TW202204390A

TW202204390A - 長效酪酪肽(pyy)類似物及使用方法

Info

Publication number: TW202204390A
Application number: TW110113745A
Authority: TW
Inventors: 威廉布拉克威爾; 維德Ｐ斯利凡塔瓦; 詹姆士Ｍ偉
Original assignee: 美商英塔西亞治療公司
Priority date: 2020-04-17
Filing date: 2021-04-16
Publication date: 2022-02-01
Also published as: AU2021257477A1; EP4136102A1; US20220002371A1; IL297368A; BR112022020956A8; CN115698053A; BR112022020956A2; JP2023522081A; CA3175725A1; WO2021212023A1; KR20230039601A; US11739134B2; MX2022013024A; US20240166708A1

Abstract

本發明係關於經分離之多肽，其為長效人類PYY類似物。所揭示之PYY類似物多肽相對於內源性PYY及已知合成PYY類似物多肽具有有益的物理化學特性，諸如較長(亦即，「長效」)消除半衰期(t₁ _/ ₂ )以及改良之溶解性及熱穩定性。本發明亦係關於在多種治療適應症中使用本發明揭示之PYY類似物多肽之方法以及其生產方法。該等所揭示之PYY類似物多肽尤其適用於治療諸如2型糖尿病之代謝疾病或病症、治療肥胖症及使體重減輕之方法中，且適用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法中。

Description

長效酪酪肽(PYY)類似物及使用方法

本發明係關於為酪酪肽(PYY)類似物之化合物及其製備方法。本發明亦提供包含本發明之化合物的醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症的方法。

亦稱為酪酪肽之肽YY (PYY)為在人類中由PYY基因編碼之肽。肽YY為回腸及結腸中之細胞回應於攝食釋放的短(36個胺基酸)肽。在血液、腸及其他外周元件中，PYY用以降低食慾；類似地，當直接注射至中樞神經系統中時，PYY亦為食慾減退的，亦即其降低食慾。

現已發現，本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為PYY類似物為有效的。此類化合物具有如下通式：一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 806之胺基酸序列： X₀ PX₂ PX₄ X₅ PX₇ X₈ DX₁₀ SPX₁₃ X₁₄ X₁₅ X₁₆ RX₁₈ X₁₉ X₂₀ DX₂₂ X₂₃ HX₂₅ LX₂₇ WLTRX₃₂ RX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 806)，或其醫藥學上可接受之鹽；其中各變數如本文所定義及描述。

此類例示性化合物提供於本文中之表3中。

本發明之化合物已經設計以獲得長消除半衰期(t₁ _/ ₂ )且因此在本文中描述為「長效」PYY類似物。

本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與PYY受體相關之多種疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀包括代謝疾病或病症，諸如2型糖尿病、肥胖症及需要獲得體重減輕。在某些實施例中，本發明亦係關於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法。

相關申請案

本申請案主張於2020年4月17日申請之美國臨時專利申請案第63/011,649號及2020年9月10日申請之美國臨時專利申請案第63/076,459號之益處，該等申請案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 本發明之某些實施例之一般描述

本發明之化合物及其醫藥組合物適用作PYY受體之促效劑，尤其適用作人類PYY受體之促效劑，包括NPY1R、NPY2R、NPY4R及NPY5R。本發明亦係關於生產及使用此類化合物(亦即PYY類似物多肽)之方法。本發明之化合物為長效PYY類似物。此等PYY類似物多肽尤其適用於治療代謝疾病或病症，諸如2型糖尿病、肥胖症之方法中，以及適用於使體重減輕之方法中。在某些實施例中，本發明亦係關於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法。

在某些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 806之胺基酸序列： X₀ PX₂ PX₄ X₅ PX₇ X₈ DX₁₀ SPX₁₃ X₁₄ X₁₅ X₁₆ RX₁₈ X₁₉ X₂₀ DX₂₂ X₂₃ HX₂₅ LX₂₇ WLTRX₃₂ RX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 806)，或其醫藥學上可接受之鹽。定義

應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲為限制性的。除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「溶劑」包括兩種或更多種此類溶劑之組合，提及「肽」包括一或多種肽或肽之混合物，提及「藥物」包括一或多種藥物，提及「滲透遞送裝置」包括一或多個滲透遞送裝置及其類似者。除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所用之術語「或」應理解為包括性的且涵蓋「或」與「及」兩者。

除非明確陳述或為自上下文顯而易見的，否則如本文所用之術語「約」應理解為在此項技術中之一般公差範圍內，例如在平均值之2倍標準差內。約可理解為在所陳述值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非上下文另外明確說明，否則本文所提供之所有數值均由術語「約」修飾。

除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文所使用，術語「實質上」理解為在變量之較窄範圍內或另外在此項技術中之一般公差範圍內。實質上可理解為在所陳述值之5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%或0.001%內。

除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。儘管與本文所描述之彼等方法及材料類似或等效的其他方法及材料可用於本發明之實踐中，但本文描述較佳材料及方法。

在描述及主張本發明時，將根據下文所闡述之定義使用以下術語。

術語「藥物」、「治療劑」及「有利藥劑」可互換使用以指代遞送至個體以產生所需有益作用之任何治療上活性物質。在本發明之一個實施例中，藥物為多肽。在本發明之另一實施例中，藥物為小分子，例如激素，諸如雄激素或雌激素。本發明之裝置及方法較適用於遞送蛋白質、小分子及其組合。

術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」在本文中可互換使用且典型地係指包含兩種或更多種胺基酸(例如最典型地L-胺基酸，且亦包括例如D-胺基酸、經修飾之胺基酸、胺基酸類似物及胺基酸模擬物)之鏈的分子。

在一些實施例中，天然存在之L-胺基酸由表1之習知三字母或大寫單字母胺基酸名稱表示。在其他實施例中，天然存在之L-胺基酸及D-胺基酸均由表1之習知三字母或大寫單字母胺基酸名稱表示。在再其他實施例中，D-胺基酸由對應於表2之單字母名稱之小寫單字母胺基酸名稱表示，亦即，a、l、m、f、w、k、q、e、s、p、v、i、c、y、h、r、n、d及t。表 1 ：天然存在之胺基酸

G	甘胺酸	Gly	P	脯胺酸	Pro
A	丙胺酸	Ala	V	纈胺酸	Val
L	白胺酸	Leu	I	異白胺酸	Ile
M	甲硫胺酸	Met	C	半胱胺酸	Cys
F	苯丙胺酸	Phe	Y	酪胺酸	Tyr
W	色胺酸	Trp	H	組胺酸	His
K	離胺酸	Lys	R	精胺酸	Arg
Q	麩醯胺酸	Gln	N	天冬醯胺酸	Asn
E	麩胺酸	Glu	D	天冬胺酸	Asp
S	絲胺酸	Ser	T	蘇胺酸	Thr

表 2 ：小寫字母名稱係指胺基酸之D立體異構體

			p	脯胺酸	D -Pro
a	D -丙胺酸	D -Ala	v	D -纈胺酸	D -Val
l	D -白胺酸	D -Leu	i	D - 異白胺酸	D -Ile
m	D -甲硫胺酸	D -Met	c	D - 半胱胺酸	D -Cys
f	D - 苯丙胺酸	D -Phe	y	D -酪胺酸	D -Tyr
w	D -色胺酸	D -Trp	h	D -組胺酸	D -His
k	D -離胺酸	D -Lys	r	D -精胺酸	D -Arg
q	D - 麩醯胺酸	D -Gln	n	D -天冬醯胺酸	D -Asn
e	D - 麩胺酸	D -Glu	d	D -天冬胺酸	D -Asp
s	D -絲胺酸	D -Ser	t	D - 蘇胺酸	D -Thr

肽可為天然存在的、以合成方式產生的或重組表現的。肽亦可包含修飾胺基酸鏈之額外基團，例如經由轉譯後修飾添加之官能基。轉譯後修飾之實例包括(但不限於)乙醯化、烷基化(包括甲基化)、生物素化、麩胺醯化、甘胺醯基化、糖基化、異戊烯化、脂化、泛酸化、磷酸化、硒化及C末端醯胺化。術語肽亦包括包含胺基端及/或羧基端之修飾的肽。末端胺基之修飾包括(但不限於)：des-胺基、N-低碳數烷基、N-二-低碳數烷基及N-醯基修飾。末端羧基之修飾包括(但不限於)：醯胺、低碳數烷基醯胺、二烷基醯胺及低碳數烷基酯修飾(例如其中低碳數烷基為C₁ -C₄ 烷基)。術語肽亦包括修飾，諸如(但不限於)屬於胺基與羧基末端之間的胺基酸之上文所描述之彼等。在一個實施例中，肽可藉由添加小分子藥物修飾。

在肽鏈一端處之末端胺基酸典型地具有游離胺基(亦即，胺基末端)。在鏈之另一端處之末端胺基酸典型地具有游離羧基(亦即，羧基末端)。典型地，構成肽之胺基酸按次序編號以在胺基末端開始且在肽之羧基末端方向上提高。

如本文所用之片語「胺基酸殘基」係指藉由醯胺鍵或醯胺鍵模擬物併入肽中之胺基酸。

如本文所用之術語「促胰島素」典型地係指化合物，例如肽刺激或影響胰島素(例如促胰島素激素)之產生及/或活性的能力。此類化合物典型地刺激或另外影響個體之胰島素之分泌或生物合成。因此，「促胰島素肽」為能夠刺激或另外影響胰島素之分泌或生物合成之含有胺基酸的分子。

如本文所使用，關於所揭示之多肽之術語「醯化」意謂所揭示之多肽各自視情況經由間隔基經一或多個親脂性取代基取代，其中「親脂性取代基」及「間隔基」定義於本文中。某些親脂性取代基各自視情況經由間隔基可結合白蛋白且賦予白蛋白對所得醯化多肽之親和力。程度為可變的且視眾多因素而定，其中親脂性取代基各自視情況經由間隔基結合白蛋白且賦予白蛋白對所得醯化多肽之親和力。眾多因素包括親脂性取代基之特點、視情況選用之間隔基、多肽及與多肽之共價附接位點。

如本文所使用，術語「直鏈」或「線性多肽」係指「未醯化」多肽，換言之，各自視情況經由間隔基不具有親脂性取代基之所揭示之PYY類似物多肽，其中「親脂性取代基」及「間隔基」定義於本文中。

如本文所使用，術語「共軛」或「共軛多肽」係指「醯化」多肽，換言之，各自視情況經由間隔基具有一或多種親脂性取代基之所揭示之PYY類似物多肽，其中「親脂性取代基」及「間隔基」定義於本文中。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示多肽之衍生物，其中親本多肽藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。適合鹽之清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。

如本文所用之術語「媒劑」係指用於攜帶化合物，例如藥物或含有藥物之粒子之介質。本發明之媒劑典型地包含諸如聚合物及溶劑之組分。本發明之懸浮液媒劑典型地包含用於製備進一步包含藥物粒子調配物之懸浮液調配物的溶劑及聚合物。

如本文所用之片語「相分離」係指在懸浮液媒劑中形成多個相(例如液相及凝膠相)，諸如當懸浮液媒劑接觸水性環境時。在本發明之一些實施例中，調配懸浮液媒劑以在與具有小於大致10%水之水性環境接觸後展現相分離。

如本文所用之片語「單相」係指整個物理上及化學上均勻的固體、半固體或液體均質系統。

如本文所用之術語「分散」係指使化合物，例如藥物粒子調配物溶解、分散、懸浮或另外分配於懸浮液媒劑中。

如本文所用之片語「化學上穩定」係指藉由化學路徑，諸如脫醯胺(通常藉由水解)、聚集或氧化在限定的時段內產生的可接受之百分比之降解產物之調配物形成。

如本文所用之片語「物理上穩定」係指可接受之百分比之聚集物(例如二聚體及其他較高分子量產物)之調配物形成。此外，物理上穩定調配物不會改變其物理狀態，例如自液體變成固體或自非晶形變成晶體形式。

如本文所用之術語「黏度」典型地係指自剪切應力與剪切速率之比率確定之值(參見例如Considine, D. M. & Considine, G. D., Encyclopedia of Chemistry,第4版, Van Nostrand, Reinhold, N.Y., 1984)，基本上如下： F/A=µ*V/L (等式1) 其中F/A=剪切應力(每單位面積之力)， µ=比例常數(黏度)，以及 V/L=每層厚度之速度(剪切速率)。

自此關係式，剪切應力與剪切速率之比率定義黏度。剪切應力及剪切速率之量測值典型地使用在所選條件(例如約37℃之溫度)下進行之平行板流變測定來確定。用於測定黏度之其他方法包括使用黏度計，例如Cannon-Fenske黏度計、烏氏黏度計(Ubbelohde viscometer) (對於Cannon-Fenske不透明溶液)或Ostwald黏度計量測運動黏度。一般而言，本發明之懸浮液媒劑具有足以防止懸浮於其中之粒子調配物在儲存及用於遞送方法，例如可植入藥物遞送裝置中期間沈降之黏度。

如本文所用之術語「非水性」係指例如典型地小於或等於約10 wt%，例如小於或等於約7 wt%、小於或等於約5 wt%及/或小於約4 wt%之懸浮液調配物之總體水分含量。此外，本發明之粒子調配物包含小於約10 wt%，例如小於約5 wt%之殘餘水分。

如本文所用之術語「個體」係指脊索動物亞門之任何成員，包括(但不限於)人類及其他靈長類動物，包括非人類靈長類動物，諸如恆河猴及其他猴物種以及黑猩猩及其他猿物種；農耕動物，諸如牛、綿羊、豬、山羊及馬；家養哺乳動物，諸如狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如小鼠、大鼠及天竺鼠；禽類，包括家養、野生及供獵禽類，諸如雞、火雞及其他鶉雞禽類、鴨、鵝及其類似者。術語並不指示特定年齡或性別。因此，意欲涵蓋成年人及新生兒個體兩者。

如本文所使用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減輕如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀發作，或抑制如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀進展。在一些實施例中，可在已出現一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀之病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。

如本文所用之術語「滲透遞送裝置」典型地係指用於向個體遞送藥物(例如所揭示之PYY類似物多肽)之裝置，其中該裝置包含例如具有內腔之儲集器(例如由鈦合金製得)，該內腔含有包含藥物(例如所揭示之PYY類似物多肽)之懸浮液調配物及滲透劑調配物。安置於內腔中之活塞組件將懸浮液調配物與滲透劑調配物分離開。半透膜安置於鄰近於滲透劑調配物之儲集器之第一遠端，且擴散調節器(其界定懸浮液調配物離開裝置之遞送孔口)安置於鄰近於懸浮液調配物之儲集器之第二遠端。典型地，滲透遞送裝置植入於個體內，例如真皮下或皮下(例如在上臂內部、外部或後部中及在腹部區域中)。例示性滲透遞送裝置為DUROS® (ALZA Corporation, Mountain View, Calif.)遞送裝置。與「滲透遞送裝置」同義之術語之實例包括(但不限於)：「滲透藥物遞送裝置」、「滲透藥物遞送系統」、「滲透裝置」、「滲透遞送裝置」、「滲透遞送系統」、「滲透泵」、「可植入藥物遞送裝置」、「藥物遞送系統」、「藥物遞送裝置」、「可植入滲透泵」、「可植入藥物遞送系統」及「可植入遞送系統」。「滲透遞送裝置」之其他術語為此項技術中已知的。

如本文所用之術語「連續遞送」典型地係指藥物自滲透遞送裝置實質上連續釋放且進入植入位點附近之組織，例如真皮下及皮下組織。舉例而言，基於滲透原則，滲透遞送裝置基本上以預定速率釋放藥物。細胞外液體經由半透膜進入滲透遞送裝置，直接進入滲透引擎中，該滲透引擎膨脹以按緩慢且恆定的行進速率驅動活塞。活塞移動促使藥物調配物經由擴散調節器之孔口釋放。因此，藥物自滲透遞送裝置之釋放按緩慢、受控、恆定的速率。

如本文所用之術語「實質上穩態遞送」典型地係指在限定的時段內以目標濃度或幾乎目標濃度遞送藥物，其中自滲透遞送裝置遞送之藥物之量實質上為零級遞送。活性劑(例如所揭示之PYY類似物多肽)之實質上零級遞送意謂藥物遞送速率為恆定的且與遞送系統中可獲得之藥物無關；例如對於零級遞送，若藥物遞送速率針對時間圖示且線條擬合資料，則該線具有大致零之斜率，如藉由標準方法(例如線性回歸)所測定。

如本文所用之片語「藥物半衰期」係指藥物自血漿消除其一半濃度所消耗之時間。當經由注射或靜脈內投與藥物時，藥物之半衰期通常藉由監測藥物如何降解來量測。通常使用例如放射免疫分析(RIA)、層析方法、電化學發光(ECL)分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)或免疫酶促夾心分析(IEMA)來偵測藥物。

術語「µg」及「mcg」及「ug」應理解為意謂「微克」。類似地，術語「µl」及「uL」應理解為意謂「微升」，且術語「µM」及「uM」應理解為意謂「微莫耳」。

術語「血清」意謂可偵測到物質之任何血液產物。因此，術語血清包括至少全血、血清及血漿。舉例而言，「個體血清中之[物質]之量」將涵蓋「個體血漿中之[該物質]之量」。

基線定義為初次置放滲透遞送裝置(含有藥物或安慰劑)當天或前一天之末次評估。

肽YY (PYY)為具有SEQ ID NO: 800之胺基酸序列(YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH₂ )之36個胺基酸殘基肽醯胺。PYY抑制腸道蠕動及血液流動(Laburthe, M., Trends Endocrinol Metab. 1(3):168-74 (1990)、調節腸道分泌(Cox, H. M.等人, Br J Pharmacol 101(2):247-52 (1990)；Playford, R. J.等人, Lancet 335(8705):1555-7 (1990))，並且刺激淨吸收(MacFayden, R. J.等人, Neuropeptides 7(3):219-27 (1986))。已鑑別兩個主要活體內變體PYY(1-36)及PYY(3-36) (例如Eberlein, G. A.等人, Peptides 10(4), 797-803 (1989))。PYY以及其肽類似物及肽衍生物之序列為此項技術中已知的(例如美國專利第5,574,010號及第5,552,520號)。 例示性化合物： PYY 類似物多肽

某些所揭示之PYY類似物多肽，包括下表3之彼等多肽展現以下中之一或多者：相比於內源性PYY及已知的PYY類似物之彼等，極佳的溶解性、穩定性、生物可用性、生物活性及特異性以及更長的半衰期。研發某些所揭示之PYY類似物多肽以適應相比於已知的PYY類似物所需更不頻繁的投與。研發某些所揭示之PYY類似物多肽以用於經由每週或每月注射投與。研發某些所揭示之PYY類似物多肽以用於經由植入包含PYY類似物多肽之遞送裝置投與，其中該遞送裝置包含長達3個月、6個月、9個月、一年、18個月或兩年之PYY類似物多肽之劑量。

在一些實施例中，本發明之經分離之多肽包含選自由表3中所列之以下肽組成之群的胺基酸序列：表 3 ：例示性化合物：視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之PYY類似物多肽.

化合物編號	序列	SEQ ID NO:
A1	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-dpeg-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRY-(NH₂ )	SEQ ID NO: 1
A2	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRY-(NH₂ )	SEQ ID NO: 2
A3	PKPEAPGK(dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRY-(NH₂ )	SEQ ID NO: 3
A4	K(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)PKPEAPGKDASPEEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 4
A5	PK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)PEAPGKDASPEEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 5
A6	PKPK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)APGKDASPEEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 6
A7	PKPEAPK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)KDASPEEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 7
A8	PKPEAPGKDASPK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)EWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 8
A9	PKPEAPGKDASPEEWK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)RYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 9
A10	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 10
A11	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(高酪胺酸)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 11
A12	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRy-(NH₂ )	SEQ ID NO: 12
A13	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 13
A14	PKPEAPGKDASPEEWNRYYk(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 14
A15	PKPEAPGk(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 15
A16	PKPEAPGKDASPEEWNRYYK(γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 16
A17	PKPEAPGK(γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 17
A18	PKPEAPGk(γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 18
A19	PKPEKPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 19
A20	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 20
A21	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYkDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 21
A22	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYY-Dap-DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 22
A23	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWQRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 23
A24	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 24
A25	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWSRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 25
A26	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWTRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 26
A27	PKPEKPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 27
A28	PKPEKPGKDASPKEWNRYYK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 28
A29	PKPEKPGEDASPKEWNRYYK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 29
A30	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEW-高絲胺酸-RYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 30
A31	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEW-(α-甲基-Ser)-RYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 31
A32	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 32
A33	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₇ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 33
A34	PKPEKPGEDASPKEWDRYYK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 34
A35	PKPEK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H)PGEDASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 35
A36	PKPEK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₇ CO₂ H)PGEDASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 36
A37	PKPEK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)PGKDASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 37
A38	PKPEK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H)PGEDASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 38
A39	PKPEKPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₇ CO₂ H)DASPKEWERYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 39
A40	PKPEKPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₇ CO₂ H)DASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 40
A41	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWERYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 41
A42	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 42
A43	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 43
A44	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWKRYYDDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 44
A45	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 45
A46	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)KASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 46
A47	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDDRHYKNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 47
A48	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDKRHYENWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 48
A49	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(β-homo- Tyr)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 49
A50	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)RF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 50
A51	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)WLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 51
A52	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)LNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 52
A53	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)HYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 53
A54	PKPEAPGKDASPEEWNRYYK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 54
A55	PKPEAPGKDASPEEWK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)RYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 55
A56	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(4-吡啶基Ala)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 56
A57	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(3-吡啶基Ala)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 57
A58	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(4-甲基Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 58
A59	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(4-羧基Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 59
A60	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(4-氟Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 60
A61	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(高-Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 61
A62	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(正甲基Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 62
A63	PKPEAPK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)KDASPEELNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Tyr)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 63
A64	PKPEAPK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)KDASPEELNRYYADARHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 64
A65	PKPEAPGKDASPEEWNRYYk(γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 65
A66	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DKSPEEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 66
A67	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEKWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 67
A68	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRKYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 68
A69	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYKKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 69
A70	PKPEKPGKDASPK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)EWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 70
A71	PKPEK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)PGKDASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 71
A72	PKPEK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)PGEDASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 72
A73	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 73
A74	PKPEKPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 74
A75	PKPEKPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWSRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 75
A76	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 76
A77	PKPEKPGEDASPEEWDRYYK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 77
A78	PKPEK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)PGEDASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 78

Dap 為二胺基庚二酸

表3之某些肽之結構性表示提供於下表4中：表 4 ：例示性肽之化學結構：經由間隔基包含親脂性取代基之PYY類似物多肽，其兩種肽進一步包含橋接部分.

PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRY-(NH₂ ) A2 SEQ ID NO: 2

PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) A13 SEQ ID NO: 13

PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) A24 SEQ ID NO: 24

PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWD*RYYK*DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) A42 SEQ ID NO: 42

PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWK*RYYE*DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) A43 SEQ ID NO: 43

註釋： ● K^* 與E^* 之各配對及K^* 與D^* 之各配對表示衍生自K^* 之胺基側鏈及E^* 之羧基側鏈或D^* 之羧基側鏈的共價醯胺鍵(其中水分子損失)。舉例而言，區段-WD*RYYK*D-(SEQ ID NO: 807)表示：

； ● 如本文所使用，dpeg 表示-COCH₂ O(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ NH-；且dpeg - dpeg 表示COCH₂ O(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ NH-COCH₂ O(CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ NH-；以及 ● 展示為-F₃₄ -(NH₂ )之羧基末端胺基酸，亦即F₃₄ ，描繪-NH-CH(CH₂ Ph)-CONH₂ 。

在一些實施例中，經分離之多肽包含選自由SEQ ID NO: 1至78組成之群的胺基酸序列。或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由SEQ ID NO: 13、24、42及43組成之群的胺基酸序列。

在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列。

在一些實施例中，本發明提供上表3中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含選自由SEQ ID NO: 1至78組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為乙酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為三氟乙酸(TFA)鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸(HCl)鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。

在一些實施例中，本發明之經分離之多肽包含選自由表5中所列之以下肽組成之群的胺基酸序列：表 5 ：例示性化合物：PYY類似物多肽，其視情況包含親脂性取代基，視情況經由間隔基；且視情況進一步包含橋接部分.

化合物編號	序列	SEQ ID NO:
B1	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRY-(NH₂ )	SEQ ID NO: 101
B4	KPKPEAPGKDASPEEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 104
B5	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 105
B6	PKPKAPGKDASPEEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 106
B7	PKPEAPKKDASPEEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 107
B8	PKPEAPGKDASPKEWNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 108
B9	PKPEAPGKDASPEEWKRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 109
B10	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(正甲基Y)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 110
B11	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(高酪胺酸)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 111
B12	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRy-(NH₂ )	SEQ ID NO: 112
B13	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 113
B14	PKPEAPGKDASPEEWNRYYkDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 114
B15	PKPEAPGkDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 115
B16	PKPEAPGKDASPEEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 116
B19	PKPEKPGKDASPEEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 119
B20	PKPEAPGKDASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 120
B22	PKPEAPGKDASPEEWNRYY-Dap-DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 122
B23	PKPEAPGKDASPEEWQRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 123
B24	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 124
B25	PKPEAPGKDASPEEWSRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 125
B26	PKPEAPGKDASPEEWTRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 126
B27	PKPEKPGKDASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 127
B29	PKPEKPGEDASPKEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 129
B30	PKPEAPGKDASPEEW-高絲胺酸-RYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 130
B31	PKPEAPGKDASPEEW-(α-甲基-Ser)-RYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 131
B34	PKPEKPGEDASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 134
B39	PKPEKPGKDASPKEWERYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 139
B40	PKPEKPGKDASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 140
B41	PKPEAPGKDASPEEWERYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 141
B43	PKPEAPGKDASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 143
B44	PKPEAPGKDASPEEWKRYYDDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 144
B45	PKPEAPGKDASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 145
B46	PKPEAPGKKASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 146
B47	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDDRHYKNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 147
B48	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDKRHYENWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 148
B49	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(β-高Tyr)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 149
B50	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRKRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 150
B51	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLKWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 151
B52	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHKLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 152
B53	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLKHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 153
B55	PKPEAPGKDASPEEWKRYYADLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 155
B56	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(4-吡啶基Ala)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 156
B57	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(3-吡啶基Ala)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 157
B58	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(4-甲基Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 158
B59	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(4-羧基Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 159
B60	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(4-氟Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 160
B61	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(高Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 161
B62	PKPEAPGKDASPEEWNRYYADLRHYLNWLTRQR-(正甲基Phe)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 162
B63	PKPEAPKKDASPEELNRYYADARHYLNWLTRQR-(正甲基Tyr)-(NH₂ )	SEQ ID NO: 163
B64	PKPEAPKKDASPEELNRYYADARHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 164
B66	PKPEAPGKDKSPEEWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 166
B67	PKPEAPGKDASPEKWNRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 167
B68	PKPEAPGKDASPEEWNRKYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 168
B69	PKPEAPGKDASPEEWNRYKKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 169
B75	PKPEKPGKDASPEEWSRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 175
B77	PKPEKPGEDASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 177
B79	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRY-(NH₂ )	SEQ ID NO: 179
B80	PKPEAPGDASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 180
B81	PKPEAPGDASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 181

在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由SEQ ID NO: 101至181組成之群的胺基酸序列。

在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由SEQ ID NO: 113、124及143組成之群的胺基酸序列。

在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列。

在一些實施例中，本發明提供上表5中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含選自由SEQ ID NO: 101至181組成之群的胺基酸序列。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為乙酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為三氟乙酸(TFA)鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸(HCl)鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。

在一些實施例中，本發明之經分離之多肽包含選自由表6中所列之以下肽組成之群的胺基酸序列：表 6 ：例示性化合物：視情況共價鍵結至親脂性取代基之PYY類似物多肽，視情況經由間隔基

化合物編號	序列	SEQ ID NO:
C39	PKPEKPGKDASPKEWERYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 239
C40	PKPEKPGKDASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 240
C41	PKPEAPGKDASPEEWERYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 241
C42	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 242
C43	PKPEAPGKDASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 243
C44	PKPEAPGKDASPEEWKRYYDDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 244
C45	PKPEAPGKDASPKEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 245
C46	PKPEAPGKKASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 246
C47	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDDRHYKNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 247
C48	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDKRHYENWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 248
C80	PKPEAPGDASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 280
C81	PKPEAPGDASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 281

註釋： ● K^* 與E^* 之各配對及K^* 與D^* 之各配對表示衍生自K^* 之胺基側鏈及E^* 之羧基側鏈或D^* 之羧基側鏈的共價醯胺鍵(其中水分子損失)。

在一些實施例中，經分離之多肽包含或其醫藥學上可接受之鹽選自由SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的胺基酸序列。

在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 239之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 240之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 241之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 244之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 245之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 246之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列。在一些實施例中，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列。

在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為乙酸鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為三氟乙酸(TFA)鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸(HCl)鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。

在一個實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的經分離之多肽之乙酸鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的經分離之多肽之TFA鹽。在一些實施例中，化合物為包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的經分離之多肽之HCl鹽。 例示性實施例之描述

在某些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列： X₀ PX₂ PX₄ X₅ PX₇ X₈ X₉ X₁₀ SPX₁₃ X₁₄ X₁₅ X₁₆ RX₁₈ X₁₉ X₂₀ DX₂₂ X₂₃ HX₂₅ X₂₆ X₂₇ WLTRX₃₂ RX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 90)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₀ 不存在或為K； X₂ 為K； X₄ 為E或K； X₅ 為A或K； X₇ 為G或K X₈ 為E、K或k； X₉ 為D或K； X₁₀ 為A或K； X₁₃ 為E或K； X₁₄ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、N、Q、S、T、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₁₈ 為K或Y； X₁₉ 為K或Y； X₂₀ 為A、D、E、K、k或Dap， X₂₂ 為A、D、K或L； X₂₃ 為K或R； X₂₅ 為K或Y； X₂₆ 為E、K或L； X₂₇ 為K或N； X₃₂ 為K或Q； X₃₄ 為F、y、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₀ 、X₂ 、X₄ 、X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 、X₂₀ 、X₂₃ 、X₂₅ 、X₂₇ 或X₃₂ 為K時，離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，並且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之殘基位於位置X₉ 及X₁₃ 或位置X₁₆ 及X₂₀ 或位置X₂₂ 及X₂₆ 處。

在一些實施例中，當X₁₅ 為L時，X₂₂ 為A。

在一些實施例中，當X₁₆ 為N時，X₂₀ 不為A。

在一些實施例中，當X₈ 為E時，X₅ 為K且X₂₀ 為K，並且X₅ 或X₂₀ 中的任一者處的離胺酸殘基視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基。

在一些實施例中，X₈ 為K。在一些實施例中，多肽序列之第8位置處之離胺酸殘基視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基。

在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。

在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₉ 及X₁₃ 處之離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₉ 及X₁₃ 處之天冬胺酸與離胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。

在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₁₆ 及X₂₀ 處之離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₁₆ 及X₂₀ 處之離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₁₆ 及X₂₀ 處之天冬胺酸與離胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₁₆ 及X₂₀ 處之麩胺酸與離胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₂₂ 及X₂₆ 處之離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₂₂ 及X₂₆ 處之天冬胺酸與離胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。

在一些實施例中，X₀ 不存在。在一些實施例中，X₀ 為K。在一些實施例中，X₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，X₂ 為K。在一些實施例中，X₂ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，X₄ 為E。在一些實施例中，X₄ 為K。在一些實施例中，X₄ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，X₅ 為A。在一些實施例中，X₅ 為K。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，X₇ 為G。在一些實施例中，X₇ 為K。在一些實施例中，X₇ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，X₈ 為E。在一些實施例中，X₈ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₈ 為k。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之k。

如本文所使用，k係指D-離胺酸。

在一些實施例中，X₉ 為D。在一些實施例中，X₉ 為K。

在一些實施例中，X₁₀ 為A。在一些實施例中，X₁₀ 為K。在一些實施例中，X₁₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，X₁₃ 為E。在一些實施例中，X₁₃ 為K。在一些實施例中，X₁₃ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，X₁₄ 為E。在一些實施例中，X₁₄ 為K。

在一些實施例中，X₁₅ 為L。在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₁₆ 為E。在一些實施例中，X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₁₆ 為Q。在一些實施例中，X₁₆ 為S。在一些實施例中，X₁₆ 為T。在一些實施例中，X₁₆ 為α-甲基絲胺酸。在一些實施例中，X₁₆ 為高絲胺酸。

在一些實施例中，X₁₈ 為K。在一些實施例中，X₁₈ 為Y。

在一些實施例中，X₁₉ 為K。在一些實施例中，X₁₉ 為Y。

在一些實施例中，X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₂₀ 為k。在一些實施例中，X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之k。在一些實施例中，X₂₀ 為Dap。

如本文所使用，Dap係指二胺庚二酸。

在一些實施例中，X₂₂ 為A。在一些實施例中，X₂₂ 為D。在一些實施例中，X₂₂ 為K。在一些實施例中，X₂₂ 為L。

在一些實施例中，X₂₃ 為K。在一些實施例中，X₂₃ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₂₃ 為R。

在一些實施例中，X₂₅ 為K。在一些實施例中，X₂₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₂₅ 為Y。

在一些實施例中，X₂₆ 為E。在一些實施例中，X₂₆ 為K。在一些實施例中，X₂₆ 為L。

在一些實施例中，X₂₇ 為K。在一些實施例中，X₂₇ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₂₇ 為N。

在一些實施例中，X₃₂ 為K。在一些實施例中，X₃₂ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₃₂ 為Q。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。在一些實施例中，X₃₄ 為y。在一些實施例中，X₃₄ 為3-吡啶基丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為4-吡啶基丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為4-羧基苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為4-氟苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為4-甲基苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為N-甲基苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為高苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為β-高酪胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為高酪胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為N-甲基酪胺酸。

如本文所使用，y係指D-酪胺酸。

在一些實施例中，羧基末端胺基酸，亦即X₃₄ 為-X₃₄ -(NH₂ )。在一些實施例中，羧基末端胺基酸X₃₄ 為-X₃₄ -(OH)。

在一些實施例中，由SEQ ID NO: 90之共有序列表示之某些胺基酸包括以下：

在一些實施例中，X₅ 為A且X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₈ 為E。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為K且X₈ 為E。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為E且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為E且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為E且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為E且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為D且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₆ 為D且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₁₆ 為K且X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₁₆ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₆ 為N且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W，且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W，且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W，且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W，且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W，且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W，且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為D，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為D，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為K，且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為K，且X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為K，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N，且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為K，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為E，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為A，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E，且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E，且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E，且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E，且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E，且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E，且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E，且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W，且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W，且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W，且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W，且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W，且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W，且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W，且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為D，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為D，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為K，且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為K，且X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為K，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為N，且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為N，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為N，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₂₀ 為K，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₂₀ 為E，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₂₀ 為A，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為D，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為D，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為K，且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為K，且X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為K，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為N，且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為N，且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為N，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為K，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為E，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為A，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為D，X₂₀ 為K，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為E，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為D，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N，X₂₀ 為A，且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N，X₂₀ 為K，且X₃₄ 為F。

在某些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列： PKPEX₅ PX₇ X₈ DASPX₁₃ EX₁₅ X₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 91)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₇ 為G或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、N、S、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₂₀ 為A、D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，並且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。

在一些實施例中，當X₁₅ 為L時，X₂₂ 為A。

在一些實施例中，當X₁₆ 為N時，X₂₀ 不為A。

在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。

在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₁₆ 及X₂₀ 處之離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₁₆ 及X₂₀ 處之離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₁₆ 及X₂₀ 處之天冬胺酸與離胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。在一些實施例中，肽進一步包含分別經由位置X₁₆ 及X₂₀ 處之麩胺酸與離胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成的內醯胺橋。

在一些實施例中，X₁₅ 為L。在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₁₆ 為E。在一些實施例中，X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₁₆ 為S。在一些實施例中，X₁₆ 為α-甲基絲胺酸。在一些實施例中，X₁₆ 為高絲胺酸。

在一些實施例中，X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₂₀ 為k。在一些實施例中，X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之k。

在一些實施例中，X₂₂ 為A。在一些實施例中，X₂₂ 為L。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。在一些實施例中，X₃₄ 為3-吡啶基丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為4-吡啶基丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為4-羧基苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為4-氟苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為4-甲基苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為N-甲基苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為高苯丙胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為β-高酪胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為高酪胺酸。在一些實施例中，X₃₄ 為N-甲基酪胺酸。

在一些實施例中，由SEQ ID NO: 91之共有序列表示之某些胺基酸包括以下：

在一些實施例中，X₅ 為K且X₈ 為E。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為K視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為D且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為D且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為K且X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為D且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為D且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為K且X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為N且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為N且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為D且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為D且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為K且X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為N且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為N且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為D，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為D且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在某些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列： PKPEX₅ PX₇ X₈ DASPX₁₃ EX₁₅ X₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 92)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₇ 為G或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、S、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₂₀ 為A、D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，並且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。

在一些實施例中，當X₁₅ 為L時，X₂₂ 為A。

在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為L。在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₁₆ 為E。在一些實施例中，X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₁₆ 為S。在一些實施例中，X₁₆ 為α-甲基絲胺酸。在一些實施例中，X₁₆ 為高絲胺酸。

在一些實施例中，X₂₂ 為A。在一些實施例中，X₂₂ 為L。

在一些實施例中，由SEQ ID NO: 92之共有序列表示的某些胺基酸包括以下：

在一些實施例中，X₅ 為A且X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₈ 為E。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為K且X₈ 為E。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為E且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為E且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為E且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，由SEQ ID NO: 92之共有序列表示之某些胺基酸包括以下：

在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₈ 為E，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為D，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為D且X₃₄ 為F。

在某些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列： PKPEX₅ PX₇ X₈ DASPX₁₃ EX₁₅ X₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 93)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₇ 為G或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、N、S、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₂₀ 為D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，並且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。

在一些實施例中，當X₁₅ 為L時，X₂₂ 為A。

在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為L。在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₂₀ 為k。在一些實施例中，X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之k。

在一些實施例中，X₂₂ 為A。在一些實施例中，X₂₂ 為L。

在一些實施例中，由SEQ ID NO: 93之共有序列表示之某些胺基酸包括以下：

在一些實施例中，X₅ 為A且X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₆ 為N且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₅ 為W。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₅ 為W且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₁₆ 為N且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₁₆ 為N且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₅ 為W，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為D，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為D且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在某些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列： PKPEX₅ PGX₈ DASPX₁₃ EWX₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 94)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₆ 為D、E、K或N； X₂₀ 為A、D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，並且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。

在一些實施例中，當X₁₆ 為N時，X₂₀ 不為A。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₁₆ 為E。在一些實施例中，X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₁₆ 為N。

在一些實施例中，X₂₂ 為A。在一些實施例中，X₂₂ 為L。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。在一些實施例中，X₃₄ 為N-甲基酪胺酸。

在一些實施例中，由SEQ ID NO: 94之共有序列表示之某些胺基酸包括以下：

在一些實施例中，X₅ 為A且X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₈ 為E。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為K且X₈ 為E。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為E且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為E且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為E且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。在一些實施例中，X₅ 為K，X₈ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為D，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為E且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為K，X₂₀ 為D且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N，X₂₀ 為A且X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₁₆ 為N，X₂₀ 為K且X₃₄ 為F。

在某些實施例中，本發明提供一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列： PKPEX₅ PGK₈ DASPX₁₃ EWX₁₆ RYYX₂₀ DLRHYLNWLTRQRF-(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 95)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₁₃ 為E或K； X₁₆ 為D、E、K或N； X₂₀ 為A、D、E、K或k；以及其中當X₅ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其中K₈ 視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，並且其中當X₂₀ 為k時，該D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。

在一些實施例中，當X₁₆ 為N時，X₂₀ 不為A。

在一些實施例中，K視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基。

在一些實施例中，K₈ 未經取代。在一些實施例中，K₈ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，羧基末端胺基酸，亦即F₃₄ 為-F₃₄ -(NH₂ )。在一些實施例中，羧基末端胺基酸F₃₄ 為-F₃₄ -(OH)。

在一些實施例中，由SEQ ID NO: 95之共有序列表示之某些胺基酸包括以下：

在一些實施例中，X₅ 為A且K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A且X₂₀ 為A。

在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K且X₂₀ 為K。

在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為K且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為K且X₂₀ 為視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之K。

在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₁₆ 為D。在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₁₆ 為K。在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₁₆ 為N。在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₂₀ 為K。在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₂₀ 為E。在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₂₀ 為A。

在一些實施例中，X₁₆ 為D且X₂₀ 為K。

在一些實施例中，X₁₆ 為K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₁₆ 為K且X₂₀ 為D。

在一些實施例中，X₁₆ 為N且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。

在一些實施例中，X₅ 為A，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₁₆ 為D。在一些實施例中，X₅ 為A，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₁₆ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₁₆ 為N。在一些實施例中，X₅ 為A，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₅ 為A，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基且X₂₀ 為A。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為D且X₂₀ 為K。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為K且X₂₀ 為D。

在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N且X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₅ 為A，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。

在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基，X₁₆ 為D且X₂₀ 為K。

在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基，X₁₆ 為K且X₂₀ 為E。在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基，X₁₆ 為K且X₂₀ 為D。

在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基，X₁₆ 為N且X₂₀ 為A。在一些實施例中，K₈ 視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基，X₁₆ 為N且X₂₀ 為K。 視情況經由間隔基親脂性取代基與肽中之任一者之共軛

在一些實施例中，所揭示之多肽中之任一者各自視情況經由間隔基視情況經一或多個親脂性取代基取代，其中「親脂性取代基」及「間隔基」定義於本文中。在一些實施例中，包含選自由SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO:78之共有序列中之任一者所表示之胺基酸序列組成之群的胺基酸序列的所揭示之多肽中之任一者包含各自視情況經由間隔基之一或多個親脂性取代基或可藉由各自視情況經由間隔基共價附接一或多個親脂性取代基經修飾或進一步經修飾。在一些實施例中，包含選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181之共有序列中之任一者所表示之胺基酸序列組成之群的胺基酸序列的所揭示之多肽中之任一者可藉由各自視情況經由間隔基共價附接一或多個親脂性取代基經修飾。在一些實施例中，包含選自由SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280或281之共有序列中之任一者所表示之胺基酸序列組成之群的胺基酸序列的所揭示之多肽中之任一者可藉由各自視情況經由間隔基共價附接一或多個親脂性取代基經修飾。在一些實施例中，親脂性取代基可藉助於親脂性取代基之羧基或視情況間隔基之胺基附接至多肽之胺基(例如離胺酸殘基之ε-胺基)，其中間隔基之羧基與離胺酸殘基之ε-胺基形成醯胺鍵。 親脂性取代基

各自視情況經由「間隔基」，一或多個「親脂性取代基」共軛至本發明之所揭示之多肽中之任一者意欲藉由促進結合至血清白蛋白及延遲共軛多肽之腎清除率來延長多肽之作用。如本文所使用，「親脂性取代基」包含：包含4至40個碳原子、8至25個碳原子、12至22個碳原子或6至20個碳原子之取代基。親脂性取代基可藉助於親脂性取代基之羧基或視情況間隔基之胺基附接至多肽之胺基(例如離胺酸殘基之ε-胺基)，該間隔基之羧基繼而與其附接之胺基酸(例如離胺酸)殘基之胺基形成醯胺鍵。在一些實施例中，多肽包含各自具有或不具有視情況選用之間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基，其在下文更詳細地定義。

在一些實施例中，親脂性取代基包含直鏈或分支鏈烷基。在一些實施例中，親脂性取代基為直鏈或分支鏈脂肪酸之醯基。在一些實施例中，親脂性取代基為進一步經一或多個甲酸及/或異羥肟酸基團取代之直鏈或分支鏈脂肪酸之醯基。

在一些實施例中，多肽包含各自不具有視情況選用之間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基為-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H。在一些實施例中，親脂性取代基為-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H。在一些實施例中，親脂性取代基為-CO(CH₂ )₂₀ CO₂ H。

在一些實施例中，多肽包含各自不具有視情況選用之間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基為式I之單價基團： -CO-(CH₂ )_m -Z 式I 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H；以及 m為4至24，該親脂性取代基在所揭示之多肽之胺基(例如離胺酸之ε-胺基)與親脂性取代基之CO-基團之間形成醯胺鍵。

在一些實施例中，Z為-CO₂ H。在一些實施例中，m為14至20。在一些實施例中，親脂性取代基經由間隔基共價鍵結至經分離之多肽。在一些實施例中，親脂性取代基-CO-(CH₂ )_m -Z經由間隔基連接至經分離之多肽的胺基，其中間隔基在經分離之多肽之胺基與親脂性取代基之CO-基團之間形成橋。

在一些實施例中，m係選自由以下組成之群：4-20、8-20、12-20、14-20、16-20、14、16、18及20。

在一些實施例中，Z為-CO₂ H，且親脂性取代基具有式-CO-(CH₂ )_m -CO₂ H。在一些實施例中，-CO-(CH₂ )_m -Z係選自由以下組成之群：-CO-(CH₂ )₄ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₅ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₆ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₇ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₈ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₉ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₀ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₁ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₂ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₃ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₄ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₅ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₆ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₇ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₈ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₁₉ -CO₂ H、-CO-(CH₂ )₂₀ -CO₂ H。

在一些實施例中，親脂性取代基為-CO-(CH₂ )₁₄ -CO₂ H。在一些實施例中，親脂性取代基為-CO-(CH₂ )₁₆ -CO₂ H。在一些實施例中，親脂性取代基為-CO-(CH₂ )₁₈ -CO₂ H。在一些實施例中，親脂性取代基為-CO-(CH₂ )₂₀ -CO₂ H。

在一些實施例中，Z為-CH₃ ，且親脂性取代基具有式-CO-(CH₂ )_m -CH₃ 。在一些實施例中，-CO-(CH₂ )_m -Z係選自由以下組成之群：-CO-(CH₂ )₄ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₅ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₆ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₇ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₈ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₉ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₀ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₁ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₂ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₃ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₄ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₅ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₆ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₇ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₈ -CH₃ 、-CO-(CH₂ )₁₉ -CH₃ 及-CO-(CH₂ )₂₀ -CH₃ 。 親脂性取代基及間隔基

在一些實施例中，親脂性取代基藉助於「間隔基」附接至親本肽。在一些實施例中，本文提供包含選自由包含親脂性取代基之SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO:143之共有序列中之任一者所表示之胺基酸序列組成之群的胺基酸序列的所揭示之多肽中之任一者，其中親脂性取代基經由間隔基連接至離胺酸之ε-胺基，該間隔基在所揭示之多肽之胺基與親脂性取代基之CO-基團之間形成橋。

在一些實施例中，間隔基包含一或多種胺基酸，例如單一胺基酸，諸如Glu、Asp、Gly或Lys；二肽，諸如2(Glu)、Glu-Gly；或多肽，諸如3(Glu)、4(Glu) (SEQ ID NO: 814)、2(Glu)-Gly等。在一些實施例中，當間隔基包含一或多種胺基酸，例如Glu、Asp、Gly或Lys時，間隔基之一個羧基可與所揭示之多肽之胺基形成醯胺鍵，且間隔基之胺基可與親脂性取代基之羧基形成醯胺鍵。

在一些實施例中，當間隔基包含Glu或Asp時，其進一步包括甲酸封端側鏈，含有Glu或Asp之間隔基之側鏈之末端羧基可與所揭示之多肽之胺基形成醯胺鍵，且含有Glu或Asp之間隔基之胺基可與親脂性取代基之羧基形成醯胺鍵，亦即，γGlu或βAsp。

在一些實施例中，間隔基為-γGlu-γGlu-。在一些實施例中，間隔基為-γGlu-γGlu-dpeg-。在一些實施例中，間隔基為-dpeg-dpeg-γGlu-。在一些實施例中，間隔基為-γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-。在一些實施例中，間隔基為-γGlu-γGlu-dpeg-γGlu-γGlu-。在一些實施例中，間隔基為-[COCH₂ (OCH₂ CH₂ )₂ NH]₂ -γGlu-。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些非限制性實施例中，親脂性取代基與間隔基形成選自由表7中所列之彼等基團組成之群的單價基團：表 7 ：代表性親脂性取代基及間隔基部分

-γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₇ CO₂ H

-γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-dpeg-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-dpeg-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-γGlu-γGlu-dpeg-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-γGlu-γGlu-dpeg-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-γGlu-dpeg-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

-γGlu-dpeg-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

-[COCH₂ (OCH₂ CH₂ )₂ NH]₂ -γGlu-CO(CH₂ )₁₆ CO₂ H

較佳地，親脂性取代基及間隔基附接至多肽之胺基。特定言之，親脂性取代基之羧基或視情況選用之間隔基之羧基與離胺酸殘基之ε-胺基形成醯胺鍵。視情況經由間隔基鍵結至親脂性取代基之離胺酸殘基可為L-離胺酸或D-離胺酸。代表性間隔基部分及親脂性取代基之結構表示提供於表8中：表 8 ：鍵結至離胺酸之代表性間隔基部分及親脂性取代基之結構

在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基形成式II之單價基團： -(Y)_n -CO-(CH₂ )_m -Z 式II 其中 Y係選自由γGlu、Asp、Lys及Gly組成之群； Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24；以及 n為1至10。

在一些實施例中，Z為-CO₂ H。在一些實施例中，m為14至20。在一些實施例中，Y為γGlu。在一些實施例中，n為1至5。

在一些實施例中，Y係選自由γGlu及Gly組成之群。在一些實施例中，Y為γGlu。在一些實施例中，Y為Gly。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式III之單價基團： -(V)_r -(Y)_n -CO-(CH₂ )_m -Z 式III 其中， V為-[COCH₂ (OCH₂ CH₂ )_t NH]-； Y係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24； n為1至10； r為1至6；以及 t為1至6。

在一些實施例中，Z為-CO₂ H。在一些實施例中，Z為-CH₃ 。

在一些實施例中，Y為γGlu。在一些實施例中，Y為Asp。在一些實施例中，Y為Gly。

在一些實施例中，m係選自由以下組成之群：4-20、8-20、12-20、14-20、16-20、14、16、18及20。在一些實施例中，m為14至20。

在一些實施例中，n係選自由以下組成之群：1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。在一些實施例中，n為1至5。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。

在一些實施例中，r為1至3。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。在一些實施例中，r為5。

在一些實施例中，t為1至3。在一些實施例中，t係選自由以下組成之群：1、2、3、4、5及6。

在一些實施例中，Y為γGlu；Z為-CO₂ H；m為16；n為1；r為2；且t為2。

在一實施例中，-(V)_r -(Y)_n -為-[COCH₂ (OCH₂ CH₂ )₂ NH]₂ -γGlu-。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式IV之單價基團： -(Y1)_n1 -(dpeg)_r -(Y2)_n2 -CO-(CH₂ )_m -Z 式IV 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24； Y1係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； Y2係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； dpeg為-[CO(CH₂ )O(CH₂ )₂ O(CH₂ )NH]-； r為1至8； n1為0至10；以及 n2為0至10。

在一些實施例中，Z為-CO₂ H。在一些實施例中，Z為-CH₃ 。

在一些實施例中，Y1為γGlu。在一些實施例中，Y1為Asp。在一些實施例中，Y1為Gly。

在一些實施例中，Y2為γGlu。在一些實施例中，Y2為Asp。在一些實施例中，Y2為Gly。

在一些實施例中，n1係選自由以下組成之群：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。在一些實施例中，n1為0至3。在一些實施例中，n1為0。在一些實施例中，n1為1。在一些實施例中，n1為2。在一些實施例中，n1為3。在一些實施例中，n1為4。在一些實施例中，n1為5。

在一些實施例中，n2係選自由以下組成之群：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。在一些實施例中，n2為0至3。在一些實施例中，n2為0。在一些實施例中，n2為1。在一些實施例中，n2為2。在一些實施例中，n2為3。在一些實施例中，n2為4。在一些實施例中，n2為5。

在一些實施例中，r為1至3。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。在一些實施例中，r為5。在一些實施例中，r為6。在一些實施例中，r為7。在一些實施例中，r為8。

在一些實施例中，r為1，n1為2且n2為0。

在一些實施例中，r為1，n1為2且n2為2。

在一些實施例中，Y1為γGlu且Y2為γGlu。

在一些實施例中，Y1為γGlu且n2為0。

在一些實施例中，Y1為γGlu，r為1，n1為2且n2為0。

在一些實施例中，-(Y1)_n1 -(dpeg)_r -(Y2)_n2 -係選自由以下組成之群：-γGlu-γGlu-dpeg-、-γGlu-γGlu-dpeg-γGlu-γGlu-、-γGlu-γGlu-dpeg-γGlu-、-γGlu-γGlu-dpeg-dpeg-、-γGlu-γGlu-dpeg-dpeg-γGlu-、-dpeg-dpeg-γGlu-、-γGlu-γGlu-γGlu-dpeg-及-γGlu-dpeg-。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式V之單價基團： -(γGlu)_n -CO-(CH₂ )_m -Z 式V 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24；以及 n為1至10 (「(γGlu)_n 」，其中n為如SEQ ID NO: 808所揭示之1至10)。

在一些實施例中，Z為-CH₃ 。在一些實施例中，Z為-CO₂ H。

在一些實施例中，m為14至20。

在一些實施例中，n係選自由以下組成之群：1、2、3、4、5、6、7、8、9及10。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式VI之單價基團： -(γGlu)_n -(Gly)-CO-(CH₂ )_m -Z 式VI 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24；以及 n為1至10 (「(γGlu)_n -(Gly)」，其中n為如SEQ ID NO: 809所揭示之1至10)。

在一些實施例中，(γGlu)_n 係選自由以下組成之群：γGlu；2(γGlu)；3(γGlu)；4(γGlu) (SEQ ID NO: 810)；以及5(γGlu) (SEQ ID NO: 811)。在一些實施例中，-(γGlu)_n -(Gly)-係選自由以下組成之群：2(γGlu),Gly；以及3(γGlu),Gly(SEQ ID NO: 812)。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式VII之單價基團： -(Gly)-(γGlu)_n -(CO-(CH₂ )_m -Z 式VII 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24；以及 n為1至10 (「-(Gly)-(γGlu)_n 」，其中n為如SEQ ID NO: 813所揭示之1至10)。

在一些實施例中，某些前述化學式中所表示之某些變數包括以下：

在一些實施例中，Z為-CH₃ 。在一些實施例中，Z為-CO₂ H。

在一些實施例中，n為1且Z為-CO₂ H。在一些實施例中，n為1且Z為-CH₃ 。在一些實施例中，n為2且Z為-CO₂ H。在一些實施例中，n為2且Z為-CH₃ 。在一些實施例中，n為3且Z為-CO₂ H。在一些實施例中，n為3且Z為-CH₃ 。在一些實施例中，n為4且Z為-CO₂ H。在一些實施例中，n為4且Z為-CH₃ 。在一些實施例中，n為5且Z為-CO₂ H。在一些實施例中，n為5且Z為-CH₃ 。

在一些實施例中，n為1，Z為-CO₂ H且m為14-20。在一些實施例中，n為1，Z為-CO₂ H且m為14。在一些實施例中，n為1，Z為-CO₂ H且m為16。在一些實施例中，n為1，Z為-CO₂ H且m為18。

在一些實施例中，n為1，Z為-CH₃ 且m為14-20。在一些實施例中，n為1，Z為-CH₃ 且m為14。在一些實施例中，n為1，Z為-CH₃ 且m為16。在一些實施例中，n為1，Z為-CH₃ 且m為18。

在一些實施例中，n為2，Z為-CO₂ H且m為14-20。在一些實施例中，n為2，Z為-CO₂ H且m為14。在一些實施例中，n為2，Z為-CO₂ H且m為16。在一些實施例中，n為2，Z為-CO₂ H且m為18。

在一些實施例中，n為2，Z為-CH₃ 且m為14-20。在一些實施例中，n為2，Z為-CH₃ 且m為14。在一些實施例中，n為2，Z為-CH₃ 且m為16。在一些實施例中，n為2，Z為-CH₃ 且m為18。

在一些實施例中，n為3，Z為-CO₂ H且m為14-20。在一些實施例中，n為3，Z為-CO₂ H且m為14。在一些實施例中，n為3，Z為-CO₂ H且m為16。在一些實施例中，n為3，Z為-CO₂ H且m為18。

在一些實施例中，n為3，Z為-CH₃ 且m為14-20。在一些實施例中，n為3，Z為-CH₃ 且m為14。在一些實施例中，n為3，Z為-CH₃ 且m為16。在一些實施例中，n為3，Z為-CH₃ 且m為18。

在一些實施例中，n為4，Z為-CO₂ H且m為14-20。在一些實施例中，n為4，Z為-CO₂ H且m為14。在一些實施例中，n為4，Z為-CO₂ H且m為16。在一些實施例中，n為4，Z為-CO₂ H且m為18。

在一些實施例中，n為4，Z為-CH₃ 且m為14-20。在一些實施例中，n為4，Z為-CH₃ 且m為14。在一些實施例中，n為4，Z為-CH₃ 且m為16。在一些實施例中，n為4，Z為-CH₃ 且m為18。

在一些實施例中，n為5，Z為-CO₂ H且m為14-20。在一些實施例中，n為5，Z為-CO₂ H且m為14。在一些實施例中，n為5，Z為-CO₂ H且m為16。在一些實施例中，n為5，Z為-CO₂ H且m為18。

在一些實施例中，n為5，Z為-CH₃ 且m為14-20。在一些實施例中，n為5，Z為-CH₃ 且m為14。在一些實施例中，n為5，Z為-CH₃ 且m為16。在一些實施例中，n為5，Z為-CH₃ 且m為18。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式VIII之單價基團： -(Y1)_n1 -(V)_r -(Y2)_n2 -CO-(CH₂ )_m -Z 式VIII 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24； Y1係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； Y2係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； V為-[COCH₂ (OCH₂ CH₂ )_t NH]-； r為1至6； n1為0至10； n2為0至10；以及 t為1至6。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式IX之單價基團： -(Y)_n -(V)_r -CO-(CH₂ )_m -Z 式IX 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24； Y係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； V為-[COCH₂ (OCH₂ CH₂ )_t NH]-； r為1至6；及 n為1至10；以及 t為1至6。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式X之單價基團： -(dpeg)_r -(Y2)_n2 -CO-(CH₂ )_m -Z 式X 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24； dpeg為-[CO(CH₂ )O(CH₂ )₂ O(CH₂ )NH]-； Y2係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； r為1至8；以及 n2為0至10。

在一些實施例中，-(dpeg)_r -(Y2)_n2 -係選自由以下組成之群：dpeg,γGlu；及dpeg,dpeg,γGlu。

在一實施例中，-(dpeg)_r -(Y2)_n2 -為-dpeg-dpeg-γGlu-。

在一些實施例中，多肽包含各自具有間隔基之三個、兩個或較佳一個親脂性取代基。在一些實施例中，親脂性取代基及間隔基為式XI之單價基團： -(Y1)_n1 -(dpeg)_r -CO-(CH₂ )_m -Z 式XI 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24； Y1係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； dpeg為-[CO(CH₂ )O(CH₂ )₂ O(CH₂ )NH]-； r為1至8；以及 n1為0至10。

在一些實施例中，Z為-CO₂ H。

在一些實施例中，r為1且n1為2。

在一些實施例中，Y1為γGlu，r為1且n1為2。

在一些實施例中，-(Y1)_n1 -(dpeg)_r -係選自由以下組成之群：-γGlu-γGlu-dpeg-、-γGlu-γGlu-dpeg-dpeg-、-γGlu-γGlu-γGlu-dpeg-及-γGlu-dpeg-。 其他例示性間隔基

在一些實施例中，間隔基包含式XII之二價基團： -N(R₁ )(CHR₂ )_p CO-[N(R₃ )((CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ O)_q (CH₂ )CO-]_r 式XII 其中各R₁ 及R₃ 為氫或C₁ -C₄ 烷基；各R₂ 為H或CO₂ H； p為1、2、3、4、5或6； q為1、2或3； r為0或1。

該間隔基在所揭示之多肽之胺基與親脂性取代基之CO-基團之間形成橋。

在一些實施例中，間隔基包含式XIII之二價基團： [-N(R₃ )((CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ O)_q (CH₂ )CO-]_r 式XIII 其中各R₃ 為氫或C₁ -C₄ 烷基； q為1、2或3； r為0或1。

在一些實施例中，某些化學式中所表示之某些變數包括以下：

在一些實施例中，各R₁ 為氫。在一些實施例中，各R₃ 為氫。在一些實施例中，各R₁ 及各R₃ 為氫。

在一些實施例中，至少一個R₂ 為CO₂ H。在一些實施例中，一個R₂ 為CO₂ H。

在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為4。在一些實施例中，p為5。在一些實施例中，p為6。

在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。

在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。

在一些實施例中，間隔基為γ-麩胺醯基，亦即，-NH(CHCO₂ H)(CH₂ )₂ CO--。在一些實施例中，間隔基為γ-胺基丁醯基，亦即，-NH(CH₂ )₃ CO--。在一些實施例中，間隔基為β-天冬醯胺醯基，亦即，-NH(CHCO₂ H)(CH₂ )CO--。在一些實施例中，間隔基為-NH(CH₂ )₂ CO--。在一些實施例中，間隔基為甘胺醯基。在一些實施例中，間隔基為β-丙胺醯基。

在一些實施例中，間隔基為-NHCH(CO₂ H)(CH₂ )₂ CO--[N(R₃ )((CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ O)_q (CH₂ )CO-]_r 。在一些實施例中，間隔基為-NH(CH₂ )₃ CO--[N(R₃ )((CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ O)_q (CH₂ )CO-]_r 。在一些實施例中，間隔基為-NHCH(CO₂ H)(CH₂ )₂ CO-NH((CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ O)₂ (CH₂ )CO-。在一些實施例中，間隔基為-NH(CH₂ )₃ CO-NH((CH₂ )₂ O(CH₂ )2O)₂ (CH₂ )CO-。在一些實施例中，間隔基為-NHCH(CO₂ H)CH₂ CO--[N(R₃ )((CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ O)_q (CH₂ )CO-]_r 。在一些實施例中，間隔基為-NH(CH₂ )₂ CO--[N(R₃ )((CH₂ )₂ O(CH₂ )₂ O)_q (CH₂ )CO-]_r 。

在一些實施例中，間隔基包含式XIV之二價基團： -(Y)_n - 式XIV 其中 Y係選自由以下組成之群：γGlu、Asp、Lys及Gly； n為1至10。

在一些實施例中，間隔基在所揭示之多肽之胺基與親脂性取代基之CO-基團之間形成橋。在一些實施例中，間隔基之一端與所揭示之多肽之胺基形成共價鍵且間隔基之另一端與氫原子或保護基形成共價鍵。

在一些實施例中，間隔基包含式XV之二價基團： -(γGlu)_n - 式XV 其中 n為1至10 (「(γGlu)_n 」，其中n為如SEQ ID NO: 808所揭示之1至10)。

在一些實施例中，間隔基包含式XVI之二價基團： -(γGlu)_n -(Gly)- 式XVI 其中 n為1至10 (「(γGlu)_n -(Gly)」，其中n為如SEQ ID NO: 809所揭示之1至10)。

在一些實施例中，(γGlu)_n 係選自由以下組成之群：γGlu；2(γGlu)；3(γGlu)；4(γGlu) (SEQ ID NO: 810)；以及5(γGlu) (SEQ ID NO: 811)。在一些實施例中，-(γGlu)_n -(Gly)-係選自由以下組成之群：2(γGlu),Gly；以及3(γGlu),Gly (SEQ ID NO: 812)。

在一些實施例中，間隔基包含式XVII之二價基團： -(Gly)-(γGlu)_n - 式XVII 其中 n為1至10 (「-(Gly)-(γGlu)_n 」，其中n為如SEQ ID NO: 813所揭示之1至10)。

在一些實施例中，間隔基包含式XVIII之二價基團： -(V)_r -(Y)_n - 式XVIII 其中 Y係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； V為-[ COCH₂ (OCH₂ CH₂ )_t NH]-； r為1至6； n為1至10；以及 t為1至6。

在一些實施例中，間隔基包含式XIX之二價基團： -(Y1)_n1 -(dpeg)_r -(Y2)_n2 - 式XIX 其中 Y1係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； Y2係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； dpeg為-[CO(CH₂ )O(CH₂ )₂ O(CH₂ )NH]-； r為1至8； n1為0至10；以及 n2為0至10。

在一些實施例中，r為1，n1為2且n2為0。

在一些實施例中，r為1，n1為2且n2為2。

在一些實施例中，Y1為γGlu且Y2為γGlu。

在一些實施例中，Y1為γGlu且n2為0。

在一些實施例中，Y1為γGlu，r為1，n1為2且n2為0。

因此，在一些實施例中，本文所提供之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：由選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的共有序列表示的胺基酸序列，其中經分離之肽進一步包含親脂性取代基，且視情況包含間隔基。

在一些實施例中，本文所提供之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：由選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的共有序列表示的胺基酸序列，其中經分離之肽進一步包含式I之親脂性取代基。

在一些實施例中，本文所提供之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：由選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的共有序列表示的胺基酸序列，其中經分離之肽進一步包含式I之親脂性取代基及選自由式XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII及XIX描述之彼等間隔基組成之群的間隔基。

在一些實施例中，本文所提供之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：由選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 157及SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的共有序列表示之群的胺基酸序列，其中經分離之肽進一步包含選自由式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X及XI所描述之彼等親脂性取代基及間隔基組成之群的親脂性取代基及間隔基。

在一些實施例中，本文所提供之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：由選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的共有序列表示的胺基酸序列，其中經分離之肽進一步包含選自由式I所描述之彼等親脂性取代基及間隔基組成之群的親脂性取代基及間隔基。

在一些實施例中，本文所提供之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：由選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的共有序列表示的胺基酸序列，其中經分離之肽進一步包含選自由式II所描述之彼等親脂性取代基及間隔基組成之群的親脂性取代基及間隔基。

在一些實施例中，本文所提供之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：由選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的共有序列表示的胺基酸序列，其中經分離之肽進一步包含選自由式III所描述之彼等親脂性取代基及間隔基組成之群的親脂性取代基及間隔基。

在一些實施例中，本文所提供之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽包含選自由以下組成之群的胺基酸序列：由選自由SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181及SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281組成之群的共有序列表示的胺基酸序列，其中經分離之肽進一步包含選自由式IV所描述之彼等親脂性取代基及間隔基組成之群的親脂性取代基及間隔基。如本文所使用，(γGlu)₂ 及2(γGlu)兩者均意謂-(γGlu)-(γGlu)-或-CO(CH₂ )₂ CH(CO₂ H)NH-CO(CH₂ )₂ CH(CO₂ H)NH-；(γGlu)₃ 及3(γGlu)兩者均意謂-(γGlu)-(γGlu)-(γGlu)-或-CO(CH₂ )₂ CH(CO₂ H)NH-CO(CH₂ )₂ CH(CO₂ H)NH-CO(CH₂ )₂ CH(CO₂ H)NH-；等；當變數在給定化學式中出現大於一次時，該變數在每次出現時為獨立確定的。舉例而言，對於基團-(Y)₃ -，在Y可為γGlu、Asp、Lys或Gly之情況下，各Y獨立地選擇為四種胺基酸中之一者。因此，藉由非限制性實例，-(Y)₃ -可為-(γGlu)-(γGlu)-(γGlu)-、-(γGlu)-(Asp)-(γGlu)-、-(Gly)-(Asp)-(γGlu)-或-(Gly)-(γGlu)-(γGlu)-。 橋接部分

在一些實施例中，所揭示之多肽中之任一者視情況經一或多個橋接部分取代。如本文所使用，術語「橋接部分」意謂共價鍵或接合兩個單獨胺基酸殘基之兩個側鏈的任何二價連接子或部分。在一些實施例中，所揭示之多肽中之任一者視情況經一或多個內醯胺橋接部分取代。如本文所使用，術語「內醯胺橋接部分」意謂接合兩個單獨胺基酸殘基之含胺基及含羧基側鏈之內醯胺橋或內醯胺鍵。在一些實施例中，內醯胺橋接部分形成於離胺酸殘基與天冬胺酸殘基之間，且離胺酸之含胺基側鏈及天冬胺酸之含羧基側鏈在水損失下共價接合，以形成內醯胺橋接部分。在一些實施例中，內醯胺橋接部分形成於離胺酸殘基與麩胺酸殘基之間，且離胺酸之含胺基側鏈及麩胺酸之含羧基側鏈在水損失下共價接合，以形成內醯胺橋接部分。在一些實施例中，內醯胺橋接部分在肽上間隔三個、四個或五個殘基的兩個胺基酸之間形成。在一些實施例中，內醯胺橋接部分在肽上間隔四個殘基的兩個胺基酸之間形成。 多肽中間物及提供本發明化合物之一般方法

本發明之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。

在下文流程中，當描繪特定保護基(「PG」)、離去基(「LG」)或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且經考慮的。該等基團及轉化詳細描述於March ' s Advanced Organic Chemistry : Reactions , Mechanisms , and Structure , M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001，Comprehensive Organic Transformations , R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999，及Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，該等文獻中之每一者之全部內容特此以引用之方式併入本文中。

如本文所使用，片語「離去基」(LG)包括(但不限於)：鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、磺酸酯基(例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、苯磺酸酯基、溴苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基)、重氮基及其類似基團。

如本文所使用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基為此項技術中熟知的，且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等羥基保護基，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。適合的羥基保護基之實例包括(但不限於)：酯(例如乙醯基、苯甲基)、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚、苯甲基醚及烷氧基烷基醚。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。特定實例包括諸如甲基、9-茀基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(苯磺醯基)乙基、乙烯基、烯丙基及對硝基苯甲基之甲酸酯、苯甲醯甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯甲酸苯甲酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、三級丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。

胺基保護基為此項技術中熟知的，且包括Protecting Groups in Organic Synthesis , T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等胺基保護基，該文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。適合的胺基保護基包括(但不限於)：芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似者。此類基團之實例包括三級丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(Cbz)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、二甲基-2,6-二側氧基環亞己-1-亞基)乙基(Dmb)、1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環亞己-1-亞基)-3-甲基丁基(ivDde)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基及類似基團。

在某些實施例中，本發明亦係關於所揭示之PYY類似物之合成肽中間物。在一些實施例中，本發明之多肽中間物為包含SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181或SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281中之任一者之胺基酸序列的經分離之多肽，其中至少一個胺基酸共價鍵結至保護基。在一些實施例中，本發明之多肽中間物為包含SEQ ID NO: 101至SEQ ID NO: 181或SEQ ID NO: 239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、280及281中之任一者之胺基酸序列的經分離之多肽，其中至少一個胺基酸共價鍵結至如本文所定義之間隔基，其中間隔基進一步共價鍵結至保護基或氫原子。在一些實施例中，多肽中間物包含經由其側鏈之胺基鍵結至保護基之離胺酸殘基。在一些實施例中，離胺酸殘基共價鍵結至Alloc或ivDde。在一些實施例中，多肽中間物包含經由其側鏈之羧基鍵結至保護基之天冬胺酸殘基。在一些實施例中，天冬胺酸殘基共價鍵結至烯丙基。在一些實施例中，多肽中間物包含經由其側鏈之羧基鍵結至保護基之麩胺酸殘基。在一些實施例中，麩胺酸殘基共價鍵結至烯丙基。 例示性多肽中間物

在某些實施例中，本發明亦係關於所揭示之PYY類似物之合成肽中間物。在一些實施例中，本發明之多肽中間物為包含SEQ ID NO: 390之胺基酸序列的經分離之多肽： X₀ PX₂ PX₄ X₅ PX₇ X₈ X₉ X₁₀ SPX₁₃ X₁₄ X₁₅ X₁₆ RX₁₈ X₁₉ X₂₀ DX₂₂ X₂₃ HX₂₅ X₂₆ X₂₇ WLTRX₃₂ RX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 390)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₀ 不存在或為K； X₂ 為K； X₄ 為E或K； X₅ 為A或K； X₇ 為G或K X₈ 為E、K或k； X₉ 為D或K； X₁₀ 為A或K； X₁₃ 為E或K； X₁₄ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、N、Q、S、T、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₁₈ 為K或Y； X₁₉ 為K或Y； X₂₀ 為A、D、E、K、k或Dap， X₂₂ 為A、D、K或L； X₂₃ 為K或R； X₂₅ 為K或Y； X₂₆ 為E、K或L； X₂₇ 為K或N； X₃₂ 為K或Q； X₃₄ 為F、y、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₀ 、X₂ 、X₄ 、X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 、X₂₀ 、X₂₃ 、X₂₅ 、X₂₇ 或X₃₂ 為K時，離胺酸殘基視情況共價鍵結至保護基或共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基，並且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至保護基或共價鍵聯至視情況鍵結至保護基之間隔基。

在一些實施例中，當X₁₅ 為L時，X₂₂ 為A。

在一些實施例中，當X₁₆ 為N時，X₂₀ 不為A。

在一些實施例中，當X₈ 為E時，X₅ 為K且X₂₀ 為K。

在一些實施例中，X₈ 為K。在一些實施例中，X₈ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₈ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。

在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₀ 不存在。在一些實施例中，X₀ 為K。在一些實施例中，X₀ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₀ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。

在一些實施例中，X₂ 為K。在一些實施例中，X₂ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₂ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。

在一些實施例中，X₄ 為E。在一些實施例中，X₄ 為K。在一些實施例中，X₄ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₄ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。

在一些實施例中，X₅ 為A。在一些實施例中，X₅ 為K。在一些實施例中，X₅ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₅ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。

在一些實施例中，X₇ 為G。在一些實施例中，X₇ 為K。在一些實施例中，X₇ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₇ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。

在一些實施例中，X₈ 為E。在一些實施例中，X₈ 為K。在一些實施例中，X₈ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₈ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。在一些實施例中，X₈ 為k。在一些實施例中，X₈ 為共價鍵結至保護基之k。在一些實施例中，X₈ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的k。

在一些實施例中，X₉ 為D。在一些實施例中，X₉ 為K。

在一些實施例中，X₁₀ 為A。在一些實施例中，X₁₀ 為K。在一些實施例中，X₁₀ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₁₀ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。

在一些實施例中，X₁₃ 為E。在一些實施例中，X₁₃ 為K。在一些實施例中，X₁₃ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₁₃ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。

在一些實施例中，X₁₄ 為E。在一些實施例中，X₁₄ 為K。

在一些實施例中，X₁₅ 為L。在一些實施例中，X₁₅ 為W。

在一些實施例中，X₁₈ 為K。在一些實施例中，X₁₈ 為Y。

在一些實施例中，X₁₉ 為K。在一些實施例中，X₁₉ 為Y。

在一些實施例中，X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₂₀ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₂₀ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。在一些實施例中，X₂₀ 為k。在一些實施例中，X₂₀ 為共價鍵結至保護基之k。在一些實施例中，X₂₀ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的k。在一些實施例中，X₂₀ 為Dap。

在一些實施例中，X₂₃ 為K。在一些實施例中，X₂₃ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₂₃ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。在一些實施例中，X₂₃ 為R。

在一些實施例中，X₂₅ 為K。在一些實施例中，X₂₅ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₂₅ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。在一些實施例中，X₂₅ 為Y。

在一些實施例中，X₂₇ 為K。在一些實施例中，X₂₇ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₂₇ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。在一些實施例中，X₂₇ 為N。

在一些實施例中，X₃₂ 為K。在一些實施例中，X₃₂ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₃₂ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。在一些實施例中，X₃₂ 為Q。

在一些實施例中，本發明之多肽中間物為包含SEQ ID NO: 394之胺基酸序列的經分離之多肽： PKPEX₅ PGX₈ DASPX₁₃ EWX₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 394)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₆ 為D、E、K或N； X₂₀ 為A、D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，離胺酸殘基視情況共價鍵結至保護基或共價鍵聯至視情況鍵結至保護基之間隔基，並且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至保護基或共價鍵聯至視情況鍵結至保護基之間隔基。

在一些實施例中，當X₁₆ 為N時，X₂₀ 不為A。

在一些實施例中，當X₈ 為E時，X₅ 為K且X₂₀ 為K。

在一些實施例中，X₃₄ 為F。

在一些實施例中，X₂₀ 為A。在一些實施例中，X₂₀ 為D。在一些實施例中，X₂₀ 為E。在一些實施例中，X₂₀ 為K。在一些實施例中，X₂₀ 為共價鍵結至保護基之K。在一些實施例中，X₂₀ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的K。在一些實施例中，X₂₀ 為k。在一些實施例中，X₂₀ 為共價鍵結至保護基之k。在一些實施例中，X₂₀ 為共價鍵結至視情況鍵結至保護基之間隔基的k。

在一些實施例中，X₂₂ 為A。在一些實施例中，X₂₂ 為L。

在一些實施例中，本發明之經分離之多肽包含選自由表9、10、11及12中所列之以下肽組成之群的胺基酸序列：表 9 ： SEQ ID NO: 24、42及43之例示性多肽中間物。 A24之中間物(SEQ ID NO: 24)：

SEQ ID NO: 524 (F24) A42之中間物(SEQ ID NO: 42)：

SEQ ID NO: 742 (H42) A43之中間物(SEQ ID NO: 43)

SEQ ID NO: 743 (H43) 表10：化合物A24及其例示性多肽中間物

化合物編號	序列	SEQ ID NO:
A24	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 24
D24	PKPEAPGK(γGlu-γGlu)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 324
E24	PKPEAPGK(γGlu)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 424
B24	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 124
F24	PKPEAPGK(alloc)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 524

註釋： ● alloc=烯丙氧基羰基保護基

在一些實施例中，本發明提供化合物A24 (SEQ ID NO: 24)之肽中間物。在一些實施例中，化合物A24之肽中間物包含至少一個共價鍵結至保護基之胺基酸。在一些實施例中，化合物A24之肽中間物包含經由其側鏈之胺基鍵結至保護基之離胺酸殘基。在一些實施例中，離胺酸殘基共價鍵結至Alloc或ivDde。在一些實施例中，化合物A24之肽中間物包含經由其側鏈之羧基鍵結至保護基之天冬胺酸殘基。在一些實施例中，天冬胺酸殘基共價鍵結至烯丙基。在一些實施例中，化合物A24之肽中間物包含經由其側鏈之羧基鍵結至保護基之麩胺酸殘基。在一些實施例中，麩胺酸殘基共價鍵結至烯丙基。在一些實施例中，化合物A24之肽中間物包含至少一個共價鍵結至如本文所定義之間隔基的胺基酸，其中間隔基進一步共價鍵結至保護基或氫原子。在一些實施例中，本發明提供上表10中所闡述之肽中間物。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 324之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 424之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 124之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 524之胺基酸序列的肽。

在一些實施例中，本發明提供一種製備本發明之化合物，諸如化合物A24 (SEQ ID NO: 24)之方法，其包含如下文流程1中所例示，用以下經活化醯基(LG)CO(CH₂ )_zz CO₂ H醯化諸如化合物D24 (SEQ ID NO: 324)之多肽中間物的步驟，其中ZZ為14至22且LG為離去基：流程 1 ：

PKPEAPGK(γGlu-γGlu)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) (D24 ； SEQ ID NO: 324 )

固相肽合成(SPPS)條件” à (LG)CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H

PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) (A24 ； SEQ ID NO: 24 )

表 11 ：化合物A42及其例示性多肽中間物.

化合物編號	序列	SEQ ID NO:
A42	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 42
D42	PKPEAPGK(γGlu-γGlu)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 342
E42	PKPEAPGK(γGlu)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 442
C42	PKPEAPGKDASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 242
F42	PKPEAPGK(ivDde)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 542
G42	PKPEAPGK(ivDde)DASPEEWDRYYKDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 642
H42	PKPEAPGK(ivDde)DASPEEWD(allyl)RYYK(alloc)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 742

註釋 ● K^* 與D^* 之各配對表示衍生自K^* 之胺基側鏈及D^* 之羧基側鏈的共價醯胺鍵(其中水分子損失)。 ● alloc=烯丙氧基羰基保護基 ● allyl=烯丙基(CH₂ =CH-CH₂ -)保護基 ● ivDde=1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環亞己-1-亞基)-3-甲基丁基保護基

在一些實施例中，本發明提供化合物A42 (SEQ ID NO: 42)之肽中間物。在一些實施例中，化合物A42之肽中間物包含至少一個共價鍵結至保護基之胺基酸。在一些實施例中，化合物A42之肽中間物包含經由其側鏈之胺基鍵結至保護基之離胺酸殘基。在一些實施例中，離胺酸殘基共價鍵結至Alloc或ivDde。在一些實施例中，化合物A42之肽中間物包含經由其側鏈之羧基鍵結至保護基之天冬胺酸殘基。在一些實施例中，天冬胺酸殘基共價鍵結至烯丙基。在一些實施例中，化合物A42之肽中間物包含經由其側鏈之羧基鍵結至保護基之麩胺酸殘基。在一些實施例中，麩胺酸殘基共價鍵結至烯丙基。在一些實施例中，化合物A42之肽中間物包含至少一個共價鍵結至如本文所定義之間隔基的胺基酸，其中間隔基進一步共價鍵結至保護基或氫原子。在一些實施例中，本發明提供上表11中所闡述之肽中間物。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 442之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 542之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 642之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 742之胺基酸序列的肽。

在一些實施例中，本發明提供一種製備本發明之化合物，諸如化合物A42 (SEQ ID NO: 42)之方法，其包含如下文流程2中所例示，用以下經活化醯基(LG)CO(CH₂ )_zz CO₂ H醯化諸如化合物D42 (SEQ ID NO: 342)之多肽中間物的步驟，其中ZZ為14至22且LG為離去基：流程 2 ：

PKPEAPGK(γGlu-γGlu)DASPEEWD*RYYK*DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) (D42 SEQ ID NO: 342 )

固相肽合成(SPPS)條件 à

PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWD*RYYK*DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) (A42 ； SEQ ID NO: 42 )

(LG)CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H表 12 ：化合物A43及其例示性多肽中間物.

化合物編號	序列	SEQ ID NO:
A43	PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 43
D43	PKPEAPGK(γGlu-γGlu)DASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 343
E43	PKPEAPGK(γGlu)DASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 443
C43	PKPEAPGKDASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 243
F43	PKPEAPGK(ivDde)DASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 543
G43	PKPEAPGK(ivDde)DASPEEWKRYYEDLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 643
H43	PKPEAPGK(ivDde)DASPEEWK(alloc)RYYE(allyl)DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ )	SEQ ID NO: 743

註釋： ● K^* 與E^* 之各配對表示衍生自K^* 之胺基側鏈及E^* 之羧基側鏈的共價醯胺鍵(其中水分子損失)。 ● alloc=烯丙氧基羰基保護基 ● allyl=烯丙基(CH₂ =CH-CH₂ -)保護基 ● ivDde=1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環亞己-1-亞基)-3-甲基丁基保護基

在一些實施例中，本發明提供化合物A43 (SEQ ID NO: 43)之肽中間物。在一些實施例中，化合物A43之肽中間物包含至少一個共價鍵結至保護基之胺基酸。在一些實施例中，化合物A43之肽中間物包含經由其側鏈之胺基鍵結至保護基之離胺酸殘基。在一些實施例中，離胺酸殘基共價鍵結至Alloc或ivDde。在一些實施例中，化合物A43之肽中間物包含經由其側鏈之羧基鍵結至保護基之天冬胺酸殘基。在一些實施例中，天冬胺酸殘基共價鍵結至烯丙基。在一些實施例中，化合物A43之肽中間物包含經由其側鏈之羧基鍵結至保護基之麩胺酸殘基。在一些實施例中，麩胺酸殘基共價鍵結至烯丙基。在一些實施例中，化合物A43之肽中間物包含至少一個共價鍵結至如本文所定義之間隔基的胺基酸，其中間隔基進一步共價鍵結至保護基或氫原子。在一些實施例中，本發明提供上表12中所闡述之肽中間物。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 443之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 543之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 643之胺基酸序列的肽。在一些實施例中，肽中間物為具有SEQ ID NO: 743之胺基酸序列的肽。

在一些實施例中，本發明提供一種製備本發明之化合物，諸如化合物A43 (SEQ ID NO: 43)之方法，其包含如下文流程3中所例示，用以下經活化醯基(LG)CO(CH₂ )_zz CO₂ H醯化諸如化合物D43 (SEQ ID NO: 343)之多肽中間物的步驟，其中ZZ為14至22且LG為離去基：流程 3 ：

PKPEAPGK(γGlu-γGlu)DASPEEWK*RYYE*DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) (D43 SEQ ID NO: 343 )

固相肽合成(SPPS)條件 à

PKPEAPGK(γGlu-γGlu-CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H)DASPEEWK*RYYE*DLRHYLNWLTRQRF-(NH₂ ) (A43 ； SEQ ID NO: 43 )

(LG)CO(CH₂ )₁₈ CO₂ H 使用方法

根據另一實施例，本發明係關於一種治療需要治療之個體之代謝疾病或病症之方法，其包含向個體提供有效量之本發明之PYY類似物多肽或其醫藥組合物。代謝疾病或病症包括1型糖尿病、2型糖尿病及肥胖症。另外，本發明係關於一種影響個體，包括糖尿病個體之體重減輕之方法，其包含向個體提供有效量之本發明之PYY類似物多肽。在某些實施例中，本發明亦係關於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之方法。

在一些實施例中，提供一種治療人類個體之肥胖症、使人類個體之體重減輕或抑制人類個體食慾之方法，其包含向個體投與以下中之任一者：本文所揭示之多肽、包含所揭示之多肽中之任一者之醫藥組合物或包含所揭示之多肽中之任一者之滲透遞送裝置。

在一些實施例中，提供一種治療人類個體之糖尿病的方法，其包含向個體投與以下中之任一者：本文所揭示之多肽、包含所揭示之多肽中之任一者之醫藥組合物或包含所揭示之多肽中之任一者之滲透遞送裝置。在一些實施例中，糖尿病為1型糖尿病。在一些實施例中，糖尿病為2型糖尿病。

在一些實施例中，提供一種治療人類個體之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的方法，其包含向個體投與以下中之任一者：本文所揭示之多肽、包含所揭示之多肽中之任一者之醫藥組合物或包含所揭示之多肽中之任一者之滲透遞送裝置。

在一些實施例中，提供一種治療人類個體之非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法，其包含向個體投與以下中之任一者：本文所揭示之多肽、包含所揭示之多肽中之任一者之醫藥組合物或包含所揭示之多肽中之任一者之滲透遞送裝置。

本發明之PYY類似物多肽尤其適用於治療糖尿病，該方法包含向糖尿病個體提供有效量之PYY類似物多肽。在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽用於治療患有1型或2型糖尿病之個體以控制或降低個體中之血糖濃度，其中可基於所測量之糖化血紅素(血紅素A1c，HbA1c)之血液濃度來監測或估算血糖水準。 (i) 在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽用於治療患有1型糖尿病之個體； (ii) 在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽用於治療患有2型糖尿病之個體； (iii) 在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽用於治療肥胖症；以及 (iv) 在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽用於向個體，諸如使糖尿病個體之體重減輕， (v) 在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)， (vi) 在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中使用(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)之PYY類似物多肽包含本發明之任何經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，包括由SEQ ID NO: 1至SEQ ID NO: 78之共有序列中之任一者所表示的多肽。

在一些實施例中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)使用之PYY類似物多肽包含任何本發明之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，包括選自由SEQ ID NO: 13、24、42及43組成之群的彼等多肽。

在一些實施例中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)使用之PYY類似物多肽包含具有SEQ ID NO: 13之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)使用之PYY類似物多肽包含具有SEQ ID NO: 24之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)使用之PYY類似物多肽包含具有SEQ ID NO: 42之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)使用之PYY類似物多肽包含具有SEQ ID NO: 43之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有1型糖尿病之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有1型糖尿病之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 24。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有1型糖尿病之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 42。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有1型糖尿病之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 43。

在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有2型糖尿病之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有2型糖尿病之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 24。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有2型糖尿病之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 42。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有2型糖尿病之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 43。

在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有肥胖症之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有肥胖症之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 24。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有肥胖症之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 42。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有肥胖症之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 43。

在一些實施例中，PYY類似物多肽用於使個體之體重減輕，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於使個體之體重減輕，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 23。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於使個體之體重減輕，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 42。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於使個體之體重減輕，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 43。

在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有NAFLD之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有NAFLD之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 24。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有NAFLD之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 42。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有NAFLD之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 43。

在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有NASH之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有NASH之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 24。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有NASH之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 42。在一些實施例中，PYY類似物多肽用於治療患有NASH之個體，其中經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽具有SEQ ID NO: 43。

本發明之某些PYY類似物多肽雖然能夠在與GLP-1受體促效劑組合投與時引發厭食及體重減輕效應，但當單獨投與時可誘導劑量依賴性促食慾及體重增加效應。選擇本發明之PYY類似物多肽之此特性適用於治療多種消耗性病症。因此，在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽用於治療神經性厭食症、肌肉減少症、虛弱、惡病質及其類似病症。在一些實施例中，PYY類似物為SEQ ID NO: 13。在一些實施例中，PYY類似物為SEQ ID NO: 24。

如本文所使用，術語「患者」或「個體」係指嚙齒動物或動物，較佳哺乳動物，且最佳人類。組合

在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽與第二藥劑組合共同調配。在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽與第二藥劑組合共同調配，其中第二藥劑為腸促胰島素模擬物。在一些實施例中，本發明之PYY類似物多肽與第二藥劑組合共同調配，其中第二藥劑為促胰島素化合物。

如本文所使用，片語「腸促胰島素模擬物」包括(但不限於)：GLP-1肽；GLP-l (7-36)；GLP-1受體促效劑；GLP-1之肽衍生物；GLP-1之肽類似物；艾塞那肽(exenatide)；具有腸促胰島素類似物-4之胺基酸序列之艾塞那肽(艾塞那肽之天然存在之形式；艾塞那肽-LAR；利西那肽(lixisenatide)；利拉魯肽(liraglutide)；索馬魯肽；度拉糖肽(dulaglutide)；阿必魯肽(albiglutide)；他司魯肽(taspoglutide)；替爾泊肽(Eli Lilly之LY3298176或Y-(Aib)-EGTFTSDYSI-(Aib)-LDKIAQ-[二酸-γ-Glu-(AEEA)₂ -Lys]-AFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH2) SEQ ID NO: 805)；升糖素以及其肽類似物及肽衍生物；類升糖素多肽-2(GLP-2)；PYY以及其肽類似物及肽衍生物；PYY(3-36)；調酸素以及其肽類似物及肽衍生物)；澱粉素以及其肽類似物及肽衍生物；以及胃抑肽(GIP)。腸促胰島素模擬物在本文中亦稱為「促胰島素肽」。靶向GLP-1受體之腸促胰島素模擬物在文獻中亦已知為「GLP-1受體促效劑」或「GLP-1促效劑」，其中兩種術語在本文中可互換地使用。

本發明之一些實施例包含本發明之所揭示PYY類似物多肽與第二治療劑，諸如第二多肽組合使用，諸如藉助於非限制性實例，促胰島素肽。在一些實施例中，包含與第二藥劑組合之PYY類似物多肽之醫藥組合物用於治療2型糖尿病。

在一些實施例中，提供包含如本文所揭示之經分離之多肽中之任一者的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含如本文所揭示之經分離之多肽中之任一者且進一步包含第二多肽。在一些實施例中，第二多肽為升糖素類似物。在一些實施例中，第二多肽為澱粉素類似物。在一較佳實施例中，第二多肽為GLP-1受體促效劑。

術語「GLP-1」係指多肽、類升糖素肽-1 (7-36)醯胺、在攝入營養物後自腸道L細胞釋放之30個殘基肽激素。GLP-1具有胺基酸序列(HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH₂ )，SEQ ID NO: 801。GLP-1為結合至GLP-1受體(GLP-1R) (β細胞上之G偶合蛋白受體)之細胞外區之調節肽且經由腺苷環化酶活性及cAMP產生刺激自腸道吸收之營養物之胰島素反應[Baggio 2007, 「Biology of incretins: GLP-1 and GIP」,Gastroenterology,第132(6)卷:2131-57；Holst 2008,「The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus」, Mol Cell Endocrinology,第297(1-2)卷:127-36]。GLP-1R促效作用為多重的。GLP-1藉由增強內源性葡萄糖依賴性胰島素分泌、產生β細胞葡萄糖勝任型且對GLP-1敏感、抑制升糖素釋放、恢復第一及第二階段胰島素分泌、減緩胃排空、減少食物攝取及增加飽腹感來維持葡萄糖穩態[Holst 2008 Mol. Cell Endocrinology; Kjems 2003 「The influence of GLP-1 on glucose-stimulated insulin secretion: effects on beta-cell sensitivity in type 2 and nondiabetic subjects」, Diabetes,第52(2)卷: 380-86；Holst 2013 「Incretin hormones and the satiation signal」, Int J Obes (Lond),第37(9)卷:1161-69；Seufert 2014, 「The extra-pancreatic effects of GLP-1 receptor agonists: a focus on the cardiovascular, gastrointestinal and central nervous systems」, Diabetes Obes Metab, 第16(8)卷: 673-88]。給定GLP-1之作用模式，低血糖症風險最小。

類升糖素肽-1 (7-36)醯胺(GLP-1)為在攝入營養物之後自腸道L細胞釋放之30個殘基肽激素。其強化自胰臟β細胞之葡萄糖誘導之胰島素分泌、增加胰島素表現、抑制β細胞凋亡、促進β細胞新生、減少升糖素分泌、延緩胃排空、促進飽腹感及增加外周葡萄糖處置。此等多種作用在GLP-1受體(GLP-1R)之長效促效劑之發現中已產生大量關注，以便治療2型糖尿病。如本文所使用，術語「艾塞那肽」包括(但不限於)：艾塞那肽、具有胺基酸序列(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH₂ )，SEQ ID NO: 802之艾塞那肽、天然腸促胰島素類似物-4、艾塞那肽肽、艾塞那肽肽類似物及艾塞那肽肽衍生物。

內源性GLP-1回應於營養物攝入而自腸道釋放。在食物攝取及消化之後，碳水化合物及脂肪出現在腸道內腔中，刺激所謂的腸促胰島素作用，諸如GLP-1之腸促胰島素自腸道L-細胞釋放。GLP-1一旦釋放，即靶向胰臟，其中其以「葡萄糖依賴性方式」增強胰島素分泌。換言之，此GLP-1介導之對胰島素的作用在葡萄糖水準較高時持續，但隨著葡萄糖水準下降而安全地耗散。因此，GLP-1活性自我調節以降低低血糖症之風險(葡萄糖水準降到危險的低水準之條件)。由於GLP-1具有小於五分鐘之短消除半衰期(t₁ _/ ₂ )，因此此內源性肽不適合地縮短用作治療劑之壽命。

GLP-1之合成類似物已經設計以具有較長半衰期且類似地以如內源性GLP-1之葡萄糖依賴性方式增強胰島素分泌，以用於治療2型糖尿病及用於使體重減輕。

表明促胰島素作用之眾多GLP-1受體促效劑(例如GLP-1肽衍生物及肽類似物)為此項技術中已知的(參見例如美國專利第5,118,666號；第5,120,712號；第5,512,549號；第5,545,618號；第5,574,008號；第5,574,008號；第5,614,492號；第5,958,909號；第6,191,102號；第6,268,343號；第6,329,336號；第6,451,974號；第6,458,924號；第6,514,500號；第6,593,295號；第6,703,359號；第6,706,689號；第6,720,407號；第6,821,949號；第6,849,708號；第6,849,714號；第6,887,470號；第6,887,849號；第6,903,186號；第7,022,674號；第7,041,646號；第7,084,243號；第7,101,843號；第7,138,486號；第7,141,547號；第7,144,863號；以及第7,199,217號)以及臨床試驗中已知的(例如他司魯肽及阿必魯肽)。

包括Bydureon^® (艾塞那肽)，藉由Cambridge, U.K.之AstraZeneca出售；Trulicity^® (度拉糖肽)，藉由Eli Lilly及Co., of Indianapolis, IN, U.S.A.出售；以及Victoza^® (利拉魯肽)、Ozempic^® (可注射之索馬魯肽)及Rybelsus^® (經口投與之索馬魯肽)，藉由Novo Nordisk A/S of Bagsværd, Denmark出售之某些GLP-1受體促效劑各自經眾多監管機構(包括美國食品藥物管理局(U.S. FDA)及歐洲藥物管理局(EMA)批准用於治療罹患2型糖尿病之患者。此等市售GLP-1受體促效劑經研發且調配用於向患者注射及/或經口投與。然而，患者對2型糖尿病之注射及經口投與療法之依從性為極不良的，其阻止許多患者實現GLP-1受體促效劑之全部及持續治療潛力。許多患者跳過或停止週期性投與指定可注射及經口投與之GLP-1受體促效劑且因此無法充分治療及控制其自身2型糖尿病病狀。

已發現與GLP-1受體促效劑組合之本發明之PYY類似物多肽會引起減肥手術樣體重減輕功效。肥胖或肥胖T2D患者Roux-en-Y胃旁路手術(RYGB)後血糖控制之改善先於RYGB後之體重減輕的觀測結果表明腸道之手術重排引起生理學適應，而不僅僅由單獨體重減輕所驅動之彼等生理學適應。實際上，RYGB引起GLP-1及PYY之餐後分泌增強，其兩者均自遠端腸道內壁之L-細胞釋放。腸道肽激素GLP-1及酪酪肽(PYY)經由對能量輸入之若干重疊生物反應各自在全身能量平衡中起作用。此等反應主要包括葡萄糖誘導之胰島素分泌之增強、胃排空抑制、誘發飽腹感及抑制食物攝取。

因此，本發明之PYY類似物多肽與GLP-1受體促效劑之組合適用於治療本文所揭示之疾病及病症。在一些實施例中，GLP-1受體促效劑為長效GLP-1受體促效劑。

調酸素為結腸中發現之天然存在之37個胺基酸肽激素，其已發現抑制食慾且促進體重減輕(Wynne K等人, Int J Obes (Lond) 30(12):1729-36(2006))。調酸素以及其肽類似物及肽衍生物之序列為此項技術中已知的(例如Bataille D等人, Peptides 2(增刊2):41-44 (1981)；以及美國專利公開案第2005/0070469號及第2006/0094652號)。

胃抑肽(GIP)為促胰島素肽激素(Efendic, S.等人, Horm Metab Res. 36:742-6 (2004))且回應於刺激胰腺分泌胰島素之吸收的脂肪及碳水化合物由十二指腸及空腸之黏膜分泌。GIP作為生物活性42個胺基酸肽循環。GIP亦稱為葡萄糖依賴性促胰島素蛋白。GIP為42個胺基酸腸胃性調節肽，其在葡萄糖存在下刺激胰島素自胰臟β細胞分泌(Tseng, C.等人, PNAS 90:1992-1996 (1993))。GIP以及其肽類似物及肽衍生物之序列為此項技術中已知的(例如Meier J. J., Diabetes Metab Res Rev. 21(2):91-117 (2005)及Efendic S., Horm Metab Res. 36(11-12):742-6 (2004))。

升糖素為由胰腺之α細胞產生之肽激素，其提高血流中之葡萄糖濃度。其作用與降低葡萄糖濃度之胰島素相反。當血流中之葡萄糖濃度過低時，胰腺釋放升糖素。升糖素使肝臟將儲存的肝糖轉化成葡萄糖，其釋放至血流中。高血糖水準刺激胰島素釋放。胰島素允許胰島素依賴性組織吸收且使用葡萄糖。因此，升糖素及胰島素為使血糖水準保持在穩定水準下之反饋系統之一部分。

人類澱粉素或胰島澱粉樣蛋白多肽(IAPP)為37個殘基多肽激素。澱粉素以約100:1 (胰島素:澱粉素)之比與胰島素一起自胰腺β-細胞共分泌。原胰島澱粉樣蛋白多肽(亦即，原-IAPP)在胰腺β-細胞中產生為67個胺基酸、7404道爾頓前肽，其經受轉譯後修飾，包括蛋白酶裂解以產生37個殘基澱粉素。β-細胞功能缺失發生於1型糖尿病早期且可發生於2型糖尿病晚期，導致胰島素及澱粉素之分泌不足。

澱粉素充當內分泌胰腺(合成且分泌激素之胰腺內之彼等細胞)之一部分。澱粉素有助於血糖控制；其自胰島分泌至血液循環中且藉由腎臟中之肽酶清除。澱粉素之代謝功能充分表徵為血漿中之營養物，諸如葡萄糖之出現之抑制劑。其因此充當胰島素之協同搭配物，胰島素為調節血糖水準且協調人體之葡萄糖分佈及攝取的肽。胰島素在體內之作用尤其為預防血糖水準升高過高，尤其在用餐之後。

咸信澱粉素係藉由減緩胃排空及促進飽腹感(亦即，飽脹之感覺)在血糖調節方面起作用，藉此預防餐後(亦即，在用餐之後)血糖水準飆升。總體作用為在進食之後減緩血液中之葡萄糖之出現速率。澱粉素亦降低胰腺分泌升糖素。升糖素在體內之作用尤其為預防血糖水準下降過低。此為顯著的，因為例如某些1型糖尿病易於在餐食之後立即分泌過量提高血糖之升糖素。

出於眾多原因，在血清中具有約13分鐘之半衰期之人類澱粉素用作治療劑為不適合的。相反地，研發出普蘭林肽(pramlintide) (Symlin®，由Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA, USA研發且由AstraZeneca plc, Cambridge, UK出售)作為人類澱粉素之合成類似物用於1型或2型糖尿病患者之治療，該等患者使用進餐時間胰島素，但儘管為最優胰島素療法，仍無法實現所需血糖控制。普蘭林肽與人類澱粉素在其37個胺基酸中有3個不同。此等修飾為普蘭林肽提供在人類中大致48分鐘之更長半衰期且降低其聚集之傾向(人類澱粉素中發現之特徵)。已揭示人類澱粉素之其他類似物，諸如美國專利申請案第16/598,915號(對應於PCT國際申請案第PCT/US2019/055696)中所揭示之彼等類似物，兩者均在2019年10月10日申請。 可植入遞送

在一些實施例中，提供如本文所描述之包含如本文所揭示之長效PYY類似物多肽中之任一者的滲透遞送裝置或包含長效PYY類似物多肽中之任一者的醫藥組合物。

在一些實施例中，滲透遞送裝置包含：包含內表面及外表面以及第一及第二開口端之不可滲透之儲集器；與儲集器之第一開口端呈密封關係之半透膜；在儲集器內且鄰近於半透膜之滲透引擎；鄰近於滲透引擎之活塞，其中活塞與儲集器之內表面形成可移動密封件，活塞將儲集器分隔第一腔室及第二腔室，該第一腔室包含滲透引擎；懸浮液調配物，其中第二腔室包含懸浮液調配物且懸浮液調配物為可流動的並且包含經分離之多肽；以及插入儲集器中之第二開口端之擴散調節器，該擴散調節器鄰近於懸浮液調配物。

可植入滲透遞送裝置典型地包括具有至少一個通過其遞送懸浮液調配物之孔口的儲集器。懸浮液調配物可儲存於儲集器內。在一較佳實施例中，可植入藥物遞送裝置為滲透遞送裝置，其中以滲透方式驅動藥物遞送。已描述一些滲透遞送裝置及其組分部分，例如DUROS®遞送裝置或類似裝置(參見例如美國專利第5,609,885號；第5,728,396號；第5,985,305號；第5,997,527號；第6,113,938號；第6,132,420號；第6,156,331號；第6,217,906號；第6,261,584號；第6,270,787號；第6,287,295號；第6,375,978號；第6,395,292號；第6,508,808號；第6,544,252號；第6,635,268號；第6,682,522號；第6,923,800號；第6,939,556號；第6,976,981號；第6,997,922號；第7,014,636號；第7,207,982號；及第7,112,335號；第7,163,688號；美國專利公開案第2005/0175701號、第2007/0281024號、第2008/0091176號及第2009/0202608號)。

滲透遞送裝置典型地由含有滲透引擎、活塞及藥物調配物之圓柱形儲集器組成。儲集器藉由速率可控半透膜在一端封蓋且藉由自藥物儲集器釋放包含藥物之懸浮液調配物通過之擴散調節器在另一端封蓋。活塞自滲透引擎分離藥物調配物且利用密封件以防止滲透引擎腔室中之水進入藥物儲集器。擴散調節器經設計與藥物調配物結合以防止體液通過孔口進入藥物儲集器。

基於滲透原則，滲透裝置以預定速率釋放藥物。細胞外液體通過半透膜進入滲透遞送裝置，直接進入膨脹從而以緩慢且平穩的遞送速率驅動活塞之鹽引擎。活塞移動促使藥物調配物以預定剪切速率通過孔口釋放或離開孔口。在本發明之一個實施例中，滲透裝置之儲集器裝載有懸浮液調配物，其中裝置能夠在一段延長時段(例如約1、約3、約6、約9、約10及約12個月)內以預定治療學上有效之遞送速率向個體遞送懸浮液調配物。

藥物自滲透遞送裝置之釋放速率典型地為個體提供預定目標劑量之藥物，例如在一天之時程內遞送治療學上有效之日劑量；亦即，藥物自裝置之釋放速率以治療濃度向個體提供藥物之實質上穩態遞送。

典型地，對於滲透遞送裝置，包含有益藥劑調配物之有益藥劑腔室之體積在約100 µl至約1000 µl之間、更佳在約120 µl與約500 µl之間、更佳在約150 µl與約200 µl之間。

典型地，舉例而言，滲透遞送裝置真皮下或皮下植入個體內以提供皮下藥物遞送。一或多個裝置可真皮下或皮下植入至任一或兩個手臂(例如在上臂之內部、外部或背面中)或腹部中。腹部區域中之較佳位置在延伸至肋部下方及腰線上方區域中之腹部皮膚下。為了提供用於在腹部內植入一或多個滲透遞送裝置之多個位置，腹壁可分成如下4個象限：右上方象限在右側肋部下方延伸至少2-3公分，例如右側肋部下方至少約5-8公分且中線右側至少2-3公分，例如中線右側至少約5-8公分；右下方象限在腰線上方延伸至少2-3公分，例如腰線上方至少約5-8公分且中線右側至少2-3公分，例如中線右側至少約5-8公分；左上方象限在左側肋部下方延伸至少2-3公分，例如左側肋部下方至少約5-8公分且中線左側至少2-3公分，例如中線左側至少約5-8公分之左上方象限；以及左下方象限在腰線上方延伸至少2-3公分，例如腰線上方至少約5-8公分且中線左側至少2-3公分，例如中線左側至少約5-8公分。此為一或多種場合下一或多這個裝置之植入提供多個可獲得的位置。滲透遞送裝置之植入及移除一般由醫學專業人士使用局部麻醉(例如利多卡因(lidocaine))進行。

藉由自個體移除滲透遞送裝置來終止治療為直接了當的，且提供立即停止向該個體遞送藥物之重要優勢。

較佳地，滲透遞送裝置具有失效安全機制以防止在如遞送藥物調配物之出口(擴散調節器)堵塞或阻塞之理論情形中藥物之無意過量或推注遞送。為了防止藥物之無意過量或推注遞送，滲透遞送裝置經設計及構築以使得部分或完全自儲集器移走或排出擴散調節器所需要之壓力超過部分或完全移走或排出半透膜所需要之壓力，至儲集器減壓所必需之程度。在此類情形中，將在裝置內構築壓力直至其將在另一端向外推送半透膜，藉此釋放滲透壓。滲透遞送裝置將隨後變為靜態且不再遞送藥物調配物，其限制條件為活塞與儲集器呈密封關係。

可選擇劑量及遞送速率以一般在植入裝置之後在個體內藥物之小於約6個半衰期內實現藥物之所需血液濃度。選擇藥物之血液濃度以得到藥物之最優治療效果，同時避免過量濃度之藥物可能誘導之非所需副作用，同時在相同時間避免可能誘導與藥物之波峰及波谷血漿濃度相關之副作用的波峰及波谷。

懸浮液調配物亦可用於輸注泵，例如ALZET® (DURECT Corporation, Cupertino, Calif.)滲透泵中，該滲透泵為用於實驗室動物(例如小鼠及大鼠)之連續給藥之小型輸注泵。 投與模式

在一些實施例中，該方法包含經由注射向需要治療之個體提供本發明之PYY類似物多肽或其醫藥組合物。在一些實施例中，該方法包含向需要治療之個體提供經調配用於經口投與之本發明之PYY類似物多肽或其醫藥組合物。

在一些實施例中，該方法包含經由植入向需要治療之個體提供本發明之PYY類似物多肽或其醫藥組合物。在一些實施例中，該方法包含自滲透遞送裝置向需要治療之個體提供PYY類似物多肽之連續遞送。遞送裝置，諸如滲透遞送裝置包含足夠的本發明之PYY類似物多肽以用於連續投與長達3個月、6個月、9個月、12個月、18個月或24個月。因而，經由滲透遞送裝置連續投與本發明之PYY類似物多肽消除市售PYY類似物多肽之每日或每日多次給藥。

自滲透遞送裝置之PYY類似物多肽之實質上穩態遞送在投與時段內為連續的。在一些實施例中，個體或患者為人類個體或人類患者。

在本發明之一些實施例中，投與時段為例如至少約3個月、至少約3個月至約一年、至少約4個月至約一年、至少約5個月至約一年、至少約6個月至約一年、至少約8個月至約一年、至少約9個月至約一年、至少約10個月至約一年、至少約一年至約兩年、至少約兩年至約三年。

在其他實施例中，本發明之治療方法在個體中植入滲透遞送裝置之後提供個體空腹血漿葡萄糖濃度之顯著降低(相對於在植入滲透遞送裝置之前的個體空腹血漿葡萄糖濃度)，其在個體中植入滲透遞送裝置之後約7天、6天、5天、4天、3天、2天、1天或更短時間內實現。空腹血漿葡萄糖之顯著降低典型地為統計顯著的，如藉由應用適當的統計測試所表明或行醫者針對個體視為顯著的。相對於植入前基線空腹血漿葡萄糖之顯著降低典型地在投與時段內保持。

在一些實施例中，本發明係關於一種治療需要治療之個體之疾病或病狀的方法。該方法包含自滲透遞送裝置提供藥物之連續遞送，其中在個體中實現以治療濃度之藥物之實質上穩態遞送。自滲透遞送裝置之藥物之實質上穩態遞送在至少約3個月之投與時段內為連續的。藥物在典型的個體中具有已知或測定的半衰期。人類為本發明之實踐的較佳個體。本發明包括能夠有效治療疾病或病狀之藥物以及包含用於治療需要治療之個體之疾病或病狀之本發明方法中之藥物的滲透遞送裝置。本發明之優勢包括峰值相關藥物毒性減輕及與穀值相關之次佳藥物療法減毒。

在一些實施例中，以治療濃度之藥物之實質上穩態遞送在個體中植入滲透遞送裝置後約1個月、7天、5天、3天或1天之時段內實現。

本發明亦提供一種用於促進有需要之個體之體重減輕的方法、一種用於治療有需要之個體之超重或肥胖症的方法及/或一種用於抑制有需要之個體之食慾的方法。該方法包含提供經分離之PYY類似物多肽之遞送。在一些實施例中，經分離之PYY類似物多肽自可植入滲透遞送裝置連續地遞送。在一些實施例中，實現PYY類似物多肽自滲透遞送裝置之實質上穩態遞送且在投與時內為實質上連續的。在一些實施例中，個體為人類。

本發明包括一種包含PYY類似物多肽之滲透遞送裝置，其用於需要治療之個體之本發明方法中。個體可患有2型糖尿病。有需要之個體可具有大於10.0%之基線HbA1c%，亦即，高基線(HBL)個體。個體可能先前未接受用於治療2型糖尿病之藥物。

在其他實施例中，本發明之治療方法在個體中植入滲透遞送裝置之後提供個體空腹血漿葡萄糖濃度之顯著降低(相對於在植入滲透遞送裝置之前的個體空腹血漿葡萄糖濃度)，其在個體中植入滲透遞送裝置之後約7天或更短時間內、在個體中植入滲透遞送裝置之後約6天或更短時間內、在個體中植入滲透遞送裝置之後約5天或更短時間內、在個體中植入滲透遞送裝置之後約4天或更短時間內、在個體中植入滲透遞送裝置之後約3天或更短時間內、在個體中植入滲透遞送裝置之後約2天或更短時間內或在個體中植入滲透遞送裝置之後約1天或更短時間內實現。在本發明之較佳實施例中，相對於在植入之前的個體空腹血漿葡萄糖濃度，在植入滲透遞送裝置之後個體空腹血漿葡萄糖濃度顯著降低，其在個體中植入滲透遞送裝置之後約2天或更短時間內，較佳約1天或更短時間內，或更佳在個體中植入滲透遞送裝置之後約1天內實現。空腹血漿葡萄糖之顯著降低典型地為統計顯著的，如藉由應用適當的統計測試所表明或行醫者針對個體視為顯著的。相對於植入前基線空腹血漿葡萄糖之顯著降低典型地在投與時段內保持。

在涉及治療個體之疾病或病狀之方法的本發明之所有態樣之實施例中，例示性滲透遞送裝置包含以下：不可滲透之儲集器，其包含內表面及外表面以及第一及第二開口端；半透膜，其與儲集器之第一開口端呈密封關係；滲透引擎，其在儲集器內且鄰近於半透膜；活塞，其鄰近於滲透引擎，其中活塞與儲集器之內表面形成可移動密封件，活塞將儲集器分隔成第一腔室及第二腔室，該第一腔室包含滲透引擎；藥物調配物或包含藥物之懸浮液調配物，其中第二腔室包含藥物調配物或懸浮液調配物且藥物調配物或懸浮液調配物為可流動的；以及擴散調節器，其插入儲集器之第二開口端中，該擴散調節器鄰近於懸浮液調配物。在較佳實施例中，儲集器包含鈦或鈦合金。

在涉及治療個體之疾病或病狀之方法之本發明之所有態樣之實施例中，藥物調配物可包含藥物及媒劑調配物。替代地，懸浮液調配物用於該等方法中，且可例如包含：包含藥物之粒子調配物及媒劑調配物。用於形成本發明之懸浮液調配物之媒劑調配物可例如包含溶劑及聚合物。

滲透遞送裝置之儲集器可例如包含鈦或鈦合金。

在本發明之所有態樣之實施例中，植入滲透遞送裝置可用於提供皮下遞送。

在本發明之所有態樣之實施例中，連續遞送可例如為零級可控連續遞送。 醫藥組合物

根據另一實施例，本發明提供一種包含本發明之化合物(亦即，經分離之多肽)或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物。

在一些實施例中，提供包含所揭示之多肽中之任一者的醫藥組合物，該等所揭示之多肽經調配為其醫藥學上可接受之鹽，諸如三氟乙酸鹽、乙酸鹽或氫氯酸鹽。在一些實施例中，提供一種包含調配為三氟乙酸鹽之所揭示之多肽中之任一者的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含調配為乙酸鹽之所揭示之多肽中之任一者的醫藥組合物。在一些實施例中，提供一種包含調配為氫氯酸鹽之所揭示之多肽中之任一者的醫藥組合物。

術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。

如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、聚合物、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑及其類似物。適合的載劑描述於領域中之標準參考文本，最新版之Remington's Pharmaceutical Sciences中，其以引用之方式併入本文中。此類載體或稀釋劑之較佳實例包括(但不限於)：水、鹽水、林格氏(ringer's)溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用脂質體及非水性媒劑，諸如不揮發性油。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知的。除非任何習知介質或試劑與活性化合物不相容，否則考慮將其用於組合物中。補充活性化合物亦可併入調配物中。

可用於本發明組合物中之代表性醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)：離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含經調配為其醫藥學上可接受之鹽的所揭示之多肽中之任一者的醫藥學上可接受之衍生物，諸如三氟乙酸鹽、乙酸鹽或鹽酸鹽。「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在投與接受者後，即能夠直接或間接提供本發明化合物或其活性代謝物或殘餘物。

醫藥組合物包含藥物且可調配為如下文更詳細地描述之「粒子調配物」。醫藥組合物及/或粒子調配物可包括穩定組分(在本文中亦稱為「賦形劑」)。穩定化組分之實例包括(但不限於)：碳水化合物、抗氧化劑、胺基酸、緩衝劑、無機化合物及界面活性劑。

本發明之組合物中之化合物之量使得能有效地可量測地使生物樣品或患者中之一或多種PYY受體(例如人類、大鼠、猴等)活化。在某些實施例中，本發明組合物中之化合物之量為在人類血清白蛋白不存在或存在下使得能有效地可量測地抑制或活化生物樣品或患者中之人類PYY受體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以投與需要此類組合物之患者。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以可向患者注射投與。在一些實施例中，本發明之組合物經調配用於經由可植入遞送裝置，諸如滲透遞送裝置向患者投與。

本發明之經分離之多肽(在本文中亦稱為「活性化合物」)及其衍生物、片段、類似物及同源物可併入適用於投與之醫藥組合物中。此類組合物典型地包含經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。

將本發明之醫藥組合物調配成與其預期投與途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸(例如靜脈內、真皮內、真皮下、皮下)、經口(例如吸入)、經皮(亦即局部)、經黏膜、經直腸或其組合。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物或經分離之多肽經調配用於藉由局部投與來投與。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物或經分離之多肽經調配用於藉由吸入投與來投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由適用於真皮下或皮下植入且皮下遞送醫藥組合物之裝置或其他適合的遞送機構來投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由適用於真皮下或皮下植入且皮下遞送醫藥組合物之植入裝置來投與。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於藉由滲透遞送裝置，例如適用於真皮下或皮下置放或其他植入且皮下遞送醫藥組合物之可植入滲透遞送裝置來投與。用於非經腸施加、真皮內施加、真皮下施加、皮下施加或其組合之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝液，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及用於調節張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉調節pH。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成之安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。

適用於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(其中水溶性)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適合的載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，組合物必須為無菌的且流動性應達至存在易於注射性之程度。其在製造及儲存條件下必須為穩定的，且必須保藏以防諸如細菌及真菌之微生物之污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合的混合物之溶劑或分散介質。適當流動性可以例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌及抗真菌劑來達成，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中較佳將包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由將延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)包括於組合物中來實現。

可藉由如下方法來製備無菌可注射溶液：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，視需要隨後進行過濾滅菌。一般而言，分散液係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉之彼等成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑的情況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，製備方法由其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何額外所需成分之粉末。

口服組合物通常包括惰性稀釋劑或可食用載劑。其可封裝於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療性投與之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、糖衣錠或膠囊之形式使用。亦可使用適用作漱口水之流體載劑製備口服組合物，其中流體載劑中之化合物經口施加且漱口並且吐出或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。

對於藉由吸入之投與，化合物可以氣溶膠噴霧之形式自含有適合的推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或噴霧器遞送。

全身性投與亦可藉由經黏膜或經皮方式來進行。對於經黏膜或經皮投與，在調配物中使用適合於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑通常為此項技術中已知的，且對於經黏膜投與，包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用經鼻噴霧或栓劑來實現。對於經皮投與，如此項技術中通常已知將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。

在一個實施例中，活性化合物係用保護化合物免於自身體快速消除之載劑製備，該等載劑諸如受控釋放調配物，其包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法對於熟習此項技術者為顯而易見的。材料在商業上亦可獲自Alza Corporation及Nova Pharmaceuticals, Inc.。脂質體懸浮液亦可用作醫藥學上可接受之載劑。其可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如如美國專利第4,522,811號中所描述。

為了易於投與及劑量均一性，以單位劑型來調配經口或非經腸組合物為尤其有利的。如本文所使用之單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的物理離散單元；各單元含有經計算與所需醫藥載劑結合產生所需治療效果的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型之規格由以下因素規定且直接視以下因素而定：活性化合物之獨特特徵及欲達成之特定治療效果，及混配此類活性化合物用於治療個體之此項技術中固有的侷限性。

醫藥組合物可與投與明書一起包括於容器、包裝或分配器中。 藥物粒子調配物

用於本發明之實踐中之化合物，亦即，經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽典型地添加至粒子調配物中，其用於製得均勻地懸浮、溶解或分散於懸浮液媒劑中以形成懸浮液調配物之含有多肽之粒子。在一些實施例中，PYY類似物多肽調配於粒子調配物中且轉化(例如噴霧乾燥)成粒子。在一些實施例中，包含PYY類似物多肽之粒子懸浮於媒劑調配物中，產生媒劑之懸浮液調配物及包含PYY類似物多肽之懸浮粒子。

較佳地，粒子調配物使用諸如噴霧乾燥、凍乾、乾化、冷凍乾燥、研磨、粒化、超音波、液滴形成、結晶、沈澱或用於自組分之混合物形成粒子之技術中可獲得的其他技術之處理而可成形為粒子。在本發明之一個實施例中，粒子經噴霧乾燥。粒子較佳在形狀及大小方面為實質上均勻的。

在一些實施例中，本發明提供用於醫藥用途之藥物粒子調配物。粒子調配物典型地包含藥物且包括一或多種穩定化組分(在本文中亦稱為「賦形劑」)。穩定化組分之實例包括(但不限於)：碳水化合物、抗氧化劑、胺基酸、緩衝劑、無機化合物及界面活性劑。粒子調配物中穩定劑之量可以實驗方式基於穩定劑之活性及調配物之所需特徵，鑒於本說明書之教示內容進行測定。

在實施例中之任一者中，粒子調配物可包含約50 wt%至約90 wt%藥物、約50 wt%至約85 wt%藥物、約55 wt%至約90 wt%藥物、約60 wt%至約90 wt%藥物、約65 wt%至約85 wt%藥物、約65 wt%至約90 wt%藥物、約70 wt%至約90 wt%藥物、約70 wt%至約85 wt%藥物、約70 wt%至約80 wt%藥物或約70 wt%至約75 wt%藥物。

典型地，粒子調配物中之碳水化合物之量係藉由聚集問題來測定。一般而言，碳水化合物量不應過高以便避免歸因於未與藥物結合之過量碳水化合物在水存在下促進晶體生長。

典型地，粒子調配物中之抗氧化劑之量係藉由氧化問題來測定，而調配物中之胺基酸之量係藉由噴霧乾燥期間粒子之氧化問題及/或成形性來測定。

典型地，粒子調配物中之緩衝液之量係藉由噴霧乾燥期間粒子之預處理問題、穩定性問題及成形性來測定。當所有穩定劑均溶解時，在處理，例如溶液製備及噴霧乾燥期間可能需要緩衝液來使藥物穩定。

可包括於粒子調配物中之碳水化合物之實例包括(但不限於)：單醣(例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖及山梨糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、海藻糖及纖維二糖)、多醣(例如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖及澱粉)及醛醣醇(非環狀多元醇；例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇、哌喃糖基山梨糖醇及肌醇)。適合的碳水化合物包括雙醣及/或非還原性糖，諸如蔗糖、海藻糖及棉子糖。

可包括於粒子調配物中之抗氧化劑之實例包括(但不限於)：甲硫胺酸、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、催化酶、鉑、乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸、半胱胺酸、硫代甘油、硫代乙醇酸、硫代山梨醇、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯及沒食子酸丙酯。此外，容易氧化之胺基酸可用作抗氧化劑，例如半胱胺酸、甲硫胺酸及色胺酸。

可包括於粒子調配物中之胺基酸之實例包括(但不限於)：精胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、組胺酸、丙胺酸、白胺酸、麩胺酸、異白胺酸、L-蘇胺酸、2-苯胺、纈胺酸、正纈胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、絲胺酸、天冬醯胺、半胱胺酸、酪胺酸、離胺酸及正白胺酸。適合的胺基酸包括容易氧化之彼等胺基酸，例如半胱胺酸、甲硫胺酸及色胺酸。

可包括於粒子調配物中之緩衝液之實例包括(但不限於)：檸檬酸鹽、組胺酸、丁二酸鹽、磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、tris、乙酸鹽、碳水化合物及gly-gly。適合的緩衝液包括檸檬酸鹽、組胺酸、丁二酸鹽及tris。

可包括於粒子調配物中之無機化合物之實例包括(但不限於)：NaCl、Na₂ SO₄ 、NaHCO₃ 、KCl、KH₂ PO₄ 、CaCl₂ 及MgCl₂ 。

另外，粒子調配物可包括其他穩定劑/賦形劑，諸如界面活性劑及鹽。界面活性劑之實例包括(但不限於)：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、PLURONIC® (BASF Corporation, Mount Olive, N.J.) F68及十二烷基硫酸鈉(SDS)。鹽之實例包括(但不限於)：氯化鈉、氯化鈣及氯化鎂。

粒子典型地經尺寸化使得其可經由可植入滲透遞送裝置遞送。粒子之均勻形狀及大小典型地有助於提供自此類遞送裝置之恆定且均勻的釋放速率；然而，亦可使用具有非正常粒度分佈特徵之粒子製劑。舉例而言，在具有遞送孔口之典型的可植入滲透遞送裝置中，粒子之大小比遞送孔口直徑小約30%、更佳小約20%、更佳小約10%。在用於滲透遞送系統之粒子調配物之一個實施例中，其中植入物之遞送孔口直徑為約0.5 mm，粒度可為例如小於約150微米至約50微米。在用於滲透遞送系統之粒子調配物之一個實施例中，其中植入物之遞送孔口直徑為約0.1 mm，粒度可為例如小於約30微米至約10微米。在一個實施例中，孔口為約0.25 mm (250微米)且粒度為約2微米至約5微米。

一般熟習此項技術者將瞭解，粒子群體遵循粒度分佈之原理。描述粒度分佈之廣泛使用的此項技術中公認的方法包括例如平均直徑及D值，諸如D50值，其常用於表示給定樣品之粒度範圍之平均直徑。

粒子調配物之粒子具有約2微米至約150微米之間的直徑，例如直徑小於150微米、直徑小於100微米、直徑小於50微米、直徑小於30微米、直徑小於10微米、直徑小於5微米及直徑為約2微米。較佳地，粒子具有約2微米與約50微米之間的直徑。

包含經分離之PYY類似物多肽之粒子調配物之粒子具有約0.3微米至約150微米之間的平均直徑。包含經分離之PYY類似物多肽之粒子調配物之粒子具有約2微米至約150微米之間的平均直徑，例如平均直徑小於150微米、平均直徑小於100微米、平均直徑小於50微米、平均直徑小於30微米、平均直徑小於10微米、平均直徑小於5微米及平均直徑為約2微米。在一些實施例中，粒子具有約0.3微米與50微米之間，例如約2微米與約50微米之間的平均直徑。在一些實施例中，粒子具有0.3微米與50微米之間，例如約2微米與約50微米之間的平均直徑，其中各粒子之直徑小於約50微米。

典型地，當併入懸浮液媒劑中時，在遞送溫度下，粒子調配物之粒子在小於約3個月內不會沈降、較佳在小於約6個月內不會沈降、更佳在小於約12個月內不會沈降、更佳在小於約24個月內不會沈降且最佳在遞送溫度下在小於約36個月內不會沈降。懸浮液媒劑典型地具有約5,000至約30,000泊之間、較佳約8,000至約25,000泊之間、更佳約10,000至約20,000泊之間的黏度。在一個實施例中，懸浮液媒劑具有約15,000泊加或減約3,000泊之黏度。一般而言，相比於較大粒子，較小粒子往往會在黏稠懸浮液媒劑中具有更低的沈降速率。因此，典型地需要微米至奈米大小之粒子。在黏稠懸浮液調配物中，基於模擬建模研究，本發明之約2微米至約7微米之粒子將在室溫下至少20年不會沈降。在用於可植入滲透遞送裝置中之本發明之粒子調配物之一個實施例中，包含大小小於約50微米、更佳小於約10微米、更佳在約2微米至約7微米範圍內之粒子。

總而言之，所揭示之多肽或其醫藥學上可接受之鹽經調配成呈固態粒子狀之乾燥粉末，其保留藥物之最大化學及生物穩定性。粒子在高溫下提供長期儲存穩定性，且因此允許持續延長的時段向個體遞送穩定及生物學上有效之藥物。使粒子懸浮於懸浮液媒劑中以用於向患者投與。 媒劑中之粒子懸浮液

在一個態樣中，懸浮液媒劑提供藥物粒子調配物分散於其中之穩定環境。藥物粒子調配物在懸浮液媒劑中為化學及物理上穩定的(如上文所描述)。懸浮液媒劑典型地包含形成使包含藥物之粒子均勻地懸浮足夠的黏度之溶液的一或多種聚合物及一或多種溶劑。懸浮液媒劑可包含其他組分，包括(但不限於)：界面活性劑、抗氧化劑及/或可溶於媒劑中之其他化合物。

懸浮液媒劑之黏度典型地足以防止藥物粒子調配物在儲存及用於例如可植入滲透遞送裝置中之遞送方法中期間沈降。懸浮液媒劑為可生物降解的，因為懸浮液媒劑在一定時段內回應於生物環境崩解或分解，同時藥物粒子溶解於生物環境中且吸收粒子中之有效藥劑成份(亦即，藥物)。

在實施例中，懸浮液媒劑為「單相」懸浮液媒劑，其為物理上及化學上始終均勻的固體、半固體或液體均質系統。

聚合物溶解於其中之溶劑可影響懸浮液調配物之特徵，諸如儲存期間藥物粒子調配物之狀態。可與聚合物組合選擇溶劑以使得所得懸浮液媒劑在與水性環境接觸後呈現相分離。在本發明之一些實施例中，可與聚合物組合選擇溶劑以使得所得懸浮液媒劑在與具有小於大致約10%水之水性環境接觸後呈現相分離。

溶劑可為不可與水混溶之可接受之溶劑。亦可選擇溶劑以使得聚合物在高濃度下，諸如在大於約30%之聚合物濃度下可溶於溶劑中。適用於本發明之實施中之溶劑之實例包括(但不限於)：月桂醇、苯甲酸苯甲酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇(亦稱作癸基醇)、乳酸乙酯己酯及長鏈(C8至C24)脂族醇、酯或其混合物。懸浮液媒劑中使用之溶劑可為「乾燥的」，因為其具有低水分含量。用於調配懸浮液媒劑之較佳溶劑包括乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苯甲酯及其混合物。

用於調配本發明之懸浮液媒劑之聚合物之實例包括(但不限於)：聚酯(例如聚乳酸及聚乳酸聚乙醇酸)、包含吡咯啶酮之聚合物(例如具有大致2,000至大致1,000,000範圍內之分子量之聚乙烯吡咯啶酮)、不飽和醇之酯或醚(例如乙酸乙烯酯)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或其混合物。聚乙烯吡咯啶酮可藉由其K值(例如K-17)表徵，其為黏度指數。在一個實施例中，聚合物為具有2,000至1,000,000之分子量之聚乙烯吡咯啶酮。在一較佳實施例中，聚合物為聚乙烯吡咯啶酮K-17 (典型地具有7,900-10,800之大致平均分子量範圍)。懸浮液媒劑中所使用之聚合物可包括一或多種不同的聚合物或可包括不同級別之單一聚合物。懸浮液媒劑中所使用之聚合物亦可為乾燥的或具有低水分含量。

一般而言，基於所需效能特徵，用於本發明中之懸浮液媒劑可在組成上不同。在一個實施例中，懸浮液媒劑可包含約40 wt%至約80 wt%之一或多種聚合物及約20 wt%至約60 wt%之一或多種溶劑。懸浮液媒劑之較佳實施例包括由按以下比率組合之一或多種聚合物及一或多種溶劑形成之媒劑：約25 wt%溶劑及約75 wt%聚合物；約50 wt%溶劑及約50 wt%聚合物；約75 wt%溶劑及約25 wt%聚合物。因此，在一些實施例中，懸浮液媒劑可包含所選組分且在其他實施例中基本上由所選組分組成。

懸浮液媒劑可展現牛頓行為。懸浮液媒劑典型地經調配以提供使粒子調配物之均勻分散液維持預定時段之黏度。此幫助促進調整懸浮液調配物以提供含於藥物粒子調配物中之藥物之受控遞送。懸浮液媒劑之黏度可視所需應用、粒子調配物之大小及類型以及懸浮液媒劑中之粒子調配物之裝載量而變化。可藉由改變所使用之溶劑或聚合物之類型或相對量改變懸浮液媒劑之黏度。

懸浮液媒劑可具有約100泊至約1,000,000泊，較佳約1,000泊至約100,000泊範圍內之黏度。在較佳實施例中，懸浮液媒劑在33℃下典型地具有約5,000至約30,000泊之間、較佳約8,000至約25,000泊之間、更佳約10,000至約20,000泊之間的黏度。在一個實施例中，懸浮液媒劑在33℃下具有約15,000泊加或減約3,000泊之黏度。可在33℃下在10-4/秒之剪切速率下使用平行盤流變儀量測黏度。

當與水性環境接觸時，懸浮液媒劑可呈現相分離；然而，典型地懸浮液媒劑呈現隨溫度變化實質上無相分離。舉例而言，在大致0℃至約70℃範圍內之溫度下且在溫度循環，諸如4℃至37℃至4℃循環後，懸浮液媒劑典型地呈現無相分離。

懸浮液媒劑可藉由在乾燥條件下，諸如在乾燥箱中組合聚合物與溶劑來製備。聚合物與溶劑可在高溫，諸如大致40℃至大致70℃下組合，並且使其液化且形成單相。可在真空下摻合成分以移除乾燥成分所產生之氣泡。可使用設定為大致40 rpm之速度之習知混合器，諸如雙螺旋葉片或類似混合器來組合成分。然而，亦可使用更高速度來混合成分。在獲得成分之液體溶液後，懸浮液媒劑可冷卻至室溫。差示掃描熱量測定(DSC)可用於驗證懸浮液媒劑為單相。另外，可處理媒劑(例如溶劑及/或聚合物)之組分以實質上降低或實質上移除過氧化物(例如藉由用甲硫胺酸處理；參見例如美國專利申請公開案第2007-0027105號)。

將藥物粒子調配物添加至懸浮液媒劑中以形成懸浮液調配物。在一些實施例中，懸浮液調配物可包含藥物粒子調配物及懸浮液媒劑，且在其他實施例中基本上由藥物粒子調配物及懸浮液媒劑組成。

可藉由使粒子調配物分散於懸浮液媒劑中來製備懸浮液調配物。可加熱懸浮液媒劑且在乾燥條件下將粒子調配物添加至懸浮液媒劑中。可在真空下在高溫，諸如約40℃至約70℃下混合成分。可以足夠的速度，諸如約40 rpm至約120 rpm混合成分，且持續足夠量之時間，諸如約15分鐘，以獲得粒子調配物於懸浮液媒劑中之均勻分散液。混合器可為雙螺旋葉片或其他適合的混合器。可自混合器移除所得混合物，密封於乾燥容器中以防止水污染懸浮液調配物，且在進一步使用，例如裝載至可植入藥物遞送裝置、單位劑量容器或多劑量容器中之前使其冷卻至室溫。

懸浮液調配物典型地具有小於約10 wt%、較佳小於約5 wt%，且更佳小於約4 wt%之總體水分含量。

在較佳實施例中，本發明之懸浮液調配物為實質上均質且可流動的以提供自滲透遞送裝置向個體遞送藥物粒子調配物。

總而言之，懸浮液媒劑之組分提供生物相容性。懸浮液媒劑之組分提供適合的化學物理特性以形成藥物粒子調配物之穩定懸浮液。此等特性包括(但不限於)以下：懸浮液之黏度；媒劑之純度；媒劑之殘餘水分；媒劑之密度；與乾燥粉末之相容性；與可植入裝置之相容性；聚合物之分子量；媒劑之穩定性；以及媒劑之疏水性及親水性。可例如藉由媒劑組合物之變化及懸浮液媒劑中使用之組分比率之操作來操作及控制此等特性。

本文所描述之懸浮液調配物可用於可植入滲透遞送裝置中以在延長時段內，諸如在數週、數月或長達約一年或更長時間內提供化合物之零級、連續、可控及持續的遞送。此類可植入滲透遞送裝置典型地能夠在所需時段內以所需流動速率遞送包含藥物之懸浮液調配物。懸浮液調配物可藉由習知技術裝載至可植入滲透遞送裝置中。實例

提出以下實例以便為一般熟習此項技術者提供如何實踐本發明之完整揭示內容及描述，且並不意欲限制本發明人視作其發明之範疇。已努力確保關於所用數量(例如量、濃度及百分比變化)的精確度，但應考慮存在一些實驗性誤差及偏差。除非另外指示，否則溫度係攝氏度，且壓力為或接近大氣壓。實例 1 ：長效 PYY 類似物多肽之產生

在Prelude肽合成器(Protein Technologies Inc., Tucson, AZ))上藉由固相方法，使用Fmoc策略與N-[(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU)或2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨六氟磷酸鹽(HCTU)活化(胺基酸5倍莫耳過量)，在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中合成如表3中所提供之本發明之長效PYY類似物多，且N'N-二異丙基乙胺(DIEA)用作鹼。20%哌啶/DMF溶液用於Fmoc脫保護。所使用之樹脂為Rink Amide MBHA LL (Novabiochem)，在(20-400) µmol標度上裝載量為(0.30-0.40) mmol/g。

在完成線性多肽之固相合成後，用二氯甲烷(DCM)洗滌樹脂，且在真空下乾燥30分鐘。對於含有烯丙氧基羰基(Alloc)保護基之類似物，經由Pd(PPh₃ )₃ 於(三氯甲烷/乙酸/N-甲基-𠰌啉，37:2:1)中之溶液實現移除。對於含有三級丁氧基羰基(BOC)-Lys-茀基甲基氧羰基(Fmoc)-OH之類似物，使用20%哌啶/DMF移除Fmoc保護基。用DMF (6×30秒)洗滌所得Fmoc脫保護樹脂。隨後，以逐步方式在預活化條件下用手動添加各構築嵌段進行間隔基區之延伸。在不具有預活化步驟之固相肽合成(SPPS)條件下進行親脂性取代基(亦稱為「醯基鏈」)之添加。藉由用(95% TFA、2%水、2%硫代苯甲醚及1%三異丙基矽烷)處理樹脂2-3小時來進行肽自固體載體之最終脫保護及裂解。使用冷二乙醚使裂解肽沈澱。傾析二乙醚層，且固體再次用冷二乙醚濕磨並且藉由離心球粒化。

對於含有內醯胺橋之類似物，適當經烯丙基保護之胺基酸構築嵌段安置在如上所描述之正常固相條件下。此外，將Fmoc-Lys-ε-1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環亞己-1-亞基)-3-甲基丁基(ivDde)-OH安置為控點以稍後併入醯基間隔基及側鏈。在完成線性肽後，如上文所描述移除烯丙基保護基。使用苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP，.5 M)活化及DIEA作為鹼經由固相方案得到內醯胺橋形成。Fmoc及ivDde基團脫保護係經由肼於DMF中之4%溶液得到。用DMF (6×30秒)洗滌所得脫保護樹脂。間隔基區之延伸及親脂性取代基之添加係如前述段落中所描述進行。藉由用(95% TFA、2%水、2%硫代苯甲醚及1%三異丙基矽烷)處理樹脂2-3小時來進行肽自固體載體之最終脫保護及裂解。使用冷二乙醚使裂解肽沈澱。傾析二乙醚，且固體再次用冷二乙醚濕磨並且藉由離心球粒化。

隨後使粗產物溶解於乙腈(ACN)/H₂ O，0.1% TFA之溶液中。將10%乙酸溶液添加至粗肽產物之各溶液中且使其攪拌，直至經由LC/MS之分析指示移除任何CO₂ 加合物。冷凍溶液且凍乾。經由實例2中所描述之方法得到純化。實例 2 ：長效 PYY 類似物多肽 ，亦即， 不具有任何親脂性取代基及視情況選用之間隔基之線性多肽之純化及表徵

將實例1之產物凍乾且藉由電噴霧電離-液相層析/質譜(ESI-LC/MS)及分析型高壓液相層析(HPLC)來分析，且證實其為純的(＞98%)。質量結果與計算值一致。

經由C18 HPLC及LC/MS分析(Acquity SQD Waters Corp, Milford, MA)及藉由使用方法A、方法B、方法C或方法D中之一者在215 nm及280 nm處之雙重吸光度信號所提供之UV偵測進行肽類似物之表徵。

方法A，LC/MS條件：使用Phenomenex HPLC Aeris™ Peptide XB C18 35管柱，1.7 pm，2.1×100 mm或Acquity BEH300或BEH130 CT8管柱，1.77 pm，2.1×100 mm，使用5%-65%乙腈/水與0.05% TFA，在30分鐘內，以流動速率0.5 mL/min，λ-215 nm，280 nm進行。

方法B，C18 HPLC條件：在Acquity BEH130，C18管柱，1.7 µm，100×2.10 mm管柱上在25℃下，5%-65%乙腈/水與0.05% TFA，在30分鐘內，流動速率0.5 mL/min，λ-215 nm，280 nm進行HPLC分析。

方法C，HPLC條件：在Acquity BEH130，C18管柱，1.7 µm，100×2.10 mm管柱上在25℃下，5%-65%乙腈/水與0.05% TFA，在20分鐘內，流動速率0.5 mL/min，λ-215 nm，280 nm進行HPLC分析。

方法D，HPLC條件：在Acquity BEH130，C18管柱，1.7 µm，100×2.10 mm管柱上在25℃下，5%-65%乙腈/水與0.05% TFA，在10分鐘內，流動速率0.5 mL/min，λ-215 nm，280 nm進行HPLC分析。使用PLNO (用針頭過度填充之部分環管)注射模式注射5.0 µL樣品。

不具有親脂性取代基及視情況選用之間隔基之多肽類似物有時在本文中稱為「線性多肽」。具有至少一個共價鍵結之親脂性取代基及視情況選用之間隔基之多肽類似物有時在本文中稱為「共軛多肽」。表13提供本發明之例示性長效PYY類似物多肽之表徵資料。

不具有親脂性取代基及視情況選用之間隔基之多肽類似物有時在本文中稱為「線性多肽」。具有至少一個共價鍵結之親脂性取代基及視情況選用之間隔基之多肽類似物有時在本文中稱為「共軛多肽」。表 13 ：例示性化合物：PYY類似物多肽

化合物編號	SEQ ID NO:	親本 MW	所計算之質量 ( 親本 MW) M+3	所觀測之質量 ( 親本 MW) M+3	所計算之質量 ( 親本 MW) M+4	所觀測之質量 ( 親本 MW) M+4
A1	SEQ ID NO: 1	4948.58	1650.53	1651.7	--	--
A2	SEQ ID NO: 2	4803.43	1602.14	1603.4	--	--
A3	SEQ ID NO: 3	4936.57	1646.52	1647.7	--	--
A4	SEQ ID NO: 4	4903.55	1637.2	1635.52	--	--
A5	SEQ ID NO: 5	4775.37	1595	1592.79	--	--
A6	SEQ ID NO: 6	4774.43	1594	1592.48	--	--
A7	SEQ ID NO: 7	4846.5	1617.9	1616.5	--	--
A8	SEQ ID NO: 8	4774.43	1593.5	1592.48	--	--
A9	SEQ ID NO: 9	4789.44	1599.2	1597.48	--	--
A10	SEQ ID NO: 10	4817.45	1606.82	1608.6	--	--
A11	SEQ ID NO: 11	4817.45	1606.82	1608.5	--	--
A12	SEQ ID NO: 12	4803.43	1602.14	1603.4	--	--
A13	SEQ ID NO: 13	4787.43	1596.81	1598.9	--	--
A14	SEQ ID NO: 14	4844.52	1615.84	1617.8	--	--
A15	SEQ ID NO: 15	4787.43	1596.81	1597.5	--	--
A16	SEQ ID NO: 16	5134.84	1712.61	1714.3	--	--
A17	SEQ ID NO: 17	5077.74	1693.58	1694.7	--	--
A18	SEQ ID NO: 18	5134.84	1712.61	1714.2	--	--
A19	SEQ ID NO: 19	4901.62	1634.87	1637.2	--	--
A20	SEQ ID NO: 20	4844.57	1615.85	1617.8	--	--
A21	SEQ ID NO: 21	4844.52	1615.84	1617.1	--	--
A22	SEQ ID NO: 22	4802.44	1601.81	1603.2	--	--
A23	SEQ ID NO: 23	4858.55	1620.52	1622.4	--	--
A24	SEQ ID NO: 24	4845.51	1616.17	1617.8	--	--
A25	SEQ ID NO: 25	4817.5	1606.83	1608.4	--	--
A26	SEQ ID NO: 26	4831.52	1611.51	1612.4	--	--
A27	SEQ ID NO: 27	4900.68	--	--	1226.17	1227.1
A28	SEQ ID NO: 28	4900.68	--	--	1226.17	1227.1
A29	SEQ ID NO: 29	4901.62	--	--	1226.41	1227.1
A30	SEQ ID NO: 30	4831.52	--	--	1208.88	1209.8
A31	SEQ ID NO: 31	4831.52	--	--	1208.88	1209.8
A32	SEQ ID NO: 32	4817.45	--	--	1205.36	1206.5
A33	SEQ ID NO: 33	4831.48	1611.49	1612.6	--	--
A34	SEQ ID NO: 34	4902.6	1635.2	1637	--	--
A35	SEQ ID NO: 35	4874.55	1625.85	1626.1	--	--
A36	SEQ ID NO: 36	4887.59	1630.2	1631.7	--	--
A37	SEQ ID NO: 37	4900.68	1634.56	1635.9	--	--
A38	SEQ ID NO: 38	4873.57	1626.1	1626.1	--	--
A39	SEQ ID NO: 39	4897.68	--	--	1225.42	1226.3
A40	SEQ ID NO: 40	4883.65	--	--	1221.91	1222.7
A41	SEQ ID NO: 41	4841.52	--	--	1211.38	1212.7
A42	SEQ ID NO: 42	4827.49	--	--	1207.87	1208.9
A43	SEQ ID NO: 43	4841.52	--	--	1211.38	1212.7
A44	SEQ ID NO: 44	4827.49	--	--	1207.87	1209
A49	SEQ ID NO: 49	4817.45	1606.82	1607.7	--	--
A50	SEQ ID NO: 50	4787.47	1596.82	1598.6	--	--
A51	SEQ ID NO: 51	4801.5	1601.5	1602.4	--	--
A52	SEQ ID NO: 52	4752.43	1585.14	1587.5	--	--
A53	SEQ ID NO: 53	4759.41	1587.47	1588.4	--	--
A54	SEQ ID NO: 54	4844.52	1615.84	1617.7	--	--
A55	SEQ ID NO: 55	4801.5	1601.5	1603.1	--	--

「-- 」=未測定實例 3 ：長效 PYY 類似物多肽之穩定性及溶解性

在室溫下測試本文所描述之類似物多肽在鹽水或水溶液(去離子水)中之溶解性。目視檢驗樣品之樣品清晰度、渾濁度或濁度之任何外觀。此分析結果展示於表14中。

測試若干種本文所描述之長效PYY類似物多肽作為三氟乙酸鹽在水溶液(亦即去離子水)或鹽水(以1 mg/ml溶液)中之穩定性。在37℃下培育此等類似物多肽，且以不同時間間隔抽出樣品並且藉由LC/MS及HPLC分析測定親本肽之純度及質量以及任何降解產物之程度。此等分析之純度結果展示於表14中且考慮指示穩定性。表 14 ：長效PYY類似物多肽之溶解性及穩定性

化合物編號	鹽形式	溶解性 ( 在水中， RT) mg/mL	穩定性 (37 ℃ /RT ， T0 ： 3/25/20	穩定性 (37 ℃ /RT ， 14 天 )	穩定性 (37 ℃ /RT ， 28 天 )
A1	TFA	58	98	--	--
A3	TFA	48	96.3	--	--
A10	TFA	53	94.2	--	--
A13	TFA	40	93.9	--	--
A14	TFA	79	94.2	--	--
A18	TFA	95	94.5	--	--
A19	TFA	59	88.8	--	--
A20	TFA	103	98.6	--	--
A21	TFA	114	96.4	--	--
A22	TFA	57	96.1	--	--
A24	TFA	90	98.1	--	--
A24	Acetate	＜0.8	97.7	--	--
A25	TFA	37	97.6	--	--
A26	TFA	68	99.8	--	--
A39	TFA	16	95.9	--	--
A40	TFA	27	98.1	--	--
A41	TFA	26	95.7	--	--
A42	TFA	53	98	--	--

「-- 」=未測定實例 4 ：人類及大鼠 NPY 受體功能分析

G-蛋白質偶聯受體之NPY家族包括人類及大鼠中之Y1、Y2、Y4及Y5。各受體結合屬於NPY家族之一組藥理學不同的內源性肽促效劑激素或神經傳遞素，且包括神經肽Y (NPY)、酪酪肽(PYY)及胰腺多肽(PP)。儘管NPY及PYY(1-36)以相對高親和力結合Y1、Y2及Y5受體，但PYY(3-36)選擇性結合Y2受體，且PP對Y4受體具有選擇性。促效劑結合之後，受體-G蛋白複合物活化下游細胞內信號傳導級聯，其導致腺苷酸環化酶之抑制及細胞內cAMP含量之降低。 細胞處理及 cAMP 累積分析

使用穩定表現人類或大鼠Y1、Y2、Y4或Y5受體(Codex Biosolutions)之HEK-CNG細胞來使用ActOne™膜電位染料套組(Codex Biosolutions)表徵肽促效劑之功能性效能。除各NPY受體之外，各細胞株編碼專用外源性環核苷酸門控(CNG)通道(Codex Biosolutions)。通道藉由升高之cAMP之細胞內水準來活化，產生可藉由鈣敏感性染料或螢光膜電位(MP)染料偵測到之離子通量及細胞膜去極化。細胞在含有90% DMEM、10% FBS、250 mcg/mL G418及1 mcg/mL嘌呤黴素之生長培養基中傳代不超過15個繼代。

在測試之前，對細胞進行計數且以14,000個細胞/孔(Y1、Y4及Y5)或28,000個細胞/孔(Y2)分配至20 mcL/孔之黑色384孔聚D-離胺酸培養板中。封蓋培養板隨後在室溫下培育30分鐘，接著在37℃下5% CO₂ 中培育隔夜。第二天，移除培養基且用40 mcL杜氏磷酸鹽緩衝鹽水洗滌各孔一次。將二十微升之DMEM，接著20 mcL含有1×ACTOne™膜電位染料稀釋緩衝液、1×ACTOne™膜電位染料溶液(Codex Biosolutions)之染料負載溶液及50 mcM之磷酸二酯酶抑制劑Ro20-1724添加至各孔中，封蓋且在室溫下在暗處預培育2小時。在此預培育期間，將實驗肽及標準品(Y1及Y5之NPY、Y2之PYY(3-36)以及Y4之PP)在含有1×DPBS、0.5%酪蛋白、125 mcM Ro20-1724及1.5 mcM異丙基腎上腺素之促效劑稀釋緩衝液中連續稀釋12個濃度至5×濃度(5×10-7 M至5×10-13 M範圍內)以刺激b1/b2-腎上腺素受體介導之cAMP產生。在預培育之後，在Flexstation 3螢光盤式讀取器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)上進行初始讀數(Ex530/Em590)。將十微升實驗肽或肽標準物一式三份地添加至孔中且在室溫下在暗處培育50分鐘。在此培育步驟之後，如前所述再次讀取培養板(最終讀數)。 資料分析及解釋

導致細胞內cAMP含量降低之NPY受體活化偵測為異丙基腎上腺素誘導之螢光信號之降低。最初使用下式在excel中轉化肽標準物及實驗值：最終讀數/初始讀數。隨後使用下式將經轉化之值標準化為受體特異性標準值(1×10-13 M最小值及1×10-7 M最大值)：(測試值-標準minavg)/(標準maxavg-標準minavg)×100。標準化實驗值表示由各分析之對照肽產生之受體-系統最大反應之基線校正百分比(Y1R及Y5R之NPY、Y2R之PYY(3-36)以及Y4R之PP)。活性為對照肽最大值之≤70%的類似物經鑑別為部分促效劑。自三個重複測試分析標準化資料且用於估算各受體上之各肽之EC50。在GraphPad Prism軟體(v8.2.1)中使用3參數邏輯曲線模型擬合資料：Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)))。使用下式將EC50值轉化成pEC50值：pEC50=-Log(EC50)。所有報導值均符合曲線擬合參數r² ≥0.8。

此等分析之結果報導於表15中。表 15 ：PYY類似物多肽針對PYY受體之活性

化合物編號	NPY1R pEC50	NPY2R pEC50	NPY4R pEC50	NPY5R pEC50
PYY (3-36)	8.5	10.3	＜ 7.0	9.4
A1	9.1*	10.5	8.8	8.8
A2	9.3*	10.5	9.2	8.9
A3	9.1*	10.7	9.1	9
A4	nr	8.7	非活性	7.3
A5	nr	7.7	非活性	8
A6	nr	8.9	非活性	7.7
A7	nr	9.7	非活性	6
A8	nr	9.6	非活性	7.1
A9	nr	9.6	非活性	6
A10	8.4*	9.7	非活性	7.7
A11	nr	9.5	非活性	7.1
A12	nr	9.7	非活性	7.1
A13	非活性	10.2	非活性	8.7
A19	nr	10.5	nr	8.7
A20	nr	10.5	nr	8.7
A21	nr	10.4	nr	8.3
A22	nr	10.5	nr	8.7
A23	nr	10.4	nr	8.6
A24	非活性	10.5	非活性	8.7
A25	nr	10.9	nr	8.4
A26	nr	10.7	nr	8.5
A14	8.5*	10.1	nr	8.3
A15	9.6*	10.2	nr	8
A16	nr	10.2	nr	9.1
A17	8.3*	10.2	nr	8.7
A18	nr	10.3	nr	9.3
A27	nr	10.7	nr	8.9
A28	nr	10.5	nr	8.8
A29	nr	10.9	nr	9
A30	nr	10.3	nr	8.5
A31	nr	10.4	nr	8.7
A32	nr	10.8	nr	9
A33	nr	10.4	nr	8.9
A34	nr	10.2	nr	8.8
A35	nr	10.5	nr	9.1
A36	nr	10.9	nr	8.7
A37	nr	10.8	nr	8.6
A38	8.6*	11.1	nr	8.4
A39	9.1*	10.4	nr	8.9
A40	nr	10.1	nr	9
A41	nr	10.5	nr	9.3*
A42	nr	10.3	nr	9.1
A43	9.2*	10.5	nr	8.5
A44	8.1*	9.7	nr	9.2
A49	nr	7.6	非活性	6
A50	nr	6	非活性	6
A51	nr	6	非活性	6
A52	nr	8.4	非活性	8
A53	nr	8.7	非活性	7.3
A54	nr	7.7	非活性	8.0
A55	nr	8.9	非活性	7.7
A56	nr	9.7	非活性	非活性
A57	nr	9.6	非活性	7.1
A58	8.8*	10.3	非活性	8.8
A59	nr	8.8	非活性	6
A60	8.9*	10.3	非活性	8.6
A61	8.6*	10	非活性	8.3
A62	8.1*	9.4	非活性	8.2
A63	nr	7.5	非活性	6
A64	nr	8.6	非活性	7.9
A65	8.0*	10.2	nr	8.6
A66	nr	10.3	nr	8.3
A67	nr	10.3	nr	8.5
A68	nr	9.7	nr	7.9
A69	nr	10	nr	8.3
A70	nr	10.4	nr	8.7
A71	nr	10.7	nr	8.8
A72	9.0*	10.8	nr	8.8
A73	nr	10.3	nr	8.6
A74	9.3*	10.3	nr	9
A75	nr	10.6	nr	9.3
A76	10.6*	10.4	nr	8.9
A77	nr	10.3	nr	9.2
A78	nr	10.2	nr	8.5

*當與NPY1R上之NPY最大反應相比時，最大反應≤70%。nr：未報導實例 5 ： PYY 類似物之活體外代謝穩定性藥物動力學研究 ( T1 / 2 ) 大鼠及人類腎臟刷狀緣膜

腎臟刷狀緣膜(kBBM)製劑中之活體外培育用於表徵肽在全身循環中抵抗蛋白酶及肽酶降解之能力。選擇kBBM係因為其含有高濃度的不同組之蛋白酶及肽酶，其中許多蛋白酶及肽酶存在於整個身體中。一般而言，具有低活體內CL之肽在此分析中為穩定的，而具有高活體內CL之肽在此分析中為不穩定的。

經由離心製備大鼠及人類腎臟組織之刷狀緣膜且將其儲存於-70℃下。將大鼠或人類kBBM之解凍儲備液在含有1%酪蛋白之25 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中稀釋至適當濃度且等分至96孔板中。將kBBM溶液在37℃下預溫熱10分鐘。藉由添加亦溶解於含有1%酪蛋白之25 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中之測試肽(1 mcM最終濃度)來起始反應。各培育中之kBBM之最終濃度為50 mcg蛋白質/mL。在37℃下將反應物維持於震盪水浴中。在起始後0、0.25、0.5、1.0、2.0及4.0小時，移除30 mcL之反應混合物且置放於含有120 mcL冰冷的甲醇(含有2.5%甲酸)之96孔板中。將淬滅樣品以2178×g離心10分鐘，並且隨後將一部分上清液轉移至乾淨的96孔板中且用水以1:1稀釋。藉由UPLC-MS/MS分析樣品。此等分析之結果展示於表16、17及18中。人類皮下組織勻漿

皮下(SC)組織勻漿中之活體外培育用於表徵肽在SC投與之後抵抗蛋白酶及肽酶全身前降解之能力。活體內非臨床研究已展示SC空間中之肽酶活性可在SC投與之後限制肽之生物可用性。具有高SC生物可用性之肽在此分析中為穩定的，而具有低SC生物可用性之肽在此分析中為不穩定的。

人類SC組織在冷的25 mM HEPES緩衝液(pH 7.4，以樣品重量計10倍體積)中均質化且隨後通過雙層紗布過濾。將濾液等分，在甲醇/乾冰浴上急驟冷凍且儲存於-80℃下。使用BCA蛋白質分析確定各合併批次之蛋白質濃度。將人類SC組織勻漿之解凍儲備液在25 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中稀釋至1.0 mg蛋白質/mL且等分至96孔板中。將稀釋的SC勻漿在37℃下預溫熱10分鐘。藉由添加亦溶解於25 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)中之測試肽(10 mcM最終濃度)來起始反應。在37℃下將反應物維持於震盪水浴中。在起始後0、0.25、0.5、1.0、2.0及4.0小時，移除50 mcL之反應混合物且置放於含有150 mcL冰冷的甲醇(含有2.5%甲酸)之96孔板中。將淬滅樣品以2178×g離心10分鐘，並且隨後將一部分上清液轉移至乾淨的96孔板中且用水以1:10稀釋。藉由UPLC-MS/MS分析樣品。此等分析之結果展示於表16、17及18中。 血漿中之未結合部分 ( f_u )

量測血漿蛋白質結合之習知方法(諸如平衡透析、超過濾及超速離心)對肽來說並不可靠，因為其傾向於吸附至塑膠管、透析膜及分子量截止過濾器之表面。因此，使用表面電漿子共振(SPR)評估醯化肽與血清白蛋白結合之程度。此技術提供與血漿蛋白質結合之藥物部分之合理估算的效用已證明於文獻中。化合物A13 (SEQ ID NO: 13)及A24 (SEQ ID NO: 24)之此分析結果展示於表17及表18中。基於此資料，化合物A13及A24在人類中之估算半衰期各自為大致4天。表 16 ：PYY類似物多肽之代謝穩定性藥物動力學

化合物編號	rkBBM t1/2( 小時 )	hkBBM t1/2( 小時 )	(H)SC 組織穩定性 t1/2( 小時 )
A27	--	10	0.2
A28	--	5.2	0.2
A29	--	8.7	1.1
A35	--	5.6	1.3
A21	＞12	＞12	2.5
A26	＞12	＞12	4
A14	＞12	＞12	4.5
A23	＞12	＞12	4.5
A25	＞12	＞12	4.7
A34	--	6.7	4.9
A30	--	＞12	5.1
A31	--	＞12	5.6
A22	＞12	＞12	7.2
A16	＞12	＞12	7.3
A15	＞12	＞12	9.6
A17	＞12	＞12	9.7
A33	--	＞12	9.9
A12	＞12	--	10.2
A2	＞12	＞12	10.6
A24	＞12	＞12	10.8
A13	＞12	＞72	10.8
A10	＞12	＞72	11.2
A11	＞12	--	＞12

表 17 ：PYY類似物化合物A13之代謝穩定性藥物動力學及未結合部分

	kBBM t1/2( 小時 )	SC 組織穩定性 t1/2( 小時 )	% f_u
大鼠	＞12	2.9	0.68%
猴	＞12	ND	0.43%
人類	＞72	10.8	0.44%

ND =未測定 表 18 ：PYY類似物化合物A24之代謝穩定性藥物動力學及未結合部分

	kBBM t1/2( 小時 )	SC 組織穩定性 t1/2( 小時 )	% f_u
大鼠	＞12	7.1	0.27%
猴	ND	ND	0.17%
人類	＞12	10.8	0.22%

實例 6 ： PYY 類似物多肽之藥物動力學分析 靜脈內輸注長效 PYY 類似物多肽以評估肽之清除 ( CL )

使肽溶解於含0.05% Tween-20之PBS (pH7.4)中且經由置放於股靜脈中之導管，以0.033 mg/kg之最終劑量以1小時皮下注射形式投與未禁食雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat) (每組n=3)。以0.150 mL/h/kg之速率投與調配物。經由頸靜脈導管在輸注開始後0.25、0.5、0.75、1、1.17、1.33、1.5、2、4、8、24、48、72、96及120小時採集血液樣品(大致250 µL)至含有K₂ EDTA作為抗凝血劑及25 µL蛋白酶抑制劑混合液之微量採血管中以用於藥物動力學分析。藉由離心製備血漿且儲存於-80℃下直至分析。 皮下推注注射長效 PYY 類似物多肽以評估多肽之生物可用性 ( F )

使肽溶解於無菌生理鹽水中且經由單次推注注射至肩胛骨之間的皮下空間中以0.1 mg/kg之劑量投與未禁食雄性史泊格多利大鼠(每組n=3)。經由頸靜脈導管在給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24、48、72、96及120小時採集血液樣品(大致250 µL)至含有K₂ EDTA作為抗凝血劑及25 µL蛋白酶抑制劑混合液之微量採血管中以用於藥物動力學分析。藉由離心製備血漿且儲存於-80℃下直至分析。 用於藥物動力學研究之血漿樣品製劑

將70 µL之各血漿樣品之等分試樣置放於96孔板中。向各孔中添加210 µL含有適當內標物之含0.1%TFA之2:1乙醇:乙腈。在1300 rpm下渦旋混合培養板10分鐘，且隨後在500×g下離心10分鐘。將上清液(210 µL)置放於乾淨的96孔板中且在氮氣流下在45℃下蒸發。在含有0.1%甲酸之80 µL 20%乙腈(水溶液)中復原殘餘物。 血漿中之 PYY 多肽之 LC / MS 定量

所有校準標準物在含有K₂ EDTA及蛋白酶抑制劑混合液之對照大鼠血漿中製備。

藉由電噴霧電離(ESI) UPLC-MS/MS，使用由CTC HTS PAL自動注射器(Leap, Carrboro, NC)組成、具有管柱烘箱(Palo Alto, CA)之Agilent Infinity 1290系統、Valco切換閥門(Houston, TX)及Sciex TripleTOF® 5600質譜儀(Framingham, MA)之系統分析樣品及標準物。將樣品注射於2.1×50 mm逆相C18分析型管柱，典型地Waters CORTECS UPLC C18+，1.6 µm (Waters Corporation, Milford, MA)或類似管柱上。用梯度方法，使用含有0.1%甲酸之水(A)及含有0.1%甲酸之乙腈(B)作為移動相來實現層析分離。初始條件由95% A及5% B組成。有機組分歷經3-4分鐘之時段提高至95% B，視肽而定。典型流動速率為550 µL/min。使管柱溫度保持恆定在45℃下。藉由監測由多重帶電原始離子產生之一或多種產物離子對肽進行定量。此等分析之結果提供於表19中。化合物A13 (SEQ ID NO: 13)及A24 (SEQ ID NO: 24)之綜合藥物動力學及ADME概況分別展示於表20及表21中。推注及靜脈內輸注之後A13及A24之血漿濃度變化呈現於圖4及5中。表 19 ：血漿中之PYY之定量

化合物編號	CL (mL/min/kg)	IV t_1/2 ( 小時 )	F (%)
A2	0.0749	26.6	46.2
A7	0.326	6.44	66.7
A10	0.0600	43.2	58.7
A13	0.0589	32.4	51.4
A24	0.0564	28.7	49.8
A25	0.0696	16.2	28.4

表 20 ：化合物A13在大鼠模型中之藥物動力學及ADME概況

路徑	劑量 (mg/kg)	CL (mL/min/kg)	V_ss (mL/kg)	T_1/2 (小時)	T_max (小時)	C_max (ng/mL)	F (%)
IV輸注	0.033	0.0589	119	32.4	ND	ND	ND
SC推注	0.100	ND	ND	30.9	24	211	51.4

ND =未測定 表 21 ：化合物A24在大鼠模型中之藥物動力學及ADME概況

路徑	劑量 (mg/kg)	CL (mL/min/kg)	V_ss (mL/kg)	T_1/2 (小時)	T_max (小時)	C_max (ng/mL)	F (%)
IV輸注	0.033	0.0564	101	28.7	ND	ND	ND
SC推注	0.100	ND	ND	33.5	24	210	49.8

ND= 未測定 實例 7a ： PYY 類似物與長效 GLP - 1 受體促效劑組合在 LE DIO 大鼠中之體重減輕功效

慢性體重減輕功效研究係在嚙齒動物模型中針對肥胖症Long Evans (LE)誘發之肥胖(DIO)大鼠進行以研究單獨一或多種長效PYY類似物及與長效GLP-1類似物(LA GLP-1)組合之功效及持久性。使用雄性LE DIO大鼠(Envigo Laboratories, Inc., Indianapolis, IN)且在斷奶開始，大鼠餵飼高脂食物(Teklad TD 95217, 40%kcal脂肪, Harlan Laboratories, Madison, WI)。每個籠子圈養1隻大鼠且使其隨意獲取高脂飲食(Harlan TD.95217)及水，在21℃及50%相對濕度下維持自5:00 AM至5:00 PM之12小時明/暗循環，且在使用之前運送之後使其適應至少10天。在研究開始時大鼠為16-18週齡。所有程序依照動物福利法USDA規定進行且經Mispro機構動物護理及使用委員會批准。根據體重及脂肪量，將動物隨機分為處理組(n=8隻大鼠/組)。DIO LE大鼠藉由以指定劑量皮下(SC)注射，隔日給藥來給藥長效PYY及/或GLP-1受體促效劑多肽或媒劑對照(鹽水)。來自化合物A13 (SEQ ID NO: 13)與LA GLP-1之長期組合研究之相對於基線及媒劑對照(ΔΔ)之平均體重減輕(%)±SEM結果展示於圖1中。關於艾塞那肽及索馬魯肽之比較資料提供於圖6中。實例 7b ： 單獨投與 PYY 類似物在 LE DIO 大鼠中之體重增加功效

在分析對長效PYY促效劑與長效GLP-1促效劑組合之反應的情況下，描述於實例7a中之實驗個別地分析接受單獨長效PYY促效劑(化合物A24；SEQ ID NO: 24)之LE DIO大鼠。出人意料地，與如圖8中之下部圖所示之化合物A24 (SEQ ID NO: 24)與長效GLP-1受體促效劑之組合的食物攝取之協同降低及協同體重減輕相反，如圖8之上部圖所示單獨PYY促效劑引起食物攝取之劑量依賴性增加及體重增加。當單獨投與時，亦用另一長效PYY促效劑(化合物A13；SEQ ID NO: 13)觀測到食物攝取增加及體重增加之類似模式。單獨投與兩種PYY促效劑(A13及A24)之促食慾(刺激食物攝取)及體重增加效應與類似選擇性(Y2) PYY促效劑之先前所描述之體重變化模式形成對比。此為藥劑(單獨為促食慾劑)之第一實例，當其與GLP-1促效劑組合時，與單獨GLP-1促效劑所觀測到的相比，其促進更顯著的厭食效果。

SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 24之促食慾效果並不易於歸結為此等肽本身之長效果持續時間。效果持續時間藉由例如PEG化或藉由連接至Fmoc增強之其他選擇性PYY促效劑僅展現厭食效果且不展現促食慾效果。類似地，此等肽之促食慾效果本身並不易於歸結為白蛋白結合，因為PYY-白蛋白結合物並不展現此效果且僅為厭食的。先前亦未報導可逆地結合白蛋白之醯化之PYY促效劑刺激食物攝取及體重增加。

由化合物A13及A24代表之一類PYY促效劑之促食慾作用(參見圖8之左上圖)將適用於病原性體重減輕或身體能量含量損失之某些病狀。此類病狀之實例包括神經性厭食症，即存在極少藥理學選項且主要在年輕人群中與約10%死亡率相關之病狀。其他實例包括與治療惡性病相關及併發之惡病質的形式。另一實例為「虛弱」，或老齡化之營養不良。由肌肉質量減輕(稱為肌肉減少症)表示之此病狀之組分已牽涉多種年齡相關之合併症及生活品質下降，包括喪失活動能力、嚴重骨折傾向及此類骨折之緩慢恢復。

由化合物A13及A24代表之一類PYY促效劑之此類治療上適用的體重增加效果(參見圖8之右上圖及圖9之右上象限)可使用單獨投與之此等藥劑或與經由單獨機制引發有益作用之其他藥劑組合來引發。單獨有益藥劑之實例包括促食慾劑，諸如胃內激素及/或腸動素促效劑；或促進肌肉生長之藥劑，諸如同化類固醇及生長激素/菊糖樣生長因子軸之活化劑。有益於上述病狀之組合不包括由化合物A13及A24代表之PYY促效劑以及GLP-1受體促效劑，因為此類組合與體重減輕相關(圖8之下部圖及圖9之左下象限)。實例 8 ： ZDF 大鼠中之 PYY 類似物與 GLP - 1 促效劑組合之抗糖尿病功效

進行慢性研究以測定Zucker糖尿病脂肪(ZDF)大鼠中處理27天之後連續投與PYY類似物多肽與GLP-1受體促效劑組合對HbA1c (一級抗糖尿病參數)之抗糖尿病效果。獲得六(6)週齡(Charles River, Raleigh, NC)雄性ZDF大鼠且在八(8)週齡時用於研究。在接收後，每個籠子一隻動物圈養大鼠，自由獲取Purina 5008食物(Lab Diet, St. Louis, MO)及水，在21℃及50%相對濕度下維持自5:00 AM至5:00 PM之12小時明/暗循環，且在研究開始之前使其適應九(9)天。經由尾部靜脈獲取血液樣品作為前血(第-3天)以量測葡萄糖水準及HbA1c。將ZDF大鼠隨機分為具有類似平均HbA1c及葡萄糖之處理組(n=10/組)。其皮下(SC)植入有Alzet滲透小型泵(兩(2)個泵/動物)，其含有指定劑量之PYY類似物多肽及/或GLP-1受體促效劑(10 微克/公斤/天)或媒劑(20% DMSO於水中) (n=10隻動物/處理組)。藉由SC注射而非小型泵投與給藥PK支持隔日給藥之PYY類似物。所有其他程序與針對先前實例所描述相同。在第14天及第27天(研究結束)再次獲取血液樣品以量測葡萄糖水準及HbA1c。藉由心臟穿刺在異氟醚麻醉下採集最終全血樣品(第27天)。藉由使用Carolina Chemistries CLC720i臨床化學分析器(Mindray Inc., Mahwah, NY)，利用如製造商所描述之方案及方法參數進行HbA1c分析。來自化合物A13 (SEQ ID NO: 13)與GLP-1受體促效劑之長期組合研究之HbA1c結果表示為相對於基線及媒劑對照之平均%變化(ΔΔ)展示於圖2中。關於替爾泊肽及索馬魯肽之比較資料提供於圖7中。其他實施例

儘管本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制由所附申請專利範圍定義的本發明之範疇。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。

圖1描繪相對於基線之平均體重減輕(%)及長效PYY類似物以及長效GLP-1類似物之媒劑對照(ΔΔ %)。

圖2描繪相對於基線之平均HbA1c (%)及長效PYY類似物以及長效GLP-1類似物之媒劑對照(ΔΔ %)。

圖3描繪用於藥物遞送之代表性滲透微型泵之橫截面圖。

圖4描繪在推注或靜脈內輸注之後A13之血漿濃度變化。

圖5描繪在推注或靜脈內輸注之後A24之血漿濃度變化。

圖6為描繪肥胖症之飲食誘發之肥胖大鼠模型的體重減輕之曲線圖，且突出顯示PYY類似物肽A13與長效GLP-1受體促效劑之組合比單獨行業基準艾塞那肽(exenatide)或索馬魯肽(semaglutide)顯著更有效且更強效。

圖7為描繪2型糖尿病之Zucker糖尿病脂肪(ZDF)大鼠模型中之抗糖尿病效應的曲線圖，且突出顯示PYY類似物肽A13與長效GLP-1受體促效劑之組合比單獨的替爾泊肽(tirzepatide)及索馬魯肽顯著更有效且更有效。

圖8為描繪在不同劑量處理持續時間內食物攝取(ΔΔ g)之變化(左圖)及肥胖症之飲食誘發之肥胖大鼠模型中之體重之對應變化(ΔΔ g，右圖)的圖組。上圖對應於單獨的PYY類似物A24之重複投與，而下圖對應於PYY類似物A24及長效GLP-1受體促效劑之組合投與。

圖9在XY軸線上重新標繪來自圖8之Y維度資料。繪製體重(ΔΔ g，Y軸)隨食物攝取變化(ΔΔ g，X軸)之變化。關係式之良好擬合(R² 0.82)指示對食物攝取之影響高度預測對體重之影響。關係式之斜率在此動物模型中指示在給定時段內累積食物攝取之任何給定變化(增加或減少)將引起大致56%之對應體重變化。

Claims

一種經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列：X₀ PX₂ PX₄ X₅ PX₇ X₈ X₉ X₁₀ SPX₁₃ X₁₄ X₁₅ X₁₆ RX₁₈ X₁₉ X₂₀ DX₂₂ X₂₃ HX₂₅ X₂₆ X₂₇ WLTRX₃₂ RX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 90)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₀ 不存在或為K； X₂ 為K； X₄ 為E或K； X₅ 為A或K； X₇ 為G或K X₈ 為E、K或k； X₉ 為D或K； X₁₀ 為A或K； X₁₃ 為E或K； X₁₄ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、N、Q、S、T、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₁₈ 為K或Y； X₁₉ 為K或Y； X₂₀ 為A、D、E、K、k或Dap， X₂₂ 為A、D、K或L； X₂₃ 為K或R； X₂₅ 為K或Y； X₂₆ 為E、K或L； X₂₇ 為K或N； X₃₂ 為K或Q； X₃₄ 為F、y、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₀ 、X₂ 、X₄ 、X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 、X₂₀ 、X₂₃ 、X₂₅ 、X₂₇ 或X₃₂ 為K時，離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之殘基位於位置X₉ 及X₁₃ 或位置X₁₆ 及X₂₀ 或位置X₂₂ 及X₂₆ 處。
如請求項1之經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列 PKPEX₅ PX₇ X₈ DASPX₁₃ EX₁₅ X₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 91)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₇ 為G或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、N、S、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₂₀ 為A、D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，該D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。
如請求項1或請求項2之經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列 PKPEX₅ PX₇ X₈ DASPX₁₃ EX₁₅ X₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 92)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₇ 為G或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、S、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₂₀ 為A、D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，該D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。
如請求項1或請求項2之經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列 PKPEX₅ PX₇ X₈ DASPX₁₃ EX₁₅ X₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 93)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₇ 為G或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₅ 為L或W； X₁₆ 為D、E、K、N、S、α-甲基絲胺酸或高絲胺酸； X₂₀ 為D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F、3-吡啶基丙胺酸、4-吡啶基丙胺酸、4-羧基苯丙胺酸、4-氟苯丙胺酸、4-甲基苯丙胺酸、N-甲基苯丙胺酸、高苯丙胺酸、β-高酪胺酸、高酪胺酸或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₇ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，該D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。
如請求項1或請求項2之經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列： PKPEX₅ PGX₈ DASPX₁₃ EWX₁₆ RYYX₂₀ DX₂₂ RHYLNWLTRQRX₃₄ -(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 94)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₈ 為E、K或k； X₁₃ 為E或K； X₁₆ 為D、E、K或N； X₂₀ 為A、D、E、K或k， X₂₂ 為A或L； X₃₄ 為F或N-甲基酪胺酸；其中當X₅ 、X₈ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，且其中當X₈ 或X₂₀ 為k時，該D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。
2或5中任一項之經分離之多肽，其包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列： PKPEX₅ PGK₈ DASPX₁₃ EWX₁₆ RYYX₂₀ DLRHYLNWLTRQRF-(OH/NH₂ ) (SEQ ID NO: 95)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X₅ 為A或K； X₁₃ 為E或K； X₁₆ 為D、E、K或N； X₂₀ 為A、D、E、K或k；以及其中當X₅ 、X₁₃ 或X₂₀ 為K時，該離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其中K₈ 視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，且其中當X₂₀ 為k時，該D-離胺酸殘基視情況共價鍵結至親脂性取代基，視情況經由間隔基，其限制條件為該多肽包含至少一個視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基之殘基；以及其中該多肽視情況進一步包含經由離胺酸與天冬胺酸之側鏈之間或離胺酸與麩胺酸之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋，其中形成該內醯胺橋之該等殘基位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處。
如請求項1至4中任一項之經分離之多肽，其中當X₁₅ 為L時，X₂₂ 為A。
2或5至7中任一項之經分離之多肽，其中當X₁₆ 為N時，X₂₀ 不為A。
如請求項1至5、7或8中任一項之經分離之多肽，其中當X₈ 為E時，X₅ 為K且X₂₀ 為K，且X₅ 或X₂₀ 中之任一者處之該離胺酸殘基視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基。
如請求項1至5或7至9中任一項之經分離之多肽，其中X₃₄ 為F。
如請求項1至5、7、8或10中任一項之經分離之多肽，其中X₈ 為K。
如請求項6或請求項11之經分離之多肽，其中多肽序列之第8位置處之該離胺酸殘基視情況經由間隔基共價鍵結至親脂性取代基。
如請求項1至7或10至12中任一項之經分離之多肽，其中X₁₆ 為K，X₂₀ 為D或E，且該多肽包含經由位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處之該等殘基之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋。
如請求項1至7或10至12中任一項之經分離之多肽，其中X₁₆ 為D或E，X₂₀ 為K，且該多肽包含經由位於位置X₁₆ 及X₂₀ 處之該等殘基之側鏈之間的醯胺鍵形成之內醯胺橋。
如請求項1至14中任一項之經分離之多肽，其中該親脂性取代基在該經分離之多肽之胺基與該親脂性取代基之CO-基團之間形成醯胺鍵。
如請求項15之經分離之多肽，其中該親脂性取代基具有式I： -CO-(CH₂ )_m -Z 式I 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H；及 m為4至24。
如請求項16之經分離之多肽，其中Z為-CO₂ H。
如請求項16或請求項17之經分離之多肽，其中m為14至20。
如請求項16至18中任一項之經分離之多肽，其中m為16、17或18。
如請求項1至14中任一項之經分離之多肽，其中該親脂性取代基經由間隔基共價鍵結至該經分離之多肽。
如請求項20之經分離之多肽，其中該親脂性取代基-CO-(CH₂ )_m -Z經由該間隔基連接至該經分離之多肽的胺基，其中該間隔基在該經分離之多肽之胺基與該親脂性取代基之-CO-基團之間形成橋。
如請求項20或請求項21之經分離之多肽，其中該親脂性取代基及間隔基具有式II： -(Y)_n -CO-(CH₂ )_m -Z 式II 其中， Y係選自由γGlu、Asp、Lys及Gly組成之群； Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24；及 n為1至10。
如請求項22之經分離之多肽，其中Z為-CO₂ H。
如請求項22或請求項23之經分離之多肽，其中m為14至20。
如請求項22至24中任一項之經分離之多肽，其中m為16、17或18。
如請求項22至25中任一項之經分離之多肽，其中Y為γGlu。
如請求項22至26中任一項之經分離之多肽，其中n為1至5。
如請求項22至27中任一項之經分離之多肽，其中n為2。
如請求項20或請求項21之經分離之多肽，其中該親脂性取代基及間隔基具有式IV： -(Y1)_n1 -(dpeg)_r -(Y2)_n2 -CO-(CH₂ )_m -Z 式IV 其中 Z為-CH₃ 或-CO₂ H； m為4至24； Y1係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； Y2係選自由γGlu、Asp及Gly組成之群； dpeg為-[CO(CH₂ )O(CH₂ )₂ O(CH₂ )NH]-； r為1至8； n1為0至10；及 n2為0至10。
如請求項29之經分離之多肽，其中Z為-CO₂ H。
如請求項29或請求項30之經分離之多肽，其中m為14至20。
如請求項29至31中任一項之經分離之多肽，其中m為16、17或18。
如請求項29至32中任一項之經分離之多肽，其中Y1為γGlu。
如請求項29至33中任一項之經分離之多肽，其中n1為0至3。
如請求項29至34中任一項之經分離之多肽，其中Y2為γGlu。
如請求項29至35中任一項之經分離之多肽，其中n2為0至3。
如請求項29至36中任一項之經分離之多肽，其中r為1至3。
如請求項1至37中任一項之經分離之多肽，其中羧基末端胺基酸X₃₄ 為-X₃₄ -(NH₂ )。
一種經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含SEQ ID NO: 1至78中之任一者之胺基酸序列。
如請求項39之經分離之多肽，其包含選自由SEQ ID NO: 13、24、42及43表示之胺基酸序列組成之群的胺基酸序列。
如請求項39之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。
如請求項39之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列。
如請求項39之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列。
如請求項39之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，其包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至44中任一項之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之佐劑、載劑或媒劑。
一種醫藥組合，其包含如請求項1至44中任一項之經分離之多肽或其醫藥學上可接受之鹽以及GLP-1受體促效劑。
一種滲透遞送裝置，其包含如請求項1至44中任一項之經分離之多肽、如請求項45之醫藥組合物或如請求項46之醫藥組合。
如請求項47之滲透遞送裝置，其包含不可滲透之儲集器，其包含內表面及外表面以及第一及第二開口端；半透膜，其與該儲集器之第一開口端呈密封關係；滲透引擎，其在該儲集器內且鄰近於該半透膜；活塞，其鄰近於該滲透引擎，其中該活塞與該儲集器之內表面形成可移動密封件，該活塞將該儲集器分隔成第一腔室及第二腔室，該第一腔室包含該滲透引擎；懸浮液調配物，其中該第二腔室包含該懸浮液調配物且該懸浮液調配物為可流動的且包含該經分離之多肽；以及擴散調節器，其插入該儲集器之第二開口端中，該擴散調節器鄰近於該懸浮液調配物。
一種治療人類個體之肥胖症、使該人類個體之體重減輕或抑制該人類個體之食慾的方法，其包含向該個體投與包含如請求項1至44中任一項之經分離之多肽的醫藥組合物、如請求項45之醫藥組合物、如請求項46之醫藥組合或如請求項47或48之滲透遞送裝置。
一種治療人類個體之糖尿病的方法，其包含向該個體投與包含如請求項1至44中任一項之經分離之多肽的醫藥組合物、如請求項45之醫藥組合物、如請求項46之醫藥組合或如請求項47或48之滲透遞送裝置。
如請求項50之方法，其中該糖尿病為1型糖尿病。
如請求項50之方法，其中該糖尿病為2型糖尿病。
一種治療人類個體之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及/或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法，其包含向該個體投與包含如請求項1至44中任一項之經分離之多肽的醫藥組合物、如請求項45之醫藥組合物、如請求項46之醫藥組合或如請求項47或48之滲透遞送裝置。