TW202112773A - 化合物 - Google Patents

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TW202112773A
TW202112773A TW109119756A TW109119756A TW202112773A TW 202112773 A TW202112773 A TW 202112773A TW 109119756 A TW109119756 A TW 109119756A TW 109119756 A TW109119756 A TW 109119756A TW 202112773 A TW202112773 A TW 202112773A
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蘇菲 瑪莉 伯特蘭
席瑟 荷柏斯
賽門 馬克 尼可
山迪普 帕爾
賽門 珮斯
菲力皮 瑪葛里塔 普恩特
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英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 109119756-A0101-11-0001-1
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R4 ' 及R5 係如說明書及申請專利範圍中定義；及具有mTOR激酶抑制劑活性之式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦係關於包括式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物，及係關於式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽在療法中之用途，包括在治療其中指示mTOR激酶抑制劑活性之疾病或病症，及特定言之治療特發性肺纖維化中之用途。

Description

化合物
本發明係關於mTOR激酶抑制劑。本發明亦係關於其醫藥組合物及該等化合物及組合物在療法中之用途。
雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶(mTOR)係進化上保守之絲胺酸/蘇胺酸激酶且功能上調節各種各樣之細胞活動。雷帕黴素之標靶(TOR) (哺乳動物TOR (mTOR)，亦稱為FKBP-12-雷帕黴素相關蛋白(FRAP)或雷帕黴素及FKBP標靶(RAFT)1及雷帕黴素標靶(RAPT))控制應胺基酸或生長因子、自噬、代謝、發炎、脂質合成及細胞骨架重排而在蛋白轉譯間變化之不同細胞過程。於細胞內，mTOR作為兩種不同之蛋白複合物存在，稱為mTORC1 (mTOR、RAPTOR、mLST8、PRAS40及DEPTOR)及mTORC2 (mTOR、RICTOR、mLST8、mSIN1及PROTOR)，各複合物由蛋白激酶域、mTOR及複雜之特異性輔助蛋白構成。兩種複合物共用兩種共同組分；mLST8及Deptor，但其他組分係不同的。mTORC1唯一地由PRAS40及Raptor構成，而mTORC2需Rictor、Protor及Sin1。mLST8、Raptor、Rictor及Sin1對複合體組裝及/或將mTOR激酶連接至其受質而言係關鍵的。
相較於mTORC2，mTORC1之上游及下游效應物已經更廣泛地表徵。mTORC1係由胰島素、胺基酸活化並由經AMP活化之蛋白激酶(AMPK)抑制。mTORC1可經由兩種受質促進mRNA轉譯及蛋白質合成；核糖體蛋白S6激酶(S6K)及真核轉譯起始因子4E-結合蛋白(4E-BP)1。另外，mTORC1抑制自噬、調節葡萄糖代謝及粒線體功能。mTORC1已證實為作為變構之mTORC1抑制劑之長壽之中心調節物，雷帕黴素已顯示延長酵母、線蟲、果蠅及小鼠之壽命(於Johnson等人，2013中回顧)。
尚未完全闡明mTORC2之下游受質及傳訊途徑。mTORC2經由S6K1及AKT抑制FOXO3A，導致增加之長壽及調節肌動蛋白細胞骨架組裝。Rictor及Sin1係兩種獨特、基本之mTORC2組分及Sin1磷酸化將Sin1自抑制mTORC2激酶活性之複合物解離(Liu等人，2013)。
mTOR已涉及年齡相關之病理學，且認為係應營養信號之細胞生長及代謝之主要調節物。雷帕黴素(西羅莫司(Sirolimus))藉由結合至豐富、細胞內蛋白FKBP12 (FK506-結合蛋白)抑制mTORC1並破壞mTOR及raptor間之相互作用以降低活性。雷帕黴素非直接抑制mTORC2但在一些情況下慢性曝露可導致將mTOR與mTORC2隔離、抑制mTORC2複合體組裝。除雷帕黴素外，具有相同作用機制之兩種mTOR化合物經批准用於臨床用途，依維莫司(everolimus)及替西羅莫司(temsirolimus)用於腎細胞癌及器官移植排斥。mTORC1及mTORC2之小分子、雙重抑制劑係在臨床研發中，用於各種各樣之腫瘤適應症。
特發性肺纖維化(IPF)係以細胞外受質(ECM)積聚爲特徵，導致肺結構之結構變形，導致因呼吸衰竭而造成氣體交換受損及死亡。新興證據表明細胞代謝之重新編程可有助於IPF之發病機制，包括觀察蜂窩狀病變中可再生增加之18 氟脫氧葡萄糖(FDG)肺攝取(Groves等人，2009)提高肺乳酸水平，促進中央纖維性介質之活化，轉化生長因子(TGF)-β (Kottmann等人，2012)及與成纖維細胞至成肌纖維細胞轉分化相關聯之代謝變化(Bernard等人，2015)。能量適應可由mTOR調節。另外，已顯示I類PI3k及mTOR之抑制中止來源於患有IPF之病患之細胞及組織之成纖維細胞增殖及膠原沈積(Mercer等人，2015)。mTOR係成纖維細胞中TGF-β之關鍵效應物(Rahimi等人，2009)及TGF-β已涉及影響肺、腎、皮膚及肝之不同纖維化病症(為回顧參見Nanthakumar等人，2015)。最近，已顯示TGF-β促進心臟纖維化(Khalil等人，2017)。在纖維增生性反應及後續器官纖維化發展期間，考慮成肌纖維細胞係原發性致病細胞類型。使用對照及纖維化成肌纖維細胞之比較研究顯示疾病來源之細胞中mTOR活性失調之異常轉譯調節(Larsson等人，2009)。
已批准兩種藥物用於治療IPF，Esbriet (吡非尼酮(pirfenidone))及Ofev (尼達尼布(nintedanib))。兩者均減緩疾病之進展，但不停止疾病之進展，且可能與明顯之副作用及耐受性問題相關聯。未完全瞭解Esbriet之作用機制及病患係以漸增劑量滴定但許多病患無法耐受推薦之臨床劑量。
本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image006
其中： X係O或NH； R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係(C1 -C3 )烷基、N(H)(C1 -C3 )烷基、N((C1 -C3 )烷基)2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O； R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代；及 R5 係CH或N； 其中當R5 係CH及R1 係(C2 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或CH2 OH時，則R3 不為CH2 ； 或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦提供式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物，如下文定義，及其醫藥上可接受之鹽。
本發明提供包含根據式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)中之各者之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
本發明係關於治療有此需要之個體(特定言之有此需要之人類個體)之其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病之方法，其包括向該個體投與治療量之根據式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦係關於根據式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，以用於療法中。
在另一態樣中，本發明係關於根據式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病。
在另一態樣中，本發明係關於根據式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於治療其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病之藥物。
在另一態樣中，本發明係關於包含根據式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及額外治療劑之醫藥組合物。
本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image007
其中： X係O或NH； R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係(C1 -C3 )烷基、N(H)(C1 -C3 )烷基、N((C1 -C3 )烷基)2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O； R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代；及 R5 係CH或N； 其中當R5 係CH及R1 係(C2 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或CH2 OH時，則R3 不為CH2 ； 或其醫藥上可接受之鹽， 在一項實施例中，X係O。
就含有R1 之本文描述之所有式而言，在一項實施例中，R1 係甲基、乙基、CH2 NHCH3 、CH2 NHCH2 CH3 、CH2 -OH或CH2 CH2 -OH。在一項態樣中，R1 係甲基、乙基、CH2 NHCH3 或CH2 OH。在又另一項態樣中，R1 係甲基、CH2 NHCH3 或CH2 OH。
就含有R2 之本文描述之所有式而言，在一項實施例中，R2 係甲基、乙基、N(H)CH3 、N(H)CH2 CH3 、N(CH3 )2 、N(CH2 CH3 )2 或NH2 。在一項態樣中，R2 係甲基、正丙基、異丙基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 。在一項態樣中，R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 。
就含有R3 之本文描述之所有式而言，在一項實施例中，R3 係CH2 。
就含有R3 之本文描述之所有式而言，在一替代實施例中，R3 係C=O。
就含有R4 及R4 '之本文描述之所有式而言，在一項實施例中，R4 及R4 '均為H。
就含有R4 及R4 '之本文描述之所有式而言，在一替代實施例中，R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經甲基或乙基取代。在一項態樣中，該5或6員伸雜環烷基含有至少一個雜原子，其係O、N或S。在一項態樣中，該5或6員伸雜環烷基含有至少一個雜原子，其係O或N。在另一態樣中，該5或6員伸雜環烷基含有一個雜原子，其係O或N。
就含有R5 之本文描述之所有式而言，在一項實施例中，R5 係CH。
就含有R5 之本文描述之所有式而言，在一替代實施例中，R5 係N。
在一項實施例中，本發明係關於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image008
其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係(C1 -C3 )烷基、N(H)(C1 -C3 )烷基、N((C1 -C3 )烷基)2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O； R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代；及 R5 係CH或N； 其中當R5 係CH及R1 係(C2 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或CH2 OH時，則R3 不為CH2 。
在一項實施例中，就式(II)或(II’)化合物而言； R1 係甲基、乙基、CH2 NHCH3 或CH2 OH； R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經甲基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，本發明係關於其式(IIa)化合物：
Figure 02_image010
其中： R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代； 或其醫藥上可接受之鹽； 或該化合物為式(IIb)化合物：
Figure 02_image012
其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代； 或其醫藥上可接受之鹽； 或該化合物為式(IIc)化合物：
Figure 02_image014
其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，本發明係關於式(IIa)化合物：
Figure 02_image016
其中： R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，本發明係關於式(IIb)化合物：
Figure 02_image018
其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，本發明係關於式(IIc)化合物：
Figure 02_image020
其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，本發明係關於式(III)化合物：
Figure 02_image021
其中： R1 係CH2 NH(C1 -C3 )烷基； R2 係異丙基或NH2 ； R3 係CH2 ；及 R4 及R4 '均為H； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，提供一種化合物，其為： [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (S)-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (5S)-5-乙基-4-{2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基}嗎啉-3-酮； {6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}甲磺醯胺； (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-(5-(6-((2R,3R)-2,3-二甲基嗎啉基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N甲基甲胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (5S)-5-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮； (5S)-5-乙基-4-(2-{2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基哌啶-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(5-(6-(3-乙基嗎啉基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)乙基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N二甲基甲磺醯胺； (S)-N,N-二乙基-1-(6-(3-乙基嗎啉基)-2-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((異丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺；或 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，提供一種化合物，其為： [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (S)-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (5S)-5-乙基-4-{2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基}嗎啉-3-酮； {6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}甲磺醯胺； (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (5S)-5-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮； (5S)-5-乙基-4-(2-{2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基哌啶-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(5-(6-(3-乙基嗎啉基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)乙基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N二甲基甲磺醯胺； (S)-N,N-二乙基-1-(6-(3-乙基嗎啉基)-2-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((異丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺；或 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，提供一種化合物，其為： [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (S)-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (5S)-5-乙基-4-{2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基}嗎啉-3-酮； {6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}甲磺醯胺； (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-(5-(6-((2R,3R)-2,3-二甲基嗎啉基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N甲基甲胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (5S)-5-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮； (5S)-5-乙基-4-(2-{2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基哌啶-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(5-(6-(3-乙基嗎啉基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)乙基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮；或 (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N二甲基甲磺醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，提供一種化合物，其為： [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (S)-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (5S)-5-乙基-4-{2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基}嗎啉-3-酮； {6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}甲磺醯胺； (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (5S)-5-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮； (5S)-5-乙基-4-(2-{2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基哌啶-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(5-(6-(3-乙基嗎啉基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)乙基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮；或 (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N二甲基甲磺醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，提供一種化合物，其為： (S)-N,N-二乙基-1-(6-(3-乙基嗎啉基)-2-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((異丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，該化合物為： [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (5S)-5-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮； (5S)-5-乙基-4-(2-{2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉；或 (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，該化合物為1-(5-(6-((2R,3R)-2,3-二甲基嗎啉基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N甲基甲胺；或其醫藥上可接受之鹽。 在一項實施例中，該化合物係選自： 1-{6-[3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((異丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； 1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，該化合物係選自： 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((異丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，該化合物為： 1-{6-[3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，該化合物為： 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，該化合物為： 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺苯甲酸酯。
在一項實施例中，該化合物為： 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺。
如本文使用，本發明之化合物係式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)中任一項之化合物。
本發明之化合物可含有一或多個對掌性中心，使得可形成光學異構體，例如非鏡像異構體。因此，本發明包含本發明之化合物之此等異構體，不論是作為經分離諸如大體上不含其他異構體之個別異構體(即，純)還是作為混合物。經分離諸如大體上不含其他異構體之個別異構體(即，純)可經分離使得存在小於10%，尤其小於約1%，例如小於約0.1%之其他異構體。
異構體之分離可藉由彼等熟習此項技術者已知的習知技術，例如藉由分步結晶、層析術、HPLC或此等技術之組合達成。
在一項實施例中，嗎啉環上之乙基取代基係以下列立體化學構型(S-非鏡像異構體)：
Figure 02_image023
。 在另一實施例中，嗎啉環上之乙基取代基係以下列立體化學構型(R-非鏡像異構體)：
Figure 02_image025
。 應瞭解本文提及之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽包括作為游離鹼或作為其醫藥上可接受之鹽之本發明之化合物。因此，在一項實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物。在另一實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物之醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物之醫藥上可接受之鹽。
非醫藥上可接受之鹽係於本發明之範圍內，例如用作用於製備本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽之中間物。
合適之醫藥上可接受之鹽可包括酸加成鹽。
此等酸加成鹽可藉由本發明之化合物(例如，其含有鹼性胺或其他鹼性官能基)與適當之酸，視需要在合適之溶劑(諸如有機溶劑)中反應，以產生可藉由各種方法(包括結晶及過濾)分離之鹽形成。
鹽可在本發明之化合物之最終分離及純化期間原位製備。若本發明之鹼性化合物以鹽形式分離，則該化合物之對應游離鹼形式可藉由此項技術中已知的任何合適之方法製備，包括用無機鹼或有機鹼處理鹽。
應瞭解若本發明之化合物含有兩個或更多個鹼性部分，則鹽形成之化學計量學可包括1、2或更多當量之酸。此等鹽將含有1、2或更多個酸相對離子，例如，二鹽酸鹽。
本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽之化學計量及非化學計量形式係包括於本發明之範圍內，包括亞化學計量之鹽，例如在相對離子含有多於一個酸性質子之情況下。
典型之醫藥上可接受之酸加成鹽包括(但不限於) 4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate、besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、依地酸鈣、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate、camsylate)、癸酸鹽(caprate、decanoate)、己酸鹽(caproate 、hexanoate)、辛酸鹽(caprylate、octanoate)、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二琥珀酸鹽、十二烷基硫酸鹽(依託酸鹽(estolate))、依地酸鹽(edetate) (乙二胺四乙酸鹽)、依託酸鹽(月桂基硫酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate、esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽(黏酸鹽)、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate、gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄醣醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸酯、乙醇酸鹽、己基間苯二酚、馬尿酸鹽、海巴明(N,N'-二(脫氫松香基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate、mesylate)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽(naphthalene-1,5-disulfonate、napadisylate)、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽(napsylate))、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、對胺基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽)、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、苯乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、焦麩胺酸鹽、丙酮酸鹽、柳酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺磺酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(8-氯茶鹼)、硫氰酸鹽、三乙碘化物、十一酸鹽、十一烯酸鹽及戊酸鹽。
本發明之化合物可以結晶或非結晶形式，或作為其混合物存在。可針對結晶或非結晶化合物形成醫藥上可接受之溶劑合物。在結晶溶劑合物中，溶劑分子係在結晶期間併入晶格內。溶劑合物可包括非水溶劑，諸如(但不限於)乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺、乙酸乙酯、MeOH/TBME、MeCN/TBME或MeCN/庚烷或可涉及水作為併入晶格內之溶劑。其中水為併入晶格內之溶劑之溶劑合物通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量之水合物及含有可變量之水之組合物。
以結晶形式存在之本發明之化合物(包括其各種溶劑合物)可顯示多形性(即，以不同結晶結構出現之能力)。此等不同結晶形式通常稱為「多晶型物」。多晶型物具有相同化學組成，但在結晶固態之填裝、幾何排列及其他描述性性質上不同。因此，多晶型物可具有不同物理性質，諸如形狀、密度、硬度、可變形性、穩定性及溶解性質。多晶型物通常顯示不同熔點、IR譜及X射線繞射圖案，其等可用於識別。不同多晶型物可(例如)藉由改變或調整用於製造該化合物之反應條件或試劑產生。例如，溫度、壓力或溶劑之變化可產生多晶型物。另外，在某些條件下一種多晶型物可自發地轉化為另一多晶型物。
在一項實施例中，本發明之化合物係1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺，及結晶形式為晶形A，如實例35中描述。
在一項實施例中，本發明之化合物1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺，及結晶形式為結晶形式B，如實例36中描述。
定義 如本文使用，術語「烷基」表示具有規定數量之碳原子之飽和、直鏈或分支鏈烴部分。術語「(C1 -C3 )烷基」係指含有1、2或3個碳原子之未經取代之烷基部分；例示性烷基包括甲基、乙基及丙基。
如本文使用，術語「(C1 -C3 )烷基-OH」係指相應地於C-1、C-2或C-3位置具有羥基之直鏈(C1 -C3 )烷基。 如本文使用，術語「5或6員伸雜環烷基」係指除1或2個氧、硫或氮原子外亦含有4或5個碳原子且具有來自相同或不同碳原子之兩個結合點之5或6員環部分。在一項實施例中，該伸雜環烷基含有1個氧及1個氮原子。在一項實施例中，該伸雜環烷基含有1個氧及1個氮原子。在一項實施例中，該伸雜環烷基含有1個氧原子。在一項實施例中，該伸雜環烷基含有1個氮原子。
如本文使用，術語「治療」係指緩解先前患病或經診斷之病患或個體中之指定病症、消除或減少該病症之一或多種症狀、減緩或消除該病症之進展及延遲該病症之復發。
如本文使用，術語「有效量」意謂(例如)由研究人員或臨床醫師正尋求之將引起組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之藥物或醫藥藥劑的量。
術語「治療有效量」意謂如相較於尚未接受此量之相應個體，導致疾病、失調症或副作用之經改善之治療、治癒或緩解，或疾病或失調症之進展速率之降低之任何量。該術語於其範圍內亦包括有效增強正常生理功能之量。
「醫藥上可接受」係指在合理之醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激或其他問題或併發症，與合理之收益/風險比相稱之彼等化合物(包括鹽)、材料、組合物及劑型。醫藥上可接受之鹽包括尤其描述於Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19中之醫藥上可接受之鹽，或列舉於P H Stahl及C G Wermuth編輯，Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use，第二版Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (參見http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)中之醫藥上可接受之鹽。
使用說明 據信本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽為mTOR激酶之抑制劑，且因此在治療其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病或病症中具有潛在效用。
因此，在本發明之一項態樣中，提供式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病或病症。
在本發明之一項態樣中，提供式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)及(IIc)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於製造用於治療其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病或病症之藥物。
在本發明之一項態樣中，提供治療有此需要之個體中之其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病之方法，其包括向該個體投與治療量之根據式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在本發明之一項實施例中，該有此需要之個體為人類個體。
纖維化疾病涉及在修復或反應過程中在器官或組織中形成過量之纖維結締組織。據信mTOR之抑制劑適用於治療各種此等疾病或病症，包括彼等取決於mTOR功能者。疾病可包括(但不限於)肺纖維化，例如特發性肺纖維化(IPF)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、過敏性肺炎(HP)、常見的間質性肺炎(UIP)、間質性肺疾病(ILD)、進行性大規模纖維化、煤礦工人塵肺病、鴿迷肺、家族性肺纖維化、肺纖維化、結締組織間質性肺疾病(RA-ILD、SSc-ILD)、赫曼斯基-普德拉克症候群、哮喘氣道纖維化、COPD中之氣道纖維化、ARDS相關纖維化、急性肺損傷、放射誘導之纖維化、藥物誘導之纖維化及肺動脈高壓。其中mTOR之抑制劑可為有用之其他肺適應症包括COPD、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、閉塞性細支氣管炎、哮喘及肉芽腫性疾病(諸如肉狀瘤病)。
其中mTOR之抑制劑可為有用之非肺纖維化病症包括腎纖維化(慢性腎病(CKD)、晚期腎疾病(ESRD)、糖尿病腎病、IgA腎病、狼瘡性腎炎、局灶節段性腎小球硬化(FSGS)、腎小管間質纖維化、移植腎病、自體免疫性腎病、藥物誘導之腎病、高血壓相關腎病、腎源性全身纖維化)；肝纖維化(病毒誘導之纖維化(例如C型或B型肝炎)、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝(NAFLD)，包括非酒精性脂肪性肝炎(NAS H)、先天性肝纖維化、原發性硬化性膽管炎、藥物誘導之肝炎、肝硬化)；皮膚纖維化(肥厚性瘢痕、硬皮病、瘢痕疙瘩、皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、杜普特倫攣縮、埃勒斯-當洛症候群、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)、表皮溶解性大肌營養不良、口腔黏膜下纖維化)；眼纖維化(年齡相關黃斑變性(AMD)、糖尿病性黃斑水腫、乾眼症、青光眼)角膜疤痕、角膜損傷及角膜傷口癒合、小梁切除術後預防濾過泡瘢痕形成；心臟纖維化(充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心內膜纖維化、肥厚型心肌病(HCM))及其他雜性纖維化病症(縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化、克羅恩病(Crohn's disease)、神經纖維瘤病、子宮平滑肌瘤(肌瘤)、慢性器官移植排斥反應。
另外，其中mTOR之抑制劑可為有用之腫瘤適應症包括與mTOR相關聯之癌前病變或癌症(子宮內膜、基底細胞、肝、結腸、子宮頸、經口、胰、乳及卵巢癌、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、巨細胞瘤及癌症相關基質)；非小細胞肺癌；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、復發或難治性晚期實體瘤、晚期惡性實體瘤、局部晚期或轉移性實體瘤及軟組織肉瘤。
此外，以PI3k/mTOR中之突變為特徵之疾病包括結節性硬化、史密斯-金斯莫爾症候群、局灶性皮質發育不良及腫瘤適應症、彼等其中允許雷帕黴素類似物(rapalogue)諸如西羅莫司及依維莫司之治療之病症(移植受者、救援免疫抑制及慢性移植物抗宿主疾病)及與肥胖相關之疾病(脂肪組織發炎)及代謝紊亂(糖尿病)或與衰老相關之疾病。
術語「其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病或病症」意欲包括上文疾病狀態中之任何一者或所有。
在一項實施例中，其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病或病症係肺纖維化，包括特發性肺纖維化及以由影響皮膚、肝、腎或心臟之過度組織瘢痕形成為特徵之任何病症。在另一實施例中，其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病或病症係特發性肺纖維化。
生物標誌物 臨床上，mTOR活性可與近期識別之顯示與患有IPF或NSIP之一組病患之疾病嚴重程度相關之生物標誌物(BGM、C1M、C3A、C3M、C6M、CRPM)組合加以評定(Jenkins等人，2015)。
在一項實施例中，提供用於治療罹患特發性肺纖維化之個體之方法，該方法包括： a)在該個體之樣本中偵測選自由BGM、C1M、C3A、C3M、C6M或CRPM組成之群之一、二、三、四、五或六種生物標誌物之量； b)將該一、二、三、四、五或六種生物標誌物之量與該一、二、三、四、五或六種生物標誌物之參考量進行比較； c)若該樣本中該一、二、三、四、五或六種生物標誌物之量大於該一、二、三、四、五或六種生物標誌物之參考量，則將該個體識別為具有疾病進展之增加之風險；及 d)若將該個體識別為具有疾病進展之增加之風險，則以本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽治療該個體。
亦可使用膠原合成之額外生物標誌物(PRO-C3、PRO-C6、P1NP)以量測病患中對mTOR調整之治療反應。PRO-C3及PRO-C6之血清濃度與患有IPF之病患之疾病進展相關(會議海報ICLAF 2018)。
因此，在一項實施例中，提供用於監測經診斷患有特發性肺纖維化之個體之治療之活體外方法，其包括： a)測定病患之第一基線生物樣本中之選自由PRO-C3、PRO-C6及P1NP組成之群之一、二或三種生物標誌物之量 b)以本發明之化合物治療該個體 c)採取單獨場合，測定病患之第二生物樣本中之選自由PRO-C3、PRO-C6及P1NP組成之群之一、二或三種生物標誌物之量 d)將步驟a中獲得之生物標誌物之濃度與步驟c中獲得之生物標誌物之濃度進行比較，且若該等濃度未隨時間進一步上升或隨治療已下降，則將該治療歸類為有效的。
醫藥組合物 / 投與途徑 / 劑量 儘管可能用於療法中，但本發明之化合物及其醫藥上可接受之鹽可作為化學原料投與，通常將活性成分呈現為醫藥組合物。
因此，在另一態樣中，本發明提供包含式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。在一項態樣中，本發明係關於包含以下之醫藥組合物：a)式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及b)醫藥上可接受之賦形劑。該式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物及其醫藥上可接受之鹽係如上文描述。該載劑、稀釋劑或賦形劑在可與該組合物之其他成分相容且對其接受者無毒之意義上必須為可接受的。
根據本發明之另一態樣，亦提供用於製備醫藥組合物之方法，包括將式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。該醫藥組合物可用於治療本文描述之病症中之任何一者。
進一步提供用於治療其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病或病症之醫藥組合物，其包含式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
進一步提供包含0.05至1000 mg式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽及0.1至2 g醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。
由於式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物旨在用於醫藥組合物中，因此將容易瞭解其等係各較佳以大體上純形式提供，例如，至少60%純，更適當地至少75%純及較佳至少85%純，尤其至少98%純(以重量%為重量基準)。
醫藥組合物可以單位劑量形式呈現，每單位劑量含有預定量之活性成分。較佳之單位劑量組合物係彼等含有活性成分之每日劑量或分劑量，或其適當之部分者。因此此等單位劑量可一天投與多於一次。較佳之單位劑量組合物係彼等含有活性成分之每日劑量或分劑量(用於一天投與多於一次)，如本文在上文中列舉，或其適當之部分者。
醫藥組合物可適用於藉由任何適當之途徑投與，例如藉由經口(包括經頰或舌下)、直腸、吸入、鼻內、局部(包括經頰、舌下或透皮)、陰道、眼睛或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內或皮內)途徑。此等組合物可藉由藥學領域中已知的任何方法製備，例如藉由結合活性成分與載劑或賦形劑。
在一項實施例中，該醫藥組合物適用於經口投與。
適用於經口投與之醫藥組合物可作為離散單元呈現，諸如膠囊或錠劑；粉末或顆粒；於水性或非水液體中之溶液或懸浮液；可食用之泡沫或攪打泡沫；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。
例如，為以錠劑或膠囊之形式經口投與，活性藥物組分可與經口、無毒醫藥上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及類似物)組合。適用於併入錠劑或膠囊內之粉末可藉由將該化合物減小至合適之細粒度(例如，藉由微粉化)並與類似製備之醫藥載劑諸如可食用之碳水化合物，諸如，例如，澱粉或甘露醇混合進行製備。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
膠囊可藉由製備粉末混合物，如上文描述，並填充形成之明膠外殼製得。可將助流劑及潤滑劑諸如膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇添加至該粉末混合物，然後進行填充操作。亦可添加崩解劑或增溶劑，諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以在攝入該膠囊時改善藥物之利用率。
此外，當需要或必要時，亦可將合適之黏合劑、助流劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、崩解劑及著色劑併入該混合物內。
經口流體(諸如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單位形式製備使得給定量含有預定量之化合物。糖漿可藉由將該化合物溶解於經適當調味之水溶液中製備，而酏劑係通過使用無毒酒精媒劑製備。懸浮液可藉由將該化合物分散於無毒媒劑中調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、調味劑添加劑(諸如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑)，及類似物。
在適當之情況下，可微囊封用於經口投與之劑量單位組合物。亦可製備調配物以延長或維持釋放，例如藉由將顆粒材料塗覆或嵌入於聚合物、蠟或類似物中。
本發明之化合物亦可以脂質體遞送系統之形式投與，諸如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡。脂質體可自各種磷脂形成，諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。
亦可將本發明之化合物製備為於聚合物基材(諸如羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯)中之非晶形分子分散液，使用噴霧乾燥分散(SDD)方法以改善藥物物質之穩定性及溶解度。
本發明之化合物亦可使用液體囊封技術遞送以改善性質，諸如生物可利用率及穩定性，以經液體或半固體填充之硬質膠囊或軟質明膠膠囊形式。
適用於透皮投與之醫藥組合物可作為離散貼劑呈現，意欲與接受者之表皮緊密接觸經延長之時間週期。
可將適用於局部投與之醫藥組合物調配成軟膏、藥膏、懸浮液、洗液、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧、氣溶膠或油。
在另一態樣中，本發明係關於適用於藉由經鼻或吸入投與向病患投與之劑型，例如，作為乾粉、氣溶膠、懸浮液或溶液調配物。
用於藉由吸入向肺遞送之乾粉調配物通常包含呈微細粉末之式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽及呈微細粉末之一或多種醫藥上可接受之賦形劑一起。尤其適用於乾粉中之醫藥上可接受之賦形劑係為彼等熟習此項技術者已知且包括乳糖、澱粉、甘露醇及單醣、二醣及多醣。該微細粉末可藉由(例如)微粉化及研磨製備。一般而言，尺寸減小(例如，微粉化)之化合物可由約1至約10微米(例如，如使用雷射繞射量測)之D50 值定義。
乾粉可經由具有適用於以乾粉形式儲存多種(未計量之劑量)藥物之儲集器之儲集式乾粉吸入器(RDPI)向病患投與。RDPI通常包括用於自儲集器至遞送位置計量各藥物劑量之構件。例如，該計量構件可包含計量杯，其可自其中該計量杯可充滿來自儲集器之藥物之第一位置移動至其中經計量之藥物劑量使得可供病患吸入之第二位置。根據本發明使用之乾粉調配物可經由吸入裝置投與。作為一實例，此等裝置可包含(例如)明膠之膠囊及藥筒，或(例如)層壓鋁箔之泡罩。在各種實施例中，各膠囊、藥筒或泡罩可含有根據本文呈現之教義之調配物之劑量。吸入裝置之實例可包括彼等旨在用於調配物之單位劑量或多劑量遞送者，包括本文闡述之裝置中之所有。作為一實例，在多劑量遞送之情況下，該調配物可經預先計量(例如，如於Diskus® 中，參見GB2242134、美國專利案第6,032,666、5,860,419、5,873,360、5,590,645、6,378,519及6,536,427號或Diskhaler，參見GB 2178965、2129691及2169265、美國專利案第4,778,054、4,811,731、5,035,237號)或在使用中計量(例如，如於渦輪定量吸入器中，參見EP 69715，或於美國專利案第6,321,747號描述之裝置中)。單位劑量裝置之一實例為Rotahaler (參見GB 2064336)。在一項實施例中，Diskus® 吸入裝置包含細長條，該細長條自基片形成，該基片具有沿其長度間隔開之複數個凹槽及可剝離地密封於其上之蓋片以定義複數個容器，各容器中均含有可吸入調配物，該可吸入調配物含有本文教義之化合物視需要與其他賦形劑及添加劑。可剝離密封件為工程密封件，及在一項實施例中，該工程密封件為氣密密封件。較佳地，條帶係足夠可撓以至於可纏繞成捲。蓋片及基片將較佳具有前端部分，其等非彼此密封及該等前端部分中之至少一者係經構築以結合至纏繞構件。同樣地，較佳地，基片與蓋片間之工程密封件在其等整個寬度上延伸。該蓋片可自該基片之第一端縱向自該基片剝離。
乾粉調配物亦可呈現於吸入裝置中，該吸入裝置允許分開容納該調配物之兩種不同組分，因此，例如，此等組分可同時投與但分開儲存例如於不同醫藥調配物中，例如如描述於WO 03/061743 A1 WO 2007/012871 A1、WO2007/068896及美國專利案第8,113,199、8,161,968、8,511,304、8,534,281、8,746,242及9,333,310號中。
在一項實施例中，允許分開容納組分之吸入裝置係具有兩個可剝離泡罩帶之吸入器裝置，各條帶於沿其長度佈置之泡罩袋中含有經預先計量之劑量，例如，多個容器於各泡罩帶內，例如，ELLIPTA®。該裝置具有內部分度機制，每當該裝置係經致動時，該內部分度機制剝離各條帶之口袋並定位泡罩，使得各條帶之各新曝露劑量鄰近與該裝置之接口管連通之歧管。當病患於接口管處吸氣時，各劑量同時從其相關聯之口袋中抽出至歧管內並經由該接口管夾帶至該病患之呼吸道內。允許分開容納不同組分之另一裝置為Innovata之DUOHALERTM 。另外，吸入裝置之各種結構除同時遞送外，亦用於自該裝置依序或分開遞送醫藥調配物。
或者，乾粉可呈現於膠囊(例如，明膠或塑膠)、藥筒或泡罩包裝中以用於多劑量乾粉吸入器(MDPI)中。MDPI係其中藥物包含於含有(或以其他方式攜載)藥物之多個確定劑量(或其部分)之多劑量包裝內之吸入器。當乾粉作為泡罩包裝呈現時，其包含用於以乾粉形式容納藥物之多個泡罩。該等泡罩通常以規則方式佈置以便於自此釋放藥物。例如，該等泡罩可以大體上圓形方式佈置於盤形泡罩包裝上，或該等泡罩之形式可係拉長的，例如包含條或帶。各膠囊、藥筒或泡罩可(例如)含有200 μg至10 mg式(I)或式(I')化合物或其醫藥上可接受之鹽。
氣溶膠可藉由將式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽懸浮或溶解於液化推進劑中形成。合適之推進劑包括鹵烴、烴及其他液化氣體。典型之推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。包含式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之氣溶膠將通常經由定量吸入器(MDI)向病患投與。此等裝置係為彼等熟習此項技術者已知。
治療有效量之式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽(下文中本發明之化合物)將取決於許多因素，包括(例如)個體之年齡及體重、需治療之明確病症及其嚴重程度、調配物之性質及投與途徑，並將最終由主治醫師或獸醫進行判斷。
在醫藥組合物中，用於經口或非經腸投與之各劑量單位可含有0.01至3000 mg，或0.1至2000 mg，或更通常0.5至1000 mg本發明之化合物，將其計算為母體化合物。
用於經鼻或吸入投與之各劑量單位較佳含有0.001至50 mg，更佳0.01至5 mg，又更佳1至50 mg本發明之化合物。
就霧化溶液或懸浮液之投與而言，劑量單位通常含有1至15 mg，其可適當地每天一次、每天兩次或每天多於兩次遞送。本發明之化合物可以乾粉或凍乾粉提供以在藥房中或由病患復水，或可(例如)以生理鹽水溶液提供。
本發明之化合物可以以下之每日劑量(用於成人病患)投與，例如，經口或非經腸劑量0.01 mg至3000 mg每天，或0.5至1000 mg每天或0.5至300 mg每天，或2至300 mg每天本發明之化合物，或經鼻或吸入劑量0.001至50 mg每天或0.01至50 mg每天，或1至50mg每天之本發明之化合物。此量可以每天單劑量或更通常以每天許多(諸如二、三、四、五或六)個分劑量給藥，使得總每日劑量係相同的。其鹽之有效量可測定為式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物本身之有效量之比例。
本發明之化合物可單獨採用或與其他治療劑組合採用。因此，根據本發明之組合療法包括投與至少一種式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種其他醫藥活性劑之用途。較佳地，根據本發明之組合療法包括投與至少一種式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)及(III)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種其他醫藥活性劑。本發明之化合物及其他醫藥活性劑可與單一醫藥組合物一起投與或分開投與，且當分開投與時，此可同時或以任何順序循序發生。將選擇投與之本發明之化合物及其他醫藥活性劑之量及相對時間安排以達成所需之組合治療效應。
因此，在另一態樣中，提供包含本發明之化合物及至少一種其他醫藥活性劑之組合。
因此，在一項態樣中，根據本發明之化合物及醫藥組合物可與一或多種其他治療劑組合使用或包括一或多種其他治療劑，包括用於過敏性疾病、發炎性疾病、自體免疫性疾病之療法、抗纖維化療法及用於阻塞性氣道疾病之療法、用於糖尿病及相關疾病之療法、眼部疾病之療法，及用於角膜疤痕、角膜損傷及角膜傷口癒合之療法。
抗過敏療法包括抗原免疫療法(諸如蜂毒、花粉、牛奶、花生、CpG基序、膠原之組分及片段、可作為經口或舌下抗原投與之胞外基質之其他組分)、抗組胺藥(諸如西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratidine)、頭孢克汀(acrivastine)、非索非那定(fexofenidine)、氯苯那敏(chlorphenamine))及皮質類固醇(諸如丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、氟替卡松糠酸酯(fluticasone furoate)、倍氯米松雙丙酸酯(beclomethasone dipropionate)、布地奈德(budesonide)、克索奈德(ciclesonide)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、曲安西龍(triamcinolone)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松龍(prednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone))。
抗炎療法包括NSAID (諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen))、白三烯調節劑(諸如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、普魯司特(pranlukast))及其他抗炎療法(諸如iNOS抑制劑、類胰蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑(洛斯馬帕莫德(losmapimod)、地爾哌莫特(dilmapimod))、彈性蛋白酶抑制劑、β2促效劑、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、pI3Kδ抑制劑、ITK抑制劑、LP (溶血磷脂酸)抑制劑或FLAP (5-脂氧合酶活化蛋白)抑制劑(諸如3-(3-(第三丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸鈉)；腺苷a2a促效劑(諸如腺苷及瑞加德松(regadenoson))、趨化介素拮抗劑(諸如CCR3拮抗劑或CCR4拮抗劑)、介體釋放抑制劑。
用於自體免疫性疾病之療法包括DMARDS (諸如胺甲喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine))、生物醫藥療法(諸如抗IgE、抗TNF、抗白介素(諸如抗IL-1、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-17、抗IL-18)、受體療法(諸如依那西普(etanercept)及類似藥劑)；抗原非特異性免疫療法(諸如干擾素或其他細胞介素/趨化介素、細胞介素/趨化介素受體調節劑、細胞介素促效劑或拮抗劑、TLR促效劑及類似藥劑)。
其他抗纖維化療法包括TGFβ合成之抑制劑(諸如吡非尼酮)、靶向血管內皮生長因子(VEGF)之酪胺酸激酶抑制劑、血小板衍生之生長因子(PDGF)及成纖維細胞生長因子(FGF)受體激酶(諸如尼達尼布(BIBF-1120)及甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (Gleevec))/內皮素受體拮抗劑(諸如安立生(ambrisentan)或馬西替坦(macitentan))、抗氧化劑(諸如N-乙醯半胱胺酸(NAC)；廣譜抗生素(諸如考特莫唑(cotrimoxazole)、四環素(鹽酸米諾環素))、磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑(諸如西地那非(sildenafil))、抗αvβx抗體及藥物(諸如抗αvβ6單株抗體，諸如彼等WO2003100033A2中描述者可組合使用，恩妥單抗(intetumumab)、西崙吉肽(cilengitide))可組合使用。
用於阻塞性氣道疾病之療法包括支氣管擴張劑，諸如短效β2-促效劑，諸如沙丁胺醇(salbutamol))、長效β2-促效劑(諸如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)及維蘭特羅(vilanterol))、短效毒蕈鹼拮抗劑(諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide))、長效毒蕈鹼拮抗劑(諸如噻托溴銨(tiotropium)、梅草鹼(umeclidinium))。
在一些實施例中，治療亦可涉及本發明之化合物與治療之其他現存模式之組合，例如用於治療糖尿病眼部疾病之現存藥劑，諸如抗VEGF治療劑，例如，諾適得(Lucentis)、阿瓦斯汀(Avastin)及阿柏西普(Aflibercept)及類固醇，例如，曲安西龍，及含有氟輕鬆(fluocinolone acetonide)之類固醇植入物。
在一些實施例中，治療亦可涉及本發明之化合物與治療之其他現存模式之組合，例如用於治療角膜疤痕、角膜損傷或角膜傷口癒合之現存藥劑，諸如金泰爾(Gentel)、小牛血提取物、左氧氟沙星(Levofloxacin)及氧氟沙星(Ofloxacin)。
本發明之化合物及組合物可用以單獨或與癌症療法(包括化學療法、放射療法、靶向藥劑、免疫療法及細胞或基因療法)組合治療癌症。
雷帕黴素 (西羅莫司)及雷帕黴素之類似物(依維莫司、瑞達福林(ridaforolimus)、替西羅莫司、佐他莫司(zotarolimus))可與mTOR激酶抑制劑組合使用以增大mTOR調節，如針對與泛PI3k/mTOR抑制劑組合之依維莫司描述(Nyfeler等人，2012)。
因此，在一項實施例中，提供以下之組合： a)本發明之化合物或醫藥上可接受之鹽；及 b)雷帕黴素或雷帕黴素之類似物。 在另一實施例中，提供以下之組合： a)本發明之化合物或醫藥上可接受之鹽；及 b)選自由以下組成之群之化合物：西羅莫司、依維莫司、瑞達福林、替西羅莫司、佐他莫司及其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，提供包含以下之組合物： a)本發明之化合物或醫藥上可接受之鹽；及 b)雷帕黴素或雷帕黴素之類似物。
在另一實施例中，提供包含以下之組合物： a)本發明之化合物或醫藥上可接受之鹽；及 b)選自由以下組成之群之化合物：西羅莫司、依維莫司、瑞達福林、替西羅莫司、佐他莫司及其醫藥上可接受之鹽。
在一項實施例中，提供用於治療有此需要之人類之特發性肺纖維化之方法，其包括向該人類投與治療有效量之以下： a)本發明之化合物或醫藥上可接受之鹽；及 b)雷帕黴素或雷帕黴素之類似物。
在另一實施例中，提供用於治療有此需要之人類之特發性肺纖維化之方法，其包括向該人類投與治療有效量之以下： a)本發明之化合物或醫藥上可接受之鹽；及 b)選自由以下組成之群之化合物：西羅莫司、依維莫司、瑞達福林、替西羅莫司、佐他莫司及其醫藥上可接受之鹽。
上文提及之組合可以醫藥組合物之形式便利地向吾人呈現且因此包含如上文定義之組合連同醫藥上可接受之稀釋劑或載劑一起之醫藥組合物表示本發明之另一態樣。此等組合之個別化合物可以不同或組合之醫藥組合物依序或同時投與。較佳地，個別化合物將以組合之醫藥組合物同時投與。已知治療劑之適當劑量將由等熟習此項技術者容易地知曉。
將知曉本發明之化合物係通常藉由吸入、靜脈內、經口、鼻內、眼睛局部投與或所得醫藥組合物可藉由相同途徑投與之其他途徑投與之一或多種其他治療活性劑組合投與。或者，該組合物之個別組分可藉由不同途徑投與。
一般合成途徑 一般方案 A
Figure 02_image027
其中R = H或SiMe3 X = Br或Cl方案 1
Figure 02_image029
i) HClaq 、THF，21℃，18 h。ii)氯三異丙基矽烷、DIPEA、DMF，60℃，16 h。 iii)苯磺醯氯、DMAP、TEA、DCM，21℃，3 h。iv) LDA、MeI、THF。方案 2
Figure 02_image031
i) TEA、DCM，-78℃，40 min。ii) NaOBut ，0℃，15 min。一般方案 B
Figure 02_image033
i) (S)-3-乙基嗎啉、鹽酸鹽、TEA、DMSO，21℃，1 h。 ii) NaBH4 、MeOH，0℃然後21℃，1 h。 iii) NBS、PPh3 ，21℃，1 h。 iv) NaSO2 Me、NBS、KI、MeCN，82℃，15 h。 v) NaSO2 Me、KI、MeCN，82℃，3 h。 v) POCl3，106℃，5 h。vi) 一般方案A
適當經取代之2-溴-3-胺基吡啶與適當之乙炔之索納加希拉(Sonagashira)反應，接著用鹼處理可用於製備4-氮雜-吲哚。此氮雜吲哚與1-甲基3-亞磺酸基丙酸鈉在銅介導之交叉偶合中之反應提供丙酸磺醯酯，其可在鹼之存在下脫羧以釋放亞磺酸鈉。 一般方案B
適當經取代之嗎啉於二鹵基嘧啶上之SN Ar反應可用於製備適當經取代之6-(甲基磺醯基)甲基嘧啶，其可視需要經環醚或胺在強鹼(諸如第三丁醇鈉)之存在下經進一步修飾。與適當之4-氮雜-吲哚亞磺酸鹽之脫硫偶合可用於製備最終分子。 一般方案C
Figure 02_image035
i) (S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽、TMP，200℃，37 h。 ii) BH3. THF、THF，0℃。 iii) NBS、PPh3 ，21℃，3 h。 iv) NaSO2Me、KI、MeCN，82℃。 一般方案C
適當經取代之嗎啉於二鹵基嘧啶上之SN Ar反應可用於製備適當經取代之6-(甲基磺醯基)甲基嘧啶。與適當之4-氮雜-吲哚亞磺酸鹽之脫硫偶合可用於製備最終分子。 方案 3
Figure 02_image037
i) 1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷、NaH、NBut 4 Br、甲苯，90℃。 ii)雙(2-氯乙基)胺甲酸第三丁基酯、NaH、TBAI、DMF，0℃，然後21℃，72 h。 iii) 4 M HCl於二噁烷中，21℃，30 min。 iv) MeCOH、HCO2 H，90℃，1 h。
方案3顯示脫硫偶合可用於自適當經取代之6-(甲基磺醯基)甲基吡啶及適當之4-氮雜-吲哚亞磺酸鹽製備最終分子。方案 4
Figure 02_image039
i) 3-甲氧基-3-側氧基丙烷-1-亞磺酸鈉、MeCN，90℃，2 h。 ii) NaOMe、THF，21℃，5 min。
方案4顯示(S)-(2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)吡啶-4-基)甲烷亞磺酸鈉可與各種胺反應，接著與適當之4-氮雜-吲哚亞磺酸鹽進行脫硫偶合以製備最終之磺胺分子。一般方案 D
Figure 02_image041
一般方案 D
2,6-二鹵基-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶與(S)-2-胺基丁-1-醇間之SN Ar反應，接著與重氮乙酸乙酯之反應及與氫氧化鈉之後續水解且使用HATU及DMF之環閉合可用於製備鹵化5(S)-乙基嗎啉-3-酮吡啶，其等可視需要經環醚取代(如方案3中描述)。與適當之4-氮雜-吲哚亞磺酸鹽進行脫硫偶合以製備最終之嗎啉酮分子。一般方案 E
Figure 02_image043
適當經取代之2-鹵基-嘧啶磺胺可如先前方案4中描述或藉由在丁基鋰之存在下，適當經取代之甲磺醯胺與適當經取代之三鹵基嘧啶反應，接著與3(S)-乙基嗎啉鹽酸鹽進行SN Ar進行製備。與適當之4-氮雜-吲哚亞磺酸鹽進行後續脫硫偶合可用於製備最終之磺胺分子。方案 5
Figure 02_image045
方案5
5-側氧基嗎啉基吡啶磺胺可使用先前一般方案D及方案4中描述之方法論製備。與適當之4-氮雜-吲哚亞磺酸鹽進行最終之脫硫偶合可用於製備最終之嗎啉酮磺胺分子。一般方案 F ：
Figure 02_image047
i) NaH、DMF 0℃，10 min，然後SEM-Cl，2 h。ii) K4 FeCN6 、KOAc、2G PdXPhos、Xphos、二噁烷:水1:1，100℃ 24 h。iii) NH4 OH.HCl、Et3 N、EtOH，70℃，2 h。iv) Pd/C、NH4 CO2 H、Ac2 O、MeOH，65℃，2 h。v) 4-氯-3-側氧基丁酸乙酯、DBU、MeOH、65℃，1 h。vi) Tf2O、DIPEA、DCM，0℃，1 h。vii) 3-(S)-乙基嗎啉、DIPEA、MeCN、50℃，2 h，然後21℃，72 h。viii) RSO2 Na、MeOH，60℃，18 h。ix) TFA，21℃，2 h。方案 6 ：
Figure 02_image049
i) SMOPS、DMSO，室溫，18 h。ii) PyBOP、DMF:DMSO (1:1)室溫，1 h，然後3-(S)-乙基嗎啉，60℃，24 h。iii) NaOMe、THF:MeOH 3:1，室溫，2 h。iv)胺、NCS、DMF，室溫，30 min。v) TFA、DCM，室溫，1 h。
本發明之化合物亦可根據一般方案 G 產生：
Figure 02_image051
i) PdCl2 dppf、CuI、TEA、THF，75℃，2 h。ii) KOBut、2-Me THF，21℃，2 h。iii) K4 FeCN6 、KOAc、2G PdXPhos、Xphos、二噁烷:水1:1，100℃ 24 h。iv) NH4 OH.HCl、Et3 N、EtOH，70℃，2 h。v) Pd/C、H2 、MeOH、Ac2 O，室溫，2 h。vi) 4-(N,N-二甲基胺磺醯基)-3-側氧基丁酸乙酯、DBU、MeOH，65℃，1 h。vii) 3-(S)-乙基嗎啉、DIPEA、MeCN，50℃，2 h，然後21℃，72 h。vii) TFA/DCM，21℃，2至4 h。
縮寫 下列列表提供如本文使用之某些縮寫之定義。將知曉該列表非詳盡的，但本文在下文未定義之彼等縮寫之含義對彼等熟習此項技術者而言將係顯而易見的。 Ac (乙醯基) Bu (丁基) Chiralcel OD-H (纖維素參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)塗覆於5 μm矽膠上) Chiralpak AD-H (直鏈澱粉參(3,5-二甲基苯基胺甲酸酯)塗覆於5 μm矽膠上) Chiralpak ID (直鏈澱粉參(3-氯苯基胺甲酸酯)固定於5 μm矽膠上) Chiralpak AS (直鏈澱粉參((S)-α-甲基苯甲基胺甲酸酯)塗覆於5 μm矽膠上) CSH (帶電表面混合技術) CV (管柱體積) DCM (二氯甲烷) DMF (N,N-二甲基甲醯胺) DMSO (二甲基亞碸) Et (乙基) EtOH (乙醇) EtOAc (乙酸乙酯) h或hr (小時) MDAP (質量導向自動製備型HPLC) Me (甲基) MeOH (甲醇) Mg2 SO4 (硫酸鎂) min (分鐘) Pd(dppf)Cl2 (1,1‘-[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)) Pet醚(石油醚) Ph (苯基)i Pr (異丙基) 室溫(室溫) Si (二氧化矽) SPE (固相萃取) TBME (第三丁基甲基醚) TEA (三乙胺) TFA (三氟乙酸) THF (四氫呋喃) TLC (薄層層析術) UPLC (超高效液相層析術) 提及鹽水係指氯化鈉之飽和水溶液。
實驗細節 分析LCMS 分析LCMS係在下列系統A、B、C或D上進行。
所有系統之UV偵測係來自220 nm至350 nm之波長之平均信號且質譜係使用交替掃描正負模式電噴霧電離在質譜儀上記錄。
LCMS純度來源於二極體陣列偵測。
如本文中提及之LCMS系統A至B之實驗細節如下：系統 A 管柱：50 mm × 2.1 mm ID，1.7 μm Acquity UPLC BEH C18 管柱 流動速率：1 mL/min。 溫度：40℃ 溶劑：    A：用氨溶液調節至pH10之含於水中之10 mM碳酸氫銨 B：乙腈 梯度：時間 (min) A% B% 0                  99                 1 1.5                3                  97 1.9                3                  97 2.0                99                 1系統 B 管柱：50 mm × 2.1 mm ID，1.7 μm Acquity UPLC BEH C18管柱 流動速率：1 mL/min 溫度：40℃ 溶劑：    A：甲酸於水中之0.1% v/v溶液 B：甲酸於乙腈中之0.1% v/v溶液 梯度：時間 (min)      A%               B% 0                  97                 3 1.5                0                  100 1.9                0                  100 2.0                97                 3系統 C 管柱：30 mm × 2.1 mm ID，1.7 μm Kinetexx B-C18 C18管柱 流動速率：1 mL/min 溫度：40℃ 溶劑：    A：TFA於水中之0.05% v/v溶液 B：TFA於乙腈中之0.05% v/v溶液 梯度：時間 (min)      A%               B% 0                  95                 5 0.6                5                  95 1                  5                  95 1.05              95                 5系統 D 管柱：50 mm × 2.1 mm ID，1.7 μm Acquity UPLC BEH C18管柱 流動速率：0.6 mL/min 溫度：35℃ 溶劑：    A：甲酸於水中之0.1% v/v溶液 B：甲酸於乙腈中之0.1% v/v溶液 梯度：時間 (min)      A%               B% 0                  97                 3 0.4                97                 3 7.5                2                  98 9.5                2                  98 9.6                97                 3 質量導向自動製備型HPLC
粗產物係藉由MDAP HPLC藉由下列方法中之一者純化。除非另有說明，否則運行時間為15 min。所有方法之UV偵測係來自210 nm至350 nm之波長之平均信號且質譜係使用交替掃描正負模式電噴霧電離在質譜儀上記錄。
方法HPH_Meth_B： 方法HPH_Meth_B係在Xbridge C18 管柱(通常100 mm × 30 mm i.d. 5 μm包裝直徑)上在周圍溫度下進行。採用之溶劑為： A =以氨溶液調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液。 B =乙腈。
採用之梯度為：
時間(min) 流動速率(mL/min) % A % B
0 40 85 15
1 40 85 15
20 40 45 55
21 40 1 99
25 40 1 99
方法HPH_Meth_C： 方法HPH_Meth_C係在Xbridge C18 管柱(通常100 mm × 30 mm i.d. 5 μm包裝直徑)上在周圍溫度下進行。採用之溶劑為： A =以氨溶液調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液。 B =乙腈。
採用之梯度為：
時間(min) 流動速率(mL/min) % A % B
0 40 70 30
1 40 70 30
10 40 15 85
11 40 1 99
15 40 1 99
方法HPH_Meth_EXT_C： 方法EXT_C係在Xbridge C18 管柱(通常100 mm × 30 mm i.d. 5 μm包裝直徑)上在周圍溫度下進行。採用之溶劑為： A =以氨溶液調節至pH 10之10 mM碳酸氫銨水溶液。 B =乙腈。
採用之梯度係：
時間(min) 流動速率(mL/min) % A % B
0 40 70 30
1 40 70 30
20 40 15 85
20.5 40 1 99
25 40 1 99
中間物： 中間物 1 N- 甲基 -N-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image053
向在0℃下攪拌之於四氫呋喃(THF) (2400 mL)中之丙-2-炔-1-基胺甲酸第三丁基酯(150.00 g，967 mmol)添加氫化鈉(46.4 g，1160 mmol)。在0℃下將該反應混合物攪拌30分鐘。然後滴加碘甲烷(274 g，1933 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌整夜。
該反應藉由緩慢添加水(1500 mL)淬滅。然後在真空中移除四氫呋喃及殘餘物用EtOAc (2000 mL x 3)萃取。組合有機層係經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。此產生黃色油。
將甲基(丙-2-炔-1-基)胺甲酸第三丁基酯(160 g，936 mmol，97%產率)分離為黃色油；160 g，97%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.98 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.36-1.44 (bs, 9H)
中間物 2 N-[3-(3- 胺基 -6- 溴吡啶 -2- 基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ]-N- 甲基胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image055
將三乙胺(332 mL，2382 mmol)添加至於四氫呋喃(THF) (1200 mL)中之甲基(丙-2-炔-1-基)胺甲酸第三丁基酯(81 g，476 mmol)、2,6-二溴吡啶-3-胺(60 g，238 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (16.72 g，23.82 mmol)。該反應在氮流下經混合物脫氣並在80℃下攪拌4小時。
將該反應混合物與先前4 mmol及159 mmol之批次組合。過濾經組合之混合物並將濾液分配至EtOAc (2500 mL)與水(2500 mL)之間，用乙酸乙酯(1500 mL x 3)萃取。有機相用飽和鹽水(1000 mL)洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈黃色固體之粗產物。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並於二氧化矽(Si) 1000 g上使用0至30%乙酸乙酯-石油醚，歷時180 min，流動速率180 mL/min純化。適當之分液係由UV吸光度(340 nm)識別、組合並在真空中蒸發以產生呈黃色固體之所需產物(3-(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(70 g，202 mmol，51%產率)。 LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 0.80 min，[M+H]+ 340, 342
中間物 3 N-({5- 溴 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 } 甲基 )-N- 甲基胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image057
向在氮下在室溫下攪拌之於四氫呋喃(THF) (700 mL)中之(3-(3-胺基-6-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(70 g，206 mmol)添加2-甲基丙-2-醇鈉(21.75 g，226 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。將該反應混合物分配至乙酸乙酯(3000 mL)與水(2000 mL)之間，用乙酸乙酯(1000 mL x 3)萃取。有機相用飽和鹽水(700 mL)洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈棕色固體之粗產物。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 660 g上使用0至50%乙酸乙酯-石油醚，歷時120 min，流動速率100 mL/min純化。適當之分液係由UV吸光度(300 nm)識別、組合並在真空中蒸發以產生呈淡黃色固體之所需產物((5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(54.0763 g，60.6 mmol，29.5%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 11.49 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.42(s, 9H)。 LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 1.37 min，[M+H]+ 340, 342
中間物 4 3-{[2-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 磺醯基 } 丙酸甲酯
Figure 02_image059
向在氮下攪拌之於二甲亞碸(DMSO) (180 mL)中之((5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(12.3 g，36.2 mmol)及3-甲氧基-3-側氧基丙烷-1-亞磺酸鈉(12.59 g，72.3 mmol)添加碘化銅(I) (6.89 g，36.2 mmol)。在氮下在110℃下將該反應混合物攪拌2小時。
向該反應混合物添加EtOAc (500 mL)並過濾及濾液用水/飽和氯化銨水溶液/飽和碳酸氫鈉水溶液(4:1:1)之混合物(1000 mL)，水(400 mL)及飽和鹽水(300 mL)洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈橙色固體之粗產物。
將樣品裝載於二氯甲烷中並在二氧化矽(Si) 330 g上使用0至50%乙酸乙酯-石油醚，歷時60 min，流動速率100 mL/min純化。適當之分液係由UV吸光度(292 nm)識別、組合並在真空中蒸發以產生呈灰白色固體之所需產物3-((2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)磺醯基)丙酸甲酯(3.2352 g，7.71 mmol，21.33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。 LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 1.24 min，[M+H]+ 412
中間物 5 5- 溴 -2-((( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H 吡咯并 [3,2-b] 吡啶
Figure 02_image061
向在氮下在室溫下攪拌之於吡咯啶(104 ml，1270 mmol)中之2,6-二溴吡啶-3-胺(40.00 g，159 mmol)及第三丁基二甲基(丙-2-炔-1-氧基)矽烷(38.6 ml，191 mmol)添加雙(三苯膦)氯化鈀(II) (5.57 g，7.94 mmol)。在60℃下將該反應混合物攪拌4小時。
蒸發該反應混合物並將殘餘物分配至EtOAc (1000 mL)與水(1000 mL)之間，用EtOAc (1000 mL)萃取。有機相用飽和鹽水(500 mL)洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈黃色固體之粗產物。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 660 g上使用0至15%乙酸乙酯-石油醚，歷時80 min，流動速率100 mL/min純化。適當之分液係由UV吸光度(300 nm)識別、組合並在真空中蒸發以產生呈黃色固體之5-溴-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶(12 g，32.3 mmol，20.37%產率)。 LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 1.199 min，[M+H]+ 341, 343
中間物 6 {5- 溴 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 } 甲醇
Figure 02_image063
在室溫下向5-溴-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(12.00 g，35.2 mmol)於四氫呋喃(THF) (648 mL)中之經攪拌溶液滴加氯化氫(0.128 g，3.52 mmol)於水(72 mL)中之溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。
蒸發該反應混合物以產生粗產物。
將樣本預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 330 g上使用0至60%乙酸乙酯-石油醚，歷時80 min，流動速率100 mL/min純化。適當之分液係由UV吸光度(300 nm)識別、組合並在真空中蒸發以產生呈黃色固體之(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(5.0362 g，21.40 mmol，60.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 5.7, 0.8 Hz, 2H)。 LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 0.865 min，[M+H]+ 227
中間物 7 5- 溴 -2-({[ 參 ( 丙 -2- 基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶
Figure 02_image065
在室溫下在氮下將氯三異丙基矽烷(1.414 ml，6.61 mmol)緩慢添加至(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(1.00 g，4.40 mmol)及DIPEA (0.769 ml，4.40 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (15 ml)中之溶液。將該反應加熱至60℃，歷時16 h。添加氯三異丙基矽烷(0.471 ml，2.202 mmol)及DIPEA (0.385 ml，2.202 mmol)，在70℃下將該反應再加熱7 h。
將飽和氯化銨(20 mL)、水(20 mL)及EtOAc (80 mL)添加至該混合物，分離有機相。然後有機層用水(3 x 40 mL)洗，並經MgSO4 乾燥。在減壓下移除揮發物以產生殘餘物，其係藉由正相層析術純化，以於環己烷中之0至30%乙酸乙酯在80 g二氧化矽管柱上溶析以產生5-溴-2-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.454 g，3.79 mmol，86%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.60 min，[M+H]+ 383.2, 385.2
或者：中間物7 5-溴-2-({[參(丙-2-基)矽基]氧基}甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
Figure 02_image067
在室溫下在氮下將氯三異丙基矽烷(1.164 ml，5.44 mmol)緩慢添加至(5-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(1.029 g，4.53 mmol)及三乙胺(0.821 ml，5.89 mmol)於二氯甲烷(DCM) (30.9 ml)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (10.30 ml)中之溶液。將該反應加熱至60℃，歷時60小時，然後添加三乙胺(0.189 ml，1.360 mmol)及氯三異丙基矽烷(0.291 ml，1.360 mmol)並在60℃下將該反應再加熱4小時。
將飽和氯化銨(20 mL)及水(20 mL)添加至該混合物，分離有機相。然後有機層用5%氯化鋰水溶液(3 x 20 mL)洗，藉由通過疏水性玻璃料乾燥並在減壓下濃縮。所得殘餘物係藉由正相層析術純化，以於環己烷中之0至30%乙酸乙酯在80 g二氧化矽管柱上溶析30分鐘以產生5-溴-2-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶(1.4457 g，3.77 mmol，83%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.61 min，[M+H]+ 383.2, 385.2
中間物 8 3-{[2-({[ 參 ( 丙 -2- 基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 磺醯基 } 丙酸甲酯
Figure 02_image069
將5-溴-2-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(5.000 g，13.04 mmol)、3-甲氧基-3-側氧基丙烷-1-亞磺酸鈉(3.41 g，19.56 mmol)及碘化銅(I) (3.73 g，19.56 mmol)於無水二甲亞碸(DMSO) (30 ml)中之溶液放置在氮下及然後加熱至110℃，歷時1 h 20。
將該反應混合物冷卻至室溫並添加至氨水溶液(5%，300 mL)。所得混合物用EtOAc (100 mL)萃取。有機相用水(50 mL)、鹽水(100 mL)洗並經MgSO4 乾燥。在減壓下移除揮發物以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術(二氧化矽，300 g管柱，於DCM中之濕負荷)使用溶析梯度EtOAc在環己烷0至50%中純化以產生3-((2-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)磺醯基)丙酸甲酯(4.04 g，8.89 mmol，68.1%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.43 min，[M+H]+ 455.2
中間物 9 6- 溴 -2-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image071
在氮下在室溫下將2,6-二溴吡啶-3-胺(50 g，198 mmol)、三甲基(丙-1-炔-1-基)矽烷(44.6 g，397 mmol)、雙(三苯膦)氯化鈀(II) (13.93 g，19.85 mmol)、Et3 N (83 mL，595 mmol)、TBAF (156 g，595 mmol)及碘化銅(I) (11.34 g，59.5 mmol)於四氫呋喃(THF) (2000 mL)中之混合物攪拌整夜。
蒸發該反應混合物並將殘餘物分配至EtOAc (1000 mL)與水(1000 mL)之間，用EtOAc (500 mL * 2)萃取。有機相用飽和鹽水(500 mL)洗，經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈黑色油之粗產物。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 660 g上使用0至50%乙酸乙酯-石油醚梯度，歷時80 min，流動速率100 mL/min純化。適當之分液係由UV吸光度(300 nm)識別、組合並在真空中蒸發以產生呈黃色固體之所需產物6-溴-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-胺(16 g，74.3 mmol，37.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (d, J=12 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8 Hz, 1H) 5.78-5.67 (bs, 2 H) 3.22 - 3.26 (m, 3 H) 3.96 (br d, J=10.27 Hz, 1 H) 4.14 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 2.11 (s, 3 H) LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 1.02 min，[M+H]+ 211,212 類似製備為：
中間物 10 6- 溴 -2-( 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image073
LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 0.95 min，[M+H]+ 225, 227
中間物 11 6- 氯 -2-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image075
LCMS (系統E，UV，ESI)：Rt = 2.57 min，[M+H]+ 225.19, 227.09
中間物 12 5- 溴 -2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶
Figure 02_image077
向在氮下在室溫下攪拌之6-溴-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶-3-胺(15.00 g，71.1 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (400 mL)中之混合物添加氫化鈉(5.69 g，142 mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。
該反應混合物用水淬滅，分配至EtOAc (1000 mL)與水(500 mL)之間，用EtOAc (500 mL * 2)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈棕色油之粗產物。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 660 g上使用0至50%乙酸乙酯-石油醚，歷時120 min，流動速率100 mL/min純化。適當之分液係由UV吸光度(300 nm)識別、組合並在真空中蒸發以產生呈黃色固體之所需產物5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(10.5204 g，48.7 mmol，68.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H) LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 1.15 min，[M+H]+ 211 類似製備為：
中間物 13 5- 溴 -2- 乙基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶
Figure 02_image079
來自中間物10 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (dq, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.6, 0.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 0.95 min，[M+H]+ 225, 227
中間物 14 5- 氯 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶
Figure 02_image081
來自中間物11 LCMS (系統E，UV，ESI)：Rt = 1.70 min，[M+H]+ 153.03, 154.94
中間物 15 5- 氯 -1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶
Figure 02_image083
向5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(20 g，131 mmol)及DMAP (1.601 g，13.11 mmol)於二氯甲烷(DCM) (200 mL)中之經攪拌溶液添加苯磺醯氯(21.97 mL，170 mmol)及TEA (29.2 mL，210 mmol)。在氮下在室溫下將該反應混合物攪拌3小時。
反應完成後，該反應混合物用水(250 ml)稀釋，用DCM (300 ml x 2)萃取。濃縮經組合之有機層以提供28 g棕色膠狀化合物。
粗產物用矽膠(100至200目)預吸附，並藉由正相寬限管柱層析術通過矽膠(100至200目)純化。所需產物以於石油醚中之30% EtOAc溶析，在真空下濃縮收集之對應之純分液以產生呈黃色固體之5-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(23.5 g，80 mmol，60.8%產率)。 LCMS (系統E，UV，ESI)：Rt = 2.38 min，[M+H]+ 293.08。
中間物 16 5- 氯 -2- 甲基 -1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶
Figure 02_image085
將經烘箱乾燥之多頸燒瓶抽真空並用氮吹掃(x3)及裝入於無水四氫呋喃(THF) (8.0 mL)中之二異丙胺(0.584 mL，4.10 mmol)。攪拌該混合物並將該燒瓶放置於乾冰-丙酮浴中，然後添加正丁基鋰(1.6 M於己烷中) (2.40 mL，3.84 mmol)。將該燒瓶轉移至冰-水浴並將該混合物攪拌0.5 h。將該混合物放置於乾冰-丙酮浴中，然後滴加於無水四氫呋喃(4.8 mL)中之5-氯-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(750 mg，2.56 mmol)。將該混合物攪拌1 h。添加碘甲烷(0.320 mL，5.12 mmol)並攪拌該反應混合物及容許升溫至室溫。
添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)。該混合物用TBME (2 x 40 mL)萃取及經組合之有機相用水(20 mL)洗，通過疏水性玻璃料並在真空中蒸發以提供橙色油。
將該油溶解於DCM (2 mL)中，施加至120 g RediSep SiO2 管柱並以於環己烷中之0至40%梯度之EtOAc經14 CV溶析。組合含有產物之分液並在真空中蒸發以提供呈黃色油之5-氯-2-甲基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(662 mg，2.158 mmol，84%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.23 min，[M+H]+ 307.1。
中間物 17 3-((2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 磺醯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image087
在20 mL微波小瓶中將3-甲氧基-3-側氧基丙烷-1-亞磺酸鈉(4.95 g，28.4 mmol)、碘化銅(I) (5.41 g，28.4 mmol)、5-溴-2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(4 g，18.95 mmol)溶解於無水二甲亞碸(DMSO) (46 mL)中。將該小瓶密封並在氮流下將所得混合物脫氣15 min，及加熱至110℃，歷時3 h。
該混合物用EtOAc (50 mL)稀釋及所得混合物用飽和氯化銨水溶液(50 mL)洗。該溶液含有所需產物並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。然後經組合之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)洗。存在大量固體，嘗試將此溶解於水及乙酸乙酯中，分離此等層，經組合之有機物通過疏水性玻璃料乾燥，在真空中濃縮以產生呈橙色固體之3-((2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)磺醯基)丙酸甲酯(3.616 g，10.25 mmol，54.1%產率)。
由於該產物回收率低且溶解度可能較差，因此該溶液用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。固體殘留在疏水性玻璃料及分液漏斗中，嘗試將此溶解於甲醇及DCM中。將所有有機物組合，在真空中濃縮。將殘餘物分配至水(50 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間，溶液用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取及經組合之有機物用水(50 mL)，水及碳酸氫鈉(各25 mL)，碳酸氫鈉(2 x 20 mL)洗，通過疏水性玻璃料乾燥並在真空中濃縮以產生呈黃色/棕色固體之3-((2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)磺醯基)丙酸甲酯(1.799 g，6.05 mmol，31.9%產率)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.56 (s, 3 H) 2.79 - 2.87 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.71 - 3.77 (m, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.59 (br s, 1 H)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.66 min，[M+H]+ 282.97。 類似製備為：
中間物 18 3-({2- 乙基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 磺醯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image089
來自中間物13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (br t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.67 (br t, J=6.85 Hz, 2 H) 2.85 (s, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.65 (br t, J=6.72 Hz, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.69 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.90 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 11.80 (br s, 1 H)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.77 min，[M+H]+ 297.0。
中間物 19 2-({[( 第三丁氧基 ) 羰基 ]( 甲基 ) 胺基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 亞磺酸鈉
Figure 02_image091
將甲醇鈉(1.786 ml，0.893 mmol)滴加至於四氫呋喃(THF) (10 ml)中之((5-((4-甲氧基-3-側氧基丁基)磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(380 mg，0.893 mmol)。在21℃下將該反應混合物攪拌30 min。
在減壓下濃縮該反應混合物以產生呈白色固體之2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鹽，鈉鹽(310 mg，0.892 mmol，100%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.61 min，[M+H]+ 325。 類似製備為：
中間物 20 2-({[ 參 ( 丙 -2- 基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 亞磺酸鈉鹽
Figure 02_image093
來自中間物8 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.96 min，[M+H]+ 369.3。
中間物 21 2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 亞磺酸鹽，鈉鹽
Figure 02_image095
來自中間物17 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 6.24 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 11.15 (br s, 1 H)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.35 min，[M+H]+ 196.9。
中間物 22 2- 乙基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 亞磺酸鈉
Figure 02_image097
來自中間物18 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (br t, J=7.46 Hz, 3 H) 2.77 (q, J=7.34 Hz, 2 H) 6.23 (br s, 1 H) 7.38 (br d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.58 (br d, J=8.07 Hz, 1 H) 11.05 (br s, 1 H)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.77 min，[M+H]+ 211.0。
中間物 23 2- 氯 -N-[(2S)-1- 羥基丁 -2- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image099
用注射泵在-78℃下向(S)-2-胺基丁-1-醇(673 mg，7.55 mmol)及三乙胺(1.4 mL，10.04 mmol)於無水二氯甲烷(DCM) (16 mL)中之經攪拌溶液滴加2-氯乙醯氯(0.6 mL，7.53 mmol) (稀釋於5.4 mL無水DCM中)，歷時40分鐘。該反應混合物用25 mL 0.5 M NaOH水溶液淬滅並升溫至室溫，歷時一小時。將該混合物稀釋於乙酸乙酯(30 mL)中，用2 M HCl水溶液(約30 mL)酸化直至pH =約5並轉移至分液漏斗。分離有機層及水層用乙酸乙酯(20 mL)反萃取。組合有機層，經疏水性玻璃料乾燥並在減壓下濃縮。
將粗產物溶解於乙酸乙酯(10 mL)中，用鹽水(10 mL)洗，經疏水性玻璃料乾燥並在減壓下濃縮以顯示2-氯-N-[(2S)-1-羥基丙-2-基]乙醯胺(644 mg，44%)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.44 min，[M+H+] 166.1。
中間物 24 (S)-5- 乙基嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image101
在0℃下將於THF中之2 M第三丁醇鈉溶液(4.6 mL，9.20 mmol)滴加至(S)-2-氯-N-(1-羥基丁-2-基)乙醯胺(644 mg，3.29 mmol)於四氫呋喃(THF) (5 mL)中之經攪拌溶液，歷時15分鐘。
將反應混合物升溫至室溫並用2 M HCl水溶液中和直至pH =約7。將該混合物稀釋於DCM (30 mL)中並用水(20 mL)洗。分離有機層及水層用20 mL DCM反萃取。組合有機層，經疏水性玻璃料乾燥並在減壓下濃縮。
將該固體溶解於1 mL DCM中並使用正相層析術純化，以於環己烷中之35至60% 3:1乙酸乙酯:乙醇+ 1% NEt3 通過24 g二氧化矽管柱以32 ml/min之流動速率經20 CV溶析。組合所需分液並在高真空下濃縮以提供呈白色固體之(S)-5-乙基嗎啉-3-酮，220 mg。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.44 min，[M+H+] 130.1。
中間物 25 (S)-2- 氯 -6-(3- 乙基嗎啉基 ) 嘧啶 -4- 羧酸甲酯
Figure 02_image103
向於二甲亞碸(DMSO) (40 mL)中之2,6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(20 g，97 mmol)及(S)-3-乙基嗎啉，鹽酸鹽(14.65 g，97 mmol)添加三乙胺(40.4 mL，290 mmol)並在室溫下將該反應攪拌1小時。
將該反應混合物分配至乙酸乙酯(300 mL)與水(300 mL)之間，並用乙酸乙酯(150 mL x 3)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈黃色油之粗產物(S)-2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-羧酸甲酯(25 g，78 mmol，81%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.03 min，[M+H]+ 286。
中間物 26 (S)-2- 溴 -6-(3- 乙基嗎啉基 ) 異菸鹼酸
Figure 02_image105
將2,2,6,6-四甲基哌啶(24.82 ml，147 mmol)添加至2,6-二溴異菸鹼酸(4.9188 g，17.51 mmol)及(S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽(3.19 g，21.01 mmol)。將含有反應混合物之小瓶密封，加熱至200℃並在200℃下攪拌36.75小時。
將該反應混合物分配至300 mL乙酸乙酯與經2 M HCl (pH ~0至1)酸化之300 mL水之間。移除有機層，水層用2 x 200 mL DCM反萃取。組合有機層，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。然後TMP與20 mL水共沸並在減壓下移除。
殘餘物用20 mL DMSO處理，並在70℃下攪拌，其形成灰白色固體及棕色上清液。然後使混合物在熱盤中緩慢冷卻。在真空下使該混合物於疏水性玻璃料上過濾並用TBME洗，然後在減壓下濃縮以產生呈米色固體之(S)-2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)異菸鹼酸(3.774 g，11.97 mmol，68.4%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.15 min，[M+H]+ 317.0。
中間物 27 (S)-(2- 氯 -6-(3- 乙基嗎啉基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image107
在0℃下向於甲醇(200 mL)中之(S)-2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-羧酸甲酯(24 g，84 mmol)添加四氫硼酸鈉(6.36 g，168 mmol)。在室溫下將該反應攪拌1小時。
該反應混合物用水(200 mL)淬滅，分配至乙酸乙酯(300 mL)與水(300 mL)之間，並用乙酸乙酯(150 mL x 3)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈黃色油之粗產物(S)-2-氯-6-(3-乙基-嗎啉基)嘧啶-4-羧酸甲酯(25 g，87 mmol，91%產率)。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 660 g上使用0%至30%乙酸乙酯-石油溶劑梯度，歷時80 min，流動速率：100 mL/min純化。適當之分液係由UV吸光度(254 nm)識別、組合並在真空中蒸發以產生呈淡黃色固體之所需產物(S)-(2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲醇(14.3472 g，55.5 mmol，66.1%產率)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 6.74 (s, 1H), 5.54-5.51 (t, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.24-3.90 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H),1.80-1.63 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 3H)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.97 min，[M+H]+ 258。
中間物 28 (S)-(2- 溴 -6-(3- 乙基嗎啉基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image109
在0℃下將BH3.THF (14.02 ml，14.02 mmol)添加至於無水四氫呋喃(THF) (75 mL)中之(S)-2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)異菸鹼酸(4.4179 g，14.02 mmol)。在0℃至室溫下將該反應混合物攪拌17小時。
然後將該反應混合物冷卻至0℃並藉由滴加MeOH (5 mL)淬滅，觀察到冒泡。在0℃下將該混合物攪拌45 min。在此期間後，進一步添加2 M HCl (幾滴)未產生補充冒泡。然後在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物分配至125 mL EtOAc與125 mL飽和NH4 Cl水溶液之間。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮以產生呈黃色膠之(S)-(2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)吡啶-4-基)甲醇。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.98 min，[M+H]+ 301.1, 303.1。 類似製備為：
中間物 29 (2,6- 二溴吡啶 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image111
來自2,6-二溴異菸鹼酸 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.78 min，[M+H]+ 268
中間物 30 2,6- 二溴 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶
Figure 02_image113
在氮下在0℃下將三乙胺(2.190 mL，15.71 mmol)及甲磺醯基-Cl (0.898 mL，11.52 mmol)添加至於無水乙腈(50 mL)中之(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇(2796 mg，10.48 mmol)。在0℃下將該反應混合物攪拌60 min，升溫至室溫並攪拌2 h。
添加甲磺醯基-Cl (0.18 mL，2.310 mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌5 min。
添加甲烷亞磺酸鈉(2139 mg，20.95 mmol)及碘化鉀(522 mg，3.14 mmol)並在減壓下移除揮發物。添加乙腈(50 mL)並將所得混合物加熱至回流，歷時17 h。
在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物分配至乙酸乙酯(100 ml)與飽和氯化銨水溶液(100 mL)之間。有機相用水(75 ml)及鹽水(75 ml)洗，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮以產生固體殘餘物(3.264 g)。使粗產物自乙醇(約50 ml)重結晶以產生呈灰白色固體之2,6-二溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶(2.144 g，6.52 mmol，62.2%產率)。
在減壓下乾燥母液以產生殘餘物，其係在乙醇(20 mL)中研磨，過濾並用額外之乙醇(10 mL)洗以產生呈灰白色固體之2,6-二溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶(267 mg，0.812 mmol，7.75%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.95 min，[M+H]+ 327.9。
中間物 31 6-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2,4(1H,3H)- 二酮
Figure 02_image115
在氮氣氛下將6-(氯甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1 g，6.23 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(0.827 g，8.10 mmol)及碘化鉀(0.207 g，1.246 mmol)於無水乙腈(25 ml)中之溶液加熱至回流，歷時3 h。
將該混合物冷卻並在減壓下移除揮發物以產生固體殘餘物，其係在水(25 mL)中研磨，過濾。殘餘之固體用水(10 mL)洗，在抽吸下並在高真空中乾燥整夜以產生呈無色固體之6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(998 mg，4.64 mmol，74.5%產率)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (1H, br. s., NH), 10.93 (1H, br. s., NH), 5.61 (1H, s, C-H), 4.25 (2H, s, CH2), 2.99 - 3.17 (3H, m, Me)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.20 min，[M+H]+ 205。
中間物 32 2,4- 二氯 -6-( 甲磺醯基甲基 ) 嘧啶
Figure 02_image117
在氮氣氛下將6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3.90 g，19.10 mmol)懸浮於POCl3 (35 ml，376 mmol)中並在回流下將所得混合物攪拌5 h。
將該混合物冷卻並添加甲苯(100 mL)。在減壓下移除揮發物並將固體殘餘物溶解於DCM (80 mL)中，過濾，並用DCM (20 mL)洗。在真空下乾燥該固體以產生呈灰色固體之2,4-二氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶(3.30 g，13.00 mmol，68.1%產率)。將該濾液添加至經劇烈攪拌之飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)以淬滅殘餘之POCl3 。在室溫下將所得混合物攪拌10 min並分離各相。在減壓下移除揮發物以產生呈灰白色/棕色之黏性固體，其係在Et2 O (5 mL)中研磨並過濾。殘餘之固體用Et2 O (5 mL)洗，在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之2,4-二氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶(824 mg，3.42 mmol，17.90%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.60 min，[M+H]+ 240.9
中間物 33 2,6- 二氯 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶
Figure 02_image119
使2,6-二氯-4-(氯甲基)吡啶(5 g，25.5 mmol)、甲烷亞磺酸鈉(3.90 g，38.2 mmol)及碘化鉀(0.845 g，5.09 mmol)於乙腈(100 mL) (無水)中之溶液回流1 h 30min。
將該反應混合物冷卻至室溫並在減壓下移除揮發物。該固體殘餘物為混合物，將其分配至水(60 mL)與EtOAc (120 mL)之間。分離各相及有機相用水(60 mL)、鹽水(40 mL)洗並經MgSO4 乾燥。在減壓下移除揮發物以產生呈灰白色固體之2,6-二氯-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶(5.2 g，21.66 mmol，85%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.73 min，[M+H]+ 240.0
中間物 34 (3S)-4-[6-( 溴甲基 )-2- 氯嘧啶 -4- 基 ]-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image121
將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1850 mg，10.39 mmol)分批添加至(S)-(2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲醇(2010 mg，7.80 mmol)、三苯膦(2660 mg，10.14 mmol)於30 mL THF中之溶液，並在室溫下將該混合物攪拌60 min。
該反應混合物用70 mL飽和碳酸氫鈉溶液及70 mL乙酸乙酯稀釋。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。在室溫下將殘餘物靜置16 h。該殘餘物(~5.5 mL油)用0.5 mL DCM稀釋，並在120 g矽膠管柱上於環己烷中以0至100% EtOAc之梯度經16 cv溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生呈橙色油之(S)-4-(6-(溴甲基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(2458 mg，7.67 mmol，98%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.07 min，[M+H]+ 319.9 類似製備為：
中間物 35 (S)-4-(6- 溴 -4-( 溴甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image123
在室溫下向(S)-(2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)吡啶-4-基)甲醇(4.22 g，14.01 mmol)於四氫呋喃(THF) (90 mL)中之溶液添加三苯膦(4.54 g，17.31 mmol)，然後添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(2.98 g，16.74 mmol)，並在室溫下將該混合物攪拌30 min。然後用100 mL飽和碳酸氫鈉溶液及100 mL乙酸乙酯稀釋。分層。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於10 mL DCM中，並在120 g矽膠管柱上於環己烷中以0至25% EtOAc之梯度經12 CV溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生呈無色油之(S)-4-(6-溴-4-(溴甲基)吡啶-2-基)-3-乙基嗎啉(502 mg，1.379 mmol，9.84%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.36 min，[M+H]+ 363.0, 365.0, 367.0
中間物 36 (3S)-4-[2- 氯 -6-( 甲磺醯基甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image125
在室溫下向(S)-4-(6-(溴甲基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(1242 mg，3.87 mmol)於乙腈(14 mL)中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1042 mg，5.85 mmol)，並在40℃下將該混合物攪拌1.5 h。然後添加甲烷亞磺酸鈉(646 mg，6.33 mmol)並使該反應混合物回流2.5 h。然後將此冷卻至室溫並靜置14 h。然後添加甲烷亞磺酸鈉(428 mg，4.19 mmol)及碘化鉀(202 mg，1.217 mmol)並使該反應混合物回流1 h。
該反應混合物用100 mL水稀釋並添加100 mL EtOAc-鹽以分離各層。移除有機層及水層用100 mL EtOAc反萃取。組合有機層，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於5 mL DCM中並在矽膠管柱上於環己烷中以0至100% EtOAc之梯度溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生經~2當量琥珀醯亞胺污染之(2-氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉並如此將其溶解於2.5 mL DMSO中並在 Xbridge管柱上於10 mM碳酸氫銨溶液中以5至95%乙腈之梯度溶析。在減壓下濃縮收集之分液以產生呈白色固體之(S)-4-(2-氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(168 mg，0.525 mmol，13.56%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.81 min，[M+H]+ 320.2 或者：
中間物 36 (3S)-4-[2- 氯 -6-( 甲磺醯基甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image127
將DIPEA (950 μl，5.44 mmol)添加至於二甲亞碸(DMSO) (7000 μl)中之2,4-二氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶(503.1 mg，2.087 mmol)及(S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽(379.3 mg，2.501 mmol)。將該反應混合物密封並在室溫下攪拌4.25 h。
將該反應混合物分配至乙酸乙酯(80 ml)與飽和氯化銨(40 ml)之間。水相用乙酸乙酯(2 x 40 ml)進一步萃取。組合有機相，用水(40 ml)及鹽水(40 mL)洗，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。使粗產物吸附至弗羅裡矽土(florisil)上並在真空下移除揮發物。藉由管柱層析術在二氧化矽(80 g)上使用溶析梯度乙酸乙酯於環己烷中20至100%純化吸附至固相(弗羅裡矽土)上之粗產物以產生(S)-4-(4-氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-3-乙基嗎啉(42.3 mg，0.132 mmol，6.34%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.81 min，[M+H]+ 320.1 類似製備為：
中間物 37 (S)-4-(6- 溴 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image128
來自中間物30 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.99 min，[M+H]+ 365.1
中間物 38 ( S)-4-(6- 氯 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image130
來自中間物33 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.00 min，[M+H]+ 319.1
中間物 39 (3S)-4-[2- 氯 -6-(4- 甲磺醯基噁烷 -4- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image132
將1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.120 ml，0.955 mmol)、氫氧化鈉(283 mg，7.08 mmol)及四丁基溴化銨(40.9 mg，0.127 mmol)添加至於甲苯(12.508 ml)中之(S)-4-(2-氯-6-((甲基磺醯基)-甲基)嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(200 mg，0.625 mmol)。將該反應密封，加熱至90℃並在90℃下攪拌2.25 h。
在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物分配至乙酸乙酯(50 ml)與水(40 ml)之間。水相用乙酸乙酯(25 ml)進一步萃取，組合有機相，用鹽水(40 ml)洗，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮以產生(S)-4-(2-氯-6-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(306.2 mg，0.628 mmol，100%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.97 min，[M+H]+ 390.2。 類似製備為：
中間物 40 (S)-4-(6- 氯 -4-(4-( 甲基磺醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image134
來自中間物38 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.04 min，[M+H]+ 389.2
中間物 41 4-{2- 氯 -6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-4- 甲磺醯基哌啶 -1- 羧酸第三丁基酯
Figure 02_image136
在氮氣氛下將(S)-4-(2-氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(300 mg，0.938 mmol)、TBAI (69.3 mg，0.188 mmol)及雙(2-氯乙基)胺甲酸第三丁基酯(310 μl，1.407 mmol)放置於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (7000 μl)中。在室溫下將所得混合物攪拌5 min，然後冷卻至0℃ (冰浴)。添加氫化鈉(113 mg，2.81 mmol)並在融化之冰浴中將所得混合物攪拌18 h (0℃至室溫)。在40℃下將該反應混合物加熱24 h。進一步添加氫化鈉(113 mg，2.81 mmol)並在60℃下將該反應混合物加熱24 h。該反應混合物藉由在0℃下小心添加氯化銨飽和溶液(10 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (50 mL)萃取。有機相用水(80 mL)、鹽水(40 mL)洗並經MgSO4 乾燥。在減壓下移除揮發物及殘餘物藉由正相層析術在二氧化矽(Si) 50 g上純化並使用0至100%乙酸乙酯-環己烷梯度歷時40 min溶析。組合適當之分液並在真空中蒸發以產生呈黃色膠之含有大量雜質之所需產物4-{2-氯-6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}-4-甲磺醯基哌啶-1-羧酸第三丁基酯。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.29 min，[M+H+] 489 類似製備為：
中間物 42 (S)-4-(2- 溴 -6-(3- 乙基嗎啉基 ) 吡啶 -4- 基 )-4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 羧酸第三丁基酯
Figure 02_image138
在氮氣氛下在0℃下(冰浴)將氫化鈉(80 mg，2.000 mmol)添加至(S)-4-(6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-3-乙基嗎啉(270 mg，0.743 mmol)、TBAI (57 mg，0.154 mmol)及雙(2-氯乙基)胺甲酸第三丁基酯(0.25 mL，1.136 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (5 mL)中之溶液。在融化之冰浴中將該反應攪拌16 h。在室溫下在氮下使該混合物保持攪拌3天。添加雙(2-氯乙基)胺甲酸第三丁基酯(0.25 mL，1.136 mmol)並在室溫下將該混合物攪拌48 h。添加雙(2-氯乙基)胺甲酸第三丁基酯(0.1 mL，0.454 mmol)並在室溫下使該混合物保持攪拌24 h。
該混合物藉由小心添加飽和氯化銨溶液(10 mL)淬滅。使該混合物保持攪拌5 min。然後該混合物用EtOAc (30 mL)及水(10 mL)稀釋。有機層用鹽水(20 mL)洗。分離有機物並通過疏水性玻璃料。在減壓下移除溶劑以產生粗產物。
粗產物係藉由逆相層析術純化。所用管柱為60 g Redisep C18管柱。將化合物溶解於最小量DMSO/MeOH中並在平衡後藉由注射裝載至管柱之頂部上。然後該產物使用50至95% CH3 CN + 0.1%甲酸(B) /H2 O + 0.1%甲酸(A)梯度溶析。分液藉由UV偵測收集。在減壓下濃縮所選分液以產生(S)-4-(2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.27 min，[M+H]+ 532, 534
中間物 43 (5S)-4-[2- 氯 -6-( 甲磺醯基甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ]-5- 乙基嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image140
將2,4-二氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶(180 mg，0.747 mmol)、(S)-5-乙基嗎啉-3-酮(106 mg，0.821 mmol)、乙酸鈀(II) (33.5 mg，0.149 mmol)、xantphos (173 mg，0.299 mmol)及Cs2 CO3 (365 mg，1.120 mmol)添加至微波小瓶，將該微波小瓶密封並以氮/真空吹掃/填充。然後添加無水1,4-二噁烷(5 ml)並用氮將該溶液噴射5分鐘。在室溫下將該反應混合物攪拌7小時並在室溫下靜置整夜。
反應混合物用DCM (10 mL)稀釋，在氮下通過矽藻土匣(2.5 g) 過濾(用DCM (2 x 10 mL)洗)，並在真空中濃縮以產生451 mg殘餘物。
將殘餘物溶解於最小量DCM中並藉由急速層析術(二氧化矽，40 g)純化，以於環己烷中之0至100%乙酸乙酯經16 CV溶析。組合適當之分液，在真空中濃縮，溶解於最小量DCM中並在氮下濃縮以產生呈橙色/黃色油性固體之(S)-4-(2-氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-4-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(207 mg，0.589 mmol，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.59 - 1.71 (m, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 3.89 (dd, J=12.47, 1.71 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.52 (br d, J=9.78 Hz, 1 H) 4.78 (s, 2 H) 8.43 (s, 1 H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.88 min，[M+H+] 333.9, 335.8
中間物 44 (S)-2-((6- 溴 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image142
在150℃下將2,6-二溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶(8.9 g，27.1 mmol)、(S)-2-((6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁-1-醇(7.5 g，21.89 mmol，81%產率)及2,2,6,6-四甲基哌啶(65.0 g，460 mmol)之混合物攪拌整夜。
將該反應混合物冷卻至室溫並分配至乙酸乙酯(500 mL)與水(800 mL)之間，及用乙酸乙酯(300 mL x 3)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈黃色油之粗產物。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 330 g上使用0%至50%乙酸乙酯-石油溶劑梯度，歷時120 min，流動速率：70 mL/min純化。組合適當之分液並在真空中蒸發以產生呈黃色油之所需產物(S)-2-((6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁-1-醇(7.5 g，21.89 mmol，81%產率)。 LCMS (系統C，UV，ESI)：Rt = 0.825 min，[M+H]+ 337.1 類似製備為：
中間物 92 (S)-2-((6- 氯 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image144
來自中間物33 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.72 min，[M+H]+ 337.1
中間物 45 (S)-2-(2-((6- 溴 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image146
向於二氯甲烷(DCM) (100 mL)中並在氮下在室溫下攪拌之(S)-2-((6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁-1-醇(5.5 g，16.31 mmol)及Rh(oct)4 (1.270 g，1.631 mmol)滴加於二氯甲烷(DCM) (3.0 mL)中之2-重氮乙酸乙酯(2.233 g，19.57 mmol)。在40℃下將該反應混合物攪拌2小時。然後滴加於二氯甲烷(DCM) (2.0 mL)中之2-重氮乙酸乙酯(1.11 g，9.78 mmol)，攪拌2小時後，滴加於二氯甲烷(DCM) (2.0 mL)中之2-重氮乙酸乙酯(1.11 g，9.78 mmol)，並攪拌2小時。將該反應混合物與上一批2 g (5.93 mmol)組合，並分配至DCM 400 mL與水400 mL之間，及用DCM (300 mL x 3)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈黃色油之粗產物。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 330 g上使用0%至50%乙酸乙酯-石油溶劑梯度，歷時120 min，流動速率：70 mL/min純化。組合適當之分液並在真空中蒸發以產生呈黃色油之所需產物(S)-2-(2-((6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁氧基)乙酸乙酯(5.3 g，11.14 mmol，50%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.11 min，[M+H]+ 423, 425 類似製備為：
中間物 93 (S)-2-(2-((6- 氯 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image148
來自中間物92 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.00 min，[M+H]+ 379.2
中間物 46 (S)-2-(2-((6- 溴 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁氧基 ) 乙酸
Figure 02_image150
將(S)-2-(2-((6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁氧基)乙酸乙酯(4.3 g，10.16 mmol)溶解於四氫呋喃(THF) (15 mL)及NaOH (15 ml，30.0 mmol)中。在室溫下將該反應混合物攪拌2小時。
將該反應混合物與上一批1 g (2.36 mmol)組合，並將組合之反應混合物分配至(DCM:MeOH=10:1) 300 mL與水300 mL之間，並用(DCM:MeOH=10:1) (150 mL x 5)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈黃色油之(S)-2-(2-((6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁氧基)乙酸(4.6 g，10.82 mmol，86%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.69 min，[M+H]+ 395, 397 類似製備為：
中間物 94 (S)-2-(2-((6- 氯 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁氧基 ) 乙酸
Figure 02_image152
來自中間物93 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.80 min，[M+H]+ 351.1
中間物 47 (S)-4-(6- 溴 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 乙基嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image154
向於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (20 mL)中之(S)-2-(2-((6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁氧基)乙酸(3.6 g，9.11 mmol)及HATU (4.50 g，11.84 mmol)添加TEA (2.67 mL，19.13 mmol)，在室溫下攪拌3小時。
將該反應混合物與上一批1 g (2.53 mmol)組合並將組合之反應混合物分配至EtOAc 300 mL與水400 mL之間，及用EtOAc (150 mL x 4)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈棕色固體之粗產物。
將樣品預先吸附至二氧化矽上並在二氧化矽(Si) 330 g上使用0%至50%乙酸乙酯-石油溶劑梯度，歷時120 min，流動速率：70 mL/min純化。組合適當之分液並在真空中蒸發以產生粗產物。粗產物係藉由藉由製備型HPLC進一步純化[條件：C18管柱(660 g)，流動相A：水(10 MMOL/L NH4 HCO3 )，流動相B：ACN；流動速率：100 mL/min；梯度：40% B至45% B，於20 min內；254 nm；Rt：21 min]。組合適當之分液以產生約800 mL溶劑。在真空下移除ACN，水相用DCM (150 mL x 4)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發以產生呈灰白色固體之所需產物(S)-4-(6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(2.4798 g，6.40 mmol，55%產率)。 1H-NMR (HNMR-N67412-16-A1) (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.05 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.37-4.32 (s, 1H), 4.24-4.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 0.87-0.84 (m, 3H)。 ANAL_SFC：RT = 1.40 min，99% ee。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.29 min，[M+H]+ 377, 379 類似製備為：
中間物 95 (S)-4-(6- 氯 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 乙基嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image156
來自中間物94 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.29 min，[M+H]+ 333.1
中間物 48 (S)-4-(6- 溴 -4-(4-( 甲基磺醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 乙基嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image158
將(S)-4-(6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(200 mg，0.530 mmol)、碳酸鉀(440 mg，3.18 mmol)及18-冠-6 (84 mg，0.318 mmol)密封於微波小瓶中。然後使該小瓶真空並用氮吹掃。然後將於無水N,N二甲基甲醯胺(DMF) (2500 μl)中之1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(200 μl，1.590 mmol)添加至該小瓶。然後在80℃下將該反應混合物攪拌4小時，冷卻至室溫並靜置24 h。
將該反應混合物分配至EtOAc (20 mL)與水(20 mL) (pH = 11)之間。水層用EtOAc (20 mL)反萃取。組合有機層，用鹽水(40 mL)洗，然後通過疏水性玻璃料。在真空下移除溶劑。
然後殘餘物係藉由管柱層析術(24 g 二氧化矽，EtOAc:Cy 40%至80%，26管柱體積)純化。組合含有產物之分液並在真空下移除溶劑以產生呈無色固體之(S)-4-(6-溴-4-(4-甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(175 mg，0.352 mmol，66.4%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.90 min，[M+H]+ 447 或者
在氮氣氛下在0℃下將1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(27 μl，0.215 mmol)添加至(S)-4-(6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(50 mg，0.133 mmol)及NaH (60%於礦物油中) (17.0 mg，0.425 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (1000 μl)中之溶液。在融化之冰浴中將該反應攪拌43 h。
該混合物藉由小心添加飽和氯化銨溶液(5 mL)淬滅。使該混合物保持攪拌5 min。然後該混合物用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)稀釋。檢查水層之pH且發現為pH 7，確保羧酸副產物留在水層中。有機層用鹽水(10 mL)洗。分離有機物並通過疏水性玻璃料及在真空下移除溶劑。
然後藉由MDAP (HPH，方法B)純化粗產物。組合含有產物之分液並在真空下移除溶劑以產生呈無色膠之(S)-4-(6-溴-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(17.4 mg，0.039 mmol，29.3%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.92 min，[M+H]+ 447
中間物 49 1-(2,6- 二溴嘧啶 -4- 基 )-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image160
在氮下在0℃下向N,N-二甲基甲磺醯胺(99 mg，0.805 mmol)於四氫呋喃(THF) (1.5 mL)中之溶液添加正丁基鋰(0.4 mL，0.840 mmol)。然後將此溶液滴加至2,4,6-三溴嘧啶(102 mg，0.322 mmol)於1.5 mL THF中之溶液。容許將該反應混合物升溫至室溫並攪拌10 min。
該反應混合物用2 mL飽和NH4 Cl溶液淬滅，然後分配至另外4 mL之飽和NH4 Cl溶液與6 mL EtOAc之間。分離有機層，經疏水性玻璃料乾燥，並在氮流下濃縮。將殘餘物溶解於1 mL DCM中並在12 g矽膠管柱上於環己烷中以0至50% EtOAc之梯度經20 cv溶析。在氮流下濃縮所需分液以產生呈白色固體之1-(2,6-二溴嘧啶-4-基)-N,N 二甲基甲磺醯胺(30 mg，0.084 mmol，26.0%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.92 min，[M+H]+ 356.1, 358.1, 360.1
中間物 50 1-{2- 溴 -6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image162
將(S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽(75 mg，0.495 mmol)及DIPEA (200 μl，1.145 mmol)於1 mL DMSO中之溶液添加至1-(2,6-二溴嘧啶-4-基)-N,N二甲基甲磺醯胺(160 mg，0.446 mmol)於1 mL DMSO中之溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h。添加(S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽(9 mg，0.059 mmol)並將該反應混合物加熱至50℃並攪拌30 min。
該反應混合物用2 mL水稀釋並將所得混合物分配至8 mL DCM與另外6 mL之水之間。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在氮流下濃縮。將殘餘物再溶解於8 mL DCM中並用8 mL鹽水洗。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在氮流及減壓下濃縮以產生呈棕色膠狀油之(S)-1-(2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺(188 mg，0.478 mmol，107%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.01 min，[M+H]+ 393.0, 394.9
中間物 51 2,6- 二溴 -4-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶
Figure 02_image164
將第三丁基氯二苯基矽烷(1.508 mL，5.80 mmol)及(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇(909 mg，3.41 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM) (30 mL)中並緩慢添加咪唑(0.515 g，7.56 mmol)。在氮流下將該反應混合物攪拌1 h 30 min。
然後以40 mL鹽水分配該混合物。有機層經疏水性玻璃料乾燥並濃縮。將殘餘物溶解於3 mL DCM中並在120 g二氧化矽管柱上以環己烷0至20%乙酸乙酯經10 CV溶析。濃縮所需分液以產生呈無色油之2,6-二溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶(1.4149 g，2.66 mmol，78%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.77 min，[M+H]+ 504.0, 506.1, 507.9。
中間物 52 (S)-2-((6- 溴 -4-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image166
向2,6-二溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶(1.3277 g，2.63 mmol)於2,2,6,6-四甲基哌啶(3.6 ml，21.33 mmol)中之溶液添加(S)-2-胺基丁-1-醇(0.300 ml，3.18 mmol)。密封小瓶並在120℃下攪拌2小時。冷卻該小瓶，然後添加(S)-2-胺基丁-1-醇(0.250 ml，2.65 mmol)。將微波小瓶密封並在150℃下將該混合物攪拌19 h。
添加(S)-2-胺基丁-1-醇(0.300 ml，3.18 mmol)並在150℃下將該混合物攪拌70 h。
將該反應混合物分配至10 mL乙酸乙酯與10 mL水之間。有機層經疏水性玻璃料乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物在80 g正相二氧化矽上以環己烷及0至40%乙酸乙酯經12 CV溶析。濃縮所需分液以產生呈無色油之(S)-2-((6-溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁-1-醇(1.0949 g，2.132 mmol，81%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.64 min，[M+H]+ 513.2, 515.2
中間物 53 (S)-2-(2-((6- 溴 -4-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁氧基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image168
在回流下在氮氣氛下歷時2 h使用加料漏斗將於溶解於二氯甲烷(DCM) (10 mL)中之2-重氮乙酸乙酯(0.250 mL，2.068 mmol)添加至(S)-2-((6-溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁-1-醇(662.5 mg，1.290 mmol)及二乙醯氧基銠(45.7 mg，0.103 mmol)於二氯甲烷(DCM) (1.2 mL)中之溶液。在回流下將所得混合物攪拌30 min。
在減壓下濃縮該混合物並分配至15 mL DCM與2 x 15 mL飽和氯化銨水溶液之間。有機層經疏水性玻璃料乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於4 mL DCM中並在60 g矽膠NP上以梯度環己烷0至70%乙酸乙酯經12 CV溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生(S)-2-(2-((6-溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁氧基)乙酸乙酯(833 mg，1.389 mmol，108%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.76 min，[M+H]+ 475.3, 476.3
中間物 54 (S)-2-(2-((6- 溴 -4-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁氧基 ) 乙酸
Figure 02_image170
向(S)-2-(2-((6-溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁氧基)乙酸乙酯(830 mg，1.384 mmol)於四氫呋喃(THF) (10 mL)中之溶液添加氫氧化鈉水溶液2 M (3 mL，3.00 mmol)，在室溫下將該反應混合物攪拌2.5小時。
將55滴HCl 1 M添加至該反應混合物(直至pH 1至2)，然後以25 mL飽和氯化銨水溶液分配。有機層經疏水性玻璃料乾燥並在氮流下濃縮以產生呈黃色膠之(S)-2-(2-((6-溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁氧基)乙酸(523 mg，0.915 mmol，66.1%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.22 min，[M+H]+ 571.2, 573.2
中間物 55 (S)-4-(6- 溴 -4-((( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 乙基嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image172
在氮氣氛下在室溫下在密封微波小瓶中將三乙胺(0.254 mL，1.819 mmol)添加至(S)-2-(2-((6-溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)胺基)丁氧基)乙酸(520 mg，0.910 mmol)及HATU (713 mg，1.875 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (9 mL)中之混合物。在室溫下將此混合物攪拌1.5小時。
使DMF與2 x 10 mL甲苯共沸並在減壓下濃縮。
以環己烷0至50%乙酸乙酯經12 CV將產物乾燥裝載於40 g二氧化矽管柱上。濃縮所需分液以產生呈透明油之(S)-4-(6-溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(347 mg，0.627 mmol，68.9%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.73 min，[M+H]+ 553.2, 555.2
中間物 56 (S)-4-(6- 溴 -4-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 乙基嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image174
將於THF中之TBAF 1.0 M (0.752 mL，0.752 mmol)添加至(S)-4-(6-溴-4-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(347 mg，0.627 mmol)於無水四氫呋喃(THF) (3 mL)中之溶液並在密封微波小瓶中在室溫下攪拌30 min。
以10 mL飽和碳酸氫鈉水溶液分配反應混合物及水層用2 x 10 mL乙酸乙酯反萃取。有機層經疏水性玻璃料乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物在40 g矽膠上梯度以環己烷0至100%乙酸乙酯經12 CV溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生呈無色油之(S)-4-(6-溴-4-(羥甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(191 mg，0.606 mmol，97%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.82 min，[M+H]+ 315.0, 317.0
中間物 57 (S)-4-(6- 溴 -4-( 溴甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 乙基嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image176
在室溫下向(S)-4-(6-溴-4-(羥甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(230 mg，0.730 mmol)於四氫呋喃(THF) (5 mL)中之溶液添加三苯膦(232 mg，0.885 mmol)及然後添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(154 mg，0.865 mmol)，並在室溫下將該混合物攪拌1小時。
然後將該反應混合物分配至15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液與15 mL乙酸乙酯之間。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於1.5 mL DCM中，並在24 g矽膠管柱上於環己烷中以0至50% EtOAc之梯度經12 CV溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生呈無色油之(S)-4-(6-溴-4-(溴甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(147 mg，0.389 mmol，53.3%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.17 min，[M+H]+ 377.0, 379.0, 381.0
中間物 58 3-({2- 氯 -6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 甲磺醯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image178
將(S)-4-(6-(溴甲基)-2-氯嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(2447 mg，7.63 mmol)、3-甲氧基-3-側氧基丙烷-1-亞磺酸鈉(1500 mg，8.61 mmol)及30 mL MeCN均分至2個微波小瓶，將該等微波小瓶密封並在90℃下加熱2 h。
然後將該反應混合物分配至70 mL水與70 mL EtOAc之間。移除有機層，及水層用70 mL EtOAc反萃取。組合有機層，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮以產生呈黃色膠之(S)-3-(((2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲基)磺醯基)丙酸甲酯(2087 mg，5.33 mmol，69.8%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.95 min，[M+H]+ 392, 394 類似製備為：
中間物 59 (S)-3-(((2- 溴 -6-(3- 乙基嗎啉基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image180
來自中間物35 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.10 min，[M+H]+ 435.2, 437.2 類似製備為：
中間物 60 (S)-3-(((2- 溴 -6-(3- 乙基 -5- 側氧基嗎啉基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 磺醯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image182
來自中間物57 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.96 min，[M+H]+ 449.1, 451.1
中間物 61 {2- 氯 -6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 甲烷亞磺酸鈉
Figure 02_image184
將甲醇鈉(3.01 ml，1.503 mmol)滴加至於四氫呋喃(THF) (10 ml)中之(S)-3-(((2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲基)磺醯基)丙酸甲酯(620 mg，1.582 mmol)。在室溫下將該反應混合物靜置5 min。
在減壓下濃縮該反應混合物以產生呈淺棕色固體之(S)-(2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲磺酸鹽，鈉鹽(161 mg，0.442 mmol，98%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.57 min，[M+H]+ 304, 306。 類似製備為：
中間物 62 (S)-(2- 溴 -6-(3- 乙基嗎啉基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲烷亞磺酸鹽，鈉鹽
Figure 02_image186
來自中間物59 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.68 min，[M+H]+ 349.0, 351.0
中間物 63 (S)-(2- 溴 -6-(3- 乙基 -5- 側氧基嗎啉基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲烷亞磺酸鹽，鈉鹽
Figure 02_image188
來自中間物60 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.56 min，[M+H]+ 299.1, 301.0
中間物 64 1-{2- 氯 -6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image190
將(S)-(2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲烷亞磺酸鈉(510 mg，1.556 mmol)及二甲胺2 M於THF (1.167 mL，2.334 mmol)於無水四氫呋喃(THF) (2.000 mL)及二甲亞碸(DMSO) (0.3 mL)中之溶液滴加至碘(434 mg，1.712 mmol)於無水四氫呋喃(THF) (2 mL)中之溶液。在21℃下將該反應混合物攪拌45 min。進一步添加於THF (0.195 mL，0.389 mmol)中之二甲胺2 M並將該反應混合物再攪拌30分鐘。
該反應混合物用0.5 mL 28%硫代硫酸鈉溶液淬滅，然後分配至10 mL水與10 mL EtOAc之間。有機相濾過疏水性玻璃料，並在真空中濃縮。將樣品裝載於二氯甲烷中並在二氧化矽(Si) 50 g上純化及使用0至100%乙酸乙酯-環己烷梯度經30 min溶析。組合適當之分液並在真空中蒸發以產生呈黃色膠之所需產物1-{2-氯-6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺，273 mg。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.96 min，[M+H]+ 349。 類似製備為：
中間物 96 (S)-1-(2- 溴 -6-(3- 乙基 -5- 側氧基嗎啉基 ) 吡啶 -4- 基 )-N,N 二甲基 - 甲磺醯胺
Figure 02_image192
來自中間物63 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.00 min，[M+H]+ 406., 408.1
中間物 65 1-{2- 氯 -6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 甲磺醯胺
Figure 02_image194
將碘(413 mg，1.627 mmol)於1 mL THF中之溶液添加至(4-甲氧基苯基)甲胺(950 mg，6.93 mmol)及(S)-(2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)甲磺酸鈉(447 mg，1.364 mmol)於7 mL THF中之溶液。在室溫下將該反應混合物靜置5 min。
該反應混合物用3 mL 5%偏亞硫酸氫鈉溶液淬滅，然後分配至20 mL鹽水與20 mL EtOAc之間。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於2 mL DCM中並在40 g矽膠管柱上於環己烷中以0至60% EtOAc之梯度經16 cv溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生呈淺粉色泡沫之(S)-1-(2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(418 mg，0.948 mmol，69.5%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.13 min，[M+H]+ 441.2, 443.2。 類似製備為：
中間物 66 (S)-1-(2- 溴 -6-(3- 乙基嗎啉基 ) 吡啶 -4- 基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 甲磺醯胺
Figure 02_image196
來自(4-甲氧基苯基)甲胺(656 mg，4.78 mmol)及中間物62 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.24 min，[M+H]+ 484.1, 486.0
中間物 67 N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image198
在0℃下向1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1008 mg，6.67 mmol)及吡啶(0.6 mL，7.42 mmol)於四氫呋喃(THF) (30 mL)中之溶液滴加甲磺醯氯(0.460 mL，5.94 mmol)。在0℃下將該反應混合物攪拌1.5 h。
將該反應混合物分配至70 mL 5%檸檬酸溶液與100 mL EtOAc之間。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，添加~5 g弗羅裡矽土，並在減壓下濃縮該反應混合物。然後將殘餘物乾燥裝載於80 g矽膠管柱上並用環己烷以0至100% EtOAc之梯度經12 cv溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生呈白色固體之N-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基甲磺醯胺(695 mg，3.03 mmol，45.5%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.29-7.32 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.21 Hz, 3H)
中間物 68 1-(2,6- 二氯嘧啶 -4- 基 )-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image200
在圓底燒瓶中在氮下在0℃下向N-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基甲磺醯胺(695 mg，3.03 mmol)於四氫呋喃(THF) (6 mL)中之溶液添加正丁基鋰(1.5 mL，3.15 mmol)。然後將此溶液滴加至2,4,6-三氯嘧啶(220 mg，1.199 mmol)於6 mL THF中之溶液。容許將該反應混合物升溫至室溫並在0℃下攪拌5 min，然後用6 mL飽和NH4 Cl溶液淬滅並劇烈攪拌5 min。
將該反應混合物分配至另外50 mL飽和NH4Cl溶液與50 mL EtOAc之間。分離有機層，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於3 mL DCM中並在40 g矽膠管柱上於環己烷中以0至50% EtOAc之梯度經20 cv溶析。在減壓下濃縮收集之分液以產生呈灰白色膠之1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基甲磺醯胺(283 mg，0.752 mmol，62.7%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.17 min，[M+H]+ 374.1
中間物 69 1-{2- 氯 -6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image202
將DIPEA (175 μl，1.002 mmol)添加至1-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)-N-甲基甲磺醯胺(283 mg，0.752 mmol)及(S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽(135 mg，0.890 mmol)於3 mL DMSO中之溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h，然後添加(S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽(45 mg，0.297 mmol)及DIPEA (70 μl，0.401 mmol)，將該反應混合物加熱至50℃，並攪拌2.5 h，然後冷卻至室溫並靜置16 h。
將該反應混合物分配至20 mL EtOAc與20 mL鹽水之間。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於2 mL DCM中並在40 g矽膠管柱上於環己烷中以0至50% EtOAc之梯度經30 cv溶析。此無法分離兩種區域異構體，因此組合所需分液，用1 mL DMSO稀釋，並在減壓下濃縮。取出殘餘物，再用1 mL DMSO稀釋，並在Xselect管柱上於10 mM碳酸氫銨中以50至99% MeCN之梯度經50分鐘溶析。此亦無法分離該等區域異構體。將收集之分液呈遞至LCMS並在減壓下濃縮所需分液以產生呈黃色膠之1-{2-氯-6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]嘧啶-4-基}-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基甲磺醯胺(區域異構體之混合物) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.22 min，[M+H]+ 455.1
中間物 70 (S)-4-(6- 溴 -4-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image204
使(S)-4-(2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(741 mg，1.392 mmol)懸浮於於二噁烷中之HCl 4 M(3479 μl，13.92 mmol)中並超聲處理2 min以幫助溶解。在21℃下將該反應混合物攪拌30 min並藉由洩料進行濃縮。使殘餘物懸浮於MeOH (500 uL)中並施加至經預處理之5 g NH2 管柱上。產物用MeOH (2管柱體積)溶析並藉由洩料進行濃縮以提供(S)-4-(6-溴-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-3-乙基嗎啉。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.61 min，[M+H]+ 432
中間物 71 (S)-4-(6- 溴 -4-(1- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 乙基嗎啉
Figure 02_image206
將甲醛(393 μl，5.27 mmol)滴加至(S)-4-(6-溴-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-3-乙基嗎啉(570 mg，1.318 mmol)於甲酸(1517 μl，39.5 mmol)中之溶液。在氮下在90℃下將該反應混合物加熱1 h。將該反應混合物分配至EtOAc (10 mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)之間。有機相用鹽水(10 mL)洗，通過疏水性玻璃料並在真空中濃縮。殘餘物係在二氧化矽(Si) 50 g上純化並使用0至100%乙酸乙酯-環己烷及於EtOAc中之乙酸乙酯至50% EtOH +1% Et3 N梯度經60 min溶析。組合適當之分液並在真空中蒸發以產生呈黃色膠之(S)-4-(6-溴-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-3-乙基嗎啉(233 mg)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.60 min，[M+H]+ 446
中間物 72 (S)-3-((6-(3- 乙基嗎啉基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image208
將(S)-4-(6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-3-乙基嗎啉(3.56 g，9.80 mmol)、碘化銅(I) (5.60 g，29.4 mmol)及3-甲氧基-3-側氧基丙烷-1-亞磺酸鹽，鈉鹽(3.5 g，20.10 mmol)放置於二甲亞碸(DMSO) (100 mL)中並在N2 氣下脫氣20分鐘。在N2 氣流下將所得反應混合物加熱至110℃，歷時1小時。將EtOAc (100 mL)添加至經冷卻之反應混合物。所得混合物經矽藻土(10 g)過濾並用EtOAc (2 x 100 mL)洗。濾液用水、飽和NaHCO3 水溶液、飽和氯化銨水溶液(3 x 500 mL 2:2:1)洗。水層分別用EtOAc (500 mL)洗並收集有機層。組合有機層，濾過疏水性玻璃料並在真空中濃縮以產生黃色油性殘餘物。
殘餘物係藉由管柱層析術在二氧化矽(120 g管柱，於DCM中之濕負荷)上使用溶析梯度於環己烷中之乙酸乙酯60至100%純化以產生呈無色油之(S)-3-((6-(3-乙基嗎啉基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)磺醯基)丙酸甲酯(3.69 g，8.49 mmol，87%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.80 min，[M+H]+ 435.3
中間物 73 (S)-6-(3- 乙基嗎啉基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 亞磺酸鹽，鈉鹽
Figure 02_image210
在N2 下向(S)-3-((6-(3-乙基嗎啉基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)磺醯基)丙酸甲酯(3.69 g，8.49 mmol)於無水四氫呋喃(THF) (60 ml)中之溶液滴加甲醇鈉(0.5 M於甲醇中) (17.15 ml，8.58 mmol)，同時在室溫下攪拌。使該反應混合物保持攪拌40分鐘。
將MeOH (5 mL)添加至該反應混合物並在減壓下移除揮發物以產生呈橙色固體之(S)-6-(3-乙基嗎啉基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-亞磺酸鹽，鈉鹽(3.31 g，8.94 mmol，105%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.63 min，[M+H]+ 349.1。
中間物 74 N-[(5-{4-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-6-( 甲磺醯基甲基 ) 嘧啶 -2- 基 }-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-N- 甲基胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image212
將(S)-4-(2-氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(50.2 mg，0.157 mmol)、2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鈉(61.9 mg，0.178 mmol)、K2 CO3 (43.4 mg，0.314 mmol)、乙酸鈀(II) (8.5 mg，0.038 mmol)及三環己基膦(14.3 mg，0.051 mmol)於1,4-二噁烷(1500 μl)中之溶液脫氣10分鐘。然後將該反應混合物密封，加熱至150℃並在150℃下攪拌2.5 h。
將該反應混合物分配至DCM (30 ml)與水(30 ml)之間。水相用DCM (2 x 30 ml)進一步萃取，粗產物係藉由逆相層析術在 Xbridge製備型C18管柱(80 g)上使用溶析梯度於10 mM碳酸氫銨30至85%中之乙腈純化以產生第三丁基-(S)-((5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸酯(42 mg，0.077 mmol，49.1%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.75 min，[M+H]+ 545.3 類似製備為：
中間物 75 (3S)-3- 乙基 -4-[6-( 甲磺醯基甲基 )-2-[2-({[ 參 ( 丙 -2- 基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image214
來自中間物20及中間物36 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.45 min，[M+H]+ 588.41
中間物 76 N-[(5-{4-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-6-(4- 甲磺醯基噁烷 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 }-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-N- 甲基胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image216
來自中間物19及中間物39 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.78 min，[M+H]+ 615.4
中間物 77 (3S)-3- 乙基 -4-[6-(4- 甲磺醯基噁烷 -4- 基 )-2-[2-({[ 參 ( 丙 -2- 基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image218
來自中間物20及中間物39 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.78 min，[M+H]+ 615.4
中間物 78 (5S)-5- 乙基 -4-[6-( 甲磺醯基甲基 )-2-[2-({[ 參 ( 丙 -2- 基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image220
來自中間物20及中間物43 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.10 min，[M+H]+ 602.3
中間物 79 N-[(5-{4-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-6-({[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺磺醯基 } 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 }-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-N- 甲基胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image222
來自中間物19及中間物65 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.23 min，[M+H]+ 666.5
中間物 80 1-{6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-[2-({[ 參 ( 丙 -2- 基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image224
來自中間物20及中間物64 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.51 min，[M+H]+ 617.5
中間物 81 1-{6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-[2-({[ 參 ( 丙 -2- 基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image226
來自中間物20及中間物69 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.63 min，[M+H]+ 723.4
中間物 82 1-{6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-{2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 }-N-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image228
來自中間物21及中間物69 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.11 min，[M+H]+ 551.2
中間物 83 (S)-4-(2-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -1- 羧酸第三丁基酯
Figure 02_image230
將(S)-4-(2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(183 mg，0.344 mmol)、2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鹽，鈉鹽(160 mg，0.733 mmol)、K2 CO3 (130 mg，0.941 mmol)、三環己基膦(42 mg，0.150 mmol)及乙酸鈀(II) (16 mg，0.071 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液放置於微波小瓶中並密封。該混合物使用N2 /真空脫氣3次。將該混合物加熱至150℃，歷時20 h。
該反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，在經預包裝之矽藻土匣上過濾，然後用EtOAc洗。然後用鹽水(40 mL)分配該混合物。將有機層取出，通過疏水性玻璃料，並在減壓下濃縮以產生所需產物(139 mg)。
產物係藉由逆相層析術純化。將化合物溶解於最小量DMSO/MeOH中並使用15至60% CH3 CN + 0.1%甲酸/H2 O + 0.1%甲酸梯度溶析並在減壓下濃縮以產生呈黃色固體之(S)-4-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(49 mg，0.084 mmol，24.42%產率)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.80 min，[M+H]+ 584
中間物 84 (S)-3- 乙基 -4-(6-(2- 甲基 -1-( 苯磺醯基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image232
向(S)-6-(3-乙基嗎啉基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-亞磺酸鈉(100 mg，0.271 mmol)、碳酸鉀(57.7 mg，0.417 mmol)、三環己基膦(11.70 mg，0.042 mmol)及乙酸鈀(II) (4.68 mg，0.021 mmol)於無水1,4-二噁烷(1.2 mL)中之經攪拌溶液添加5-氯-2-甲基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(64 mg，0.209 mmol)。將反應容器抽空並用氮吹掃(x3)，然後在150℃下將該混合物攪拌20 h。添加碳酸鉀(29 mg，0.21 mmol)及乙酸鈀(II) (2 mg，0.01 mmol)。將反應容器抽空並用氮吹掃(x3)，並在150℃下將該混合物攪拌2.5 h。添加碳酸鉀(15 mg，0.10 mmol)及乙酸鈀(II) (2 mg，0.01 mmol)。將反應容器抽空並用氮吹掃(x3)，並在150℃下將該混合物攪拌16 h。
該反應混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋並經矽藻土過濾。矽藻土匣用乙酸乙酯(100 mL)洗及濾液用水(25 mL)洗。水相用乙酸乙酯(2 x 25 mL)萃取，及使經組合之有機相通過疏水性玻璃料並在真空中蒸發，以提供黃色固體。
將該固體溶解於1:1 DMSO:MeOH (2.0 mL)中及等分試樣(2 x 1.0 mL)係藉由質量導向自動製備型HPLC (MDAP)在OA MDAP ( Xselect CSH管柱150 mm x 30 mm i.d. 5 μM包裝直徑，在周圍溫度下)上純化，以溶劑A/B (A：用氨溶液調節至pH 10之於水中之10 mM碳酸氫銨，B：乙腈)使用方法C運行進行溶析。組合含有產物之分液並在真空中蒸發以提供呈白色固體之(S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉(32 mg，0.058 mmol，27.7%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.29 min，[M+H]+ 555。
中間物 85 1 (S)-1-(2-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 甲磺醯胺
Figure 02_image234
在氮流下將(S)-1-(2-溴-6-(3-乙基嗎啉基)吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(150 mg，0.310 mmol)、2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鈉(85 mg，0.390 mmol)、K2 CO3 (82 mg，0.593 mmol)、乙酸鈀(II) (11 mg，0.049 mmol)及P(tBu)2 Me.HBF4 (19 mg，0.077 mmol)於1,4-二噁烷(3000 μl)中之溶液脫氣10分鐘。然後將該反應混合物密封，加熱至150℃並在150℃下攪拌16 h。
在氮流下濃縮該反應混合物，分配至4.5 mL 0.5 M EDTA溶液與4.5 mL EtOAc之間。組合有機層，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於1 mL DCM中並在12 g矽膠管柱上於環己烷中以0至100% EtOAc之梯度溶析。
在減壓下濃縮所需分液以產生呈黃色膠之(S)-1-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(107 mg，0.180 mmol，58.1%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.17 min，[M+H]+ 536.2。 類似製備為：
中間物 86 (S)-5- 乙基 -4-(4-(4-( 甲基磺醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-6-(2-((( 三異丙基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image236
來自中間物48及中間物20 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.51 min，[M+H]+ 671
中間物 87 (S)-5- 乙基 -4-(4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 )-6-(2-((( 三異丙基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image238
來自中間物47及中間物20 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.17 min，[M+H]+ 601
中間物 88 (S)-1-(2-(3- 乙基 -5- 側氧基嗎啉基 )-6-(2-((( 三異丙基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image240
來自中間物96及中間物20 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.57 min，[M+H]+ 630.4
中間物 89 (S)-((5-(4-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 甲基 )-6-(3- 乙基 -5- 側氧基嗎啉基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image242
來自中間物96及中間物19 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.78 min，[M+H]+ 587.4
中間物 90 (2R,3R)-4-(6- 溴 -4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,3- 二甲基嗎啉
Figure 02_image244
將2,2,6,6-四甲基哌啶(1.6 mL，9.37 mmol)添加至2,6-二溴-4-(甲基磺醯基)甲基)吡啶(200 mg，0.608 mmol)及(2R,3R)-2,3-二甲基嗎啉鹽酸鹽(80 mg，0.528 mmol)。在N2 氣流下將該反應混合物脫氣5分鐘，然後密封並加熱至150℃，歷時16小時。
將另一(2R,3R)-2,3-二甲基嗎啉鹽酸鹽(46.1 mg，0.304 mmol)添加至該反應混合物，在150℃下使其保持攪拌24小時。
冷卻該反應混合物並用飽和氯化銨水溶液(10 mL)、水(5 mL)淬滅及用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。組合有機層並用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗，然後濾過疏水性玻璃料並在真空中濃縮。粗產物係使用24 g二氧化矽急速管柱純化，用EtOAc:環己烷(40至80%)溶析20分鐘。在真空中濃縮相關分液以產生呈橙色膠之(2R,3R)-4-(6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-2,3-二甲基嗎啉(169 mg，0.465 mmol，77%產率)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.99 min，[M+H]+ 365.1
中間物 91 ((5-(6-((2R,3R)-2,3- 二甲基嗎啉基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image246
來自中間物90及中間物19 1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ 9.17 (br. s., 1H), 8.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.27 (s, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m,1H), 3.37 (dt, J=4.4, 12.3 Hz, 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.87 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.13 min，[M+H]+ 544.3
中間物 97 ((5- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image248
在0℃下將氫化鈉(0.352 g，8.79 mmol)添加至((5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(2 g，6.76 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液並將該混合物攪拌10 min，然後添加SEM-Cl (1.439 mL，8.11 mmol)並將該混合物再攪拌2 h。該混合物用水(40 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 40 mL)萃取。經組合之有機物用水及鹽水(各50 mL)洗，乾燥並在真空中蒸發以產生棕色膠。將此溶解於DCM中並裝載於50 g二氧化矽管柱上，然後用0至50% EtOAc/環己烷溶析並在真空中蒸發含有產物之分液以產生呈淡黃色膠之((5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)-胺甲酸第三丁基酯(2.1 g，4.93 mmol，72.9%產率)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.54 min，[M+H]+ 426
中間物 98 ((5- 氰基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image250
在圓底燒瓶中裝入乙酸鉀(0.059 g，0.601 mmol)、六氰鐵(II)酸鉀(1.016 g，2.406 mmol)、((5-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(2.05 g，4.81 mmol)、2G [Pd] x Phos (0.189 g，0.241 mmol)及 X Phos (0.115 g，0.241 mmol)，然後使該燒瓶配備回流冷凝器並用氮沖洗。將水(20.00 ml)及1,4-二噁烷(20 ml)添加至該反應及在強大之氮壓力下將所得懸浮液脫氣並劇烈攪拌。然後將該反應加熱至100℃，歷時24小時，然後冷卻至室溫。
該混合物用水(50 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取，然後在真空中乾燥並蒸發有機物以產生棕色膠。此係藉由層析術於50 g二氧化矽管柱上純化，以0至50% EtOAc/環己烷溶析並在真空中蒸發含有產物之分液以產生呈無色膠之((5-氰基-1-((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(1.91 g，4.58 mmol，95%產率)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.46 min，[M+H]+ 417 類似製備為：
中間物 99 ((5- 氰基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image252
LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.00 min，[M+H]+ 287
中間物 100 ((5-(N- 羥基甲脒基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image254
在70℃下於乙醇(10000 µl)中將((5-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(1900 mg，4.56 mmol)、羥胺鹽酸鹽(333 mg，4.79 mmol)及三乙胺(1271 µl，9.12 mmol)加熱2 h，然後在真空中蒸發該混合物並分配至水(30 mL)與EtOAc (50 mL)之間。在真空中乾燥並蒸發有機層以產生呈無色固體之((5-(N-羥基甲脒基)-1-((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(1.71 g，3.80 mmol，83%產率)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.31 min，[M+H]+ 450
中間物 101 ((5- 甲脒基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image256
使((5-(N-羥基甲脒基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(1.65 g，3.67 mmol)懸浮於甲醇(18.35 ml)中並添加乙酸酐(0.7 ml，7.42 mmol)。燒瓶用氮吹掃，然後添加Pd-C (0.391 g，0.367 mmol)及甲酸銨(1.2 g，19.03 mmol)並在回流下將該混合物加熱2 h。
使該混合物經矽藻土過濾並在真空中蒸發以產生無色固體，其含有殘餘之甲酸銨。將粗產物分配至水與DCM之間及在真空中乾燥並蒸發有機層以產生呈無色固體之((5-甲脒基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(1.52 g，3.51 mmol，96%產率)。LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.88 min，[M+H]+ 434 類似製備為：
中間物 102 ((5- 甲脒基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-( 甲基 ) 胺甲酸酯乙酸第三丁基酯
Figure 02_image258
向於經密封烘箱乾燥之微波小瓶中之((5-氰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(7.68 g，26.8 mmol)及羥胺鹽酸鹽(1.957 g，28.2 mmol)及甲醇(60 mL)之溶液添加三乙胺(7.48 mL，53.6 mmol)並將該反應混合物加熱至70℃，歷時2小時。在氮流下移除溶劑並添加飽和NH4 Cl溶液(100 ml)及EtOAc (100 ml)。分離有機層及水層用EtOAc (3 x 100 ml)萃取，然後使經組合之有機層通過疏水性玻璃料並在真空中濃縮。
將粗羥基脒中間物溶解於甲醇(60 mL)中並冷卻至0℃，然後添加乙酸酐(5.06 mL，53.6 mmol)。然後使該反應升溫至室溫，在此情況下將其攪拌30 min。將該溶液轉移至裝有Pd-C (2.85 g，2.68 mmol)之氫化燒瓶並放置在氫氣氛下，在此情況下在室溫下將其攪拌2小時。在此之後，移除該氫氣氛並在真空中移除溶劑及所得粗產物用TBME洗以產生呈白色固體之((5-甲脒基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸酯乙酸第三丁基酯(8.40 g，23.11 mmol，86%產率)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.56 min，[M+H]+ 304
中間物 103 ((5-(4-( 氯甲基 )-6- 羥基嘧啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image260
在氮氣氛下向4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(0.623 ml，4.61 mmol)及((5-甲脒基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-(甲基)胺甲酸第三丁基酯(1000 mg，2.306 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液添加DBU (0.869 ml，5.77 mmol)並在65℃下將該反應攪拌1小時。在真空中濃縮該反應並將殘餘物分配至EtOAc (20 mL)與氯化銨溶液(20 mL)之間。在真空中乾燥並蒸發有機相以產生淡黃色膠。粗產物係藉由急速管柱層析術在50 g二氧化矽管柱(0至100% EtOAc (1% AcOH)於環己烷)上純化以產生呈淡黃色固體之((5-(4-(氯甲基)-6-羥基嘧啶-2-基)-1-((2-三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(1.2 g，2.247 mmol，97%產率)。LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.48 min，[M+H]+ 534 類似製備為：
中間物 104 ((5-(4-( 氯甲基 )-6- 羥基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image262
LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.04 min，[M+H]+ 404
中間物 105 2-(2-((( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-6-( 氯甲基 ) 嘧啶 -4- 基三氟甲磺酸酯
Figure 02_image264
在0℃下將三氟甲磺酸酐(45.5 µl，0.270 mmol)添加至((5-(4-(氯甲基)-6-羥基嘧啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(120 mg，0.225 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(500 µl，2.86 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液並將該混合物攪拌30分鐘。該混合物用水洗，然後在真空中乾燥並蒸發溶劑以產生呈黃色膠之2-(2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(氯甲基)-嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(155 mg，0.233 mmol，104%產率)。LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.58 min，[M+H]+ 666
中間物 106 (S)-((5-(4-( 氯甲基 )-6-(3- 乙基嗎啉基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image266
在乙腈(10 mL)中在50℃下將2-(2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(氯甲基)嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(150 mg，0.225 mmol)、(S)-3-乙基嗎啉，鹽酸鹽(41.0 mg，0.270 mmol)及DIPEA (0.079 ml，0.450 mmol)加熱2 h，然後容許在室溫下靜置一週。該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取及在真空中乾燥並蒸發溶劑以產生淡黃色膠。將粗產物溶解於DCM中並裝載於25 g二氧化矽管柱上，然後用0至100% (25% EtOH/EtOAc 1% NH4 OH)/環己烷溶析並在真空中蒸發含有產物之分液以產生呈淡黃色膠之(S)-((5-(4-(氯甲基)-6-(3-乙基嗎啉基)-嘧啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-(甲基)胺甲酸第三丁基酯(94 mg，0.149 mmol，66.1%產率)。LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.37 min，[M+H]+ 631
中間物 107 丙烷 -1- 亞磺酸鈉
Figure 02_image268
向亞硫酸鈉(2.395 g，19.00 mmol)於水(10 mL)中之溶液添加(分批)丙烷-1-磺醯氯(0.789 mL，7.01 mmol)及固體碳酸鈉(1.591 g，15.01 mmol)。將該反應混合物加熱至回流，歷時1小時，然後冷卻至室溫。將該混合物濃縮至乾燥，然後在無水乙醇中形成漿液。將該漿液加熱至回流，歷時1小時，然後將其冷卻至室溫，過濾並濃縮以提供丙烷-1-亞磺酸鈉(885 mg，6.80 mmol，97%產率)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ ppm 1.03 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.59 - 1.70 (m, 2 H) 2.23 - 2.30 (m, 2 H)
中間物 108 (S)-((5-(4-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(( 乙基磺醯基 ) 甲基 )- 嘧啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image270
在室溫下將乙亞磺酸鈉(24.83 mg，0.214 mmol)添加至(S)-((5-(4-(氯甲基)-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(90 mg，0.143 mmol)及碘化鉀(5 mg，0.030 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液並在60℃下將該混合物加熱2 h，然後冷卻，在真空中蒸發並將殘餘物分配至DCM (10 mL)與水(10 mL)之間。在真空中乾燥並蒸發有機層以產生呈棕色固體之(S)-((5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(62 mg，0.090 mmol，63.1%產率)，其原樣用於下一步驟中。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.05 min，[M+H]+ 689 類似製備為：
中間物 109 (S)-((5-(4-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(( 異丙基磺醯基 ) 甲基 )- 嘧啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image272
LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.12 min，[M+H]+ 703
中間物 110 (S)-((5-(4-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(( 丙基磺醯基 )- 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 )- 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image274
來自中間物98及中間物100 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 1.13 min，[M+H]+ 703
中間物 111 (2-(2-((( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-6- 羥基嘧啶 -4- 基 ) 甲磺酸鈉
Figure 02_image276
在室溫下向((5-(4-(氯甲基)-6-羥基嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(1350 mg，3.34 mmol)於二甲亞碸(DMSO) (16000 µl)中之溶液添加3-甲氧基-3-側氧基丙烷-1-亞磺酸鈉(640 mg，3.68 mmol)並在室溫下將該反應攪拌24小時。將水(100 mL)添加至該反應及濾除形成之沈澱並在真空中乾燥以產生呈淺棕色固體之(2-(2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-羥基嘧啶-4-基)甲烷亞磺酸鈉(1.13 g，2.233 mmol，66.8%產率)。
然後將粗混合物溶解於四氫呋喃(THF) (12000 µl)及甲醇(4000 µl)中，然後滴加甲醇鈉(1055 µl，6.69 mmol)溶液。在室溫下使所得反應混合物保持攪拌2小時。在真空中移除反應溶劑以產生呈棕色固體之(2-(2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-羥基嘧啶-4-基)甲烷亞磺酸鈉(1.13 g，2.233 mmol，66.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1.38 - 1.54 (m, 9 H) 2.88 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 5.61 (s, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.73 (br d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 11.19 - 11.82 (m, 1 H)。
中間物 112 ((5-(4-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 甲基 )-6- 羥基嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image278
在室溫下向NCS (40.9 mg，0.306 mmol)於溶劑中之溶液滴加二甲胺(345 µl，0.689 mmol)溶液並容許將該反應攪拌15 min。在此之後，將該溶液添加至含有(2-(2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-羥基嘧啶-4-基)甲磺酸鈉(75 mg，0.153 mmol)之獨立小瓶並在室溫下將該反應再攪拌2小時。
該反應藉由添加飽和NH4 Cl溶液(20 mL，水溶液)及EtOAc淬滅。分離有機層及水層用EtOAc (3 x 20 mL)萃取，然後經組合之層用水(20 mL)、5% LiCl溶液(20 mL)洗，通過疏水性玻璃料，然後在真空中濃縮以產生呈棕色固體之((5-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)-6-羥基嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(49 mg，0.090 mmol，59.1%產率)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.91 min，[M+H]+ 477。 類似製備為：
中間物 113 (S)-((5-(4-((N,N- 二乙基胺磺醯基 ) 甲基 )-6-(3- 乙基嗎啉基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image280
LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.04 min，[M+H]+ 505。
中間物 114 (S)-((5-(4-((N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 甲基 )-6-(3- 乙基嗎啉基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image282
在室溫下向((5-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)-6-羥基嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(49 mg，0.090 mmol)及BOP (52.0 mg，0.118 mmol)於二甲亞碸(DMSO) (226 µl)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (226 µl)中之溶液添加DIPEA (79 µl，0.452 mmol)並在此溫度下將該反應攪拌1小時。在此之後，一次性添加(S)-3-乙基嗎啉鹽酸鹽(24.70 mg，0.163 mmol)並將該反應混合物加熱至60℃，歷時18小時。在此之後，該反應藉由添加飽和NH4 Cl水溶液淬滅並用EtOAc稀釋。分離有機層及水層用EtOAc (3 x 10 mL)萃取，然後經組合之有機相用水(10 mL)洗，通過疏水性玻璃料並在真空中濃縮。
粗殘餘物係藉由急速管柱層析術(0至80% EtOAc於環己烷中)純化以產生呈棕色固體之(S)-((5-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(23 mg，0.040 mmol，44.3%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.99 (br t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.53 (s, 9 H) 1.78 - 1.99 (m, 2 H) 2.86 (s, 6 H) 2.92 (s, 3 H) 3.36 (td, J=12.90, 3.79 Hz, 1 H) 3.56 - 3.72 (m, 2 H) 3.94 - 4.07 (m, 2 H) 4.46 (s, 6 H) 6.65 - 6.78 (m, 2 H) 7.72 (dd, J=8.56, 0.73 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 9.24 (br s, 1 H) 類似製備為：
中間物 115 (S)-((5-(4-((N,N- 二乙基胺磺醯基 ) 甲基 )-6-(3- 乙基 - 嗎啉基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺甲酸第三丁基酯
Figure 02_image284
LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 1.20 min，[M+H]+ 602。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.91 - 1.04 (m, 3 H) 1.14 (t, J=7.09 Hz, 6 H) 1.53 (s, 9 H) 1.75 - 2.00 (m, 4 H) 2.92 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 3.35 (td, J=12.90, 3.79 Hz, 1 H) 3.55 - 3.78 (m, 2 H) 3.91 - 4.09 (m, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 4.50 (br s, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.31 (m, J=8.56 Hz, 1 H) 8.99 - 9.37 (m, 1 H)
實例： 實例 1 [(5-{4-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-6-( 甲磺醯基甲基 ) 嘧啶 -2- 基 }-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 胺
Figure 02_image286
將HCl (4 M於1,4-二噁烷中) (250 μl，1.000 mmol)添加至於1,4-二噁烷(1000 μl)中之(S)-((5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(42 mg，0.077 mmol)。將該反應混合物加熱至50℃並在50℃下在氮下攪拌2 h。
該反應混合物用5% K2 CO3 水溶液(15 ml)中和並用DCM (4 x 20 ml)萃取。有機相經硫酸鎂乾燥並在真空下移除揮發物。粗產物係藉由逆相層析術在Xbridge製備型C18管柱(80 g)上，使用於10 mM碳酸氫銨15至55%中之乙腈之溶析梯度純化以產生(S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N甲基甲胺(21 mg，0.047 mmol，61.3%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.50 (br d, J=1.96 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.63 (d, J=11.00 Hz, 2H), 4.36-4.48 (m, 2H), 4.12-4.33 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 4H), 3.53-3.72 (m, 2H), 3.33 (dt, J=3.55, 12.78 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.81 (td, J=7.00, 14.12 Hz, 1H), 0.98 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.35 min，[M+H]+ 445.3 使用實例1之技術之類似製備為：
實例 2 (S)-(5-(4-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image288
來自中間物751 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.36 (d, J=1.22 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.69-7.83 (m, 1H), 6.49 (d, J=0.98 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.41 (t, J=5.62 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.62 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.85-4.03 (m, 2H), 3.44-3.68 (m, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.74 min，[M+H]+ 432.3
實例 3 [(5-{4-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-6-(4- 甲磺醯基噁烷 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 }-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]( 甲基 ) 胺
Figure 02_image290
來自中間物761 H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 8.18 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.5-4.8 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 6H), 3.96 (br d, 1H, J=11.7 Hz), 3.70 (dd, 1H, J=2.9, 11.5 Hz), 3.62 (dt, 1H, J=2.8, 11.8 Hz), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.35 (dt, 1H, J=3.8, 12.9 Hz), 2.7-2.8 (m, 5H), 2.5-2.6 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.7-2.0 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J=7.5 Hz)LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.45 min，[M+H]+ 515.3
實例 4 (5-{4-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-6-(4- 甲磺醯基噁烷 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 }-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image292
來自中間物771 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.22-11.43 (m, 1H), 8.12 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=0.73, 8.56 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.49 (d, J=0.98 Hz, 1H), 5.41 (t, J=5.62 Hz, 1H), 4.69 (d, J=5.62 Hz, 2H), 3.82-4.09 (m, 4H), 3.46-3.66 (m, 2H), 3.13-3.34 (m, 8H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.14-2.32 (m, 2H), 1.78 (t, J=7.46 Hz, 2H), 0.88 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.77 min，[M+H]+ 502.27
實例 5 (5S)-5- 乙基 -4-{2-[2-( 羥甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ]-6-( 甲磺醯基甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image294
來自中間物78 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.70 - 1.92 (m, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 3 H) 3.96 (dd, J=12.23, 1.71 Hz, 1 H) 4.14 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 4.70 (d, J=5.38 Hz, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 4.88 (br d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.44 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 6.52 (dd, J=1.83, 0.86 Hz, 1H) 7.83 (dd, J=8.56, 0.98 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 11.47 (s, 1 H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.50 min，[M+H]+ 446.1
實例 6 {6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-{2-[( 甲胺基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 } 甲磺醯胺
Figure 02_image296
來自中間物791 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.24 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=0.98, 8.56 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.34-4.57 (m, 3H), 3.91-4.05 (m, 4H), 3.49-3.74 (m, 2H), 3.35-3.39 (m, 3H), 2.46 (s, 2H), 1.91 (dt, J=4.52, 7.52 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.74 min，[M+H]+ 446.3
實例 7 (S)-1-(2-(3- 乙基 -5- 側氧基嗎啉基 )-6-(2-(( 甲胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image298
來自中間物891 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.3 (br s, 1H), 8.31-8.43 (m, 1H), 8.12 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=0.86, 8.44 Hz, 1H), 6.51 (d, J=0.73 Hz, 1H), 4.73-4.81 (m, 1H), 4.65 (d, J=4.89 Hz, 2H), 4.20-4.44 (m, 2H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.54-1.82 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.45 min，[M+H]+ 487.3
實例 8 1-(5-(6-((2R,3R)-2,3- 二甲基嗎啉基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 )-N 甲基甲胺
Figure 02_image300
來自中間物91 1H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ 8.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (dd, J=2.0, 6.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 3H), 3.78 (dd, J=2.8, 11.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 3H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.8 Hz, 4H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.86 min，[M+H]+ 444.3
實例 9 1-{6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-[2-( 羥甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image302
來自中間物801 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.90 (br s, 1H), 8.13 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.34 (s, 3H), 3.90-4.17 (m, 3H), 3.49-3.69 (m, 2H), 3.18-3.44 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 1.74-1.98 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.81 min，[M+H+] 461.3
實例 10 1-{6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-[2-( 羥甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ] 嘧啶 -4- 基 }-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image304
來自中間物811 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 10.05 (br s, 1H), 7.99 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.14-4.41 (m, 3H), 3.87-4.14 (m, 3H), 3.47-3.66 (m, 3H), 3.12-3.38 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.89 (br dd, J=6.97, 14.55 Hz, 1H), 1.64-1.81 (m, 1H), 0.94 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.76 min，[M+H]+ 447.2
實例 11 1-{6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-{2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 }-N- 甲基甲磺醯胺
Figure 02_image306
來自中間物821 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.17 (br d, J=8.07 Hz, 1H), 7.63 (br d, J=7.58 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (br s, 1H), 4.19-4.46 (m, 4H), 3.93-4.06 (m, 2H), 3.54-3.81 (m, 2H), 3.35 (br t, J=12.84 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.50 (br s, 3H), 1.88-2.14 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 1H), 1.00 (br t, J=6.97 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.87 min，[M+H]+ 431.2
實例 12 (3S)-3- 乙基 -4-[6-( 甲磺醯基甲基 )-2-{2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image308
向(S)-4-(2-氯-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-4-基)-3-乙基嗎啉(60 mg，0.188 mmol)、K2 CO3 (51.9 mg，0.375 mmol)、乙酸鈀(II) (4.21 mg，0.019 mmol)及三環己基膦(7.4 mg，0.026 mmol)於1,4-二噁烷(1.9 ml)中之溶液添加2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鈉(40.9 mg，0.188 mmol)。將反應小瓶密封，用氮吹掃並保留至真空(1分鐘)五次。將該反應混合物加熱至150℃並在150℃下保持攪拌整夜。然後添加乙酸鈀(II) (5 mg，0.022 mmol)並將該反應混合物密封，加熱至150℃及在150℃下保持攪拌3小時。過濾該反應混合物並使用MDAP (方法A，甲酸)純化。組合所需分液，中和至~ pH 9，用DCM:MeOH ((9:1比率) (3 x 10 ml))萃取並在減壓下濃縮。將此溶解於MeOH:DMSO 1:1中並使用MDAP (HPH，方法B)再次純化。組合所需分液並在減壓下濃縮以顯示(3S)-3-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉。1 H NMR (氯仿-d, 400 MHz) δ 8.28 (br s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.64 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.4-4.5 (m, 2H), 4.1-4.4 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 3.99 (d, 1H, J=11.7 Hz), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.00 (t, 3H, J=7.5 Hz) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.83 min，[M+H]+ 416.3 使用實例12之技術之類似製備為：
實例 13 (3S)-3- 乙基 -4-[6-(4- 甲磺醯基噁烷 -4- 基 )-2-{2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image310
來自中間物21及中間物391 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.48 (br s, 1H), 8.15 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=0.86, 8.44 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.92-4.17 (m, 5H), 3.56-3.79 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 3H), 2.68-2.84 (m, 4H), 2.49-2.62 (m, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.71-1.97 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 0.97 (t, J=7.58 Hz, 3H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.62 min，[M+H+] 486.2。
實例 14 (5S)-5- 乙基 -4-[6-( 甲磺醯基甲基 )-2-{2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image312
將2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鈉(87 mg，0.360 mmol)、K2 CO3 (96 mg，0.695 mmol)、乙酸鈀(II) (9 mg，0.040 mmol)及PMe(tBu)2 HBF4 (13 mg，0.052 mmol)添加至(S)-4-(2-氯-6-((甲基磺醯基)-甲基)嘧啶-4-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(100 mg，0.300 mmol)於無水1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液。將所得混合物密封並脫氣10 min，然後在150℃下加熱並攪拌3.5小時。容許將該反應混合物冷卻並在室溫下靜置整夜。
添加ETDA水溶液(0.5 M，10 mL)及DCM (10 mL)。使所得雙相混合物經矽藻土匣(2.5 g)過濾，用DCM (10 mL)及EDTA (0.5 M，5 mL)溶析。收集濾液，用水(5 mL)稀釋並分離各相。水相用額外之DCM (2 x 10 mL)萃取。使有機相濾過疏水性玻璃料並在減壓下移除揮發物以產生受保護之粗產物。
將材料溶解於MeOH:DMSO (1 mL)中並藉由MDAP (HpH修飾劑，擴展方法B)純化。在氮下濃縮適當之分液以產生呈灰白色固體之(S)-5-乙基-4-(2-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮(17.1 mg，0.039 mmol，13.02%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.69 - 1.90 (m, 2 H) 2.47 (d, J=0.73 Hz, 3 H) 3.22 - 3.26 (m, 3 H) 3.96 (br d, J=10.27 Hz, 1 H) 4.14 (d, J=11.98 Hz, 1 H) 4.31 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 4.88 (br d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.38 (br五重峰，J=1.20 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.44, 0.86 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 11.37 (s, 1 H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.55 min，[M+H+] 430.1 使用實例14之技術之類似製備為：
實例 15 (5S)-5- 乙基 -4-(2-{2- 乙基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 }-6-( 甲磺醯基甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image314
來自中間物22及中間物95 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.08 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.40 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.82 - 2.05 (m, 3 H) 2.89 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 3.17 (s, 3 H) 3.90 (dd, J=12.23, 1.47 Hz, 1 H) 4.20 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 4.32 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=17.36 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=1.71 Hz, 2 H) 4.97 (br d, J=10.03 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.78 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.44 (s, 1 H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.59 min，[M+H+] 444.2。
實例 16 1-{6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-{2-[( 甲胺基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 }-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image316
在150℃下將(S)-1-(2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺(270 mg，0.686 mmol)、2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鈉(300 mg，0.864 mmol)、K2 CO3 (190 mg，1.373 mmol)、乙酸鈀(II) (15.41 mg，0.069 mmol)及三環己基膦(28.9 mg，0.103 mmol)於無水、經徹底脫氣之1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液攪拌20 h。添加EDTA (10 mL)及該反應混合物用EtOAC稀釋。使該反應混合物經矽藻土(10 g)過濾且匣用水(10 mL)及EtOAc (10 mL)洗。將該反應混合物分配至EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間。水相用EtOAC (50 mL)重新萃取及使經組合之有機相濾過疏水性玻璃料，並在真空中濃縮以提供黃色膠。
將樣品裝載於二氯甲烷(1 mL)中及在二氧化矽(Si) 20 g上純化並使用0至100% 3:1 EtOAC:EtOH梯度歷時30 min溶析。組合適當之分液並在真空中蒸發以產生(S)-((5-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(103 mg，0.180 mmol，26.2%產率)。將(S)-((5-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯懸浮於1,4-二噁烷(1 mL)中並用於二噁烷(1.716 mL，6.86 mmol)中之HCl 4 M處理。將該反應混合物攪拌1 h，然後在真空中濃縮。
使殘餘物懸浮於1:1 DMSO:MeOH中，藉由逆相層析術(C18)純化，使用XSelect CSH管柱並使用乙腈水及甲酸修飾劑溶析。在真空中蒸發溶劑以產生呈甲酸鹽之所需產物。將該鹽懸浮於MeOH (1 mL)中並施加至經預處理之胺丙基管柱(20 g)。產物用MeOH (3管柱體積)溶析並在真空中濃縮以提供呈淡黃色固體之(S)-1-(6-(3-乙基嗎啉基)-2-(2-((甲胺基)甲基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺(26.2 mg，0.055 mmol，8.06%產率)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.29 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=0.86, 8.44 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (d, J=0.73 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.35-4.60 (m, 2H), 3.92-4.09 (m, 4H), 3.71 (dd, J=3.18, 11.74 Hz, 1H), 3.62 (br d, J=3.18 Hz, 1H), 3.538-3.66 (dt, J=3.18, 11.74 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.87 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.91 (t, J=7.46 Hz, 2H), 0.98 (t, J=7.46 Hz, 3H)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.43 min，[M+H]+ 473。
實例 16A 1-{6-[(3S)-3- 乙基嗎啉 -4- 基 ]-2-{2-[( 甲胺基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 }-N,N- 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image318
將(S)-((5-(4-((N,N-二甲基胺磺醯基)甲基)-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(37 mg，0.064 mmol)溶解於0.4 mL DCM中並添加TFA (200 μl，2.60 mmol)。在室溫下將該反應混合物靜置15 min。在氮下吹掃該反應混合物並分配至DCM (8 ml)與5% w/v K2 CO3 溶液(8 ml)之間。分離有機層及水層用DCM (8 ml)反萃取。組合有機層，經疏水性玻璃料乾燥，並在氮流下濃縮。將殘餘物溶解於DMSO (0.8 ml)中並在Xselect管柱上於10 mM碳酸氫銨中以15至55%乙腈之梯度歷時25 min溶析。在減壓及氮流下濃縮所需分液以產生呈淡黃色玻璃之(S)-1-(6-(3-乙基嗎啉基)-2-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺(6.1 mg，0.013 mmol，19.97%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.28 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 4.43 (s, 3H), 4.29 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.63 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.85 min，[M+H]+ 474。
實例 17 (3S)-3- 乙基 -4-[6-(4- 甲磺醯基哌啶 -4- 基 )-2-{2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 } 嘧啶 -4- 基 ] 嗎啉
Figure 02_image320
(S)-4-(2-氯-6-(3-乙基嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(46 mg，0.094 mmol)、2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鈉(25.9 mg，0.113 mmol)、K2 CO3 (26.0 mg，0.188 mmol)、乙酸鈀(II) (2.112 mg，9.41 μmol)及PMe(tBu)2 HBF4 (3.50 mg，0.014 mmol)於無水、經脫氣之1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物。將所得混合物密封並再脫氣5 min，然後在150℃下加熱並攪拌24 h。
將該混合物冷卻並添加ETDA水溶液(5%，10 mL)。使所得混合物經矽藻土匣(2.5 g)過濾，用DCM (2 x 10 mL)溶析。收集濾液並分配至DCM (20 mL)與水(10 mL)之間並分離各相。水相用額外之DCM (10 mL)萃取。使有機相濾過疏水性玻璃料並在減壓下移除揮發物以產生受保護之粗產物。使殘餘物懸浮於1,4-二噁烷(5 mL)中並用於二噁烷中之HCl 4 M(2 mL，8.00 mmol)處理。將該反應混合物攪拌2 h。
使殘餘物懸浮於DMSO中，藉由逆相層析術(C18)純化，使用Zorba x SB-苯基，30 x 150 mm，5 um管柱並使用乙腈水及TFA修飾劑溶析。在真空中蒸發溶劑以產生呈TFA鹽之所需產物。將該鹽懸浮於MeOH (1 mL)中並施加至經預處理之胺丙基管柱(20 g)。產物用MeOH (3管柱體積)溶析並在真空中濃縮以提供(S)-3-乙基-4-(2-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-6-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)嘧啶-4-基)嗎啉(2.7 mg，5.57 µmol，5.92%產率)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.56-8.78 (m, J=8.31 Hz, 1H), 8.31-8.55 (m, J=8.31 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.84-5.10 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 2H), 3.50-3.76 (m, 4H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 2.92-3.09 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.43-2.69 (m, 3H), 1.81-2.09 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.42 min，[M+H+] 485.2。
實例 18 (S)-3- 乙基 -4-(6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image322
將(S)-4-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)哌啶-1-羧酸第三丁基酯(46 mg，0.079 mmol)溶解於二氯甲烷(DCM) (1.0 mL)中。添加TFA (0.500 mL，6.49 mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌4 h。
所得溶液藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)淬滅。然後產物用DCM (2 x 10 mL)萃取。使經組合之有機物通過疏水性玻璃料並在減壓下濃縮以產生粗產物。
粗產物係藉由逆相層析術純化，使用以氨溶液(A)及CH3 CN (B)調節至pH 10之於水中之10 mM碳酸氫銨使用15至55% (B)之梯度及在減壓下濃縮以產生(S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉(16 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.14-11.27 (m, 1H), 8.12 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.88 (d, J=0.98 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=0.86, 8.44 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.28-6.44 (m, 1H), 4.10-4.27 (m, 2H), 3.88-4.02 (m, 2H), 3.48-3.67 (m, 2H), 3.15 (dt, J=3.67, 12.72 Hz, 1H), 2.91-3.04 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.46 (d, J=0.73 Hz, 5H), 2.02-2.18 (m, 2H), 1.74-1.87 (m, 1H), 1.56 (s, 1H), 0.90 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.61 min，[M+H]+ 432
實例 19 (S)-3- 乙基 -4-(6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(1- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image324
將(S)-4-(6-溴-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-3-乙基嗎啉(110 mg，0.246 mmol)、2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鈉(67.9 mg，0.296 mmol)、K2 CO3 (68.1 mg，0.493 mmol)、乙酸鈀(II) (5.53 mg，0.025 mmol)及PMe(tBu)2 HBF4 (9.17 mg，0.037 mmol)之混合物懸浮於無水、經脫氣之1,4-二噁烷(5 mL)中。將所得混合物密封並再脫氣5 min，然後在150℃下加熱並攪拌24 h。
將該混合物冷卻並添加ETDA水溶液(5%，10 mL)。使所得混合物經矽藻土匣(2.5 g) 過濾，用DCM (2 x 10 mL)溶析。收集濾液並分配至DCM (20 mL)與水(10 mL)之間並分離各相。水相用額外之DCM (10 mL)萃取。使有機相濾過疏水性玻璃料並在減壓下移除揮發物以產生粗產物，其係藉由逆相(C18)純化，使用XSelect CSH管柱並使用乙腈水及碳酸銨修飾劑溶析。在真空中蒸發溶劑以產生所需產物(S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉(34.5 mg，28.1%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.24 (d, J=8.56 Hz, 1H), 8.09-8.20 (m, 1H), 8.04 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=0.86, 8.44 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.22 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 2H), 3.60-3.79 (m, 2H), 3.32 (dt, J=3.79, 12.65 Hz, 1H), 2.80-3.04 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.07-2.31 (m, 5H), 1.90-2.04 (m, 2H), 1.59-1.85 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.44 min，[M+H]+ 498 使用實例19之技術之類似製備為：
實例 20 (S)-(5-(6-(3- 乙基嗎啉基 )-4-(1- 甲基 -4-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image326
來自中間物71及中間物201 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.78 (br s, 1H), 8.28 (d, J=8.56 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.73 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.80 (d, J=0.98 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.95-4.29 (m, 4H), 3.65-3.86 (m, 2H), 3.33 (dt, J=3.55, 12.65 Hz, 1H), 2.87-3.04 (m, 2H), 2.55-2.78 (m, 6H), 2.08-2.35 (m, 5H), 1.85-2.06 (m, 2H), 1.50-1.84 (m, 4H), 0.99 (t, J=7.46 Hz, 3H)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.40 min，[M+H]+ 514。
實例 21 (S)-3- 乙基 -4-(6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image328
在氮流下將(S)-4-(6-氯-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)-3-乙基嗎啉(84 mg，0.216 mmol)、2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鹽，鈉鹽(77.5 mg，0.355 mmol)、K2 CO3 (58 mg，0.420 mmol)、三環己基膦(19.1 mg，0.068 mmol)及乙酸鈀(II) (6.4 mg，0.029 mmol)於1,4-二噁烷(2000 μl)中之溶液脫氣5分鐘。然後將該反應混合物密封並加熱至150℃，歷時24小時。
該反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，在經預包裝之矽藻土匣上過濾，然後用EtOAc (2 x 10 mL)洗。然後用鹽水(40 mL)分配該混合物。將有機層取出，經疏水性玻璃料乾燥，並在真空中濃縮。
將殘餘物溶解於2 mL DMSO:MeOH (1:1)中並藉由逆相(C18)純化，使用XSelect CSH管柱及使用乙腈水及甲酸修飾劑溶析。組合含有產物之分液並用碳酸氫鈉中和及然後用DCM (3 x 40 mL)萃取。組合有機層並在真空下移除溶劑。然後將樣品溶解於MeCN (10 mL)中並用環己烷(3 x 10 mL)洗。在真空下移除MeCN以產生呈淡黃色固體之(S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉(32 mg，0.066 mmol，30.6%產率)。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.22 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.88 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=0.9, 8.4 Hz), 6.84 (s, 1H), 6.3-6.5 (m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 4H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.46 (d, 3H, J=0.7 Hz), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.5-1.6 (m, 1H), 0.90 (t, 3H, J=7.5 Hz)LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.99 min，[M+H]+ 485
實例 22 (S)-3- 乙基 -4-(6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image330
向(S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉(38 mg，0.069 mmol)及甲胺(2 M於THF中) (0.10 mL，0.200 mmol)於無水乙醇(1.8 mL)及無水四氫呋喃(THF) (2.70 mL)中之經攪拌溶液添加氫氧化鈉(1 M於水中) (0.685 mL，0.685 mmol)。在50℃下將該反應混合物攪拌19 h。
該反應混合物用飽和氯化銨水溶液(15 mL)稀釋，及水相用DCM (3 x 25 mL)萃取。使經組合之有機相通過疏水性玻璃料並在真空中蒸發以提供黃色油。
將該油溶解於1:1 DMSO:MeOH (1.0 mL)中並藉由質量導向自動製備型HPLC (MDAP)在OA MDAP (Xselect CSH管柱150 mm x 30 mm i.d. 5 μM包裝直徑，在周圍溫度下)上純化，以溶劑A/B (A：以氨溶液調節至pH 10之於水中之10 mM碳酸氫銨，B：乙腈)溶析，使用方法B運行。組合含有產物之分液並在真空中蒸發以提供呈淡黃色固體之(S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉(20 mg，0.048 mmol，70.4%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.22 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04-4.21 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 3.47-3.66 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (td, J=7.73, 14.12 Hz, 1H), 1.50-1.66 (m, 1H), 0.92 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.97 min，[M+H]+ 415
實例 23 (S)-(2-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲磺醯胺
Figure 02_image332
將(S)-1-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(107 mg，0.200 mmol)溶解於TFA (1000 μl，12.98 mmol)中。將該反應混合物密封於小瓶中，並在100℃下在biotage微波系統中攪拌10 min。
在氮下吹掃該反應混合物並分配至2.5 mL EtOAc與2.5 mL 5% w/v K2 CO3 溶液之間。分離有機層，並經疏水性玻璃料乾燥。然後在室溫下將水層靜置16 h。在氮流下濃縮有機層。
該水層用2 mL EtOAc反萃取。有機萃取物經疏水性玻璃料乾燥，與來自第一有機層之殘餘物組合，用0.8 mL DMSO稀釋，並在氮流下濃縮。殘餘物再用0.2 mL DMSO稀釋並在Xselect管柱上於10 mM碳酸氫銨中以15至55%乙腈之梯度歷時20 min溶析。在減壓下濃縮所需分液以產生呈黃色固體之(S)-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)甲磺醯胺(46 mg，0.111 mmol，55.4%產率)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.06 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=0.73, 8.31 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.13 (dd, J=2.20, 13.20 Hz, 1H), 3.93-4.07 (m, 2H), 3.54-3.75 (m, 2H), 3.14-3.31 (m, 1H), 2.52 (d, J=0.73 Hz, 3H), 1.82-2.09 (m, 1H), 1.58-1.82 (m, 1H), 1.00 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.92 min，[M+H]+ 416.1
實例 24 (S)-5- 乙基 -4-(6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image334
將(S)-4-(6-溴-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(99 mg，0.262 mmol)、2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鹽，鈉鹽(80 mg，0.367 mmol)、K2 CO3 (72 mg，0.521 mmol)、三環己基膦(20 mg，0.071 mmol)及乙酸鈀(II) (10 mg，0.045 mmol)於1,4-二噁烷(2.000 mL)中之溶液放置於微波小瓶中並密封。使用N2 /真空將該混合物脫氣3次。將該混合物加熱至150℃，歷時16 h。
該反應混合物用EtOAc (10 mL)稀釋，在經預包裝之矽藻土匣上過濾，然後用EtOAc洗。然後用鹽水(40 mL)分配該混合物。將有機層取出，通過疏水性玻璃料，並在減壓下濃縮以產生粗產物。
粗產物係藉由逆相層析術使用高pH MDAP純化。所用溶劑系統為以氨溶液(A)及CH3 CN (B)調節至pH 10之於水中之10 mM碳酸氫銨。將該化合物溶解於1:1 DMSO/MeOH中並使用(30至85%(B))歷時15 min運行。在減壓下濃縮分液以產生(S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(38 mg，0.089 mmol，33.8%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.33 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.22 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.69-7.82 (m, 1H), 6.31-6.49 (m, 1H), 4.59-4.84 (m, 2H), 4.20-4.42 (m, 2H), 3.92-4.15 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.48 (d, J=0.73 Hz, 3H), 1.75 (br dd, J=7.46, 8.93 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.46 Hz, 3H)。 LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.51 min，[M+H]+ 429。 使用實例24之技術之類似製備為：
實例 25 (S)-5- 乙基 -4-(6-(2- 甲基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image336
來自中間物48及中間物211 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.46-8.53 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.31 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=0.86, 8.44 Hz, 1H), 6.44 (t, J=0.86 Hz, 1H), 4.73-4.81 (m, 1H), 4.26-4.46 (m, 2H), 4.19 (dd, J=1.47, 12.23 Hz, 1H), 3.99-4.10 (m, 3H), 3.38-3.57 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 5H), 2.54 (d, J=0.98 Hz, 5H), 1.73-1.96 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.58 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.89 min，[M+H]+ 499
實例 26 (S)-5- 乙基 -4-(6-(2-( 羥甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(4-( 甲基磺醯基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image338
在氮下在密封圓底燒瓶中將TBAF (1 M於THF中) (100 μl，0.100 mmol)添加至(S)-5-乙基-4-(4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)-6-(2-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)-1H吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(60 mg，0.089 mmol)及無水四氫呋喃(THF) (1000 μl)之溶液並攪拌30 min。
用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)及EtOAc (10 mL)分配反應混合物。水層用EtOAc (2 x 10 mL)反萃取。
將樣品溶解於1:1 DMSO:MeOH (1 mL)中並藉由質量導向自動製備型(HpH，方法B)純化。在真空下移除溶劑以產生呈白色固體之(S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(30 mg，0.058 mmol，65.2%產率)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.51 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.56 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=0.98, 8.56 Hz, 1H), 6.64 (d, J=0.98 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.73-4.80 (m, 1H), 4.23-4.49 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.04 (br dd, J=2.81, 12.10 Hz, 3H), 3.39-3.56 (m, 2H), 2.69-2.82 (m, 5H), 2.55 (ddd, J=4.52, 12.17, 13.88 Hz, 2H), 1.70-1.96 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.76 min，[M+H]+ 515 使用實例26之技術之類似製備為：
實例 27 (S)-5- 乙基 -4-(6-(2-( 羥甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image340
來自中間物871 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.43 (s, 1H), 8.36 (d, J=1.22 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=0.98, 8.56 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.45 (t, J=5.62 Hz, 1H), 4.67-4.81 (m, 5H), 4.20-4.41 (m, 2H), 3.96-4.17 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.75 (br dd, J=7.34, 9.05 Hz, 2H), 0.92 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.74 min，[M+H]+ 445
實例 28 (S)-5- 乙基 -4-(6-(2-(( 甲胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image342
將(S)-4-(6-氯-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-5-乙基嗎啉-3-酮(35 mg，0.089 mmol)、乙酸鈀(II) (2.007 mg，8.94 μmol)、三環己基膦(5.01 mg，0.018 mmol)、2-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-亞磺酸鈉(34.2 mg，0.098 mmol)及K2 CO3 (18.53 mg，0.134 mmol)放置於無水1,4-二噁烷(1 mL)中並在氮流下將所得混合物脫氣5 min，密封，及加熱至150℃，歷時18h。將該混合物冷卻並將該混合物分配至DCM (5 mL)與水(2 mL)之間。分離各相及水相用額外之DCM (5 mL)萃取。在氮流下移除揮發物以產生殘餘物(61 mg)，將該殘餘物溶解於二氯甲烷(DCM) (1000 μl):TFA (500 μl，6.49 mmol)中並在室溫下攪拌2 h。
在氮流下移除揮發物並將殘餘物溶解於DCM (4 mL)中。此溶液用K2 CO3 水溶液(5%，10 mL)洗及水相用額外之DCM (2 x 5 mL)萃取。組合有機相並在減壓下移除揮發物以產生殘餘物，其係藉由逆相層析術在Xbridge RP C18管柱上純化，使用溶析梯度於水20至60% (碳酸氫銨修飾劑)中之乙腈以產生呈無色固體之(S)-5-乙基-4-(6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(20 mg，0.044 mmol，48.9%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.78-8.93 (m, 1H), 8.43 (d, J=0.98 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.56 Hz, 1H), 8.07 (d, J=0.73 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.89 (br dd, J=2.69, 6.36 Hz, 1H), 4.28-4.51 (m, 4H), 4.19 (br d, J=11.49 Hz, 1H), 3.94-4.07 (m, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.74-1.99 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.46 Hz, 3H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.38 min，[M+H]+ 458.3
實例 29 (S)-1-(2-(3- 乙基 -5- 側氧基嗎啉基 )-6-(2-( 羥甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 )-N,N 二甲基甲磺醯胺
Figure 02_image344
將2 M HCl (水溶液) (1.5 ml，3.00 mmol)添加至(S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺(181 mg，0.287 mmol)於四氫呋喃(THF) (2 ml)中之溶液。在室溫下將該反應混合物攪拌6小時。
將該反應混合物分配至15 ml飽和碳酸鈉水溶液與15 mL乙酸乙酯之間。分離有機層，及水層用15 ml乙酸乙酯反萃取。組合有機層，經疏水性玻璃料乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於1.5 mL DMSO中並在Xbridge管柱上於10 mM碳酸氫銨中以15至55%乙腈之梯度溶析。
在減壓下濃縮所需分液以產生(S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺(14.4 mg，0.030 mmol，10.58%產率)。
殘餘物係經進一步純化以產生(S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.69-8.87 (m, 1H), 8.41 (d, J=1.22 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=0.73, 8.56 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.27-4.50 (m, 4H), 3.95-4.21 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.54-2.66 (m, 1H), 1.69-1.98 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.46 Hz, 3H)。 LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.82 min，[M+H]+ 474.2。 與實例16A之類似製備為：
實例 30 (S)-N,N- 二乙基 -1-(6-(3- 乙基嗎啉基 )-2-(2-(( 甲胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲磺醯胺
Figure 02_image346
1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.99 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.14 (t, J=7.09 Hz, 6 H) 1.77 - 2.05 (m, 4 H) 2.49 (s, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 4 H) 3.34 (td, J=12.90, 3.79 Hz, 1 H) 3.58 - 3.74 (m, 2 H) 3.95 - 4.10 (m, 4 H) 4.41 (s, 3 H) 5.32 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.69 (dd, J=8.44, 0.86 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.56 Hz, 1 H)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.95 min，[M+H]+ 502。
實例 31 (S)-1-(5-(4-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(( 異丙基磺醯基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基甲胺
Figure 02_image348
1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ ppm 0.98 (t, J=7.34 Hz, 3H) 1.44 (dd, J=6.85, 1.96 Hz, 6H) 1.91 (t, J=7.58 Hz, 2H) 2.24 (s, 1H) 2.46 (s, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.42 - 3.54 (m, 1H) 3.62 (br d, J=2.45 Hz, 1H) 3.70 (dd, J=11.74, 2.93 Hz, 1H) 3.93 - 4.11 (m, 4H) 4.48 (br d, J=4.40 Hz, 2H) 6.69 (s, 1H) 6.86 (s, 1H) 7.85 (d, J=8.57 Hz, 1H) 8.25 (d, J=8.80 Hz, 1H)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.85 min，[M+H]+ 473。 亦製備(S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((異丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺三氟乙酸鹽1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ ppm 1.01 (t, J=7.58 Hz, 3H) 1.49 (d, J=6.85 Hz, 6H) 1.96 - 2.06 (m, 5H) 2.87 (s, 3H) 3.48 (dt, J=13.69, 6.85 Hz, 2H) 3.59 - 3.69 (m, 1H) 3.74 (dd, J=12.23, 2.93 Hz, 1H) 3.99 - 4.11 (m, 2H) 4.54 - 4.80 (m, 3H) 7.11 (s, 1H) 7.18 (s, 1H) 8.51 (d, J=8.80 Hz, 1H) 8.65 (d, J=8.31 Hz, 1H)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.87 min，[M+H]+ 473。
實例 32 (S)-1-(5-(4-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(( 丙基磺醯基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基甲胺
Figure 02_image350
1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.3-4.6 (m, 4H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.71 (J=11.49, 3.18 Hz, 1H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.43 min，[M+H]+ 473。
實例 33 (S)-1-(5-(4-(3- 乙基嗎啉基 )-6-(( 乙基磺醯基 ) 甲基 ) 嘧啶 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基甲胺
Figure 02_image352
將(S)-((5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(60 mg，0.087 mmol)溶解於TFA中並容許在室溫下靜置整夜，然後在真空中蒸發該溶液以產生橙色膠。粗材料係藉由MDAP在高pH方法上純化以產生呈淡黃色泡沫之(S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺(23 mg，0.050 mmol，57.6%產率)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 4H), 3.78 - 3.53 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS (系統A，UV，ESI)：Rt = 0.84 min，[M+H]+ 459。 藉由類似於實例28之方法亦產生：
實例 34 (R)-5- 乙基 -4-(6-(2-(( 甲胺基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -5- 基 )-4-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉 -3- 酮
Figure 02_image354
在氮下將TFA (500 μl，6.49 mmol)添加至於二氯甲烷(DCM) (1000 μl)中之(R)-((5-(6-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸第三丁基酯(20.3 mg，0.036 mmol)。在室溫下在氮下將該反應混合物攪拌2.5 h。
該反應混合物用5%碳酸鉀水溶液(20 ml)淬滅並用DCM (4 x 20 ml)萃取。組合有機相，通過疏水性玻璃料並在減壓下濃縮及殘餘物係藉由質量導向自動製備型HPLC (MDAP)在Xbridge管柱上使用於10 mM碳酸氫銨中之乙腈純化以產生(R)-5-乙基-4-(6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮(11.3 mg，0.023 mmol，64.5%產率)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.99 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.71 - 1.96 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.93 (s, 3 H) 3.95 - 4.05 (m, 3 H) 4.13 - 4.24 (m, 2 H) 4.28 - 4.49 (m, 4 H) 4.84 - 4.90 (m, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.69 (dd, J=8.56, 0.73 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 9.15 (br s, 1 H) LCMS (系統B，UV，ESI)：Rt = 0.38 min，[M+H]+ 458.3
實例 35 ：實例 16 之晶形 A 將實例 16 (~300mg) 稱重至具有攪拌棒之小瓶內。添加 4.5 mL 甲苯，接著添加 0.76 mL 苯甲酸之 1 M 水溶液。使該小瓶在 0 ℃至 40 ℃之間之溫度循環 4 天。過濾漿液，用甲苯洗，吸乾及然後在真空中在 40 ℃ 下乾燥 3 天。該化合物之 XRPD 譜顯示於圖 1 中。
實例 36 ：實例 16 之晶形 B 將實例16 (~300mg)稱重於具有攪拌棒之小瓶內。添加4.5 mL MeCN，接著添加0.76 mL苯甲酸之1 M水溶液。使該小瓶在0℃至40℃之間之溫度循環2天，然後再添加2 mL MeCN並再繼續溫度循環24 h。過濾漿液，用MeCN洗，吸乾及然後在真空中在40℃下乾燥3天。該化合物之XRPD譜顯示於圖2中。
實例35 實例36
2θ / ° d-間距/ Å 2θ / ° d-間距/ Å
4.9 18.2 6.5 13.6
7.0 12.6 11.9 7.4
9.8 9.1 12.8 6.9
13.2 6.7 15.6 5.7
16.3 5.4 18.1 4.9
28.2 3.2 21.9 4.1
      23.9 3.7
表1：實例35及實例36之特徵XRPD峰位置及d-間距
資料係在PANalytical X'Pert Pro粉末繞射儀上，模型PW3040/60使用X'Celerator偵測器獲取。獲取條件為：輻射：Cu Kα，發電機張力：40 kV，發電機電流：45 mA，起始角：2.0° 2θ，終止角：40.0° 2θ，步長：0.0167° 2θ，每步時間：31.75秒。樣品係藉由將幾毫克樣品安裝在矽晶圓(零背景)盤上製備，導致粉末之薄層。就峰分配中之各者而言，誤差範圍係約± 0.1° 2θ。由於較佳方向，因此峰強度可因樣品而異。峰位置係使用Highscore軟體量測。
生物資料 熟習此項技術者將知曉下文描述之分析係經實驗可變性。因此，應瞭解下文給定值表示多個實驗之平均值，且重複分析運行可導致有所不同之pIC50值。
實例 37 在mTOR kinobead分析中測定測試化合物對mTOR之親和力。此為競爭結合分析，其基於在該測試化合物之存在下，由經珠固定化之捕獲配體自細胞提取物捕獲內源性表現之靶蛋白。
根據供應商之說明培養HuT-78細胞(歐洲認證之細胞培養物集，88041901)。將冷凍之細胞集結粒均質化於3x集結粒體積裂解緩衝液(50 mM Tris-HCl、0.4% (v/v) Igepal-CA630、5%甘油、150 mM NaCl、1.5 mM MgCl2 、25 mM NaF、1 mM釩酸鈉、1 mM DTT，pH 7.5，以無EDTA蛋白酶抑制劑錠劑(Roche)補充)中。使用Dounce均質機分散樣本，保持在4℃下旋轉30 min，並在20 000 g下在4℃下離心10 min。在145 000 g下將上清液再次離心1 h。蛋白濃度係藉由Bradford分析(BioRad)測定，等分試樣係在液氮中速凍並在-80℃下儲存。
捕獲基材係藉由以功能化配體化合物A及化合物C在5 mM之配體密度下衍生經N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)活化之瓊脂糖凝膠4珠(GE Healthcare)產生。剩餘之NHS-基團係用乙醇胺阻斷。
就mTOR kinobead分析而言，將基材以1:1比率組合並在DP緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH 7.5)、0.4% (v/v) Igepal-CA630、5% (v/v)甘油、150 mM NaCl、1.5 mM MgCl2 、25 mM NaF、1 mM Na3 VO4 、1 mM二硫蘇糖醇)中平衡。mTOR kinobead分析之所有步驟係在4℃下或在冰上進行。細胞裂解物用DP緩衝液稀釋至5 mg/ml之最終濃度及0.4% (v/v) Igepal-CA630之最終清潔劑濃度。就該分析而言，在測試化合物之存在下在384孔過濾盤(MultiScreenHTS HV過濾盤，0.45 µm，MZHVN0W50，Merck Millipore)中培養每孔250 μg細胞裂解物及2.5 μl捕獲基材(最終分析體積：75 µl)。各盤含有16個陽性(100 µM化合物B)及16個陰性(2% v/v DMSO)對照孔。在針對總計11個資料點應用1:3或1:4稀釋步驟之濃度-反應中測試化合物。DMSO濃度為2% (v/v)。在頂空振盪器(Roto-Shake Genie, Scientific Industries Inc.)上在4℃下培養2 h後，藉由用DP緩衝液洗珠移除未結合之分液。珠上保留之蛋白質係在SDS樣本緩衝液(200 mM Tris (pH 7.4)、250 mM Trizma鹼、4% (w/v) SDS、20% (v/v)甘油、0.01% (w/v)溴酚藍、50 mM二硫蘇糖醇)中溶析至收集盤(384孔聚丙烯微孔盤，V形，Greiner, 781 280)內。使用自動化銷工具液體轉移(Biomek FX, Beckman)將溶析物點樣至硝酸纖維素膜(每點400 nl)上。乾燥後，在20% (v/v)乙醇中將該等膜再水化並藉由用Odyssey阻斷緩衝液(LICOR, 927-40000)培養在室溫下阻斷1 h。在25℃下用以特異性抗mTOR抗體(Cell Signaling，2972；1:500)及0.4% 吐溫-20補充之Odyssey阻斷緩衝液將經阻斷之膜培養整夜。然後在PBST緩衝液中洗該等膜並在室溫下以稀釋於含有0.2% 吐溫-20之Odyssey阻斷緩衝液(LICOR 927-40000)中之偵測抗體(來自LI-COR之IRDyeTM 標記抗體)培養60分鐘。然後用PBST洗該等膜並最後用PBS緩衝液沖洗兩次以移除殘餘之吐溫-20。然後用Odyssey®紅外成像系統(LI-COR Biosciences)掃描該等膜。記錄螢光信號並根據製造商之說明分析。用軟體Activity Base計算濃度反應曲線。將所有資料標準化為各盤上16個高(陰性對照)及16個低(陽性對照)對照孔之平均值。濃度-反應曲線係使用4參數邏輯擬合使用下列等式進行擬合：Y = A + (B - A)/(1+10LogIC50-X *D )；其中：Y =反應，A =最小反應(陽性對照)，B =最大反應(陰性對照)，D =斜率因子，x = log (莫耳化合物濃度)。pIC50 值係IC50 值之負對數。
實例1至29之化合物係在上文分析中測試及具有大於6.9之平均pIC50 值。實例1至18及21至29之化合物具有7.9或更大之平均pIC50 值。實例1、2、4至6、9至16、23至27及29之化合物具有8.9或更大之平均pIC50 值。實例5、9至12、14、15及26之化合物具有9.5或更大之平均pIC50 值。實例5、10、11及14具有9.7或更大之平均pIC50 值及實例10具有10.1或更大之平均pIC50 值。實例34具有5.9之平均pIC50 值。 表1：當在mTOR結合分析中測試時，所選化合物及其平均pIC50 值。
編號 化合物 mTOR
1
Figure 02_image356
[(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺		 9.1
14
Figure 02_image358
(5S)-5-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮		 9.7
15
Figure 02_image360
[(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺		 9.5
16
Figure 02_image362
1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺		 9.2
18
Figure 02_image364
(S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉		 8.2
24
Figure 02_image366
(S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮		 9.3
化合物結構
Figure 02_image368
實例 38 ： 高通量磷酸化Akt (ser473)活體外免疫分析 免疫分析使用中尺度發現(MSD)平臺來定量總Akt及pAKTser473之濃度來量測測試化合物對原發性人類肺成纖維細胞(Lonza Group Ltd, Basel, Switzerland，目錄編號CC-2512)中絲胺酸473 (pAKTs473)處之磷酸化Akt之影響。
將人類肺成纖維細胞在37℃下於5% CO2 中根據製造商之方案例行維持在以2%胎牛血清(FBS)、0.1%人類成纖維細胞生長因子(FGF)-B、0.1%胰島素、0.1% GA-100 (Lonza Group Ltd, Basel, Switzerland，目錄編號CC-3132)補充之成纖維細胞基礎培養基中。
就該分析而言，細胞係使用胰蛋白酶/EDTA (Lonza Group Ltd, Basel, Switzerland，目錄編號CC-5012)，在0.025%之工作濃度下收穫，重懸浮以產生3 x 105 個細胞/ml並以50 ul/孔接種於384孔盤內之含有0.4% FBS之培養基中(Greiner Group, Kremsmünster, Austria，目錄編號781091)並在37℃下於5% CO2 中培養。
將測試化合物溶解於100% DMSO中以產生10 mM儲備溶液並連續稀釋以產生11點濃度反應曲線。化合物係以含有0.4% FBS之培養基經500倍進一步稀釋至384孔V型底部聚丙烯盤(Greiner Group, Kremsmünster, Austria，目錄編號781280)內以產生於0.5% DMSO中之50 μM最高化合物濃度。
將化合物轉移至接觸細胞之384孔盤(最終0.1% DMSO)並在37℃下於5% CO2 中培養1 h，然後在室溫下以血小板衍生之生長因子(PDGF)-BB (R&D系統，目錄編號220至BB)在10 ng/ml (最終)下刺激10 min。在冰上培養細胞分析盤並用含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Thermo Scientific，目錄編號78444)之裂解緩衝液(Cell Signalling Technology，目錄編號9806)處理，接著在4℃下振盪30 min。
MSD盤(MSD，MA6000 384孔GAR盤，目錄編號L21RA-2)係以含有TBS (MSD，目錄編號R61TX-1)及0.5%牛血清白蛋白(BSA) (Sigma Aldrich，目錄編號A7906)、0.1%吐溫-20 (Sigma Aldrich，目錄編號P2287)之阻斷緩衝液阻斷並在室溫下塗覆兔抗人類pAkt (s473) ab (Cell Signalling Technology，目錄編號CST#4060)並振盪，接著用含有0.1%吐溫-20之1x TBS洗試劑洗(x3)。添加細胞裂解物(30 ul)並在1000 rpm下在4℃下將MSD盤離心。
盤用1x TBS洗緩衝液(x3)洗，然後添加於阻斷緩衝液中之小鼠抗人類總Akt ab (1 mg/ml) (Upstate (Milipore)，目錄編號05-591)並在室溫下振盪1 h。用1x TBS洗緩衝液洗(x3)後，在室溫下以山羊抗小鼠SULFO-TAG偵測ab (MSD，目錄編號R32AC-1) (1:500於阻斷緩衝液中)將盤培養1 h。盤用1x TBS洗(x3)並添加讀取緩衝液(2x) (MSD，目錄編號R92TC-1)，然後偵測電化學發光(MSD Sector Imager 6000)。
資料分析係藉由相對於最小(+ PDGF-BB刺激)及最大反應(無PDGF-BB刺激)以非線性回歸分析測定測試化合物之%抑制值以測定測試化合物之IC50 值來進行。
實例1至29之化合物(除實例11及12之化合物外)係在上文分析中測試，及具有大於6.3之平均pIC50 值。實例之化合物具有6.3至8.6之平均pIC50 值。實例1、8、9、10、13、14、15、16、21、22、23、24、25及26之化合物具有7.6至8.6之平均pIC50 值。實例14具有8.5之平均pIC50 值，及實例21具有8.6之平均pIC50 值。實例34具有5.1之平均pIC50 值。
實例 39 ： 磷酸化Akt (ser473)活體外免疫分析 免疫分析使用中尺度發現(MSD)平臺以量測測試化合物對來源於外植組織之原發性肺成纖維細胞中絲胺酸473 (pAKTs473)處之磷酸化Akt之影響。人類生物樣本係自道德上獲得的，及其研究用途符合在經IRB/EC批准之方案下之知情同意之條款。
在37℃下於10% CO2 中將人類肺成纖維細胞例行維持在以10%胎牛血清(FBS (熱滅活)；Gibco，目錄編號10270至106)及4 mM L-麩醯胺酸(Gibco，目錄編號25030024)補充之杜爾貝科改良之伊格爾培養基(DMEM；Gibco，目錄編號21969-035)中。
就該分析而言，細胞係使用胰蛋白酶/EDTA (Gibco，目錄編號25300至062)收穫，重懸浮以產生1.2 x 105 個細胞/ml並以100 ul/孔接種於96孔盤(Corning，目錄編號3596)內之以0.4% FCS及4 mM L-麩醯胺酸補充之DMEM中並在37℃下於10% CO2 中培養整夜。
將測試化合物溶解於100% DMSO中以產生10 mM儲備溶液並連續稀釋以產生10點濃度反應曲線。化合物係以0.4% FCS及4 mM L-麩醯胺酸補充之DMEM經100倍進一步稀釋至96孔V型底部聚丙烯盤(Greiner，目錄編號651201)內以產生於1% DMSO中之100 μM最高化合物濃度。
藉由轉移至含有細胞之96孔盤將化合物進一步稀釋10倍(10 μM最高濃度，最終0.1% DMSO)並在37℃下於10% CO2 中培養2 h，然後以血小板衍生之生長因子(PDGF)-BB (Gibco，目錄編號PHG0041)在10 ng/ml (最終)下在37℃下於10% CO2 中刺激15 min。在冰上培養細胞分析盤並用含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Halt，Thermo Scientific，目錄編號78444)之裂解緩衝液(Cell Signalling Technology，目錄編號9803)處理30 min。
MSD盤(MSD，磷光體(Ser473)/總Akt全細胞裂解物套組，目錄編號K15100D-3)係以1x阻斷緩衝液按照製造商之說明在室溫下阻斷，並振盪，接著用含有0.05%吐溫-20之Tris緩衝鹽水(TBST)洗(x3)。添加細胞裂解物(30 ul)並在室溫下將MSD盤培養1 h並振盪。
盤用TBST (x3)洗，然後按照製造商之說明添加SULFO-TAG抗總Akt抗體並在室溫下振盪1 h。用1x TBST (x3)洗後，按照製造商之說明添加讀取緩衝液(1x) (MSD，目錄編號R92TC-1)，然後偵測電化學發光(MSD Sector Imager 600)。
資料分析係使用非線性回歸分析進行以測定測試化合物之IC50 值。監測最小(無PDGF-BB刺激)及最大反應(+ PDGF-BB刺激)以分析品質對照。
實例1、6、14、15、16、18、21、23、24、30、31及32之化合物係在上文分析中測試，及具有大於7之平均pIC50 值。實例14、16、18、21、23、30及31之化合物具有大於8之平均pIC50 值。
實例 40 ： 高通量I型膠原沈積(撞擊傷痕(scar-in-a-jar))高含量篩選分析 高通量、細胞I型膠原沈積係藉由使經公開之方法；撞擊傷痕(Chen等人，2009)適應來源於人類組織之原發性肺成纖維細胞並與高含量分析組合以允許螢光定量沈積於細胞外受質(ECM)中之膠原進行量測。人類生物樣本係自道德上獲得的，且其研究用途係根據知情同意之條款。
將測試化合物溶解於100% DMSO中以產生10 mM (儲備液)並進一步稀釋以產生半對數稀釋以產生11點濃度反應曲線。將1 ul轉移至384孔盤(Greiner Group, Kremsmünster, Austria，目錄編號Greine 781280r)。
在37℃下於10% CO2 中將人類肺成纖維細胞維持在以4 mM L-麩醯胺酸(Gibco Catalogue No 25030至024)及10%熱滅活FBS (Gibco，目錄編號10099-141)補充之DMEM培養基(Gibco，目錄編號21969)中。收穫細胞並以4 x 106 個細胞/ml重懸浮於含有50 mL細胞培養基之T175細胞培養瓶(BD Falcom，目錄編號：353112)中。在37℃下於10% CO2 中4天後，收穫細胞並以每孔4000個細胞(50 μL/孔)接種於384孔盤(BD Falcon，目錄編號353962Greiner)內之分析培養基(0.4%熱滅活FBS、4 mM L-麩醯胺酸)中。盤用透氣密封件(Sigma，目錄編號BEM-1)密封。在37℃下於10% CO2 中將分析盤培養72 h。
分析培養基係用112.5 mg/ml Ficoll 70 (Sigma，目錄編號F2878)、75 mg/ml Ficoll 400 (Sigma，目錄編號F4375)及50 μg/ml抗壞血酸(Sigma，目錄編號A8960)補充。將30 μL分析培養基添加至1 μl化合物(於1% DMSO中之37 μM化合物濃度)。將經稀釋之化合物(10 μL)轉移至含有細胞之盤並在37℃下於10% CO2 中培養3 h。重構轉化生長因子(TGF)-β(R&D系統，目錄編號100-B/CF)以產生10 μg/mL (儲備液)並進一步稀釋於含有Ficoll及抗壞血酸(3333分之1)之分析培養基中。將TGF-β添加至細胞盤(最終1 ng/ml)並在37℃下於10% CO2 中培養72 h。
自細胞吸取培養基並添加30 μL/孔100%冰冷甲醇及在室溫下培養5 min以固定細胞。吸取甲醇及細胞用PBS (3x)洗。為阻斷及透化，用含有1% BSA及0.1% Triton X 100之PBS將細胞培養20 min，接著PBS洗(3x)。在4℃下用1:1000稀釋於PBS中之小鼠抗人類I型膠原單株抗體(Sigma，目錄編號C2456)將細胞培養24 h。細胞用含有0.1%吐溫-20 (3x)之PBS洗並在室溫下以繼發性無花果488山羊抗小鼠抗體(Invitrogen，目錄編號A11001，500分之1於PBS中)及Hoechst 33342 (Sigma，目錄編號H21492)，1000分之1於PBS中)培養1 h，然後用含有0.1%吐溫(x4)之PBS洗。
I型膠原免疫反應性係使用設定DAPI及FITC之激發及發射波長及調節至適當水平之雷射聚焦及曝露之INCell 2000分析器(GE Healthcare, INcell 2000)加以偵測。使用Columbus軟體(Perkin Elmer)及計算演算法輸入影像並分析以定量「總膠原面積」及「細胞計數」。
資料分析係藉由以非線性回歸分析測定測試化合物相對於最小(僅培養基)及最大反應(TGF-β刺激)之%抑制值以測定測試化合物之IC50 值來進行。
實例1至29之化合物(除實例3之化合物外)係在上文分析中測試，及具有大於5.5之平均pIC50 值。實例1、2及4至29之化合物具有5.5至7.7之平均pIC50 值。實例1、8至16、18及21至26之化合物具有6.5至7.7之平均pIC50 值。實例11之化合物具有7.7之平均pIC50 值。 表2：當在撞擊傷痕(scar-in-a-jar)分析中測試時，所選化合物及其平均pIC50 值。
編號 化合物 撞擊傷痕(Scar in a jar)
1
Figure 02_image370
[(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺		 6.6
14
Figure 02_image371
(5S)-5-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮		 7.6
15
Figure 02_image372
[(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺		 6.8
16
Figure 02_image373
1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺		 7
18
Figure 02_image374
(S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉		 6.8
24
Figure 02_image375
(S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮		 6.9
實例41：I型膠原沈積(撞擊傷痕)高含量篩選分析
細胞I型膠原沈積係藉由使經公開之方法；撞擊傷痕(Chen等人，2009)適應來源於人類組織之原發性肺成纖維細胞並與高含量分析組合以允許螢光定量沈積於細胞外受質(ECM)中之膠原進行量測。人類生物樣本係自道德上獲得的且其研究用途係根據在經IRB/EC批准之方案下之知情同意之條款。在37℃下於10% CO2 中將人類肺成纖維細胞維持在以4 mM L-麩醯胺酸(Gibco，目錄編號25030至024)及10%熱滅活FBS (Gibco #10270至106, Lot#42F6663K)補充之DMEM培養基(Gibco，目錄編號21969)中。收穫細胞並以每孔10,000個細胞(85 μL/孔)接種於黑壁96孔成像盤(BD Falcon, 353219)中之分析培養基(0.4%熱滅活FBS、4 mM L-麩醯胺酸)中並在37℃，10% CO2 下培養整夜。
將測試化合物溶解於100% DMSO中以產生10 mM儲備液，其等係經進一步稀釋(連續1:3)以產生10點濃度反應曲線。
分析培養基係以112.5 mg/ml Ficoll 70 (Sigma，目錄編號F2878)、75 mg/ml Ficoll 400 (Sigma，目錄編號F4375)及50 μg/ml抗壞血酸(Sigma，目錄編號A8960)補充。將3 μL化合物添加至297 μL分析培養基(於1% DMSO中之10x化合物最終濃度)。
將經稀釋之化合物(15 μL)轉移至含有細胞之盤並在37℃下於10% CO2 中培養3 h。根據製造商之說明重構轉化生長因子(TGF)β-1 (R&D系統，目錄編號100-B/CF)以產生10 μg/mL (儲備液)並進一步稀釋(3333分之1)於含有Ficoll及抗壞血酸之分析培養基中。將50 μL TGFβ-1添加至細胞盤(最終1 ng/ml)並在37℃下於10% CO2 中將細胞培養72 h。
移除培養基並用50 μL/孔100%冰冷甲醇(2 min)固定細胞。傾析甲醇及細胞用PBS洗(3x)。為透化，細胞用含有0.1% Triton x 100之PBS培養90秒，接著PBS洗(3x)。在4℃下用1:1000稀釋於PBS中之小鼠抗人類I型膠原單株抗體(Sigma，目錄編號C2456)將細胞培養整夜。細胞用含有0.05%吐溫-20 (3x)之PBS洗並在室溫下用繼發性無花果488山羊抗小鼠抗體(Invitrogen，目錄編號A11001，500分之1於PBS中)及Hoechst 33342 (Sigma，目錄編號H21492)，10000分之1於PBS中)培養1 h，然後用含有0.05%吐溫(x3)之PBS洗，然後最後添加200 μL/孔PBS。
I型膠原免疫反應性係使用設定DAPI及FITC之激發及發射波長及調節至適當水平之曝露之Thermofisher CellInsight NXT加以偵測。使用Cellomics Studio軟體(6.6.0版，構建8153)及計算演算法分析影像以定量「膠原強度」及「細胞計數」。
資料分析係藉由測定測試化合物相對於擬合「log(抑制劑)相比於反應變量斜率(四參數)」曲線之最大(TGFβ-1刺激)%反應值並記錄測試化合物之pIC50值(LogIC50之倒數)來進行。
實例2、8、14、15、16、18、21、24、27、30、31、32及33之化合物係在上文分析中測試，及具有大於5.4之平均pIC50 值。實例4及6之化合物係在上文分析中測試，及具有小於5.4之平均pIC50 值。實例14、15、16、21、24及31之化合物具有6.6或更大之平均pIC50 值。實例16之化合物具有6.6之平均pIC50 值。
圖1顯示實例35之晶形之XRPD譜。
圖2顯示實例36之晶形之XRPD譜。
Figure 109119756-A0101-11-0003-3

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image007
    或其醫藥上可接受之鹽， 其中： X係O或NH； R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係(C1 -C3 )烷基、N(H)(C1 -C3 )烷基、N((C1 -C3 )烷基)2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O； R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代；及 R5 係CH或N； 其中當R5 係CH及R1 係(C2 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或CH2 OH時，則R3 不為CH2 。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係式(II)化合物：
    Figure 03_image008
    其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係(C1 -C3 )烷基、N(H)(C1 -C3 )烷基、N((C1 -C3 )烷基)2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O； R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代；及 R5 係CH或N； 其中當R5 係CH及R1 係(C2 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或CH3 OH時，則R3 不為CH2 。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係式(IIa)化合物：
    Figure 03_image010
    其中： R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代； 或式(IIb)化合物：
    Figure 03_image012
    其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代； 或式(IIc)化合物：
    Figure 03_image014
    其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係甲基、N(H)CH3 、N(CH3 )2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係式(IIa)化合物：
    Figure 03_image010
    其中： R2係(C1 -C3 )烷基、N(H)(C1 -C3 )烷基、N((C1 -C3 )烷基)2 或NH2 ； R3係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係式(IIb)化合物：
    Figure 03_image012
    其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係(C1 -C3 )烷基、N(H)(C1 -C3 )烷基、N((C1 -C3 )烷基)2 或NH2 ；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代。
  6. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係式(IIc)化合物：
    Figure 03_image014
    其中： R1 係(C1 -C3 )烷基、CH2 NH(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )烷基-OH； R2 係(C1 -C3 )烷基、N(H)(C1 -C3 )烷基、N((C1 -C3 )烷基)2 或NH2 ； R3 係CH2 或C=O；及 R4 及R4 '均為H，或R4 及R4 '組合以形成5或6員伸雜環烷基，其係未經取代或經(C1 -C3 )烷基取代。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係式(III)化合物：
    Figure 03_image021
    其中： R1 係CH2 NH(C1 -C3 )烷基； R2 係異丙基或NH2 ； R3 係CH2 ；及 R4 及R4 '均為H。
  8. 如請求項1至7之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中嗎啉環上之乙基取代基係在S-非鏡像異構體中：
    Figure 03_image023
    。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係： [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (S)-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((甲基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； [(5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基](甲基)胺； (5-{4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (5S)-5-乙基-4-{2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基}嗎啉-3-酮； {6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}甲磺醯胺； (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-[2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N-甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基噁烷-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (5S)-5-乙基-4-[6-(甲磺醯基甲基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮； (5S)-5-乙基-4-(2-{2-乙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}-6-(甲磺醯基甲基)嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮； 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； (3S)-3-乙基-4-[6-(4-甲磺醯基哌啶-4-基)-2-{2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基]嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(5-(6-(3-乙基嗎啉基)-4-(1-甲基-4-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-3-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉； (S)-(2-(3-乙基嗎啉基)-6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-(4-(甲基磺醯基)四氫-2H-哌喃-4-基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)乙基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-5-乙基-4-(6-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)吡啶-2-基)嗎啉-3-酮； (S)-1-(2-(3-乙基-5-側氧基嗎啉基)-6-(2-(羥甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)吡啶-4-基)-N,N二甲基甲磺醯胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係： (S)-N,N-二乙基-1-(6-(3-乙基嗎啉基)-2-(2-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-基)甲磺醯胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((異丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係： 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((異丙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺； (S)-1-(5-(4-(3-乙基嗎啉基)-6-((乙基磺醯基)甲基)嘧啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)-N-甲基甲胺 或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係： 1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係1-{6-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-2-{2-[(甲胺基)甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基}嘧啶-4-基}-N,N-二甲基甲磺醯胺。
  14. 一種醫藥組合物，其包含a)如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及b)醫藥上可接受之賦形劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療其中指示mTOR激酶抑制劑之疾病之藥物。
  16. 如請求項15之用途，其中該疾病係特發性肺纖維化。
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