TW202128647A - 新的醯胺類化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及新的醯胺類化合物、包含它們的藥物組合物以及它們的製備方法和用途。

Description

新的醯胺類化合物及其用途
本發明涉及新的醯胺類化合物、包含它們的藥物組合物以及它們的製備方法和用途。
在哺乳動物細胞中，L -色胺酸(L -Trp)主要經由“犬尿氨酸途徑”被降解為L -犬尿氨酸(L -Kynurenine)，其中的第一步L -色胺酸生成N -甲醯-L -犬尿氨酸是犬尿氨酸代謝途徑中的限速步驟。目前的研究表明，主要有三種酶，即IDO1 (吲哚胺-2,3-雙加氧酶1)、IDO2 (吲哚胺-2,3-雙加氧酶2)和TDO (色胺酸2,3-雙加氧酶)，參與了如下圖所示的L -色胺酸代謝反應。
Figure 02_image003
IDO1是由位於人8p22染色體上的INDO基因編碼生成的大小約為45Kd的細胞質鐵血紅素酶，普遍表達於體內多種組織和細胞中，包括免疫細胞、內皮細胞和成纖維細胞等。IDO1的表達主要受炎性訊號，如IFNγ、CpG-DNA以及LPS等的調控。IDO2是由INDOL1基因編碼，與IDO1相比約有42%的胺基酸序列相同，結構非常相似，但體外研究顯示人IDO2只具有極低的酶活性，且存在高比例的遺傳多態性而導致其失去酶活性。目前對IDO2生物學功能的研究還不充分。TDO是由TDO2基因編碼，雖然功能上與IDO1和IDO2相關，但是僅有10%的胺基酸序列相同，在肝臟中組成性地高表達，其功能主要是維持人體內L -色胺酸穩定。近來的研究發現某些腫瘤通過高表達TDO來介導腫瘤細胞對宿主的免疫系統的耐受，但目前為止，還沒有TDO在免疫細胞中表達的報導。
IDO1表達與腫瘤的發生、發展密切相關。研究發現，在多種原發性和轉移性人類腫瘤中，如急性骨髓性白血病、肺癌、黑色素瘤等腫瘤中，IDO1的高表達與腫瘤的惡性程度、轉移及預後相關，這暗示著IDO1可能是一個潛在的治療靶點。在腫瘤微環境中，一些促炎因子如IFNγ等可以誘導腫瘤細胞或宿主免疫細胞(主要是抗原呈遞細胞，如樹突狀細胞、巨噬細胞等)表達IDO1。這些被誘導表達出來的IDO1催化L -色胺酸的代謝反應，在腫瘤微環境中通過同時降低L -色胺酸的濃度和升高生成的L -犬尿氨酸及其進一步的代謝產物(如3-羥基犬尿氨酸和3-羥基-2-氨基苯甲酸等)的濃度來抑制效應淋巴細胞如T細胞、NK細胞的增殖，誘導其進入週期阻滯、凋亡。並同時上調免疫抑制性的調節性T細胞，從而幫助腫瘤細胞逃脫宿主的免疫監視，獲得惡性生長的機會。
臨床前的動物實驗顯示了靶向IDO1的有效性。例如，採用基因敲除IDO1蛋白，或者使用IDO1小分子抑制劑如INCB024360 (Epacadostat)和NLG919抑制IDO1蛋白活性，都能夠有效地降低動物體內犬尿氨酸的水準，從而解除IDO1介導的腫瘤對機體免疫系統的耐受，活化T細胞、NK細胞等效應細胞，進而起到抑制腫瘤生長的作用。目前已有IDO1抑制劑(如INCB024360、BMS-986205和Pf-06840003)或IDO1/TDO的小分子抑制劑(如NLG919)進入了早期的臨床試驗。早期的臨床試驗結果表明，靶向IDO1是一種安全的治療手段，參與試驗的病人均表現出了良好的耐受性。此外，在接受IDO1小分子抑制劑治療一段時間後，病人無論是在血漿還是腫瘤內均觀測到了不同程度的犬尿氨酸水準下降。而且早期的療效資料顯示，相比單藥，IDO1抑制劑與免疫檢查點CTLA4或PD1抗體聯用在一些腫瘤中表現出了更好的療效。例如，在黑色素瘤病人中開展的IDO1抑制劑INCB024360聯合PD-1抗體Pembrolizumab的1/2期臨床試驗結果顯示其客觀緩解率(ORR)達到58%，且明顯好於Pembrolizumab單用的臨床試驗資料(3期，ORR，32.9%)。這些結果顯示，IDO1是一個潛在的治療惡性腫瘤的靶點(ESMO, 2016, 摘要1110PD；ASCO, 2017, 摘要4503；JCO.2017.35(15_suppl): 摘要1103；JCO.2017.35 (15_suppl): 摘要3003；Cancer Res., 2017,77(13 Suppl): 摘要CT116；Analyst and Investor Day Meeting, NewLink Genetics Corporation, 2016年10月25日)。
除了腫瘤外，其它一些疾病，例如慢性感染、HIV病毒、多發性硬化症、神經抑鬱等疾病也與IDO1活性相關。因此，IDO1抑制劑也可用於開發治療這些疾病(Trends Immunol., 2013, 34(3): 137–143)。目前還沒有靶向IDO1的藥物獲批上市，當前進入臨床研究的IDO1抑制劑存在某些缺陷，仍然需要新的IDO1抑制劑用以治療或預防這些疾病，特別是癌症。本發明解決了這些需求。
因此，本發明的目的，即在提供一種式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體。
於是，本發明式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：
Figure 02_image001
(I) R1 為氫、氘、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、-O(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -C3-6 環烷基或-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基；其中作為基團或作為基團一部分的C1-6 烷基、C3-6 環烷基或4-6元雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵代烷基)； R2 為-(C1-6 伸烷基)n -苯基、-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基或-(C1-6 伸烷基)n -5-12元雜芳基；所述的苯基、4-6元雜環基或5-12元雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵代烷基)或C3-6 環烷基； R3 為氫、氘、鹵素或-OH； R4 為鹵素或C1-6 鹵代烷基； X1 、X2 、X3 和X4 分別獨立地選自N或CR5 ；條件是，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是N，並且至少有一個是CR5 ； X1 、X2 、X3 或X4 上的R5 當存在時分別獨立地選自：氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、-O(C1-6 烷基)、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)n -C3-6 環烷基或-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基；其中作為基團或作為基團一部分的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基或4-6元雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵代烷基)；及 n為0、1或2。
上述化合物以及本發明在上下文中所公開的活性化合物(包括通式化合物和具體化合物)，包括其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，稱為“本發明的化合物”。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含本發明的化合物，並且任選地包含藥學上可接受的賦形劑。
本發明還提供了一種體內或體外抑制IDO1活性的方法，其包括使有效量的本發明的化合物與IDO1接觸。
本發明還提供了一種治療或預防由如IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了一種治療或預防癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的本發明的化合物。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在治療或預防癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病中的用途。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病。
本發明還提供了本發明的化合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
《定義》
本申請中所用的下列詞語、短語和符號具有如下所述的含義，其所處的上下文中另有說明的除外。
不在兩個字母或符號之間的短橫(“-”)表示取代基的連接點。例如，-OR3 指R3 通過氧原子與分子的其餘部分連接。
本文所用的術語“烷基”指具有1-18個碳原子、優選1-10個碳原子、特別優選1-6個碳原子、更優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。當術語“烷基”帶有首碼“C”時表示碳原子的個數。例如，“C1-6 烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基，“C1-4 烷基”表示具有1-4個碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)、己基等。
本文所用的術語“烯基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳雙鍵(C=C)的具有2-18個碳原子、優選2-10個碳原子、更優選2-6個碳原子、更優選2-4個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基。當術語“烯基”帶有首碼“C”時表示碳原子的個數。例如，“C2-6 烯基”表示具有2-6個碳原子的烯基，“C2-4 烯基”表示具有2-4個碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限於乙烯基、丙烯基(例如2-丙烯基)和丁烯基(例如2-丁烯基)等。烯基的連接點可以在雙鍵上，也可以不在雙鍵上。
本文所用的術語“炔基”指含有一條或多條、例如1、2或3條碳碳三鍵(C≡C)的具有2-18個碳原子、優選2-10個碳原子、更優選2-6個碳原子、更優選2-4個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基。當術語“炔基”帶有首碼“C”時表示碳原子的個數。例如，“C2-6 炔基”表示具有2-6個碳原子的炔基，“C2-4 炔基”表示具有2-4個碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限於乙炔基、丙炔基(例如2-丙炔基)和丁炔基(例如2-丁炔基)等。炔基的連接點可以在三鍵上，也可以不在三鍵上。
本文所用的術語“伸烷基”指二價的具有1-18個碳原子、優選1-10個碳原子、特別優選1-6個碳原子、更優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。當術語“伸烷基”帶有首碼“C”時表示碳原子的個數。例如，“C1-6 伸烷基”表示具有1-6個碳原子的伸烷基，“C1-4 伸烷基”表示具有1-4個碳原子的伸烷基。伸烷基的例子包括但不限於伸甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基( -CH2 CH2 CH2 -或-CH(CH3 )CH2 - )、伸丁基(例如伸正丁基、伸第二丁基、伸異丁基、伸第三丁基)、伸戊基(例如伸正戊基、伸異戊基、伸新戊基)、伸己基等。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵代”指氟、氯、溴和碘，優選氟、氯和溴，更優選氟和氯。
本文所用的術語“鹵代烷基”指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，並且當超過一個氫原子被鹵素原子替代時，所述鹵素原子可以彼此相同或不同。在一個實施方案中，本文所用的術語“鹵代烷基”指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中所述鹵素原子彼此相同。在另一個實施方案中，本文所用的術語“鹵代烷基”指其中兩個或更多個氫原子、例如2、3、4或5個氫原子被鹵素原子替代的本文所定義的烷基，其中所述鹵素原子彼此不同。當術語“鹵代烷基”帶有首碼“C”時表示碳原子的個數。例如“C1-6 鹵代烷基”表示具有1-6個碳原子的如上文定義的鹵代烷基，“C1-4 鹵代烷基”表示具有1-4個碳原子的如上文定義的鹵代烷基。鹵代烷基的例子包括但不限於-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CH2 CF3 、-CH(CF3 )2 等。
本文所用的術語“環烷基”指含有3-12個環碳原子(例如3-8個環碳原子、5-7個環碳原子、4-7個環碳原子或3-6個環碳原子)的飽和或部分不飽和的環狀烴基；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，優選具有1個或2個環。當術語“環烷基”帶有首碼“C”時表示碳原子的個數。例如，“C3-12 環烷基”表示具有3-12個環碳原子的環烷基，“C3-8 環烷基”表示具有3-8個環碳原子的環烷基，“C3-6 環烷基”表示具有3-6個環碳原子的環烷基。環烷基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。環烷基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“芳基”。環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[4.1.0]庚烷基、雙環[3.1.1]庚烷基、螺[3.3]庚烷基、螺[2.2]戊烷基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基和雙環[3.1.1]庚-2-烯等。
本文所用的術語“雜環烷基”、“雜環基”或“雜環”可以互換使用，指：具有3-12個環原子(例如3-8個環原子、5-7個環原子、4-7個環原子、4-6個環原子或3-6個環原子)的飽和或部分不飽和的環，環中包含一個或多個(例如1、2或3個、優選1或2個)獨立地選自N、O和S的環雜原子，其餘環原子是碳原子；其可以具有一個或多個環，例如1、2或3個，優選具有1個或2個環。其中，N和S可任選地被氧化成各種氧化狀態。雜環烷基的連接點可以在N雜原子上或碳原子上。例如，“3-12元雜環烷基”表示具有3-12個環原子的雜環烷基，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子；“4-6元雜環烷基”或“4-6元雜環基”表示具有4-6個環原子的雜環烷基，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子。雜環烷基可包括稠合的或橋連的環以及螺環。雜環烷基的環可以是飽和的，其環上也可以含有一條或多條、例如一條或兩條雙鍵(即部分不飽和的)，但是其不是完全共軛的，也不是本發明中所定義的“雜芳基”。雜環烷基的例子包括但不限於：4-6元雜環基如氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氧戊環基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、吡唑烷基，和氧雜螺[3.3]庚烷基。
本文所用的術語“芳基”或“芳香環”可以互換使用，指由一個環或多個如兩個稠環組成的具有6-14個碳原子的碳環烴基，其中至少一個環是芳族環，例如苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茚基、茚滿基、薁基，優選苯基和萘基。
本文所用的術語“雜芳基”和“雜芳環”可以互換使用，指具有5-15個、優選5-12個、更優選5-10個、最優選5-6個或9-10個環原子的單-、二-或三環環系統，其中至少一個環是含有一個或多個、例如1至4個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元芳族環，其中S和N可以任選被氧化為各種氧化態。優選地，雜芳基是5-12元雜芳基。例如，所述雜芳基包括： 5-7元雜芳基、優選5-6元雜芳基，即，具有5、6或7個環原子、優選具有5或6個環原子的單環芳族烴基，其在環中包含一個或多個、例如1、2、3或4個、更優選1、2或3個獨立地選自N、O和S (優選N和O)的環雜原子，其餘環原子是碳原子；和 8-12元雜芳基、優選9-10元雜芳基，即，具有8-12個環原子、優選具有9或10個環原子的雙環芳族烴基，其在環中包含一個或多個、例如1、2、3或4個、優選1、2或3個獨立地選自N、O和S (優選N)的環雜原子，其餘環原子是碳原子，其中兩個環均是芳族環。當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，這些S和O雜原子彼此不相鄰。
雜芳基的例子包括但不限於：5-6元雜芳基，例如吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噠嗪基；以及雙環雜芳基，例如苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻吩基、苯並異噻吩基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、咪唑並吡啶基(例如咪唑並[1,2-a]吡啶基)、咪唑並噠嗪基(例如咪唑並[1,2-b]噠嗪基)、吲唑基、吡咯並吡啶基(例如1H -吡咯並[2,3-b]吡啶基)、吡咯並嘧啶基(例如吡咯並[3,4-d]嘧啶基)、吡唑並吡啶基(例如1H -吡唑並[3,4-b]吡啶基)、吡唑並嘧啶基(例如吡唑並[1,5-a]嘧啶基)、三唑並吡啶基(例如[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶基)、四唑並吡啶基(例如四唑並[1,5-a]吡啶基)、苯並呋喃基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基和異喹啉基。
本文所述的術語“-OH”指羥基基團。
本文所用的術語“-CN”指氰基基團。
式(I)化合物的任何不對稱原子(例如碳等)可以以外消旋的或對映異構體富含的形式、例如以(R)-、(S)-或(RS)-構型存在。在一些實施方案中，在(R)-或(S)構型中不對稱原子各自具有至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%對映異構過量。
如果本文的某個結構式或化學名稱包含“(RS)”，則表示該化合物的(R)構型和(S)構型的任意比例的混合物。
如果本文的某個結構式包含星號“*”，則表示該化合物中“*”標記處的手性中心為(R)構型或(S)構型的單一構型；其中所述標記“*”的單一構型的化合物的含量至少為90% (例如90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、100%，或任何在這些列舉的數值之間的數值)。
本文所用的術語“任選”、“任選的”或“任選地”意指隨後描述的事件或情況可以發生或可以不發生，並且該描述包括所述事件或情況發生的情形以及所述事件或情況不發生的情形。例如，“任選被取代的烷基”包括未被取代的和被取代的如本文定義的烷基。本領域技術人員應當理解，對於含有一個或多個取代基的任意基團而言，所述基團不包括任何在空間上不切實際的、化學上不正確的、合成上不可行的和/或內在不穩定的取代模式。
本文所用的術語“被取代”或“被……取代”意指給定原子或基團上的一個或多個(例如1、2、3或4個)氫原子被一個或多個(例如1、2、3或4個)取代基、優選選自給定的取代基組或基團組的取代基替換，條件是不超過該給定原子的正常化合價，所述取代基可以彼此相同或不同。本文所用的術語“被一個或多個選自……的基團取代”意指給定原子或基團上的一個或多個氫原子獨立地被一個或多個選自給定取代基組或基團組的基團替換，其中所述基團可以彼此相同或不同。優選地，“被一個或多個選自……的基團取代”意指給定原子或基團被1、2、3或4個獨立地選自給定取代基組或基團組的基團取代，其中所述基團可以彼此相同或不同。在一些實施方案中，當取代基是氧代(即=O)時，則單個原子上的兩個氫原子被替換。任選的取代基可以是各種基團，條件是取代基和/或變數的組合產生化學上正確的且穩定的化合物。化學上正確的且穩定的化合物意味著化合物足夠穩定，以至於能從反應混合物中分離出來，並且隨後能被配製成至少具有實際效用的製劑。優選地，取代基是本申請的實施例化合物中所實施的那些。
除非另有說明，取代基被命名入核心結構中。例如，應當理解，當(環烷基)烷基被列為一種可能的取代基時，其表示該取代基與核心結構的連接點在烷基部分。
本領域技術人員應當理解，一些式(I)化合物可以包含一個或多個手性中心，因此存在兩個或更多個立體異構體。這些異構體的外消旋混合物、單個異構體和一種對映異構體富集的混合物，以及當有兩個手性中心時的非對映異構體和特定的非對映異構體部分富集的混合物均在本發明的範圍內。本領域技術人員還應當理解，本發明包括式(I)化合物的所有單個立體異構體(例如對映異構體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在適當的情況下，包括其單個互變異構體。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它們的單個異構體。通過拆分可以得到立體化學上純的化合物或者富集一種或多種異構體的混合物。分離異構體的方法是眾所周知的(參見Allinger N. L.和Eliel E. L.,"Topics in Stereochemistry" ，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的層析法。可以由手性前體製備得到手性形式的單個異構體。或者，可以如下由混合物化學分離得到單個異構體：與手性酸(例如10-樟腦磺酸鹽、樟腦酸鹽、α-溴樟腦酸鹽、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的單個對映異構體)形成非對映異構體鹽，將所述的鹽分級結晶，然後游離出拆分的鹼中的一個或兩個，任選地重複這一過程，從而得到一個或兩個基本上不包含另一種異構體的異構體，即光學純度＞95%的異構體。或者，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(輔助物)上，得到非對映異構體，可通過層析法或分級結晶法將其分離，之後化學除去手性輔助物，得到純的對映異構體。
術語“互變異構體”指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。互變異構體之間可以互相轉換，例如烯醇式和酮式是典型的互變異構體。
“藥學上可接受的鹽”，指無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療或預防個體的式(I)化合物的游離酸或鹼的鹽。例如，酸加成鹽包括例如衍生自無機酸和有機酸的加成鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸和硝酸，所述有機酸包括例如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。有關藥學上可接受的鹽的一般描述參見例如：S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 以及Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl和Wermuth編，Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成鹽的形式得到的，其游離鹼形式可以通過鹼化該酸加成鹽的溶液獲得。相反地，如果產物是游離鹼形式，則其酸加成鹽、特別是藥學上可接受的酸加成鹽可以按照由鹼性化合物製備酸加成鹽的常規操作通過將游離鹼溶於合適的溶劑並且用酸處理該溶液來得到。本領域技術人員無需過多實驗即可確定各種可用來製備無毒的藥學上可接受的酸加成鹽或鹼加成鹽的合成方法。
術語“氘代化合物”指其中一個或多個氫原子、例如1、2、3、4或5個氫原子被氘原子(D)替代的化合物。
術語“溶劑合物”意指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在固體狀態中網羅固定莫耳比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑合物。如果溶劑是水，則形成的溶劑合物是水合物。當溶劑是乙醇時，則形成的溶劑合物是乙醇合物。水合物是通過一個或多個或少於一個分子的水與一分子所述物質形成的，其中水保留其H2 O的分子狀態，這樣的組合能形成一種或多種水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
本文所用的術語“基團”和“基”是同義詞，用於表示可與其它分子片段連接的官能團或分子片段。
術語“活性成分”用來表示具有生物活性的化學物質。在一些實施方案中，“活性成分”是具有製藥用途的化學物質。
術語“處置”或“治療”或“預防”疾病或障礙指給患有所述疾病或障礙、或者具有所述疾病或障礙的症狀、或者具有易患所述疾病或障礙的體質的個體施用一種或多種藥物物質、特別是本發明的化合物，用以治癒、癒合、緩解、減輕、改變、醫治、改善、改進或影響所述疾病或障礙、所述疾病或障礙的症狀或者易患所述疾病或障礙的體質。在一些實施方案中，所述疾病或障礙是癌症。在另一些實施方案中，所述疾病或障礙是自身免疫性疾病。在另一些實施方案中，所述疾病或障礙是肥胖或肥胖相關性疾病。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”意指在適當的條件下加入或混合兩種或更多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解，產生所示的和/或所需的產物的反應可能不一定直接來自最初加入的兩種試劑的組合，即，在混合物中可能存在生成的一個或多個中間體，這些中間體最終導致了所示的和/或所需的產物的形成。
本文所用的術語“有效量”指通常足以對需要治療或預防由IDO1活性介導或至少部分由IDO1介導的疾病或障礙的患者產生有益效果的IDO1抑制劑的量或劑量。可以通過常規方法(例如建模、劑量遞增研究或臨床試驗)結合常規影響因素(例如給藥或施藥的方式或途徑、藥物成分的藥代動力學、疾病或障礙的嚴重程度和病程、個體先前的或正在進行的治療、個體的健康狀況和對藥物的反應、以及主治醫生的判斷)來確定本發明中活性成分的有效量或劑量。
典型的劑量範圍是從約0.0001至約200毫克活性成分每公斤個體體重每天，例如約為0.001至100毫克/公斤/天，或者約為0.01至35毫克/公斤/天，或者約為0.1至10毫克/公斤，每日一次或分劑量單位服用(例如，每日兩次、每日三次、每日四次)。對於70公斤的人，合適劑量的示例範圍是約0.05至約7克/天，或者約為0.2至約5克/天。一旦患者的疾病或障礙出現改善，可以調整劑量以維持效果。例如，根據症狀的變化可以將給藥劑量或給藥次數或者將給藥劑量和給藥次數減少至維持所期望的治療或預防效果的水準。當然，如果症狀減輕到了適當的水準，可以停止治療。然而，對於症狀的復發，患者可能需要間歇性長期治療。
術語“抑制”指生物活動或過程的基線活性的降低。術語“抑制IDO1活性”是用於本發明目的的實際藥物活性，指相對於不存在本發明的化合物時的IDO1活性，對存在本發明的化合物的直接或間接回應導致的IDO1活性的降低。活性的降低可以是由本發明的化合物與IDO1直接相互作用引起的，或者是由本發明的化合物與一種或多種其它因子相互作用進而影響IDO1活性引起的。例如，本發明的化合物可通過直接與IDO1結合而降低IDO1的活性，可通過直接或間接地影響另一種因子來降低IDO1的活性，或者通過直接或間接地減少存在於細胞或機體中的IDO1的量來降低IDO1的活性。
本文所用的術語“個體”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其它猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語“個體”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體是人。
一般而言，術語“約”在本文中用於將所給出的數值調整至高於或低於該數值20%。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
《具體實施方式》
實施方案1. 式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：
Figure 02_image001
(I) R1 為氫、氘、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、-O(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -C3-6 環烷基或-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基；其中作為基團或作為基團一部分的C1-6 烷基、C3-6 環烷基或4-6元雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵代烷基)； R2 為-(C1-6 伸烷基)n -苯基、-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基或-(C1-6 伸烷基)n -5-12元雜芳基；所述的苯基、4-6元雜環基或5-12元雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵代烷基)或C3-6 環烷基； R3 為氫、氘、鹵素或-OH； R4 為鹵素或C1-6 鹵代烷基； X1 、X2 、X3 和X4 分別獨立地選自N或CR5 ；條件是，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是N，並且至少有一個是CR5 ； X1 、X2 、X3 或X4 上的R5 當存在時分別獨立地選自：氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、-O(C1-6 烷基)、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)n -C3-6 環烷基或-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基；其中作為基團或作為基團一部分的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基或4-6元雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵代烷基)；及 n為0、1或2。
實施方案2. 如實施方案1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R1 為氫、氘、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-O(C1-6 烷基)。
實施方案3. 如實施方案2所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R1 為 C1-6 烷基。
實施方案4. 如前述實施方案任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 為苯基或5-12元雜芳基(例如5-6元雜芳基或9-10元雜芳基)，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵代烷基)或C3-6 環烷基。
實施方案5. 如前述實施方案任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 為苯基，其任選被一個或多個選自鹵素、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基的基團取代；或者R2 為5-6元雜芳基或9-10元雜芳基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
實施方案6. 如前述實施方案任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 是
Figure 02_image005
；其中，X、Y和Z分別獨立地為N或CH，Ra 選自氫、氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
實施方案7. 如前述實施方案任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 是
Figure 02_image007
，其中Ra 選自氫、氘、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基；或者R2 是
Figure 02_image005
，其中X、Y和Z分別獨立地為N或CH，條件是X、Y和Z中至少有一個是N，並且其中Ra 選自氫、氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
實施方案8. 如前述實施方案任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R3 為氫。
實施方案9. 如前述實施方案任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是C-NH2 。
實施方案10. 如實施方案1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中： R1 為 C1-6 烷基； R2 為苯基、5-12元雜芳基(例如5-6元雜芳基或9-10元雜芳基)，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基； R3 為氫或氘； R4 為鹵素或C1-6 鹵代烷基； X1 、X2 、X3 和X4 分別獨立地選自N或CR5 ；條件是，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是N，並且至少有一個是CR5 ；X1 、X2 、X3 或X4 上的R5 當存在時分別獨立地選自氫、氘或-NH2 。
實施方案11. 如實施方案1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中： R1 為 C1-6 烷基； R2 是
Figure 02_image005
，其中，X、Y和Z分別獨立地為N或CH，Ra 選自氫、氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基； R3 為氫或氘； R4 為鹵素或C1-6 鹵代烷基； X1 、X2 、X3 和X4 分別獨立地選自N或CR5 ；條件是，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是N，並且至少有一個是CR5 ；X1 、X2 、X3 或X4 上的R5 當存在時分別獨立地選自氫、氘或-NH2 。
實施方案12. 如實施方案11所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中： R1 為 C1-6 烷基； R2 是
Figure 02_image007
，其中Ra 選自氫、氘、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基；或者R2 是
Figure 02_image005
，其中X、Y和Z分別獨立地為N或CH，條件是X、Y和Z中至少有一個是N，並且其中Ra 選自氫、氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基； R3 為氫或氘； R4 為鹵素或C1-6 鹵代烷基； X1 、X2 、X3 和X4 分別獨立地選自N或CR5 ；條件是，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是N，並且至少有一個是CR5 ；X1 、X2 、X3 或X4 上的R5 當存在時分別獨立地選自氫、氘或-NH2 。
實施方案13. 如實施方案1-12中任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，所述的式(I)化合物是式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)的化合物：
Figure 02_image009
Figure 02_image011
Figure 02_image013
(I-1)            (I-2)           (I-3) 其中，R11 、R13 、R14 、R21 、R23 、R24 、R31 和R33 分別獨立地選自氫、氘或-NH2 ；R12 、R22 和R32 選自鹵素或C1-6 鹵代烷基。
實施方案14. 如實施方案13所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R12 、R22 和R32 分別獨立地選自F、Cl、Br或CF3 。
實施方案15. 如實施方案13所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R14 為-NH2 ；R21 和R24 之一為-NH2 ，另一個為氫；R31 和R33 之一為-NH2 ，另一個為氫。
實施方案16. 如實施方案13所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R11 、R13 和R23 分別為氫。
實施方案17. 如實施方案13所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，所述的式(I)化合物是式(I-1)的化合物：
Figure 02_image009
(I-1) 其中，R11 、R13 和R14 分別獨立地選自氫或-NH2 ；R12 為鹵素或C1-6 鹵代烷基。
實施方案18. 如實施方案17所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R11 和R13 均為氫。
實施方案19. 如實施方案17所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R12 為F、Cl或-CF3 。
實施方案20. 如實施方案17所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R14 為-NH2 。
實施方案21. 如實施方案17所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中： R1 為 C1-6 烷基； R2 是：
Figure 02_image005
；其中，X、Y和Z分別獨立地為N或CH，Ra 選自氫、鹵素、-CN、C2-6 炔基或-O(C1-6 烷基)； R3 為氫。
實施方案22. 如實施方案21所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 是：
Figure 02_image007
或
Figure 02_image015
，Ra 選自鹵素、C2-6 炔基或-O(C1-6 烷基)。
實施方案23. 如實施方案13所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，所述的式(I)化合物是式(I-2)的化合物：
Figure 02_image011
(I-2) 其中，R21 、R23 和R24 分別獨立地選自氫或-NH2 ；R22 為C1-6 鹵代烷基。
實施方案24. 如實施方案23所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R21 和R24 分別獨立地選自氫或-NH2 。
實施方案25. 如實施方案23所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R21 和R24 之一為-NH2 ，且另一個為氫。
實施方案26. 如實施方案23所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R22 為-CF3 。
實施方案27. 如實施方案23所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R23 為氫。
實施方案28. 如實施方案23所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中： R1 為 C1-6 烷基； R2 是：
Figure 02_image005
；其中，X、 Y和Z分別獨立地為N或CH，Ra 選自氫、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基； R3 為氫。
實施方案29. 如實施方案28所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：R2 是
Figure 02_image007
，其中Ra 選自C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基；或者R2 是
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
，Ra 選自C2-6 炔基。
實施方案30. 如實施方案13所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，所述的式(I)化合物是式(I-3)的化合物：
Figure 02_image013
(I-3) 其中，R31 和R33 分別獨立地選自氫或-NH2 ；R32 為C1-6 鹵代烷基。
實施方案31. 如實施方案30所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R32 為-CF3 。
實施方案32. 如實施方案30所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R31 和R33 分別獨立地選自氫或-NH2 。
實施方案33. 如實施方案30所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中： R1 為 C1-6 烷基； R2 是：
Figure 02_image005
；其中，X、Y和Z分別獨立地為N或CH，Ra 選自氫、鹵素、-CN或C2-6 炔基； R3 為氫。
實施方案34. 如實施方案33所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 是：
Figure 02_image007
或
Figure 02_image015
，Ra 選自鹵素、-CN或C2-6 炔基。
實施方案35. 如實施方案1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中所述化合物選自：
Figure 02_image021
，
Figure 02_image023
，
Figure 02_image025
，
Figure 02_image027
，
Figure 02_image029
，
Figure 02_image031
，
Figure 02_image033
，
Figure 02_image035
，
Figure 02_image037
，
Figure 02_image039
，
Figure 02_image041
，
Figure 02_image043
，
Figure 02_image045
，
Figure 02_image047
，
Figure 02_image049
，
Figure 02_image051
，
Figure 02_image053
，
Figure 02_image055
，
Figure 02_image057
，
Figure 02_image059
，
Figure 02_image061
，
Figure 02_image063
，
Figure 02_image065
，
Figure 02_image067
，
Figure 02_image069
，
Figure 02_image071
，
Figure 02_image073
，
Figure 02_image075
，
Figure 02_image077
，
Figure 02_image079
。
實施方案36. 如實施方案1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自本發明實施例中製備的本發明的化合物。
實施方案37. 藥物組合物，其包含實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物(例如本文中的任意化合物)和/或其藥學上可接受的鹽，並且任選地包含藥學上可接受的賦形劑(例如，一種藥學上可接受的載體)。
實施方案38. 一種體內或體外抑制IDO1活性的方法，其包括使有效量的實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物(例如本文中的任意化合物)和/或其藥學上可接受的鹽與IDO1接觸。
實施方案39. 實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物(例如本文中的任意化合物)和/或其藥學上可接受的鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病。
實施方案40. 根據實施方案39所述的用途，其中所述藥物用於治療或預防癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
實施方案41. 根據實施方案40所述的用途，所述的癌症是實體瘤或血液系統惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
實施方案42. 根據實施方案40所述的用途，所述的癌症選自皮膚癌(例如黑色素瘤和基底細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、頭頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌(例如肝細胞癌)、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、腦瘤(例如包括神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM))、甲狀腺癌、間皮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、急性單核細胞白血病(M(5))、急性淋巴性白血病(ALL))、淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))或骨髓瘤；所述的自身免疫性疾病選自關節炎，例如類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎等；所述的肥胖相關性疾病選自糖尿病、高血壓、胰島素耐受症候群、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝症候群、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
實施方案43. 一種治療或預防個體中由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物(例如本文中的任意化合物)和/或其藥學上可接受的鹽。
實施方案44. 一種治療或預防個體中癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物(例如本文中的任意化合物)和/或其藥學上可接受的鹽。
實施方案45. 實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作藥物。
實施方案46. 根據實施方案45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作治療或預防個體中由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病的藥物。
實施方案47. 根據實施方案45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用作治療或預防癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病的藥物。
實施方案48. 根據實施方案47所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的癌症是實體瘤或血液系統惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
實施方案49. 根據實施方案47所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述的癌症選自皮膚癌(例如黑色素瘤和基底細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、頭頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌(例如肝細胞癌)、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、腦瘤(例如包括神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM))、甲狀腺癌、間皮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、急性單核細胞白血病(M(5))、急性淋巴性白血病(ALL))、淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))或骨髓瘤；所述的自身免疫性疾病選自關節炎，例如類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎等；所述的肥胖相關性疾病選自糖尿病、高血壓、胰島素耐受症候群、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝症候群、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
實施方案50. 一種組合產品，其包含實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物(例如本文中的任意化合物)和/或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種額外治療劑。
實施方案51. 根據實施方案50所述的組合產品，其中所述的額外治療劑選自抗腫瘤藥劑如化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、及靶向治療劑。
實施方案52. 根據實施方案51所述的組合產品，其中所述的免疫檢查點抑制劑或激動劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑或OX-40激動劑。
實施方案53. 根據實施方案51所述的組合產品，其中所述的免疫檢查點抑制劑選自帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)和易普利姆瑪(ipilimumab)。
實施方案54. 一種治療或預防個體中由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物(例如本文中的任意化合物)和/或其藥學上可接受的鹽以及一種額外的治療劑。
實施方案55. 根據實施方案54所述的方法，其中所述的由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病是癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
實施方案56. 根據實施方案55所述的方法，其中所述的癌症是實體瘤或血液系統惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
實施方案57. 根據實施方案55所述的方法，其中所述的癌症選自皮膚癌(例如黑色素瘤和基底細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、頭頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌(例如肝細胞癌)、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、腦瘤(例如包括神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM))、甲狀腺癌、間皮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、急性單核細胞白血病(M(5))、急性淋巴性白血病(ALL))、淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))或骨髓瘤；所述的自身免疫性疾病選自關節炎，例如類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎等；所述的肥胖相關性疾病選自糖尿病、高血壓、胰島素耐受症候群、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝症候群、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
實施方案58. 根據實施方案54所述的方法，其中所述的額外治療劑是抗腫瘤藥劑如化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、及靶向治療劑。
實施方案59. 根據實施方案58所述的方法，其中所述的免疫檢查點抑制劑或激動劑選自PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑或OX-40激動劑。
實施方案60. 根據實施方案58所述的方法，其中所述的免疫檢查點抑制劑選自帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武利尤單抗(nivolumab)和易普利姆瑪(ipilimumab)。
實施方案61. 實施方案1-36中任一項所述的式(I)化合物(例如本文中的任意化合物)和/或其藥學上可接受的鹽在製備產品中的用途，所述產品用於體內或體外抑制IDO1活性。
《通用合成方法》
本發明的化合物可以用商業上可獲得的原料、通過本領域已知的方法或本專利申請所公開的方法合成。流程1-2中所示的合成路線舉例說明了本發明的化合物的通用合成方法。
方法1：
Figure 02_image081
流程 1
如流程1所示，式(1-1)化合物在鈀試劑(例如但不限於Pd(PPh3 )4 )催化下與式(1-2)化合物進行偶聯反應，得到式(1-3)化合物；在鈀試劑催化條件下(例如Pd-C)氫化，得到式(1-4)化合物；在酸性條件下(例如p-TSA)脫保護，得到式(1-5)化合物；然後，與有機膦試劑(1-6)進行Wittig-Horner反應，得到式(1-7)化合物；在鹼性條件下與式(1-8)化合物進行胺酯交換反應，得到式(1-9)化合物；最後，進行手性拆分，得到式(1-10)和式(1-11)化合物。式(1-7)化合物亦可通過水解反應，得到式(1-12)化合物，進而與式(1-8)化合物通過縮合反應得到式(1-9)化合物；或者將式(1-12)化合物製成醯氯得到式(1-13)化合物，然後再與式(1-8)化合物進行氨解反應得到式(1-9)化合物。
方法2：
Figure 02_image083
流程 2
如流程2所示，式(1-7)化合物通過手性拆分得到式(2-1)；然後，在鹼性條件下與式(1-8)化合物進行胺酯交換反應，得到式(2-2)化合物。
可以進一步修飾通過上述方法獲得的化合物的取代基，從而得到其它的所需化合物。合成化學轉化方法可參考例如：R. Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989)；L. Fieser和M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994)；和L. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)及其後續版本。
在使用前，本發明的化合物可以通過管柱層析、高效液相層析、結晶或其它適當的方法進行純化。
《藥物組合物和實際用途》
本發明的化合物(例如本文中的任意化合物)可單獨或者與至少一種額外治療劑聯合配製成藥物組合物。藥物組合物包括：(a)有效量的一種或多種本發明的化合物；(b)一種或多種藥學上可接受的賦形劑(例如，一種或多種藥學上可接受的載體)；和任選的(c)至少一種額外治療劑。
藥學上可接受的賦形劑指能與組合物中的活性成分相容(在一些實施方案中，能穩定活性成分)並且對所治療的個體無害的賦形劑。例如，增溶劑如環糊精(其能與本發明的化合物形成特定的、溶解性更強的複合物)可用作藥物賦形劑來遞送活性成分。其它賦形劑的例子包括膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及色素如D&C黃色10號(D&C Yellow # 10)。合適的藥學上可接受的賦形劑或載體在本領域的標準參考書(Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol)中公開。
包含本發明的化合物的藥物組合物可以以各種已知的方式、例如口服、局部、直腸、腸胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、皮內、靜脈、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊椎內、患處內以及顱內注射或輸注。
本文所述的藥物組合物被製備成的形式可以是片劑、膠囊、袋裝沖劑、糖衣丸、散劑、顆粒劑、含片、粉針劑、液體製劑或栓劑。在一些實施方案中，包含本發明的化合物的藥物組合物可被配製成用於靜脈滴注、局部給藥或口服給藥的形式。
口服施用的組合物可以是任何口服可接受的劑型，包括但不限於：片劑、膠囊、乳劑以及水性的混懸劑、分散劑和溶液。常用的片劑載體包括乳糖和玉米澱粉。潤滑劑如硬脂酸鎂也常加入到片劑中。以膠囊形式口服施用時，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥玉米澱粉。當以水性混懸劑或乳劑形式口服施用時，可用乳化劑或助懸劑使活性成分混懸或溶解於油相中。若有需要，還可添加某些甜味劑、矯味劑或色素。
在一些實施方案中，本發明的化合物在片劑中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。在一些實施方案中，本發明的化合物在膠囊中的量可以是1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、400和500毫克。
無菌可注射組合物(如水性或油性混懸劑)可按照本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如吐溫80)以及助懸劑來配製。無菌可注射介質也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。藥學上可接受的載體和溶劑尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理鹽水。此外，無菌的不易揮發的油例如合成的單或二甘油酯通常用作溶劑或混懸介質。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的藥學上可接受的油例如橄欖油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用作可注射介質。這些油溶液或混懸液也可含有長鏈的醇類稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
使用苯甲醇或其它適宜的防腐劑、使用提高生物利用度的吸收促進劑、使用碳氟化合物和/或其它本領域已知的增溶劑或分散劑，可以根據藥物製劑領域眾所周知的技術製備吸入組合物，也可將其製成在鹽水中的溶液。
局部組合物可配製為油、乳膏劑、洗劑、軟膏劑等形式。用於組合物的適合載體包括植物油或礦物油、白凡士林(白軟石蠟)、支鏈脂肪或油、動物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子數大於12的醇)。在一些實施方案中，藥學上可接受的載體是活性成分能溶解於其中的載體。如有需要，組合物還可以包含乳化劑、穩定劑、濕潤劑和抗氧化劑，以及賦予其顏色或香味的物質。此外，局部製劑中還可加入透皮滲透促進劑。這類促進劑的例子可見於美國專利No. 3,989,816和4,444,762。
乳膏劑可以由礦物油、自乳化蜂蠟和水的混合物配製，將溶解於少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏劑的一個例子包含以重量計約40份水、約20份蜂蠟、約40份礦物油以及約1份杏仁油。軟膏劑可通過將活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液與溫熱的軟石蠟混合並將混合物冷卻來配製。軟膏劑的一個例子包含以重量計約30%杏仁油和約70%白軟石蠟。
合適的體外實驗可用於評價本發明的化合物在抑制IDO1活性中的實際用途。可進一步通過體內試驗檢測本發明的化合物在治療癌症中的另外的實際用途。例如，可將本發明的化合物施用給患有癌症的動物(如小鼠模型)，然後評估其治療效果。如果臨床前試驗的結果是成功的，還可以預測其對動物例如人的劑量範圍和施用途徑。
本發明的化合物顯示有足夠的臨床前的實際用途以值得進行臨床試驗，並預期顯示有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中顯示有益的治療或預防效果。
本文所用的術語“癌症”指以失控或失調的細胞增殖、減少的細胞分化、不恰當的侵入周圍組織的能力和/或在其它部位建立新生長灶的能力為特徵的細胞障礙。術語“癌症”包括但不限於：實體瘤和血液系統惡性腫瘤(例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤)。術語“癌症”包括皮膚、組織、器官、骨骼、軟骨、血液和血管的癌症。術語“癌症”既包括原發性癌症，也包括轉移性癌症。
實體瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；結腸直腸癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依賴性和非雄性激素依賴性前列腺癌；睾丸癌；腎癌，包括例如轉移性腎細胞癌；尿路上皮癌；肝癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(NSCLC)、細支氣管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮癌或原發性腹膜癌；宮頸癌；子宮內膜癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸部鱗狀細胞癌；皮膚癌，包括例如黑色素瘤和基底細胞癌；神經內分泌癌，包括轉移性神經內分泌瘤；腦瘤，包括例如神經膠質瘤、間變性少突神經膠質瘤、成人多形性成膠質細胞瘤和成人間變型星形細胞瘤；骨癌；肉瘤，包括例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；腎上腺癌；間皮內膜癌；絨毛膜癌；肌肉癌；結締組織癌；和甲狀腺癌。
血液系統惡性腫瘤的非限制性例子包括急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急變期(CML-BP)；急性淋巴性白血病(ALL)；慢性淋巴性白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；濾泡型淋巴瘤；被套細胞淋巴瘤(MCL)；B細胞淋巴瘤；T細胞淋巴瘤；瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；多發性骨髓瘤(MM)；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；骨髓增生異常症候群(MDS)，包括頑固性貧血(RA)、環狀鐵粒幼細胞頑固性貧血(RARS)、過量芽細胞頑固性貧血(RAEB)和過量芽細胞頑固性貧血合併急性轉化(RAEB-T)；以及骨髓增生症候群(myeloproliferative syndrome)。
在一些實施方案中，實體瘤包括黑色素瘤、肺癌(例如非小細胞肺癌)、腎細胞癌、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝細胞癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM)。
在一些實施方案中，典型的血液系統惡性腫瘤包括白血病，例如急性淋巴性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴性白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)；多發性骨髓瘤(MM)；以及淋巴瘤，例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、被套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡型淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，癌症選自皮膚癌(例如黑色素瘤和基底細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、頭頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌(例如肝細胞癌)、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、腦瘤(例如包括神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM))、甲狀腺癌、間皮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、急性單核細胞白血病(M(5))、急性淋巴性白血病(ALL))、淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))或骨髓瘤。
本發明的化合物可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有癌症的個體中達到有益的治療或預防效果。
本發明的化合物可用來達到有益的治療或預防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的個體中或在罹患肥胖或肥胖相關性疾病的個體中達到有益的治療或預防效果。
術語“自身免疫性疾病”指機體對自身抗原發生免疫反應而導致自身組織或器官損害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限於：慢性阻塞性肺病(COPD)、變應性鼻炎、紅斑狼瘡、重症肌無力、多發性硬化(MS)、關節炎(例如類風濕性關節炎(RA)、膠原誘導性關節炎)、銀屑病、炎性腸病、哮喘和特發性血小板減少性紫癜以及骨髓增生性疾病，例如骨髓纖維化(myelofibrosis)、真性紅細胞增多症/原發性血小板增多症性骨髓纖維化(post-polycythemia vera/essential thrombocytosis myelofibrosis, post-PV/ET myelofibrosis)。在一些實施方案中，自身免疫性疾病選自關節炎，例如類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎等。
術語“肥胖”是體內脂肪、尤其是甘油三酯積聚過多而導致的一種狀態。儘管對於成人而言，“肥胖”一般定義為體重指數(BMI)為30或更高，但是對本申請的目的而言，需要或希望減輕體重的任何個體、包括體重指數低於30的那些個體也包括在“肥胖”的範圍內。
術語“肥胖相關性疾病”指與肥胖相關、由肥胖引發或由肥胖導致的疾病或病症。肥胖相關性疾病的例子包括但不限於：糖尿病、高血壓、胰島素耐受症候群、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝症候群、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎等。
此外，本發明的化合物(例如本文中的任意化合物)可與額外的治療劑聯合用藥，用於治療本文所述的疾病或病症，例如癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。額外的治療劑可以與本發明的化合物分開給藥，或者可以根據本公開內容將其包含在藥物組合物中，例如固定劑量的複方藥品。在一些實施方案中，額外的治療劑是那些已知的或已被發現對治療由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病有效的成分，例如其它IDO1抑制劑或能有效拮抗與該特定疾病相關的其它靶點的化合物。聯合用藥可用於提高療效(例如，通過將能增強本發明的化合物的效力或有效性的化合物包含入聯合用藥中)，降低一種或多種副作用，或者減少所需的本發明的化合物的劑量。
在一些實施方案中，本發明的化合物(例如本文中的任意化合物)可與抗腫瘤藥劑聯合用藥。本文使用的術語“抗腫瘤藥劑”指給予患有癌症的物件的、用於治療癌症目的的任何藥劑，包括但不限於放療劑、化療劑、免疫療法製劑、靶向治療劑等。
在一些實施方案中，本發明的化合物(例如本文中的任意化合物)可與免疫檢查點抑制劑或激動劑、靶向治療劑或化療劑聯合用藥。
免疫檢查點抑制劑或激動劑的非限定性例子包括PD-1抑制劑，如抗PD-1抗體，例如帕博利珠單抗(pembrolizumab) 和納武利尤單抗(nivolumab)；PD-L1抑制劑，如抗PD-L1抗體，例如阿替利珠單抗(atezolizumab)、度伐利尤單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab)；CTLA-4抑制劑，例如易普利姆瑪(ipilimumab)；以及BTLA抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑、VISTA抑制劑、OX-40激動劑等。
化療劑的非限定性例子包括拓撲異構酶I抑制劑(例如依立替康、托泊替康、喜樹鹼及其類似物或代謝物以及阿黴素)；拓撲異構酶II抑制劑(例如依託泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧基柔紅黴素和道諾黴素)；烷化劑(例如美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環磷醯胺、亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲、甲基環己亞硝脲、鏈脲黴素、氨烯咪胺、甲氨喋呤、絲裂黴素C和環磷醯胺)；DNA嵌入劑(例如順鉑、奧沙利鉑和卡波鉑)；和自由基產生劑如博來黴素；以及核苷類似物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、阿扎胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲)、紫杉醇、紫杉萜及有關的類似物；長春新鹼、長春鹼及有關的類似物；鎮靜劑及有關的類似物(例如CC-5013和CC-4047)。
靶向治療劑的非限定性例子包括：蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；NF-κB抑制劑，包括IκB激酶抑制劑；與癌症中過度表達的蛋白結合從而下調細胞複製的抗體(例如曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐珠單抗)；以及其他的蛋白或酶抑制劑，已知這些蛋白或酶在癌症中會被上調、過度表達或啟動，並且對它們的抑制能夠下調細胞複製。
《實施例》
下述實施例是對本發明的舉例說明，不以任何方式限制本發明。可以理解，所給出的資料(如，量、溫度等)可能存在實驗誤差和偏移。除非另外說明，否則所有份數均是重量份數，移動相中溶劑的比例為體積/體積，溫度為攝氏溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。所有質譜資料均由安捷倫(Agilent) 6120和1100測得。所有核磁共振資料均由瓦里安(Varian) 400MR測得。除了合成的中間體外，本發明所用的所有試劑均為商業管道獲得。除試劑外所有化合物的名稱均由Chemdraw 16.0生成。
在本申請的任何結構式中，如果任何原子上存在空餘化合價，該空餘化合價實際上是為了簡便沒有具體描繪氫原子。
本申請中，如果針對一個化合物同時給出了該化合物的名稱和結構式，在二者不一致的情況下，以化合物的結構式為准，除非上下文表明化合物的結構式不正確、而名稱正確。
本文所用的縮寫具有本領域技術人員通常認可的含義。特別地，以下實施例中使用如下縮寫列表：
AcOK 乙酸鉀
CD3 OD 氘代甲醇
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N -二異丙基乙胺
DMF N,N -二甲基甲醯胺
DMSO-d6 氘代二甲亞碸
DTBPPS 3-(雙-第三丁基膦)丙烷磺酸酯
EA/EtOAc 乙酸乙酯
Et3 N 三乙胺
EtOH 乙醇
g 克
HATU 2-(7-氧化氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
L 升
M 莫耳/升
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
Na2 PdCl4 四氯鈀酸鈉
Pd-C 鈀碳
Pd(PPh3 )2 Cl2 二(三苯基膦)二氯化鈀
PE 石油醚
i-PrMgCl 異丙基氯化鎂
SOCl2 氯化亞碸
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMS 三甲基矽基
p-TSA∙H2 O 一水合對甲苯磺酸
實施例1：中間體的製備
中間體I-1
5-((三甲基矽基)乙炔基)吡嗪-2-胺
Figure 02_image085
在反應瓶中加入5-溴吡嗪-2-胺(1.0g, 5.74mmol)、乙炔基三甲基矽烷(3.0mL)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (201mg, 0.28mmol)、CuI (108mg, 0.57mol)、Et3 N (1.5mL)和DMF (5.0mL)。氮氣保護下，反應物在80℃攪拌5小時。冷卻至室溫，濃縮，用快速柱層析法(水/甲醇 = 100:0-0:100梯度洗脫)純化，得到黃色固體產物(600mg, 產率55%)。MS (m/z): 192.1 [M+H]+ 。
參照中間體I-1的製備過程，採用相應的試劑製備了下表中的化合物。
中間體 結構式 MS (M+H)+
I-2
Figure 02_image087
 192.2
實施例2：本發明的化合物的合成
化合物1和2
(R)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁醯胺和(S)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N -(6-乙炔基吡啶-3-基)丁醯胺光學純對映體
Figure 02_image089
(A) 3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在反應瓶中加入3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.41g, 10.0mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯(3.22g, 12.0mmol)、Na2 PdCl4 (147mg, 0.50mmol)、DTBPPS (268mg, 1.0mmol)、K2 CO3 (3.46g, 25.0mmol)、MeCN (45mL) 和H2 O (15mL)。氮氣保護下，反應物在60℃攪拌2小時。反應結束後，加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，用快速柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 100:0-0:100梯度洗脫)純化，得到白色固體產物(3.00g, 產率100%)。MS (m/z): 301.1 [M+H]+ 。
(B) 3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在反應瓶中加入3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.00g, 10.0mmol)、HCO2 NH4 (12.61g, 200mmol)、10% Pd-C (含水量為50%, 1.20g)和乙醇(40mL)，反應物在85℃攪拌2小時。冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後加入乙酸乙酯和水。有機相濃縮，得到白色固體產物，直接用於下一步反應(3.02g, 產率100%)。MS (m/z): 303.1 [M+H]+ 。
(C) 4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-1-酮
在反應瓶中加入 3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.02g, 10.0mmol)、p-TSA∙H2 O (5.71g, 30.0mmol)、乙腈(40mL)和水(10mL) 。氮氣保護下，反應物在60℃攪拌16小時。冷卻，用飽和K2 CO3 水溶液調節反應液pH至9，用乙酸乙酯萃取。有機相濃縮，用快速柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 100:0-0:100梯度洗脫)純化，得到白色固體產物(1.82g, 產率71%)。MS (m/z): 259.0 [M+H]+ 。
(D) (RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸乙酯
氮氣保護下，在反應瓶中加入60% NaH (366mg, 9.16mmol)和乾燥THF (40mL)。冷卻至0℃，再滴加2-(乙氧基膦醯基)丁酸乙酯(2.31g, 9.16mmol)。反應物在0℃攪拌20分鐘，室溫攪拌40分鐘。將4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己-1-酮(1.82g, 7.05mmol)溶於乾燥THF (10mL)，滴加至上述反應液中，在室溫攪拌3小時。反應液用飽和NH4 Cl 水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。有機相濃縮，用快速柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 = 100:0-0:100梯度洗脫)純化，得到白色固體產物(1.82g, 產率72%)。357.0 [M+H]+ 。
(E) (RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-3-基)丁醯胺
0℃氮氣保護下，向6-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-3-胺(952mg, 5.0mmol)的乾燥THF (10mL)溶液中滴加2M i-PrMgCl/THF溶液(4.0 mL, 8.0mmol)，在室溫下攪拌20分鐘。將(RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸乙酯(713mg, 2.0mmol)溶於乾燥THF (10mL)，滴加至上述反應液中，並回流攪拌2小時。反應液傾倒入飽和NH4 Cl 水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有機相濃縮，用快速柱層析法(水/甲醇 = 100:0-0:100梯度洗脫)純化，得到白色固體產物(600mg, 產率60%)。501.1 [M+H]+ 。
(F) (RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁醯胺
向(RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-((三甲基矽基)乙炔基)吡啶-3-基)丁醯胺(600mg, 1.2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入K2 CO3 固體(498mg, 3.6mmol)，在室溫下攪拌1小時。反應液用DCM稀釋，用水洗滌。有機相濃縮，用薄層層析法(DCM/甲醇 = 40/1)純化，得到標題化合物。
(G) (R)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁醯胺和(S)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁醯胺光學純對映體
將(RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁醯胺通過手性HPLC拆分，得到一對光學純對映體，(R)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁醯胺和(S)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基吡啶-3-基)丁醯胺。手性HPLC拆分條件：管柱：IG (2×25 cm)；移動相：正庚烷/異丙醇 = 80:20；流速：15 mL/分鐘；檢測器波長：UV 254 nm)。
在上述條件下，得到的第一個洗脫液去除溶劑後得到的化合物命名為化合物1 (154mg, 產率30%)，ee% = 98.21%，MS (m/z): 429.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.80-8.66 (m, 1H), 8.25-8.12 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.59-1.41 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 3H)。
在上述條件下，得到的第二個洗脫液去除溶劑後得到的化合物命名為化合物2 (146mg, 產率28%)，ee% = 95.14%，MS (m/z): 429.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.77-8.66 (m, 1H), 8.25-8.12 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.14-1.03 (m, 3H)。
參照化合物1的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備了下表化合物。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
3
Figure 02_image091
 350.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.74-2.56 (m, 1H), 2.20-1.98 (m, 5H), 1.95 (s, 3H), 1.79-1.58 (m, 2H).
4
Figure 02_image093
 366.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.74-8.72 (m, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 7H), 1.73-1.53 (m, 2H).
5
Figure 02_image095
 415.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.77-8.64 (m, 1H), 8.23-8.13 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.58-1.43 (m, 2H).
6
Figure 02_image097
 380.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.23-1.98 (m, 4H), 1.75-1.58 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 3H).
7
Figure 02_image099
+
Figure 02_image101
 380.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.01-2.78 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.25-1.96 (m, 4H), 1.74-1.58 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
8 380.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.43-8.41 (m, 1H), 8.21-8.17 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.01-2.78 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 2H), 2.22-1.96 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
9
Figure 02_image103
+
Figure 02_image105
 430.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 9.05 (s, 2H), 7.53-7.43 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 3H).
10 430.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 9.05 (s, 2H), 7.53-7.43 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 3H).
11
Figure 02_image107
 430.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.75-8.70 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 3H).
12
Figure 02_image109
+
Figure 02_image111
 430.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.76-8.64 (m, 1H), 8.22-8.11 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 2H), 1.14-2.03 (m, 3H).
13 430.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ  8.75-8.68 (m, 1H), 8.22-8.15 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.64-1.46 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 3H).
14
Figure 02_image113
+
Figure 02_image115
 419.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.70-8.56 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.00-6.88 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 3H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.08 (s, 3H).
15 419.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.66-8.58 (m, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 3H).
16
Figure 02_image117
+
Figure 02_image119
 408.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.94-7.89 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.57-1.39 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 3H).
17 408.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.94-7.89 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.57-1.39 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 3H).
18
Figure 02_image121
+
Figure 02_image123
 422.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.00-7.90 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 6.99-6.87 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 3H).
19 422.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.99-7.90 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 2H), 7.04-6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 2H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 3H).
20
Figure 02_image125
 435.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.38-8.29 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 3H).
21
Figure 02_image127
+
Figure 02_image129
 445.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.02-7.90 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.92-2.73 (m, 2H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.13 -1.92 (m, 4H), 1.64-1.39 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 3H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
22 445.3 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 4H), 1.59-1.40 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 3H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H).
23
Figure 02_image131
+
Figure 02_image133
 415.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.85 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 3H).
24 415.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.85 (s, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 3H).
25
Figure 02_image135
+
Figure 02_image137
 438.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 10.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.14-1.52 (m, 7H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
26 438.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 10.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.12-1.55 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
27
Figure 02_image139
+
Figure 02_image141
 439.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 9.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 2.76 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 19.0, 9.1 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.52-1.34 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
28 439.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 9.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 31.5, 12.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.26 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 18.9, 9.4 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.53-1.34 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
29
Figure 02_image143
+
Figure 02_image145
 422.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.13-3.02 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.13-1.55 (m, 7H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
30 422.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.15-1.52 (m, 7H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
31
Figure 02_image147
+
Figure 02_image149
 434.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.11 -3.01 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.30-1.56 (m, 7H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
32 434.2 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.68 (s, 3H),3.11-3.01 (m, 1H), 2.70-2.46 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.12-1.54 (m, 7H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
35
Figure 02_image151
+
Figure 02_image153
 438.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 13.6, 2.2 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27-1.92 (m, 4H), 1.71-1.48 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
36 438.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 13.6, 2.2 Hz, 1H), 2.38 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.27-1.92 (m, 4H), 1.69-1.48 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
37
Figure 02_image155
+
Figure 02_image157
 422.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 13.6, 2.2 Hz, 1H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27-1.92 (m, 4H), 1.72-1.44 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
38 422.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 13.6, 2.2 Hz, 1H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.27-1.92 (m, 4H), 1.72-1.39 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
39
Figure 02_image159
+
Figure 02_image161
 429.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.30-1.91 (m, 4H), 1.69-1.46 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
40 429.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 13.6, 2.2 Hz, 1H), 2.40 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.30-1.94 (m, 4H), 1.69-1.49 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
41
Figure 02_image163
+
Figure 02_image165
 429.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.82 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
42 429.2 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
43
Figure 02_image167
+
Figure 02_image169
 429.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.21 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.5, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.42-2.32 (m 2H), 2.19 – 2.11 (m, 1H), 2.09-1.98. (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5, 3H).
44 429.2 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.21 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.06-1.96(m, 3H), 1.87-1.82(m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5, 3H).
上表中的光學純對映體化合物經手性HPLC拆分獲得，拆分條件為：流速為15 mL/分鐘，檢測器波長：UV 254 nm，所使用的手性分離管柱、移動相及所得化合物的ee值如下表所示(其中，每一對對映體化合物中，編號在前的化合物為從手性分離管柱中得到的第一個洗脫液去除溶劑後得到的化合物，編號在後的化合物為從手性分離管柱中得到的第二個洗脫液去除溶劑後得到的化合物)：
化合物 管柱 移動相 ee%
7 IA (2×25 cm) 正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 80/20 100%
8 98.25%
9 IG (2×25 cm) 正庚烷/乙醇 = 80/20 98.44%
10 100%
12 IG (2×25 cm) 正庚烷/乙醇 = 80/20 100%
13 92.86%
14 IG (2×25 cm) 正庚烷/乙醇 = 80/20 100%
15 99.26%
16 IG (2×25 cm) 正庚烷/乙醇 = 80/20 100%
17 99.18%
18 IG (2×25 cm) 正庚烷/乙醇 = 80/20 100%
19 98.99%
21 IG (2×25 cm) 正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 80/20 100%
22 98.12%
23 IG (2×25 cm) 正庚烷/乙醇 = 80/20 100%
24 100%
25 IA (2×25 cm) 正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 90/10 98.70
26 100%
27 IG (2×25 cm) 正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 80/20 100%
28 100%
29 IA (2×25 cm) 正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 95/5 100%
30 73.46%
31 IA (2×25 cm) 正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 85/15 100%
32 95.95
35 AD-H (0.46 cm I.D. × 15 cm L) 正庚烷/乙醇 = 70/30 100%
36 99.78%
37 AD-H (0.46 cm I.D. × 15 cm L) 正庚烷/乙醇 = 60/40 100%
38 99.92%
39 AD-H (0.46 cm I.D. × 15 cm L) 正庚烷/乙醇 = 70/30 100%
40 99.24%
41 IA (2×25 cm) 正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 80/20 100%
42 100%
43 OJ-H (0.46 cm I.D. × 15 cm L) 正庚烷/乙醇(0.1%二乙胺) = 70/30 100%
44 99.68%
化合物45
(*)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(4-氰基苯基)丁醯胺
Figure 02_image171
(A) 2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸乙酯光學純對映體
將(RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸乙酯(4.0 g)通過手性HPLC拆分得到一對光學純對映體，(*)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸乙酯(中間體I-5) (1.8g, 產率45%)和(*)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸乙酯(中間體I-6) (1.8g, 產率45%)。手性HPLC條件：管柱：OD-H (0.46 cm I.D. × 15 cm L)；移動相：正庚烷/乙醇 = 70:30；流速：0.5 mL/分鐘；檢測器波長：UV 254 nm)。從手性分離管柱得到的第一個洗脫液去除溶劑後得到的化合物為中間體I-5，ee% = 100%。從手性分離管柱得到的第二個洗脫液去除溶劑後得到的化合物為中間體I-6，ee% = 99.70%。
(B) (*)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(4-氰基苯基)丁醯胺
使用(*)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸乙酯(中間體I-6)和4-氰基苯胺，參照化合物1和2的合成步驟E，得到化合物45 (產率82%)。ee% = 97.86%，MS (m/z): 429.1 [M+H]+ 。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.87-7.75 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 1H), 6.99-6.88 (m, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.13-1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
化合物46和47
(R)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基噠嗪-3-基)丁醯胺和(S)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基噠嗪-3-基)丁醯胺光學純對映體
Figure 02_image173
(A) (RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸
在反應瓶中加入(RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸乙酯(1.01g, 2.83mmol)、LiOH∙H2 O (1.19g, 28.3mmol)、乙醇(10mL)和水(10mL)。反應物在100℃攪拌16小時。將反應液濃縮，殘餘物溶於水，用DCM萃取。收集水相，並用醋酸調節pH至4，用EtOAc萃取。收集有機相，減壓蒸餾得到白色固體產物(0.89g, 產率96%)。MS (m/z): 329.0 [M+H]+ 。
(B) (RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-((三甲基矽基)乙炔基)噠嗪-3-基)丁醯胺
在反應瓶中加入(RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸(890mg, 2.7mmol)和SOCl2 (6.46g, 54mmol)。反應物在室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮，將殘餘物溶於MeCN，依次加入6-((三甲基矽基)乙炔基)噠嗪-3-胺(1.04g, 5.42mmol)、DIEA (1.05g, 8.1mmol)，在室溫下攪拌0.5小時。反應液用DCM稀釋，用水洗滌，有機相濃縮，用薄層層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化，得到黃色固體產物(213mg, 產率16%)。
(C) (R)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基噠嗪-3-基)丁醯胺和(S)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-乙炔基噠嗪-3-基)丁醯胺
使用(RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(6-((三甲基矽基)乙炔基)噠嗪-3-基)丁醯胺，參照化合物1和2的合成和拆分步驟F和G，得到化合物46和47。
手性HPLC拆分條件：管柱：IG (2×25 cm)；移動相：正庚烷/乙醇 = 80:20；流速：15 mL/分鐘；檢測器波長：UV 254 nm。
在上述條件下，得到的第一個洗脫液去除溶劑後得到的化合物命名為化合物46 (70mg, 產率39%)，ee% = 100%，MS (m/z): 430.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.56-8.46 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 3H)。
在上述條件下，得到的第二個洗脫液去除溶劑後得到的化合物命名為化合物47 (70mg, 產率39%)，ee% = 96.17%，MS (m/z): 430.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.56-8.46 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 3H)。
參照化合物46和47的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備了下表中的化合物。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
48
Figure 02_image175
+
Figure 02_image177
 430.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.89-8.81 (m, 1H), 8.43-8.33 (m, 1H), 7.86-7.78 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 3H).
49 430.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.93-8.77 (m, 1H), 8.44-8.29 (m, 1H), 7.90-7.76 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 3H).
50
Figure 02_image179
 473.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.96-8.78 (m, 1H), 8.48-8.30 (m, 1H), 7.84-7.72 (m, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.01-6.88 (m, 1H), 2.92-2.73 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.15-1.04 (m, 3H).
51
Figure 02_image181
 474.0 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 9.29-9.17 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 3H).
52
Figure 02_image183
 444.1 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.39-8.31 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 2.89-5.76 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.14-1.05 (m, 3H).
化合物48和49經手性HPLC拆分獲得，拆分條件為：管柱：IG (2×25 cm)，移動相：正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 85/15，流速：15 mL/分鐘，檢測器波長：UV 254 nm。從手性分離管柱中得到的第一個洗脫液去除溶劑後得到的化合物為化合物48 (ee% =100%)，從手性分離管柱中得到的第二個洗脫液去除溶劑後得到的化合物為化合物49 (ee% =100%)。
化合物53和54
(R)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(4-氯苯基)丁醯胺和(S)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)-N-(4-氯苯基)丁醯胺光學純對映體
Figure 02_image185
在反應瓶中依次加入(RS)-2-(4-(2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)環己叉)丁酸(328mg, 1.0mmol)、4-氯苯胺(127mg, 1.0mmol)、HATU (570mg, 1.5mmol)、DMF (4mL)和DIEA (387mg, 3.0mmol)。反應物在室溫攪拌16小時。反應液濃縮，用快速柱層析法(水/甲醇 = 90:10-0:100梯度洗脫)純化，進而採用手性HPLC拆分。
手性HPLC條件：管柱：IG (2×25 cm)；移動相：正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 80/20；流速：15 mL/分鐘；檢測器波長：UV 254 nm。
在上述條件下，得到的第一個洗脫液去除溶劑後得到的化合物命名為化合物53 (55mg, 產率13%)，ee% = 98.17%，MS (m/z): 438.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 9.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 2.77 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.26 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15-1.93 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.45-1.25 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
在上述條件下，得到的第二個洗脫液去除溶劑後得到的化合物命名為化合物54 (65mg, 產率15%)，ee% = 97.92%，MS (m/z): 438.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 9.95 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 2.77 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.26 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.50-1.27 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
參照化合物53和54的製備過程，採用相應的中間體和試劑製備了下表中的化合物。
化合物 結構式 MS (M+H)+ 1 H NMR
55
Figure 02_image187
+
Figure 02_image189
 482.1, 484.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 2.77 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17-1.91 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.49-1.25 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
56 482.1, 484.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 2.77 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.15-1.90 (m, 3H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.48-1.27 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
化合物55和56經手性HPLC拆分獲得，拆分條件為：管柱：IG (2×25 cm)，移動相：正庚烷/乙醇(0.1% NH3 ) = 80/20，流速：15 mL/分鐘，檢測器波長：UV 254 nm。從手性分離管柱中得到的第一個洗脫液去除溶劑後得到的化合物為化合物55 (ee% =100%)，從手性分離管柱中得到的第二個洗脫液去除溶劑後得到的化合物為化合物56 (ee% =99.22%)。
實施例3：在SKOV-3細胞中抑制IDO1活性的測定
1.試劑和材料 SKOV-3細胞：SKOV-3細胞購自美國典型培養物保藏中心(ATCC)細胞庫, 採用含有3.7g/L碳酸氫鈉和4.5g/L葡萄糖的DMEM培養基，補加2mM麩醯胺酸和10%胎牛血清(FBS)，於5% CO2 、37℃的細胞培養箱中正常培養； DMEM：GIBCO, 貨號31053028; 麩醯胺酸(Glutamax)：GIBCO，貨號35050061; 胎牛血清(FBS)：GIBCO，貨號10099-141; 人IFNγ：R&D Systems，貨號285-IF-100; 色胺酸(L-Trp)：Sigma-Aldrich，貨號T0254; 三氯乙酸(6.1N)：Sigma-Aldrich，貨號T0699； 對(N,N-二甲基)苯甲醛：Sigma-Aldrich，貨號156477； L-犬尿氨酸(L-Kynurenine)：Sigma-Aldrich，貨號K8625； 微孔讀板儀：SpectraMax M2，Molecular Devices； 96孔板：Beckman Dickinson，貨號353072。
2.溶液製備
標準曲線儲備溶液：以細胞培養基DMEM稀釋系列濃度的犬尿氨酸標準曲線儲備溶液。最終梯度濃度為240、120、60、30、15、7.5、3.75和1.87μM。
3.方法
化合物活性測定時，將SKOV-3細胞按照1.0 x 104 個細胞/孔，即180μL/孔種到96孔板中，於5%CO2 、37℃的細胞培養箱中培養。待細胞貼壁後，於當日將待測化合物以無血清DMEM培養基3倍梯度稀釋至相應濃度，然後將10µL/孔稀釋後的不同濃度的待測化合物(待測化合物終濃度為1.0、0.33、0.11、0.037、0.012、0.0041、0.0014和0.00046µM，DMSO終濃度為0.25%)或10µL/孔對照液(0.25%DMSO)分別加入到180µL/孔細胞培養體系中，然後再加入10µL/孔以無血清DMEM培養基稀釋後的人IFNγ (終濃度為50ng/mL)和L-Trp (終濃度為150μmol/L)混合液，於5%CO2 、37℃的細胞培養箱中培養，孵育48小時。
於96孔板的各孔中吸取140µL/孔培養上清液加到新的96孔板中，然後加入10µL/孔三氯乙酸，混合後，於65℃水浴鍋中孵育20分鐘，再離心(1200g)10分鐘，然後吸取100µL/孔上清液加到新的96孔板中，最後加入100µL/孔以冰醋酸配置的20g/L對(N,N-二甲基)苯甲醛，混合均勻。
4.檢測
混合1分鐘後，使用SpectraMax M2微孔讀板儀於波長480nm處檢測吸收光光密度訊號。以細胞培養基稀釋系列濃度的犬尿氨酸標準品，按上述步驟處理後檢測每個濃度點的光密度值。然後在EXCEL軟體中以光密度訊號為縱坐標，犬尿氨酸濃度為橫坐標做出犬尿氨酸標準品曲線圖，擬合出線性回歸方程，據此方程計算出各個濃度的待測化合物處理孔以及人IFN-γ對照處理孔中的犬尿氨酸濃度。根據每孔犬尿氨酸濃度分別計算出各個濃度的抑制率(%)，然後用XL-Fit 5.3軟體(ID Business Solutions Limited)中205模型計算，獲得IC50 值。
抑制率計算如下：
抑制率(%) = 100% - (待測化合物處理孔犬尿氨酸濃度/人IFN-γ對照處理孔犬尿氨酸濃度)× 100%，其中， 待測化合物處理孔犬尿氨酸濃度：表示含有人IFN-γ和待測化合物的細胞孔的犬尿氨酸濃度。 人IFN-γ對照處理孔犬尿氨酸濃度：表示只含人IFN-γ的細胞孔的犬尿氨酸濃度。
5.測試結果
化合物編號 IC50 (μM) IC90 (μM) 化合物編號 IC50 (μM) IC90 (μM)
1 0.0015 0.0034 28 0.0028 0.0079
2 0.0096 0.0639 29 0.0013 0.0049
3 0.0059 0.0475 30 0.0090 0.0386
4 0.0028 0.0152 31 0.0011 0.0052
5 0.0036 0.0122 32 0.0449 ＞0.1
6 0.0026 0.0081 35 0.0178 ＞0.1
7 0.0011 0.0036 36 0.0012 0.0037
8 0.0343 ＞0.3 37 0.0505 ＞0.1
9 0.0065 0.002 38 0.0011 0.0041
10 0.1984 0.0280 39 0.0361 ＞0.1
11 0.0024 0.0090 40 0.0013 0.0061
12 0.0424 0.2519 41 0.0012 0.0042
13 0.0016 0.0047 42 0.0178 ＞0.1
14 0.0033 0.0120 43 0.0016  
15 0.1506 ＞0.3 44 ＞0.1  
16 0.0059 0.0431 45 0.0028 0.0086
17 ＞0.3 ＞0.3 46 0.0025 0.0068
18 0.0038 0.0216 47 0.0266 0.0722
19 ＞0.3 ＞0.3 48 0.0022 0.0074
20 0.0038 0.0125 49 0.0774 ＞0.3
21 0.0025 0.0098 50 0.0055 0.0219
22 0.0752 ＞0.3 51 0.0056 0.0220
23 0.0512 ＞0.3 52 0.0073 0.0424
24 0.0016 0.0045 53 0.0043 0.0085
25 0.0015 0.0042 54 0.0096 0.0624
26 0.0508 ＞0.1 55 0.0019 0.0059
27 0.0148 0.0940 56 0.0098 0.059
實施例4：人全血中抑制IDO1活性的測定
1. 試劑和材料 人外周全血：於5%CO2 、37℃的細胞培養箱中正常培養； RPMI-1640：GIBCO，貨號11875－093; 人IFNγ：R&D Systems，貨號285-IF-100; 脂多糖(LPS, Salmonella typhimurium)：Calbiochem, 貨號437650； 色胺酸(L-Trp)：Sigma-Aldrich，貨號T0254; L-犬尿氨酸(L-Kynurenine)：Sigma-Aldrich，貨號K8625； 96孔板：Beckman Dickinson，貨號353072； 二甲基亞碸(DMSO)：Sigma-Aldrich，貨號34869-4L。
2. 溶液製備
標準曲線樣品的製備：將5μL標準曲線工作液分別加入到45μL經活性炭去除內源性犬尿氨酸的空白血漿中，充分渦旋後，得到標準曲線樣品。最終梯度濃度為50、20、5.0、2.0、1.0、0.50、0.20，0.10和0.050μM。
3. 方法
化合物活性測定時，將採取的人外周全血按照180μL/孔種到96孔板中，於5%CO2 、37℃的細胞培養箱中培養。半小時後，將待測化合物以無血清RPMI-1640培養基3倍梯度稀釋至相應濃度，然後將10µL/孔稀釋後的不同濃度的待測化合物(待測化合物終濃度為0.30、0.10、0.033、0.011、0.0037和0.0012µM，DMSO終濃度為0.25%)或10µL/孔對照液(0.25% DMSO)分別加入到180µL/孔人全血培養體系中，然後再加入10µL/孔以無血清RPMI-1640培養基稀釋後的人IFNγ (終濃度為150ng/mL)、LPS(終濃度為150ng/mL)和L-Trp (終濃度為50μmol/L)混合液，於5%CO2 、37℃的細胞培養箱中培養，孵育24小時。
將96孔板離心10分鐘後，各孔中吸取70µL血漿上清液加到新的1.5mL管中，然後進行檢測。
4. 檢測結果
採用液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)分析方法，測定樣品中的犬尿氨酸濃度。犬尿氨酸和內標準品化合物峰面積由軟體Analyst 1.6.2自動採集和積分，定量用標準曲線是將犬尿氨酸理論濃度與犬尿氨酸和內標準品化合物的峰面積比值採用線性回歸方程擬合得到。然後，根據標準曲線計算出各樣品中的犬尿氨酸濃度。根據每孔的犬尿氨酸濃度分別計算出各濃度的抑制率(%)，然後用XL-Fit 5.3軟體(ID Business Solutions Limited)中205模型計算，獲得IC50 值。
抑制率計算如下：
抑制率(%) = 100% -{(待測化合物處理孔-對照處理孔)/(人IFN-γ對照處理孔-對照處理孔)}×100%，其中， 待測化合物處理孔：表示含有人IFN-γ和待測化合物處理的人全血血漿中的犬尿氨酸濃度。 人IFN-γ對照處理孔：表示只含人IFN-γ處理的人全血血漿中的犬尿氨酸濃度。 對照處理孔：表示未經過培養的人全血血漿中的犬尿氨酸濃度。
上述測試顯示，本發明的實施例化合物在人全血中有效地抑制了IDO1活性，IC50 ＜0.1µM。
實施例5：肝微粒體穩定性測試
1. 實驗材料： 雄性CD-1小鼠混合肝微粒體以及雄性SD大鼠混合肝微粒體均購自美國BioreclamationIVT公司。 非那西汀、葡萄糖-6-磷酸鹽(G-6-P)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PDH)及煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)均購自美國Sigma-Aldrich公司。
2. 溶液配製： 10mM待測化合物儲備液：稱取一定量的待測化合物，採用適量體積的DMSO溶解，配成濃度為10mM的儲備液備用。 反應終止液：將適量內標準品化合物非那西汀溶於乙腈中配成濃度為1000ng/mL的反應終止液，常溫備用。
3. 實驗方法：
將待測化合物儲備液用有機溶劑(通常為乙腈、甲醇和水不同比例的混合液，視化合物溶解度而定)稀釋到目標濃度以使最終反應體系濃度為1µM且有機溶劑在孵育體系中的濃度比例不超過1% (其中DMSO的比例要求不超過0.1%)。將100mM NADP、500mM G-6-P和100 Unit/mL G-6-PDH混合並用超純水稀釋，以使最終體系含1mM NADP、5mM G-6-P和1 Unit/mL G-6-PDH，配好後在37℃水浴中預孵育10分鐘後置於冰上備用，作為NADPH再生溶液。將20mg/mL肝微粒體溶液與200mM磷酸鹽緩衝液混合，並用超純水稀釋到最終反應體系濃度為0.5mg/mL肝微粒體和50mM磷酸鹽緩衝液。將稀釋好的肝微粒體溶液與配好的NADPH再生溶液混合，加入適量體積的100mM EDTA和300mM MgCl2 溶液(最終體系為3mM MgCl2 和1mM EDTA)並置於37℃水浴中，通過加入待測化合物啟動反應，反應時間為30分鐘。通過加入含內標準品的冰乙腈反應終止液來終止反應。在孵育體系置於水浴之前加入待測化合物物並將反應終止得到的樣品作為0分鐘樣品。加入終止反應內標準品溶液的樣品經渦旋震盪混勻後，於4400rpm離心10分鐘，取上清液進行LC-MS/MS分析。
4. 分析結果：
採用液相層析-串聯質譜(LC-MS/MS)分析方法，測定樣品中化合物的濃度。以化合物和內標準品的峰面積比作為指標，與0分鐘樣品相比，計算孵育30分鐘後的剩餘化合物百分比，評價化合物的代謝穩定性。
上述測試顯示，本發明的實施例化合物的代謝穩定性較好。具體地，下表列出了一些本發明的化合物在該測試中獲得的穩定性資料。可以看到，具有胺基的那些化合物，例如實施例1、5、9、11、14、40、41、45、46、48和55的化合物，具有尤其好的肝微粒體穩定性。
化合物編號 大鼠混合肝微粒體穩定性 小鼠混合肝微粒體穩定性
1 91.0% 94.9%
4 22.0% 25.4%
5 66.0% 80.3%
7 16.1% 14.4%
9 88.3% 99.6%
11 76.3% 79.7%
14 82.6% 81.7%
24 79.3% 85.2%
40 70.7% 69.4%
41 65.0% 77.5%
45 92.9% 80.4%
46 91.9% 95.3%
48 94.7% 92.7%
55 77.5% 67.8%
惟以上所述者，僅為本發明的實施例而已，當不能以此限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。
Figure 109147054-A0101-11-0001-1

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中：
    Figure 03_image001
    (I) R1 為氫、氘、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、-O(C1-6 烷基)、-(C1-6 伸烷基)n -C3-6 環烷基或-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基；其中作為基團或作為基團一部分的C1-6 烷基、C3-6 環烷基或4-6元雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵代烷基)； R2 為-(C1-6 伸烷基)n -苯基、-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基或-(C1-6 伸烷基)n -5-12元雜芳基；所述的苯基、4-6元雜環基或5-12元雜芳基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵代烷基)或C3-6 環烷基； R3 為氫、氘、鹵素或-OH； R4 為鹵素或C1-6 鹵代烷基； X1 、X2 、X3 和X4 分別獨立地選自N或CR5 ；條件是，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是N，並且至少有一個是CR5 ； X1 、X2 、X3 或X4 上的R5 當存在時分別獨立地選自：氫、氘、鹵素、-OH、-CN、-NH2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、-O(C1-6 烷基)、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-(C1-6 伸烷基)n -C3-6 環烷基或-(C1-6 伸烷基)n -4-6元雜環基；其中作為基團或作為基團一部分的C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基或4-6元雜環基各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)或-O(C1-6 鹵代烷基)；及 n為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R1 為氫、氘、-OH、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或-O(C1-6 烷基)；優選地，R1 為C1-6 烷基。
  3. 如請求項1或2所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 為苯基或5-12元雜芳基(例如5-6元雜芳基或9-10元雜芳基)，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、-OH、-NH2 、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6 烷基)2 、-O(C1-6 烷基)、-O(C1-6 鹵代烷基)或C3-6 環烷基。
  4. 如前述請求項任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 為苯基，其任選被一個或多個選自鹵素、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基的基團取代；或者R2 為5-6元雜芳基或9-10元雜芳基，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
  5. 如前述請求項任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R2 是
    Figure 03_image005
    ，其中，X、Y和Z分別獨立地為N或CH，Ra 選自氫、氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基；優選地，R2 是
    Figure 03_image007
    ，其中Ra 選自氫、氘、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基；或者R2 是
    Figure 03_image005
    ，其中X、Y和Z分別獨立地為N或CH，條件是X、Y和Z中至少有一個是N，並且其中Ra 選自氫、氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基。
  6. 如前述請求項任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R3 為氫。
  7. 如前述請求項任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是C-NH2 。
  8. 如請求項1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中： R1 為C1-6 烷基； R2 為苯基或5-12元雜芳基(例如5-6元雜芳基或9-10元雜芳基)，其各自任選地被一個或多個選自以下的基團取代：鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基； R3 為氫或氘； R4 為鹵素或C1-6 鹵代烷基； X1 、X2 、X3 和X4 分別獨立地選自N或CR5 ；條件是，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是N，並且至少有一個是CR5 ；X1 、X2 、X3 或X4 上的R5 當存在時分別獨立地選自氫、氘或-NH2 。
  9. 如請求項1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中： R1 為 C1-6 烷基； R2 是
    Figure 03_image005
    ，其中X、Y和Z分別獨立地為N或CH，Ra 選自氫、氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基；優選地，R2 是
    Figure 03_image007
    ，其中Ra 選自氫、氘、鹵素、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基，或者R2 是
    Figure 03_image005
    ，其中X、Y和Z分別獨立地為N或CH，條件是X、Y和Z中至少有一個是N，並且其中Ra 選自氫、氘、鹵素、-CN、C1-6 烷基、C2-6 炔基、-O(C1-6 烷基)、C1-6 鹵代烷基或C3-6 環烷基； R3 為氫或氘； R4 為鹵素或C1-6 鹵代烷基； X1 、X2 、X3 和X4 分別獨立地選自N或CR5 ；條件是，X1 、X2 、X3 和X4 中至少有一個是N，並且至少有一個是CR5 ；X1 、X2 、X3 或X4 上的R5 當存在時分別獨立地選自氫、氘或-NH2 。
  10. 如前述請求項任一項所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，所述的式(I)化合物是式(I-1)、式(I-2)或式(I-3)的化合物：
    Figure 03_image009
    Figure 03_image011
    Figure 03_image013
    (I-1)            (I-2)            (I-3) 其中，R11 、R13 、R14 、R21 、R23 、R24 、R31 和R33 分別獨立地選自氫、氘或-NH2 ；R12 、R22 和R32 選自鹵素或C1-6 鹵代烷基。
  11. 如請求項10所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R12 、R22 和R32 分別獨立地選自F、Cl、Br或CF3 。
  12. 如請求項10所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中， R14 為-NH2 ；R21 和R24 之一為-NH2 ，另一個為氫；R31 和R33 之一為-NH2 ，另一個為氫。
  13. 如請求項10所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中，R11 、R13 和R23 分別為氫。
  14. 如請求項1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中所述化合物選自：
    Figure 03_image021
    ，
    Figure 03_image023
    ，
    Figure 03_image025
    ，
    Figure 03_image027
    ，
    Figure 03_image029
    ，
    Figure 03_image031
    ，
    Figure 03_image033
    ，
    Figure 03_image035
    ，
    Figure 03_image037
    ，
    Figure 03_image039
    ，
    Figure 03_image041
    ，
    Figure 03_image043
    ，
    Figure 03_image045
    ，
    Figure 03_image047
    ，
    Figure 03_image049
    ，
    Figure 03_image051
    ，
    Figure 03_image053
    ，
    Figure 03_image055
    ，
    Figure 03_image057
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    ，
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    ，
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    ，
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    。
  15. 如請求項1所述的式(I)化合物，或其藥學上可接受的鹽，和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，其中所述的式(I)化合物選自： 化合物編號 結構 1或2
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    或
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    或        
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  16. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至15中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，並且任選地包含藥學上可接受的賦形劑。
  17. 一種如請求項1至15中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療或預防由IDO1介導或至少部分由IDO1介導的疾病。
  18. 如請求項17所述的用途，其中所述藥物用於治療或預防癌症、自身免疫性疾病、肥胖或肥胖相關性疾病。
  19. 如請求項18所述的用途，所述的癌症是實體瘤或血液系統惡性腫瘤，例如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
  20. 如請求項18所述的用途，所述的癌症選自皮膚癌(例如黑色素瘤和基底細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌)、腎癌(例如腎細胞癌)、頭頸癌、尿路上皮癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌(例如肝細胞癌)、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、結腸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、腦瘤(例如包括神經膠質瘤和成膠質細胞瘤(GBM))、甲狀腺癌、間皮內膜癌、絨毛膜癌、腎上腺癌、肉瘤(例如卡波西氏肉瘤)、白血病(例如急性骨髓性白血病(AML)、急性單核細胞白血病(M(5))、急性淋巴性白血病(ALL))、淋巴瘤(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))或骨髓瘤；所述的自身免疫性疾病選自關節炎，例如類風濕性關節炎、膠原誘導性關節炎等；所述的肥胖相關性疾病選自糖尿病、高血壓、胰島素耐受症候群、血脂異常、心臟病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化、心律異常、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、心絞痛)、腦梗塞、腦出血、骨關節炎、代謝症候群、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎。
  21. 一種組合產品，其包含如請求項1至15中任一項所述的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或其氘代化合物、溶劑合物、外消旋混合物、對映異構體、非對映異構體和互變異構體，以及至少一種額外治療劑。
  22. 如請求項21所述的組合產品，其中，所述的額外治療劑選自抗腫瘤藥劑如化療劑、免疫檢查點抑制劑或激動劑、及靶向治療劑。
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