TW202135745A - 黃體激素組合 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容闡述治療或預防有需要之人類個體之發炎性眼表面疾病或病症之方法，該發炎性眼表面疾病或病症係例如眼部移植物抗宿主病、乾眼症、瞼板腺疾病、甲狀腺眼病、眼瞼炎、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、周邊潰瘍性角膜炎或史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)，該方法包含(a) 將局部黃體激素組合物投與至該個體之前額；(b) 將淚管塞(punctal plug)投與給該個體；及(c) 將諸如依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)軟膏劑之局部皮質類固醇組合物投與至該個體之眼睛。該等投與方法亦可用於在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合。

Description

黃體激素組合
經皮方法允許直接藉助皮膚遞送藥劑。凝膠、乳液、乳霜、噴霧及貼片劑易於使用且有效用於藥物之經皮遞送。然而，當前所用經皮遞送途徑用於遞送藥物以發揮局部效應或進入血液循環。
局部黃體激素軟膏劑可市售購得用於激素替代療法。然而，黃體激素之推薦日劑量可導致劑量依賴性安全性問題。
眼部移植物抗宿主病(GVHD)發生於已經歷同種異體血液幹細胞移植之個體中。其可發生於患有急性或慢性GVHD之個體中。大約40-90%患有慢性GVHD之個體將發展眼部症狀。眼部表現可包括乾性角膜結膜炎(其可包括明顯視力模糊及光敏性)、眼瞼炎(例如眼瞼水腫、眼瞼潰瘍及/或眼瞼紅斑)、角膜潰瘍、角膜融化、角膜穿破、結合膜組織損害或新血管形成。該等症狀可為中度至重度。通常，全身性GVHD之治療並不能改良眼部症狀。
當前可用眼用溶液及懸浮液、藥物及裝置很大程度上不能有效緩和慢性眼部GVHD個體之痛苦。因此，業內需要有效治療發炎性眼表面疾病或病症(例如，眼部移植物抗宿主病)之新投與方案。
本文提供用於治療或預防有需要之人類個體之發炎性眼部疾病或病況之方法，該方法包含：(a) 將局部黃體激素組合物投與至個體之前額；(b) 將淚管塞(punctal plug)投與給個體；及(c) 將局部皮質類固醇組合物投與至個體之眼睛。
本文亦提供用於在有需要之人類個體中在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合之方法，該方法包含：(a) 將局部黃體激素組合物投與至個體之前額；(b) 將淚管塞投與給個體；及(c) 將局部皮質類固醇組合物投與至個體之眼睛。
進一步提供治療有需要之人類個體之眼部移植物抗宿主病之方法，該方法包含：(a) 將局部黃體激素組合物投與至個體之前額；(b) 將淚管塞投與給個體；及(c) 將局部依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)軟膏劑組合物投與至個體之眼睛。
另外，闡述用於製造藥劑之用途及用於與上述方法相對應之用途的組合物。
相 關 申 請 案交叉 參 考
本申請案主張2020年2月12日提出申請之美國臨時專利申請案第62/975,640號之優先權權益，該臨時專利申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。I. 概述
本文所述之組合物及方法係關於用於治療或預防發炎性眼表面疾病或病況之以下組合：(a) 局部投與黃體激素組合物至人類個體之前額，(b) 個體眼睛中之淚管塞，及(c) 局部投與皮質類固醇組合物至個體之眼睛。投與兩種藥物及一種裝置之組合產生更健康之眼表面，此在自治療或預防發炎性眼部疾病或病況至預處理眼表面(例如用於其他處理，例如手術)之許多方法中可係有用的。舉例而言，治療人類個體之眼部移植物抗宿主病之方法可包括投與：(a) 局部黃體激素組合物至人類個體之前額，(b) 淚管塞至個體之眼睛，及(c)局部皮質類固醇組合物(例如，依碳酸氯替潑諾軟膏劑)至個體之眼睛。
揭示顱腦用藥物投與途徑，其中黃體激素係局部投與。據信此投與途徑刺激腦神經(例如，三叉神經)，提供用於治療不能經由血管系統輕易治療之疾病及病況之互補方式。局部組合物可含有約0.01重量%至約20重量%之濃度的黃體激素。黃體激素可利用此項技術中已知之適當賦形劑調配。組合物可為(例如)液體或半固體、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、洗劑、軟膏劑或貼片劑。投與可係簡單的或藉由電流或其他電子物理裝置主動輔助。黃體激素組合物可藉由將其施加至前額來投與。
不受理論約束，據信局部施用黃體激素至前額及/或太陽穴區域(temple area)可經由腦神經(例如，腦神經V (三叉神經)、VII (面部神經)、I、II、III、IV、VI、VIII、IX、X、XI及/或XII)產生速效性作用。亦據信，以此方式投與之藥物的速效性作用可歸因於藥物藉助前額皮膚之藥物吸收，包括經由皮膚上之毛囊及/或皮脂腺之跨附屬器途徑吸收、由皮膚中位於神經末梢之受器攝取並在大腦中誘導信號傳導。然後，大腦或大腦之區域(例如，下視丘)可藉由向目標肌肉、腺體及器官發送適當信號來對藥物作出反應。舉例而言，影響腦神經之藥物可(例如)藉由在下視丘-垂體-性腺(HPG)或下視丘-垂體-腎上腺(HPA)軸上之隨後下游信號傳導對受彼神經支配之器官或腺體發揮治療效應。另外，與全身遞送所需之劑量相比，較低劑量之黃體激素可係有效的，由此增強安全性。II. 定義
「醫藥上可接受之賦形劑」包括(但不限於)由美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或家畜之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
如本文所用，「治療(treatment, treat, treating)」係指獲得有益或期望結果之方式。出於本發明之目的，有益或期望結果包括(但不限於)緩和與疾病或病況相關之症狀及/或減輕症狀之程度及/或防止症狀惡化。在一個實施例中，「治療(treatment, treating)」包括以下中之一或多者：a) 抑制疾病或病況(例如減少由疾病或病況引起之一或多種症狀及/或減輕疾病或病況之程度)；b) 減緩或停止與疾病或病況相關之一或多種症狀之發展(例如，穩定疾病或病況、延遲疾病或病況之惡化或進展)；及c) 減輕疾病或病況，例如使臨床症狀消退、改善疾病狀態、延遲疾病之進展、增加生命品質及/或延長生存期。
如本文所用，「預防(prevent, prevention, preventing)」係指保護免於疾病或病症之發作，使得疾病之臨床症狀不會發展之方案。因此，「預防」係指在個體中可檢測到疾病之跡象之前向該個體投與療法(例如，投與治療物質) (例如在個體中不存在可檢測發炎性眼部疾病或病症(例如眼部移植物抗宿主病或乾眼症)之情形下向該個體投與治療物質)。個體可為處於發展疾病或病症之風險的個體，例如具有一或多種已知與疾病或病症之發展或發作相關之風險因子之個體。因此，在某些實施例中，術語「預防乾眼症」係指向未患有可檢測乾眼症之個體投與抗乾眼症治療物質。應理解，抗乾眼症預防性療法之個體可為處於發展乾眼症風險之個體。亦應理解，預防不需要100%成功率。在一些情形中，預防可理解為減少乾眼症之風險，但並非完全消除乾眼症之出現。III. 化合物
本揭示內容係關於黃體激素之局部組合物，黃體激素亦稱為孕-4-烯-3,20-酮、(8R ,9S ,10R ,13S ,14S ,17S )-17-乙醯基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環戊并[a ]菲-3-酮且CAS ID: 57-83-0，其具有以下化學結構：
Figure 02_image001
。
本揭示內容亦涵蓋黃體激素前體(包括但不限於黃體素)之局部組合物。
本文亦闡述皮質類固醇之局部組合物。在一些實施例中，皮質類固醇包含低強度至中等強度皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇包含依碳酸氯替潑諾、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、普賴蘇龍(二氟潑尼酯)、曲安奈龍(triamcinolone)、利美索龍(rimexolone)或氟米龍(fluorometholone)。依碳酸氯替潑諾(亦稱為11β,17α-二羥基-21-氧雜-21-氯甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮碳酸17α-乙基酯及CAS ID: 82034-46-6)具有以下化學結構：
Figure 02_image003
。IV. 組合物
在某些實施例中，本揭示內容提供包含黃體激素及醫藥上可接受之賦形劑之局部組合物。在一些實施例中，組合物係液體、半固體、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、洗劑或軟膏劑。在一些實施例中，組合物係調配成凝膠或軟膏劑。在一些實施例中，組合物經調配以在貼片劑中遞送。在一些實施例中，組合物經調配以在植入裝置中用於局部或皮下遞送。
在一些實施例中，局部組合物所包含黃體激素之濃度以重量計為約0.001%至約20%，例如約0.001%至約10%、約0.005%至約10%、約0.01%至約10%、約0.01%至約5%、約0.01%至約2.5%、約0.1%至約5%或約0.1%至約2.5%。舉例而言，黃體激素濃度可為0.001%、0.025%、0.005%、0.01%、0.025%、0.05%、0.1%、0.2%、0.25%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.5%、5%、10%或20%，或由上述兩個數值界定之任何範圍。在一些實施例中，局部組合物包含約1%黃體激素。
將施用於眼睛之皮質類固醇局部組合物提供於本文所述之方法中。當皮質類固醇用於長期投與方案時，皮質類固醇將經選擇以最小化潛在副作用，例如眼內壓(IOP)之增加。在一些實施例中，皮質類固醇包含低至中等強度之皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇包含依碳酸氯替潑諾、倍他米松、地塞米松、二氟潑尼酯、普賴蘇龍、曲安奈龍、利美索龍或氟米龍。在一些實施例中，皮質類固醇係依碳酸氯替潑諾。
在一些實施例中，局部組合物所包含皮質類固醇之濃度以重量計為約0.001%至約20%，例如約0.001%至約10%、約0.005%至約10%、約0.01%至約10%、約0.01%至約5%、約0.01%至約2.5%、約0.05%至約1%、約0.1%至約5%或約0.1%至約2.5%。舉例而言，皮質類固醇濃度可為0.001%、0.025%、0.005%、0.01%、0.025%、0.05%、0.1%、0.2%、0.25%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2%、2.5%、5%、10%或20%，或由上述兩個數值界定之任何範圍。在一些實施例中，局部組合物包含約0.5%皮質類固醇。
本文所述實例中所用之皮質類固醇依碳酸氯替潑諾軟膏劑之局部組合物係市售購得。LotemaxTM (Bausch & Lomb)係0.5% (w/w)依碳酸氯替潑諾眼用軟膏劑，其指示用於治療手術後發炎及眼科手術後疼痛。V. 投與
黃體激素可根據有效劑量方案向個體投與期望時間段或持續時間，例如至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間。在一種變化形式中，化合物係每天或間歇時間表投與達個體生命之持續時間。
黃體激素之劑量或投藥頻率可基於管理醫師之判斷在治療過程中進行調整。
黃體激素組合物可以有效產生期望治療效應之量投與給個體(例如，人類個體)。在某些實施例中，組合物係每天兩次或每天一次投與。
黃體激素組合物可局部投與於面部至眼瞼部外側之區域。眼睛之眼瞼部係指與眼輪匝肌肌群之瞼組分相關之眼睛區域及眼周區域。肌肉之瞼組分起源於瞼韌帶並在眼睛之上方及下方運行至眼睛之側角，在眼睛周圍形成同心圓。因此，眼睛之瞼部分係指眼睛周圍之面部表面，其對應於位於面部皮膚下面之眼輪匝肌之瞼組分之位置。
用於局部投與黃體激素之面部區域之非限制性實例包括例如眉毛上方之前額、眉毛之末端與髮際線之間之太陽穴區域(包括太陽穴區域)、上頜頰或鼻兩側或鼻樑。在一些實施例中，黃體激素組合物係投與至前額。在一些實施例中，黃體激素組合物係投與至一或兩個太陽穴區域。在一些實施例中，黃體激素組合物係投與至上頜頰。在一些實施例中，黃體激素組合物係投與至鼻之一側或兩側或鼻樑。在一些實施例中，黃體激素組合物係同時或依序地且在時間上接近或遠離地投與至面部之兩個或更多個區域。舉例而言，黃體激素組合物可投與至前額，並同時或在下一規定時間進一步投與至太陽穴區域，無論該下一規定時間係同一天還是另一天。在一些實施例中，對於每一投與，黃體激素組合物均投與至面部之相同區域。在一些實施例中，黃體激素組合物係投與至除眼瞼部以外之頭顱之任何區域。
在一些實施例中，所投與黃體激素之量係約0.001 mg至約20 mg，例如0.001 mg至1 mg、0.001 mg至0.8 mg、0.001 mg至0.5 mg、0.001 mg至0.25 mg、0.001 mg至0.2 mg、0.01 mg至1 mg、0.1 mg至1 mg、0.01 mg至0.5 mg或0.01 mg至0.25 mg。舉例而言，所投與黃體激素之量可為約0.001、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、2.5、5、10、20 mg，或由上述兩個數值界定之任何範圍。在一些實施例中，投與約70 mg之1%黃體激素組合物，即約0.7 mg黃體激素。
在一些實施例中，黃體激素係與至少一種額外治療劑聯合投與。例如，局部黃體激素組合物可與淚管塞及局部皮質類固醇組合物(例如依碳酸氯替潑諾軟膏劑)至眼睛之投與聯合投與。
在一些實施例中，投與局部黃體激素組合物用於治療發炎性眼部疾病或病症，例如眼部GVHD。在一些實施例中，局部黃體激素組合物係與局部皮質類固醇組合物(例如，依碳酸氯替潑諾軟膏劑)至個體之眼睛之投與聯合投與。在一些實施例中，黃體激素及皮質類固醇係依序投與，即，黃體激素係在皮質類固醇之前投與或黃體激素係在投與皮質類固醇之後投與。在一些實施例中，黃體激素係在皮質類固醇之後約5、10、15、20、30、45、60分鐘或更長時間內投與。在一些實施例中，皮質類固醇係在黃體激素之後約5、10、15、20、30、45、60分鐘或更長時間內投與。在一些實施例中，黃體激素及皮質類固醇係同時投與。
淚管塞(亦稱為淚點塞、淚道塞或阻塞器)係可插入淚管中以阻斷引流之小的生物相容裝置。此增加淚膜及眼睛中之表面潤濕以幫助減輕某些形式之乾眼症。淚管塞之兩種一般類型係：(i) 半永久型，其可由耐久性材料(例如聚矽氧)製成，及(ii) 可溶型，其可由身體最終會吸收之材料(例如膠原)製成。在一些實施例中，方法包含黃體激素組合物與淚管塞聯合投與。
本文所用之局部皮質類固醇組合物可根據組合物之個別批准適應症之指示投與。在一些實施例中，皮質類固醇係投與至個體之眼睛。在一些實施例中，皮質類固醇係作為滴眼劑投與，例如調配成懸浮液。在一些實施例中，皮質類固醇係藉由施加至眼瞼(例如，瞼緣)投與，且可作為軟膏劑或凝膠投與。
在一些實施例中，所投與皮質類固醇之量係約0.001 mg至約20 mg，例如0.001 mg至1 mg、0.001 mg至0.8 mg、0.001 mg至0.5 mg、0.001 mg至0.25 mg、0.001 mg至0.2 mg、0.01 mg至1 mg、0.1 mg至1 mg、0.01 mg至0.5 mg或0.01 mg至0.25 mg。舉例而言，所投與皮質類固醇之量可為約0.001、0.005、0.01、0.025、0.05、0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、2.5、5、10、20 mg，或由上述兩個數值界定之任何範圍。在一些實施例中，皮質類固醇包含低至中等強度之皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇包含依碳酸氯替潑諾、倍他米松、地塞米松、二氟潑尼酯、普賴蘇龍、曲安奈龍、利美索龍或氟米龍。在一些實施例中，皮質類固醇係依碳酸氯替潑諾。在一些實施例中，皮質類固醇組合物係調配成凝膠或軟膏劑。
可用於治療人類個體之眼部移植物抗宿主病之投與方案可包括：(a) 每天兩次局部投與1% (w/w)黃體激素組合物至個體之前額；及(b) 在淚管塞之存在下每天一次局部投與0.5% (w/w)依碳酸氯替潑諾軟膏劑至個體之眼睛(例如瞼緣)。當淚管塞尚未存在於人類中時，方法亦包括將淚管塞投與至人類個體，例如以將所有四個淚管阻塞。在一些實施例中，黃體激素組合物係調配成凝膠。VI. 方法
本文所述之局部黃體激素組合物通常可用於治療或預防有需要之人類個體之發炎性眼表面疾病或病症(例如，眼部移植物抗宿主病(GVHD)、乾眼症、瞼板腺疾病、甲狀腺眼病、眼瞼炎、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、周邊潰瘍性角膜炎或史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome))之方法中。在一些實施例中，發炎性眼表面疾病或病症係眼部GVHD、瞼板腺疾病、甲狀腺眼病、周邊潰瘍性角膜炎或史蒂芬斯-強森症候群。在一些實施例中，發炎性眼表面疾病或病症係眼部GVHD。舉例而言，治療或預防有需要之人類個體之發炎性眼部疾病或病況之方法可包括：(a) 將局部黃體激素組合物投與至個體之前額；(b) 將淚管塞投與給個體；及(c) 將局部皮質類固醇組合物投與至個體之眼睛。當淚管塞已經存在於人類個體中時，治療或預防有需要之人類個體之發炎性眼部疾病或病況之方法可包括：(a) 將局部黃體激素組合物投與至個體之前額；及(b) 將局部皮質類固醇組合物投與至個體之眼睛。在一些實施例中，黃體激素組合物係調配成凝膠。在一些實施例中，皮質類固醇包含低至中等強度皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇包含依碳酸氯替潑諾、倍他米松、地塞米松、二氟潑尼酯、普賴蘇龍、曲安奈龍、利美索龍或氟米龍。在一些實施例中，皮質類固醇組合物係調配成凝膠或軟膏劑。在一些實施例中，皮質類固醇係依碳酸氯替潑諾，例如依碳酸氯替潑諾軟膏劑。在一些實施例中，人類個體係男性。在一些實施例中，人類個體係女性。在一些實施例中，人類個體係成年人。在一些實施例中，人類個體係兒童。
在一個特定應用中，治療人類個體之眼部移植物抗宿主病之方法可包括：(a)每天兩次將約1% (w/w)黃體激素組合物投與至個體之前額；及(b) 在淚管塞之存在下每天一次將約0.5% (w/w)依碳酸氯替潑諾軟膏劑投與至個體之眼睛(例如，瞼緣)。當淚管塞尚未存在於人類中時，方法亦包括將淚管塞投與至人類個體，例如以將所有四個淚管阻塞。在一些實施例中，黃體激素組合物係調配成凝膠。方法可在個體中實施期望時間段或持續時間，例如至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間。在一種變化形式中，方法係每天或間歇時間表投與達個體生命之持續時間。
眼部GVHD可發生於已經歷同種異體血液幹細胞移植之個體中。當供體淋巴球攻擊宿主組織相容性抗原時，發生眼部GVHD。據信此係導致淚腺、結膜及眼表面之浸潤及發炎之T細胞介導之過程。發炎最終可導致結膜杯狀細胞密度降低以及淚腺及結膜結瘢。眼部GVHD與瞼板腺堵塞、前及後眼瞼炎相關。通常伴有淚腺之結瘢，此導致淚液產生減少。亦可觀察到結膜充血伴偽膜及膜形成。慢性發炎可導致結膜壞死及瘢痕性結瘢及纖維化。個體通常具有角膜表現，包括點狀上皮角膜病變及絲狀角膜炎。嚴重疾病可導致角膜糜爛、變薄、潰瘍及可能穿孔。
存在多種診斷準則使臨床醫師用來評價慢性眼部GVHD之嚴重程度，包括NIH眼得分、日本乾眼症得分及DEWS 2007得分。參見例如Tatematsu, Y.等人，Sci. Rep. 2014；4: 6680。NIH眼得分係在2005年作為NIH共識準則提出之臨床評分系統，其係基於所涉及器官之數量及受影響器官之受損程度之慢性GVHD嚴重程度之整體評價的一部分。2006年修訂之日本乾眼症得分在日本用於治療眼部GVHD以及由其他疾病引起之乾眼症。2007年報道之乾眼症研習會得分(DEWS)係基於乾眼症症狀、淚膜異常、結膜及角膜上皮損傷及眼瞼/瞼板腺功能障礙來診斷乾眼症。
表1. NIH眼得分
得分 說明
0 非乾眼症
1 輕度乾眼症
2 中度乾眼症
3 重度乾眼症
由低Schirmer測試值記錄之5分鐘時雙眼平均值≤5 mm的新眼睛乾燥或由裂隙燈檢查之Schirmer測試平均值為6至10 mm的新發乾性角膜結膜炎若伴有在至少1個其他器官中之明顯表現，則足以診斷為慢性GHVD。
表2. 日本乾眼症得分
得分 說明
0 非乾眼症
1 輕度乾眼症
2 重度乾眼症
日本乾眼症之診斷準則係：(1)淚膜擾動(Schirmer測試≤ 5 mm或淚膜破裂時間≤ 5秒)；(2) 結角膜上皮損傷(螢光黃染色得分 ≥ 3分或孟加拉玫瑰紅染色得分≥ 3分)；及(3) 乾眼症症狀。所有三個準則之存在係診斷明確的乾眼症必需的。0之得分指示無表現/症狀之非乾眼症，1之得分指示有症狀，Schirmer測試≤ 5 mm，螢光黃得分＜ 3分且孟加拉玫瑰紅得分 ＜ 3分；且2之得分指示有症狀，Schirmer測試≤ 5 mm，螢光黃得分≥ 3分且孟加拉玫瑰紅得分 ≥ 3分。
表3. DEWS 2007眼得分
得分 說明
0 非乾眼症
1 輕度乾眼症
2 中度乾眼症
3 重度乾眼症
4 極重度乾眼症
DEWS 2007得分係自九個參數確定，包括症狀、Schirmer測試得分、淚膜破裂時間以及結膜、角膜、淚液、眼瞼及瞼板腺異常。
評價眼部GVHD之程度及嚴重性之其他方法包括關於乾眼症症狀之頻率及嚴重性之患者報告之問卷，例如乾眼症症狀評價(Symptom Assessment iN Dry Eye, SANDE)或其變化形式。其他患者報告之數據可包括包含視力模糊、疼痛及光敏性之特異性眼表面疾病症狀問卷，例如眼表面疾病指數(OSDI)或其變化形式。參見例如Amparo F.等人 Ophthalmology 2015, 122(7):1498-503。
乾眼症係其中人沒有足夠品質之淚液來潤滑及滋養眼睛之病況。淚液係維持眼睛前表面之健康及提供清晰視覺所需的。乾眼症係常見且通常慢性問題，尤其在老年人中，且可在輕度至重度病況有所變化。
瞼板腺功能障礙(MGD)涵蓋自先天至獲得性範圍內之若干瞼板腺病症。瞼板腺功能之破壞不利地影響所分泌瞼脂之品質及數量二者，其繼而藉助淚膜組成之變化影響眼表面健康。隨後可出現淚液蒸發增加、高滲透壓、發炎及眼表面損傷。此可導致乾眼症之不適感、視覺干擾及感覺。
甲狀腺眼病係其中眼睛肌肉、眼瞼、淚腺及眼後脂肪組織發炎之疾病。此可導致眼睛及眼瞼變紅、腫脹及不適，且眼睛可向前推動(「凝視」或「鼓突」的眼睛)。
眼瞼炎係眼瞼發炎。眼瞼炎通常可涉及睫毛生長之眼瞼部並影響雙側眼瞼。當位於睫毛根部附近之微小油腺堵塞時，可發生眼瞼炎。
薛格連氏症候群係免疫系統病症，其係由其兩種最常見症狀(即乾眼症及口腔乾燥)鑑別。該病況通常伴隨其他免疫系統病症，例如類風濕性關節炎及狼瘡。在薛格連氏症候群中，眼睛及口腔之黏膜及水分分泌腺體通常首先受到影響，此導致淚液及唾液減少。
周邊潰瘍性角膜炎(PUK)(亦稱為周邊角膜潰瘍)係由角膜基質邊緣之新月形破壞性發炎組成之潛在破壞性病症，其與上皮缺陷、基質發炎性細胞之存在以及進行性基質降解及變薄有關。其通常稱為PUK，可引起角膜基質進行性壞死，導致穿孔及失明。
史蒂芬斯-強森症候群(SJS)係在皮膚及黏膜上造成疼痛的水泡及損傷且可造成嚴重眼部問題之病症。SJS之最常見原因係不良過敏藥物反應。幾乎任何藥物均可引起SJS，但磺胺藥係特別常見原因。其在兒童和年輕人中較常見，但可在任何年齡發生。與SJS相關之典型眼部問題可包括結膜炎、結膜結瘢、眼睛內部發炎(虹膜炎)、角膜水泡及穿孔，該等潛在地可導致永久性視力喪失。
目前用於SJS管理之標準照護主要係支持性的。療法可包括利用人工淚液及軟膏劑潤滑眼部以及頻繁監測眼部感染。若眼科醫師建議，可考慮進行角膜移植、角膜緣幹細胞移植或人工角膜手術。
由於本文所述之組合物及方法可用於緩和乾眼症，其亦可用於促進其他眼科手術，例如眼部手術。舉例而言，本發明揭示之組合物及方法可用於在手術之前對眼睛或眼睛之一部分(例如角膜)進行預處理，或在手術後幫助眼睛或眼睛之一部分癒合。在一些實施例中，用於在有需要之人類個體中在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合之方法包括(a) 將局部黃體激素組合物投與至個體之前額；(b) 將淚管塞投與給個體；及(c) 將局部皮質類固醇組合物投與至個體之眼睛。當淚管塞已經存在於人類個體中時，用於在有需要之人類個體中在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合之方法可包括：(a) 將局部黃體激素組合物投與至個體之前額；及(b) 將局部皮質類固醇組合物投與至個體之眼睛。在一些實施例中，黃體激素組合物係調配成凝膠。在一些實施例中，皮質類固醇包含低至中等強度皮質類固醇。在一些實施例中，皮質類固醇組合物係調配成凝膠或軟膏劑。在一些實施例中，皮質類固醇包含依碳酸氯替潑諾、倍他米松、地塞米松、二氟潑尼酯、普賴蘇龍、曲安奈龍、利美索龍或氟米龍。在一些實施例中，皮質類固醇係依碳酸氯替潑諾，例如依碳酸氯替潑諾軟膏劑。
在白內障手術之前改良角膜健康可包括促進白內障手術之前之準確量測。在白內障手術之前，可實施驗光以準確確定近視、遠視及/或散光之數量。亦可對眼睛進行其他量測，以確定角膜之曲率及眼睛之長度。
促進白內障手術後之角膜癒合可包括減少眼睛發紅或減少手術期間所用切口(例如角膜切口)癒合之時間。
本文進一步提供用於治療有需要之人類個體之發炎性眼表面疾病或病症(例如眼部移植物抗宿主病、乾眼症、瞼板腺疾病、甲狀腺眼病、眼瞼炎、薛格連氏症候群、周邊潰瘍性角膜炎或史蒂芬斯-強森症候群)之局部黃體激素組合物。在一些實施例中，發炎性眼表面疾病或病症係眼部GVHD。在一些實施例中，局部黃體激素之組合物可用於治療人類個體之發炎性眼表面疾病或病症，其中該組合物係與淚管塞及局部皮質類固醇組合物聯合投與至個體之眼睛。在一些實施例中，皮質類固醇組合物係調配成凝膠或軟膏劑。舉例而言，局部黃體激素之組合物可用於治療人類個體之眼部移植物抗宿主病，其中該組合物係與淚管塞及局部皮質類固醇依碳酸氯替潑諾軟膏劑聯合投與至個體之眼睛。在一些實施例中，黃體激素組合物係調配成凝膠。在一些實施例中，人類個體係男性。在一些實施例中，人類個體係女性。在一些實施例中，人類個體係成年人。在一些實施例中，人類個體係兒童。
在一些實施例中，局部黃體激素組合物係用於在有需要之人類個體中在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合。舉例而言，局部黃體激素之組合物可用於在人類個體中在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合，其中該組合物係與淚管塞及局部皮質類固醇依碳酸氯替潑諾軟膏劑聯合投與至個體之眼睛。在一些實施例中，黃體激素組合物係調配成凝膠。在一些實施例中，人類個體係男性。在一些實施例中，人類個體係女性。在一些實施例中，人類個體係成年人。在一些實施例中，人類個體係兒童。
本文亦提供黃體激素在製造局部藥劑中之用途，該局部藥劑投與給人類個體以治療發炎性眼表面疾病或病症，例如眼部移植物抗宿主病、乾眼症、瞼板腺疾病、甲狀腺眼病、眼瞼炎、薛格連氏症候群、周邊潰瘍性角膜炎或史蒂芬斯-強森症候群。在一些實施例中，發炎性眼表面疾病或病症係眼部GVHD。在一些實施例中，局部黃體激素藥劑可用於治療人類個體之發炎性眼表面疾病或病症且係與淚管塞及局部皮質類固醇組合物聯合投與至個體之眼睛。在一些實施例中，皮質類固醇組合物係調配成凝膠或軟膏劑。舉例而言，局部黃體激素藥劑可用於治療人類個體之眼部移植物抗宿主病且係與淚管塞及局部皮質類固醇依碳酸氯替潑諾軟膏劑聯合投與至個體之眼睛。在一些實施例中，黃體激素組合物係調配成凝膠。在一些實施例中，人類個體係男性。在一些實施例中，人類個體係女性。在一些實施例中，人類個體係成年人。在一些實施例中，人類個體係兒童。
在一些實施例中，黃體激素在製造局部藥劑中之用途，該局部藥劑投與給人類個體以在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合。在一些實施例中，局部黃體激素藥劑可用於在人類個體中在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合且係與淚管塞及局部皮質類固醇組合物聯合投與至個體之眼睛。在一些實施例中，皮質類固醇組合物係調配成凝膠或軟膏劑。舉例而言，局部黃體激素藥劑可用於在人類個體中在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合且係與淚管塞及局部皮質類固醇依碳酸氯替潑諾軟膏劑聯合投與至個體之眼睛。在一些實施例中，黃體激素組合物係調配成凝膠。在一些實施例中，人類個體係男性。在一些實施例中，人類個體係女性。在一些實施例中，人類個體係成年人。在一些實施例中，人類個體係兒童。
在一些實施例中，個體患有上文所提及疾病或病況中之一或多者。
儘管本文所述之組合物及方法可用於治療多種發炎性眼表面疾病或病症，但在發炎之極端情況下，個體將受益於投與至少一種額外療法。
使用本文所述之方法之診斷及治療功效之確定可藉由熟習此項技術者已知之多種技術來確定。舉例而言，眼科醫師可在治療之前、期間或之後使用裂隙燈檢查評估個體。VII. 實例
縮略語. 某些縮略語及縮寫字用於闡述實驗細節。儘管該等大多數將為熟習此項技術者理解，但下表含有許多該等縮略語及縮寫字之列表。
縮略語 含義
AML 急性骨髓細胞性白血病
IOP 眼內壓
LLL 左下瞼
LUL 左上瞼
OD 右眼
OS 左眼
OU 雙眼
RLL 右下瞼
RUL 右上瞼
PBSCT 外周血幹細胞移植
PF-AT 無防腐劑之人工淚液/潤滑劑
SPK 淺層點狀角膜炎
當在實例中使用時，除非另有說明，否則依碳酸氯替潑諾軟膏劑施用係由將稻粒大小之量的軟膏劑用眼線刷將其施加於四個眼瞼邊緣之每一者(如同在水線上施加眼線膏一樣)組成。
眼部GVHD之Pro-ocularTM (1%黃體激素局部凝膠，每天兩次施加至前額) II期試驗包括於2019年9月結束之隨機化期、於2019年10月結束之交叉期及隨後開放標籤期。
除非另外指示，否則所有評分均在螢光黃染色後量測。 實例1. 病例#1
2017年7月，對具有於2015年10月利用來自匹配無關供體之同種異體PBSCT治療之AML病史之67歲男性個體進行評估。其眼部病史包括利用鞏膜帶扣OS治療之自發視網膜剝離病史。
2017年7月，個體報告早晨有明顯結痂，雙眼經常發癢且不適。所有症狀每天晚上均加重，直至刺激變得持續。其每天必須使用潤滑性滴眼劑(含有防腐劑之非處方人工淚液)至少12次，以短暫緩解。其認為其雙眼症狀係在2017年4月實施第二次白內障手術後不久開始。根據其妻子的報告，個體在晚上在兩個眼瞼且有時在眼球上明顯發紅。裂隙燈檢查顯示眼瞼炎且角膜上層染色與繼發於眼部GVHD之乾性角膜結膜炎一致。在同一次門診時，在所有淚管中放置四個塞子並開始每晚在瞼緣上使用依碳酸氯替潑諾軟膏劑。其按照指示改用無防腐劑之人工淚液。個體之症狀及跡象在3個月後追蹤門診時均得以改良。然而，在OS中偶然發現新視網膜剝離。
個體於2019年1月成功進行視網膜手術並恢復照護。個體之眼表面大概係由於手術、長期使用術後滴眼劑、以及淚管塞遺失及依碳酸氯替潑諾軟膏劑之停用而惡化。更換所有遺失的塞，並於2019年1月重新開始在瞼緣上使用依碳酸氯替潑諾軟膏劑。其症狀較初次見面時好，但對其而言仍極為麻煩。其週期性地出現絲狀物，且在檢查時有角膜染色及有時因融合染色所致之磨損。其亦有明顯眼瞼紅斑及不規則性。
2019年7月，個體開始Pro-ocularTM 治療。其亦報告服用口服普賴松(2 mg)。至2019年9月，個體報告明顯改善，其中OD感覺完全正常且OS變好。裂隙燈檢查顯示較少角膜染色。然而，OS仍使其煩惱，因此其經常使用潤滑劑。在此次門診中，其承認未施用依碳酸氯替潑諾軟膏劑。在進一步討論後，其重新開始每晚將依碳酸氯替潑諾軟膏劑施加至瞼緣。
至2019年11月，在其仍每天服用穩定劑量之口服普賴松2 mg時，其報告雙眼「很好」、「極舒適」及「感覺正常」。裂隙燈檢查顯示眼瞼及眼表面幾乎沒有發現。其眼睛照護係由以下組成：每天不超過2-3次施用無防腐劑之潤滑劑、每晚在瞼緣眼上施用依碳酸氯替潑諾軟膏劑及每天兩次在前額施用Pro-ocularTM 。在沒有除上述以外之任何其他滴眼劑之情形下，眼內壓為16 (OD)及14 (OS)。經量測，雙眼最佳矯正視力(BCVA)係20/20-1。
裂隙燈檢查病例#1：2017年7月
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 2+ 酒渣樣，瞼緣不規則， 2+ 紅斑 2+ 酒渣樣，瞼緣不規則， 2+ 紅斑
結膜/鞏膜 正常 帶扣術後結膜結瘢
角膜 下緣痕量SPK，2+上方粗糙SPK 1+上半部SPK
裂隙燈檢查病例#1：2019年11月
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 formfit於RUL及RLL中，輕度瞼緣不規則及痕量潰瘍 LUL及LLL塞插入就位，輕度瞼緣不規則及痕量潰瘍
結膜/鞏膜 正常，無染色 帶扣術後結膜結瘢
角膜 淚膜中有黏液，極少SPK 淚膜中有黏液，無SPK
實例2. 病例#2
2015年9月，對具有於2011年利用來自匹配之相關供體之PBSCT治療之AML病史之61歲男性個體進行評估。移植手術一年後，其患有涉及多個器官及其眼睛之重度慢性GVHD。其全身性GVHD控制良好且其已處於免疫抑制狀態。然而，其眼睛仍然有症狀。其先前已接受治療，包括仍存在之雙側下淚管塞，其闡述淚管塞有幫助，但從未帶來任何顯著改良。其具有輕度眼表面染色及輕度眼瞼炎以及影響其視力的嚴重白內障。其亦自述具有類固醇反應者之眼部病史及右眼可能患有單純肝炎性角膜炎。
於2015年9月將兩個上淚管阻塞。開始將環孢素眼用乳液(ReStasisTM )及依碳酸氯替潑諾軟膏劑施加至瞼緣並經常使用無防腐劑之潤滑劑。個體報告一些改良。隨後，於2016年初雙眼成功進行白內障手術。至2016年5月，個體報告儘管視力良好，但雙眼仍有灼燒感、發癢且流淚，並經常有異物感且畏光。其每2小時用ReStasis、依碳酸氯替潑諾軟膏劑及防腐劑潤滑劑進行治療，同時將所有淚管阻塞。
個體感到沮喪並停止後續追蹤門診，直至2019年其進入Pro-ocularTM II期試驗篩選。其眼睛發紅且發炎，其中未矯正視力為20/25 OD及20/30 OS，同時兩個下眼瞼塞均就位。其間歇地使用依碳酸氯替潑諾軟膏劑且經常使用無防腐劑之潤滑劑。裂隙燈檢查顯示雙眼輕度但持續之結膜充血及角膜染色，以及所有眼瞼之中度水腫、紅斑及瞼緣潰瘍。
個體於2019年7月開始隨機化II期Pro-ocularTM 試驗。至2019年9月，在隨機化期結束時，其驚訝地發現其在活性組中，此乃因其不確定是否有任何顯著改良。裂隙燈檢查顯示結膜充血有改良，但其他方面無改良。在詢問時，個體報告自進入試驗以來停止了依碳酸氯替潑諾軟膏劑。因此，重新開始將依碳酸氯替潑諾軟膏劑治療施加至瞼緣。
在3天內，個體報告其眼部症狀有很大改善(據其自己說為80-85%)。至2019年12月，其報告OD「提高90%」，OS之改良「超過其認為可能之改良」。其不需要每天施用潤滑劑。個體強烈表示，依碳酸氯替潑諾軟膏劑及Pro-ocularTM 之組合好於其曾經接受之任何其他治療。其未矯正視力為20/25+2 OD及20/25 OS。其IOP為12及13。其眼瞼狀況良好且雙眼之角膜染色極少。
裂隙燈檢查病例#2：2015年9月
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 下部塞插入就位，1+ 紅斑 1+ 瞼緣處水腫，1+ 瞼緣潰瘍 下部塞插入就位，1+ 紅斑 1+ 水腫，2+ 瞼緣潰瘍
結膜/鞏膜 2+ 上緣染色 2+ 上緣染色
角膜 1+ 散發性SPK 下方SPK之粗糙斑塊(2+)
裂隙燈檢查病例#2：2019年12月
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 下部塞插入就位，上部塞遺失，無水腫或紅斑，痕量瞼緣潰瘍 下部塞插入就位，上部塞遺失，無水腫或紅斑，痕量瞼緣潰瘍
結膜/鞏膜 上方無染色, 1+ 顳側及鼻側染色 痕量上緣染色, 顳側痕量染色
角膜 上方無染色, 0.5+ 下四分之一SPK 上方無染色, 0.5+ 下四分之一SPK
再施用黃體激素/依碳酸氯替潑諾/淚管塞10個月後之追蹤門診顯示，患者維持經改良之眼部狀況。未矯正視力20/20 OD, 20/40 OS, IOP 10及12。
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 兩個塞均插入就位。內側及外側眥區刺激。其餘瞼緣處於良好狀態 下部塞插入就位，上部塞遺失，痕量瞼緣潰瘍
結膜/鞏膜 上方無染色, 一半+ 顳側染色 上方無染色, 一半+ 顳側染色
角膜 1/2+ 上方染色, 1+其餘角膜彌漫性精細SPK。大量長串黏液 上緣無染色, 下緣處痕量SPK, 極少黏液
實例3. 病例#3
2018年4月，對具有於2017年4月利用來自匹配之同胞供體之PBSCT治療之AML病史之32歲男性個體進行評估。其患有慢性皮膚GVHD，曾利用口服普賴松逐漸減量進行治療。在2017年4月，其每天僅服用他克莫司(tacrolimus) 1 mg用於免疫抑制。
個體報告在逐漸減少普賴松時突然出現異物感、疼痛及視覺模糊之眼部症狀。其經當地眼科醫師診治，開始每天四次施用Tobradex® (妥布黴素(tobramycin)及地塞米松(dexamethasone)眼用懸浮液)及Muro 128 (2%高滲鹽水)滴眼劑，並經常使用無防腐劑之潤滑劑。儘管報告有改良，裂隙燈檢查顯示嚴重乾性角膜結膜炎伴隨結膜及角膜融合染色，此使其處於磨損或甚至角膜融化之高風險中。其矯正視力為20/30-1 OD及20/25-1 OS。
立即將所有四個淚管阻塞。由於表面毒性，停用Tobradex®及Muro 128。在清醒時，PF-AT增加至每小時一次。以較高劑量開始施用依碳酸氯替潑諾軟膏劑(滴眼劑之等效物)作為Tobradex®之逐步減低。個體報告在4週內有顯著改良。然而，在接下來一年期間，雙眼存在持續角膜染色、發紅及刺激感。儘管每15至30分鐘頻繁使用PF-AT，但其角膜上皮仍脆弱且經常有絲狀物。應注意，其眼瞼從未經歷顯著發炎。淚管塞經常脫落並在遺失後更換。
其出現一些全身性眼部GVHD發作並於2018年8月被安排服用口服普賴松(30 mg)，至2019年4月逐漸減少至12.5 mg，且截至2019年12月維持在12.5 mg。其白內障開始進展，但由於其角膜表面狀況極差而無法進行準確量測以計算晶狀體度數，因此無法計劃手術。另外，難愈之手術傷口之擔憂將進一步阻礙白內障手術。
個體進入Pro-ocularTM II期試驗之安慰劑組，同時繼續依碳酸氯替潑諾軟膏劑每日治療以及經常的PF-AT。其報告沒有改良且在試驗門診期間堅定地表示「無變化」。裂隙燈檢查亦未發現顯著改良。
為更好地瞭解每一治療組分之作用，評估步進式方案。在2019年9月，個體在交叉期接受Pro-ocularTM 治療。在2019年10月，其報告有一些改良。此外，其同事描述其眼睛不太紅。更換每只眼睛之一個遺失的塞(該等塞係在試驗過程中遺失，且由於方案限制，在試驗期間不能更換)。在2019年11月，OD由於兩個塞均安裝就位而看起來良好，而OS則由於另一遺失的塞而不佳。更換遺失的塞並將依碳酸氯替潑諾軟膏劑僅添加至雙眼之OS瞼緣。在2019年12月，雙眼狀況優良，允許準確量測。於2019年12月在右眼並於2020年1月在左眼成功進行白內障手術，隨後順利進行術後癒合。雙眼展現20/20之矯正視力，其中屈光目標恰好對準靶標。其眼睛看起來如此明亮且舒適，以至於一名技術人員無法相信其係幾個月前的「試驗中的可憐人」。
裂隙燈檢查病例#3：2018年4月
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 正常 正常
結膜/鞏膜 2+ 鼻側染色, 2+ 顳側染色 2+ 鼻側染色, 1+ 顳側染色
角膜 4+ 整個角膜(包括上方)之融合性點狀優良染色 2+ 下半部點狀SPK，2+上半部染色，相對較少涉及顳側及瞳孔上方
裂隙燈檢查病例#3：2020年1月
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 兩個塞均插入就位，無瞼緣潰瘍 兩個塞均插入就位，無瞼緣潰瘍
結膜/鞏膜 正常，無染色 正常，無染色
角膜 0.5+ 上方染色, 下方少量SPK 1+ 彌漫性淡SPK
再施用黃體激素/依碳酸氯替潑諾/淚管塞10個月後之追蹤門診顯示，患者維持經改良之眼部狀況。未矯正視力20/20 OD，20/25 OS，IOP 12及11。
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 兩個塞均插入就位，無瞼緣潰瘍，皮膚上有極少結痂 上部塞均插入就位，下部塞遺失，無瞼緣潰瘍
結膜/ 鞏膜 無染色, 鼻側痕量充血 1+上方及鼻部染色，顳側及下方痕量
角膜 極淡的少量散發性SPK 1+ 彌漫性粗糙SPK整個角膜，無特異性上方染色
實例4. 病例#4
2018年5月，對具有於2017年11月利用來自匹配不相關供體之PBSCT治療之AML病史之65歲男性個體進行評估。其患有涉及其皮膚之極輕度慢性GVHD，需要每天1 mg他克莫司之低劑量免疫抑制，此劑量在2019年6月之前逐漸減少。
個體呈現出雙眼瞼鬆弛、發紅、增厚及單側乾性角膜結膜炎，其中角膜染色僅在右眼中明顯。其報告瘙癢及砂礫感，在早晨最嚴重。在2018年5月，將淚管塞僅放置於右眼中，其中獲得明顯改良，而4週後OS出現症狀性。在第二年，只要塞插入就位，雙眼之角膜表面即可維持良好。然而，其雙眼之結膜發紅總是極為明顯。其一直頻繁地使用PF-AT，經常一小時一次。個體報告其在開車後眼睛變得非常紅。
2019年7月，其參與Pro-ocularTM II期試驗之活性組。個體報告立即改良。2019年9月，其早晨第一件事不再係需要PF-AT且眼瞼不再那麼紅，亦不那麼僵硬。然而，其「眼球」仍然發紅且在開車後尤其受刺激，且因此每天仍需要PF-AT 4-6次。與此同時，其每只眼睛遺失一個塞。2019年9月，將兩個塞更換，且其開始首次將依碳酸氯替潑諾軟膏劑施用於瞼緣。至2019年10月，雙眼均顯著改良。其眼球及眼瞼不在發紅。除Pro-ocularTM 前額施用及依碳酸氯替潑諾軟膏劑每夜施用以外，其每天僅使用PF-AT一次或兩次。其報告，其家人對其前幾個月的轉變極為驚訝。
2020年1月，其雙眼成功進行白內障手術且恢復順利。在每一手術後1週時，其未矯正視力為20/20，其中IOP正常。
裂隙燈檢查病例#4：2018年5月
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 RL上有2.5 mm含流體囊腫，2+ 瞼緣不規則及紅斑，眼瞼鬆弛 2+ 瞼緣不規則及紅斑, 眼瞼鬆弛
結膜/鞏膜 正常 正常
角膜 淚膜較差, 2+ SPK 下四分之一 正常，無SPK
裂隙燈檢查病例#4：2020年1月
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 鬆軟的眼瞼，兩個塞均插入就位，痕量泡沫狀排出物，痕量紅斑，痕量水腫 鬆軟的眼瞼，兩個塞均插入就位，痕量泡沫狀排出物，痕量紅斑，痕量水腫
結膜/鞏膜 無結膜染色或充血 無結膜染色或充血
角膜 正常，無染色 正常，無染色
再施用黃體激素/依碳酸氯替潑諾/淚管塞9個月後之追蹤門診顯示，患者維持經改良之眼部狀況。未矯正視力20/20+1 OD，20/20+2 OS，IOP 10及10。
   右眼 左眼
眼瞼/睫毛 兩個塞均插入就位，鬆軟的眼瞼，痕量邊緣紅斑及潰瘍。無水腫、切跡或不規則性 兩個塞均插入就位，鬆軟的眼瞼，1+邊紅斑及潰瘍。無水腫、切跡或不規則性
結膜/鞏膜 無染色，無充血. 1+ 結膜鬆弛症 1+ 顳側染色, 痕量充血. 1+ 結膜鬆弛症
角膜 無染色 下方痕量染色，上緣無染色
儘管出於清晰理解之目的已藉助說明及實例相當詳細地闡述上述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些改變及修改。另外，本文提供之每一參考文獻均以整體引用的方式併入本文，其併入程度如同每一參考文獻均以引用的方式個別併入一般。在本申請案與本文提供之參考文獻之間存在衝突的情況下，以本申請案為準。

Claims (22)

  1. 一種用於治療或預防有需要之人類個體的發炎性眼部疾病或病况之方法，該方法包含： (a) 將局部黃體激素組合物投與至該個體之前額； (b) 將淚管塞(punctal plug)投與給該個體；及 (c) 將局部皮質類固醇組合物投與至該個體之眼睛。
  2. 如請求項1 之方法，其中該發炎性眼部疾病或病況包含眼部移植物抗宿主病、乾眼症、瞼板腺疾病、甲狀腺眼病、眼瞼炎、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、周邊潰瘍性角膜炎或史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)。
  3. 如請求項1 之方法，其中該發炎性眼部疾病或病況係眼部移植物抗宿主病。
  4. 一種用於在有需要之人類個體中在白內障手術之前改良角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合之方法，該方法包含： (a) 將局部黃體激素組合物投與至該個體之前額； (b) 將淚管塞投與給該個體；及 (c) 將局部皮質類固醇組合物投與至該個體之眼睛。
  5. 如請求項1 至4 中任一項之方法，其中該皮質類固醇包含低至中等強度皮質類固醇。
  6. 如請求項1 至5 中任一項之方法，其中該皮質類固醇包含依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、普賴蘇龍(prednisolone)、曲安奈龍(triamcinolone)、利美索龍(rimexolone)或氟米龍(fluorometholone)。
  7. 如請求項1 至6 中任一項之方法，其中該皮質類固醇係調配成凝膠或軟膏劑。
  8. 一種治療有需要之人類個體之眼部移植物抗宿主病之方法，該方法包含： (a) 將局部黃體激素組合物投與至該個體之前額； (b) 將淚管塞投與給該個體；及 (c) 將局部依碳酸氯替潑諾軟膏劑組合物投與至該個體之眼睛。
  9. 如請求項1 至8 中任一項之方法，其中該黃體激素組合物包含以重量計0.01%至10%黃體激素。
  10. 如請求項1 至8 中任一項之方法，其中該黃體激素組合物包含以重量計0.1%至5%黃體激素。
  11. 如請求項8 至10 中任一項之方法，其包含每天兩次或每天一次投與該黃體激素組合物。
  12. 如請求項8 至11 中任一項之方法，其包含每天投與0.01 mg至10 mg黃體激素。
  13. 如請求項1 至12 中任一項之方法，其中該皮質類固醇組合物包含0.05%至1%皮質類固醇。
  14. 如請求項1 至13 中任一項之方法，其包含每天一次投與該皮質類固醇組合物。
  15. 如請求項1 至14 中任一項之方法，其中該方法進一步包含投與至少一種額外療法。
  16. 一種治療有需要之人類個體之眼部移植物抗宿主病之方法，該方法包含： (a) 將局部1%黃體激素組合物每天兩次投與至該個體之前額； (b) 將淚管塞投與給該個體；及 (c) 將局部0.5%依碳酸氯替潑諾軟膏劑組合物每天一次投與至該個體之眼睛。
  17. 一種黃體激素在製造局部藥劑中之用途，該局部藥劑投與至人類個體之前額以治療或預防該個體之發炎性眼部疾病或病況，其中該用途進一步包含將淚管塞及局部皮質類固醇組合物投與至該個體之眼睛。
  18. 一種黃體激素在製造局部藥劑中之用途，該局部藥劑投與至人類個體之前額以在白內障手術之前改良該個體之角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合，其中該使用進一步包含將淚管塞及局部皮質類固醇組合物投與至該個體之眼睛。
  19. 一種黃體激素在製造局部藥劑中之用途，該局部藥劑投與至人類個體之前額以治療該個體之眼部移植物抗宿主病，其中該用途進一步包含將淚管塞及局部皮質類固醇依碳酸氯替潑諾軟膏劑組合物投與至該個體之眼睛。
  20. 一種用於治療或預防人類個體之發炎性眼部疾病或病況之黃體激素之局部組合物，其中該組合物係與淚管塞及局部皮質類固醇組合物聯合投與至該個體之眼睛。
  21. 一種用於在白內障手術之前改良人類個體之角膜健康及/或在白內障手術之後促進角膜癒合之黃體激素之局部組合物，其中該組合物係與淚管塞及局部皮質類固醇組合物聯合投與至該個體之眼睛。
  22. 一種用於治療人類個體之眼部移植物抗宿主病之黃體激素之局部組合物，其中該組合物係與淚管塞及局部皮質類固醇依碳酸氯替潑諾軟膏劑組合物聯合投與至該個體之眼睛。
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