TW202229853A - 生物偵測器元件 - Google Patents

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Abstract

本發明實施例描述元件、用於製造元件的方法以及用於偵測生物靶標內的分析物的方法。元件包含頂部組件及底部組件。頂部組件包含安置於頂層上的電極。底部組件包含安置於底層上的生物晶片及安置於生物晶片與頂部組件之間的聚合物主體。聚合物主體包含通道。頂部組件的電極定位於通道內。通道經組態以容納含有分析物的生物靶標。

Description

用於生物靶標的生物偵測器元件
本發明實施例大體上是關於電氣元件，且更具體而言是關於用於偵測生物靶標的偵測器元件。
全世界的診所及醫院利用細胞濃度來判定患者的健康，此是由於細胞濃度可提供診斷資訊且/或指示醫療狀況。樣本中的細胞的精確判定對於廣泛的應用領域（諸如由微生物學家研究的微組織培養及/或醫學實驗室中研究的疾病進展）可為至關重要的。存在用以判定樣本中的多個細胞的數目的多種不同方式，諸如利用血球計進行人工計數；使用阻抗系統，諸如使用臺式及手持式元件的庫爾特（Coulter）計數器技術；及/或使用光學系統，諸如光學流式細胞分析技術。
以下揭露內容提供用於實施所提供主題的不同特徵的許多不同實施例或實例。下文描述元件及配置的具體實例是為了簡化本揭露。當然，此等元件及配置僅為實例且並不意欲為限制性的。另外，本揭露可在各種實例中重複附圖標號及/或字母。此重複是出於簡單及清楚的目的，且本身並不指示所論述的各種實施例及/或組態之間的關係。
本文中描述生物偵測器元件，在實施例中，所述生物偵測器元件充當電阻式感測器以偵測及識別各種大小的生物靶標，諸如原子、脂質、蛋白質、細胞、細菌、病毒、去氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid；DNA）及/或胚體。舉例而言，生物靶標的偵測可用於藥物篩選及/或定點照護診斷中。電阻式感測器可量測受測試的特定物質內的電氣變化。關於生物靶標元件，可將生物靶標的樣本置放於生物偵測器元件內的開放空間或通道內，或所述生物靶標的樣本可穿過生物偵測器元件內的開放空間或通道。一旦生物靶標樣本位於生物偵測器元件內，就將電壓施加至元件，且量測彼樣本內的電氣變化。開放空間或通道可在高度上進行調整以便於各種大小的生物靶標。舉例而言，電阻式感測器的鑑別寬度可取決於位移速度，且幅度可取決於生物靶標的體積，因而允許提取生物靶標的大小。利用所量測電氣變化以及通道的調整後的高度，可偵測生物靶標樣本且識別特性。本文中亦描述製造生物偵測器元件的方法。
圖1示出根據本揭露的各種實施例的實例生物偵測器元件的俯視圖100。自俯視圖100可見，生物偵測器包含生物MOSFET晶片110、周邊層120以及矽聚合物主體130。矽聚合物主體130可由任何矽聚合物組成。在一個實例中，矽聚合物主體130為聚二甲基矽氧烷（polydimethylsiloxane；PDMS）。矽聚合物主體130包含多個儲存器或通道132。可將受測試的生物靶標置放於通道132中。通道132的高度為可變的且可基於所測試的生物靶標的類型進行調整，如圖2中更詳細地描述。在一些實施例中，受測試的生物靶標為液體樣本（例如血液或體液）。通道132包含在將生物靶標置放於通道132內後有助於所述生物靶標鼓泡的通氣孔134。周邊層120可封閉生物偵測器元件。取決於周邊層120的定位，周邊層120可為印刷電路板（printed circuit board；PCB）、玻璃、丙烯酸或聚(甲基丙烯酸甲酯)（Poly(methyl methacrylate)；PMMA）中的任一者，如圖2中更詳細地描述。
圖2示出根據本揭露的各種實施例的沿著圖1中所標註的橫截面「A」的實例生物偵測器元件的側視圖200。自側視圖200可見，生物偵測器元件包含生物MOSFET晶片110、矽聚合物主體130、參考電極232、底層222以及頂層224。側視圖200的底層222及頂層224共同形成圖1的俯視圖100中所繪示的周邊層120。根據一些實施例，生物MOSFET晶片110定位於在PCB上製成的底層222之上。頂層224可由PCB、玻璃或PMMA中的任一者組成。矽聚合物主體130定位於生物MOSFET晶片110與頂層224之間。一或多個通道132形成於矽聚合物主體130內以便於通道132內的生物靶標或任何其他物質的測試，如圖12A至圖12B中更詳細地描述。參考電極232耦接至頂層224且定位於通道132內，形成所述參考電極232更詳細地描述於圖8A至圖8D中。生物MOSFET晶片 110的表面與參考電極232之間的距離或高度234可根據所測試的特定生物靶標進行調整。彼等生物靶標可包含例如原子、脂質、蛋白質、細胞、細菌、病毒、DNA及/或胚體，且彼等生物靶標的相對大小在對數尺度上介於0.1奈米至1毫米的範圍內（例如原子≈0.1奈米、C60≈1奈米、脂質≈3奈米、蛋白質≈8奈米、流感病毒≈100奈米、細菌或粒線體≈1微米、紅血球≈7微米、動物或植物細胞≈10微米至100微米、花粉或人卵≈300微米，或蛙卵≈1毫米）。生物靶標大小與（在參考電極232與生物MOSFET晶片 110的表面之間的）高度234之間的比率大致為2:3。在一些實施例中，生物MOSFET晶片 110的表面與參考電極232之間的高度234藉由修改參考電極232的厚度來進行調整。參考電極232的厚度可在500微米至2毫米之間的範圍內。參考電極可包含材料，諸如金（Au）、鉑（Pt）、銀（Ag）、氯化銀（AgCl）或其任何組合。在其他實施例中，生物MOSFET晶片 110的表面與參考電極232之間的高度234藉由修改矽聚合物主體130的厚度236來進行調整，所述厚度236可在2.01毫米至3毫米（例如2.01毫米、2.1毫米、2.2毫米、2.3毫米、2.4毫米、2.5毫米）之間的範圍內。在又其他實施例中，生物MOSFET晶片 110的表面與參考電極232之間的高度234藉由修改參考電極232及矽聚合物主體130兩者的厚度的組合來進行調整。
圖3示出根據本揭露的各種實施例的沿著圖1中所標註的橫截面「B」的實例生物偵測器元件的另一側視圖300。
圖4示出根據本揭露的各種實施例的自俯視圖450中提取的另一實例生物偵測器元件的分解側視圖400。在圖4中所示出的實施例中，生物MOSFET晶片 110可為由處理基底412、內連線414、多晶矽閘極（poly gate；PG）416、基極電極418、源極/汲極端子420、源極/汲極端子422、絕緣層424、金屬內連線層426、矽428以及感測膜430組成的離子感測場效電晶體（ion-sensing field-effect transistor；ISFET）。處理基底412耦接至底層222。個別的內連線414將基極電極418、源極/汲極端子420、源極/汲極端子422以及PG 416中的每一者耦接至處理基底412。金屬內連線層426包圍內連線414及PG 416中的每一者。基極電極418及源極/汲極端子420、源極/汲極端子422位於矽428內。諸如內埋氧化物層的絕緣層424將感測膜430與基極電極418分離。感測膜430可為任何高k感測膜，且包含材料，諸如二氧化鉿（hafnium dioxide；HfO 2）、二氧化鋯（zirconium dioxide；ZrO 2）及/或二氧化鈦（titanium dioxide；TiO 2）。感測膜430在源極/汲極端子420、源極/汲極端子422之間形成凹井（recess well）440。凹井440的深度444在一些實施例中可為約1微米。俯視圖450示出可改變諸如凹井452的凹井的大小以便於偵測不同大小的生物靶標。含有緩衝劑及具有生物靶標的細胞培養基的溶液442填充通道132及凹井440。感測膜430接觸凹井440的區域內的源極/汲極端子420、源極/汲極端子422，以便促成生物MOSFET晶片 110與受測試的生物靶標之間的電氣連接。
圖5示出根據本揭露的各種實施例的具有生物標誌物510的另一實例生物偵測器元件的側視圖500。如圖5中所示出，一或多種生物標誌物510鍵結至生物MOSFET晶片 110的表面。更具體而言，一或多種生物標誌物510可鍵結至感測膜430。生物標誌物510可為有助於識別溶液442內的特定生物靶標的不同細胞蛋白質。舉例而言，乳癌細胞生物標誌物為HER2。HER2的蛋白質可鍵結至凹井440內的感測膜430且將與在溶液442內含有的任何乳癌細胞鍵結。可排出溶液442，且可用最終洗液（final wash）洗滌生物MOSFET晶片 110的表面。在此實例中，與生物標誌物510鍵結的任何乳癌細胞將保留於凹井440內的感測膜430的表面上，且可將生物靶標內的彼等細胞識別為乳癌細胞。儘管相對於乳癌細胞及對應生物標誌物描述圖5中所示出的實施例，人們可瞭解，可結合本文中所描述的生物偵測器元件使用生物靶標與對應生物標誌物的任何組合。
圖6示出根據本揭露的各種實施例的另一實例生物偵測器元件的側視圖600。除了感測膜630之外，生物MOSFET晶片 610在結構上類似於圖4至圖5中所描述的生物MOSFET晶片 110。如圖6中所示出，感測膜630為不具有凹井的平面。
圖7示出根據本揭露的各種實施例的使用生物偵測器元件的實例生物靶標偵測。為了容易理解，參考先前在圖4至圖5中所描述的結構描述製程。但應理解，製程亦應用於許多其他結構。在此實例中，生物靶標710含有心臟細胞712。在此實例中，參考電極232與生物MOSFET晶片 110的表面（例如感測膜430的表面）之間的高度或距離734為約2.05毫米。圖7中所示出的生物靶標元件可基於參考電極232與生物MOSFET晶片 110之間的電氣特性（例如電流）來偵測心臟細胞712（例如分析物）的存在。心臟細胞712包含離子，諸如鈉離子（Na +）、鉀離子（K +）及/或鈣離子（Ca 2+）。鈉離子（Na +）、鉀離子（K +）及/或鈣離子（Ca 2+）中的任一者可傳送至生物靶標710中及/或傳送出生物靶標710且藉由感測膜430來偵測。舉例而言，當人類的心臟跳動時，心臟細胞712吸收人體內的細胞外鈣離子（Ca 2+）。在將彼等細胞外離子取出體外時（例如在生物靶標710樣本內），彼等細胞外離子自心臟細胞712中脫落，在彼等細胞外鈣離子（Ca 2+）自心臟細胞中712脫落且被感測膜430感測時，細胞外鈣離子的含量降低。參考電極232及生物MOSFET晶片 110之間的電流將基於感測膜430上的細胞外鈣離子（Ca 2+）的存在而減小。
圖8A至圖8D示出根據本揭露的各種實施例的製造具有頂層224及一或多個參考電極232的頂部電極組件的各種階段。圖8A示出根據本揭露的各種實施例的製造頂部電極組件的第一階段800。在第一階段800期間，使用例如濺鍍沈積將金屬層802沈積於基底804上。濺鍍沈積為物理氣相沈積（physical vapor deposition；PVD）方法，其中藉由應用呈氣態形式的元素來將薄膜沈積於基底上。在一些實施例中，金屬層802可包含材料，諸如金（Au）、鉑（Pt）、銀（Ag）、氯化銀（AgCl）或其任何組合。基底804（例如頂層224）可由PCB、玻璃、丙烯酸或PMMA中的任一者組成。
圖8B示出根據本揭露的各種實施例的製造頂部電極組件的第二階段810。在第二階段810期間，將光阻（photoresist；PR）罩幕812施加至金屬層802以準備進行蝕刻。PR罩幕812可有助於如圖10至圖11中更詳細地描述的參考電極232的各種類型的圖案化。
圖8C示出根據本揭露的各種實施例的製造頂部電極組件的第三階段820。在第三階段820期間，使用金屬蝕刻來蝕刻金屬層802以將金屬層802圖案化為參考電極232。在第三階段820期間由於此圖案化而產生的各種尺寸更詳細地描述於圖9A至圖9D中。
圖8D示出根據本揭露的各種實施例的製造頂部電極組件的第四階段830。在第四階段830期間，一旦完成了金屬層802的圖案化，就移除PR罩幕812且完成所得到的參考電極232形成。
圖9A至圖9D示出根據本揭露的各種實施例的由於製造製程而產生的參考電極232的各種橫截面視圖。圖9A示出根據本揭露的各種實施例的參考電極232的橫截面視圖900。參考電極232可具有介於50微米至900微米的範圍內的長度902。圖9B示出根據本揭露的各種實施例的參考電極232的另一橫截面視圖910。參考電極232可具有介於50微米至900微米的範圍內的寬度912。圖9C示出根據本揭露的各種實施例的參考電極232的另一橫截面視圖920。參考電極232可具有在100微米至2毫米之間的範圍內的厚度922。
參考電極232的厚度922、寬度912與長度902之間的比率可恰當地設定大小，以免影響參考電極232在生物MOSFET晶片 110的表面上的黏著性。舉例而言，在一些實施例中，長度902與寬度912之間的比率（例如L:W）可為約1:18。在一些實施例中，長度902與厚度922之間的比率（例如L:T）可為約1:5。類似地，寬度912與厚度922之間的比率（例如W:T）可為約1:5。
圖9D示出根據本揭露的各種實施例的參考電極232的另一橫截面視圖930。在此實施例中，參考電極232包含底層932、核心材料934以及外部層936。此等層的沈積可類似於如先前在圖8A中所描述的沈積。底層932由鉻（Cr）組成。核心材料934可為銀（Ag）或氯化銀（AgCl）。外部層936可為氧化石墨烯（graphene oxide；GO）。
圖10示出根據本揭露的各種實施例的來自實例生物偵測器元件的俯視圖450的參考電極232的各種圖案的分解圖。圖10的實例生物偵測器元件包含具有位於通道內的一個參考電極232的單一通道。在此組態的情況下，單一參考電極232以多種方式進行圖案化。在一個實例中，通道1002可包含圖案化成使得將電壓施加於單一位點處的單一參考電極1004。在另一實例中，通道1010包含單一參考電極232，所述單一參考電極232圖案化為具有兩個位點：內位點1016及外位點1014。將電壓施加至內位點1016以用於集中生物靶標內的分析物。將電壓施加至外位點1014以分散通道1010中生物靶標內的分析物。將電壓依序施加至內位點1016及外位點1014兩者引起所測試的生物靶標內的分析物的三維（three-dimensional；3D）旋轉移動。在又另一實例中，通道1020包含單一參考電極232，所述單一參考電極232圖案化為具有兩個並列位點：左位點1022及右位點1024。將電壓按順序（例如左位點1022至右位點1024）施加至左位點1022及右位點1024引起所測試的生物靶標內的分析物的二維（two-dimensional；2D）旋轉。分析物的旋轉可提高針對感測膜的分子成對效率。
圖11示出根據本揭露的各種實施例的來自實例生物偵測器元件的俯視圖450的參考電極232的各種圖案的分解圖。圖11的實例生物偵測器元件包含具有位於通道內的多個參考電極232的單一通道。在此組態的情況下，多個參考電極232以多種方式進行圖案化，諸如圖10中所描述的彼等參考電極。在一個實例中，通道1102可包含多個參考電極1104。每一參考電極1104圖案化成使得將電壓施加於如相對於通道1002所描述的單一位點處。在另一實例中，通道1110包含多個參考電極1114。每一參考電極1114圖案化為具有如相對於通道1010詳細描述的兩個位點。在又另一實例中，通道1120包含多個參考電極1122。每一參考電極1122圖案化為具有如相對於通道1020所描述的兩個並列位點。
儘管相對於單一通道描述圖10至圖11，但可瞭解，具有一或多個電極的多個通道可用於偵測生物靶標內的分析物。在使用多個通道的情況下，可基於分析物的類型而需要腔室分離。
圖12A示出根據本揭露的各種實施例的矽聚合物主體130的側視圖1200。在一些實施例中，使用雕刻機來製造PMMA模具。經由使用PMMA模具模製PDMS形成矽聚合物主體130。圖12B示出根據本揭露的各種實施例的矽聚合物主體130的俯視圖1210。
圖13A至圖13D示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件1352的各種階段。圖13A示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件1352的第一階段1300。在第一階段1300中，製造兩個分離的組件。如圖8A至圖8D中詳細描述的一般製造頂部電極組件1310。如先前所描述，頂部電極組件1310包含頂層224及一或多個參考電極232。藉由將在圖4至圖6中詳細描述的生物MOSFET晶片110安置於底層222上來製造底部晶片組件1320。如先前在圖12A至圖12B中所描述的一般製造的矽聚合物主體130安置於生物MOSFET晶片110上。圖13B示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件1352的第二階段1330。在第二階段1330期間，頂部電極組件1310與底部晶片組件1320組裝在一起。圖13C示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件1352的第三階段1340。在第三階段1340期間，使用雷射雕刻機製造上封蓋1342（例如PMMA模組）及下封蓋1344（例如PMMA模組）。圖13D示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件1352的第四階段1350。在第四階段1350期間，將組裝在一起的頂部電極組件1310及底部晶片組件1320包覆於上封蓋1342及下封蓋1344內以形成生物偵測器元件1352。
圖14示出根據本揭露的各種實施例的用於製造生物偵測器元件1352的例示性流程圖1400製程。為了容易理解，參考先前在本文中所描述的結構描述製程。但應理解，製程亦應用於許多其他結構。在步驟1402中，如先前在圖8A至圖8D中詳細描述的一般製造頂部電極組件1310。在步驟1404中，如先前在圖12A至圖12B中詳細描述的一般模製矽聚合物主體130。在步驟1406中，如在圖13A至圖13D中詳細描述的一般製造底部晶片組件1320。
圖15示出根據本揭露的各種實施例的用於使用生物偵測器元件1352偵測分析物的例示性流程圖1500。為了容易理解，參考先前在本文中所描述的結構描述製程。但應理解，製程亦應用於許多其他結構。在步驟1502中，在生物偵測器元件1352中的矽聚合物主體130的通道132內接收具有分析物（例如心臟細胞712）的生物靶標（例如生物靶標710）。在步驟1504期間將電壓施加至生物偵測器元件1352的參考電極232。舉例而言，可以在圖10至圖11中詳細論述的各種方式施加電壓。在步驟1506中，基於生物偵測器元件1352的參考電極232與生物MOSFET晶片110之間的電流來偵測生物靶標（例如生物靶標710）內的分析物（例如心臟細胞712）。生物偵測元件可為在圖4至圖7以及圖13D中詳細描述的彼等生物偵測元件中的任一者。
在實施例中，使用如本文中所描述的生物偵測器可提供多個優勢。舉例而言，與電極及生物MOSFET晶片整合的生物偵測器具有高精度及產出率以及較小大小及較低成本的優勢，從而使其適合於可攜式定點照護診斷。所整合的偵測器元件的設計允許修改或調整PDMS主體的儲集器中的生物MOSFET晶片的RF電極與感測表面之間的距離，此可撓性設計使其適合於偵測診斷分析中的各種大小的生物靶標。舉例而言，對於生物靶標的各種大小的診斷分析，電極與生物MOSFET晶片表面之間的距離可調整成使得其大到足以允許特定大小的分析物穿過。使用如本文中所描述的生物偵測器可消除對細胞染色及標記的需要，此是由於可經由利用成對分子對感測器表面進行改性來執行細胞識別。
在一個實施例中，一種用於偵測生物靶標內的分析物的元件包含頂部組件及底部組件。頂部組件包含安置於頂層上的電極。底部組件包含安置於底層上的生物晶片及安置於生物晶片與頂部組件之間的聚合物主體。聚合物主體包含通道。電極定位於通道內。通道經組態以容納含有分析物的生物靶標。
在另一實施例中，一種製造用於偵測生物靶標內的分析物的元件的方法包含：製造具有安置於上層上的電極的頂部組件；模製具有通道的聚合物主體；以及製造具有安置於底層上的生物晶片的底部組件。將頂部組件、底部組件以及聚合物主體組裝在一起，其中所述聚合物主體位於頂部組件與底部組件之間。電極定位於通道內，且通道經組態以容納包括分析物的生物靶標。
在又另一實施例中，一種使用生物偵測元件偵測分析物的方法，所述方法包含在生物偵測元件中的聚合物主體的通道內接收具有分析物的生物靶標。將電壓施加至生物偵測元件的參考電極。基於生物偵測元件的參考電極與生物晶片之間的電流來偵測生物靶標內的分析物。生物偵測元件包含：頂部組件，具有安置於頂層上的電極；底部組件，包含安置於底層上的生物晶片及安置於生物晶片與頂部組件之間的聚合物主體。聚合物主體包含通道，且電極定位於通道內。
前文概述若干實施例的特徵，使得所屬領域中具通常知識者可更佳理解本揭露的態樣。所屬領域中具通常知識者應瞭解，其可容易地使用本揭露作為設計或修改用於實施本文中所引入的實施例的相同目的及/或達成相同優勢的其他製程及結構的基礎。所屬領域中具通常知識者亦應認識到，此類等效構造並不脫離本揭露的精神及範疇，且所屬領域中具通常知識者可在不脫離本揭露的精神及範疇的情況下在本文中作出各種改變、替代以及更改。
100、450、1210:俯視圖 110、610:生物MOSFET晶片 120:周邊層 130:矽聚合物主體 132、1002、1010、1020、1102、1110、1120:通道 134:通氣孔 200、300、400、500、600、1200:側視圖 222、932:底層 224:頂層 232、1004、1104、1114、1122:參考電極 234:高度 236、922:厚度 412:處理基底 414:內連線 416:多晶矽閘極 418:基極電極 420、422:源極/汲極端子 424:絕緣層 426:金屬內連線層 428:矽 430、630:感測膜 440、452:凹井 442:溶液 444:深度 510:生物標誌物 710:生物靶標 712:心臟細胞 734:距離 800、1300:第一階段 802:金屬層 804:基底 810、1330:第二階段 812:PR罩幕 820、1340:第三階段 830、1350:第四階段 832:電極 900、910、920、930:橫截面視圖 902:長度 912:寬度 934:核心材料 936:外部層 1014:外位點 1016:內位點 1022:左位點 1024:右位點 1310:頂部電極組件 1320:底部晶片組件 1342:上封蓋 1344:下封蓋 1352:生物偵測器元件 1400、1500:流程圖 1402、1404、1406、1502、1504、1506:步驟 A、B:橫截面
當結合隨附圖式閱讀以下詳細描述時，將最佳地理解本揭露的態樣。 圖1示出根據本揭露的各種實施例的實例生物偵測器元件的俯視圖。 圖2示出根據本揭露的各種實施例的沿著圖1中所標註的橫截面「A」的實例生物偵測器元件的側視圖。 圖3示出根據本揭露的各種實施例的沿著圖1中所標註的橫截面「B」的實例生物偵測器元件的另一側視圖。 圖4示出根據本揭露的各種實施例的自俯視圖中提取的另一實例生物偵測器元件的分解側視圖。 圖5示出根據本揭露的各種實施例的具有生物標誌物的另一實例生物偵測器元件的側視圖。 圖6示出根據本揭露的各種實施例的另一實例生物偵測器元件的側視圖。 圖7示出根據本揭露的各種實施例的使用生物偵測器元件的實例生物靶標偵測。 圖8A示出根據本揭露的各種實施例的製造頂部電極組件的第一階段。 圖8B示出根據本揭露的各種實施例的製造頂部電極組件的第二階段。 圖8C示出根據本揭露的各種實施例的製造頂部電極組件的第三階段。 圖8D示出根據本揭露的各種實施例的製造頂部電極組件的第四階段。 圖9A示出根據本揭露的各種實施例的參考電極的橫截面視圖。 圖9B示出根據本揭露的各種實施例的參考電極的另一橫截面視圖。 圖9C示出根據本揭露的各種實施例的參考電極的另一橫截面視圖。 圖9D示出根據本揭露的各種實施例的參考電極的另一橫截面視圖。 圖10示出根據本揭露的各種實施例的來自實例生物偵測器元件的俯視圖的參考電極的各種圖案的分解圖。 圖11示出根據本揭露的各種實施例的來自實例生物偵測器元件的俯視圖的參考電極的各種圖案的分解圖。 圖12A示出根據本揭露的各種實施例的矽聚合物主體的側視圖。 圖12B示出根據本揭露的各種實施例的矽聚合物主體的俯視圖。 圖13A示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件的第一階段。 圖13B示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件的第二階段。 圖13C示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件的第三階段。 圖13D示出根據本揭露的各種實施例的製造生物偵測器元件的第四階段。 圖14示出根據本揭露的各種實施例的用於製造生物偵測器元件的例示性流程圖製程。 圖15示出根據本揭露的各種實施例的用於使用生物偵測元件偵測分析物的例示性流程圖。
110:生物MOSFET晶片
130:矽聚合物主體
222:底層
224:頂層
232:參考電極
1342:上封蓋
1344:下封蓋
1352:生物偵測器元件

Claims (20)

  1. 一種用於偵測生物靶標內的分析物的元件，所述元件包括： 頂部組件，包括安置於頂層上的電極；以及 底部組件，包括安置於底層上的生物晶片及安置於所述生物晶片與所述頂部組件之間的聚合物主體，其中所述聚合物主體包含通道且所述電極定位於所述通道內， 其中所述通道經組態以容納包括所述分析物的所述生物靶標。
  2. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述分析物的大小適配於所述通道的高度，且自所述通道內的所述電極的表面及所述生物晶片的頂部表面量測所述高度。
  3. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述通道的所述高度在2.0毫米與3.0毫米之間且可基於所述電極的厚度或所述聚合物主體的厚度而變化。
  4. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中一或多種生物標誌物鍵結至所述通道內的所述生物晶片的表面，所述一或多種生物標誌物包括與所述分析物相關聯的蛋白質。
  5. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述生物晶片包括： 半導體基底； 源極及汲極，嵌入於所述半導體基底中； 通道層，安置於所述源極與所述汲極之間；以及 感測介電層，安置於所述半導體基底上方且安置於所述通道層之上。
  6. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述生物晶片為離子敏感場效電晶體（IS-FET），且所述感測介電層為離子敏感介電層。
  7. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述感測介電層包括二氧化鉿（HfO 2）、二氧化鋯（ZrO 2）或二氧化鈦（TiO 2）中的至少一者。
  8. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述電極包括鈽（Pt）、金（Au）、銀（Ag）或氯化銀（AgCl）中的至少一者。
  9. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述頂層包括印刷電路板（PCB）、玻璃、丙烯酸或聚(甲基丙烯酸甲酯)（PMMA）中的至少一者，且所述底層包括PCB。
  10. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述電極的寬度在50微米與900微米之間，所述電極的長度在50微米與900微米之間，且所述電極的厚度在100微米與2毫米之間。
  11. 如請求項10所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述長度與所述寬度之間的比率為1:18，其中所述長度與所述厚度之間的第二比率為1:5，且其中所述寬度與所述厚度之間的第三比率為1:5。
  12. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述電極圖案化為具有經組態以接收第一電壓的內位點及經組態以接收第二電壓的外位點，且其中所述電極基於所述第一電壓及所述第二電壓的依序施加來實現所述分析物的三維旋轉。
  13. 如請求項1所述的用於偵測生物靶標內的分析物的元件，其中所述電極圖案化為具有經組態以接收第一電壓的左位點及經組態以接收第二電壓的右位點，且其中所述電極基於所述第一電壓及所述第二電壓的依序施加來實現所述分析物的二維旋轉。
  14. 一種製造用於偵測生物靶標內的分析物的元件的方法，所述方法包括： 製造具有安置於上層上的電極的頂部組件； 模製具有通道的聚合物主體；以及 製造包括安置於底層上的生物晶片的底部組件； 將所述頂部組件、所述底部組件以及所述聚合物主體組裝在一起，其中所述聚合物主體位於所述頂部組件與所述底部組件之間且其中所述電極定位於所述通道內且所述通道經組態以容納包括所述分析物的所述生物靶標。
  15. 如請求項14所述的製造用於偵測生物靶標內的分析物的元件的方法，其中所述分析物的大小適配於所述通道的高度，且自所述通道內的所述電極的表面及所述生物晶片的頂部表面量測所述高度。
  16. 如請求項15所述的製造用於偵測生物靶標內的分析物的元件的方法，更包括藉由將所述電極製造為具有第一厚度或將所述聚合物主體模製為具有第二厚度來調整所述通道的高度。
  17. 如請求項14所述的製造用於偵測生物靶標內的分析物的元件的方法，其中製造所述頂部組件包括： 將金屬層沈積於所述頂層上； 將光阻層施加至所述金屬層上； 使用金屬蝕刻圖案化所述金屬層；以及 自所述金屬層移除所述光阻層。
  18. 如請求項14所述的製造用於偵測生物靶標內的分析物的元件的方法，其中模製所述聚合物主體包括： 製造具有多個通道的聚(甲基丙烯酸甲酯)（PMMA）模具；以及 使用所述PMMA模具模製所述聚合物主體。
  19. 如請求項14所述的製造用於偵測生物靶標內的分析物的元件的方法，更包括： 製造上部聚(甲基丙烯酸甲酯)（PMMA）模組及下部PMMA模組；以及 密封所述上部PMMA模組與所述下部PMMA模組之間的所述頂部組件、所述聚合物主體以及所述底部組件。
  20. 一種使用生物偵測元件偵測分析物的方法，所述方法包括： 在所述生物偵測元件中的聚合物主體的通道內接收具有所述分析物的生物靶標； 將電壓施加至所述生物偵測元件的參考電極；以及 基於所述生物偵測元件的所述參考電極與生物晶片之間的電流來偵測所述生物靶標內的所述分析物， 其中所述生物偵測元件包括： 頂部組件，包括安置於頂層上的電極；以及 底部組件，包括安置於底層上的生物晶片及安置於所述生物晶片與所述頂部組件之間的聚合物主體，其中所述聚合物主體包含通道且所述電極定位於所述通道內。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6801041B2 (en) * 2002-05-14 2004-10-05 Abbott Laboratories Sensor having electrode for determining the rate of flow of a fluid
US20090242429A1 (en) * 2008-01-07 2009-10-01 Ravil Sitdikov Electrochemical Biosensor
TWI383144B (zh) * 2008-09-23 2013-01-21 Univ Nat Chiao Tung 感測元件、製造方法及其生物檢測系統
US9709560B2 (en) * 2008-09-29 2017-07-18 Intel Corporation Biosensors and biosensing incorporating RF and microwave radiation
US9958443B2 (en) * 2011-10-31 2018-05-01 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Signal enhancement mechanism for dual-gate ion sensitive field effect transistor in on-chip disease diagnostic platform
US8853667B2 (en) * 2011-12-06 2014-10-07 Jain Faquir C Quantum dot gate FETs and circuits configured as biosensors and gene sequencers
US20130204107A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-08 The Ohio State University Devices and methods for the rapid and accurate detection of analytes
US10925529B2 (en) * 2015-03-06 2021-02-23 Nerv Technology Inc. System, method, and device for detecting postoperative complications
US20180095067A1 (en) * 2015-04-03 2018-04-05 Abbott Laboratories Devices and methods for sample analysis
US10161901B2 (en) * 2015-12-07 2018-12-25 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Dual gate biologically sensitive field effect transistor
TWI644102B (zh) * 2017-12-18 2018-12-11 友達光電股份有限公司 微流體感測元件及其製作方法
US10502707B1 (en) * 2018-05-31 2019-12-10 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Differential sensing with bioFET sensors
CN112567238A (zh) * 2018-06-22 2021-03-26 洛桑联邦理工学院 用于感测流体中的离子、分子或生物标志物的场效应晶体管器件或传感器

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