TW202140454A - 2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物、其製備及用途 - Google Patents

2-[(4s)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4h-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物、其製備及用途 Download PDF

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Abstract

本發明係關於新穎3,4-二氫喹唑啉2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物，其製備方法以及含有該3,4-二氫喹唑啉之醫藥組合物。該化合物特別可用於治療及預防與巨細胞病毒(CMV)、特別是人類巨細胞病毒(HCMV)相關之疾病。

Description

2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物、其製備及用途
本發明係關於新穎3,4-二氫喹唑啉2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物，以及含有該3,4-二氫喹唑啉之醫藥組合物。該化合物特別可用於治療及/或預防與巨細胞病毒(CMV)，特定言之人類巨細胞病毒(HCMV)相關聯之疾病。
巨細胞病毒(CMV)為常見伺機性感染，其於實體組織及異基因造血幹細胞移植後引起顯著發病率及可預防之死亡率。
(S )-(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸或2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸係已知且後文中稱作萊特莫韋(letermovir)。
已知萊特莫韋為用於解決HCMV感染之高活性藥物及廣泛描述於以下中：Lischka等人，In Vitro and In Vivo Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir . Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54：第1290至1297頁，及Kaul等人，First report of successful treatment of multidrug-resistant cytomegalovirus disease with the novel anti-CMV compound Letermovir . Am. J. Transplant. 2011, 11:1079-1084；以及Marschall等人，In Vitro Evaluation of the Activities of the Novel Anticytomegalovirus Compound Letermovir against Herpesviruses and Other Human Pathogenic Viruses . Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56:1135-1137。HCMV為屬於稱作疱疹病毒科(Herpesviridae )之病毒科之病毒物種或疱疹病毒。其通常縮寫為HCMV及或者稱作人類疱疹病毒-5 (HHV-5)。於疱疹病毒科中，HCMV屬於乙型疱疹病毒亞科(Betaherpesvirinae subfamily)，其亦包含來自其他哺乳動物之巨細胞病毒。
萊特莫韋之合成揭示於US 2007/0191387 A1，以及WO 2006/133822及WO 2004/096778中。
萊特莫韋之鹽係描述於國際公開案WO 2013/127971中。特定言之，已以結晶及非晶型形式製備萊特莫韋之鈉鹽及鈣鹽之一些溶劑化物。於萊特莫韋之鈉鹽之情況下，獲得混合之醇水溶劑化物，諸如甲醇或乙醇水合物(WO 2013127971 A1之實例1)，可將其轉化成結晶萊特莫韋鈉三水合物(WO 2013127971 A1之實例2)。
然而，仍存在對穩定結晶2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸鈉形式之需求，其不含有任何殘留有機溶劑且其可以高產率以可再現及可擴展製程製備且於長時間段內儲存仍穩定。
為了可合理使用該等鹽來開發藥物，結晶2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸鈉形式亦必須於長時間段內儲存仍穩定。最後，該結晶化合物亦必須容易於水性介質中及特定言之在生理pH下容易可溶。
本發明之第一態樣係關於下式(I )之萊特莫韋鈉之結晶單水合物：
Figure 02_image003
萊特莫韋鈉之結晶單水合物可容易以高產率自2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二異丙醚中之漿液及自已知萊特莫韋鈉或其溶劑化物含於二氯甲烷中之溶液製備。或者，萊特莫韋鈉之結晶單水合物可自萊特莫韋游離鹼含於C1-C6-二烷基醚及/或C5-C9-烷烴及/或C5-C9-環烷烴及丙酮之混合物中，特定言之二異丙醚及丙酮之混合物中之溶液製備。
已進一步發現，2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於水性介質中(特定言之在生理pH下)係易溶且亦展示良好儲存穩定性。
同樣，結晶2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物不含有任何毒性溶劑殘留物，從而致使該化合物特別可用於製備用於治療及/或預防與巨細胞病毒(CMV)，特定言之人類巨細胞病毒(HCMV)相關聯及/或由其引起之疾病之方法中的醫藥組合物。
此外，根據本發明獲得之結晶2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物展示高純度。
2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物可自萊特莫韋之任何單鈉鹽或或者自萊特莫韋游離鹼製備。
因此，本發明之另一態樣係關於一種製備式(I )之2-[(4S )-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H -喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之方法，
Figure 02_image003
其包括以下步驟： A-1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二異丙醚中之懸浮液， B-1)將於步驟A-1中獲得之該懸浮液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少10小時；及 C-1)將該懸浮液過濾以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物， 或，對步驟A-1、B-1及C-1之替代： A-2)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液， B-2)將於步驟A-2中獲得之該溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少30分鐘；及 C-2)移除該二氯甲烷以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
或者，根據本發明之製備式(I )之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之方法包括以下步驟： A-3)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸含於第一溶劑中之溶液，其中該第一溶劑包括至少一種C1-C6-二烷基醚及/或至少一種C5-C9-烷烴及/或至少一種C5-C9-環烷烴及丙酮； B-3)將氫氧化鈉添加至步驟A-3之溶液中，以得到第一混合物； C-3)將於步驟B-3中獲得之該第一混合物在25℃至80℃之範圍內之溫度下攪拌至少30分鐘； D-3)將該第一混合物冷卻至0℃至30℃之範圍內之溫度及視情況將該第一混合物在該溫度下攪拌至少30分鐘； E-3)視情況，藉由蒸發該第一溶劑將該第一混合物濃縮； F-3)視情況，將該第一混合物在0℃至30℃之範圍內之溫度下攪拌至少10分鐘； G-3)使該第一混合物與包括至少一種C1-C6-二烷基醚及/或至少一種C5-C9-烷烴及/或至少一種C5-C9-環烷烴之第二溶劑接觸，以得到第二混合物； H-3)將該第二混合物在0℃至30℃之範圍內之溫度下攪拌至少1小時； I-3)移除該第二溶劑，以得到固體。
本發明之方法具有下列技術優點： 萊特莫韋單鈉單水合物可自任何萊特莫韋單鈉鹽製備； 該方法具有相對短的反應時間(約15小時)； 該方法直接提供萊特莫韋鈉單水合物(無其他過渡形式)而無任何毒性溶劑殘留物； 該方法係可重現且可擴展。
本發明之另一態樣為提供醫藥組合物，其包含該結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
本發明之又另一態樣為該結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物或包含該結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療及/或預防疾病，特定言之病毒感染，較佳地人類巨細胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科組之另一成員感染的藥劑。
本發明之又另一態樣為一種藉由投與該結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物或包含該結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之醫藥組合物來治療及/或預防有需要個體之病毒感染，較佳地人類巨細胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科組之另一成員感染的方法。
應注意，術語「包括」亦包含含義「由…組成」，例如，包括成員之一組該等成員亦包含僅由此等成員組成之一組成員。
如本文中所用，術語「室溫」與術語「標準室溫」同義且係指19℃至26℃之範圍內之溫度。例如，「將懸浮液冷卻降至室溫」意指「將懸浮液冷卻降至19℃至26℃之範圍內之溫度」。
如本文中所用，術語「晶體」係指繞射X-射線之分子之任何三維有序陣列。
如本文中所用，術語「晶胞」係指基本平行六面體形狀塊。晶體之整個體積可由此等塊之規則組裝來構造。各單位單元包含模式單位之完全表示，該模式單位之重複構建晶體。
如本文中所用，術語「空間組」係指晶體之對稱元件之排列。
如本文中所用，術語「不對稱單元」係指可用於產生晶體之完整重複之原子坐標之最小集合。
如本文中所用，術語「萊特莫韋鈉單水合物」係指2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
術語「多晶型物」係指萊特莫韋鈉單水合物之特定晶型(即，晶格結構)，其可以超過一種固態晶型存在。
如本文中所用，應瞭解，術語「當量」意指「莫耳當量」。
如本文中所用，術語「溶劑」係指適用於將本文中所述組分或材料溶解或溶劑化之液體或液體之混合物。
如本文中所用，關於兩種材料之術語「接觸」係指將第一種材料添加至第二種材料中或將第二種材料添加至第一種材料中。
如本文中所用，術語「濃縮」係指一種減少溶液體積而不實質上減少其中溶解或懸浮之物質之數量之方法。溶液體積係(例如)藉由移除溶液之液體部分，特定言之藉由實質上蒸發該液體部分來減少。
如本文中所用，術語「二烷基醚」係指式R-O-R之基團，其中該等R基團各為烷基。
如本文中所用，術語「烷烴」係指具有指定碳原子數目(即，C5-C9-烷基意指5至9個碳原子)之具有直鏈或分支鏈之飽和烴。非限制性實例包括正戊烷、異戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷及正壬烷。
如本文中所用，術語「烷基」自身或作為另一取代基之部分係指具有指定碳原子數目(即，C1-C6-烷基意指1至6個碳原子)且包含直鏈及分支鏈之烷烴之基團。非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基及己基。在一個基團中存在兩個烷基部分之情況下，為避免疑問，該等烷基部分可係相同或不同。
如本文中所用，術語「環烷烴」係指含有1至3個環且具有3至12個環碳原子之環狀脂族烴。
於本發明之範圍內，術語「藉由…獲得」及「可藉由…獲得」具有相同含義且可互換使用。
如本文中所用，術語「治療(treatment/treating)」經定義為向具有HCMV感染、HCMV感染之症狀或發展HCMV感染之潛力之個體之經分離組織或細胞系施用或投與治療劑，即，萊特莫韋鈉鹽之單水合物(單獨或與其他醫藥劑組合)以治療、治癒、減輕、緩解、改變、補救、改善、改良或影響HCMV感染、HCMV感染之症狀或發展HCMV感染之潛力。此等治療可基於自藥物基因組學領域獲得之知識特殊定製或修改。
如本文中所用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」意指若尚無任何發生，則指無病症或疾病發展，或若已存在病症或疾病之發展，則無進一步病症或疾病發展。亦考慮吾人預防與病症或疾病相關聯之一些或所有症狀的能力。預防疾病包括疾病之預防。
如本文中所用，術語「個體」係指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括(例如)家畜及寵物，諸如綿羊科、牛科、豬科、貓科、犬科及鼠科哺乳動物。較佳地該個體為人類。
如本文中所用，術語「醫藥上可接受」係指不廢除化合物之生物活性或性質及相對無毒之物質，諸如載劑或稀釋劑，即，可向個體投與該物質而不引起非所需生物效應或以不利方式與含有其之組合物中之組分中之任一者相互作用。
萊特莫韋單水合物 出人意料地，本發明者能在萊特莫韋鈉鹽於各種溶劑中之結晶實驗期間提供新穎萊特莫韋鈉鹽，式(I ) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。在各種經篩選溶劑中，基本上採用下列方法獲得單水合物鹽： -於二異丙醚中漿化，本文中稱作步驟A-1至D-1 -於二氯甲烷中結晶，本文中稱作步驟A-2至C-2 -於丙酮/二異丙醚中結晶，本文中稱作步驟A-3至I-3 -乾燥/熱處理A型(自二氯甲烷獲得)，本文中稱作步驟X-1至X-4 -藉由反溶劑添加而結晶(THF/二異丙醚)
該結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物可以不同多晶型形式存在。多晶型物為相同化合物之不同結晶型，其可具有實質上不同物理化學性質，諸如溶解度、穩定性及生物可利用率。原料藥之多晶型現象之評價於調配物研究中起著關鍵作用，因為多晶型現象可影響藥物行為。例如，原料藥之溶解速率影響成品之生物可利用率。溶解度繼而取決於原料藥之多晶型性質。不同多晶型物可具有不同溶解度及因此對應藥物產品可具有不同生物可利用率。
可使用用於檢查多晶型物之不同方法。此等方法包括顯微鏡、IR光譜法、拉曼(Raman)光譜法、固態NMR、TGA、DSC、XRPD、PDF及其他技術。可應用不同技術之組合。特定言之，PXRD為用於檢查多晶型物之強力技術。僅當光束與晶體平面之間之角度滿足布拉格(Bragg)條件時，X-射線自晶體反射。於晶體中存在無限數目之可能平面。各分子重複提供獨特反射集合及因此，產生獨特圖案，可將其記錄為光譜。
然而，習知XRPD分析會產生材料之平均結構，例如，平均位置、位移參數及佔有率，及不能提供關於材料之局部無序之資訊。出於此目的，可使用成對分佈函數(Pair Distribution Function / PDF)，其產生在距給定原子一定距離處發現原子之可能性。PDF為總散射繞射圖之正弦傅裡葉(Sine-Fourier)轉換，其提供關於平均原子間距離、結構無序或變形及平均配位性質之資訊。因此，PDF能區分相同化合物之不同固體形式，該等形式利用習知PXRD分析不可區分。特定言之，藉由不同無序度表徵之不同非晶型形式可藉由PDF分析測定(Boetker等人，Pharmaceutics 2012, 4, 93-103)。
除了單水合物標題化合物外，本文中指定為A型之萊特莫韋鈉之不同結晶型經識別。
該結晶A型藉由以下獲得： X-1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液， X-2)將該溶液在室溫至40℃之範圍內之溫度下攪拌至少1小時；及 X-3)移除二氯甲烷，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
結晶A型係藉由X-射線繞射(XRD)、熱重分析(TGA)及差示掃描量熱法(DSC)表徵(參見圖5、6A及6B)。粉末X-射線繞射圖顯示結晶A型展示中等至高的結晶度。
萊特莫韋鈉單水合物之該結晶A型之X-射線繞射圖包含7.4°、10.2°、13.7°、19.6°、23.8°及25.5°之2-θ角度值，且該等2-θ角度值具有±0.1°之常態偏差。
結晶A型之穩定性實驗以及TGA實驗揭示其在環境條件下不穩定及於數小時內轉化成更穩定單水合物B型。
多晶型物A型至B型之轉換可藉由將多晶型物A型在40℃至60℃之範圍內之溫度下於真空中加熱來達成及加速。因此，單水合物B型可藉由包括下列步驟之方法獲得： X-1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液， X-2)在室溫至40℃之範圍內之溫度下，將該溶液攪拌至少1小時； X-3)移除二氯甲烷，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物；及 X-4)在40℃至60℃之範圍內之溫度下，於真空中，將該2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物加熱。
與萊特莫韋鈉之結晶A型相比，單水合物B型在相對高於80℃之高溫下熱穩定，如由TGA所判斷(萊特莫韋鈉單水合物之分解在250℃下發生)。此外，萊特莫韋鈉單水合物之B型在環境條件下穩定超過6個月且在更高溫度及更高濕度下不老化(參見實例09)，從而致使萊特莫韋鈉單水合物之B型特別適用於製備穩定醫藥組合物。
所獲得之萊特莫韋鈉單水合物之B型不含有任何毒性溶劑殘留物，如由1 H NMR光譜法所判斷(參見圖4)。
仍更佳地，萊特莫韋鈉單水合物之該多晶型物B型之X-射線繞射圖包含7.0°、9.1°、10.9°、13.3°、14.0°、15.2°、17.4°、18.4°及24.3°之2-θ角度值，且該等2-θ角度值具有±0.1°之常態偏差。
最佳地，萊特莫韋鈉單水合物之該多晶型物B型之X-射線繞射圖包含7.0°、9.1°、10.9°、12.5°、13.3°、14.0°、15.2°、15.8°、17.4°、18.4°、20.2°、21.1°、22.7°、24.3°、24.9°、26.5°、27.0°、28.4°、29.8°及30.7°之2-θ角度值，且該等2-θ角度值具有±0.1°之常態偏差。
製備萊特莫韋鈉單水合物 本發明進一步係關於一種製備式(I ) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之方法，
Figure 02_image003
其包括以下步驟： A-1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二異丙醚中之懸浮液， B-1)將於步驟A-1中獲得之該懸浮液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少10小時；及 C-1)移除該二異丙醚，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物， 或，對步驟A-1、B-1及C-1之替代： A-2)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液， B-2)將於步驟A-2中獲得之該溶液在40℃至60℃之溫度下攪拌至少30分鐘；及 C-2)移除該二氯甲烷，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
於一個實施例中，該方法係關於式(I )之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之製備，該方法包括以下步驟： A-1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二異丙醚中之懸浮液， B-1)將於步驟A-1中獲得之該懸浮液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少10小時，及 C-1)移除該二異丙醚，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
於一個實施例中，該方法係關於式(I ) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之製備，該方法包括以下步驟： A-2)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液， B-2)將於步驟A-2中獲得之該溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少30分鐘；及 C-2)移除該二氯甲烷，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
於一個實施例中，製備式(I ) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之方法進一步包括在40至60℃之範圍內之溫度下於真空中加熱該2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之後續步驟。
於一個實施例中，該方法係關於式(I ) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之製備，該方法包括以下步驟： A-1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二異丙醚中之懸浮液， B-1)將於步驟A-1中獲得之該懸浮液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少10小時； C-1)將該懸浮液過濾，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物， D-1)視情況，在40℃至60℃之範圍內之溫度下於真空中加熱該2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
於本文中所揭示之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟A-1中，在40℃至60℃之範圍內之溫度下，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉懸浮於二異丙醚中。較佳地，該懸浮液具有42℃至58℃之範圍，甚至更佳地45℃至55℃之範圍，甚至更佳地48℃至52℃之範圍及最佳地50℃之溫度。
較佳地，步驟A-1中之懸浮液藉由將非晶型2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉或2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉之混合型醇/水溶劑化物或2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉三水合物懸浮於二異丙醚中來提供。更佳地，步驟A-1中之懸浮液藉由將非晶型2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉或2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉乙醇單水合物溶劑化物或2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉三水合物懸浮於二異丙醚中來提供。最佳地，步驟A-1中之懸浮液藉由將非晶型2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉懸浮於二異丙醚中來提供。
於本發明方法之一個實施例中，2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉可藉由將萊特莫韋溶解於乙醇及二異丙醚之1:1混合物中，添加1.0莫耳當量之氫氧化鈉，將溶液加熱至至少50℃持續至少3小時及自反應混合物分離固體2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉來製備。
較佳地，於本文中所述之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟A-1中，2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉與二異丙醚之固體與溶劑比率係於10 g/L至50 g/L之範圍內，更佳地於20 g/L至40 g/L之範圍內，及甚至更佳地於25 g/L至30 g/L之範圍內。較佳地，懸浮液中之固體與溶劑比率為28 g/L。
於本文中所揭示之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟B-1中，將步驟A-1之懸浮液在50℃至55℃之範圍內之溫度，較佳地在50℃攪拌至少10小時，較佳地12至18小時。較佳地，將步驟A-1之懸浮液在50℃攪拌10至24小時，更佳地10至20小時，更佳地12至18小時，及最佳地15小時。較佳地，將步驟A-1之懸浮液在50℃攪拌15小時及然後冷卻降至室溫。
較佳地，於步驟B-1中，將步驟A-1之懸浮液在50℃漿化12至18小時。更佳地，於步驟B-1中，將步驟A-1之懸浮液在50℃漿化15小時。
於本文中所揭示之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟C-1中，藉由過濾，較佳地藉由於真空中過濾，來移除溶劑。
於一個實施例中，本發明方法進一步包括於步驟C-1後之步驟D-1： D-1)在20℃至60℃之範圍內之溫度於真空中乾燥2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物較佳地4小時或更長時間。
較佳地，於本文中所述之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟D-1中，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至30℃。更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至40℃。甚至更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至40℃持續至少1小時。甚至更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至40℃持續至少2小時。甚至更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至40℃持續至少3小時。較佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至40℃持續至少4小時。
於一個實施例中，該方法係關於式(I) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之製備，其中該方法包括以下步驟： A-2)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液， B-2)將該溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少30分鐘；及 C-2)移除該二氯甲烷，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
於另一實施例中，該方法係關於式(I)之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之製備，其中該方法包括以下步驟： A-2)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液， B-2)將該於步驟A-2中獲得之溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少30分鐘； C-2)移除該二氯甲烷，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物；及 D-2)視情況，在40℃至60℃之範圍內之溫度下於真空中加熱2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
於本文中所揭示之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟A-2中， 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液可藉由將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉鹽或其溶劑化物溶解於二氯甲烷中來提供。可將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉鹽或溶劑化物溶解於自室溫至50℃之二氯甲烷中。較佳地，該二氯甲烷具有20℃至50℃之範圍，更佳地25℃至50℃之範圍，甚至更佳地30℃至50℃之範圍，甚至更佳地30℃至45℃之範圍，甚至更佳地35℃至45℃之範圍，及最佳地40℃之溫度。
較佳地，步驟A-2之溶液藉由將非晶型2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉或2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉之混合型醇/水溶劑化物或2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉三水合物溶解於二氯甲烷中來提供。更佳地，步驟A-2之溶液藉由將非晶型2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉或2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉乙醇單水合物溶劑化物、2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉三水合物溶解於二氯甲烷中來提供。最佳地，步驟A-2之溶液藉由將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉三水合物溶解於二氯甲烷中來提供。
較佳地，於本文中所述之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟A-2中，2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉之濃度為0.5M至2M，更佳地0.6M至1.9M及甚至更佳地0.7M至1.8M。較佳地，於步驟A-2中提供之溶液為2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之濃縮溶液。
於本文中所揭示之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟B-2中，將步驟A-2之溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌至少30分鐘。較佳地，將步驟A-2之溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度下攪拌1至4小時，更佳地1至3小時，更佳地1至2小時及最佳地約1小時。較佳地，將步驟A-2之溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度下，較佳地在45℃至55℃之範圍內之溫度下攪拌至少1小時及然後冷卻降至室溫。
因此，於一個實施例中，本發明方法包括以下步驟： A-2)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉含於二氯甲烷中之溶液， B-2)將於步驟A-2中獲得之該溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度下，更佳地在45℃至55℃之範圍內之溫度下攪拌至少1小時；及然後冷卻降至室溫 C-2)移除該二氯甲烷，以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
於本文中所揭示之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟C-2中，可利用適用於移除揮發性有機化合物之任何習知方法將二氯甲烷自步驟B-2之溶液移除。較佳地，藉由蒸發移除二氯甲烷。較佳地，藉由在室溫至40℃之溫度下蒸發移除二氯甲烷。於一個實施例中，藉由在室溫下蒸發移除二氯甲烷。於另一實施例中，藉由在40℃下蒸發移除二氯甲烷。於另一實施例中，藉由在室溫至40℃之溫度下於真空中蒸發移除二氯甲烷。於另一實施例中，藉由在室溫下於真空中蒸發移除二氯甲烷。於另一實施例中，藉由在40℃下於真空中蒸發移除二氯甲烷。
於一個實施例中，於步驟C-2中，藉由凍乾移除二氯甲烷。
於一個實施例中，本發明方法進一步包括於步驟C-2後之步驟D-2： D-2)在30℃至60℃之範圍內之溫度下，於真空中，乾燥2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物較佳地4小時或更長時間。
較佳地，於本文中所述之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟D-2中，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至40℃。更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至60℃。甚至更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至60℃持續至少1小時。甚至更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至60℃持續至少2小時。甚至更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至60℃持續至少3小時。
最佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至60℃持續4小時。
於一個實施例中，該方法係關於式(I ) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之製備，該方法包括以下步驟： A-3)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸含於第一溶劑中之溶液，其中該第一溶劑包括至少一種C1-C6-二烷基醚及/或至少一種C5-C9-烷烴及/或至少一種C5-C9-環烷烴及丙酮； B-3)將氫氧化鈉添加至步驟A-3之溶液中，以得到第一混合物； C-3)將於步驟B-3中獲得之該第一混合物在25℃至80℃之範圍內之溫度下攪拌至少30分鐘； D-3)將該第一混合物冷卻至0℃至30℃之範圍內之溫度及將該第一混合物在該溫度下攪拌至少30分鐘； E-3)視情況，藉由蒸發該第一溶劑將該第一混合物濃縮； F-3)視情況，將該第一混合物在0℃至30℃之範圍內之溫度下攪拌至少10分鐘； G-3)使該第一混合物與包括至少一種C1-C6-二烷基醚及/或至少一種C5-C9-烷烴及/或至少一種C5-C9-環烷烴之第二溶劑接觸，以得到第二混合物； H-3)將該第二混合物在0℃至30℃之範圍內之溫度下攪拌至少1小時； I-3)移除該第二溶劑，以得到固體。
於一個實施例中，製備式(I ) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之方法進一步包括在40℃至70℃之範圍內之溫度下，於真空中乾燥2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之後續步驟。
於一個實施例中，該C1-C6-二烷基醚為C1-C4-二烷基醚，較佳地二異丙醚。
於一個實施例中，步驟A-3中之C1-C6-二烷基醚與丙酮之體積比率係於3:1至1:3之範圍內。較佳地，步驟A-3中之C1-C6-二烷基醚與丙酮之體積比率係於2:1至1:2之範圍內。更佳地，步驟A-3中之C1-C6-二烷基醚與丙酮之體積比率係於1.5:1至1:1.5之範圍內。最佳地，步驟A-3中之C1-C6-二烷基醚與丙酮之體積比率係約1:1。
於一個實施例中，將步驟A-3中之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸在20℃至60℃之範圍，較佳地40℃至60℃之範圍，更佳地45℃至55℃之範圍內之溫度下，最佳地在50℃下溶解。
較佳地，於本文中所述方法之步驟A-3中，2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸於該第一溶劑中之濃度為0.2M至0.8M，更佳地0.25M至0.6M，更佳地0.3M至0.5M，及最佳地0.35M至0.45M。
於一個實施例中，步驟B-3中之氫氧化鈉以相對於萊特莫韋游離鹼之0.8至5當量之量添加。於較佳實施例中，步驟B-3中之氫氧化鈉以相對於萊特莫韋游離鹼之0.8至3當量之量添加。於更佳實施例中，步驟B-3中之氫氧化鈉以相對於萊特莫韋游離鹼之0.9至2當量之量添加。最佳地，步驟B-3中之氫氧化鈉以相對於萊特莫韋游離鹼之0.9至1當量之量添加。
於一個實施例中，將步驟C-3之混合物在25℃至80℃之範圍，較佳地30℃至70℃之範圍，更佳地40℃至60℃之範圍，甚至更佳地45℃至55℃之範圍內之溫度下，最佳地在50℃下攪拌。於一個實施例中，將步驟C-3之混合物在該溫度下攪拌至少30分鐘，更佳地至少40分鐘，甚至更佳地至少50分鐘，甚至更佳地至少1小時，甚至更佳地至少2小時，特定言之3小時。於一個實施例中，將步驟C-3之混合物在45℃至55℃之範圍內之溫度下攪拌至少30分鐘。於一個實施例中，將步驟C-3之混合物在45℃至55℃之範圍內之溫度下攪拌至少1小時。於一個實施例中，將步驟C-3之混合物在約50℃之溫度下攪拌至少2小時。於一個實施例中，將步驟C-3之混合物在50℃之溫度下攪拌3小時。
於一個實施例中，將步驟D-3之混合物冷卻至0℃至30℃之範圍，更佳地10℃至30℃之範圍，甚至更佳地20℃至30℃之範圍內之溫度，最佳地室溫。於一個實施例中，將步驟D-3之混合物在該溫度下攪拌至少30分鐘，更佳地至少40分鐘，甚至更佳地至少50分鐘，甚至更佳地至少1小時，甚至更佳地至少8小時，甚至更佳地至少12小時，特定言之16小時。於一個實施例中，將步驟D-3之混合物冷卻至20℃至30℃之範圍內之溫度及在該溫度下攪拌至少12小時。於一個實施例中，將步驟D-3之混合物冷卻至20℃至30℃之範圍內之溫度及在該溫度下攪拌16小時。
於本文中所揭示之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟E-3中，可利用適用於揮發性有機化合物之移除之任何習知方法移除第一溶劑。於一個實施例中，步驟D-3之該混合物藉由蒸發該第一溶劑來濃縮。較佳地，該第一溶劑藉由在室溫至40℃之溫度下蒸發來移除。於一個實施例中，該第一溶劑藉由在室溫下蒸發來移除。於另一實施例中，該第一溶劑藉由在40℃下蒸發來移除。於另一實施例中，該第一溶劑藉由在室溫至40℃之溫度下於真空中蒸發來移除。於另一實施例中，該第一溶劑藉由在室溫下於真空中蒸發來移除。於另一實施例中，該第一溶劑藉由在40℃下於真空中蒸發來移除。
於一個實施例中，將步驟E-3之混合物以步驟D-3之該混合物之體積減少了至少10%，更佳地至少20%，甚至更佳地至少30%，甚至更佳地至少40%，最佳地約50%之方式經濃縮。
於一個實施例中，將步驟F-3之混合物在0℃至30℃之範圍，較佳地10℃至30℃之範圍，更佳地20℃至30℃之範圍內之溫度下，最佳地在室溫下攪拌。於一個實施例中，將步驟F-3之混合物在該溫度下攪拌至少10分鐘，更佳地至少30分鐘，甚至更佳地至少1小時，特定言之2小時。
於一個實施例中，將步驟G-3之該第一混合物與包括至少一種C1-C6-二烷基醚及/或至少一種C5-C9-烷烴及/或至少一種C5-C9-環烷烴之第二溶劑接觸。於一個實施例中，將包括至少一種C1-C6-二烷基醚及/或至少一種C5-C9-烷烴及/或至少一種C5-C9-環烷烴之該第二溶劑添加至步驟G-3之該第一混合物中。於一個實施例中，該C1-C6-二烷基醚為C1-C4-二烷基醚，較佳地，二異丙醚。較佳地，將步驟G-3中之該第二溶劑以混合物之總體積增加1.5至5倍，更佳地2至4倍，甚至更佳地2.5至3.5倍，最佳地約3倍之方式經添加。
於一個實施例中，將步驟H-3之混合物在0℃至30℃之範圍，較佳地10℃至30℃之範圍，更佳地20℃至30℃之範圍內之溫度下，最佳地在室溫下攪拌。於一個實施例中，將步驟H-3之混合物在該溫度下攪拌至少1小時，更佳地至少2小時，甚至更佳地至少5小時，甚至更佳地至少12小時，特定言之1天。
於一個實施例中，藉由過濾，較佳地藉由於真空中過濾移除步驟I-3中之該第二溶劑。
於一個實施例中，本發明方法進一步包括於步驟I-3後之步驟J-3： J-3)在40℃至70℃之範圍內之溫度下，於真空中乾燥2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物較佳地2小時或更長時間。
較佳地，於本文中所述之製備萊特莫韋鈉單水合物之方法之步驟J-3中，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至60℃。更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至60℃持續至少1小時。甚至更佳地，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至60℃持續至少2小時。
本發明之標的進一步關於結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物，該單水合物可藉由本文中所揭示之方法之任何實施例獲得。
醫藥組合物 由於其性質及特徵，根據本發明之萊特莫韋鈉單水合物可用於製備醫藥組合物，該等醫藥組合物適用於預防及/或治療疾病，特定言之病毒感染之方法中。
舉例而言，可提及下列適應症領域： 1)治療及預防AIDS個體之HCMV感染(視網膜炎、肺炎、胃腸感染)。 2)治療及預防經常接觸威脅生命之HCMV肺炎或腦炎之骨髓及實體器官移植個體之巨細胞病毒感染，以及胃腸及全身HCMV感染。 3)治療及預防新生兒及嬰兒之HCMV感染。 4)治療懷孕婦女之急性HCMV感染。 5)治療患有癌症及經歷癌症療法之免疫抑制個體之HCMV感染。 6)治療HCMV陽性癌症個體，旨在減少HCMV介導之腫瘤進展(參考J. Cinatl等人，FEMS Microbiology Reviews 2004, 28, 59-77)。
本發明萊特莫韋鈉單水合物較佳地用於製備醫藥組合物，該等醫藥組合物適用於預防及/或治療疱疹病毒屬組之代表，特定言之巨細胞病毒，特定言之人類巨細胞病毒之感染。較佳地，萊特莫韋鈉單水合物之多晶型物B型係用於製備醫藥組合物，該等醫藥組合物適用於預防及/或治療疱疹病毒屬組之代表，特定言之巨細胞病毒，特定言之人類巨細胞病毒之感染。
因此，於另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含結晶式(I ) 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。較佳地，該醫藥組合物進一步包含至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
由於其藥理學性質及特征，根據本發明之結晶萊特莫韋鈉單水合物，及較佳地萊特莫韋鈉單水合物之多晶型物B型可自身使用及若需要，則亦與其他活性物質，尤其抗病毒劑組合使用。
關於醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑，可使用載劑，諸如較佳地惰性載劑，如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露醇、乙醇(液體填充膠囊)；適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、自然及合成膠(諸如阿拉伯膠)、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟、糖(諸如蔗糖)、衍生自小麥、珍珠米及馬鈴薯之澱粉、天然膠(諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠)、海藻之衍生物(諸如藻酸、藻酸鈉及藻酸鈣銨)、纖維素物質(諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯吡咯啶酮及無機化合物(諸如矽酸鎂鋁)；潤滑劑，諸如硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀、硬脂酸、高熔點蠟及其他水溶性潤滑劑(諸如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及D,L-白胺酸)；崩解劑，諸如澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠、改性澱粉(諸如羧甲基澱粉鈉)、天然及合成膠(諸如槐豆膠、梧桐樹膠、瓜爾膠、黃蓍膠及瓊脂)、纖維素衍生物(諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉)、微晶纖維素及交聯微晶纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉)、藻酸鹽(諸如藻酸及藻酸鈉)、黏土(諸如膨潤土)及泡騰混合物；著色劑、甜味劑、調味劑、防腐劑；助滑劑為(例如)二氧化硅及滑石；適宜吸附劑為黏土、氧化鋁，適宜稀釋劑為用於非經腸注射之水或水/丙二醇溶液、果汁、糖(諸如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇)、衍生自小麥、珍珠米及馬鈴薯之澱粉及纖維素(諸如微晶纖維素)。
較佳地，該醫藥組合物包含萊特莫韋鈉單水合物之多晶型物B型。
本發明之醫藥組合物可於習知固體或液體載劑或稀釋劑及習知醫藥上可用佐劑中以適宜劑量水平以已知方式製備。較佳製劑適用於口服應用。此等投與形式包括(例如)丸劑、錠劑、膜錠劑、包衣錠劑、膠囊、粉末及沉積物。
此外，本發明亦包括用於非經腸應用(包括真皮、真皮內(intradermal)、胃內、皮內(intracutaneous)、血管內、靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內、陰道內、頰內、經皮、直腸、皮下、舌下、局部或透皮應用)之醫藥製劑，除了典型媒劑及/或稀釋劑外該等製劑含有2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
含有根據本發明之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物作為活性成分之根據本發明之醫藥組合物通常與關於預期投與形式所選擇之適宜載劑材料一起投與，即，針對以錠劑、膠囊(固體填充、半固體填充或液體填充)、用於構成之粉末、擠出物、沉積物、凝膠、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及類似者之形式之口服投與，及與習知醫藥實務一致。例如，針對以錠劑或膠囊之形式之口服投與，可將活性藥物組分與任何口服無毒醫藥上可接受之載劑，較佳地與惰性載劑，如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露醇、乙醇(液體填充膠囊)及類似者組合。此外，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入錠劑或膠囊。粉末及錠劑可含有約5重量%至約95重量%之本發明式(I )之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物作為活性成分。
適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠)、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。在適宜潤滑劑中，可提及硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似者。適宜崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠及類似者。在適宜之情況下，亦可包含甜味劑及調味劑以及防腐劑。以下更詳細討論該等崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、黏合劑等。
此外，本發明之醫藥組合物可以持續釋放形式調配以提供組分或活性成分中之任一者或多者之速率可控釋放以最佳化治療效應，例如，抗組胺活性及類似者。用於持續釋放之適宜劑型包括具有變化崩解速率之層或浸漬活性組分及以錠劑形式成型之可控釋放聚合物基質之錠劑或含有此等經浸漬或經封裝之多孔聚合物基質之膠囊。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。作為實例，可提及用於非經腸注射之水或水/丙二醇溶液或針對口服溶液、懸浮液及乳液，添加甜味劑及遮光劑。液體形式製劑亦可包含用於鼻內投與之溶液。適用於吸入之氣溶膠製劑可包含溶液及呈粉末形式之固體，其可與醫藥上可接受之載劑，諸如惰性壓縮氣體，例如，氮氣組合存在。對於製備栓劑，首先將低熔點脂肪或蠟，諸如脂肪酸甘油酯之混合物(如可可油)熔化，及然後將活性成分均勻分散其中，例如，藉由攪拌。然後將熔融均勻混合物倒入方便尺寸之模具，允許冷卻，及從而固化。
亦包含固體形式製劑，意欲將其在使用之前短時間轉化成液體形式製劑用於口服或非經腸投與。此等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物亦可透皮遞送。透皮組合物可具有乳霜、洗液、氣溶膠及/或乳液之形式及出於此目的，可包含於基質或儲集器類型之透皮貼片中，正如此項技術中已知。
如本文中所詳述之術語膠囊係指由(例如)甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或澱粉製備之用於固持或容納包含該(等)活性成分之組合物之特定容器或外殼。具有硬殼之膠囊通常由摻合來自骨或豬皮之相對高凝膠強度明膠製備。膠囊自身可含有少量染料、遮光劑、增塑劑及/或防腐劑。根據錠劑，應理解壓縮或模製固體劑型，其包含活性成分與適宜稀釋劑。錠劑可藉由壓縮混合物或藉由濕法製粒、乾法製粒獲得之顆粒，或藉由一般技術者熟知之壓實來製備。
口服凝膠係指分散或溶解於親水性半固體基質中之活性成分。用於構成之粉末係指含有活性成分及適宜稀釋劑之粉末摻合物，其可懸浮於(例如)水或果汁中。
適宜稀釋劑為通常組成組合物或劑型之主要部分之物質。適宜稀釋劑包括糖(諸如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇)、衍生自小麥、珍珠米及馬鈴薯之澱粉、及纖維素(諸如微晶纖維素)。稀釋劑於組合物中之量範圍可為總組合物之約5重量%至約95重量%，較佳地約25重量%至約75重量%，及更佳地約30重量%至約60重量%。
術語崩解劑係指添加至組合物中以支持分裂(崩解)及釋放藥劑之醫藥活性成分之材料。適宜崩解劑包括澱粉、「冷水可溶性」改性澱粉(諸如羧甲基澱粉鈉)、天然及合成膠(諸如槐豆膠、梧桐樹膠、瓜爾膠、黃蓍膠及瓊脂)、纖維素衍生物(諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉)、微晶纖維素及交聯微晶纖維素(諸如交聯羧甲基纖維素鈉)、藻酸鹽(諸如藻酸及藻酸鈉)、黏土(諸如膨潤土)及泡騰混合物。崩解劑於組合物中之量範圍可為組合物之約2重量%至約20重量%，更佳地約5重量%至約10重量%。
黏合劑為將粉末粒子黏合或「膠黏」在一起及藉由形成顆粒使彼等內聚，因此用作調配物中之「黏著劑」之物質。黏合劑增加已於稀釋劑或增積劑中可得之內聚強度。適宜黏合劑包括糖(諸如蔗糖)、衍生自小麥、珍珠米及馬鈴薯之澱粉、天然膠(諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠)、海藻之衍生物(諸如藻酸、藻酸鈉及藻酸鈣銨)、纖維素物質(諸如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素)、聚乙烯吡咯啶酮及無機化合物(諸如矽酸鎂鋁)。黏合劑於組合物中之量之範圍可為組合物之約2重量%至約20重量%，較佳地約3重量%至約10重量%，及更佳地約3重量%至約6重量%。
潤滑劑係指一類添加至劑型中以使錠劑顆粒等能於壓縮後減少摩擦或磨損而自模型或模具釋放之物質。適宜潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀)、硬脂酸、高熔點蠟，及其他水溶性潤滑劑，諸如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及D,L-白胺酸。潤滑劑通常在壓縮之前之最後步驟添加，因為其必須存在在顆粒之表面。潤滑劑於組合物中之量之範圍可為組合物之約0.2重量%至約5重量%，較佳地約0.5重量%至約2重量%，及更佳地組合物之約0.3重量%至約1.5重量%。
助滑劑為防止醫藥組合物之組分結塊及改進顆粒之流動性質使得流動順暢且均勻之物質。適宜助滑劑包括二氧化矽及滑石。助滑劑於組合物中之量之範圍可為最終組合物之約0.1重量%至約5重量%，較佳地約0.5重量%至約2重量%。
著色劑為對組合物或劑型提供著色之賦形劑。此等賦形劑可包括吸附至適宜吸附劑(諸如黏土或氧化鋁)上之食品級染料。著色劑之量可自組合物之約0.1重量%至約5重量%，較佳地約0.1重量%至約1重量%變化。
本發明萊特莫韋鈉單水合物展示針對疱疹病毒科組之代表(疱疹病毒)，尤其是針對巨細胞病毒(CMV)，特定言之人類巨細胞病毒(HCMV)之抗病毒效應。因此其適用於治療及預防疾病，尤其病毒感染，特定言之本文中提及之病毒及由該等病毒引起之傳染性疾病之方法中。此處術語「病毒感染」應理解為意指不僅病毒感染，而且由病毒感染引起之疾病。
因此，本發明之另一態樣係關於結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物或包含該結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之醫藥組合物，其用於治療及/或預防由巨細胞病毒，特定言之人類巨細胞病毒引起及/或與之相關聯之傳染性疾病之方法中。
此外，本發明係關於結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物或包含該結晶2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療及/或預防疾病，特定言之病毒感染，較佳地人類巨細胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科組之另一成員感染的藥劑。
此外，本發明提供一種治療及/或預防與巨細胞病毒(CMV)，特定言之人類巨細胞病毒(HCMV)相關聯及/或由之引起之疾病，或疱疹病毒科組之另一成員感染之方法，其包括向該個體投與治療上有效量之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶或包含該2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶之醫藥組合物。較佳地，該治療及/或預防與巨細胞病毒(CMV)，特定言之人類巨細胞病毒(HCMV)相關聯及/或由之引起之疾病之方法包括向該個體投與治療上有效量之式(I )之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶之多晶型物B型。
術語「有效量」意指當向需要此治療之個體投與時，足以引起以下之化合物之量： (i)治療或預防特定疾病、病狀或病症； (ii)減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；或 (iii)預防或延遲本文中所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀之發作。
將對應於此種量之式(I )之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之量將取決於諸如特定化合物、疾病狀況及其嚴重度、需要治療之個體之特性(例如，體重)之因素變化，但是仍可由熟習此項技術者常規確定。
縮略語 h           小時 DSC       差示掃描量熱法 HPLC     高壓液相層析法 min.       分鐘 NMR      核磁共振 PDF       成對分佈函數 TGA      熱重分析 XRPD    X-射線粉末繞射
包含下列實例以證實本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示由本發明者發現於本發明實務中正常運作之技術，及因此可認為構成其實務之較佳模式。然而，熟習此項技術者根據本發明應瞭解，可在不背離本發明之精神及範圍下於揭示之特定實施例中作出許多變化且仍獲得同樣或相似結果。
本發明之各種態樣之另外修改及替代實施例將鑑於此描述而對熟習此項技術者顯然。因此，此描述應解釋為僅說明性及係出於教示熟習此項技術者進行本發明之一般方式之目的。應瞭解本文中所示及所述之本發明之形式應視作實施例之實例。可將要素及材料用本文中所說明及所述之彼等替代，可將部分及製程逆轉，及可獨立利用本發明之某些特徵，所有將於熟習此項技術者獲取本發明之此描述之利益後顯然。可在不背離如下列申請專利範圍中所述之本發明之精神及範圍下對本文中所述之要素作出改變。
實例 所用之設備 粉末 X- 射線繞射分析 (PXRD) ： 於標準樣品支架中使用兩聚丙烯酸酯箔製備約20 mg樣品。將樣品按接收時原樣進行分析無需進一步操作。在D8 Advance Series 2θ/θ粉末繞射系統上使用CuKα1輻射(1.54060 Å)以傳輸幾何在室溫下獲取粉末繞射圖。該系統配備有VÅNTEC-1單光子計數PSD、鍺單色儀、90位自動換樣台、固定發散狹縫及徑向索勒。將用於產生X-射線束之發生器強度設置為40 mA及40 kV。所用之程式：利用DIFFRAC加上XRD命令器V.2.5.1進行數據收集，及利用EVA V.14.0.0.0 (Bruker-AXS 1996-2007)進行評價。於30分鐘量測中於4至40º 2Ө (步長0.049º)之範圍內收集圖。
質子核磁共振光譜法 (1 H-NMR) ： 於Bruker Avance 400 Ultrashield NMR光譜儀中於氘代DMSO (DMSO-d6 )中記錄質子核磁共振分析。於0.7 mL氘代溶劑中解析8至10 mg樣品來獲取光譜。
差示掃描量熱法 (DSC) 分析 ： 於具有56點Au-AuPd熱電堆FRS5感測器之Mettler Toledo DSC822中記錄DSC分析。將約2至3 mg樣品稱重(使用MX5 Mettler Toledo微量天平)至具有針孔蓋之40 μL鋁坩堝中及在氮氣(50 mL/min)下以10℃/min及/或20℃/min自30℃加熱至300℃。所用之程式：利用軟件STARe進行數據收集及評價。
熱重分析 (TGA) ： 於具有MT1類型天平之Mettler Toledo TGA/SDTA851中記錄熱重分析。將約3至4 mg樣品稱重(使用MX5 Mettler Toledo微量天平)至具有針孔蓋之40 μL鋁坩堝中及在氮氣(10 mL/min)下以10℃/min自30℃加熱至300℃。所用之序：利用軟件STARe進行數據收集及評價。
單晶 X- 射線 繞射 (SCXRD) ： 所 量測之晶體係使用Zeiss立體顯微鏡使用偏振光選擇及在惰性條件下浸漬於作為操作之保護油之全氟聚醚中製備。所有選擇之樣品對應於多組分晶體。使用Apex DUO Kappa 4軸測角儀進行100 K下之晶體結構測定，該測角儀配備有APPEX 2 4K CCD區域檢測器、使用MoKα 輻射之微焦點源E025 IuS、作為單色儀之Quazar MX多層光學器件及Oxford Cryosystems低溫裝置Cryostream 700 plus (T = 100 K)。全球體數據收集併與ω及φ掃描一起使用。所用之程式：數據收集APEX II (APEX II版本v2009.1-02. Bruker (2007). Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA)，以SAINT (Bruker SAINT版本V7.60A. Bruker (2007). Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA)數據簡化及以SADABS (SADABS: V2012/1 Bruker (2001). Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA. Blessing, Acta Cryst. (1995) A51 33-38.)吸收校正。晶體結構解析係利用程式SHELXT (SHELXT Crystal Structure Solution版本2014/4，George M. Sheldrick 2010-2014; Sheldrick, G.M.Acta Cryst . 2015 A71, 3-8.)達成及使用程式SHELXle (C.B. Huebschle、G.M. Sheldrick及B. Dittrich; J.Appl.Cryst. (2011) 44, 1281-1284.)可視化。隨後將錯失之原子自差分傅裡葉合成定位及添加至原子列表。使用程式SHELXL 2015 (SHELXL Crystal Structure Refinement版本2014/7，George M. Sheldrick 1993-2014; Sheldrick, G.M.Acta Cryst . 2015 C71, 3-8.)進行使用所有量測之強度對F0 2 之最小二乘法精修。將所有非氫原子精修，包括各向異性位移參數。
實例 01 ： 製備 (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉 根據WO 2013127971 A1中所述之方法自(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(萊特莫韋)製備標題化合物。
於2000 ml三頸瓶中，將333.1 g (S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸溶解於1300 ml乙醇及二異丙醚(1:1)之混合物中。將21.9 g (546.84 mmol) NaOH呈固體添加至溶液中。將混合物加熱25分鐘至50℃之內部溫度，及此產生透明橙色溶液。將因此獲得之溶液在此溫度下攪拌3小時，及於1小時後已形成薄懸浮液。然後將反應混合物以3℃/小時之冷卻速率冷卻10小時降至20℃之內部溫度及然後在此溫度下再攪拌5小時。將反應混合物之總體積在真空下減少至約750 mL及將以此方式獲得之懸浮液在20℃下攪拌2小時。接降，歷時10分鐘之時間將250 mL二異丙醚添加至所獲得之反應混合物中及將混合物再攪拌2小時。將獲得之結晶產物藉由抽吸裝置抽真空，於各情況下用250 mL二異丙醚洗滌2×，及於真空乾燥通風櫃中在20℃及160毫巴下乾燥20小時。然後將以此方式獲得之結晶固體於IR乾燥器中在90℃下乾燥10分鐘及然後於真空乾燥通風櫃中在60℃下再次乾燥16小時。以此方式，獲得總計274.4 g (理論產率之86%)之所需結晶萊特莫韋鈉鹽乙醇單水合物。 表1.萊特莫韋鈉乙醇單水合物之結晶之晶體數據及結構精修
Figure 02_image006
實例 02 ： (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉之替代製備 將50 g (S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(萊特莫韋)溶解於200 mL之1:1乙醇/二異丙醚混合物中。添加3.3 g氫氧化鈉及將溶液加熱至50℃。將混合物在此溫度下攪拌6小時及隨後冷卻降溫及在室溫下攪拌60小時。過濾除去所獲得之懸浮液，得到24 g結晶萊特莫韋鈉鹽乙醇單水合物(80% 產率)。
實例 03 ： 製備非晶型 (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉 。 將根據實例01或02中所述之方法自(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(萊特莫韋)獲得之結晶(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉在120℃下在真空下乾燥15小時。以幾乎定量產率獲得非晶型標題化合物。
實例 04 ： 非晶型 (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉之替代製備 。 將根據實例01或02中所述之方法自(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸(萊特莫韋)獲得之1 g結晶(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉溶解於5 mL水中。將溶液使用液氮冷凍及凍乾15小時(-80℃，0.03毫巴)。以幾乎定量產率獲得非晶型標題化合物。
實例 05 ： 製備 (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉單水合物 。 將3.5 g非晶型(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉(根據實例03或04中所述之程序製備)在50℃下於二異丙醚(125 mL)中漿化，同時輕輕攪拌(Anchor攪拌器，180 rpm) 15小時。之後，過濾除去溶液，以得到壓實白色固體。將所獲得之固體於真空中在40℃下乾燥4小時。獲得呈白色固體之標題化合物(3.2 g，89%產率)。
實例 06 ： (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉單水合物之替代製備 。 將2 g非晶型(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉(根據實例03或04中所述之程序製備)在52℃下溶解於四氫呋喃(5 mL)中。然後，使用加料漏斗(1至1.5 mL/min)添加50 mL二異丙醚(反溶劑)及當已添加幾乎所有二異丙醚時沉澱形成。就在完全添加反溶劑之後，過濾懸浮液，以得到壓實白色固體。將所獲得之固體於真空中在40℃下乾燥4小時。獲得呈白色固體之標題化合物(0.465 g，22%產率)。
實例 07 ： (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉單水合物之替代製備 。 將1 g非晶型(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉(根據實例03或04中所述之程序製備)在40℃下溶解於2.5 mL二氯甲烷中及在此溫度下攪拌1小時。之後，將溶液冷卻降溫及在室溫下蒸發溶劑。將剩餘固體於真空中在60℃下乾燥4小時。幾乎定量獲得呈白色固體之標題化合物。圖 4 顯示標題化合物之1 H NMR光譜。
實例 08 ： (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉單水合物之替代製備 。 將5 g結晶(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉(根據實例01或02中所述之程序製備)在45℃至50℃下溶解於5 mL二氯甲烷中及在此溫度下攪拌1小時。之後，將溶液冷卻降及在室溫下蒸發溶劑。將剩餘固體於真空中在60℃下乾燥4小時。幾乎定量獲得呈白色固體之標題化合物。圖 4 顯示標題化合物之1 H NMR光譜。
實例 09 ： (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉單水合物之替代製備 。 將5 g萊特莫韋游離鹼溶解於丙酮及二異丙醚之混合物(1:1，19.5 mL)中。之後，之後添加氫氧化鈉(0.3285 g，8.2 mmol)及將所獲得之混合物加熱至50℃及攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫及攪拌過夜。將所得混合物之體積減少至一半(於旋轉蒸發器中蒸發)及將所得溶液在室溫下攪拌2小時。添加另一部分之二異丙醚(20 mL)，及將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。
過濾除去結晶固體及在真空下在60℃下乾燥2小時，得到5.05 g (97%)萊特莫韋鈉單水合物鹽。圖 4 顯示標題化合物之1 H NMR光譜。
參考實例 10 ：製備 (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉混合型溶劑化物 (對應於根據WO 2013127971之實例1及2之程序) 於2000 mL三頸瓶中，將333.1 g 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸溶解於1300 mL之乙醇及二異丙醚之混合物(1:1)中。將21.9 g (546.84 mmol) NaOH呈固體添加至溶液中。將混合物加熱25分鐘至50℃之內部溫度，及此產生透明橙色溶液。將因此獲得之溶液在此溫度下攪拌3小時，及於1小時後已形成薄懸浮液。然後將反應混合物以3℃/小時之冷卻速率冷卻10小時降至20℃之內部溫度及然後在此溫度下再攪拌5小時。將反應混合物之總體積在真空下減少至約750 mL及將以此方式獲得之懸浮液在20℃下攪拌2小時。接著，歷時10分鐘之時間將250 mL二異丙醚添加至所獲得之反應混合物中及將混合物再攪拌2小時。將獲得之結晶產物藉由抽吸裝置抽真空，於各情況下用250 mL二異丙醚洗滌2×，及於真空乾燥通風櫃中在20℃及160毫巴下乾燥20小時。然後將以此方式獲得之結晶固體於IR乾燥器中在90℃下乾燥10分鐘及然後於真空乾燥通風櫃中在60℃下再次乾燥16小時。以此方式，獲得總計274.4 g (理論產率之86%)之所需結晶鈉鹽。
將約300 mg所獲得之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸之鈉鹽懸浮於1 mL乙醇(含4%水)中及在25℃下振盪一週。過濾除去所獲得之晶體及將殘餘物在室溫及環境濕度下乾燥，得到萊特莫韋鈉混合型乙醇溶劑化物。
所獲得之萊特莫韋鈉混合乙醇溶劑化物之結構對應於WO 2013127971之實例2中獲得之化合物之結構(該化合物於WO 2013127971中錯誤地稱作「萊特莫韋鈉三水合 物」)。圖 9 中提供PXRD圖之比較。
實例 11 ： (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫 喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉單水合物之表徵 。 使用X-射線繞射、NMR光譜、熱重分析、差示掃描量熱法及動態蒸汽吸附分析自實例07及08獲得之(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉單水合物。結果概述於下表中。
分析 結果
粉末X-射線繞射 結晶相，中等結晶度–圖 3
1 H-NMR光譜 溶劑信號：水–圖 4
熱分析 DSC：圖 2 -      具有在33.6℃起始點之吸熱峰(-40.8 J/g) -      具有在120.8℃起始點之吸熱峰(-52.0 J/g) -      具有在194.6℃起始點之吸熱峰(-54.9 J/g) TGA：圖1 -      在40℃與100℃之間2.5%之重量損失 -      在100℃與160℃之間2.5%之重量損失 -      由於分解之重量損失在約240℃時開始
穩定性實驗 加熱 ( 真空 烘箱 ) 40℃，2至3毫巴，15小時：無變化，結晶度可能增加。 50℃，2至3毫巴，60小時：無變化老化 ( 濕度 箱 ) 25℃/ 60 % RH，72小時：最小變化 30℃/ 75 % RH，48小時：非晶型圖老化 ( 環境 條件 ， 密閉小瓶 ) 於4週後無顯著變化。
動態蒸汽吸附 自10%至80 % RH ＞9.5% 重量增加 自80%至90 % RH ＞8%重量增加
RH：相對濕度
萊特莫韋鈉單水合物之PXRD圖及DSC譜可與萊特莫韋鈉混合型溶劑化物之PXRD圖及DSC譜明顯區分(圖7至8)。
(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉單水合物之含水量藉由Karl-Fischer分析測定為3.1%，其與單水合物之理論含水量一致(1分子水對應於2.9重量%)。
於NMR光譜中未觀察到其他殘留溶劑信號。
穩定性實驗揭示，結晶固體在環境條件下穩定超過4週。
實例 12 ： 製備 (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉之結晶 A 型。 將1 g非晶型(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉(根據實例03或04中所述之程序製備)在40℃下溶解於2.5 mL二氯甲烷中及在此溫度下攪拌1小時。之後，將溶液冷卻降溫及在室溫下蒸發溶劑。幾乎定量獲得呈白色固體之標題化合物。
實例 13 ： (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉之結晶 A 型 之替代製備 。 將1 g結晶(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉(根據實例01或02中所述之程序製備)在35℃至40℃下溶解於2 mL二氯甲烷中及在此溫度下攪拌1小時。之後，將溶液冷卻降溫及在室溫下蒸發溶劑。幾乎定量獲得呈白色固體之標題化合物。
實例 14 ： (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉之結晶 A 型之表徵。 使用X-射線繞射、熱重分析及差示掃描量熱法分析自實例10及11獲得之(S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉單水合物之多晶型物A型。結果概述於下表中。
分析 結果
粉末X-射線繞射 結晶相，高結晶度。–圖 5
熱分析 DSC：在40℃與95℃之間及95℃與180℃之間之兩個寬吸熱–圖 6B TGA：在40℃與95℃之間1.6%質量損失(殘留溶劑) –圖 6A              在95℃與180℃之間約2.6%質量損失。 在約250℃下分解
穩定性實驗 老化 ( 環境 條件 ) 25℃，30至40 % RH，24小時：轉變成B型老化 ( 濕度 室 ) 25℃/ 60 % RH，24至72小時：轉變成B型老化 ( 環境 條件 ) 於24小時內完全轉變成B型
穩定性實驗揭示，多晶型在環境條件下不穩定及於數小時內轉化成實例09中所述之穩定形式。
實例 15 ： 將 (S)-{8- 氟 -2-[4-(3- 甲氧基苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ]-3-[2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,4- 二氫喹唑啉 -4- 基 } 乙酸鈉之結晶 A 型 轉化成更穩定單水合物形式 (B 型 ) 。 將1 g (S)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸鈉之結晶A型 (獲自實例10或11)於真空乾燥烘箱中在60℃，2至3毫巴下加熱4小時。藉助PXRD、TGA、DSC及NMR，所獲得之固體與實例07及08中所獲得之固體相同。
實例 16 ： 製備呈靜脈內溶液形式之醫藥組合物 為製備第一儲備溶液，將1.0 g來自實例07之鹽溶解於10 ml注射用水及攪動該鹽直至獲得透明溶液。將此溶液緩慢添加至20 mM磷酸鹽緩衝液中以製備具有5 mg/ml或10 mg/ml之濃度之用於靜脈內投與之溶液。各自溶液之pH值為約pH 7.6 (5 mg/ml)及約pH 7.7 (10 mg/ml)。最後，將所獲得之溶液無菌過濾及填充至適宜滅菌容器中。將該等容器用輸液塞及法蘭蓋密封。
若必要，則可在將容器密封之前將以此方式製備之溶液凍乾用於儲存及可將其在後期再構成以待使用。
實例 17 ： 製備呈錠劑形式之醫藥組合物 為製備用於口服投與之固體調配物，將來自實例07之鹽(50%)過篩及與磷酸氫鈣二水合物(48%)、交聯羧甲基纖維素鈉(5%)、聚乙烯吡咯啶酮(5%)及膠體硅膠(1%)混合。然後添加經過篩之硬脂酸鎂(1%)。然後將此壓製混合物直接用於製備錠劑。
實例 18 ：評估生理功效 於下列抗病毒檢定中可見根據本發明之組合物對HCMV (人類巨細胞病毒)之複製之活體外效應：
HCMV 螢光降低 測試 。 測試組合物以含於二甲亞砜(DMSO)中之50毫莫耳(mM)溶液使用。Ganciclovir®、Foscarnet®或Cidofovir®可用作參考組合物。在開始該測試之前一天，將1.5 × 104 個人類包皮纖維母細胞(NHDF細胞)/孔接種於96孔板(黑色具有透明基底)之第B2至G11孔中之200 mL細胞培養基中。將沿著各96孔板之邊緣之孔僅填充200 µL培養基以防止邊緣效應。在測試當日，將各96孔板之第B2至G11孔中之細胞培養基藉由抽吸裝置抽真空及用100 µL病毒懸浮液(感染倍率(MOI)：0.1至0.2)更換。所用之病毒為重組HCMV，其已整合用於病毒基因組中之綠色螢光蛋白(GFP)之表現盒(HCMV AD 169 RV-HG [E. M. Borst、K. Wagner、A. Binz、B. Sodeik及M. Messerle，2008, J. Virol. 82:2065-2078.])。於37℃及5% CO2 下2小時之培育時間後，將病毒接種物藉由抽吸裝置抽真空及將所有孔(除了第3行之孔)填充200 µL細胞培養基。第2行不另外處理及用作病毒對照。將第3行之孔各填充300 µL測試物質(於細胞培養基中稀釋)用於一式兩份分析。第3行之各自抗病毒物質之濃度為約27倍濃於各自預期EC50 值。將第3行之測試物質跨96孔板藉由將來自各行之100 μL轉移至其各自右手行分8個步驟稀釋至1:3之濃度，在右手行中將其與其中已存在之200 µL細胞培養基混合。以此方式，於一式兩份分析中測試三種抗病毒物質。將板在37℃及5% CO2 下培育7天。隨後，將板上之所有孔用PBS (磷酸鹽緩衝鹽水)洗滌3次及填充50 µL PBS。然後使用螢光掃描儀(FluoBox；Bayer Technology Services GmbH；濾波器設置：GFP，Ex 280 nm，Em 520 nm)測定96孔板中之各孔之GFP強度。因此獲得之量測值可用於測定抗HCMV之EC50 ： EC50 (GFP-RA)= 與未經處理之病毒對照相比將GFP螢光降低50%的物質濃度(單位μM)。
圖 1 顯示萊特莫韋鈉單水合物之B型之熱重分析。
圖 2 顯示萊特莫韋鈉單水合物之B型之差示掃描量熱研究。
圖 3 顯示萊特莫韋鈉單水合物之B型之粉末X-射線繞射圖(PXPD)。
圖 4 顯示萊特莫韋鈉單水合物於DMSO-d6 中之1 H NMR光譜。
圖 5 顯示萊特莫韋鈉之結晶A型之粉末X-射線繞射圖(PXPD)。
圖 6 顯示萊特莫韋鈉之結晶A型之A)熱重分析及B)差示掃描量熱研究。
圖 7 顯示萊特莫韋鈉單水合物(上圖)及萊特莫韋鈉混合型溶劑化物(下圖)之PXRD圖之比較。
圖 8 顯示萊特莫韋鈉單水合物及萊特莫韋鈉混合型溶劑化物之DSC峰之比較。
圖 9 顯示於WO 2013127971中錯誤地稱作「萊特莫韋鈉三水合物之化合物(下圖) (參考WO 2013127971之圖1)及萊特莫韋鈉混合型溶劑化物(上圖)之PXRD圖之比較。
Figure 110107369-A0101-11-0002-1

Claims (19)

  1. 一種製備式(I )之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物之方法：
    Figure 03_image003
    其包括以下步驟： A-1)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉於二異丙醚中之懸浮液， B-1)將於步驟A-1中獲得之該懸浮液在40℃至60℃之範圍內之溫度攪拌至少10小時，及 C-1)移除該二異丙醚以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物， 或，步驟A-1、B-1及C-1之替代： A-2)提供2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉於二氯甲烷中之溶液， B-2)將於步驟A-2中獲得之該溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度攪拌至少30分鐘；及 C-2)移除該二氯甲烷以獲得呈固體之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包括將該2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中加熱至40℃至60℃之範圍內之溫度之後續步驟。
  3. 如請求項1之方法，其包含該等步驟A-1、B-1及C-1。
  4. 如請求項1之方法，其包含該等步驟A-2、B-2及C-2。
  5. 如請求項3之方法，其中於步驟A-1中，該2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉於二異丙醚中之固體/溶劑比率為10 g/L至50 g/L。
  6. 如請求項3或5之方法，其中於步驟B-1中，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉於二異丙醚中之懸浮液在50℃至55℃之範圍內之溫度，較佳地在50℃之溫度，攪拌至少10小時，較佳地12至18小時。
  7. 5或6中任一項之方法，其中於步驟C-1中，藉由過濾移除該二異丙醚。
  8. 如請求項3或5至7中任一項之方法，其進一步包括將該2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中在20℃至60℃之範圍內之溫度乾燥較佳地4小時或更長時間之後續步驟。
  9. 如請求項4之方法，其中於步驟A-2中， 2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉之濃度為0.5M至2M。
  10. 如請求項4或9之方法，其中於步驟B-2中，將2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉於二氯甲烷中之溶液在40℃至60℃之範圍內之溫度，較佳地在45℃至55℃之範圍內之溫度，攪拌至少1小時，及然後冷卻降至室溫。
  11. 9或10中任一項之方法，其中於步驟C-2中，藉由蒸發移除該二氯甲烷。
  12. 如請求項4或9至11中任一項之方法，其進一步包括將該2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物於真空中在30℃至60℃之範圍內之溫度乾燥較佳地4小時或更長時間之後續步驟。
  13. 一種式(I )之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶，
    Figure 03_image009
    。
  14. 如請求項13之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶，其具有包含以下之2-θ角度值之X-射線繞射圖：7.0°、9.1°、10.9°、13.3°、14.0°、15.2°、17.4°、18.4°、24.3°，及該等2-θ角度值具有±0.1°之常態偏差(normal deviation)。
  15. 如請求項13或14之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶，其可藉由如請求項1至12中任一項定義之方法獲得。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項13至15中任一項所定義之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶及至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
  17. 如請求項13至15中任一項之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶或如請求項16之醫藥組合物，其用於治療及/或預防疾病，特別是病毒感染，較佳地人類巨細胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科之另一成員感染之方法中。
  18. 一種如請求項13至15中任一項所定義之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶或如請求項16中所定義之醫藥組合物之用途，其用於製備用於治療及/或預防疾病，特別是病毒感染，較佳地人類巨細胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科之另一成員感染之藥劑。
  19. 一種治療及/或預防有需要個體之病毒感染、較佳地人類巨細胞病毒(HCMV)感染或疱疹病毒科之另一成員感染之方法，其包括向該個體投與如請求項13至15中任一項所定義之2-[(4S)-8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4H-喹唑啉-4-基]乙酸鈉單水合物結晶或如請求項16中所定義之醫藥組合物之步驟。
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