TW202140559A - 條件性活性抗her2抗體,抗體片段、其免疫結合物及其用途 - Google Patents
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- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/71—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
Abstract
本發明提供一種具有重鏈可變區及/或輕鏈可變區且特異性結合至HER2蛋白質之多肽,以及含有該重鏈可變區及/或該輕鏈可變區且結合至HER2蛋白質之抗體及抗體片段,及結合至HER2蛋白質及CD3之多特異性抗體。亦提供包含該等多肽、抗體及抗體片段以及含有該等多肽之多特異性抗體的醫藥組合物及套組。
Description
本發明係關於抗HER2抗體、抗HER2抗體片段、抗HER2多特異性抗體以及此類抗體及抗體片段之免疫結合物,以及該等抗體、抗體片段、多特異性抗體及免疫結合物在診斷及治療方法中之用途。
人類表皮生長因子受體2(HER2)係具有酪胺酸激酶活性之表皮生長因子受體家族的成員。該受體之二聚化引起受體細胞質域內酪胺酸殘基之自體磷酸化且起始多個信號傳導路徑,導致細胞增殖及腫瘤發生。關於HER2在癌症中之作用的詳情可見於許多文章,諸如「Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications」, Iqbal, Nida及Iqbal, Naveed,Molecular Biology International,
第2014卷, 文章ID 852748。
ERB-B2基因(又稱為「HER2基因」)之過度表現出現在相當大比例之乳癌中。HER2蛋白質之過度表現與疾病復發增加及不良預後明顯相關。靶向乳癌中之HER2蛋白質的藥劑在HER2陽性乳癌之治療中具有顯著的積極作用。HER2蛋白質之過度表現亦出現在卵巢癌、胃癌、肺腺癌、侵襲性型子宮癌、胃癌及唾液腺管道癌中。
HER2蛋白質係賀癌平(Herceptin),即單株抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)之目標,且經顯示,其對HER2蛋白質過度表現之癌症有效。經顯示,結合至HER2蛋白質之曲妥珠單抗可增加p27,此係一種停止細胞增殖之蛋白質。另一種單株抗體,即帕妥珠單抗(Pertuzumab)已被FDA批准與曲妥珠單抗組合使用。帕妥珠單抗抑制HER2及HER3受體之二聚體形成。靶向HER2蛋白質之其他療法亦為可利用的或正在研發中。
有至少四種關於HER2過度表現之測試。確定癌細胞中是否存在過多HER2蛋白質之免疫組織化學測試(ImmunoHistoChemistry test)、確定癌細胞中是否存在過多HER2基因複本的螢光原位雜交測試(Fluorescence In Situ Hybridization test)、確定癌細胞中是否存在過多HER2基因複本的消減探針技術顯色原位雜交測試(Subtraction Probe Technology Chromogenic In Situ Hybridization test)及亦確定癌細胞中是否存在過多HER2基因複本的Inform雙色原位雜交測試(Inform Dual In Situ Hybridization test)。
本發明旨在提供具有減少或最小之副作用的抗HER2抗體或抗體片段,其適於治療及診斷使用,尤其適於癌症之診斷及治療。此等抗HER2抗體或抗體片段中有一些對腫瘤微環境中HER2蛋白質之結合親和力可高於對正常組織中存在之HER2蛋白質的結合親和力。此等抗HER2抗體或抗體片段通常具有至少與已知抗HER2抗體相當的功效。此外,相較於單株抗HER2抗體,包括此項技術中已知的對正常組織中之HER2蛋白質具有相對較低結合親和力的單株抗體,本發明之抗HER2抗體或抗體片段可展現減少之副作用。此等優勢可提供對HER2蛋白質選擇性更高之靶向,且由於該等抗體針對腫瘤微環境中存在之HER2蛋白質具有選擇性,還能容許使用較高劑量的此等抗HER2抗體或抗體片段,由此可在不會相應地增加不希望之副作用的情況下,實現更有效的治療性治療。
在一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包括:含三個抗HER2互補決定區之重鏈可變區,該等互補決定區具有序列H1、H2及H3,其中:
該H1序列係GFX1
IKDTYIH (SEQ ID NO: 1);
該H2序列係X2
IX3
PTX4
X5
YX6
X7
YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且
該H3序列係WGGDGFYX8
MDY (SEQ ID NO: 3);
其中X1
係N或W,X2
係R或K,X3
係Y或K或D,X4
係N或A,X5
係G或K,X6
係T或D,X7
係R或E且X8
係A或E;以及
含三個抗HER2互補決定區之輕鏈可變區,該等互補決定區具有序列L1、L2及L3,其中:
該L1序列係RASQDVNTX9
VA (SEQ ID NO: 4);
該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且
該L3序列係QQX10
YTTPPT (SEQ ID NO: 6),
其中X9
係A或D且X10
係H或D或E;且
其限制條件為,當X1
-X8
分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9
不為A且X10
不為H。
本發明的分離之多肽,其中該H1序列係GFWIKDTYIH(SEQ ID NO: 7)或GFNIKDTYIH(SEQ ID NO:50);該H2序列係以下任一個:KIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 8)、RIKPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 9)、RIDPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 10)、RIYPTAGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 11)、RIYPTNKYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 12)、RIYPTNGYDRYADSVKG (SEQ ID NO: 13)、RIYPTNGYTEYADSVKG (SEQ ID NO: 14)及RIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 49);該H3序列係WGGDGFYEMDY (SEQ ID NO: 15)或WGGDGFYAMDY (SEQ ID NO: 51);該L1序列係RASQDVNTDVA (SEQ ID NO: 16)或RASQDVNTAVA (SEQ ID NO: 52);該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且該L3序列係QQDYTTPPT (SEQ ID NO: 17)、QQEYTTPPT (SEQ ID NO: 18)或QQHYTTPPT (SEQ ID NO: 53)。
在另一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有選自SEQ ID NO:19-28之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:29-32之胺基酸序列。
在又一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有選自SEQ ID NO:33及19-28之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:30-32之胺基酸序列。
在又一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有選自SEQ ID NO:35-39之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在某一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的重鏈可變區;以及具有選自SEQ ID NO:41-48中任一個之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在另一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的重鏈可變區;以及具有選自SEQ ID NO:41-48中任一個之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在另一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含具有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的重鏈可變區;以及具有選自SEQ ID NO:41-48中任一個之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在又一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的重鏈可變區;以及具有選自SEQ ID NO:41-48中任一個之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在又一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的重鏈可變區;以及具有選自SEQ ID NO:41-48中任一個之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在另一個態樣中,該分離之多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區包括三個抗HER2互補決定區H1、H2及H3,其中:
該H1序列係SEQ ID NO: 50,
該H2序列係SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 13,且
該H3序列係SEQ ID NO: 51;且
該輕鏈可變區包括三個抗HER2互補決定區L1、L2及L3,以及六個抗CD3互補決定區L4、L5、L6、L7、L8及L9,其中:
該L4序列係GFTFNTYAMN (SEQ ID NO: 54),
該L5序列係RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 55),
該L6序列係HX11
NFX12
NSKVSWFX13
Y (SEQ ID NO: 70),
該L7序列係RSSX14
GAVTTSNYDN (SEQ ID NO: 71),
該L8序列係GTNKRAP (SEQ ID NO: 58),且
該L9序列係ALWYSNLWV (SEQ ID NO: 59),
其中X11
係G、S、A或T,X12
係G或P,X13
係A或Q,且X14
係T或A。
在具有九個CDR的該分離之多肽的另一個態樣中,該L6序列係SEQ ID NO:56及60-67中之任一個,且該L7序列係SEQ ID NO: 57、68或69。
在該分離之多肽的另一個態樣中,該L4序列係選自SEQ ID NO: 57、68及69。
在另一個態樣中,本發明係關於一種抗HER2抗體或抗體片段,其包含前述實施例中每一個之分離之多肽。
在前述實施例中,該抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之pH值下對HER2蛋白質之結合親和力可高於在非腫瘤微環境中出現之pH值下的結合親和力。在該腫瘤微環境中之pH值可在5.0至7.0之範圍內且在該非腫瘤微環境中之pH值可在7.2至7.8之範圍內。
在另一個態樣中,本發明係關於一種抗體或抗體片段,其包含重鏈可變區及輕鏈可變區,其中該重鏈可變區包括三個抗HER2互補決定區,該等區具有序列H1、H2及H3,其中:
該H1序列係GFX1
IKDTYIH (SEQ ID NO: 1);
該H2序列係X2
IX3
PTX4
X5
YX6
X7
YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且
該H3序列係WGGDGFYX8
MDY (SEQ ID NO: 3);
其中X1
係N或W,X2
係R或K,X3
係Y或K或D,X4
係N或A,X5
係G或K,X6
係T或D,X7
係R或E且X8
係A或E;以及
輕鏈可變區包括具有序列L1、L2及L3之三個抗HER2互補決定區,其中:
該L1序列係RASQDVNTX9
VA (SEQ ID NO: 4);
該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且
該L3序列係QQX10
YTTPPT (SEQ ID NO: 6),
其中X9
係A或D且X10
係H或D或E;且
其限制條件為,當X1
-X8
分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9
不為A且X10
不為H。
在該抗體或抗體片段之某些態樣中,該H1序列可為GFWIKDTYIH (SEQ ID NO: 7)或GFNIKDTYIH (SEQ ID NO: 50);該H2序列可為KIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 8)、RIKPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 9)、RIDPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 10)、RIYPTAGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 11)、RIYPTNKYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 12)、RIYPTNGYDRYADSVKG (SEQ ID NO: 13)、RIYPTNGYTEYADSVKG (SEQ ID NO: 14)或RIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 49);且該H3序列可為WGGDGFYEMDY (SEQ ID NO: 15)或WGGDGFYAMDY (SEQ ID NO: 51)。
在該抗體或抗體片段之此態樣的前述實施例中之每一個中,該L1序列可為RASQDVNTDVA (SEQ ID NO: 16)或RASQDVNTAVA (SEQ ID NO: 52);該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且該L3序列可為QQDYTTPPT (SEQ ID NO: 17)、QQEYTTPPT (SEQ ID NO: 18)或QQHYTTPPT (SEQ ID NO: 53)。
在該抗體或抗體片段之此態樣的前述實施例中之某些實施例中,該H1序列係SEQ ID NO: 50;該H2序列係SEQ ID NO: 49;且該H3序列係SEQ ID NO: 51。
在該抗體或抗體片段之此態樣的前述實施例中之某些實施例中,該L1序列係RASQDVNTAVA(SEQ ID NO:52),且該L3序列係QQHYTTPPT(SEQ ID NO:53)。
在該抗體或抗體片段之某些態樣中,該H1序列係SEQ ID NO: 50;該H2序列係RIKPTNGYTRYADSVKG(SEQ ID NO: 9)、RIYPTNKYTRYADSVKG(SEQ ID NO: 12)、RIYPTNGYDRYADSVKG(SEQ ID NO: 13)或RIYPTNGYTRYADSVKG(SEQ ID NO:49);且該H3序列係WGGDGFYEMDY(SEQ ID NO:15)或WGGDGFYAMDY(SEQ ID NO:51)。
在該抗體或抗體片段之此態樣的前述實施例中之每一個中,該重鏈可變區可為SEQ ID NO:19-28中之任一個且該輕鏈可變區可為SEQ ID NO:29-32中之任一個。
在該抗體或抗體片段之此態樣的前述實施例中之每一個中,該重鏈可變區可為SEQ ID NO:33及19-28中之任一個且該輕鏈可變區可為SEQ ID NO:30-32中之任一個。
在該抗體或抗體片段之此態樣的前述實施例中之每一個中,該重鏈可變區可為SEQ ID NO:35-39中之任一個且該輕鏈可變區可為SEQ ID NO:41-48中之每一個。
在某些實施例中,該抗體或抗體片段具有SEQ ID NO: 19或20之重鏈可變區及SEQ ID NO: 29之輕鏈可變區。
在其他實施例中,該抗體或抗體片段具有SEQ ID NO: 33之重鏈可變區且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:30-32之一。
在其他實施例中,該抗體或抗體片段具有SEQ ID NO: 30之輕鏈可變區及SEQ ID NO:33及19-28中任一個之重鏈可變區。
在某些實施例中,該抗體或抗體片段具有SEQ ID NO: 35之重鏈可變區及選自SEQ ID NO:41-48中任一個之輕鏈可變區。
在某些實施例中,該抗體或抗體片段具有SEQ ID NO: 36之重鏈可變區及選自SEQ ID NO:41-48中任一個之輕鏈可變區。
在其他實施例中,該抗體或抗體片段具有SEQ ID NO: 37之重鏈可變區及選自SEQ ID NO:41-48中任一個之輕鏈可變區。
在其他實施例中,該抗體或抗體片段具有SEQ ID NO: 38之重鏈可變區及選自SEQ ID NO:41-48中任一個之輕鏈可變區。
在又其他實施例中,該抗體或抗體片段具有SEQ ID NO: 39之重鏈可變區及選自SEQ ID NO:41-48中任一個之輕鏈可變區。
在一些實施例中,該抗體或抗體片段係多特異性抗體或抗體片段,其包括:含三個抗HER2互補決定區H1、H2及H3之重鏈可變區,其中:
該H1序列係GFX1
IKDTYIH (SEQ ID NO: 1);
該H2序列係X2
IX3
PTX4
X5
YX6
X7
YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且
該H3序列係WGGDGFYX8
MDY (SEQ ID NO: 3);
其中X1
係N或W,X2
係R或K,X3
係Y或K或D,X4
係N或A,X5
係G或K,X6
係T或D,X7
係R或E且X8
係A或E;以及
含具有序列L1、L2及L3之三個抗HER2互補決定區,以及六個抗CD3互補決定區L4、L5、L6、L7、L8及L9的輕鏈可變區,其中:
該L1序列係RASQDVNTX9
VA (SEQ ID NO: 4);
該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且
該L3序列係QQX10
YTTPPT (SEQ ID NO: 6),
其中X9
係A或D且X10
係H或D或E;且
其限制條件為,當X1
-X8
分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9
不為A且X10
不為H;且
該L4序列係GFTFNTYAMN (SEQ ID NO: 54),
該L5序列係RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 55),
該L6序列係HX11
NFX12
NSKVSWFX13
Y (SEQ ID NO: 70),
該L7序列係RSSX14
GAVTTSNYDN (SEQ ID NO: 71),
該L8序列係GTNKRAP (SEQ ID NO: 58),且
該L9序列係ALWYSNLWV (SEQ ID NO: 59),
其中X11
係G、S、A或T,X12
係G或P,X13
係A或Q,且X14
係T或A。
在該抗體或抗體片段之另一個態樣中,該抗體或抗體片段係多特異性的且包括含三個抗HER2互補決定區H1、H2及H3之重鏈可變區,其中:
該H1序列係SEQ ID NO: 50,
該H2序列係選自SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 13,且
該H3序列係SEQ ID NO: 51;及含三個抗HER2互補決定區L1、L2及L3,以及六個抗CD3互補決定區L4、L5、L6、L7、L8及L9的輕鏈可變區,其中:
該L1序列係SEQ ID NO: 52或SEQ ID NO: 16,
該L2序列係SEQ ID NO: 5,
該L3序列係SEQ ID NO: 53,
該L4序列係GFTFNTYAMN (SEQ ID NO: 54),
該L5序列係RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 55),
該L6序列係HX11
NFX12
NSKVSWFX13
Y (SEQ ID NO: 70),
該L7序列係RSSX14
GAVTTSNYDN (SEQ ID NO: 71),
該L8序列係GTNKRAP (SEQ ID NO: 58),及
該L9序列係ALWYSNLWV (SEQ ID NO: 59),
其中X11
係G、S、A或T,X12
係G或P,X13
係A或Q,且X14
係T或A。
在該多特異性抗體或抗體片段之另一個態樣中,該L6序列係SEQ ID NO:56及60-67中之任一個,且該L7序列係SEQ ID NO: 57、68或69。
此態樣之抗體或抗體片段之前述實施例各自在腫瘤微環境中之pH值下對HER2蛋白質之結合親和力可高於在非腫瘤微環境中出現之不同pH值下的結合親和力。在該腫瘤微環境中之pH值可在5.0至7.0之範圍內且在該非腫瘤微環境中之pH值可在7.2至7.8之範圍內。
此態樣之抗體或抗體片段之前述實施例各自在腫瘤微環境中之pH值下對該HER2蛋白質之結合親和力與在非腫瘤微環境中之不同pH值下對該HER2蛋白質之結合親和力的比率可為至少約1.5:1、至少約2:1、至少約3:1、至少約4:1、至少約5:1、至少約6:1、至少約7:1、至少約8:1、至少約9:1、至少約10:1、至少約20:1、至少約30:1、至少約50:1、至少約70:1或至少約100:1。
在另一個態樣中,本發明係關於一種免疫結合物,其包含該抗體或抗體片段之前述實施例中之任一個。此免疫結合物可包括選自化學治療劑、放射性原子、細胞生長抑制劑及細胞毒性劑之至少一種藥劑,或至少兩種該等藥劑。
在該免疫結合物之前述實施例中之每一個中,該至少一種藥劑可為放射性藥劑且該放射性藥劑可選自α發射體、β發射體及γ發射體。
在該免疫結合物之前述實施例中之每一個中,該至少一種藥劑可共價鍵結至連接子分子。在該免疫結合物之前述實施例中之每一個中,該至少一種藥劑可選自類美登素(maytansinoid)、奧瑞他汀(auristatin)、海兔毒素(dolastatin)、卡奇黴素(calicheamicin)、吡咯并苯并二氮呯及蒽環黴素(anthracycline)。
在另一個態樣中,本發明係關於一種醫藥組合物,其包括前述實施例中每一個之多肽、前述實施例中每一個之抗體或抗體片段或前述實施例中每一個之免疫結合物;以及醫藥學上可接受之載劑。
該醫藥組合物之前述實施例可包括張力劑。
該醫藥組合物之前述實施例各自可進一步包括免疫檢查點抑制劑分子。該免疫檢查點抑制劑分子可為針對免疫檢查點之抗體或抗體片段。該免疫檢查點可選自CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、VISTA、BTLA、OX40、CD40、4-1BB、PD-1、PD-L1、GITR、B7-H3、B7-H4、KIR、A2aR、CD27、CD70、DR3及ICOS。或者,該免疫檢查點可為CTLA4、PD-1或PD-L1中之一種。
該醫藥組合物之前述實施例各自可進一步包括針對選自以下之抗原的抗體或抗體片段:CTLA4、PD1、PD-L1、AXL、ROR2、CD3、EpCAM、B7-H3、ROR1、SFRP4及WNT蛋白。
在另一個態樣中,本發明係關於一種治療癌症之方法,其包含向癌症患者投與前述實施例中每一個之多肽、前述實施例中每一個之抗體或抗體片段、前述實施例中每一個之免疫結合物或前述實施例中每一個之醫藥組合物的步驟。
在又一態樣中,本發明提供一種用於診斷或治療之套組,其包括上文所述的本發明之多肽、抗體或抗體片段或免疫結合物中之任一種。
定義
為便於理解本文所提供之實例,本文中將對某些頻繁出現之術語進行定義。
如本文結合量測之數量使用的術語「約」係指熟習此項技術者進行量測及實行與量測目標及所用量測設備之精確度相稱之謹慎程度所預期的該量測之數量的正常變化。除非另外指明,否則「約」係指所提供值的+/-10%之變化。
如本文所使用,術語「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另外指明,否則如本文所使用,「結合親和力」係指反映結合對成員(例如抗體與抗原)之間之1:1相互作用的固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之常用方法(包括本文所描述之方法)來量測。用於量測結合親和力之特定說明性及例示性實施例於下文中描述。
如本文所使用,術語「親和力成熟」抗體係指相較於在一或多個重鏈或輕鏈可變區不具有一或多個改變之親本抗體,在一或多個重鏈或輕鏈可變區中具有此類改變之抗體,此類改變使抗體對抗原之親和力改良。
如本文所使用,術語「胺基酸」係指含有胺基(--NH2)及羧基(--COOH)之任何有機化合物;其較佳呈游離基團形式或者在縮合之後作為肽鍵之一部分。「二十個形成天然編碼之多肽的α-胺基酸」係此項技術中所理解的且係指:丙胺酸(ala或A)、精胺酸(arg或R)、天冬醯胺(asn或N)、天冬胺酸(asp或D)、半胱胺酸(cys或C)、麩胺酸(glu或E)、麩醯胺酸(gin或Q)、甘胺酸(gly或G)、組胺酸(his或H)、異白胺酸(ile或I)、白胺酸(leu或L)、離胺酸(lys或K)、甲硫胺酸(met或M)、苯丙胺酸(phe或F)、脯胺酸(pro或P)、絲胺酸(ser或S)、蘇胺酸(thr或T)、色胺酸(tip或W)、酪胺酸(tyr或Y)及纈胺酸(val或V)。
如本文所使用,術語「抗體」係指能夠結合至抗原之抗原決定基的完整免疫球蛋白分子以及免疫球蛋白分子之片段,諸如Fab、Fab'、(Fab')2、Fv及SCA片段。此等抗體片段保持選擇性結合至作為其來源之抗體之抗原(例如多肽抗原)的一些能力,可使用此項技術中熟知之方法製備(參見例如「Antibodies: A Laboratory Manual, Second Edition」, Greenfield,Edward A.編, ISBN 978-1-936113-81-1(2014)),且在下文進一步描述。可使用抗體,藉由免疫親和層析法分離製備量之抗原。此類抗體之各種其他用途係對疾病(例如贅瘤形成)進行診斷及/或分級以及用於治療應用以治療疾病,諸如:贅瘤形成、自體免疫性疾病、AIDS、心血管疾病、感染及其類似疾病。嵌合抗體、人類樣抗體、人類化抗體或全人類抗體尤其適用於向人類患者投與。
Fab片段由抗體分子之單價抗原結合片段組成,且可藉由用番木瓜蛋白酶消化全抗體分子,產生由完整輕鏈及一部分重鏈組成之片段來製造。
抗體分子之Fab'片段可藉由用胃蛋白酶處理全抗體分子,隨後還原,產生由完整輕鏈及一部分重鏈組成之分子而獲得。每個以此方式處理的抗體分子獲得兩個Fab'片段。
抗體之(Fab')2片段可藉由用胃蛋白酶處理全抗體分子且隨後不進行還原而獲得。(Fab')2
片段係藉由兩個二硫鍵保持在一起的兩個Fab'片段之二聚體。
Fv片段定義為含有表現為兩條鏈之輕鏈可變區及重鏈可變區的經基因工程改造之片段。
如本文所使用,術語「抗體片段」係指除完整抗體外之分子,其包含完整抗體之一部分,且結合完整抗體所結合之抗原。抗體片段之實例包括(但不限於)Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2
;雙功能抗體;線性抗體;單鏈抗體分子(例如scFv);及由抗體片段形成之多特異性抗體。
如本文所使用,術語「抗HER2抗體」、「HER2抗體」及「結合至HER2之抗體」係指能夠以足夠親和力結合HER2蛋白質之抗體,使得該抗體可用作靶向HER2蛋白質之診斷劑及/或治療劑。在一個實施例中,如例如藉由放射免疫分析(RIA)所量測,抗HER2抗體與不相關的非HER2蛋白質之結合程度小於該抗體與HER2蛋白質之結合的約10%。在某些實施例中,結合至HER2蛋白質之抗體的解離常數(Kd)≦1 μM、≦100 nM、≦10 nM、≦1 nM、≦0.1 nM、≦0.01 nM或≦0.001 nM(例如10−8
M或更低,例如10−8
M至10−13
M,例如10−9
M至10−13
M)。在某些實施例中,抗HER2抗體結合至HER2蛋白質之抗原決定基,該抗原決定基保留在來自不同物種之HER2蛋白質中,例如HER2蛋白質之細胞外域中。
如本文所使用,術語「結合」係指抗體之可變區或Fv與抗原之相互作用,其中該相互作用取決於抗原上特定結構(例如抗原決定子或抗原決定基)之存在。舉例而言,抗體可變區或Fv識別且結合至特定蛋白質結構而非一般蛋白質。如本文所使用,術語「特異性結合(specifically binding/binding specifically)」意謂抗體可變區或Fv與特定抗原以比與其他蛋白質更頻繁、更快速、更長持續時間及/或更大親和力結合或締合。舉例而言,抗體可變區或Fv與其抗原以比其結合至其他抗原更大的親和力、親合力、更容易地及/或更長持續時間特異性結合。對於另一個實例,抗體可變區或Fv與細胞表面蛋白質(抗原)以比其結合至相關蛋白質或其他細胞表面蛋白質或由多反應性天然抗體(亦即,由已知結合人體中天然發現之多種抗原的天然存在之抗體)通常識別之抗原實質上更大的親和力結合。然而,「特異性結合」未必需要排他性結合或不可偵測地結合另一抗原,此為術語「選擇性結合」之含義。在一個實例中,抗體可變區或Fv(或其他結合區)結合至抗原之「特異性結合」意謂抗體可變區或Fv以100 nM或更低,諸如50 nM或更低,例如20 nM或更低,諸如15 nM或更低,或10 nM或更低,或5 nM或更低,2 nM或更低,或1 nM或更低之平衡常數(KD)與抗原結合。
如本文所使用,術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物的通常以不受調控之細胞生長/增殖為特徵之生理狀況。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤(例如霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏淋巴瘤)、母細胞瘤、肉瘤及白血病。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺鱗狀癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠質瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌瘤(hepatic carcinoma)、白血病及其他淋巴增生性病症,及各種類型的頭頸癌。
如本文所使用,術語「細胞增殖性病症」及「增殖性病症」係指與一定程度之異常細胞增殖相關之病症。在一個實施例中,細胞增殖性病症係癌症。
如本文所使用,術語「化學治療劑」係指可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括烷基化劑,諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN®);磺酸烷基酯,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa);伸乙亞胺及甲基三聚氰胺,包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺;多聚乙醯(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮);δ-9-四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol)、MARINOL®);β-拉帕酮(lapachone);拉帕醇(lapachol);秋水仙鹼(colchicines);樺木酸(betulinic acid);喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康(topotecan)(HYCAMTIN®)、CPT-11(伊立替康(irinotecan)、CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼);苔蘚蟲素(bryostatin);卡利他汀(callystatin);CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物);鬼臼毒素(podophyllotoxin);鬼臼酸(podophyllinic acid);替尼泊苷(teniposide);念珠藻素(cryptophycins)(特別是念珠藻素1及念珠藻素8);海兔毒素(dolastatin);倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);水鬼蕉鹼(pancratistatin);匍枝珊瑚醇(sarcodictyin);海綿抑素(spongistatin);氮芥,諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、甲氮芥氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亞硝基脲,諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,諸如烯二炔類抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin),尤其是卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ωI1(參見例如Nicolaou等人, Angew. Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994));CDP323,一種口服α-4整合素抑制劑;達米辛(dynemicin),包括達米辛A;埃斯波黴素(esperamicin);以及新抑癌蛋白(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔類抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)(包括ADRIAMYCIN®、N-𠰌啉基-小紅莓、氰基-(N-𠰌啉基)-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓、鹽酸小紅莓脂質體注射液(DOXIL®)、脂質體小紅莓TLC D-99(MYOCET®)、聚乙二醇化脂質體小紅莓(CAELYX®)及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如甲胺喋呤(methotrexate)、吉西他濱(gemcitabine)(GEMZAR®)、替加氟(tegafur)(UFTORAL®)、卡培他濱(capecitabine)(XELODA®)、埃坡黴素(epothilone)及5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物,諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物,諸如安西他濱(ancitabine)、氮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素,諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone);抗腎上腺素,諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如亞葉酸;醋葡醛內酯(aceglatone);醛磷醯胺糖苷;胺基乙醯丙酸;恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);貝他布昔(bestrabucil);比生群(bisantrene);依達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);艾福米辛(elformithine);依利醋銨(elliptinium acetate);埃坡黴素;依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖(lentinan);氯尼達明(lonidainine);類美登素,諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌達醇(mopidanmol);二胺硝吖啶(nitraerine);噴司他丁(pentostatin);凡那明(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.);雷佐生(razoxane);根瘤菌素(rhizoxin);西索菲蘭(sizofiran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2',2'-三氯三乙胺;單端孢黴烯(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、疣皰菌素A(verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine));烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine)(ELDISINE®、FILDESIN®);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);甲托辛(gacytosine);阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」);噻替派;紫杉醇(taxoid),例如太平洋紫杉醇(TAXOL®)、太平洋紫杉醇的白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(ABRAXANE™)及多西他賽(docetaxel)(TAXOTERE®);苯丁酸氮芥;6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;甲胺喋呤;鉑劑,諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)(例如ELOXATIN®)及卡鉑(carboplatin);防止微管蛋白聚合形成微管之長春花(vincas),包括長春鹼(vinblastine)(VELBAN®)、長春新鹼(vincristine)(ONCOVIN®)、長春地辛(ELDISINE®、FILDESIN®)及長春瑞賓(vinorelbine)(NAVELBINE®);依託泊苷(etoposide)(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌;甲醯四氫葉酸;諾凡特龍(novantrone);依達曲沙(edatrexate);道諾黴素(daunomycin);胺基喋呤;伊班膦酸鹽(ibandronate);拓樸異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(DMF®);類視黃素,諸如視黃酸,包括貝沙羅汀(bexarotene)(TARGRETIN®);雙膦酸鹽,諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate)(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate)(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate)(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate)(SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate)(ACTONEL®);曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物);反義寡核苷酸,特別是抑制異常細胞增殖中所涉及之信號傳導路徑中基因之表現的反義寡核苷酸,諸如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R);疫苗,諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗,例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗;拓樸異構酶1抑制劑(例如LURTOTECAN®);rmRH (例如ABARELIX®);BAY439006(索拉非尼(sorafenib);Bayer);SU-11248(舒尼替尼(sunitinib),SUTENT®,Pfizer);哌立福新(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib)或依他昔布(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如PS341);硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®);CCI-779;替吡法尼(tipifarnib)(R11577);奧拉非尼(orafenib)、ABT510;Bcl-2抑制劑,諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium)(GENASENSE®);匹蒽醌(pixantrone);EGFR抑制劑(參見以下定義);酪胺酸激酶抑制劑(參見以下定義);絲胺酸-蘇胺酸激酶抑制劑,諸如雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus),RAPAMUNE®);法呢基轉移酶抑制劑,諸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636、SARASAR™);以及上述任一種之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物;以及上述兩種或超過兩種之組合,諸如CHOP,即環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇濃(prednisolone)之組合療法的縮寫;以及FOLFOX,即利用奧沙利鉑(ELOXATIN™)與5-FU及甲醯四氫葉酸之組合之治療方案的縮寫。
如本文所定義,化學治療劑包括用來調節、減少、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素之作用的「抗激素劑」或「內分泌治療劑」。其本身可為激素,包括(但不限於):具有混合促效劑/拮抗劑型態之抗雌激素,包括他莫昔芬(tamoxifen)(NOLVADEX®)、4-羥基他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®)、艾多昔芬(idoxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、雷諾昔酚(raloxifene) (EVISTA®)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)及選擇性雌激素受體調節劑(SERM) (諸如SERM3);不具有促效劑特性之純抗雌激素,諸如氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX®)及EM800(此類藥劑可阻斷雌激素受體(ER)二聚化、抑制DNA結合、增加ER轉換及/或抑制ER含量);芳香酶抑制劑,包括類固醇芳香酶抑制劑,諸如福美司坦(formestane)及依西美坦(exemestane) (AROMASIN®),及非類固醇芳香酶抑制劑,諸如阿那曲唑(anastrazole) (ARIMIDEX®)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®)及胺魯米特,及其他芳香酶抑制劑,包括伏羅唑(vorozole) (RIVISOR®)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate) (MEGASE®)、法屈唑(fadrozole)及4(5)-咪唑;黃體激素釋放激素促效劑,包括亮丙立德(leuprolide) (LUPRON®及ELIGARD®)、戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)及曲特瑞林(tripterelin);性類固醇,包括助孕素(諸如乙酸甲地孕酮及乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(諸如己烯雌酚(diethylstilbestrol)及普雷馬林(premarin))及雄激素/類視黃素(諸如氟甲睾酮(fluoxymesterone)、所有反式視黃酸及非瑞替尼(fenretinide));奧那司酮(onapristone);抗孕酮;雌激素受體下調劑(ERD);抗雄激素,諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide);以及上述任一種之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物;以及上述兩種或超過兩種之組合。
如本文所使用,術語「嵌合」抗體係指重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種,而該重鏈及/或輕鏈之其餘部分來源於不同來源或物種的抗體。
如本文所使用,術語「條件性活性抗體」係指在腫瘤微環境中之條件下的活性強於在非腫瘤微環境中之條件下之活性的抗HER2抗體。腫瘤微環境中之條件包括與非腫瘤微環境相比更低的pH值、更高的乳酸酯及丙酮酸酯濃度、低氧、更低的葡萄糖濃度及略微較高的溫度。舉例而言,條件性活性抗體在正常體溫下幾乎無活性,但在腫瘤微環境中的較高溫度下具有活性。在又一個態樣中,條件性活性抗體在正常含氧血液中具有較低活性,但在腫瘤中存在之含氧較少的環境下具有較高活性。在又一個態樣中,條件性活性抗體在正常生理pH 7.2-7.8中具有較低活性,但在腫瘤微環境中存在之酸性pH 5.0-7.0下具有較高活性。在腫瘤微環境中存在熟習此項技術者已知的其他條件,其亦可用作使抗HER2抗體與HER2蛋白質具有不同結合親和力的本發明之條件。
如本文所使用,術語「細胞生長抑制劑」係指在活體外或活體內停滯細胞生長的化合物或組合物。因此,細胞生長抑制劑可為顯著降低S期細胞百分比之藥劑。細胞生長抑制劑之其他實例包括藉由誘導G0/G1停滯或M期停滯來阻斷細胞週期進程之藥劑。人類化抗HER2抗體曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)係誘導G0/G1停滯之細胞生長抑制劑的一個實例。經典M期阻斷劑包括長春花(長春新鹼及長春鹼)、紫杉烷(taxane)及拓樸異構酶II抑制劑,諸如小紅莓、表柔比星、道諾黴素、依託泊苷及博來黴素。停滯G1之某些藥劑亦會使S期停滯,例如DNA烷基化劑,諸如他莫西芬、普賴松(prednisone)、達卡巴嗪、甲氮芥、順鉑、甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶及ara-C。其他資訊可見於Mendelsohn及Israel編, The Molecular Basis of Cancer, 第1章, 標題為「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」,Murakami等人(W.B. Saunders, Philadelphia, 1995), 例如第13頁。紫杉烷(太平洋紫杉醇及多西他賽)係來源於紫杉樹之抗癌藥物。多西他賽(TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)來源於歐洲紫杉(European yew),係太平洋紫杉醇(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb)之半合成類似物。太平洋紫杉醇及多西他賽促進自微管蛋白二聚體組裝微管且藉由防止解聚合穩定微管,由此抑制細胞中之有絲分裂。
如本文所使用,術語「細胞毒性劑」係指抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括(但不限於)放射性同位素(例如At211
、I131
、I125
、Y90
、Re186
、Re188
、Sm153
、Bi212
、P32
、Pb212
及Lu之放射性同位素);化學治療劑或藥物(例如甲胺喋呤、阿德力黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(長春新鹼、長春鹼、依託泊苷)、小紅莓、美法侖、絲裂黴素C、苯丁酸氮芥、道諾黴素或其他插入劑);生長抑制劑;酶及其片段,諸如核分解酶;抗生素;毒素,諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素,包括其片段及/或變異體;以及以下所揭示之各種抗腫瘤劑或抗癌劑。
如本文所使用,術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段,該等片段包含連接至同一多肽鏈(VH
-VL
)中之輕鏈可變域(VL
)的重鏈可變域(VH
)。藉由使用過短而使得同一鏈上之兩個域之間不能配對的連接子,迫使該等域與另一條鏈之互補域配對並產生兩個抗原結合位點。
如本文所使用,術語「可偵測標記」係指藉由物理或化學方式進行直接或間接偵測或量測指示樣品中抗原之存在的任何物質。有用的可偵測標記之代表性實例包括(但不限於)以下:可基於吸光度、螢光、反射率、光散射、磷光或發光特性直接或間接偵測之分子或離子;可藉由放射特性偵測之分子或離子;可藉由核磁共振或順磁特性偵測之分子或離子。可基於吸光度或螢光間接偵測之分子群組中包括例如使適當受質例如由非吸光性分子轉化為吸光性分子或由非螢光分子轉化為螢光分子的各種酶。
如本文所使用,術語「診斷」係指確定個體對疾病或病症之易感性、確定個體目前是否受疾病或病症影響、受疾病或病症影響之個體之預後(例如鑑別轉移前或轉移癌狀態、癌症之分級或癌症對療法之反應)及治療計量(therametrics)(例如監測個體之狀況以提供關於治療效果或功效之資訊)。在一些實施例中,本發明之診斷方法特別適用於偵測早期癌症。
如本文所使用,術語「診斷劑」係指可直接或間接偵測且用於診斷目的之分子。診斷劑可投與個體或樣品。診斷劑可單獨提供或可與諸如條件性活性抗體之類媒劑結合。
如本文所使用,術語「效應功能」係指可歸因於抗體Fc區之該等生物活性,其因抗體同型而異。抗體效應功能之實例包括:C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC);Fc受體結合;抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC);吞噬作用;細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調;及B細胞活化。
如本文所使用,術語藥劑(例如醫藥調配物)之「有效量」係指以所需劑量及時間段有效獲得所希望之治療或預防結果之量。
如本文所使用,術語「Fc區」用於定義含有至少一部分恆定區之免疫球蛋白重鏈之C末端區。該術語包括天然序列Fc區及變異Fc區。在一個實施例中,人類IgG重鏈Fc區自Cys226或自Pro230延伸至重鏈之羧基末端。然而,Fc區之C末端離胺酸(Lys447)可存在或可不存在。除非本文另外說明,否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統,亦稱為EU索引,如Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991中所述。
如本文所使用,術語「構架」或「FR」係指除互補決定區(重鏈中之CDR或H1-3及輕鏈中之L1-3)殘基外的可變域殘基。可變域之FR一般由四個FR域組成:FR1、FR2、FR3及FR4。因此,CDR及FR序列在VH
(或VL
)中一般按以下順序出現:FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
術語「全長抗體」、「完整抗體」或「全抗體」係指包含抗原結合可變區(VH
或VL
)以及輕鏈恆定域(CL)及重鏈恆定域CH1、CH2及CH3之抗體。恆定域可以為天然序列恆定域(例如人類天然序列恆定域)或其胺基酸序列變異體。取決於重鏈恆定域之胺基酸序列,全長抗體可歸屬於不同「類別」。全長抗體有五個主要類別:IgA、IgD、IgE、IgG及IgM,且此等類別中有數種可進一步分成「亞類」(同型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA及IgA2。對應於不同類別抗體之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。不同類別免疫球蛋白之次單元結構及三維組態係熟知的。
如本文所使用,術語「功能保守性變異體」係指蛋白質或酶中之給定胺基酸殘基已變化,但不改變多肽之總體構形及功能,包括(但不限於)用具有類似特性(諸如極性、氫鍵結可能性、酸性、鹼性、疏水性、芳族基團及類似特性)之胺基酸替換胺基酸。除指示為保守胺基酸外之胺基酸在蛋白質中可不同,使得具有類似功能之任何兩種蛋白質之間的蛋白質或胺基酸序列相似性百分比可變化且如根據比對方案,諸如藉由叢集法(Cluster Method)所測定,可為例如70%至99%,其中相似性係基於MEGALIGN演算法。「功能保守性變異體」亦包括如藉由BLAST或FASTA演算法所測定,具有至少60%、較佳地至少75%、更佳地至少85%、又較佳地至少90%且甚至更佳地至少95%胺基酸一致性且具有與其相比較之天然或親本蛋白質相同或實質上類似之特性或功能的多肽。
如本文所使用,術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用且係指已引入外源核酸之細胞,包括此類細胞之後代。宿主細胞包括「轉型體」及「經轉型細胞」,其包括初代經轉型細胞及由其得到的後代,不考慮繼代次數。後代之核酸含量與母細胞可能不完全相同,而且可能含有突變。本文包括針對原始轉型細胞篩選或選擇的具有相同功能或生物活性之突變型子代。
如本文所使用,術語「人類抗體」係這樣一種抗體,其具有對應於由人類或人類細胞產生之抗體或源自使用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列之非人類來源之抗體之胺基酸序列的胺基酸序列。此人類抗體之定義特定地排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。
如本文所使用,術語「人類化」抗體係指包含來自非人類CDR之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施例中,人類化抗體將包含至少一個且通常兩個可變域之實質上全部,其中全部或實質上全部CDR皆對應於非人類抗體之CDR,且全部或實質上全部FR皆對應於人類抗體之FR。人類化抗體視情況可包含來源於人類抗體之抗體恆定區之至少一部分。抗體(例如非人類抗體)之「人類化形式」係指已經歷人類化之抗體。
如本文所使用,術語「免疫結合物」係結合至一或多個異源分子之抗體,該(等)分子包括(但不限於)細胞毒性劑。
如本文所使用,術語「個體(individual)」或「個體(subject)」係指哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)家養動物(例如牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如人類及非人類靈長類動物,諸如猴)、兔及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中,該個體(individual/subject)係人類。
如本文所使用,術語「抑制細胞生長或增殖」意謂使細胞之生長或增殖減少至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%,且包括誘導細胞死亡。
如本文所使用,術語「分離之」抗體係已自其天然環境之組分分離之抗體。在一些實施例中,抗體純化至大於95%或99%之純度,該純度係藉由例如電泳(例如SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析法(例如離子交換或反相高效液相層析法(HPLC)))測定。關於抗體純度評估方法之評述,參見例如Flatman等人,J. Chromatogr. B
, 第848卷, 第79-87頁, 2007。
如本文所使用,術語「編碼抗HER2抗體的分離之核酸」係指編碼抗體重鏈及輕鏈(或其片段)之一或多個核酸分子,包括單一載體或獨立載體中之此類核酸分子及存在於宿主細胞中之一或多個位置處的此類核酸分子。
如本文所使用,術語「轉移」係指所有涉及HER2之過程,其支持癌細胞自原發性腫瘤擴散,穿透至淋巴管及/或血管中,經由血流循環並在體內其他地方之正常組織中之遠端灶(轉移)中生長。確切地說,其係指構成轉移的基礎且由HER2蛋白質刺激或介導的腫瘤細胞之細胞事件,諸如增殖、遷移、錨定非依賴性、細胞凋亡之逃避或血管生成因子之分泌。
如本文所使用,術語「微環境」意謂組織或身體之任何部分或區域,其與組織之其他區域或身體區域具有持續的或暫時的物理或化學差異。如本文所使用,對於腫瘤,術語「腫瘤微環境」係指腫瘤存在之環境,其係腫瘤內之非細胞區域及剛好在腫瘤組織外之區域,但並不涉及癌細胞本身之細胞內隔室。腫瘤及腫瘤微環境密切相關且持續地相互作用。腫瘤可改變其微環境,且微環境可影響腫瘤生長及擴散方式。通常,腫瘤微環境具有在5.0至7.0範圍內、或在5.0至6.8範圍內、或在5.8至6.8範圍內、或在6.2至6.8範圍內之低pH值。另一方面,對於大多數組織,正常生理pH值在7.2至7.8之範圍內。另外,相較於血漿,已知腫瘤微環境具有較低的葡萄糖及其他養分濃度,但具有較高之乳酸濃度。此外,腫瘤微環境可具有比正常生理溫度要高0.3℃至1℃之溫度。腫瘤微環境已論述於Gillies等人, 「MRI of the Tumor Microenvironment」,Journal of Magnetic Resonance Imaging
, 第16卷, 第430-450頁, 2002中,其以全文引用的方式併入本文中。術語「非腫瘤微環境」係指在除腫瘤外之部位的微環境。
如本文所使用,術語「單株抗體」係指自實質上均質之抗體群體獲得的抗體,亦即,除可能的變異抗體,例如含有天然存在之突變或在製造單株抗體製劑期間產生之變異抗體(此類變異體一般以較小量存在)以外,構成該群體之個別抗體相同及/或結合相同抗原決定基。相較於通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑,單株抗體製劑之各單株抗體係針對抗原上之單一決定子。因此,修飾語「單株」指示抗體之特徵係自實質上均質之抗體群體獲得,且不應解釋為需要藉由任何特定方法製造該抗體。舉例而言,根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術製得,包括(但不限於)融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體呈現方法及利用含有所有或部分人類免疫球蛋白基因座之轉殖基因動物的方法,此類用於製備單株抗體之方法及其他例示性方法描述於本文中。
如本文所使用,術語「裸抗體」係指未結合至異源部分(例如細胞毒性部分)或放射性標記之抗體。裸抗體可存在於醫藥調配物中。
如本文所使用,術語「藥品說明書」用於指通常包括在治療性產品之商業包裝中的說明書,其含有關於使用此類治療性產品之適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌症及/或警告的資訊。
如本文所使用,術語相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對序列且必要時引入空位以獲得最大序列一致性百分比之後,且在不將任何保守取代視為序列一致性之一部分的情況下,候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致之胺基酸殘基的百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以在此項技術中之技能範圍內的各種方式達成,例如使用公開可得之電腦軟體,諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可確定適用於比對序列之參數,包括在所比較序列之全長內達成最大比對所需的任何演算法。然而,出於本文之目的,胺基酸序列一致性百分比值係使用序列比較電腦程式ALIGN-2生成。ALIGN-2序列比較電腦程式係由Genentech, Inc.創作,且原始程式碼已隨使用者文件一起提交於美國版權局(Washington D.C.,20559),在其中其以美國版權登記號TXU510087登記。ALIGN-2程式可公開購自Genentech, Inc.(South San Francisco, Calif.)或可自原始程式碼編譯。ALIGN-2程式應經編譯而用於UNIX作業系統,包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數均由ALIGN-2程式設定且不變化。
在使用ALIGN-2進行胺基酸序列比較之情況下,給定胺基酸序列A與給定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性百分比(或者,其可表述為與給定胺基酸序列B具有或包含一定胺基酸序列一致性百分比之給定胺基酸序列A)係如下計算:
100 × 分數X/Y
其中X係在用該程式比對A與B時由序列比對程式ALIGN-2評為一致匹配之胺基酸殘基之數目,且其中Y係B中胺基酸殘基之總數。應瞭解,在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下,A相對於B之胺基酸序列一致性百分比與B相對於A之胺基酸序列一致性百分比係不相等的。除非另外具體陳述,否則本文所使用之所有胺基酸序列一致性百分比值係如剛剛在前一段中所述,使用ALIGN-2電腦程式獲得。
如本文所使用,術語「醫藥調配物」係指這樣一種製劑,其係呈允許其中所含活性成分之生物活性有效發揮之形式,且不含對將投與該調配物之個體具有不可接受毒性之其他組分。
如本文所使用,術語「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分之外的對個體無毒之成分。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
本文所使用的術語「純化」及「分離」係指根據本發明之抗體或核苷酸序列,所述分子係在實質上不存在相同類型之其他生物大分子情況下存在。如本文所使用,術語「純化」較佳地意謂存在至少75重量%、更佳地至少85重量%、又更佳地至少95重量%、且最佳地至少98重量%的相同類型之生物大分子。編碼特定多肽的「分離」之核酸分子係指實質上不含其他不編碼該多肽之核酸分子的核酸分子;然而,該分子可包括不會有害地影響組合物之基本特徵的一些額外鹼基或部分。
如本文所使用,術語「重組抗體」係指由包含編碼抗體之核酸的重組宿主細胞表現的抗體(例如嵌合、人類化或人類抗體或其抗原結合片段)。用於產生重組抗體之「宿主細胞」之實例包括:(1)哺乳動物細胞,例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、COS細胞、骨髓瘤細胞(包括Y0及NS0細胞)、幼倉鼠腎(BHK)細胞、Hela及Vero細胞;(2)昆蟲細胞,例如sf9、sf21及Tn5;(3)植物細胞,例如屬於菸草(Nicotiana
)屬之植物(例如菸草(Nicotiana tabacum
));(4)酵母細胞,例如屬於酵母(Saccharomyces
)屬(例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae
))或麴黴(Aspergillus
)屬(例如黑麴黴(Aspergillus niger
))之酵母細胞;(5)細菌細胞,例如大腸桿菌(Escherichia.coli
)細胞或枯草桿菌(Bacillus subtilis
)細胞等。
如本文所使用,術語「單鏈Fv」(「scFv」)係共價連接之VH
::VL
異二聚體,其通常由基因融合物表現,該基因融合物包括由編碼肽之連接子連接的VH
及VL
編碼基因。「dsFv」係藉由二硫鍵穩定之VH
::VL
異二聚體。二價及多價抗體片段可藉由單價scFv締合而自發形成,或可藉由用肽連接子(諸如二價sc(Fv)2)偶合單價scFv來產生。
術語本發明抗體之「治療有效量」意謂在適用於任何醫學治療之合理效益/風險比率下足以治療該癌症的抗體之量。然而,應理解,本發明之抗體及組合物之總每日用量將由主治醫師在正確醫學判斷之範圍內決定。任何特定患者之具體治療有效劑量水準將取決於多種因素,包括所治療之病症及該病症之嚴重程度;所用特定抗體之活性;所用特定組合物;患者之年齡、體重、總體健康狀況、性別及飲食;所用特定抗體之投與時間、投藥途徑及排泄速率;治療持續時間;與所用特定抗體組合或同時使用之藥物;及醫學領域中熟知之類似因素。舉例而言,此項技術中熟知以低於實現所希望之治療效果所需之水準開始化合物之給予,且逐漸增加劑量直至實現所希望之效果。
如本文所使用,術語「治療(treatment/treat/treating)係指試圖改變所治療個體之自然病程的臨床干預,且可為實現預防或在臨床病理學過程期間執行。所希望之治療效果包括(但不限於)預防疾病之發生或復發、緩解症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理後果、預防轉移、降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態及減輕或改善預後。在一些實施例中,本發明抗體係用於延遲疾病發展或減慢疾病進展。
如本文所使用,術語「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖,無論為惡性抑或良性的,以及所有癌前及癌細胞及組織。如本文中所提及,術語「癌症」、「癌性」、「細胞增殖性病症」、「增殖性病症」及「腫瘤」並非互相排斥的。
如本文所使用,術語「可變區」或「可變域」係指參與抗體與抗原之結合的抗體重鏈域或輕鏈域。天然抗體之重鏈及輕鏈可變域(分別為VH
及VL
)一般具有類似結構,且各個域包含四個保守構架區(FR)及三個互補決定區(CDR)。(參見例如Kindt等人, Kuby Immunology, 第6版, W.H. Freeman and Co., 第91頁(2007)。)單一VH
或VL
域可足以賦予抗原結合特異性。此外,結合特定抗原之抗體可使用來自結合抗原之抗體的VH
或VL
域分別篩選互補VL
或VH
域之庫來分離。參見例如Portolano等人,J. Immunol.
, 第150卷, 第880-887頁, 1993;Clarkson等人,Nature
, 第352卷, 第624-628頁, 1991。
如本文所使用,術語「載體」係指能夠傳播其所連接之另一個核酸的核酸分子。該術語包括呈自我複製核酸結構之載體以及併入其所引入之宿主細胞之基因體中的載體。某些載體能夠引導可操作地連接其之核酸的表現。此類載體在本文中稱為「表現載體」。
出於說明之目的,藉由參考各種例示性實施例描述本發明之原理。儘管在本文中具體地描述本發明之某些實施例,但一般熟習此項技術者將易於認識到,相同原理同樣適用於且可用於其他系統及方法中。在詳細解釋本發明所揭示之實施例之前,應理解,本發明之應用不侷限於所顯示之任何特定實施例之細節。另外,本文所使用之術語係出於描述而非限制之目的。此外,儘管參照本文中以一定次序呈現之步驟來描述某些方法,但在許多情況下,此等步驟可按熟習此項技術者所瞭解之任何次序執行;因此,新穎方法不限於本文中所揭示之特定步驟佈置。
須注意,除非上下文另外明確指示,否則如本文及所附申請專利範圍中所使用,單數形式「一個(種)(a/an)」及「該(the)」包括複數個(種)指示物。此外,術語「一個(種)(a/an)」、「一或多個(種)」及「至少一個(種)」在本文中可互換使用。術語「包含」、「包括」、「具有」及「構築自」亦可互換使用。
除非另外指示,否則說明書及申請專利範圍所使用的表示成分之數量、特性諸如分子量、百分比、比率、反應條件等等的所有數字應理解為在所有情況下由術語「約」修飾,無論該術語「約」是否存在。因此,除非有相反指示,否則說明書及申請專利範圍中所闡述之數字參數為近似值,其可取決於本發明設法獲得的所希望特性而變化。在最低限度上,且不試圖將等同原則之應用限於申請專利範圍之範圍,各數字參數應至少根據所報告之有效數位之個數且藉由應用普通捨入技術來解釋。儘管闡述本發明之廣泛範圍的數字範圍及參數為近似值,但特定實例中所闡述之數字值儘可能精確地報告。然而,任何數字值均固有地含有因其各別測試量測值中發現之標準差而必然引起的某些誤差。
應理解,本文所揭示之每一組分、化合物、取代基或參數均應解釋為單獨或與本文所揭示之每一其他組分、化合物、取代基或參數中之一或多種組合使用而進行揭示。
亦應理解,本文所揭示之每一組分、化合物、取代基或參數之每一個量/值或量/值之範圍應解釋為亦與本文關於任何其他組分、化合物、取代基或參數所揭示之每一個量/值或量/值之範圍組合進行揭示,且因此,兩種或超過兩種本文所揭示之組分、化合物、取代基或參數之量/值或量/值之範圍的任何組合亦出於本說明書之目的彼此組合進行揭示。
還應理解,本文所揭示之每一範圍的每一下限應解釋為與本文關於相同組分、化合物、取代基或參數所揭示之每一範圍的每一上限組合進行揭示。因此,兩個範圍之揭示內容應解釋為藉由組合每一範圍之每一下限與每一範圍之每一上限所得到的四個範圍之揭示內容。三個範圍之揭示內容應解釋為藉由組合每一範圍之每一下限與每一範圍之每一上限所得到九個範圍之揭示內容等。此外,所述描述或實例中所揭示之組分、化合物、取代基或參數之特定量/值應解釋為一個範圍之下限或上限之揭示內容,且因此,可與一個範圍之任何其他下限或上限或本申請案中其他地方所揭示之相同組分、化合物、取代基或參數之特定量/值組合,以形成該組分、化合物、取代基或參數之範圍。A. 分離之多肽
在一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包括:含三個互補決定區之重鏈可變區,該等互補決定區具有序列H1、H2及H3,其中:
該H1序列係GFX1
IKDTYIH (SEQ ID NO: 1);
該H2序列係X2
IX3
PTX4
X5
YX6
X7
YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且
該H3序列係WGGDGFYX8
MDY (SEQ ID NO: 3);
其中X1
係N或W,X2
係R或K,X3
係Y或K或D,X4
係N或A,X5
係G或K,X6
係T或D,X7
係R或E且X8
係A或E;以及
含三個互補決定區之輕鏈可變區,該等互補決定區具有序列L1、L2及L3,其中:
該L1序列係RASQDVNTX9
VA (SEQ ID NO: 4);
該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且
該L3序列係QQX10
YTTPPT (SEQ ID NO: 6),
其中X9
係A或D且X10
係H或D或E;且
其限制條件為,當X1
-X8
分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9
不為A且X10
不為H。
在此實施例之某些態樣中,H1序列可為GFWIKDTYIH(SEQ ID NO: 7)或GFNIKDTYIH(SEQ ID NO:50);H2序列可為以下任一個:KIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 8)、RIKPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 9)、RIDPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 10)、RIYPTAGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 11)、RIYPTNKYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 12)、RIYPTNGYDRYADSVKG (SEQ ID NO: 13)、RIYPTNGYTEYADSVKG (SEQ ID NO: 14)及RIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 49);H3序列可為WGGDGFYEMDY (SEQ ID NO: 15)或WGGDGFYAMDY (SEQ ID NO: 51)。L1序列可為RASQDVNTDVA(SEQ ID NO:16)或RASQDVNTAVA(SEQ ID NO:52)。L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5)。L3序列可為序列QQDYTTPPT (SEQ ID NO: 17)、QQEYTTPPT (SEQ ID NO: 18)或QQHYTTPPT (SEQ ID NO: 53)。
在本發明之特定實施例中,分離之抗HER2多肽可選自以下分離之抗HER2多肽中之任一種,其包含以下所示六個CDR H1、H2、H3、L1、L2及L3之每個特定組合。例示性分離之抗 HER2 多肽 H1 、 H2 、 H3 CDR L1 、 L2 、 L3 CDR
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SEQ ID NOs: 7 + 9 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53
SEQ ID NOs: 7 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53H1 、 H2 、 H3 CDR L1 、 L2 、 L3 CDR
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SEQ ID NOs: 50 + 49 + 15 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 18H1 、 H2 、 H3 CDR L1 、 L2 、 L3 CDR
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較佳的分離之多肽可選自包含以下所示六個CDR之每個特定組合的分離之多肽。較佳的分離之抗 HER2 多肽 H1 、 H2 、 H3 CDR L1 、 L2 、 L3 CDR
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在另一態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有選自SEQ ID NO:19-28之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:29-32之胺基酸序列。
又另一個態樣提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有選自SEQ ID NO:33及19-28之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:30-32之胺基酸序列。
在又一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有選自SEQ ID NO:34-39之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:40-48之胺基酸序列。
在某一態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在另一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在另一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在本發明之特定實施例中,分離之抗HER2多肽可選自包含如下文所示之各重鏈可變區及輕鏈可變區組合的以下分離之抗HER2多肽中的任一種。例示性分離之抗 HER2 多肽 重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 29
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SEQ ID NO: 35 SEQ ID NO: 47
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SEQ ID NO: 36 SEQ ID NO: 31
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SEQ ID NO: 36 SEQ ID NO: 40
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SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 29
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 30重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 31
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SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 48
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SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 31
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 32
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 41重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 42
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SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 44
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SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 48
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SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 44重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 29
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 31
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 32
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 29
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 31
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 32
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 48重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 29
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 31
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 32
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 48較佳的分離之抗 HER2 多肽 重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 29
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 29
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 30
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 31
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 32B. 抗 HER2 抗體
在另一個態樣中,本發明係關於一種抗HER2抗體或抗體片段,其包含上述分離之多肽。
該抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之pH值下對HER2蛋白質之結合親和力可高於在非腫瘤微環境中出現之pH值下的結合親和力。該腫瘤微環境中之pH值可在5.0至7.0之範圍內且該非腫瘤微環境中之pH值可在7.2至7.8之範圍內。
在另一個態樣中,本發明係關於一種抗體或抗體片段,其包含重鏈可變區及輕鏈可變區,其中該重鏈可變區包括三個互補決定區,該等區具有序列H1、H2及H3,其中:
該H1序列係GFX1
IKDTYIH (SEQ ID NO: 1);
該H2序列係X2
IX3
PTX4
X5
YX6
X7
YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且
該H3序列係WGGDGFYX8
MDY (SEQ ID NO: 3);
其中X1
係N或W,X2
係R或K,X3
係Y或K或D,X4
係N或A,X5
係G或K,X6
係T或D,X7
係R或E且X8
係A或E;並且
輕鏈可變區包括具有序列L1、L2及L3之三個互補決定區,其中:
該L1序列係RASQDVNTX9
VA (SEQ ID NO: 4);
該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且
該L3序列係QQX10
YTTPPT (SEQ ID NO: 6),
其中X9
係A或D且X10
係H或D或E;且
其限制條件為,當X1
-X8
分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9
不為A且X10
不為H。
在此實施例之某些態樣中,H1序列可為GFWIKDTYIH(SEQ ID NO: 7)或GFNIKDTYIH(SEQ ID NO:50);H2序列可為KIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 8)、RIKPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 9)、RIDPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 10)、RIYPTAGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 11)、RIYPTNKYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 12)、RIYPTNGYDRYADSVKG (SEQ ID NO: 13)、RIYPTNGYTEYADSVKG (SEQ ID NO: 14)或RIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 49);且H3序列可為WGGDGFYEMDY (SEQ ID NO: 15)或WGGDGFYAMDY (SEQ ID NO: 51)。
另外,在此實施例之某些態樣中,L1序列係RASQDVNTDVA(SEQ ID NO:16)或RASQDVNTAVA(SEQ ID NO:52);L2序列係SASFLYS(SEQ ID NO: 5);且L3序列可為QQDYTTPPT(SEQ ID NO:17)、QQEYTTPPT(SEQ ID NO:18)或QQHYTTPPT(SEQ ID NO:53)。
在某些實施例中,本發明之抗HER2抗體及抗體片段包括以上清單中關於分離之多肽所示的六個CDR之組合。本發明之較佳抗HER2抗體及抗體片段係包括以上清單中關於分離之多肽所示六個CDR之較佳組合者。
在某些實施例中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質之抗體或抗體片段,該抗體或抗體片段包含的重鏈可變區可為SEQ ID NO:19-28及33中之任一個且輕鏈可變區可為SEQ ID NO:29-32中之任一個。
在該抗HER2抗體或抗體片段之某些實施例中,重鏈可變區可為SEQ ID NO:33及19-28中之任一個且輕鏈可變區可為SEQ ID NO:30-32中之任一個。
在該抗體或抗體片段之此態樣的前述實施例中之每一個中,該重鏈可變區可為SEQ ID NO:35-39中之任一個且該輕鏈可變區可為SEQ ID NO:41-48中之每一個。
在一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質之抗體或抗體片段,該抗體或抗體片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有選自SEQ ID NO:35-39之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在某一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質之抗體或抗體片段,該抗體或抗體片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在某一態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質之抗體或抗體片段,該抗體或抗體片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在某一態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質之抗體或抗體片段,該抗體或抗體片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在另一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質之抗體或抗體片段,該抗體或抗體片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在另一個態樣中,本發明提供一種特異性結合至HER2蛋白質之抗體或抗體片段,該抗體或抗體片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區,該重鏈可變區具有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列;且輕鏈可變區具有選自SEQ ID NO:41-48之胺基酸序列。
在某些實施例中,本發明之抗HER2抗體及抗體片段包括以上清單中關於分離之多肽所示的重鏈及輕鏈可變區之組合。本發明之較佳抗HER2抗體及抗體片段係包括以上清單中關於分離之多肽所示的重鏈及輕鏈可變區之較佳組合者。
此態樣之抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之pH值下對HER2蛋白質之結合親和力亦可高於在非腫瘤微環境中出現之不同pH值下的結合親和力。該腫瘤微環境中之pH值可在5.0至7.0之範圍內且該非腫瘤微環境中之pH值可在7.2至7.8之範圍內。
此態樣之抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之pH值下對該HER2蛋白質之結合親和力與在非腫瘤微環境中之不同pH值下對該HER2蛋白質之結合親和力的比率可為至少約1.5:1、至少約2:1、至少約3:1、至少約4:1、至少約5:1、至少約6:1、至少約7:1、至少約8:1、至少約9:1、至少約10:1、至少約20:1、至少約30:1、至少約50:1、至少約70:1或至少約100:1。
本發明之例示性輕鏈可變區之比對示於圖1中,其中互補決定區L1、L2及L3加框。本發明之例示性重鏈可變區之比對示於圖2中,其中互補決定區H1、H2、H3加框。
本發明之重鏈可變區及輕鏈可變區各自係使用美國專利第8,709,755號中所揭示之方法,由親本抗體獲得。此產生重鏈可變區及輕鏈可變區之方法以及美國專利第8,709,755號中所揭示的產生抗體及抗體片段之方法係以引用的方式併入本文中。
圖1之輕鏈可變區的胺基酸序列闡述於SEQ ID NO:29-32中。圖2之重鏈可變區的胺基酸序列闡述於SEQ ID NO:19、20及33中。
在一個實施例中,該抗體或抗體片段包含輕鏈可變區及重鏈可變區,其具有選自以下之任一對序列:SEQ ID NO: 30及33、SEQ ID NO: 31及33、SEQ ID NO: 32及33、SEQ ID NO: 29及19、SEQ ID NO: 29及20、SEQ ID NO: 30及21、SEQ ID NO: 30及22、SEQ ID NO: 30及23、SEQ ID NO: 30及24、SEQ ID NO: 30及25、SEQ ID NO: 30及26、SEQ ID NO: 30及27、以及SEQ ID NO: 30及28。
包括此等重鏈可變區及輕鏈可變區之抗體及抗體片段可特異性結合至HER2蛋白質,尤其是人類HER2蛋白質。已發現,包含此等重鏈可變區之一與此等輕鏈可變區之一之組合的抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之pH值(例如pH 5.0-7.0)下對HER2蛋白質之結合親和力高於在非腫瘤微環境中之pH值(例如pH 7.2-7.8)下的結合親和力。因此,抗HER2抗體或抗體片段在腫瘤微環境中與HER2蛋白質之結合親和力高於在典型正常組織微環境中與HER2蛋白質之結合親和力。
因此,預期相對於非條件性活性抗HER2抗體,本發明之抗HER2抗體或抗體片段因其在正常組織微環境中與HER2蛋白質之結合親和力較低而展現減少之副作用。亦預期本發明之抗HER2抗體或抗體片段具有與此項技術中已知之單株抗HER2抗體相當或更大的功效。基本上不展現副作用且展現與同型對照抗體相當或更大功效的抗HER2抗體之若干實例展示於以下實例7中於BALB/c小鼠模型中進行之活體內測試中。此特徵組合因副作用較少而允許使用較高劑量的此等抗HER2抗體或抗體片段,由此可提供更有效的療法選擇。
除具有所描述之重鏈可變區及輕鏈可變區的多肽及抗體或抗體片段外,本發明亦包括可特異性結合至HER2蛋白質,尤其是人類HER2蛋白質的此等多肽、抗體及抗體片段之變異體。在一些實施例中,此等變異體具有不同的H1、H2、H3、L1、L2或L3序列。在其他實施例中,重鏈及輕鏈可變區之胺基酸序列中除互補決定區外的部分可如本申請案中關於提供此等變異體所論述,根據取代、插入及缺失之原理而突變。在又其他實施例中,恆定區可經修飾以提供此等變異體。在又其他實施例中,此等區域中之兩個或全部三個可經修飾以提供此等變異體。
在得到此等變異體時,藉由如本文所述之方法導引。重鏈及輕鏈可變區之變異體可藉由將適當修飾引入編碼重鏈及輕鏈可變區之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如重鏈及輕鏈可變區之胺基酸序列中殘基之缺失、及/或插入、及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得本發明之抗體或抗體片段,只要其具有所希望之特徵,例如與人類HER2蛋白質之抗原結合及基於腫瘤微環境與正常組織環境中pH值之變化而具有條件性活性。C. 取代、插入及缺失變異體
在某些實施例中,提供具有一或多個胺基酸取代之抗體或抗體片段變異體。用於取代型突變誘發之所關注位點包括CDR及構架區(FR)。保守取代顯示於表1中「保守取代」之標題下。更實質性變化提供於表1中「例示性取代」之標題下,且如下文關於胺基酸側鏈類別進一步描述。胺基酸取代可引入所關注之抗體或抗體片段中,且針對所希望活性,例如抗原結合之保持/改良、條件性活性及/或減少之免疫原性來篩選產物。表 1 :胺基酸取代
原始殘基 | 例示性取代 | 較佳之取代 | ||
Ala (A) | Val;Leu;Ile | Val | ||
Arg (R) | Lys;Gln;Asn | Lys | ||
Asn (N) | Gln;His;Asp, Lys;Arg | Gln | ||
Asp (D) | Glu;Asn | Glu | ||
Cys (C) | Ser;Ala | Ser | ||
Gln (Q) | Asn;Glu | Asn | ||
Glu (E) | Asp;Gln | Asp | ||
Gly (G) | Ala | Ala | ||
His (H) | Asn;Gln;Lys;Arg | Arg | ||
Ile (I) | Leu;Val;Met;Ala;Phe;正白胺酸 | Leu | ||
Leu (L) | 正白胺酸;Ile;Val;Met;Ala;Phe | Ile | ||
Lys (K) | Arg;Gln;Asn | Arg | ||
Met (M) | Leu;Phe;Ile | Leu | ||
Phe (F) | Trp;Leu;Val;Ile;Ala;Tyr | Tyr | ||
Pro (P) | Ala | Ala | ||
Ser (S) | Thr | Thr | ||
Thr (T) | Val;Ser | Ser | ||
Trp (W) | Tyr;Phe | Tyr | ||
Tyr (Y) | Trp;Phe;Thr;Ser | Phe | ||
Val (V) | Ile;Leu;Met;Phe;Ala;正白胺酸 | Leu |
胺基酸可根據共有側鏈特性來進行分組:
(1)疏水性:正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)鹼性:His、Lys、Arg;
(5)影響鏈取向之殘基:Gly、Pro;
(6)芳族基團:Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將必然伴有此等類別之一之成員與另一類別之交換。
一種類型之取代型變異體涉及取代親本抗體(例如人類化抗體或人類抗體)之一或多個互補決定區殘基。一般而言,所得到的選定變異體相對於親本抗體,將在某些生物特性方面具有修飾(例如改善)(例如增加之親和力、改善之條件性活性或選擇性、降低之免疫原性)及/或將實質上保持親本抗體之某些生物特性。一種例示性取代型變異體係親和力成熟抗體,其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術,諸如本文所描述之技術產生。
可於CDR中進行改變(例如取代),以例如改善抗體親和力。此類改變可在CDR「熱點(hotspot)」中,亦即,由在體細胞成熟過程期間經歷高頻率突變之密碼子編碼的殘基(參見例如Chowdhury,Methods Mol. Biol
. 第207卷, 第179-196頁, 2008)及/或SDR(a-CDR)中進行,並測試所得變異VH
或VL
之結合親和力。藉由構築二級庫並自其中再選擇進行親和力成熟已描述例如於Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology
, 第178卷, 第1-37頁, 2001)。在親和力成熟之一些實施例中,藉由多種方法(例如易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸引導之突變誘發)中之任一種,將多樣性引入所選用於成熟之可變基因中。接著,建立二級庫。接著,篩選該庫以鑑別具有所希望之親和力的任何抗體變異體。引入多樣性之另一方法涉及CDR引導之方法,其中將若干CDR殘基(例如一次4-6個殘基)隨機化。涉及抗原結合之CDR殘基可特定地鑑別,例如使用丙胺酸掃描突變誘發或建模來鑑別。通常將CDR-H3及CDR-L3作為目標。
在某些實施例中,可在一或多個CDR內發生取代、插入或缺失,只要此等改變不會實質上減弱抗體或抗體片段結合HER2抗原之能力即可。舉例而言,可在CDR中進行不實質上降低結合親和力之保守性改變(例如,如本文所提供之保守取代)。此類改變可在CDR「熱點」或SDR之外。在上文所提供之變異VH
及VL
序列的某些實施例中,各CDR未改變或含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
可用於鑑別可作為突變誘發之目標的抗體殘基或區域之方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」,如Cunningham及Wells,Science
, 第244卷, 第1081-1085頁, 1989所述。在此方法中,鑑別出一個殘基或一組目標殘基(例如帶電殘基,諸如arg、asp、his、lys及glu)且將其置換為中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸),以確定抗體或抗體片段與抗原之相互作用是否受到影響。可在對初始取代展示功能敏感性之胺基酸位置處引入其他取代。替代地或另外,可使用抗原-抗體複合物之晶體結構鑑別抗體或抗體片段與抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及鄰近殘基可作為取代候選物之目標或排除在取代候選物之外。可篩選變異體以確定其是否含有所希望之特性。
胺基酸序列插入包括長度在一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽範圍內的胺基及/或羧基末端融合,以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N末端甲硫胺醯基殘基之抗體。該抗體之其他插入變異體包括抗體N末端或C末端與酶(例如針對ADEPT)或延長抗體血清半衰期之多肽的融合物。
考慮本文所述之抗體的一或多個胺基酸序列修飾。舉例而言,可能希望改善抗體之結合親和力及/或其他生物特性。已知當藉由僅將源自非人類動物之抗體之VH
及VL
中的CDR簡單地移植於人類抗體之VH
及VL
之FR中來製造人類化抗體時,抗原結合活性相較於源自非人類動物之原始抗體的抗原結合活性降低。認為非人類抗體之VH
及VL
不僅在CDR中而且在FR中之若干胺基酸殘基與抗原結合活性直接或間接相關。因此,用源自人類抗體之VH
及VL
之FR的不同胺基酸殘基取代此等胺基酸殘基將降低結合活性。為解決該問題,在移植有人類CDR之抗體中,試圖鑑別人類抗體之VH
及VL
之FR的胺基酸序列中與結合至抗體直接相關,或與CDR之胺基酸殘基相互作用,或維持抗體之三維結構及與結合至抗原直接相關之胺基酸殘基。降低之抗原結合活性可藉由用源自非人類動物之原始抗體的胺基酸殘基置換所鑑別之胺基酸來增加。
可在本發明抗體之結構中及編碼本發明抗體之DNA序列中進行修飾及變化,且仍可獲得編碼具有所希望特徵之抗體的功能分子。
在胺基酸序列中進行該等變化時,可考慮胺基酸之親水指數。此項技術中大體瞭解親水胺基酸指數在賦予蛋白質相互作用生物功能方面之重要性。公認胺基酸之相對親水性促成所得蛋白質之二級結構,該二級結構又界定蛋白質與其他分子(例如酶、受質、受體、DNA、抗體、抗原及類似物)之相互作用。各胺基酸已基於其疏水性及電荷特徵而被指定親水指數:異白胺酸(+4.5);纈胺酸(+4.2);白胺酸(+3.8);苯丙胺酸(+2.8);半胱胺酸/胱胺酸(+2.5);甲硫胺酸(+1.9);丙胺酸(+1.8);甘胺酸(−0.4);蘇胺酸(−0.7);絲胺酸(−0.8);色胺酸(−0.9);酪胺酸(−1.3);脯胺酸(−1.6);組胺酸(−3.2);麩胺酸(−3.5);麩醯胺酸(−3.5);天冬胺酸(−3.5);天冬醯胺(−3.5);離胺酸(−3.9);以及精胺酸(−4.5)。
本發明亦涵蓋本發明之抗體及抗體片段的功能保守性變異體。
兩個胺基酸序列當超過80%、或超過85%、或較佳地超過90%、或更佳地超過95%、或超過98%之胺基酸一致時係「實質上同源的」或「實質上類似的」。在一些實施例中,該序列之全長內至少90%或超過95%的胺基酸類似(功能相同)。較佳地,類似或同源序列藉由使用例如GCG (遺傳學電腦組(Genetics Computer Group),Program Manual for the GCG Package, 第7版, Madison, Wis.)堆積程式或諸如BLAST、FASTA等序列比較演算法中之任一種進行比對來鑑別。
舉例而言,某些胺基酸可經蛋白質結構中之其他胺基酸取代,且預期不會引起明顯活性損失(參見例如上表1)。由於蛋白質之相互作用能力及性質確定蛋白質之生物功能活性,故某些胺基酸取代可在蛋白質序列中,且當然在其DNA編碼序列中進行,同時仍獲得具有類似特性之蛋白質。因此,經審慎考慮,可在本發明之抗體或抗體片段之序列或編碼該等抗體或抗體片段之相應DNA序列中進行各種變化而其生物活性不會有明顯損失。
此項技術中已知某些胺基酸可經具有類似親水指數或評分之其他胺基酸取代,且仍產生具有類似生物活性之蛋白質,亦即,仍獲得生物功能等效之蛋白質。
如上文所概述,胺基酸取代可基於胺基酸側鏈取代基之相對相似性,例如其疏水性、親水性、電荷、大小及類似特性。考慮各種前述特徵之例示性取代係熟習此項技術者所熟知的,且包括使用以下對之置換:精胺酸與離胺酸;麩胺酸與天冬胺酸;絲胺酸與蘇胺酸;麩醯胺酸與天冬醯胺;以及纈胺酸、白胺酸與異白胺酸。D. 糖基化變異體
在某些實施例中,本文所提供之抗HER2抗體或抗體片段經改變以增加或減小該等抗體或抗體片段糖基化之程度。抗體中糖基化位點之添加或缺失可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除一或多個糖基化位點來便利地實現。
在抗體包含Fc區之情況下,可改變與其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體通常包含分支、雙觸角寡醣,其一般藉由N鍵聯連接至Fc區之CH2域的Asn297。參見例如Wright等人,TIBTECH
, 第15卷, 第26-32頁, 1997。寡醣可包括各種碳水化合物,例如甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸,以及連接至雙觸寡醣結構之「主幹」中之GlcNAc的岩藻醣。在一些實施例中,可對本發明抗體中之寡醣進行修飾以產生具有某些改良之特性的抗體變異體。
在一個實施例中,提供無岩藻醣連接(直接或間接)至Fc區之碳水化合物結構的抗體變異體。舉例而言,此類抗體中岩藻醣之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%,或20%至40%。如例如WO 2008/077546中所描述,岩藻醣之量係藉由相對於如藉由MALDI-TOF質譜法所量測的連接至Asn 297之所有醣結構(例如複合物、混合物及高甘露糖結構)的總和,計算Asn297處糖鏈內岩藻醣之平均量來測定。Asn297係指位於Fc區中約297位處之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之EU編號);然而,歸因於抗體中之微小序列變化,Asn297亦可位於297位上游或下游約±3個胺基酸處,亦即,在294位與300位之間。此類岩藻醣基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)、第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去海藻糖基化」或「岩藻醣缺乏」抗體變異體相關之出版物之實例包括:US 2003/0157108;WO 2000/61739;WO 2001/29246;US 2003/0115614;US 2002/0164328;US 2004/0093621;US 2004/0132140;US 2004/0110704;US 2004/0110282;US 2004/0109865;WO 2003/085119;WO 2003/084570;WO 2005/035586;WO 2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等人,J. Mol. Biol.
, 第336卷, 第1239-1249頁, 2004;Yamane-Ohnuki等人,Biotech. Bioeng.
, 第87卷, 第614-622頁, 2004。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質海藻糖基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人,Arch. Biochem. Biophys.
, 第249卷,第533-545頁,1986;美國專利申請案第US 2003/0157108 A號;及WO 2004/056312 A1,尤其是實例11),及基因剔除細胞株,諸如α-1,6-岩藻糖基轉移酶基因FUT8基因剔除之CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人,Biotech. Bioeng.
, 第87卷,第614-622頁,2004;Kanda, Y.等人,Biotechnol. Bioeng.
, 第94卷,第680-688頁,2006;及WO2003/085107)。
抗體變異體進一步具備平分型寡醣,例如其中連接至抗體Fc區之雙觸角寡醣經GlcNAc平分。此類抗體變異體可具有減少之岩藻糖基化及/或改良之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如WO 2003/011878;美國專利第6,602,684號;及US 2005/0123546中。亦提供寡醣中之至少一個半乳糖殘基連接至Fc區之抗體變異體。此類抗體變異體可具有經改良之CDC功能。該等抗體變異體描述於例如WO 1997/30087;WO 1998/58964;及WO 1999/22764中。E. Fc 區變異體
在某些實施例中,一或多個胺基酸修飾可引入本文所提供之抗HER2抗體或抗體片段之Fc區中,由此產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如取代)的人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在某些實施例中,本發明涵蓋具有一些而非所有效應功能之抗體變異體,由此使該抗體成為活體內抗體半衰期至關重要,而某些效應功能(諸如ADCC)不必要或有害之應用所希望之候選物。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/耗乏。舉例而言,可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性),但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之初代細胞NK細胞僅表現FcγRIII,而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol.
第9卷, 第457-492頁, 1991之第464頁之表3中。評估所關注分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(亦參見例如Hellstrom等人,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA
, 第83卷, 第7059-7063頁, 1986)及Hellstrom, I等人,Proc. Nat'l Acad. Sci. USA
, 第82卷, 第1499-1502頁, 1985;美國專利第5,821,337號(亦參見Bruggemann等人,J. Exp. Med.
, 第166卷, 第1351-1361頁, 1987)中。或者,可採用非放射性分析方法(參見例如,用於流動式細胞測量術的ACTI™非放射性細胞毒性分析(CellTechnology, Inc. Mountain View, Calif.);及CytoTox 96®
非放射性細胞毒性分析(Promega, Madison, Wis.))。可用於此類分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。替代地或另外,可在活體內,例如在動物模型,諸如Clynes等人,Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA
, 第95卷,第652-656頁,1998中所揭示之動物模型中評估所關注分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以確定抗體不能結合C1q並因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為評估補體活化,可執行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人,J. Immunol. Methods
, 第202卷, 第163-171頁, 1996;Cragg, M. S.等人,Blood
, 第101卷, 第1045-1052頁, 2003;及Cragg, M. S及M. J. Glennie,Blood
, 第103卷, 第2738-2743頁, 2004)。亦可使用此項技術中已知之方法測定FcRn結合及活體內清除率/半衰期(參見例如Petkova, S. B.等人,Int'l. Immunol.
, 第18卷, 第1759-1769頁, 2006)。
具有減弱之效應功能的抗體或抗體片段之變異體包括Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多個經取代的變異體(美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩個或超過兩個處具有取代的Fc突變體,包括殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」 Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。
已描述具有改善或減少的與FcR之結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號;WO 2004/056312;及Shields等人,J. Biol. Chem.
, 第9卷, 第6591-6604頁, 2001)。
在某些實施例中,抗體變異體包含Fc區,其具有改善ADCC之一或多個胺基酸取代,例如在Fc區298位、333位及/或334位(殘基之EU編號)的取代。
在一些實施例中,在Fc區中進行使C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即,改善或減弱)之改變操作,例如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人,J. Immunol.
,第164卷,第4178-4184頁,2000中所描述。
半衰期增加且與負責將母體IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn) (Guyer等人,J. Immunol.
, 第117卷,第587-593頁,1976;及Kim等人,J. Immunol.
, 第24卷,第249頁,1994)之結合改善的抗體描述於US2005/0014934中。該等抗體包含具有一或多個改善Fc區與FcRn之結合之取代的Fc區。此類Fc變異體包括在以下Fc區殘基中之一或多個處具有取代的Fc變異體:238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434,例如在Fc區殘基434處具有取代的Fc變異體(美國專利第7,371,826號)。關於Fc區變異體之其他實例,亦參見Duncan及Winter,Nature
, 第322卷,第738-740頁,1988;美國專利第5,648,260號;美國專利第5,624,821號;及WO 94/29351。F. 經半胱胺酸工程改造之抗體變異體
在某些態樣中,可能需要產生經半胱胺酸工程改造之抗體,例如「thioMAb」,其中該抗HER2抗體或抗體片段之一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在特定實施例中,經取代之殘基存在於抗體之可及位點。藉由用半胱胺酸取代該等殘基,反應性硫醇基由此定位於抗體之可及位點且可用於將抗體與其他部分,諸如與藥物部分或連接子-藥物部分結合以產生免疫結合物,如本文中進一步描述。在某些實施例中,以下殘基中之任一個或多個可經半胱胺酸取代:輕鏈之V205 (Kabat編號);重鏈之A118 (EU編號);及重鏈Fc區之5400 (EU編號)。經半胱胺酸工程改造之抗體可如例如美國專利第7,521,541號中所述產生。G. 抗體衍生物
在某些實施例中,本文所提供之抗HER2抗體或抗體片段可進一步修飾成含有此項技術中已知且易於獲得的額外非蛋白質部分。適於使抗體或抗體片段衍生化之部分包括(但不限於)水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括(但不限於)聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚1,3-二氧雜環戊烷、聚1,3,6-三㗁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)及聚葡萄糖或聚(n-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其於水中之穩定性而在製造中可具有優勢。聚合物可具有任何分子量,且可為分支或未分支的。連接至抗體或抗體片段之聚合物的數目可為變化的,且若連接超過一個聚合物,則該等聚合物可為相同或不同分子。一般而言,用於衍生化之聚合物之數目及/或類型可基於包括(但不限於)待改善的抗體或抗體片段之特定特性或功能、衍生物在指定條件下是否能用於療法等在內的考慮因素來確定。
在另一個實施例中,提供可藉由輻射曝露選擇性加熱的抗體或抗體片段與非蛋白質部分之結合物。在一個實施例中,非蛋白質部分係碳奈米管(Kam等人,Proc. Natl. Acad.Sci. USA
, 第102卷, 第11600-11605頁, 2005)。輻射可具有任何波長,且包括(但不限於)不損害普通細胞但將非蛋白質部分加熱至殺死鄰近抗體-非蛋白質部分之細胞之溫度的波長。
本發明之抗HER2抗體或抗體片段或其變異體在腫瘤微環境中之條件下對HER2蛋白質之結合親和力高於在非腫瘤微環境中之條件下的結合親和力。腫瘤微環境中之條件及非腫瘤微環境中之條件均為pH值。因此,本發明之抗HER2抗體或抗體片段在約pH 5.0-7.0或5.0-6.8下可選擇性結合至HER2蛋白質,但在正常、非腫瘤微環境中碰到之約pH 7.2-7.8下將與HER2蛋白質具有較低結合親和力。如實例3及6中所示,抗HER2抗體或抗體片段在pH 6.0下對HER2蛋白質之結合親和力高於在pH 7.4下之結合親和力。
在某些實施例中,本發明之抗HER2抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之條件下與HER2蛋白質之解離常數(Kd)大致≦1 μM、≦100 nM、≦10 nM、≦1 nM、≦0.1 nM、≦0.01 nM或≦0.001 nM (例如10−8
M或更低、或10−8
M至10−13
M、或10−9
M至10−13
M)。在一個實施例中,該抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之條件下對HER2蛋白質之Kd與在非腫瘤微環境中之相同條件下之Kd的比率係至少約1.5:1、至少約2:1、至少約3:1、至少約4:1、至少約5:1、至少約6:1、至少約7:1、至少約8:1、至少約9:1、至少約10:1、至少約20:1、至少約30:1、至少約50:1、至少約70:1或至少約100:1。
在一個實施例中,Kd係藉由放射性標記之抗原結合分析(RIA)量測,該分析係利用所關注抗體之Fab型式及其抗原,使用以下分析執行。Fab對抗原之溶液結合親和力係藉由在調定系列之未標記抗原存在下,使Fab與最低濃度的(125
I)標記之抗原平衡,接著用塗佈抗Fab抗體之盤捕捉經結合抗原來量測(參見例如,Chen等人,J. Mol. Biol.
293:865-881 (1999))。為確立分析條件,將MICROTITER®多孔盤(Thermo Scientific)用在50 mM碳酸鈉(pH 9.6)中之5 µg/ml捕捉抗Fab抗體(Cappel Labs)塗佈隔夜,且隨後在室溫(約23℃)下用含2% (w/v)牛血清白蛋白的PBS封閉兩小時至五小時。在無吸附劑盤(Nunc #269620)中,將100 pM或26 pM [125
I]抗原與所關注Fab之連續稀釋液混合(例如與抗VEGF抗體Fab-12之評估一致,參見Presta等人, Cancer Res. 57:4593-4599 (1997))。接著,培育所關注Fab隔夜;然而,培育可持續較長時間段(例如約65小時)以確保達到平衡。此後,將混合物轉移至捕捉盤中以在室溫下培育(例如保持一小時)。接著,移除溶液且用含0.1%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20®)之PBS洗滌盤八次。當盤乾燥時,添加150微升/孔之閃爍體(MICROSCINT-20TM
;Packard),且在TOPCOUNTTM
γ計數器(Packard)上對盤計數十分鐘。選擇提供小於或等於20%最大結合之各Fab的濃度用於競爭性結合分析。
根據另一個實施例,Kd係使用表面電漿子共振分析,在25℃下使用具有約10個反應單元(RU)之固定抗原CM5晶片的BIACORE®-2000或BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, N.J.)量測。簡言之,根據供應商之說明書,用N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)使羧甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(CM5, BIACORE, Inc.)活化。用10 mM乙酸鈉pH 4.8將抗原稀釋至5 μg/ml (約0.2 μM),隨後以5 μl/min流動速率注入以獲得約10個反應單元(RU)之偶合蛋白質。在注入抗原後,注入1 M乙醇胺以封閉未反應之基團。對於動力學量測,在25℃下,以約25 µl/min之流動速率注入Fab於含0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20TM
)界面活性劑之PBS (PBST)中之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)。締合速率(kon
)及解離速率(koff
)係使用簡單的一比一朗格繆爾結合模型(one-to-one Langmuir binding model;3.2版BIACORE®評價軟體),藉由同時擬合締合及解離感測圖譜來計算。平衡解離常數(Kd)係以比率koff
/kon
計算。參見例如Chen等人,J. Mol. Biol.
293:865-881 (1999)。若藉由上述表面電漿子共振分析測定締合速率超過106
M−1
s−1
,則締合速率可藉由使用螢光淬滅技術測定,該技術量測在25℃下,在遞增濃度之抗原存在下含20 nM抗-抗原抗體(Fab形式)之PBS (pH 7.2)之螢光發射強度(激發= 295 nm;發射= 340 nm,16 nm帶通)的增加或減少,該螢光發射強度係用光譜儀,諸如裝備阻流器且具有攪拌式比色管之分光光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCO™分光光度計(ThermoSpectronic)量測。
本發明之抗HER2抗體可為嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體。在一個實施例中,採用抗HER2抗體片段,例如Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、scFv、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體或F(ab')2
片段及由抗體片段形成之多特異性抗體。在另一個實施例中,抗體係全長抗體,例如完整IgG抗體或如本文所定義之其他抗體類別或同型。關於某些抗體片段之評述,參見Hudson等人,Nat. Med.
, 第9卷, 第129-134頁, 2003。關於scFv片段之評述,參見例如Pluckthün, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York), 第269-315頁(1994);亦參見WO 93/16185;及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含救助受體結合抗原決定基殘基且具有延長之活體內半衰期之Fab及F(ab')2
片段的論述,參見美國專利第5,869,046號。
本發明之雙功能抗體可為二價的或雙特異性的。關於雙功能抗體之實例,參見例如EP 404,097;WO 1993/01161;Hudson等人,Nat. Med.
, 9:129-134 (2003);及Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA
, 第90卷,第6444-6448頁,1993。三功能抗體及四功能抗體之實例亦描述於Hudson等人,Nat. Med.
, 第9卷, 第129-134頁, 2003中。
在一些實施例中,本發明包括含抗體之所有或一部分重鏈可變域或所有或一部分輕鏈可變域的單域抗體片段。在某些實施例中,單域抗體係人類單域抗體(Domantis, Inc., Waltham, Mass.;參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。
抗體片段可藉由各種技術製備,包括(但不限於)完整抗體之蛋白質水解消化以及藉由重組宿主細胞(例如大腸桿菌(E.coli
)或噬菌體)產生,如本文中所描述。
在一些實施例中,本發明之抗HER2抗體可為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號;及Morrison等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
第81卷, 第6851-6855頁, 1984中。在一個實例中,嵌合抗體包含非人類可變區(例如來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或非人類靈長類動物諸如猴之可變區)及人類恆定區。在另一個實例中,嵌合抗體係「類別轉換」抗體,其中相對於親本抗體之類別或子類,該抗體之類別或子類已有所變化。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中,本發明之嵌合抗體係人類化抗體。通常,對此類非人類抗體進行人類化以降低對人類之免疫原性,同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言,人類化抗體包含一或多個可變域,其中CDR(或其部分)係來源於非人類抗體,且FR (或其部分)係來源於人類抗體序列。人類化抗體可視情況亦包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中,人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如作為CDR殘基來源之抗體)之相應殘基取代,例如用以恢復或改善抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製造方法評述於例如Almagro及Fransson,Front. Biosci.
, 第13卷,第1619-1633頁,2008中,且進一步描述於例如Riechmann等人,Nature
,第332卷,第323-329頁,1988;Queen等人,Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA
, 第86卷,第10029-10033頁,1989;美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號;Kashmiri等人,Methods
, 第36卷,第25-34頁,2005 (描述SDR (a-CDR)移植);Padlan,Mol. Immunol.
, 第28卷,第489-498頁,1991 (描述「表面重塑」);Dall'Acqua等人,Methods
, 第36卷,第43-60頁,2005 (描述「FR改組」);及Osbourn等人,Methods
, 第36卷,第61-68頁,2005及Klimka等人,Br. J. Cancer
, 第83卷,第252-260頁,2000 (描述FR改組之「導引選擇」方法)中。
可用於人類化之人類構架區包括(但不限於):使用「最佳擬合」法選擇之構架區(參見例如Sims等人,J. Immunol.
, 第151卷,第2296頁,1993);來源於具有輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共同序列之構架區(參見例如Carter等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA
, 第89卷,第4285頁,1992;及Presta等人,J. Immunol.
, 第151卷,第2623頁,1993);人類成熟(經體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,Front. Biosci.
, 第13卷,第1619-1633頁,2008);及由篩選FR庫得到之構架區(參見例如Baca等人,J. Biol. Chem.
, 第272卷,第10678-10684頁,1997及Rosok等人,J. Biol. Chem.
, 第271頁,第22611-22618頁,1996)。多特異性抗體
本發明提供一種多特異性抗體,其包含至少一個細胞抗原結合位點及至少一個腫瘤反應性淋巴球抗原結合位點。該多特異性抗體在第一生理條件下以比在第二生理條件下要高的活性、親和力及/或親合力結合至細胞抗原及腫瘤反應性淋巴球抗原中之至少一種。
在一些實施例中,第一生理條件係異常條件且第二生理條件係正常生理條件。舉例而言,異常條件可為腫瘤微環境中之條件。本發明之多特異性抗體可稱為條件性活性多特異性抗體。
在一些實施例中,條件性活性多特異性抗體在正常生理條件下幾乎無活性,但在異常條件下具有活性,其活性水準視情況高於條件性活性多特異性抗體在正常生理條件下的活性或作為其來源之親本抗體在正常生理條件下的活性。在另一個實施例中,條件性活性多特異性抗體在pH 7.2-7.8下幾乎無活性,但在5.0-7.0之較低pH值下具有活性。在一些情況下,條件性活性多特異性抗體在正常生理條件下可逆或不可逆地失活。在另一個實例中,在高度含氧之血液中,諸如在穿過肺之後或在腫瘤微環境中所發現的較低pH值環境中,條件性活性多特異性抗體可具有少許活性。條件性活性多特異性抗體可用作藥物、治療劑或診斷劑。
不希望受理論限制,本發明之多特異性抗體結合至目標細胞及腫瘤反應性淋巴球兩者,藉此使目標細胞緊密靠近腫瘤反應性淋巴球。咸信此舉將有助於腫瘤反應性淋巴球攻擊目標細胞,藉此抑制、損害或破壞目標細胞。抑制或移除腫瘤細胞之治療效果可藉由使用本發明之多特異性抗體將反應性淋巴球引至腫瘤細胞以抑制、破壞及移除個體體內之腫瘤細胞來實現。
第一及第二生理條件係同一條件的不同數字值,該條件可選自溫度、pH、滲透壓、重量莫耳滲透濃度、氧化應力、氧濃度及電解質濃度。舉例而言,第一生理條件可為腫瘤微環境中的酸性pH值,其在5.2至7.0或5.8至7.0或6.0至6.8範圍內。第二生理條件可為個體血液中的正常生理pH值,其在7.2至7.8或7.2至7.6範圍內。
在一些實施例中,第一生理條件係腫瘤微環境中之較低氧濃度且第二生理條件係個體血液中之正常生理氧濃度。在一些實施例中,條件性活性多特異性抗體在正常生理條件下幾乎無活性,但在異常條件下具有活性,其活性水準視情況高於條件性活性多特異性抗體在正常生理條件下的活性或作為其來源之親本抗體在正常生理條件下的活性。在另一個實施例中,條件性活性多特異性抗體在pH 7.2-7.8下幾乎無活性,但在5.0-7.0之較低pH值下具有活性。在一些情況下,條件性活性多特異性抗體在正常生理條件下可逆或不可逆地失活。在另一個實例中,在高度含氧之血液中,諸如在穿過肺之後或在腫瘤微環境中所發現的較低pH值環境中,條件性活性多特異性抗體可具有少許活性。條件性活性多特異性抗體可用作藥物、治療劑或診斷劑。
在一些實施例中,多特異性抗體與細胞抗原及/或腫瘤反應性淋巴球抗原之結合係可逆的。意味著多特異性抗體可結合至細胞抗原及/或腫瘤反應性淋巴球抗原,隨後二者分離。分離之多特異性抗體能夠再次結合至細胞抗原及/或腫瘤反應性淋巴球抗原。
在一些實施例中,細胞抗原可為細胞表面抗原或細胞內部抗原。細胞可作為腫瘤反應性淋巴球抑制、損害、破壞或殺死之目標。細胞可稱為目標細胞。因此,細胞可在用本發明之多特異性抗體之治療中作為目標。特定言之,為了治療一些疾病或病況,細胞可作為移除之目標。
在一些實施例中,細胞抗原係優先與目標細胞締合但不常與其他類型細胞締合之抗原。以此方式,本發明之多特異性抗體可優先與目標細胞相互作用。目標細胞可為癌細胞。癌細胞特異性抗原之實例包括CD3及HER2。
在一個實施例中,目標癌細胞係乳癌細胞,在此情況下,乳癌細胞特異性抗原可為HER2(人類表皮生長因子受體2)。
多特異性抗體在第一生理條件下以比在第二生理條件下之親和力要高的親和力結合到至少一種細胞特異性抗原及反應性淋巴球抗原。在一些實施例中,多特異性抗體在第一生理條件下以比在第二生理條件下的親和力要高的親和力結合細胞特異性抗原及反應性淋巴球抗原中之至少一種。舉例而言,多特異性抗體在第一生理條件下以比在第二生理條件下之結合親和力要高的結合親和力結合細胞特異性抗原,同時仍結合至具有非條件性活性之反應性淋巴球抗原。在另一個實例中,多特異性抗體在第一生理條件下以比在第二生理條件下之結合親和力要高的結合親和力結合至反應性淋巴球抗原,同時仍結合至具有非條件性活性之細胞特異性抗原。在一些實施例中,多特異性抗體在第一生理條件下以比在第二生理條件下之親合力要高的親合力結合細胞特異性抗原及反應性淋巴球抗原兩者。
多特異性抗體之結構/型式可為Brinkmann及Kontermann, 「The making of bispecific antibodies」,MABs
, 第9卷, 第182-212頁, 2017中所述或如Orcutt等人, Protein Engineering, Design & Selection, 23(4):221-228(2010)中所描述之結構/型式中的任一種。具體言之,Brinkmann及Kontermann之圖2描述了雙特異性抗體的19種不同結構/型式。此等結構/型式包括:(1)雙特異性抗體結合物;(2)混合雙特異性IgG2;(3) 「僅可變域」雙特異性抗體分子;(4) CH1/CL融合蛋白;(5) Fab融合蛋白;(6)非免疫球蛋白融合蛋白;(7)Fc修飾之IgG;(8)附加且Fc修飾之IgG;(9)經修飾之Fc及CH3融合蛋白;(10)附加IgG-HC融合物;(11)附加IgG-LC融合物;(12)附加IgG-HC及LC融合物;(13) Fc融合物;(14) CH3融合物;(15) IgE/IgM CH2融合物;(16) F(ab')2
融合物;(17) CH1/CL融合蛋白;(18)經修飾之IgG;及(19)非免疫球蛋白融合物。類似地,Orcutt描述雙特異性抗體(bsAb)型式,其中二硫鍵穩定之scFv與IgG輕鏈之C末端融合產生IgG-scFv雙功能抗體。Orcutt之圖1中顯示了重鏈、輕鏈及完整組裝之bsAB的結構,其中指示出其N末端及C末端。
在特定實施例中,多特異性抗體可為如圖12中所示的二價scFv-Fc異二聚體或四價「蝶形」同二聚體。在此等兩種結構中,反應性淋巴球抗原不限於CD3,其僅被描繪為代表性腫瘤反應性淋巴球抗原。圖12之多特異性抗體具有連接至第一重鏈恆定區(例如IgG)的結合細胞抗原(Ag)之第一結合位點及連接至第二重鏈恆定區(例如IgG)的結合反應性淋巴球抗原(例如CD3)之第二結合位點。該兩條重鏈經工程改造成使得其僅可例如藉由使用孔中節技術形成異二聚體。第一結合位點及第二結合位點分別為結合至細胞抗原及反應性淋巴球抗原的scFv抗體。第一結合位點及第二結合位點中之任一個或兩個對各別抗原具有條件性活性結合活性。
圖12之多特異性抗體可具有結合至細胞特異性抗原(Ag)的全長IgG抗體及結合至反應性淋巴球抗原(例如CD3)的scFv抗體。scFv抗體經由連接子連接至IgG抗體之輕鏈的C末端。連接子可為短丙胺酸連接子(Ala)n
、絲胺酸連接子(Ser)n
、親水性連接子或富含甘胺酸-絲胺酸的連接子。IgG抗體之重鏈與已連接至scFv抗體的IgG抗體之輕鏈配對,由此形成同二聚體之一半。此多特異性抗體具有「蝶形」組態。
在一些實施例中,多特異性抗體包含結合至腫瘤反應性淋巴球抗原之IgG抗體或其片段及結合至腫瘤細胞抗原之單鏈抗體,亦形成如圖12中所示之「蝶形」組態。單鏈抗體可為scFv抗體。scFv抗體可如本文所描述經由連接子連接至IgG抗體之C末端。
本發明之多特異性抗體的結合位點各自包含輕鏈可變區及重鏈可變區。輕鏈可變區及重鏈可變區可為單鏈抗體型式或可為如由輕鏈與重鏈配對形成的雙鏈型式。在具有條件性活性的結合位點中,輕鏈可變區及重鏈可變區中之一者具有條件性活性或兩者皆可具有條件性活性。
在一些實施例中,本發明之抗HER2抗體係多特異性抗體,例如雙特異性抗體。多特異性抗體係對至少兩個不同位點具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中,結合特異性之一係針對HER2蛋白質且另一個係針對另一抗原。在某些實施例中,雙特異性抗體可結合至HER2蛋白質之兩個不同抗原決定基。雙特異性抗體亦可用於使細胞毒素劑定位於表現HER2蛋白質之細胞。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段形式。
在一些實施例中,多特異性抗體或抗體片段包括含三個抗HER2互補決定區H1、H2及H3之重鏈可變區,其中:
該H1序列係GFX1
IKDTYIH (SEQ ID NO: 1);
該H2序列係X2
IX3
PTX4
X5
YX6
X7
YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且
該H3序列係WGGDGFYX8
MDY (SEQ ID NO: 3);
其中X1
係N或W,X2
係R或K,X3
係Y或K或D,X4
係N或A,X5
係G或K,X6
係T或D,X7
係R或E且X8
係A或E;以及
含具有序列L1、L2及L3之三個抗HER2互補決定區,以及六個抗CD3互補決定區L4、L5、L6、L7、L8及L9的輕鏈可變區,其中:
該L1序列係RASQDVNTX9
VA (SEQ ID NO: 4);
該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且
該L3序列係QQX10
YTTPPT (SEQ ID NO: 6),
其中X9
係A或D且X10
係H或D或E;且
其限制條件為,當X1
-X8
分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9
不為A且X10
不為H;且
該L4序列係GFTFNTYAMN (SEQ ID NO: 54),
該L5序列係RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 55),
該L6序列係HX11
NFX12
NSKVSWFX13
Y (SEQ ID NO: 70),
該L7序列係RSSX14
GAVTTSNYDN (SEQ ID NO: 71),
該L8序列係GTNKRAP (SEQ ID NO: 58),且
該L9序列係ALWYSNLWV (SEQ ID NO: 59),
其中X11
係G、S、A或T,X12
係G或P,X13
係A或Q,且X14
係T或A。
在某些實施例中,多特異性抗體或抗體片段包括含三個抗HER2互補決定區H1、H2及H3之重鏈可變區,其中:
該H1序列係SEQ ID NO: 50,
該H2序列係SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 12或SEQ ID NO: 13,且
該H3序列係SEQ ID NO: 51,以及
含三個抗HER2互補決定區L1、L2及L3,以及六個抗CD3互補決定區L4、L5、L6、L7、L8及L9之輕鏈可變區,其中:
該L4序列係GFTFNTYAMN (SEQ ID NO: 54),
該L5序列係RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 55),
該L6序列係HX11
NFX12
NSKVSWFX13
Y (SEQ ID NO: 70),
該L7序列係RSSX14
GAVTTSNYDN (SEQ ID NO: 71),
該L8序列係GTNKRAP (SEQ ID NO: 58),且
該L9序列係ALWYSNLWV (SEQ ID NO: 59),
其中X11
係G、S、A或T,X12
係G或P,X13
係A或Q,且X14
係T或A。
在該多特異性抗體或抗體片段之另一個態樣中,該L6序列係SEQ ID NO:56及60-67中之任一個,且該L7序列係SEQ ID NO: 57、68或69。
在本發明之特定實施例中,該多特異性抗體或抗體片段係結合至HER2及CD3之雙特異性抗體。此類多特異性抗體或抗體片段可選自如下文所示的以下重鏈可變區及輕鏈可變區組合中的每一個。例示性雙特異性抗體
下表10中所示所有重鏈及輕鏈可變區組合以及:重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 45重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 34 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 35 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 36 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 37 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 38 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 39 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 40重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 41重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 42重鏈區 + 輕鏈區
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 48
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 40
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 41
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 42
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 43
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 44
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 45
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 46
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 47
SEQ ID NO: 33 SEQ ID NO: 48
較佳的雙特異性抗體係具有下表10中所示重鏈及輕鏈可變區組合的抗體。
在本發明之另一個特定實施例中,多特異性抗體係結合至Her2及CD3之雙特異性抗體,其包含重鏈可變區及輕鏈可變區。重鏈可變區包括H1、H2、H3序列,其各自可選自如下文所示之以下組合中的任一個。輕鏈可變區包括L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8及L9序列,其各自可選自如下文所示之以下組合中的任一個。
在本發明之特定實施例中,多特異性抗體係雙特異性抗體,其可選自以下抗體中之任一個,該等抗體包含以下所示十二個CDR H1、H2、H3、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8及L9之每一特定組合。例示性雙特異性抗體 H1 、H2 、H3 CDR L1 、L2 、L3 、L4 、L5 、L6 、L7 、L8 、L9 CDR
所有可能的50 + (8-14或49) + 51或15 所有可能的(52或16) + 5 + 53 + 54 + 55 + (56或60-67) + (57, 68或69) +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 8 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 9 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 11 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 12 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 13 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 14 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 49 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 8 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 9 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 11 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 12 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 13 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 14 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 49 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 68 +58 + 59H1 、 H2 、 H3 CDR L1 、 L2 、 L3 、 L4 、 L5 、 L6 、 L7 、 L8 、 L9 CDR
SEQ ID NOs: 50 + 8 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 9 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 11 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 12 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 13 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 14 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 49 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 56 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 8 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 9 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 11 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 12 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 13 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 14 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 49 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 8 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 9 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 11 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 12 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 13 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 14 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 49 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 8 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 9 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 11 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 69 +58 + 59H1 、 H2 、 H3 CDR L1 、 L2 、 L3 、 L4 、 L5 、 L6 、 L7 、 L8 、 L9 CDR
SEQ ID NOs: 50 + 12 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 13 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 14 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 49 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 60 + 69 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 8 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 9 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 11 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 12 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 13 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 14 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 49 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 57 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 8 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 9 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 10 +51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 68 +58 + 59
SEQ ID NOs: 50 + 11 + 51 SEQ ID NOs: 52 + 5 + 53 + 54 + 55 + 61 + 68 +58 + 59
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結合Her2蛋白質及CD3蛋白質的較佳雙特異性抗體或抗體片段可選自以下抗體或抗體片段中之任一個,該等抗體或抗體片段包含以下所示十二個CDR H1、H2、H3、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8及L9之每一特定組合。較佳的抗 Her2/ 抗 CD3 雙特異性抗體 H1 、 H2 、 H3 CDR L1 、 L2 、 L3 、 L4 、 L5 、 L6 、 L7 、 L8 、 L9 CDR
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用於製造多特異性抗體之技術包括(但不限於)具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對之重組共表現(參見Milstein及Cuello,Nature
, 第305卷,第537-540頁,1983), WO 93/08829,及Traunecker等人,EMBO J
. 第10卷,第3655-3659頁,1991)及「孔中節」工程改造(參見例如美國專利第5,731,168號)。多特異性抗體亦可藉由以下製備:工程改造靜電導向效應以製備抗體Fc-異二聚體分子(WO 2009/089004A1);使兩個或超過兩個抗體或片段交聯(參見例如美國專利第4,676,980號及Brennan等人,Science
, 第229卷,第81-83頁,1985);使用白胺酸拉鏈製造雙特異性抗體(參見例如Kostelny等人,J. Immunol.
, 第148卷,第1547-1553頁,1992);使用「雙功能抗體」技術製備雙特異性抗體片段(參見例如Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA
, 第90卷,第6444-6448頁,1993);及使用單鏈Fv (scFv)二聚體(參見例如Gruber等人,J. Immunol.
, 第152卷,第5368-5374頁,1994);以及如例如Tutt等人,J. Immunol.
, 第147卷,第60-69頁,1991)中所述製備三特異性抗體。
在一個實施例中,雙特異性抗體包含針對HER2的本發明之抗體或抗體片段及針對腫瘤反應性淋巴球抗原之另一抗體或抗體片段。在另一個實施例中,腫瘤反應性淋巴球抗原係CD3。
本文亦包括具有三個或更多個功能性抗原結合位點的經工程改造之抗體,包括「章魚抗體(Octopus antibody)」(參見例如US 2006/0025576A1)。
本發明之抗HER2抗體或抗體片段可使用重組方法及組合物製造,其詳細描述於US 2016/0017040中。
本發明之抗HER2抗體或抗體片段之物理/化學特性及/或生物活性可藉由此項技術中已知之各種分析進行測試及量測。此等分析中有一些描述於美國專利第8,853,369號中。H. 免疫結合物
在另一態樣中,本發明亦提供免疫結合物,其包含與一或多種細胞毒性劑,諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質毒素,細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素,或其片段)及放射性同位素結合的抗HER2抗體或抗體片段。
在一個實施例中,免疫結合物係抗體-藥物結合物(ADC),其中抗體或抗體片段與一或多種藥物結合,其包括(但不限於)類美登素(參見美國專利第5,208,020號、第5,416,064號及歐洲專利EP 0 425 235 B1);奧瑞他汀,諸如單甲基奧瑞他汀藥物部分DE及DF(MMAE及MMAF)(參見美國專利第5,635,483號及第5,780,588號及第7,498,298號);海兔毒素;卡奇黴素或其衍生物(參見美國專利第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號及第5,877,296號;Hinman等人,Cancer Res.
, 第53卷, 第3336-3342頁, 1993;以及Lode等人,Cancer Res.
, 第58卷, 第2925-2928頁, 1998);蒽環黴素,諸如道諾黴素或小紅莓(參見Kratz等人,Current Med.Chem.
, 第13卷, 第477-523頁, 2006;Jeffrey等人,Bioorganic
&Med.Chem.
Letters, 第16卷, 第358-362頁, 2006;Torgov等人,Bioconj.Chem.
, 第16卷, 第717-721頁, 2005;Nagy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA
, 第97卷, 第829-834頁, 2000;Dubowchik等人,Bioorg
.&Med.Chem.Letters
, 第12卷, 第1529-1532卷, 2002;King等人,J.Med.Chem.
, 第45卷, 第4336-4343頁, 2002;以及美國專利第6,630,579號);甲胺喋呤;長春地辛;紫杉烷,諸如多西他賽、太平洋紫杉醇、拉洛他賽(larotaxel)、替司他賽(tesetaxel)及奧他賽(ortataxel);單端孢黴烯;及CC1065。
在另一個實施例中,免疫結合物包含與酶活性毒素或其片段結合的如本文所描述之抗體或抗體片段,該酶活性毒素或其片段包括(但不限於)白喉A鏈(diphtheria A chain)、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(得自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa
))、蓖麻毒素A鏈(ricin A chain)、相思子毒素A鏈(abrin A chain)、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii
)蛋白質、康乃馨(dianthin)蛋白質、洋商陸(Phytolaca americana
)蛋白質(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia
)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹素(gelonin)、有絲分裂素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及單端孢黴烯類毒素。
在另一個實施例中,免疫結合物包含與放射性原子結合的如本文所描述之抗體或抗體片段,以形成放射性結合物。多種放射性同位素可用於製造放射性結合物。實例包括At211
、I131
、I125
、Y90
、Re186
、Re188
、Sm153
、Bi212
、P32
、Pb212
及Lu之放射性同位素。當放射性結合物用於偵測時,其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子,例如TC99m
或I123
;或用於核磁共振(NMR)成像(又稱為磁共振成像,MRI)之自旋標記,諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳及鐵。
在一些實施例中,免疫結合物包含放射性試劑,其可選自α發射體、β發射體及γ發射體。α發射體之實例係211
At、210
Bi、212
Bi、211
Bi、223
Ra、224
Ra、225
Ac及227
Th。β發射體之實例係67
Cu、90
Y、131
I、153
Sm、l66
Ho及186
Re。γ發射體之實例係60
Co、137
Ce、55
Fe、54
Mg、203
Hg及133
Ba。在某些實施例中,免疫結合物可包含高放射性原子。鋯-89可與各種金屬螯合劑錯合且與抗體結合,例如用於PET成像(WO 2011/056983)。
放射性標記或其他標記可按已知方式併入免疫結合物中。舉例而言,肽可使用包含例如一或多個氟-19原子替代一或多個氫之適合胺基酸前驅物進行生物合成或化學合成。在一些實施例中,標記,諸如Tc99
、I123
、Re186
、Re188
及In111
可經由抗體中之半胱胺酸殘基連接。在一些實施例中,釔-90可經由抗體之離胺酸殘基連接。在一些實施例中,IODOGEN方法(Fraker等人,Biochem. Biophys. Res. Commun.
, 第80卷,第49-57頁,1978)可用於併入碘-123。「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」(Chatal, CRC Press 1989)描述某些其他方法。
抗體/抗體片段與細胞毒性劑之結合物可使用多種雙官能蛋白質偶合劑製得,該等雙官能蛋白質偶合劑係諸如N-琥珀醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、琥珀醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如辛二酸二琥珀醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言,蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人,Science
, 第238卷, 第1098頁, 1987中所描述來製備。碳-14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)係用於將放射性核苷酸結合於抗體之例示性螯合劑。參見WO 94/11026。連接子可為促進細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接子」。舉例而言,可使用酸不穩定性連接子、肽酶敏感性連接子、光不穩定性連接子、二甲基連接子或含二硫鍵之連接子(Chari等人,Cancer Res.
, 第52卷, 第127-131頁, 1992;美國專利第5,208,020號)。
免疫結合物包括(但不限於)使用交聯試劑製備之免疫結合物,該等交聯試劑包括(但不限於) BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB,及SVSB (琥珀醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯),該等交聯試劑係可商購的(例如購自Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, Ill., U.S.A)。
ADC之例示性實施例包括靶向腫瘤細胞之抗體或抗體片段(Ab)、藥物部分(D)及將Ab連接至D之連接子部分(L)。在一些實施例中,抗體經由一或多個胺基酸殘基,諸如通過離胺酸及/或半胱胺酸連接至連接子部分(L)。
例示性ADC具有式I:Ab-(L-D)p
,其中p係1至約20。在一些實施例中,可結合至抗體之藥物部分的數量受游離半胱胺酸殘基之數量限制。在一些實施例中,游離半胱胺酸殘基係藉由本文所描述之方法引入抗體胺基酸序列中。式I之例示性ADC包括(但不限於)具有1、2、3或4個工程改造之半胱胺酸胺基酸的抗體(Lyon等人,Methods in Enzym.
, 第502卷, 第123-138頁, 2012)。在一些實施例中,一或多個游離半胱胺酸殘基已存在於抗體中,無需使用工程改造,在此情況下,現有的游離半胱胺酸殘基可用於將抗體結合至藥物。在一些實施例中,在抗體結合前,使抗體暴露於還原條件以產生一或多個游離半胱胺酸殘基。
連接子被用於將一個部分結合至抗體以形成免疫結合物,諸如ADC。適合連接子描述於WO 2017/180842中。可結合至抗體之一些藥物部分描述於WO 2017/180842中。藥物部分亦包括具有核分解活性之化合物(例如核糖核酸酶或DNA核酸內切酶)。
在某些實施例中,免疫結合物可包含結合至前藥活化酶之抗體。在一些此類實施例中,前藥活化酶將前藥(例如肽基化學治療劑,參見WO 81/01145)轉化為活性藥物,諸如抗癌藥物。在一些實施例中,此類免疫結合物可用於抗體依賴性酶介導之前藥療法(「ADEPT」)中。可結合至抗體之酶包括(但不限於)鹼性磷酸酶,其可用於將含磷酸酯基之前藥轉化為游離藥物;芳基硫酸酯酶,其可用於將含硫酸酯基之前藥轉化為游離藥物;胞嘧啶脫胺酶,其可用於將無毒5-氟胞嘧啶轉化為抗癌藥物5-氟尿嘧啶;蛋白酶,諸如沙雷菌屬(serratia
)蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶、枯草桿菌蛋白酶、羧肽酶及組織蛋白酶(諸如組織蛋白酶B及L),其可用於將含肽前藥轉化為游離藥物;D-丙胺醯基羧肽酶,其可用於轉化含有D-胺基酸取代基之前藥;碳水化合物裂解酶,諸如β-半乳糖苷酶及神經胺酸酶,其可用於將糖基化前藥轉化為游離藥物;β-內醯胺酶,其可用於將經β-內醯胺衍生化之藥物轉化為游離藥物;以及青黴素醯胺酶,諸如青黴素V醯胺酶及青黴素G醯胺酶,其可用於將胺氮分別經苯氧基乙醯基或苯乙醯基衍生化之藥物轉化為游離藥物。在一些實施例中,酶可藉由此項技術中熟知之重組DNA技術共價結合至抗體。參見例如Neuberger等人,Nature
, 第312卷, 第604-608頁, 1984。
結合物中之載藥量由p表示,p係每一抗體之藥物部分之平均數量。載藥量可在每個抗體1至20個藥物部分之範圍內。本發明之結合物可具有在1至20個範圍內之藥物部分。在由結合反應製備結合物時,使用的每個抗體之藥物部分之平均數量可藉由諸如質譜法、ELISA分析及HPLC之類習知方式表徵。
對於一些抗體-藥物結合物(ADC),載藥量可受抗體上連接位點之數量限制。舉例而言,在連接係半胱胺酸硫醇之情況下,如在以上某些例示性實施例中,抗體可僅具有一個或若干個半胱胺酸硫醇基,或可僅具有一個或若干個可連接連接子之足夠反應性硫醇基。在一些實施例中,較高載藥量,例如p>5,可能引起某些抗體-藥物結合物之聚集、不溶性、毒性或細胞滲透性喪失。在某些實施例中,ADC之平均載藥量在1至約8個、約2至約6個、或約3至約5個之範圍內。實際上,經顯示,對於某些ADC,藥物部分/抗體之最佳比率可低於8,且可為約2至約5 (美國專利第7,498,298號)。
在某些實施例中,少於理論最大數量之藥物部分在結合反應期間結合至抗體。抗體可含有例如不與藥物-連接子中間物或連接子試劑反應之離胺酸殘基,如下文所論述。一般而言,抗體不含許多可連接至藥物部分的游離且具反應性之半胱胺酸硫醇基。實際上,抗體中的大多數半胱胺酸硫醇基殘基以二硫橋鍵形式存在。在某些實施例中,抗體可在部分或完全還原條件下用諸如二硫蘇糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)之類還原劑還原,產生反應性半胱胺酸硫醇基。在某些實施例中,抗體經歷變性條件,以暴露出反應性親核基團,諸如離胺酸或半胱胺酸。
ADC之裝載量(藥物/抗體比率)可用不同方式控制,且例如藉由以下控制:(i)限制藥物-連接子中間物或連接子試劑相對於抗體之莫耳過量;(ii)限制結合反應時間或溫度;及(iii)用於半胱胺酸硫醇修飾之部分或限制性還原條件。I. 用於診斷及偵測之方法及組合物
在某些實施例中,本文所提供之抗HER2抗體或抗體片段中的任一個可用於定量或定性地偵測生物樣品中HER2蛋白質之存在。在某些實施例中,生物樣品包含細胞或組織,諸如乳房、胰臟、食道、肺及/或腦細胞或組織。
本發明之另一態樣係關於一種本發明之抗HER2抗體或抗體片段,其係用於診斷及/或監測在體內至少一個位置處HER2蛋白質表現量自正常生理量增加或降低之癌症或另一疾病。
在一個實施例中,本發明之抗體或抗體片段可用可偵測分子或物質,諸如螢光分子、放射性分子或如上所述的此項技術中已知之任何其他標記進行標記。舉例而言,本發明之抗體或抗體片段可用放射性分子標記。舉例而言,適合放射性分子包括(但不限於)用於閃爍攝影研究之放射性原子,諸如123
I、124
I、111
In、186
Re及188
Re。本發明之抗體或抗體片段亦可經用於核磁共振(NMR)成像之自旋標記來標記,諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。在投與抗體後,偵測患者體內放射性標記之抗體的分佈。可使用任何適合之已知方法。一些非限制性實例包括電腦斷層攝影(CT)、正電子發射斷層攝影(PET)、磁共振成像(MRI)、螢光、化學發光及超音波掃描。
本發明之抗體或抗體片段可用於對與HER2蛋白質過度表現相關之癌症及疾病進行診斷及分級。與HER2蛋白質表現或過度表現相關之癌症可包括(但未必限於)乳癌;卵巢癌;膀胱癌;膽囊癌;肝外或肝內膽管癌;唾液腺管道癌;胃癌,包括食道癌、食道胃接合部癌及胃腺癌以及胃腸道基質瘤;結腸癌;肺癌,包括非小細胞及小細胞肺癌;胰臟癌,諸如胰臟腺癌;陰莖癌;垂體癌;前列腺癌;肉瘤,包括軟組織肉瘤、腹膜肉瘤及腹膜後肉瘤;孤立性纖維腫瘤、胸腺癌;甲狀腺癌;子宮頸癌;子宮癌;睪丸癌;子宮內膜癌;神經膠質瘤,諸如多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤、寡突神經膠質細胞瘤;頭頸癌;肝細胞癌;小腸惡性病;黑素瘤;神經內分泌腫瘤;或其他表現或過度表現HER2蛋白質之癌症。HER2通常在上皮來源之惡性病以及來源於間質、神經內分泌組織、中樞神經系統及腎之癌症中過度表現且因此本發明之抗體或抗體片段可用於治療此等類型之癌症。關於癌症中HER2表現之各種形式的資訊可見於例如「HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients,」 Yan, Min等人,Cancer Metastasis Rev.,
(2015) 34:157-164。與HER2表現或過度表現相關之疾病包括外陰佩吉特氏病(Vulvar Paget's disease)。
本發明之抗體或抗體片段可用於診斷除癌症外的HER2蛋白質表現增加或減少之疾病。通常,此類診斷方法涉及使用自患者獲得的生物樣品。生物樣品涵蓋自個體獲得的可用於診斷或監測分析之多種樣品類型。生物樣品包括(但不限於)血液及生物學來源之其他液體樣品、實體組織樣品(諸如活檢樣本)或組織培養物或由其得到的細胞及其子代。舉例而言,生物樣品包括自疑似患有與HER2蛋白質過度表現相關之癌症的個體收集之組織樣品得到的細胞。生物樣品涵蓋臨床樣品、培養物中之細胞、細胞上清液、細胞溶解產物、血清、血漿、生物流體及組織樣品。
在一個實施例中,本發明包括一種診斷個體之與HER2蛋白質表現或過度表現相關之癌症的方法,其係藉由使用本發明之抗體偵測來自該個體之細胞上之HER2蛋白質實現。此方法可包括以下步驟:
1) 使個體之生物樣品與根據本發明之抗體或抗體片段在適於該抗體或抗體片段與該生物樣品中表現HER2蛋白質之細胞形成複合物之條件下接觸;及
(b) 對該等複合物進行偵測及/或定量,由此該等複合物之偵測指示與HER2蛋白質過度表現相關之癌症。
為監測癌症之進展,可在不同時間重複根據本發明之方法以確定結合至該等樣品之抗體係增加抑或減少,由此可判定癌症已進展、消退抑或變穩定。
本發明之另一個實施例係一種診斷與HER2蛋白質表現或過度表現相關之疾病的方法。此類疾病之實例可包括上述癌症及外陰佩吉特氏病。
在一個實施例中,提供一種用於診斷或偵測方法之抗HER2抗體或抗體片段。在另一個態樣中,提供一種偵測生物樣品中HER2蛋白質之存在的方法。在另一個態樣中,提供一種對生物樣本中HER2蛋白質之量進行定量的方法。在某些實施例中,該方法包含使生物樣品與如本文所述之抗HER2抗體或抗體片段在容許該抗HER2抗體或抗體片段與HER2蛋白質結合之條件下接觸,及偵測該抗HER2抗體或抗體片段與HER2蛋白質之間是否形成複合物。此類方法可在活體外或活體內進行。在一個實施例中,此類方法可用於選擇適合療法之個體。在一些實施例中,該療法將包括向該個體投與抗HER2抗體或抗體片段。
在某些實施例中,採用經標記之抗HER2抗體或抗體片段。標記包括(但不限於)直接偵測之標記或部分(諸如螢光標記、發色標記、電子緻密標記、化學發光標記及放射性標記),以及經由例如酶反應或分子相互作用間接偵測之部分,諸如酶或配體。例示性標記包括(但不限於)放射性同位素32
P、14
C、125
I、3
H及131
I;螢光團,諸如稀土螯合劑或螢光素及其衍生物;若丹明(rhodamine)及其衍生物;丹醯基;傘酮;螢光素酶,例如螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶(美國專利第4,737,456號);螢光素;2,3-二氫呔𠯤二酮;辣根過氧化酶(HRP);鹼性磷酸酶;β-半乳糖苷酶;葡糖澱粉酶;溶菌酶;醣氧化酶,例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶;雜環氧化酶,諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶,其與採用過氧化氫氧化染料前驅物之酶,諸如HRP、乳過氧化酶或微過氧化酶相結合;生物素/抗生物素蛋白;自旋標記;噬菌體標記;穩定自由基;及類似物。J. 醫藥調配物
抗HER2抗體或抗體片段具有抗增殖活性。此外,此等抗體或抗體片段一旦結合至細胞毒性劑,即可進一步減小腫瘤大小且可展現降低之毒性。因此,抗HER2抗體、其片段或免疫結合物可用於治療與HER2蛋白質表現相關之增殖性疾病。抗體、片段或免疫結合物可單獨或與任何適合之藥劑或其他習知治療組合使用。
抗HER2抗體或抗體片段可用於治療與HER2蛋白質表現、過度表現或活化相關之疾病。除對HER2蛋白質表現之要求外,對可治療之癌症或組織之類型並無特定限制。
抗HER2抗體或抗體片段係先天性免疫反應之潛在活化劑且因此可用於免疫療法中。本發明之抗HER2抗體或抗體片段亦可用作免疫接種之佐劑,諸如疫苗佐劑,且用作抗感染劑。
在本文所述之治療方法的各個實施例中,抗HER2抗體、抗體片段或抗HER2抗體或抗體片段免疫結合物可以與管理尋求治療之疾病或病症相關之習知方法一致的方式遞送。根據本文之揭示內容,在足以預防或治療疾病或病症之時間內及條件下向需要此類治療之個體投與有效量之抗體、抗體片段或免疫結合物。因此,本發明之一個態樣係關於一種用於治療與HER2蛋白質之表現相關之疾病的方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量的本發明之抗體、抗體片段或免疫結合物。
對於投與,可將抗HER2抗體、抗體片段或免疫結合物調配為醫藥組合物形式。包括抗HER2抗體、抗體片段或免疫結合物之醫藥組合物可根據製備醫藥組合物之已知方法調配。在此類方法中,通常將治療性分子與含有醫藥學上可接受之載劑的混合物、溶液或組合物組合。
醫藥學上可接受之載劑係接受者患者可耐受之物質。無菌磷酸鹽緩衝生理鹽水係醫藥學上可接受之載劑的一個實例。其他適合的醫藥學上可接受之載劑係熟習此項技術者所熟知的。(參見例如Gennaro (編), Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, 第19版, 1995)) 調配物可進一步包括一或多種賦形劑、防腐劑、增溶劑、緩衝劑、預防蛋白質在小瓶表面上損失之白蛋白等。
醫藥組合物之形成、投與途徑、劑量及方案通常取決於待治療之病況、疾病之嚴重程度、患者之年齡、重量及性別等。熟習此項技術者可評價此等考慮因素以調配適合的醫藥組合物。本發明之醫藥組合物可經調配用於表面、經口、非經腸、鼻內、靜脈內、肌肉內、皮下或眼內投與及類似投與方式。
較佳地,醫藥組合物含有使調配物能夠注射的醫藥學上可接受之媒劑。例示性媒劑可為等張的無菌生理鹽水溶液(磷酸單鈉或磷酸二鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或氯化鎂及類似物,或此類鹽之混合物),或乾燥,尤其是冷凍乾燥之組合物,其在添加例如滅菌水或生理鹽水時,能夠構成可注射溶液。
在一些實施例中,存在張力劑,有時稱為「穩定劑」以調節或維持組合物中液體之張力。當與帶電大生物分子,諸如與蛋白質及抗體一起使用時,其通常稱為「穩定劑」,因為其可與胺基酸側鏈之帶電基團相互作用,藉此減小分子間及分子內相互作用之可能性。張力劑可以醫藥組合物之0.1重量%至25重量%,較佳地1重量%至5重量%中之任何量存在。較佳的張力劑包括多羥基糖醇,較佳地包括三元醇或高級糖醇,諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇。
額外賦形劑包括可充當以下中之一或多種之試劑:(1)增積劑,(2)溶解增強劑,(3)穩定劑,及(4)防止變性或黏著於容器壁之試劑。此類賦形劑可包括:多羥基糖醇(如上文所列舉);胺基酸,諸如丙胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、白胺酸、2-苯丙胺酸、麩胺酸及蘇胺酸等;有機糖或糖醇,諸如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水蘇糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、內消旋肌糖(myoinisitose)、內消旋肌醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇、甘油、環醣醇(例如肌醇)、聚乙二醇;含硫還原劑,諸如脲、麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙酸鈉、硫代甘油、α-單硫代甘油及硫代硫酸鈉;低分子量蛋白質,諸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或其他免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;單醣(例如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖;雙醣(例如乳糖、麥芽糖、蔗糖);三醣,諸如棉子糖;及多醣,諸如糊精或葡聚糖。
可採用非離子型界面活性劑或清潔劑(又稱為「潤濕劑」)以幫助溶解治療劑以及保護治療蛋白抵抗攪動誘導之聚集,由此亦可使調配物暴露於剪切表面應力,而不會使活性治療蛋白或抗體變性。非離子型界面活性劑可按約0.05 mg/ml至約1.0 mg/ml,較佳地約0.07 mg/ml至約0.2 mg/ml之濃度範圍存在。
適合的非離子型界面活性劑包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(polyoxamer)(184、188等)、PLURONIC®多元醇、TRITON®、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單醚(TWEEN®-20、TWEEN®-80等)、聚桂醇400、聚烴氧40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50及60、甘油單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素及羧甲基纖維素。可使用之陰離子型清潔劑包括月桂基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉及二辛基磺酸鈉。陽離子型清潔劑包括苯紮氯銨(benzalkonium chloride)或苄索氯銨(benzethonium chloride)。
用於投與之劑量可根據各種參數,諸如投與模式、相關病理學及/或所希望之治療持續時間進行調適。
為製備醫藥組合物,可將有效量之抗體或抗體片段溶解或分散於醫藥學上可接受之載劑或水性介質中。適於注射使用之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液;包括芝麻油、花生油或水性丙二醇之調配物;及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情況下,該形式必須為無菌的且就存在易於注射性而言,必須為流體。其須在製造及儲存條件下穩定,且必須防止諸如細菌及真菌之類微生物之污染作用。
呈游離鹼或藥理學上可接受之鹽形式之活性化合物的溶液可於適當地混有界面活性劑的水中製備。亦可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及在油中製備分散液。在普通儲存及使用條件下,此等製劑含有防腐劑以預防微生物生長。
抗HER2抗體或抗體片段可呈中性或鹽形式調配成組合物。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽(用蛋白質之游離胺基形成)且其係用無機酸,諸如鹽酸或磷酸;或有機酸,諸如乙酸、草酸、酒石酸、杏仁酸及類似物形成。用游離羧基形成之鹽亦可衍生自無機鹼,諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵;及有機鹼,諸如異丙胺、三甲胺、組胺酸、普魯卡因(procaine)及類似鹼。
載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及類似物)、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。舉例而言,可藉由使用包衣,諸如卵磷脂;在分散液情況下,藉由維持所需粒度;及藉由使用界面活性劑,來維持適當之流動性。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑,例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及類似物來實現。在多數情況下,較佳地包括等張劑,例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延緩吸收之試劑,例如單硬脂酸鋁及明膠來延長可注射組合物之吸收。
無菌可注射溶液係如下製備:將所需量之活性化合物視需要與上文列舉之其他成分中之一或多種一起併入適當溶劑中,隨後過濾滅菌。一般而言,分散液係藉由將各種滅菌活性成分併入含有基礎分散介質及來自上文列舉之成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下,較佳的製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術,由其先前無菌過濾之溶液得到活性成分加任何額外所需成分之粉末。
亦涵蓋製備更多或高濃度的用於直接注射之溶液,其中設想使用二甲亞碸(DMSO)作為溶劑產生極快滲透,將高濃度活性劑遞送至小腫瘤區域中。
在調配時,溶液將以與劑量調配物相容之方式且以諸如治療有效之量投與。調配物易於以多種劑型,諸如以上文所描述之可注射溶液之類型投與,但亦可採用藥物釋放膠囊及類似劑型。
對於以水溶液形式非經腸投與,例如,該溶液必要時應經適當緩衝且先用足夠生理鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑具有等張性。水溶液尤其適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投與。就此而言,熟習此項技術者已知可使用之無菌水性介質。舉例而言,可將一個劑量溶解於1 ml等張NaCl溶液中且添加至1000 ml皮下灌注流體中或在所提出之輸注部位注射(參見例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 第15版, 第1035-1038及1570-1580頁)。取決於所治療個體之病況,劑量可發生一些變化。在任何情況下,負責投與之人員將確定個別個體之適當劑量。
除經調配用於非經腸投與(諸如靜脈內或肌肉內注射)之化合物以外,其他醫藥學上可接受之形式包括例如錠劑或用於經口投與之其他固體;延時釋放膠囊;及當前使用之任何其他形式。
在某些實施例中,涵蓋使用脂質體及/或奈米粒子將抗體或抗體片段引入宿主細胞中。脂質體及/或奈米粒子之形成及用途為熟習此項技術者已知的。
奈米膠囊一般可按穩定且可再生之方式裹住化合物。為避免由細胞內聚合物過載引起之副作用,此類超細粒子(大小為約0.1 μm)一般係使用能夠在活體內降解之聚合物設計。涵蓋滿足此等要求的可生物降解之聚烷基-氰基丙烯酸酯奈米粒子用於本發明中。
脂質體由磷脂形成,磷脂分散於水性介質中且自發形成多層同心的雙層囊泡(又稱為多層囊泡(MLV))。MLV一般具有25 nm至4 μm之直徑。音波處理MLV將形成直徑在200至500埃範圍內且在核心含有水溶液之小單層囊泡(SUV)。脂質體之物理特徵取決於pH值、離子強度及二價陽離子之存在。
含有如本文所述之抗HER2抗體或抗體片段之醫藥調配物可藉由將具有所希望純度的此類抗體或抗體片段與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編輯(1980))混合來製備,呈凍乾調配物或水溶液形式。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下一般對接受者無毒,且包括(但不限於):緩衝劑,諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨;氯化六羥季銨;苯紮氯銨;苄索氯銨;苯酚、丁醇或苯甲醇;對羥基苯甲酸烷酯,諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯;兒茶酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇;及間甲酚);低分子量(少於約10個殘基)多肽;蛋白質,諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單醣、雙醣及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑,諸如EDTA;糖類,諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇;成鹽相對離子,諸如鈉;金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物);及/或非離子型界面活性劑,諸如聚乙二醇(PEG)。
本文中之例示性醫藥學上可接受之載劑可包括間質藥物分散劑,諸如可溶性中性活性玻尿酸酶醣蛋白(sHASEGP),例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶醣蛋白,諸如rHuPH20 (HYLENEX®
,Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP (包括rHuPH20)及使用方法描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中,將sHASEGP與一或多種其他葡萄糖胺聚糖酶,諸如軟骨素酶組合。
例示性凍乾抗體調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所描述之調配物,後一調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝液。
若所治療之適應症需要,本文中之調配物亦可含有多於一種活性成分。較佳地,可將不會彼此不利影響的具有互補活性之成分組合於單一調配物中。舉例而言,除本發明之抗CTLA4抗體、抗體片段或免疫結合物以外,可能還需要提供EGFR拮抗劑(諸如埃羅替尼(erlotinib))、抗血管生成劑(諸如VEGF拮抗劑,其可為抗VEGF抗體)或化學治療劑(諸如紫杉醇或鉑劑)。此類活性成分宜以有效達成預期目的之量組合存在。
在一個實施例中,將本發明之抗HER2抗體、抗體片段或免疫結合物與針對選自以下之抗原的另一種抗體或抗體片段組合於一種調配物中:CTLA4、PD1、PD-L1、AXL、ROR2、CD3、EpCAM、B7-H3、ROR1、SFRP4及WNT蛋白質,包括WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16。該組合可呈兩個獨立分子之形式:本發明之抗HER2抗體、抗體片段或免疫結合物及另一種抗體或抗體片段。或者,該組合亦可為對HER2蛋白質及另一種抗原具有結合親和力的單分子形式,由此形成多特異性(例如雙特異性)抗體。
可將活性成分包封於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合反應製備之微膠囊中。舉例而言,可採用分別於膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, Osol, A.編(1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體或抗體片段之固體疏水性聚合物之半滲透性基質,該等基質呈成形物品形式,例如呈膜或微膠囊形式。
用於活體內投與之調配物一般為無菌的。無菌性可藉由例如經無菌過濾膜過濾容易地實現。K. 治療方法及組合物
本文所提供之抗HER2抗體或抗體片段中之任一種均可用於治療方法中。在一個態樣中,提供一種用作藥劑之抗HER2抗體或抗體片段。在其他態樣中,提供一種用於治療癌症之抗HER2抗體或抗體片段。以上已提供被發現表現或過度表現HER2的癌症之清單,其係治療方法之適合目標。
在某些實施例中,提供一種用於治療方法之抗HER2抗體或抗體片段。在某些實施例中,本發明提供一種用於治療患有癌症之個體之方法的抗HER2抗體或抗體片段,該方法包含向該個體投與治療有效量之抗HER2抗體或抗體片段。在一個此類實施例中,該方法進一步包含向該個體投與治療有效量之至少一種額外治療劑,例如下文所述。在其他實施例中,本發明提供用於抑制血管生成、抑制細胞增殖、抑制免疫功能、抑制發炎性細胞介素分泌(例如自腫瘤相關巨噬細胞分泌)、抑制腫瘤血管結構(例如腫瘤內血管結構或腫瘤相關血管結構)及/或抑制腫瘤基質功能之抗HER2抗體或抗體片段,及使用抗HER2抗體或抗體片段治療此等病況之方法,該等方法包含向個體投與有效量之抗HER2抗體或抗體片段以治療該病況。根據本發明之實施例中的任一個,「個體」較佳為人類。
在另一個態樣中,本發明提供抗HER2抗體或抗體片段在製造或製備藥劑中的用途。在一個實施例中,該藥劑係用於治療以上所提及之癌症或疾病中的任一種。該藥劑係用於治療癌症之方法中,該方法包含向患有癌症之個體投與治療有效量之藥劑。在一個此類實施例中,該方法進一步包含向該個體投與治療有效量之至少一種額外治療劑,例如下文所述。在另一個實施例中,該藥劑係用於抑制血管生成、抑制細胞增殖、抑制免疫功能、抑制發炎性細胞介素分泌(例如自腫瘤相關巨噬細胞分泌)、抑制腫瘤血管(例如腫瘤內血管結構或腫瘤相關血管結構)及/或抑制腫瘤基質功能。
在另一個態樣中,本發明提供一種用於治療癌症之方法。在一個實施例中,該方法包含向患有此類癌症之個體投與治療有效量之抗HER2抗體或抗體片段。在一個此類實施例中,該方法進一步包含向該個體投與治療有效量之至少一種額外治療劑,如下文所述。根據以上實施例中之任一個,「個體」可為人類。
在另一個態樣中,本發明提供一種在個體中抑制血管生成、抑制細胞增殖、抑制免疫功能、抑制發炎性細胞介素分泌(例如自腫瘤相關巨噬細胞分泌)、抑制腫瘤血管結構(例如腫瘤內血管結構或腫瘤相關血管結構)及/或抑制腫瘤基質功能之方法。在一個實施例中,該方法包含向個體投與治療有效量之抗HER2抗體或抗體片段以抑制血管生成、抑制細胞增殖、促進免疫功能、誘導發炎性細胞介素分泌(例如自腫瘤相關巨噬細胞分泌)、抑制腫瘤血管結構發育(例如腫瘤內血管結構或腫瘤相關血管結構)及/或抑制腫瘤基質功能。
在另一個態樣中,本發明提供醫藥調配物,其包含用於例如以上治療方法中之任一種的本文所提供之抗HER2抗體或抗體片段中之任一種,及至少一種額外治療劑,例如下文所述。
在每一上文所述之治療中,本發明之抗體或抗體片段可單獨、以免疫結合物形式或與其他藥劑組合用於療法中。舉例而言,本發明之抗體可與至少一種額外治療劑共投與。在某些實施例中,額外治療劑係抗血管生成劑。在某些實施例中,額外治療劑係VEGF拮抗劑(在一些實施例中係抗-VEGF抗體,例如貝伐單抗(bevacizumab))。在某些實施例中,額外治療劑係EGFR拮抗劑(在一些實施例中係埃羅替尼)。在某些實施例中,額外治療劑係化學治療劑及/或細胞生長抑制劑。在某些實施例中,額外治療劑係紫杉醇(例如太平洋紫杉醇)及/或鉑劑(例如卡鉑)。在某些實施例中,額外治療劑係增強患者之免疫性或免疫系統之藥劑。
上述此類組合療法涵蓋組合投與(其中兩種或多於兩種治療劑包括在相同或獨立調配物中),及分開投與,在此情況下,抗體或抗體片段之投與可在該額外治療劑及/或佐劑投與之前、同時及/或之後進行。抗體或抗體片段亦可與輻射療法組合使用。
抗HER2抗體或抗體片段可以符合良好醫學實踐之方式調配、給予及投與。在此情形下,要考慮之因素包括所治療之病症、所治療之哺乳動物、個別患者之臨床狀況、病症起因、藥劑遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知的其他因素。抗體或抗體片段無需但視情況與一或多種當前用於預防或治療所討論之病症的藥劑一起調配。此類其他藥劑之有效量取決於存在於調配物中之抗體或抗體片段之量、病症或治療之類型及如上文所論述之其他因素。其一般係以相同劑量且以如本文所描述之投與途徑使用,或以約1至99%的本文所描述之劑量,或以憑經驗/在臨床上確定適當之任何劑量及任何途徑使用。
為預防或治療疾病,抗體或抗體片段(當單獨或與一或多種其他額外治療劑組合使用時)之適當劑量將取決於待治療之疾病的類型、抗體或抗體片段之類型、疾病之嚴重程度及病程、抗體或抗體片段係出於預防性抑或治療性目的投與、先前療法、患者之臨床病史及對抗體或抗體片段之反應、以及主治醫師之判斷。宜一次性或經一系列治療向患者投與抗體或抗體片段。取決於疾病之類型及嚴重程度,每公斤患者體重約1 μg之抗體或抗體片段至每公斤患者體重40 mg抗體或抗體片段可作為初始候選劑量以例如藉由一或多次分別投與或藉由連續輸注向患者投與。取決於上文所提及之因素,一種典型日劑量可在每公斤患者體重約1 μg抗體或抗體片段至每公斤患者體重100 mg抗體或抗體片段或更多之範圍內。對於經數日或更長時間重複投藥,取決於病況,治療一般會持續至疾病症狀出現所希望之抑制為止。此類劑量可間歇地投與,例如每週或每三週投與(例如以使得患者接受約二至約二十次劑量,或例如約六次劑量之抗體或抗體片段)。可投與較高初始劑量,隨後投與一或多次較低劑量。然而,其他劑量方案亦可為有用的。此療法之進程可藉由習知技術及分析來監測。
若以雙特異性抗體形式、與另一免疫檢查點抑制劑或另一抗體或抗體片段組合或以免疫結合物形式投與,則抗體或抗體片段之劑量將為相同的。另外,具有抗HER2活性之多肽將以與該抗體或抗體片段相同的量投與。
若以雙特異性抗體形式、與另一免疫檢查點抑制劑組合或以免疫結合物形式、或與如本文所揭示的針對另一抗原之另一抗體或抗體片段組合投與,則單次劑量之醫藥調配物中抗體或抗體片段之量將保持相同。另外,在單次劑量之醫藥調配物中將包括與該抗體或抗體片段相同量的具有抗HER2活性之多肽。
在一個實例中,抗HER2抗體或抗體片段可與免疫檢查點抑制劑分子結合或可與免疫檢查點抑制劑形成雙特異性抗體之一部分。組合可為以分開的分子或以雙特異性抗體投與的本申請案中所揭示之抗HER2抗體或抗體片段及免疫檢查點抑制劑分子。此類雙特異性抗體對HER2蛋白質具有結合活性,且對免疫檢查點具有第二結合活性。
該免疫檢查點可選自CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、VISTA、BTLA、OX40、CD40、4-1BB、PD-1、PD-L1及GITR (Zahavi及Weiner,International Journal of Molecular Sciences
, 第20卷, 158, 2019)。額外免疫檢查點包括B7-H3、B7-H4、KIR、A2aR、CD27、CD70、DR3及ICOS (Manni等人, Immune checkpoint blockade and its combination therapy with small-molecule inhibitors for cancer treatment,Bbacan
, https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2018.12.002, 2018)。
該免疫檢查點較佳係CTLA4、PD-1或PD-L1。
應理解,以上調配物或治療方法中之任一種可使用本發明之抗體片段或免疫結合物替代或結合抗HER2抗體進行。
增強宿主之免疫功能以對抗腫瘤可與本發明之方法結合使用。習知方法包括(i) APC增強,諸如(a)將編碼外來MHC同種異體抗原之DNA注射至腫瘤中,或(b)用增加腫瘤之免疫抗原識別概率之基因轉染活檢腫瘤細胞(例如免疫刺激細胞介素、GM-CSF、共刺激分子B7.1、B7.2);(iii)授受性細胞免疫療法,或用活化之腫瘤特異性T細胞處理。授受性細胞免疫療法包括分離腫瘤浸潤宿主T-淋巴球,在活體外擴增細胞群,諸如經由用IL-2或腫瘤或兩者刺激進行擴增。另外,功能異常的分離之T細胞亦可藉由活體外施用抗PD-L1抗體來活化。接著,可將如此活化的T細胞再投與宿主。此等方法中之一或多種可與投與本發明之抗體、抗體片段或免疫結合物組合使用。
癌症之傳統療法包括以下:(i)輻射療法(例如放射線療法、X射線療法、輻照)或使用電離輻射殺死癌細胞且使腫瘤收縮。輻射療法可經由外部射束放射線療法(EBRT)在外部投與或經由近接療法在內部投與;(ii)化學療法或施用一般會影響快速分裂之細胞的細胞毒性藥;(iii)靶向療法或特定地影響癌細胞中失調之蛋白質的藥劑(例如酪胺酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib);單株抗體、光動力療法);(iv)免疫療法,或增強宿主之免疫反應(例如疫苗);(v)激素療法,或阻斷激素(例如當腫瘤對激素敏感時);(vi)血管生成抑制劑,或阻斷血管形成及生長;及(vii)姑息性護理,或針對改善護理品質以減輕疼痛、噁心、嘔吐、腹瀉及出血之治療。止痛藥諸如嗎啡鹼(morphine)及氧可酮(oxycodone)、鎮吐藥諸如昂丹司瓊(ondansetron)及阿匹坦(aprepitant)可容許侵襲性更強的治療方案。
在癌症之治療中,可在投與抗HER2抗體或抗體片段之前、之後或同時進行用於治療癌症免疫性的前述習知治療中之任一種。另外,抗HER2抗體或抗體片段可在投與習知癌症治療,諸如投與腫瘤結合抗體(例如單株抗體、毒素結合之單株抗體)及/或投與化學治療劑之前、之後或同時投與。L. 製品及套組
在本發明之另一個態樣中,提供一種製品,其含有抗HER2抗體或抗體片段及可用於治療、預防及/或診斷上文所述病症之其他材料。該製品包含容器及在容器上或容器隨附之標籤或藥品說明書。適合之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。該等容器可由多種材料形成,諸如玻璃或塑膠。該容器容納單獨或與有效治療、預防及/或診斷病況之另一組合物組合的組合物,且可具有無菌接取口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之至少一種活性劑係本發明之抗體或抗體片段。標籤或藥品說明書指示組合物用於治療所選病況。此外,製品可包含(a)裝有組合物之第一容器,其中該組合物包含抗體或抗體片段;及(b)裝有組合物之第二容器,其中該組合物包含另一細胞毒性或其他治療劑。在本發明之此實施例中,製品可進一步包含指示該等組合物可用於治療病況之藥品說明書。替代地或另外,該製品可進一步包含第二(或第三)容器,其包含醫藥學上可接受之緩衝液,諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所希望之其他材料,包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
應理解,以上製品中之任一個可包括本發明之免疫結合物而非抗HER2抗體或抗體片段或包括本發明之免疫結合物與抗HER2抗體或抗體片段之組合。
最後,本發明亦提供包含至少一種本發明之抗體或抗體片段的套組。含有本發明之多肽、抗體或抗體片段或抗體藥物結合物的套組可用於偵測HER2蛋白質表現(增加或減少)或用於治療或診斷分析。本發明之套組可含有偶合至固體支撐物,例如組織培養盤或珠粒(例如瓊脂糖珠粒)之抗體。可提供含有抗體之套組用於在活體外,例如在ELISA或西方墨點法中偵測及定量HER2蛋白質。此類適用於偵測之抗體可具有標記,諸如螢光或放射性標記。
該套組進一步含有關於其使用之說明書。在一些實施例中,該等說明書包含美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)所需的關於活體外診斷套組之說明書。在一些實施例中,該等套組進一步包含有關根據樣品中HER2蛋白質之存在或不存在來診斷該樣品中腦脊髓液之存在或不存在的說明書。在一些實施例中,該等套組包含一或多種抗體或抗體片段。在其他實施例中,該等套組進一步包含一或多種酶、酶抑制劑或酶活化劑。在又其他實施例中,該等套組包含一或多種層析分析用化合物。在其他實施例中,該等套組進一步包含一或多種用於製備光譜分析用樣品之化合物。在其他實施例中,該等套組進一步包含比較參考物質以根據指示劑之強度、色譜或其他物理屬性解釋HER2蛋白質之存在或不存在。
以下實例係示意性而非限制性的本發明之抗HER2抗體。本領域中通常遇到且熟習此項技術者顯而易知之多種條件及參數之其他適合修改及改編均在本發明之範圍內。實例 實例 1 : 人類化條件性活性抗 HER2 抗體與人類 HER2 蛋白質之結合活性
藉由ELISA,使用基準抗體作為對照來量測條件性活性抗HER2抗體與人類HER2蛋白質之結合活性。該基準抗體以「BM」指示。對於每一條件性活性抗體,重鏈(HC)及輕鏈(LC)之一在各圖中指明。未指明之重鏈或輕鏈係基準抗體之重鏈或輕鏈。Y軸係在450 nm下之光學密度(OD)。X軸顯示起始濃度為300 ng/mL之抗體濃度(log ng/mL)。結果顯示於圖3A-圖3E中。
pH值親和ELISA分析係使用以下方案進行。
PH值親和ELISA分析 1) 用100 µL於碳酸鹽-碳酸氫鹽塗佈緩衝液中之1 µg/mL重組人類HER2抗原塗佈ELISA盤。
2) 用密封膜覆蓋盤且在4℃下培育隔夜。
3) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
4) 藉由將200 µL之pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液施配至各孔中,將孔洗滌兩次,並完全抽吸出內含物。
5) 將200 µL之pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液添加至各孔中。用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於設定為50 rpm之盤振盪器上,保持60分鐘。
6) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
7) 以300 ng/mL開始,在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中以3倍稀釋對抗體進行連續稀釋。
8) 將每孔100 µL經稀釋之抗體添加至盤中。
9) 用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於設定為50 rpm之盤振盪器上,保持60分鐘。
10) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
11) 藉由將200 µL之pH 6.0或pH 7.4 ELISA洗滌緩衝液施配至各孔中,將孔洗滌三次,並完全抽吸出內含物。
12) 在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中以1:2500稀釋HRP二次抗體。
13) 將100 µL在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中稀釋之HRP二次抗體添加至各孔中。
14) 用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於設定為50 rpm之盤振盪器上,保持60分鐘。
15) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
16) 藉由將200 µL之pH 6.0或pH 7.4 ELISA洗滌緩衝液施配至各孔中,將孔洗滌三次,並完全抽吸出內含物。
17) 將每孔50 µL之3,3',5,5'四甲基聯苯胺(TMB)受質溶液施配至各盤之所有孔中。在室溫下培育約2分鐘15秒或2分鐘。
18) 將每孔50 µL之1 N鹽酸(HCl)添加至該等盤之所有孔中。在450 nm下,使用PerkinElmer EnSpire 2300多標記讀取器讀取盤。實例 2 : 條件性活性抗 HER2 抗體之結合活性
藉由pH值範圍ELISA分析測定該HER2基準抗體及CAB抗體在各種pH值下與人類HER2蛋白質之結合活性。該基準抗體以「BM」指示。對於每一條件性活性抗體,重鏈(HC)及輕鏈(LC)在圖4中指明。未指明之重鏈或輕鏈係基準抗體之重鏈或輕鏈。Y軸係在450 nm下之光學密度(OD)。在範圍自pH 5.0至pH 7.4的各種pH值之ELISA培育緩衝液中,將抗體稀釋至10 ng/mL。X軸顯示培育及洗滌緩衝液之pH值(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)。結果顯示於圖4中。
pH值範圍ELISA分析係使用以下方案進行。
PH值範圍ELISA分析 1) 用100 µL於碳酸鹽-碳酸氫鹽塗佈緩衝液中之1 µg/mL重組人類HER2抗原塗佈ELISA盤。
2) 用密封膜覆蓋盤且在4℃下培育隔夜。
3) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
4) 藉由將200 µL之各種pH值之培育緩衝液施配至各孔中,將孔洗滌兩次,並完全抽吸出內含物。
5) 將200 µL各種pH值之培育緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)添加至各孔中。用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於盤振盪器(設定為200 rpm)上,保持60分鐘。
6) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
7) 在各種pH值之培育緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)中將測試物連續稀釋至10 ng/mL。
8) 將每孔100 µL經稀釋之測試物添加至盤中。
9) 用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於盤振盪器(設定為200 rpm)上,保持60分鐘。
10) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
11) 藉由將200 µL各種pH值之洗滌緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)施配至各孔中,將孔洗滌三次,並完全抽吸出內含物。
12) 在各種pH值之培育緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)中以1:2500稀釋HRP二次抗體。
13) 將100 µL在各種pH值之培育緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)中稀釋之辣根過氧化酶(HRP)二次抗體添加至各孔中。
14) 用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於盤振盪器(設定為200 rpm)上,保持60分鐘。
15) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
16) 藉由將200 µL各種pH值之洗滌緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)施配至各孔中,將孔洗滌三次,並完全抽吸出內含物。
17) 將每孔50 µL之3,3',5,5'四甲基聯苯胺(TMB)受質溶液施配至各盤之所有孔中。在室溫下培育3分鐘。
18) 將每孔50 µL之1N鹽酸(HCl)添加至該等盤之所有孔中。在450 nm下,使用PerkinElmer EnSpire 2300多標記讀取器讀取盤。實例 3 : 藉由 FACS 量測的條件性活性抗 HER2 抗體之結合活性
使用基準抗體BM作為對照,分析條件性活性抗HER2抗體與人類HER2蛋白質之結合。藉由螢光活化細胞分選術(FACS),在6.0及7.4兩個不同的pH值下,量測此等抗HER2抗體與表現HER2蛋白質之SKBR3癌細胞(ATCC, 目錄號HTB30)之結合活性。使用10 µg/mL、3.3 µg/mL、1.1 µg/mL及0.37 µg/mL的不同濃度之抗體。抗體先在pH 6.0或pH 7.4 FACS緩衝液中稀釋至10 µg /mL,接著在pH 6.0或pH 7.4 FACS緩衝液中進行3倍連續稀釋。將SKBR3細胞(ATCC, 目錄號HTB30)維持在SKBR3培養基(麥考伊氏培養基(McCoy's)+10%FBS)中。細胞通常每週繼代培養兩次。在指數生長期中收集細胞且計數以進行平板接種。
使用7.03版GraphPad Prism軟體標繪單一細胞中Alexa Fluor 488(AF488)之中值螢光強度(MFI)。條件性活性抗HER2抗體在pH 6.0(藍色)下顯示的與表現HER2蛋白質之SKBR3細胞之結合活性始終高於在pH 7.4(橙色)下的結合活性。參見圖5。Y軸:MFI。X軸:不同濃度的測試抗體。MFI sub BK:減去了僅二次抗體樣品之中值螢光強度的測試抗體之中值螢光強度,藉由減去背景螢光獲得真實螢光。
所用測試方案如下所示。
使用測試抗體進行之細胞染色 1) 將3×106
個細胞接種於T-75燒瓶中且根據供應商之說明書培養。
2) 在FACS分析當天,移除且丟棄培養基。
3) 用PBS溶液簡單沖洗細胞層。
4) 將1.5 mL Detachin溶液添加至各T-75燒瓶中。靜置直至細胞層分散。
5) 添加4.5 mL用於相應細胞株之培養基並藉由輕柔地用移液管移取使細胞再懸浮。
6) 彙集細胞並將細胞懸浮液轉移至50 mL錐形管中。
7) 藉由用錐蟲藍染色對細胞計數,之後在4℃下以1500 rpm離心5分鐘。
8) 用磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)洗滌細胞一次。
9) 使細胞再懸浮於pH 6.0或pH 7.4 FACS緩衝液中達到3.5×106
個細胞/毫升。
10) 將於100 µL之pH 6.0或pH 7.4 FACS緩衝液中的3.5×105
個細胞等分於96孔U形底盤中。
11) 將細胞短暫離心且丟棄緩衝液。
12) 以10 µg/mL開始,在pH 6.0或pH 7.4 FACS緩衝液中以3倍稀釋對抗體進行連續稀釋。
13) 將每孔100 µL經稀釋之抗體添加至細胞中,輕緩地充分混合且於冰上振盪(200 rpm)培育一小時。
14) 在4℃下,以1500 rpm離心細胞5分鐘。用150 µL之pH 6.0或pH 7.4洗滌緩衝液洗滌細胞兩次。
15) 在pH 6.0或pH 7.4 FACS緩衝液中以1:300稀釋山羊抗人類IgG AF488抗體。
16) 將100 µL來自以上步驟的經稀釋之抗體添加至細胞中且於冰上避光振盪(200 rpm)培育45分鐘。
17) 細胞集結成團並用150 µL之pH 6.0或pH 7.4洗滌緩衝液洗滌三次。
18) 在室溫下,用在1×PBS中稀釋之4%三聚甲醛固定細胞10分鐘,接著用1×PBS洗滌細胞。
19) 使細胞再懸浮於100 µL之1×PBS中。
20) 藉由NovoCyte流式細胞儀,使用Ex488nm/Em530nm分析細胞。對於每個資料點,收集至少5,000個單個細胞。實例 4 : 條件性活性抗 HER2 抗體與人類 HER2 蛋白質之結合活性
藉由ELISA,使用基準抗體作為對照來量測條件性活性抗HER2抗體與人類HER2蛋白質之結合活性。該基準抗體以「BM」指示。對於每一條件性活性抗體,重鏈(HC)在圖6A-圖6B中指明。測試抗體各自具有輕鏈LC-A032D。抗體先在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中稀釋至100 ng/mL。接著,在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中對100 ng/mL之抗體進行3倍連續稀釋。
結果顯示於圖6A-圖6B中。Y軸係在450 nm下之光學密度(OD)。X軸顯示起始濃度為100 ng/mL之抗體濃度(log ng/mL)。實例 5 — 在 pH 6.0 及 pH 7.4 下 藉由 pH 值 親和 ELISA 分析測定的 HER2 抗體與 cynoHER2 蛋白質之結合活性
藉由ELISA,使用基準抗體作為對照來量測條件性活性抗HER2抗體與cynoHER2蛋白質之結合活性。該基準抗體以「BM」指示。對於每一條件性活性抗體,重鏈(HC)在圖6A-圖6B中指明。測試抗體各自具有輕鏈LC-A032D。抗體先在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中稀釋至100 ng/mL。接著,在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中對100 ng/mL之抗體進行3倍連續稀釋。
結果顯示於圖7A-圖7B中。Y軸係在450 nm下之光學密度(OD)。X軸顯示起始濃度為100 ng/mL之抗體濃度(log ng/mL)。
實例4-5之pH值親和ELISA分析係使用以下方案進行。
實例4-5中使用的PH值親和ELISA分析 1) 用100 µL於碳酸鹽-碳酸氫鹽塗佈緩衝液中1 µg /mL之重組人類或食蟹獼猴HER2抗原(有關物種資訊,參見附圖之圖例)塗佈ELISA盤。
2) 用密封膜覆蓋盤且在4℃下培育隔夜。
3) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
4) 藉由將200 µL之pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液施配至各孔中,將孔洗滌兩次,並完全抽吸出內含物。
5) 將200 µL之pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液添加至各孔中。用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於設定為50 rpm之盤振盪器上,保持60分鐘。
6) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
7) 以100 ng/mL開始,在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中以3倍稀釋對抗體進行連續稀釋。
8) 將每孔100 µL經稀釋之抗體添加至盤中。
9) 用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於設定為50 rpm之盤振盪器上,保持60分鐘。
10) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
11) 藉由將200 µL之pH 6.0或pH 7.4 ELISA洗滌緩衝液施配至各孔中,將孔洗滌三次,並完全抽吸出內含物。
12) 在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中以1:2500稀釋HRP二次抗體。
13) 將100 µL在pH 6.0或pH 7.4 ELISA培育緩衝液中稀釋之HRP二次抗體添加至各孔中。
14) 用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於設定為50 rpm之盤振盪器上,保持60分鐘。
15) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
16) 藉由將200 µL之pH 6.0或pH 7.4 ELISA洗滌緩衝液施配至各孔中,將孔洗滌三次,並完全抽吸出內含物。
17) 將每孔50 µL TMB受質溶液施配至各盤之所有孔中。在室溫下培育約2分鐘15秒或2分鐘。
18) 將每孔50 µL之1N鹽酸添加至該等盤之所有孔中。在450 nm下,使用PerkinElmer EnSpire 2300多標記讀取器讀取盤。實例 6 : 條件性活性抗 HER2 抗體與人類 HER2 蛋白質之結合活性
藉由pH值範圍ELISA分析測定HER2基準抗體及CAB抗體在各種pH值下與人類HER2蛋白質之結合活性。該基準抗體以「BM」指示。對於每一條件性活性抗體,重鏈(HC)在圖8中指明。測試抗體各自具有輕鏈LC-A032D。Y軸係在450 nm下之光學密度(OD)。在範圍自pH 5.0至pH 7.4的各種pH值之ELISA培育緩衝液中,將抗體稀釋至100 ng/mL。X軸顯示培育及洗滌緩衝液之pH值(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)。
使用GraphPad Prism 5.03,標繪在各pH值下之平均OD值隨緩衝液pH值變化的圖。使用該軟體中內置之4參數模型進行曲線擬合。在pH 6.0下之結合活性設定為100%。結果顯示於圖8中。
pH值曲線之反曲點(50%之結合活性)等於擬合公式之參數EC50。pH值反曲點示於下表2中。表 2
純系名稱 | pH值反曲點計算值 |
HC-N028W | 6.053 |
HC-Y052K | 6.221 |
HC-Y052D | 6.132 |
HC-N055A | 6,298 |
HC-G056K | 6.225 |
HC-T058D | 6.463 |
HC-A106E | 6.608 |
HC-S119E | 6.218 |
BAP130基準 | n/a |
pH值範圍ELISA分析係使用以下方案進行。
PH值範圍ELISA分析 1) 用100 µL於碳酸鹽-碳酸氫鹽塗佈緩衝液中之1 µg/mL重組人類HER2抗原塗佈ELISA盤。
2) 用密封膜覆蓋盤且在4℃下培育隔夜。
3) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
4) 藉由將200 µL之各種pH值之培育緩衝液施配至各孔中,將孔洗滌兩次,並完全抽吸出內含物。
5) 將200 µL各種pH值之培育緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)添加至各孔中。用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於盤振盪器(設定為200 rpm)上,保持60分鐘。
6) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
7) 在各種pH值之培育緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)中將測試物連續稀釋至100 ng/mL。
8) 將每孔100 µL經稀釋之測試物添加至盤中。
9) 用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於盤振盪器(設定為200 rpm)上,保持60分鐘。
10) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
11) 藉由將200 µL各種pH值之洗滌緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)施配至各孔中,將孔洗滌三次,並完全抽吸出內含物。
12) 在各種pH值之培育緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)中以1:2500稀釋辣根過氧化酶(HRP)二次抗體。
13) 將100 µL在各種pH值之培育緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)中稀釋之HRP二次抗體添加至各孔中。
14) 用密封膜覆蓋並在室溫下將盤置放於盤振盪器(設定為200 rpm)上,保持60分鐘。
15) 將盤傾析且將剩餘液體輕敲於一摞紙巾上。
16) 藉由將200 µL各種pH值之洗滌緩衝液(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)施配至各孔中,將孔洗滌三次,並完全抽吸出內含物。
17) 將每孔50 µL之3,3',5,5'四甲基聯苯胺(TMB)受質溶液施配至各盤之所有孔中。在室溫下培育3分鐘。
18) 將每孔50 µL之1N鹽酸(HCl)添加至該等盤之所有孔中。在450 nm下,使用PerkinElmer EnSpire 2300多標記讀取器讀取盤。實例 7 — 在 BALB/c 裸小鼠皮下 xBT474 CDX 模型中條件性活性抗體的活體內功效評價
抗體之活體內測試係如下所述,在BALB/c裸小鼠中進行。表 3 . 實驗設計之說明
註釋:
a. N:每組的動物數量。
b. 給藥體積調至每公克體重10 µl。
材料 動物
物種:小家鼠(Mus musculus
)
品系:BALB/c裸小鼠
年齡:6-8週
性別:雌性
體重:18-22 g
動物數量:64隻小鼠加備用小鼠
實驗儀器及試劑儀器
儀器名稱:離心機
供應商:Eppendorf
設備型號:5424R
儀器名稱:CO2
培育箱
供應商:Thermo Fisher
設備型號:Heracell 240i
儀器名稱:天平
供應商:Changzhou Keyuan electronic instrument co., LTD.
設備型號:JA20002
儀器名稱:數位卡尺
供應商:MITUTOYO/ABSLUTE
設備型號:CD-6''ASX試劑
產品標識:磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS)
製造商:Hyclone
目錄號:SH30256.01
批號:AD2158027
產品標識:Hybri-Care
製造商:Gibco
目錄號:ATCC46-X
批號:80719180
產品標識:青黴素/鏈黴素
製造商:HyClone
目錄號:15240-062
批號:1989506
產品標識:胰蛋白酶-EDTA
製造商:Gibco
目錄號:25200-072
批號:2001888
產品標識:胎牛血清
製造商:Hyclone
目錄號:SV30087.03
批號:RBC35932
實驗方法及程序 細胞培養
組 | Na | 治療 | 劑量(mg/kg) | 劑量體積b (ml/kg) | 途徑 | 時程 |
1 | 8 | 媒劑 | -- | 10 | IV | Q4D×4劑 |
2 | 8 | LC A032D/HC基準 BA-130-00-01 | 3 | 10 | IV | Q4D×4劑 |
3 | 8 | LC A032D/HC Y052K BA-130-03-02 | 3 | 10 | IV | Q4D×4劑 |
4 | 8 | LC A032D/HC G056K BA-130-03-05 | 3 | 10 | IV | Q4D×4劑 |
5 | 8 | LC A032D/HC T058D BA-130-03-06 | 3 | 10 | IV | Q4D×4劑 |
6 | 8 | LC A032D/HC A106E BA-130-03-07 | 3 | 10 | IV | Q4D×4劑 |
7 | 8 | LC A032D/HC S119E BA-130-03-08 | 3 | 10 | IV | Q4D×4劑 |
8 | 8 | B12同型對照抗體 | 3 | 10 | IV | Q4D×4劑 |
在37℃及含5% CO2
之空氣中,在活體外將xBT474腫瘤細胞(ATCC®
HTB-20™)以單層培養物形式維持於補充有1.5 g/l碳酸氫鈉、10%熱滅活胎牛血清、100 U/ml青黴素及100 μg/ml鏈黴素之Hybri-Care培養基中。藉由胰蛋白酶-EDTA處理,常規地每週兩次對腫瘤細胞進行繼代培養。收集在指數生長期中生長之細胞並計數以用於腫瘤接種。
腫瘤接種及動物分組
在右側腹上用在0.2 ml PBS中之xBT474腫瘤細胞(10×106
+基質膠,1:1)進行皮下細胞接種以產生腫瘤之前3天,用0.36 mg 17-β-雌二醇丸粒對各小鼠進行接種。治療在腫瘤接種之後第16天,當平均腫瘤大小達到約207 mm3
時開始。使用基於Excel之分層隨機化程式,根據腫瘤體積,將動物分成數組。各組由8隻荷瘤小鼠組成。根據表3中所示之實驗設計,投與測試物。在 BALB/c 裸小鼠皮下 xBT474 CDX 模型中條件性活性抗體的活體內功效評價
如下所述,在BALB/c裸小鼠中進行抗體之活體內測試。表 3.
腫瘤大小係每週兩次使用卡尺以兩個維度量測並使用下式計算:腫瘤體積(TV)=0.5a
×b 2
,其中a
及b
分別為腫瘤之長徑及短徑。接著,使用腫瘤大小計算T/C、腫瘤生長抑制(TGI)及相對腫瘤體積(RTV)值。T/C值(以百分比表示)係抗腫瘤效力之指示;T及C分別為治療組及對照組在給定日之平均體積。使用下式計算各治療組之TGI:TGI (%) = [1-(Ti
-T0
)/(Vi
-V0
)] ×100;Ti
係治療組在給定日的平均腫瘤體積,T0
係治療組在第0天之平均腫瘤體積,Vi
係媒劑對照組在與Ti
同一天的平均腫瘤體積,且V0
係媒劑組在第0天之平均腫瘤體積。藉由用指定日之腫瘤體積除以其在第0天之體積,計算個別RTV。分別計算各小鼠之RTV值,接著使用該值計算一組之平均RTV。
統計分析
計算在不同時間點時每組之平均腫瘤體積及SEM(表4)。針對在開始治療之後第23天及第27天獲得的數據進行各組間腫瘤體積差異之統計分析。表 4. 腫瘤體積
註釋:
a. 平均值± SEM
天 | 腫瘤體積 (mm3 )a | |||||||
G1b | G2 | G3 | G4 | G5 | G6 | G7 | G8 | |
0 | 207±12 | 207±12 | 207±12 | 207±12 | 207±13 | 207±13 | 207±13 | 207±12 |
2 | 312±21 | 250±19 | 293±24 | 244±11 | 258±19 | 269±26 | 278±20 | 317±18 |
6 | 600±61 | 117±5 | 164±14 | 162±24 | 107±10 | 93±9 | 170±31 | 519±37 |
9 | 767±73 | 68±9 | 94±11 | 109±15 | 78±4 | 65±6 | 92±9 | 653±52 |
13 | 1,046±97 | 27±5 | 56±9 | 58±10 | 24±3 | 25±2 | 31±4 | 806±66 |
16 | 1,220±121 | 5±2 | 19±6 | 20±3 | 12±2 | 9±2 | 18±5 | 950±121 |
20 | 1,458±136 | 0±0 | 3±2 | 5±2 | 2±2 | 0±0 | 7±4 | 1,104±117 |
23 | 1,685±159 | 0±0 | 1±1 | 1±1 | 0±0 | 0±0 | 3±2 | 1,227±128 |
27 | - | 0±0 | 0±0 | 0±0 | 0±0 | 0±0 | 1±0 | 1,363±151 |
G1:媒劑;G2:LC A032D/HC基準(3 mg/kg);G3:LC A032D/HC Y052K b. (3 mg/kg);G4:LC A032D/HC G056K (3 mg/kg);G5:LC A032D/HC T058D (3 mg/kg);G6:LC A032D/HC A106E (3 mg/kg);G7:LC A032D/HC S119E (3 mg/kg);G8:B12同型對照抗體(3 mg/kg)。 |
執行單因素變異數分析(One-way ANOVA)以比較各組之平均腫瘤體積及RTV。獲得顯著的F-統計數據並用蓋姆斯-豪威爾檢驗(Games-Howell test)進行各組之間的比較。使用IBM®
SPSS Statistics®
軟體(17.0版)分析所有數據。p<0.05 被視為統計學上顯著的
。
死亡、發病及體重增加或減輕
定期地監測動物體重作為毒性之指示。在本研究期間,各組均未顯示明顯的體重減輕(10%或更高百分比)。參見圖9A。未觀察到死亡或發病。因此,未觀察到與在當前給藥方案中向荷瘤BALB/c裸小鼠投與抗體相關的明顯毒性。
不同組之體重及相對體重變化分別顯示於圖9A及圖9B中。腫瘤生長抑制作用顯示於下表5-6中。表5-6中提到的取代之編號係基於圖2之BAP-130基準抗體。表 5. 腫瘤生長抑制作用計算值 ( 基於第 23 天數據 )
註釋:
a. 平均值± SEM。
b. 通過用治療組的組均腫瘤體積除以媒劑對照組的組均腫瘤體積(T/C)來計算腫瘤生長抑制。
c. 基於第23天的腫瘤大小計算的p
值。
d. 基於第23天的RTV計算的p
值。表 6. 腫瘤生長抑制作用計算值 ( 基於第 27 天數據 )
註釋:
a. 平均值± SEM。
b. 通過用治療組的組均腫瘤體積除以媒劑對照組的組均腫瘤體積(T/C)來計算腫瘤生長抑制。
c. 基於第27天的腫瘤大小計算的p
值。
d. 基於第27天的RTV計算的p
值。
治療 | 第 23 天之腫瘤大小 (mm3 )a | T/Cb (%) | TGI (%) | RTVa | p c | pd |
媒劑 | 1,685±159 | - | - | 8.08±0.51 | ||
LC A032D/HC基準 3 mg/kg | 0±0 | 0 | 114 | 0.00±0.00 | <0.001 | <0.001 |
LC A032D/HC Y052K 3 mg/kg | 1±1 | 0.03 | 114 | 0.00±0.00 | <0.001 | <0.001 |
LC A032D/HC G056K 3 mg/kg | 1±1 | 0.03 | 114 | 0.00±0.00 | <0.001 | <0.001 |
LC A032D/HC T058D 3 mg/kg | 0±0 | 0.12 | 114 | 0.00±0.00 | <0.001 | <0.001 |
LC A032D/HC A106E 3 mg/kg | 0±0 | 0 | 114 | 0.00±0.00 | <0.001 | <0.001 |
LC A032D/HC S119E 3 mg/kg | 3±2 | 0.2 | 114 | 0.01±0.01 | <0.001 | <0.001 |
B12 (同型對照抗體),3 mg/kg | 1,227±128 | 73 | 31 | 6.10±0.89 | 0.387 | 0.559 |
治療 | 第 27 天之腫瘤大小 (mm3 )a | T/Cb (%) | TGI (%) | RTVa | p c | p d |
B12 (同型對照抗體),3 mg/kg | 1363±151 | - | - | 6.79±1.04 | - | - |
LC A032D/HC基準 3 mg/kg | 0±0 | 0 | 118 | 0.00±0.00 | <0.001 | 0.003 |
LC A032D/HC Y052K 3 mg/kg | 0±0 | 0 | 118 | 0.00±0.00 | <0.001 | 0.003 |
LC A032D/HC G056K 3 mg/kg | 0±0 | 0 | 118 | 0.00±0.00 | <0.001 | 0.003 |
LC A032D/HC T058D 3 mg/kg | 0±0 | 0 | 118 | 0.00±0.00 | <0.001 | 0.003 |
LC A032D/HC A106E 3 mg/kg | 0±0 | 0 | 118 | 0.00±0.00 | <0.001 | 0.003 |
LC A032D/HC S119E 3 mg/kg | 1±0 | 0 | 118 | 0.00±0.00 | <0.001 | 0.003 |
腫瘤生長曲線顯示於圖9C中。
在開始治療之後第23天,媒劑治療組之平均腫瘤大小達到1,685 mm3
(RTV=8.08±0.51)。3 mg/kg劑量的所有測試抗體(BA-130-00-01、BA-130-03-02、BA-130-03-05、BA-130-03-06、BA-130-03-07、BA-130-03-08)展現顯著的抗腫瘤活性,使得大多數經治療小鼠在16至27天內完全緩解(T/C<1%,TGI>114%,p值<0.001,PG-D23,圖9C)。TA組與同型組之間腫瘤體積之差異亦很顯著(T/C<1%,TGI>118%,p值<0.001,PG-D27)。
B12(同型對照抗體)使腫瘤生長略微延遲,但當與媒劑組相比較時,此結果不具統計顯著性(T/C=73%,TGI=31%,p值=0.387,PG-D23)。
在整個研究期間,未觀察到嚴重體重減輕或死亡/發病事件。因此,未觀察到與抗體投與相關的明顯毒性。
研究中與動物處理、照護及治療相關之所有程序均遵循實驗動物管理認證協會(AAALAC)之指導,根據WuXi AppTec之機構動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee,IACUC)批准之指導原則執行。在常規監測時,每天檢查動物之腫瘤生長及治療對正常行為之任何影響,諸如活動能力、食物及水消費(僅藉由觀察)、體重增加/減輕(每週兩次量測體重)、眼睛無神/毛髮纏結及方案中陳述之任何其他異常影響。記錄下各組中每隻動物的死亡及觀察到的臨床徵象。實例 8 — 結合 CD3 及 HER2 之多特異性抗體
構築結合至CD3及HER2之多特異性抗體。一種多特異性抗體使用針對CD3 (WT-CD3)之非條件性活性結合位點(scFv抗體)與針對HER2 (WT-HER2)之非條件性活性結合位點(IgG抗體)配對提供蝶形組態之WT-HER2 x WT-CD3(圖12及圖13A-圖13D)。類似地,第二種多特異性抗體使用針對HER2 (WT-HER2)之非條件性活性結合位點(IgG抗體)與針對CD3 (CAB CD3)之條件性活性結合位點(scFv抗體)配對形成蝶形組態之WT-HER2 x CAB-CD3 (圖12及圖13A-圖13D)。第三種多特異性抗體使用針對HER2 (CAB-HER2)之條件性活性結合位點(IgG抗體)與針對CD3 (CAB-CD3)之條件性活性結合位點(scFv抗體)配對形成蝶形組態之CAB-HER2 x CAB-CD3 (圖12及圖13A-圖13D)。
使用ELISA分析,分別分析雙特異性抗體在pH 6.0及pH 7.4下對CD3及HER2之親和力(圖13A-圖13D)。將此三種多特異性抗體與同型× WT CD3相比較。本申請案之ELISA分析使用以下方案:
1. 在ELISA前一天,在4℃下,用100 µl於ELISA塗佈緩衝液中之0.5 µg/ml重組CD3或HER2將96孔盤塗佈隔夜。
2. 在ELISA分析緩衝液中稀釋樣品。
3. 自塗佈有抗原之盤拂去緩衝液,在紙巾上吸乾。
4. 在室溫下,用200 µl的ELISA分析緩衝液封閉盤1小時。
5. 將100 µl經稀釋之樣品添加至各孔中。
6. 將該盤在室溫下培育1小時。
7. 根據盤之佈置,在篩選緩衝液中製備二次抗體。
8. 自該盤拂去緩衝液,在紙巾上吸乾。
9. 用ELISA洗滌緩衝液洗滌該盤總共3次。
10. 將100 µl於ELISA分析緩衝液中的1 μg/ml人類HER2與小鼠IgG Fc之融合物添加至各孔中。
11. 將該盤在室溫下培育1小時。
12. 自該盤拂去緩衝液,在紙巾上吸乾。
13. 用ELISA洗滌緩衝液洗滌該盤總共3次。
14. 自盤拂去緩衝液,在紙巾上吸乾。
15. 將100 µl的1:2500稀釋之抗小鼠HRP二次抗體添加至各孔中。
16. 將該盤在室溫下培育1小時。
17. 自該盤拂去緩衝液,在紙巾上吸乾。
18. 用ELISA洗滌緩衝液洗滌該盤總共3次。
19. 自盤拂去緩衝液,在紙巾上吸乾。
20. 根據盤的佈置,添加50 µl的3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)受質。
21. 用50 µl的1 N HCl停止顯色。
22. 使用盤讀取器在OD450 nm下讀取。WT/CAB HER2 x CAB CD3 蝶形雙特異性 pH 值 夾心 ELISA 分析
藉由pH值夾心ELISA分析測定的WT HER2 x WT CD3、WT HER2 x CAB CD3-BF45及CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF19雙特異性抗體在各種pH值下的結合活性顯示於表7及8中。表 7 — 人類 CD3 捕捉、人類 HER2 mFc 偵測
* 未達到完全飽和曲線,ED50值係估算的。表 8 — 人類 CD3 捕捉、食蟹獼猴 HER2 mFc 偵測
* 未達到完全飽和曲線,ED50值係估算的。WT/CAB HER2 x CAB CD3 蝶形雙特異性 pH 值範圍 ELISA 分析
純系 | EC50 (ng/ml) | ||
pH 6.0 | pH 7.4 | pH 7.4/6.0 | |
WT HER2 x WT CD3 | 77.67 | 62.08 | 0.80 |
WT HER2 x CAB CD3-BF45 | 109.8 | 1623* | 14.78 |
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF19 | 112.4 | 1928* | 17.15 |
純系 | EC50 (ng/ml) | ||
pH 6.0 | pH 7.4 | pH 7.4/6.0 | |
WT HER2 x WT CD3 | 82.98 | 81.24 | 0.98 |
WT HER2 x CAB CD3-BF45 | 106.9 | 807* | 7.55 |
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF19 | 653.9* | 801.9* | 1.23 |
藉由pH值範圍ELISA測定的WT HER2 x WT CD3、WT HER2 x CAB CD3-BF45及CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF19雙特異性抗體在各種pH值下的結合活性顯示於表9中。表 9 - 人類 CD3 捕捉、人類 HER2 mFc/ 抗小鼠偵測
N/C:未計算實例 9- 結合至 CD3 及 HER2 之多特異性抗體
純系 | pH反曲點 |
WT HER2 x WT CD3 | N/C |
WT HER2 x CAB CD3-BF45 | 6.287 |
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF-19 | 6.193 |
在本實例中,構築結合至CD3及HER2之多特異性抗體,其包括下表10中所示之重鏈及輕鏈。該等多特異性抗體係如實例8中所述製備且命名如下:表 10
實例 10 — 表面電漿子共振 (SPR) 分析
純系標記 | 純系 | 輕鏈 | 重鏈 | ||||
CAB HER2-24-02 x CAB CD3-BF11 | BA-150-24-02-BF11 | BAP150.24-BF11-LC SEQ ID NO: 41 | BAP150.24-02-HC SEQ ID NO: 35 | ||||
CAB HER2-24-02 x CAB CD3-BF15 | BA-150-24-02-BF15 | BAP150.24-BF15-LC SEQ ID NO: 42 | BAP150.24-02-HC SEQ ID NO: 35 | ||||
CAB HER2-24-02 x CAB CD3-BF19 | BA-150-24-02-BF19 | BAP150.24-BF19-LC SEQ ID NO: 43 | BAP150.24-02-HC SEQ ID NO: 35 | ||||
CAB HER2-24-02 x CAB CD3-BF39 | BA-150-24-02-BF39 | BAP150.24-BF39-LC SEQ ID NO: 44 | BAP150.24-02-HC SEQ ID NO: 35 | ||||
CAB HER2-24-02 x CAB CD3-BF40 | BA-150-24-02-BF40 | BAP150.24-BF40-LC SEQ ID NO: 45 | BAP150.24-02-HC SEQ ID NO: 35 | ||||
CAB HER2-24-02 x CAB CD3-BF42 | BA-150-24-02-BF42 | BAP150.24-BF42-LC SEQ ID NO: 46 | BAP150.24-02-HC SEQ ID NO: 35 | ||||
CAB HER2-24-02 x CAB CD3-BF45 | BA-150-24-02-BF45 | BAP150.24-BF45-LC SEQ ID NO: 47 | BAP150.24-02-HC SEQ ID NO: 35 | ||||
CAB HER2-24-02 x CAB CD3-BF46 | BA-150-24-02-BF46 | BAP150.24-BF46-LC SEQ ID NO: 48 | BAP150.24-02-HC SEQ ID NO: 35 | ||||
CAB HER2-24-05 x CAB CD3-BF11 | BA-150-24-05-BF11 | BAP150.24-BF11-LC SEQ ID NO: 41 | BAP150.24-05-HC SEQ ID NO: 36 | ||||
CAB HER2-24-05 x CAB CD3-BF15 | BA-150-24-05-BF15 | BAP150.24-BF15-LC SEQ ID NO: 42 | BAP150.24-05-HC SEQ ID NO: 36 | ||||
CAB HER2-24-05 x CAB CD3-BF19 | BA-150-24-05-BF19 | BAP150.24-BF19-LC SEQ ID NO: 43 | BAP150.24-05-HC SEQ ID NO: 36 | ||||
CAB HER2-24-05 x CAB CD3-BF40 | BA-150-24-05-BF40 | BAP150.24-BF40-LC SEQ ID NO: 45 | BAP150.24-05-HC SEQ ID NO: 36 | ||||
CAB HER2-24-05 x CAB CD3-BF42 | BA-150-24-05-BF42 | BAP150.24-BF42-LC SEQ ID NO: 46 | BAP150.24-05-HC SEQ ID NO: 36 | ||||
CAB HER2-24-05 x CAB CD3-BF45 | BA-150-24-05-BF45 | BAP150.24-BF45-LC SEQ ID NO: 47 | BAP150.24-05-HC SEQ ID NO: 36 | ||||
CAB HER2-24-05 x CAB CD3-BF46 | BA-150-24-05-BF46 | BAP150.24-BF46-LC SEQ ID NO: 48 | BAP150.24-05-HC SEQ ID NO: 36 | ||||
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF11 | BA-150-24-06-BF11 | BAP150.24-BF11-LC SEQ ID NO: 41 | BAP150.24-06-HC SEQ ID NO: 37 | ||||
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF15 | BA-150-24-06-BF15 | BAP150.24-BF15-LC SEQ ID NO: 42 | BAP150.24-06-HC SEQ ID NO: 37 | ||||
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF19 | BA-150-24-06-BF19 | BAP150.24-BF19-LC SEQ ID NO: 43 | BAP150.24-06-HC SEQ ID NO: 37 | ||||
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF39 | BA-150-24-06-BF39 | BAP150.24-BF39-LC SEQ ID NO: 44 | BAP150.24-06-HC SEQ ID NO: 37 | ||||
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF40 | BA-150-24-06-BF40 | BAP150.24-BF40-LC SEQ ID NO: 45 | BAP150.24-06-HC SEQ ID NO: 37 | ||||
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF42 | BA-150-24-06-BF42 | BAP150.24-BF42-LC SEQ ID NO: 46 | BAP150.24-06-HC SEQ ID NO: 37 | ||||
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF45 | BA-150-24-06-BF45 | BAP150.24-BF45-LC SEQ ID NO: 47 | BAP150.24-06-HC SEQ ID NO: 37 | ||||
CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF46 | BA-150-24-06-BF46 | BAP150.24-BF46-LC SEQ ID NO: 48 | BAP150.24-06-HC SEQ ID NO: 37 | ||||
CAB HER2-24-07 x CAB CD3-BF11 | BA-150-24-07-BF11 | BAP150.24-BF11-LC SEQ ID NO: 41 | BAP150.24-07-HC SEQ ID NO: 38 | ||||
CAB HER2-24-07 x CAB CD3-BF15 | BA-150-24-07-BF15 | BAP150.24-BF15-LC SEQ ID NO: 42 | BAP150.24-07-HC SEQ ID NO: 38 | ||||
CAB HER2-24-07 x CAB CD3-BF19 | BA-150-24-07-BF19 | BAP150.24-BF19-LC SEQ ID NO: 43 | BAP150.24-07-HC SEQ ID NO: 38 | ||||
CAB HER2-24-07 x CAB CD3-BF39 | BA-150-24-07-BF39 | BAP150.24-BF39-LC SEQ ID NO: 44 | BAP150.24-07-HC SEQ ID NO: 38 | ||||
CAB HER2-24-07 x CAB CD3-BF40 | BA-150-24-07-BF40 | BAP150.24-BF40-LC SEQ ID NO: 45 | BAP150.24-07-HC SEQ ID NO: 38 | ||||
CAB HER2-24-07 x CAB CD3-BF42 | BA-150-24-07-BF42 | BAP150.24-BF42-LC SEQ ID NO: 46 | BAP150.24-07-HC SEQ ID NO: 38 | ||||
CAB HER2-24-07 x CAB CD3-BF45 | BA-150-24-07-BF45 | BAP150.24-BF45-LC SEQ ID NO: 47 | BAP150.24-07-HC SEQ ID NO: 38 | ||||
CAB HER2-24-07 x CAB CD3-BF46 | BA-150-24-07-BF46 | BAP150.24-BF46-LC SEQ ID NO: 48 | BAP150.24-07-HC SEQ ID NO: 38 | ||||
CAB HER2-24-08 x CAB CD3-BF11 | BA-150-24-08-BF11 | BAP150.24-BF11-LC SEQ ID NO: 41 | BAP150.24-08-HC SEQ ID NO: 39 | ||||
CAB HER2-24-08 x CAB CD3-BF15 | BA-150-24-08-BF15 | BAP150.24-BF15-LC SEQ ID NO: 42 | BAP150.24-08-HC SEQ ID NO: 39 | ||||
CAB HER2-24-08 x CAB CD3-BF19 | BA-150-24-08-BF19 | BAP150.24-BF19-LC SEQ ID NO: 43 | BAP150.24-08-HC SEQ ID NO: 39 | ||||
CAB HER2-24-08 x CAB CD3-BF39 | BA-150-24-08-BF39 | BAP150.24-BF39-LC SEQ ID NO: 44 | BAP150.24-08-HC SEQ ID NO: 39 | ||||
CAB HER2-24-08 x CAB CD3-BF42 | BA-150-24-08-BF42 | BAP150.24-BF42-LC SEQ ID NO: 46 | BAP150.24-08-HC SEQ ID NO: 39 | ||||
CAB HER2-24-08 x CAB CD3-BF45 | BA-150-24-08-BF45 | BAP150.24-BF45-LC SEQ ID NO: 47 | BAP150.24-08-HC SEQ ID NO: 39 | ||||
CAB HER2-24-08 x CAB CD3-BF46 | BA-150-24-08-BF46 | BAP150.24-BF46-LC SEQ ID NO: 48 | BAP150.24-08-HC SEQ ID NO: 39 | ||||
SPR分析. 在SPR2/4儀器(Sierra Sensors, Hamburg, Germany)及扁平胺感測器晶片上,藉由表面電漿子共振量測抗CTLA4抗體之結合動力學。SPR感測器含有四個流槽(FC1-FC4),其各自可個別地或成組地進行定址。huHER2-His固定於FC2中,cynoHER2-His固定於FC3中且huCD固定於FC4中。無蛋白質固定於FC1中(對照表面)。所有注射均在25℃下以25 µL/min之流動速率進行。用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺(EDC)及N-羥基琥珀醯亞胺(NHS) (200mM/50mM)活化感測器表面480秒。注射人類HER2-His (0.5 µg/mL於10 mM NaAc,pH 5.5中),保持480秒,並藉由注入1 M鹽酸乙醇胺保持480秒使表面失活。使用與關於huHER2-His所描述相同的條件固定cynoHER2-His及huCD3。使用相同條件但在不注射蛋白質情況下使對照表面活化及去活化。使用PBST緩衝液(含0.05% TWEEN20之PBS pH 7.4)作為表面預理之操作緩衝液。在注射分析物之前,將操作溶液轉變成含30 mM碳酸氫鈉之PBST並如圖中所指示調整pH值。儀器在注射第一分析物之前用操作溶液平衡一小時。將100 µL在相應操作溶液中稀釋之分析物(25 nM、10 nM、5 nM、2.5 nM、1.25 nM、0.625 nM及0.0 nM)注射至溢流槽1至4中。量測解離速率360秒。在每個循環之相互作用分析之後,藉由注射6 µL之10 mM甘胺酸(pH 2.0)使晶片表面再生。使用無固定之蛋白質的流槽1作為對照表面用於參考減除。另外,自每次操作減去僅用緩衝液作為分析物(0 nM分析物)之數據。用所提供之分析軟體分析儀R2 (Sierra Sensors),使用1:1結合模型擬合經雙重減除之數據。使用200 kDa之分子量計算分析物之莫耳濃度。
使用SPR結合分析,量測WT HER2 x WT CD3、WT HER2 x CAB CD3-BF45及CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF19與配體huHER2-His、cyno-HER2-His及huCD3-His在pH 6.0、pH 6.5及pH 7.4下之解離常數(Kd
)。結果示於下表11及圖15A-圖17I中。表 11 — WT/CAB Her x CAB CD3 蝶形雙特異性 SPR 分析
pH6.0 | pH6.5 | pH7.4 | ||||||||||
Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | ||||
humHer2 | WT Her2x WTCD3 | 4.66E+05 | 1.28E-04 | 2.75E-10 | 5.40E+05 | 4.97E-05 | 9.20E-11 | 5.02E+05 | 2.86E-05 | 5.70E-11 | ||
humHer2 | WT Her2x CAB CD3-BF45 | 5.41E+05 | 2.14E-06 | 3.96E-12 | 6.30E+05 | 7.38E-05 | 1.17E-10 | 4.76E+05 | 1.32E-05 | 2.77E-11 | ||
humHer2 | CAB Her2x CAB CD3-BF19 | 3.33E+05 | 1.60E-03 | 4.80E-09 | 2.79E+05 | 1.15E-03 | 4.12E-09 | 6.50E+04 | 1.18E-03 | 1.82E-08 | ||
pH6.0 | pH6.5 | pH7.4 | ||||||||||
Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | ||||
cynoHer2 | WTHer2x WTCD3 | 4.42E+05 | 3.50E-04 | 7.92E-10 | 5.15E+05 | 5.28E-04 | 1.03E-09 | 4.27E+05 | 5.57E-04 | 1.31E-09 | ||
cynoHer2 | WT Her2 x CAB CD3-BF45 | 5.50E+05 | 4.11E-04 | 7.48E-10 | 6.16E+05 | 7.01E-04 | 1.14E-09 | 4.47E+05 | 8.18E-04 | 1.83E-09 | ||
cynoHer2 | CAB Her2x CAB CD3-BF19 | 9.38E+03 | 3.93E-03 | 4.19E-07 | 1.67E+05 | 3.12E-03 | 1.87E-08 | 3.75E+05 | 1.32E-03 | 3.53E-09 | ||
pH6.0 | pH6.5 | pH7.4 | ||||||||||
Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | Ka [M·s] | Kd[s-1 ] | KD[M] | ||||
humCD3 | WTHer2x WTCD3 | 1.05E+05 | 1.29E-04 | 1.23E-09 | 7.99E+04 | 2.96E-04 | 3.71E-09 | 5.25E+03 | 3.21E-04 | 6.11E-08 | ||
humCD3 | WT Her2 x CAB CD3-BF45 | 3.80E+05 | 6.79E-04 | 1.79E-09 | 1.73E+05 | 9.89E-04 | 5.71E-09 | 6.56E+04 | 1.12E-03 | 1.71E-08 | ||
humCD3 | CAB Her2x CAB CD3-BF19 | 5.06E+05 | 9.50E-04 | 1.88E-09 | 2.76E+05 | 5.41E-04 | 1.96E-09 | 1.93E+05 | 1.08E-03 | 5.57E-09 | ||
極低信號 |
然而,應理解,儘管已於前述描述中闡述本發明之許多特徵及優勢以及本發明之結構及功能的細節,但該揭示內容僅為示例性的,且可在本發明之原理內對細節,尤其是與部件之形狀、大小及配置相關之細節作出改變,其完整範圍由用於表述所附申請專利範圍之術語的廣泛一般含義所指示。
本文中提及之所有文獻均以全文引用的方式併入本文中,或替代地,提供其特定地依賴之揭示內容。本申請人不意欲將任何所揭示之實施例用於公眾,且就任何所揭示之修改或變化可能不完全地在申請專利範圍之範圍內而言,依據等同原則,該等修改或變化被視為該等申請專利範圍之一部分。
圖1顯示本發明之抗HER2抗體之例示性輕鏈可變區的序列比對。
圖2顯示本發明之抗HER2抗體之例示性重鏈可變區的序列比對。
圖3A-圖3E顯示藉由酶聯免疫吸附分析(ELISA)量測的在pH 6.0及pH 7.4下HER2基準抗體及本發明之例示性條件性活性抗HER2抗體與人類HER2蛋白質之結合活性的比較。該基準抗體以BM指示。對於每一條件性活性抗體,重鏈(HC)及輕鏈(LC)之一在各圖中指明。未指明之重鏈或輕鏈係基準抗體之重鏈或輕鏈。Y軸係在450 nm下之光學密度(OD)。X軸顯示起始濃度為300 ng/mL之抗體濃度(log ng/mL)。
圖4顯示藉由酶聯免疫吸附分析(ELISA)量測的在一定pH值範圍內HER2基準抗體(BM)及本發明之例示性條件性活性抗HER2抗體與人類HER2蛋白質之結合活性的比較。對於每一條件性活性抗體,重鏈(HC)及輕鏈(LC)在圖中指明。Y軸係在450 nm下之光學密度(OD)。X軸顯示培育及洗滌緩衝液之pH值(pH 5.0、5.5、6.0、6.5、7.0及7.4)。
圖5顯示藉由螢光活化細胞分選術(FACS)量測的在四種不同濃度之抗體下,本發明之條件性活性抗HER2抗體在pH 6.0(藍色)或pH 7.4(橙色)與在細胞表面上表現人類HER2蛋白質之人類癌症細胞株(SKBR3)的結合活性。
圖6A-圖6B顯示藉由pH值親和ELISA分析(pH affinity ELISA assay)測定的HER2基準抗體(BM)及本發明之條件性活性抗HER2在pH 6.0(圖6A)及pH 7.4(圖6B)下與人類HER2蛋白質的結合活性。本圖中提到的取代之編號係基於圖2之BAP-130基準抗體。
圖7A-7B顯示藉由pH值親和ELISA分析測定的HER2基準抗體(BM)及本發明之條件性活性抗HER2抗體在pH 6.0(圖7A)及pH 7.4(圖7B)下與cynoHER2蛋白質的結合活性。本圖中提到的取代之編號係基於圖2之BAP-130基準抗體。
圖8顯示藉由pH值範圍ELISA分析(pH range ELISA assay)測定的HER2基準抗體(BM)及條件性活性抗體在各種pH值下與人類HER2蛋白質之結合活性。本圖中提到的取代之編號係基於圖2之BAP-130基準抗體。
圖9A顯示實例7中不同治療組小鼠的平均體重,以公克表示。資料以平均值±SEM呈現。
圖9B顯示實例7中不同治療組小鼠的相對體重變化,以百分比表示。變化百分比係基於在給藥第一天之動物體重計算。資料以平均值±SEM呈現。
圖9C顯示實例7中不同治療組小鼠的腫瘤生長曲線。資料以平均值±SEM呈現。
圖10A顯示本發明之抗HER2抗體之例示性重鏈可變區的序列比對。顯示例示性重鏈可變區BAP150.24-WT-HC(SEQ ID NO:34)、BAP150.24-02-HC(SEQ ID NO:35)、BAP150.24-05-HC(SEQ ID NO:36)、BAP150.24-06-HC(SEQ ID NO:37)、BAP150.24-07-HC(SEQ ID NO:38)、BAP150.24-08-HC(SEQ ID NO:39)。H1、H2及H3 CDR分別加下劃線。
圖11A顯示本發明之抗HER2抗體之例示性輕鏈可變區的序列比對。顯示例示性輕鏈可變區BAP150.24-WT-LC (SEQ ID NO: 40)、BAP150.24-BF11-LC (SEQ ID NO: 41)、BAP150.24-BF15-LC (SEQ ID NO: 42)、BAP150.24-BF19-LC (SEQ ID NO: 43)、BAP150.24-BF39-LC (SEQ ID NO: 44)、BAP150.24-BF40-LC (SEQ ID NO: 45)、BAP150.24-BF42-LC (SEQ ID NO: 46)、BAP150.24-BF45-LC (SEQ ID NO: 47)及BAP150.24-BF46-LC (SEQ ID NO: 48)。L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8及L9 CDR分別加下劃線。
圖12顯示雙特異性抗體可為包括CAB CD3之「蝶形」四價同二聚體且此類抗體可藉由與盤上CD3之結合來偵測。
圖13A-圖13D顯示藉由pH值夾心ELISA分析(pH sandwich ELISA assay)測定的WT HER2 x WT CD3、WT HER2 x CAB CD3-BF45及CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF19雙特異性抗體在pH 6.0(圖13A及圖13C)及pH 7.4(圖13B及圖13D)下之結合活性與同型x WT CD3之結合活性的比較。
圖14顯示藉由pH值範圍ELISA分析測定的WT HER2 x WT CD3、WT HER2 x CAB CD3-BF45及CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF19雙特異性抗體在各種pH值下的結合活性。
圖15A-圖15I顯示在pH 6.0(圖15A-圖15C)、pH 6.5(圖15D-圖15F)及pH 7.4(圖15G-圖15I)下WT HER2 x WT CD3分別與配體huHER2-His、cyno-HER2-His及huCD3-His之表面電漿子共振(SPR)結合分析。
圖16A-圖16I顯示在pH 6.0(圖16A-圖16C)、pH 6.5(圖16D-圖16F)及pH 7.4(圖16G-圖16I)下WT HER2 x CAB CD3-BF-45分別與配體huHER2-His、cyno-HER2-His及huCD3-His之表面電漿子共振(SPR)結合分析。
圖17A-圖17I顯示在pH 6.0(圖17A-圖17C)、pH 6.5(圖17D-圖17F)及pH 7.4(圖17G-圖17I)下CAB HER2-24-06 x CAB CD3-BF-19分別與配體huHER2-His、cyno-HER2-His及huCD3-His之表面電漿子共振(SPR)結合分析。
圖18係四價多特異性抗體之示意性結構,該四價多特異性抗體係每個臂具有與抗原(Ag)之結合位點及與CD3之結合位點的同二聚體。
Claims (64)
- 一種特異性結合至HER2蛋白質的分離之多肽,該多肽包含:重鏈可變區,其包括三個互補決定區,該等區具有序列H1、H2及H3,其中: 該H1序列係GFX1 IKDTYIH (SEQ ID NO: 1); 該H2序列係X2 IX3 PTX4 X5 YX6 X7 YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且 該H3序列係WGGDGFYX8 MDY (SEQ ID NO: 3); 其中X1 係N或W,X2 係R或K,X3 係Y或K或D,X4 係N或A,X5 係G或K,X6 係T或D,X7 係R或E且X8 係A或E;以及 輕鏈可變區,其包括具有序列L1、L2及L3之三個互補決定區,其中: 該L1序列係RASQDVNTX9 VA (SEQ ID NO: 4); 該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且 該L3序列係QQX10 YTTPPT (SEQ ID NO: 6), 其中X9 係A或D且X10 係H或D或E; 其限制條件為,當X1 -X8 分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9 不為A且X10 不為H。
- 一種特異性結合至HER2蛋白質及CD3蛋白質的分離之多肽,該多肽包括:重鏈可變區,其包括三個抗HER2互補決定區,該等區具有序列H1、H2及H3,其中: 該H1序列係GFX1 IKDTYIH (SEQ ID NO: 1); 該H2序列係X2 IX3 PTX4 X5 YX6 X7 YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且 該H3序列係WGGDGFYX8 MDY (SEQ ID NO: 3); 其中X1 係N或W,X2 係R或K,X3 係Y或K或D,X4 係N或A,X5 係G或K,X6 係T或D,X7 係R或E且X8 係A或E;以及 輕鏈可變區,其包括具有序列L1、L2及L3之三個抗HER2互補決定區,其中: 該L1序列係RASQDVNTX9 VA (SEQ ID NO: 4); 該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且 該L3序列係QQX10 YTTPPT (SEQ ID NO: 6), 其中X9 係A或D且X10 係H或D或E;其限制條件為,當X1 -X8 分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9 不為A且X10 不為H;以及 六個抗CD3互補決定區L4、L5、L6、L7、L8及L9,其中: 該L4序列係GFTFNTYAMN (SEQ ID NO: 54), 該L5序列係RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 55), 該L6序列係HX11 NFX12 NSKVSWFX13 Y (SEQ ID NO: 70), 該L7序列係RSSX14 GAVTTSNYDN (SEQ ID NO: 71), 該L8序列係GTNKRAP (SEQ ID NO: 58),且 該L9序列係ALWYSNLWV (SEQ ID NO: 59), 其中X11 係G、S、A或T,X12 係G或P,X13 係A或Q,且X14 係T或A。
- 如請求項1或2之分離之多肽,其中該H1序列係GFWIKDTYIH(SEQ ID NO: 7)或GFNIKDTYIH(SEQ ID NO: 50)。
- 如請求項1或2之分離之多肽,其中該H2序列係選自由以下組成之群: KIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 8) RIKPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 9) RIDPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 10) RIYPTAGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 11) RIYPTNKYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 12) RIYPTNGYDRYADSVKG (SEQ ID NO: 13) RIYPTNGYTEYADSVKG (SEQ ID NO: 14)及 RIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 49)。
- 如請求項1或2之分離之多肽,其中該H3序列係WGGDGFYEMDY(SEQ ID NO:15)或WGGDGFYAMDY(SEQ ID NO:51)。
- 如請求項1或2之分離之多肽,其中該L1序列係RASQDVNTDVA(SEQ ID NO: 16)或RASQDVNTAVA(SEQ ID NO: 52)。
- 如請求項1或2之分離之多肽,其中該L3序列係QQDYTTPPT(SEQ ID NO:17)、QQEYTTPPT(SEQ ID NO:18)或QQHYTTPPT(SEQ ID NO:53)。
- 如請求項2之分離之多肽,其中該L6序列係SEQ ID NO:56及60-67中之任一個且該L7序列係SEQ ID NO: 57、68或69。
- 如請求項14之分離之多肽,其中該重鏈可變區係SEQ ID NO: 35且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項14之分離之多肽,其中該重鏈可變區係SEQ ID NO: 36且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項14之分離之多肽,其中該重鏈可變區係SEQ ID NO: 37且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項14之分離之多肽,其中該重鏈可變區係SEQ ID NO: 38且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項14之分離之多肽,其中該重鏈可變區係SEQ ID NO: 39且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 一種抗HER2抗體或抗體片段,其包含如請求項1至2及8至19中任一項之分離之多肽。
- 如請求項20之抗體或抗體片段,其中該抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之pH值下對HER2蛋白質之結合親和力高於在非腫瘤微環境中出現之不同pH值下的結合親和力。
- 如請求項21之抗體或抗體片段,其中該腫瘤微環境中之pH值在5.0至6.8之範圍內且該非腫瘤微環境中之pH值在7.0至7.6之範圍內。
- 一種抗體或抗體片段,其包含:重鏈可變區,該重鏈可變區包括三個互補決定區,該等區具有序列H1、H2及H3,其中: 該H1序列係GFX1 IKDTYIH (SEQ ID NO: 1); 該H2序列係X2 IX3 PTX4 X5 YX6 X7 YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且 該H3序列係WGGDGFYX8 MDY (SEQ ID NO: 3); 其中X1 係N或W,X2 係R或K,X3 係Y或K或D,X4 係N或A,X5 係G或K,X6 係T或D,X7 係R或E且X8 係A或E;以及 輕鏈可變區,該輕鏈可變區包括具有序列L1、L2及L3之三個互補決定區,其中: 該L1序列係RASQDVNTX9 VA (SEQ ID NO: 4); 該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且 該L3序列係QQX10 YTTPPT (SEQ ID NO: 6), 其中X9 係A或D且X10 係H、D或E; 其限制條件為,當X1 -X8 分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9 不為A且X10 不為H。
- 一種特異性結合至HER2蛋白質及CD3蛋白質之雙特異性抗體或抗體片段,該抗體或抗體片段包含:重鏈可變區,其包括三個抗HER2互補決定區,該等區具有序列H1、H2及H3,其中: 該H1序列係GFX1 IKDTYIH (SEQ ID NO: 1); 該H2序列係X2 IX3 PTX4 X5 YX6 X7 YADSVKG (SEQ ID NO: 2);且 該H3序列係WGGDGFYX8 MDY (SEQ ID NO: 3); 其中X1 係N或W,X2 係R或K,X3 係Y或K或D,X4 係N或A,X5 係G或K,X6 係T或D,X7 係R或E且X8 係A或E;以及 輕鏈可變區,其包括具有序列L1、L2及L3之三個抗HER2互補決定區,其中: 該L1序列係RASQDVNTX9 VA (SEQ ID NO: 4); 該L2序列係SASFLYS (SEQ ID NO: 5);且 該L3序列係QQX10 YTTPPT (SEQ ID NO: 6), 其中X9 係A或D且X10 係H或D或E;其限制條件為,當X1 -X8 分別為N、R、Y、N、G、T、R及A時,X9 不為A且X10 不為H;以及 六個抗CD3互補決定區L4、L5、L6、L7、L8及L9,其中: 該L4序列係GFTFNTYAMN (SEQ ID NO: 54), 該L5序列係RIRSKYNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 55), 該L6序列係HX11 NFX12 NSKVSWFX13 Y (SEQ ID NO: 70), 該L7序列係RSSX14 GAVTTSNYDN (SEQ ID NO: 71), 該L8序列係GTNKRAP (SEQ ID NO: 58),且 該L9序列係ALWYSNLWV (SEQ ID NO: 59), 其中X11 係G、S、A或T,X12 係G或P,X13 係A或Q,且X14 係T或A。
- 如請求項24之抗體或抗體片段,其中該H1序列係GFWIKDTYIH(SEQ ID NO: 7)或GFNIKDTYIH(SEQ ID NO: 50)。
- 如請求項24之抗體或抗體片段,其中該H2序列係選自由以下組成之群: KIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 8) RIKPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 9) RIDPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 10) RIYPTAGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 11) RIYPTNKYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 12) RIYPTNGYDRYADSVKG (SEQ ID NO: 13) RIYPTNGYTEYADSVKG (SEQ ID NO: 14)及 RIYPTNGYTRYADSVKG (SEQ ID NO: 49)。
- 如請求項24之抗體或抗體片段,其中該H3序列係WGGDGFYEMDY(SEQ ID NO:15)或WGGDGFYAMDY(SEQ ID NO:51)。
- 如請求項24之抗體或抗體片段,其中該L1序列係RASQDVNTDVA(SEQ ID NO: 16)或RASQDVNTAVA(SEQ ID NO: 52)。
- 如請求項24之抗體或抗體片段,其中該L3序列係QQDYTTPPT (SEQ ID NO: 17)、QQEYTTPPT (SEQ ID NO: 18)或QQHYTTPPT (SEQ ID NO: 53)。
- 如請求項35之抗體或抗體片段,其中該重鏈可變區序列係SEQ ID NO: 35且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項35之抗體或抗體片段,其中該重鏈可變區序列係SEQ ID NO: 36且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項35之抗體或抗體片段,其中該重鏈可變區序列係SEQ ID NO: 37且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項35之抗體或抗體片段,其中該重鏈可變區係SEQ ID NO: 38且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項35之抗體或抗體片段,其中該重鏈可變區序列係SEQ ID NO: 39且該輕鏈可變區係SEQ ID NO:41-48中之任一個。
- 如請求項23至40中任一項之抗體或抗體片段,其中該抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之pH值下對HER2蛋白質之結合親和力高於在非腫瘤微環境中出現之不同pH值下的結合親和力。
- 如請求項41之抗體或抗體片段,其中該腫瘤微環境中之pH值在5.0至6.8之範圍內且該非腫瘤微環境中之pH值在7.0至7.6之範圍內。
- 如請求項23至40中任一項之抗體或抗體片段,其中該抗體或抗體片段在腫瘤微環境中之pH值下對該HER2蛋白質之結合親和力與在非腫瘤微環境中之不同pH值下對該HER2蛋白質之結合親和力的比率係至少約1.5:1、至少約2:1、至少約3:1、至少約4:1、至少約5:1、至少約6:1、至少約7:1、至少約8:1、至少約9:1、至少約10:1、至少約20:1、至少約30:1、至少約50:1、至少約70:1或至少約100:1。
- 一種免疫結合物,其包含如請求項23至40中任一項之抗體或抗體片段。
- 如請求項44之免疫結合物,其中該免疫結合物包含至少一種選自化學治療劑、放射性原子、細胞生長抑制劑及細胞毒性劑之藥劑。
- 如請求項45之免疫結合物,其包含至少兩種該等藥劑。
- 如請求項45之免疫結合物,其中該至少一種藥劑係放射性藥劑。
- 如請求項47之免疫結合物,其中該放射性藥劑選自α發射體、β發射體及γ發射體。
- 如請求項45之免疫結合物,其中該抗體或抗體片段及該至少一種藥劑共價鍵結至連接子分子。
- 如請求項45之免疫結合物,其中該至少一種藥劑係選自類美登素(maytansinoid)、奧瑞他汀(auristatin)、海兔毒素(dolastatin)、卡奇黴素(calicheamicin)、吡咯并苯并二氮呯(pyrrolobenzodiazepine)及蒽環黴素(anthracycline)。
- 一種醫藥組合物,其包含: 如請求項1至2及8至19中任一項之多肽或如請求項23至40中任一項之抗體或抗體片段。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項44之免疫結合物;以及醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項50之醫藥組合物,其進一步包含張力劑。
- 如請求項50之醫藥組合物,其進一步包含免疫檢查點抑制劑分子。
- 如請求項54之醫藥組合物,其中該免疫檢查點抑制劑分子係針對免疫檢查點之抗體或抗體片段。
- 如請求項53之醫藥組合物,其中該免疫檢查點選自CTLA4、LAG3、TIM3、TIGIT、VISTA、BTLA、OX40、CD40、4-1BB、PD-1、PD-L1、GITR、B7-H3、B7-H4、KIR、A2aR、CD27、CD70、DR3及ICOS。
- 如請求項53之醫藥組合物,其中該免疫檢查點係CTLA4、PD-1或PD-L1。
- 如請求項51之醫藥組合物,其進一步包含針對選自以下之抗原的抗體或抗體片段:CTLA4、PD1、PD-L1、AXL、ROR2、CD3、EpCAM、B7-H3、ROR1、SFRP4及WNT蛋白。
- 一種治療癌症之方法,其包含向癌症患者投與如請求項1至2及8至19中任一項之多肽或如請求項23至40中任一項之抗體或抗體片段的步驟。
- 一種治療癌症之方法,其包含向癌症患者投與如請求項44之免疫結合物的步驟。
- 一種治療癌症之方法,其包含向癌症患者投與如請求項51之醫藥組合物的步驟。
- 一種供診斷或治療之套組,該套組包含如請求項1至2及8至19中任一項之多肽、如請求項23至40中任一項之抗體或抗體片段、及關於使用該抗體或抗體片段、免疫結合物及/或醫藥組合物進行診斷或治療之說明書。
- 一種供診斷或治療之套組,該套組包含如請求項44之免疫結合物及關於使用抗體或抗體片段、該免疫結合物及/或醫藥組合物進行診斷或治療之說明書。
- 一種供診斷或治療之套組,該套組包含如請求項51之醫藥組合物及關於使用抗體或抗體片段、免疫結合物及/或該醫藥組合物進行診斷或治療之說明書。
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