TW202200135A - 一種新穎血管疾病治療劑 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題係提供一種藥劑,其有效地治療以血管內皮細胞過量合成及分泌第IV型膠原蛋白質為一原因之血管疾病。
本發明係一種含有西羅莫司作為有效成分之[1]第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病之治療劑、[2]第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所引起之疾病之治療劑、[3]第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病治療用之醫藥組成物、[4]血管內皮細胞過量合成及分泌第IV型膠原蛋白質所引起之疾病治療用之醫藥組成物、及[5]血管內皮細胞之第IV型膠原蛋白質過量合成及分泌之抑制劑。
Description
本發明係關於一種含有西羅莫司作為有效成分之血管疾病之治療劑。
血管疾病有時會引起各種嚴重的症狀。特別是末梢血管中之血管疾病,會呈現雷諾氏現象或壞死等,顯著降低患者的QOL,於不只在末梢,在各組織中亦引起嚴重的症狀之情形下有時亦會導致死亡。因此,掌握全身之血管疾病之治療非常重要。
一直以來,以雷諾氏現象為首之末梢血管疾病或血液循環障礙大多數的起因被認為係由於細胞外基質之異常蓄積而造成之微血管脫落、低氧所造成之功能降低等。雖對導致此情況之原因有各式各樣的假說,但直接原因尚不明確。被認為係環境因素及外部刺激、或體內之免疫異常等之某些理由成為導火線,而在血管內皮細胞及血管平滑肌細胞引起異常,且過量產生之細胞外基質中膠原蛋白質之蓄積亦被認為係血管壁肥厚的原因之一(例如,非專利文獻1)。
至今為止,血管疾病之治療,係進行以投予具有血管擴張作用之藥劑為首之對症療法,而非進行從根本上去除疾病原因等之處置(根治療法)。至少,未見有對血管中之細胞外基質蓄積直接作用之藥劑。
以雷諾氏現象為首之末梢血管疾病有時會隨著硬皮症發生,而硬皮症治療指南(日本皮膚科學會 全身性硬皮症診療指南)中,作為硬皮症所伴隨之肺高血壓症之基礎療法,記載有利用含有長葉毛地黃苷(digoxin)之毛地黃製劑之療法。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Armando Gabrielli,et al.,N Engl J Med. 2009;360(19):1989-2003
[發明所欲解決之技術問題]
血管疾病之治療中,雖說理想係進行從根本上去除疾病原因等之處置,但至今為止,尚未揭露有可進行該種處置之藥劑。此外,亦未揭露有隨著硬皮症發生之末梢血管疾病之相關藥劑。本發明係鑒於此種狀況,目的在於提供一種藥劑,其有效地治療以細胞外基質異常蓄積、特別是以第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌為一原因之末梢之血管疾病。
[技術手段]
本發明人們進行研究之結果,首次發現在呈現血管疾病之源自患者iPS細胞之血管內皮細胞中,高表現的主要為第IV型膠原基因。第IV型膠原蛋白質主要豐富存在於與血管內皮細胞鄰接之基底膜,並由血管內皮細胞合成及分泌。並且發現藉由使西羅莫司作用於血管內皮細胞,可有效地抑制血管內皮細胞中第IV型膠原蛋白質之合成及分泌,從而完成本發明。
亦即,本發明係以下之[1]~[5]。
[1]一種血管疾病之治療劑,其特徵係其為第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病之治療劑,並含有西羅莫司作為有效成分。
[2]一種疾病之治療劑,其特徵係其為血管內皮細胞過量合成及分泌第IV型膠原蛋白質所引起之疾病之治療劑,並含有西羅莫司作為有效成分。
[3]一種血管疾病治療用之醫藥組成物,其特徵係其為第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病治療用之醫藥組成物,並含有西羅莫司作為有效成分,且進一步含有藥學上可接受之載體。
[4]一種疾病治療用之醫藥組成物,其特徵係其為血管內皮細胞過量合成及分泌第IV型膠原蛋白質所引起之疾病治療用之醫藥組成物,並含有西羅莫司作為有效成分,且進一步含有藥學上可接受之載體。
[5]一種抑制劑,其特徵係其為血管內皮細胞之第IV型膠原蛋白質過量合成及分泌之抑制劑,並含有西羅莫司作為有效成分。
[發明之效果]
根據本發明,可抑制血管內皮細胞中第IV型膠原蛋白質之合成及分泌,並可有效地治療隨著含有膠原之細胞外基質的過量蓄積而產生之末梢血管疾病等之血管疾病。
本發明係關於一種含有西羅莫司作為有效成分之
[1]第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病之治療劑、
[2]第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所引起之疾病之治療劑、
[3]第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病治療用之醫藥組成物、
[4]血管內皮細胞過量合成及分泌第IV型膠原蛋白質所引起之疾病治療用之醫藥組成物、及
[5]血管內皮細胞之第IV型膠原蛋白質過量合成及分泌之抑制劑。
西羅莫司(別名:雷帕黴素),係從復活島之土壤分離出來之放線菌Streptomyces hygroscopicus(吸水鏈黴菌)之代謝產物,於1970年代被發現為一種巨環內酯系抗生素。其後,西羅莫司被發現具有免疫抑制作用,而在世界55個國家中被認可為抑制腎移植後之排斥反應之醫藥品。
本發明之第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病之治療劑,其治療對象之血管疾病典型而言為末梢血管疾病,但並不限於此。例如,如因硬皮症而出現症狀之血管疾病,過度產生含有膠原之細胞外基質所引起之血管疾病等可為本發明之治療劑之治療對象。具體而言,可列舉:硬皮症之典型症狀之一的雷諾氏症候群、及其所伴隨之肺高血壓症、間質性肺疾病、消化系統之纖維化、腎臟之纖維化、心臟之纖維化、其他血管病變等。
本發明之含有西羅莫司作為有效成分的血管內皮細胞過量合成及分泌第IV型膠原蛋白質所引起之疾病之治療劑中,疾病係選自下述(1)~(3):
(1)因硬皮症而出現症狀之末梢血管疾病
(2)雷諾氏症候群
(3)雷諾氏症候群所伴隨之下述疾病:肺高血壓症、間質性肺疾病、消化系統之纖維化、腎臟之纖維化、心臟之纖維化、或其他血管病變。
本發明之醫藥組成物,除了有效成分之西羅莫司外,亦含有藥學上可接受之載體,可以口服劑或從外部直接塗布於患部而使用之外用劑之形態使用。特別是對因全身性疾病而出現血管疾病症狀之治療對象(患者),理想係以口服劑之形態使用。該種醫藥組成物可由以往習知之方法製造。
本發明之口服劑,例如可為錠劑、口腔內崩散錠劑、膠囊劑、或顆粒劑。口服劑中,在不妨礙有效成分之西羅莫司之效果的範圍內,含有常用之賦形劑、添加劑、及/或介質等之藥學上可接受之載體。該種藥學上可接受之載體,例如可使用選自黏合劑、崩散劑、潤滑劑、塑化劑、界面活性劑、安定化劑、抗氧化劑、包覆劑、甜味劑、著色劑、及芳香劑等之載體。
可使用之載體,具體而言分別可例示如下:黏合劑,可例示無水乳糖、乳糖水合物、結晶纖維素、甘露醇、聚乙二醇400(Macrogol 400)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、單油酸甘油酯、硫酸鈣等;黏合劑,可例示葡聚醣、低取代度羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素等;崩散劑,可例示羧甲澱粉鈉等;潤滑劑,可例示硬脂酸鎂、滑石、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸、輕質無水矽酸、含水二氧化矽等;塑化劑,可例示檸檬酸三乙酯、丙二醇等;界面活性劑,可例示單硬脂酸甘油酯、硫酸月桂酯鈉、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60等;安定化劑,可例示黃原膠、聚乙烯吡咯烷酮、尿素等;抗氧化劑,可例示對羥基苯甲酸丁酯、生育酚、抗壞血酸等;包覆劑,可例示EUDRAGIT、棕櫚蠟、羥丙基甲基纖維素、或其衍生物等;甜味劑,可例示木糖醇等;著色劑,可例示二氧化鈦等;及芳香劑,可例示薄荷醇等。
本發明之外用劑,可為軟膏劑、乳劑、洗劑、或凝膠劑等之常用形態。該種外用劑,可為將有效成分之西羅莫司溶解、或分散於適當之溶劑後,配合常用之賦形劑及添加劑等藥學上可接受之載體,如凝膠化劑、增稠劑、pH調整劑、安定化劑等而成者。
用法・用量
本發明之治療劑之一態樣的口服劑,可與水一同服用等,以與一般的口服劑相同之方法使用。用量,係依據對象疾病之種類、或疾病之嚴重程度及治療對象(患者)之狀態適當地決定。一般而言,係對成人口服投予每天1~4mg的西羅莫司。
本發明之治療劑之一態樣的外用劑,可直接塗布於患部等,以與用於皮膚疾病等之一般的外用劑相同之方法使用。用量,係依據對象疾病之種類、或疾病之嚴重程度及治療對象(患者)之狀態適當地決定。一般而言,對成人可將相當於每天0.1~2mg的量的西羅莫司直接塗布於患部周圍的皮膚而使用。
[實施例]
以下列舉具體之實施型態以說明本發明,惟應可理解,本發明並不限於該實施型態,本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在不脫離後附之申請專利範圍所界定之本發明之範圍或宗旨之情形下實行該等之各種變更及改變。
(實施例)
(1)源自患者iPS細胞之血管內皮細胞之培養
細胞,係使用熊本大學已建立完成之源自健康成人及硬皮症患者之iPS細胞(Zhongzhi Wang, et al., JDS 2016 Nov;84(2):186-196.)。硬皮症,已知其症狀係招致末梢血管疾病之一之雷諾氏症候群,因此採用其作為血管疾病模型細胞。
對於源自健康成人及硬皮症患者之iPS細胞,藉由在表1所記載之條件下進行培養,從而進行向血管內皮細胞之分化誘導。
所獲得之細胞係使用流式細胞分析技術,僅將血管內皮細胞標記之VE-cadherin(血管內皮鈣黏蛋白,CD144)、PECAM-1(血小板內皮細胞黏著分子,CD31)陽性細胞分離取出。從分離取出之細胞之形態及前述標記基因表現,確認分離取出之細胞係血管內皮細胞。
將分離取出之源自健康成人及硬皮症患者iPS細胞之血管內皮細胞,以表2下部所示之含有10%FBS之Humedia EB-2+Growth Factor(生長因子)培養基(以下稱有血清培養基)進行培養,並擴增至3繼代。使用相同培養基將培養之細胞以約1×105
個為單位種至6孔盤(已包覆第I型膠原),並以37℃、5%CO2
之培養箱培養1天。
確認細胞牢固附著於盤底部後,除去上清液之培養基,並以PBS洗淨盤內之培養基。將全體分為二組,對回收RNA用之細胞,使用有血清培養基,並調製含有0.25%作為溶劑對照物質之DMSO之條件之培養基,或含有1μmol/L作為受試物質1之西羅莫司、0.25%DMSO之條件之培養基。此外,對回收細胞上清液中蛋白質用之細胞,使用表2上部之不含FBS之Humedia EB-2+Growth Factor(生長因子)培養基(以下稱無血清培養基),並與上述條件相同地進行培養基調製。將所調製之各培養基添加至貼附有活細胞之盤中,並以37℃、5%CO2
濃度之培養箱培養3天。
(2)血管內皮細胞中第IV型膠原基因表現之確認
使用上述(1)所獲得之培養細胞中以有血清培養基培養之細胞,藉由以下步驟確認源自健康成人及硬皮症患者iPS細胞之血管內皮細胞中第IV型膠原基因之表現量。
培養3天後,從盤中去除上清液(培養基),並使用PBS將盤內洗淨。加入RNA萃取試劑(產品名:Sepasol(R)-RNA I Super G,納卡萊特斯克(NACALAI TESQUE)製)並回收細胞後,將細胞懸浮液移至容器。於其中加入氯仿並攪拌,以4℃、12000rpm進行15分鐘離心分離。其後,僅將分離之氯仿層分離取出至另一容器,並使用乙醇沉澱法精製RNA。使用反轉錄酶(產品名:SuperScriptTM
III Reverse Transcriptase,英傑生命技術(InvitrogenTM
)製)由精製之RNA合成cDNA,並使用螢光試劑(產品名:THUNDERBIRD(R) SYBR(R) qPCR Mix,東洋紡製),以qPCR法確認第IV型膠原基因之表現量。
結果示於圖1。確認到:源自硬皮症患者之血管內皮細胞中,相較於源自健康成人之血管內皮細胞,其第IV型膠原基因(特別是第IV型膠原α5基因及α6基因)之表現較多。如前所述,已知硬皮症患者,作為其典型症狀之一,會出現末梢血管疾病之一之雷諾氏症候群的症狀。因此,此結果係強力地教示第IV型膠原基因之高表現與血管壁之肥厚有關。
(3)西羅莫司對血管內皮細胞中第IV型膠原蛋白質之合成及分泌之影響之確認
使用於上述(1)中以無血清培養基培養之細胞上清液,以下述方法對釋出至培養基中之第IV型膠原蛋白量進行定量。
首先,進行釋出至培養基中之蛋白質之濃縮。此操作,考慮到血清中所含之蛋白質之影響,須在無血清下進行培養。僅回收以3天、無血清培養基下培養之細胞的細胞上清液,之後於其中加入所回收之培養基之4倍量的冷卻丙酮,並在-20℃下靜置一晚。翌日,以4℃、1000G進行10分鐘離心分離後,除去上清液,於沉澱物中加入75%乙醇並攪拌,再次進行相同條件之離心分離。除去乙醇後,使沉澱物乾燥,以RIPA緩衝液溶解,並使用蛋白質定量試劑(Bradford Protein Assay,伯瑞(Bio-Rad)製)將各樣品調整成1mg/ml之蛋白質濃度。調整後,以95℃之加熱塊使蛋白質變性,並進行西方墨點法(Western blotting)。將各樣品注入凝膠(SuperSepTM
Ace 5-12%,富士軟片和光純藥製),於電泳後轉印至膜(Immobilon-P膜,默克(Merck)製)上。一級抗體使用Goat Anti-Type IV Collagen抗體(山羊抗第IV型膠原抗體,南方生物科技(Southern Biotech)),二級抗體使用HRP標識抗體(伯瑞製)。抗體反應後,使用HRP化學發光試劑(Immobilon(R) 西方墨點法檢測試劑,默克製)以路米諾・影像分析儀(Lumino・Image Analyzer)(ImageQuant LAS 4000mini,GE醫療・日本(GE Healthcare・Japan)製)檢測第IV型膠原蛋白質。
結果示於圖2。如此圖所示,含有受試物質1(西羅莫司)之培養基中,相較於溶劑對照培養基,其第IV型膠原蛋白質的量明顯較少。此結果係表示:藉由含有西羅莫司,抑制了血管內皮細胞內之第IV型膠原蛋白質之合成及分泌。如上所述,硬皮症會因某些原因而引起血管壁之肥厚,因此結合上述(2)所示之我方實驗結果,係教示血管內皮細胞中第IV型膠原基因之高表現為此疾病之一原因;且表示由於西羅莫司具有減少第IV型膠原蛋白質量之效果,因此本藥劑作為雷諾氏症候群等因過度產生含有膠原之細胞外基質而產生的末梢血管疾病的治療劑,有效地發揮作用。
(比較例)
於上述(1)中使用含有受試物質2(長葉毛地黃苷)10nmol/L之培養基代替含有受試物質1之培養基並進行與實施例相同之操作,從而確認長葉毛地黃苷之存在對第IV型膠原之表現之影響。
結果示於圖3。如此圖所示,含有長葉毛地黃苷之培養基中,培養基中之第IV型膠原蛋白質量幾乎未減少,係教示長葉毛地黃苷對末梢血管疾病之治療效果低。含有長葉毛地黃苷之毛地黃製劑,作為硬皮症所伴隨之肺高血壓症之基礎療法記載於硬皮症治療指南(日本皮膚科學會 全身性硬皮症診療指南)中。此外,含有長葉毛地黃苷之強心配醣體之類似物質對纖維化疾病之效果揭露於複數個出版物等中。我方所獲得之結果表示:與此種歷來之見解相反,至少對於末梢血管疾病,並無法期待長葉毛地黃苷之效果,而另一方面,於指南中對其治療效果未有記載及教示之西羅莫司,對於起因為過度產生含有第IV型膠原之細胞外基質的末梢血管疾病的治療具有效果。
無
〔圖1〕為表示源自健康成人及硬皮症患者之血管內皮細胞(1病例,2個細胞株)中第IV型膠原基因之表現狀況之確認結果的圖。分別以COL4A1表示第IV型膠原α1基因,以COL4A2表示第IV型膠原α2基因,以COL4A5表示第IV型膠原α5基因,以COL4A6表示第IV型膠原α6基因。
〔圖2〕為表示培養基中西羅莫司之有無所造成之第IV型膠原蛋白質量之差異的圖。
〔圖3〕為表示培養基中長葉毛地黃苷之有無所造成之第IV型膠原蛋白質量之差異的圖。
Claims (10)
- 一種血管疾病之治療劑,其特徵係其為第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病之治療劑,並含有西羅莫司作為有效成分。
- 如請求項1所述之治療劑,其中,血管疾病係因硬皮症而出現症狀者。
- 如請求項1或2所述之治療劑,其中,血管疾病係末梢血管疾病。
- 如請求項3所述之治療劑,其中,末梢血管疾病,係選自雷諾氏症候群、或雷諾氏症候群所伴隨之肺高血壓症、間質性肺疾病、消化系統之纖維化、腎臟之纖維化、心臟之纖維化、及其他血管病變。
- 一種疾病之治療劑,其特徵係其為血管內皮細胞過量合成及分泌第IV型膠原蛋白質所引起之疾病之治療劑,並含有西羅莫司作為有效成分。
- 如請求項5所述之治療劑,其中,疾病係選自下述(1)~(3): (1)因硬皮症而出現症狀之末梢血管疾病 (2)雷諾氏症候群 (3)雷諾氏症候群所伴隨之下述疾病:肺高血壓症、間質性肺疾病、消化系統之纖維化、腎臟之纖維化、心臟之纖維化、或其他血管病變。
- 一種血管疾病治療用之醫藥組成物,其特徵係其為第IV型膠原蛋白質之過量合成及分泌所伴隨之血管疾病治療用之醫藥組成物,並含有西羅莫司作為有效成分,且進一步含有藥學上可接受之載體。
- 一種疾病治療用之醫藥組成物,其特徵係其為血管內皮細胞過量合成及分泌第IV型膠原蛋白質所引起之疾病治療用之醫藥組成物,並含有西羅莫司作為有效成分,且進一步含有藥學上可接受之載體。
- 如請求項7或8所述之醫藥組成物,其中,該醫藥組成物係口服劑、或外用劑。
- 一種抑制劑,其特徵係其為血管內皮細胞之第IV型膠原蛋白質過量合成及分泌之抑制劑,並含有西羅莫司作為有效成分。
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