TW202228709A - 晶狀硫膽固醇 - Google Patents
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Abstract
本文揭示硫膽固醇之結晶型。該等形式包括結晶型硫膽固醇、晶狀硫膽固醇B型、晶狀硫膽固醇C型。進一步提供用於製備晶狀硫膽固醇之過程、包含晶狀硫膽固醇之醫藥組成物、包含投予晶狀硫膽固醇(包指晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和/或晶狀硫膽固醇C型)之治療方法。
Description
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年10月12日提交之美國臨時申請案63/090,619號的優先權，該申請案以引用方式併入本文。
先前已表明核膽固醇代謝物，(3S,8S,9S, 10R,13R,14S,17R)-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-硫醇(“硫膽固醇(Thiocholesterol)”)減少脂質生物合成並增加膽固醇分泌和降解，且可用於治療和預防高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及與脂肪累積和發炎相關之病況(例如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性腎損傷(AKI))、急性肺損傷(ALI)、多器官損傷、代謝失調/疾病、糖尿病、牛皮癬(psoriasis)和動脈粥樣硬化)。
身體使用膽固醇來製造和修復細胞膜，及合成類固醇激素和維生素D，並在肝臟中轉化為膽汁酸。膽固醇有外源性和內源性來源二種。美國人平均每天消耗約450 mg膽固醇並在肝臟和其他組織中另外產生500至1,000 mg。另一來源為每天有500 mg至1,000 mg膽汁膽固醇分泌入腸道中，而約50%被再吸收(肝腸循環)。
高血脂濃度(高膽固醇血症和高三酸甘油酯血症)與膽固醇累積在動脈壁中有關，且可能導致NAFLD和動脈粥樣硬化。為動脈粥樣硬化特徵之斑塊會抑制血流並促進血塊形成，且最終可經由心臟病發作和/或中風而導致死亡或嚴重殘疾。現已發展出多種用於治療高脂血症之治療劑且已由醫生廣開處方。不幸的是，只有約35%之患者對當前可用的療法有反應。
非酒精性脂肪肝(NAFLD)為美國最常見之肝臟疾病。該病況與肥胖、第Ⅱ型成人發病型糖尿病、坐式生活型態(sedentary lifestyle)和高脂肪飲食有關。當採取適當之治療步驟時，早期之NAFLD，脂肪肝可能是可逆轉的。然而，若不加以控制，其可進展為更難以治療之肝細胞發炎(非酒精性脂肪性肝炎或NASH)。若不進行治療，NASH可導致肝組織不可逆的結疤(脂肪壞死)，並有可能引肝硬化、肝功能衰竭和肝癌。
例如，晶狀固體通常較非晶狀無定形固體更利於加工、儲存和穩定。然而，能量學可能不利於隨時形成合適之結晶型固體，且多晶型可能使產生特定之活性製藥成分的穩定晶狀固體不切實際。本文中，本發明者揭示晶狀硫膽固醇。
於本揭示之一些態樣中，提供晶狀硫膽固醇。
於本揭示之其他態樣中，提供穩定之晶狀硫膽固醇。
於本揭示之另外的態樣中，提供晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和晶狀硫膽固醇C型。
再於本揭示之另外的態樣中，提供晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和晶狀硫膽固醇C型中二或更多者之混合物。
於本揭示之其他態樣中，提供治療或預防高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及與脂肪累積和發炎相關之病症，例如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性腎損傷(AKI)、急性肺損傷(ALI)、多器官損傷、代謝失調/疾病、糖尿病、牛皮癬、或動脈粥樣硬化中一或多者之方法；該方法包含對有其需要之患者投予有效量的晶狀硫膽固醇之化合物或其醫藥組成物。
於本揭示之進一步態樣中，提供包含晶狀硫膽固醇和至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
於本揭示之進一步態樣中，提供包含晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型、晶狀硫膽固醇C型中二或更多者之混合物和至少一種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
於本揭示之更進一步的態樣中，提供晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和晶狀硫膽固醇C型中一或多者，及視需要地，一或多種醫藥上可接受之賦形劑於治療宿主哺乳動物的用途，該宿主哺乳動物患有下列疾病：高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及與脂肪累積和發炎相關之疾病，例如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性腎損傷(AKI)、急性肺損傷(ALI)、多器官損傷、代謝失調/疾病、糖尿病、牛皮癬或動脈粥樣硬化。
再於本揭示之另外的態樣中，提供用於製造晶狀硫膽固醇之過程，諸如晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和晶狀硫膽固醇C型為藉由該等過程製造之晶狀硫膽固醇。
於本揭示之另外的態樣中，提供穩定之晶狀硫膽固醇，包括晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和晶狀硫膽固醇C型。
於本揭示之進一步態樣中，提供用於作為藥物之晶狀硫膽固醇、或晶狀硫膽固醇之混合物、或醫藥組成物。
於本揭示之另外的態樣中，提供用於治療或預防下列一或多者之方法中的晶狀硫膽固醇、或晶狀硫膽固醇之混合物、或晶狀硫膽固醇之醫藥組成物：高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及與脂肪累積和發炎相關之病症，例如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性腎損傷(AKI)、急性肺損傷(ALI)、多器官損傷、代謝失調/疾病、糖尿病、牛皮癬、或動脈粥樣硬化。
實施例
1-
晶狀硫膽固醇
A
型之用途
使用硫膽固醇篩選活性並根據實施例2製備。藉由x-射線粉末繞射(XRPD)來鑑定該批次為晶狀硫膽固醇A型。晶狀硫膽固醇A型之XRPD繞射圖可在圖1中找到。
實施例
2-
晶狀硫膽固醇
A
型之製備方法
在0℃下，將四溴化碳(25.7g，77.6 mmol)加入在二氯甲烷(200 mL)中之膽固醇(20.0 g，51.7 mmol)和三苯膦(20.4 g，77.6 mmol)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌10小時。使用己烷(100 mL)稀釋該混合物，並通過矽膠墊過濾。以己烷進一步洗滌該矽膠墊。將濾液濃縮以提供(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-溴-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲(33.0g，70.3%純，100%)。使用iPrOH(170mL)稀釋(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-溴-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12, 14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲。將硫脲(19.7 g，258 mmol)加入該混合物中，並將該溶液回流48小時。在0℃下，將冰(20.0g)加入該混合物中並過濾該混合物。以丙酮/水(400ml)、丙酮(10.0mL)和己烷(200ml)之2:1的混合物洗滌該固體並在減壓下乾燥之，以形成呈固體形式之[胺基-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氫硫基]亞甲基]銨；溴化物(25.7 g，95%)。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.01 (d, J = 79.8 Hz, 4H), 5.40 (s, 1H), 3.63 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 12.6, 7.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 0.75 (m, 33H), 0.66 (s, 3H)。
在0℃下，將NaOH(5.86g，147mmol)加入在EtOH(400ml)中之[胺基-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14, 15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氫硫基]亞甲基]銨；溴化物(25.7g，48.9mmol)的溶液中。將該混合物在22℃攪拌4小時，並以HCl(1M，在水中)中和之(pH 7)。使用己烷(3×300mL)萃取水相，並使用水(300mL)洗滌該合併之有機相、乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮之。將殘餘物通過矽膠過濾，以己烷和EtOAc(9:1)洗提之，並將濾液濃縮以提供呈固體形式之標題化合物(14.1g，71%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.70 (m, 5H), 1.60 - 0.74 (m, 34H), 0.60 (s, 3H)。
實施例
3-
晶狀硫膽固醇
B
型之製備方法
將在1mL二氯甲烷(DCM)中之含有38.3 mg來自實施例2的硫膽固醇之澄清溶液通過0.2-μm尼龍過濾器過濾入1-dram閃爍瓶中。以鋁箔密封該小瓶開口，使用大頭針刺穿一次，以令溶液在周圍條件下蒸發至乾。
實施例
4-
晶狀硫膽固醇
C
型之製備方法
將在1ml二乙醚中之含有46.1mg來自實施例2的硫膽固醇批次之澄清溶液通過0.2-μm尼龍過濾器過濾入1-dram閃爍瓶中。以鋁箔密封該小瓶開口，使用大頭針刺穿一次，以令溶液在周圍條件下蒸發至乾。
實施例
5-
篩選方法
冷卻和緩慢冷卻
在選定之溶劑或溶劑/抗溶劑系統中製備溶液。將這些溶液在冰箱內低於室溫下冷卻不同的期間，以試圖誘導成核。記錄是否存有固體。當觀察到足以用於分析之量的固體時，進行物質之分離。若數量不足，則在冷凍庫中執行進一步冷卻。將樣品以濕粉或乾粉形式分離出以用於分析。
快速蒸發
在選定之溶劑中製備溶液，並在加入等分試樣之間攪拌以協助溶解。藉由目測觀察判斷，一旦混合物達到完全溶解時，將溶液通過0.2μm尼龍過濾器過濾，並允許在周圍溫度下，在未加蓋之小瓶中蒸發，或在周圍環境下，在氮氣下蒸發。將形成之固體分離出以用於評估。
加熱
將樣品在熱板上加熱以評估可能之由熱引起之轉化並將來自該熔體之物質再結晶化。
漿液
藉由在指定之溶劑中加入足夠之固體，從而存在過量之固體來製備溶液。然後將混合物在密封之小瓶中，在周圍溫度或升高之溫度下攪拌。在指定之時間量後，將固體分離出以進行分析。
實施例
6-
儀器分析技術
差示掃描量熱法(DSC)
使用梅特勒-托利多(Mettler-Toledo DSC3+)差示掃描量熱儀進行DSC。使用銦、錫和鋅進行tau滯相(tau lag)調整。以辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫和鋅調整溫度和焓。然後以辛烷、水楊酸苯酯、銦、錫和鋅驗證該調整。將樣品置入密封的DSC鋁盤中並準確地記錄重量。然後將該盤插入DSC槽(cell)中。將配置為樣品盤之稱重的鋁盤放置在槽的參考側。在分析之前將盤蓋刺穿。以10℃/分鐘，在-30℃至250℃之間對樣品進行分析。
動態蒸汽吸附/解吸附(DVS)
在Surface Measurement System DVS Intrinsic儀器上收集自動蒸汽吸附(VS)數據。樣品在分析前未經乾燥。在氮氣吹掃下，在5%至95%RH之範圍內，以10% RH增量來收集吸附和解吸附數據。用於分析之平衡標準為5分鐘內重量變化少於0.0100%，最長平衡時間為3小時。數據未針對樣品之初始水分含量進行校正。
偏光顯微鏡
使用Motic SMZ-168進行偏光顯微鏡檢查。使用10倍物鏡，在0.75至5.0x放大倍率下，使用正交偏光鏡(crossed polarizer)觀察每個樣品。
質子NMR光譜法
使用Avance 600 MHz NMR分光計獲得溶液NMR光譜。藉由將約略稱量之樣品溶解在含有TMS之CDCl3中來製備樣品。數據採集參數顯示在本報告之數據部分的第一個光譜圖中。
熱重(Thermogravimetric)分析(TGA)
使用梅特勒-托利多TGA/DSC3分析儀進行TG分析。使用銦、錫和鋅進行溫度和焓調整，然後使用銦驗證。使用草酸鈣驗證平衡。將樣品放置在開放的鋁盤中。將該盤密封，刺穿蓋子，然後插入TG爐中。將配置為樣品盤之稱重的鋁盤放在參考平台上。將爐在氮氣下加熱。將每個樣品以10℃/分鐘從周圍溫度加熱至350℃。雖然溫度紀錄圖係按參考溫度(x軸)繪製，但結果係按樣品溫度報告。
實施例7-對晶狀硫膽固醇A型和晶狀硫膽固醇B型收集之單晶數據
本報告中之標準不確定度係以晶體括號符號表示，例如0.123(4)相當於0.123 ± 0.004。使用Mercury和來自單晶結構之原子坐標、空間群和晶胞參數來產生Cu射線之計算的x-射線粉末繞射圖式。使用Mercury製備原子位移橢球圖。原子係由50%概率之異向性熱橢球體(anisotropic thermal ellipsoid)表示。
晶狀硫膽固醇A型
由擬合殘差
R為0.0746(7.46%)表明所得之結構的質量中等。在2%至6%範圍內之
R因子被認為是最可靠的測定結構。雖然該結構之整體質量不在此範圍內，但該數據質量足以確定此結構中之硫膽固醇的分子構形和不對稱單元之含量。
數據收集
將尺寸約為0.2×0.11×0.04 mm
3之無色塊以隨機取向安裝在聚合物環上。在配備銅陽極微焦距密封之X-射線管(Cu
Kα λ=1.54184Å)和Dectris Pilatus3 R 200K混合式像素陣列探測器之Rigaku SuperNova繞射儀上進行初步檢查並收集數據。
用於數據收集的晶胞常數和取向矩陣係使用在3.9070°＜θ＜72.6080°範圍內之具有6257個反射的設置角度，從最小平方細化獲得。藉由程式CrysAlisPro測定之空間群為
P2
12
12
1(國際表19號)。
在室溫下收集數據至最大繞射角(2θ)為156.188°。
資料縮減
使用CrysAlisPro將數據框整合。共收集26719個反射，其中14363個為獨特的。將洛倫茲(Lorentz)和極化校正應用在數據上。Cu
Kα射線之線性吸光係數為1.165 mm
-1。應用使用CrysAlisPro之經驗吸光校正。透射係數係在0.892至1.000之範圍內。取等效反射之強度的平均值。基於強度之平均一致性因子為4.76%。
結構求解與細化
使用Shelxt，藉由直接方法解析該結構。在隨後之差值傅立葉合成(difference Fourier synthesis)中定位剩餘之原子。使用Shelxl-2014細化結構。在細化中包含氫原子，但將氫原子限制在與其鍵合之原子上。藉由將函數最小化在全矩陣最小平方法中細化該結構：
其中權重
w之定義為1/[σ
2(
F
o 2)+(0.1298
P)
2]，其中
P=(
F
o 2+2
F
c 2)/3。
散射因子係從“晶體學國際表格”取得。在用於細化之14363個反射中，僅使用強度大於其不確定度二倍[
I＞2σ(
I)]的反射，7471，來計算擬合殘差
R。最終之細化週期包括775個可變參數、0限制，並與各別之未加權及加權之一致因子匯合：
單位重量觀測值(擬合優度)之標準差為0.98。最終差值傅立葉中的最高峰的電子密度為0.250 e/Å
3。最小負峰之數值為-0.180 e/Å
3。
晶狀硫膽固醇B型
由擬合殘差
R為0.0591(5.91%)表明獲得之結構質量高。在2%至6%範圍內之
R因子被認為是最可靠之測定的結構。
數據收集
將尺寸約0.55×0.43×0.06 mm
3之無色板以隨機取向安裝在聚合物環上。在配備銅陽極微焦距密封之X-射線管(Cu
Kα λ=1.54184Å)和Dectris Pilatus3 R 200K混合式像素陣列探測器之Rigaku SuperNova繞射儀上進行初步檢查和數據收集。
使用在4.4160°＜θ＜75.0730°範圍內之具有2717個反射的設置角度，從最小平方細化獲得用於數據收集的晶胞常數和取向矩陣。藉由程式CrysAlisPro測定之空間群為
P2
1(國際4號)。
在室溫下收集數據至最大繞射角(2θ)為154.616°。
資料縮減
使用CrysAlisPro將數據框整合。共收集5888個反射，其中3694個為獨特的。將洛倫茲和極化校正應用在該數據。Cu
Kα射線之線性吸光係數為1.146 mm
-1。應用使用CrysAlisPro之經驗吸光校正。透射係數範圍在0.678至1.000。應用次級消光校正。在最小平方法中細化之最終係數為0.0055(17)(以絕對單位表示)。取等效反射之強度的平均值。基於強度之平均一致性因子為2.4%。
結構求解與細化
使用Shelxt藉由直接方法解析該結構。在隨後之差值傅立葉合成中定位剩餘之原子。使用Shelxl-2014細化結構。在細化中包含氫原子，但將氫原子限制在與其鍵合之原子上。藉由將函數最小化在全矩陣最小平方法中細化該結構：
其中權重
w之定義為1/[σ
2(
F
o 2)+(0.1285
P)
2+(0.0103
P)]，其中
P=(
F
o 2+2
F
c 2)/3。
散射因子係從“晶體學國際表格”取得。在用於細化之3694個反射中，僅使用強度大於其不確定度二倍[
I＞2σ(
I)]的反射，2478，來計算擬合殘差
R。最終之細化週期包括260個可變參數、1限制，並與各別之未加權和加權一致因子匯合：
單位重量觀測值(擬合優度)之標準差為1.08。最終差值傅立葉中的最高峰之電子密度為0.172 e/Å
3。最小負峰之值為-0.128 e/Å
3。
實施例
7-X-
射線粉末繞射
(XRPD)
傳輸
使用Cu射線之入射光束，藉由PANalytical X'Pert PRO MPD或PANalytical Empyrean繞射儀收集X-射線粉末繞射圖式，該Cu射線之入射光束係利用長、細焦距來源產生。使用橢圓式分級之多層鏡將Cu Kα X-射線通過試樣聚焦在檢測器上。在分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640e)以驗證觀察到之Si 111峰的位置與NIST認證之位置一致。將樣品之試樣夾在3μm厚之薄膜之間並在傳輸幾何圖形中分析。使用波束終止器、短防散射擴散和防散射刀刃來將由空氣產生之背景最小化。使用用於入射光束和繞射光束之Soller狹縫將來自軸向發散的展寬和不對稱性最小化。使用距離試樣240 mm之掃描位置敏感性檢測器(X'Celerator)和Data Collector軟體v.5.5版收集繞射圖式。數據採集參數列於本報告之數據部分中所顯示的各圖式之圖像中。無論使用何種儀器，所有圖像之儀器均標示X'Pert PRO MPD。
反射幾何圖形
使用Cu K
α射線的入射光束，藉由PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀收集x-射線粉末繞射圖式，該Cu K
α射線的入射光束係利用長、細焦距來源和鎳過濾器產生。繞射儀係使用對稱性Bragg-Brentano幾何學來配置。在分析之前，分析矽試樣(NIST SRM 640e)以驗證觀察到之Si 111峰的位置與NIST認證位置一致。將樣品之試樣製備成以矽零背景基質為中心的薄圓形層。使用防散射狹縫(SS)將由空氣產生之背景最小化。使用用於入射光束和繞射光束之Soller狹縫將來自軸向發散之展寬最小化。使用距離樣品240 mm之掃描位置敏感性檢測器(X'Celerator)和Data Collector軟體5.5版收集繞射圖式。各圖式之數據採集參數顯示在本報告數據部分之圖像上方，包括發散狹縫(DS)和入射光束SS。
[圖1]為晶狀硫膽固醇A型之精選峰x-射線粉末繞射圖。
[圖2]為晶狀硫膽固醇B型之精選峰x-射線粉末繞射圖。
[圖3]為晶狀硫膽固醇C型之精選峰x-射線粉末繞射圖。
[圖4]為晶狀硫膽固醇A型之原子位移橢球圖。
[圖5]為晶狀硫膽固醇A型之DSC溫度記錄圖。
[圖6]為晶狀硫膽固醇A型之DVS圖。
[圖7]為晶狀硫膽固醇B型之原子位移橢球圖。
[圖8]為晶狀硫膽固醇B型之DSC溫度記錄圖。
詳細描述
晶狀硫膽固醇很容易藉由x-射線粉末繞射進行分析。x-射線粉末繞射圖式為°2θ(繞射角)表示在x軸上，而強度表示在y軸上之x-y圖。該圖式含有可用於表徵晶狀硫膽固醇之峰。該等峰通常由其在x軸上之位置表示和指代。除另有規定外，否則峰係藉由彼等在x軸上之位置指代，而非由彼等在y軸上之強度指代。
來自x-射線粉末繞射之數據可以多種方式使用來表徵晶型。例如，來自繞射儀的整個x-射線粉末繞射圖式輸出可用於表徵晶狀硫膽固醇。然而，該等數據之較小子集亦可，且通常適合用於表徵晶狀硫膽固醇。例如，來自該等圖式之一或多個峰的集合可用於表徵晶狀硫膽固醇。從圖3中可知，晶狀硫膽固醇C型在約2.6°2θ處有一個峰。晶狀硫膽固醇A型(圖1)和晶狀硫膽固醇B型(圖2)之x-射線粉末繞射圖式在約2.6°2θ處沒有峰。因此，在約2.6°2θ處之峰可用於表徵晶狀硫膽固醇C型。
於一些實施態樣中，可使用多於一種固體形式所共有之數據來表徵該等形式之集合。例如，在約15.6°2θ處之峰為晶狀硫膽固醇A型和晶狀硫膽固醇B型所共有，且由於其係在晶狀硫膽固醇C型之x-射線粉末繞射圖式中的一個峰(15.5°2θ)之0.2°2θ內，其亦可被視為晶狀硫膽固醇C型所共有者。因此，介於約15.5°2θ和15.6°2θ之間的峰可用於表徵晶狀硫膽固醇。晶狀硫膽固醇還有其他共有的峰，諸如介於約5.3°2θ(晶狀硫膽固醇C型)和約5.7°2θ(晶狀硫膽固醇B型)之間的峰。因此，介於約5.3°2θ和約5.7°2θ之間的峰可用於表徵除晶狀硫膽固醇A型之外的晶狀硫膽固醇。同樣的，介於約14.9°2θ(晶狀硫膽固醇C型)和約15.0°2θ(晶狀硫膽固醇A型)之間的峰可用於表徵除晶狀硫膽固醇B型之外的晶狀硫膽固醇。
本申請案中，所有報告之峰值係使用Cu-Kα射線，以°2θ表示，例如，如實施例7中之說明。實際上，通常甚至可使用單一x-射線粉末繞射峰來表徵該等結晶型。當本文之晶狀硫膽固醇係藉由x-射線粉末繞射圖式之“一或多個峰”來表徵且列出該等峰時，其通常意味著可使用所列之該等峰的任何組合來表徵晶狀硫膽固醇。此外，x-射線粉末繞射圖式中存有其他峰的事實通常不會否定或以其他方式限制表徵。
除了峰強度之變異性外，x軸上之峰的位置亦可能有變異。然而，當報告峰之位置以用於表徵目的時，通常可考慮該變異性。沿著x軸之峰的位置中的該等變異性可能源自多種來源(例如樣品製備、粒度、水分含量、溶劑含量、儀器參數、數據分析軟體和樣品取向)。例如，在不同條件下製備之為相同結晶物質的樣品可能會產生略有不同之繞射圖且不同的x射線儀器可能使用不同之參數進行操作，而這些可能導致來自相同結晶型固體之繞射圖式略有不同。
由於該等變異性來源，以°2θ表示之峰值前面普遍使用“約”字來敘述x-射線繞射峰。為了本文報告之數據，該數值通常±0.2°2θ。此通常意味著在維護良好之儀器上，人們預期於測量峰時的變異性為±0.2°2θ或更小。除另有規定外，本文所引用之x-射線粉末繞射峰通常以此±0.2°2θ之變異性報告，且除非上下文中另外指明，通常意圖以該等變異性報告，無論本文中何時揭示、不論是否出現“約”字。例如，根據儀器類型和校準，儀器之變異性可能小於±0.2°2θ。因此，於某些實施態樣中，峰值或峰值小組中之變異性為±0.1°2θ，或甚至為±0.05°2θ，而非±0.2°2θ。
熱方法為另一種典型之表徵固體形式(諸如鹽)的技術。相同化合物之不同多晶型物通常具有不同的吸熱事件，諸如當藉由差示掃描量熱法測量時。該等事件可包括融化。如同藉由任何分析技術，熔點測定亦受制於變異性。除儀器變異性之外，常見之變異性來源係由於依數性(colligative property)，諸如正在測量熔點之樣品中存有其他固體形式或其他雜質。常見之熱測量的變異性為約±1℃。因此，除非另有規定，當關於熔點使用時，術語“約”包括±1℃之變異性。
硫膽固醇具有下列化學結構：
本揭示使用術語“型”來識別晶狀硫膽固醇之不同結晶型。形式上之差異可從結構，諸如x-射線粉末繞射；性質，諸如吸濕性或熱行為；和/或此二者看出。使用術語“A型”時意指晶狀硫膽固醇A型。同樣地，“B型”意指晶狀硫膽固醇B型。類似地，“C型”意指晶狀硫膽固醇C型。
藉由偏光顯微鏡和x-射線粉末繞射中一或多者觀察所產生之固體。基於對與顯示出獨特之晶狀x-射線粉末繞射圖式的物質相關之峰的目視檢查來給予該等物質本揭示所發表之定名。
表1總結在晶狀硫膽固醇A型上執行之一些實驗以獲得本揭示中報告的晶狀硫膽固醇形式，即，與實施例1和實施例5相關的那些實驗。
表1中之時間、溫度和濕度為近似值。當藉由具有交叉偏振之偏振光顯微鏡觀察樣品時，“觀察”欄中之術語“B”意指雙折射。“結果”欄中提供之數值為x-射線粉末繞射圖式中其他未知峰的峰位置。使用基於溶劑之方法，採用表1中發表之多種溶劑和條件來篩檢晶狀硫膽固醇。使用溶劑或溶劑混合物之方法包括，例如冷卻溶液、蒸發、添加反溶劑和懸浮液(漿液)。舉一些可能實例，這些方法之變化可包括溶劑、溶劑混合物、反溶劑、溫度、冷卻速率、濃度、添加速率及混合順序的變化。
本文報導硫膽固醇之多種晶型，包括穩定之晶型。這些為晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和晶狀硫膽固醇C型。本揭示中，“穩定”係指在指定的一套條件下該形式不容易與另一種形式互相轉化。當比較形式時，術語“熱力學穩定”意指從熱力學角度來看，一種形式在熱力學上較另一種形式更穩定時意指其能量較低。這不一定與形式之間的轉化速率有關，因為形式之間的活化能量可能足夠高，而使得熱力學上亞穩態形式足夠穩定，但有價值。例如，與石墨相比較，金剛石為碳之亞穩態形式，但足夠穩定而具有商業價值。然而，當暴露於某些條件時，亞穩態形式可很容易地轉化。因此，在一套條件(例如濕度)下穩定之形式在另一套條件下可能不穩定。在許多實施態樣中，提供晶狀硫膽固醇，包括穩定之晶狀硫膽固醇。
於許多實施態樣中，提供晶狀硫膽固醇A型。晶狀硫膽固醇A型之製備方法闡述於實施例2中。硫膽固醇可依實施例1中之說明來提供。晶狀硫膽固醇A型之x-射線粉末繞射圖式說明於圖1中，圖1中亦指明具體識別之峰。表2亦顯示圖1中經鑑定之峰。
晶狀硫膽固醇A型為無水且非吸濕性，起始熔點溫度為約90℃。晶狀硫膽固醇A型可藉由各種分析技術表徵，包括藉由x-射線粉末繞射法。晶狀硫膽固醇A型或其部分之x-射線粉末繞射圖式可用於鑑定晶狀硫膽固醇A型。晶狀硫膽固醇A型含有各種x-射線粉末繞射峰，這些峰可單獨或一起協助鑑定A型之存在。例如，於許多實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由包含在約4.5°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式來表徵。x-射線粉末繞射圖式亦可進一步包含，例如在約8.4°2θ和約11.0°2θ處的一或多個峰。於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由包含在約4.5°2θ處之峰和在約8.4°2θ、約10.1°2θ、約11.0°2θ、約13.4°2θ、約14.0°2θ、約15.0°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ、和約19.7°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式來表徵。於許多實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由在約10.1°2θ處之峰來表徵。於許多實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由在約11.0°2θ和約15.0°2θ處之峰來表徵。於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由下列群組表徵(i)在約10.1°2θ處之x-射線粉末繞射峰和在約4.5°2θ、約8.4°2θ、約11.0°2θ、約12.2°2θ、約15.0°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ、和約19.7°2θ處之一個多個峰和/或(ii)在約11.0°2θ和約15.0°2θ處的二個x-射線粉末繞射峰和在約4.5°2θ、約8.4°2θ、約10.0°2θ、約12.2°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ、和約19.7°2θ處之一個多個峰。於其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由基本上與圖1中所發現者相同之x-射線粉末繞射圖式表徵。
於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由下列群組表徵(i)包含在約4.5°2θ處之峰、在約11.0°2θ處之峰、和在約15.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(ii)包含在約4.5°2θ處之峰、在約11.0°2θ處之峰、在約15.0°2θ處之峰、在約15.6°2θ處之峰、和在約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(iii)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、和在約11.4°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(iv)包含在約4.5°2θ處之峰、在約8.4°2θ處之峰、和在約10.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(v)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、在約13.4°2θ處之峰、和在約14.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(vi)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、在約13.4°2θ處之峰、和在約15.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(vii)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、在約13.4°2θ處之峰、在約15.0°2θ處之峰、和在約15.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(viii)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、在約15.0°2θ處之峰、在約15.6°2θ處之峰、和在約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(ix)包含在約4.5°2θ處之峰、在約15.0°2θ處之峰、在約15.6°2θ處之峰、在約16.6°2θ處之峰、在約17.9°2θ處之峰、和在約19.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
本文報導晶狀硫膽固醇A型的單晶結構且其亦可用於表徵A型。結果呈現於下列表3中。
於許多實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型具有斜方晶系(orthorhombic crystal system)。於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型具有空間群P2
12
1。根據單晶結構分析，晶狀硫膽固醇A型之計算的密度為約1.048g/cc。於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型具有下列近似晶胞參數：a=約9.13Å、b=約23.81Å、c=約35.21Å、α=90°、β=90°、γ=90°，其中晶胞體積為約7654Å
3。於晶狀硫膽固醇A型之x-射線粉末繞射圖式中，介於約2.0°2θ和約3.5°2θ之間有一個寬而弱的峰，此與晶狀硫膽固醇A型無關。圖4中可找到晶狀硫膽固醇A型之原子位移橢球圖。
圖5顯示晶狀硫膽固醇A型之DSC溫度記錄圖。其表明起始熔點溫度在約90℃。晶狀硫膽固醇A型之DVS圖顯示於圖6中，其表明晶狀硫膽固醇A型具有低吸濕性。如圖6所示，在DVS循環期間僅觀察到小的重量變化(0.25%)，而藉由x-射線粉末繞射法鑑定出從DVS實驗中回收之物質為晶狀硫膽固醇A型。
晶狀硫膽固醇A型可藉由90℃之熔點起始溫度及結合x-射線粉末繞射數據來表徵。例如，晶狀硫膽固醇A型可藉由90℃之熔點起始溫度和包含在約4.5°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式來表徵。於其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由90℃之熔點起始溫度和包含在約8.4°2θ、約11.0°2θ、約13.4°2θ、約14.0°2θ、約15.0°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ和約19.7°2θ處之一或多個x-射線粉末繞射峰來表徵。於其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由約90℃之熔點起始溫度和在約10.0°2θ處之x-射線粉末繞射峰，或在約11.0°2θ和約15.0°2θ處的二個x-射線粉末繞射峰來表徵。在這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由約90℃之熔點起始溫度和(i)在約10.0°2θ處之x-射線粉末繞射峰和在約4.5°2θ、約8.4°2θ、約11.0°2θ、約12.2°2θ、約15.0°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ和約19.7°2θ處之一或多個峰，和/或(ii)在約11.0°2θ和約15.0°2θ處之二個x-射線粉末繞射峰，以及在約4.5°2θ、約8.4°2θ、約10.0°2θ、約12.2°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ、和約19.7°2θ處之一或多個峰來表徵。
於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇A型可藉由約90℃之熔點起始溫度和下列各項表徵：(i)包含在約4.5°2θ處之峰、在約11.0°2θ處之峰、和在約15.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(ii)包含在約4.5°2θ處之峰、在約11.0°2θ處之峰、在約15.0°2θ處之峰、在約15.6°2θ處之峰、和在約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(iii)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、和在約11.4°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(iv)包含在約4.5°2θ處之峰、在約8.4°2θ處之峰、和在約10.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(v)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、在約13.4°2θ處之峰、和在約14.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(vi)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、在約13.4°2θ處之峰、和在約15.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(vii)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、在約13.4°2θ處之峰、在約15.0°2θ處之峰、和在約15.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(viii)包含在約4.5°2θ處之峰、在約10.0°2θ處之峰、在約15.0°2θ處之峰、在約15.6°2θ處之峰、和在約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(ix)包含在約4.5°2θ處之峰、在約15.0°2θ處之峰、在約15.6°2θ處之峰、在約16.6°2θ處之峰、在約17.9°2θ處之峰、和在約19.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
進一步揭示基本上純的晶狀硫膽固醇A型。如本文所述，“基本上純的”通常係指本文之形式中除了可能之微量外，不存在任何可察覺量之其他形式的晶狀硫膽固醇。微量之實例包括相對於存在之晶狀硫膽固醇的總量(按重量測量)而言總共不超過約10%、5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、0.1%、或更少。
於許多實施態樣中，提供晶狀硫膽固醇B型。實施例3闡述晶狀硫膽固醇B型之製備方法。晶狀硫膽固醇B型之x-射線粉末繞射圖式說明於圖2和表4中，其亦指明具體識別之峰。
晶狀硫膽固醇B型為無水的，起始熔點溫度為約80℃。根據表1和實施例3製備晶狀硫膽固醇B型。晶狀硫膽固醇之晶狀硫膽固醇B型可藉由各種分析技術表徵，包括藉由x-射線粉末繞射法表徵。晶狀硫膽固醇B型或其部分之x-射線粉末繞射圖式可用於鑑定B型。晶狀硫膽固醇B型含有各種x-射線粉末繞射峰，該x-射線粉末繞射峰可單獨或一起協助鑑定B型之存在。例如，於許多實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型可藉由包含在約5.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式來表徵。x-射線粉末繞射圖式亦可進一步包含，例如在約8.2°2θ和約14.3°2θ處之一或多個峰。於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型可藉由包含在約5.7°2θ處之峰和在約8.2°2θ、約11.1°2θ、約12.3°2θ、約13.0°2θ、約14.3°2θ、約15.6°2θ、約16.2°2θ、和約18.8°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式來表徵。
於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型可藉由下列各項表徵：(i)包含在約5.7°2θ處之峰、在約8.2°2θ處之峰、在約14.3°2θ處之峰、在約16.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(ii)包含在約5.7°2θ處之峰、在約8.2°2θ處之峰、在約11.1°2θ處之峰、在約13.0°2θ處之峰、和在約14.3°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
本文報導晶狀硫膽固醇B型的單晶結構，其亦可用於表徵B型。結果呈現於下列表5中，而圖7為原子位移橢球圖。
於許多實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型具有單斜晶系。於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型具有空間群P2
1。根據單晶結構分析，晶狀硫膽固醇B型具有約1.032g/cc之計算的密度。於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型具有下列近似晶胞參數：a=約11.04Å，b=約7.56Å，c=約16.03Å，α=90°，β=104.24°，γ=90°，其晶胞體積為約1296Å
3。於其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型可藉由與圖2中所發現者基本上相同之x-射線粉末繞射圖式表徵。
圖8中顯示晶狀硫膽固醇B型之DSC溫度記錄圖。其表明起始熔點溫度為約80℃。晶狀硫膽固醇B型可藉由80℃之熔點起始溫度表徵。其亦可藉由約80℃之起始熔點溫度並結合x-射線粉末繞射數據表徵。例如，晶狀硫膽固醇B型可藉由約80℃之起始熔點溫度和包含在約5.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式表徵。於其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型可藉由約80℃之起始熔點溫度和包含在約5.7°2θ處之峰和在約8.2°2θ、約11.1°2θ、約13.0°2θ、約14.3°2θ、約15.6°2θ、約16.2°2θ和約18.8°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式來表徵。
於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇B型可藉由約80℃之熔點起始溫度和下列各項表徵：(i)包含在約5.7°2θ處之峰、在約8.2°2θ處之峰、在約14.3°2θ處之峰、和在約16.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式；或(ii)包含在約5.7°2θ處之峰、在約8.2°2θ處之峰、在約11.1°2θ處之峰、在約13.0°2θ處之峰、和在約14.3°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
進一步揭示基本上純的晶狀硫膽固醇B型。如本文所述，“基本上純的”通常係指本文之形式中除了可能之微量外，不存在任何可察覺量之其他形式的晶狀硫膽固醇。微量之實例包括相對於存在之晶狀硫膽固醇的總量(按重量測量)而言總共不超過約10%、5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、0.1%、或更少。
相對於晶狀硫膽固醇B型，晶狀硫膽固醇A型表現出較高之晶體密度和熔融始點(具有較高之融合熱)；此表明晶狀硫膽固醇A型在熱力學上較晶狀硫膽固醇B型更穩定。
於許多實施態樣中，提供晶狀硫膽固醇C型。實施例4闡述晶狀硫膽固醇C型之製備方法。晶狀硫膽固醇C型之x-射線粉末繞射圖式說明於圖3和表6中，其亦指明具體識別之峰。
C型為硫膽固醇之結晶型且可能為無水的。其係根據表1以及實施例4製備。硫膽固醇C型可藉由各種分析技術表徵，包括藉由x-射線粉末繞射表徵。晶狀硫膽固醇C型或其部分之x-射線粉末繞射圖式可用於鑑定C型。晶狀硫膽固醇C型含有各種x-射線粉末繞射峰，這些峰可單獨或一起協助鑑定C型之存在。例如，於許多實施態樣中，晶狀硫膽固醇C型可藉由包含在約2.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式來表徵。x-射線粉末繞射圖式亦可進一步包含，例如在約5.3°2θ、約7.2°2θ、約14.6°2θ、和約14.9°2θ處之一或多個峰。於其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇C型可藉由在約7.2°2θ處之峰來表徵。於這些和其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇C型可藉由包含在約7.2°2θ處之峰和在約2.6°2θ、約5.3°2θ、約14.6°2θ、和約14.9°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式來表徵。於其他實施態樣中，晶狀硫膽固醇C型可藉由與圖3中所發現者基本上相同之x-射線粉末繞射圖式表徵。
進一步揭示基本上純的晶狀硫膽固醇C型。如本文所述，“基本上純的”通常係指本文之形式中除了可能之微量外，不存在任何可察覺量之其他形式的晶狀硫膽固醇。微量之實例包括相對於存在之晶狀硫膽固醇的總量(按重量測量)而言總共不超過約10%、5%、2%、1.5%、1%、0.5%、0.25%、0.1%、或更少。
本揭示之態樣亦包括用於製備硫膽固醇之方法。於一些實施態樣中，該方法包括鹵化膽固醇以產生3β-鹵素-5-膽甾烯；將3β-鹵素-5-膽甾烯與硫脲接觸以產生膽甾烯異硫脲鎓鹽；並將該異硫脲鎓鹽水解以產生硫膽固醇(方案IA)：
於一些實施態樣中，鹵化膽固醇包括令膽固醇與有機磷化合物和鹵素來源接觸。於一些實施態樣中，該有機磷化合物為三苯膦。於其他實施態樣中，該有機磷化合物為1,2-雙(二苯基膦)乙烷(DPPE)。在一些情況下，令催化量之有機磷化合物與膽固醇接觸。在其他情況下，令化學計量之有機磷化合物與膽固醇接觸，諸如0.1當量或更多，諸如0.2當量或更多，諸如0.3當量或更多，諸如0.4當量或更多，諸如0.5當量或更多，諸如0.6當量或更多，諸如0.7當量或更多，諸如0.8當量或更多，諸如0.9當量或更多，諸如1當量或更多，諸如1.1當量或更多，諸如1.2當量或更多，諸如1.3當量或更多，諸如1.4當量或更多，諸如1.5當量或更多，諸如1.6當量或更多，諸如1.7當量或更多，諸如1.8當量或更多，諸如1.9當量或更多，諸如2當量或更多，諸如3當量或更多，諸如4當量或更多，諸如5當量或更多，且包括10當量或更多。於一些實施態樣中，該鹵素來源為烷基鹵化物，諸如四氯化碳、四溴化碳或四碘化碳。在某些情況下，該鹵素來源為四溴化碳。於其他實施態樣中，該鹵素來源為金屬鹵化物，諸如溴化鋰。在一些情況下，令化學計量之鹵素來源與膽固醇接觸，諸如0.1當量或更多，諸如0.2當量或更多，諸如0.3當量或更多，諸如0.4當量或更多，諸如0.5當量或更多，諸如0.6當量或更多，諸如0.7當量或更多，諸如0.8當量或更多，諸如0.9當量或更多，諸如1當量或更多，諸如1.1當量或更多，諸如1.2當量或更多，諸如1.3當量或更多，諸如1.4當量或更多，諸如1.5當量或更多，諸如1.6當量或更多，諸如1.7當量或更多，諸如1.8當量或更多，諸如1.9當量或更多，諸如2當量或更多，諸如3當量或更多，諸如4當量或更多，諸如5當量或更多，且包括10當量或更多。於某些實施態樣中，該方法包括令膽固醇與1.0當量之有機磷化合物和1.0當量之滷素來源接觸。在某些情況下，該方法包括令膽固醇與在四溴化碳中之三苯膦接觸。
鹵化膽固醇可在，諸如從-10℃至40℃變化之溫度下進行，諸如從-5℃至35℃，諸如從0℃至30℃，諸如從10℃至25℃，包括約20℃。於某些實施態樣中，令鹵素來源和有機磷化合物在第一溫度下與膽固醇接觸，並在第二溫度下混合一段預定之期間以產生3β-鹵化之膽甾烯。在一些情況下，第一溫度為範圍從-15℃至15℃之溫度，諸如從-10℃至10℃，諸如從-5℃至5℃，且包括在0℃。在一些情況下，第二溫度為範圍從10℃至30℃之溫度，諸如從15℃至25℃且包括在約20℃。該有機磷化合物和鹵素來源可與膽固醇混合0.5小時或更久，諸如1小時或更久，諸如2小時或更久，諸如3小時或更久，諸如4小時或更久，諸如5小時或更久，諸如6小時或更久，諸如7小時或更久，諸如8小時或更久，諸如9小時或更久，諸如10小時或更久，諸如11小時或更久，且包括12小時或更久。
於實行本方法時，令3β-鹵化之膽甾烯與硫脲接觸以產生膽甾烯異硫脲鎓鹽。於一些實施態樣中，該硫脲為未經取代之硫脲。於其他實施態樣中，該硫脲為經取代之硫脲。於實施態樣中，該硫脲可在，諸如從-15℃至15℃，諸如從-10℃至10℃，諸如從-5℃至5C變化之溫度，且包括0℃之溫度下與3β-鹵化之膽甾烯接觸。可將硫脲與3β-鹵化之膽甾烯混合0.5小時或更久，諸如1小時或更久，諸如2小時或更久，諸如3小時或更久，諸如4小時或更久，諸如5小時或更久，諸如6小時或更久，諸如7小時或更久，諸如8小時或更久，諸如9小時或更久，諸如10小時或更久，諸如11小時或更久，且包括12小時或更久。與3β-鹵化之膽甾烯接觸之硫脲的量可有變化，且可為0.1當量或更多，諸如0.2當量或更多，諸如0.3當量或更多，諸如0.4當量或更多，諸如0.5當量或更多，諸如0.6當量或更多，諸如0.7當量或更多，諸如0.8當量或更多，諸如0.9當量或更多，諸如1當量或更多，諸如1.1當量或更多，諸如1.2當量或更多，諸如1.3當量或更多，諸如1.4當量或更多，諸如1.5當量或更多，諸如1.6當量或更多，諸如1.7當量或更多，諸如1.8當量或更多，諸如1.9當量或更多，諸如2當量或更多，諸如3當量或更多，諸如4當量或更多，諸如5當量或更多，且包括10當量或更多。
為了產生硫膽固醇，將該膽甾烯異硫脲鎓水解。於一些實施態樣中，該膽甾烯異硫脲鎓鹽係在鹼之存在下水解，隨後以酸水溶液處理。於一些實施態樣中，該鹼為金屬氫氧化物鹼，諸如氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、甲醇鈉或甲醇鉀。可將該膽甾烯異硫脲鎓鹽範圍從-10℃至30℃(諸如10℃至25℃，且包括約20℃)之溫度下與鹼接觸。於某些實施態樣中，令該鹼在第一溫度下與膽甾烯異硫脲鎓鹽接觸並在第二溫度下混合一段預定之期間。在一些情況下，第一溫度為範圍從-15℃至15℃之溫度，諸如從-10℃至10℃，諸如從-5℃至5℃，且包括在0℃。在一些情況下，第二溫度為範圍從10℃至30℃之溫度，諸如從15℃至25℃，且包括在約22℃。與膽甾烯異硫脲鎓鹽接觸之鹼的量可有變化，且可為0.1當量或更多，諸如0.2當量或更多，諸如0.3當量或更多，諸如0.4當量或更多，諸如0.5當量或更多，諸如0.6當量或更多，諸如0.7當量或更多，諸如0.8當量或更多，諸如0.9當量或更多，諸如1當量或更多，諸如1.1當量或更多，諸如1.2當量或更多，諸如1.3當量或更多，諸如1.4當量或更多，諸如1.5當量或更多，諸如1.6當量或更多，諸如1.7當量或更多，諸如1.8當量或更多，諸如1.9當量或更多，諸如2當量或更多，諸如3當量或更多，諸如4當量或更多，諸如5當量或更多，且包括10當量或更多。
根據某些實施態樣之方法進一步包括隨後以酸水溶液處理該水解產物以產生硫膽固醇。於一些實施態樣中，該酸係選自醋酸、氫氯酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲酸和甲磺酸。
依需要，用於本文描述之本方法的每個步驟中之組分可為純化之組成物或粗組成物。術語“純化的”係以其常規意義使用以指已經進行至少一些分離或純化過程的組成物，諸如，例如過濾或隨後以水溶液處理反應混合物。在某些情況下，純化包括液相色層分析、再結晶、蒸餾(例如共沸蒸餾)或其他類型之化合物純化。於一些實施態樣中，反應混合物係以粗混合物之形式用於本文所描述之方法的後續步驟中，其中該反應混合物未進行純化或其他後續處理。在某些情況下，該粗組成物反應混合物包含為足夠純度之所欲化合物，諸如其中該粗組成物包括純度為90%或更高，諸如95%或更高，諸如97%或更高，且包括99%或更高(諸如藉由高效液相色層分析法(HPLC)、質子核磁共振光譜(
1H NMR)或彼等之組合測定)之所欲化合物。
本揭示亦關於含有如本文揭示之晶狀硫膽固醇的醫藥組成物。該等醫藥組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑和如本揭示中說明之晶狀硫膽固醇。該等醫藥組成物可經由口服投予或配置成以任何有效之常規劑量單位形式，包括，例如速釋、緩釋和定時釋出之口服製劑，經由腸胃道外、局部、鼻腔、眼部、眼睛、舌下、直腸、陰道，等遞送。
本揭示進一步包括晶狀硫膽固醇之形式的混合物。例如，提供晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和/或晶狀硫膽固醇C型中二或更多者之混合物。存在於該等混合物中之各形式的量係在，例如約0.1%至約99.9%(按重量計)之範圍內。其他範圍包括約0.1%至約95%、約0.1%至約90%、約0.1%至約85%、約0.1%至約80%、約0.1%至約75%、約0.1%至約70%、約0.1%至約65%、約0.1%至約60%、約0.1%至約55%、約0.1%至約50%、約0.1%至約45%、約0.1%至約40%、約0.1%至約35%、約0.1%至約30%、約0.1%至約25%、約0.1%至約20%、約0.1%至約15%、和約0.1%至約10%(按重量計)。其他範圍包括約0.1%至約9%、約0.1%至約8%、約0.1%至約7%、約0.1%至約6%、約0.1%至約5%、約0.1%至約4%、約0.1%至約3%、約0.1%至約2%、和約0.1%至約1%(按重量計)。另外之範圍包括約0.1%至約0.9%、約0.1%至約0.8%、約0.1%至約0.7%、約0.1%至約0.6%、約0.1%至約0.5%、約0.1%至約0.4%、約0.1%至約0.3%、和約0.1%至約0.2%(按重量計)。該等混合物亦可存在於包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑的醫藥組成物中。
本揭示進一步包括使用有效量之晶狀硫膽固醇和/或包含本揭示之晶狀硫膽固醇的醫藥組成物來治療和/或預防疾病(例如人體內)之方法和用途，該疾病為，諸如下列一或多者：高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症和與脂肪累積和發炎相關之病症(例如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性腎損傷(AKI)、急性肺損傷(ALI)、多器官損傷、代謝失調/疾病、糖尿病、牛皮癬和動脈粥樣硬化)。
本揭示可藉由下列非限制性條款中一或多者進一步描述。
條款1. 一種晶狀硫膽固醇。
條款2. 一種晶狀硫膽固醇A型。
條款3. 如條款2之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約4.5°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款4. 如條款3之晶狀硫膽固醇A型，其具有進一步包含在約8.4°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款5. 如條款3之晶狀硫膽固醇A型，其具有進一步包含在約11.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款6. 如條款2之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約4.5°2θ處之峰和在約8.4°2θ、約10.1°2θ、約11.0°2θ、約13.4°2θ、約14.0°2θ、約15.0°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ、和約19.7°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款7. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款8. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約13.4°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款9. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約14.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款10. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約15.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款11. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約15.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款12. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款13. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約17.9°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款14. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約19.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款15. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約11.0°2θ處之峰和約15.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款16. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約11.0°2θ處之峰、約15.0°2θ處之峰、約15.6°2θ處之峰、和約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款17. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰和約11.4°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款18. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約8.4°2θ處之峰和約10.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款19. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰、約13.4°2θ處之峰、和約14.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款20. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰、約13.4°2θ處之峰、和約15.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款21. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰、約13.4°2θ處之峰、約15.0°2θ處之峰、和約15.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款22. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰、約15.0°2θ處之峰、約15.6°2θ處之峰、和約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款23. 如條款6之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約15.0°2θ處之峰、約15.6°2θ處之峰、約16.6°2θ處之峰、約17.9°2θ處之峰、和約19.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款24. 如條款2之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款25. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰和在約4.5°2θ、約8.4°2θ、約11.0°2θ、約12.2°2θ、約15.0°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ、和約19.7°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款26. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約8.4°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款27. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約11.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款28. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約12.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款29. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約15.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款30. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約15.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款31. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款32. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約17.9°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款33. 如條款24之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約19.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款34. 如條款1至2和24至33中任一之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約11.0°2θ和約15.0°2θ處的二個峰和在約4.5°2θ、約8.4°2θ、約10.1°2θ、約12.2°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ、和約19.7°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款35. 如條款34之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約4.5°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款36. 如條款34之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約8.4°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款37. 如條款34之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約10.1°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款38. 如條款34之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約12.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款39. 如條款34之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約15.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款40. 如條款34之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約16.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款41. 如條款34之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約17.9°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款42. 如條款34之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約19.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款43. 一種晶狀硫膽固醇B型。
條款44. 如條款1或43之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約5.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款45. 如條款44之晶狀硫膽固醇B型，其具有進一步包含在約8.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款46. 如條款44之晶狀硫膽固醇B型，其具有進一步包含在約14.3°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款47. 如條款43之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約5.7°2θ處之峰和在約8.2°2θ、約11.1°2θ、約12.3°2θ、約13.0°2θ、約14.3°2θ、約15.6°2θ、約16.2°2θ、和約18.8°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款48. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約8.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款49. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約11.1°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款50. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約12.3°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款51. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約13.0°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款52. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約14.3°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款53. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約15.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款54. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約16.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款55. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約18.8°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款56. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約8.2°2θ處之峰、約14.3°2θ處之峰、和約16.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款57. 如條款47之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約8.2°2θ處之峰、約11.1°2θ處之峰、約13.0°2θ處之峰、和約14.3°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款58. 一種晶狀硫膽固醇C型。
條款59. 如條款1或58之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約2.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款60. 如條款58之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約2.6°2θ處之峰和在約5.3°2θ、約7.2°2θ、約14.6°2θ、和約14.9°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款61. 如條款58之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約7.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款62. 如條款60之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約5.3°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款63. 如條款60之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約7.2°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款64. 如條款60之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約14.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款65. 如條款60之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約14.9°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款66. 如條款58之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約7.2°2θ處之峰和在約5.3°2θ、約14.6°2θ和約14.9°2θ處之一或多個峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款67. 如條款58之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約7.2°2θ處之峰和在約5.3°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款68. 如條款58之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約7.2°2θ處之峰和在約14.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款69. 如條款58之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約7.2°2θ處之峰和在約14.9°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
條款70. 如條款1至42中任一之晶狀硫膽固醇，其具有約90℃之熔點起始溫度。
條款71. 如條款70之晶狀硫膽固醇，其中該熔點起始溫度係藉由差示掃描量熱法測量。
條款72. 如條款1至42和70至71中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有斜方晶系。
條款73. 如條款72之晶狀硫膽固醇，其具有空間群P2
12
1。
條款74. 如條款1至42和70至73中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有約1.048 g/cc之密度。
條款75. 如條款1至42和70至74中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有下列近似晶胞參數：a=約9.13Å、b=約23.81Å、c=約35.21Å、α=90°、β=90°、γ=90°。
條款76. 如條款1至42和70至75中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有約7654Å
3之晶胞體積。
條款77. 如條款1和43至57中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有約80℃開始之熔點溫度。
條款78. 如條款77之晶狀硫膽固醇，其中該熔點起始溫度係藉由差示掃描量熱法測量。
條款79. 如條款1、43至57和77至78中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有單斜晶系(monoclinic crystal system)。
條款80. 如條款79之晶狀硫膽固醇，其具有空間群P2
1。
條款81. 如條款1、43至57和77至80中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有約1.032 g/cc之密度。
條款82. 如條款1、43至57和77至81中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有下列近似晶胞參數：a=約11.04Å、b=約7.56Å、c=約16.03Å、α=90°、β=104.24°、γ=90°。
條款83. 如條款1、43至57和77至82中任一條款之晶狀硫膽固醇，其具有約1296Å
3之晶胞體積。
條款84. 一種基本上純的晶狀硫膽固醇A型。
條款85. 如條款1至42和70至76中任一條款之基本上純的晶狀硫膽固醇A型。
條款86. 一種基本上純的晶狀硫膽固醇B型。
條款87. 如條款1、43至57和77至83中任一條款之基本上純的晶狀硫膽固醇B型。
條款88. 一種基本上純的晶狀硫膽固醇C型。
條款89. 如條款1和58至69中任一條款之基本上純的晶狀硫膽固醇C型。
條款90. 一種穩定的晶狀硫膽固醇A型。
條款91. 如條款1至42、70至76和84至85之穩定的晶狀硫膽固醇A型。
條款92. 一種穩定的晶狀硫膽固醇B型。
條款93. 如條款1、43至57、77至83和86至87之穩定的晶狀硫膽固醇B型。
條款94. 一種穩定的晶狀硫膽固醇C型。
條款95. 如條款1、58至69和88至89之穩定的晶狀硫膽固醇C型。
條款96. 一種用於製備硫膽固醇之方法，該方法包含：
鹵化膽固醇以產生3β-鹵素-5-膽甾烯；
令3β-鹵素-5-膽甾烯與硫脲接觸以產生膽甾烯異硫脲鎓鹽；和
將該膽甾烯異硫脲鎓鹽水解以生成硫膽固醇。
條款97. 如條款96之方法，其中鹵化膽固醇包含令膽固醇與有機磷化合物和鹵素來源接觸。
條款98. 如條款97之方法，其中該有機磷化合物為三苯膦。
條款99. 如條款97之方法，其中該有機磷化合物為1,2-雙(二苯基膦)乙烷(DPPE)。
條款100. 如條款97至99中任一條款之方法，其中令膽固醇與催化量之有機磷化合物接觸。
條款101. 如條款97至99中任一條款之方法，其中令膽固醇與化學計量之有機磷化合物接觸。
條款102. 如條款97至101中任一條款之方法，其中該鹵素來源包含烷基鹵化物。
條款103. 如條款102之方法，其中該鹵素來源包含選自由四氯化碳、四溴化碳和四碘化碳所組成之群組的烷基鹵化物。
條款104. 如條款103之方法，其中該鹵素來源包含四溴化碳。
條款105. 如條款97至101中任一條款之方法，其中該鹵素來源包含金屬鹵化物。
條款106. 如條款105之方法，其中該鹵素來源包含溴化鋰。
條款107. 如條款96至106中任一條款之方法，其中該硫脲包含經取代之硫脲。
條款108. 如條款96至106中任一條款之方法，其中該硫脲包含未經取代之硫脲。
條款109. 如條款96至108中任一條款之方法，其中水解該異硫脲鎓鹽包含：
令膽甾烯異硫脲鎓鹽與鹼接觸以產生5-膽甾烯-3β-硫醇鹽；和
令5-膽甾烯-3β-硫醇鹽與酸接觸以產生硫膽固醇。
條款110. 如條款109之方法，其中該鹼包含金屬氫氧化物。
條款111. 如條款110之方法，其中該鹼包含氫氧化鈉。
條款112. 如條款109至111中任一條款之方法，其中該酸包含氫氯酸。
條款113. 一種用於製備晶狀硫膽固醇A型之過程，其包含：(a)以四溴化碳和三苯膦處理膽固醇以提供(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-溴-17-[(1R))-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲；(b)以硫脲處理(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-溴-17-[(1R))-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲以提供[胺基-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氫硫基]亞甲基]銨；溴化物；(c)將[胺基-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氫硫基]亞甲基]銨；溴化物水解，然後濃縮之以提供晶狀硫膽固醇A型。
條款114. 如條款113之過程，其中步驟(a)係在合適之溶劑中執行，其中該合適之溶劑視需要地為二氯甲烷。
條款115. 如條款113至114中任一條款之過程，其在步驟(a)和(b)之間進一步包含使用己烷稀釋從步驟(a)獲得之混合物並將其過濾之步驟，以提供包含(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-溴-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲的濾液。
條款116. 如條款115之過程，其中該過濾係使用矽膠墊進行。
條款117. 如條款115至116中任一條款之過程，其中該濾液經濃縮。
條款18. 如條款113至117中任一條款之過程，其中以條款二合適之溶劑處理步驟(b)之(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-溴-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲。
條款119. 如條款118之過程，其中該條款二合適溶劑為異丙醇。
條款120. 如條款113至119中任一條款之過程，其中令步驟(b)之反應混合物回流。
條款121. 如條款120之過程，其中回流後，將所得之混合物冷卻並過濾，然後視需要地洗滌並乾燥，以提供[胺基-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氫硫基]亞甲基]銨；溴化物。
條款122. 如條款121之過程，其中將該混合物冷卻至約0℃。
條款123. 如條款113至122中任一條款之過程，其中步驟(c)中之水解包含以鹼處理[胺基-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(1R)-1,5-二甲基己基]-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫-1H-環戊[a]菲-3-基]氫硫基]亞甲基]銨；溴化物，然後以酸中和之。
條款124. 如條款123之過程，其中該鹼為NaOH和/或該酸為HCl。
條款125. 如條款113至124中任一條款之過程，其中步驟(c)中之濃縮包含下列一或多項：(i)藉由從含有該硫膽固醇之有機相萃取來除去任何水相；(ii)洗滌、乾燥、過濾和/或濃縮含有該硫膽固醇之有機相；(iii)過濾和洗提從(ii)獲得之殘餘物以獲得含有該硫膽固醇之濾液；和(iv)將含有該硫膽固醇之有機相濃縮以提供晶狀硫膽固醇A型，該有機相視需要地為(iii)中獲得之濾液
條款126. 一種晶狀硫膽固醇A型，其係藉由條款113至124中任一條款之過程製造。
條款127. 一種用於製備晶狀硫膽固醇B型之過程，其包含以合適之溶劑處理固態硫膽固醇以形成溶液並蒸發該溶液之步驟。
條款128. 如條款127之過程，其中該固體硫膽固醇為晶狀硫膽固醇A型。
條款129. 如條款127或128之過程，其中該合適之溶劑為二氯甲烷。
條款130. 一種晶狀硫膽固醇B型，其係藉由條款127至129中任一條款之過程製造。
條款131. 一種用於製備晶狀硫膽固醇C型之過程，其包含以合適之溶劑處理固態硫膽固醇並蒸發該溶液之步驟。
條款132. 如條款131之過程，其中該固態膽固醇為晶狀硫膽固醇A型。
條款133. 如條款131或132之過程，其中該合適之溶劑為二乙醚。
條款134. 一種藉由條款114至116中任一條款之過程製造的晶狀硫膽固醇C型。
條款135. 一種晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和晶狀硫膽固醇C型中一或多者之混合物。
條款136. 一種下列一或多者之混合物：如條款1至42、70至76、84至85、89至91和0126之晶狀硫膽固醇A型；如條款1、43至57、77至83、86至87、92至93和113之晶狀硫膽固醇B型；和如條款1、58至69、88至89、94至95和134之晶狀硫膽固醇C型。
條款137. 一種治療或預防下列一或多者之方法：高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及與脂肪累積和發炎相關之病，例如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性腎損傷(AKI)、急性肺損傷(ALI)、多器官損傷、代謝失調/疾病、糖尿病、牛皮癬或動脈粥樣硬化，該方法包含對有其需要之患者投予有效量之晶狀硫膽固醇。
條款138. 如條款137之方法，其中該晶狀硫膽固醇為下列一或多者：晶狀硫膽固醇A型、晶狀硫膽固醇B型和/或晶狀硫膽固醇C型。
條款139. 如條款137至138之方法，其中該晶狀硫膽固醇為下列一或多者：如條款1至42、70至76、84至85、89至91和109之晶狀硫膽固醇A型；如條款1、43至57、77至83、86至87、92至93和113之晶狀硫膽固醇B型；和如條款1、58至69、88至89、94至95和134之晶狀硫膽固醇C型。
條款140. 一種醫藥組成物，其包含晶狀硫膽固醇和至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
條款141. 一種醫藥組成物，其包含如條款1至42、70至76、84至85、89至91和126之晶狀硫膽固醇A型；如條款1、43至57、77至83、86至87、92至93和130之晶狀硫膽固醇B型；和如條款1、58至69、88至89、94至95和134之晶狀硫膽固醇C型中的一或多者：以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
條款142. 如條款137至139中任一條款之方法，其中該晶狀硫膽固醇為醫藥組成物之形式，該醫藥組成物進一步包含至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
條款143. 一種如條款1至134中任一者定義之晶狀硫膽固醇、如條款135或136定義之混合物、或如條款140或141定義之醫藥組成物於製造用於治療或預防下列一或多者之藥物的用途：高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及與脂肪累積和發炎相關之病況，例如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性腎損傷(AKI)、急性肺損傷(ALI)、多器官損傷、代謝失調/疾病、糖尿病、牛皮癬或動脈粥樣硬化。
條款144. 如條款1至134中任一者定義之晶狀硫膽固醇、或如條款135或136定義之混合物、或如條款140或141定義之醫藥組成物，其係作為藥物。
條款145. 如條款1至134中任一者定義之晶狀硫膽固醇、或如條款135或136定義之混合物、或如條款140或141定義之醫藥組成物，其係用於治療或預防下列一或多者之方法中：高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症及與脂肪累積和發炎相關之病況，例如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性腎損傷(AKI)、急性肺損傷(ALI)、多器官損傷、代謝失調/疾病、糖尿病、牛皮癬或動脈粥樣硬化。
條款146. 如條款1之晶狀硫膽固醇，其具有包含介於約5.3°2θ和約5.7°2θ之間的峰之x-射線粉末繞射圖式。
條款147. 如條款1之晶狀硫膽固醇，其具有包含介於約14.9°2θ和約15.0°2θ之間的峰之x-射線粉末繞射圖式。
條款148. 如條款1之晶狀硫膽固醇，其具有包含介於約15.5°2θ和約15.6°2θ之間的峰之x-射線粉末繞射圖式。
Claims (18)
- 一種晶狀硫膽固醇。
- 一種晶狀硫膽固醇A型。
- 如請求項2之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約4.5°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
- 如請求項1至2中任一項之晶狀硫膽固醇A型，其具有包含在約11.0°2θ和約15.0°2θ處的二個峰，以及在約4.5°2θ處、約8.4°2θ處、約10.1°2θ、約12.2°2θ、約15.6°2θ、約16.6°2θ、約17.9°2θ和約19.7°2θ處的一或多個峰之x-射線粉末繞射圖式。
- 一種晶狀硫膽固醇B型。
- 如請求項1或5之晶狀硫膽固醇B型，其具有包含在約5.7°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
- 一種晶狀硫膽固醇C型。
- 如請求項1或7之晶狀硫膽固醇C型，其具有包含在約2.6°2θ處之峰的x-射線粉末繞射圖式。
- 如請求項1至4中任一項之晶狀硫膽固醇，其具有約90℃開始之熔點溫度。
- 如請求項1至4和9中任一項之晶狀硫膽固醇，其具有斜方晶系(orthorhombic crystal system)。
- 如請求項1至4和9至10中任一項之晶狀硫膽固醇，其具有約1.048 g/cc之密度。
- 如請求項1至4和9至11中任一項之晶狀硫膽固醇，其具有下列近似晶胞(unit cell)參數：a=約9.13Å、b=約23.81Å、c=約35.21Å、α=90°、β=90°、γ=90°。
- 如請求項1至4和9至12中任一項之晶狀硫膽固醇，其具有約7654 Å 3之晶胞體積。
- 如請求項1和5至6中任一項之晶狀硫膽固醇，其具有約80℃開始之熔點溫度。
- 如請求項1、5至6和14中任一項之晶狀硫膽固醇，其具有單斜晶系(monoclinic crystal system)。
- 如請求項1、5至6和14至15中任一項之晶狀硫膽固醇，其具有約1.032 g/cc之密度。
- 一種醫藥組成物，其包含晶狀硫膽固醇及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種醫藥組成物，其包含下列一或多者：如請求項1至4和9至13之晶狀硫膽固醇A型；如請求項1、5至6和14至16之晶狀硫膽固醇B型；和如請求項1和7至8之晶狀硫膽固醇C型，以及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
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