TW202114677A

TW202114677A - 治療組成物、組合及使用方法

Info

Publication number: TW202114677A
Application number: TW109108148A
Authority: TW
Inventors: 馬岱班納吉
Original assignee: 癌症研究機構：皇家癌症醫院
Priority date: 2019-09-13
Filing date: 2020-03-12
Publication date: 2021-04-16
Also published as: BR112022004699A2; US20230277535A1; MX2022003063A; US11517573B2; KR20220078606A; JP2022547358A; US20220031698A1; CA3152805A1; WO2021048339A1; EP4028010A1; WO2021047798A1; JP2022172480A; CN114630667A; WO2021047783A1; AU2020344829A1

Abstract

本發明關於包括投予一FAK抑制劑（例如，VS-6063）組合一雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的方法，其在於一個體，如人類中之異常細胞生長，如癌症的治療中為有用的。

Description

治療組成物、組合及使用方法

本發明係關於治療組成物、組合及使用方法。

令人信服的證據表明，局部黏著斑激脢(focal adhesion kinase, FAK)，即PTK2，一種胞質非受體酪胺酸激酶，在細胞基質信號轉導途徑中扮演一至關重要的角色(Clark and Brugge 1995,Science 268: 233-239)，且其異常激活與腫瘤轉移潛力的增加有關(Owens et al. 1995,Cancer Research 55: 2752-2755)。FAK最初被鑑定為藉由v-Src轉化的細胞中高度酪胺酸磷酸化的125 kDa蛋白質。FAK由人類中的PTK2基因所編碼。FAK隨後被發現為一種酪胺酸激酶，其定位於點狀黏著(focal adhesions)，它們為培養細胞與其下層基質之間的接觸點，以及酪胺酸強烈磷酸化的部位。FAK被磷酸化，且因此被激活以響應細胞外基質(extracellular matrix, ECM)結合整合素(integrin)。最近，研究顯示，FAK mRNA程度的提升伴隨腫瘤的侵襲性轉化與FAK表現的減弱（藉由使用反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides)）可誘導在腫瘤細胞中之細胞凋亡(apoptosis) (Xu et al. 1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418)。除了在大多數組織類型中表現外，在大多數人類癌症，例如在高侵襲性轉移癌，包括甲狀腺、前列腺、子宮頸、大腸、直腸、口腔上皮、卵巢與乳房之癌症中，FAK被發現於一提高的程度。因此，需要用於抑制在個體中之FAK的化合物、化合物組合、組成物與方法。

RAS/RAF/MEK/ERK信號轉導途徑的組成也表示異常細胞生長之治療，例如，癌症的機會。

WO 2015/120289揭露一種治療患有癌症之個體的方法，該方法包括對該個體投予治療有效量之FAK抑制劑（例如，VS-6063）與MEK抑制劑（例如，GDC-0623、Cobimetinib、trametinib、pimasertib、AZD6244），藉此治療個體。

WO 2014/059095與Br J Cancer. 2019 May; 120(10): 975-981關於包含特異性FAK抑制劑與特異性MEK抑制劑(trametinib)的組合在癌症治療中的用途。

一FAK抑制劑（例如，VS-6063）與一雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的組合可增強腫瘤特異性細胞毒性淋巴細胞的產生與效力，並提供一種更有效地治療於一此所述之疾病或病症（例如，異常細胞生長，例如，癌症（例如，於此所述之癌症））之前景看好的方法。VS-6063或其藥學上可接受的鹽（一FAK抑制劑）可以與CH5126766或其藥學上可接受的鹽（一雙重RAF/MEK抑制劑）組合使用以治療一於此所述的疾病或病症，例如，異常細胞生長（例如，於此所述之一癌症）。

因此，於此提供為，一特定組合（例如，於此所述之一組合（例如，一FAK抑制劑組合一雙重RAF/MEK抑制劑）），其可以用於，例如，治療於一個體（例如，人類）中之異常細胞生長，如，癌症（例如，具有一RAS突變的一癌症）。

於此所述為，一種治療一患有癌症之個體的方法，此方法包括對此個體投予一治療有效量之VS-6063或其藥學上可接受的鹽（一FAK抑制劑），組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽（一雙重RAF/MEK抑制劑），藉此治療此個體，其中此癌症為具有一RAS突變的一癌症。在一些實施例中，此RAS突變為一KRAS突變或一NRAS突變。

於此所述為，一種治療一患有癌症之個體的方法，此方法包括對此個體投予一治療有效量之VS-6063或其藥學上可接受的鹽，組合一雙重RAF/MEK抑制劑，其中此雙重RAF/MEK抑制劑為CH5126766或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，癌症係由在RAS、BRAF或NF-1中之一突變所引起。在一些實施例中，癌症為具有一RAS突變的癌症。在其他方面，癌症具有一KRAS突變或NRAS突變。

於此所述為，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，組合一雙重RAF/MEK抑制劑用於治療癌症的用途，其中雙重RAF/MEK抑制劑為CH5126766或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，癌症係由在RAS、BRAF或NF-1中之突變所引起。在一些實施例中，癌症為具有一RAS突變的癌症。在其他方面，癌症具有一KRAS突變或NRAS突變。

於此所述為，一種治療患有癌症之個體的方法，該方法包括對該個體投予一治療有效量之CH5126766或其藥學上可接受的鹽，組合一FAK抑制劑，其中該FAK抑制劑為VS-6063或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，癌症係由在RAS、BRAF或NF-1中之一突變所引起。在一些實施例中，癌症為具有一RAS突變的癌症。在其他方面，該癌症具有一KRAS突變或NRAS突變。

於此所述為，CH5126766或其藥學上可接受的鹽，組合一FAK抑制劑用於治療癌症的用途，其中該FAK抑制劑為VS-6063或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，該癌症係由在RAS、BRAF或NF-1中之一突變所引起。在一些實施例中，癌症為具有一RAS突變的癌症。在其他方面，該癌症具有一KRAS突變或NRAS突變。

於此所述為，一種治療患有癌症之個體的方法，該方法包括對該個體投予一治療有效量之一雙重RAF/MEK抑制劑，組合一FAK抑制劑，其中該一雙重RAF/MEK抑制劑為CH5126766或其藥學上可接受的鹽，且該FAK抑制劑為VS-6063或其藥學上可接受的鹽。

於此所述為，一雙重RAF/MEK抑制劑，組合一FAK抑制劑用於治療癌症的用途，其中該雙重RAF/MEK抑制劑為CH5126766或其藥學上可接受的鹽，且該FAK抑制劑為VS-6063或其藥學上可接受的鹽。

在一些實施例中，癌症係由在RAS，BRAF或NF-1中之一突變所引起。

在一些實施例中，癌症擇自卵巢癌、肺癌、大腸癌與胰臟癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌。在一些實施例中，卵巢癌為低度漿液性卵巢癌(low grade serous ovarian cancer)。在一些實施例中，癌症為肺癌。在其他實施例中，癌症為大腸癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症係擇自低度漿液性卵巢癌、肺癌、大腸癌與胰臟癌。

在一些方面，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）每週給藥兩次。在一些方面，FAK抑制劑（例如，VS-6063）每天給藥兩次。在其他方面，FAK抑制劑（例如，VS-6063）每天給藥一次。在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）與FAK抑制劑（例如，VS-6063）給藥至少三週。在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）與FAK抑制劑（例如，VS-6063）獨立地給藥週期性地進行三週，之後休息一週。在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）與FAK抑制劑（例如，VS-6063）兩者同時地給藥週期性地進行三週，之後休息一週。

在一些方面，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以約0.5 mg至約10 mg給藥。在其他實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以約4 mg給藥。在其他實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以3.2 mg給藥。在一些實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約100 mg至約400 mg給藥。在一些實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約100 mg至約500 mg給藥。在另外的實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約200 mg至約500 mg給藥。在其他實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約200 mg至約600 mg給藥。在一些方面，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以約0.5 mg至約10 mg給藥，且將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約100 mg至約400 mg給藥。在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以約4 mg每週給藥兩次，且將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約200 mg每天給藥兩次。在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以3.2 mg每週給藥兩次，且將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以200 mg每天給藥兩次。在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以約4 mg每週給藥兩次，且將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約400 mg每天給藥兩次。在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以3.2 mg每週給藥兩次，且將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以400 mg每天給藥兩次。

除其他事項外，於此所述為，用於治療異常細胞生長例如癌症的方法，該方法包括投予FAK抑制劑與雙重RAF/MEK抑制劑，其中FAK抑制劑是VS-6063，或其藥學上可接受的鹽，雙重RAF/MEK抑制劑是CH5126766，或其藥學上可接受的鹽。

治療與投予之方法

於此所述的方法涉及以一FAK抑制劑組合一雙重RAF/MEK抑制劑治療患有於此所述疾病或病症（例如異常細胞生長，例如癌症）的一個體，其中FAK抑制劑為VS-6063或其藥學上可接受的鹽，且雙重RAF/MEK抑制劑為CH5126766或其藥學上可接受的鹽。如於此所使用，“組合”投予是指在個體患有病症的過程中對個體遞送兩種（或更多種）不同的治療，例如，在診斷出個體患有該病症之後且在該病症已治愈或消除或因其他原因停止治療之前遞送兩種或更多種治療。在一些實施例中，一種治療的遞送仍在發生，當第二種之遞送開始時，因此在給藥方面存在重疊。於此有時將其稱為“同時”或“同時發生的遞送(concurrent delivery)”。在其他實施例中，一種治療的遞送在另一種治療的遞送開始之前結束。在任一種情況的一些實施例中，由於組合給藥，治療更有效。例如，第二種治療比第二種治療在沒有第一種治療的情況下被投予更有效，例如，以較少的第二種治療就可以看到等效的效果，或者第二種療法可以在更大程度上減輕症狀，或以第一種治療可以看到類似情況。在一些實施例中，遞送使得症狀或與病症有關的其他參數的減少，大於在不存在另一種治療的情況下遞送一種治療所觀察到的減少。兩種治療的效果可以是部分累加，完全累加，或是大於累加。遞送可以使得當遞送第二種治療時仍然可以檢測到遞送的第一種治療的效果。

在一些實施例中，該方法包括在投予一雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）之前投予一FAK抑制劑（例如，VS-6063）。在一些實施例中，該方法包括在投予一雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）之後投予一FAK抑制劑（例如，VS-6063）。在一些實施例中，該方法包括同時投予一FAK抑制劑（例如，VS-6063）與投予一雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）。在一些實施例中，FAK抑制劑為VS-6063(PF-04554878; defactinib）或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑為CH5126766或其藥學上可接受的鹽。

腫瘤微環境(Tumor Microenvironment)

於此所述的化合物的組合也關於在一個體（例如，患有於此所述的癌症的一個體）中調節或調節腫瘤微環境的方法。如於此所使用，“腫瘤微環境”意指存在腫瘤的細胞環境，包括周圍的血管、免疫細胞、纖維母細胞(fibroblast)、骨髓源性炎性細胞(bone marrow-derived inflammatory cell)、淋巴細胞(lymphocyte)、信號分子(signaling molecule)與細胞外基質(extracellular matrix, ECM)。腫瘤與周圍的微環境密切地相關且不斷地相互作用。腫瘤可以藉由釋放細胞外信號，促進腫瘤血管生成與誘導周邊免疫耐受性(peripheral immune tolerance)來影響微環境，而微環境中的免疫細胞可以影響癌細胞的生長與進化。

如於此使所用，用語“免疫抑制細胞”是指有助於或促進免疫抑制腫瘤微環境的細胞。腫瘤微環境中免疫抑制細胞之族群(population)的存在，於此也稱為“腫瘤相關免疫抑制細胞(tumor-associated immunosuppressive cell)”，增加腫瘤對免疫反應的抵抗力，從而導致腫瘤保護(tumor protection)、腫瘤逃逸(tumor escape)及/或腫瘤轉移(tumor metastasis)。除非以一些方式加以抵抗，否則腫瘤相關的免疫抑制細胞可降低免疫介導的抗癌治療的功效。存在有大量與腫瘤相關的免疫抑制細胞，包括髓樣來源的抑制細胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)與調節性T細胞。

在一些實施例中，於此描述之化合物的組合增強了腫瘤特異性細胞毒性淋巴細胞或抗腫瘤細胞毒性T細胞的有效性。在一些實施例中，於此所述的FAK抑制劑（例如，VS-6063）靶向腫瘤微環境中的免疫抑制細胞。在一些實施例中，如於此所述的一FAK抑制劑（例如，VS-6063）藉由緻密之促進結締組織增生之基質的腫瘤基質調節(tumor-stroma modulation of dense desmoplastic stroma)及/或FAK調節的促炎性(pro-inflammatory)及/或促纖維化(pro-fibrotic)細胞激素釋放而作為針對T細胞浸潤(T cell infiltration)的屏障。在一些實施例中，BRAF抑制激活基質細胞（例如，癌症激活之纖維母細胞、細胞黏附因子(cell adhesion factor)），從而導致FAK依賴性癌症存活信號（例如，在黑色素瘤(melanoma)中）。

異常細胞生長(Abnormal Cell Growth)

於此所述的方法關於在一個體（例如，一人類個體）中異常細胞生長的治療。如於此所使用，除非另有說明，否則異常細胞生長是指獨立於正常調節機制（例如，失去接觸抑制）的細胞生長。這包括以下之異常生長：(1) 例如，藉由表現一突變的酪胺酸激酶或一受體酪胺酸激酶的過度表現而增殖的腫瘤細胞（腫瘤）；(2) 其他增生性疾病的良性與惡性細胞，例如於其中異常之酪胺酸激酶激活發生；(3) 任何例如藉由受體酪胺酸激酶增殖的腫瘤；(4) 任何例如藉由異常的絲胺酸/蘇胺酸激酶激活而增殖的腫瘤；與(5) 其他增生性疾病的良性與惡性細胞，例如於其中異常之絲胺酸/蘇胺酸激酶激活發生。細胞生長異常可以指於上皮中（例如，癌(carcinomas)、腺癌(adenocarcinomas)）；間葉的(mesenchymal)（例如肉瘤(sarcomas)（例如，平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)，尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)））；造血的（例如，淋巴瘤、白血病、骨髓化生不良(myelodysplasias)（例如，惡性前(pre-malignant)））；或其他（例如，間皮瘤(mesothelioma)與其他來源不明的腫瘤）細胞的細胞生長。

在一些實施例中，此方法有效治療非血液系統惡性腫瘤(non-hematologic malignancies)。在一些實施例中，此方法有效治療胰臟(pancreas)、非小細胞肺癌(non small cell lung carcinoma, NSCLC)、小細胞肺癌(small cell lung carcinoma, SCLC)，間皮瘤(mesothelioma)，乳癌與卵巢癌。在一實施例中，乳癌是三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer)（例如，不表現雌激素(estrogen)受體，孕激素(progesterone)受體與Her2/neu之基因的乳癌）。在一實施例中，肺癌是非小細胞肺癌(NSCLC)，例如，KRAS突變NSCLC。在一實施例中，卵巢癌是晚期卵巢癌(advanced ovarian cancer)（例如，晚期卵巢癌或轉移性卵巢癌）。在一實施例中，卵巢癌是低度漿液性卵巢癌。在一實施例中，低度漿液性卵巢癌是KRAS突變低度漿液性卵巢癌。在一實施例中，此方法有效治療間皮瘤（例如，惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma)，例如，可手術切除的惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma)）。在一些實施例中，癌症是胰臟癌。

腫瘤性病症(Neoplastic Disorders)

異常細胞生長可以指腫瘤性病症。“腫瘤性病症”是係以具有自主生長或複製能力，例如以增殖性細胞生長為特徵的異常狀態或狀況的細胞為特徵的疾病或病症。由於異常細胞生長或分裂或“腫瘤(neoplasm)”而導致的組織之異常團塊(mass)可能是良性的、惡變前的（原位癌）或惡性的（癌）。

示例性的腫瘤性病症包括：癌、肉瘤、轉移性病症（例如，源自前列腺、大腸、肺、乳房與肝臟的腫瘤）、造血性腫瘤性疾病，例如，白血病、轉移性腫瘤。以此化合物之治療可為以對減輕腫瘤病症的至少一種症狀，例如減少的細胞增殖、減少的腫瘤量等有效的量。

癌症

在一些實施例中，本發明的方法可在癌症之治療中有用，癌症包括，例如，實體瘤、軟組織腫瘤及其轉移。在一些實施例中，本發明的方法可在其中MEK-ERK途徑被激活之癌症的治療中有用。所揭露的方法也可在治療非實體癌中有用。示例性實體瘤包括各種器官系統的惡性腫瘤（例如，肉瘤(sarcomas)、腺癌(adenocarcinomas)與癌(carcinomas)），如肺、乳房、淋巴、胃腸（例如，結腸）與泌尿生殖（例如，腎、泌尿道或睾丸腫瘤）道、咽(pharynx)、前列腺與卵巢。示例性腺癌包括大腸直腸癌、腎細胞癌、肝癌（例如肝細胞癌）、肺之非小細胞癌，胰臟（例如轉移性胰臟腺癌）與小腸之癌。

癌症也可以包括子宮癌（子宮內膜癌(endometrial cancer) 、子宮瘤(uterine neoplasm) 、子宮頸癌(cervical cancer)等），膽道癌(biliary cancer)與膽道癌(biliary tract cancer)（膽管癌(cholangiocarcinoma)，膽管癌(bile duct cancer)，膽囊癌(gallbladder cancer)等）。

癌症可以是原發性腫瘤(primary tumor)，即，位於腫瘤生長開始的解剖部位(anatomical site)。癌症也可以是轉移性的，即，除了腫瘤生長開始的解剖部位之外，出現至少第二解剖部位。癌症可以是復發性癌症(recurrent cancer)，即，在治療後以及在無法檢測到癌症的一段時間之後復發的癌症。復發性癌症可在解剖學上位於原始腫瘤本處(locally)，例如在解剖學上靠近原始腫瘤；在原始腫瘤的局部區域(regionally)，例如在位於原始腫瘤附近的淋巴結中；或遠離原始腫瘤，例如在解剖學上在遠離原始腫瘤的區域中。

癌症也可具有一RAS突變，此意味著癌症係由一RAS基因（HRAS、NRAS或KRAS）之一突變所引起的。癌症也可能具有一KRAS突變，此意味著癌症是由一KRAS基因之一突變所引起的。癌症也可能具有一NRAS突變，這意味著癌症是由一NRAS基因之一突變所引起的。在一些實施例中，癌症是由一RAS基因（例如，KRAS基因）之一突變所引起的卵巢癌。在一些實施例中，癌症是低級卵巢癌或黏液性卵巢癌，兩者均由一RAS基因（例如，KRAS基因）之一突變所引起。在一些實施例中，所述癌症是由一RAS基因（例如，KRAS基因）之一突變所引起的肺癌。在一些實施例中，所述癌症是由一RAS基因（例如，KRAS基因或NRAS基因）之一突變所引起的大腸癌。在一些實施例中，所述癌症是由一RAS基因（例如，KRAS基因）之一突變所引起的胰臟癌。

癌症還可以包括例如上皮癌，乳房、肺、胰臟、大腸直腸（例如，轉移性大腸直腸癌，例如，轉移的KRAS突變）、前列腺、頭與頸、黑素瘤、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)與神經膠質母細胞瘤(glioblastoma)。示例性乳癌包括三陰性乳癌、基底樣乳癌(basal-like breast cancer)、密連蛋白低乳癌(claudin-low breast cancer)、侵襲性、炎性、化生性與晚期Her-2陽性或ER陽性的癌症，對治療有抵抗力。

在癌症中突變的基因的例子也包括EGFR、FGFR、ALK、ROS1、PI3K、NF-1、BRAF、HRAS、KRAS與NRAS。癌症較佳為一KRAS突變及/或NRAS突變癌症，更較佳為KRAS突變或NRAS突變大腸癌，或一KRAS突變實體癌（較佳為卵巢癌、肺癌（特別是非小細胞肺癌）、大腸癌與胰臟癌）。

其他癌症包括腦、腹部、食道、胃腸道、神經膠質瘤(glioma)、肝、舌、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、卵巢、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor)、多發性骨髓瘤、皮膚、淋巴瘤、血液與骨髓癌（例如，晚期血液系統惡性腫瘤、白血病，例如，急性骨髓性白血病（例如，原發性或繼發性）、急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、急性淋巴球白血病(acute lymphocytic leukemia)、T細胞白血病、血液系統惡性腫瘤(hematological malignancies)、晚期骨髓增生性病症、骨髓化生不良症候群(myelodysplastic syndrome)、復發或難治性多發性骨髓瘤、晚期骨髓增生性病症）、視網膜、膀胱、子宮頸、腎、子宮內膜、腦膜瘤(meningioma)、淋巴瘤、皮膚、子宮、肺、非小細胞肺癌、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、實體瘤、血液系統惡性腫瘤、鱗狀細胞癌、睾丸、甲狀腺、間皮瘤、腦外陰(brain vulval)、肉瘤、腸、口腔、內分泌、唾液、精細胞性精原細胞瘤(spermatocytic seminoma)、散發性髓質性甲狀腺癌(sporadic medullary thyroid carcinoma)、非增殖性睾丸細胞(non-proliferating testes cells)、與惡性肥大細胞(malignant mast cells)相關之癌症、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)與瀰漫性大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma)。

示例性癌症包括急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病、腎上腺皮質癌(adrenocortical carcinoma)、AIDS相關之淋巴瘤、AIDS相關之的惡性腫瘤、肛門癌、星形細胞瘤(Astrocytoma)、膽管癌、肝外(Extrahepatic)、膀胱癌；骨癌、骨肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤(Osteosarcoma/Malignant Fibrous Histiocytoma)、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦星形細胞瘤(Cerebellar Astrocytoma)、腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤(Cerebral Astrocytoma/Malignant Glioma)、室間隔膜瘤(Ependymoma)、髓母細胞瘤(Medulloblastoma)、幕上原始神經外胚層腫瘤(Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors)、視覺途徑和下丘腦神經膠質瘤(Visual pathway and Hypothalamic Glioma)；乳癌；支氣管腺瘤/類癌(Bronchial Adenomas/Carcinoids)、類癌(Carcinoid Tumor)、類癌、胃腸道；癌、腎上腺皮質(Adrenocortical)；癌、胰島細胞；原發性未知癌(Carcinoma of Unknown Primary)；中樞神經系統淋巴瘤、原發；小腦星形細胞瘤(Cerebellar Astrocytoma)、腦星形細胞瘤/惡性膠質瘤(Cerebral Astrocytoma/Malignant Glioma)、子宮頸癌；慢性淋巴細胞性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia)；慢性粒細胞性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia)；慢性骨髓增生性病症(Chronic Myeloproliferative Disorders；腱鞘透明細胞肉瘤(Clear Cell Sarcoma of Tendon Sheaths)；大腸癌;大腸直腸癌；皮膚T細胞淋巴瘤(Cutaneous T-Cell Lymphoma)；子宮內膜癌;室管膜瘤(Ependymoma)、上皮癌、卵巢;食道癌;食道癌、尤因家族的腫瘤(Ewing’s Family of Tumors)；顱外生殖細胞腫瘤(Extracranial Germ Cell Tumor)、性腺外生殖細胞腫瘤(Extragonadal Germ Cell Tumor)；肝外膽管癌(Extrahepatic Bile Duct Cancer；眼癌、視網膜母細胞瘤(Retinoblastoma)；膽囊癌(Gallbladder Cancer)；胃（胃）癌、胃（胃）癌、胃腸道類癌(Gastrointestinal Carcinoid)腫瘤；生殖細胞腫瘤、顱外(Extracranial)、生殖細胞腫瘤、性腺外(Extragonadal)；生殖細胞腫瘤、卵巢；妊娠滋養細胞腫瘤(Gestational Trophoblastic Tumor)；膠質瘤、膠質瘤、視覺途徑和下丘腦；毛細胞白血病(Hairy Cell Leukemia)；頭頸癌(Head and Neck Cancer)；肝細胞（肝）癌；霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s Lymphoma)；霍奇金淋巴瘤；在懷孕期間之霍奇金淋巴瘤；下嚥癌(Hypopharyngeal Cancer) ；下丘腦和視覺途徑膠質瘤；胰島細胞癌(Islet Cell Carcinoma)（內分泌胰臟(Endocrine Pancreas)）；卡波西氏肉瘤(Kaposi’s Sarcoma)；腎癌；喉癌(Laryngeal Cancer)；喉癌；白血病、急性淋巴細胞白血病、白血病、急性淋巴細胞白血病；白血病、急性髓樣；白血病、急性髓樣；白血病、慢性淋巴細胞；白血病、慢性粒細胞性；白血病、毛細胞；唇與口腔癌；肝癌；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；淋巴細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、慢性；淋巴瘤，艾滋病相關的；淋巴瘤，中樞神經系統（原發）；淋巴瘤，皮膚T細胞；淋巴瘤，霍奇金氏；淋巴瘤，霍奇金氏瘤；淋巴瘤，霍奇金在懷孕期間；淋巴瘤，非霍奇金；淋巴瘤，非霍奇金；非霍奇金氏妊娠期間；淋巴瘤、原發性中樞神經系統；巨球蛋白血症、華登斯特羅姆氏症；男性乳癌；惡性間皮瘤，成人；惡性間皮瘤；惡性胸腺瘤；髓母細胞瘤、默克爾細胞癌；間皮瘤，惡性；具隱匿原發性之轉移性鱗狀癌(Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary)；多發性內分泌腫瘤綜合徵(Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome)、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤；蕈樣真菌病；骨髓增生異常綜合症；骨髓性白血病、慢性；骨髓性白血病、骨髓瘤、多發性；骨髓增生性疾病，慢性；鼻腔與鼻旁竇癌；鼻咽癌；鼻咽癌；成神經細胞瘤；非霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤在懷孕期間；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔與唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨惡性纖維組織細胞瘤；卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖細胞腫瘤；卵巢低惡性潛在腫瘤；胰臟癌；胰臟癌；胰臟癌，胰島細胞；鼻旁竇與鼻腔癌；甲狀旁腺癌；陰莖癌；嗜鉻細胞瘤；松果與幕上原始神經外胚層腫瘤；垂體瘤；漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤；胸膜肺母細胞瘤；懷孕與乳癌；懷孕與霍奇金淋巴瘤；懷孕與非霍奇金淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；原發性肝癌；原發性肝癌；前列腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臟）癌；腎細胞癌；腎盂與輸尿管、移行細胞癌；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；唾液腺癌；唾液腺癌；肉瘤，尤因家族的腫瘤；肉瘤，卡波西氏症；肉瘤（骨肉瘤）/骨頭之惡性纖維組織細胞瘤；肉瘤，橫紋肌肉瘤；肉瘤，軟組織；肉瘤，軟組織；塞扎里綜合症；皮膚癌；皮膚癌；皮膚癌（黑色素瘤）；皮膚癌、默克爾細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟組織肉瘤；軟組織肉瘤；具隱匿原發性之鱗狀頸癌，轉移性；胃（胃）癌；胃（胃）癌；幕上原始神經外胚層腫瘤；T細胞淋巴瘤，皮膚；睾丸癌；胸腺瘤；胸腺瘤，惡性；甲狀腺癌；甲狀腺癌；腎盂與輸尿管的移行細胞癌；滋養細胞腫瘤，妊娠期；未知的原發部位，癌症之；輸尿管與腎盂，移行細胞癌；尿道癌；子宮肉瘤；陰道癌；視覺通路與下丘腦膠質瘤；外陰癌; 華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macro globulinemia)；與威爾姆斯的腫瘤。前述癌症的轉移也可以根據於此所述的方法進行治療。

在一些實施例中，腫瘤是造血與淋巴組織的腫瘤或影響血液、骨髓、淋巴與淋巴系統的腫瘤。血液系統惡性腫瘤包括急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性單核細胞白血病、其他白血病、霍奇金淋巴瘤與非霍奇金淋巴瘤。

在一些實施例中，腫瘤是實體瘤。在一些實施例中，實體瘤是局部晚期的或轉移性的。在一些實施例中，實體瘤在標準療法後是難治性的（例如，抗性的）。

於此所述的方法可以減輕，改善或完全消除疾病及/或其相關症狀，以使其不再惡化，減慢病情惡化的速度或一旦最初消除疾病，就將疾病的複發率降至最低（即，避免復發）。合適的劑量與治療方案可以根據所使用的特定化合物及/或醫藥組成物以及化合物及/或醫藥組成物的遞送方式而變化。在一些實施例中，該方法以統計學上顯著的方式增加了用於此所述的組合治療的個體的平均生存時間，增加了無惡化存活的平均時間，及/或降低了復發率。

在一些實施例中，癌症是肺癌（例如，非小細胞肺癌（NSCLC），例如，KRAS突變NSCLC；轉移性癌症）、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、子宮癌、卵巢癌（例如，不可切除的低度卵巢癌、晚期或轉移性卵巢癌）、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、大腸癌、乳癌（例如，三陰性乳癌（例如，不表達雌激素受體、孕激素受體與Her2/neu之基因的癌症）、子宮癌、輸卵管之癌、子宮內膜之癌、子宮頸之癌、陰道之癌、外陰之癌、霍奇金氏病疾病、食道之癌、小腸之癌、內分泌系之統癌、甲狀腺之癌、甲狀旁腺之癌、腎上腺之癌、軟組織之肉瘤、尿道之癌、陰莖之癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱之癌、腎臟之癌（例如，威爾姆斯瘤、橫紋肌瘤；腎瘤（例如中胚層腎瘤））或輸尿管，腎細胞癌、腎盂之癌、中樞神經系統之腫瘤（CNS）、原發性CNS淋巴瘤，脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、間皮瘤（例如惡性胸膜間皮瘤，例如手術可切除的惡性胸膜間皮瘤）或上述癌症中的一種或多種的組合。在一些實施例中，癌症是卵巢癌，胰臟癌，非小細胞肺癌，頭頸癌。在一些實施例中，癌症是轉移性的。在一些實施例中，異常細胞生長是局部復發的（例如，個體患有局部復發的疾病，例如癌症）。

本發明的方法考慮了治療有效量之一FAK抑制劑組合雙重RAF/MEK抑制劑的單一或多次投予，其中FAK抑制劑是VS-6063或其藥學上可接受的鹽，且雙重RAF/MEK抑制劑是CH5126766，或其藥學上可接受的鹽。組合，例如一於此所述的組合，例如FAK抑制劑（例如，VS-6063）組合雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766），可以根據個體狀況之性質、嚴重性與程度(extent)以定期間隔投予。在一些實施例中，此所述的組合，例如FAK抑制劑組合雙重RAF/MEK抑制劑以單劑量投予，其中FAK抑制劑為VS-6063或其藥學上可接受的鹽，且雙重RAF/MEK抑制劑是CH5126766，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，於此所述的組合，例如FAK抑制劑組合雙重RAF/MEK抑制劑以多重劑量投予，其中FAK抑制劑為VS-6063，或其藥學上可接受的鹽，而RAF/MEK抑制劑是CH5126766，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，治療有效量之於此所述的組合，例如FAK抑制劑（例如，VS-6063）組合雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）可以定期間隔（例如，每1、2、3、4、5、6天，或每1、2、3、4、5、6、7、8或9週，或每1、2、3、4、5、6、7、8、9個月或更長時間，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次）口服與週期投予。在一些實施例中，治療有效量的於此所述的組合，例如FAK抑制劑（例如，VS-6063）可以口服與週期（例如每天兩次）投予組合雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766），其可以口服與週期（例如每週兩次）投予。在一些實施例中，治療有效量的於此所述的組合，例如FAK抑制劑（例如，VS-6063）可以每天口服投予一次組合雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766），其可以口服與週期（例如每週兩次）投予。在一些實施例中，治療有效量的如於此所述的組合，例如FAK抑制劑（例如，VS-6063）可以每天口服投予兩次組合雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766），其可以口服與週期（例如每週三次）投予。VS-6063與CH5126766可以各自為藥學上可接受的鹽的形式。

在一些實施例中，如於此所述的組合，例如FAK抑制劑（VS-6063）可以口服與週期（例如每天兩次）投予組合雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766），其可以口服並以預定的時間間隔（例如，每週兩次）投予三週，然後休息一週（或無FAK抑制劑（例如，VS-6063）或雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）之投予的一間隔）），然後循環重複（例如，三週進行，一週休息，三週進行，一週休息等）。在一些實施例中，將CH5126766或其藥學上可接受的鹽，與VS-6063或其藥學上可接受的鹽各自給藥至少三週。在一些實施例中，CH5126766或其藥學上可接受的鹽，與VS-6063或其藥學上可接受的鹽各自給藥至少四週。在一些實施例中，CH5126766或其藥學上可接受的鹽，與VS-6063或其藥學上可接受的鹽各自被給藥至少五週。在一些實施例中，CH5126766或其藥學上可接受的鹽，與VS-6063或其藥學上可接受的鹽各自循環地給藥四週，然後休息至少一週。在其他實施例中，CH5126766或其藥學上可接受的鹽，與VS-6063或其藥學上可接受的鹽各自循環地給藥五或六週，然後休息一或兩週。

VS-6063或其藥學上可接受的鹽休息一週的時機，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽休息一週的時機可以是同時的或不同的。在一較佳的實施例中，VS-6063或其藥學上可接受的鹽休息一週的時機，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽休息一週的時機是同時的。

在一些實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）每週口服投予一次。在其他實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）每週口服投予兩次。在其他實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）每週口服投予三次。在其他實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）每週口服投予四次。在其他實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）每週口服投予五次。在其他實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）每天口服投予一次。在其他實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）每天口服投予兩次。CH5126766可以是藥學上可接受的鹽的形式。

在一些實施例中， FAK抑制劑（例如，VS-6063）每天口服投予兩次。在一些實施例中， FAK抑制劑（例如，VS-6063）每天口服投予一次。在一些實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約100 mg至約400 mg的劑量投予。在一些實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約100 mg至約500 mg的劑量投予。在一些實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約200 mg至約500 mg的劑量投予。在一些實施例中，將投予FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約200 mg至約600 mg的劑量。在一些實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約200 mg的劑量投予。在一些實施例中，將FAK抑制劑（例如，VS-6063）以約400 mg的劑量投予。應當理解，FAK抑制劑（例如，VS-6063）可以一劑量以於此所述的任何週期性時間週期投予。例如，FAK抑制劑（例如，VS-6063）可以約200 mg的劑量每天兩次投予。FAK抑制劑（VS-6063）可以約400 mg的劑量每天兩次投予。

在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以約0.5 mg至約10 mg給藥。在其他實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以約0.5 mg至約7 mg給藥。在其他實施例中，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的劑量為約0.5 mg至約 5 mg。在其他實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑以約1 mg至約10 mg給藥。在一些實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以約4 mg給藥。在其他實施例中，將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以3.2 mg給藥。應當理解，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）可以一劑量以於此所述的任何週期性時框(time frame)給藥。例如，雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）可以約0.5 mg至約10 mg每週兩次給藥。雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）可以約4 mg每週兩次給藥。雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）可以3.2 mg每週兩次給藥。CH5126766可以是藥學上可接受的鹽的形式。

如於此所述，FAK抑制劑（例如，VS-6063）可以與雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）一起投予。例如，CH5126766或其藥學上可接受的鹽可以約0.5 mg至約10 mg給藥，且VS-6063或其藥學上可接受的鹽可以約100 mg至約400 mg給藥。CH5126766或其藥學上可接受的鹽可以約3 mg至約5 mg的給藥，且VS-6063或其藥學上可接受的鹽可以約100 mg至約400 mg給藥。CH5126766或其藥學上可接受的鹽可以約3 mg至約5 mg每週兩次給藥，且VS-6063或其藥學上可接受的鹽可以約100 mg至約400 mg的每天兩次劑量給藥。CH5126766或其藥學上可接受的鹽可以約4.0 mg每週兩次給藥，且VS-6063或其藥學上可接受的鹽可以約200 mg每天兩次給藥。CH5126766或其藥學上可接受的鹽可以約3.2 mg每週兩次給藥，且VS-6063或其藥學上可接受的鹽可以約200 mg每天兩次給藥。CH5126766或其藥學上可接受的鹽可以約3.2 mg每週兩次給藥，且VS-6063或其藥學上可接受的鹽可以約400 mg每天兩次給藥。

在一些實施例中，根據以下步驟投予雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766），步驟包括： (a) 每週兩次投予雙重RAF/MEK抑制劑達3週， (b) 在接下來的1週暫停投予上述化合物或鹽，以及 (c) 隨後重複步驟(a)與(b)至少一次。

在一些實施例中，以(R1)或(R2)的以下方式投予雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）： (R1) (A1) (A1a) 每週兩次投予雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）達3週，以每次投予4 mg的劑量， (A1b) 雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的投予在接下來的1週內暫停（即，進行3週，休息1週基礎，總共4週作為1個循環），並且 (A1c) 步驟(A1a)與(A1b)隨後至少重複一次；或 (R2) (A2) 首先： (A2a) 每週兩次投予雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）達3週，以每次投予4 mg的劑量， (A2b) 雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的投予在接下來的1週暫停，並且 (A2c) 步驟(A2a)與(A2b)隨後至少重複一次； (B2) 之後： (B2a) 每週投予兩次雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）達3週，以每次投予3.2 mg的劑量， (B2b) 雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的投予在接下來的1週暫停，並且 (B2c) 步驟(B2a)與(B2b)隨後至少重複一次。

在一些實施例中，例如將(i)由步驟(a)與(b)所組成的4週循環，與(ii)由步驟(A1a)與(A1b)所組成的4週循環重複兩次（8週）至90次（大約6年11個月），且更具體地，例如，將其重複8次（32週）至18次（72週）。即使事先已經確定了要重複的循環數目，也可以根據醫師或獸醫基於例如個體之狀況的判斷而改變循環數目。又，甚至可以根據醫師或獸醫基於例如個體之狀況的判斷在循環期間停止給藥。

在一些實施例中，例如，將由步驟(A2a)與(A2b)所組成的4週循環重複兩次（8週）至45次（大約3年5個月），且更具體地，例如，將其重複8次（32週）至18次（72週）。即使事先已經確定了要重複的循環數目，也可以根據醫師或獸醫基於例如個體之狀況的判斷而改變循環數目。又，甚至可以根據醫師或獸醫基於例如個體之狀況的判斷在循環期間停止給藥。

在一些實施例中，例如，將由步驟(B2a)與(B2b)所組成的4週循環重複兩次（8週）至45次（大約3年5個月），且更具體地，例如，將其重複8次（32週）至18次（72週）。即使事先已經確定了要重複的循環數目，也可以根據醫師或獸醫基於例如個體之狀況的判斷而改變循環數目。又，甚至可以根據醫師或獸醫基於例如個體之狀況的判斷在循環期間停止給藥。

在一些實施例中，每次投予雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的劑量較佳為3.2 mg或 4mg。劑量更較佳為4 mg，其可以降低至3.2 mg。每次投予的FAK抑制劑（例如，VS-6063）的劑量較佳為200 mg或400 mg。劑量更較佳為200 mg，可以增加至400 mg。

根據醫師或獸醫基於例如個體之狀況的判斷，可確定於其中使用雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）來組合FAK抑制劑（例如，VS-6063）的期間(period)。同樣，根據醫師或獸醫基於例如個體之狀況的判斷，可停止雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）與FAK抑制劑（例如，VS-6063）之其一或兩者的投予。

化合物

於此所述的方法包括，除其他外，將FAK抑制劑組合雙重RAF/MEK抑制劑組合投予一患有癌症的個體，其中FAK抑制劑為VS-6063或其藥學上可接受的鹽，且雙重RAF/MEK抑制劑為CH5126766或其藥學上可接受的鹽。

VS-6063

示例性的FAK抑制劑包括VS-6063或其藥學上可接受的鹽（例如，VS-6063鹽酸鹽）。VS-6063與相關化合物也揭露於，例如美國專利號7,928,109，其內容藉由引用併入於此。VS-6063也已知為defactinib與PF-04554878，具有以下結構：

在一些實施例中，VS-6063可形成藥學上可接受的鹽（例如，VS-6063鹽酸鹽）。在一些實施例中，VS-6063或其藥學上可接受的鹽以5、10、11、12、12.5、13、14、15、20、25、30、35、40， 45、50、55、60%w/w或更高的量存在於一組成物中。在一些實施例中，VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約5至約60%w/w，約5至約50%w/w，約10至約50%w/w或約10至約40%w/w的量存在於一組合物中。

CH5126766

CH5126766是雙重RAF/MEK抑制劑，且也已知為RO5126766。於此所包含為使用CH5126766或其藥學上可接受的鹽的方法。CH5126766（游離鹼）由下式表示：

於本發明中使用的CH5126766或其藥學上可接受的鹽較佳為CH5126766的一鉀鹽。CH5126766的鉀鹽較佳為，例如下式所示的鹽：

例如，CH5126766及其藥學上可接受的鹽在WO 2007/091736與WO 2009/014100中揭露，並且可以根據那些出版物中描述的方法來製備。

癌症組合療法(Cancer Combination Therapy)

在一些實施例中，將於此描述之組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽）與額外之療法（例如，癌症治療）一起投予。在一實施例中，可以將一種或多種化合物或醫藥組成物的混合物與於此所述的組合，例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽，一起投予。在又另一實施例中，一種或多種化合物或組成物（例如，醫藥組成物）可以與於此所述的組合，例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽一起投予，用於治療各種疾病，包括例如癌症。

在各種實施例中，包含於此所述之化合物或醫藥組成物之組合療法可以指 (1) 醫藥組成物，其包括一種或多種化合物組合於此所述之組合，例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽；(2) 於此所述之一種或多種化合物或醫藥組成物組合與於此所述之組合，例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽的共同投予(co-administration)，其中於此所述之化合物或醫藥組成物尚未被配製成相同的組合物。在一些實施例中，於此所述之組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽）與額外之治療（例如一額外之癌症治療）一起投予。在一些實施例中，可以同時地（例如，於同時），以相同或分開的組成物或相繼地投予額外之治療（例如一額外之癌症治療）。相繼投予是指一治療一投予在一額外之治療（例如化合物或療法）的投予之前（例如，緊接地之前、在小於5、10、15、30、45、60分鐘；在1、2、3、4、6、8、10、12、16、20， 24、48、72、96或更多小時； 4、5、6、7、8、9或更多天；1、2、3、4、5、6、7、8或更多週之前）。第一與第二化合物或療法的投予順序也可以顛倒。在一些實施例中，以不同的週期性時間間隔投予FAK抑制劑（例如，VS-6063）與雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）。例如， FAK抑制劑（例如，VS-6063）可以每天一次或每天兩次被投予，而雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）可以每週兩次，每週一次或每三或四天一次被投予。

本發明的方法可以組合一種或多種額外之療法（例如，癌症治療，例如外科手術，額外之藥物或治療劑）使用或投予，以用於治療所述病症/疾病。可以以相同製劑或以分開的製劑投予額外之療法（例如，癌症治療，例如於此所述的藥物或治療劑）。若以分開的製劑投予，則本發明的化合物可以與其他藥物相繼地或同時地投予。

除了能夠與一種或多種額外之療法（例如，癌症治療，例如外科手術、額外之藥物或治療劑）組合投予之外，本發明的方法可被同時地（作為一組合製劑）或相繼地投予，以達到所需的效果。當每種化合物的治療特性不同從而兩種藥物的組合作用提供改善的治療效果時，這是特別理想的。

示例性的癌症治療包括，例如化學療法、標靶療法，例如抗體療法，免疫療法與荷爾蒙療法。以下提供了這些治療之每每個的示例。

化學療法(Chemotherapy)

在一些實施例中，於此所述之組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽）與化學療法一起投予。化學療法是以可破壞癌細胞之藥物的癌症治療。相對於標靶療法，“化學療法”通常是指通常會影響快速分裂細胞的細胞毒性藥物。化學療法藥物以各種可能的方式干擾細胞分裂，例如，DNA的複製或新形成的染色體的分離。大多數形式的化學療法都靶向所有快速分裂的細胞，且對癌細胞不是特異性的，然而某種程度上的特異性可能來自許多癌細胞無法修復DNA損傷，而正常細胞通常可以。

在癌症化學療法中使用的化學治療劑的例子包括，例如，抗代謝物（例如葉酸、嘌呤與嘧啶衍生物）與烷基化劑（例如氮芥、亞硝基脲、鉑、烷基磺酸鹽、肼、三氮烯、氮丙啶、紡錘形毒劑、細胞毒劑、二十二碳三磷酸酶抑制劑與其他）。示例性的試劑包括阿克拉比星(Aclarubicin)、放線菌素(Actinomycin)、阿利替丁(Alitretinon)、阿勒密胺(Altretamine)、氨基蝶呤(Aminopterin)、氨基乙醯丙酸(Aminolevulinic acid)、安柔比星(Amrubicin)、阿姆沙林(Amsacrine)、阿那格雷Anagrelide)、三氧化二砷(Arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(Asparaginase)、阿曲生坦(Atrasentan)、貝洛替康(Belotecan)、貝索羅汀(Bexarotene)、內苯磺汀(endamustine)、博來黴素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、白消安(Busulfan)、喜樹鹼(Camptothecin)、卡培他濱(Capecitabine)、卡鉑(Carboplatin)、Carboquone、Carmofur、卡馬斯汀(Carmustine)、塞來昔布(Celecoxib)、氯丁酸(Chlorambucil)、氯次甲胺(Chlormethine)、順鉑(Cisplatin)，克拉屈濱(Cladribine)、氯法拉濱(Clofarabine)、克里斯坦阿帕西斯(Crisantaspase)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、達卡巴仁(Dacarbazine)、放線菌素(Dactinomycin)、柔紅黴素(Daunorubicin)、地西他濱(Decitabine)、地美可辛(Demecolcine)、多西他賽(Docetaxel)、阿黴素(Doxorubicin)、依法西羅(Efaproxiral)、依斯洛莫爾Elesclomol、Elsamitrucin、恩西他濱(Enocitabine)、表柔比星(Epirubicin)、雌莫司汀(Estramustine)、依托葡萄糖(Etoglucid)、依托泊苷(Etoposide)、氟尿苷(Floxuridine)、氟達拉濱(Fludarabine)、氟尿嘧啶（5FU）(Fluorouracil (5FU)) 、鐵黴汀(Fotemustine)、吉西他濱(Gemcitabine)、格拉德勒植入物(Gliadel implants)、羥氨基甲醯胺(Hydroxycarbamide)、羥基脲(Hydroxyurea)、伊達比星(Idarubicin)、異環磷醯胺(Ifosfamide)、伊立替康(Irinotecan)、艾洛夫芬(Irofulven)、伊沙貝比隆(Ixabepilone)、拉羅他賽(Larotaxel)、白細胞素(Leucovorin)、脂質體阿黴素(Liposomal doxorubicin)、脂質體柔紅黴素(Liposomal daunorubicin)、洛尼達明(Lonidamine)、洛莫司汀(Lomustine)、硫蒽酮(Lucanthone)、甘露硫丹(Mannosulfan)、Masoprocol、美法崙(Melphalan)、巰基嘌呤(Mercaptopurine)、梅斯納(Mesna)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、氨基乙醯丙酸甲酯(Methyl aminolevulinate)、米托布羅糖醇(Mitobronitol)、米托瓜松(Mitoguazone)、米托坦(Mitotane)、米托黴素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奈達鉑(Nedaplatin)、尼莫斯汀(Nimustine)、奧美拉西坦(Oblimersen)、奧他塞特(Omacetaxine)、奧他他賽(Ortataxel)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、Pegaspargase、培美曲塞(Pemetrexed)、戊抑素(Pentostatin)、吡拉比星(Pirarubicin)、吡咯烷酮(Pixantrone)、青黴素(Plicamycin)、Porfimer鈉(Porfimer sodium) 、潑尼丁斯汀(Prednimustine)、卡巴他嗪(Procarbazine)、拉爾曲曲汀(Raltitrexed)、雷莫司汀(Ranimustine)、魯比替康(Rubitecan)、薩帕他西汀(Sapacitabine)、舒馬汀(Semustine)、西馬汀ceradenovec (Sitimagene ceradenovec) 、斯特拉鉑(Strataplatin)、鏈黴菌素(Streptozocin)、他拉泊芬(Talaporfin)、替加氟尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫泊芬(Temoporfin)、替莫唑胺(Temozolomide)、替尼泊苷(Teniposide)、替塞他賽(Tesetaxel)、睾丸內酯(Testolactone)、四氫葉酸(Tetranitrate)、硫替帕(Thiotepa)、Tiazofurine、噻鳥嘌呤(Tioguanine)、替非法尼(Tipifarnib)、托泊替康(Topotecan)、曲貝替丁(Trabectedin)、三嗪酮(Triaziquone)、三亞乙基三聚氰胺(Triethylenemelamine)、三鉑(Triplatin)、維甲酸(Tretinoin)、四硫丹(Treosulfan)、曲磷胺(Trofosfamide)、烏拉莫司汀(Uramustine)、纈沙星(Valrubicin)、維替泊芬(Verteporfin)、長春鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)，長春氟寧(Vinflunine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、伏立諾他(Vorinostat)、佐柔星(Zorubicin)以及與此所述的其他抑制細胞生長或細胞毒性的試劑。

由於一些藥物一起工作的效果要比單獨更好，因此常同時或相繼投予兩種或多種藥物。通常，將兩種或更多種化學治療劑使用為組合化學療法。在一些實施例中，化學治療劑（包括組合化學療法）可以與於此所述的組合（例如，FAK抑制劑組合雙重RAF/MEK抑制劑）組合使用。

標靶治療(Targeted Therapy)

在一些實施例中，於此所述的組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽）與標靶療法一起投予。標靶療法構成了對癌細胞的失調蛋白具有特異性之試劑的使用。小分子標靶治療藥物通常是癌細胞內突變，過度表達或其他關鍵蛋白質上酶結構域的抑制劑。突出的例子是酪胺酸激酶抑制劑，例如阿昔替尼(Axitinib)、博舒替尼(Bosutinib) 、西地尼布(Cediranib)、地斯替尼(desatinib)、埃羅羅替尼(erolotinib)、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、勒斯塔替尼(Lestaurtinib)、尼洛替尼(Nilotinib)、塞瑪替尼(Semaxanib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)與凡德他尼(Vandetanib)，以及周期蛋白依賴型激酶(cyclin-depdendent kinase)劑，如阿沃替比(Alvocidib)與西利替利(Seliciclib)。單株抗體療法是另一種策略，其中治療劑是與癌細胞表面蛋白特異性結合的抗體。例子包括通常用於乳癌中的抗HER2/neu抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)（HERCEPTIN^® ），以及通常用於多種B細胞惡性腫瘤中的抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)與托西單抗(Tositumomab)。其他示例性抗體包括曲妥昔單抗(Ctuximab)、帕尼單抗(Panitumumab), 曲妥珠單抗(Trastuzumab), 阿崙單抗(Alemtuzumab) 、貝伐單抗(Bevacizumab)、埃德考單抗(Edrecolomab)與吉妥單抗(Gemtuzumab)。示例性的融合蛋白包括阿柏西普(Aflibercept)與地尼白介素(Denileukin diftitox)。標靶治療也可包括小胜肽作為“歸巢裝置”，可以結合到細胞表面受體或腫瘤週圍受影響的細胞外基質。如果核種(nuclide)在細胞附近衰變，則附著於這些胜肽（例如RGD）的放射性核種最終殺死癌細胞。這種療法的一個例子包括BEXXAR^® 。

免疫療法(Immunotherapy)

在一些實施例中，於此所述之組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽）與免疫療法一起投予。癌症免疫療法是指設計於誘導病患自身免疫系統對抗腫瘤的多樣化集合之治療策略。產生針對腫瘤的免疫應答的當代方法包括位於膀胱癌使用IL-2與囊內(intravesicular)BCG免疫療法，以及在具有腎細胞癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、慢性粒細胞性白血病與毛細胞白血病的個體中使用干擾素與其他細胞因子誘導免疫應答。

異體造血幹細胞移植可以被視為一種免疫療法，因為貢獻者的免疫細胞通常會以移植物抗腫瘤的效應(graft-versus-tumor effect)攻擊腫瘤。在一些實施例中，免疫治療劑可以與於此所述的組合例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽結合CH5126766或其藥學上可接受的鹽結合使用。

在一些實施例中，免疫治療劑是抑制免疫檢查點替代途徑的化合物（例如，一配體、一抗體）。癌症免疫療法是指利用免疫系統治療癌症。三種主要用於治療癌症的免疫療法分包括基於細胞的、基於抗體的與細胞激素療法。所有群組都利用癌細胞在其表面上可以通過免疫系統檢測到的細微不同結構（例如分子結構、抗原、蛋白質、分子、碳水化合物）的展示。癌症免疫療法（即抗腫瘤免疫療法或抗腫瘤免疫治療學）包括免疫檢查點抗體（例如PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體、TIM3抗體、LAG3抗體、TIGIT 抗體）與抗癌疫苗（即抗腫瘤疫苗）。

在一些實施例中，免疫治療劑是抗CTLA-4抗體（例如，ipilimumab、tremelimumab）、抗TIM3、抗LAG3或抗TIGIT。在一些實施例中，免疫治療劑是抗PD-1配體（例如，PD-L1（例如，B7-HI或CD274）；或PD-L2（例如，B7-DC或CD273））。在一些實施例中，免疫治療劑是抗PD-1抗體（例如，抗PD-1或抗PD-L1，（例如，nivolumab（即，MDX-1106、BMS-936558、ONO-4538； CT-011；AMP-224；pembrolizumab；pidilizumab；或MK-3475）。在一些實施例中，免疫治療劑是抗PD-L1抗體（例如，BMS936559（即，MDX-1105）； MEDI4736； MSB0010718C (avelumab）或MPDL-3280A）。在一些實施例中，免疫治療劑是基於細胞的療法。在一些實施例中，基於細胞的療法是CAR-T療法。在一些實施例中，免疫治療劑是共刺激劑（例如抗4-lBB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、抗CD40）。在一些實施例中，該方法還包括投予另外的化學治療劑或放射療法。在一些實施例中，該方法包括更包括投予細胞毒性劑。在一些實施例中，所述細胞毒性劑是吉西他濱或紫杉醇（例如，nab-紫杉醇）。在一些實施例中，免疫治療劑是共刺激性抗體（例如抗4-lBB，抗OX40、抗GITR、抗CD27、抗CD40）。

抗發炎試劑

在一些實施例中，於此所述的組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽組合）可以與抗發炎劑一起投予。抗炎藥包括非類固醇類抗炎劑（例如水楊酸酯類（阿司匹林（乙醯水楊酸）、地氟尼薩爾(Diflunisal)、水楊酸酯）、丙酸衍生物（布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮戊芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、洛索洛芬），乙酸衍生物（吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、雙氯芬酸、萘丁美酮）、烯醇酸(Oxicam)衍生物（吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、Droxicam、洛諾昔康、異昔康）、芬那酸(Fenamic acid)衍生物（芬乃尼(Fenamates)）（甲芬那酸、甲苯芬那酸、氟苯那酸、托芬那酸），選擇性COX-2抑制劑(Coxibs)（塞來昔布(Celecoxib)）、磺胺苯胺類（尼美舒利(Nimesulide)）。類固醇類（例如氫化可的松(Cortisol)、醋酸可的松(Cortisone acetate) 、潑尼松(Prednisone)、潑尼松龍(Prednisolone)，甲基培尼皮質醇(Methylprednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、倍他米松(Betamethasone)、曲安西龍(Triamcinolone)、倍氯米松(Beclometasone)、醋酸氟可的松(Fludrocortisone acetate)、醋酸脫氧皮質酮(Deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(Aldosterone)）。

止痛劑(Analgesic Agents)

在一些實施例中，於此所述的組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽組合）可以與止痛劑一起投予。鎮痛藥包括鴉片類藥物（例如嗎啡、可待因、羥考酮、氫可酮、二氫嗎啡、哌替啶、丁丙諾啡、曲馬多、文拉法辛），副盲腸與非類固醇類抗發炎劑（例如水楊酸酯類（阿司匹林（乙醯水楊酸）、地氟尼薩爾(Diflunisal)、水楊酸酯）、丙酸衍生物（布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮戊芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、洛索洛芬），乙酸衍生物（吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、雙氯芬酸、萘丁美酮）、烯醇酸(Oxicam)衍生物（吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、Droxicam、洛諾昔康、異昔康）、芬那酸衍生物（芬乃尼(Fenamates)）（甲芬那酸、甲苯芬那酸、氟苯那酸、托芬那酸），選擇性COX-2抑制劑(Coxibs)（塞來昔布）、磺胺苯胺類（尼美舒利）。

止吐劑(Antiemetic Agents)

在一些實施例中，於此所述的組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽組合）可以與止吐劑一起投予。止吐劑包括5-HT3受體拮抗劑（多拉司瓊(Dolasetron)（Anzemet）、格拉司瓊(Granisetron)(Kytril, Sancuso)、歐丹西挫(Ondansetron)(Zofran)、托烷司瓊(Tropisetron)(Navoban)、帕洛諾司瓊(Palonosetron)(Aloxi)、彌鬱停(Mirtazapine)(Remeron)）、多巴胺拮抗劑（多普利杜(Domperidone)、奥氮平(Olanzapine)、卓普(Droperidol)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、異丙嗪(Promethazine)、丙氯陪拉辛(Prochlorperazine)、甲氧氯普胺(Metoclopramide)(Reglan)、阿立必利(Alizapride)、丙氯陪拉辛(Compazine, Stemzine, Buccastem, Stemetil, Phenotil)、NK1受體拮抗劑(Aprepitant (Emend)、抗組胺藥（環立淨(Cyclizine)）、苯海拉明(Diphenhydramine)(Benadryl)、茶苯海明(Dimenhydrinate)(Gravol, Dramamine)、美克旅(Meclozine)(Bonine, Antivert)、異丙嗪(Promethazine) (Pentazine, Phenergan, Promacot)、羥嗪(Hydroxyzine)）、苯二氮平類(benzodiazapines)（樂耐平(Lorazepam)、米達諾(Midazolam)）、抗膽鹼藥物(Anticholinergics)（東茛菪鹼(hyoscine)）、類固醇(steroids) （地塞米松(Dexamethasone)）。

荷爾蒙療法(Hormonal Therapy)

在一些實施例中，於此所述的組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽組合）與荷爾蒙療法一起投予。藉由提供或阻斷某些荷爾蒙可以抑制某些癌症的生長。荷爾蒙敏感性腫瘤的常見例子包括某些類型的乳癌與前列腺癌。去除或阻斷雌激素或睾丸激素常是重要的附加治療。在某些癌症中，荷爾蒙激動劑，如助孕素(progestogens)的投予可能對治療有益。在一些實施例中，荷爾蒙治療劑可以與於此所述的組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽組合）組合使用。

放射療法(Radiation Therapy)

在一些實施例中，於此所述的組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽組合）可以與導能(directed energy)或粒子，或放射性同位素治療組合使用，例如放射療法，例如放射腫瘤學，用於治療增生性疾病，例如癌症，例如與癌症幹細胞有關的癌症。本發明的方法可以與導能或粒子，或放射性同位素治療同時或依序地投予於個體。例如，本發明的方法可以在與導能或粒子，或放射性同位素治療或其組合之前、期間或之後投予。導能或粒子療法可包括全身輻射、局部身體輻射或點輻射。導能或粒子可能源自加速器、同步加速器(synchrotron)、核反應、真空管、雷射或來自放射性同位素。該療法可以包括體外束線放射療法(external beam radiation therapy)，遠距療法(teletherapy)、近接療法(brachytherapy)、密封源放射療法(sealed source radiation therapy)、全身放射性同位素療法或未密封源放射療法(unsealed source radiotherapy)。所述療法可包括攝取或放置在放射性同位素，例如放射性碘、鈷、銫、鉀、溴、氟、碳附近。體外束線放射可包括暴露於導向的α粒子(directed alpha particle)、電子（例如β粒子）、質子、中子、正電子或光子（例如無線電波、毫米波、微波、紅外、可見、紫外、X光或伽馬射線光子）。輻射可以被引導到需要治療的個體的任何部分。

手術(Surgery)

在一些實施例中，於此所述的組合（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽，與CH5126766或其藥學上可接受的鹽組合）可以與手術例如外科手術探查(surgical exploration)、介入(intervention)、活體組織切片(biopsy)組合使用用於治療增生性疾病，例如癌症，例如與癌症幹細胞有關的癌症。本發明的方法可以與手術同時或依次地投予於個體。例如，本發明的方法可以在手術之前（手術前）、期間或之後（手術後）投予，或其組合。可以在手術之前（手術前）投予FAK抑制劑（例如，VS-6063），並且可以在手術期間或之後（手術後）投予雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）。或者，可以在手術之前（手術前）投予雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766），並且可以在手術期間或之後（手術後）投予FAK抑制劑（例如，VS-6063）。手術可以是活體組織切片，在活體組織切片期間收集一個或更多個細胞用於進一步分析。活體組織切片可以用例如手術刀、針頭、導管、內視鏡、刮刀或剪刀來完成。活體組織切片可以是切除活體組織切片、切開活體組織切片、核心活體組織切片或針頭活體組織切片，例如針穿刺活體組織切片。手術可包括切除懷疑為或已確定為癌性的局部組織。例如，該過程可包括去除癌灶、腫塊、息肉或痣。該過程可包括大量組織的去除，例如乳房、骨骼、皮膚，脂肪或肌肉。該過程可包括器官或結節(node)的一部分或全部的去除，例如，肺、喉、舌、膀胱、子宮頸、卵巢、睾丸、淋巴結、肝臟、胰臟、腦、眼、腎、膽囊，胃、大腸、直腸或腸。在一個實施例中，癌症是乳癌，例如三陰性乳腺癌，並且手術是乳房切除術(mastectomy)或乳房腫塊切除(lumpectomy)。

第一線療法(First-Line Therapy)

在一些實施例中，於此所述為一種治療患有癌症之人類個體的方法，其中該個體第一線治療（例如，癌症之第一線療法）已經失敗（例如，復發、不敏感、或從第一線療法沒有接受或僅接受很少的益處）。本發明也描述了治療患有癌症之人類個體的方法，其中本發明的方法與一額外之藥劑一起投予。在一些實施例中，該額外的藥劑是用於癌症的第一線療法。

第一線療法通常是給予一疾病（例如，於此所述的癌症）的第一療法。其常是一組標準治療的一部分，例如手術後之化學療法與放射治療。當第一線療法單獨使用時，其通常被認為是最佳療法。若其不能治癒疾病或引起嚴重的副作用，則可以添加或使用其他治療取代。第一線療法也稱為誘導療法、初級療法與初級治療。

例如，針對霍奇金淋巴瘤的第一線療法可包括：Adcetris (Brentuximab Vedotin)、Adriamycin PFS（阿黴素鹽酸鹽(Doxorubicin Hydrochloride)）、Adriamycin RDF（阿黴素鹽酸鹽）、Ambochlorin（瘤克寧(Chlorambucil)）、Amboclorin（瘤克寧）, Blenox）、Blenoxane（博來黴素(Bleomycin)）、博來黴素、Brentuximab Vedotin、瘤克寧、Clafen（環磷醯胺(Cyclophosphamide)）、環磷醯胺、Cytoxan（環磷醯胺）、達卡巴仁(Dacarbazine)、阿黴素鹽酸鹽、DTIC-Dome（達卡巴仁）、Leukeran（瘤克寧）、Linfolizin（瘤克寧）、洛莫司丁(Lomustine)、Matulane（甲基苄肼鹽酸鹽(Procarbazine Hydrochloride)）、Neosar（環磷醯胺）、甲基苄肼鹽酸鹽、Velban （長春鹼硫酸鹽(Vinblastine Sulfate)）、Velsar（長春鹼硫酸鹽）、長春鹼硫酸鹽、Vincasar PFS（長春新鹼硫酸鹽(Vincristine Sulfate)）與長春新鹼硫酸鹽。

在一些實施例中，例如用於霍奇金淋巴瘤的第一線療法包括投予治療劑例如於此所述的治療劑的組合。例如，所述組合可包括阿黴素鹽酸鹽(Adriamycin)、博來黴素，長春鹼硫酸鹽與達卡巴仁（即，ABVD）。作為另一個例子，組合可包括阿黴素鹽酸鹽(Adriamycin)、博來黴素、長春鹼硫酸鹽與與抑特癌(Etoposide)（即，ABVE）。在一些實施例中，所述組合包括阿黴素鹽酸鹽(Adriamycin)、博來黴素、長春鹼硫酸鹽、抑特癌、普賴鬆(prednisone)與環磷醯胺（即ABVE-PC）。在一些實施例中，所述組合包含長春新鹼硫酸鹽、阿黴素鹽酸鹽(Adriamycin)、胺甲喋呤(Methotrexate)與普賴鬆（即，VAMP）。

可以於在http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/drug-page-index之國立衛生研究院國立癌症研究所(National Cancer Institute at the National Institutes of Health Cancer)網站上找到批准的針對不同類型癌症的治療劑及組合。

第二線療法(Second-Line Therapy)

在一些實施例中，於此所述為一種治療患有癌症之人類個體的方法，其中該個體第二線或更多之治療（例如，癌症之第二線療法，或癌症之第二線療法）已經失敗（例如，復發、不敏感、或從第二線或更多之治療沒有接受或僅接受很少的益處）。本發明還描述了治療患有癌症的人類個體的方法，其中本發明的方法與另外的藥劑一起投予。在一些實施例中，該另外的藥劑是用於癌症的第一線或第二線療法。第二線療法通常是指在初始治療（例如第一線治療）未達到預期結果，例如無作用、無效；停止作用時給予的治療。當個體對初始治療（例如，第一線療法）沒有反應或產生抵抗力時，通常考慮或給予第二線療法。例如，第二線療法通常被考慮或給予患有復發或難治性疾病的個體。

投予與劑量

本發明的組合可以口服、腸胃外、局部、直腸或藉由植入的貯存器投予，較佳通過口服投予或通過注射投予。在一些情況下，可以藥學上可接受的酸、鹼或緩衝劑調整組成物（例如醫藥組成物）的pH，以增強組成物的穩定性或功效。

在一些實施例中，對個體口服投予組合物（例如，醫藥組成物）。在一些實施例中，以任何口服可接受的劑型口服投予組合物（例如醫藥組成物），包括液凝膠(liqui-gel)、片劑或膠囊劑、糖漿劑、乳劑與水懸浮液。為了達到合適的稠度，液凝膠可以包括明膠、塑化劑及/或遮光劑，並且可以塗覆有被批准使用的腸溶衣，例如蟲膠(shellacs)。當使用為口服劑型時，可以添加額外之增稠劑，例如膠，如黃原膠(xanthum gum)、澱粉，如玉米澱粉，或麩質(glutens)，以實現組成物（例如，醫藥組成物）之所需稠度。如果需要，可以添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。

在一些實施例中，以適合於口服投予的形式例如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、緩釋製劑、溶液劑與懸浮液向個體投予組成物（例如醫藥組成物）。組成物（例如醫藥組成物）可以是適合單次投予精確劑量的單位劑型。除了於此所述的化合物（例如，FAK抑制劑（例如，VS-6063）；雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766））以外，醫藥組成物還可包含藥學上可接受的載體，並且可以任選地進一步包含一種或更多種之藥學上可接受的賦形劑，例如賦形劑、潤滑劑（包衣劑）、黏合劑、崩解劑、穩定劑、調味劑、鹼、分散劑、稀釋劑、界面活性劑，乳化劑等。另外，片劑可以包含其他藥物或藥劑、載體及/或佐劑。

賦形劑的例子包括澱粉（澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等）、乳糖，結晶纖維素與磷酸氫鈣。

潤滑劑（包衣劑）的例子包括乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石粉、棕櫚蠟(carnauba wax)與石蠟。

黏合劑的例子包括聚乙烯吡咯烷酮與聚乙二醇(macrogol)，以及與所述用於賦形劑相同的化合物。

崩解劑的例子包括化學改性的澱粉與纖維素，例如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)與交聯的聚乙烯吡咯烷酮，以及與所述用於賦形劑相同的化合物。

穩定劑的例子包括：對氧苯甲酸酯，例如對羥苯甲酸甲酯(methylparaben)與對羥苯甲酸丙酯(propylparaben)；氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)；酚類，例如苯酚與甲酚；乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、去氫乙酸(dehydroacetic acid)與山梨酸。

調味劑的例子包括常用的甜味劑、酸化劑與香料。

鹼的例子包括：脂肪，如豬油；植物油，如橄欖油與芝麻油；高級醇，例如硬脂醇與鯨蠟醇(cetanol)；動物油；羊毛脂酸；凡士林；石蠟；膨土(bentonite)；甘油；與乙二醇油(glycol oil)。

分散劑的例子包括纖維素衍生物（阿拉伯樹膠(gum arabic)、西黃蓍膠(tragacanth)，甲基纖維素等）、硬脂酸聚酯(stearic acid polyesters)、脫水山梨醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、單硬脂酸鋁(aluminum monostearate)、藻酸鈉、聚山梨醇酯與去水山梨醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid esters)。

液體製劑中溶劑與稀釋劑的例子包括苯酚、氯甲酚、純淨水與蒸餾水。

界面活性劑與乳化劑的例子包括聚山梨酯80、聚乙二醇40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)與聚桂醇(lauromacrogol)。

製劑中所含的RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）或FAK（例如，VS-6063）抑制劑的較佳百分比將根據劑型而不同，但通常相對於製劑的總重量以重量計為0.01%至100%。

可以將製劑中RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的含量設定為適合於預定劑量。例如，較佳的含量為0.01 mg至10 mg；對於膠囊，其可以為例如0.1 mg至4 mg。例如，更較佳的含量為0.8 mg。

示例性的醫藥組成物包括如包含FAK抑制劑（例如，VS-6063）；或雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）的壓製片劑（例如直接壓製片劑）。

也提供了包含活性或治療成分（例如於此所述的化合物（例如FAK抑制劑（例如，VS-6063）與雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）））的片劑。除了活性或治療成分外，片劑還可以包含多種惰性物質，例如載體。藥學上可接受的載體可以是無菌液體，例如水與油，包括石油，植物或合成來源的那些，例如花生油，芝麻油等。鹽溶液與葡萄糖水溶液也可以用作液體載體。因此，可以使用一種或多種包含賦形劑與助劑的藥學上可接受的載體以常規方式配製根據本發明使用的口服劑型，所述賦形劑與助劑有助於將活性成分加工成可藥用的配製品。

賦形劑可以使被壓縮的材料具有良好的粉末流動性與壓縮特性。賦形劑的例子描述在例如《藥物賦形劑手冊》（第5版）中，由Raymond C Rowe，Paul J.Sheskey與Sian C.Owen編輯。出版社：Pharmaceutical Press。

對於口服投予，活性成分，例如於此所述的化合物（例如，FAK抑制劑（例如，VS-6063）；雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）），可以藉由將活性成分與本領域熟知的藥學上可接受的載體組合而容易地配製。此類載體可使本發明的活性成分能夠被配製成片劑、丸劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、粉劑或顆粒劑，在水或非水介質中的懸浮液或溶液劑等，以用於經個體口服攝取。可以使用固體賦形劑，任選地研磨所得混合物，並在需要時加入合適的助劑後加工顆粒混合物，以獲得例如片劑，來製備用於口服的藥理配製品。合適的賦形劑，例如稀釋劑、黏合劑或崩解劑可為所需。同樣，可以根據上述方法分別配製FAK抑制劑（例如，VS-6063）與雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）。

劑量可以根據所採用的劑型與所採用的投予途徑而變化。個別之醫師可以根據病患的病情選擇確切的製劑、投予途徑與劑量。（參見，例如，Fingl等，1975，“治療學的藥理學基礎”）。可能需要比上述劑量更低或更高的劑量。任何特定個體的特定劑量與治療方案將取決於多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食，投予時間、排泄率、藥物組合、疾病、病狀或症狀的嚴重程度與病程，個體對疾病、病狀或症狀的傾向以及治療醫師的判斷。治療過程可包括於此所述的化合物（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽及/或CH5126766或其藥學上可接受的鹽）的一次或多次單獨投予。

如果需要，口服劑型可存在於包裝或分配器裝置中，例如FDA批准的套組，其可以包含一種或多種含有活性成分的單位劑型。包裝可以例如包括金屬或塑料箔，如氣泡包裝(blister pack)。包裝或分配器裝置可能隨附投予說明。包裝或分配器還可以附有與容器相關的公告，其格式由政府機構規定的規範藥品生產，使用或銷售的通知，該通知反映了該機構對該組合物形式或人類或獸醫管理部門的批准。例如，此類通知可以是經美國食品藥品監督管理局批准用於處方藥的標籤，也可以是經批准的產品插頁。

在本發明中使用的給藥方案使得可以將雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）與FAK抑制劑（例如，VS-6063）長期組合使用，同時最大程度地減少副作用並保持藥物的療效。另外，給藥方案與組合使得可以治療或預防細胞增殖性疾病，特別是癌症，同時使病患的負擔最小化。

定義

如本文所用，冠詞“一(a)”與“一(an)”是指冠詞的語法對像中的一個或多個（例如，至少一個）。

如本文所用，“約”與“大約”是指在給定測量的性質或精度的情況下所測量的量的可接受的誤差程度。示例性誤差程度在給定值或值之範圍的20百分比(%)以內，通常在10%以內，更通常在5%之內。

如於此所使用，有效治療於此所述疾病或病症（例如異常細胞生長，例如癌症（例如於此所述癌症））的化合物的量、“有效量”或“有效病程”是指對個體進行單次或多次劑量投予，在治療個體或治愈、減輕、緩解或改善患有於此所述疾病或病症（例如，癌症（例如，於此所述的癌症））的個體為有效，超出在不存在此類治療（例如，安慰劑治療）之預期之化合物的量。

如於此所使用之用語“藥學上可接受的”是指可以與於此所述的化合物（例如，VS-6063，或其藥學上可接受的鹽及/或CH5126766，或其藥學上可接受的鹽））一起給予個體的化合物或載體（例如賦形劑），並且當以足以遞送治療量的化合物的劑量投予時，其不破壞其藥理活性並且是無毒的。

如於此所使用之用語“藥學上可接受的鹽”是指於此所述化合物（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽及/或CH5126766或其藥學上可接受的鹽）的衍生物，其中藉由將現有的酸或鹼部分轉化為其鹽形式來修飾化合物。藥學上可接受的鹽的例子包括鹼性殘基的無機鹽或有機酸鹽，例如胺；酸性殘基的鹼金屬或有機鹽，例如羧酸；等。本揭露內容的藥學上可接受的鹽包括於此所述之化合物的一般無毒鹽，其例如由無毒的無機或有機酸形成。本揭露的藥學上可接受的鹽可以由含有鹼性或酸性部分之於此所述的化合物（例如，VS-6063或其藥學上可接受的鹽及/或CH5126766或其藥學上可接受的鹽）藉由一般化學方法來合成。通常，可以藉由使這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計算量的合適的鹼或酸在水中或在有機溶劑中，或在兩者的混合物中反應來製備這些鹽。通常，非水介質如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是較佳的。合適的鹽的清單可見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，經由引用將其全部內容併入本文。藥學上可接受的鹽的例子還包括：無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽與磷酸鹽；磺酸鹽，如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽與甲苯磺酸鹽；羧酸鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、葡萄糖酸鹽，扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、氟乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽與戊二酸鹽；鹼金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽與銣鹽；鹼土金屬鹽，如鎂鹽與鈣鹽；銨鹽，如銨鹽、烷基銨鹽、二烷基銨鹽、三烷基銨鹽與四烷基銨鹽。

於此所使用之“口服劑型”是指用於對個體投予試劑例如治療劑例如於此所述的化合物的組合物或介質。通常，口服劑型是應由嘴被投予的，然而，“口服劑型”旨在涵蓋對個體投予並被胃腸道，包括，如，嘴、食道、胃、小腸、大腸與結腸的膜，如黏膜吸收的任何物質。例如，“口服劑型”涵蓋通過餵食管向胃中投予的溶液。

於此所使用之用語 “治療(treat)”或“治療(treatment)”，意指化合物對個體單獨或與額外之試劑組合的施用或投予目的在於治愈、痊癒、減輕、緩解、改變、補救、改良、改善或影響本文所述的疾病或病症（例如異常細胞生長，例如癌症（例如本文所述的癌症），個體例如，具有於此所述之疾病或病症（例如異常細胞生長，例如癌症（例如於此所述之癌症））或罹患於此所述之疾病或病症（例如異常細胞生長，例如癌症）（例如於此所述之的癌症）），於此所述之疾病或病症的症狀（例如異常細胞生長，例如癌症（例如於此所述之癌症））或對於此所述之疾病或病症的易感性（例如異常細胞生長，例如癌症（例如，於此所述之的癌症）的個體。

在於此所述化合物的施用或於此所述療法的上下文中所使用之措辭“與…組合”與用語“共投予(co-administering)”、“共投予(co-administration)”或“共提供(co-providing)”，意指在個體患有疾病或病症（例如癌症）的過程中，對個體提供了兩種（或多種）不同的化合物或療法。例如，在診斷出個體患有疾病或病症（例如，於此所述之疾病或病症，例如癌症）之後，在疾病或病症已被治愈或消除或由於其他原因而停止治療之前，將兩種（或多種）不同的化合物或療法遞送給個體。組合可以實現協同結果，即大於累加結果，例如比累加大至少20%、50%、70%或100%。

如於此所使用，措辭“協同效應”是指大於兩種或更多種化合物或組成物的累加效應（例如，治療效應）。示例性的協同作用包括一量的FAK抑制劑（例如，VS-6063）與一量的雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）組合使用（即，投予）的投予，其產生大於單獨使用的各抑制劑之累加治療效果治療效果。

如於此指之“療程”包括治療劑的一或多次單獨投予。一療程可包含治療劑之一個或多個週期。

如在藥物投予週期的上下文中所使用之“週期”是指將藥物投予給病患的時間期間。較佳地，一個週期等於四週。

於此提供了許多範圍，例如每天投予的藥物量的範圍。在一些實施例中，範圍包括兩個端點。在其他實施例中，該範圍排除一個或兩個端點。舉例來說，範圍可以排除較低的端點。因此，在這樣的實施例中，範圍為100至400 mg/天之範圍，排除叫低的端點，將覆蓋大於100小於或等於400 mg/天的量。

如本文所用，術語“個體”旨在包括人類與非人類動物。在一些實施例中，個體是人類。示例性人類個體包括具有於此所述疾病或病症（例如，異常細胞生長，例如癌症（例如於此所述癌症））或罹患於此所述疾病或病症（例如，異常細胞生長，例如，癌症（例如，於此所述的癌症）的人類。本發明的用語“非人類動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物（例如雞、兩棲類、爬蟲類）與哺乳動物，例如非人類靈長類動物，馴養及/或農業上有用的動物，例如綿羊、狗、貓、牛、豬等。

措辭“每週兩次”是指在一週的期間內兩次投予雙重RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）。投予可以在同一天進行兩次，也可以在不同天（可能是連續的）每天進行一次，但較佳為在不同天進行。更較佳地，例如在該期間的第1天與第4天或第2天與第5天進行投與，以使雙RAF/MEK抑制劑（例如，CH5126766）以盡可能均勻的劑量間隔投予，即間隔3至4天給藥。例如，一週的其間可以從週一開始，或者例如從週二開始。當在不同天進行兩次投予時，可以在一天的任何時間進行，但是較佳在一天的同一時間（例如，早餐後）進行。

實施例

以下代表性實施例旨在幫助說明本發明，而並非旨在也不應解釋為限制本發明的範圍。

在下方的實施例1與2以及下面的表1至4中，“CH5126766”是指CH5126766的鉀鹽，“VS-6063”是指VS-6063鹽酸鹽。

實施例1.在患有晚期實體瘤(advanced solid tumors)之病患中之VS-6063（FAK抑制劑）與CH5126766（雙重RAF/MEK抑制劑）的組合的I期試驗[NCT03875820]。

方法

該研究探討了劑量升級定群(dose escalation cohort)、強制活體組織切片定群(mandatory biopsy cohort)與擴展定群(expansion cohorts)。CH5126766每週兩次給藥，而VS-6063每天兩次給藥(BD)。每個週期由在3週給藥1週休息的基礎上同時給予兩種藥物（1個週期=4週）所構成。升級定群探討了3種劑量程度。劑量程度1包括3.2 mg CH5126766 + 200 mg BD之VS-6063的時間表，劑量程度2A 4 mg CH5126766 + 200 mg BD之VS-6063與劑量程度2B 3.2 mg CH5126766 + 400mg BD之VS-6063。確定了在相同劑量程度下，不超過6名病患中的1名病患經歷方案中規定的藥物相關毒性(drug related toxicity, DLT)的最大劑量。評估了CH5126766與VS-6063的安全性與毒性。藉由國家癌症研究所(Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute, NCI)不良事件通用術語標準(CTCAE)版本4.0確定每個不良事件的因果關係與等級嚴重性。藉由RECIST標準版本1.1每兩個週期檢查疾病反應。也檢查了符合條件的病患的血清腫瘤標誌物。還收集了與無惡化存活期(progression-free survival)相關的數據。

發現

劑量升級中最常見的副作用是皮疹與非劑量限制的噁心與高膽紅素血症(hyperbilirubinemia)。在定群1與2A中均未觀察到DLT。在定群2B（對應於劑量程度2B）中看見在第1週期中需要中斷劑量或減少劑量之2級皮疹的DLT，因此宣布定群2A（對應於劑量程度2A）為推薦的第2期劑量(recommended phase 2 dose, R2PD)。具有KRAS突變的卵巢癌（3個低度漿液性癌和1個黏液性腺癌），一種可評估反應的KRAS突變型肺癌，已具有部分反應。已經治療了兩種NRAS突變的大腸/直腸癌，顯示具有穩定疾病的CEA程度降低了50%以上。具有KRAS突變的胰臟癌顯示輕微的反應（在第2、4與6個週期分別為-19%、-14%與-11%），隨著顯示CA19-9程度降低了50%以上。

實施例2中顯示了迄今為止獲得的疾病反應、血清腫瘤標誌物與治療持續時間的代表性結果。

結論

CH5126766與VS-6063的組合在患有卵巢癌與其他具有KRAS及/或NRAS突變的腫瘤的病患中為可耐受的且具高度活性的。

實施例2.患有晚期實體瘤之病患中之CH5126766與VS-6063的組合。

在下方表1至表4中，“CH”代表CH5126766的鉀鹽，其每週投予兩次，“VS”代表VS-6063鹽酸鹽，其每天投予兩次(BID)。每個週期由在3週給藥1週休息的基礎上同時給予兩種藥物（1個週期=4週）所構成。“PR”代表部分反應； “ SD”代表穩定疾病；“N/A”表示無法取得。

表1. CH5126766與VS-6063的組合被投予至患有卵巢癌之病患

試驗 ID 劑量程度	腫瘤類型	突變	第一劑量	最佳反應	% 腫瘤尺寸	整體反應	CA125 程度 %	反應	狀態**
101001 CH: 3.2 mg VS: 200 mg	低度漿液性卵巢癌	KRAS	19/12/2017	PR	-43 (Cycle 12)	PR	-75 (Cycle 6)	PR	研究中（於第20週期）
101002 CH: 3.2 mg VS: 200 mg	低度漿液性乳頭狀卵巢癌(Low grade serous papillary ovarian carcinoma)	ATM & KRAS	30/01/2018	PR	-57 (Cycle 12)	PR	-93 (Cycle 12)	PR	研究中（於第19週期）
101008 CH: 4.0 mg VS: 200 mg	卵巢黏液性腺癌(Mucinous adenocarcinoma ovarian)	KRAS	03/04/2018	PR	-63 (Cycle 6)	PR	N/A	N/A	於第15週期後結束研究
101009 CH: 4.0mg VS: 200mg	低度漿液性卵巢癌	KRAS, CA125 secretor	24/04/2018	PR	-55 (Cycle 10)	PR	-94 (Cycle 10)	PR	研究中（於第16週期）
**數據截止於2019年6月18日

表2. CH5126766與VS-6063的組合被投予至患有NSCLC之病患

試驗 ID 劑量程度	腫瘤類型	突變	第一劑量	最佳反應	% 腫瘤尺寸	整體反應	狀態**
101010 CH: 4.0 mg VS: 200 mg	NSCLC	KRAS	05/06/2018	PR	-46 (第2週期)	PR	於第4週期後結束研究
**數據截止於2019年6月18日

表3. CH5126766與VS-6063的組合被投予至患有大腸直腸癌之病患

試驗 ID 劑量程度	腫瘤類型	突變	第一劑量	最佳反應	% 腫瘤尺寸	整體反應	CEA 程度 %	CA19-9 程度 %	狀態**
101004 CH: 4.0 mg VS: 200 mg	大腸直腸	NRAS, MSI 穩定	22/03/2018	SD	+11 (第2週期)	SD	-54 (第2週期)	N/A	於第4週期後結束研究
101013 CH: 4.0 mg VS: 200 mg	直腸	NRAS, ATM 喪失	19/09/2018	SD	+11 (第2週期)	SD	-50 (第4週期)	-29 (第4週期)	於第4週期後結束研究
**數據截止於2019年6月18日

表4. CH5126766與VS-6063的組合被投予至患有胰臟癌之病患

試驗 ID 劑量程度	腫瘤類型	突變	第一劑量	最佳反應	% 腫瘤尺寸	整體反應	CA19-9 程度 %	狀態**
102003 CH: 4.0 mg VS: 200 mg	胰臟腺癌	KRAS	16/11/2018	SD	-19 (第2週期)	SD	-54 (第4週期)	於第6週期後結束研究
**數據截止於2019年6月18日

無。

Claims

一種治療一患有癌症之個體的方法，該方法包括對該個體投予一治療有效量的VS-6063或其藥學上可接受的鹽，組合CH5126766或其藥學上可接受的鹽，藉此治療該個體，其中該癌症為具有一RAS突變的癌症。
如請求項1之方法，其中該CH5126766或其藥學上可接受的鹽為CH5126766的鉀鹽。
如請求項1或2之方法，其中該癌症係擇自由卵巢癌、肺癌、大腸癌與胰臟癌所組成之群組。
如請求項1-3中之任一項之方法，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項4之方法，其中該卵巢癌為低度漿液性卵巢癌(low grade serous ovarian cancer)。
如請求項1-3中之任一項之方法，其中該癌症為肺癌。
如請求項1-3中之任一項之方法，其中該癌症為大腸癌。
如請求項1-3中之任一項之方法，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項1-8中之任一項之方法，其中該CH5126766或其藥學上可接受的鹽每週給藥兩次。
如請求項1-9中之任一項之方法，其中該VS-6063或其藥學上可接受的鹽每天給藥兩次。
如請求項1-9中之任一項之方法，其中該VS-6063或其藥學上可接受的鹽每天給藥一次。
如請求項1-11中之任一項之方法，其中該CH5126766或其藥學上可接受的鹽與該VS-6063或其藥學上可接受的鹽給藥至少三週。
如請求項1-12中之任一項之方法，其中該CH5126766或其藥學上可接受的鹽與該VS-6063或其藥學上可接受的鹽地獨立地給藥週期性地三週進行，之後休息一週。
如請求項1-12中之任一項之方法，其中，將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽與該VS-6063或其藥學上可接受的鹽地同時地給藥週期性地三週進行，之後休息一週。
如請求項1-14中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg至約10 mg給藥。
如請求項1-14中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約4 mg給藥。
如請求項1-14中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以3.2 mg給藥。
如請求項1-17中之任一項之方法，其中將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約100 mg至約400 mg給藥。
如請求項1-17中之任一項之方法，其中將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約100 mg至約500 mg給藥。
如請求項1-17中之任一項之方法，其中該將VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約200 mg至約500 mg給藥。
如請求項1-17中之任一項之方法，其中將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約200 mg至約600 mg給藥。
如請求項1-14中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg至約10 mg給藥，且將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約100mg至約400 mg給藥。
如請求項1-14中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約4 mg每週給藥兩次，且將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約200 mg每天給藥兩次。
如請求項1-14中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以3.2 mg每週給藥兩次，且將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以200 mg每天給藥兩次。
如請求項1-14中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約4 mg每週給藥兩次，且將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約400 mg每天給藥兩次。
如請求項1-14中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以3.2 mg每週給藥兩次，且該VS-6063或其藥學上可接受的鹽400 mg每天給藥兩次。
一種治療一患有癌症之個體的方法，該方法包括對該個體投予一治療有效量的CH5126766或其藥學上可接受的鹽，組合VS-6063或其藥學上可接受的鹽。
如請求項27之方法，其中該癌症係擇自由卵巢癌、肺癌、大腸癌與胰臟癌所組成之群組。
如請求項27或28之方法，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項29之方法，其中該卵巢癌為低度漿液性卵巢癌。
如請求項27或28之方法，其中該癌症為肺癌。
如請求項27或28之方法，其中該癌症為大腸癌。
如請求項27或28之方法，其中該癌症為胰臟癌。
如請求項27-33中之任一項之方法，其中該CH5126766或其藥學上可接受的鹽每週給藥兩次。
如請求項27-34中之任一項之方法，其中該VS-6063或其藥學上可接受的鹽每天給藥兩次。
如請求項27-34中之任一項之方法，其中該VS-6063或其藥學上可接受的鹽每天給藥一次。
如請求項27-36中之任一項之方法，其中該CH5126766或其藥學上可接受的鹽與該VS-6063或其藥學上可接受的鹽給藥至少三週。
如請求項27-37中之任一項之方法，其中該CH5126766或其藥學上可接受的鹽與該VS-6063或其藥學上可接受的鹽地獨立地給藥週期性地三週進行，之後休息一週。
如請求項27-37中之任一項之方法，其中，將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽與該VS-6063或其藥學上可接受的鹽地同時地給藥週期性地三週進行，之後休息一週。
如請求項27-39中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg至約10 mg給藥。
如請求項27-39中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約4 mg給藥。
如請求項27-39中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以3.2 mg給藥。
如請求項27-42中之任一項之方法，其中將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約100 mg至約400 mg給藥。
如請求項27-42中之任一項之方法，其中將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約100 mg至約500 mg給藥。
如請求項27-42中之任一項之方法，其中該將VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約200 mg至約500 mg給藥。
如請求項27-42中之任一項之方法，其中將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約200 mg至約600 mg給藥。
如請求項27-39中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約0.5 mg至約10 mg給藥，且將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約100mg至約400 mg給藥。
如請求項27-39中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約4 mg每週給藥兩次，且將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約200 mg每天給藥兩次。
如請求項27-39中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以3.2 mg每週給藥兩次，且將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以200 mg每天給藥兩次。
如請求項27-39中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以約4.0 mg每週給藥兩次，且將該VS-6063或其藥學上可接受的鹽以約400 mg每天給藥兩次。
如請求項27-39中之任一項之方法，其中將該CH5126766或其藥學上可接受的鹽以3.2 mg每週給藥兩次，且該VS-6063或其藥學上可接受的鹽400 mg每天給藥兩次。
如請求項27-51中之任一項之方法，其中將該癌症係由在RAS或BRAF中之一突變所引起。
如請求項27-51中之任一項之方法，其中將該癌症係由一KRAS突變或一NRAS突變所引起。