TW202228613A - 波長選擇系統以及用於監測和治療白內障的設備和系統 - Google Patents

Abstract

一種用於監測和治療白內障的設備和系統，該設備包括：監測光源，被配置為通過發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的監測光，以在白內障內激發螢光，從而監測白內障；治療光源，被配置為通過發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的治療光，以照射白內障，從而治療白內障；波長選擇系統，被配置為通過選擇在白內障內激發的螢光的波長，從而監測白內障；以及二向色分束器，被配置為將監測光和治療光向白內障反射，以及將在白內障內激發的螢光向波長選擇系統反射，其中監測光、治療光和激發的螢光被二向色分束器沿著公共光軸反射，並且其中二向色分束器被佈置成與公共光軸成45度，以將比監測光、治療光和激發的螢光的波長更長的波長向該設備的操作者傳輸。

Description

波長選擇系統以及用於監測和治療白內障的設備和系統

本發明總體上涉及非侵入性白內障治療領域，具體地涉及使用選定波長的治療光的白內障治療。更具體地，本發明涉及使用監測光源和治療光源來監測和治療白內障的設備。此外，本發明涉及與用於監測和治療白內障的設備一起使用和/或在所述設備內使用的系統。

白內障是由於晶狀體纖維隨時間的代謝變化造成的眼睛的晶狀體的不透明（渾濁）。渾濁可能在眼睛的晶狀體中或在其包膜中發展，並且它在程度上從略微不透明變化到完全不透明並且阻礙光的通過。

據信，晶狀體的伴隨白內障的黃色著色（yellow coloration）是由晶狀體內的降解蛋白質的共價交聯和聚集引起的。共價交聯和其他類型的降解破壞晶狀體的光學屬性和機械屬性。交聯可能是發生在晶狀體的蛋白質之間和/或內部的硫橋。交聯的環狀分子組分的螢光是此過程的早期徵兆。因此，白內障本身表現為蛋白質構象疾病，該疾病的特徵是吸收光的、螢光的和散射的蛋白質聚集體的積聚。

白內障的出現導致視力受損或喪失。白內障往往發展緩慢，並且可以影響一隻或兩隻眼睛。症狀可能包括顏色褪色、視力模糊或複視，光周圍的光暈、強光方面的問題、以及難以在夜間看見。這可能導致駕駛、閱讀或識別面孔的麻煩。

目前沒有已知的預防白內障的手段，並且唯一的治療方法是侵入性手術。白內障手術，也被稱為晶狀體置換手術，是移除眼睛的天然晶狀體（其已變渾濁），並且將其替換為人工晶狀體（即眼內晶狀體）。人工晶狀體被放置在與天然晶狀體相同的地方，因此它仍然是眼睛的永久部分。

迄今為止，白內障手術是唯一有效的治療。白內障手術通常是安全的，但是它有感染和出血的風險。此外，白內障手術的嚴重併發症包括視網膜脫離和眼內炎。在這兩種情況下，患者注意到視力的突然下降。在眼內炎中，患者常常描述疼痛。視網膜脫離經常表現為單側視野缺損、視力模糊、閃光或浮動斑點。

儘管白內障手術是唯一有效的治療選擇，但是對於生活在無法獲得專門衛生保健的地區的絕大多數世界人口來說，仍無法獲得足夠數量的白內障手術。因此，減少由於白內障引起的視力受損或失明需要可以在手術室外應用的解決方案。

需要一種非侵入性白內障治療設備和方法，其能夠治療白內障而無需移除和更換眼睛的天然晶狀體，從而無需使用手術室。

US2011202114A1（Kessel等人）公開了一種基於光的非侵入性白內障治療方法，據說該方法可以避免對白內障手術的需求或將對白內障手術的需求推遲十年至可能三十年。該方法基於一種非侵入性光療法，其中通過用激光輻射來逆轉患白內障的晶狀體的與年齡相關的蛋白質改變。該文獻示出，在尺寸度量為1×1×0.52 mm的治療區內用800 nm紅外飛秒脈衝雷射器對人類供體晶狀體進行治療（通過光致漂白）。在鐳射治療之後，年齡誘導的患白內障的晶狀體的黃色變色（yellow discolouration）顯著減少，並且光的透射增加，對應於3至7年的光學活力恢復。

在US2011202114A1中公開的基於光的非侵入性白內障治療方法的缺點是飛秒脈衝雷射器增加了光治療設備的複雜性和風險因素，因此使該設備的維護成本高，並且因此使醫生和醫院管理的成本更大。另外，該方法似乎只是延緩白內障的發作，而不是治療白內障，並且治療體積非常小。

此外，於2020年6月7日發表於European Journal of Ophthalmology (https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1120672120922448)的關於“The benefits and drawbacks of femtosecond laser-assisted cataract surgery”的研究表明「飛秒鐳射輔助白內障手術似乎在某些患者群體（即，具有低基準內皮細胞計數的患者群體，或計畫接收多焦點眼內晶狀體的患者群體）中是有益的。不過，考慮到飛秒鐳射輔助白內障手術的優點在每一個常規病例中可能並不明顯，它不能夠被認為是有成本效益的」。

因此，存在對如下基於光的白內障治療設備的需要：所述設備使用安全並且不昂貴（即，所述設備價格合理並且能夠在主流眼鏡商店中安全使用）、治療白內障（而不是延緩對白內障手術的需要），並且能夠將眼睛的晶狀體的更大體積暴露於治療光（即，與主流眼鏡商店中常規使用的標準裂隙燈顯微鏡所覆蓋的區域一樣大的區域）。這樣的白內障治療設備保留眼睛的天然晶狀體、避免對侵入性手術的需要、並且可以部署在社區中，從而提高白內障監測和治療的可用性和可及性。

本領域技術人員將由以下術語表引導，在本發明的上下文中，該術語表應被視為是指：

吸收：光子被原子或分子吸收，並且引起原子內的電子的狀態的改變，通常接著是輻射衰減（螢光、磷光等）或熱弛豫。

房水（aqueous humour）：在晶狀體前面由眼睛產生的水狀流體；它為眼睛提供營養並且維持眼睛的壓力。

分束器：在螢光顯微鏡中，二向色濾波器被用作分束器，以將激發頻率的照明引導朝向樣品，並且然後在分析器處拒絕相同的激發頻率，但是通過特定的發射頻率。

眼睛晶狀體：將光聚焦到眼睛的後部的天然晶狀體。

角膜：在眼睛前面的透明部分，有助於光的聚焦。

二向色濾波器（或薄膜濾波器或干涉濾波器）：一種用來選擇性地通過小範圍的顏色的光同時反射其他顏色的非常準確的顏色濾波器；干涉是由在玻璃基板上建立的具有不同折射率的光學塗層的交替層產生的；通常通過真空沉積來添加所述層；通過控制所述層的厚度和數目，濾波器的通帶的頻率可以被調諧，並且可以根據需要被設置為寬的或窄的。

螢光發射：一種冷光（luminescence），其中光子的分子吸收觸發具有較長波長的另一個光子的發射。

螢光顯微鏡：一種光學顯微鏡，其使用螢光代替散射、反射、以及衰減或吸收，或在散射、反射、以及衰減或吸收以外還使用螢光，以研究有機物質或無機物質的屬性。

鎖定放大器（lock-in amplifier）：一類放大器，其可以從極其嘈雜的環境提取具有已知頻率的訊號。

監測光：由監測LED（發光二極體）發射的選定波長的光；也被稱為白內障的“激發光”。

監測模式：將眼睛的晶狀體暴露於LED以選定功率發出的監測光中。

NFK：N-甲醯犬尿氨酸；色氨酸的降解產物。

相敏檢測器：比較參考訊號的相位和傳入訊號的相位，並且因此能夠從壓倒性背景雜訊中恢復微弱訊號。

光致漂白：使用光以逆轉蛋白質聚集。

PMT：光電倍增管檢測器。

PSD：相敏檢測。

比率掃描（ratio scan）：使用監測光的預先選定的波長和白內障螢光發射的僅2個波長掃描眼睛的晶狀體。

反射：鏡面反射（即，光在表面處的反射，該反射遵循反射定律並且不使光的光子的偏振隨機化）。

視網膜：位於眼睛後部的將光轉變為神經脈衝的薄膜。

散射：使光的光子的方向和偏振隨機化的瑞利散射、米氏散射、拉曼散射、漫反射等。

散射角度：在散射事件之前和之後光的傳播方向之間的角度。

光譜掃描：使用監測光的預先選定的波長和白內障螢光發射的波長光譜對眼睛的晶狀體進行掃描。

治療光：由治療LED發射的選定波長的光。

治療模式：將眼睛的晶狀體暴露於治療LED以選定功率發出的光中。

治療：使用LED以預先選定的治療波長發射的治療光對眼睛的晶狀體進行非侵入性光致漂白。

色氨酸：通常存在於晶狀體內的蛋白質中的一種螢光氨基酸。

玻璃狀液（vitreous humour）：類似于房水，不同之處在於其位於晶狀體後部。

本發明要解決的問題：

存在對能夠使用監測光源和治療光源來監測和治療白內障的設備和方法的需要。可以順序地或同時地執行監測和治療。還存在對與用於監測和治療白內障的設備一起使用和/或在所述設備內使用的系統的需要。這樣的系統可以是如下系統：通過所述系統，用於監測和治療白內障的設備成為現有眼科儀器（例如裂隙燈顯微鏡）的附件，而不是獨立運行的設備。其他系統將是可以集成在用於監測和治療白內障的設備內，以能夠在監測和/或治療期間準確選擇由白內障發射的螢光波長的系統。

因此，本發明的一個目的是提供用於監測和治療白內障的設備和方法，所述設備和所述方法具有的明確重點是使用光源監測和治療白內障，由此監測光、治療光和激發的螢光沿眼睛和用於檢測由被監測的和/或被治療的白內障發射的螢光的裝置之間的公共光軸反射。

本發明的另一個目的是提供與用於監測和治療白內障的設備一起使用和/或在所述設備內使用的系統。波長選擇系統可以被併入所述用於監測和治療白內障的設備內，以使得所述設備能夠準確地測量白內障發射的特徵性的兩個螢光帶的螢光。這樣的系統將允許所述設備具有來自白內障螢光的良好的發射光雜訊比。包括電子裝置的設備控制系統可以與所述用於監測和治療白內障的設備一起使用，以能夠例如選擇所述設備的操作模式。所述設備的操作模式可以選自（i）監測模式，在該監測模式時，所述電子裝置管理和控制監測光源的電源供應和曝光時間，或（ii）治療模式，在該治療模式時，所述電子裝置管理和控制治療光源的電源供應和曝光時間。

本發明由申請專利範圍限定。

根據本發明的第一方面，提供了一種用於監測和治療白內障的設備，所述設備包括：監測光源，所述監測光源被配置為通過發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的監測光，以在所述白內障內激發螢光，從而監測白內障；治療光源，所述治療光源被配置為通過發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的治療光，以照射所述白內障，從而治療白內障；波長選擇系統，所述波長選擇系統被配置為通過選擇在所述白內障內激發的螢光的波長，從而監測白內障；以及二向色分束器，所述二向色分束器被配置為將所述監測光和所述治療光向所述白內障反射，以及將在所述白內障內激發的螢光向所述波長選擇系統反射，其中所述監測光、所述治療光和所述激發的螢光被所述二向色分束器沿著公共光軸反射，並且其中所述二向色分束器被佈置成與所述公共光軸成45度，以將比所述監測光、所述治療光和所述激發的螢光的波長更長的波長向所述設備的使用者傳輸。

具有被佈置成與所述公共光軸成45度的二向色分束器的優點是所述用於監測和治療白內障的設備可以成為現有眼科儀器（例如，裂隙燈顯微鏡，諸如Keeler裂隙燈https://www.keeler.co.uk/products/slit-lamps.html）的附件。因此，所述二向色分束器允許長波長可見光通過所述裂隙燈顯微鏡，以使得所述設備的操作者可以保持對患者的眼睛的定位的目視（或攝影機）檢查。此配置進而允許電腦化追蹤系統的使用，該電腦化追蹤系統使用內置於裂隙燈顯微鏡內的攝影機捕獲的圖像。所述追蹤系統可以在患者的眼睛移動到不恰當的位置時提醒操作者，因此允許更好地控制治療區域和提供給患者的眼睛的實際治療劑量。

此外，所述二向色分束器確保所述監測光、所述治療光和所述激發的螢光沿著公共光軸反射，因此使得所述設備能夠同時監測和治療白內障，並且還使光學損失最小化。

所述監測光源可以包括非鐳射（non-lasing）LED光源，所述非鐳射LED光源能操作以發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的、優選地在360 nm至370 nm的波長範圍內的、並且更優選地在365 nm波長的光，以在白內障內激發螢光。使用365 nm的監測（或激發）光可以充分穿透角膜進入眼睛，並且將所得到的螢光發射光譜傳輸到眼睛外。低至大約350 nm的波長也將產生白內障螢光光譜，但是將需要較高的激發功率。最高達大約410 nm的激發波長將提供對角膜的更好的穿透，但是將減少來自所得到的螢光光譜的資訊。

所述治療光源可以包括非鐳射LED光源，所述非鐳射LED光源能操作以發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的、優選地在410 nm至420 nm的波長範圍內的、並且更優選地在415 nm波長的光，以照射白內障。使用415 nm治療光使白內障照射成為真正的非侵入性體內治療，因為它允許治療光聚焦在晶狀體上以保護視網膜。

所述波長選擇系統可以包括線性可變干涉濾波器、繞射光柵和折射棱鏡中的任一個或任意組合。這樣的光學元件的優點允許對患者的眼睛的晶狀體內的目的地區域進行光譜成像，從而能夠無失真地記錄色氨酸和NFK的環境增寬發射。

優選地，所述線性可變干涉濾波器可以包括可調諧帶通干涉濾波器，所述可調諧帶通干涉濾波器能在320 nm至560 nm的波長範圍內操作。所選擇的頻寬的優點是：帶通干涉濾波器可以測量激發光譜的10 nm頻寬的自然增寬，從而優化對患白內障的蛋白質螢光的捕獲。

更優選地，所述可調諧帶通干涉濾波器可以包括楔形濾波器。使用楔形濾波器的優點是：它能夠記錄非垂直入射光，這進而允許高的光抓取力（grasp），從而使得可以對來自目標患白內障的眼睛的所有螢光發射進行光譜分析。

所述波長選擇系統還可以包括線性驅動器，所述線性驅動器能操作以使所述線性可變干涉濾波器沿著垂直於所述公共光軸的軸線移動。可垂直於所述公共光軸移動的線性驅動器的優點是：它使濾波器能夠準確地移動到每個奈米的波長，以捕獲患白內障的眼睛晶狀體的螢光光譜的寬波長範圍。

優選地，所述設備還可以包括檢測器，更優選地包括單個檢測器。常規光學器件可以被設計成捕獲螢光訊號並且將它引導到濾波器上，之後將透射部分聚焦到所述檢測器上。使用線性可變干涉濾波器和檢測器的組合的優點是濾波器可以（通過線性驅動器）以合適的步長跨檢測器移動。因此，所述設備的此光學佈置可以一次一個波長地記錄螢光光譜。

更優選地，所述檢測器可以包括光電倍增管檢測器、半導體二極體檢測器、電荷耦合裝置、真空光電管或適合與所述線性可變干涉濾波器一起使用的任何檢測器。

替代地，所述線性可變干涉濾波器可以能從所述公共光軸上的固定位置操作。從所述公共光軸上的固定位置操作所述濾波器的優點是螢光可以擴散到整個濾波器區域，因此允許同時檢測所有螢光。

優選地，所述設備還可以包括一維或二維檢測器陣列。用一維或二維檢測器陣列從固定位置操作所述線性可變干涉濾波器的優點是所述檢測器陣列的大小可以適合濾波器的頻寬。這進而可以配合（fit）患白內障的眼睛晶狀體的目標氨基酸的發射頻寬。所述一維或二維檢測器陣列的另一個優點是可以在單次曝光中記錄螢光光譜。雖然此佈置可能會表現出降低的靈敏度，但是信噪比卻足夠好，使得其對於用於治療和監測白內障而言是可以接受的。此外，此佈置移除對移動零件的任何需要。

有利地，與可移動的線性可變干涉濾波器一起採用的檢測器不同於在所述一維或二維檢測器陣列中採用的檢測器中的任何一個。

所述波長選擇系統還可以包括相敏檢測系統，所述相敏檢測系統能以與所述監測光源的脈衝頻率相同的脈衝頻率操作，以將所述激發的螢光的波長與環境光的波長分離。採用相敏檢測系統的優點是：通過將螢光訊號從任何雜散環境光和以不同頻率存在的其他雜訊分離，所述波長選擇系統能在近環境光條件下操作。

優選地，所述相敏檢測（PSD）系統包括鎖定放大器。所述鎖定放大器的優點是：通過比較參考訊號的相位和傳入訊號的相位，所述波長選擇系統能操作以從壓倒性背景雜訊中恢復微弱訊號。

有利地，所述用於監測和治療白內障的設備可以被配置為同時使用所述監測光源監測白內障和使用所述治療光源治療白內障。通過所述監測光、所述治療光和所述激發的螢光被所述二向色分束器沿著公共光軸反射的光學佈置，有利地實現白內障的同時監測和治療。

所述用於監測和治療白內障的設備還可以包括治療二向色分束器，所述治療二向色分束器能操作以將發射的治療光反射到所述白內障上。採用治療二向色分束器的優點是可以與發射的監測光沿著相同的軸線發射所述治療光。

替代地，所述用於監測和治療白內障的設備還可以包括MEMS反射鏡系統，所述MEMS反射鏡系統能操作以在所述白內障的各個部分周圍移動發射的治療光。採用MEMS反射鏡系統的優點是：可以在眼睛周圍移動發射的治療光，以治療所有類型的白內障。此外，在此佈置中，本發明的所述設備可以與裂隙燈顯微鏡攝影機一起使用，以識別和跟蹤目標白內障區域。

根據本發明的第二方面，提供了一種在用於監測和治療白內障的設備中使用的波長選擇系統，所述波長選擇系統被配置為通過選擇在所述白內障內激發的螢光的波長，以監測白內障。在用於監測和治療白內障的設備中採用波長選擇系統具有的優點是：允許所述設備成為現有眼科儀器（諸如，裂隙燈顯微鏡）的附件，而不是獨立運行的設備。此外，所述波長選擇系統的提供使得所述設備能夠提供白內障改變的全面檢測，甚至在白內障發展的早期階段或當白內障因為治療而減少時也是如此。

所述波長選擇系統可以包括線性可變干涉濾波器、繞射光柵和折射棱鏡中的任一個或任意組合。這樣的光學元件的優點是：當所述設備被用來監測患白內障的眼睛晶狀體時，所述設備的靈敏度提高。

優選地，所述線性可變干涉濾波器可以包括可調諧帶通干涉濾波器，所述可調諧帶通干涉濾波器能在320 nm至560 nm的波長範圍內操作。所選擇的頻寬的優點是所述波長選擇系統允許所述設備準確地記錄色氨酸和NFK發射峰的環境增寬發射而無失真（即，以更大的靈敏度）。

優選地，所述可調諧帶通干涉濾波器可以包括楔形濾波器。使用楔形濾波器作為所述波長選擇系統的一部分的優點是：它允許所述系統用於記錄非垂直入射光（non-normal light incidence），這進而允許高的光抓取力，因此使得可以對來自目標患白內障的眼睛的所有螢光發射進行光譜分析。

有利地，本發明的第二方面的所述波長選擇系統可以與本發明的第一方面的所述用於監測和治療白內障的設備一起使用。

根據本發明的協力廠商面，提供了一種用於在監測和治療白內障時使用的系統，所述系統包括用於監測和治療白內障的設備和電子裝置，所述設備包括：監測光源，所述監測光源被配置為通過發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的監測光，以在所述白內障內激發螢光，從而監測白內障；治療光源，所述治療光源被配置為通過發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的治療光，以照射所述白內障，從而治療白內障；波長選擇系統，所述波長選擇系統被配置為通過選擇在所述白內障內激發的螢光的波長，從而監測白內障；以及二向色分束器，所述二向色分束器被配置為將所述監測光和所述治療光向白內障反射，以及將在所述白內障內激發的螢光向所述波長選擇系統反射，並且所述電子裝置包括資料存儲和處理裝置，所述資料存儲和處理裝置適於與所述設備的所述波長選擇系統通訊，並且被配置為： （i）管理所述監測光源和所述治療光源中的一個或兩個的電源供應， （ii）控制使用所述監測光源在所述白內障內激發螢光的曝光時間， （iii）控制使用所述治療光源照射所述白內障的曝光時間，以及 （iv）選擇所述設備的操作模式。

將電子裝置與用於監測和治療白內障的設備一起使用具有的優點是：例如，允許在患白內障的眼睛移動到不恰當的位置時提醒所述設備的操作者。此外，所述電子裝置還允許更好地控制由所述設備施加的治療光的實際治療時間和劑量。

優選地，所述設備的操作模式可以選自： （i）監測模式，在所述檢測模式時，所述電子裝置管理和控制所述監測光源的所述電源供應和所述曝光時間，或 （ii）治療模式，在所述治療模式時，所述電子裝置管理和控制所述治療光源的所述電源供應和所述曝光時間。

能夠通過所述電子裝置選擇所述設備的操作模式的優點是：允許所述設備選擇是順序地還是同時地進行監測和治療。

優選地，所述設備的所述監測模式可以包括光譜（或全）掃描模式或比率掃描模式中的任一個或任意組合。能夠選擇不同類型的監測模式允許所述設備全面地捕獲關於患白內障的晶狀體的螢光光譜的資訊。在光譜掃描模式下操作允許所述設備捕獲全螢光光譜，而在比率掃描模式下操作允許所述設備針對2個選定波長帶（訊號帶和參考帶）記錄螢光並且允許所述電子裝置使用每個帶的資料計算光譜比率。

有利地，本發明協力廠商面的所述系統可以包括本發明的第一方面的所述用於監測和治療白內障的設備。

圖1示出了本發明的第一方面的設備的配置，所述設備用於監測和治療白內障。所述設備的核心配置包括監測光源和治療光源、波長選擇系統和二向色分束器，其中監測光、治療光和激發的螢光被二向色分束器沿著公共光軸反射。二向色分束器用於將監測光和治療光朝白內障反射，以及將白內障內的激發的螢光朝波長選擇系統反射，並且所述二向色分束器被佈置成與公共光軸成45度，以將比監測光、治療光和激發的螢光的波長更長的波長朝所述設備的操作者傳輸。

在圖1的配置中，設備100被示出為包括：

治療光源40以及相關聯的光學元件，諸如治療聚焦透鏡42和治療二向色分束器44。

治療光源40被配置為通過發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的治療光，以照射白內障，從而治療白內障。治療光源40包括非鐳射LED光源，所述非鐳射LED光源能操作以發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的、優選地在410 nm至420 nm的波長範圍內的、並且更優選地在415 nm或420 nm波長的光，以照射白內障。

已經在對移除的豬的晶狀體的臨床前試驗中使用420 nm的治療波長，而已經在（對移除的豬的晶狀體和對患糖尿病的活豬的晶狀體的）臨床前試驗中和臨床試驗中使用415 nm的治療波長。

治療患白內障的晶狀體也被稱為光致漂白。通過使用LED，提供了一種保留天然晶狀體的非侵入性光致漂白治療方法。進行“光線軌跡”實驗來確定治療光在視網膜處的強度。圖2示出了光線軌跡，該光線軌跡示出LED束將聚焦在晶狀體上並且在視網膜上散焦，因此與晶狀體中的治療體積相比，視網膜看到降低的功率密度。這進而大大降低視網膜損傷的機會。

治療二向色分束器44能操作以將發射的治療光反射到白內障上。治療二向色分束器44是420/425 nm二向色的，並且其沿著與監測光公共的光軸反射415 nm或420 nm的治療光，同時使420 nm以上的波長通過。這使得設備100能夠同時監測415 nm或420 nm LED的治療效果。

替代地，MEMS反射鏡系統（未示出）可以被使用並且能操作以在白內障的各個部分周圍移動發射的治療光，從而治療所有類型的白內障。此佈置需要使用裂隙燈顯微鏡攝影機，以使用治療光束瞄準眼睛的各個部分。

監測光源50以及相關聯的光學元件，諸如監測聚焦透鏡52和治療二向色分束器54。

監測光源50被配置為通過發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的監測光，以在白內障內激發螢光，從而監測白內障。監測光源50包括非鐳射LED光源，所述非鐳射LED光源能操作以發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的、優選地在360 nm至370 nm的波長範圍內的、並且更優選地在365 nm波長的光，從而在白內障內激發螢光。已經在（對移除的豬的晶狀體和患糖尿病的活豬的晶狀體的）臨床前試驗中和在臨床試驗中使用365 nm的監測波長。

監測二向色分束器54能操作以將發射的監測光反射到白內障上。監測二向色分束器54是395 nm二向色裝置，並且它沿著與治療光公共的光軸反射365 nm的監測光，同時使395 nm以上的波長（包括415 nm或420 nm的治療光和約440 nm的NFK螢光峰）通過。這使得設備100能夠同時監測415 nm或420 nm的LED的治療效果。

波長選擇系統20，所述波長選擇系統被配置為通過選擇在白內障內激發的螢光的波長，從而監測白內障。

在圖1的實施方案中，波長選擇系統20包括楔形濾波器22，所述楔形濾波器是能在320 nm至560 nm的波長範圍內操作的可調諧帶通干涉濾波器。

圖3示出了楔形濾波器22的320 nm至560 nm的光譜。使用0.2 mm斑點寬度和1.0 nm光譜頻寬執行光譜測量。仔細選擇楔形濾波器22的波長範圍，從而能夠不失真地記錄色氨酸和NFK的環境增寬發射。此外，楔形濾波器22的所選擇的頻寬比螢光干涉濾波器的標準頻寬更寬，因此在小型化系統中提供更高靈敏度的波長選擇系統20。

替代地，波長選擇系統20可以包括繞射光柵作為楔形濾波器22的替代物。

波長選擇系統20還包括相敏檢測系統（未示出），所述相敏檢測系統能以與監測光源50的脈衝頻率相同的脈衝頻率操作，以將激發的螢光的波長與環境光的波長分離。所述相敏檢測系統可以是鎖定放大器。

在環境照明條件下操作所述設備100的能力將移除嚴格控制的環境照明條件的要求。這將大大增加設備100可以操作的合適位置的數目。

相敏檢測系統是對來自系統的激發光進行調製的系統。所述系統於是能夠區分白內障診斷所需的反射的、經調製的光和會產生干擾的環境的、未經調製的光。

運行了一個實驗，以確定相敏檢測（PSD）系統在移除環境光方面的適用性，並且應用以下程式： （i）PSD系統被設置有以紙張樣本為目標的365 nm激發LED， （ii）在以下條件下記錄光譜掃描： 房間燈亮，PSD系統禁用 房間燈亮，PSD系統啟用 房間燈滅，PSD系統禁用 房間燈滅，PSD系統啟用 （iii）試驗是在密封暗室中進行的。

圖4示出了從以上實驗獲得的資料，並且示出了在設備100的波長選擇系統20的一個實施方案中所採用的鎖定放大器對所記錄的螢光光譜（400 nm至530 nm）的影響。

圖4中的圖例如下所示： （i）PSD系統開啟時使用術語“PSD”； （ii）PSD系統關閉時使用術語“原始的（Raw）”； （iii）燈亮時使用術語“亮（Light）”； （iv）燈滅時使用術語“暗（Dark）”。 如從圖4看到的，在PSD系統關閉時，在亮（實線）設置和暗（點劃線）設置之間存在訊號減小。這表明在PSD系統禁用時，房間燈對獲得的明顯訊號有貢獻。當PSD系統啟用時，在房間燈亮（點線）和房間燈滅（短劃線）之間不存在顯著訊號改變。此外，在暗室中取得的結果尤其表明，PSD系統優於移除環境照明的合理嘗試。

圖4的資料表明當PSD系統啟用（即，從關閉切換到開啟）時，在“燈亮”設置的情況下觀察到最大的改變。此改變有兩個可能來源：

第一個來源是調製光源在其被調製（即，有效地快速地接通和關斷）時與未調製光源相比含有較小的功率。PSD系統被設計成補償此調製，並且對切換發生的快慢進行了假設。如果該假設錯誤，則該補償可能不足或過大。然而，此補償是恒定的，並且對利用PSD系統取得的實際測量結果沒有影響。

第二個來源是雖然測試室看起來暗，但是它並不是完全不透光的，因此一些光很有可能可以進入PSD系統。

環境光的線路頻率因國家而異；然而，取決於地區，它通常是50Hz或60Hz。英國的螢光室內照明在100Hz處示出峰，該峰是由於50Hz的線路頻率每個週期激發燈管兩次引起的。明顯的諧波還出現在200Hz處。因此， （i）對於英國所使用的50Hz線路頻率，選擇150Hz PSD系統運行頻率作為這兩個峰之間的中心點，以及 （ii）對於60Hz的運行，已知在120Hz和240Hz處的類似的峰，假定PSD系統的理想運行頻率為180Hz。

因此，基於以上資訊，運行頻率為165Hz的PSD系統對於50Hz和60Hz線路頻率都是最佳的。

波長選擇系統20還包括線性驅動器（未示出），所述線性驅動器能操作以使線性可變干涉濾波器（圖1中的楔形濾波器22）沿著垂直於公共光軸的軸線移動。在此配置中，檢測器10是單個檢測器，通常是PMT檢測器。

替代地，波長選擇系統20的線性可變干涉濾波器（圖1中的楔形濾波器22）能從公共光軸上的固定位置操作。在此配置中，檢測器10是一維或二維檢測器10陣列。

二向色分束器70，所述二向色分束器被配置為將監測光和治療光朝白內障反射，以及將在白內障內激發的螢光朝波長選擇系統20發射。二向色分束器70沿著公共光軸反射監測光、治療光和激發的螢光。

在圖1的配置中，二向色分束器70被佈置成與公共光軸成45度，以將比監測光、治療光和激發的螢光的波長更長的波長向設備100的操作者（未示出）傳輸。為了允許操作者簡單地將設備100搖擺進和搖擺出裂隙燈顯微鏡90，此佈置是必需的。在實操中，設備100安裝到旋轉平臺上，所述旋轉平臺每1度具有可見標記，並且在0度（或“使用中”）位置處具有硬止擋件（hard stop）。這允許將設備100移開，以不阻礙裂隙燈顯微鏡90，並且在要對眼睛80進行監測或治療時將該設備100移動回來。

二向色分束器70是563 nm二向色的，並且它將所需的短波長監測光和治療光朝眼睛80反射，同時允許長波長的可見光通過，到達裂隙燈顯微鏡90（即：向裂隙燈顯微鏡90傳輸），以使得可以保持對患者的眼睛80的定位的目視（或攝影機）檢查。這允許電腦化追蹤系統的使用，該電腦化追蹤系統使用內置於裂隙燈顯微鏡90內的攝影機所捕獲的圖像。追蹤軟體在眼睛移動到不恰當的位置時提醒操作者，這允許更好地控制用於患者的實際治療劑量。

聚焦透鏡30，所述聚焦透鏡被採用以將螢光聚焦到波長選擇系統20上。

聚焦透鏡60，其被用於將監測光和治療光聚焦到二向色分束器70上。

圖5示出了用於在監測和治療白內障時使用的系統300的配置，系統300被示出為包括： （i）圖1的設備100，用於監測和治療白內障；以及 （ii）電子裝置200。

設備100的必要部件還被示出在圖5中，如下： （i）監測光源50：被標記為“LED（監測）”， （ii）治療光源40：被標記為“LED（治療）”， （iii）波長選擇系統20以及其兩個部件：線性可變干涉濾波器（被標記為“濾波器”）和線性驅動器（被標記為“馬達”）， （iv）檢測器10：被標記為“PMT”。

監測LED（365 nm）和治療LED（415 nm或420 nm）永久安裝在系統100中，並且由電子裝置200實施的定制軟體控制。由於每個LED具有大於10 nm的頻寬，因此每個光束由硬塗敷光學濾波器（未示出）濾波，該硬塗敷光學濾波器的中心位於每個所述LED的發射波長附近。這減少不需要的光進入設備100。設備100到患者的輸出由二向色裝置44、54和70進一步濾波，所述二向色裝置用於沿著公共光軸彎折和引導內部LED光路。這些二向色裝置是硬塗敷的。

圖5還示出了電子裝置200的相關部件，即資料存儲和處理裝置210。裝置210適於與設備100的波長選擇系統20通訊，並且配置為： （i）管理監測光源50和治療光源40中的一個或兩個的電源供應， （ii）控制使用監測光源50在白內障內激發螢光的曝光時間， （iii）控制使用治療光源40照射白內障的曝光時間，以及 （iv）選擇設備100的操作模式。

在使用中，設備100由電子裝置200配置，以使用監測光源50連續地監測白內障，並且使用治療光源40治療白內障。因此，設備100的操作模式可以選自： （i）監測模式，在監測模式時，電子裝置200管理和控制所述監測光源50的電源供應和曝光時間，或 （ii）治療模式，在治療模式時，電子裝置200管理和控制所述治療光源40的電源供應和曝光時間。

設備100被安裝到旋轉平臺（未示出）上，所述旋轉平臺每1度具有可見標記，並且在0度（或“使用中”）位置的硬止擋件。這允許將設備100移開，以不阻礙裂隙燈顯微鏡90，並且在要對眼睛80進行監測或治療時被移動回來。

在監測模式下，通過確定由在眼睛80內激發螢光的365 nm的監測LED50引起的白內障眼睛80內的螢光改變，設備100被有效地用於白內障評定。螢光訊號從患者的眼睛80返回，並由二向色反射器70傳輸，以在PMT檢測器10處產生螢光光譜。

所述光譜被分析以確定患者的白內障的程度。因此，通過使用螢光光譜，設備100的操作者能夠有效率地並且有效地監測由設備100的治療光LED40治療所導致的白內障改變。

在治療模式下，設備100將415 nm的治療LED40聚焦到患者的白內障上，以進行最高達2小時的治療期，所述治療期被分成每個療程不長於15分鐘的多個療程。

圖6示出了系統300的電子裝置200所採用的軟體架構設計。所述軟體首先在設備100與資料存儲和處理裝置210之間建立通訊通道。使用該通訊通道，所述軟體可以將指令發送到裝置210，並且接收設備100的光譜資料和暫態狀態。此外，所述軟體具有控制單元，所述控制單元使用所述通訊通道來控制、驗證和監測用於任何操作的任務序列。

所述軟體已經被開發為執行如下文所描述的三個關鍵操作： （i）全掃描監測：讀取波長方向的PMT10輸出訊號（螢光強度），並且同時繪製波長與螢光強度的關係圖表。此圖表將提供螢光的光譜。為了此操作，所述軟體順序地執行以下任務： a）設置激發/監測LED50的強度和頻率（波長=365 nm）， b）固定PMT10增益電壓以用於資料讀取， c）接通激發/監測LED50， d）啟動線性馬達，以將楔形濾波器22移動到每奈米波長處進行測量， e）同時讀取、存儲和顯示PMT10輸出訊號， f）關斷激發/監測LED50。 （ii）比率掃描監測：對於2個選定波長帶（訊號帶和參考帶），讀取PMT10輸出訊號。使用每個帶的平均數據計算光譜比率。為了此操作，所述軟體執行與全掃描監測類似的步驟，但是在此情況下，將顯示每個帶的資料的平均值和其比率，而不是全光譜。 （iii）治療：設置治療LED40的強度（波長=415 nm）並且接通15分鐘。

因此，設備100的監測模式可以包括光譜掃描模式或比率掃描模式中的任一個或任意組合。

附加地或替代地，設備100可以被配置為同時使用監測光源50監測白內障和使用治療光源40治療白內障。

圖7示出了使用設備100的第一配置針對移除的豬的晶狀體所記錄的螢光光譜。測量方案是首先用310 nm的紫外光照射所述晶狀體2小時，在所述晶狀體中誘導白內障。然後用415 nm的治療光對白內障進行治療（或光致漂白）。已經用365 nm的監測（或激發）光記錄不同條件下的移除的晶狀體的螢光光譜，並且將其示出於圖7中：新鮮的晶狀體（點線）、患白內障的晶狀體（實線）和經治療的晶狀體（短劃線）。經治療的晶狀體顯示與新鮮的晶狀體的螢光光譜非常類似的螢光光譜。

為了證明設備100的多功能性，圖8示出了使用設備100的第二配置針對另一個移除的豬的晶狀體所記錄的其它螢光光譜。如上文關於圖7所述的，遵循的方案是首先通過以310 nm照射2小時，在所述晶狀體中誘導白內障。然而，在此配置中，隨後使用420 nm的治療光2小時來治療白內障。已經用365 nm的監測光記錄不同條件下的移除的晶狀體的螢光光譜，並且將其示出於圖8：新鮮的晶狀體（點線）、患白內障的晶狀體（實線）和經治療的晶狀體（短劃線）。在此配置中，經治療的晶狀體的螢光由於治療而已經改善，但是它還沒有達到新鮮的晶狀體的螢光程度。

圖9示出了使用設備100的第一配置針對患糖尿病的活豬的晶狀體所記錄的螢光光譜。因為由於白內障是糖尿病的視覺相關的併發症之一，因此該活豬的晶狀體已經患有白內障，所以測量方案是不同的。因此，用415 nm的治療光治療白內障持續1小時，該持續1小時的治療為初始期，接著是另一個1小時的治療期。已經用365 nm的監測光記錄患白內障的晶狀體的螢光光譜以及在兩個連貫的1小時的療程內治療的晶狀體的螢光光譜，並且將其示出於圖9：患白內障的活的晶狀體（實線）、治療1小時後的晶狀體（短劃線）和再治療1小時後的晶狀體（點線）。在第一小時的治療之後，白內障的螢光立即下降，接著，在延長的治療期之後，白內障的螢光持續下降。

儘管已經參考附圖在本文中詳細地公開了本發明的例示性實施方案，但是應理解，本發明不限於確切的實施方案，並且在不脫離由所附申請專利範圍以及其等同物所限定的本發明的範圍的前提下，本領域技術人員可以在其中實現各種改變和修改。例如，治療光源40和/或監測光源50可以包括低功率鐳射源或多色光源和合適的波長選擇系統的任何組合。

10:檢測器 20:波長選擇系統 30:聚焦透鏡 22:楔形濾波器 40:治療光源 42:治療聚焦透鏡 44:治療二向色分束器 50:監測光源 52:監測聚焦透鏡 54:治療二向色分束器 60:聚焦透鏡 70:二向色分束器 80:眼睛 90:裂隙燈顯微鏡 100:設備 200:電子裝置 210:處理裝置 300:系統

現在將僅通過示例的方式並且參考附圖描述本發明的各個方面，其中： 圖1示出了本發明的第一方面的設備的配置； 圖2示出了「光線軌跡」，其示出了LED束在視網膜上散焦並且降低了視網膜損傷的機會； 圖3示出了用於與本發明的第一方面的設備和本發明的第二方面的系統一起使用的可調諧帶通干涉濾波器的光譜； 圖4示出了在本發明的第一方面的設備的一個實施方案中和在本發明的第二方面的系統的一個實施方案中使用的相敏檢測系統對所記錄的螢光光譜的影響； 圖5示出了本發明的協力廠商面的系統的配置； 圖6示出了本發明的協力廠商面的系統的電子裝置所採用的軟體架構設計； 圖7示出了使用本發明的第一方面的設備的第一配置，用365 nm的激發，針對移除的豬的晶狀體所記錄的螢光光譜：新鮮的晶狀體（點線）、以310 nm持續2小時所得的紫外線誘導的白內障的晶狀體（實線），以及在以415 nm進行白內障治療之後的晶狀體（短劃線）； 圖8示出了使用本發明的第一方面的設備的第二配置，用365 nm的激發，針對移除的豬的晶狀體所記錄的其他螢光光譜：新鮮的晶狀體（點線）、以310 nm持續2小時所得的紫外線誘導的白內障（實線），以及在以420 nm進行白內障治療之後的晶狀體（點劃線）； 圖9示出了使用本發明的第一方面的設備的第一配置，用365 nm的激發，針對患糖尿病的活豬的晶狀體所記錄的螢光光譜：活的患白內障的晶狀體（實線）、在以415 nm進行白內障治療1小時之後（點劃線），以及在以415 nm進行白內障治療2小時之後（點線）。

10:檢測器

20:波長選擇系統

30:聚焦透鏡

22:楔形濾波器

40:治療光源

42:治療聚焦透鏡

44:治療二向色分束器

50:監測光源

52:監測聚焦透鏡

54:治療二向色分束器

60:聚焦透鏡

70:二向色分束器

80:眼睛

90:裂隙燈顯微鏡

100:設備

Claims (23)

1. 一種用於監測和治療白內障的設備，所述設備包括： 監測光源，所述監測光源被配置為通過發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的監測光，以在所述白內障內激發螢光，從而監測白內障； 治療光源，所述治療光源被配置為通過發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的治療光，以照射所述白內障，從而治療白內障； 波長選擇系統，所述波長選擇系統被配置為通過選擇在所述白內障內激發的螢光的波長，從而監測白內障；以及 二向色分束器，所述二向色分束器被配置為將所述監測光和所述治療光向所述白內障反射，以及將在所述白內障內激發的螢光向所述波長選擇系統反射， 其中所述監測光、所述治療光和所述激發的螢光被所述二向色分束器沿著公共光軸反射；以及 其中所述二向色分束器被佈置成與所述公共光軸成45度，以將比所述監測光、所述治療光和所述激發的螢光的波長更長的波長向所述設備的操作者傳輸。
2. 如請求項1所述的設備，其中所述監測光源包括非鐳射LED光源，所述非鐳射LED光源被操作以發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的、優選地在360 nm至370 nm的波長範圍內的、並且更優選地在365 nm波長的光，以在所述白內障內激發螢光。
3. 如請求項1至2中任一項所述的設備，其中所述治療光源包括非鐳射LED光源，所述非鐳射LED光源被操作以發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的、優選地在410 nm至420 nm的波長範圍內的、並且更優選地在415 nm波長的光，以照射所述白內障。
4. 如請求項1至3中任一項所述的設備，其中所述波長選擇系統包括線性可變干涉濾波器、繞射光柵和折射棱鏡中的任一個或任意組合。
5. 如請求項4所述的設備，其中所述線性可變干涉濾波器包括可調諧帶通干涉濾波器，所述可調諧帶通干涉濾波器在320 nm至560 nm的波長範圍內操作。
6. 如請求項5所述的設備，其中所述可調諧帶通干涉濾波器包括楔形濾波器。
7. 如請求項4至6中任一項所述的設備，其中所述波長選擇系統還包括線性驅動器，所述線性驅動器被操作以使所述線性可變干涉濾波器沿著垂直於所述公共光軸的軸線移動。
8. 如請求項4至7中任一項所述的設備，其中所述設備還包括檢測器。
9. 如請求項4至6中任一項所述的設備，其中所述線性可變干涉濾波器被從所述公共光軸上的固定位置操作。
10. 如請求項4至6和請求項9中任一項所述的設備，其中所述設備還包括一維或二維檢測器陣列。
11. 如請求項4至10中任一項所述的設備，其中所述波長選擇系統還包括相敏檢測系統，所述相敏檢測系統以與所述監測光源的脈衝頻率相同的脈衝頻率操作，以將所述激發的螢光的波長與環境光的波長分離。
12. 如請求項11所述的設備，其中所述相敏檢測系統包括鎖定放大器。
13. 如請求項1至12中任一項所述的設備，其中所述設備被配置為同時使用所述監測光源監測白內障和使用所述治療光源治療白內障。
14. 如請求項1至13中任一項所述的設備，所述設備還包括治療二向色分束器，所述治療二向色分束器被操作以將發射的治療光反射到所述白內障上。
15. 如請求項1至13中任一項所述的設備，其中所述設備還包括MEMS反射鏡系統，所述MEMS反射鏡系統被操作以在所述白內障的各個部分周圍移動發射的治療光。
16. 一種在用於監測和治療白內障的設備中使用的波長選擇系統，所述波長選擇系統被配置為通過選擇在所述白內障內激發的螢光的波長，以監測白內障。
17. 如請求項16所述的波長選擇系統，所述波長選擇系統包括線性可變干涉濾波器、繞射光柵和折射棱鏡中的任一個或任意組合。
18. 如請求項17所述的波長選擇系統，其中所述線性可變干涉濾波器包括可調諧帶通干涉濾波器，所述可調諧帶通干涉濾波器在320 nm至560 nm的波長範圍內操作。
19. 如請求項18所述的波長選擇系統，其中所述可調諧帶通干涉濾波器包括楔形濾波器。
20. 如請求項17至19中任一項所述的波長選擇系統，其中所述用於監測和治療白內障的設備是根據請求項1至15中任一項所述的設備。
21. 一種用於在監測和治療白內障時使用的系統，所述系統包括用於監測和治療白內障的設備和電子裝置，所述設備包括： 監測光源，所述監測光源被配置為通過發射在350 nm至410 nm的波長範圍內的監測光，以在所述白內障內激發螢光，從而監測白內障； 治療光源，所述治療光源被配置為通過發射在400 nm至570 nm的波長範圍內的治療光，以照射所述白內障，從而治療白內障； 波長選擇系統，所述波長選擇系統被配置為通過選擇在所述白內障內激發的螢光的波長，從而監測白內障；以及 二向色分束器，所述二向色分束器被配置為將所述監測光和所述治療光朝所述白內障反射，以及將在所述白內障內激發的螢光向所述波長選擇系統反射， 其中所述電子裝置包括資料存儲和處理裝置，所述資料存儲和處理裝置適於與所述設備的所述波長選擇系統通訊，並且被配置為： （i）管理所述監測光源和所述治療光源中的一個或兩個的電源供應， （ii）控制使用所述監測光源在所述白內障內激發螢光的曝光時間， （iii）控制使用所述治療光源照射所述白內障的曝光時間，以及 （iv）選擇所述設備的操作模式。
22. 如請求項21所述的系統，其中所述設備的所述操作模式選自： 監測模式，其中在所述監測模式時，所述電子裝置管理和控制所述監測光源的所述電源供應和所述曝光時間，或 治療模式，其中在所述治療模式時，所述電子裝置管理和控制所述治療光源的所述電源供應和所述曝光時間。
23. 如請求項22所述的系統，其中所述設備的所述監測模式包括光譜掃描模式或比率掃描模式中的任一個或任意組合。

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