TW202123968A - 用於後天性血友病a之預防及/或治療之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物之製品 - Google Patents

Abstract

本發明人等發現，藉由按照特定投予方案投予包含艾美賽珠單抗之醫藥組成物，能夠有效地預防及/或治療後天性血友病A。

Description

用於後天性血友病A之預防及/或治療之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物之製品

本發明係關於一種新穎之投予方案中用於後天性血友病A之預防及/或治療之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物之製品。更具體而言，本發明係關於一種以至少連續2天投予包含艾美賽珠單抗(emicizumab)之醫藥組成物(連日負荷投予)為特徵之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物與該投予之相關文件之製品。

血友病係由凝血因子VIII(FVIII)或凝血因子IX(FIX)之先天性缺陷或功能障礙所引起之出血性疾病。前者被稱為血友病A，後者被稱為血友病B。

針對血友病A患者之出血，一般按需投予FVIII製劑(按需療法)。近年來，為了預防出血現象，亦預防性地投予FVIII製劑(定期補充療法；非專利文獻1及2)。FVIII製劑之血中半衰期大概為8～19小時。因此，為了持續進行預防，一週1～3次對患者投予FVIII製劑(非專利文獻3及4)。於按需療法中，為了預防出血之復發，亦視需要以定期間隔附加投予FVIII製劑。進而，FVIII製劑主要在家庭中投予，但由於其係靜脈內投予，故而問題在於難以尋找血管。因此，強烈需求一種與FVIII製劑相比投予之相關負擔更少之藥劑。

有時，反覆進行補充療法會導致血友病A患者產生針對FVIII之抗體(抑制因子)。此種抑制因子會抵消FVIII製劑之效果。針對產生了抑制因子之患者(抑制因子患者)之出血，投予旁路製劑。其作用機理不依賴於FVIII之功能、即催化利用活化凝血因子IX(FIXa)活化凝血因子X(FX)之功能。因此，在某些情況下，旁路製劑無法充分止血。最近，得到了提示旁路製劑之定期投予療法之有效性的結果，但與FVIII製劑相比，無法獲得充分之出血抑制效果。因此，強烈需求一種不管抑制因子存在與否均能進行皮下投予之治療劑，又，強烈需求一種能以更低頻度進行投予之長期作用型治療劑。

最近，作為用以解決該問題之方法，揭示了一種代替FVIII功能之雙特異性抗體艾美賽珠單抗(商品名Hamlibra、ACE910、RO5534262)及其用途(專利文獻1、2、3、4、及5、非專利文獻5、6、7、及8)。 艾美賽珠單抗係與(a)FIX及/或FIXa、以及(b)FX及/或活化凝血因子FX(FXa)結合之重組人類化雙特異性抗體，代替FVIII之輔因子功能。最近，艾美賽珠單抗作為一種抑制先天性FVIII缺乏患者之出血傾向之基因重組製劑在美國及日本得到了批准。該製劑係能夠以如下低頻度進行投予之長期作用型皮下投予製劑：間隔1週每次3 mg/kg(體重)皮下投予4次，之後以間隔1週每次1.5 mg/kg(體重)、間隔2週每次3 mg/kg(體重)、或者間隔4週每次6 mg/kg(體重)之任一種用法、用量進行皮下投予；不管針對FVIII之抑制因子存在與否，均確認到有效性。

另一方面，亦已知後天性血友病A，其不同於先天性血友病A患者因補充療法等而產生異體抗體(alloantibody)起抑制因子之作用的上述情況，係後天出現針對FVIII之自體抗體(autoantibody)起抑制因子之作用的自體免疫疾病(非專利文獻11)。 據報告，罹患後天性血友病A之患者通常藉由接受各種免疫抑制療法之治療(以下，稱為「免疫治療」)，70～80%之患者達到完全緩解(CR)。然而，從開始治療至達到完全緩解(CR)之時間中央值為數個月，達到部分緩解(PR)之中央值亦為約1個月，在此期間，暴露於出血之風險及免疫治療所導致之易感染性之風險下。實際上，後天性血友病A之死因多數為嚴重出血及重症感染症。因此，進行免疫治療時，必須用補充FVIII功能之藥劑進行治療，直至獲得其效果為止。又，針對無法採用免疫治療之患者或實施免疫治療亦無法獲得有意義效果之患者，需要持續投予補充FVIII功能之藥劑。由於會因後天性血友病A患者所產生之抑制因子而不能期待FVIII製劑之治療效果，故而使用與FVIII製劑相比出血抑制效果不充分之旁路製劑。因此，期待將亦能在抑制因子存在下發揮效果之艾美賽珠單抗應用於後天性血友病A。 一般，後天性血友病A之出血症狀多數情況下較先天性血友病患者嚴重，出血死亡之風險高。又，發病早期之出血風險較高，利用免疫療法來降低出血風險，因此，於使用艾美賽珠單抗作為後天性血友病A之治療劑之情形時，要求在開始投予後早期獲得有效之血漿中艾美賽珠單抗濃度，且維持其有效濃度。 不論是否在免疫治療下投予艾美賽珠單抗，該要求均適用。於免疫治療下，定期進行免疫治療之效果判定，如患者之FVIII活性或抑制因子效價之測定等，於確認到效果之情形時，適時減少及中止免疫治療藥劑之用量，於未確認到效果之情形時，變更或追加藥劑。當艾美賽珠單抗之投予與免疫治療劑之投予一併進行時，設想亦根據該效果判定之結果來決定繼續/中止投予艾美賽珠單抗。因此，理想為在使用艾美賽珠單抗之同時早期應用此種監測及決定繼續/中止治療之體制。 關於艾美賽珠單抗之後天性血友病A用途，已知有利用後天性血友病A之模型實驗來確認艾美賽珠單抗之止血效果之研究報告(非專利文獻7、12)、或對後天性血友病A患者投予艾美賽珠單抗之報告(非專利文獻13、14)。然而，該等報告中未記載縮短獲得艾美賽珠單抗在後天性血友病A中之治療效果前之時間這一課題及解決方法。 先前技術文獻 專利文獻

專利文獻1：WO2005/035754 專利文獻2：WO2005/035756 專利文獻3：WO2006/109592 專利文獻4：WO2012/067176 專利文獻5：WO2015/194233 非專利文獻

專利文獻1：Blood 58, 1-13 (1981) 專利文獻2：Nature 312, 330-337 (1984) 專利文獻3：Nature 312, 337-342 (1984) 專利文獻4：Biochim.Biophys.Acta 871, 268-278 (1986) 專利文獻5：Nature Medicine 18, 1570-1574(2012) 專利文獻6：PLOS ONE 8, 1-13(2013) 專利文獻7：J Thromb Haemost. 12, 206-213(2014) 專利文獻8：Blood 127(13), 1633-1641(2016) 專利文獻9：N Engl J Med. 374(21), 2044-2053(2016) 專利文獻10：XXV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Toronto, Canada, June 20-25, 2015. Abstr AS017. 專利文獻11：血栓止血誌 28(6), 715-747 (2017) 專利文獻12：Blood 124(20), 3165-3171 (2014) 專利文獻13：Am J Case Rep. 20, 1046-1048 (2019) 專利文獻14：Res Pract Thromb Haemost. 3(3), 420-423 (2019)

[發明所欲解決之問題]

本發明係鑒於此種情況而完成者，其目的之一在於提供一種用以治療後天性血友病A之艾美賽珠單抗之最佳投予方案。 [解決問題之技術手段]

本發明之發明人等為了達成上述目的而潛心研究，結果成功地發現了一種針對後天性血友病A之預防及/或治療之包含艾美賽珠單抗之醫藥組成物之更有效投予方案。更具體而言，發現可藉由連續至少2天投予艾美賽珠單抗(連日負荷投予)，而在開始投予後早期獲得有效之血漿中艾美賽珠單抗濃度，藉由在初次投予後約1週以後以1～4週之間隔投予艾美賽珠單抗(1～4週間隔維持投予)來維持上述有效濃度。

本發明係基於此種見解而完成者，具體包括下文例示性地記載之形態。 [1]一種醫藥組成物，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之包含艾美賽珠單抗者，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [2]如[1]之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以1次投予之方式進行。 [3]如[1]或[2]之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以皮下投予之方式進行。 [4]如[1]至[3]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。 [5]如[1]至[4]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg～2 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [6]如[1]至[5]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [7]如[1]至[6]中任一項之醫藥組成物，其係於免疫抑制藥投予下使用。 [8]如[7]之醫藥組成物，其中免疫抑制藥係類固醇藥。 [9]一種製品，其包含：(i)容器；(ii)包含艾美賽珠單抗之上述容器內之醫藥組成物；以及(iii)文件，其指示將艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [10]如[9]之製品，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以1次投予之方式進行。 [11]如[9]或[10]之製品，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以皮下投予之方式進行。 [12]如[9]至[11]中任一項之製品，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。 [13]如[9]至[12]中任一項之製品，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [14]如[9]至[13]中任一項之製品，其包含指示艾美賽珠單抗與免疫抑制藥一併使用之上述文件。 [15]一種醫藥組成物，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之包含艾美賽珠單抗者，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [16]如[15]之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗自第8天起每2週以3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [17]如[15]或[16]之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每2週或每4週之投予係分別以1次投予之方式進行。 [18]如[15]至[17]中任一項之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每2週或每4週之投予係分別以皮下投予之方式進行。 [19]如[15]至[18]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。 [20]如[15]至[19]中任一項之醫藥組成物，其係於免疫抑制藥投予下使用。 [21]如[20]之醫藥組成物，其中免疫抑制藥係類固醇藥。 [22]一種醫藥組成物，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之包含艾美賽珠單抗者，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，第8天以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，且自第15天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第15天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [23]如[22]之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗自第15天起每2週以3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [24]如[22]或[23]之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、第8天之投予、及自第15天起之每2週或每4週之投予係分別以1次投予之方式進行。 [25]如[22]至[24]中任一項之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、第8天之投予、及自第15天起之每2週或每4週之投予係分別以皮下投予之方式進行。 [26]如[22]至[25]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。 [27]如[22]至[26]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗第8天以1.5 mg/kg之抗體用量投予。 [28]如[22]至[27]中任一項之醫藥組成物，其係於免疫抑制藥投予下使用。 [29]如[28]之醫藥組成物，其中免疫抑制藥係類固醇藥。

進而，本發明包括下文例示性地記載之形態。 [30]一種醫藥組成物，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之包含艾美賽珠單抗者，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，第3天以1.5 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每2週以3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [31]如[30]之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、第3天之投予、及自第8天起之每1週、每2週或每4週之投予係分別以1次投予之方式進行。 [32]如[30]或[31]之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、第3天之投予、及自第8天起之每1週、每2週或每4週之投予係分別以皮下投予之方式進行。 [33]如[30]至[32]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。 [34]如[30]至[33]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗第3天以1.5 mg/kg之抗體用量投予。 [35]如[30]至[34]中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [36]如[30]至[35]中任一項之醫藥組成物，其係於免疫抑制藥投予下使用。 [37]如[36]之醫藥組成物，其中免疫抑制藥係類固醇藥。 [38]一種治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之方法，包括：第1天以6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；及自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗，反覆1次以上。 [39]如[38]之方法，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以1次投予之方式進行。 [40]如[38]或[39]之方法，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以皮下投予之方式進行。 [41]如[38]至[40]中任一項之方法，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。 [42]如[38]至[41]中任一項之方法，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg～2 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [43]如[38]至[42]中任一項之方法，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [44]如[38]至[43]中任一項之方法，其係於免疫抑制藥投予下使用。 [45]如[44]之方法，其中免疫抑制藥係類固醇藥。 [46]一種艾美賽珠單抗之用途，其係用以製造後天性血友病A之治療劑及/或後天性血友病A之發病率降低劑，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [47]如[46]之用途，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以1次投予之方式進行。 [48]如[46]或[47]之用途，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以皮下投予之方式進行。 [49]如[46]至[48]中任一項之用途，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。 [50]如[46]至[49]中任一項之用途，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg～2 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [51]如[46]至[50]中任一項之用途，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [52]如[46]至[51]中任一項之用途，其係於免疫抑制藥投予下使用。 [53]如[52]之用途，其中免疫抑制藥係類固醇藥。 [54]一種艾美賽珠單抗，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率者，且第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [55]如[54]之艾美賽珠單抗，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以1次投予之方式進行。 [56]如[54]或[55]之艾美賽珠單抗，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以皮下投予之方式進行。 [57]如[54]至[56]中任一項之艾美賽珠單抗，其第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。 [58]如[54]至[57]中任一項之艾美賽珠單抗，其自第8天起每1週以1.5 mg/kg～2 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [59]如[54]至[58]中任一項之艾美賽珠單抗，其自第8天起每1週以1.5 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [60]如[54]至[59]中任一項之艾美賽珠單抗，其係於免疫抑制藥投予下使用。 [61]如[60]之艾美賽珠單抗，其中免疫抑制藥係類固醇藥。 [62]一種治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之方法，包括：第1天以6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；及自第8天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗，反覆1次以上。 [63]一種治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之方法，包括：第1天以6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；第8天以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；及自第15天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗，反覆1次以上，或自第15天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗，反覆1次以上。 [64]一種治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之方法，包括：第1天以6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；第3天以1.5 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗；及自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗，反覆1次以上，或自第8天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予艾美賽珠單抗，反覆1次以上。 [65]一種艾美賽珠單抗之用途，用以製造後天性血友病A之治療劑及/或後天性血友病A之發病率降低劑，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [66]一種艾美賽珠單抗之用途，用以製造後天性血友病A之治療劑及/或後天性血友病A之發病率降低劑，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，第8天以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，且自第15天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第15天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [67]一種艾美賽珠單抗之用途，用以製造後天性血友病A之治療劑及/或後天性血友病A之發病率降低劑，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，第3天以1.5 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [68]一種艾美賽珠單抗，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率者，且第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [69]一種艾美賽珠單抗，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率者，且第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，第8天以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，且自第15天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第15天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。 [70]一種艾美賽珠單抗，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率者，且第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，第3天以1.5 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。

形態之說明 艾美賽珠單抗(ACE910、RO5534262)係識別(a)凝血因子IX(FIX)及/或活化凝血因子IX(FIXa)、以及(b)凝血因子X(FX)及/或活化凝血因子X(FXa)之雙特異性抗原結合分子，具有代替凝血因子VIII(FVIII)之功能之活性。

於本發明中，「代替FVIII之功能」這一語句意指識別(a)FIX及/或FIXa、以及(b)FX及/或FXa，促進利用FIXa活化FX(促進利用FIXa生成FXa)。FXa生成促進活性例如可使用包含FIXa、FX、合成受質S-2222(FXa之合成受質)、及磷脂質之測定系統來評價。此種測定系統顯示出血友病A病例中疾病重症度與臨床症狀之間之相關性(Rosen S, Andersson M, Blomback M et al. Clinical applications of a chromogenic substrate method for determination of FVIII activity. Thromb Haemost 1985; 54: 811-23)。

識別(a)FIX及/或FIXa、以及(b)FX及/或FXa之此種抗原結合分子(抗體等)例如可根據WO2005/035756、WO2006/109592、及WO2012/067176中記載之方法來獲得。具體而言，抗體可基於針對FIX及/或FIXa之抗體以及針對FX及/或FXa之抗體之序列，使用業者公知之基因重組技術來生成。可基於針對FIX及/或FIXa之抗體以及針對FX及/或FXa之抗體之序列來構建編碼抗體之多核苷酸，可將其插入至表現載體中，其後，使其於適當之宿主細胞表現(例如參照Co, M. S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976；Better, M. and Horwitz, A. H., Methods Enzymol. (1989) 178, 476-496；Pluckthun, A. and Skerra, A., Methods Enzymol. (1989) 178, 497-515；Lamoyi, E., Methods Enzymol. (1986) 121, 652-663；Rousseaux, J. et al., Methods Enzymol. (1986) 121, 663-669；及Bird, R. E. and Walker, B. W., Trends Biotechnol. (1991) 9, 132-137)。

於本發明中，「代替FVIII之功能」這一語句與「代替FVIIIa之功能」這一語句可交換使用。

艾美賽珠單抗係第1多肽與第3多肽締合且第2多肽與第4多肽締合之雙特異性抗體，具有以下之結構： (a)雙特異性抗體，其包含：第1多肽，其係包含含有各SEQ ID NO:1、2及3之CDR 1、2及3之胺基酸序列之H鏈可變區的H鏈；第2多肽，其係包含含有各SEQ ID NO:6、7及8之CDR 1、2及3之胺基酸序列之H鏈可變區的H鏈；以及第3及第4多肽，其等係包含含有各SEQ ID NO:11、12及13之CDR 1、2及3之胺基酸序列之L鏈可變區的共有L鏈； (b)雙特異性抗體，其包含：第1多肽，其係含有SEQ ID NO:4之H鏈可變區胺基酸序列之H鏈；第2多肽，其係含有SEQ ID NO:9之H鏈可變區胺基酸序列之H鏈；以及第3及第4多肽，其等係含有SEQ ID NO:14之L鏈可變區胺基酸序列之共有L鏈；或者 (c)雙特異性抗體，其包含：第1多肽，其係含有SEQ ID NO:5之胺基酸序列之H鏈；第2多肽，其係含有SEQ ID NO:10之胺基酸序列之H鏈；以及第3及第4多肽，其等係含有SEQ ID NO:15之胺基酸序列之共有L鏈(Q499-z121/J327-z119/L404-k)。

出於治療或預防之目的而使用之本發明之醫藥組成物可藉由將艾美賽珠單抗視需要與適當之藥學上容許之載體、介質等混合而製備，可製成冷凍乾燥製劑或溶液製劑。

適當之藥學上容許之載體及介質之例包括：殺菌水、生理鹽水、穩定劑、賦形劑、抗氧化劑(抗壞血酸等)、緩衝劑(磷酸、檸檬酸、組胺酸、及其他有機酸等)、防腐劑、界面活性劑(PEG(Polyethylene Glycol，聚乙二醇)及Tween等)、螯合劑(EDTA(ethylenediamine tetraacetic acid，乙二胺四乙酸)等)、以及結合劑。其等可含有其他低分子量多肽、血清白蛋白、明膠、及免疫球蛋白等蛋白質、甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、麩胺酸、天冬胺酸、甲硫胺酸、精胺酸、及離胺酸等胺基酸、多糖及單糖等糖類及碳水化合物、以及甘露醇及山梨醇等糖醇。於製備注射用水性溶液之情形時，例如可使用生理鹽水、以及葡萄糖及其他助劑、例如含有D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇、及氯化鈉之等張溶液，可組合醇(例如乙醇)、多元醇(丙二醇及PEG等)、以及非離子性界面活性劑(聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆188、及HCO-50等)等適當之助溶劑使用。藉由在製劑中混合玻尿酸酶，能夠皮下投予更大之液量(Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul; 4(4): 427-40)。進而，本發明之醫藥組成物可預先放入注射器內。另一方面，溶液製劑可根據WO2011/090088中記載之方法來製備。

艾美賽珠單抗可視需要封入至微膠囊(例如，用羥甲基纖維素、明膠、及聚(甲基丙烯酸甲酯)製成者)中，或者可製成膠體藥物傳遞系統(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子、及奈米膠囊)(例如參照"Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980))。將藥劑製備為控釋藥劑之方法亦眾所周知，此種方法可適用於艾美賽珠單抗(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 267-277 (1981)；Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982)；美國專利第3,773,919號；歐州專利申請案公開號EP 58,481；Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983)；EP 133,988)。

較佳之液體製劑如下所述。 20 mg/ml～180 mg/ml之艾美賽珠單抗、 0.2 mg/ml～1 mg/ml之泊洛沙姆188、 10 mM～40 mM之組胺酸-天冬胺酸緩衝液、 100 mM～300 mM之精胺酸(約4.5～6.5之pH)。 又，1小瓶中之艾美賽珠單抗之用量可設為30 mg、60 mg、90 mg、105 mg或150 mg。

於本說明書中，「投予」係指投予1次或複數次。投予可經由任意之適當路徑，例如藉由彈丸注射或特定期間內之連續注入向靜脈內、肌肉內、腹腔內、腦脊髓內，經皮地向皮下、關節內、舌下、滑囊內，經口地吸入，藉此局部地或者藉由外用對患者進行投予。較佳為靜脈內投予(IV)或皮下投予(SC)。

於本說明書中，艾美賽珠單抗之投予量係如「6 mg/kg(體重)」般以抗體用量表示。 「第1天之投予」係指用以預防及/或治療後天性血友病A之對患者之艾美賽珠單抗初次投予。又，「第2天之投予」係指以第1天之投予為首日時之翌日，「第8天之投予」係指以第1天之投予為首日時之第8天。其他日期亦同樣。

本說明書中所使用之「每1週(every 1 week)」可換成「每週(weekly)」或「間隔1週」之措詞，2週、4週等亦同樣。又，「4週」可與「1個月」交換使用。

於本說明書中，「投予反覆1次以上」係指投予反覆1次或複數次。又，「投予間隔」(各投予間之間隔)表示第n次(n係1以上之整數)用量之投予與第(n＋1)次用量之投予之間隔。

艾美賽珠單抗被批准為以如下低頻度投予之皮下投予製劑：以3 mg/kg(體重)之用量間隔1週反覆皮下投予4週(1週間隔負荷投予)，之後以1.5 mg/kg之用量間隔1週反覆皮下投予，以3 mg/kg之用量間隔2週反覆皮下投予，或以6 mg/kg之用量間隔4週反覆皮下投予(1～4週間隔維持投予)(已批准之1週、2週或4週間隔方案)。 相對於此，於本發明之投予方案(連日負荷投予＋1～4週間隔維持投予方案)中，可藉由連續至少2天投予艾美賽珠單抗(連日負荷投予)，而在開始投予後早期獲得有效之血漿中艾美賽珠單抗濃度，藉由在初次投予後約1週以後間隔1～4週投予艾美賽珠單抗(1～4週間隔維持投予)來維持上述有效濃度。

於本說明書中，「負荷」投予一般指開始投予後初期對患者所實施之投予，其後，以各種用量及投予間隔實施維持投予。於一態樣中，可實施負荷投予0次～24次，較佳為至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、或其以上，較佳為2次或3次。一般而言，負荷投予係以數天之間隔、例如約2～6天之間隔、或1週～4週之間隔、例如約每週、約每2週、約每3週、或約每4週(每1個月)等治療間隔實施，但本發明之投予方案(連日負荷投予＋1～4週間隔維持投予方案)之特徵在於連日實施負荷投予，即負荷投予之投予間隔為1天。於一態樣中，負荷投予係以1.5 mg/kg～6 mg/kg、較佳為3 mg/kg或6 mg/kg之抗體用量實施。負荷投予用以使治療藥血漿中濃度儘快地達到有效濃度域，且儘快地穩定化(達到恆常狀態)。

於特定之形態中，第1天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，繼而，第2天以3～6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，任意地進而第3天以1.5～6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次。

於本說明書中，「維持」投予(繼續投予)係指在藉由負荷投予使治療藥血漿中濃度達到有效濃度域後在治療期間內對患者所實施之投予。維持投予中，可組合不同用量與不同投予間隔。

於一態樣中，維持投予係以1.5～6 mg/kg(體重)之抗體(艾美賽珠單抗)用量、例如1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、1.8 mg/kg、2 mg/kg、2.1 mg/kg、2.25 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.7 mg/kg、2.75 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、3.6 mg/kg、4 mg/kg、4.2 mg/kg、4.5 mg/kg、4.8 mg/kg、5 mg/kg、5.4 mg/kg、5.5 mg/kg、或6 mg/kg之抗體用量實施。於一態樣中，維持投予之投予間隔為1週～4週或1個月、例如1週間隔(QW)、2週間隔(Q2W)、或4週間隔(Q4W)。於特定之形態中，維持投予係以6 mg/kg之用量間隔4週之投予(Q4W)，可將其稱為每4週6 mg/kg抗體維持投藥方案。於另一形態中，維持投予係以3 mg/kg、3.5 mg/kg、3.6 mg/kg、4 mg/kg、4.2 mg/kg、4.5 mg/kg、4.8 mg/kg、5 mg/kg、5.4 mg/kg、5.5 mg/kg、或6 mg/kg之抗體用量間隔2週之投予(Q2W)。於進而另一形態中，維持投予係以1.5 mg/kg、1.75 mg/kg、1.8 mg/kg、2 mg/kg、2.1 mg/kg、2.25 mg/kg、2.4 mg/kg、2.5 mg/kg、2.7 mg/kg、2.75 mg/kg、或3 mg/kg之抗體用量間隔1週之投予(QW)。

於另一態樣中，可應用不同或替代之用量及投予間隔。

於特定之形態中，可在上述最開始之用量及投予間隔之後應用不同或替代之用量及投予間隔。例如，可改變上述每4週6 mg/kg抗體維持投藥方案，而應用不同、替代、或改變之用量及投予間隔。可變更維持投予用量及投予間隔之次數並無特別限制。維持投予用量及投予間隔可變更數次、例如1～4次。換言之，可以如下方式連續地應用1種～數種、例如1～5種不同用量及投予間隔：(0)以某種用量及投予間隔投予、(1)中止以該用量及投予間隔投予以及開始以第1改變用量及投予間隔投予、(2)中止以第1改變用量及投予間隔投予以及開始以第2改變用量及投予間隔投予、(3)中止以第2改變用量及投予間隔投予以及開始以第3改變用量及投予間隔投予、(4)中止以第3改變用量及投予間隔投予以及開始以第4改變用量及投予間隔投予。

於某些形態中，亦可從最開始應用改變用量，而不採用上述每4週6 mg/kg抗體維持投藥方案。

維持投予中，用量之投予次數並無特別限制，次數例如為至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、至少10次、至少15次、至少20次、至少25次、至少35次、至少40次、至少50次、至少60次、至少70次、至少80次、至少90次、至少100次、至少500次、至少1000次、至少10000次、或其以上。

於特定之形態中，抗體(艾美賽珠單抗)係以如下方式進行投予。 (1)第1天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； (2)第2天以3 mg/kg、4.5 mg/kg、或6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次；以及 (3)自第8天起反覆進行每1週以1.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，每2週以3 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，或每4週以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次。

於另一形態中，抗體(艾美賽珠單抗)係以如下方式進行投予。 (1)第1天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； (2)第2天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； (3)第3天以1.5 mg/kg、3 mg/kg、4.5 mg/kg、或6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次；以及 (4)自第8天起反覆進行每1週以1.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，每2週以3 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，或每4週以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次。

又，於另一形態中，抗體(艾美賽珠單抗)係以如下方式進行投予。 (1)第1天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次；以及 (2)第2天以4.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以1.75 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以3.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； 第2天以4.8 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以1.8 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以3.6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； 第2天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以2 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以4 mg/kg之抗體用量皮下投予1次；或者 第2天以3.3 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，第3天以3.3 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以2.1 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以4.2 mg/kg之抗體用量皮下投予1次。

於進而另一形態中，抗體(艾美賽珠單抗)係以如下方式進行投予。 (1)第1天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； (2)第2天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； (3)第3天以1.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以2.25 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以4.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； 第3天以2.4 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以2.4 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以4.8 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； 第3天以3 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以2.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； 第3天以4.2 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以2.7 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以5.4 mg/kg之抗體用量皮下投予1次； 第3天以4.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以2.75 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以5.5 mg/kg之抗體用量皮下投予1次；或者 第3天以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次，自第8天起反覆進行每1週以3 mg/kg之抗體用量皮下投予1次或每2週以6 mg/kg之抗體用量皮下投予1次。 ＜維持投予為1週間隔之情形＞

第1天(首日)之抗體用量 (mg/kg)	第2天之抗體用量 (mg/kg)	第3天之抗體用量 (mg/kg)	第8天以後之抗體用量 (mg/kg QW)
6	3	-	1.5
6	4.5	-	1.5
6	6	-	1.5
6	6	1.5	1.5
6	6	3	1.5
6	6	4.5	1.5
6	6	6	1.5
6	4.5	-	1.75
6	4.8	-	1.8
6	6	-	2
6	3.3	3.3	2.1
6	6	1.5	2.25
6	6	2.4	2.4
6	6	3	2.5
6	6	4.2	2.7
6	6	4.5	2.75
6	6	6	3

＜維持投予為2週間隔之情形＞

第1天(首日)之抗體用量 (mg/kg)	第2天之抗體用量 (mg/kg)	第3天之抗體用量 (mg/kg)	第8天以後之抗體用量 (mg/kg Q2W)
6	3	-	3
6	4.5	-	3
6	6	-	3
6	6	1.5	3
6	6	3	3
6	6	4.5	3
6	6	6	3
6	4.5	-	3.5
6	4.8	-	3.6
6	6	-	4
6	3.3	3.3	4.2
6	6	1.5	4.5
6	6	2.4	4.8
6	6	3	5
6	6	4.2	5.4
6	6	4.5	5.5
6	6	6	6

＜維持投予為4週間隔之情形＞

第1天(首日)之抗體用量 (mg/kg)	第2天之抗體用量 (mg/kg)	第3天之抗體用量 (mg/kg)	第8天以後之抗體用量 (mg/kg Q4W)
6	3	-	6
6	4.5	-	6
6	6	-	6
6	6	1.5	6
6	6	3	6
6	6	4.5	6
6	6	6	6

於某些形態中，本發明之方案可應用於有出血或過量出血風險之患者。本發明之方案可應用於預防及/或治療此種患者之出血、或增加此種患者之凝血活性、或減少此種患者之過量出血之方法中。於本說明書中，出血之「預防」係指降低患者之出血發病率(降低出血發作之頻度)或減少出血之可能性。於特定之形態中，此種患者之過量出血係由FVIII及/或FVIIIa之活性減少或缺失所引起。於特定之形態中，有出血風險之患者有血友病，可能是血友病A或重症血友病A。

於某些形態中，本發明之方案可應用於具有血友病A之患者、較佳為存在FVIII抑制因子之具有血友病A之患者及/或不存在FVIII抑制因子之具有血友病A、尤其是後天性血友病A之患者。

本說明書中所使用之「抑制因子患者」這一用語係指存在FVIII抑制因子之具有血友病A之患者。

本說明書中所使用之「非抑制因子患者」這一用語係指不存在FVIII抑制因子之具有血友病A之患者。

於某些形態中，本發明之方案可應用於具有重症血友病A之患者。

於某些形態中，本發明之投予方案之醫藥組成物係於免疫抑制藥投予下使用。「免疫抑制藥」之例包括：潑尼松龍、甲基潑尼松龍等類固醇藥、或環磷醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、環孢素A(cyclosporin A)。 「於免疫抑制藥投予下使用」係指艾美賽珠單抗之投予在投予免疫抑制藥之同時，與免疫抑制藥之投予一併進行、在投予免疫抑制藥之前或投予免疫抑制藥之後進行。

於免疫抑制藥投予下，藉由FVIII活性、抑制因子效價、及/或活化部分凝血激素時間(APTT)之測定等而進行免疫抑制藥之效果判定。於與免疫抑制藥之投予一併進行包含艾美賽珠單抗之醫藥組成物之投予之情形時，假定在使用抗艾美賽珠單抗抗體(針對艾美賽珠單抗之中和抗體)等來中和艾美賽珠單抗之活性後，或者使用艾美賽珠單抗不表現反應性之動物種之凝血因子進行合成受質法等，藉此測定FVIII活性等而判定免疫抑制藥之效果。又，於進行效果判定，結果判定確認到免疫抑制藥之治療效果之情形時，中止艾美賽珠單抗之投予。

本發明之投予方案之醫藥組成物亦可應用於出於如下等原因而無法接受免疫治療之患者：進行免疫治療時有不期望之併發症、具有對免疫治療有抵抗性之血友病A、或免疫治療會導致臨床上表現成為問題之副作用。又，亦可應用於免疫治療無法獲得有意義之治療效果之患者。

於某些形態中，本發明之方案可應用於成人患者及/或小兒患者及/或預期暴露量更低之特殊患者群體。

投藥方案係考慮例如效果及安全性而決定。進而，投藥方案係在無損有效性及安全性之範圍內考慮患者之便利性而決定。例如，針對血友病A患者之投藥方案可考慮預防患者出血之效果及臨床上容許之安全性而決定。

本發明提供一種製品，其至少包含：(i)容器；(ii)包含艾美賽珠單抗之上述容器內之醫藥組成物；以及(iii)文件，其指示根據上述投藥方案之任一者來投予艾美賽珠單抗。進而，可於製品內封裝標籤、注射器、注射針、藥學上容許之介質、酒精含浸棉、帶紗布絆創膏等。容器例如為瓶子、玻璃瓶、或注射器，可由玻璃或塑膠等各種材料製成。製品可附帶輔助投予之裝置。醫藥組成物保管在容器內，用橡膠栓等密封容器口。例如，容器附帶有表明醫藥組成物係用以預防或治療所選症狀之標籤。(iii)之文件可包括規定上述投藥方案之負荷投予或維持投予之用量、投予頻度或間隔之指示。作為文件，例如可列舉：醫療用醫藥品所附帶之附件、藥品說明書(package insert)、處方資訊(prescribing information)等。

血友病之治療係指例如藉由對實際上表現出出血症狀之血友病患者投予組成物來止血(出血之治療)、及/或為了事先預防出血症狀之表現，藉由對曾經表現出出血症狀之患者投予組成物來降低出血頻度(出血之預防)，但並不限定於該等。於特定情況下，出血之治療及預防可理解為具有相同含義，出血之此種治療及預防亦稱為艾美賽珠單抗之預防療法或定期投予療法。

血友病之預防係指例如降低血友病之發病率或減少血友病之可能性。

於本說明書中，作為患者出血現象次數被調查並計數之出血例如為需要用凝血因子製劑進行止血治療之出血。凝血因子製劑係指例如FVIII製劑及旁路製劑(活性型凝血酶原複合體製劑，重組FVIIa製劑等)。

每1年之出血次數(年出血率(ABR))例如以(出血現象之次數×365.25)/觀察天數進行計算。

本說明書中引用之所有先前技術文獻以參照之形式併入本說明書中。 實施例

以下，一面參照實施例，一面具體地例示本發明，但本發明不應解釋為限定於該等實施例。

於以下之實施例中，使用以先天性血友病A患者為對象之艾美賽珠單抗之臨床試驗中所獲得之資料來構建艾美賽珠單抗之群體藥物動力學模型，對以後天性血友病A患者為對象之艾美賽珠單抗治療之用法、用量進行探討。再者，將先天性血友病A之艾美賽珠單抗之如下已批准用法、用量分別稱為已批准之1週、2週或4週間隔方案：以3 mg/kg之用量間隔1週反覆皮下投予(負荷投予)4週，其後以1.5 mg/kg之用量間隔1週反覆皮下投予(維持投予)，以3 mg/kg之用量間隔2週反覆皮下投予(維持投予)或以6 mg/kg之用量間隔4週反覆皮下投予(維持投予)。

〔參考例1〕先天性血友病A患者中相對於旁路製劑之優越性 經由先天性血友病A之艾美賽珠單抗之臨床開發計劃，相對於後天性血友病A中用作標準止血治療藥之旁路製劑，已批准之艾美賽珠單抗1週間隔方案在存在抑制因子之先天性血友病A患者中顯示出了其關於出血抑制效果之優越性。 在以存在抑制因子之先天性血友病A成人/青年患者為對象之國際聯合第III期臨床試驗(BH29884試驗)中，以參加試驗前接受旁路製劑之出血時止血療法之患者為對象，將利用已批准之1週間隔方案定期投予艾美賽珠單抗時(A群)、與未實施艾美賽珠單抗定期投予之群(B_control 群)進行比較，關於需要進行治療之出血之年出血率，確認到了統計學上有意義且有臨床意義之降低。又，於該試驗中，以參加試驗前參加過非干預試驗(BH29768試驗)且接受了旁路製劑之出血時止血療法或定期輸注的患者(分別為A_NIS 群或C_NIS 群)為對象，將以上述用法、用量定期投予艾美賽珠單抗時、與利用旁路製劑實施出血時止血療法時或定期輸注時進行比較，均確認到了需要進行治療之出血之年出血率之降低。在以存在抑制因子之先天性血友病A小兒患者為對象之國際聯合第III期臨床試驗(BH29992試驗)中，亦以參加試驗前參加過BH29768試驗且接受了旁路製劑之出血時止血療法或定期輸注的患者為對象，將以上述用法、用量定期投予艾美賽珠單抗時、與利用旁路製劑實施出血時止血療法時或定期輸注時進行比較，確認到了需要進行治療之出血之年出血率之降低。

〔參考例2〕先天性血友病A患者之暴露量-有效性關係 認為在多數患者中，在血漿中艾美賽珠單抗濃度高於30 μg/mL之用法、用量之間，存在抑制因子之先天性血友病A患者中所顯示出之已批准之艾美賽珠單抗1週間隔方案相對於旁路製劑之優越性可變得普遍。 經由BH29884試驗、BH29992試驗、以不存在抑制因子之先天性血友病A成人/青年患者為對象之國際聯合第III期臨床試驗(BH30071試驗)、以及以存在及不存在抑制因子之先天性血友病A成人/青年患者為對象之國際聯合第III期臨床試驗(BO39182試驗)，利用已批准之1週、2週或4週間隔方案定期投予艾美賽珠單抗時之出血抑制效果不論FVIII抑制因子之有無及用法、用量均為相同程度。投予已批准之1週、2週或4週間隔方案時，未確認到整個有效性解析期間之艾美賽珠單抗之平均血漿中濃度與基於需要進行治療之出血之年出血率之間有顯著關聯性，由此表明，不論用法、用量，於多數患者中均獲得了艾美賽珠單抗所具有之最大或接近最大之出血抑制效果。又，根據群體暴露量-有效性解析，預測在約超過30 μg/mL之血漿中艾美賽珠單抗濃度存在下，基於需要進行治療之出血之年出血率之降低效果達到最大，認為於多數患者中，估計血漿中艾美賽珠單抗濃度高於30 μg/mL之已批准之1週、2週及4週間隔方案間之血漿中艾美賽珠單抗濃度變遷之差異不會對有效性造成影響。

〔實施例1〕後天性血友病A患者中之最佳用法、用量 (1)後天性血友病A患者中之假定有效濃度 認為由於艾美賽珠單抗之分子結構與FVIII不同，故而FVIII抑制因子不會影響艾美賽珠單抗之FVIII功能代替活性，不論FVIII抑制因子之有無，均可藉由艾美賽珠單抗之定期投予而獲得相同程度之出血抑制效果。於先天性血友病A患者中，艾美賽珠單抗之FVIII功能代替活性及出血抑制效果在存在抑制因子之患者與不存在抑制因子之患者中類似。 作為證明艾美賽珠單抗之效力之藥效藥理試驗(in vivo，活體內)，在對食蟹獼猴投予抗FVIII抗體使其具有後天性血友病A病態之後實施肌肉內穿刺等而引起出血的模型(食蟹獼猴FVIII中和血友病A/穿刺出血模型)；及在利用上述方法降低FVIII活性之狀況下由日常行動、操作而引起出血的模型(食蟹獼猴FVIII中和血友病A/自然出血模型)中，表明艾美賽珠單抗具有出血抑制效果及止血效果。又，據報告，將複數種濃度之艾美賽珠單抗活體外(ex vivo)添加至自後天性血友病A患者獲得之血漿檢體中實施全面性凝固能力檢查，結果確認到了血漿中艾美賽珠單抗濃度依賴性之凝固能力之改善(Blood 126(23), 3565 (2015))。 由該等結果可期待，於後天性血友病A患者中，亦藉由定期投予艾美賽珠單抗來獲得出血抑制效果，顯示出與先天性血友病A患者相同之暴露量-有效性關係。因此，將30 μg/mL、即認為相對於後天性血友病A中用作標準止血治療藥之旁路製劑可普遍具有優越性之濃度設定為後天性血友病A患者中之艾美賽珠單抗之假定有效濃度。

(2)後天性血友病A患者中之假定最佳用法、用量 認為不同於因FVIII之先天性缺陷或功能障礙而終身需要進行以止血及預防出血為目的之治療的先天性血友病A，因後天性血友病A而暴露於出血風險下之期間限於存在FVIII抑制因子而FVIII活性降低之期間。據報告，作為藉由免疫抑制療法(IST)恢復FVIII活性而使出血風險最小化所需時間之指標，開始IST之後達到部分緩解(PR)之時間以中央值計為31天(Blood 125(7), 1091-1097 (2015))。該時間之長度相當於先天性血友病A之艾美賽珠單抗之已批准用法、用量之負荷投予時間(4週)，亦為已批准之1週間隔方案中血漿中艾美賽珠單抗濃度波谷值達到恆常狀態之時間。因此，作為將來之後天性血友病A之治療體系之一例，於假定在開始IST之同時開始定期投予艾美賽珠單抗之情形時，預想於已批准用法、用量下，出血風險較高之達到PR前正值血漿中艾美賽珠單抗濃度上升期間，另一方面，於血漿中艾美賽珠單抗濃度上升結束之開始投予4週後(Day 29)之時點，約半數之患者已達到PR，不再需要繼續投予艾美賽珠單抗。因此，於已批准用法、用量下，有可能無法使旨在預防後天性血友病A之出血之艾美賽珠單抗定期投予之潛力最大化。 基於該等預想，對後天性血友病A之治療體系及符合臨床經過之艾美賽珠單抗之用法、用量進行了探討。使用利用先天性血友病A患者之血漿中艾美賽珠單抗濃度資料構建之群體藥物動力學模型，模擬後天性血友病A患者之血漿中艾美賽珠單抗濃度變遷。群體藥物動力學模型之結構模型係選擇伴隨有一次吸收過程及一次消除過程之單室模型。個體間變異模型及殘差變異模型係分別選擇指數誤差模型及混合誤差模型。將群體藥物動力學模型之參數推定值示於表1中，將引入之共變量之效果示於表2中。作為模擬時之共變量之分佈(平均值±標準偏差)或詳細內容，年齡設為74.9±10.5歲，體重設為69±13.3 kg，白蛋白設為45.0±4.13 g/L，且人種設為非黑人/非非裔美國人。假定超過77歲之患者中之生體可用率始終等於77歲之患者。解析係使用NONMEM version 7.2.0或7.4.3(ICON Development Solutions, Ellicott City, MD, USA)來實施。

[表1]

群體藥物動力學模型之參數推定值
參數	單位	估計值	RSE (%)	95% CI (下限，上限)	損耗率(%)
固定效果
CL/F	L/天	0.272	1.9	(0.262, 0.282)
V/F	L	10.4	1.9	(10.0, 10.8)
KA	l/天	0.536	7.1	(0.462, 0.610)
隨機效果BPV
CL/F	CV%	28.7	8.6a		3.7
V/F	CV%	25.9	8.9a		10.3
KA	CV%	72.5	14.7a		40.6
CL/F-V/F之相關性		0.217	31.8b
CL/F-KA之相關性		-0.341	25.0b
共變量效果
BW對CL/F之影響	-	0.911	3.2	(0.854, 0.968)
ALB對CL/F之影響	-	1.57	28.4	(0.696, 2.44)
BW對V/F之影響	-	1.00	3.0	(0.941, 1.06)
BLACK對V/F之影響	-	-0.215	19.7	(-0.298, -0.132)
AGE＞30對Frel 之影響	-	6.51×10-1	16.3	(4.43×10-1 , 8.59×10-1 )
誤差模型
σ1 (可加模型)	μg/mL	0.025固定
σ2 (比例模型)	%	14.6	2.0	(14.0, 15.2)

AGE＝年齡；ALB＝白蛋白；BLACK＝黑人/非裔美國人；BPV＝個體間變異；BW＝體重；CI＝置信區間；CL/F＝表觀之全身清除率；CV＝變異係數；F_rel ＝相對生體可用率；KA＝吸收速度常數；RSE＝相對標準誤差；σ＝殘差變異；V/F＝表觀之分佈體積。^a 針對方差算出之RSE。^b 針對協方差算出之RSE。

[表2]

群體藥物動力學模型中引入之共變量之效果
統計意義效果	關係	共變量範圍 [最小值,最大值]	PK參數自典型值之%變化
BW(kg)對CL/F之影響	CL/F＝0.272×(BW/70)0 . 911	[9, 156]	[-85, +108]
ALB(g/L)對CL/F之影響	CL/F＝0.272×(1－0.0157×(ALB－45))	[33, 57]	[+19, -19]
BW(kg)對V/F之影響	Y/F＝10.4×(BW/70)1.00	[9, 156]	[-87, +123]
BLACK對V/F之影響	Y/F＝10.4×(1－0.215×BLACK)	Non Black/Black	0/-22
AGE(y)對Frel 之影響	若AGE≤30；Frel ＝1	[1.22, 30]	[0, 0]
若AGE＞30；Frel ＝1－0.00651×(AGE－30)	[30, 77]	[0, -31]

AGE＝年齡；ALB＝白蛋白；BLACK＝黑人/非裔美國人；BW＝體重；CL/F＝表觀之全身清除率；F_rel ＝相對生體可用率；PK＝藥物動力學；V/F＝表觀之分佈體積。

所探討之用法、用量除了已批准之1週間隔方案以外，係設為期待血漿中艾美賽珠單抗濃度更早地達到假定有效濃度30 μg/mL且更早地穩定化之、Day 1以6 mg/kg皮下投予(負荷投予)及Day 2以3 mg/kg皮下投予(負荷投予)，自Day 8起以1.5 mg/kg間隔1週反覆皮下投予(維持投予)的用法、用量(連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案)。Day 1所投予之用量6 mg/kg係經由先天性血友病A之臨床開發計劃所探討出之最高用量，係已批准之每1次投予之投予量之最高用量。 將對後天性血友病A患者投予已批准之1週間隔方案及本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案時血漿中艾美賽珠單抗濃度變遷之模擬分別示於圖1及圖2中。於已批准之1週間隔方案中，開始投予1週後(Day 8)及4週後(Day 29)之血漿中艾美賽珠單抗濃度波谷值之中央值分別預計為11.6及37.8 μg/mL。另一方面，於本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案中，開始投予1週後(Day 8)及4週後(Day 29)之血漿中艾美賽珠單抗濃度波谷值之中央值分別預計為34.6及36.9 μg/mL。於本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案中，至開始投予1週後(Day 8)為止，多數患者中血漿中艾美賽珠單抗濃度預計高於30 μg/mL，至開始投予2週後(Day 15)為止，血漿中艾美賽珠單抗濃度波谷值預計達到恆常狀態，因此，有可能快速且穩定地獲得旨在預防後天性血友病A之出血之艾美賽珠單抗定期投予之效果。

(3)假定最佳用法、用量之安全範圍 作為艾美賽珠單抗之毒性評價計劃，實施使用食蟹獼猴之13週及26週皮下投予試驗、以及4週靜脈內投予試驗。判斷無毒性量(NOAEL)分別為1週間隔投予量30、30及100 mg/kg，NOAEL下之最終投予時之平均最高血漿中濃度(於靜脈內投予試驗中，為平均初始血漿中濃度)分別為1070～1200、1340～1370及3550～3560 μg/mL。認為後天性血友病A患者中所預想之本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案中之血漿中艾美賽珠單抗濃度(圖2)相較於該等食蟹獼猴中NOAEL下之暴露量足夠高。就人類而言，本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案中所預想之暴露量(圖2)低於經先天性血友病A之臨床開發計劃確認了耐受性之最高用量即3 mg/kg之1週間隔投予下之恆常狀態時之血漿中濃度波谷值之平均值(120 μg/mL)。 雖然本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案中之負荷投予之投予間隔1天係此前之非臨床試驗及臨床試驗中未經歷之短投予間隔，但是基於血漿中艾美賽珠單抗濃度在投予後即刻急速上升之靜脈內投予下之毒性試驗效果，認為確保了急性毒性之相關安全範圍。使用食蟹獼猴之4週靜脈內投予試驗中，NOAEL下之初次投予時之平均初始血漿中濃度為2160～2270 μg/mL，認為能夠充分涵蓋本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案中負荷投予時之血漿中艾美賽珠單抗濃度(圖2)。 由該等結果認為，本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案中確保了安全範圍。

〔實施例2〕 為了探討利用本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案對後天性血友病A患者皮下投予艾美賽珠單抗時之安全性、有效性、藥物動力學及藥效學，實施多中心聯合、非盲檢、非隨機化、第III期臨床試驗(以下，稱為「本臨床試驗」)。 於本臨床試驗中，Day 1以6 mg/kg皮下投予(負荷投予)艾美賽珠單抗，且Day 2以3 mg/kg皮下投予(負荷投予)艾美賽珠單抗，自Day 8起以1.5 mg/kg間隔1週反覆皮下投予(維持投予)艾美賽珠單抗。對本臨床試驗中登記之受驗者持續投予艾美賽珠單抗，直至符合艾美賽珠單抗投予結束/中止基準或者臨床試驗中止為止。對於艾美賽珠單抗投予結束/中止之受驗者，於艾美賽珠單抗投予結束/中止後實施24週之安全性跟進。艾美賽珠單抗投予結束基準係FVIII活性(艾美賽珠單抗非反應性；艾美賽珠單抗中和下之凝固一段法)超過50 IU/dL，且對最近一次需要治療之出血最後投予凝血因子製劑後經過超72小時。艾美賽珠單抗投予中止基準係妊娠及不容許之不良事件之表現。

本試驗包括如下兩組：於免疫抑制療法實施下(免疫抑制藥投予下)投予艾美賽珠單抗之組1、及於免疫抑制療法未實施下投予艾美賽珠單抗之組2。首先，組1中最少登記10例在臨床試驗登記時預計立即開始或正在實施免疫抑制療法之18歲以上之後天性血友病A患者。 為了確認後天性血友病A患者中之艾美賽珠單抗之最佳用法、用量，利用中間資料審查來評價後天性血友病A患者中之該用法、用量之適當性。臨床試驗申辦人在組1中登記之最初之6例開始投予艾美賽珠單抗達4週後之時點、或視需要其以前之時點，經過與醫學專家之協商後對至此之安全性、有效性、藥物動力學及藥效學進行綜合評價，判斷用法、用量之適當性。於判斷需要變更用法、用量之情形時，有可能在組1中追加登記病例，對新用法、用量進行探討。 當判斷用法、用量適當後，開始在組2中登記臨床試驗登記時臨床試驗責任(助理)醫師判斷為難以實施免疫抑制療法之病情之18歲以上之後天性血友病A患者，登記1例以上。

主要解析係於滿足以下所有條件之時點實施。於判斷需要變更用法、用量之情形時，針對以變更後之用法、用量開始臨床試驗之受驗者，於滿足以下所有條件之時點實施。 ● 組1中最少登記10例。 ● 組1之3例以上符合艾美賽珠單抗投予結束基準後，在安全性跟進(艾美賽珠單抗投予結束後24週)完成或安全性跟進期間，中止臨床試驗。 ● 組1之所有受驗者達到艾美賽珠單抗投予結束/中止、持續投予艾美賽珠單抗24週以上、或臨床試驗中止之任一情況。

安全性係根據不良事件、理學檢查結果、生命徵象、12導程心電圖、臨床檢查值、凝血因子VIII(FVIII)抑制因子(艾美賽珠單抗非反應性；艾美賽珠單抗中和下之凝固一段貝塞斯達法)、抗艾美賽珠單抗抗體等來評價。有效性係根據需要利用凝血因子製劑來進行治療之出血之次數、凝血因子製劑之實際使用效果、輸血之實際實施效果、血紅蛋白值之變遷等來評價。藥物動力學係根據血漿中艾美賽珠單抗濃度來評價。藥效學係根據FVIII活性(艾美賽珠單抗非反應性；艾美賽珠單抗中和下之凝固一段法)、FVIII活性(艾美賽珠單抗非反應性；使用牛凝血因子之合成受質法)、FVIII活性(艾美賽珠單抗反應性；使用人類凝血因子之合成受質法)、活化部分凝血激素時間(APTT)等來評價。 由本臨床試驗之結果可確認本發明之連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案中艾美賽珠單抗對後天性血友病A患者之有用性。 [產業上之可利用性]

根據本發明，提供一種包含艾美賽珠單抗之醫藥組成物之投予方案，其能夠有效地預防及/或治療後天性血友病A。

圖1表示由模擬求出之血漿中艾美賽珠單抗濃度之經時變化(已批准之1週間隔方案)。X軸表示將初次艾美賽珠單抗投予日設為Day 1(首日、第1天)時之經過天數。Y軸表示血漿中艾美賽珠單抗濃度(μg/mL)。圓圈及實線表示對波谷值進行繪圖所得之預測中央值變遷，周邊範圍表示5～95百分位數範圍，垂直實線表示假定成為約半數患者中達到PR前最後之波谷時點之Day 29，水平虛線表示假定有效濃度30 μg/mL。設為如下用法、用量：以3 mg/kg之用量間隔1週反覆進行皮下投予(負荷投予)4週，其後以1.5 mg/kg之用量間隔1週反覆進行皮下投予(維持投予)。 圖2表示由模擬求出之血漿中艾美賽珠單抗濃度之經時變化(連日負荷投予＋1週間隔維持投予方案)。X軸表示將初次艾美賽珠單抗投予日設為Day 1(首日)時之經過天數。Y軸表示血漿中艾美賽珠單抗濃度(μg/mL)。圓圈及實線表示對波谷值進行繪圖所得之預測中央值變遷，周邊範圍表示5～95百分位數範圍，垂直實線表示假定成為約半數患者中達到PR前最後之波谷時點之Day 29，水平虛線表示假定有效濃度30 μg/mL。設為如下用法、用量：Day 1以6 mg/kg進行皮下投予(負荷投予)，Day 2以3 mg/kg進行皮下投予(負荷投予)，自Day 8起以1.5 mg/kg間隔1週反覆進行皮下投予(維持投予)。

Claims (15)

1. 一種醫藥組成物，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之包含艾美賽珠單抗者，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。
2. 如請求項1之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以1次投予之方式進行。
3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以皮下投予之方式進行。
4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。
5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。
6. 如請求項1至5中任一項之醫學組成物，其係於免疫抑制藥投予下使用。
7. 如請求項6之醫學組成物，其中免疫抑制藥係類固醇藥。
8. 一種製品，其包含：(i)容器；(ii)包含艾美賽珠單抗之上述容器內之醫學組成物；以及(iii)文件，其指示將艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每1週以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。
9. 如請求項8之製品，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以1次投予之方式進行。
10. 如請求項8或9之製品，其中第1天之投予、第2天之投予、及自第8天起之每1週之投予係分別以皮下投予之方式進行。
11. 如請求項8至10中任一項之製品，其中艾美賽珠單抗第2天以3 mg/kg之抗體用量投予。
12. 如請求項8至11中任一項之製品，其中艾美賽珠單抗自第8天起每1週以1.5 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。
13. 如請求項8至12中任一項之製品，其包含指示艾美賽珠單抗與免疫抑制藥一併使用之上述文件。
14. 一種醫藥組成物，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之包含艾美賽珠單抗者，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，且自第8天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第8天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。
15. 一種醫藥組成物，其係用以治療後天性血友病A及/或降低後天性血友病A之發病率之包含艾美賽珠單抗者，且艾美賽珠單抗第1天以6 mg/kg之抗體用量投予，第2天以3 mg/kg～6 mg/kg之抗體用量投予，第8天以1.5 mg/kg～3 mg/kg之抗體用量投予，且自第15天起每2週以3 mg/kg～4 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上，或自第15天起每4週以6 mg/kg之抗體用量投予，反覆1次以上。

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