TW202204314A - 低氧誘導因子—２（α）抑制劑及其在治療疾病之用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於某些低氧誘導因子2α（HIF-2α）抑制劑以及其在治療由HIF-2α介導的疾病如癌症中之用途。還提供了HIF-2α抑制劑與聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制劑組合之用途。特別地，本揭露關於使用HIF-2α抑制劑與PARP抑制劑組合治療癌症之方法以及包含該抑制劑之藥物組成物。

Description

低氧誘導因子-2(α)　抑制劑及其在疾病治療中之用途
本揭露關於某些低氧誘導因子2α（HIF-2α）抑制劑以及其在治療由HIF-2α介導的疾病如癌症中之用途。還提供了HIF-2α抑制劑與聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制劑組合之用途。特別地，本揭露關於使用HIF-2α抑制劑與PARP抑制劑組合治療癌症之方法以及包含該等抑制劑的藥物組成物。
低氧係實性瘤的典型特徵，並且癌細胞對低氧的適應有助於侵襲性表型的發展並與癌症患者的預後不良有關。對低氧的細胞反應主要由稱為低氧誘導因子（HIF）（包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）的轉錄因子家族控制（參見Wang, G. L., 等人 (1995), Proc Natl Acad Sci USA [美國國家科學院院刊], 92 (12), 5510-5514；Tian, H., 等人 (1997), Genes Dev [基因與發育], 11 (1), 72-82；和Gu, Y. Z., 等人 (1998), Gene Expr [基因表現], 7 (3), 205-213)。在充分含氧的細胞中，HIFα亞基被脯胺醯基-4-羥化酶羥基化，然後被希佩爾-林道（Von Hippel Lindau）（VHL）E3泛素連接酶複合物多泛素化，隨後是蛋白酶體介導的降解（參見Bishop, T., 等人 (2014), Hypoxia [低氧] (Auckl), 2, 197-213）。在低氧條件下，HIFα的羥基化被抑制，導致HIFα在細胞核中穩定和積累，在細胞核中它們與HIF-1β二聚化並調節大量靶基因的轉錄（參見Greer, S. N., 等人 (2012), EMBO J [歐洲分子生物學學會雜誌], 31 (11), 2448-2460）。這允許對低氧的適應性反應必不可少的基因（包括對血管生成、代謝程式改寫、存活、增殖、和轉移重要的基因）的協調激活。
藉由HIF轉錄複合物對低氧的反應而增加的血管生成基因包括VEGF、FLT-1、ANG1、ANG2、TIE2、PDGF、MMP2、9和FLK1（參見Favaro, E., 等人 (2011), Genome Med [基因組醫學], 3 (8), 55；和Semenza, G. L. (2014), Annu Rev Pathol [病理學年評], 9, 47-71)。VEGFR抑制劑和抗VEGF抗體兩者在多種類型癌症（包括結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、肝細胞癌、腎細胞癌、甲狀腺癌、和神經內分泌癌）中的臨床益處已經驗證了腫瘤血管生成在驅動腫瘤進展中的重要性。儘管對抗VEGF途徑治療產生了初始反應，但許多患者產生了一或多種抗性機制並變得難治。抗血管生成療法的重要抗性機制包括HIF介導的替代性促血管生成因子的上調和代謝程式改寫（參見Bergers, G., & Hanahan, D. (2008), Nat Rev Cancer [癌症自然評論], 8 (8), 592-603；Welti, J., 等人 (2013), J Clin Invest [臨床研究雜誌], 123 (8), 3190-3200）。因此，靶向HIF代表一種直接靶向VEGF或VEGFR的替代性策略。
HIF-1α和HIF-2α係最具特徵性的HIFα亞基，其中HIF-2α被認為是透明細胞腎細胞癌（ccRCC）的關鍵致癌驅動因子，並且由於VHL基因的基因失活或其啟動子超甲基化而導致高頻率的VHL功能缺陷（高達90%），該透明細胞腎細胞癌經常組成型地表現HIF-2α（參見Network, C.G. A. R. (2013), Nature [自然], 499 (7456), 43-49；Sato, Y., 等人 (2013), Nat Genet [自然遺傳學], 45 (8), 860-867；Meléndez-Rodríguez, F., 等人 (2018), Front Oncol [腫瘤學前沿], 8, 214；Rathmell, W. K., & Chen, S. (2008), Expert Rev Anticancer Ther [抗癌療法的專家評論], 8 (1), 63-73）。臨床前和臨床數據已經證明，HIF-2α的藥理學抑制劑可以有效對抗ccRCC的生長（參見Wallace, E. M., 等人 (2016), Cancer Res [癌症研究], 76 (18), 5491-5500；Courtney, K. D., 等人 (2018), J Clin Oncol [臨床腫瘤學雜誌], 36 (9), 867-874；和Choueiri, T. K., 等人 (2020), ASCO）。
聚(ADP-核糖)聚合酶-1（PARP1）係在哺乳動物細胞的細胞核中高度表現的酶，並且其在修復受損DNA和維持基因組穩定性方面起重要作用。PARP的功能係檢測和啟動對代謝、化學或輻射誘導的單鏈DNA斷裂（SSB）的細胞反應，這一功能藉由合成聚合腺苷二磷酸核糖（聚(ADP-核糖)或PAR）鏈，隨後發出複雜的酶促機制信號（包括DNA修復酶、DNA連接酶III（LigIII）、DNA聚合酶β（polβ）和支架蛋白，如X射線交叉互補基因1（XRCC1））以修復該等SSB來實現（參見Dulaney, C., 等人 (2017), Semin Cell Dev Biol [細胞與發育生物學研討會], 63, 144-153；和Morales, J., 等人 (2014), Crit Rev Eukaryot Gene Expr [真核生物基因表現的關鍵評論], 24 (1), 15-28）。當PARP活性受損時（例如當被PARP抑制劑抑制時），SSB將最終進展為可以對細胞具有高度毒性的雙鏈斷裂（DSB）（參見Dulaney, C., 等人 (2017), Semin Cell Dev Biol [細胞與發育生物學研討會], 63, 144-153）。可以藉由同源重組（HR）機制修復DSB（參見Li, X., & Heyer, W. D. (2008), Cell Res [細胞研究], 18 (1), 99-113）。缺乏修復DSB能力的腫瘤，即具有BRCA1/2基因（HR途徑的關鍵組分）的突變的那些腫瘤，對PARP抑制劑特別敏感（參見Slade, D. (2020), Genes Dev [基因與發育], 34 (5-6), 360-394）。這種合成致死率已藉由批准PARP抑制劑用於BRCA1/2缺陷型卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌和乳癌在臨床前和臨床上得到驗證（參見Yi等人, (2019), Exp Hematol Oncol [實驗血液學與腫瘤學], 8, 29；和Slade, D. (2020), Genes Dev [基因與發育], 34 (5-6), 360-394）。另外，目前正在各種癌症環境（包括腎細胞癌（RCC））中的臨床試驗中對PARP抑制劑（如維利帕尼）進行測試。
RCC通常與HR途徑的遺傳改變（如BRCA1/2突變）無關，但表現出「BRCAness」表型（參見Warsow等人, (2018), Sci Rep [科學報告], 8 (1), 7477）。「BRCAness」係一個專門創造的術語，用於描述在不存在BRCA1或BRCA2突變的情況下藉由同源重組在DNA雙鏈斷裂修復方面存在缺陷的腫瘤（參見Turner, N., 等人 (2004), Nat Rev Cancer [癌症自然評論], 4 (10), 814-819）。最近，VHL-缺陷型RCC已被證明與「BRCAness」腫瘤具有一些共同特徵（參見Scanlon, S. E., 等人 (2018), Oncotarget [腫瘤靶標], 9 (4), 4647-4660）。對VHL-缺陷型和VHL-WT腎腫瘤樣本中DNA修復基因表現的癌症基因組圖譜（TCGA）ccRCC數據庫的分析鑒定了VHL失活與同源重組途徑基因（包括ANCD2、BRCA1、RAD51）的表現減少之間存在相關性（參見Scanlon, S. E., 等人 (2018), Oncotarget [腫瘤靶標], 9 (4), 4647-4660）。因此，VHL缺陷型ccRCC可能表現出比正常組織對PARP抑制劑的敏感性更高的敏感性。
另外，已經發現，低氧可導致BRCA1表現的下調，從而導致對於介導對PARP抑制劑的敏感性很重要的同源重組活性的降低（參見Bindra, R. S., 等人 (2005), Cancer Res [癌症研究], 65 (24), 11597-11604）。由於HIF-2α抑制作用的關鍵機制之一係在腫瘤組織中創造低氧條件，將HIF-2α抑制劑與PARP抑制劑一起投與應導致HR途徑中重要基因的減少，從而在抑制ccRCC腫瘤進展或誘導ccRCC腫瘤消退方面提供更大的治療效果。
除VHL缺陷之外，其他ccRCC腫瘤在已知具有染色質重塑和DNA損傷反應功能的許多基因中表現出頻繁的突變或缺失。無論處於哪個階段，PBRM1（ccRCC中第二最常見的突變基因）都編碼BRG1相關因子（BAF）180，它是起著調節染色質結構的作用的約2 MDa聚溴BAF（PBAF）SWI/SNF複合物的限定性亞基（參見Hsieh等人, (2017), Eur Urol [歐洲泌尿學], 71 (3), 405-414；和Varela等人, (2011), Nature [自然], 469 (7331), 539-542）。ccRCC中其他頻繁改變的基因（包括SETD2（組蛋白甲基轉移酶）、KDM5C（去甲基化酶）和BAP1（去泛素化酶））也與染色質重塑和基因組穩定性有關（參見Mehdi, A., & Riazalhosseini, Y. (2017), Int J Mol Sci [國際分子科學雜誌], 18 (8)）。該等缺陷還可用於使用PARP抑制劑藉由誘導過度的基因組不穩定性和災難性DNA損傷來進行治療。例如，最近發現，具有PBRM1缺陷的ccRCC細胞對PARP抑制劑治療更敏感（參見Chabanon, R. M., 等人 (2020), AACR [美國癌症研究協會]）。因此，藉由靶向ccRCC中不同的關鍵致癌途徑，HIF-2α抑制劑與PARP抑制劑的組合可以顯著改善臨床益處。
在多種腫瘤類型中也發現了HIF-2α過表現，該等腫瘤類型包括透明細胞亞型以外的腎細胞癌（RCC）（如乳頭狀RCC腫瘤模型）、乳癌、腦癌、膀胱癌、軟骨癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、唾液腺癌、皮膚癌、軟組織癌和胃部癌症（參見Wong, S. C., 等人 (2018), Mol Cancer Ther [分子癌症治療學], 17 (1), 140-149；Moreno Roig, E., 等人 (2018), Front Oncol [腫瘤學前沿], 8, 224；和Luo, D., 等人 (2019), Cancer Epidemiol Biomarkers Prev [癌症流行病學生物標誌物和預防], 28 (5), 857-866）。廣泛接受的是，在腫瘤，特別是大且快速生長的腫瘤組織中，氧氣需求超過了氧氣供應。因此，在腫瘤組織記憶體在異質性低氧微環境，由於氧氣擴散受到阻礙，低氧越來越嚴重，這與腫瘤細胞與現有脈管系統的距離有關。在幾乎所有實性瘤類型中均已觀察到這種現象，並且該現象驅動HIF-1α和/或HIF-2α的穩定和積累，從而促進新血管的發展，為腫瘤生長增加氧氣和營養物質的供應。由於抑制HIF-2α會加重低氧狀態，這種情況隨後可能增加DNA損傷並降低DNA修復能力，從而產生了可藉由用HIF-2α抑制劑與PARP抑制劑組合治療該等癌症而導致的脆弱性。
儘管PARP抑制劑在臨床上具有前景，但許多患者在初始反應後便沒有反應或沒有產生抗性。已知某些腫瘤細胞具有癌症幹細胞（CSC）樣特徵，在許多腫瘤類型中介導對靶向療法和傳統化學療法的抗性（參見Phi, L. T. H., 等人 (2018), Stem Cells Int [國際幹細胞], 2018, 5416923）。已經發現，HIF-2α調節多種腫瘤類型中的癌症幹細胞特徵，該等腫瘤類型包括神經膠質母細胞瘤、急性淋巴球性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、和乳癌（參見Peng, G., & Liu, Y. (2015), Trends Pharmacol Sci [藥理科學趨勢], 36 (6), 374-383）。實際上，神經膠質母細胞瘤中的HIF-2α緘默降低了自我更新、體外腫瘤細胞增殖和體內腫瘤啟動能力（參見Nusblat, L. M., 等人 (2020), Cancer Drug Resist [癌症抗藥性], 3 (2), 199-208）。因此，HIF-2α活性也可藉由上調癌症幹細胞樣特性，在介導患者對PARP抑制劑的抗性方面發揮作用。HIF-2α抑制劑與PARP抑制劑的組合可能具有協同作用，並且可能代表治療癌症類型的新範例，其中PARP抑制劑已得到批准或目前正在進行臨床開發。
由於HIF-α蛋白在調節對含氧量變化的生理反應方面的作用，除癌症之外，它們還與許多與低氧相關的病理過程有因果關係。炎症性腸病（IBD）係慢性復發性腸道炎症性疾病。正常情況下，腸道維持細胞氧張力的動態急劇波動，其中上皮絨毛尖端缺氧，上皮絨毛底部含氧更好。上皮氧張力失調在IBD的腸道炎症和消退中起作用（參見Shah Y.M., Molecular and Cellular Pediatrics [分子和細胞兒科學], 2016年12月; 3 (1): 1）。儘管HIF-1α和HIF-2α可以與相同的典型低氧反應元件（HRE）結合，但多項研究已經證明，HIF-1α和HIF-2α調節不同的基因子集，導致IBD症狀的對比效應（contrasting effect）。腸道上皮細胞中的HIF-1α被廣泛認為是IBD的主要保護因子（參見Karhausen J, 等人J Clin Invest [臨床研究雜誌]. 2004; 114 (8): 1098-1106；Furuta GT, 等人J Exp Med [實驗醫學雜誌]. 2001; 193 (9): 1027-1034）。然而，HIF-2α激活通過多種機制促成IBD，包括直接調節多種促炎症性細胞介素（如腫瘤壞死因子-α）來驅動炎症，以及通過增加緊密連接蛋白（封閉蛋白）的周轉來間接破壞腸道屏障完整性（參見Xue X, 等人Gastroenterology [腸胃病學].2013; 145 (4): 831-841；Glover LE, 等人Proc Natl Acad Sci USA [美國國家科學院院刊]. 2013; 110 (49): 19820-19825）。因此，在IBD中，HIF-2α抑制劑有希望抑制HIF-2α的慢性激活以恢復促炎症性反應並增加腸道屏障完整性。
隨著肥胖和代謝綜合症的日益流行，NASH正在成為一種常見的慢性肝臟疾病，而可用的治療選擇有限。最近的研究表明，腸道HIF-2α傳訊與身體質量指數和肝臟毒性之間存在正相關關係，進一步的動物模型研究支持這種相關性的因果關係（參見Xie C, 等人Nat Med [自然醫學]. 2017年11月; 23 (11): 1298-1308.）。因此，靶向腸道HIF-2α代表了一種新的針對NASH的治療策略。
PAH係一種危及生命的疾病，預後極差。以同心肺動脈壁增厚和閉塞性內膜病變為特徵的進行性肺血管重塑係導致PAH患者的肺血管阻力（PVR）和肺動脈壓（PAP）升高的主要原因之一（參見Aggarwal S, 等人Compr Physiol [綜合生理學]. 2013年7月; 3 (3): 1011-34）。最近，發現HIF-2α有助於低氧肺血管重塑過程，降低血管床的可塑性，並最終使PAH虛弱（參見Andrew S.,等人 Proc Natl Acad Sci USA [美國國家科學院院刊]. 2016年8月2日; 113 (31): 8801-8806，Tang H, 等人Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. [美國生理學雜誌-肺細胞與分子生理學] 2018年2月1日; 314 (2): L256-L275.）。該等研究為肺內皮HIF-2α在調節肺血管對低氧的反應方面的作用提供了新的見解，並藉由靶向HIF-2α提供了急需的干預治療策略。
鐵係氧氣輸送所需的必需營養素，並在許多關鍵的酶促反應和氧化還原反應中充當輔因子。HIF-2α調節有助於鐵吸收的關鍵基因的表現，當該等基因被破壞時會導致鐵負荷障礙。例如，一項針對腸道上皮細胞中缺乏HIF-2α的小鼠進行的優秀研究表明，HIF-2α敲除導致十二指腸中Dmt1 、Dcytb 和FPN mRNA的水平顯著降低，該等均為鐵運輸和吸收的重要基因。更重要的是，HIF-1α並沒有補償該等影響（參見Mastrogiannaki M, 等人J Clin Invest [臨床研究雜誌]. 2009; 119 (5): 1159-1166）。因此，靶向HIF-2α的小分子具有改善患有鐵障礙患者的鐵穩態的潛力。
在第一方面，提供了治療患者的癌症之方法，該方法包括向該患者投與具有式 (I) 之HIF-2α抑制劑：
Figure 02_image003
(I)
其中： X1 係CH或N； R1 係羥基、鹵代、胺基、-OP(O)(OH)2 、-OCH2 OP(O)(OH)2 、-OCOR10 、-OCOOR11 、-OCONR12 R13 、-OCHR14 OCOR15 或-OCHR14 OCOOR15a ，其中R10 、R11 、和R15 以及R15a 獨立地是烷基或被胺基、羧基或羥基取代的烷基，R12 和R13 獨立地是氫，烷基，或被胺基、羧基或羥基取代的烷基，或R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基，並且每個R14 係氫、烷基、或鹵代烷基； R2 係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烯基、或炔基； R2a 係氫、鹵代、或氘； R3 和R4 獨立地是氫、氘、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、或烷氧基烷基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳一起形成側氧基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員視需要取代的雜伸環基； R5 係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、或烷氧基； R6 係氫、氘、烷基、環烷基、或鹵代；或 R5 和R6 與它們所附接的碳一起形成側氧基、烷基二烯基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員視需要取代的雜伸環基；條件是R5 和R6 以及R3 和R4 與它們所附接的碳一起不同時形成側氧基、環伸烷基或視需要取代的4員至6員雜伸環基； R7 係氫、氘、烷基、烷氧基、氰基、鹵代、鹵代烷基、或鹵代烷氧基； L係鍵、S、SO、SO2 、O、CO、或NR16 ，其中R16 係氫或烷基； R8 係烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、環烯基、二環環烷基、側氧基環烯基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基烷基、雜芳基、或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基，各自本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分，或雜環基，本身或作為雜環基烷基的一部分，被Ra 、Rb 、Rc 、Rg 和Rh 取代，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烯基、炔基、烷叉基（alkylidenyl）、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基，並且Rg 和Rh 獨立地選自氫、氘、和鹵代； R9 係氫、烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基亞碸、烷基磺醯基、或雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、和氰基的Rd 、Re 、和Rf 取代；或 當R9 和R2 附接至同一碳原子時，它們可以組合形成側氧基、烷基二烯基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員雜伸環基；並且 R9a 係氫、鹵代、或氘；或 其藥學上可接受的鹽； 與PARP抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合。
在第二方面，提供了組合，其包含如第一方面（和下文實施方式1至52）所述之具有式 (I) 之Hif-2α抑制劑或其藥學上可接受的鹽、和PARP抑制劑或其藥學上可接受的鹽。在第二方面之實施方式中，第二方面之組合用於在治療患者的癌症中使用。
在第三方面，提供了組合的用途，該用途包括如第一方面（和下文實施方式1至52）所述之具有式 (I) 之Hif-2α抑制劑或其藥學上可接受的鹽、和PARP抑制劑或其藥學上可接受的鹽用於治療患者的癌症。
在第四方面，提供了一種藥物組成物，其包含如第一方面（和下文實施方式1至52）所述之具有式 (I) 之HIF-2α抑制劑或其藥學上可接受的鹽、和PARP抑制劑（或下文揭露的其實施方式）或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。在第四方面之實施方式中，第四方面之藥物組成物用於治療患者的癌症。
在第一、第二、第三和第四方面及其子實施方式之第一子實施方式中，HIF-2α抑制劑係3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（化合物5）。
在2020年4月16日提交的PCT申請案號PCT/US 20/28579中揭露了包括化合物5及其一或多種同質異像物的具有式 (I) 之化合物。
在第一、第二、第三和第四方面以及任一實施方式和其中包含的子實施方式的第四子實施方式中，癌症選自腎臟癌、腦癌、軟骨癌、腎癌、唾液腺癌、皮膚癌、胃部癌症、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、體抑素瘤、血管母細胞瘤、胃腸道間質瘤、垂體瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、紅血球增多症、視網膜癌、肺癌、胰臟癌、肝癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、肉瘤、神經內分泌瘤、葡萄膜黑色素瘤、尿路上皮癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、膽管癌、Ewing氏肉瘤（Ewing Sarcoma）、子宮平滑肌肉瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、T細胞前淋巴球白血病、多發性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓細胞性白血病、種子細胞癌、骨肉瘤、膽道癌、軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤、被套細胞淋巴瘤、和內分泌腺贅生物。
在第五方面，提供了具有式 (IA) 之化合物：
Figure 02_image001
(IA)
其中： R2 係氫或氘； R9 係氟； R7 係氫； R8 係被Ra 、Rb 、Rc 、Rg 和Rh 取代的苯基，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基，並且Rg 和Rh 獨立地選自氫、氘、和鹵代； R2a 係氫、氘、或氟；並且 R9a 係氟；或 其藥學上可接受的鹽。
具有式 (IA) 之化合物係具有式 (I) 之化合物的子集。
在第六方面，提供了在患者（較佳的是需要這種治療的患者）中治療藉由抑制HIF-2α可治療的疾病之方法，該方法包括向該患者（較佳的是需要這種治療的患者）投與治療有效量的具有式 (IA) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽。可以以藥物組成物投與治療有效量的化合物 (IA)，該藥物組成物包含具有式 (IA) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
在第六方面的一個實施方式中，疾病係癌症如腎臟癌、神經膠質母細胞瘤（參見PNAS 2017, 114, E6137-E6146）、腎細胞癌（特別是透明細胞腎細胞癌）、小細胞肺癌、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、肝癌、神經母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤（參見European Journal of Cancer [歐洲癌症雜誌] 2017, 86, 1-4）、體抑素瘤、血管母細胞瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、垂體瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、紅血球增多症或視網膜瘤。在另一個實施方式中，可受益於Hif-2α抑制的非癌症疾病包括VHL（希佩爾-林道（von Hippel-Lindau））疾病（參見Oncotarget [腫瘤靶標], 2015, 6, 23036-23037）、肺部疾病如PAH（肺動脈高壓）（參見Mol. Cell. Biol [分子和細胞生物學]. 2016, 36, 1584-1594）、回流性食管炎（參見Current Opinion in Pharmacology [藥理學當前觀點] 2017, 37: 93-99）、肝脂肪變性（參見Nature Medicine [自然醫學] 2017, 23, 1298-1308）、肝臟疾病如NASH、炎症性疾病如炎症性腸病（參見Nature Reviews gastroenterology & Hepatology [自然評論，胃腸病學和肝病學] 2017, 14, 596）、自體免疫性疾病如移植物抗宿主病（參見Blood [血液], 2015, 126, 1865）、或鐵超負荷。
在第七方面，本揭露關於藥物組成物，其包含具有式 (IA) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。
在第八方面，提供了具有式 (IA) 之化合物（或本文所述之其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。在一個實施方式中，式 (IA) 之化合物（和本文所述之其任何實施方式）或藥學上可接受的鹽可用於治療上述第六方面或第六方面之實施方式中揭露的疾病中的一或多種。
在第九方面，提供了具有式 (IA) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（和本文所揭露的其任何實施方式）在製造用於治療患者的疾病的藥物中之用途，其中HIF-2α的活性促成該疾病的病理學和/或症狀。在一個實施方式中，疾病係上述第六方面或第六方面之實施方式中揭露的疾病中的一或多種。
在第十方面，提供了抑制HIF-2α之方法，該方法包括使HIF-2α與具有式 (IA) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽接觸；或使HIF-2α與藥物組成物接觸，該藥物組成物包含具有式 (IA) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。
定義：
除非另外說明，在本說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請之目的定義的並且具有以下含義：
「烷基」係指具有一個至六個碳原子的直鏈飽和單價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。熟悉該項技術者將認識到，術語「烷基」可包括「伸烷基」基團。
除非另作說明，「伸烷基」係指具有一個至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。
「烯基」係指含有雙鍵的具有兩個至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈單價烴基，例如，丙烯基、丁烯基等。
「烷基二烯基」係經由末端二價碳附接的如上所定義的烯基。例如，在以下的化合物中：
Figure 02_image006
箭頭所指示的方框內包圍的是烷基二烯基基團。
「鹵代烷基二烯基」係被一或兩個鹵代取代的烷基二烯基，每個基團如本文所定義。
「炔基」係指含有三鍵的具有兩個至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三個至六個碳原子的支鏈單價烴基，例如，丙炔基、丁炔基等。
「烷硫基」係指-SR基（其中R是如上所定義的烷基），例如甲硫基、乙硫基等。
「烷基磺醯基」係指-SO2 R基（其中R是如上所定義的烷基），例如甲基磺醯基、乙基磺醯基等。
「烷基亞碸」係指-SOR基（其中R是如上所定義的烷基），例如甲基亞碸、乙基亞碸等。
「胺基」係指-NH2 。
「烷基胺基」係指-NHR基（其中R是如上所定義的烷基），例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、或2-丙基胺基等。
「胺基烷基」係指被-NR’R」取代的具有一個至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三個至六個碳的支鏈單價烴基（其中R’和R」獨立地是各自如本文所定義的氫、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或烷基羰基），例如胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基甲基等。
「烷氧基」係指-OR基（其中R是如上所定義的烷基），例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、或三級丁氧基等。
「烷氧基烷基」係指被至少一個如上所定義的烷氧基基團（例如一或兩個烷氧基基團）取代的具有一個至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三個至六個碳的支鏈單價烴基，例如2-甲氧基乙基，1-、2-、或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。
「烷氧基羰基」係指-C(O)OR基（其中R是如上所定義的烷基），例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
「烷基羰基」係指-C(O)R基（其中R是如本文所定義的烷基），例如甲基羰基、乙基羰基等。
「芳基」係指具有6個至10個環原子的單價單環或二環芳香族烴基，例如苯基或萘基。
「芳烷基」係指-(伸烷基)-R基（其中R是如上所定義的芳基），例如苄基、苯乙基等。
「二環環烷基」係指視需要被獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基、和氰基的一或兩個取代基取代的具有六個至十個碳原子的稠合二環飽和單價烴基。實例包括但不限於十氫化萘、八氫-1H-茚等。
「環烷基」係指視需要被獨立地選自烷基、烷基二烯基、鹵代、烷氧基、羥基、氰基、鹵代烷基二烯基和氰基烷基的一或兩個取代基取代的具有三個至十個碳原子的單環飽和單價烴基。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、1-氰基環丙-1-基、1-氰基甲基環丙-1-基、3-氟環己基等。環烷基可以包括如本文所定義的環伸烷基。
「環烷基烷基」係指-(伸烷基)-R基（其中R是如上所定義的環烷基），例如環丙基甲基、環己基甲基等。
除非另有說明，否則「環伸烷基」係指如上所定義的二價環烷基。
「環烯基」係指視需要被獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基、氰基、和氰基烷基的一或兩個取代基取代的含有一或兩個雙鍵的具有三個至十個碳原子的單環單價烴基。實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、或環己烯基等。
「側氧基環烯基」係指含有一或兩個雙鍵和側氧基基團的具有三個至十個碳原子的單環單價烴基，並且視需要被獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基、氰基、和氰基烷基的一或兩個取代基取代。實例包括但不限於3-側氧基環己-1-烯基等。
「氰基烷基」係指被氰基取代的具有一個至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三個至六個碳的支鏈單價烴基，例如氰基甲基、氰基乙基等。
「羧基」係指-COOH。
「二烷基胺基」係指-NRR’基（其中R和R’是如上所定義的烷基），例如二甲基胺基、甲基乙基胺基等。
「二取代的胺基」係指-NRR’基（其中R和R’獨立地是各自如本文所定義的烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、或烷基羰基），例如二甲基胺基、乙基甲基胺基、雙羥基乙基胺基、雙甲氧基乙基胺基、二乙基胺基乙基胺基等。
「鹵代」係指氟、氯、溴或碘，較佳的是氟或氯。
「鹵代烷基」係指被一或多個鹵素原子（例如一個至五個鹵素原子（如氟或氯））取代的如上所定義的烷基，包括被不同鹵素取代的那些，例如-CH2 Cl、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CF(CH3 )2 等。當烷基僅被氟取代時，在本申請中其可以被稱作氟烷基。
「鹵代烷氧基」係指-OR基（其中R是如上所定義的鹵代烷基），例如-OCF3 、-OCHF2 等。當R係鹵代烷基（其中該烷基僅被氟取代）時，在本申請中其可被稱作氟烷氧基。
「羥基烷基」係指被一或兩個羥基基團取代的具有一個至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三個至六個碳的支鏈單價烴基，條件是如果存在兩個羥基基團，則它們兩個不在同一碳原子上。代表性實例包括但不限於，羥基甲基、2-羥基-乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基以及2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，較佳的是2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
除非另有說明，否則「雜環基」係指具有4個至8個環原子的飽和或不飽和單價單環基團，其中一或兩個環原子係選自N、O或S(O)n （其中n是從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C。另外，在該雜環基環中的一或兩個環碳原子可以視需要被-CO-基團替代。更特別地，術語雜環基包括但不限於吡咯啶代、哌啶代、高哌啶代、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、𠰌啉代、哌𠯤代、四氫-哌喃基、硫代𠰌啉代等。當該雜環基環不飽和時，其可以含有一或兩個環雙鍵，條件是該環不是芳香族的。當該雜環基基團含有至少一個氮原子時，其在本文中也被稱為雜環胺基並且其係雜環基基團的子集。
「雜環基烷基」或「雜環烷基」係指-(伸烷基)-R基（其中R是如上所定義的雜環基環），例如四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、𠰌啉基乙基等。
除非另有說明，否則「雜伸環基」係指如上所定義的二價雜環基。當雜亞環（heterocyclene）含有4個、5個或6個環原子時，其在本文中也被稱為4員至6員雜伸環基。
除非另有說明，否則「雜芳基」係指具有5個至10個環原子的單價單環或二環芳香族基，其中一或多個（在一個實施方式中，一個、兩個或三個）環原子係選自N、O或S的雜原子，剩餘的環原子係碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基等。如本文所定義，術語「雜芳基」和「芳基」係相互排斥的。當該雜芳基環含有5個或6個環原子時，其在本文中也可稱為5員或6員雜芳基。
「雜伸芳基」係指如上所定義的二價雜芳基。
「雜芳烷基」係指-(伸烷基)-R基（其中R是如上所定義的雜芳基），例如吡啶基甲基等。當雜芳烷基中的雜芳基環含有5個或6個環原子時，其在本文中也被稱為5員或6員雜芳烷基。
短語「R2 和R9 附接至環碳原子，該環碳原子位於附接至R1 的環碳的間位」係指R2 和R9 的位置如下所示：
Figure 02_image008
。
如本文單獨或組合使用的，術語「側氧基」係指=(O)。
當需要時，本文中的任何定義可以與任何其他定義組合使用以描述複合結構基團。按照慣例，任何這樣的定義的後繼元素係附接至親本部分的元素。例如，複合基團烷氧基烷基係指烷氧基基團通過烷基基團附接至親本分子。
本揭露還包括具有式 (I) 之化合物的受保護的衍生物。例如，當具有式 (I) 之化合物含有基團（如羥基、羧基、硫醇或含有一或多個氮原子的任何基團）時，該等基團可以被適合的保護基團保護。適合的保護基團的綜合列表可以發現於T.W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第5版, John Wiley & Sons，Inc [約翰·威利父子出版公司]. (2014) 中，將該文獻的揭露內容藉由援引以其整體併入本文。本揭露之化合物的受保護的衍生物可以藉由本領域熟知的方法製備。
本揭露還包括具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的多晶型形式。同質異像物係化合物的不同結晶形式，該等結晶形式在該化合物的分子在晶格中的排列方面不同。因此，單一化合物可產生多種多晶型形式。化合物的同質異像物通常具有不同的熔點、溶解度、密度和光學特性。化合物的多晶型形式可以藉由幾種技術來區分，例如X射線繞射法、IR或拉曼（Raman）光譜法。
術語「前驅藥」係指在體內變得更具活性的化合物。具有式 (I) 之某些化合物還可以作為前驅藥存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology [在藥物和前驅藥代謝中的水解：化學、生物化學、以及酶學]（Testa, Bernard和Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, 蘇黎世, 瑞士2003）中所描述。具有式 (I) 之化合物的前驅藥係在生理條件下容易進行化學變化以提供活性化合物的化合物之結構修飾形式。因為在一些情況下前驅藥比化合物或母體藥物更容易投與，所以它們經常是有用的。例如，它們可以藉由口服投與而具有可生物利用性，然而母體藥物卻不行。本領域已知多種前驅藥衍生物，例如依賴前驅藥的水解切割或氧化激活的那些。前驅藥之實例（但不限於）係作為酯（該「前驅藥」）投與的化合物，但是然後代謝水解為羧酸，活性實體。另外的實例包括具有式 (I) 之化合物的肽基衍生物。
化合物之「藥學上可接受的鹽」意指藥學上可接受的並且具有母體化合物的所希望的藥理學活性的鹽。此類鹽包括：
與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等形成的酸加成鹽；或
當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子）替代而形成的鹽；或與有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N -甲基葡萄胺糖等）配位形成的鹽。應理解，藥學上可接受的鹽係無毒的。關於適合之藥學上可接受的鹽的另外的資訊可以發現於Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第17版, Mack Publishing Company [馬克出版公司], 伊斯頓, 賓夕法尼亞州, 1985中，將其藉由援引以其整體併入本文。
具有式 (I) 之化合物可以具有不對稱中心。包含不對稱取代的原子的具有式 (I) 之化合物能以光學活性形式或外消旋形式被分離。化合物的單獨的立體異構物可以藉由從含有手性中心的可商購的起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構物產物的混合物隨後分離（例如轉化成非鏡像物的混合物隨後分離或重結晶、層析技術、在手性層析柱上直接分離鏡像異構物、或本領域已知的任何其他適當的方法）來製備。除非確切地指出特定的立體化學形式或異構物形式，所有的手性形式、非鏡像異構物形式、手性或非鏡像物形式的所有混合物、以及外消旋形式都在本揭露之範圍之內。
某些具有式 (I) 之化合物能以互變異構物和/或幾何異構物存在。所有可能的互變異構物以及順式和反式異構物（作為單獨的形式及其混合物）都在本揭露之範圍之內。另外，如本文使用的，雖然僅列出了幾個實例，但是術語烷基包括所述烷基基團的所有可能的異構物形式。此外，當該等環基團（例如芳基、雜芳基、雜環基）被取代時，雖然僅列出了幾個實例，但是它們包括所有可能的異構物。此外，具有式 (I) 之化合物的所有水合物都在本揭露之範圍之內。
具有式 (I) 之化合物還可以在構成此類化合物的一或多個原子上包含非天然量的同位素。非天然量的同位素可以定義為從自然中所發現的量至100%所考慮原子的量。不同之處僅在於存在一或多個同位素富集的原子。可摻入具有式 (I) 之化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括特定的化合物））中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分別為例如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I和125 I。同位素標記的化合物（例如，用3 H和14 C標記的化合物）可用於化合物或基質組織分佈測定中。氚化的（即3 H）和碳-14（即14 C）同位素因其容易製備和可檢測性而是有用的。此外，較重的同位素如氘（即2 H）的取代可以賦予由更好的代謝穩定性引起的某些治療優勢（例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求）。在一些實施方式中，在本文揭露的化合物中，包括在下表1中，一或多個氫原子被2 H或3 H替代，或者一或多個碳原子被13 C-或14 C-富集的碳替代。正電子發射同位素（例如15 O、13 N、11 C和15 F）可用於正電子發射斷層掃描（PET）研究，以檢查基質受體的佔有率。藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑，通常可以藉由以下程序來製備同位素標記的化合物，該等程序類似於本文方案或實例中揭露的那些。
本文提供的某些結構被繪製為具有一或多個浮動的取代基。除非另外提供或另外從上下文清楚可見，否則在化學上可行且化合價規則允許的情況下，一或多個取代基可以存在於其所附接的環的任何原子上。例如，在結構：
Figure 02_image010
中，R7 取代基可以替代三環的苯并部分上的任何氫，包括CH的氫（當X1 係CH時）。
「視需要取代的芳基」係指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的芳基，該等取代基獨立地選自烷基、羥基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、和氰基。
「視需要取代的雜芳基」係指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的如上所定義的雜芳基，該等取代基獨立地選自烷基、烷硫基、烷基磺醯基、羥基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、和氰基。
除非另有說明，否則「視需要取代的雜環基」係指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的如上所定義的雜環基，該等取代基獨立地選自烷基、烷硫基、烷基磺醯基、羥基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、和氰基。
「視需要取代的雜伸環基」係二價視需要取代的如上所定義的雜環基。
「藥學上可接受的載劑或賦形劑」意指在製備藥物組成物中有用的載劑或賦形劑，其通常是安全、無毒的並且不是生物學上或其他方面不希望的，並且包括對於獸用連同人類藥用是可接受的載劑或賦形劑。如在本說明書和申請專利範圍中使用的「藥學上可接受的載劑/賦形劑」包括一種和超過一種此類賦形劑兩者。
「螺環烷基」係指具有6個至10個環碳原子的飽和二環，其中該等環僅通過一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為四級碳（「螺碳」）。螺環烷基環視需要被一或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基、和氰基。代表性實例包括但不限於螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷（1 : 2 : 1 : 1）等。
「螺雜環基」係指具有6個至10個環原子的飽和二環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、O或S(O)n （其中n是從0至2的整數）的雜原子，其餘的環原子係C，並且該等環僅通過一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為四級碳（「螺碳」）。螺雜環基環視需要被一個、兩個、或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、烷硫基、烷基磺醯基、羥基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、和氰基。代表性實例包括但不限於2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷等。
如本文使用的，術語「約」旨在限定它所修飾的數值，表示這個值為在誤差界限之內的變量。當沒有列舉出特定的誤差範圍（例如，數據圖或表中給出的平均值的標準差）時，術語「約」應理解為表示涵蓋 ± 10%，較佳的是 ± 5%的範圍，包括所列舉的值和範圍。
在式 (I) 中R9 的定義中，短語「雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、和氰基的Rd 、Re 、和Rf 取代」（以及用於定義式 (I) 中其他基團的類似短語）旨在涵蓋未被取代的雜芳基和被Rd 、Re 、和Rf 中任一個取代的雜芳基。
如本文使用的，術語「疾病」旨在為一般同義的，並且可以與術語「障礙」、「綜合症」和「病症」（在醫學病症時）互換使用，其中所有該等都反映了人類或動物體的或者損害了其正常功能的部分之一的異常情況，典型表現為差異的體征和症狀，並且使人或動物有減少的壽命期限或生活品質。
術語「組合療法」或「與……組合投與」係指投與兩種或更多種治療劑來治療本揭露中描述的疾病或障礙。這種投與涵蓋以同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊或片劑投與或以每種活性成分的多個分開的膠囊或片劑投與。此外，這種投與還涵蓋以依次的方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。
術語「患者」通常與術語「受試者」同義，並且包括所有哺乳動物，包括人。患者之實例包括人、家畜（例如牛、山羊、綿羊、豬和兔）和伴生動物（例如狗、貓、兔和馬）。較佳的是，患者係人。
術語「協同」或「協同的」用於意指HIF-2α抑制劑或其藥學上可接受的鹽與PARP抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合的結果大於單獨每種化合物的總和。這種對所治療的疾病、病症或障礙的改善係「協同」效應。
「協同量」係產生協同效應（如本文所定義的「協同的」）的HIF-2α抑制劑或其藥學上可接受的鹽與PARP抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合的量。
「治療（treating或treatment）」疾病包括： (1) 預防該疾病，即，使疾病的臨床症狀在可能暴露於或易患該疾病，但尚未經歷或顯示該疾病的症狀的哺乳動物中不發展； (2) 抑制該疾病，即，阻滯或減少該疾病或其臨床症狀的發展；或 (3) 緩解該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。
「治療有效量」係指當向患者投與以用於治療疾病時，足以影響該疾病的此類治療的本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病和它的嚴重性以及所要治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。
與HIF-2α相關的術語「抑制」和「降低」或該等術語的任何變體包括任何可測量的減少或完全抑制以達到所需的結果。例如，減少可為與正常活性相比，HIF-2α活性降低約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或其中可衍生的任何範圍。
以下化合物表I揭露了具有式 (I) 之代表性HIF-2α抑制劑： [表 I ]
化合物 編號 結構 名稱
1
Figure 02_image012
 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
2
Figure 02_image014
 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
3
Figure 02_image016
 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
4
Figure 02_image018
 3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
5
Figure 02_image020
 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
6
Figure 02_image022
 3-氟-5-(((1R,2aS)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
7
Figure 02_image024
 3-氟-5-(((1R,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
8   
Figure 02_image026
 1,3,3,4,4-五氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇
9
Figure 02_image028
 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫螺[環戊[cd]茚-1,1'-環丙烷]-7-基)氧基)苯甲腈
10
Figure 02_image030
 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
11   
Figure 02_image032
 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
12
Figure 02_image034
 3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
13
Figure 02_image036
 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
14   
Figure 02_image038
 3-((2a-胺基-1,3,3,4,4-五氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-5-氟苯甲腈
15   
Figure 02_image040
 3-氟-5-((1,1,2a,3,3,4,4-七氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
16
Figure 02_image042
 3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈
17
Figure 02_image044
 3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈
18
Figure 02_image046
 3-((3,3-二氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈
19   
Figure 02_image048
 3-氟-5-((1,3,3-三氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈
20
Figure 02_image050
 3-氟-5-((1,2,2,3,3,4,4-七氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
21
Figure 02_image052
 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1,2,2-d3)氧基)苯甲腈
22
Figure 02_image054
 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1-d)氧基)苯甲腈-2,4,6-d3
23a
Figure 02_image056
 (R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
23b
Figure 02_image058
 (S)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
24a
Figure 02_image060
 3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
24b
Figure 02_image062
 3-氟-5-(((1R,2R,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
實施方式：
在以下另外的實施方式1-52中，本揭露包括：
1.     在實施方式1中，提供了治療患者的癌症之方法，該方法包括向該患者投與具有式 (I) 之HIF-2α抑制劑：
Figure 02_image003
(I)
其中： X1 係CH或N； R1 係羥基、鹵代、胺基、-OP(O)(OH)2 、-OCH2 OP(O)(OH)2 、-OCOR10 、-OCOOR11 、-OCONR12 R13 、-OCHR14 OCOR15 或-OCHR14 OCOOR15a ，其中R10 、R11 、和R15 以及R15a 獨立地是烷基或被胺基、羧基或羥基取代的烷基，R12 和R13 獨立地是氫，烷基，或被胺基、羧基或羥基取代的烷基，或R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基，並且每個R14 係氫、烷基、或鹵代烷基； R2 係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烯基、或炔基； R2a 係氫或氘； R3 和R4 獨立地是氫、氘、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、或烷氧基烷基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳一起形成側氧基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員視需要取代的雜伸環基； R5 係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、或烷氧基； R6 係氫、氘、烷基、環烷基、或鹵代；或 R5 和R6 與它們所附接的碳一起形成側氧基、烷基二烯基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員視需要取代的雜伸環基；條件是R5 和R6 以及R3 和R4 與它們所附接的碳一起不同時形成側氧基、環伸烷基或視需要取代的4員至6員雜伸環基； R7 係氫、氘、烷基、烷氧基、氰基、鹵代、鹵代烷基、或鹵代烷氧基； L係鍵、S、SO、SO2 、O、CO、或NR16 ，其中R16 係氫或烷基； R8 係烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、環烯基、二環環烷基、側氧基環烯基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基烷基、雜芳基、或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基，各自本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分，或雜環基，本身或作為雜環基烷基的一部分，被Ra 、Rb 、Rc 、Rg 和/或Rh 取代，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烯基、炔基、烷叉基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基，並且Rg 和Rh 獨立地選自氫、氘、和鹵代；並且 R9 係氫、烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基亞碸、烷基磺醯基、或雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、和氰基的Rd 、Re 、和Rf 取代；或 當R9 和R2 附接至同一碳原子時，它們可以組合形成側氧基、烷基二烯基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員雜伸環基； R9a 係氫或氘； 其藥學上可接受的鹽； 與PARP抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合。
2.     在實施方式2中，提供了治療患者的癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的具有式 (I) 之HIF-2α抑制劑：
Figure 02_image003
(I)
其中： X1 係CH或N； R1 係羥基、鹵代、胺基、-OP(O)(OH)2 、-OCH2 OP(O)(OH)2 、-OCOR10 、-OCOOR11 、-OCONR12 R13 、-OCHR14 OCOR15 或-OCHR14 OCOOR15a ，其中R10 、R11 、和R15 以及R15a 獨立地是烷基或被胺基、羧基或羥基取代的烷基，R12 和R13 獨立地是氫，烷基，或被胺基、羧基或羥基取代的烷基，或R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基，並且每個R14 係氫、烷基、或鹵代烷基； R2 係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烯基、或炔基； R2a 係氫、鹵代、或氘； R3 和R4 獨立地是氫、氘、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、或烷氧基烷基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳一起形成側氧基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員視需要取代的雜伸環基； R5 係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、或烷氧基； R6 係氫、氘、烷基、環烷基、或鹵代；或 R5 和R6 與它們所附接的碳一起形成側氧基、烷基二烯基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員視需要取代的雜伸環基；條件是R5 和R6 以及R3 和R4 與它們所附接的碳一起不同時形成側氧基、環伸烷基或視需要取代的4員至6員雜伸環基； R7 係氫、氘、烷基、烷氧基、氰基、鹵代、鹵代烷基、或鹵代烷氧基； L係鍵、S、SO、SO2 、O、CO、或NR16 ，其中R16 係氫或烷基； R8 係烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、環烯基、二環環烷基、側氧基環烯基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基烷基、雜芳基、或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基，各自本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分，或雜環基，本身或作為雜環基烷基的一部分，被Ra 、Rb 、Rc 、Rg 和Rh 取代，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烯基、炔基、烷叉基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基，並且Rg 和Rh 獨立地選自氫、氘、和鹵代；並且 R9 係氫、烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基亞碸、烷基磺醯基、或雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、和氰基的Rd 、Re 、和Rf 取代；或 當R9 和R2 附接至同一碳原子時，它們可以組合形成側氧基、烷基二烯基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員雜伸環基； R9a 係氫、鹵代、或氘；或 其藥學上可接受的鹽； 與治療有效量的PARP抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合。
3.     在實施方式3中，如實施方式1或2所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R3 和R4 獨立地是鹵代。
4.     在實施方式4中，如實施方式1或2所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R3 係鹵代且R4 係氫。
5.     在實施方式5中，如實施方式1、2或3所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R1 係羥基。
6.     在實施方式6中，如實施方式1至3中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R1 係胺基。
7.     在實施方式7中，如實施方式1至6中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R6 係鹵代。
8.     在實施方式8中，如實施方式1至6中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R6 係烷基，較佳的是R6 係甲基。
9.     在實施方式9中，如實施方式1至6中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R6 係氫。
10.   在實施方式10中，如實施方式1至6中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R6 係環烷基，較佳的是環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
11.   在實施方式11中，如實施方式1至10中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R5 係鹵代，較佳的是氟。
12.   在實施方式12中，如實施方式1至10中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R5 係鹵代烷基，較佳的是R5 係二氟甲基或三氟甲基。
13.   在實施方式13中，如實施方式1至10中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R5 係烷基，較佳的是R5 係甲基或乙基。
14.   在實施方式14中，如實施方式1至10中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R5 係氫或烷氧基。
15.   在實施方式15中，如實施方式1至6中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R5 和R6 與它們所附接的碳一起形成3員至6員環伸烷基，較佳的是視需要被一或兩個氟取代的環伸丙基、環伸丁基或環伸戊基。
16.   在實施方式16中，如實施方式1至15中任一項所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X1 係CR7 。
17.   在實施方式17中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (IIa1) 或 (IIb1) 的結構：
Figure 02_image065
或
Figure 02_image067
(IIa1)                     (IIb1)。
18.   在實施方式18中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (IIa1’) 或 (IIb1’) 的結構：
Figure 02_image069
或
Figure 02_image071
(IIa1’)                   (IIb1’)。
19.   在實施方式19中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (IIa) 或 (IIb) 的結構：
Figure 02_image073
或
Figure 02_image075
(IIa)                       (IIb)。
20.   在實施方式20中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (IIa’) 或 (IIb’) 的結構：
Figure 02_image077
或
Figure 02_image079
(IIa’)                     (IIb’)。
21.   在實施方式21中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (IVa) 的結構：
Figure 02_image081
(IVa)
其中R5 和R6 與它們所附接的碳一起形成3員至6員環伸烷基，較佳的是視需要被一或兩個氟取代的環伸丙基、環伸丁基或環伸戊基。
22.   在實施方式22中，如實施方式17至21中任一項所述之方法係其中具有式 (IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R3 係氟。
23.   在實施方式23中，如實施方式17至21中任一項所述之方法係其中具有式 (IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R3 和R4 係氟。
24.   在實施方式24中，如實施方式1至23中任一項所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L係O、S、SO、SO2 、或NH。
25.   在實施方式25中，如實施方式24所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物、其藥學上可接受的鹽係其中L係O。
26.   在實施方式26中，如實施方式1至25中任一項所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物係其中R8 係環烷基、環烯基、二環環烷基、側氧基環烯基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基烷基、雜芳基、或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基，各自本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分，或雜環基，本身或作為雜環基烷基的一部分，被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烯基、炔基、烷叉基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基的Ra 、Rb 、和Rc 取代。
27.   在實施方式27中，如實施方式1至25中任一項和其中包含的子實施方式所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係被Ra 、Rb 、Rc 、Rg 和Rh 取代的苯基，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基，並且Rg 和Rh 獨立地選自氫和鹵代。
28.   在實施方式28中，如實施方式27和其中包含的子實施方式所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’) 和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-5-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-甲基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2,6-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-二氟甲基苯基、或3-氰基-5-氟-2,4,6-三氘苯基。在實施方式28的第一子實施方式中，R10 係3-氰基-5-氟苯基或3-氰基-5-氟-2,4,6-三氘苯基。
29.   在實施方式29中，如實施方式1至25中任一項和其中包含的任何子實施方式所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係各自視需要被獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、氰基、和羥基的一或兩個取代基取代的環烷基或環烷基烷基。
30.   在實施方式30中，如實施方式1至25中任一項和其中包含的任何子實施方式所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基的Ra 、Rb 、和Rc 取代的雜芳基。
31.   在實施方式31中，如實施方式1至25中任一項所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’) 和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係吡啶-3-基、吡啶-2-基、嗒𠯤-3-基、嗒𠯤-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、噻唑-5-基、㗁唑-5-基、咪唑-5-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻唑-4-基、吡啶-4-基、㗁唑-2-基、咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡𠯤-2-基、或噻唑-2-基，並且被Ra 、Rb 、和Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、甲基、甲氧基、羥基、氯、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基，並且Rc 選自氫、甲基、氰基、氯、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基。
32.   在實施方式32中，如實施方式1至31中任一項所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’) 和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R7 係氫、甲基、乙基、甲氧基、氟、三氟甲基、或三氟甲氧基，較佳的是R7 係氫。
33.   在實施方式33中，如實施方式1至32中任一項所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’) 和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R2 係氫、氟、甲基或乙基。
34.   在實施方式34中，如實施方式1至33中任一項所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIB’) 和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R9 係氫、烷基、鹵代、羥基、或烷氧基。
35.   在實施方式35中，如實施方式1至33中任一項所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’) 和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R9 係氫、甲基、甲氧基、或氟。
36.   在實施方式36中，如實施方式1至35中任一項所述之方法係其中具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’)、(IIb1’)、(IIa)、(IIb)、(IIa’)、(IIb’)、和 (IVa) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R2 和R9 附接至環碳原子，該環碳原子位於附接至R1 的環碳的間位。
37.   在實施方式37中，如實施方式28至31中任一項所述之方法係其中該化合物係具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，並且具有式 (VIIIa1) 或 (VIIIb1) 的結構：
Figure 02_image083
或
Figure 02_image085
(VIIIa)                  (VIIIb)；
較佳的是具有式 (VIIIb) 的結構。
38.   在實施方式38中，如實施方式37所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R2 係氫或氘，R9 係氫、氟、或甲基，並且R2a 和R9a 獨立地是氫、氘或氟。
39.   在實施方式39中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物選自： 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1R,2aS)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1R,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 1,3,3,4,4-五氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫螺[環戊[cd]-茚-1,1'-環丙烷]-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-((2a-胺基-1,3,3,4,4-五氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-5-氟苯甲腈； 3-氟-5-((1,1,2a,3,3,4,4-七氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈； 3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈； 3-((3,3-二氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈； 3-氟-5-((1,3,3-三氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((1,2,2,3,3,4,4-七氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]-茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1,2,2-d3)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1-d)氧基)苯甲腈-2,4,6-d3； (R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； (S)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；以及 3-氟-5-(((1R,2R,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；或 其藥學上可接受的鹽。
40.   在實施方式40中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物選自： 3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊-[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；及 其藥學上可接受的鹽。
41.   在實施方式41中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物係3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-苯甲腈。
42.   在實施方式42中，如實施方式1所述之方法係其中具有式 (I) 之化合物係3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-苯甲腈。
43.   在實施方式43中，如實施方式1至42中任一項所述之方法係其中PARP抑制劑係奧拉帕尼（olaparib）（4-[(3-[(4-環丙基羰基)哌𠯤-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)-酞𠯤-1-酮）、盧卡帕尼（rucaparib）（8-氟-2-{4-[(甲基胺基)-甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H -氮雜䓬[5,4,3-cd]吲哚-6-酮）、尼拉帕尼（niraparib）（2-[4-[(3S )-3-哌啶基]苯基]吲唑-7-甲醯胺）、他拉唑帕尼（talazoparib）（(8S ,9R )-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3H -吡啶并[4,3,2-de]酞𠯤-3-酮）、或帕米帕利（pamiparib）（(2R )-14-氟-2-甲基-6,9,10,19-四氮雜五環[14.2.1.02,6 .08,18 .012,17 ]十九-1(18),8,12(17),13,15-五烯-11-酮；三水合物）。
44.   在實施方式44中，如實施方式1至43中任一項所述之方法係其中該癌症選自腎臟癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、體抑素瘤、血管母細胞瘤、胃腸道間質瘤、垂體瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、紅血球增多症、視網膜癌、肺癌、胰臟癌、肝癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、肉瘤和神經內分泌瘤。
45.   在實施方式45中，如實施方式44所述之方法係其中該癌症係透明細胞腎臟癌。
46.   在實施方式46中，如實施方式1至43中任一項所述之方法係其中該癌症選自卵巢癌、乳癌、前列腺癌、腎臟癌、結腸直腸癌、葡萄膜黑色素瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、子宮內膜癌、肺癌、淋巴瘤、頭頸癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮頸癌、黑色素瘤、食管癌、胃癌、間皮瘤、膽管癌、神經膠質母細胞瘤、Ewing氏肉瘤、子宮平滑肌肉瘤、慢性淋巴球性白血病、T細胞前淋巴球白血病、多發性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓細胞性白血病、種子細胞癌、膀胱癌、神經內分泌瘤、骨肉瘤、膽道癌、軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤、被套細胞淋巴瘤、和內分泌腺贅生物。
47.   在實施方式47中，如實施方式1至46中任一項所述之方法係其中將具有式 (I) 之化合物和PARP抑制劑依次或同時投與。
48.   在實施方式48中，如實施方式1至47中任一項所述之方法係其中該組合係協同組合。
49.   在實施方式49中，如實施方式1至48中任一項所述之方法係其中該方法進一步包括投與一或多種另外的抗癌劑。 實施方式A：
A1. 在實施方式A1中，提供了如在本申請發明內容之第五方面提供的具有式 (IA) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
A2. 在實施方式A2中，具有 (IA) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有根據式 (IA’) 的結構：
Figure 02_image087
(IA’)
A3. 在實施方式A3中，如實施方式A1或A2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、和氰基。
A4. 在實施方式A4中，如實施方式A1或A2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、甲基、甲氧基、羥基、氯、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基，並且Rg 和Rh 獨立地是氫或氘。
A5. 在實施方式A5中，如實施方式A1或A2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-5-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-甲基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-甲基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2,6-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-二氟甲基苯基、或3-氰基-5-氟-2,4,6-三氘苯基。
A6. 在實施方式A6中，如實施方式A1或A2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係3-氰基-5-氟苯基或3-氰基-5-氟-2,4,6-三氘苯基。
A7. 在實施方式A7中，如實施方式A1或A2所述之化合物選自： 3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；和 3-氟-5-(((1R,2R,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；或 其藥學上可接受的鹽。 通用合成方案
本揭露之化合物可以藉由在以下示出反應方案中描繪的方法制得。
用於製備該等化合物的起始材料和試劑可從商業供應商（如奧德里奇化學公司（Aldrich Chemical Co.）（密爾沃基，威斯康辛州），巴亨公司（Bachem）（托倫斯，加利福尼亞州），或西格瑪公司（Sigma）（聖路易斯，密蘇里州）獲得或藉由熟悉該項技術者已知的方法遵循以下參考文獻列出的程序製備，該等文獻例如：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis [費塞爾和費塞爾氏有機合成試劑], 1-17卷（約翰·威利父子出版公司, 1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds [羅德氏碳化合物化學], 1-5卷及增補（愛思唯爾科學出版社（Elsevier Science Publishers）, 1989）；Organic Reactions [有機反應]，第1-40卷（約翰·威利父子出版公司, 1991）；March’s Advanced Organic Chemistry [馬馳氏高等有機化學]（約翰·威利父子出版公司, 第4版）以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations [拉羅克氏綜合有機轉化]（VCH出版公司（VCH Publishers Inc.）, 1989）。該等方案僅僅是說明藉由它可以合成本揭露之化合物的一些方法，且可以對該等方案做出不同修改並且熟悉該項技術者閱讀本揭露時將得到啟示。如果希望的話，該等起始材料和中間體以及反應的最終產物可以使用常規技術（包括但不局限於過濾、蒸餾、結晶、層析等）進行分離與純化。此類材料可以使用常規手段，包括物理常數以及光譜數據進行表徵。
除非指出與此相反，否則本文所述之反應在大氣壓下，在從約-78°C至約150°C，例如從約0°C至約125°C的溫度範圍下，並且進一步例如在約室溫（或環境溫度），例如約20°C下發生。
可以如以下方案1中所說明和描述的那樣製備具有式 (I) 之化合物，其中X1 係CH，R1 係羥基，R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、和R8 如發明內容（或其任何實施方式）所定義，並且R9 與R2 組合形成烷基二烯基。方案 1
Figure 02_image089
具有式1-a 的醛（其中R7 係如在發明內容中所述之或其先質基團）與具有式1-b 之化合物（其中X1 係鹵化物，並且R3 係如所定義的，例如獨立地是氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、或烷氧基烷基）之間的由鋅金屬介導的瑞弗爾馬斯基反應（Reformastky reaction）提供了具有式1-c 之 化合物。具有式1-a 和1-b 之化合物係可商購的或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。例如，2-溴-4-氟苯甲醛、乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯、乙基2-溴-2-甲基丙酸酯、乙基2-溴丙酸酯、乙基2-溴乙酸酯係可商購的。可以在氧化條件（如2-碘醯基苯甲酸（IBX）或TPAP、NMO）下將1-c 中的羥基基團氧化以給出具有式1-d 的酮。藉由本領域熟知的方法，可以將具有式1-d 之化合物中的酮基團官能化以提供具有式1-e 之 化合物，其中R5 和R6 如發明內容中所述。例如，可以在本領域熟知的條件下，藉由用氟化劑（如DAST或SF4 ）處理，從1-d 中合成具有式1-e 之化合物，其中R5 和R6 係氟。1-e 的環化可以藉由將其用烷基鋰試劑（如n -BuLi）處理來實現以給出酮1-f 。可以用還原劑（如NaBH4 ）將1-f 中的羰基基團還原以提供醇1-g 。
可以藉由1-g 的鋰化，隨後用CBr4 處理鋰中間體，將具有式1-g 之化合物轉化為具有式1-h 之化合物。用氧化劑（如IBX）氧化1-h 提供了具有式1-i 的酮。將烯丙基金屬試劑（如烯丙基溴化鎂）添加至具有式1-i 之化合物中，提供了具有式1-j 之 化合物。
可替代地，可藉由將烯丙基金屬試劑（如烯丙基溴化鎂）添加至具有式1-f 之化合物中，由1-f 製備具有式1-j 之化合物，如下所示：
Figure 02_image091
用鹼（如LDA）鋰化1-g ，隨後用溴化試劑（如CBr4 或1,2-二溴四氟乙烷）處理鋰中間體，提供了具有式1-j 之化合物。如果需要，可以在配體（如1-m ）和有機溶劑（如MeOH、甲苯）中合適的鹼（如tBuONa）的存在下，藉由向具有式1-f 之 化合物中添加2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷來實現具有式1-g 之化合物的對映選擇性合成，如下所示：
Figure 02_image093
可以在Pd催化劑與合適的配體（如Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 或Pd(PPh3 )2 Cl2 ）的存在下，對具有式1-j 之化合物進行環化以提供具有式1-k 之化合物。可以藉由本領域熟知的方法，藉由用具有式R8 -LH之化合物（其中L係N、O、或S，並且R8 如發明內容中所定義）處理化合物1-k ，將具有式1-k 之化合物中的氟基團轉化為具有式-L-R8 的基團（其中L和R8 如發明內容中所述）。具有式R8 -LH之化合物係可商購的或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。例如，3-氟-5-羥基苯甲腈、3,5-二氟苯酚、3-氯-5-氟苯酚、3-氯-5-羥基-苯甲腈、5-氟吡啶-3-醇、5-氯吡啶-3-醇、5-羥基菸鹼甲腈、3-氟-5-巰基苯甲腈、3-胺基-5-氟苯甲腈、3,3-二氟環丁-1-醇、3-胺基-5-氟苯甲腈、3-氟-5-巰基苯甲腈、3-氯-5-巰基苯甲腈、3-胺基-5-氯苯甲腈係可商購的。
可以如以下方案2中所說明和描述的那樣製備具有式 (I) 之化合物，其中R1 係羥基，R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、和R8 如發明內容（或其任何實施方式）中所定義，並且R9 與R2 組合形成側氧基。方案 2
Figure 02_image095
可以在本領域熟知的條件下，藉由用氧化切割試劑（如NaIO4 和RuCl3 水合物）處理具有式1-k 之化合物，將其轉化為具有式1-l 之 化合物。可以藉由用具有式R8 -LH之化合物處理化合物1-l ，將具有式1-l 之化合物中的氟基團轉化為具有式-L-R8 的基團（其中L和R8 如發明內容中所述）。
可以藉由本領域熟知的方法，將具有式 (I ) 之化合物轉化為其他具有式 (I) 之化合物。例如，可以如以下方法 (i) 和 (ii) 中所說明和描述的那樣，藉由進一步官能化羰基基團從具有式 (I ) 之化合物（其中R9 與R2 組合形成側氧基）中合成具有式 (I) 之化合物（其中R1 係羥基，R2 係氫，並且R9 係羥基或氟）。 方法 (i)
Figure 02_image097
可以在本領域熟知的條件下，藉由用還原劑（如硼氫化鈉）處理具有式 (I) 之化合物（其中R1 係羥基，R9 與R2 組合形成側氧基），將其轉化為具有式 (I) 之化合物（其中R1 係羥基，R9 係羥基）。 方法 (ii)
Figure 02_image099
可以在本領域熟知的條件下，藉由用氟化試劑（如DAST）處理具有式 (I) 之化合物（其中R1 係羥基，R9 係羥基），將其轉化為具有式 (I) 之化合物（其中R1 係羥基，R9 係氟）。 效用
HIF-2α在許多人類癌症的發生和進展中起著重要作用。許多廣泛的研究已經證明了HIF-2α活性的增加在驅動透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中的關鍵作用（參見Shen和Kaelin的綜述, Seminars in Cancer Biology [癌症生物學研討會] 23: 18-25, 2013）。異常的HIF-2α活性主要是由於腫瘤抑制因子VHL的功能喪失所致。眾所周知，百分之八十以上的ccRCC通過缺失、突變或受干擾的翻譯後修飾而具有缺陷型VHL。無論含氧量如何，缺陷型VHL都會導致組成型活性的HIF-α蛋白。在小鼠模型中採用功能獲得型和功能喪失型方法的各種研究已經證明，HIF-2α係VHL的關鍵致癌底物（參見Kondo等人Cancer Cell [癌細胞] 1: 237-246, 2002；Kondo等人PLoS Biology [公共科學圖書館•生物學] 1: 439-444, 2002；Maranchi等人Cancer Cell [癌細胞] 1: 247-255, 2002；Zimmer等人Mol. Cancer Res [分子癌症研究] 2: 89-95, 2004）。例如，在VHL無效的腫瘤中敲低HIF-2α抑制了腫瘤形成，而VHL的重新引入和HIF-2α的過表現克服了VHL的腫瘤抑制作用。此外，HIF-2α中的單核苷酸多態性與對PHD介導的降解的抗性相關，與患RCC的風險增加有關。除了作為ccRCC中典型的腫瘤起始事件之外，VHL-HIF-2α軸還通過其下游的CXCR4和CYTIP牽涉到ccRCC腫瘤轉移（參見Vanharanta等人Nature Medicine [自然醫學] 19: 50-59, 2013；Peter Staller等人Nature [自然]. 2003年9月18日; 425 (6955): 307-11）。總之，該等研究有力地支持了HIF-2α靶向藥劑用於治療ccRCC的潛在治療效用。
缺陷型VHL不僅使患者易患腎癌（終生風險為70%），而且易患血管母細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、內淋巴囊腫瘤和胰臟神經內分泌瘤。來源於缺陷型VHL的腫瘤通常由組成型活性的下游HIF-α蛋白驅動，其中大多數依賴於HIF-2α活性（參見Maher等人Eur. J. Hum. Genet [歐洲人類遺傳學期刊]. 19: 617-623, 2011）。遺傳和表觀遺傳機制均可以導致VHL的功能喪失。在許多癌症中已發現了VHL表現的表觀遺傳失活以及由此的HIF-α蛋白的組成型激活，該等癌症包括RCC、多發性骨髓瘤、視網膜母細胞瘤、NSCLC、胰臟內分泌瘤、鱗狀細胞癌、急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合症、和食管鱗狀細胞癌（參見Nguyen等人的綜述Arch. Phann. Res [藥物研究文獻] 36: 252-263, 2013）。通過VHL的功能喪失和HIF-2α的激活突變兩者，HIF-2α也與視網膜癌、腎上腺癌和胰臟癌有關。最近，在紅血球增多症和副神經節瘤伴紅血球增多症中鑒定出了功能獲得型HIF-2α突變（參見Zhuang等人NEJM [新英格蘭醫學雜誌] 367: 922-930, 2012；Percy等人 NEJM [新英格蘭醫學雜誌] 358: 162-168, 2008；和Percy等人Am. J. Hematol [美國血液學雜誌]. 87: 439-442, 2012）。值得注意的是，已經證明許多已知的HIF-2α靶基因產品（例如，VEGF、PDGF、和週期蛋白Dl）在來源於腎臟、肝臟、結腸、肺和腦的癌症中起關鍵作用。因此，當由異常的HIF-2α途徑激活下游的該等傳訊事件驅動時，HIF-2α靶向療法可能對上述癌症有益。除了VHL的功能喪失和HIF-2α的激活突變之外，HIF-α蛋白在快速生長的腫瘤的瘤內環境中也經常上調，這是由於大腫瘤中血管化不良導致的低氧條件所致。進而，激活的HIF-α途徑藉由轉錄上調各種必需因子來進一步促進腫瘤細胞存活和增殖。
大量的研究已經證明，HIF-2α過表現與各種癌症（包括星形細胞瘤、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、和前列腺癌）的不良預後之間存在相關性，從而支持將HIF-2α作為治療該等癌症的治療靶標（參見Keith等人的綜述Nature Rev. Cancer [癌症自然評論] 12: 9-22, 2012）。HIF-2α已被證明可通過調節參與增殖、鐵利用和炎症的基因來促進APC突變型結腸直腸癌的生長（參見Xue等人Cancer Res [癌症研究] 72: 2285-2293, 2012；以及Xue和Shah, Carcinogenesis [致癌作用] 32: 163-169, 2013）。在肝細胞癌（HCC）中，在臨床前模型中敲低HIF-2α導致通過下調VEGF和週期蛋白D 1抑制體外細胞增殖和體內腫瘤生長（參見He等人 Cancer Sci [癌症科學] 103: 528-534, 2012）。在NSCLC中，大約50%的患者表現出HIF-2α蛋白的過表現，這與較高的VEGF表現密切相關，並且更重要的是，總體存活率降低。有趣的是，儘管HIF-1α表現也經常增加，但其與肺癌患者的總體存活率降低並不相關（參見Giatromanolaki等人Br. J. Cancer [英國癌症雜誌] 85: 881-890, 2001）。與僅具有突變型KRAS表現的小鼠相比，對用不可降解的HIF-2α和突變型KRAS腫瘤兩者工程化的小鼠進行的廣泛研究表明，腫瘤負荷增加且存活率下降（參見Kim, 等人J. Clin. Invest [臨床研究雜誌]. 119: 2160-2170, 2009）。該等研究表明，HIF-2α促進肺癌的腫瘤生長和進展，並且也與臨床預後呈負相關。
HIF-2α活性也被證明在中樞神經系統的癌症中很重要（參見Holmquist-Mengelbier, 等人Cancer Cell [癌細胞] 10: 413-423, 2006和Li, 等人Cancer Cell [癌細胞] 15: 501-513, 2009）。在神經母細胞瘤的臨床前動物模型中，HIF-2α敲低減少了腫瘤生長，相反，HIF-2α的水平增加與晚期疾病、不良預後和較高的VEGF水平相關，這可能導致臨床結果不佳。類似地，較高的HIF-2α表現與神經膠質瘤的存活率低相關。實驗上，抑制神經膠質瘤幹細胞中的HIF-2α減少了體外細胞增殖和存活以及體內腫瘤發生。雖然HIF-lα在神經先驅細胞和腦腫瘤幹細胞中均有表現，但HIF-2α僅在後者中發現。此外，神經膠質瘤患者的存活率與HIF-2α相關，而與HIF-1α水平無關。
體抑素瘤係罕見的產生體抑素的神經內分泌瘤，但往往是惡性的。已經發現，HIF-2α突變導致HIF-2α的脯胺醯基羥基化結構域（PHD）的破壞，從而消除了PHD的修飾，並隨後減少了由VHL介導的HIF-2α降解（參見Yang, 等人Blood [血液]. 121: 2563-2566, 2013）。然後，穩定的HIF-2α可以易位到細胞核，從而驅動低氧相關基因的表現增加，導致體抑素瘤。因此，HIF-2α抑制劑將提供一種治療體抑素瘤的替代方法。
嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤（PPGL）係罕見的神經內分泌瘤，通常在易感基因突變的背景下發展，包括VHL或PHD2的功能喪失或HIF-2α的激活突變，所有該等都導致HIF-2α蛋白，隨後是下游基因的高度表現以促進致癌進展（參見Dahia, Nat Rev Cancer [癌症自然評論]. 14: 108-19, 2014）。此外，已在患有遺傳性嗜鉻細胞瘤和副神經節瘤（PPGL）的患者中描述了編碼琥珀酸去氫酶（SDH）亞基和SDH複合物組裝因子2蛋白（SDHAF2）的基因的種系雜合突變。該等突變可導致琥珀酸鹽的積累，進而導致脯胺醯基-羥化酶的抑制，這對於介導VHL複合物對HIF蛋白的泛素化/降解至關重要。垂體腺瘤經常被發現與PPGL共存。因此，抑制HIF-2α應該可以用於治療PPGL和垂體瘤兩者。琥珀酸去氫酶亞基突變也與胃腸道間質瘤（GIST）相關，因此支持探索HIF-2α抑制劑用於治療GIST（參見Janeway, 等人Proc. Natl Acad. Sci. USA [美國國家科學院院刊] 108: 314-318, 2011）。
延胡索酸水合酶（FH）的功能喪失型突變使患者易患皮膚和子宮平滑肌瘤病的常染色體顯性綜合症。已經表明，HIF蛋白的激活藉由激活低氧途徑而促進FH相關的腫瘤發展。（參見O'Flaherty, 等人Hum Mol Genet [人類分子遺傳學]. 19: 3844-3851, 2010和Wei, 等人J Med Genet [醫學遺傳學雜誌]. 43: 18-27, 2006）。此外，在平滑肌肉瘤（一種平滑肌起源的罕見贅生物）中發現了HIF-2α的高表現（參見Mayer, 等人Cancer Res [癌症研究]. 68: 4719, 2008）。因此，HIF-2α的抑制可能有益於治療平滑肌瘤和平滑肌肉瘤兩者。
視網膜毛細血管血管母細胞瘤可能是VHL疾病的眼部表現，它是由腫瘤抑制因子VHL的喪失引起的。已在視網膜血管母細胞瘤患者中檢測到VHL喪失後HIF-2α的上調，並且這種上調表明促進視網膜血管母細胞瘤的侵襲性病程，從而導致對多種抗VEGF和放射療法的抗性（參見Wang, 等人Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol [格拉芙臨床與實驗眼科學文獻]. 252: 1319-1327, 2014）。
除了在促進腫瘤細胞（例如ccRCC）的發生、進展和轉移方面的直接作用之外，HIF-2α還通過增強腫瘤微環境內低氧的免疫抑制作用而間接促進腫瘤發生。已經在髓系細胞中檢測到HIF-2α的表現（參見Talks KL, 等人Am J Pathol [美國病理學雜誌]. 2000; 157 (2): 411-421）。例如，HIF-2α顯示出有利於巨噬細胞向免疫抑制M2表型極化，並增強腫瘤相關巨噬細胞的遷移和侵襲（參見Imtiyaz HZ等人J Clin Invest [臨床研究雜誌]. 2010; 120 (8): 2699-2714）。因此，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）中HIF-2α的水平增加與高級別人腫瘤有關，並與不良預後相關。此外，HIF-2α可以藉由調節關鍵傳訊調節因子（如腺苷A2B/A2A受體和精胺酸酶）的表現，間接促進其他免疫抑制途徑（例如，腺苷和精胺酸酶等）。該等數據支援HIF-2α係用於治療更廣泛的炎症性障礙和癌症的潛在治療靶標，無論是作為單一藥劑還是與其他治療藥物（例如，免疫療法）組合。
另外，HIF-2α化合物可用作單一藥劑來治療一或多種軟骨癌、一或多種皮膚癌、唾液腺癌、胃癌、胃部癌症、肝癌、子宮內膜癌、膀胱癌、間皮瘤、肉瘤、食管癌、淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、尿路上皮癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、膽管癌、Ewing氏肉瘤、子宮平滑肌肉瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、T細胞前淋巴球白血病、慢性髓細胞性白血病、種子細胞癌、骨肉瘤、膽道癌、軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤、被套細胞淋巴瘤、和內分泌腺贅生物。
另外，HIF-2α抑制劑（例如，本文揭露的化合物24a或24b）可用於治療非腫瘤適應症（如脈動脈高血壓（PAH）、NASH、炎症性腸病（IBD）、或鐵超負荷）。 測試
可以使用以下生物學實例1中描述的體外測定來測試本揭露化合物的HIF-2α抑制活性。可以使用以下實例2中描述的體外測定來測試本揭露之HIF-2α化合物抑制HIF-2α向HIF-1β（ARNT）的異源二聚化的能力。可以使用PCT申請公開案號WO 2016145032的實例36和37中描述的低氧誘導的PAH體內模型來測定本揭露之HIF-2α化合物預防或治療PAH的能力。可以使用以下生物學實例3中描述的體外測定來評估HIF-2α抑制劑與PARP抑制劑組合在ccRCC癌症中的抗增殖作用。 藥物組成物
通常，本揭露之HIF-2α和PARP抑制劑將以治療有效量，藉由用於類似效用的藥劑的任何接受的投與方式進行投與。作為單一藥劑，本文揭露的HIF-2α抑制劑的治療有效量的範圍可以為約5 mg至約500 mg/天，較佳的是10 mg至200 mg/天，其能以單劑量或多劑量投與。對於口服投與，組成物能以含有約5.0至約500毫克，較佳的是約5、10、20、50、75、100、150、200、250、300、400、或500毫克的HIF-2α抑制劑的片劑或膠囊形式提供。
對於組合療法，HIF-2α抑制劑的治療有效量的範圍可以為約0.01至約100 mg/kg患者體重/天，其能以單劑量或多劑量投與。HIF-2α抑制劑的適合的劑量水平可為約0.1至約50 mg/kg/天；約0.5至約15 mg/kg/天。對於口服投與，組成物能以含有約20至約800毫克的HIF-2α抑制劑活性成分，特別是約50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、和1000毫克的活性成分的片劑形式提供。用於在組合療法中使用的PARP抑制劑的治療有效量的範圍可以為約0.001至約100 mg/kg患者體重/天，其能以單劑量或多劑量投與。PARP抑制劑的適合的劑量水平可為約0.001至約50 mg/kg/天；0.003至約50 mg/kg/天；約0.001至約20 mg/kg/天；或約0.001至約15 mg/kg/天。對於口服投與，組成物能以含有約0.25至約800毫克的PARP抑制劑活性成分，特別是約0.25、0.5、1、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、和1000毫克的PARP抑制劑活性成分的片劑形式提供。在一個實施方式中，PARP抑制劑係帕米帕利，並且可以以20 mg BID、40 mg BID、或60 mg BID、或以約0.5至約2 mg/kg/天給藥。在另一個實施方式中，PARP抑制劑係盧卡帕尼，可以以600 mg PO BID（如果有不良反應，則減少劑量）、或以約10至約20 mg/kg/天給藥。在另一個實施方式中，PARP抑制劑係奧拉帕尼，並且可以以300 mg PO BID（如果有不良反應，則減少劑量）、或以約2.5至約10 mg/kg/天給藥。在另一個實施方式中，PARP抑制劑係尼拉帕尼，並且可以以300 mg PO Q天（如果有不良反應，則減少劑量）、或以約1至約6 mg/kg/天給藥。在另一個實施方式中，PARP抑制劑係他拉唑帕尼，並且可以以每天1 mg PO（如果有不良反應，則減少劑量）、或以約0.003至約0.14 mg/kg/天給藥。
HIF-2α和/或PARP抑制劑的實際量（即活性成分）將取決於多種因素，例如待治療的疾病的嚴重性、患者的年齡和相對健康狀況、所利用的化合物的效價、投與的途徑和形式、以及其他因素。
通常，本揭露之HIF-2α和PARP抑制劑將藉由以下途徑中的任一種作為藥物組成物投與：口服、全身（例如，經皮、鼻內或藉由栓劑）、或腸胃外（例如，肌內、靜脈內或皮下）投與。較佳的投與方式是使用方便的日劑量方案口服，其可以根據患病程度進行調整。組成物可以採取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當的組成物的形式。
配製物的選擇取決於多種因素，如藥物投與方式（例如，對於口服投與，較佳的是呈片劑、丸劑或膠囊形式的配製物，包括腸溶包衣的或緩釋的片劑、丸劑或膠囊）和藥物物質的生體可用率。
通常，組成物由本揭露之HIF-2α和/或PARP抑制劑與至少一種藥學上可接受的賦形劑組合構成。可接受的賦形劑係無毒的，有助於投與，並且不會不利地影響HIF-2α和PARP抑制劑的治療益處。此類賦形劑可為任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組成物的情況下是熟悉該項技術者通常可用的氣體賦形劑。
固體藥物賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳的液體載劑（特別是對於可注射溶液）包括水、鹽水、水性右旋糖和甘油。
化合物可配製為用於藉由注射（例如，藉由推注或連續輸注）進行腸胃外投與。注射用配製物可以以單位劑型提供，例如，在添加有防腐劑的安瓿中或在多劑量容器中。組成物可以採取例如處於油性或水性媒介物中之懸浮液、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製劑（如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑）。配製物可存在於單位劑量或多劑量容器（例如，密封的安瓿和小瓶）中，並且可以以粉末形式儲存或在冷凍乾燥（凍乾）條件下儲存，只需要在使用前即時添加無菌液體載劑（例如，鹽水或無菌的無熱原水）。臨時的注射溶液和懸浮液可由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑製備。
用於腸胃外投與的配製物包括活性化合物的水性和非水性（油性）無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑和使配製物與預期接受體的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油（如芝麻油）、或合成的脂肪酸酯（如油酸乙酯或甘油三酯）、或脂質體。水性注射懸浮液可包含增加懸浮液的黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或葡聚糖。視需要，懸浮液還可含有合適的穩定劑或增加化合物的溶解度的藥劑，以允許製備高度濃縮的溶液。
除了前述配製物之外，化合物還可配製成貯庫（depot）製劑。此類長效型配製物可藉由植入（例如，皮下或肌內）或藉由肌內注射進行投與。因此，例如，化合物可以用合適的聚合或疏水性材料配製（例如配製成可接受的油中的乳液）或用離子交換樹脂配製，或配製成難溶性衍生物，例如配製成難溶性鹽。
對於口腔含化或舌下投與，組成物可以採取以常規方式配製的片劑、錠劑、糖果錠劑、或凝膠的形式。此類組成物可以包含調味基質（如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠）中的活性成分。
化合物還可被配製成直腸組成物（如栓劑或保留灌腸劑），例如包含常規的栓劑基質（如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯）。
配製物中化合物的水平可以在熟悉該項技術者所使用的全範圍內變化。典型地，基於總配製物，該配製物將含有以重量百分比（wt.%）計的約0.01-99.99 wt.%的HIF-2α和/或一或多種PARP抑制劑，其餘的是一或多種合適的藥物賦形劑。例如，HIF-2α和/或一或多種PARP抑制劑以約1-80 wt.%的水平存在。
本文揭露的HIF-2α抑制劑可以單獨或與PARP抑制劑連同一或多種其他抗癌藥組合投與，該等抗癌藥可用於治療本揭露之化合物對其具有效用的癌症。此類一或多種其他藥物可以藉由一種途徑以及其常用的量與HIF-2α抑制劑和/或一或多種PARP抑制劑同時或依次投與。還預期，當與此類一或多種其他活性成分組合使用時，HIF-2α抑制劑和/或PARP抑制劑以及其他活性成分能以比各自單獨使用時更低的劑量使用。
因此，除了一或多種HIF-2α抑制劑和/或一或多種PARP抑制劑之外，本揭露之藥物組成物還包括含有一或多種其他藥物的那些。本揭露之化合物與此類其他活性成分的重量比可以變化，並將取決於每種成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。
此類其他抗癌劑之實例包括但不限於棉子酚、根納三思（genasense）、多酚E、氯融蛋白（Chlorofusin）、全反式視網酸（all trans-retinoic acid，ATRA）、苔蘚蟲素、腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體（TRAIL）、5-氮雜-2’-去氧胞苷、全反式視網酸、多柔比星、長春新鹼、依託泊苷、吉西他濱、伊馬替尼（Gleevec™）、格爾德黴素（geldanamycin）、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素（17-AAG）、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠單抗、BAY 11-7082、PKC412、或PD184352、Taxol™（也稱為「紫杉醇」，其係熟知的藉由增強和穩定微管形成而起作用的抗癌藥）、以及Taxol™的類似物（如Taxotere™）。
其他抗癌劑包括與細胞增殖性障礙相關的激酶的抑制劑。該等激酶包括但不限於，Aurora-A、BTK、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、肝配蛋白（ephrin）受體激酶、CHK1、CHK2、SRC、Yes、Fyn、Lck、Fer、Fes、Syk、Itk、Bmx、GSK3、JNK、MEK、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PDK1、PKA、PKC、RAF、Rsk和SGK。特別地，CDK4/6的抑制劑（包括阿貝西尼（Verzenio）、帕博西尼（Ibrance）和瑞博西尼（Kisqali））具有與如下協同作用的潛力：HIF-2α抑制劑並逆轉對HIF-2α抑制的抗性；促分裂原活化蛋白激酶傳訊，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素（wortmannin）、或LY294002；Syk抑制劑；抗體（例如，利妥昔單抗）；MET抑制劑（如福瑞替尼（foretinib）、卡博替尼（carbozantinib）、或克唑替尼（crizotinib））；VEGFR抑制劑（如舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、瑞戈非尼（regorafinib）、樂伐替尼（lenvatinib）、凡德他尼（vandetanib）、卡博替尼、阿西替尼（axitinib））；EGFR抑制劑（如阿法替尼（afatinib）、布立尼布（brivanib）、卡紮替尼（carbozatinib）、埃羅替尼（erlotinib）、吉非替尼（gefitinib）、來那替尼（neratinib）、拉帕替尼（lapatinib））；PI3K抑制劑（如XL147、XL765、BKM120（布帕昔布（buparlisib））、GDC-0941、BYL719、IPI145、BAY80-6946、BEX235（達托昔布（dactolisib））、CAL101（艾代拉裡斯（idelalisib））、GSK2636771、TG100-115）；MTOR抑制劑（如雷帕黴素（rapamycin）（西羅莫司（sirolimus））、坦羅莫司（temsirolimus）、依維莫司（everolimus）、XL388、XL765、AZD2013、PF04691502、PKI-587、BEZ235、GDC0349）；MEK抑制劑（如AZD6244、曲美替尼（trametinib）、PD184352、皮馬替尼（pimasertinib）、GDC-0973、AZD8330）；CSF1R抑制劑（PLX3397、LY3022855等）和CSF1R抗體（IMC-054、RG7155等）；TGFβ受體激酶抑制劑（如LY2157299）；BTK抑制劑（如依魯替尼（ibrutinib））。
其他抗癌劑包括蛋白酶體抑制劑（如卡非佐米（carfilzomib）、MLN9708、德蘭佐米（delanzomib）、或硼替佐米）；BET抑制劑（如INCB054329、OTX015、CPI-0610）；LSD1抑制劑（如GSK2979552、INCB059872）；HDAC抑制劑（如帕比司他（panobinostat）、伏立諾他（vorinostat））；DNA甲基轉移酶抑制劑（如氮雜胞苷、地西他濱）和其他表觀遺傳調節劑；SHP-2抑制劑（如TNO155）；Bcl2抑制劑ABT-199和其他Bcl-2家族蛋白抑制劑；HIF-2α抑制劑（如PT2977和PT2385）；β連環蛋白途徑抑制劑、notch途徑抑制劑和hedgehog途徑抑制劑。VEGF的抗體或其他治療性蛋白包括貝伐單抗和阿柏西普。
可以與本發明的化合物組合使用的其他抗癌劑/藥物包括但不限於，肝X受體（LXR）調節劑（包括LXR促效劑和LXR β-選擇性促效劑）；芳烴受體（AhR）抑制劑。
可以與本揭露之化合物組合使用的其他抗癌劑包括阿黴素（Adriamycin）、放線菌素（Dactinomycin）、博來黴素（Bleomycin）、長春鹼（Vinblastine）、順鉑（cisplatin）、阿西維辛（acivicin）；阿柔比星；鹽酸阿考達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地介白素（aldesleukin）；六甲蜜胺；安波黴素；醋酸阿美蒽醌；胺麩精；安吖啶；阿那曲唑；安麯黴素；天冬醯胺酶；曲林菌素；阿紮胞苷；阿紮替派；阿佐黴素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來黴素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素；卡普睪固酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司汀；鹽酸卡柔比星；卡折來新（carzelesin）；西地芬戈（cedefingol）；氯芥苯丁酸；西羅黴素（cirolemycin）；克拉屈濱；甲磺酸克立那托（crisnatol mesylate）；環磷醯胺；阿糖胞苷（cytarabine）；達卡巴𠯤；鹽酸道諾黴素；地西他濱；右奧馬鉑；地紮胍寧（dezaguanine）；甲磺酸地紮胍寧；地吖醌（diaziquone）；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬（droloxifene）；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；達佐黴素；依達曲沙（edatrexate）；鹽酸依氟鳥胺酸；依沙蘆星；恩洛鉑（enloplatin）；恩普胺酯（enpromate）；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑（erbulozole）；鹽酸伊索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法屈唑；法紮拉濱（fazarabine）；芬維A胺；氟尿苷（floxuridine）；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮（fosquidone）；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新；介白素II（包括重組介白素II、或Ril2）、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑（iproplatin）；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；利妥唑（letrozole）；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司汀；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美坦辛；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；黴法蘭；美諾立爾；巰基嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤鈉；氯苯胺啶；美妥替哌；米丁度胺；米托剋星；絲裂紅素；米托潔林；米托馬星；絲裂黴素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；黴酚酸；諾考達唑；諾拉黴素；奧馬鉑；奧昔舒侖；培門冬酶；培利黴素；戊氮芥；硫酸培洛黴素；培磷醯胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡黴素；普洛美坦；卟吩姆鈉；甲基絲裂黴素；潑尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋林；利波腺苷；羅穀亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；司泊索非鈉（sparfosate sodium）；司帕黴素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司汀；螺鉑；鏈黴黑素；鏈脲菌素；磺氯苯脲；他利黴素；替可加蘭鈉；喃氟啶（tegafur）；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷（teniposide）；替羅昔隆；睪內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉紮明；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司汀；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春甘酯；硫酸長春羅辛；酒石酸長春瑞濱；硫酸長春羅定；硫酸長春利定；伏氯唑；折尼鉑；淨司他丁；鹽酸佐柔比星。
可以與本揭露之化合物組合使用的其他抗癌劑包括：20-表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；醯基富烯（acylfulvene）；腺環戊醇；阿多來新；阿地介白素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀；阿米多克斯（amidox）；胺磷汀；胺基乙醯丙酸；胺柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯（antarelix）；抗背部化形態發生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮；反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；類嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；阿蘇萊克林（asulacrine）；阿他美坦；阿莫司汀；阿耐司汀（axinastatin）1；阿耐司汀2；阿耐司汀3；阿紮司瓊；阿紮毒素；重氮酪胺酸；巴卡亭III衍生物；巴拉諾（balanol）；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚（benzochlorins）；苯甲醯星狀孢菌素（benzoylstaurosporine）；β內醯胺衍生物；β-阿立辛（beta-alethine）；亞阿克拉黴素B；樺木酸；Bfgf抑制劑；比卡魯胺；比生群（bisantrene）；雙吖丙啶基精胺；雙奈法德；雙崔特（Bistratene）A；比折來新（bizelesin）；布瑞弗萊特（breflate）；溴匹立明；布度鈦；丁胱亞磺醯亞胺；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱（capecitabine）；甲醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺基三唑；卡思特（CaRest）M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑（ICOS）；粟樹精胺；天蠶素B；西曲瑞克；綠素類（chlorlns）；氯喹㗁啉磺醯胺；西卡前列素；順卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克氯黴唑；柯林斯黴菌素（collismycin）A；柯林斯黴菌素B；康普瑞汀A4；康普瑞汀類似物；康那格林（conagenin）；康伯西汀（crambescidin）816；克立那托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；庫拉素A；環戊蒽醌；賽克普拉特（cycloplatam）；賽普米新（cypemycin）；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯；溶細胞因子；磷酸己烷雌酚；達昔單抗；地西他濱；脫氫膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；膜海鞘素B；迪多克斯（didox）；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氧雜黴菌素；聯苯螺莫司汀；二十二醇；朵拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；多卡米新SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥胺酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；伊析美斯坦；法倔唑；法紮拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；弗拉斯特倫（fluasterone）；氟達拉濱；鹽酸氟柔紅黴素（fluorodaunorunicin hydrochloride）；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；釓替沙林；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；麩胱甘肽抑制劑；海普撒凡（hepsulfam）；調蛋白；六甲撐二乙醯胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特；免疫刺激劑肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；介白素；碘苄胍；碘多柔比星；甘薯苦醇（ipomeanol），4-；伊羅普拉（iroplact）；伊索拉定；異本伽唑（isobengazole）；異高軟海綿素（isohomohalicondrin）B；伊他司瓊；jasplakinolide；海蛞蝓提取物（kahalalide）F；三乙酸片螺素N（lamellarin-N triacetate）；蘭瑞肽；來那米新（leinamycin）；來格司亭；硫酸蘑菇多糖；萊普妥斯新（leptolstatin）；利妥唑；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙瑞林 + 雌激素 + 孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利羅唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；利沙克裡那米得（lissoclinamide）7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立賓；勒托替康；替沙林鎦；利索茶鹼；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素（mannostatin）A；馬立馬司他；馬索羅酚；乳腺絲抑蛋白；基質溶解因子抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；美巴龍；美替瑞林；甲硫胺酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；美服培酮；米替福新；米立司亭；錯配的雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛矛醇；絲裂黴素類似物；米托萘胺；邁托毒素成纖維細胞生長因子-皂角素；米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；單株抗體，人絨毛膜促性腺激素；莫哌達醇；多重抗藥性基因抑制劑；基於多腫瘤抑制因子1的療法；芥末抗癌劑；印度洋海綿（mycaperoxide）B；分枝桿菌細胞壁提取物；米利亞普隆（myriaporone）；N-乙醯基地那林；N-取代的苯甲醯胺；那法瑞林；那瑞替噴；那若松 + 鎮痛新；納帕因（napavin）；納福特平（naphterpin）；那托司亭；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內肽酶；尼魯米特；尼薩黴素（nisamycin）；一氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑；尼圖林（nitrullyn）；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽；奧琪森酮（okicenone）；寡核苷酸；奧那司酮；安坦息吐；奧羅新（oracin）；口服細胞介素誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；奧克薩黴素（oxaunomycin）；帛琉黴素（palauamine）；棕櫚醯根黴菌素（palmitoylrhizoxin）；帕米膦酸；人參炔三醇；帕諾米芬；副球菌素；帕折普汀；培門冬酶；培得星；聚戊糖聚硫鈉；噴司他丁；泮托唑（pentrozole）；全氟溴烷；培磷醯胺；紫蘇醇；苯連氮黴素；苯乙酸酯；磷酸酯酶抑制劑；沙培林；鹽酸毛果芸香鹼；吡柔比星；吡曲克辛；普拉斯汀（placetin）A；普拉斯汀B；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；鉑-三胺複合物；卟吩姆鈉；甲基絲裂黴素；強體松；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑、微藻；蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；吡唑啉吖啶；吡哆醛化血紅素聚氧乙烯結合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；依替膦酸錸Re 186；根黴素；核酶；R.sub.11維甲醯胺；羅穀亞胺；羅希吐鹼；羅莫肽；羅喹美克；魯濱吉隆（rubiginone）B1；如波希爾（ruboxyl）；沙芬戈；辛妥平（saintopin）；SarCNU；肌肉葉綠醇A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生的1；正義寡核苷酸；訊息傳遞抑制劑；訊息傳遞調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西佐喃；索布佐生：硼卡鈉；苯乙酸鈉；索沃繞（solverol）；體介素結合蛋白；索納明；膦門冬酸；穗黴素D；螺莫司汀；斯耐潘定；海綿素1；角鯊胺（squalamine）；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯蒂匹醯胺（stipiamide）；基質分解素抑制劑；薩菲諾辛（sulfinosine）；強效血管活性腸肽拮抗劑；蘇拉蒂斯塔（suradista）；蘇拉明；苦馬豆素；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他紮羅汀；替可加蘭鈉；喃氟啶；替魯裡姆（tellurapyrylium）；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑胺（tetrazomine）；白蓬達亭（thaliblastine）；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體促效劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；乙基初卟啉錫（tin ethyl etiopurpurin）；替拉紮明；二茂基二氯化鈦；妥普森汀（topsentin）；托瑞米芬；全能幹細胞因子；翻譯抑制劑；視網酸；三乙醯尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏苯美司；泌尿生殖竇來源的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；維瑞爾林（variolin）B；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣；藜蘆胺；維爾丁斯（verdins）；維替泊芬；長春瑞濱；維撒丁（vinxaltine）；維他星（vitaxin）；伏氯唑；紮諾特隆；折尼鉑；亞苄維C（zilascorb）；和淨司他丁斯酯。
可以與本揭露之化合物組合使用的還其他抗癌劑包括烷化劑、抗代謝物、天然產物、或激素，例如，氮芥（例如，二氯甲基二乙胺（mechloroethamine）、環磷醯胺、氯芥苯丁酸等）、烷基磺酸酯（例如，白消安）、亞硝基脲（例如，卡莫司汀、洛莫司汀等）、或三氮烯（鴇烯咪胺（decarbazine）等）。抗代謝物之實例包括但不限於葉酸類似物（例如，胺甲喋呤）、或嘧啶類似物（例如，阿糖胞苷）、嘌呤類似物（例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁）。
可以與本揭露之化合物組合使用的天然產物之實例包括但不限於長春花生物鹼（例如，長春新鹼）、表鬼臼毒素（例如，依託泊苷）、抗生素（例如，道諾黴素、多柔比星、博來黴素）、酶（例如，L-天冬醯胺酶）、或生物反應調節劑（biological response modifier）（例如，干擾素α）。
可以與本揭露之化合物組合使用的烷化劑之實例包括但不限於氮芥（例如，二氯甲基二乙胺、環磷醯胺、氯芥苯丁酸、黴法蘭等）、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺（例如，六甲基三聚氰胺、噻替派）、烷基磺酸鹽（例如，白消安）、亞硝基脲（例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素等）、或三氮烯（鴇烯咪胺（decarbazine）等）。抗代謝物之實例包括但不限於葉酸類似物（例如，胺甲喋呤）、或嘧啶類似物（例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷）、嘌呤類似物（例如，巰基嘌呤，硫鳥嘌呤，噴司他丁）。
可以與本揭露之化合物組合使用的激素和拮抗劑之實例包括但不限於腎上腺皮質類固醇（例如，強體松）、黃體素（例如，己酸羥黃體素、醋酸甲地黃體素和醋酸甲羥黃體素）、雌激素（例如，己烯雌酚、乙炔雌二醇）、抗雌激素（例如，他莫昔芬）、雄激素（例如，丙酸睪固酮、氟甲睪固酮）、抗雄激素（例如，氟他胺）、促性腺激素釋放激素類似物（例如，亮丙瑞林（leuprolide））。可以用於本文描述的方法和組成物中的用於治療或預防癌症的其他藥劑包括鉑配位複合物（例如，順鉑、卡鉑）、蒽二酮（例如，米托蒽醌）、經取代的脲（例如，羥基脲）、甲基肼衍生物（例如，丙卡巴肼）、腎上腺皮質抑制藥（例如，米托坦、胺麩精）。
可以與本揭露之化合物組合使用的其他抗癌劑包括：由於穩定化的微管藉由使細胞停留在G2-M期而起作用的抗癌劑包括厄布洛唑（也稱為R-55104）、尾海兔素10（也稱為DLS-10和NSC-376128）、羥乙磺酸米伏布林（Mivobulin isethionate）（也稱為CI-980）、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯（Discodermolide）（也稱為NVP-XX-A-296）、ABT-751（雅培公司（Abbott），也稱為E-7010）、阿托海汀（Altorhyrtin）（如阿托海汀A和阿托海汀C）、海綿毒素（Spongistatin）（如海綿毒素1、海綿毒素2、海綿毒素3、海綿毒素4、海綿毒素5、海綿毒素6、海綿毒素7、海綿毒素8、和海綿毒素9）、鹽酸西馬多丁（也稱為LU-103793和NSC-D-669356）、埃博黴素（如埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C（也稱為去氧埃博黴素A或dEpoA）、埃博黴素D（也稱為KOS-862、dEpoB、和去氧埃博黴素B）、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B（也稱為BMS-310705）、21-羥基埃博黴素D（也稱為去氧埃博黴素F和dEpoF）、26-氟埃博黴素）、澳瑞他汀PE（也稱為NSC-654663）、索利多亭（Soblidotin）（也稱為TZT-1027）、LS-4559-P（法瑪西亞公司（Pharmacia），也稱為LS-4577）、LS-4578（法瑪西亞公司，也稱為LS-477-P）、LS-4477（法瑪西亞公司）、LS-4559（法瑪西亞公司）、RPR-112378（安內特公司（Aventis））、硫酸長春新鹼、DZ-3358（第一實業公司（Daiichi））、FR-182877（藤澤公司（Fujisawa），也稱為WS-9885B）、GS-164（武田製藥公司（Takeda））、GS-198（武田製藥公司）、KAR-2（匈牙利科學院（Hungarian Academy of Sciences））、BSF-223651（BASF公司，也稱為ILX-651和LU-223651）、SAH-49960（禮來製藥公司（Lilly）/諾華公司（Novartis））、SDZ-268970（禮來製藥公司/諾華公司）、AM-97（艾曼達公司（Armad）/協和發酵工業株式會社（Kyowa Hakko））、AM-132（艾曼達公司）、AM-138（艾曼達公司/協和發酵工業株式會社）、IDN-5005（印第納公司（Indena））、念珠藻素52（也稱為LY-355703）、AC-7739（味之素公司（Ajinomoto），也稱為AVE-8063A和CS-39.HCl）、AC-7700（味之素公司，也稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、和RPR-258062A）、維提醯胺（Vitilevuamide）、微管蛋白抑制劑（Tubulysin）A、迦納單索（Canadensol）、矢車菊黃素（Centaureidin）（也稱為NSC-106969）、T-138067（杜拉瑞克公司（Tularik），也稱為T-67、TL-138067和TI-138067）、COBRA-1（派克休斯研究院（Parker Hughes Institute），也稱為DDE-261和WHI-261）、H10（堪薩斯州立大學（Kansas State University））、H16（堪薩斯州立大學）、Oncocidin A1（也稱為BTO-956和DIME）、DDE-313（派克休斯研究院）、Fijianolide B. 萊利黴素（Laulimalide）、SPA-2（派克休斯研究院）、SPA-1（派克休斯研究院，也稱為SPIKET-P）、3-IAABU（細胞骨架公司（Cytoskeleton）/西奈山醫學院（Mt. Sinai School of Medicine），也稱為MF-569）、樂咳平（Narcosine）（也稱為NSC-5366）、那卡平（Nascapine）、D-24851（愛斯達製藥公司（Asta Medica））、A-105972（雅培公司）、哈米特林（Hemiasterlin）、3-BAABU（細胞骨架公司/西奈山醫學院，也稱為MF-191）、TMPN（亞利桑那州立大學（Arizona State University））、乙醯丙酮雙釩（Vanadocene acetylacetonate）、T-138026（杜拉瑞克公司（Tularik））、莫那撒爾（Monsatrol）、Inanocine（也稱為NSC-698666）、3-1AABE（細胞骨架公司/西奈山醫學院）、A-204197（雅培公司）、T-607（杜拉瑞克公司，也稱為T-900607）、RPR-115781（安內特公司）、艾榴塞洛素（Eleutherobin）（如去甲基艾榴塞洛素（Desmethyleleutherobin）、去乙醯艾榴塞洛素（Desaetyleleutherobin）、異艾榴塞洛素A（Isoeleutherobin A）、和Z-艾榴塞洛素（Z-Eleutherobin））、卡利貝苷（Caribaeoside）、卡利貝林（Caribaeolin）、軟海綿素B（Halichondrin B）、D-64131（愛斯達製藥公司）、D-68144（愛斯達製藥公司）、含氯環肽A（Diazonamide A）、A-293620（雅培公司）、NPI-2350（萊芮思公司（Nereus））、箭根薯酮內酯A（Taccalonolide A）、TUB-245（安內特公司）、A-259754（雅培公司）、地佐他汀（Diozostatin）、(-)-Phenylahistin（也稱為NSCL-96F037）、D-68838（愛斯達製藥公司）、D-68836（愛斯達製藥公司）、肌基質蛋白B（Myoseverin B）、D-43411（Zentaris公司，也稱為D-81862）、A-289099（雅培公司）、A-318315（雅培公司）、HTI-286（也稱為SPA-110，三氟乙酸鹽）（惠氏公司（Wyeth））、D-82317（Zentaris公司）、D-82318（Zentaris公司）、SC-12983（NCI）、力司弗拉司達汀（Resverastatin）磷酸鈉、BPR-OY-007（國家衛生研究院（National Health Research Institutes））、和SSR-250411（賽諾菲公司（Sanofi））。
一或多種另外的免疫檢查點抑制劑可與本揭露之化合物組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子（如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD39、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、CD137（也稱為4-1BB）、ICOS、A2AR、A2BR、SHP-2、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2）的抑制劑（打擊（smack）分子或生物製品）。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係刺激性檢查點分子，該刺激性檢查點分子選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD137和STING。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係抑制性檢查點分子，該抑制性檢查點分子選自B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精胺酸酶、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA。在一些實施方式中，本文提供的化合物可以與一或多種藥劑組合使用，該等藥劑選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑和TGFRβ抑制劑。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-1的抑制劑，例如，抗PD-1單株抗體。在一些實施方式中，抗PD-1單株抗體係納武單抗、派姆單抗（也稱為MK-3475）、佩蒂單抗（pidilizumab）、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些實施方式中，抗PD-1單株抗體係納武單抗、或派姆單抗或PDR001。在一些實施方式中，抗PD1抗體係派姆單抗。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-L1的抑制劑，例如，抗PD-L1單株抗體。在一些實施方式中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A（也稱為RG7446）、或MSB0010718C。在一些實施方式中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A（阿特珠單抗）或MEDI4736（德瓦魯單抗）。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係CTLA-4的抑制劑，例如，抗CTLA-4抗體。在一些實施方式中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗或曲美木單抗。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係LAG3的抑制劑，例如，抗LAG3抗體。在一些實施方式中，抗LAG3抗體係BMS-986016或LAG525。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係GITR的抑制劑，例如，抗GITR抗體。在一些實施方式中，抗GITR抗體係TRX518、或MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係OX40的抑制劑，例如，抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施方式中，抗OX40抗體係MEDI0562或INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些實施方式中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
此外，本文揭露的組合療法可以與放射一起投與。 實例
給出具有式 (I) 之化合物的以下製備，以使熟悉該項技術者能夠更清楚地理解和實踐本揭露。不應該認為它們限制本揭露之範圍，而僅僅是作為其說明和代表。實例 1 3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -2a- 羥基 -1- 亞甲基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image101
步驟1：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-羥基丙酸酯
Figure 02_image103
在室溫下，在氮氣氛下，向鋅（6.97 g，106.56 mmol，1.03當量）、1,2-二溴乙烷（388.71 mg，2.069 mmol，0.02當量）和氯三甲基矽烷（1.12 g，10.31 mmol，0.10當量）在THF（200 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯（21.0 g，103.45 mmol，1.0當量）和2-溴-4-氟苯甲醛（21.0 g，103.45 mmol，1.0當量）在THF（100 mL）中之溶液。在75°C下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌16 h。將反應冷卻並用冰/水淬滅。將有機溶劑在真空下除去，並且將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（18 g，53.2%）。
步驟2：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-側氧基丙酸酯
Figure 02_image105
在室溫下，向乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-羥基丙酸酯（16 g，48.9 mmol，1.0當量）在CH3 CN（200 mL）中之攪拌溶液中添加2-碘醯基苯甲酸（27.4 g，97.83 mmol，2.0當量），並且在80°C下，將所得混合物攪拌3 h。然後將反應溶液冷卻至室溫，過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（10.3 g，64.8%）。
步驟3：乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2,3,3-四氟丙酸酯
Figure 02_image107
在室溫下，向乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2-二氟-3-側氧基丙酸酯（6.1 g，18.8 mmol，1.0當量）在CHCl3 （6 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加DAST（30.25 g，187.6 mmol，10.0當量），並且在70°C下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌16 h。允許反應溶液冷卻至室溫，並且用冰/水淬滅。將混合物用DCM萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（2.4 g，36.8%）。
步驟4：2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
Figure 02_image109
在-78°C下，在氮氣氛下，向乙基3-(2-溴-4-氟苯基)-2,2,3,3-四氟丙酸酯（4.20 g，12.10 mmol，1.0當量）在THF（50 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi（2.5 M，7.26 mL，18.15 mmol，1.5當量），並且在-70°C與-80°C之間，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌2 h。將反應用飽和NH4 Cl（水溶液）淬滅，並用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（20 : 1）洗脫，以得到標題化合物（2.25 g，83.7%）。
步驟5：2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
Figure 02_image111
在0°C下，向2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（300 mg，1.35 mmol，1.0當量）和三乙胺（273.35 mg，2.70 mmol，2.0當量）在DCM（3 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加甲酸（186.49 mg，4.05 mmol，3.0當量），隨後添加RuCl(對異丙基甲苯)[(S,S)-Ts-DPEN]（8.59 mg，0.014 mmol，0.01當量）。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌3 h，然後用水洗滌。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以得到標題化合物（300 mg，99.1%）。
步驟6：7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
Figure 02_image113
在-78°C下，在氮氣氛下，向2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇（2500 mg，11.154 mmol，1.00當量）在四氫呋喃（60 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加LDA（2.0 M，16.73 mL，33.463 mmol，3.00當量）。將所得混合物經30 min升溫至-30°C，並在-30°C下再攪拌30 min。在-78°C下，向上述混合物中逐滴添加四溴化碳（3699.05 mg，11.154 mmol，1.00當量）在THF中之溶液。允許所得混合物經30 min升溫至-30°C，並在-30°C下再攪拌30 min。將反應在-30°C下用飽和NH4 Cl（水溶液）淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（10 : 1）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（2600 mg，76.9%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 300.9, 302.9。
步驟7：7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
Figure 02_image115
在室溫下，向7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇（2.63 g，8.679 mmol，1.00當量）在CH3 CN（45 mL）中之攪拌混合物中添加IBX（4.86 g，17.356 mmol，2.00當量）。在80°C下，將所得混合物攪拌3 h，然後冷卻並過濾。將濾餅用EtOAc洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（10 : 1）洗脫，以得到呈灰白色固體的標題化合物（1.8 g，68.9%）。
步驟8：1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
Figure 02_image117
在-78°C下，在氮氣氛下，向7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（100 mg，0.332 mmol，1.00當量）在THF（3 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加烯丙基溴化鎂（1.0 M，0.50 mL，0.50 mmol，1.50當量）。在-78°C下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌1 h。將反應用飽和NH4 Cl（水溶液）淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（90 mg，79.0%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 340.9, 342.9。
步驟9：3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇
Figure 02_image119
在室溫下，向1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇（1050 mg，3.060 mmol，1.00當量）在DMF（25 mL）中之攪拌混合物中添加AcONa（753.17 mg，9.181 mmol，3.00當量）和Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 （249.93 mg，0.306 mmol，0.10當量）。在100°C下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌3 h。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（370 mg，46.1%）。
步驟10：3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image121
在室溫下，向3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇（40 mg，0.15 mmol，1.00當量）和3-氟-5-羥基苯甲腈（20.92 mg，0.153 mmol，1.00當量）在DMF（1 mL）中之攪拌混合物中添加Cs2 CO3 （49.71 mg，0.15 mmol，1.00當量）。在100°C下，將所得混合物攪拌24 h。將所得混合物過濾，並且將濾液藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物（16.77 mg，29.0%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 378.1。實例 2 3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -2a- 羥基 -1- 側氧基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image123
步驟1：3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮
Figure 02_image125
在室溫下，向3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇（320 mg，1.22 mmol，1.00當量）在混合溶劑（DCM/CH3 CN/H2 O = 3 mL/3 mL/4.50 mL）中之攪拌混合物中添加NaIO4 （1044.25 mg，4.882 mmol，4.00當量）和RuCl3 ·H2 O（13.76 mg，0.061 mmol，0.05當量）。在室溫下，將所得混合物攪拌6 h。將所得混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（250 mg，77.5%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 263.0。
步驟2：3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image127
在室溫下，向3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮（200 mg，0.757 mmol，1.00當量）和3-氟-5-羥基苯甲腈（103.81 mg，0.757 mmol，1.0當量）在DMF（3 mL）中之攪拌混合物中添加Cs2 CO3 （246.69 mg，0.76 mmol，1.0當量）。在室溫下，將所得混合物攪拌16 h。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以得到呈白色半固體的標題化合物（200 mg，69.3%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 380.0。實例 3 3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -1,2a- 二羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image129
在室溫下，向3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（40 mg，0.105 mmol，1.00當量）在MeOH（1 mL）中之溶液中添加NaBH4 （7.94 mg，0.210 mmol，2.0當量）。在室溫下，將所得混合物攪拌3 h。在室溫下，將反應用HCl水溶液（2.0 M）淬滅至pH = 7。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（40 mg，99.5%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 382.0。實例 4 3- 氟 -5-((1,3,3,4,4- 五氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 [4] 之合成
Figure 02_image131
在-50°C下，向3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（20 mg，0.05 mmol，1.00當量）在DCM（0.5 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加DAST（6.73 mg，0.04 mmol，0.80當量）。在-50°C - -40°C下，將所得混合物攪拌30 min。將反應混合物用NaHCO3 （水溶液）淬滅並用DCM萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（4.3 mg，21.3%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 384.1。實例 5 1,3,3,4,4- 五氟 -7-((5- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氫 -2aH- 環戊 [cd] 茚 -2a- 醇之合成
Figure 02_image133
步驟1：3,3,4,4-四氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮
Figure 02_image135
在室溫下，在氮氣氛下，向3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮（95 mg，0.36 mmol，1.00當量）和5-氟吡啶-3-醇（41 mg，0.36 mmol，1.00當量）在DMF（2.00 mL）中之攪拌混合物中添加Cs2 CO3 （128.90 mg，0.40 mmol，1.10當量）。在室溫下攪拌4 h後，將反應混合物在0°C下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc = 3/1）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（85 mg，66%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 358.1。
步驟2：3,3,4,4-四氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊-[cd]茚-1,2a-二醇
Figure 02_image137
在室溫下，向3,3,4,4-四氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮（85 mg，0.24 mmol，1.00當量）在MeOH（1.50 mL）中之攪拌溶液中添加NaBH4 （18 mg，0.48 mmol，2.00當量）。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物在0°C下用飽和NH4 Cl（水溶液）淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-60%）洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（80 mg，93.7%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 360.1。
步驟3：1,3,3,4,4-五氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇
Figure 02_image139
在-50°C下，在氮氣氛下，向3,3,4,4-四氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-1,2a-二醇（30 mg，0.08 mmol，1.00當量）在THF（1.00 mL）中之攪拌溶液中添加DAST（20 mg，0.12 mmol，1.50當量）。在-50°C- -30°C下攪拌2 h後，將反應混合物在0°C下用飽和NaHCO3 （水溶液）淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（3 mg，10%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 362.1。實例 6 3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫螺 [ 環戊 [cd] 茚 -1,1'- 環丙烷 ]-7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image141
在0°C下，在氮氣氛下，向二乙基鋅（0.53 mL，0.53 mmol，1.0 M在己烷中）在DCM（3 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加TFA（60 mg，0.526 mmol，4.00當量）。在0°C下，將所得混合物攪拌10 min。在0°C下，向上述混合物中逐滴添加CH2 I2 （141 mg，0.53 mmol，4.0當量）。將所得混合物在0°C下再攪拌10 min，隨後添加3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（50 mg，0.132 mmol，1.00當量）。將反應混合物在0°C下攪拌10 min，然後在室溫下再攪拌1 h。將反應混合物用水淬滅並用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（5.6 mg，10.8%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 392.1。實例 7 3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -2a- 羥基 -1- 甲基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H - 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image143
在室溫下，向3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（30 mg，0.08 mmol，1.00當量）和苯基硫醚（1.47 mg，0.008 mmol，0.10當量）在乙酸乙酯（3 mL）和CH3 OH（3 mL）中之攪拌混合物中添加10% Pd/C（20 mg）。將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌48 h，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（9 mg，30%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 380.1。實例 8 3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -1,2a- 二羥基 -1- 甲基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image145
在-78°C下，在氮氣氛下，向3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（20 mg，0.05 mmol，1.00當量）在THF（0.60 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂（1.0 M，0.16 mL，0.16 mmol，3.05當量）。將所得混合物在-78°C下在氮氣氛下攪拌1 h，然後在-78°C下用飽和NH4 Cl（水溶液）（2 mL）淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（10 mg，48.0%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 396.2。實例 9 3- 氟 -5-((1,3,3,4,4- 五氟 -2a- 羥基 -1- 甲基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image147
在-50°C下，在氮氣氛下，向3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（30 mg，0.07 mmol，1.00當量）在DCM（1.5 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加DAST（12 mg，0.07 mmol，1.00當量）。將所得混合物在-50°C- -40°C下在氮氣氛下攪拌1.5 h，然後在0°C下用飽和NaHCO3 （水溶液）淬滅。將所得混合物用DCM萃取，並且將合併的有機層用水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且將粗品藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（4.3 mg，14.3%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 398.1。實例 10 3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image149
步驟1：O-(7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-基)1H-咪唑-1-硫代甲酸酯
Figure 02_image151
在室溫下，在氮氣氛下，向3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（100 mg，0.26 mmol，1.00當量）和DMAP（6 mg，0.05 mmol，0.20當量）在DCE（2.0 mL）中之攪拌溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮（56 mg，0.31 mmol，1.20當量）。在室溫下，將所得混合物攪拌3 h。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc 2 : 1）純化以得到標題化合物（80 mg，62%）。MS (ES, m/z): [M+H]+ = 494.1。
步驟2：3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image153
在室溫下，在氮氣氛下，向O-(7-(3-氰基-5-氟苯氧基)-3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-基)1H-咪唑-1-硫代甲酸酯（65 mg，0.13 mmol，1.00當量）和Bu3 SnH（115 mg，0.40 mmol，3.00當量）在甲苯（2.0 mL）中之攪拌溶液中添加AIBN（65 mg，0.40 mmol，3.00當量）。將所得混合物在50°C下攪拌16 h，冷卻並用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc = 2/1）和製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（12 mg，25%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 366.2。實例 11 3-((2a- 胺基 -1,3,3,4,4- 五氟 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲腈之合成
Figure 02_image155
步驟1：N-(7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 02_image157
在室溫下，向7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（1.00 g，3.32 mmol，1.00當量）和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.81 g，6.64 mmol，2.00當量）在THF（20.0 mL）中之攪拌混合物中添加Ti(OEt)4 （3.03 g，13.29 mmol，4.00當量）。在75°C下攪拌4 h後，將反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-60%）洗脫，以得到呈棕色油狀物的標題化合物（900 mg，67.0%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 404.0。
步驟2：N-(1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 02_image159
在0°C下，向N-(7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（900 mg，2.23 mmol，1.00當量）在THF（15.0 mL）中之攪拌溶液中添加烯丙基溴化鎂（2.0 M，1.34 mL，2.70 mmol，1.20當量）。在0°C下攪拌1.5 h後，將反應混合物在0°C下用飽和NH4 Cl（水溶液）淬滅，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-50%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（750 mg，75.5%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 446.1。
步驟3：2-甲基-N-(3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]-茚-2a-基)丙烷-2-亞磺醯胺
Figure 02_image161
在室溫下，在氮氣氛下，向N-(1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（750 mg，1.68 mmol，1.00當量）和Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 （137 mg，0.17 mmol，0.10當量）在DMF（15.0 mL）中之攪拌混合物中添加NaOAc（414 mg，5.05 mmol，3.00 當量）。在100°C下攪拌1.5 h後，將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（10%-40%）洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（450 mg，73.3%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 366.1。
步驟4：3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-胺
Figure 02_image163
在室溫下，向2-甲基-N-(3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-基)丙烷-2-亞磺醯胺（150 mg，0.41 mmol，1.00當量）在1,4-二㗁𠮿（1.0 mL）中之攪拌溶液中添加HCl在1,4-二㗁𠮿（4.0 M，1.00 mL，4.0 mmol，9.74當量）中之溶液。在室溫下攪拌5 h後，將反應混合物在室溫下用NaHCO3 （水溶液）淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-60%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（85 mg，79.3%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 262.1。
步驟5：2a-胺基-3,3,4,4,7-五氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮
Figure 02_image165
在室溫下，向3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-胺（85 mg，0.325 mmol，1.00當量）和NaIO4 （278 mg，1.30 mmol，4.00當量）在CH3 CN（0.50 mL）和DCM（0.50 mL）中之攪拌混合物中添加水（0.75 mL）和RuCl3 ·H2 O（7.34 mg，0.03 mmol，0.10當量）。在室溫下攪拌1 h後，將所得混合物用DCM稀釋。將有機層用鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc = 3/1）純化，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（45 mg，52.5%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 261.9。
步驟6：3-((2a-胺基-3,3,4,4-四氟-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image167
在室溫下，向2a-胺基-3,3,4,4,7-五氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮（40 mg，0.15 mmol，1.00當量）和3-氟-5-羥基苯甲腈（21 mg，0.15 mmol，1.00當量）在DMF（1.00 mL）中之攪拌混合物中添加Cs2 CO3 （50 mg，0.15 mmol，1.00當量）。在室溫下攪拌1.5 h後，將反應用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（PE/EtOAc = 3/1）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（35 mg，60.3%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 381.1。
步驟7：3-((2a-胺基-3,3,4,4-四氟-1-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image169
在室溫下，向3-((2a-胺基-3,3,4,4-四氟-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-5-氟苯甲腈（35 mg，0.09 mmol，1.00當量）在MeOH（0.50 mL）中之攪拌溶液中添加NaBH4 （5 mg，0.13 mmol，1.4當量）。在室溫下攪拌0.5 h後，將反應混合物在0°C下用飽和NH4 Cl（水溶液）淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-60%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（30 mg，85.3%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 383.1。
步驟8：3-((2a-胺基-1,3,3,4,4-五氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image171
在室溫下，向3-((2a-胺基-3,3,4,4-四氟-1-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-5-氟苯甲腈（25 mg，0.07 mmol，1.00當量）在DCM（1.0 mL）中之攪拌溶液中添加DAST（16 mg，0.10 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌2 h後，將反應混合物在0°C下用飽和NaHCO3 （水溶液）淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮並藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（6 mg，24%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 385.1。實例 12 3- 氟 -5-((1,1,2a,3,3,4,4- 七氟 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image173
在室溫下，向3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（30 mg，0.08 mmol，1.00當量）在DCM（1.0 mL）中之攪拌混合物中添加4-三級丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫（59 mg，0.24 mmol，3.00當量）和氟化氫吡啶（0.05 mL，65%-70%）。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌24 h，然後用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮並藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（9.9 mg，31.1%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 404.1。實例 13 3-((3,3- 二氟 -2a- 羥基 -1- 亞甲基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲腈之合成
Figure 02_image175
步驟1：3-氟-5-((7-碘-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image177
向2 L圓底燒瓶中添加3-氟-5-((1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)苯甲腈（28 g，104.77 mmol，1.00當量）、F-TEDA-BF4 （33 g，93.15 mmol，0.89當量）和CH3 CN（840 mL）。在60°C下，向該攪拌溶液中逐滴添加I2 （24 g，94.56 mmol，0.90當量）在CH3 CN（560 mL）中之溶液。在60°C下，將所得混合物攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。向殘餘物中添加乙酸乙酯（250 mL），並且將所得混合物在80°C下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，並且將沈澱的固體藉由過濾收集並用Et2 O洗滌，以得到呈灰白色固體的標題化合物（16.8 g，40.8%）。MS (ES, m/z): [M+H]+ = 394.0。
步驟2：3-((2,2-二氟-7-碘-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image179
在室溫下，向3-氟-5-((7-碘-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-苯甲腈（3.600 g，9.15 mmol，1.00當量）和丁-1-胺（6.7 g，91.57 mmol，10.00當量）在甲苯（90 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加TFA（209 mg，1.83 mmol，0.20當量）。將所得混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌16 h，然後在真空下濃縮。將殘餘物溶於CH3 CN（90 mL）中，隨後在室溫下添加Na2 SO4 （5.2 g，36.62 mmol，4.00當量）和F-TEDA-BF4 （6.5 g，18.31 mmol，2.00當量）。將所得混合物在80°C下攪拌2 h，用水稀釋，並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物（1.60 g，40.7%）。
步驟3：3-((1-烯丙基-2,2-二氟-1-羥基-7-碘-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image181
在室溫下，向3-((2,2-二氟-7-碘-1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈（449 mg，1.05 mmol，1.00當量）和烯丙基溴（253.15 mg，2.093 mmol，2.00當量）在THF（10 mL）中之攪拌混合物中添加吡啶（165.52 mg，2.09 mmol，2.00當量）和(1S,2R)-2-胺基-1,2-二苯基乙醇（446.30 mg，2.09 mmol，2.00當量）。然後將銦粉末（240.26 mg，2.09 mmol，2.00當量）添加至溶液中，並且將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌8 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液濃縮，並藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（9 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（430 mg，87.2%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 470.0。
步驟4：3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image175
在室溫下，在氮氣氛下，向3-((1-烯丙基-2,2-二氟-1-羥基-7-碘-2,3-二氫-1H-茚-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈（430 mg，0.91 mmol，1.00當量）和NaOAc（225 mg，2.74 mmol，3.00當量）在DMF（10 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2 . CH2 Cl2 （75 mg，0.09 mmol，0.10當量）。將所得混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌3 h，然後過濾。將濾餅用EtOAc洗滌，並且將濾液用H2 O洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（223 mg，71.2%）。實例 14 3-((3,3- 二氟 -2a- 羥基 -1- 側氧基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲腈之合成
Figure 02_image183
在室溫下，向25 mL 2頸圓底燒瓶中添加3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈（210 mg，0.61 mmol，1.00當量）、DCM（2.0 mL）、MeCN（2.0 mL）和H2 O（3.0 mL）。然後將RuCl3 ·H2 O（7 mg，0.03 mmol，0.05當量）添加至溶液中。在室溫下，經2 min向上述混合物中分批添加NaIO4 （523 mg，2.45 mmol，4.00當量），並且將所得混合物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物用DCM萃取，並且將合併的有機層用Na2 S2 O3 （水溶液）、H2 O和鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（107 mg，50.7%）。MS (ES, m/z): [2M-H]- = 689.1。實例 15 3-((3,3- 二氟 -1,2a- 二羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -5- 基 ) 氧基 )-5- 氟苯甲腈之合成
Figure 02_image185
在室溫下，向8 mL密封管中添加3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈（100 mg，0.29 mmol，1.00當量）和MeOH（2.00 mL）。在0°C下，向上述混合物中分批添加NaBH4 （22 mg，0.58 mmol，2.0當量），並且將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應在0°C下用水淬滅，並用HCl水溶液（1.0 M）中和至pH = 7。將所得混合物用DCM萃取，並且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮並藉由製備型TLC（PE/EtOAc = 5/1）純化，以得到呈白色固體的標題化合物（78 mg，77.6%）。實例 16 3- 氟 -5-((1,3,3- 三氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image187
在-50°C下，在氮氣氛下，向3-((3,3-二氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈（20 mg，0.06 mmol，1.00當量）在THF（0.50 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加DAST（9.35 mg，0.06 mmol，1.00當量）在DCM（0.2 mL）中之溶液。將所得混合物在-50°C下在氮氣氛下攪拌1 h，然後在-40°C下用水淬滅。將混合物用飽和NaHCO3 （水溶液）中和至pH = 7，然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮並藉由製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（5.7 mg，28.3%）。MS (ES, m/z): [2M-H]- = 697.2。實例 17 3- 氟 -5-((1,1,2,2,3,3,4- 七氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -5- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image189
步驟1：乙基2,2-二氟-2-(2,2,3,3,6-五氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸酯
Figure 02_image191
在60°C下，在N2 氣氛下，將2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（10.0 g，45.02 mmol，1.00當量）、In（7.7 g，67.06 mmol，1.5當量）和乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯（13.7 g，67.5 mmol，1.50當量）在THF（150 mL）中之混合物攪拌16 h。將反應在室溫下用HCl水溶液（2.0 M，50 mL）淬滅，並且將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（5/1）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（8.0 g，51.3%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 345.0
步驟2：1,1,2,2,3,3,5-七氟-2a-羥基-1,2,2a,3-四氫-4H-環戊[cd]茚-4-酮
Figure 02_image193
在-78°C下，在N2 氣氛下，向乙基2,2-二氟-2-(2,2,3,3,6-五氟-1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)乙酸酯（500 mg，1.44 mmol，1.00當量）在THF（10 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加LDA（2.2 mL，4.40 mmol，2.0 M，3.06當量）。將所得混合物在-78°C下攪拌1 h，然後在-78°C下用飽和NH4 Cl水溶液（10 mL）淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮，並藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（3/1）洗脫，以得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺黃色油狀物的標題產物（34 mg，7.8%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 298.9
步驟3：3-氟-5-((1,1,2,2,3,3-六氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image195
在-10°C下，在N2 氣氛下，將1,1,2,2,3,3,5-七氟-2a-羥基-1,2,2a,3-四氫-4H-環戊-[cd]茚-4-酮（100 mg，0.33 mmol，1.00當量）、Cs2 CO3 （217 mg，0.67 mmol，2.00當量）和3-氟-5-羥基苯甲腈（50 mg，0.36 mmol，1.10當量）在DMF（2 mL）中之混合物攪拌1 h。將粗反應混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。MS (ES, m/z): [M-1]- = 416.0。
步驟4：3-氟-5-((1,1,2,2,3,3-六氟-2a,4-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image197
在-10°C下，在N2 氣氛下，向粗3-氟-5-((1,1,2,2,3,3-六氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈（0.33 mmol，1.00當量）在MeOH（2 mL）中之攪拌溶液中分批添加NaBH4 （25 mg，0.66 mmol，2.00當量）。將所得混合物在-10°C下攪拌1 h，然後用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（3/1）洗脫，以得到用於兩個步驟的呈淺黃色油狀物的標題化合物（90 mg，63.6%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 418.0。
步驟5：3-氟-5-((1,1,2,2,3,3,4-七氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image199
在-20°C下，在N2 氣氛下，向3-氟-5-((1,1,2,2,3,3-六氟-2a,4-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈（50 mg，0.12 mmol，1.00當量）在DCM（1.0 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加DAST（38 mg，0.24 mmol，2.00當量）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。將所得混合物用DCM萃取，並且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（14 mg，27.5%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 420.0。實例 18 3- 氟 -5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4- 五氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 -1,2,2-d3) 氧基 ) 苯甲腈之合成
Figure 02_image201
步驟1：(R)-1-烯丙基-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇
Figure 02_image203
向t-BuONa（21.6 mg，0.225 mmol，0.10當量）在甲苯（3.0 mL）中之攪拌溶液中添加(S)-2-((3-(三級丁基)-2-羥基苄基)胺基)-N,N,3-三甲基丁醯胺（275.8 mg，0.90 mmol，0.40當量）在甲苯（0.5 mL）中之溶液，然後添加MeOH（90.2 mg，2.8 mmol，1.25當量）在甲苯（0.5 mL）中之溶液，隨後添加2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-酮（0.50 g，2.25 mmol，1.00當量）在甲苯（0.5 mL）中之溶液。在室溫下攪拌15 min後，緩慢添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-2-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼烷（416.1 mg，2.48 mmol，1.10當量）在甲苯（0.5 mL）中之溶液。將所得混合物在60°C下攪拌6.5 h，冷卻並用乙酸乙酯稀釋。分離後，將有機層用水和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮，並藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/PE（0-40%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（0.52 g，87.4%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 263.0。
步驟2：(1R)-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-1-(丙-2-烯-1-基)茚-1-醇
Figure 02_image205
在-40°C下，在氮氣氛下，向 (R)-1-烯丙基-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇（5.0 g，18.93 mmol，1.00當量）在四氫呋喃（60 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加2.0 M LDA（28.4 mL，56.8 mmol，3.0當量）。在-40°C下攪拌1 h後，在-40°C下逐滴添加四溴化碳（7.53 g，22.71 mmol，1.20當量）在THF中之溶液。將所得混合物在-40°C下再攪拌10 min，然後在-40°C下用1.0 M HCl（水溶液）（100 mL）淬滅。將所得混合物用MTBE萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮，並藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-30%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的粗產物。將該粗產物藉由逆相C18矽膠柱（流動相，ACN在水中，梯度：在12 min內50%至95%）進一步純化，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（3.5 g，53.9%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 340.9。
步驟3：(R)-3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇
Figure 02_image207
在室溫下，在氮氣氛下，向 (R)-1-烯丙基-7-溴-2,2,3,3,6-五氟-2,3-二氫-1H-茚-1-醇（3.50 g，10.20 mmol，1.00當量）在DMF（5.0 mL）中之攪拌混合物中添加AcONa（2.51 g，30.60 mmol，3.00當量）和Pd(dppf)Cl2 . CH2 Cl2 （0.83 g，1.02 mmol，0.10當量）。將所得混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌3 h，冷卻並用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮，並藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-40%）洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（2.0 g，74.8%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 260.9。
步驟4：(R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮
Figure 02_image209
在室溫下，向 (R)-3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇（2.00 g，7.63 mmol，1.00當量）在混合溶劑（DCM/MeCN/H2 O = 1/1/1.5，70.0 mL）中之攪拌混合物中添加RuCl3 . H2 O（86.0 mg，0.38 mmol，0.05當量）。在室溫下，向所得混合物中分批添加NaIO4 （6.53 g，30.53 mmol，4.0當量）。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物用水稀釋，然後用DCM萃取。將有機層用飽和Na2 S2 O3 （水溶液）、水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮以得到呈淺黃色固體的粗標題化合物（1.85 g，91.8%），其未經進一步純化即用於下一步驟。MS (ES, m/z): [M-1]- = 262.9。
步驟5：(R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image211
在室溫下，向 (R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮（1.85 g，7.0 mmol，1.00當量）和3-氟-5-羥基苯甲腈（0.86 g，6.30 mmol，0.90當量）在DMF（20.0 mL）中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 （2.28 g，7.00 mmol，1.00當量）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物在0°C下用水淬滅，然後用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液濃縮，並藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-40%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（1.95 g，73.0%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 380.1。
步驟6：(R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-2,2-d2)氧基)苯甲腈
Figure 02_image213
在室溫下，向 (R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈（3.0 g，7.87 mmol，1.00當量）在THF（60 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加NaOD（645 mg，15.737 mmol，2.00當量）在D2 O（24 mL）中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4 h，然後用D2 O稀釋並用MTBE萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（2.3 g，76.3%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 382.1。
步驟7：3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1,2,2-d3)氧基)苯甲腈
Figure 02_image215
在5°C下，向 (R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-2,2-d2)氧基)苯甲腈（1.5 g，3.883 mmol，1.00當量）在CD3 OD（15 mL）中之攪拌混合物中添加NaBD4 （329 mg，7.827 mmol，2.00當量）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，然後在室溫下用D2 O淬滅。將所得混合物用MTBE萃取，並且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（3 : 1）洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（1.5 g，99.2%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 385.1。
步驟8：3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1,2,2-d3)氧基)苯甲腈
Figure 02_image217
在室溫下，在氮氣氛下，向3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1,2,2-d3)氧基)苯甲腈（1.5 g，3.88 mmol，1.00當量）在THF（21 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加在THF（2 mL）中之DBU（1.18 g，7.77 mmol，2.00當量）和吡啶-2-磺醯氟（814 mg，5.05 mmol，1.30當量）。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌16 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法用PE/EA（4 : 1）純化。將所得產物藉由手性製備型HPLC進一步純化，以得到呈白色固體的光學純的標題化合物（740 mg，49.1%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 387.1。實例 19 3- 氟 -5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4- 五氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 -1-d) 氧基 ) 苯甲腈 -2,4,6-d3 之合成
Figure 02_image219
步驟1：3-溴-5-氟苯-2,4,6-d3 -醇
Figure 02_image221
在室溫下在D2 O下，向40 mL密封管中添加3-溴-5-氟苯酚（5.00 g，26.18 mmol，1.00當量）和60% D2 SO4 （13.09 g，78.53 mmol，3.00當量）。將所得混合物在75°C下攪拌18 h，然後緩慢倒入冰中。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用水、鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮以給出產物。在D2 O下，將產物添加進60% D2 SO4 中，並且再將上述程序重複4次，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（4.20 g，82.7%產率）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 191.9。
步驟2：3-氟-5-羥基苯甲腈-2,4,6-d3
Figure 02_image223
在室溫下，在氮氣氛下，向3-溴-5-氟苯-2,4,6-d3 -醇（100 mg，0.515 mmol，1.00當量）和Zn(CN)2 （121 mg，1.03 mmol，2.0當量）在DMF（2.0 mL）中之攪拌溶液中添加Pd(PPh3 )4 （60 mg，0.05 mmol，0.10當量）。將所得混合物在100°C下在氮氣氛下攪拌3 h，然後在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用水、鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（37 mg，51.2%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 139.0。
步驟3：(R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈-2,4,6-d3
Figure 02_image225
在室溫下，向 (R)-3,3,4,4,7-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-1-酮（179 mg，0.68 mmol，1.00當量）和3-氟-5-羥基苯甲腈-2,4,6-d3 （95 mg，0.68 mmol，1.00當量）在DMF（3.5 mL）中之攪拌混合物中添加Cs2 CO3 （221 mg，0.68 mmol，1.00當量）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物在0°C下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用H2 O、鹽水洗滌並經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-40%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（170 mg，65.3%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 383.0。
步驟4：3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1-d)氧基)苯甲腈-2,4,6-d3
Figure 02_image227
在室溫下，向 (R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈-2,4,6-d3 （170 mg，0.442 mmol，1.00當量）在CD3 OD（3.5 mL）中之攪拌混合物中分批添加NaBD4 （37 mg，0.885 mmol，2.00當量）。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，用D2 O（3.0 mL）稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥並過濾。將濾液濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-40%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（120 mg，70.0%）。MS (ES, m/z): [2M-H]- = 773.1。
步驟5：3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1-d)氧基)苯甲腈-2,4,6-d3
Figure 02_image229
在室溫下，在氮氣氛下，向3-氟-5-(((1R,2aR)-3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1-d)氧基)苯甲腈-2,4,6-d3 （125 mg，0.32 mmol，1.00當量）在THF（1.6 mL）中之攪拌混合物中逐滴添加在THF（0.4 mL）中之DBU（98 mg，0.65 mmol，2.00當量）和吡啶-2-磺醯氟（68 mg，0.42 mmol，1.30當量）。在室溫下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌16 h。將反應溶液藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（4 : 1）洗脫，隨後用製備型HPLC純化，以得到呈白色固體的標題化合物（10 mg，8.0%）。MS (ES, m/z): [M-H]- = 388.1。實例 20 (R)-3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -2a- 羥基 -1- 亞甲基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 [23a] 和 (S)-3- 氟 -5-((3,3,4,4- 四氟 -2a- 羥基 -1- 亞甲基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 [23b] 之合成
Figure 02_image231
在室溫下，向 (R)-3,3,4,4,7-五氟-1-亞甲基-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇（400 mg，1.53 mmol，1.0當量，約80% ee）和3-氟-5-羥基苯甲腈（209 mg，1.53 mmol，1.0當量）在DMF（10 mL）中之攪拌混合物中添加Cs2 CO3 （497 mg，1.53 mmol，1.0當量），並且將所得混合物在100°C下攪拌24 h。反應混合物冷卻至室溫後，將其過濾。將濾液藉由製備型HPLC純化，以得到131 mg的呈鏡像異構物的混合物的產物。將鏡像異構物藉由手性製備型HPLC [柱：CHIRALPAK OD-3，50*4.6 mm，3 um OD30CC-QE001，流速：1.0 mL/min；烘箱溫度：25°C；流動相A：正己烷；流動相B：乙醇；相B的濃度：10%）分離，以得到23a （65 mg，11.2%）MS (ES, m/z): [M-H]- = 378.0. tR：1.34 min和23b （6 mg，1.0%）；MS (ES, m/z): [M-H]- = 378.0. tR：1.77 min。實例 21 3- 氟 -5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4- 六氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 [24a] 和 3- 氟 -5-(((1R,2R,2aS)-1,2,3,3,4,4- 六氟 -2a- 羥基 -2,2a,3,4- 四氫 -1H- 環戊 [cd] 茚 -7- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈 [24b] 之合成
Figure 02_image233
步驟1：(R)-3-((4-(丁基亞胺基)-1,1,2,2-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈
Figure 02_image235
在100°C下，在N2 氣氛下，將 (R)-3-氟-5-((1,1,2,2-四氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈（700 mg，1.84 mmol，1.0當量，約80% ee）、TFA（42 mg，0.37 mmol，0.2當量）和丁胺（1343 mg，18.36 mmol，10.0當量）在甲苯（15 mL）中之溶液攪拌16 h。將所得混合物在真空下濃縮，以得到呈淺棕色油狀物的標題化合物（1.0 g，粗品），將其直接用於下一步驟。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 437.2。
步驟2：3-氟-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-五氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈和3-氟-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-五氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image237
在60°C下，在N2 氣氛下，將 (R)-3-((4-(丁基亞胺基)-1,1,2,2-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈（1.0 g粗品，1.84 mmol，1.0當量）、硫酸鈉（651 mg，4.58 mmol，2.5當量）和Selectfluor（1.05 g，2.96 mmol，1.6當量）在MeCN（15 mL）中之混合物攪拌4 h。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到150 mg的3-氟-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-五氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈和300 mg的3-氟-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-五氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈。MS (ES, m/z): [M-1]- = 397.9。
步驟3：3-氟-5-(((2aS,3R,4S)-1,1,2,2,3-五氟-2a,4-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image239
在0°C下，在N2 氣氛下，向3-氟-5-(((2aS,3S)-1,1,2,2,3-五氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈（100 mg，0.25 mmol，1.0當量）在MeOH（2 mL）中之攪拌溶液中分批添加NaBH4 （19 mg，0.50 mmol，2.0當量）。將所得混合物在室溫下在N2 氣氛下攪拌1 h，然後在室溫下用飽和NH4 Cl溶液（2 mL）淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水（2 x 2 mL）洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，並濃縮以得到標題化合物（90 mg，90%）。MS (ES, m/z): [2M-1]- = 801.2
步驟4：3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈[24a]
Figure 02_image241
在-40°C下，在N2 氣氛下，向3-氟-5-(((2aS,3R,4S)-1,1,2,2,3-五氟-2a,4-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈（70 mg，0.17 mmol，1.0當量）在DCM（2 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加DAST（42 mg，0.26 mmol，1.5當量），並且將所得混合物在-40°C下在N2 氣氛下攪拌2 h。將反應在室溫下用飽和NH4 Cl溶液（2 mL）淬滅，並且將所得混合物用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（10 mg，14%）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 402.0
步驟5：3-氟-5-(((2aS,3S,4S)-1,1,2,2,3-五氟-2a,4-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈
Figure 02_image243
在0°C下，在N2 氣氛下，向3-氟-5-(((2aS,3R)-1,1,2,2,3-五氟-2a-羥基-4-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈（250 mg粗品，0.63 mmol，1.0當量）在MeOH（3 mL）中之攪拌溶液中分批添加NaBH4 （47 mg，1.25 mmol，2.0當量）。在室溫下，在N2 氣氛下，將所得混合物攪拌1.0小時。將反應在室溫下用飽和NH4 Cl溶液（2 mL）淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物（90 mg）。MS (ES, m/z): [M-1]- = 400.0
步驟6：3-氟-5-(((1R,2R,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈[24b]
Figure 02_image245
在-40°C下，在N2 氣氛下，向3-氟-5-(((2aS,3S,4S)-1,1,2,2,3-五氟-2a,4-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈（70 mg，0.17 mmol，1.00當量）在DCM（2 mL）中之攪拌溶液中逐滴添加DAST（42 mg，0.26 mmol，1.5當量）。在-40°C下，在N2 氣氛下，將所得混合物攪拌2 h。將反應在室溫下用飽和NH4 Cl溶液（2 mL）淬滅。將所得混合物用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出標題化合物。MS (ES, m/z): [M-1]- = 402.1 生物學實例 實例1 VEGF ELISA測定法
藉由測定786-O細胞中的VEGF表現來測量所揭露的化合物抑制HIF-2α的能力。將約7500個786-O細胞接種到含有200 ul生長培養基的96孔白色透明底板（07-200-566，飛世爾科技公司（Fisher Scientific））的每個孔中。四小時後，藉由Tecan D300e數位分配器將化合物分配到孔中，起始濃度為10 uM並且將½對數稀釋至1 nM作為最終濃度。每個濃度的處理一式兩份進行。約20小時後，除去培養基並添加新鮮培養基，隨後如上所述處理化合物。24小時後，收集細胞培養基以按照製造商的說明使用ELISA套組（kit）（R & D系統公司（R & D systems），目錄號DVE00）測定VEGF濃度。
藉由GraphPad Prism使用劑量-反應-抑制（四參數）方程式計算EC50 。然後對含有細胞的板進行CellTiter-Glo發光細胞存活力測定（普洛麥格公司（Promega）），以確定上述處理後該等化合物對細胞數量的影響。
如化合物表 1 中的化合物編號 EC50 （ μM ） 如化合物表 1 中的化合物編號 EC50 （ μM ）
1 0.013 13 0.33
4 0.010 14 0.63
5 0.006 15 ＞ 5
7 2.10 19 4.1
8 0.32 21 0.006
9 0.17 23a 0.007
10 0.41 24a 0.002
11 ＞ 5 24b 0.011
12 0.10      
實例2 用於抑制HIF-2α二聚化的共免疫沈澱測定細胞培養和化合物處理
將原代肺動脈平滑肌細胞（PASMC，ATCC # PCS-100-023）在補充有血管平滑肌細胞生長套組（ATCC # PCS-100-042）的血管細胞基礎培養基（ATCC # PCS-100-030）中培養。將原代肺動脈內皮細胞（HPAEC，ATCC # PCS-100-022）在補充有內皮細胞生長套組-BBE（ATCC # PCS-100-040）的血管細胞基礎培養基（ATCC # PCS-100-030）中培養。將0.5 × 106 個細胞接種到含有2 mL培養基的6孔細胞培養板（康寧公司（Corning）#3736）中，並且在37°C細胞培養箱中在大氣水平的氧氣和5% CO2 下培養過夜。第二天，將細胞在常氧條件（大氣水平的氧氣和5% CO2 ）或低氧條件（1% O2 和5% CO2 ）下培養，並用二甲亞碸（DMSO）或0.001、0.01、0.1和1 μM的化合物24a處理24 h。HIF 和 ARNT 的共免疫沈澱分析
處理後，將細胞用冰冷的PBS（含有如處理步驟中的化合物）洗滌。將PBS洗滌液完全除去，並且將1 mL冰冷的含有蛋白酶抑制劑和磷酸酶抑制劑（#A32959，賽默科技公司（Thermo Scientific））的裂解緩衝液（#9803，細胞傳訊技術公司（Cell Signaling Tech））添加至每個孔中。然後將細胞從孔上刮下，並轉移到Eppendorf管中。將樣本在冰上孵育10分鐘，然後在4°C下以13,500 rpm（Eppendorf #5417R）離心15分鐘。將上清液（細胞裂解物）轉移到新管中，並且藉由BCA蛋白測定法測量蛋白質濃度。然後藉由添加裂解緩衝液，將裂解物調節至相同濃度。對於共免疫沈澱，將40 µL的抗人ARNT-蛋白A/G珠漿料（#sc-55526 AC，聖克魯茲生物技術公司（Santa Cruz Biotech））添加至1 mL上清液中，隨後在室溫下旋轉3 hr。將管以8,000 g旋轉5分鐘，並除去上清液。然後將珠用冷的裂解緩衝液洗滌3次（在洗滌之間以8,000 g旋轉5分鐘）。最後一次洗滌後，盡可能多地除去上清液。將30 μL的上樣緩衝液添加至洗滌珠中，然後將其在98°C下加熱5分鐘。將樣本短暫旋轉以收集管底部的所有液體。對上清液進行免疫印跡分析。
還藉由免疫印跡（蛋白質印跡分析）分析細胞裂解物。對於每次免疫印跡，將等量的蛋白質樣本上樣到SDS-PAGE凝膠上，並在電泳後，將其轉移到硝酸纖維素膜上。在室溫下，將膜在25 mL的封閉緩衝液（含有0.1%吐溫-20和5%脫脂乳的tris緩衝鹽水（TBS））中孵育1小時。然後將封閉的膜與一抗（1 : 1000稀釋，HIF-2α（D9E3兔mAb，#7098，細胞傳訊技術公司）、HIF1β/ARNT（D28F3 XP®兔mAb，#5537，細胞傳訊技術公司）和β-微管蛋白（D2N5G兔mAb，#15115，細胞傳訊技術公司））一起在10 mL一抗稀釋緩衝液（5%脫脂乳在1X TBST中）中伴隨溫和攪拌孵育過夜。與一抗一起孵育後，對膜進行三次5分鐘的洗滌。每次洗滌使用15 mL的1 × TBST。然後將洗滌的膜與HRP連接的二抗（1 : 2000稀釋）一起在10 mL二抗稀釋緩衝液（5%脫脂乳在1X TBST中）中孵育1小時。與二抗一起孵育後，對膜進行三次5分鐘的洗滌，每次洗滌使用15 mL的1× TBST。在室溫下，將洗滌的膜與2 mL的SuperSignal West Femto最高靈敏度底物（#PI34095，賽默科技公司）一起伴隨溫和攪拌孵育1分鐘。將過量的顯色底物排出，然後將膜用伯樂（Bio-Rad）ChemiDoc MP成像系統成像。HIF-2α 和 ARNT 二聚化的破壞
如圖1 所示，在PASMC和HPAEC兩者中，在常氧培養條件下，HIF-2α表現非常低，而在低氧培養條件下，其表現顯著增強。化合物24a破壞HIF-2α/ARNT二聚化，並且與ARNT共沈澱的HIF-2α蛋白在用化合物24a處理的細胞之裂解物中以劑量依賴性方式減少。在低氧條件下，0.01 μM的化合物24a能有效破壞PASMC/HPAEC中的HIF-2α/ARNT二聚化。 實例3 化合物5與尼拉帕尼在786-O ccRCC異種移植物腫瘤模型中的組合研究
將100 µL PBS和基質膠（體積比為1 : 1）中的786-O ccRCC細胞（5 x 106 ）皮下接種於處於6-8週齡的每隻裸鼠（BALB/C）的右腹側，進行腫瘤發育。當異種移植物腫瘤大小達到約100 - 150 mm3 時，將攜帶腫瘤的小鼠隨機分為四組（n = 8），並且開始用媒介物（BID）、化合物5（1 mg/kg，BID）、尼拉帕尼（45 mg/kg，QD）或化合物5（1 mg/kg，BID）與尼拉帕尼（45 mg/kg，QD）組合進行處理。在為期四週的研究期間，兩週一次用卡尺在兩個維度上測量腫瘤大小，並且使用公式V = 0.5 × A × B2 計算體積（A和B分別為腫瘤的長徑和短徑）。同時兩週一次測量該等小鼠的體重。將處理對腫瘤生長的影響作圖，並顯示為平均值和平均值標準誤差（SEM）。
無
[圖1]提供了共免疫沈澱測定的結果，該測定用於測量原代肺動脈平滑肌細胞（PASMC）和人肺動脈內皮細胞（HPAEC）中HIF-2α和ARNT二聚化的抑制。
無
Figure 110113853-A0101-11-0002-1

Claims (48)

  1. 一種具有式 (IA) 之化合物：
    Figure 03_image001
    (IA) 其中： R2 係氫或氘； R9 係氟； R7 係氫； R8 係被Ra 、Rb 、Rc 、Rg 和Rh 取代的苯基，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基，並且Rg 和Rh 獨立地選自氫、氘、和鹵代； R2a 係氫、氘、或氟；並且 R9a 係氟；或 其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有根據式 (IA’) 的結構：
    Figure 03_image248
    (IA’)。
  3. 如請求項1或2所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、烷氧基、羥基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、和氰基。
  4. 如請求項1或2所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、甲基、甲氧基、羥基、氯、氟、氰基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基，並且Rg 和Rh 獨立地是氫或氘。
  5. 如請求項1或2所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R8 係3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-5-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-甲基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-甲基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2,6-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-二氟甲基苯基、或3-氰基-5-氟-2,4,6-三氘苯基。
  6. 如請求項1或2所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R8 係3-氰基-5-氟苯基或3-氰基-5-氟-2,4,6-三氘苯基。
  7. 如請求項2所述之化合物，其中該化合物選自： 3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；和 3-氟-5-(((1R,2R,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；或 其藥學上可接受的鹽。
  8. 如請求項7所述之化合物，其中該化合物係3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；或 其藥學上可接受的鹽。
  9. 如請求項8所述之化合物，其中該化合物係3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈。
  10. 一種藥物組成物，其包含如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。
  11. 如請求項10所述之藥物組成物，其中該化合物係3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈。
  12. 一種抑制HIF-2α之方法，該方法包括使HIF-2α與如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
  13. 一種治療患者的癌症、炎症性疾病、肝臟疾病、鐵超負荷、或肺部疾病之方法，該方法包括以藥物組成物向有需要的患者投與治療有效量的如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物組成物包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
  14. 如請求項13所述之方法，其中該疾病係癌症，並且將如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽視需要與至少一種其他抗癌劑組合投與。
  15. 如請求項13或14所述之方法，其中該疾病係選自以下的癌症：腎臟癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、神經膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌、和前列腺癌。
  16. 如請求項13所述之方法，其中該疾病係肺動脈高壓。
  17. 一種治療患者的癌症之方法，該方法包括向該患者投與具有式 (I) 之HIF-2α抑制劑：
    Figure 03_image003
    (I) 其中： X1 係CH或N； R1 係羥基、鹵代、胺基、-OP(O)(OH)2 、-OCH2 OP(O)(OH)2 、-OCOR10 、-OCOOR11 、-OCONR12 R13 、-OCHR14 OCOR15 或-OCHR14 OCOOR15a ，其中R10 、R11 、和R15 以及R15a 獨立地是烷基或被胺基、羧基或羥基取代的烷基，R12 和R13 獨立地是氫，烷基，或被胺基、羧基或羥基取代的烷基，或R12 和R13 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基，並且每個R14 係氫、烷基、或鹵代烷基； R2 係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烯基、或炔基； R2a 係氫、鹵代、或氘； R3 和R4 獨立地是氫、氘、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、或烷氧基烷基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳一起形成側氧基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員視需要取代的雜伸環基； R5 係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、或烷氧基； R6 係氫、氘、烷基、環烷基、或鹵代；或 R5 和R6 與它們所附接的碳一起形成側氧基、烷基二烯基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員視需要取代的雜伸環基；條件是R5 和R6 以及R3 和R4 與它們所附接的碳一起不同時形成側氧基、環伸烷基或視需要取代的4員至6員雜伸環基； R7 係氫、氘、烷基、烷氧基、氰基、鹵代、鹵代烷基、或鹵代烷氧基； L係鍵、S、SO、SO2 、O、CO、或NR16 ，其中R16 係氫或烷基； R8 係烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基、環烯基、二環環烷基、側氧基環烯基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基烷基、雜芳基、或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基各自本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分、或雜環基本身或作為雜環基烷基的一部分被Ra 、Rb 、Rc 、Rg 和Rh 取代，其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烯基、炔基、烷叉基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基，並且Rg 和Rh 獨立地選自氫、氘、和鹵代；並且 R9 係氫、烷基、環烷基、羥基、烷氧基、氰基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基亞碸、烷基磺醯基、或雜芳基，其中該雜芳基視需要被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、和氰基的Rd 、Re 、和Rf 取代；或 當R9 和R2 附接至同一碳原子時，它們可以組合形成側氧基、烷基二烯基、3員至6員環伸烷基、或4員至6員雜伸環基； R9a 係氫、鹵代、或氘；或 其藥學上可接受的鹽； 與PARP抑制劑或其藥學上可接受的鹽組合。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R1 係羥基。
  19. 如請求項17所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R1 係胺基。
  20. 如請求項17至19中任一項所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R6 係鹵代。
  21. 如請求項17至20中任一項所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R5 係鹵代。
  22. 如請求項17至21中任一項所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X1 係CR7 。
  23. 如請求項17所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (IIa1) 或 (IIb1) 的結構：
    Figure 03_image251
    或
    Figure 03_image253
    (IIa1)                     (IIb1)。
  24. 如請求項17所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (IIa1’) 或 (IIb1’) 的結構：
    Figure 03_image255
    或
    Figure 03_image257
    (IIa1’)                   (IIb1’)。
  25. 如請求項17至24中任一項所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R3 係氟。
  26. 如請求項17至24中任一項所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R3 和R4 係氟。
  27. 如請求項17至26中任一項所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L係O、S、SO、SO2 、或NH。
  28. 如請求項27所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中L係O。
  29. 如請求項17至28中任一項所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係環烷基、環烯基、二環環烷基、側氧基環烯基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、螺環烷基、螺雜環基、雜環基烷基、雜芳基、或雜芳烷基，其中芳基或雜芳基，各自本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分，或雜環基，本身或作為雜環基烷基的一部分，被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烯基、炔基、烷叉基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基的Ra 、Rb 、和Rc 取代。
  30. 如請求項17至28中任一項所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係被Ra 、Rb 、Rc 、Rg 和Rh 取代的苯基，並且其中Ra 、Rb 、和Rc 獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基，並且Rg 和Rh 獨立地選自氫、氘、和鹵代。
  31. 如請求項30所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氰基-5-氟苯基、3-氯-5-氰基苯基、3-氰基-5-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-2-甲基苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2,6-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-5-二氟甲基苯基、或3-氰基-5-氟-2,4,6-三氘苯基。
  32. 如請求項29所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係被獨立地選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、鹵代、氰基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、和視需要取代的雜環基的Ra 、Rb 、和Rc 取代的雜芳基。
  33. 如請求項29所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R8 係吡啶-3-基、吡啶-2-基、嗒𠯤-3-基、嗒𠯤-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、噻唑-5-基、㗁唑-5-基、咪唑-5-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、噻唑-4-基、吡啶-4-基、㗁唑-2-基、咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡𠯤-2-基、或噻唑-2-基，並且前述環中的每一個被Ra 、Rb 、和Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、甲基、甲氧基、羥基、氯、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基，並且Rc 選自氫、甲基、氰基、氯、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、和三氟甲氧基。
  34. 如請求項17至33中任一項所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R7 係氫、甲基、乙基、甲氧基、氟、三氟甲基、或三氟甲氧基。
  35. 如請求項17至34中任一項所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R2 係氫、氘、氟、甲基、或乙基，並且R9 係氫、烷基、鹵代、羥基、或烷氧基，並且R2 和R9 附接至環碳原子，該環碳原子位於附接至R1 的環碳的間位。
  36. 如請求項31或33所述之方法，其中該具有式 (I)、(IIa1)、(IIb1)、(IIa1’) 或 (IIb1’) 之化合物或其藥學上可接受的鹽具有式 (VIIIa) 或 (VIIIb) 的結構：
    Figure 03_image259
    或
    Figure 03_image261
    (VIIIa)                  (VIIIb)。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該具有式 (VIIIa) 或 (VIIIb) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R2 係氫或氘，R9 係氫、氟、或甲基，並且R2a 和R9a 獨立地是氫、氘或氟。
  38. 如請求項17所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物選自： 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1R,2aS)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1R,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 1,3,3,4,4-五氟-7-((5-氟吡啶-3-基)氧基)-1,2,3,4-四氫-2aH-環戊[cd]茚-2a-醇； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫螺[環戊[cd]-茚-1,1'-環丙烷]-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-1,2a-二羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-1-甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-((2a-胺基-1,3,3,4,4-五氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-5-氟苯甲腈； 3-氟-5-((1,1,2a,3,3,4,4-七氟-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈； 3-((3,3-二氟-2a-羥基-1-側氧基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈； 3-((3,3-二氟-1,2a-二羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)-5-氟苯甲腈； 3-氟-5-((1,3,3-三氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-5-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-((1,2,2,3,3,4,4-七氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1,2,2-d3)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基-1-d)氧基)苯甲腈-2,4,6-d3； (R)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； (S)-3-氟-5-((3,3,4,4-四氟-2a-羥基-1-亞甲基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈； 3-氟-5-(((1R,2S,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；以及 3-氟-5-(((1R,2R,2aS)-1,2,3,3,4,4-六氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；或 其藥學上可接受的鹽。
  39. 如請求項17所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物選自： 3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊-[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；和 3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)苯甲腈；或 其藥學上可接受的鹽。
  40. 如請求項17所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物係3-氟-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-苯甲腈。
  41. 如請求項17所述之方法，其中該具有式 (I) 之化合物係3-氟-5-((1,3,3,4,4-五氟-2a-羥基-2,2a,3,4-四氫-1H-環戊[cd]茚-7-基)氧基)-苯甲腈。
  42. 如請求項17至41中任一項所述之方法，其中該PARP抑制劑係奧拉帕尼（4-[(3-[(4-環丙基羰基)哌𠯤-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞𠯤-1-酮）、盧卡帕尼（8-氟-2-{[(4-甲基胺基)-甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H -氮雜䓬[5,4,3-cd]吲哚-6-酮）、尼拉帕尼（2-[4-[(3S )-3-哌啶基]苯基]吲唑-7-甲醯胺）、他拉唑帕尼（(8S ,9R )-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氫-3H -吡啶并[4,3,2-de]酞𠯤-3-酮）、或帕米帕利（(2R )-14-氟-2-甲基-6,9,10,19-四氮雜五環[14.2.1.02,6 .08,18 .012,17 ]十九-1(18),8,12(17),13,15-五烯-11-酮；三水合物）。
  43. 如請求項17至42中任一項所述之方法，其中該癌症選自腎臟癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、體抑素瘤、血管母細胞瘤、胃腸道間質瘤、垂體瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、紅血球增多症、視網膜癌、肺癌、胰臟癌、肝癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、間皮瘤、肉瘤和神經內分泌瘤。
  44. 如請求項43所述之方法，其中該癌症係透明細胞腎臟癌。
  45. 如請求項17至42中任一項所述之方法，其中該癌症選自卵巢癌、乳癌、前列腺癌、腎臟癌、結腸直腸癌、葡萄膜黑色素瘤、胰臟癌、尿路上皮癌、子宮內膜癌、肺癌、淋巴瘤、頭頸癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮頸癌、黑色素瘤、食管癌、胃癌、間皮瘤、膽管癌、神經膠質母細胞瘤、Ewing氏肉瘤、子宮平滑肌肉瘤、慢性淋巴細胞白血病、T細胞前淋巴球白血病、多發性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓細胞性白血病、種子細胞癌、膀胱癌、神經內分泌瘤、骨肉瘤、膽道癌、軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤、被套細胞淋巴瘤、和內分泌腺贅生物。
  46. 如請求項17至45中任一項所述之方法，其中將具有式 (I) 之化合物和PARP抑制劑視需要彼此間隔1至30分鐘依次投與、或同時投與。
  47. 如請求項17至46中任一項所述之方法，其中該組合係協同組合。
  48. 如請求項17至47中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括投與一或多種另外的抗癌劑。
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