
          <![CDATA[<400>  306]]>
          Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Ser Ser Val Ser Met Pro Val Arg 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Leu Tyr Glu Thr Ser Trp Trp Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Ser Lys Glu Met Ile Phe Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Arg Gln Gly Ser Asp Glu Gln Asn Ala Lys Ser Gly Arg Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Phe Lys Lys Ala Val Lys Ser Val Ala Leu Thr Ile Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Lys Tyr Phe Cys Ala Leu Gly Glu Ser 
                          85                  90                  95      
          Leu Thr Arg Ala Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Glu Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp 
              130                 135                 140                 
          Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe 
                      180                 185                 190         
          Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Thr Thr Ala Pro Ser Ala Gln Leu Lys Lys Lys Leu Gln Ala 
              210                 215                 220                 
          Leu Lys Lys Lys Asn Ala Gln Leu Lys Trp Lys Leu Gln Ala Leu Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Lys Leu Ala Gln Gly Ser Gly His His His His His His 
                          245                 250                 
          <![CDATA[<210>  307]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  恆定域（具有RTAAAPS序列之AD3及AD4完整輕鏈恆定區）]]>
          <![CDATA[<400>  307]]>
          Arg Thr Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  308]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈-亦稱食蟹獼猴 TRDV1]]>
          <![CDATA[<400>  308]]>
          Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Ser Ser Val Ser Met Pro Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Gln Tyr Glu Thr Ser Ser Trp Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Gly Lys Glu Met Ile Phe Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile His Gln Gly Ser Ser Gln Gln Asn Ala Arg Asn Gly Arg Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Ser Ser Ile Thr Leu Thr Ile Ser Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Ala 
                          85                  90          
          <![CDATA[<210>  309]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  γδ T細胞受體（TCR）之人類可變γ4鏈（Vγ 4）-亦稱人類TRGV4]]>
          <![CDATA[<400>  309]]>
          Lys Ser Ser Asn Leu Glu Gly Arg Thr Lys Ser Val Ile Arg Gln Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Ser Ala Glu Ile Thr Cys Asp Leu Ala Glu Gly Ser Thr Gly 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Tyr Leu His Gln Glu Gly Lys Ala Pro Gln Arg Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Tyr Tyr Asp Ser Tyr Thr Ser Ser Val Val Leu Glu Ser Gly Ile 
              50                  55                  60                  
          Ser Pro Gly Lys Tyr Asp Thr Tyr Gly Ser Thr Arg Lys Asn Leu Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Met Ile Leu Arg Asn Leu Ile Glu Asn Asp Ser Gly Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Thr Trp Asp Gly 
                      100               
          <![CDATA[<210>  310]]>
          <![CDATA[<211>  115]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ2（Vδ2）鏈-亦稱TRDV2]]>
          <![CDATA[<400>  310]]>
          Ala Ile Glu Leu Val Pro Glu His Gln Thr Val Pro Val Ser Ile Gly 
          1               5                   10                  15      
          Val Pro Ala Thr Leu Arg Cys Ser Met Lys Gly Glu Ala Ile Gly Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Tyr Ile Asn Trp Tyr Arg Lys Thr Gln Gly Asn Thr Met Thr Phe 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Arg Glu Lys Asp Ile Tyr Gly Pro Gly Phe Lys Asp Asn Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Asp Ile Asp Ile Ala Lys Asn Leu Ala Val Leu Lys Ile Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Pro Ser Glu Arg Asp Glu Gly Ser Tyr Tyr Cys Ala Cys Asp Thr 
                          85                  90                  95      
          <![CDATA[<210>  311]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ3 (Vδ3）鏈-亦稱TRDV3]]>
          <![CDATA[<400>  311]]>
          Asp Lys Val Thr Gln Ser Ser Pro Asp Gln Thr Val Ala Ser Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Val Val Leu Leu Cys Thr Tyr Asp Thr Val Tyr Ser Asn Pro Asp 
                      20                  25                  30          
          Leu Phe Trp Tyr Arg Ile Arg Pro Asp Tyr Ser Phe Gln Phe Val Phe 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Asp Asn Ser Arg Ser Glu Gly Ala Asp Phe Thr Gln Gly Arg 
              50                  55                  60                  
          Phe Ser Val Lys His Ile Leu Thr Gln Lys Ala Phe His Leu Val Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Val Arg Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Phe 
                          85                  90                  95  
          <![CDATA[<210>  312]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  E01可變重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  312]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg His Gln Val Asp Thr Arg Thr Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  313]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  E01可變輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  313]]>
          Ala Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Arg Ser Asp Val Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  314]]>
          <![CDATA[<211>  250]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  scFv抗CD19結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  314]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu 
                          165                 170                 175     
          Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                      180                 185                 190         
          Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                          245                 250 
          <![CDATA[<210>  315]]>
          <![CDATA[<211>  931]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  G04×抗CD19多特異性（全長）]]>
          <![CDATA[<400>  315]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile 
                          245                 250                 255     
          Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr 
                      260                 265                 270         
          Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile 
                  275                 280                 285             
          Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Gly Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
                  355                 360                 365             
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                          405                 410                 415     
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
                  435                 440                 445             
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                          485                 490                 495     
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                      500                 505                 510         
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                  515                 520                 525             
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
              530                 535                 540                 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                          565                 570                 575     
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                      580                 585                 590         
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
                  595                 600                 605             
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
              610                 615                 620                 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                          645                 650                 655     
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser 
                  675                 680                 685             
          Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys 
              690                 695                 700                 
          Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Lys Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp 
                          725                 730                 735     
          Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr 
                      740                 745                 750         
          Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala 
                  755                 760                 765             
          Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr 
              770                 775                 780                 
          Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 
          785                 790                 795                 800 
          Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                          805                 810                 815     
          Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala 
                      820                 825                 830         
          Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser 
                  835                 840                 845             
          Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro 
              850                 855                 860                 
          Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
                          885                 890                 895     
          Leu Asn Ile His Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys 
                      900                 905                 910         
          Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 
                  915                 920                 925             
          Glu Ile Lys 
              930     
          <![CDATA[<210>  316]]>
          <![CDATA[<211>  928]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  E07×抗CD19多特異性（全長）]]>
          <![CDATA[<400>  316]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly Gln Ser Ile Gly 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                  275                 280                 285             
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
              290                 295                 300                 
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Asp Tyr Ala Asp Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
                      340                 345                 350         
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
              370                 375                 380                 
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
                          405                 410                 415     
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
                  435                 440                 445             
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
              450                 455                 460                 
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
                          485                 490                 495     
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
                      500                 505                 510         
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                  515                 520                 525             
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
              530                 535                 540                 
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
                          565                 570                 575     
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
                      580                 585                 590         
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                  595                 600                 605             
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
              610                 615                 620                 
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                          645                 650                 655     
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                      660                 665                 670         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu 
                  675                 680                 685             
          Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly 
              690                 695                 700                 
          Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr 
                          725                 730                 735     
          Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu 
                      740                 745                 750         
          Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp 
                  755                 760                 765             
          Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg 
              770                 775                 780                 
          Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                          805                 810                 815     
          Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu 
                      820                 825                 830         
          Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr 
                  835                 840                 845             
          Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro 
              850                 855                 860                 
          Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro 
          865                 870                 875                 880 
          Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile 
                          885                 890                 895     
          His Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser 
                      900                 905                 910         
          Thr Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                  915                 920                 925             
          <![CDATA[<210>  317]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  C08 HCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  317]]>
          Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr 
          1               5               
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          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 
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          Gln Asn Ile Arg Thr Trp 
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          <![CDATA[<400>  354]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  355]]>
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          Gln Gln Phe Lys Arg Tyr Pro Pro Thr 
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          Asp Ala Ser 
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          <![CDATA[<210>  358]]>
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          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 
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          Gln Ser Ile Ser Ser Trp 
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          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  361]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  361]]>
          Gln Gln Ser His Ser His Pro Pro Thr 
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          <![CDATA[<400>  362]]>
          Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
          1               5       
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          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  363]]>
          Ala Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  364]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  G06 LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  364]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Asp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  365]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  G09 LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  365]]>
          Gln Ser Ile Ser Thr Trp 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  366]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  G09 LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  366]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  367]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  G09 LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  367]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Val Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  368]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  B09 LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  368]]>
          Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  369]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  B09 LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  369]]>
          Asp Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  370]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  B09 LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  370]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  371]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  G10 LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  371]]>
          Gln Ser Ile Ser Ser His 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  372]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  G10 LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  372]]>
          Ala Ala Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  373]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  G10 LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  373]]>
          Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Leu Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  374]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  E01 LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  374]]>
          Arg Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  375]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  E02 LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  375]]>
          Glu Val Ser 
          1           
          <![CDATA[<210>  376]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  E02 LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  376]]>
          Ser Ser Tyr Thr Ser Thr Ser Thr Leu Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  377]]>
          <![CDATA[<211>  661]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗雞溶菌酶 ×FS1-67 Fcab（EGFR結合域）]]>
          <![CDATA[<400>  377]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Tyr Thr Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Thr Phe Ser Gly Tyr Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile Trp Gly Asp Gly Asn 
                      260                 265                 270         
          Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala 
              290                 295                 300                 
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Arg Asp Tyr Arg Leu Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
                      340                 345                 350         
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
              370                 375                 380                 
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
          385                 390                 395                 400 
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                          405                 410                 415     
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
                  435                 440                 445             
          Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
              450                 455                 460                 
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                          485                 490                 495     
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                  515                 520                 525             
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp Asp Gly 
                          565                 570                 575     
          Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                      580                 585                 590         
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                  595                 600                 605             
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
              610                 615                 620                 
          Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                          645                 650                 655     
          Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660     
          <![CDATA[<210>  378]]>
          <![CDATA[<211>  662]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  親本C08×FS1-67（LAGA）]]>
          <![CDATA[<400>  378]]>
          Ala Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln 
                      20                  25                  30          
          Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Met Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 
                  275                 280                 285             
          Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 
              290                 295                 300                 
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Pro Ile Glu Leu Gly Ala Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
                      340                 345                 350         
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                  355                 360                 365             
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
                      420                 425                 430         
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                  435                 440                 445             
          Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                          485                 490                 495     
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
                      500                 505                 510         
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                  515                 520                 525             
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
              530                 535                 540                 
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp Asp 
                          565                 570                 575     
          Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                      580                 585                 590         
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                  595                 600                 605             
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
              610                 615                 620                 
          Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                          645                 650                 655     
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660         
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          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile 
                          245                 250                 255     
          Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr 
                      260                 265                 270         
          Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile 
                  275                 280                 285             
          Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Gly Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
                  355                 360                 365             
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                          405                 410                 415     
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
                  435                 440                 445             
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                          485                 490                 495     
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                      500                 505                 510         
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                  515                 520                 525             
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
              530                 535                 540                 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                          565                 570                 575     
          Glu Thr Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                      580                 585                 590         
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu 
                  595                 600                 605             
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
              610                 615                 620                 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                          645                 650                 655     
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 665     
          <![CDATA[<210>  380]]>
          <![CDATA[<211>  663]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  親本E07×FS1-67（LAGA）]]>
          <![CDATA[<400>  380]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly Gln Ser Ile Gly 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                  275                 280                 285             
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
              290                 295                 300                 
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Asp Tyr Ala Asp Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
                      340                 345                 350         
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
              370                 375                 380                 
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
                          405                 410                 415     
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
                  435                 440                 445             
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
              450                 455                 460                 
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
                          485                 490                 495     
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
                      500                 505                 510         
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                  515                 520                 525             
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
              530                 535                 540                 
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp 
                          565                 570                 575     
          Asp Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
                      580                 585                 590         
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr 
                  595                 600                 605             
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
              610                 615                 620                 
          Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                          645                 650                 655     
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660             
          <![CDATA[<210>  381]]>
          <![CDATA[<211>  917]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗雞溶菌酶×連接子西妥昔單抗scFV（在CH3之C端呈莫里森體之EGFR結合域）]]>
          <![CDATA[<400>  381]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Tyr Thr Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Ser Thr Phe Ser Gly Tyr Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile Trp Gly Asp Gly Asn 
                      260                 265                 270         
          Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Val Asp 
                  275                 280                 285             
          Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala 
              290                 295                 300                 
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Arg Asp Tyr Arg Leu Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
                      340                 345                 350         
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
                  355                 360                 365             
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
              370                 375                 380                 
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
          385                 390                 395                 400 
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                          405                 410                 415     
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro 
                      420                 425                 430         
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
                  435                 440                 445             
          Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
              450                 455                 460                 
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
          465                 470                 475                 480 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                          485                 490                 495     
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
                      500                 505                 510         
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                  515                 520                 525             
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
              530                 535                 540                 
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
                          565                 570                 575     
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                      580                 585                 590         
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                  595                 600                 605             
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
              610                 615                 620                 
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                          645                 650                 655     
          Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val 
                  675                 680                 685             
          Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser 
              690                 695                 700                 
          Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn 
                          725                 730                 735     
          Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser 
                      740                 745                 750         
          Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile 
                  755                 760                 765             
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr 
              770                 775                 780                 
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln 
                          805                 810                 815     
          Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser 
                      820                 825                 830         
          Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln 
                  835                 840                 845             
          Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser 
              850                 855                 860                 
          Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr 
                          885                 890                 895     
          Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr 
                      900                 905                 910         
          Lys Leu Glu Leu Lys 
                  915         
          <![CDATA[<210>  382]]>
          <![CDATA[<211>  918]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  親本C08×連接子西妥昔單抗scFV（在CH3之C端呈莫里森體之EGFR結合域）]]>
          <![CDATA[<400>  382]]>
          Ala Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln 
                      20                  25                  30          
          Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Met Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 
                  275                 280                 285             
          Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 
              290                 295                 300                 
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Pro Ile Glu Leu Gly Ala Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser 
                      340                 345                 350         
          Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 
                  355                 360                 365             
          Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 
              370                 375                 380                 
          Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys 
                          405                 410                 415     
          Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu 
                      420                 425                 430         
          Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                  435                 440                 445             
          Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
                          485                 490                 495     
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
                      500                 505                 510         
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                  515                 520                 525             
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
              530                 535                 540                 
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys 
                          565                 570                 575     
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                      580                 585                 590         
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                  595                 600                 605             
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
              610                 615                 620                 
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
                          645                 650                 655     
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                      660                 665                 670         
          Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu 
                  675                 680                 685             
          Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe 
              690                 695                 700                 
          Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr 
                          725                 730                 735     
          Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys 
                      740                 745                 750         
          Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala 
                  755                 760                 765             
          Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala 
              770                 775                 780                 
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr 
                          805                 810                 815     
          Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe 
                      820                 825                 830         
          Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln 
                  835                 840                 845             
          Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu 
              850                 855                 860                 
          Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 
          865                 870                 875                 880 
          Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp 
                          885                 890                 895     
          Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly 
                      900                 905                 910         
          Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                  915             
          <![CDATA[<210>  383]]>
          <![CDATA[<211>  922]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  親本G04×連接子西妥昔單抗scFV（在CH3之C端呈莫里森體之EGFR結合域）]]>
          <![CDATA[<400>  383]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile 
                          245                 250                 255     
          Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr 
                      260                 265                 270         
          Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile 
                  275                 280                 285             
          Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Gly Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
                      340                 345                 350         
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
                  355                 360                 365             
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
              370                 375                 380                 
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                          405                 410                 415     
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
                  435                 440                 445             
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                          485                 490                 495     
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                      500                 505                 510         
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                  515                 520                 525             
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
              530                 535                 540                 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                          565                 570                 575     
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
                      580                 585                 590         
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
                  595                 600                 605             
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
              610                 615                 620                 
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                          645                 650                 655     
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser 
                  675                 680                 685             
          Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr 
              690                 695                 700                 
          Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly 
                          725                 730                 735     
          Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys 
                      740                 745                 750         
          Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser 
                  755                 760                 765             
          Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp 
              770                 775                 780                 
          Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp 
                          805                 810                 815     
          Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu 
                      820                 825                 830         
          Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile 
                  835                 840                 845             
          His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys 
              850                 855                 860                 
          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu 
                          885                 890                 895     
          Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr 
                      900                 905                 910         
          Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                  915                 920         
          <![CDATA[<210>  384]]>
          <![CDATA[<211>  919]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  親本E07 ×連接子西妥昔單抗scFV（在CH3之C端呈莫里森體之EGFR結合域）]]>
          <![CDATA[<400>  384]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly Gln Ser Ile Gly 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala 
                          245                 250                 255     
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser 
                      260                 265                 270         
          Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 
                  275                 280                 285             
          Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala 
              290                 295                 300                 
          Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Asp Tyr Ala Asp Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
                      340                 345                 350         
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
              370                 375                 380                 
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
                          405                 410                 415     
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
                  435                 440                 445             
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
              450                 455                 460                 
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
                          485                 490                 495     
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
                      500                 505                 510         
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                  515                 520                 525             
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
              530                 535                 540                 
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
                          565                 570                 575     
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
                      580                 585                 590         
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                  595                 600                 605             
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
              610                 615                 620                 
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                          645                 650                 655     
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                      660                 665                 670         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly 
                  675                 680                 685             
          Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly 
              690                 695                 700                 
          Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp 
                          725                 730                 735     
          Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser 
                      740                 745                 750         
          Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr 
                  755                 760                 765             
          Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe 
              770                 775                 780                 
          Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu 
                          805                 810                 815     
          Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser 
                      820                 825                 830         
          Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr 
                  835                 840                 845             
          Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser 
              850                 855                 860                 
          Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala 
                          885                 890                 895     
          Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala 
                      900                 905                 910         
          Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                  915                 
          <![CDATA[<210>  385]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG1 CH1-CH2-CH3 FS-167 Fcab]]>
          <![CDATA[<400>  385]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn 
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          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  386]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  IgG1 CH1-CH2-CH3 FS-167 Fcab（LAGA）]]>
          <![CDATA[<400>  386]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn 
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          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn 
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          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  387]]>
          <![CDATA[<211>  241]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  scFV西妥昔單抗（以莫里森體格式使用）]]>
          <![CDATA[<400>  387]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly 
                          165                 170                 175     
          Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln 
              210                 215                 220                 
          Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Lys 
          <![CDATA[<210>  388]]>
          <![CDATA[<211>  664]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2×FS1-67 EGFR（LAGA）]]>
          <![CDATA[<400>  388]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr 
                          565                 570                 575     
          Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 
          <![CDATA[<210>  389]]>
          <![CDATA[<211>  664]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2×LEE（LAGA）]]>
          <![CDATA[<400>  389]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                          565                 570                 575     
          Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                           
          <![CDATA[<210>  390]]>
          <![CDATA[<211>  257]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  葉酸受體α]]>
          <![CDATA[<400>  390]]>
          Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu 
                      20                  25                  30          
          Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn 
                      100                 105                 110         
          Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg 
                  115                 120                 125             
          Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu 
              130                 135                 140                 
          Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln 
                          165                 170                 175     
          Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile 
                      180                 185                 190         
          Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg 
                  195                 200                 205             
          Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu 
              210                 215                 220                 
          Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Ser 
          <![CDATA[<210>  391]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EGFR（LEE）結合分子（LAGA）]]>
          <![CDATA[<400>  391]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  392]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EGFR（LEE）結合分子（IgG1 wt）]]>
          <![CDATA[<400>  392]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  393]]>
          <![CDATA[<211>  664]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2 HER2（LAGA）]]>
          <![CDATA[<400>  393]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Phe 
                          565                 570                 575     
          Phe Thr Tyr Trp Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Arg Arg Arg Trp Thr Ala Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 
          <![CDATA[<210>  394]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HER2結合分子（LAGA）]]>
          <![CDATA[<400>  394]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Phe Thr Tyr Trp Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Arg Arg Arg Trp Thr Ala Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  395]]>
          <![CDATA[<211>  329]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  HER2結合分子（Ig WT）]]>
          <![CDATA[<400>  395]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Phe Thr Tyr Trp Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Arg Arg Arg Trp Thr Ala Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          325                 
          <![CDATA[<210>  396]]>
          <![CDATA[<211>  498]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2×CD19]]>
          <![CDATA[<400>  396]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 
                  195                 200                 205             
          Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 
              210                 215                 220                 
          Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 
                          245                 250                 255     
          Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln 
                          325                 330                 335     
          Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              370                 375                 380                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 
                          405                 410                 415     
          Gln Asp Ile Asn Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val 
                  435                 440                 445             
          Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr 
              450                 455                 460                 
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Tyr Ser Ala Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu 
                          485                 490                 495     
          Ile Lys 
          <![CDATA[<210>  397]]>
          <![CDATA[<211>  250]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CD19結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  397]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val 
              130                 135                 140                 
          Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln 
                          165                 170                 175     
          Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 
                      180                 185                 190         
          Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 
                  195                 200                 205             
          Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 
              210                 215                 220                 
          Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                          245                 250 
          <![CDATA[<210>  398]]>
          <![CDATA[<211>  664]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2 HER2（wt IgG1）]]>
          <![CDATA[<400>  398]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Phe 
                          565                 570                 575     
          Phe Thr Tyr Trp Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Arg Arg Arg Trp Thr Ala Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 
          <![CDATA[<210>  399]]>
          <![CDATA[<211>  664]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2×FS1-67 EGFR（wt）]]>
          <![CDATA[<400>  399]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr 
                          565                 570                 575     
          Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 
          <![CDATA[<210>  400]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  400]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                          565                 570                 575     
          Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                      660                 
          <![CDATA[<210>  401]]>
          <![CDATA[<211>  931]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2×FAPα]]>
          <![CDATA[<400>  401]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                          565                 570                 575     
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 
                  675                 680                 685             
          Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser 
              690                 695                 700                 
          Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile 
                          725                 730                 735     
          Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp 
                      740                 745                 750         
          Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu 
                  755                 760                 765             
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr 
              770                 775                 780                 
          Asp Glu Gly His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
          785                 790                 795                 800 
          Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                          805                 810                 815     
          Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser 
                      820                 825                 830         
          Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu 
                  835                 840                 845             
          Tyr Ser Arg Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
              850                 855                 860                 
          Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr 
                          885                 890                 895     
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys 
                      900                 905                 910         
          Gln Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 
                  915                 920                 925             
          Glu Ile Lys 
              930     
          <![CDATA[<210>  402]]>
          <![CDATA[<211>  252]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗FAPα scFv結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  402]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr 
              130                 135                 140                 
          Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Arg Asn Gln Lys Asn 
                          165                 170                 175     
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 
                      180                 185                 190         
          Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
              210                 215                 220                 
          Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                          245                 250         
          <![CDATA[<210>  403]]>
          <![CDATA[<211>  919]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2×MSLN]]>
          <![CDATA[<400>  403]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                          565                 570                 575     
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro 
                  675                 680                 685             
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser 
              690                 695                 700                 
          Gly Gly Ser Ile Asn Asn Asn Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln 
          705                 710                 715                 720 
          His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly 
                          725                 730                 735     
          Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val 
                      740                 745                 750         
          Asp Thr Ser Lys Thr Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala 
                  755                 760                 765             
          Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Asp Thr Met Thr Gly 
              770                 775                 780                 
          Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln 
                          805                 810                 815     
          Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val 
                      820                 825                 830         
          Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr Leu Asn Trp 
                  835                 840                 845             
          Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile Tyr Ala Ala 
              850                 855                 860                 
          Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe 
                          885                 890                 895     
          Ala Ala Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Asn Pro Thr Phe Gly Gln 
                      900                 905                 910         
          Gly Thr Lys Val Glu Val Lys 
                  915                 
          <![CDATA[<210>  404]]>
          <![CDATA[<211>  240]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗MSLN scFv結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  404]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Thr Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Glu Asp Thr Met Thr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Ile Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
                          165                 170                 175     
          Ala Pro Thr Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 
                      180                 185                 190         
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
                  195                 200                 205             
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Phe Cys Gln Gln 
              210                 215                 220                 
          Thr Tyr Ser Asn Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys 
          225                 230                 235                 240 
          <![CDATA[<210>  405]]>
          <![CDATA[<211>  926]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1×ADT1-4-2]]>
          <![CDATA[<400>  405]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Val Gln 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr Met Tyr Trp Val Arg 
                          245                 250                 255     
          Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ser 
                      260                 265                 270         
          Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys Asn Arg Val Thr Leu 
                  275                 280                 285             
          Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr Met Glu Leu Lys Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Asp Tyr Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 
                          325                 330                 335     
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
                      340                 345                 350         
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
                  355                 360                 365             
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
                          405                 410                 415     
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
                      420                 425                 430         
          Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe 
              450                 455                 460                 
          Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe 
                          485                 490                 495     
          Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro 
                      500                 505                 510         
          Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr 
                  515                 520                 525             
          Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val 
              530                 535                 540                 
          Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg 
                          565                 570                 575     
          Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly 
                      580                 585                 590         
          Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro 
                  595                 600                 605             
          Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
              610                 615                 620                 
          Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His 
                          645                 650                 655     
          Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
                      660                 665                 670         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr 
              690                 695                 700                 
          Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn 
          705                 710                 715                 720 
          Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr 
                          725                 730                 735     
          Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser 
                      740                 745                 750         
          Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln 
                  755                 760                 765             
          Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 
              770                 775                 780                 
          Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
          785                 790                 795                 800 
          Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                          805                 810                 815     
          Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser 
                      820                 825                 830         
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn 
                  835                 840                 845             
          Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
              850                 855                 860                 
          Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe 
          865                 870                 875                 880 
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
                          885                 890                 895     
          Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala 
                      900                 905                 910         
          Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                  915                 920                 925     
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          <![CDATA[<211>  246]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗PD-1 scFv結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  406]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln 
                          165                 170                 175     
          Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr 
                      180                 185                 190         
          Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 
                  195                 200                 205             
          Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val 
              210                 215                 220                 
          Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                          245     
          <![CDATA[<210>  407]]>
          <![CDATA[<211>  918]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2×4-1BB]]>
          <![CDATA[<400>  407]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                          565                 570                 575     
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 
                  675                 680                 685             
          Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser 
              690                 695                 700                 
          Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr 
                          725                 730                 735     
          Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp 
                      740                 745                 750         
          Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser 
                  755                 760                 765             
          Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr 
              770                 775                 780                 
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln 
                          805                 810                 815     
          Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys 
                      820                 825                 830         
          Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala His Trp Tyr Gln Gln Lys 
                  835                 840                 845             
          Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln Asp Lys Asn Arg Pro 
              850                 855                 860                 
          Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr 
                          885                 890                 895     
          Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu Ala Val Phe Gly Gly Gly 
                      900                 905                 910         
          Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                  915             
          <![CDATA[<210>  408]]>
          <![CDATA[<211>  239]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗41BB scFv結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  408]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Tyr Ala His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Val Ile Tyr Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 
                      180                 185                 190         
          Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 
                  195                 200                 205             
          Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Leu Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
          225                 230                 235                 
          <![CDATA[<210>  409]]>
          <![CDATA[<211>  918]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2×OX40]]>
          <![CDATA[<400>  409]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                          245                 250                 255     
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                      260                 265                 270         
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
                      340                 345                 350         
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
              370                 375                 380                 
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
              450                 455                 460                 
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
          465                 470                 475                 480 
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                          485                 490                 495     
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
                      500                 505                 510         
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                  515                 520                 525             
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
              530                 535                 540                 
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
                          565                 570                 575     
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
                      580                 585                 590         
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                  595                 600                 605             
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
              610                 615                 620                 
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                          645                 650                 655     
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                      660                 665                 670         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala 
                  675                 680                 685             
          Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser 
              690                 695                 700                 
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp 
                          725                 730                 735     
          Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp 
                      740                 745                 750         
          Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu 
                  755                 760                 765             
          Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser 
              770                 775                 780                 
          Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr 
                          805                 810                 815     
          Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile 
                      820                 825                 830         
          Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln 
                  835                 840                 845             
          Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg 
              850                 855                 860                 
          Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 
          865                 870                 875                 880 
          Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr 
                          885                 890                 895     
          Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly 
                      900                 905                 910         
          Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                  915             
          <![CDATA[<210>  410]]>
          <![CDATA[<211>  239]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗OX40 scFv結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  410]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
                          165                 170                 175     
          Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His 
              210                 215                 220                 
          Thr Leu Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          225                 230                 235                 
          <![CDATA[<210>  411]]>
          <![CDATA[<211>  934]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT×ADT1-4-2]]>
          <![CDATA[<400>  411]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu 
              210                 215                 220                 
          Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala Trp 
                          245                 250                 255     
          Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala Val Ser Val Lys 
                  275                 280                 285             
          Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp 
                          325                 330                 335     
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                      340                 345                 350         
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
                  355                 360                 365             
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
              370                 375                 380                 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                          405                 410                 415     
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                      420                 425                 430         
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 
                  435                 440                 445             
          Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala 
              450                 455                 460                 
          Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                          485                 490                 495     
          His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
                      500                 505                 510         
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr 
                  515                 520                 525             
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
              530                 535                 540                 
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                          565                 570                 575     
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val 
                      580                 585                 590         
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 
                  595                 600                 605             
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
              610                 615                 620                 
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                          645                 650                 655     
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
                      660                 665                 670         
          Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                  675                 680                 685             
          Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys 
              690                 695                 700                 
          Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg 
                          725                 730                 735     
          Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr 
                      740                 745                 750         
          Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr 
                  755                 760                 765             
          Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp 
              770                 775                 780                 
          Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg 
          785                 790                 795                 800 
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                          805                 810                 815     
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln 
                      820                 825                 830         
          Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr 
                  835                 840                 845             
          Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His 
              850                 855                 860                 
          Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 
                          885                 890                 895     
          Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr 
                      900                 905                 910         
          Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly 
                  915                 920                 925             
          Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
              930                 
          <![CDATA[<210>  412]]>
          <![CDATA[<211>  255]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗TIGIT scFv結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  412]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro 
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 
                  195                 200                 205             
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                          245                 250                 255 
          <![CDATA[<210>  413]]>
          <![CDATA[<211>  243]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  抗VD1 scFv結合分子]]>
          <![CDATA[<400>  413]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro 
              130                 135                 140                 
          Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu 
                  195                 200                 205             
          Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 
              210                 215                 220                 
          Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Ile Lys 
          <![CDATA[<210>  414]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2 LC]]>
          <![CDATA[<400>  414]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  415]]>
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          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2 HC + FAPa scFv]]>
          <![CDATA[<400>  415]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              450                 455                 460                 
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 
                          485                 490                 495     
          Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                      500                 505                 510         
          Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
                  515                 520                 525             
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
              530                 535                 540                 
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp 
                          565                 570                 575     
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr 
                  595                 600                 605             
          Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile 
              610                 615                 620                 
          Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Arg Asn Gln Lys Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 
                          645                 650                 655     
          Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
                      660                 665                 670         
          Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
                  675                 680                 685             
          Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro 
              690                 695                 700                 
          Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
          705                 710                 715     
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          <![CDATA[<400>  416]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              450                 455                 460                 
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                      500                 505                 510         
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser 
                  515                 520                 525             
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Thr Gln Phe 
              530                 535                 540                 
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Cys Ala Arg Glu Asp Thr Met Thr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly 
                          565                 570                 575     
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 
                  595                 600                 605             
          Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 
              610                 615                 620                 
          Gln Ser Ile Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Pro Thr Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val 
                          645                 650                 655     
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
                      660                 665                 670         
          Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Phe Cys Gln Gln 
                  675                 680                 685             
          Thr Tyr Ser Asn Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys 
              690                 695                 700                 
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          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser 
                          485                 490                 495     
          Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu 
                      500                 505                 510         
          Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr 
                  515                 520                 525             
          Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys 
              530                 535                 540                 
          Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala 
          545                 550                 555                 560 
          Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly 
                          565                 570                 575     
          Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 
                  595                 600                 605             
          Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 
              610                 615                 620                 
          Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser 
                          645                 650                 655     
          Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 
                      660                 665                 670         
          Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 
                  675                 680                 685             
          Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg 
              690                 695                 700                 
          Leu Glu Ile Lys 
          705             
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          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              450                 455                 460                 
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr 
                          485                 490                 495     
          Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                      500                 505                 510         
          Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe 
                  515                 520                 525             
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
              530                 535                 540                 
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                          565                 570                 575     
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser 
                  595                 600                 605             
          Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp 
              610                 615                 620                 
          Gln Tyr Ala His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Val Ile Tyr Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe 
                          645                 650                 655     
          Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr 
                      660                 665                 670         
          Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe 
                  675                 680                 685             
          Gly Ser Leu Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
              690                 695                 700             
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          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              450                 455                 460                 
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 
                          485                 490                 495     
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                      500                 505                 510         
          Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
                  515                 520                 525             
          Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
              530                 535                 540                 
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                          565                 570                 575     
          Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 
                  595                 600                 605             
          Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp 
              610                 615                 620                 
          Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser 
                          645                 650                 655     
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
                      660                 665                 670         
          Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His 
                  675                 680                 685             
          Thr Leu Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
              690                 695                 700             
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          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro 
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                      260                 265                 270         
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
              290                 295                 300                 
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
              370                 375                 380                 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                      420                 425                 430         
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
              450                 455                 460                 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser 
                          485                 490                 495     
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln 
                      500                 505                 510         
          Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser 
                  515                 520                 525             
          Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile 
              530                 535                 540                 
          Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly 
                          565                 570                 575     
          Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile 
                  595                 600                 605             
          Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg 
              610                 615                 620                 
          Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp Leu Ala 
          625                 630                 635                 640 
          Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp 
                          645                 650                 655     
          Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly 
                      660                 665                 670         
          Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp 
                  675                 680                 685             
          Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln Val Thr 
              690                 695                 700                 
          Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
          705                 710                 
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          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn 
                      20                  25                  30          
          Asp Trp Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Pro Gln Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215         
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          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Ser Gly Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              450                 455                 460                 
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 
                          485                 490                 495     
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                      500                 505                 510         
          Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
                  515                 520                 525             
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
              530                 535                 540                 
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 
                          565                 570                 575     
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr 
                  595                 600                 605             
          Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile 
              610                 615                 620                 
          Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                          645                 650                 655     
          Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser 
                      660                 665                 670         
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Lys Val 
                  675                 680                 685             
          Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 
              690                 695                 700                 
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          705                 710                 
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          <![CDATA[<400>  423]]>
          Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly Gln Ser Ile Gly 
                      20                  25                  30          
          Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Leu Leu Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  424]]>
          <![CDATA[<211>  712]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
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          <![CDATA[<400>  424]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asp Tyr Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 
              450                 455                 460                 
          Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp Met 
                          485                 490                 495     
          Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Gln 
                      500                 505                 510         
          Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys Gly 
                  515                 520                 525             
          Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln 
              530                 535                 540                 
          Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp 
                          565                 570                 575     
          Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser 
                  595                 600                 605             
          Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys 
              610                 615                 620                 
          Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp 
          625                 630                 635                 640 
          Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala 
                          645                 650                 655     
          Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 
                      660                 665                 670         
          Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Lys Val Asp Ala 
                  675                 680                 685             
          Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly 
              690                 695                 700                 
          Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
          705                 710         
          <![CDATA[<210>  425]]>
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          <![CDATA[<223>  C08 LC]]>
          <![CDATA[<400>  425]]>
          Ala Ser Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro 
          1               5                   10                  15      
          Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Gln 
                      20                  25                  30          
          Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Met Leu Val 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Asp His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215     
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Pro Ile Glu Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr 
              370                 375                 380                 
          Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445     
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          <![CDATA[<400>  427]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asp Tyr Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445         
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          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Ser Pro Ile Glu Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220                 
          Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 
                      260                 265                 270         
          Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 
                          325                 330                 335     
          Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 
                  355                 360                 365             
          Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 
              370                 375                 380                 
          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
                          405                 410                 415     
          Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
                      420                 425                 430         
          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val His 
                          485                 490                 495     
          Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile 
                      500                 505                 510         
          Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg Leu 
                  515                 520                 525             
          Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn 
              530                 535                 540                 
          Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                          565                 570                 575     
          Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val 
                  595                 600                 605             
          Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile 
              610                 615                 620                 
          Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg 
                          645                 650                 655     
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser 
                      660                 665                 670         
          Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn 
                  675                 680                 685             
          Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
              690                 695                 700         
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          <![CDATA[<400>  429]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Ser Gly Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
              450                 455                 460                 
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                          485                 490                 495     
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                      500                 505                 510         
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 
                  515                 520                 525             
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
              530                 535                 540                 
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                          565                 570                 575     
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
                      580                 585                 590         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile 
                  595                 600                 605             
          Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser 
              610                 615                 620                 
          Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Pro Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile 
                          645                 650                 655     
          Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser 
                      660                 665                 670         
          Ile Asn Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                  675                 680                 685             
          Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 
              690                 695                 700                 
          Lys 
          705 
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Val Asp Tyr Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 
                  195                 200                 205             
          Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 
              210                 215                 220                 
          His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 
                  275                 280                 285             
          Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 
                          325                 330                 335     
          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
              370                 375                 380                 
          Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 
                          405                 410                 415     
          Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 
                      420                 425                 430         
          Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly 
                  435                 440                 445             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 
              450                 455                 460                 
          Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly Val 
                          485                 490                 495     
          His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val 
                      500                 505                 510         
          Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr Ser Arg 
                  515                 520                 525             
          Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met 
              530                 535                 540                 
          Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                          565                 570                 575     
          Val Thr Val Ser Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                      580                 585                 590         
          Gly Gly Gly Ser Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser 
                  595                 600                 605             
          Val Ser Pro Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 
              610                 615                 620                 
          Ile Gly Thr Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Arg Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser 
                          645                 650                 655     
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn 
                      660                 665                 670         
          Ser Val Glu Ser Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn 
                  675                 680                 685             
          Asn Trp Pro Thr Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
              690                 695                 700             
          <![CDATA[<210>  431]]>
          <![CDATA[<211>  449]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2 HC（LAGA）EGFR FS1-67]]>
          <![CDATA[<400>  431]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser 
                          405                 410                 415     
          Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly 
          <![CDATA[<210>  432]]>
          <![CDATA[<211>  449]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2 HC（LAGA）EGFR LEE]]>
          <![CDATA[<400>  432]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser 
                          405                 410                 415     
          Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly 
          <![CDATA[<210>  433]]>
          <![CDATA[<211>  449]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2 HC（LAGA）HER2 Fcab]]>
          <![CDATA[<400>  433]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Phe Phe Thr Tyr Trp Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Arg Trp Thr Ala Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly 
          <![CDATA[<210>  434]]>
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          <![CDATA[<400>  434]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Phe Phe Thr Tyr Trp Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 
                          405                 410                 415     
          Arg Arg Arg Trp Thr Ala Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly 
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          <![CDATA[<400>  435]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser 
                          405                 410                 415     
          Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly 
          <![CDATA[<210>  436]]>
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          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2 HC（wt）EGFR LEE]]>
          <![CDATA[<400>  436]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser 
                          405                 410                 415     
          Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly 
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          <![CDATA[<400>  437]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Ser Gly Tyr Val Asp Val Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
                  115                 120                 125             
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                          165                 170                 175     
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 
                      260                 265                 270         
          Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 
                  275                 280                 285             
          Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 
              290                 295                 300                 
          Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                          325                 330                 335     
          Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 
                      340                 345                 350         
          Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp Asp Gly Pro Val Ser Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser 
                          405                 410                 415     
          Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 
                      420                 425                 430         
          Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 
                  435                 440                 445             
          Gly 
          <![CDATA[<210>  438]]>
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          <![CDATA[<223>  PD-1 LC]]>
          <![CDATA[<400>  438]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 
                      180                 185                 190         
          His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 
                  195                 200                 205             
          Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215             
          <![CDATA[<210>  439]]>
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          <![CDATA[<223>  TIGIT LC]]>
          <![CDATA[<400>  439]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
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          <![CDATA[<400>  440]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  441]]>
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          <![CDATA[<400>  441]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 
                      20                  25                  30          
          Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 
                  35                  40                  45              
          Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 
                          85                  90                  95      
          Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<223>  CD19 HCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  442]]>
          Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr Trp 
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          <![CDATA[<210>  443]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  CD19 HCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  443]]>
          Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  444]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  CD19 HCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  444]]>
          Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210>  445]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
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          <![CDATA[<400>  445]]>
          Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  446]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
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          <![CDATA[<223>  CD19 LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  446]]>
          Asp Ala 
          1       
          <![CDATA[<210>  447]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  447]]>
          Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  448]]>
          <![CDATA[<211>  118]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EGFR VH]]>
          <![CDATA[<400>  448]]>
          Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Met Asn Ser Leu Gln Ser Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser 
                  115             
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          <![CDATA[<400>  449]]>
          Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  450]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
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          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  450]]>
          Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr Gly 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EGFR HCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  451]]>
          Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  452]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EGFR HCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  452]]>
          Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  453]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EGFR LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  453]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn Ile His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  454]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EGFR LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  454]]>
          Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  455]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  EGFR LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  455]]>
          Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  456]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FAPa VH]]>
          <![CDATA[<400>  456]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  457]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FAPa VL]]>
          <![CDATA[<400>  457]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Arg Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Phe Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  458]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  458]]>
          Arg Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Thr 
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          <![CDATA[<210>  459]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FAPa HCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  459]]>
          Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  460]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FAPa HCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  460]]>
          Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp 
          1               5                   10                  15      
          Tyr 
          <![CDATA[<210>  461]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FAPa LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  461]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Arg Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  462]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FAPa LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  462]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  463]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FAPa LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  463]]>
          Gln Gln Tyr Phe Ser Tyr Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  464]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  MSLN VH]]>
          <![CDATA[<400>  464]]>
          Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Asn Tyr Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Asn Pro Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Thr Gln Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Glu Asp Thr Met Thr Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  465]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  MSLN VL]]>
          <![CDATA[<400>  465]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Ala Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Asn Pro Thr 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105     
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          <![CDATA[<400>  466]]>
          Gly Gly Ser Ile Asn Asn Asn Asn Tyr Tyr 
          1               5                   10  
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          Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr 
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          Ala Arg Glu Asp Thr Met Thr Gly Leu Asp Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  469]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
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          <![CDATA[<400>  469]]>
          Gln Ser Ile Asn Asn Tyr 
          1               5       
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          <![CDATA[<400>  470]]>
          Ala Ala 
          1       
          <![CDATA[<210>  471]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  471]]>
          Gln Gln Thr Tyr Ser Asn Pro Thr 
          1               5               
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1 VH]]>
          <![CDATA[<400>  472]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  473]]>
          <![CDATA[<211>  111]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1 VL]]>
          <![CDATA[<400>  473]]>
          Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 
                  35                  40                  45              
          Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110     
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          <![CDATA[<400>  474]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr 
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          <![CDATA[<210>  475]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1 HCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  475]]>
          Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  476]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1 HCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  476]]>
          Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  477]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1 LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  477]]>
          Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  478]]>
          <![CDATA[<211>  2]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1 LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  478]]>
          Leu Ala 
          1       
          <![CDATA[<210>  479]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  PD-1 LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  479]]>
          Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  480]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  4-1BB VH]]>
          <![CDATA[<400>  480]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Lys Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe 
              50                  55                  60                  
          Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  481]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
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          <![CDATA[<223>  4-1BB VL]]>
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          Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala His 
                      20                  25                  30          
          Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr Gln 
                  35                  40                  45              
          Asp Lys Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu Ala 
                          85                  90                  95      
          Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  482]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  4-1BB HCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  482]]>
          Gly Tyr Ser Phe Ser Thr Tyr Trp 
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          <![CDATA[<210>  483]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  4-1BB HCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  483]]>
          Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Tyr Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  484]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  4-1BB HCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  484]]>
          Ala Arg Gly Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  485]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  4-1BB LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  485]]>
          Ser Gly Asp Asn Ile Gly Asp Gln Tyr Ala His 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  486]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  4-1BB LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  486]]>
          Gln Asp Lys Asn Arg Pro Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  487]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  4-1BB LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  487]]>
          Ala Thr Tyr Thr Gly Phe Gly Ser Leu Ala Val 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  488]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  OX40 VH]]>
          <![CDATA[<400>  488]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Arg Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  489]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  OX40 VL]]>
          <![CDATA[<400>  489]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  490]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  OX40 HCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  490]]>
          Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Ser Tyr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  491]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  OX40 HCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  491]]>
          Met Tyr Pro Asp Asn Gly Asp Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  492]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  OX40 HCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  492]]>
          Val Leu Ala Pro Arg Trp Tyr Phe Ser Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  493]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  OX40 LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  493]]>
          Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  494]]>
          <![CDATA[<211>  2]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  OX40 LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  494]]>
          Tyr Thr 
          1       
          <![CDATA[<210>  495]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  OX40 LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  495]]>
          Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  496]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT VH]]>
          <![CDATA[<400>  496]]>
          Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala 
              50                  55                  60                  
          Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro 
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  497]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT  VL]]>
          <![CDATA[<400>  497]]>
          Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  498]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT  HCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  498]]>
          Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  499]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT HCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  499]]>
          Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  500]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT  HCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  500]]>
          Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  501]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT LCDR1]]>
          <![CDATA[<400>  501]]>
          Gln Thr Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Lys Tyr 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  502]]>
          <![CDATA[<211>  2]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT LCDR2]]>
          <![CDATA[<400>  502]]>
          Trp Ala 
          1       
          <![CDATA[<210>  503]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  TIGIT LCDR3]]>
          <![CDATA[<400>  503]]>
          Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  504]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4修飾之輕鏈（S74L）]]>
          <![CDATA[<400>  504]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  505]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  ADT1-4-2回復之輕鏈（L74S）]]>
          <![CDATA[<400>  505]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215

Claims

一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 51、52及130組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VHCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 53及131組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VHCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 68、55至67、69至78及133至143組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 79及144組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VLCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 80及145組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VLCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 95、82至94、96至105及147至157組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
如請求項1之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； b. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及55之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及82之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； c. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及56之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及83之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； d. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及57之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及84之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； e. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及58之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及85之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； f. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及59之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及86之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； g. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及60之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及87之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； h. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及61之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及88之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； i. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及62之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及89之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； j. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及63之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及90之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； k. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及64之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及91之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； l. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及65之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及92之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； m. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及66之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及93之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； n. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及67之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及94之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； o. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及69之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及96之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； p. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及70之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及97之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； q. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及71之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及98之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； r. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及72之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及99之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； s. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及73之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及100之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； t. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及74之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及101之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； u. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及75之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及102之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； v. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及76之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及103之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； w. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及77之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及104之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； x. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及78之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及105之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； y. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及133之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及147之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； z. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及134之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及148之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； aa. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及135之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及149之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； bb. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及136之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及150之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； cc. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及137之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及151之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； dd. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及138之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及152之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； ee. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及139之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及153之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； ff. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及140之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及154之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； gg. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及141之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及155之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； hh. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及142之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及156之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；或 ii. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及143之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及157之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。
如請求項1或請求項2之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其包含：重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 15、2至14、16至25及107至117組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成；及/或輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 40、27至39、41至50及119至129組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含： a. 包含與SEQ ID NO: 15具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 40具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； b. 包含與SEQ ID NO: 2具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 27具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； c. 包含與SEQ ID NO: 3具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 28具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； d. 包含與SEQ ID NO: 4具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 29具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； e. 包含與SEQ ID NO: 5具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 30具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； f. 包含與SEQ ID NO: 6具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 31具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； g. 包含與SEQ ID NO: 7具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 32具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； h. 包含與SEQ ID NO: 8具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 33具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； i. 包含與SEQ ID NO: 9具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 34具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； j. 包含與SEQ ID NO: 10具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 35具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； k. 包含與SEQ ID NO: 11具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 36具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； l. 包含與SEQ ID NO: 12具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 37具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； m. 包含與SEQ ID NO: 13具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 38具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； n. 包含與SEQ ID NO: 14具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 39具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； o. 包含與SEQ ID NO: 16具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 41具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； p. 包含與SEQ ID NO: 17具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 42具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； q. 包含與SEQ ID NO: 18具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 43具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； r. 包含與SEQ ID NO: 19具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 44具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； s. 包含與SEQ ID NO: 20具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 45具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； t. 包含與SEQ ID NO: 21具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 46具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； u. 包含與SEQ ID NO: 22具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 47具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； v. 包含與SEQ ID NO: 23具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 48具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； w. 包含與SEQ ID NO: 24具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 49具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； x. 包含與SEQ ID NO: 25具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 50具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； y. 包含與SEQ ID NO: 107具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 119具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； z. 包含與SEQ ID NO: 108具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 120具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； aa. 包含與SEQ ID NO: 109具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 121具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； bb. 包含與SEQ ID NO: 110具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 122具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； cc. 包含與SEQ ID NO: 111具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 123具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； dd. 包含與SEQ ID NO: 112具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 124具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； ee. 包含與SEQ ID NO: 113具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 125具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； ff. 包含與SEQ ID NO: 114具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 126具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； gg. 包含與SEQ ID NO: 115具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 127具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； hh. 包含與SEQ ID NO: 116具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 128具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL；或 ii. 包含與SEQ ID NO: 117具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 129具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段在根據IMGT κ輕鏈可變序列編號系統之位置74處包含除絲胺酸外之胺基酸殘基，視情況其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為白胺酸殘基。
一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含： a. 包含GDSVSSKSX ₁A（SEQ ID NO: 158）之序列的HCDR1序列； b. 包含SEQ ID NO: 53之序列的HCDR2序列 c. 包含X ₂WX ₃X ₄X ₅X ₆DX ₇（SEQ ID NO: 162）之序列的HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54； d. 包含SEQ ID NO: 79之序列的LCDR1序列； e. 包含SEQ ID NO: 80之序列的LCDR2序列；及 f. 包含QQX ₈YX ₉X ₁₀X ₁₁X ₁₂X ₁₃T（SEQ ID NO: 166）之序列的LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；其中X ₁至X ₁₃各自為天然存在之胺基酸，或其中該抗體或其抗原結合片段包含： a. 包含SEQ ID NO: 130之序列的HCDR1序列 b. 包含SEQ ID NO: 131之序列的HCDR2序列 c. 包含X ₁X ₂YX ₃X ₄AFDI之序列的HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132； d. 包含SEQ ID NO: 144之序列的LCDR1序列； e. 包含SEQ ID NO: 145之序列的LCDR2序列；及 f. 包含QQX ₅X ₆X ₇X ₈LX ₉T之序列的LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；其中X ₁至X ₉各自為天然存在之胺基酸。
一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段為親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包含： a. 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之VL序列； b. 包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之VL序列； c. 包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL； d. 包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VL； e. 包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL； f. 包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VL； g. 包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL； h. 包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VL； i. 包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL； j. 包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VL； k. 包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL；或 l. 包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VL；視情況其中：例如如藉由Kd所量測，該親和力成熟抗體結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之親和力比該親本抗體大至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%、至少500%或更佳至少約1000%；該親和力成熟抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%、至少95%或至少96%一致之VH及VL序列；及/或該親和力成熟抗Vδ1抗體或抗原結合片段與該親本抗體序列相比包含至多20個，例如至多15個，例如至多10個胺基酸取代。
一種抗Vδ1抗體或抗原結合片段，其中該抗體為特異性結合以下之多特異性抗體： a. 第一目標抗原決定基，其中該第一目標抗原決定基為γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈的抗原決定基；及 b. 第二目標抗原決定基；其中該多特異性抗體包含SEQ ID NO: 385；SEQ ID NO: 386；SEQ ID NO: 387；SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 394；SEQ ID NO: 395；SEQ ID NO；397；SEQ ID NO: 388；SEQ ID NO: 315；SEQ ID NO: 316；SEQ ID NO: 378；SEQ ID NO: 379；SEQ ID NO: 380；SEQ ID NO: 382；SEQ ID NO: 383；SEQ ID NO: 384；SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 396；SEQ ID NO: 398；SEQ ID NO: 399；SEQ ID NO: 401；SEQ ID NO: 402；SEQ ID NO: 403；SEQ ID NO: 404；SEQ ID NO: 405；SEQ ID NO: 406；SEQ ID NO: 407；SEQ ID NO: 408；SEQ ID NO: 409；SEQ ID NO: 410；SEQ ID NO: 411；SEQ ID NO: 412；SEQ ID NO: 413；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 424；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 428；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 430；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417；或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。
一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其特徵在於其： a. 引起其結合之Vδ1 T細胞上的TCR下調； b. 未展現CDC或ADCC；及 c. 未耗盡Vδ1 T細胞。
如前述請求項中任一項之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該多特異性抗體經由ADCC及/或CDC引起小於約30%或小於約20%或小於約10%之活Vδ1 T+細胞群體耗盡。
如前述請求項中任一項之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段以小於約10 nM之KD結合於人類TRVD1，視情況其中該抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM之KD結合於食蟹獼猴TRVD1。
一種抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，其以小於約10 nM之KD特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈，視情況其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM之KD結合於γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段： a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）； b. 視情況以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K _D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）； c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）； d. 殺滅THP-1細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）；及 e. 殺滅THP-1細胞之IC90小於約50 nM。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段僅結合於SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 306及/或SEQ ID NO: 308之胺基酸殘基1-90內的抗原決定基。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段結合於以下胺基酸區域內之抗原決定基：（i） SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 306及/或SEQ ID NO: 308之3-20；及/或（ii） SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 306及/或SEQ ID NO: 308之37-77。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗原決定基為γδ T細胞之活化抗原決定基，視情況其中該活化抗原決定基之結合：（i）下調該γδ TCR；（ii）活化該γδ T細胞之脫粒；及/或（iii）促進γδ T細胞介導之殺滅。
如請求項16之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該活化抗原決定基之結合上調CD107a、CD25、CD69及/或Ki67之表現。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為IgG抗體，視情況其中該抗體為IgG1抗體。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為特異性結合γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈及第二抗原之多特異性抗體，其中該第二抗原為癌抗原或癌相關抗原、免疫調節抗原或分化簇CD抗原。
如請求項19之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中：該癌抗原或癌相關抗原係選自由以下組成之群：AFP、AKAP-4、ALK、α-胎蛋白、雄激素受體、B7H3、BAGE、BCA225、BCAA、Bcr-abl、β-連環蛋白、β-HCG、β-人類絨毛膜激性腺素、BORIS、BTAA、CA 125、CA 15-3、CA 195、CA 19-9、CA 242、CA 27.29、CA 72-4、CA-50、CAM 17.1、CAM43、碳酸酐酶IX、癌胚抗原、CD22、CD33/IL3Ra、CD68\P1、CDK4、CEA、硫酸軟骨素蛋白多醣4（CSPG4）、c-Met、CO-029、CSPG4、週期蛋白B1、親環蛋白C相關蛋白、CYP1B1、E2A-PRL、EGFR、EGFRvIII、ELF2M、EpCAM、EphA2、蝶素B2、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒（Epstein Barr virus）抗原EBVA、ERG（TMPRSS2ETS融合基因）、ETV6-AML、FAP、FGF-5、Fos相關抗原1、岩藻糖基GM1、G250、Ga733\EpCAM、GAGE-1、GAGE-2、GD2、GD3、神經膠質瘤相關抗原、GloboH、糖脂F77、GM3、GP 100、GP 100（Pmel 17）、H4-RET、HER-2/neu、HER-2/Neu/ErbB-2、高分子量黑色素瘤相關抗原（HMW-MAA）、HPV E6、HPV E7、hTERT、HTgp-175、人類端粒酶逆轉錄酶、個體遺傳型、IGF-I受體、IGF-II、IGH-IGK、胰島素生長因子（IGF）-I、腸羧基酯酶、K-ras、LAGE-1a、LCK、凝集素反應性AFP、豆莢蛋白、LMP2、M344、MA-50、Mac-2結合蛋白、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGE、MAGE A1、MAGE A3、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、MART-1、MART-1/MelanA、M-CSF、黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多醣（MCSP）、間皮素、MG7-Ag、ML-IAP、MN-CA IX、MOV18、MUC1、Mum-1、hsp70-2、MYCN、MYL-RAR、NA17、NB/70K、神經元-神經膠質抗原2（NG2）、嗜中性球彈性蛋白酶、nm-23H1、NuMa、NY-BR-1、NY-CO-1、NY-ESO、NY-ESO-1、NY-ESO-1、OY-TES1、p15、p16、p180erbB3、p185erbB2、p53、p53突變體、Page4、PAX3、PAX5、PDGFR-β、PLAC1、聚唾液酸、前列腺癌腫瘤抗原-1（PCTA-1）、前列腺特異性抗原、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、蛋白酶3（PR1）、PSA、PSCA、PSMA、RAGE-1、Ras、Ras-突變體、RCAS1、RGS5、RhoC、ROR1、RU1、RU2（AS）、SART3、SDCCAG16、sLe（a）、精子蛋白17、SSX2、STn、存活素、TA-90、TAAL6、TAG-72、端粒酶、甲狀球蛋白、Tie 2、TLP、Tn、TPS、TRP-1、TRP-2、TRP-2、TSP-180、酪胺酸酶、VEGF、VEGFR2、VISTA、WT1、XAGE 1、43-9F、5T4及791Tgp72；該免疫調節抗原係選自由以下組成之群：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（CD273）、B7-H1（CD274）、B7-H2（CD275）、B7-H3（CD276）、B7-H4（VTCN1）、B7-H5（VISTA）、BTLA（CD272）、CD137、CD137L、CD24、CD27、CD28、CD38、CD40、CD40L（CD154）、CD54、CD59、CD70、CTLA4（CD152）、CXCL9、GITR（CD357）、HVEM（CD270）、ICAM-1（CD54）、ICOS（CD278）、LAG-3（CD223）、OX40（CD134）、OX40L（CD252）、PD-1（CD279）、PD-L1（CD274）、TIGIT、CD314、CD334、CD335、CD337及TIM-3（CD366）；或該CD抗原係選自由以下組成之群：CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD2、CD3、CD3d、CD3e、CD3g、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD8a、CD8b、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD13、CD14、CD15、CD16、CD16a、CD16b、CD17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32A、CD32B、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD60b、CD60c、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD64a、CD65、CD65s、CD66a、CD66b、CD66c、CD66d、CD66e、CD66f、CD68、CD69、CD70、CD71、CD72、CD73、CD74、CD75、CD75s、CD77、CD79A、CD79B、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85A、CD85B、CD85C、CD85D、CD85F、CD85G、CD85H、CD85I、CD85J、CD85K、CD85M、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD92、CD93、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD100、CD101、CD102、CD103、CD104、CD105、CD106、CD107、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD115、CD116、CD117、CD118、CD119、CD120、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD123、CD124、CD125、CD126、CD127、CD129、CD130、CD131、CD132、CD133、CD134、CD135、CD136、CD137、CD138、CD139、CD140A、CD140B、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw145、CD146、CD147、CD148、CD150、CD151、CD152、CD153、CD154、CD155、CD156、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD158、CD158A、CD158B1、CD158B2、CD158C、CD158D、CD158E1、CD158E2、CD158F1、CD158F2、CD158G、CD158H、CD158I、CD158J、CD158K、CD159a、CD159c、CD160、CD161、CD162、CD163、CD164、CD165、CD166、CD167a、CD167b、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD172g、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD177、CD178、CD179a、CD179b、CD180、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD187、CD188、CD189、CD190、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD200、CD201、CD202b、CD203c、CD204、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CD210、CDw210a、CDw210b、CD211、CD212、CD213a1、CD213a2、CD214、CD215、CD216、CD217、CD218a、CD218b、CD219、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD231、CD232、CD233、CD234、CD235a、CD235b、CD236、CD237、CD238、CD239、CD240CE、CD240D、CD241、CD242、CD243、CD244、CD245、CD246、CD247、CD248、CD249、CD250、CD251、CD252、CD253、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD266、CD267、CD268、CD269、CD270、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD278、CD279、CD280、CD281、CD282、CD283、CD284、CD285、CD286、CD287、CD288、CD289、CD290、CD291、CD292、CDw293、CD294、CD295、CD296、CD297、CD298、CD299、CD300A、CD300C、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD306、CD307、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD308、CD309、CD310、CD311、CD312、CD313、CD314、CD315、CD316、CD317、CD318、CD319、CD320、CD321、CD322、CD323、CD324、CD325、CD326、CD327、CD328、CD329、CD330、CD331、CD332、CD333、CD334、CD335、CD336、CD337、CD338、CD339、CD340、CD344、CD349、CD351、CD352、CD353、CD354、CD355、CD357、CD358、CD360、CD361、CD362、CD363、CD364、CD365、CD366、CD367、CD368、CD369、CD370及CD371。
如請求項1至18中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體不為雙特異性抗體或多特異性抗體。
如請求項1至20中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體為雙特異性抗體且其中： a. 該第二抗原為CD19，視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 315；SEQ ID NO: 316；SEQ ID NO: 396；SEQ ID NO: 397；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 422；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 422；或SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 424； b. 該第二抗原為Her2（CD340），視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 393；SEQ ID NO: 394；SEQ ID NO: 395；SEQ ID NO: 398；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 433；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 434；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 434； c. 該第二抗原為EGFR，視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 378；SEQ ID NO: 379；SEQ ID NO: 380；SEQ ID NO: 382；SEQ ID NO: 383；SEQ ID NO: 384；SEQ ID NO: 385；SEQ ID NO: 386；SEQ ID NO: 387；SEQ ID NO: 388；SEQ ID NO: 399；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 437；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 428；SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 429；SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 430；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 431；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 435；SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 431；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 435； d. 該第二抗原為FAPα，視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 401；SEQ ID NO: 402；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 415；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 415；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 415； e. 該第二抗原為MSLN，視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 403；SEQ ID NO: 404；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 416；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 416；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 416； f. 該第二抗原為PD-1，視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 405；SEQ ID NO: 406；或SEQ ID NO: 438及SEQ ID NO: 417； g. 該第二抗原為4-1BB，視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 407；SEQ ID NO: 408；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 418；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 418；或SEQ ID NO: 505及SEQ ID NO: 418； h. 該第二抗原為OX40，視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 409；SEQ ID NO: 410；SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 419；SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419；或SEQ ID NO: 504及SEQ ID NO: 419；或 i. 該第二抗原為TIGIT，視情況其中該抗體包含SEQ ID NO: 411；SEQ ID NO: 412；或SEQ ID NO: 439及SEQ ID NO: 420。
如前述請求項中任一項之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體具有Fc功能。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之抗體或其抗體結合片段及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
一種治療個體之疾病或病症的方法或一種調節個體之免疫反應的方法，其包含向該個體投與如請求項1至22中任一項之抗Vδ1抗體或抗體結合片段或如請求項24之醫藥組合物。
如請求項25之方法，其中該疾病或病症為癌症、感染性疾病或發炎性疾病，或其中該調節免疫反應之個體患有癌症、感染性疾病或發炎性疾病。
如請求項24之方法，其中調節個體之免疫反應包含選自由以下組成之群的至少一者：活化γδ T細胞、引起或增加γδ T細胞之增殖、引起或增加γδ T細胞之擴增、引起或增加γδ T細胞脫粒、引起或增加γδ T細胞介導之殺滅活性、引起或增加γδ T細胞毒性、引起或增加γδ T細胞動員、增加γδ T細胞之存活及增加對γδ T細胞耗竭之抗性。
如請求項25至27中任一項之方法，其中殺滅病變細胞同時避開健康細胞。
如請求項1至22中任一項之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段或如請求項24之醫藥組合物，其用於治療癌症、感染性疾病或發炎性疾病。