TW202118777A - Ｔ細胞受體及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本揭露係關於能夠結合CCND1抗原決定位之重組T細胞受體及編碼其之核酸分子。在一些態樣中，該等核酸分子進一步包含第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列或由該第二核苷酸序列編碼之多肽抑制內源性TCR之表現。本揭露之其他態樣係關於包含該核酸分子之載體及包含該重組TCR、該核酸分子或該載體之細胞。本揭露之其他態樣係關於其使用方法。在一些態樣中，該等方法包含在有需要之個體中治療癌症。
Description
本揭露提供特異性結合人類G1/S特異性週期素D1 (CCND1)之重組T細胞受體(「TCR」)及其用途。
相關申請案之交互參照
此PCT申請案主張2019年7月30日提交之美國臨時申請案第62/880,504號之優先權權益，該案以全文引用之方式併入本文。
經由EFS-WEB以電子形式提交之序列表之引用
以電子形式提交之序列表(名稱：4285-013PC01_SL_ST25.txt，大小：22,576位元組；且創建日期：2020年7月28日)之內容以全文引用之方式併入本文。
免疫療法已成為對抗多種疾病包括癌症之戰役中之關鍵工具。T細胞療法處於免疫療法開發之前沿，且抗腫瘤T細胞之過繼性轉移已顯示在癌症患者中誘導臨床反應。儘管許多T細胞療法靶向突變之腫瘤抗原，但是絕大多數新生抗原對於各患者來說不為共有的且為獨特的。
潛在的非突變抗原之數量比突變抗原多多個數量級。來源於共有抗原之T細胞抗原決定位之闡釋可促進可簡單地供較大癌症患者群組使用的有效且安全的過繼性T細胞療法之穩健發展。然而，大量的非突變抗原及HLA基因之高多型性可能阻礙了抗腫瘤T細胞對非突變抗原之反應之特異性之全面分析。
本揭露之某些態樣係關於一種核酸分子，其包含：(i)第一核苷酸序列，該第一核苷酸序列編碼特異性結合人類G1/S特異性週期素D1 (CCND1)之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)；及(ii)第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列或由該第二核苷酸序列編碼之多肽抑制內源性TCR之表現，其中該抗CCND1 TCR與參考TCR交叉競爭結合人類CCND1，該參考TCR包含α鏈及β鏈，且其中該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且該β鏈包含如EQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
本揭露之某些態樣係關於一種核酸分子，其包含：(i)第一核苷酸序列，該第一核苷酸序列編碼特異性結合人類CCND1之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)；及(ii)第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列或由該第二核苷酸序列編碼之多肽抑制內源性TCR之表現，其中該抗CCND1 TCR結合人類CCND1之與參考TCR相同的抗原決定位或重疊的抗原決定位，該參考TCR包含α鏈及β鏈，其中該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且該β鏈包含如EQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合CCND1之由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成之抗原決定位。在一些態樣中，抗原決定位與第二類HLA分子複合。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR對偶基因或其任何組合。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DP對偶基因。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DP4對偶基因。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變區；且其中β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域；其中α鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變區；且其中β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域；其中抗CCND1 TCR之β鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈CDR1包含如 SEQ ID NO: 8中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，CCND1 TCR之β鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 9中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈可變域包含SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之可變域之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈可變域包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之可變域之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈進一步包含恆定區，其中該恆定區與α鏈之內源性恆定區不同。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈進一步包含恆定區，其中該α鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性的胺基酸序列。在一些態樣中，α鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈進一步包含恆定區，其中該恆定區與β鏈之內源性恆定區不同。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈進一步包含恆定區，其中該β鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性的胺基酸序列。在一些態樣中，β鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，第二核苷酸序列為一或多個減少內源性TCR之表現的siRNA。在一些態樣中，該一或多個siRNA與編碼該等內源性TCR之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補。在一些態樣中，該一或多個siRNA包含一或多個選自由SEQ ID NO: 53-56組成之群之核苷酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含α鏈恆定區、β鏈恆定區或兩者；且其中該α鏈恆定區、該β鏈恆定區或兩者包含相對於內源性TCR之對應胺基酸序列在該靶序列內具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，α鏈包含訊息肽，β鏈包含訊息肽，或α鏈及β鏈均包含單一肽。在一些態樣中，訊息肽包含選自SEQ ID NO: 20-22中所示之胺基酸序列及其任何組合之胺基酸序列。
本揭露之某些態樣係關於一種載體，其包含本文所揭示之核酸分子。在一些態樣中，載體為病毒載體、哺乳動物載體或細菌載體。在一些態樣中，載體為反轉錄病毒載體。在一些態樣中，載體選自由以下組成之群：腺病毒載體、慢病毒、仙台病毒(Sendai virus)載體、桿狀病毒載體、艾司坦-巴爾(Epstein Barr)病毒載體、乳多泡病毒載體、牛痘病毒載體、單純疱疹病毒載體、雜交載體及腺相關病毒(AAV)載體。在一些態樣中，載體為慢病毒。
本揭露之某些態樣係關於一種T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分，其包含本文所揭示之抗CCND1 TCR之α鏈可變域及本文所揭示之抗CCND1 TCR之β鏈可變域。
本揭露之某些態樣係關於一種特異性結合人類CCND1之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)，其與參考TCR交叉競爭結合人類CCND1；其中該參考TCR包含α鏈及β鏈，且其中該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且該β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列；且其中該抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中該α鏈包含恆定區，且其中該β鏈包含恆定區；其中該α鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列或該β鏈恆定區包含相對於胺基酸序列SEQ ID NO: 2中所存在之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
本揭露之某些態樣係關於一種特異性結合人類CCND1之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)，其結合人類CCND1之與參考TCR相同的抗原決定位或重疊的抗原決定位；其中該參考TCR包含α鏈及β鏈，且其中該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且該β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列；且其中該抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中該α鏈包含恆定區，且其中該β鏈包含恆定區；其中該α鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列或該β鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成之CCND1之抗原決定位。在一些態樣中，抗原決定位與第二類HLA分子複合。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR對偶基因或其任何組合。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DP對偶基因。在一些態樣中，第二類HLA分子選自HLA-DP4對偶基因。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變域；且其中抗CCND1 TCR之β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域；其中抗CCND1之α鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變域；其中抗CCND1 TCR之β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域；且其中抗CCND1 TCR之β鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈CDR1包含如 SEQ ID NO: 8中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，CCND1 TCR之β鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 9中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈可變域包含SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之可變域之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈可變域包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之可變域之胺基酸序列。
在一些態樣中，α鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些態樣中，β鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，α鏈包含訊息肽，β鏈包含訊息肽，或α鏈及β鏈均包含單一肽。在一些態樣中，訊息肽包含選自SEQ ID NO: 20-22中所示之胺基酸序列及其任何組合之胺基酸序列。
本揭露之某些態樣係關於一種雙特異性TCR，其包含第一抗原結合域及第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含本文所揭示之TCR或其抗原結合部分。
在一些態樣中，第一抗原結合域包含單鏈可變片段(「scFv」)。在一些態樣中，第二抗原結合域特異性結合在T細胞表面上表現之蛋白。在一些態樣中，第二抗原結合域特異性結合CD3。在一些態樣中，第二抗原結合域包含scFv。在一些態樣中，第一抗原結合域及第二抗原結合域藉由共價鍵連接或締合。在一些態樣中，第一抗原結合域及第二抗原結合域藉由肽鍵連接。
本揭露之某些態樣係關於一種細胞，其包含本文所揭示之核酸分子、本文所揭示之載體、本文所揭示之TCR、本文所揭示之重組TCR或本文所揭示之雙特異性TCR。在一些態樣中，細胞進一步表現CD3。
在一些態樣中，細胞選自由以下組成之群：T細胞、自然殺手(NK)細胞、自然殺手T (NKT)細胞或ILC細胞。
本揭露之某些態樣係關於一種在有需要之個體中治療癌症之方法，其包含向該個體投與本文所揭示之細胞。在一些態樣中，癌症選自由以下組成之群：黑色素瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、何杰金氏病(Hodgkin’s Disease)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma；NHL)、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤(PMBC)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、變化型濾泡性淋巴瘤、脾臟緣帶淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病(ALL) (包括非T細胞ALL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、兒童期固態腫瘤、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症，包括由石綿誘導之癌症、其他B細胞惡性腫瘤及該等癌症之組合。
在一些態樣中，癌症為復發性或頑抗性的。在一些態樣中，癌症為局部晚期的。在一些態樣中，癌症為晚期的。在一些態樣中，癌症為晚轉移性的。
在一些態樣中，細胞獲自個體。在一些態樣中，細胞獲自除個體之外的供體。
在一些態樣中，個體在投與細胞之前經預調理。在一些態樣中，預調理包含向個體投與化學療法、細胞介素、蛋白、小分子或其任何組合。在一些態樣中，預調理包含投與介白素。在一些態樣中，預調理包含投與 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21或其任何組合。在一些態樣中，預調理包含投與選自由以下組成之群之預調理劑：環磷醯胺(cyclophosphamide)、氟達拉濱(fludarabine)、維生素C、AKT抑制劑、ATRA、雷帕黴素(Rapamycin)或其任何組合。在一些態樣中，預調理包含投與環磷醯胺、氟達拉濱或兩者。
本揭露之某些態樣係關於一種工程改造抗原靶向細胞之方法，其包含用本文所揭示之核酸分子或本文所揭示之載體轉導自需要T細胞療法之個體收集之細胞。在一些態樣中，抗原靶向細胞進一步表現CD4。在一些態樣中，細胞為T細胞或自然殺手(NK)細胞。
本揭露之某些態樣係關於一種與肽複合之第二類HLA分子，其中第二類HLA分子包含α鏈及β鏈；且其中肽由SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR對偶基因或其任何組合。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DP對偶基因。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DQ對偶基因。在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DR對偶基因。
在一些態樣中，第二類HLA分子為單體。在一些態樣中，第二類HLA分子為二聚體。在一些態樣中，第二類HLA分子為三聚體。在一些態樣中，第二類HLA分子為四聚體。在一些態樣中，第二類HLA分子為五聚體。
本揭露之某些態樣係關於一種抗原呈現細胞(APC)，其包含本文所揭示之第二類HLA分子。在一些態樣中，第二類HLA分子在APC之表面上表現。
本揭露之某些態樣係關於一種富集自人類個體獲得之靶T細胞群之方法，其包含使T細胞與本文所揭示之第二類HLA分子或本文所揭示之APC接觸，其中在接觸之後，相對於在接觸之前能夠結合第二類HLA分子的T細胞之數目，經富集之T細胞群包含較高數目的能夠結合第二類HLA分子的T細胞。
本揭露之某些態樣係關於一種富集自人類個體獲得之靶T細胞群之方法，其包含使T細胞在體外與肽接觸，其中肽由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成，其中在接觸之後，相對於在接觸之前能夠靶向腫瘤細胞的T細胞之數目，經富集之T細胞群包含較高數目的能夠靶向腫瘤細胞的T細胞。在一些態樣中，獲自人類個體之T細胞為腫瘤浸潤淋巴球(TIL)。
本揭露之某些態樣係關於一種在有需要之個體中治療腫瘤之方法，其包含向個體投與本文所揭示之經富集之T細胞。
本揭露之某些態樣係關於一種在患有癌症之個體中增強癌細胞之胞毒T細胞介導之靶向之方法，其包含向個體投與具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之肽。
本揭露之某些態樣係關於一種癌症疫苗，其包含具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之肽。
本揭露之某些態樣係關於一種選擇能夠靶向腫瘤細胞的T細胞之方法，其包含使分離之T細胞群在體外與肽接觸，其中肽由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成。
在一些態樣中，T細胞為腫瘤浸潤淋巴球(TIL)。
本揭露係關於特異性結合CCND1上之抗原決定位之TCR或其抗原結合部分、編碼其之核酸分子及包含TCR或核酸分子之細胞。本揭露之一些態樣係關於一種在有需要之個體中治療癌症之方法。本揭露之其他態樣係關於與包含CCND1之抗原決定位之肽複合之第二類HLA分子。I. 術語
為了可更容易地理解本揭露，首先定義某些術語。如本申請案中所用，除本文另外明確提供，否則以下術語中之各者均具有下文所示之含義。額外定義在整個申請案中說明。
應注意，術語「一個」或「一種」實體係指一或多個該實體；例如，「一個核苷酸序列」應理解為表示一或多個核苷酸序列。因此，術語「一個」(或「一種」)、「一或多個」及「至少一個」可在本文互換使用。
此外，當在本文使用時，「及/或」應視為具有或不具有彼此之兩個指定特徵或組分中之各者之特定揭露。因此，如片語諸如「A及/或B」中所用之術語「及/或」在本文中意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，如片語諸如「A、B及/或C」中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
術語「約」在本文中用於意謂大致、大約、約莫或在…附近。當術語「約」結合數字範圍使用時，其藉由將邊界延伸至高於或低於所說明之數值來修改該範圍。一般而言，術語「約」在本文中用於藉由向上或向下(較高或較低)10%之變異數來修飾高於及低於所說明值的數值。
應當理解，無論哪個態樣在本文中用語言「包含」進行描述，亦提供關於「由…組成」及/或「基本上由…組成」所述之其他類似態樣。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本揭露相關之技術者通常所理解之含義。例如，the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 第3版, 1999, Academic Press；及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press向技術人員提供了本揭露中所用之許多術語之通用詞典。
單位、前綴及符號以其國際單位製(Système International de Unites ；SI)接受之形式表示。數字範圍包括定義範圍之數字。除非另外指示，否則核苷酸序列係以5’至3’之定向自左向右書寫。胺基酸序列以胺基至羧基之定向自左向右書寫。本文所提供之標題不對本揭露之各種態樣加以限制，其可藉由參考說明書整體來得到。據此，就在下文定義之術語藉由參考說明書整體經更充分地定義。
「投與」係指使用熟習此項技術者已知之各種技術及遞送系統中之任一者向個體物理引入劑。投與本文所揭示之調配物之示範性途徑包括例如藉由注射或輸注之靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、經脊髓或其他腸胃外投與途徑。如本文所用之片語「腸胃外投與」意謂通常藉由注射之除經腸及局部投與之外的投與模式，且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蜘蛛膜下、脊椎內、硬膜外及胸骨內注射及輸注以及在體內電穿孔。在一些態樣中，調配物經由非腸胃外途徑例如經口投與。其他非腸胃外途徑包括局部、表皮或黏膜投與途徑，例如鼻內、經陰道、經直腸、舌下或局部。投與亦可進行例如一次、複數次及/或在一或多個延長時期內進行。
如本文所用之術語「T細胞受體」(TCR)係指能夠與靶抗原特異性相互作用的異質細胞表面受體。如本文所用，「TCR」包括但不限於天然存在及非天然存在之TCR；全長TCR及其抗原結合部分；嵌合TCR；TCR融合構建體；及合成TCR。在人類中，TCR在T細胞表面上表現，且其負責抗原呈現細胞之T細胞識別及靶向。抗原呈現細胞(APC)展示與主要組織相容性複合體(MHC)複合(在本文中亦稱為與HLA分子(例如，第二類HLA分子)複合)之外來蛋白(抗原)之片段。TCR識別並結合肽:HLA複合體且招募CD8 (針對第一類MHC分子)或CD4 (針對第二類MHC分子)，激活TCR。激活之TCR起始下游傳訊及免疫反應，包括EPC之破壞。
一般而言，TCR可包含由二硫鍵相互連接之兩條鏈，α鏈及β鏈(或不常見地，γ鏈及δ鏈)。各鏈包含可變域(α鏈可變域及β鏈可變域)及恆定區(α鏈恆定區及β鏈恆定區)。可變域定位於細胞膜遠端，且可變域與抗原相互作用。恆定區定位於細胞膜近端。TCR可進一步包含跨膜區及短胞質尾。如本文所用，術語「恆定區」涵蓋跨膜區及胞質尾(當存在時)以及傳統的「恆定區」。
可變域可進一步細分為具有高度變異性之區(稱為互補決定區(CDR))，其散佈於更保守之區(稱為框架區(FR))中。各α鏈可變域及β鏈可變域包含三個CDR及四個FR：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。各可變域含有與抗原相互作用的結合域。儘管各鏈上之所有三個CDR均參與抗原結合，但咸信CDR3為主要抗原結合區，同時咸信CDR1及CDR2主要識別HLA分子。
當未明確說明時，且除非上下文另外指示，否則術語「TCR」亦包括本文所揭示之任何TCR之抗原結合片段或抗原結合部分，且包括單價及二價片段或部分以及單鏈TCR。術語「TCR」不限於結合T細胞表面之天然存在之TCR。如本文所用，術語「TCR」進一步指在除T細胞之外的細胞(例如，天然表現或經修飾以表現CD4之細胞，如本文所述)之表面上表現的本文所述之TCR或不含細胞膜的本文所述之TCR (例如，分離之TCR或可溶性TCR)。
「抗原結合分子」、「TCR之部分」或「TCR片段」係指小於整個的TCR之任何部分。抗原結合分子可包括抗原性CDR。
「抗原」係指引起免疫反應或能夠由TCR結合的任何分子，例如肽。如本文所用，「抗原決定位」係指引起免疫反應或能夠由TCR結合的多肽之一部分。免疫反應可涉及抗體產生、或特定免疫機能健全之細胞之激活、或兩者。熟悉此項技術者應容易理解，任何巨分子(包括幾乎所有蛋白或肽)均可用作抗原。抗原及/或抗原決定位可經內源性表現，亦即由基因體DNA表現，或可經重組表現。抗原及/或抗原決定位可特異於某一組織，諸如癌細胞，或其可經廣泛表現。此外，較大分子之片段可充當抗原。在一個態樣中，抗原為腫瘤抗原。抗原決定位可存在於較大多肽(例如，蛋白)中，或抗原決定位可呈較大多肽之片段而存在。在一些態樣中，抗原決定位與主要組織相容性複合體(MHC)複合(本文亦稱為與HLA分子(例如，第一類HLA分子)複合)。
如本文所用，「CCND1」、「G1/S特異性週期素D1」、「B細胞淋巴瘤1蛋白」、「BCL-1」或「PRAD1」係指週期素D1-CDK4 (DC)複合體之人類調控組分，其磷酸化並抑制視網膜母細胞瘤(RB)蛋白家族之成員(包括RB1)且在G1/S轉換期間調控細胞週期。RB1之磷酸化實現轉錄因子E2F自RB/E2F複合體解離以及負責通過G1期之進展的E2F靶基因之後續轉錄。CCND1亦參與G1早期中RB1之低磷酸化(hypophosphorylation)。週期素D-CDK4複合體為各種細胞分裂及抗細胞分裂訊息之主要整合體。CCND1亦為SMAD3之底物，其以細胞週期依賴性方式磷酸化SMAD3且抑制其轉錄活性。CCND1亦為三元複合體週期素D1/CDK4/CDKN1B之組分，其為核易位及週期素D-CDK4複合體之活性所需的，且CCND1與INSM1以細胞週期獨立性方式表現出對NEUROD1及INS啟動子之轉錄阻遏物活性。CCND1之突變、擴增及過表現改變細胞週期進展，常常在多種腫瘤中觀察到且可促進腫瘤形成。
如本文所用，CCND1不僅指全長典型序列(canonical sequence)，亦指其變異體及片段。胺基酸序列CCND1 (SEQ ID NO: 16)提供於表1 (UniProtKB-P24385)中。表 1.
CCND1胺基酸序列
| SEQ ID NO： | CCND1胺基酸序列 |
| 16 | MEHQLLCCEVETIRRAYPDANLLNDRVLRAMLKAEETCAPSVSYFKCVQKEVLPSMRKIV ATWMLEVCEEQKCEEEVFPLAMNYLDRFLSLEPVKKSRLQLLGATCMFVASKMKETIPLT AEKLCIYTDNSIRPEELLQMELLLVNKLKWNLAAMTPHDFIEHFLSKMPEAEENKQIIRK HAQTFVALCATDVKFISNPPSMVAAGSVVAAVQGLNLRSPNNFLSYYRLTRFLSRVIKCD PDCLRACQEQIEALLESSLRQAQQNMDPKAAEEEEEEEEEVDLACTPTDVRDVDI |
如本文所用，術語「HLA」係指人類白血球抗原。HLA基因編碼人類中之主要組織相容性複合體(MHC)蛋白。MHC蛋白在細胞表面上表現，且參與免疫反應之激活。第二類HLA基因編碼在專職抗原呈現細胞(APC)表面上表現之第二類MHC蛋白。專職APC之非限制性實例包括單核球、巨噬細胞、樹突細胞(DC)及B淋巴球。在發炎訊息經激活之後，一些內皮細胞及上皮細胞亦可表現第二類MHC分子。缺乏功能性第二類MHC分子之人類極易感染多種傳染病，且通常會在年輕時死亡。
如本文所用，「第二類HLA分子」或「第二類MHC分子」係指編碼第二類MHC分子之野生型或變異體第二類HLA基因之蛋白產物。據此，「第二類HLA分子」及「第二類MHC分子」在本文中可互換使用。典型的第二類MHC分子包含兩條蛋白鏈：α鏈及β鏈。一般而言，天然存在之α鏈及β鏈各包含：跨膜域，其將α/β鏈錨定至細胞表面；及細胞外域，其攜帶抗原並與T細胞上表現之TCR及/或CD4相互作用。
第二類MHC α及β鏈均由HLA基因複合體編碼。HLA複合體定位於人類6號染色體之短臂上之6p21.3區內且含有多於220種具有不同功能的基因。HLA基因複合體為高度變異的，其中超過20,000個此項技術中已知之HLA對偶基因及相關對偶基因(包括超過250個第二類MHC α鏈對偶基因及5,000個第二類MHC β鏈對偶基因)編碼數千種第二類MHC蛋白(參見例如，hla.alleles.org，2019年5月20日最後一次訪問，其以全文引用之方式併入本文)。例如，一種此類HLA-DP對偶基因DP4為許多族群中最常見的對偶基因。
HLA複合體中之三個基因座編碼第二類MHC蛋白：HLA-DP、HLA-DQ及HLA-DR。HLA-DO及HLA-DM編碼與第二類MHC分子締合並支持其組態及功能的蛋白。
當第二類MHC分子與抗原肽複合時，10-30個胺基酸長的抗原肽結合肽結合槽(peptide-binding groove)並在細胞外呈現至CD4+細胞。α鏈及β鏈均折疊成兩個單獨的域；針對α多肽之α-1及α-2以及針對β多肽之β-1及β-2。在α-1與β-1域之間存在保持呈現之抗原的開放式肽結合槽。在與CD4+ T細胞相互作用時，第二類MHC複合體與在T細胞表面上表現之T細胞受體(TCR)相互作用。此外，第二類MHC分子之β鏈與T細胞表面上表現之CD4相互作用較弱(KD
＞ 2 mM)。典型CD4胺基酸序列(UniProt-P01730)提供於表2 (SEQ ID NO: 17)中。表 2.
人類CD4胺基酸序列
| MNRGVPFRHLLLVLQLALLPAATQGKKVVLGKKGDTVELTCTASQKKSIQFHWKNSNQIKILGNQGSFLTKGPSKLNDRADSRRSLWDQGNFPLIIKNLKIEDSDTYICEVEDQKEEVQLLVFGLTANSDTHLLQGQSLTLTLESPPGSSPSVQCRSPRGKNIQGGKTLSVSQLELQDSGTWTCTVLQNQKKVEFKIDIVVLAFQKASSIVYKKEGEQVEFSFPLAFTVEKLTGSGELWWQAERASSSKSWITFDLKNKEVSVKRVTQDPKLQMGKKLPLHLTLPQALPQYAGSGNLTLALEAKTGKLHQEVNLVVMRATQLQKNLTCEVWGPTSPKLMLSLKLENKEAKVSKREKAVWVLNPEAGMWQCLLSDSGQVLLESNIKVLPTWSTPVQPMALIVLGGVAGLLLFIGLGIFFCVRCRHRRRQAERMSQIKRLLSEKKTCQCPHRFQKTCSPI (SEQ ID NO: 17) |
術語「自體」係指源自同一個體的任何材料，其隨後經重新引入。例如，自體T細胞療法包含向個體投與自同一個體分離的T細胞。術語「同種異體」係指源自一個個體的任何材料，其隨後經引入相同物種的另一個體。例如，同種異體T細胞移植包含向個體投與自除該個體之外的供體獲得之T細胞。
「癌症」係指特徵在於異常細胞在體內不受控制地生長的各種疾病之廣泛群。不受調控之細胞分裂及生長導致侵襲附近組織且亦可通過淋巴系統或血流轉移至身體遠端部分的惡性腫瘤之形成。「癌症」或「癌組織」可包括腫瘤。可藉由本發明之方法治療的癌症之實例包括但不限於免疫系統癌症，包括淋巴瘤、白血病及其他白血球惡性腫瘤。在一些態樣中，本發明之方法可用於減小源自例如以下之腫瘤之腫瘤大小：骨癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、胰臟癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤(PMBC)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、變化型濾泡性淋巴瘤、脾臟緣帶淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病(ALL)(包括非T細胞ALL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、兒童期固態腫瘤、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症，包括由石綿誘導之癌症、其他B細胞惡性腫瘤及該等癌症之組合。特定癌症可對化學療法或放射療法有反應，或者癌症可為頑抗性的。
頑抗性癌症係指不可通過手術干預來修正的癌症，且該癌症最初對化學療法或放射療法無反應，或該癌症隨時間推移而變得無反應。
如本文所用，「抗腫瘤效果」係指可呈現為腫瘤體積減小、腫瘤細胞數減少、腫瘤細胞增殖減少、轉移數減少、總體或無進展存活期延長、預期壽命延長或與腫瘤有關之各種生理症狀改善的生物學效果。抗腫瘤效果亦可指預防腫瘤發生，例如疫苗。
如本文所用，術語「無進展存活期」可縮寫為PFS，係指自治療日期至根據修訂之惡性淋巴瘤之IWG反應標準之疾病進展或任何原因之死亡之日期的時間。
如本文所用，「疾病進展」或「進行性疾病」可縮寫為PD，係指與特定疾病有關之一或多種症狀之惡化。例如，患有癌症之個體之疾病進展可包括一或多個惡性病灶之數目或大小增加、腫瘤轉移及死亡。
如本文所用，「反應之持續時間」可縮寫為DOR，係指個體之首次客觀反應至根據修訂之惡性淋巴瘤之IWG反應標準確認之疾病進展或死亡之日期之間的時間段。
術語「總體存活期」可縮寫為OS，定義為自治療日期至死亡日期的時間。
如本文所用，「細胞介素」係指一個細胞回應於與特定抗原的接觸所釋放之非抗體蛋白，其中該細胞介素與第二細胞相互作用以介導第二細胞中之反應。細胞介素可由細胞內源性表現或向個體投與。細胞介素可由免疫細胞(包括巨噬細胞、B細胞、T細胞及肥胖細胞)釋放以傳播免疫反應。細胞介素可以在接受者細胞中誘導各種反應。細胞介素可包括穩態細胞介素、趨化介素、促發炎細胞介素、效應子及急性期蛋白。例如，穩態細胞介素，包括介白素(IL) 7及IL-15，促進免疫細胞存活及增殖，且促發炎細胞介素可促進發炎反應。穩態細胞介素之實例包括但不限於IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15及乾擾素(IFN)γ。促發炎細胞介素之實例包括但不限於IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、腫瘤壞死因子(TNF)-α、TNF-β、纖維母細胞生長因子(FGF) 2、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、可溶性細胞間黏著分子1 (sICAM-1)、可溶性血管黏著分子1 (sVCAM-1)、血管內皮生長因子(VEGF)、VEGF-C 、VEGF-D及胎盤生長因子(PLGF)。效應子之實例包括但不限於顆粒酶A、顆粒酶B、可溶性Fas配體(sFasL)及穿孔蛋白。急性期蛋白之實例包括但不限於C反應性蛋白(CRP)及血清類澱粉蛋白A(SAA)。
「趨化介素」為一類介導細胞趨化性或定向運動的細胞介素。趨化介素之實例包括但不限於IL-8、IL-16、伊紅趨素、伊紅趨素-3、巨噬細胞衍生之趨化介素(MDC或CCL22)、單核球趨化蛋白1 (MCP-1或CCL2)、MCP-4 、巨噬細胞發炎蛋白1α (MIP-1α、MIP-1a)、MIP-1β (MIP-1b)、γ誘導之蛋白10 (IP-10)以及胸腺及激活調控之趨化介素(TARC或CCL17)。
本發明之分析物及細胞介素之其他實例包括但不限於趨化介素(C-C模體)配體(CCL) 1、CCL5、單核球特異性趨化介素3 (MCP3或CCL7)、單核球趨化蛋白2(MCP-2或CCL8)、CCL13、IL-1、IL-3、IL-9、IL-11、IL-12、IL-14、IL-17、IL-20、IL-21、顆粒球群落刺激因子(G-CSF )、白血病抑制因子(LIF)、抑癌蛋白M (OSM)、CD154、淋巴毒素(LT) β、4-1BB配體(4-1BBL)、增殖誘導配體(APRIL)、CD70、CD153、CD178、糖皮質素誘導之TNFR相關配體(GITRL)、腫瘤壞死因子超家族成員14 (TNFSF14)、OX40L、TNF及ApoL相關白血球表現之配體1 (TALL-1)或TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)。
藥物或治療劑之「治療有效量」、「有效劑量」、「有效量」或「治療有效劑量」為當單獨或與另一治療劑組合使用時保護個體以避免疾病發作或促進藉由疾病症狀之嚴重程度降低、無疾病症狀時期之頻率及持續時間增加或者歸因於疾病痛苦之損害或失能之預防所顯示之疾病消退的藥物之任何量。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟練技術人員已知之多種方法來評估，諸如在臨床試驗期間在人類個體中、在預測人體中之功效的動物模型系統中或藉由在體外檢定中檢定劑之活性。
如本文所用，術語「淋巴球」包括自然殺手(NK)細胞、T細胞或B細胞。NK細胞為表示固有免疫系統之主要組分的一類胞毒(細胞毒性)淋巴球。NK細胞排斥腫瘤及由病毒感染之細胞。它通過細胞凋亡或計畫性細胞死亡之過程而起作用。它們被稱為「自然殺手」，因為它們不需要激活以殺死細胞。T細胞在細胞介導之免疫(無抗體參與)中起主要作用。T細胞受體(TCR)將T細胞與其他淋巴球類型區分開。胸腺為免疫系統之專門器官，主要負責T細胞之成熟。T細胞有六種類型，即：輔助T細胞(例如，CD4+細胞)、胞毒T細胞(亦稱為TC、胞毒T淋巴球CTL、T殺手細胞、溶細胞T細胞、CD8+ T細胞或殺手T細胞)、記憶T細胞((i)幹記憶TSCM
細胞，如初始細胞，為CD45RO−、CCR7+、CD45RA+、CD62L+ (L-選擇素)、CD27+、CD28+及IL-7Rα+，但其亦表現較大量之CD95、IL-2Rβ、CXCR3及LFA-1且顯示記憶細胞特有的許多功能屬性)；(ii)中央記憶TCM
細胞表現L-選擇素及CCR7，其分泌IL-2但不分泌IFNγ或IL-4；且(iii)然而，效應記憶TEM
細胞不表現L-選擇素或CCR7但產生效應細胞介素如IFNγ及IL-4)、調控T細胞(Treg、抑制T細胞或CD4+CD25+調控T細胞)、自然殺手T細胞(NKT)及γδT細胞。另一方面，B細胞在體液免疫(抗體參與)中起主要作用。B細胞製造抗體及抗原並發揮抗原呈現細胞(APC)之作用，且在藉由抗原相互作用激活之後轉變為記憶B細胞。在哺乳動物中，未成熟B細胞在骨髓中形成，其名稱來源於此。
術語「基因工程改造」或「工程改造」係指修飾細胞之基因體之方法，其包括但不限於刪除編碼或非編碼區或其一部分或者插入編碼區或其一部分。在一些態樣中，經修飾之細胞為淋巴球，例如T細胞或表現CD4之經修飾之細胞，其可自患者或供體獲得。細胞可經修飾以表現併入至細胞之基因體中之外源性構建體，諸如例如，本文所揭示之T細胞受體(TCR)。在一些態樣中，細胞經修飾以表現CD4。
「免疫反應」係指導致選擇性靶向侵襲病原體、感染病原體之細胞或組織、癌性或其他異常細胞或在自體免疫或病理性發炎之情況下正常人類細胞或組織、與其結合、對其之損傷、對其之破壞及/或將其自脊椎動物體內清除的免疫系統細胞(例如，T淋巴球、B淋巴球、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、嗜酸性球、肥胖細胞、樹突細胞及嗜中性球)及由這些細胞中之任一者或肝產生之可溶性巨分子(包括Ab、細胞介素及補體)之作用。
術語「免疫療法」係指藉由包含誘導、增強、抑制或以其他方式改變免疫反應之方法來治療患有疾病或處於感染疾病或遭受疾病復發之風險的個體。免疫療法之實例包括但不限於T細胞療法。T細胞療法可包括過繼性T細胞療法、腫瘤浸潤淋巴球(TIL)免疫療法、自體細胞療法、工程改造之自體細胞療法(eACT)及同種異體T細胞移植。
本文所述之免疫療法中所用之細胞可來自此項技術中已知之任何來源。例如，可在體外自造血幹細胞群中分化出T細胞，或者可自個體獲得T細胞。T細胞可獲自例如周邊血單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、胸膜積水、脾組織及腫瘤。此外，T細胞可來源於此項技術中可供使用之一或多種T細胞株。T細胞亦可使用熟練技術人員已知之任何數目的技術(諸如FICOLL™分離及/或血球分離術)自收集自個體之單位血液獲得。分離用於T細胞療法之T細胞之額外方法揭示於美國專利公開案第2013/0287748號中，其以全文引用之方式併入本文。免疫療法亦可包含向個體投與經修飾之細胞，其中該經修飾之細胞表現CD4及本文所揭示之TCR。在一些態樣中，經修飾之細胞不為T細胞。
如本文所用，「患者」包括患有癌症(例如，淋巴瘤或白血病)之任何人類。術語「個體」及「患者」在本文可互換使用。
術語「肽」、「多肽」及「蛋白」可互換使用，且係指包含藉由肽鍵共價連接之胺基酸殘基之化合物。蛋白或肽必須患有至少兩個胺基酸，且對可構成蛋白或肽序列之胺基酸之最大數目沒有限制。多肽包括包含藉由肽鍵彼此連接之二或更多個胺基酸之任何肽或蛋白。如本文所用，該術語係指在此項技術中亦常稱為肽、寡核苷酸及寡聚物之短鏈以及在此項技術中一般稱為蛋白、有許多類型的較長鏈。「多肽」包括例如生物活性片段、實質上同源的多肽、寡肽、同二聚體、異二聚體、多肽之變異體、經修飾之多肽、衍生物、類似物、融合蛋白等等。多肽包括天然肽、重組肽、合成肽或其組合。
如本文所用，「刺激」係指藉由將刺激分子與其同族配體結合所誘導之初級反應，其中該結合介導訊息轉導事件。「刺激分子」為T細胞上與存在於抗原呈現細胞上之同族刺激配體特異性結合的分子，例如T細胞受體(TCR)/CD4複合體。「刺激配體」為以下配體，當存在於抗原呈現細胞(例如，aAPC、樹突細胞、B細胞及其類似者)上時，其可與T細胞上之刺激分子特異性結合，由此藉由T細胞介導初級反應(包括但不限於激活、起始免疫反應、增殖及其類似者)。刺激配體包括但不限於負載有肽之第二類MHC分子、抗CD4抗體、超級促效劑抗CD2抗體、超級促效劑抗CD28抗體及超級促效劑抗CD3抗體。
術語「調理」及「預調理」在本文中可互換使用且指示使需要T細胞療法之患者準備好合適的條件。如本文所用，調理包括但不限於在T細胞療法之前減少內源性淋巴球之數目、移除細胞介素匯集部(sink)、增加一或多種穩態細胞介素或促發炎因子之血清水準、增強調理之後投與之T細胞之效應子功能、增強抗原呈現細胞激活及/或可用性或其任何組合。在一個態樣中，「調理」包含增加一種或多種細胞介素之血清水準，例如介白素7 (IL-7)、介白素15 (IL-15)、介白素10 (IL-10)、介白素5 (IL-5)、γ誘導蛋白10 (IP-10)、介白素8 (IL-8)、單核球趨化蛋白1 (MCP-1)、胎盤生長因子(PLGF)、C反應蛋白(CRP)、可溶性細胞間黏著分子1 (sICAM-1)、可溶性血管黏著分子1 (sVCAM-1)或其任何組合。在另一態樣中，「調理」包含增加IL-7、IL-15、IP-10、MCP-1、PLGF、CRP或其任何組合之血清水準。
個體之「治療(treatment或treating)」係指以逆轉、減輕、改善、抑制、減慢或預防症狀、併發症或疾患之發作、進展、發展、嚴重程度或復發或者與疾病有關之生化標記之目的對個體進行之任何類型的干預或過程或向個體投與活性劑。在一個態樣中，「治療」包括部分緩解。在另一態樣中，「治療」包括完全緩解。
替代方案之使用(例如，「或」)應理解為意謂替代方案中之一者、兩者或其任何組合。如本文所用，不定冠詞「一個」或「一種」應理解為指代任何列舉或枚舉之組分中之「一或多者」。
術語「約」或「基本上包含」係指如一般熟習此項技術者所確定，值或組成在特定值或組成之可接受誤差範圍內，這將部分取決於量測或確定值或組成之方式，亦即，量測系統之限制。例如，「約」或「基本上包含」可意謂根據此項技術中之實踐在1或多於1標準偏差內。替代地，「約」或「基本上包含」可意謂至多10%之範圍(亦即，±10%)。例如，約3 mg可包括2.7 mg與3.3 mg之間的任何數目(針對10%)。此外，特別是關於生物系統或過程，該等術語可意謂至多一個數量級或至多值之5倍。當本申請案及申請專利範圍中提供特定值或組成時，除非另外說明，否則「約」或「基本上包含」之含義應假設在針對該特定值或組成之可接受之誤差範圍內。
如本文所述，除非另外指示，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所述範圍內的任何整數之值及(當適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。
以下小節中進一步詳述了本發明之各種態樣。II. 本揭露之組成物
本揭露係關於特異性結合CCND1上之抗原決定位之T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分、編碼其之核酸分子及包含TCR或核酸分子之細胞。本揭露之一些態樣係關於在有需要之個體中治療癌症之方法，其包含向個體投與包含本文所述之TCR之細胞。本揭露之其他態樣係關於TCR結合之CCND1之抗原決定位以及與包含CCND1之抗原決定位之肽複合之第二類HLA分子。
T細胞受體或TCR為T細胞表面或T淋巴球上存在之分子，其負責將抗原片段識別為結合主要組織相容性複合體(MHC)分子之肽。TCR與抗原肽之間的結合具有相對低的親和力且為簡併的：亦即，許多TCR識別同一抗原肽且許多抗原肽由同一TCR識別。
TCR由兩條不同蛋白鏈組成(亦即，其為異二聚體)。在95%的人類T細胞中，TCR由α鏈及β鏈(分別由TRA及TRB編碼)組成，而在5%的人類T細胞中，TCR由γ及δ (γ/δ)鏈(分別由TRG及TRD編碼)組成。此比率在個體發生期間且在患病狀態(諸如白血病)下變化。物種之間亦不同。4個基因座之同源基因已在各種物種中經定位。各基因座可產生多種具有恆定區及可變區之多肽。
當TCR與抗原肽及MHC (肽/MHC)接合時，T淋巴球通過訊息轉導而激活，亦即，由有關酶、共同受體、專門承接分子及激活或釋放之轉錄因子介導之一系列生化事件。II.A. 核酸分子
本揭露之某些態樣係關於核酸分子，其包含：(i)第一核苷酸序列，該第一核苷酸序列編碼特異性結合人類CCND1之重組TCR或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)；及(ii)第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列或由該第二核苷酸序列編碼之多肽抑制內源性TCR之表現。在一些態樣中，第二核苷酸序列為非天然存在之序列。在其他態樣中，第二核苷酸序列為合成的。在其他態樣中，第二核苷酸序列包含靶向編碼內源性TCR之核苷酸序列的序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR與參考TCR交叉競爭結合人類CCND1。在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合人類CCND1之與參考TCR相同的抗原決定位或重疊的抗原決定位。
在一些態樣中，參考TCR包含α鏈及β鏈；其中α鏈包含互補決定區1 (CDR1)、CDR2及CDR3；其中β鏈包含CDR1、CDR2及CDR3；且其中參考TCR包含SEQ ID NO: 7中所示之α鏈CDR3及SEQ ID NO: 10中所示之β鏈CDR3。在一些態樣中，SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之α鏈CDR1、CDR2及CDR3，且參考TCR包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之β鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在一些態樣中，參考TCR包含α鏈及β鏈，其中α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。表 3
. α鏈及β鏈TCR序列
II.A.1. 由第一核苷酸序列編碼之 TCR
| SEQ ID NO: | TCR鏈 | 序列 |
| 1 | α鏈(胺基酸) | KDQVFQPSTVASSEGAVVEIFCNHSVSNAYNFFWYLHFPGCAPRLLVKGSKPSQQGRYNMTYERFSSSLLILQVREADAAVYYCAVCTLYNFNKFYFGSGTKLNVKPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS |
| 18 | α鏈(核苷酸) | AAGGACCAAGTGTTTCAGCCTTCCACAGTGGCATCTTCAGAGGGAGCTGTGGTGGAAATCTTCTGTAATCACTCTGTGTCCAATGCTTACAACTTCTTCTGGTACCTTCACTTCCCGGGATGTGCACCAAGACTCCTTGTTAAAGGCTCAAAGCCTTCTCAGCAGGGACGATACAACATGACCTATGAACGGTTCTCTTCATCGCTGCTCATCCTCCAGGTGCGGGAGGCAGATGCTGCTGTTTACTACTGTGCTGTCTGCACCTTATACAACTTCAACAAATTTTACTTTGGATCTGGGACCAAACTCAATGTAAAACCAAATATCCAGAACCCTGACCCTGCCGTGTACCAGCTGAGAGACTCTAAATCCAGTGACAAGTCTGTCTGCCTATTCACCGATTTTGATTCTCAAACAAATGTGTCACAAAGTAAGGATTCTGATGTGTATATCACAGACAAAACTGTGCTAGACATGAGGTCTATGGACTTCAAGAGCAACAGTGCTGTGGCCTGGAGCAACAAATCTGACTTTGCATGTGCAAACGCCTTCAACAACAGCATTATTCCAGAAGACACCTTCTTCCCCAGCCCAGAAAGTTCCTGTGATGTCAAGCTGGTCGAGAAAAGCTTTGAAACAGATACGAACCTAAACTTTCAAAACCTGTCAGTGATTGGGTTCCGAATCCTCCTCCTGAAAGTGGCCGGGTTTAATCTGCTCATGACGCTGCGGCTGTGGTCCAGC |
| 21 | α鏈訊息肽 (胺基酸) | MALQSTLGAVWLGLLLNSLWKVAES |
| 23 | α鏈訊息肽 (核苷酸) | ATGGCTTTGCAGAGCACTCTGGGGGCGGTGTGGCTAGGGCTTCTCCTCAACTCTCTCTGGAAGGTTGCAGAAAGC |
| 2 | β鏈(胺基酸) | GVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASLTDNNEQFFGPGTRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG |
| 19 | β鏈(核苷酸) | GGTGTCACTCAGACCCCAAAATTCCAGGTCCTGAAGACAGGACAGAGCATGACACTGCAGTGTGCCCAGGATATGAACCATGAATACATGTCCTGGTATCGACAAGACCCAGGCATGGGGCTGAGGCTGATTCATTACTCAGTTGGTGCTGGTATCACTGACCAAGGAGAAGTCCCCAATGGCTACAATGTCTCCAGATCAACCACAGAGGATTTCCCGCTCAGGCTGCTGTCGGCTGCTCCCTCCCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCCAGCCTGACAGATAACAATGAGCAGTTCTTCGGGCCAGGGACACGGCTCACCGTGCTAGAGGACCTGAAGAACGTGTTCCCCCCAGAGGTGGCCGTGTTCGAGCCTTCTGAGGCCGAGATCAGCCACACCCAGAAAGCCACCCTCGTGTGTCTGGCCACCGGCTTCTACCCCGACCATGTGGAACTGTCTTGGTGGGTCAACGGCAAAGAGGTGCACAGCGGAGTGTCCACCGACCCCCAGCCTCTGAAAGAACAGCCCGCCCTGAACGACAGCCGGTACTGCCTGAGCAGCAGACTGAGAGTGTCCGCCACCTTCTGGCAGAACCCCCGGAACCACTTCAGATGCCAGGTGCAGTTCTACGGCCTGAGCGAGAACGACGAGTGGACCCAGGACAGAGCCAAGCCCGTGACCCAGATCGTGTCTGCCGAAGCCTGGGGCAGAGCCGATTGCGGCTTTACCAGCGAGAGCTACCAGCAGGGCGTGCTGAGCGCCACCATCCTGTACGAGATTCTGCTGGGCAAGGCCACCCTGTACGCTGTGCTGGTGTCAGCCCTGGTGCTGATGGCCATGGTCAAGCGGAAGGACAGCAGAGGC |
| 22 | β鏈訊息肽 (胺基酸) | MSIGLLCCAALSLLWAGPVNA |
| 24 | β鏈訊息肽 (核苷酸) | ATGAGCATCGGCCTCCTGTGCTGTGCAGCCTTGTCTCTCCTGTGGGCAGGTCCAGTGAATGCT |
| 20 | 絲蛋白L衍生之訊息肽 | MMRPIVLVLLFATSALA |
本揭露係關於由本文所述之第一核苷酸序列編碼之TCR。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變域；且其中β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 7 (CAVCTLYNFNKFYF)中所示之胺基酸序列之α鏈CDR3。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 10 (CASLTDNNEQFF)中所示之胺基酸序列之β鏈CDR3。在一些態樣中，α鏈及/或β鏈中之非CDR區經進一步修飾，例如一個胺基酸、兩個胺基酸、三個胺基酸、四個胺基酸、五個胺基酸或六個胺基酸之取代或突變，由此α鏈及/或β鏈不為天然存在的。在一些態樣中，取代或突變可以各種方式改良本文所述之TCR，例如，結合親和力、結合特異性、穩定性、黏度或其任何組合。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含α鏈CDR1，其中抗CCND1 TCR之α鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 5 (VSNAYN)中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含β鏈CDR1，其中抗CCND1 TCR之β鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 8 (MNHEY)中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含α鏈CDR2，其中抗CCND1 TCR之α鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 6 (GSKP)中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含β鏈CDR2，其中抗CCND1 TCR之β鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 9 (SVGAGI)中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之可變域具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之α鏈可變域。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之可變域具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之α鏈可變域，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之α鏈CDR3。在一些態樣中，由第一寡核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列中所存在之α鏈可變域。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之可變域具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之β鏈可變域。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之可變域具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之β鏈可變域，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列之β鏈CDR3。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之β鏈可變域。
在一些態樣中，由第一核苷酸編碼之抗CCND1 TCR進一步包含α鏈恆定區、β鏈恆定區或α鏈恆定區及β鏈恆定區兩者。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之恆定區具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之α鏈恆定區。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之恆定區具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之α鏈恆定區，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之α鏈CDR3。在一些態樣中，由第一寡核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列中所存在之α鏈恆定區。在一些態樣中，由第一核苷酸編碼之抗CCND1 TCR進一步包含與α鏈之內源性(例如，天然存在之)恆定區不同的α恆定區。在一些態樣中，α鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之恆定區之胺基酸序列包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之恆定區具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之β鏈恆定區。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之恆定區具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之β鏈恆定區，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列之β鏈CDR3。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之β鏈恆定區。在一些態樣中，由第一核苷酸編碼之抗CCND1 TCR進一步包含與β鏈之內源性(例如，天然存在之)恆定區不同的β恆定區。在一些態樣中，β鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之恆定區之胺基酸序列包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之α鏈。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之α鏈，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之α鏈CDR3。在一些態樣中，由第一寡核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列之α鏈。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之β鏈。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之β鏈，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列之β鏈CDR3。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含有包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR包含α鏈恆定區、β鏈恆定區或兩者；且其中該α鏈恆定區、該β鏈恆定區或兩者包含相對於內源性TCR之對應胺基酸序列在該靶序列內具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR之α鏈進一步包含訊息肽。任何訊息肽均可用於本文所揭示之抗CCDN1 TCR α鏈。在一些態樣中，訊息肽為天然存在之TCR α鏈訊息肽。在一些態樣中，訊息肽包含與SEQ ID NO: 21中所示之胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之胺基酸序列。在一些態樣中，訊息肽為異源訊息肽，例如，來源於除TCR α鏈之外的蛋白之訊息肽。在一些態樣中，訊息肽為合成訊息肽。在一些態樣中，訊息肽包含與SEQ ID NO: 20或22中所示之胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之胺基酸序列。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之CCND1 TCR之α鏈不包含訊息肽。
在一些態樣中，α鏈之訊息肽由與SEQ ID NO: 23或24中所示之核酸序列具有至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之核酸序列編碼。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR之β鏈進一步包含訊息肽。任何訊息肽均可用於本文所揭示之抗CCDN1 TCR β鏈。在一些態樣中，訊息肽為天然存在之TCR β鏈訊息肽。在一些態樣中，訊息肽包含與SEQ ID NO: 22中所示之胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之胺基酸序列。在一些態樣中，訊息肽為異源訊息肽，例如，來源於除TCR β鏈之外的蛋白之訊息肽。在一些態樣中，訊息肽為合成訊息肽。在一些態樣中，訊息肽包含與SEQ ID NO: 20或21中所示之胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之胺基酸序列。在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之CCND1 TCR之β鏈不包含訊息肽。
在一些態樣中，β鏈之訊息肽由與SEQ ID NO: 23或24中所示之核酸序列具有至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之核酸序列編碼。
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR之α鏈及β鏈中之各者進一步包含訊息肽。在一些態樣中，α鏈之訊息肽與β鏈之訊息肽相同。在一些態樣中，α鏈之訊息肽與β鏈之訊息肽不同。II.A.2. 抗原決定位
在一些態樣中，由第一核苷酸序列編碼之抗CCND1 TCR結合與參考TCR相同的抗原決定位。在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合CCND1之包含SEQ ID NO: 13 (SPNNFLSYYRLTRFLSRVIK)中所示之胺基酸序列之抗原決定位。在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合CCND1之由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成之抗原決定位。在一些態樣中，抗原決定位由CCND1 (SEQ ID NO: 16)之胺基酸殘基219-238組成，例如，「CCND1219-238
」。
在某些態樣中，抗原決定位為較大多肽之一部分，例如，包含抗原決定位序列及(i)抗原決定位序列之N末端之一或多個額外胺基酸及/或(ii)抗原決定位序列之C末端之一或多個額外胺基酸之肽。在一些態樣中，包含抗原決定位之多肽之長度為至少約10個胺基酸、至少約11個胺基酸、至少約12個胺基酸、至少約13個胺基酸、至少約14個胺基酸、至少約15個胺基酸、至少約16個胺基酸、至少約17個胺基酸、至少約18個胺基酸、至少約19個胺基酸、至少約20個胺基酸、至少約25個胺基酸、至少約30個胺基酸、至少約35個胺基酸、至少約40個胺基酸、至少約45個胺基酸或至少約50個胺基酸。在某些態樣中，包含抗原決定位之多肽之長度為至少約5個至至少約10個、至少約5個至至少約15個、至少約5個至至少約20個、至少約10個至至少約15個、至少約10個至至少約20個、至少約10個至至少約25個、至少約10個至至少約30個、至少約10個至至少約35個、至少約10個至至少約40個、至少約10個至至少約45個、至少約10個至至少約50個、至少約15個至至少約20個、至少約15個至至少約25個、至少約15個至至少約30個、至少約15個至至少約35個、至少約15個至至少約40個、至少約15個至至少約45個或至少約15個至至少約50個胺基酸。
在某些態樣中，包含抗原決定位之多肽包含抗原決定位及抗原決定位之N末端之至少約1個、至少約2個、至少約3個、至少約4個、至少約5個、至少約6個、至少約7個、至少約8個、至少約9個、至少約10個、至少約11個、至少約12個、至少約13個、至少約14個、至少約15個額外胺基酸。在某些態樣中，包含抗原決定位之多肽包含抗原決定位及抗原決定位之C末端之至少約1個、至少約2個、至少約3個、至少約4個、至少約5個、至少約6個、至少約7個、至少約8個、至少約9個、至少約10個、至少約11個、至少約12個、至少約13個、至少約14個、至少約15個額外胺基酸。
在某些態樣中，抗原決定位與第二類HLA分子複合。人類白血球抗原(HLA)系統(在人類中之主要組織相容性複合體[MHC])為免疫系統之重要部分且由定位於6號染色體上之基因控制。其編碼專門向T細胞上之T細胞受體(TCR)呈現抗原肽的細胞表面分子。(另參見Overview of the Immune System。)呈現抗原(Ag)之MHC分子分為兩個主要類別：第一類MHC分子及第二類MHC分子。
第二類MHC分子在專職抗原呈現細胞(APC)之表面上呈現為跨膜醣蛋白。完整的第二類分子由α鏈及β鏈組成。編碼第二類MHC分子之α鏈之基因由5個外顯子組成，且編碼β鏈之基因由6個外顯子組成。外顯子1編碼前導肽，外顯子2及3編碼兩個細胞外域，且外顯子4及5促成α及β亞單位中之各者之跨膜域及胞質尾。HLA複合體中之三個基因座編碼第二類MHC蛋白：HLA-DR、HLA-DQ及HLA-DP。表現CD4分子之T細胞與第二類MHC分子反應。這些淋巴球常常具有胞毒功能並激活消除感染細胞內病原體之自身細胞或破壞細胞外寄生蟲的反應。因為僅專職抗原呈現細胞(APC)表現第二類MHC分子，所以僅這些細胞呈現針對CD4 T細胞之抗原(CD4結合第二類MHC分子之α及β之分別α-2及β-2域之非多型性部分)。
在一些態樣中，第二類HLA α及β鏈選自HLA-DR、HLA-DP及HLA-DQ對偶基因。在某些態樣中，第二類HLA α鏈為HLA-DR α鏈。在一些態樣中，第二類HLA β鏈為HLA-DR β鏈。在某些態樣中，第二類HLA α鏈為HLA-DP α鏈。在一些態樣中，第二類HLA β鏈為HLA-DP β鏈。在某些態樣中，第二類HLA α鏈為HLA-DQ α鏈。在一些態樣中，第二類HLA β鏈為HLA-DQ β鏈。
許多HLA-DR、HLA-DP及HLA-DQ對偶基因為此項技術中已知的，且任何已知對偶基因均可用於本揭露。HLA對偶基因之更新清單可在hla.alleles.org/ (2019年6月18日最後一次訪問)獲得，其以全文引用之方式併入本文。II.A.3 第二核苷酸序列
本文所揭示之核酸分子之第二核苷酸序列可為任何序列或可針對能夠抑制內源性TCR之表現之任何多肽進行編碼。在一些態樣中，第二核苷酸序列為一或多個siRNA。在一些態樣中，該一或多個siRNA與編碼內源性TCR之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補。在某些態樣中，該一或多個siRNA與編碼野生型人類TCR之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補。在一些態樣中，該一或多個siRNA與編碼野生型TCR之α鏈之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補。在一些態樣中，該一或多個siRNA與編碼野生型TCR之β鏈之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補。在一些態樣中，該一或多個siRNA包含：(i)一或多個與編碼野生型TCR之α鏈之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補的siRNA；及(ii)一或多個與野生型TCR之β鏈之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補的siRNA。
在一些態樣中，該一或多個siRNA包含選自由SEQ ID NO: 25-28 (表4)組成之群的核苷酸序列。在一些態樣中，核酸分子之第二核苷酸序列編碼一或多個siRNA，其中該一或多個siRNA與編碼野生型TCR之α鏈之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補，且其中該一或多個siRNA包含SEQ ID NO: 25及26中所示之核酸序列。表 4.
siRNA序列
| SEQ ID NO: | siRNA | 序列 ( 核苷酸 1-19 為核糖核苷酸；核苷酸 20-21 為去氧核糖核苷酸 ) |
| 25 | siRNA-TCRa-1 | GUAAGGAUUCUGAUGUGUATT |
| 26 | siRNA-TCRa-2 | UACACAUCAGAAUCCUUACTT |
| 27 | siRNA-TCRb-1 | CCACCAUCCUCUAUGAGAUTT |
| 28 | siRNA-TCRb-2 | AUCUCAUAGAGGAUGGUGGTT |
在一些態樣中，核酸分子之第二核苷酸序列編碼一或多個siRNA，其中該一或多個siRNA與編碼野生型TCR之β鏈之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補，且其中該一或多個siRNA包含SEQ ID NO: 27及28中所示之核酸序列。在一些態樣中，核酸分子之第二核苷酸序列編碼一或多個siRNA，其中該一或多個siRNA包含：(i)一或多個與編碼野生型TCR之α鏈之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補的siRNA，其中該一或多個siRNA包含SEQ ID NO: 25及26中所示之核酸序列；及(ii)及或多個與編碼野生型TCR之β鏈之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補的siRNA，其中該一或多個siRNA包含SEQ ID NO: 27及28中所示之核酸序列。
在一些態樣中，核酸分子之第二核苷酸序列包含SEQ ID NO: 25-28。在一些態樣中，第二核苷酸序列包含SEQ ID NO: 25-28，其中SEQ ID NO: 25-28中之一或多者由一或多個不編碼siRNA的核酸分開。在某些態樣中，該一或多個siRNA選自美國公開案第2010/0273213 A1號中所揭示之siRNA，其以全文引用之方式併入本文。
在一些態樣中，核酸分子之第二核苷酸序列編碼蛋白，其中蛋白能夠抑制內源性(例如，野生型) TCR之表現。在一些態樣中，第二核苷酸序列編碼Cas9。II.A.3 載體
本揭露之某些態樣係關於載體，其包含本文所揭示之核酸分子。在一些態樣中，載體為病毒載體。在一些態樣中，載體為病毒顆粒或病毒。在一些態樣中，載體為哺乳動物載體。在一些態樣中，載體為細菌載體。
在某些態樣中，載體為反轉錄病毒載體。在一些態樣中，載體選自由以下組成之群：腺病毒載體、慢病毒、仙台病毒、桿狀病毒載體、艾司坦-巴爾病毒載體、乳多泡病毒載體、牛痘病毒載體、單純疱疹病毒載體及腺相關病毒(AAV)載體。在特定態樣中，載體為AAV載體。在一些態樣中，載體為慢病毒。在特定態樣中，載體為AAV載體。在一些態樣中，載體為仙台病毒載體。在一些態樣中，載體為雜交載體。可用於本揭露之雜交載體之實例可見於Huang及Kamihira,Biotechnol. Adv. 31(2)
:208-23 (2103)，其以全文引用之方式併入本文。II.B. 重組 T 細胞受體 (TCR)
本揭露之某些態樣係關於特異性結合人類CCND1之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)。在一些態樣中，抗CCND1 TCR由本文所揭示之核酸分子編碼。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR與參考TCR交叉競爭結合人類CCND1。在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合人類CCND1之與參考TCR相同的抗原決定位或重疊的抗原決定位。在一些態樣中，參考TCR包含α鏈及β鏈，且參考TCR之α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，參考TCR之β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中α鏈包含恆定區，且其中β鏈包含恆定區；其中α鏈恆定區包含相對於包含SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列之α鏈之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中α鏈包含恆定區，且其中β鏈包含恆定區；其中β鏈恆定區包含相對於包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列之β鏈之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中α鏈包含恆定區，且其中β鏈包含恆定區；其中(i) α鏈恆定區包含相對於包含SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列之α鏈之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代的胺基酸序列；且(ii) β鏈恆定區包含相對於包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列之β鏈之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變域；且抗CCND1 TCR之β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之α鏈CDR3。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列之β鏈CDR3。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 8中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR之α鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，抗CCND1 TCR之β鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 9中所示之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之可變域具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之α鏈可變域。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之可變域具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之α鏈可變域，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之α鏈CDR3。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列中所存在之α鏈可變域。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之可變域具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之β鏈可變域。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之可變域具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之β鏈可變域，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列之β鏈CDR3。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列中所存在之β鏈可變域。
在一些態樣中，由第一核苷酸編碼之抗CCND1 TCR進一步包含α鏈恆定區、β鏈恆定區或α鏈恆定區及β鏈恆定區兩者。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之恆定區具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之α鏈恆定區。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之恆定區具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之α鏈恆定區，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之α鏈CDR3。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列中所存在之α鏈恆定區。在一些態樣中，由第一核苷酸編碼之抗CCND1 TCR進一步包含與α鏈之內源性(例如，天然存在之)恆定區不同的α恆定區。在一些態樣中，α鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列之恆定區之胺基酸序列包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之恆定區具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之β鏈恆定區。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之恆定區具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性之β鏈恆定區，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列之β鏈CDR3。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列中所存在之β鏈恆定區。在一些態樣中，由第一核苷酸編碼之抗CCND1 TCR進一步包含與β鏈之內源性(例如，天然存在之)恆定區不同的β恆定區。在一些態樣中，β鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列之恆定區之胺基酸序列包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之α鏈。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 1中所示之α鏈胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之α鏈，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列之α鏈CDR3。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列之α鏈。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之β鏈。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含與SEQ ID NO: 2中所示之β鏈胺基酸序列具有至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%、至少約99%或約100%序列一致性之β鏈，其中抗CCND1 TCR包含有包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列之β鏈CDR3。在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含有包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列之β鏈。
在一些態樣中，抗CCND1 TCR包含α鏈恆定區、β鏈恆定區或兩者；且其中該α鏈恆定區、該β鏈恆定區或兩者包含相對於內源性TCR之對應胺基酸序列在該靶序列內具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個取代之胺基酸序列。II.B.2. 抗原決定位
在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合與參考TCR相同的抗原決定位。在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合CCND1之包含SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之抗原決定位。在一些態樣中，抗CCND1 TCR結合由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成之CCND1之抗原決定位。在一些態樣中，抗原決定位由CCND1 (SEQ ID NO: 16)之胺基酸殘基219-238組成，例如，「CCND1219-238
」。
在某些態樣中，抗原決定位與第二類HLA分子複合。在一些態樣中，第二類HLA分子包含α鏈及β鏈。在一些態樣中，α鏈選自HLA-DR α鏈、HLA-DP α鏈及HLA-DQ α鏈。在一些態樣中，β鏈選自HLA-DR β鏈、HLA-DP β鏈及HLA-DQ β鏈。在某些態樣中，第二類HLA分子包含HLA-DR α鏈及HLA-DR β鏈。在某些態樣中，第二類HLA分子包含HLA-DP α鏈及HLA-DP β鏈。在某些態樣中，第二類HLA分子包含HLA-DQ α鏈及HLA-DQ β鏈。
許多HLA-DR、HLA-DP及HLA-DQ對偶基因為此項技術中已知的，且任何已知對偶基因均可用於本揭露。HLA對偶基因之更新清單可在hla.alleles.org/ (2019年2月27日最後一次訪問)獲得，其以全文引用之方式併入本文。II.B.3. 雙特異性 T 細胞受體 (TCR)
本揭露之某些態樣係關於一種雙特異性TCR，其包含第一抗原結合域及第二抗原結合域，其中第一抗原結合域包含本文所揭示之TCR或其抗原結合部分。在一些態樣中，第一抗原結合域包含單鏈可變片段(「scFv」)。
在一些態樣中，第二抗原結合域特異性結合在T細胞表面上表現之蛋白。在T細胞表面上表現之任何蛋白均可由本文所揭示之雙特異性抗體靶向。在某些態樣中，在T細胞表面上表現之蛋白不被其他細胞表現。在一些態樣中，在T細胞表面上表現之蛋白在一或多個其他人類免疫細胞之表面上表現。在一些態樣中，在T細胞表面上表現之蛋白在一或多個其他人類免疫細胞之表面上表現，但在人類非免疫細胞之表面上不表現。在一些態樣中，第二抗原結合域特異性結合選自CD3、CD4、CD2、CD5、CD6、CD8、CD11a (LFA-1α)、CD43、CD45及CD53之在T細胞表面上表現之蛋白。在某些態樣中，第二抗原結合域特異性結合CD3。在某些態樣中，第二抗原結合域特異性結合CD4。在一些態樣中，第二抗原結合域包含scFv。
在一些態樣中，第一抗原結合域及第二抗原結合域藉由共價鍵連接或締合。在一些態樣中，第一抗原結合域及第二抗原結合域藉由肽鍵連接。II.C. 表現 TCR 之細胞
本揭露之某些態樣係關於細胞，其包含本文所揭示之核酸分子、本文所揭示之載體、本文所揭示之重組TCR、本文所揭示之雙特異性TCR或其任何組合。任何細胞均可用於本揭露。
在某些態樣中，細胞表現CD4。CD4表現可為天然存在的，例如，CD4為自由細胞內源性表現之核酸序列表現的。例如，T細胞、單核球、巨噬細胞、樹突細胞及自然殺手(NK)細胞天然表現CD4。因此，在一些態樣中，細胞為T細胞、單核球、巨噬細胞、樹突細胞或自然殺手細胞。在某些態樣中，細胞為選自自然殺手T (NKT)細胞及先天性淋巴樣細胞(ILC)之T細胞。在一些態樣中，細胞為單核球。在一些態樣中，細胞為巨噬細胞。在一些態樣中，細胞為樹突細胞。
在一些態樣中，T細胞分離自人類個體。在一些態樣中，人類個體為最終將接受T細胞療法的同一個體。在其他態樣中，個體為供體個體，其中供體個體不為將接受T細胞療法的同一個體。
在一些態樣中，細胞為不自然表現CD4之細胞，其中該細胞經修飾以表現CD4。在一些態樣中，細胞包含編碼CD4之轉基因，其中該轉基因由該細胞表現。在一些態樣中，細胞包含編碼蛋白之轉基因，該蛋白激活細胞表現內源性CD4。在一些態樣中，細胞包含編碼抑制細胞中CD4表現之抑制劑的蛋白或siRNA之轉基因。在一些態樣中，轉基因經併入細胞之基因體中。在一些態樣中，轉基因未併入細胞之基因體中。
在一些態樣中，經修飾以表現CD4之細胞分離自人類個體。在一些態樣中，人類個體為最終將接受細胞療法的同一個體。在其他態樣中，個體為供體個體，其中供體個體不為將接受細胞療法的同一個體。II.D. 第二類 HLA 分子
本揭露之某些態樣係關於一種與肽複合之第二類HLA分子，其中肽包含SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，肽由SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成。
在一些態樣中，第二類HLA分子為HLA-DR、HLA-DP或HLA-DQ對偶基因。在一些態樣中，第二類HLA分子為在hla.alleles.org/ (2019年2月27日最後一次訪問)揭示之任何HLA對偶基因。
在一些態樣中，第二類HLA分子包含α鏈及β鏈。在一些態樣中，α鏈之序列選自可在hla.alleles.org (2019年2月27日最後一次訪問)獲得之任何HLA α鏈蛋白序列。II.D.1. 第二類 HLA-DP 分子
在一些態樣中，α鏈為HLA-DP α鏈。此項技術中已知之任何HLA-DP α鏈對偶基因均可用於本文所揭示之組成物及方法。在一些態樣中，α鏈選自 HLA-DPA1*01、HLA-DPA1*02、HLA-DPA1*03及 HLA-DPA1*04對偶基因。在某些態樣中，DP α鏈包含HLA-DPA1*01對偶基因。在某些態樣中，DP α鏈包含HLA-DPA1*02對偶基因。在某些態樣中，DP α鏈包含HLA-DPA1*03對偶基因。在某些態樣中，DP α鏈包含HLA-DPA1*04對偶基因。
在某些態樣中，DPα鏈選自DPA1*01:03:01:01、DPA1*01:03:01:02、DPA1*01:03:01:03、DPA1*01:03:01:04、DPA1*01:03:01:05、DPA1*01:03:01:06、DPA1*01:03:01:07、DPA1*01:03:01:08、DPA1*01:03:01:09、DPA1*01:03:01:10、DPA1*01:03:01:11、DPA1*01:03:01:12、DPA1*01:03:01:13、DPA1*01:03:01:14、DPA1*01:03:01:15、DPA1*01:03:01:16、DPA1*01:03:01:17、DPA1*01:03:01:18Q、DPA1*01:03:01:19、DPA1*01:03:01:20、DPA1*01:03:01:21、DPA1*01:03:01:22、DPA1*01:03:01:23、DPA1*01:03:02、DPA1*01:03:03、DPA1*01:03:04、DPA1*01:03:05、DPA1*01:03:06、DPA1*01:03:07、DPA1*01:03:08、DPA1*01:03:09、DPA1*01:04、DPA1*01:05、DPA1*01:06:01、DPA1*01:06:02、DPA1*01:07、DPA1*01:08、DPA1*01:09、DPA1*01:10、DPA1*01:11、DPA1*01:12、DPA1*01:13、DPA1*01:14、DPA1*01:15、DPA1*01:16、DPA1*01:17、DPA1*01:18、DPA1*01:19、DPA1*02:01:01:01、DPA1*02:01:01:02、DPA1*02:01:01:03、DPA1*02:01:01:04、DPA1*02:01:01:05、DPA1*02:01:01:06、DPA1*02:01:01:07、DPA1*02:01:01:08、DPA1*02:01:01:09、DPA1*02:01:01:10、DPA1*02:01:01:11、DPA1*02:01:02:01、DPA1*02:01:02:02、DPA1*02:01:03、DPA1*02:01:04、DPA1*02:01:05、DPA1*02:01:06、DPA1*02:01:07、DPA1*02:01:08:01、DPA1*02:01:08:02、DPA1*02:02:02:01、DPA1*02:02:02:02、DPA1*02:02:02:03、DPA1*02:02:02:04、DPA1*02:02:02:05、DPA1*02:02:03、DPA1*02:02:04、DPA1*02:02:05、DPA1*02:02:06、DPA1*02:03、DPA1*02:04、DPA1*02:05、DPA1*02:06、DPA1*02:07:01:01、DPA1*02:07:01:02、DPA1*02:07:01:03、DPA1*02:08、DPA1*02:09、DPA1*02:10、DPA1*02:11、DPA1*02:12、DPA1*02:13N、DPA1*02:14、DPA1*02:15、DPA1*02:16、DPA1*03:01:01:01、DPA1*03:01:01:02、DPA1*03:01:01:03、DPA1*03:01:01:04、DPA1*03:01:01:05、DPA1*03:01:02、DPA1*03:02、DPA1*03:03、DPA1*03:04、DPA1*04:01:01:01、DPA1*04:01:01:02、DPA1*04:01:01:03、DPA1*04:02或其任何組合。
在一些態樣中，β鏈為HLA-DPβ鏈。此項技術中已知之任何HLA-DP β鏈對偶基因均可用於本文所揭示之組成物及方法。在某些態樣中，DPβ鏈包含選自以下之對偶基因：DPB1*01、DPB1*02、DPB1*03、DPB1*04、DPB1*05、DPB1*06、DPB1*08、DPB1*09、DPB1*10、DPB1*100、DPB1*101、DPB1*102、DPB1*103、DPB1*104、DPB1*105、DPB1*106、DPB1*107、DPB1*108、DPB1*109、DPB1*11、DPB1*110、DPB1*111、DPB1*112、DPB1*113、DPB1*114、DPB1*115、DPB1*116、DPB1*117、DPB1*118、DPB1*119、DPB1*120、DPB1*121、DPB1*122、DPB1*123、DPB1*124、DPB1*125、DPB1*126、DPB1*127、DPB1*128、DPB1*129、DPB1*13、DPB1*130、DPB1*131、DPB1*132、DPB1*133、DPB1*134、DPB1*135、DPB1*136、DPB1*137、DPB1*138、DPB1*139、DPB1*14、DPB1*140、DPB1*141、DPB1*142、DPB1*143、DPB1*144、DPB1*145、DPB1*146、DPB1*147、DPB1*148、DPB1*149、DPB1*15、DPB1*150、DPB1*151、DPB1*152、DPB1*153、DPB1*154、DPB1*155、DPB1*156、DPB1*157、DPB1*158、DPB1*159、DPB1*16、DPB1*160、DPB1*161、DPB1*162、DPB1*163、DPB1*164、DPB1*165、DPB1*166、DPB1*167、DPB1*168、DPB1*169、DPB1*17、DPB1*170、DPB1*171、DPB1*172、DPB1*173、DPB1*174、DPB1*175、DPB1*176、DPB1*177、DPB1*178、DPB1*179、DPB1*18、DPB1*180、DPB1*181、DPB1*182、DPB1*183、DPB1*184、DPB1*185、DPB1*186、DPB1*187、DPB1*188、DPB1*189、DPB1*19、DPB1*190、DPB1*191、DPB1*192、DPB1*193、DPB1*194、DPB1*195、DPB1*196、DPB1*197、DPB1*198、DPB1*199、DPB1*20、DPB1*200、DPB1*201、DPB1*202、DPB1*203、DPB1*204、DPB1*205、DPB1*206、DPB1*207、DPB1*208、DPB1*209、DPB1*21、DPB1*210、DPB1*211、DPB1*212、DPB1*213、DPB1*214、DPB1*215、DPB1*216、DPB1*217、DPB1*218、DPB1*219、DPB1*22、DPB1*220、DPB1*221、DPB1*222、DPB1*223、DPB1*224、DPB1*225、DPB1*226、DPB1*227、DPB1*228、DPB1*229、DPB1*23、DPB1*230、DPB1*231、DPB1*232、DPB1*233、DPB1*234、DPB1*235、DPB1*236、DPB1*237、DPB1*238、DPB1*239、DPB1*24、DPB1*240、DPB1*241、DPB1*242、DPB1*243、DPB1*244、DPB1*245、DPB1*246、DPB1*247、DPB1*248、DPB1*249、DPB1*25、DPB1*250、DPB1*251、DPB1*252、DPB1*253、DPB1*254、DPB1*255、DPB1*256、DPB1*257、DPB1*258、DPB1*259、DPB1*26、DPB1*260、DPB1*261、DPB1*262、DPB1*263、DPB1*264、DPB1*265、DPB1*266、DPB1*267、DPB1*268、DPB1*269、DPB1*27、DPB1*270、DPB1*271、DPB1*272、DPB1*273、DPB1*274、DPB1*275、DPB1*276、DPB1*277、DPB1*278、DPB1*279、DPB1*28、DPB1*280、DPB1*281、DPB1*282、DPB1*283、DPB1*284、DPB1*285、DPB1*286、DPB1*287、DPB1*288、DPB1*289、DPB1*29、DPB1*290、DPB1*291、DPB1*292、DPB1*293、DPB1*294、DPB1*295、DPB1*296、DPB1*297、DPB1*298、DPB1*299、DPB1*30、DPB1*300、DPB1*301、DPB1*302、DPB1*303、DPB1*304、DPB1*305、DPB1*306、DPB1*307、DPB1*308、DPB1*309、DPB1*31、DPB1*310、DPB1*311、DPB1*312、DPB1*313、DPB1*314、DPB1*315、DPB1*316、DPB1*317、DPB1*318、DPB1*319、DPB1*32、DPB1*320、DPB1*321、DPB1*322、DPB1*323、DPB1*324、DPB1*325、DPB1*326、DPB1*327、DPB1*328、DPB1*329、DPB1*33、DPB1*330、DPB1*331、DPB1*332、DPB1*333、DPB1*334、DPB1*335、DPB1*336、DPB1*337、DPB1*338、DPB1*339、DPB1*34、DPB1*340、DPB1*341、DPB1*342、DPB1*343、DPB1*344、DPB1*345、DPB1*346、DPB1*347、DPB1*348、DPB1*349、DPB1*35、DPB1*350、DPB1*351、DPB1*352、DPB1*353、DPB1*354、DPB1*355、DPB1*356、DPB1*357、DPB1*358、DPB1*359、DPB1*36、DPB1*360、DPB1*361、DPB1*362、DPB1*363、DPB1*364、DPB1*365、DPB1*366、DPB1*367、DPB1*368、DPB1*369、DPB1*37、DPB1*370、DPB1*371、DPB1*372、DPB1*373、DPB1*374、DPB1*375、DPB1*376、DPB1*377、DPB1*378、DPB1*379、DPB1*38、DPB1*380、DPB1*381、DPB1*382、DPB1*383、DPB1*384、DPB1*385、DPB1*386、DPB1*387、DPB1*388、DPB1*389、DPB1*39、DPB1*390、DPB1*391、DPB1*392、DPB1*393、DPB1*394、DPB1*395、DPB1*396、DPB1*397、DPB1*398、DPB1*399、DPB1*40、DPB1*400、DPB1*401、DPB1*402、DPB1*403、DPB1*404、DPB1*405、DPB1*406、DPB1*407、DPB1*408、DPB1*409、DPB1*41、DPB1*410、DPB1*411、DPB1*412、DPB1*413、DPB1*414、DPB1*415、DPB1*416、DPB1*417、DPB1*418、DPB1*419、DPB1*420、DPB1*421、DPB1*422、DPB1*423、DPB1*424、DPB1*425、DPB1*426、DPB1*427、DPB1*428、DPB1*429、DPB1*430、DPB1*431、DPB1*432、DPB1*433、DPB1*434、DPB1*435、DPB1*436、DPB1*437、DPB1*438、DPB1*439、DPB1*44、DPB1*440、DPB1*441、DPB1*442、DPB1*443、DPB1*444、DPB1*445、DPB1*446、DPB1*447、DPB1*448、DPB1*449、DPB1*45、DPB1*450、DPB1*451、DPB1*452、DPB1*453、DPB1*454、DPB1*455、DPB1*456、DPB1*457、DPB1*458、DPB1*459、DPB1*46、DPB1*460、DPB1*461、DPB1*462、DPB1*463、DPB1*464、DPB1*465、DPB1*466、DPB1*467、DPB1*468、DPB1*469、DPB1*47、DPB1*470、DPB1*471、DPB1*472、DPB1*473、DPB1*474、DPB1*475、DPB1*476、DPB1*477、DPB1*478、DPB1*479、DPB1*48、DPB1*480、DPB1*481、DPB1*482、DPB1*483、DPB1*484、DPB1*485、DPB1*486、DPB1*487、DPB1*488、DPB1*489、DPB1*49、DPB1*490、DPB1*491、DPB1*492、DPB1*493、DPB1*494、DPB1*495、DPB1*496、DPB1*497、DPB1*498、DPB1*499、DPB1*50、DPB1*500、DPB1*501、DPB1*502、DPB1*503、DPB1*504、DPB1*505、DPB1*506、DPB1*507、DPB1*508、DPB1*509、DPB1*51、DPB1*510、DPB1*511、DPB1*512、DPB1*513、DPB1*514、DPB1*515、DPB1*516、DPB1*517、DPB1*518、DPB1*519、DPB1*52、DPB1*520、DPB1*521、DPB1*522、DPB1*523、DPB1*524、DPB1*525、DPB1*526、DPB1*527、DPB1*528、DPB1*529、DPB1*53、DPB1*530、DPB1*531、DPB1*532、DPB1*533、DPB1*534、DPB1*535、DPB1*536、DPB1*537、DPB1*538、DPB1*539、DPB1*54、DPB1*540、DPB1*541、DPB1*542、DPB1*543、DPB1*544、DPB1*545、DPB1*546、DPB1*547、DPB1*548、DPB1*549、DPB1*55、DPB1*550、DPB1*551、DPB1*552、DPB1*553、DPB1*554、DPB1*555、DPB1*556、DPB1*557、DPB1*558、DPB1*559、DPB1*56、DPB1*560、DPB1*561、DPB1*562、DPB1*563、DPB1*564、DPB1*565、DPB1*566、DPB1*567、DPB1*568、DPB1*569、DPB1*57、DPB1*570、DPB1*571、DPB1*572、DPB1*573、DPB1*574、DPB1*575、DPB1*576、DPB1*577、DPB1*578、DPB1*579、DPB1*58、DPB1*580、DPB1*581、DPB1*582、DPB1*583、DPB1*584、DPB1*585、DPB1*586、DPB1*587、DPB1*588、DPB1*589、DPB1*59、DPB1*590、DPB1*591、DPB1*592、DPB1*593、DPB1*594、DPB1*595、DPB1*596、DPB1*597、DPB1*598、DPB1*599、DPB1*60、DPB1*6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β鏈包含HLA-DPB1*01、HLA-DPB1*02、HLA-DPB1*01、HLA-DPB1*03、HLA-DPB1*04、HLA-DPB1*05、HLA-DPB1*06、HLA-DPB1*08、HLA-DPB1*09對偶基因及其任何組合。在某些態樣中，DP β鏈包含HLA-DPB1*04對偶基因。在特定態樣中，DP β鏈包含HLA-DPB1*04:01對偶基因。
在一些態樣中，DPβ鏈包含選自以下之對偶基因：DPB1*01:01:01:01、DPB1*01:01:01:02、DPB1*01:01:01:03、DPB1*01:01:01:04、DPB1*01:01:01:05、DPB1*01:01:01:06、DPB1*01:01:01:07、DPB1*01:01:01:08、DPB1*01:01:01:09、DPB1*01:01:01:10、DPB1*01:01:02:01、DPB1*01:01:02:02、DPB1*01:01:03、DPB1*01:01:04、DPB1*01:01:05、DPB1*01:01:06、DPB1*02:01:02:01、DPB1*02:01:02:02、DPB1*02:01:02:03、DPB1*02:01:02:04、DPB1*02:01:02:05、DPB1*02:01:02:06、DPB1*02:01:02:07、DPB1*02:01:02:08、DPB1*02:01:02:09、DPB1*02:01:02:10、DPB1*02:01:02:11、DPB1*02:01:02:12、DPB1*02:01:02:13、DPB1*02:01:02:14、DPB1*02:01:02:15、DPB1*02:01:02:16、DPB1*02:01:02:17、DPB1*02:01:02:18、DPB1*02:01:02:19、DPB1*02:01:02:20、DPB1*02:01:02:21、DPB1*02:01:02:22、DPB1*02:01:02:23、DPB1*02:01:02:24、DPB1*02:01:02:25、DPB1*02:01:02:26、DPB1*02:01:02:27、DPB1*02:01:02:28、DPB1*02:01:02:29、DPB1*02:01:02:30、DPB1*02:01:02:31、DPB1*02:01:02:32、DPB1*02:01:02:33、DPB1*02:01:02:34、DPB1*02:01:02:35、DPB1*02:01:02:36、DPB1*02:01:02:37、DPB1*02:01:02:38、DPB1*02:01:02:39、DPB1*02:01:02:40、DPB1*02:01:02:41、DPB1*02:01:02:42、DPB1*02:01:02:43、DPB1*02:01:03、DPB1*02:01:04、DPB1*02:01:05、DPB1*02:01:06、DPB1*02:01:07、DPB1*02:01:08、DPB1*02:01:09、DPB1*02:01:10、DPB1*02:01:11、DPB1*02:01:12、DPB1*02:01:13、DPB1*02:01:14、DPB1*02:01:15、DPB1*02:01:16、DPB1*02:01:17、DPB1*02:01:18、DPB1*02:01:19、DPB1*02:01:20、DPB1*02:01:21、DPB1*02:01:22、DPB1*02:01:23、DPB1*02:01:24、DPB1*02:01:25、DPB1*02:01:26、DPB1*02:01:27、DPB1*02:01:28、DPB1*02:01:29、DPB1*02:01:30、DPB1*02:01:31、DPB1*02:01:32、DPB1*02:01:33、DPB1*02:01:34、DPB1*02:01:35、DPB1*02:01:36、DPB1*02:01:37、DPB1*02:01:38、DPB1*02:01:39、DPB1*02:01:40、DPB1*02:01:41、DPB1*02:01:42、DPB1*02:01:43、DPB1*02:02:01:01、DPB1*02:02:01:02、DPB1*02:02:01:03、DPB1*02:02:01:04、DPB1*02:02:01:05、DPB1*02:02:01:06、DPB1*02:02:01:07、DPB1*02:02:02、DPB1*02:02:03、DPB1*03:01:01:01、DPB1*03:01:01:02、DPB1*03:01:01:03、DPB1*03:01:01:04、DPB1*03:01:01:05、DPB1*03:01:01:06、DPB1*03:01:01:07、DPB1*03:01:01:08、DPB1*03:01:01:09、DPB1*03:01:01:10、DPB1*03:01:01:11、DPB1*03:01:02、DPB1*03:01:03、DPB1*03:01:04、DPB1*03:01:05、DPB1*03:01:06、DPB1*03:01:07、DPB1*03:01:08、DPB1*03:01:09、DPB1*03:01:10、DPB1*03:01:11、DPB1*03:01:12、DPB1*04:01:01:01、DPB1*04:01:01:02、DPB1*04:01:01:03、DPB1*04:01:01:04、DPB1*04:01:01:05、DPB1*04:01:01:06、DPB1*04:01:01:07、DPB1*04:01:01:08、DPB1*04:01:01:09、DPB1*04:01:01:10、DPB1*04:01:01:11、DPB1*04:01:01:12、DPB1*04:01:01:13、DPB1*04:01:01:14、DPB1*04:01:01:15、DPB1*04:01:01:16、DPB1*04:01:01:17、DPB1*04:01:01:18、DPB1*04:01:01:19、DPB1*04:01:01:20、DPB1*04:01:01:21、DPB1*04:01:01:22、DPB1*04:01:01:23、DPB1*04:01:01:24N、DPB1*04:01:01:25、DPB1*04:01:01:26、DPB1*04:01:01:27、DPB1*04:01:01:28、DPB1*04:01:01:29、DPB1*04:01:01:30、DPB1*04:01:01:31、DPB1*04:01:01:32、DPB1*04:01:01:33、DPB1*04:01:01:34、DPB1*04:01:02、DPB1*04:01:03、DPB1*04:01:04:01、DPB1*04:01:04:02、DPB1*04:01:05、DPB1*04:01:06、DPB1*04:01:07、DPB1*04:01:08、DPB1*04:01:09、DPB1*04:01:10、DPB1*04:01:11、DPB1*04:01:12、DPB1*04:01:13、DPB1*04:01:14、DPB1*04:01:15、DPB1*04:01:16、DPB1*04:01:17、DPB1*04:01:18、DPB1*04:01:19、DPB1*04:01:20、DPB1*04:01:21、DPB1*04:01:22、DPB1*04:01:23、DPB1*04:01:24、DPB1*04:01:25、DPB1*04:01:26、DPB1*04:01:27、DPB1*04:01:28、DPB1*04:01:29、DPB1*04:01:30、DPB1*04:01:31、DPB1*04:01:32、DPB1*04:01:33、DPB1*04:01:34、DPB1*04:01:35、DPB1*04:01:36、DPB1*04:01:37、DPB1*04:01:38、DPB1*04:01:39、DPB1*04:01:40、DPB1*04:02:01:01、DPB1*04:02:01:02、DPB1*04:02:01:03、DPB1*04:02:01:04、DPB1*04:02:01:05、DPB1*04:02:01:06、DPB1*04:02:01:07、DPB1*04:02:01:08、DPB1*04:02:01:09、DPB1*04:02:01:10、DPB1*04:02:01:11、DPB1*04:02:01:12、DPB1*04:02:01:13、DPB1*04:02:01:14、DPB1*04:02:02、DPB1*04:02:03、DPB1*04:02:04、DPB1*04:02:05、DPB1*04:02:06、DPB1*04:02:07、DPB1*04:02:08、DPB1*04:02:09、DPB1*04:02:10、DPB1*04:02:11、DPB1*04:02:12、DPB1*04:02:13、DPB1*04:02:14、DPB1*05:01:01:01、DPB1*05:01:01:02、DPB1*05:01:01:03、DPB1*05:01:01:04、DPB1*05:01:01:05、DPB1*05:01:01:06、DPB1*05:01:01:07、DPB1*05:01:01:08、DPB1*05:01:01:09、DPB1*05:01:01:10、DPB1*05:01:02、DPB1*05:01:03、DPB1*05:01:04、DPB1*05:01:05、DPB1*05:01:06、DPB1*05:01:07、DPB1*05:01:08、DPB1*05:01:09、DPB1*06:01:01:01、DPB1*06:01:01:02、DPB1*06:01:01:03、DPB1*06:01:02、DPB1*06:01:03、DPB1*06:01:04、DPB1*06:01:05、DPB1*08:01、DPB1*09:01:01、DPB1*09:01:02、DPB1*09:01:03、DPB1*09:01:04、DPB1*100:01、DPB1*101:01、DPB1*102:01、DPB1*103:01、DPB1*104:01:01:01、DPB1*104:01:01:02、DPB1*104:01:01:03、DPB1*104:01:01:04、DPB1*104:01:01:05、DPB1*104:01:01:06、DPB1*104:01:02、DPB1*105:01:01:01、DPB1*105:01:01:02、DPB1*105:01:01:03、DPB1*105:01:01:04、DPB1*105:01:01:05、DPB1*105:01:01:06、DPB1*105:01:01:07、DPB1*105:01:01:08、DPB1*105:01:01:09、DPB1*105:01:01:10、DPB1*106:01、DPB1*107:01、DPB1*108:01、DPB1*109:01、DPB1*10:01:01:01、DPB1*10:01:01:02、DPB1*10:01:02、DPB1*10:01:03、DPB1*10:01:04、DPB1*110:01、DPB1*111:01、DPB1*112:01、DPB1*113:01、DPB1*114:01、DPB1*115:01、DPB1*116:01、DPB1*117:01、DPB1*118:01、DPB1*119:01、DPB1*11:01:01:01、DPB1*11:01:01:02、DPB1*11:01:02、DPB1*11:01:03、DPB1*11:01:04、DPB1*120:01N、DPB1*121:01、DPB1*122:01、DPB1*123:01、DPB1*124:01:01:01、DPB1*124:01:01:02、DPB1*124:01:02:01、DPB1*124:01:02:02、DPB1*125:01、DPB1*126:01:01:01、DPB1*126:01:01:02、DPB1*127:01、DPB1*128:01、DPB1*129:01、DPB1*130:01、DPB1*131:01:01: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第二類 HLA-DQ 分子
在一些態樣中，α鏈為HLA-DQ α鏈。此項技術中已知之任何HLA-DQ α鏈對偶基因均可用於本文所揭示之組成物及方法。在一些態樣中，α鏈選自HLA-DQA1*01、HLA-DQA1*02、HLA-DQA1*03、HLA-DQA1*04、HLA-DQA1*05及HLA-DQA1*06對偶基因。在一些態樣中，α鏈為選自以下之HLA-DQA1對偶基因：
*01:01:01:01、*01:01:01:02、*01:01:01:03、*01:01:01:05、*01:01:01:06、*01:01:02、*01:01:03、*01:01:04、*01:01:05、*01:02:01:01、*01:02:01:02、*01:02:01:03、*01:02:01:04、*01:02:01:05、*01:02:01:06、*01:02:01:07、*01:02:01:08、*01:02:01:09、*01:02:01:10、*01:02:01:11、*01:02:01:12、*01:02:02:01、*01:02:02:02、*01:02:02:03、*01:02:02:04、*01:02:03、*01:02:04、*01:03:01:01、*01:03:01:02、*01:03:01:03、*01:03:01:04、*01:03:01:05、*01:03:01:06、*01:03:01:07、*01:03:01:08、*01:03:01:09、*01:04:01:01、*01:04:01:02、*01:04:01:03、*01:04:01:04、*01:04:02、*01:05:01、*01:05:02、*01:06、*01:07Q、*01:08、*01:09、*01:10、*01:11、*01:12、*01:13、*01:14、*01:15N、*01:16N、*01:17、*01:18、*01:19、*01:20、*01:21、*01:22、*01:23、*01:24、*01:25、*01:26、*02:01:01:01、*02:01:01:02、*02:01:02、*02:02N、*02:03、*03:01:01、*03:01:03、*03:02:01:01、*03:02:01:02、*03:03:01:01、*03:03:01:02、*03:03:01:03、*03:03:01:04、*03:03:01:05、*03:03:01:06、*03:03:01:07、*03:03:02、*03:04、*03:05、*03:06、*03:07、*04:01:01:01、*04:01:01:02、*04:01:01:03、*04:01:01:04、*04:01:01:05、*04:01:01:06、*04:01:01:07、*04:01:01:08、*04:01:02:01、*04:01:02:02、*04:01:03、*04:02、*04:03N、*04:04、*04:05、*05:01:01:01、*05:01:01:02、*05:01:01:03、*05:01:01:04、*05:01:02、*05:01:04、*05:01:05、*05:01:06、*05:02、*05:03:01:01、*05:03:01:02、*05:04、*05:05:01:01、*05:05:01:02、*05:05:01:03、*05:05:01:04、*05:05:01:05、*05:05:01:06、*05:05:01:07、*05:05:01:08、*05:05:01:09、*05:05:01:10、*05:05:01:11、*05:05:01:12、*05:05:01:13、*05:05:01:14、*05:05:01:15、*05:05:01:16、*05:05:01:17、*05:05:01:18、*05:05:01:19、*05:05:01:20、*05:06:01:01、*05:06:01:02、*05:07、*05:08、*05:09、*05:10、*05:11、*05:12、*05:13、*05:14、*05:15N、*06:01:01:01、*06:01:01:02、*06:01:01:03、*06:01:01:04、*06:01:02、*06:02及其任何組合。
在一些態樣中，β鏈為HLA-DQ β鏈。此項技術中已知之任何HLA-DQ β鏈對偶基因均可用於本文所揭示之組成物及方法。在一些態樣中，β鏈選自HLA-DQB1*02、HLA-DQB1*03、HLA-DQB1*04、HLA-DQB1*05及HLA-DQB1*06對偶基因。
在某些態樣中，DQβ鏈包含選自以下之對偶基因：DQB1*02:01:01、DQB1*02:01:02、
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第二類 HLA-DR 分子
在一些態樣中，α鏈為HLA-DR α鏈。此項技術中已知之任何HLA-DR α鏈對偶基因均可用於本文所揭示之組成物及方法。在一些態樣中，α鏈為HLA-DRA*01對偶基因。在一些態樣中，α鏈為選自以下之HLA-DRA1對偶基因：*01:01:01:01、*01:01:01:02、*01:01:01:03、*01:01:02、*01:02:01、*01:02:02、*01:02:03及其任何組合。
在一些態樣中，β鏈為HLA-DR β鏈。此項技術中已知之任何HLA-DR β鏈對偶基因均可用於本文所揭示之組成物及方法。在一些態樣中，β鏈選自HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*03、HLA-DRB1*04、HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*08、HLA-DRB1*09、HLA-DRB1*10、HLA-DRB1*11、HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*13、HLA-DRB1*14、HLA-DRB1*15及HLA-DRB1*16對偶基因。在一些態樣中，β鏈為DRB3對偶基因。在一些態樣中，β鏈為DRB4對偶基因。在一些態樣中，β鏈為DRB5對偶基因。
在一些態樣中，β鏈選自DRB1*01:01:01、DRB1*01:01:02、DRB1*01:01:03、DRB1*01:01:04、DRB1*01:01:05、DRB1*01:01:06、DRB1*01:01:07、DRB1*01:01:08、DRB1*01:01:09、DRB1*01:01:10、DRB1*01:01:11、DRB1*01:01:12、DRB1*01:01:13、DRB1*01:01:14、DRB1*01:01:15、DRB1*01:01:16、DRB1*01:01:17、DRB1*01:01:18、DRB1*01:01:19、DRB1*01:01:20、DRB1*01:01:21、DRB1*01:01:22、DRB1*01:01:23、DRB1*01:01:24、DRB1*01:01:25、DRB1*01:01:26、DRB1*01:01:27、DRB1*01:01:28、DRB1*01:01:29、DRB1*01:01:30、DRB1*01:01:31、DRB1*01:01:32、DRB1*01:01:33、DRB1*01:02:01:01、DRB1*01:02:01:02、DRB1*01:02:02、DRB1*01:02:03、DRB1*01:02:04、DRB1*01:02:05、DRB1*01:02:06、DRB1*01:02:07、DRB1*01:02:08、DRB1*01:02:09、DRB1*01:02:10、DRB1*01:02:11、DRB1*01:02:12、DRB1*01:02:13、DRB1*01:03:01、DRB1*01:03:02、DRB1*01:03:03、DRB1*01:03:04、DRB1*01:04、DRB1*01:05、DRB1*01:06、DRB1*01:07、DRB1*01:08、DRB1*01:09、DRB1*01:10、DRB1*01:100、DRB1*01:11:01、DRB1*01:11:02、DRB1*01:12、DRB1*01:13、DRB1*01:14、DRB1*01:15、DRB1*01:16、DRB1*01:17、DRB1*01:18:01、DRB1*01:18:02、DRB1*01:19、DRB1*01:20:01、DRB1*01:20:02、DRB1*01:21、DRB1*01:22、DRB1*01:23、DRB1*01:24:01、DRB1*01:24:02、DRB1*01:25、DRB1*01:26、DRB1*01:27、DRB1*01:28、DRB1*01:29:01、DRB1*01:29:02、DRB1*01:30、DRB1*01:31、DRB1*01:32、DRB1*01:33N、DRB1*01:34、DRB1*01:35、DRB1*01:36、DRB1*01:37、DRB1*01:38、DRB1*01:39N、DRB1*01:40N、DRB1*01:41、DRB1*01:42、DRB1*01:43、DRB1*01:44:01、DRB1*01:44:02、DRB1*01:45、DRB1*01:46、DRB1*01:47、DRB1*01:48、DRB1*01:49、DRB1*01:50、DRB1*01:51、DRB1*01:52N、DRB1*01:53、DRB1*01:54、DRB1*01:55、DRB1*01:56、DRB1*01:57、DRB1*01:58、DRB1*01:59、DRB1*01:60、DRB1*01:61、DRB1*01:62N、DRB1*01:63、DRB1*01:64、DRB1*01:65:01、DRB1*01:65:02、DRB1*01:66、DRB1*01:67、DRB1*01:68N、DRB1*01:69、DRB1*01:70、DRB1*01:71、DRB1*01:72、DRB1*01:73、DRB1*01:74、DRB1*01:75、DRB1*01:76、DRB1*01:77、DRB1*01:78、DRB1*01:79、DRB1*01:80、DRB1*01:81、DRB1*01:82、DRB1*01:83、DRB1*01:84、DRB1*01:85、DRB1*01:86、DRB1*01:87、DRB1*01:88、DRB1*01:89、DRB1*01:90、DRB1*01:91Q、DRB1*01:92、DRB1*01:93、DRB1*01:94、DRB1*01:95、DRB1*01:96、DRB1*01:97、DRB1*01:98、DRB1*01:99、DRB1*03:01:01:01、DRB1*03:01:01:02、DRB1*03:01:01:03、DRB1*03:01:02、DRB1*03:01:03、DRB1*03:01:04、DRB1*03:01:05、DRB1*03:01:06、DRB1*03:01:07、DRB1*03:01:08、DRB1*03:01:09、DRB1*03:01:10、DRB1*03:01:11、DRB1*03:01:12、DRB1*03:01:13、DRB1*03:01:14、DRB1*03:01:15、DRB1*03:01:16、DRB1*03:01:17、DRB1*03:01:18、DRB1*03:01:19、DRB1*03:01:20、DRB1*03:01:21、DRB1*03:01:22、DRB1*03:01:23、DRB1*03:01:24、DRB1*03:01:25、DRB1*03:01:26、DRB1*03:01:27、DRB1*03:01:28、DRB1*03:02:01、DRB1*03:02:02、DRB1*03:02:03、DRB1*03:03、DRB1*03:04:01、DRB1*03:04:02、DRB1*03:05:01、DRB1*03:05:02、DRB1*03:05:03、DRB1*03:06、DRB1*03:07:01、DRB1*03:07:02、DRB1*03:08、DRB1*03:09、DRB1*03:10、DRB1*03:100:01、DRB1*03:100:02、DRB1*03:101、DRB1*03:102、DRB1*03:103、DRB1*03:104、DRB1*03:105、DRB1*03:106、DRB1*03:107、DRB1*03:108、DRB1*03:109、DRB1*03:110、DRB1*03:111、DRB1*03:112、DRB1*03:113、DRB1*03:114、DRB1*03:115、DRB1*03:116、DRB1*03:117、DRB1*03:118、DRB1*03:119、DRB1*03:11:01、DRB1*03:12、DRB1*03:120、DRB1*03:121、DRB1*03:122、DRB1*03:123、DRB1*03:124、DRB1*03:125、DRB1*03:126、DRB1*03:127、DRB1*03:128、DRB1*03:129、DRB1*03:130、DRB1*03:131、DRB1*03:132、DRB1*03:133、DRB1*03:134、DRB1*03:135、DRB1*03:136、DRB1*03:137、DRB1*03:138、DRB1*03:139、DRB1*03:13:01、DRB1*03:13:02、DRB1*03:14、DRB1*03:140、DRB1*03:141、DRB1*03:142、DRB1*03:143、DRB1*03:144、DRB1*03:145、DRB1*03:146、DRB1*03:147、DRB1*03:148、DRB1*03:149、DRB1*03:150、DRB1*03:151、DRB1*03:152、DRB1*03:153、DRB1*03:154、DRB1*03:155、DRB1*03:156N、DRB1*03:157、DRB1*03:158、DRB1*03:15:01、DRB1*03:15:02、DRB1*03:16、DRB1*03:17、DRB1*03:18、DRB1*03:19、DRB1*03:20、DRB1*03:21、DRB1*03:22、DRB1*03:23、DRB1*03:24、DRB1*03:25:01、DRB1*03:25:02、DRB1*03:26、DRB1*03:27、DRB1*03:28、DRB1*03:29、DRB1*03:30、DRB1*03:31、DRB1*03:32、DRB1*03:33、DRB1*03:34、DRB1*03:35、DRB1*03:36、DRB1*03:37、DRB1*03:38、DRB1*03:39、DRB1*03:40、DRB1*03:41:01、DRB1*03:41:02、DRB1*03:42、DRB1*03:43、DRB1*03:44、DRB1*03:45、DRB1*03:46、DRB1*03:47、DRB1*03:48、DRB1*03:49、DRB1*03:50、DRB1*03:51、DRB1*03:52、DRB1*03:53、DRB1*03:54、DRB1*03:55、DRB1*03:56、DRB1*03:57、DRB1*03:58、DRB1*03:59、DRB1*03:60、DRB1*03:61、DRB1*03:62、DRB1*03:63、DRB1*03:64、DRB1*03:65、DRB1*03:66、DRB1*03:67N、DRB1*03:68N、DRB1*03:69、DRB1*03:70、DRB1*03:71:01、DRB1*03:71:02、DRB1*03:72、DRB1*03:73、DRB1*03:74、DRB1*03:75、DRB1*03:76、DRB1*03:77、DRB1*03:78、DRB1*03:79、DRB1*03:80、DRB1*03:81、DRB1*03:82、DRB1*03:83、DRB1*03:84、DRB1*03:85、DRB1*03:86、DRB1*03:87、DRB1*03:88、DRB1*03:89、DRB1*03:90、DRB1*03:91、DRB1*03:92、DRB1*03:93、DRB1*03:94、DRB1*03:95、DRB1*03:96、DRB1*03:97、DRB1*03:98、DRB1*03:99、DRB1*04:01:01:01、DRB1*04:01:01:02、DRB1*04:01:01:03、DRB1*04:01:02、DRB1*04:01:03、DRB1*04:01:04、DRB1*04:01:05、DRB1*04:01:06、DRB1*04:01:07、DRB1*04:01:08、DRB1*04:01:09、DRB1*04:01:10、DRB1*04:01:11、DRB1*04:01:12、DRB1*04:01:13、DRB1*04:01:14、DRB1*04:01:15、DRB1*04:01:16、DRB1*04:01:17、DRB1*04:01:18、DRB1*04:01:19、DRB1*04:01:20、DRB1*04:01:21、DRB1*04:02:01、DRB1*04:02:02、DRB1*04:02:03、DRB1*04:02:04、DRB1*04:02:05、DRB1*04:02:06、DRB1*04:03:01:01、DRB1*04:03:01:02、DRB1*04:03:02、DRB1*04:03:03、DRB1*04:03:04、DRB1*04:03:05、DRB1*04:03:06、DRB1*04:03:07、DRB1*04:03:08、DRB1*04:03:09、DRB1*04:03:10、DRB1*04:03:11、DRB1*04:03:12、DRB1*04:03:13、DRB1*04:03:14、DRB1*04:03:15、DRB1*04:04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:07、DRB5*01:08N、DRB5*01:09、DRB5*01:10N、DRB5*01:11、DRB5*01:12、DRB5*01:13、DRB5*01:14、DRB5*01:15、DRB5*01:16、DRB5*01:17、DRB5*01:18、DRB5*01:19、DRB5*01:20、DRB5*01:21、DRB5*01:22:01、DRB5*01:22:02、DRB5*01:23、DRB5*01:24、DRB5*01:25、DRB5*01:26、DRB5*01:27N、DRB5*01:28、DRB5*01:29、DRB5*01:30、DRB5*01:31、DRB5*01:32、DRB5*01:33、DRB5*01:34、DRB5*01:35、DRB5*01:36、DRB5*01:37、DRB5*01:38、DRB5*01:39、DRB5*01:40、DRB5*01:41、DRB5*01:42、DRB5*01:43、DRB5*01:44、DRB5*01:45、DRB5*01:46、DRB5*01:47、DRB5*01:48N、DRB5*01:49N、DRB5*01:50、DRB5*01:51、DRB5*01:52N、DRB5*01:53N、DRB5*01:54、DRB5*01:55、DRB5*02:02:01、DRB5*02:02:02、DRB5*02:02:03、DRB5*02:03、DRB5*02:04、DRB5*02:05、DRB5*02:06、DRB5*02:07、DRB5*02:08、DRB5*02:09、DRB5*02:10、DRB5*02:11、DRB5*02:12、DRB5*02:13、DRB5*02:14、DRB5*02:15、DRB5*02:16、DRB5*02:17、DRB5*02:18、DRB5*02:19N、DRB5*02:20、DRB5*02:21、DRB5*02:22、DRB5*02:23、DRB5*02:24及其任何組合。
在一些態樣中，第二類HLA分子為單體。在一些態樣中，第二類HLA分子為二聚體。在一些態樣中，第二類HLA分子為多聚體。在一些態樣中，第二類HLA分子為三聚體。在一些態樣中，第二類HLA分子為四聚體。在一些態樣中，第二類HLA分子為五聚體。
本揭露之某些態樣係關於包含本文所揭示之任何第二類HLA分子之抗原呈現細胞(APC)。在某些態樣中，APC在APC表面上表現第二類HLA分子。在某些態樣中，APC包含多於一種本文所揭示之第二類HLA分子。II.E. 疫苗
本揭露之某些態樣係關於一種癌症疫苗，其包含有包含如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之肽。在一些態樣中，癌症疫苗包含由SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成之肽。在一些態樣中，疫苗進一步包含一或多種賦形劑。在一些態樣中，疫苗進一步包含一或多種額外肽。在一些態樣中，該一或多種額外肽包含一或多個額外抗原決定位。III. 本揭露之方法
本揭露之某些態樣係關於在有需要之個體中治療癌症之方法。本揭露之其他態樣係關於工程改造抗原靶向細胞之方法。本揭露之其他態樣係關於富集自人類個體獲得之靶T細胞群之方法。III.A. 治療癌症之方法
本揭露之某些態樣係關於在有需要之個體中治療癌症之方法，其包含向個體投與本文所揭示之核酸分子、本文所揭示之重組TCR、本文所揭示之雙特異性TCR、本文所揭示之抗原決定位或本文所揭示之第二類HLA分子或者包含前述中任一者之載體或細胞。
在一些態樣中，癌症選自黑色素瘤、骨癌、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、胰臟癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤(PMBC)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、變化型濾泡性淋巴瘤、脾臟緣帶淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病(ALL)(包括非T細胞ALL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、兒童期固態腫瘤、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症，包括由石綿誘導之癌症、其他B細胞惡性腫瘤及該等癌症之組合。在一些態樣中，癌症為黑色素瘤。
在一些態樣中，癌症為復發性的。在一些態樣中，癌症為頑抗性的。在一些態樣中，癌症為晚期的。在一些態樣中，癌症為轉移性的。
在一些態樣中，本文所揭示之方法在個體中治療癌症。在一些態樣中，本文所揭示之方法降低了癌症之一或多種症狀之嚴重程度。在一些態樣中，本文所揭示之方法減小了源自癌症之腫瘤之大小或數目。在一些態樣中，相對於未提供本文所揭示之方法的個體，本文所揭示之方法增加了個體之總體存活期。在一些態樣中，相對於未提供本文所揭示之方法的個體，本文所揭示之方法增加了個體之無進展存活期。在一些態樣中，本文所揭示之方法在個體中導致部分反應。在一些態樣中，本文所揭示之方法在個體中導致完全反應。
在一些態樣中，本文所揭示之方法包含在有需要之個體中治療癌症，其包含向個體投與本文所述之細胞，其中細胞包含本文所揭示之核酸分子、本文所揭示之載體、本文所揭示之重組TCR及/或本文所揭示之雙特異性抗體。在一些態樣中，細胞為T細胞。在一些態樣中，細胞為經修飾以表現CD4之細胞。
在一些態樣中，細胞(例如，T細胞)獲自個體。在一些態樣中，細胞(例如，T細胞)獲自除個體之外的供體。
在一些態樣中，個體在投與細胞之前經預調理。預調理可包含促進T細胞功能及/或存活的任何物質。在一些態樣中，預調理包含向個體投與化學療法、細胞介素、蛋白、小分子或其任何組合。在一些態樣中，預調理包含投與介白素。在一些態樣中，預調理包含投與 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21或其任何組合。在一些態樣中，預調理包含投與環磷醯胺、氟達拉濱或兩者。在一些態樣中，預調理包含投與維生素C、AKT抑制劑、ATRA (vesanoid、tretinoin)、雷帕黴素或其任何組合。III.B. 工程改造抗原靶向細胞之方法
本揭露之某些態樣係關於工程改造抗原靶向細胞之方法。在一些態樣中，抗原為CCND1抗原。在一些態樣中，該方法包含用本文所揭示之核酸分子或本文所揭示之載體轉導細胞。細胞可為本文所述之任何細胞。在一些態樣中，細胞為本文所述之T細胞。在一些態樣中，如本文所述，細胞為經修飾以表現CD4之細胞。在一些態樣中，細胞(例如，T細胞)獲自需要T細胞療法的個體。在一些態樣中，細胞獲自除需要T細胞療法的個體之外的供體。在一些態樣中，細胞為T細胞或自然殺手細胞。III.C. 富集靶 T 細胞群之方法
本揭露之某些態樣係關於富集自人類個體獲得之靶T細胞群之方法。在一些態樣中，該方法包含使T細胞與本文所揭示之第二類HLA分子接觸。在一些態樣中，該方法包含使T細胞與本文所揭示之APC接觸。在一些態樣中，在接觸之後，相對於在接觸之前能夠結合第二類HLA分子的T細胞之數目，經富集之T細胞群包含較高數目的能夠結合第二類HLA分子的T細胞。
在一些態樣中，該方法包含使T細胞在體外與肽接觸，其中肽包含SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列。在一些態樣中，該方法包含使T細胞在體外與肽接觸，其中肽由SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成。在一些態樣中，在接觸之後，相對於在接觸之前能夠結合第二類HLA分子的T細胞之數目，經富集之T細胞群包含較高數目的能夠結合第二類HLA分子的T細胞。
本揭露之一些態樣係關於一種選擇能夠靶向腫瘤細胞的T細胞之方法。在一些態樣中，該方法包含使經分離之T細胞群在體外與肽接觸，其中肽由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成。在一些態樣中，T細胞獲自人類個體。
獲自人類個體之T細胞可為本文所揭示之任何T細胞。在一些態樣中，獲自人類個體之T細胞為腫瘤浸潤淋巴球(TIL)。
在一些態樣中，該方法進一步包含向人類個體投與經富集之T細胞。在一些態樣中，如本文所述，個體在接受T細胞之前經預調理。
本文所述之所有各種態樣、態樣及選項均可以任何及所有變化組合。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文，其程度與各個別公開案、專利或專利申請案經明確且單獨指示以引用之方式併入時相同。
已大體描述了本揭露，可藉由參考本文所提供之實例來獲得進一步的理解。這些實例僅出於說明之目的且不意欲進行限制。
實例 實例 1- 方法 細胞
經由密度梯度離心(Ficoll-Paque PLUS，GE Healthcare Life Sciences，Marlborough，MA)獲得周邊單核細胞。K562細胞株為缺乏第一/二類HLA表現之紅白血病細胞株。先前已報導了基於K562之人造APC (aAPC)，其呈單HLA對偶基因結合CD80及CD83而單獨地表現各種第二類HLA基因(Butler等人,PloS One 7
, e30229 (2012)。Jurkat 76細胞株為缺乏內源性TCR、CD4及CD8表現之T細胞白血病細胞株。Jurkat 76/CD4細胞藉由反轉錄病毒轉導人類CD4基因而產生。HEK293T細胞及黑色素瘤細胞株在補充有10% FBS及50 μg/ml慶大黴素之DMEM (Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)中生長。在補充有10% FBS及50 μg/ml 慶大黴素之RPMI 1640中培養K562及Jurkat 76細胞株。 肽
CCND1219-238
合成肽購自Genscript (Piscataway，NJ)並以50 μg/ml溶解於DMSO中。 基因
使用SMARTer RACE 5’/3’套組(Takara Bio，Shiga，Japan)，經由5’-cDNA末端快速擴增(5’-rapid amplification of cDNA ends；RACE) PCR選殖新穎TCR基因並如先前所述進行定序。將所有基因選殖至pMX反轉錄病毒載體中並使用基於293GPG及PG13細胞之反轉錄病毒系統來轉導至細胞株中。 抗體
以下抗體用於流動式細胞測量術分析：APC-Cy7結合之抗CD4 (RPA-T4，Biolegend，San Diego，CA)44
及PE結合之抗His標籤(AD1.1.10，Abcam，Cambridge，MA)。用LIVE/DEAD可固定近IR死亡細胞染色套組465 (Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)區別出死亡細胞。用Canto II或LSRFortessa X-20 (BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)分析經染色之細胞。使用FACS Aria II (BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)進行細胞分選。使用FlowJo軟體(Tree Star，Ashland，OR)進行資料分析。
以下抗體用於免疫墨點法分析：抗β-肌動蛋白(C4，Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)、抗CCND1 (EPR2241，Abcam，Cambridge，MA)、HRP結合之山羊抗小鼠IgG (H+L)二級抗體(Promega，Fitchburg，WI)及HRP結合之抗兔IgG (H+L) 二級抗體(Promega，Fitchburg，WI)，如果適用的話。 向初代 T 細胞中之 TCR 轉導
分別使用Pan T細胞分離套組(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany)及CD4+
T細胞分離套組(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany)純化CD3+
及CD4+
T細胞。用E:T比率20:1之以200 Gy照射之aAPC/mOKT3刺激經純化之T細胞。自第二天開始，用選殖之TCR基因經由在32℃下以1,000 × g離心1小時達連續3天或使用塗佈Retronectin之盤(Takara Bio，Shiga，Japan)來反轉錄病毒轉導經激活之T細胞。第二天，將100 IU/ml IL-2及10 ng/ml IL-15添加至TCR轉導之T細胞。每2-3天補充培養基。 第二類 HLA 單體及二聚體之生成
將野生型第二類α基因之細胞外域經由GGGS連接子來與酸性白胺酸拉鍊融合接著經由GS連接子來與6xHis標籤融合(參見SEQ ID NO: 15；表5)。將帶有突變之第二類β基因之胞外域(參見SEQ ID NO: 14)類似地經由GGGS連接子來與鹼性白胺酸拉鍊連接(參見SEQ ID NO: 14)。將HEK293T細胞及A375細胞使用基於293GPG細胞反轉錄病毒系統來用α及β基因轉染並在補充有10% FBS及50 μg/ml慶大黴素之DMEM中培養。對於DP4二聚體染色，使穩定分泌可溶性DP4L112W/V141M
蛋白之HEK293T細胞生長直至匯合，且將培養基改變成無血清293 SFM II培養基(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)。48小時之後，收穫經調理之培養基並使用Amicon Ultra過濾器(載留分子量(MWCO) 10 kDa)(MilliporeSigma，Burlington，MA)濃縮。隨後將含有可溶性第二類HLA之上清液與100 μg/ml感興趣之肽在37℃下混合20-24小時以供體外肽交換。未進行肽交換之單體用作對照物。藉由特異性ELISA，使用塗佈鎳之盤(XPressBio，Frederick，MD)及抗His標籤生物素化之mAb (AD1.1.10，R&D Systems，Minneapolis，MN)來量測單體之濃度。在4℃下，以2:1莫耳比率，使用PE結合之抗His mAb (AD1.1.10，Abcam，Cambridge，MA)來將可溶性第二類HLA單體二聚化1.5小時以供染色。表 5 ：
第二類HLA-DP分子
DP4 限制性抗原特異性 CD4+
T 細胞之刺激
| 訊息肽 ；DPB1*04:01 L112W/V141M 細胞外域 ；Gly/Ser 連接子；拉鍊序列及 His 標籤序列 ) (SEQ ID NO: 14) MMRPIVLVLLFATSALA RATPENYLFQGRQECYAFNGTQRFLERYIYNREEFARFDSDVGEFRAVTELGRPAAEYWNSQKDILEEKRAVPDRMCRHNYELGGPMTLQRRVQPRVNVSPSKKGPLQHHNWLVCHVTDFYPGSIQVRWFLNGQEETAGVMSTNLIRNGDWTFQILVMLEMTPQQGDVYTCQVEHTSLDSPVTVEWKAQSDSARSK GGGGSLEIEAAFLERENTALETRVAELRQRVQRLRNRVSQYRTRYGPLGGGK |
| 訊息肽 ；DPA1*01:03 細胞外域 ； Gly/Ser 連接子、拉鍊序列及 His 標籤序列 )(SEQ ID NO: 15) MMRPIVLVLLFATSALA IKADHVSTYAAFVQTHRPTGEFMFEFDEDEMFYVDLDKKETVWHLEEFGQAFSFEAQGGLANIAILNNNLNTLIQRSNHTQATNDPPEVTVFPKEPVELGQPNTLICHIDKFFPPVLNVTWLCNGELVTEGVAESLFLPRTDYSFHKFHYLTFVPSAEDFYDCRVEHWGLDQPLLKHWEAQEPIQMPETTET GGGGSLEIRAAFLRQRNTALRTEVAELEQEVQRLENEVSQYETRYGPLGGGKGSHHHHHH |
使用CD4+
T細胞分離套組(Miltenyi Biotec，Bergisch Gladbach，Germany)將CD4+
T細胞純化。用10 μg/ml DP4限制性肽脈衝並以E:T比率20:1之以200 Gy照射之表現DP4之aAPC刺激經純化之T細胞。48小時之後，將10 IU/ml IL-2及10 ng/ml IL-15添加至CD4+
T細胞。每2-3天補充補充有IL-2 (10 IU/ml)及IL-15 (10 ng/ml)之培養基。刺激2週之後，對T細胞進行DP4L112W/V141M
二聚體染色。 第二類 HLA 二聚體染色
將初代T細胞及用外源性TCR基因轉導之Jurkat 76/CD4 T細胞在37℃下用50 nM達沙替尼(LC Laboratories，Woburn，MA)預處理30 min46
並在室溫下用5-15 μg/ml第二類二聚體染色4-5小時。洗滌之後，將細胞表面分子用APC-Cy7結合之抗CD4 mAb複染。 ELISPOT 檢定
如先前所報道進行細胞介素ELISPOT檢定(參見例如，Yamashita等人,Nat. Commun. 8
:15244 (2017)；及Anczurowski等人,Sci. Rep. 8
:4804 (2018))。 免疫墨點法
如先前所報道進行免疫墨點分析(參見例如，Yamashita等人,Nat. Commun. 8
:15244 (2017)；及Anczurowski等人,Sci. Rep. 8
:4804 (2018))。 統計分析
使用GraphPad Prism 6.0軟體(GraphPad Software，San Diego，CA)進行統計分析。將未配對之雙尾學生t檢驗用於兩樣品比較。未使用統計方法來預先確定樣品大小。實驗或結果評估期間，研究人員未盲法分配。實驗不為隨機的。 實例 2-CCND1219-238
TCR 之表徵
分離自六名DP4+
黑色素瘤患者之初代CD4+
T細胞用以CCND1 (219-238)之肽片段個別脈衝之DP4-aAPC刺激僅一次並用同族DP4L112W/V141M
二聚體染色。為了避免潛在的體外啟動，利用了弱刺激條件。藉由二聚體染色發現CCND1219-238
具有免疫原性(資料未顯示)。
為了驗證二聚體染色結果，從二聚體陽性T細胞選殖了特異於CCND1219-238
之DP4限制性TCR基因(圖1A至圖1B及表6)。當在人類CD4+
TCR缺陷T細胞中選殖型重組時，將CCND1219-238
TCR成功地藉由同族DP4L112W/V141M
二聚體染色(圖2A至圖2D)並以DP4限制性且抗原特異性方式起作用(圖3)。
TCR 03-CCND1219-238
能夠識別由DP4內源性加工並呈現之同族肽(圖4A至圖4E及圖5A至圖5B)。表 6 ：
DP4限制性TCR
| 編號 | 肽 | TRAV | TRAJ | TCRα CDR 3 | TRBV | TRBJ | TCRβ CDR 3 |
| 03 | CCND1219-238 | 2*01 | 21*01 | CAVCTLYNFNKFYF (SEQ ID NO: 7) | 6-5*01 | 2-1*01 | CASLTDNNEQFF (SEQ ID NO: 10) |
[圖1A]至[圖1B]為來自黑色素瘤患者之肽特異性CD4+
T細胞之DP4L112W/V141M
二聚體染色之圖解表示。將初代CD4+
T細胞自六名DP4+
黑色素瘤患者純化且用以CCND1219-238
肽個別脈衝並用同族DP4L112W/V141M
二聚體染色之表現DP4之aAPC刺激。顯示了DP4L112W/V141M
二聚體染色之實例。
[圖2A]至[圖2D]為說明分離自DP4L112W/V141M
二聚體陽性細胞並在人類TCR缺陷CD4+
T細胞中重組之DP4限制性(03-CCND1219-238
) TCR以DP4限制性且抗原特異性方式起作用的資料之圖解表示。03-CCND1219-238
選殖自DP4L112W/V141M
二聚體陽性細胞，在TCR缺陷Jurkat 76/CD4細胞中重組並藉由相應DP4L112W/V141M
二聚體染色。
[圖3]為說明在IL-2 ELISPOT檢定中藉由用CCND1219-238
肽脈衝之aAPC刺激之03-CCND1219-238
之IL-2 EPISPOT檢定之結果之柱狀圖。DP4/WT1 (殖株9) TCR用作陰性對照。進行至少2次獨立實驗。條及誤差條表示三次重複實驗結果之平均值±SD。
[圖4A]至[圖4E]為顯示分離自DP4L112W/V141M
二聚體陽性細胞並在人類初代CD4+
T細胞中重組之DP4限制性CCND1219-238
TCR以DP4限制性且抗原特異性方式起作用的資料之圖解表示。將03-CCND1219-238
反轉錄病毒轉導至人類初代CD4+
T細胞中並用相應DP4L112W/V141M
二聚體染色。*P＜0.05，藉由學生t檢驗。條及誤差條表示三次重複實驗結果之平均值±SD (圖4E)。
[圖5A]至[圖5B]呈現顯示選殖自黑色素瘤患者之DP4限制性CCND1219-238
TCR識別藉由基於K562之aAPC內源性加工並呈現之肽的資料。圖5A為顯示在K562衍生之aAPC細胞中內源性表現之CCND1之西方墨點分析之影像。圖5B為顯示用03-CCND1219-238
反轉錄病毒轉導並用肽未脈衝之HLA-空或DP4-aAPC刺激之人類初代T細胞之IFN-γ ELISPOT檢定之結果的柱狀圖。*P＜0.05，藉由學生t檢驗。條及誤差條表示三次重複實驗結果之平均值±SD。
Claims (107)
- 一種核酸分子，其包含：(i)第一核苷酸序列，該第一核苷酸序列編碼特異性結合人類G1/S特異性週期素D1 (CCND1)之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)；及(ii)第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列或由該第二核苷酸序列編碼之多肽抑制內源性TCR之表現， 其中該抗CCND1 TCR與參考TCR交叉競爭結合人類CCND1，該參考TCR包含α鏈及β鏈，且其中該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且該β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
- 一種核酸分子，其包含：(i)第一核苷酸序列，該第一核苷酸序列編碼特異性結合人類CCND1之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)；及(ii)第二核苷酸序列，其中該第二核苷酸序列或由該第二核苷酸序列編碼之多肽抑制內源性TCR之表現， 其中該抗CCND1 TCR結合人類CCND1之與參考TCR相同的抗原決定位或重疊的抗原決定位，該參考TCR包含α鏈及β鏈，其中該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且該β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
- 如請求項1或2之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR結合CCND1之由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成之抗原決定位。
- 如請求項2或3之核酸分子，其中該抗原決定位與第二類HLA分子複合。
- 如請求項4之核酸分子，其中該第二類HLA分子為HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR對偶基因或其任何組合。
- 如請求項4之核酸分子，其中該第二類HLA分子為HLA-DP對偶基因。
- 如請求項4至6中任一項之核酸分子，其中該第二類HLA分子為HLA-DP4對偶基因。
- 如請求項1至7中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈， 其中該α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變區；且 其中該β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域； 其中該α鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。
- 如請求項8之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列。
- 如請求項1至7中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中該α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變區；且 其中該β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域； 其中該抗CCND1 TCR之該β鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列。
- 如請求項10之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。
- 如請求項8至11中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列。
- 如請求項8至12中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 8中所示之胺基酸序列。
- 如請求項8至13中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列。
- 如請求項8至14中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 9中所示之胺基酸序列。
- 如請求項8至15中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈可變域包含SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之可變域之胺基酸序列。
- 如請求項8至16中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈可變域包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之可變域之胺基酸序列。
- 如請求項8至17中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈進一步包含恆定區，其中該恆定區與該α鏈之內源性恆定區不同。
- 如請求項8至18中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈進一步包含恆定區，其中該α鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項18或19之核酸分子，其中該α鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
- 如請求項8至20中任一項之核酸分子，其中該CCND1 TCR之該β鏈進一步包含恆定區，其中該恆定區與該β鏈之內源性恆定區不同。
- 如請求項8至21中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈進一步包含恆定區，其中該β鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項21或22之核酸分子，其中該β鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區包含至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
- 如請求項8至23中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列。
- 如請求項8至24中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
- 如請求項1至25中任一項之核酸分子，其中該第二核苷酸序列為一或多個減少內源性TCR之表現的siRNA。
- 如請求項26之核酸分子，其中該一或多個siRNA與編碼該等內源性TCR之恆定區之核苷酸序列內之靶序列互補。
- 如請求項26或27之核酸分子，其中該一或多個siRNA包含一或多個選自由SEQ ID NO: 53-56組成之群之核苷酸序列。
- 如請求項1至28中任一項之核酸分子，其中該抗CCND1 TCR包含α鏈恆定區、β鏈恆定區或兩者；且其中該α鏈恆定區、該β鏈恆定區或兩者包含相對於內源性TCR之對應胺基酸序列在該靶序列內具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個取代之胺基酸序列。
- 如請求項1至29中任一項之核酸分子，其中該α鏈包含訊息肽，該β鏈包含訊息肽，或該α鏈及該β鏈均包含單一肽。
- 如請求項30之核酸分子，其中該訊息肽包含選自SEQ ID NO: 20-22中所示之胺基酸序列及其任何組合之胺基酸序列。
- 一種載體，其包含如請求項1至31中任一項之核酸分子。
- 如請求項32之載體，其為病毒載體、哺乳動物載體或細菌載體。
- 如請求項32或33之載體，其為反轉錄病毒載體。
- 如請求項31至33中任一項之載體，其選自由以下組成之群：腺病毒載體、慢病毒、仙台病毒(Sendai virus)載體、桿狀病毒載體、艾司坦-巴爾(Epstein Barr)病毒載體、乳多泡病毒載體、牛痘病毒載體、單純疱疹病毒載體、雜交載體及腺相關病毒(AAV)載體。
- 如請求項32至35中任一項之載體，其為慢病毒。
- 一種T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分，其包含如請求項8至31中任一項之抗CCND1 TCR之α鏈可變域及如請求項8至31中任一項之抗CCND1 TCR之β鏈可變域。
- 一種特異性結合人類CCND1之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)，其與參考TCR交叉競爭結合人類CCND1； 其中該參考TCR包含α鏈及β鏈，且其中該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且該β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列；且 其中該抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中該α鏈包含恆定區，且其中該β鏈包含恆定區；其中 (i) 該α鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列；或 (ii) 該β鏈恆定區包含相對於胺基酸序列SEQ ID NO: 2中所存在之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
- 一種特異性結合人類CCND1之重組T細胞受體(TCR)或其抗原結合部分(「抗CCND1 TCR」)，其結合人類CCND1之與參考TCR相同的抗原決定位或重疊的抗原決定位； 其中該參考TCR包含α鏈及β鏈，且其中該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列且該β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列；且 其中該抗CCND1 TCR包含α鏈及β鏈，其中該α鏈包含恆定區，且其中該β鏈包含恆定區；其中 (i) 該α鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列；或 (ii) 該β鏈恆定區包含相對於SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個或至少5個胺基酸取代之胺基酸序列。
- 如請求項38或39之抗CCND1 TCR，其結合CCND1之由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成之抗原決定位。
- 如請求項39或40之抗CCND1 TCR，其中該抗原決定位與第二類HLA分子複合。
- 如請求項42之抗CCND1 TCR，其中該第二類HLA分子為HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR對偶基因或其任何組合。
- 如請求項42或43之抗CCND1 TCR，其中該第二類HLA分子為HLA-DP對偶基因。
- 如請求項42至44中任一項之抗CCND1 TCR，其中該第二類HLA分子選自HLA-DP4對偶基因。
- 如請求項38至44中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變域；且 其中該抗CCND1 TCR之該β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域； 其中該抗CCND1之該α鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。
- 如請求項45之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列。
- 如請求項38至44中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈包含有包含α鏈CDR1、α鏈CDR2及α鏈CDR3之可變域； 其中該抗CCND1 TCR之該β鏈包含有包含β鏈CDR1、β鏈CDR2及β鏈CDR3之可變域；且 其中該抗CCND1 TCR之該β鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 10中所示之胺基酸序列。
- 如請求項47之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈CDR3包含如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列。
- 如請求項48之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列。
- 如請求項45至49中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈CDR1包含如SEQ ID NO: 8中所示之胺基酸序列。
- 如請求項45至50中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列。
- 如請求項45至51中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈CDR2包含如SEQ ID NO: 9中所示之胺基酸序列。
- 如請求項45至52中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈可變域包含SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之可變域之胺基酸序列。
- 如請求項45至53中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈可變域包含SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之可變域之胺基酸序列。
- 如請求項38至54中任一項之抗CCND1 TCR，其中該α鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項38至55中任一項之抗CCND1 TCR，其中該β鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列中所存在之恆定區之胺基酸序列具有至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%序列一致性的胺基酸序列。
- 如請求項38至56中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該α鏈包含如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列。
- 如請求項38至57中任一項之抗CCND1 TCR，其中該抗CCND1 TCR之該β鏈包含如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列。
- 如請求項38至58中任一項之抗CCND1 TCR，其中該α鏈包含訊息肽，該β鏈包含訊息肽，或該α鏈及該β鏈均包含單一肽。
- 如請求項59之抗CCND1 TCR，其中該訊息肽包含選自SEQ ID NO: 20-22中所示之胺基酸序列及其任何組合之胺基酸序列。
- 一種雙特異性TCR，其包含第一抗原結合域及第二抗原結合域，其中該第一抗原結合域包含如請求項37之TCR或其抗原結合部分或者如請求項38至60中任一項之TCR或其抗原結合部分。
- 如請求項61之雙特異性TCR，其中該第一抗原結合域包含單鏈可變片段(「scFv」)。
- 如請求項61或62之雙特異性TCR，其中該第二抗原結合域特異性結合在T細胞表面上表現之蛋白。
- 如請求項61至63中任一項之雙特異性TCR，其中該第二抗原結合域特異性結合CD3。
- 如請求項61至64中任一項之雙特異性TCR，其中該第二抗原結合域包含scFv。
- 如請求項61至65中任一項之雙特異性TCR，其中該第一抗原結合域及該第二抗原結合域藉由共價鍵連接或締合。
- 如請求項61至66中任一項之雙特異性TCR，其中該第一抗原結合域及該第二抗原結合域藉由肽鍵連接。
- 一種細胞，其包含如請求項1至31中任一項之核酸分子、如請求項32至36中任一項之載體、如請求項37之TCR、如請求項38至60中任一項之重組TCR或如請求項61至67中任一項之雙特異性TCR。
- 如請求項68之細胞，其進一步表現CD3。
- 如請求項68或69之細胞，其選自由以下組成之群：T細胞、自然殺手(NK)細胞、自然殺手T (NKT)細胞或ILC細胞。
- 一種在有需要之個體中治療癌症之方法，其包含向該個體投與如請求項68至70中任一項之細胞。
- 如請求項71之方法，其中該癌症選自由以下組成之群：黑色素瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、何杰金氏病(Hodgkin’s Disease)、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma；NHL)、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤(PMBC)、彌漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、變化型濾泡性淋巴瘤、脾臟緣帶淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病(ALL) (包括非T細胞ALL)、慢性淋巴球白血病(CLL)、兒童期固態腫瘤、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症，包括由石綿誘導之癌症、其他B細胞惡性腫瘤及該等癌症之組合。
- 如請求項71或72之方法，其中該癌症為復發性或頑抗性的。
- 如請求項71至73中任一項之方法，其中該癌症為局部晚期的。
- 如請求項71至74中任一項之方法，其中該癌症為晚期的。
- 如請求項71至75中任一項之方法，其中該癌症為轉移性的。
- 如請求項71至76中任一項之方法，其中該等細胞獲自該個體。
- 如請求項71至77中任一項之方法，其中該等細胞獲自除該個體之外的供體。
- 如請求項71至78中任一項之方法，其中該個體在投與該等細胞之前經預調理。
- 如請求項79之方法，其中該預調理包含向該個體投與化學療法、細胞介素、蛋白、小分子或其任何組合。
- 如請求項79或80之方法，其中該預調理包含投與介白素。
- 如請求項79至81中任一項之方法，其中該預調理包含投與IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21或其任何組合。
- 如請求項79至82中任一項之方法，其中該預調理包含投與選自由以下組成之群之預調理劑：環磷醯胺(cyclophosphamide)、氟達拉濱(fludarabine)、維生素C、AKT抑制劑、ATRA、雷帕黴素(Rapamycin)或其任何組合。
- 如請求項79至83中任一項之方法，其中該預調理包含投與環磷醯胺、氟達拉濱或兩者。
- 一種工程改造抗原靶向細胞之方法，其包含用如請求項1至31中任一項之核酸分子或如請求項32至36中任一項之載體轉導自需要T細胞療法之個體收集之細胞。
- 如請求項85之方法，其中該抗原靶向細胞進一步表現CD4。
- 如請求項85或86之方法，其中該細胞為T細胞或自然殺手(NK)細胞。
- 一種與肽複合之第二類HLA分子，其中該第二類HLA分子包含α鏈及β鏈；且其中該肽由SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成。
- 如請求項88之第二類HLA分子，其為HLA-DP、HLA-DQ或HLA-DR對偶基因或其任何組合。
- 如請求項88或89之第二類HLA分子，其為HLA-DP對偶基因。
- 如請求項85或86之第二類HLA分子，其為HLA-DQ對偶基因。
- 如請求項85或86之第二類HLA分子，其為HLA-DR對偶基因。
- 如請求項88至92中任一項之第二類HLA分子，其為單體。
- 如請求項88至92中任一項之第二類HLA分子，其為二聚體。
- 如請求項88至92中任一項之第二類HLA分子，其為三聚體。
- 如請求項88至92中任一項之第二類HLA分子，其為四聚體。
- 如請求項88至92中任一項之第二類HLA分子，其為五聚體。
- 一種抗原呈現細胞(APC)，其包含如請求項88至97中任一項之第二類HLA分子。
- 如請求項98之APC，其中該第二類HLA分子在該APC之表面上表現。
- 一種富集自人類個體獲得之靶T細胞群之方法，其包含使該等T細胞與如請求項88至97中任一項之第二類HLA分子或如請求項98或99之APC接觸，其中在該接觸之後，相對於在該接觸之前能夠結合該第二類HLA分子的T細胞之數目，該經富集之T細胞群包含較高數目的能夠結合該第二類HLA分子的T細胞。
- 一種富集自人類個體獲得之靶T細胞群之方法，其包含使該等T細胞在體外與肽接觸，其中該肽由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成，其中在該接觸之後，相對於在該接觸之前能夠靶向腫瘤細胞的T細胞之數目，該經富集之T細胞群包含較高數目的能夠靶向腫瘤細胞的T細胞。
- 如請求項100或101之方法，其中獲自該人類個體之該等T細胞為腫瘤浸潤淋巴球(TIL)。
- 一種在有需要之個體中治療腫瘤之方法，其包含向該個體投與如請求項100至102中任一項之經富集之T細胞。
- 一種在患有癌症之個體中增強癌細胞之胞毒T細胞介導之靶向之方法，其包含向該個體投與具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之肽。
- 一種癌症疫苗，其包含具有如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列之肽。
- 一種選擇能夠靶向腫瘤細胞的T細胞之方法，其包含使經分離之T細胞群在體外與肽接觸，其中該肽由如SEQ ID NO: 13中所示之胺基酸序列組成。
- 如請求項106之方法，其中該T細胞為腫瘤浸潤淋巴球(TIL)。
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