TW202104275A

TW202104275A - 抗ｉｌｄｒ２抗體與ｐｄ－１拮抗劑之組合

Info

Publication number: TW202104275A
Application number: TW109111937A
Authority: TW
Inventors: 拉爾斯羅斯; 衛格里贊; 斯賓塞梁; 安德魯波烏; 約翰杭特; 奧弗利維; 宜藍瓦寧
Original assignee: 德商拜耳廠股份有限公司; 以色列商康普俊有限公司
Priority date: 2019-04-11
Filing date: 2020-04-09
Publication date: 2021-02-01
Also published as: US20220169736A1; CA3136510A1; AU2020271352A8; WO2020207961A1; SG11202109623WA; EP3952910A1; KR20210151808A; JP2022528472A; CN113645999A; MX2021012406A; IL287093A; AR118621A1; AU2020271352A1; BR112021020148A2; PE20212271A1

Abstract

本發明係關於抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其係用於與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症。本發明之其他方面係關於包含抗-ILDR2抗體與PD-1拮抗劑之組合和此組合作為醫藥品之用途，以及於一對象中治療或預防癌症之方法，包括投予該對象一治療上有效量之如文中所述之抗體。再者，本發明係關於包含抗-ILDR2抗體和PD-1拮抗劑及視需要一或多種另外的醫藥劑之套組。

Description

抗ILDR2抗體與PD-1拮抗劑之組合

本發明係關於抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其用於與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症。本發明之其他方面係關於包含抗-ILDR2抗體與PD-1拮抗劑之組合和此組合作為醫藥品之用途，以及於一對象中治療或預防癌症之方法，其係包括投予該對象一治療上有效量之如文中所述的抗體。再者，本發明係關於包含抗-ILDR2抗體和PD-1拮抗劑及視需要一或多種另外的醫藥劑之套組。

癌症為美國第二大盛行的死因，每年造成450,000個死亡。儘管在鑑別癌症之某些可能的環境和遺傳原因上已取得實質進展，但對於針對癌症和相關疾病之另外的治療方式仍有需求。特言之，對於治療與失調性生長/增生有關之疾病的治療方法有需求。

癌症為一複雜的疾病，係在細胞就獲得功能性能力如逃離抗腫瘤免疫反應、提升存活/對細胞凋亡之阻抗性和無限的增生能力之選擇過程之後所產生。因此，較好是開發出解決已建立腫瘤的不同特性，例如-但不限於-免疫抑制腫瘤微環境(TME)和T細胞促發不足之癌症治療藥物。

B7家族之免疫-調節配體係由結構上相關的細胞表面蛋白配體所組成，該等配體係與調節免疫反應之淋巴細胞上的受體結合。

T和B淋巴細胞的活化係藉由細胞表面抗原專一性T細胞受體或B細胞受體的參與所啟動，但由B7配體同時傳遞的另外訊號決定了最終的免疫反應。這些「共刺激」或「共抑制」訊號係由B7配體經由淋巴細胞上的CD28受體家族來傳遞。

B7蛋白的家族包括：B7.1 (CD80)、B7.2 (CD86)、可誘導共刺激配體(ICOS-L)、程序性死亡-1配體(PD-L1，亦稱為B7-1))、程序性死亡-2配體(PD-L2)、B7-H3和B7-H4。此家族的成員主要係在人類和小鼠中表現特徵，但某些成員亦可在鳥類中發現。它們享有20-40%胺基酸相同性且為結構上相關的，其中胞外區含有與可變和恆定免疫球蛋白區有關的串聯區(tandem domains)。B7配體係表現在淋巴樣和非淋巴樣組織。藉由在帶有B7-家族基因突變的小鼠中免疫缺陷和自體免疫疾病之發展顯現出此家族在調節免疫反應上的重要性。由B7配體傳遞的訊號之操作已顯現治療自體免疫、發炎疾病和癌症的潛在性。

B7-家族成員與其個別的共刺激受體，通常為CD28-相關家族之成員的交互作用係增大免疫反應，而其與共抑制受體，例如CTLA4之交互作用則削弱免疫反應。

明確地，各B7分子已在免疫系統中發展出自己的利基。由於B7家族成員的特異性利基持續被剖析，其診斷和治療潛力變得更加凸顯。許多的B7超家族成員最初被定性為T細胞共刺激分子。然而，最近它們亦可共抑制T細胞反應已變得更清楚。因此，B7家族成員在免疫反應上可能具有相反的效應。

B7家族的成員已變成免疫檢查點抑制劑治療的標靶。

最近，PD-1/PD-L1訊號傳遞路徑已出現作為免疫系統活性的重要調節者。在癌症中，腫瘤細胞表現PD-L1，即PD-1的配體，藉此其可逃避宿主免疫系統將其殺滅。最近已開發出干擾此免疫抑制機制之對抗PD-1及其配體PD-L1和PD-L2的抑制劑，且藉由延長患有各種類型癌症之病患的整體存活，已顯現驚人的臨床效果。某些的此等抑制劑已核准用於各種癌症適應症，例如黑色素瘤、NSCLC、HNSCC、RCC、膀胱癌和NHL。在其他的適應症上及/或與各種其他的抗腫瘤劑組合用以提升治療活性的許多另外臨床試驗正在進行中。

PD-1抑制劑為生物製劑，主要為G亞型的免疫球蛋白，其係與程序性細胞死亡蛋白1 (亦稱為PD-1)結合並阻斷其活性。已知的PD-1抑制劑有納武單抗(nivolumab)(Opdivo，BMS-936558，MDX1106)、帕博利珠單抗(pembrolizumab) (Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)、PDR-001 (Novartis)、JS001 (Shanghai Junshi Biosciences)、STI-A1110、皮地利珠單抗(pidilizumab) (Cure Tech)、AMP-224 (GlaxoSmithKline)、AMP-514 (GlaxoSmithKline)、西米單抗(cemiplimab) (Regeneron和Sanofi)、BGB-A317 (BeiGene, China)、SHR-1210 (Jiangsu Hengrui Medicine)。

PD-1 (亦已知為CD279)為以單體表現在各種免疫細胞表面的受體蛋白，主要係在活化的CD4⁺ 和CD8⁺ T細胞、巨噬細胞和活化的B細胞上，但亦可在自然殺手(NK)細胞和抗原呈現細胞(APC)上發現。在與其配體PD-L1或PD-L2結合後，磷酸酶SHP-2被募集，其將激酶ZAP70 (一種T細胞受體(TCR)訊號傳導複合物的主要組份)去磷酸化。此舉關閉TCR訊號傳遞並抑制T細胞的細胞毒性活性、其干擾素γ產生和增生。此外，PD-1連接(ligation)上調了E3-泛素連接酶CBL-b和c-CBL，其觸發了T細胞受體下調。人類中PD-1係由Pdcd1基因所編碼及藉由轉錄因子NFATc1、IRF9和FoxO1轉錄性活化，其係在TCR活化後及藉由T細胞耗竭訊號，例如轉化生長因子β和脱中胚蛋白(eomesodermin)所活化。活化引發的PD-1表現顯示此受體在很大的程度上係調節週邊組織中免疫反應的後期(效應期、記憶反應和慢性感染)。

然而，儘管上述的鑑別方法很成功，但最終結果是其中某些並無持續性功效，亦即發生疾病復發，及/或僅在某些類型的癌症為有效的。

因此，在免疫檢查點抑制劑治療的領域中對於提供新穎和改良的療法以及對於改良現有療法有很大的需求。

最近辨識出的ILDR2 (含免疫球蛋白樣區域受體2)，亦已知為C1ORF32，為B7/CD28家族的新成員。ILDR2包括一IgV區；此外，如同其他已知的B7成員，為一第I型膜蛋白–最終造成其被標註為B7家族。又，二種替代的ILDR2剪接變體(H19011-1-P8和H19011-1-P9)，其與野生型C1ORF32僅共享有前5個外顯子，與已知的B7家族成員在其外顯子大小及在這些外顯子內的IgV和跨膜區位置為相類似。就整個ILDR2的特徵描述，請參見WO2009032845，其內容係以引用的方式併入本文中。

迄今，並未開發出以此最近鑑定的受體為標靶之治療。因此本發明目標係提供以ILDR2為標靶之新穎和改良的免疫檢查點抑制劑治療。特言之，係研究與現有的免疫檢查點抑制劑治療及其改良之組合可能性，以新穎的組合克服上述目前現有免疫檢查點抑制劑治療的缺點。

本發明因此係提供抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其用於與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症，其中該抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物進一步係包含至少根據SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3之三個CDR重鏈序列和根據SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6之三個CDR輕鏈序列。

在本發明之一具體實例中，此抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物係包括至少一個重鏈可變區序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.7之序列相同，及/或至少一個輕鏈可變區序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.8之序列相同。

在本發明另一具體實例中，此抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物係包括至少一個重鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.9之序列相同；及/或至少一個輕鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.10之序列相同。

在本發明之一具體實例中，此PD-1拮抗劑為一抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其全部皆具有PD-1結合特性。

在本發明另一具體實例中，此PD-1拮抗劑係由下列組成之群中選出：納武單抗(Opdivo，BMS-936558，MDX1106)、帕博利珠單抗(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)、PDR-001 (Novartis)、JS001 (Shanghai Junshi Biosciences)、STI-A1110、皮地利珠單抗 (Cure Tech)、AMP-224 (GlaxoSmithKline)、AMP-514 (GlaxoSmithKline)、西米單抗 (Regeneron and Sanofi)、BGB-A317 (BeiGene, China)、SHR-1210 (Jiangsu Hengrui Medicine)。

在本發明一較佳的具體實例中，此PD-1拮抗劑為納武單抗(Opdivo，BMS-936558，MDX1106)或帕博利珠單抗(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)，最佳地帕博利珠單抗(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)。

在本發明之一具體實例中，此PD-1拮抗劑係包含 i) 至少根據SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13和SEQ ID NO.14之三個CDR重鏈序列及根據SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17和SEQ ID NO.18之三個CDR輕鏈序列；及/或 ii) 至少一個重鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.19之序列相同；及/或 iii) 至少一個輕鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.20之序列相同。

在另一具體實例中，本發明係提供與如文中所定義之PD-1拮抗劑組合用於治療癌症之如文中所定義的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中該抗-ILDR2抗體和該PD-1拮抗劑中至少一者係與一或多種醫藥劑同時、分開或接續組合給藥。

本發明再者係提供包含至少二種組份(組份A和組份B)之新穎組合，其中組份A和組份B係同時、併用、分開或接續給藥，其中組份A為如文中所定義之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，及其中組份B為如文中所定義之PD-1拮抗劑。

本發明之一具體實例係關於如文中所定義之組合供用作為醫藥品。

另一具體實例係關於如文中所述之組合供用於治療或預防腫瘤疾病，例如癌症，或免疫疾病或病症，其中該組合係以一或多個治療上有效劑量來給藥。

本發明之另外的具體實例係關於用於治療患有腫瘤疾病，例如癌症之病患的方法，其係包括以一或多個治療上有效劑量投予該病患如文中所述之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物和如文中所述之PD-1拮抗劑，其中該抗-ILDR2抗體和該PD-1拮抗劑係同時、分開或接續給藥。

本發明之另外的具體實例係關於如文中所定義之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物和如文中所定義之PD-1拮抗劑用於製造供治療癌症的醫藥品之用途。

本發明之另一具體實例係關於套組，其包含如文中所述之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物、如文中所述之PD-1拮抗劑和一或多種另外的醫藥劑。

定義

除非另有定義，否則所有文中所用的技術和科學術語係具有如本發明所屬技術之一般技術者所正常理解之相同意義。然而，下列參考文獻可提供熟習本發明所屬之技術者許多本發明中所用的術語之一般定義，且可作為參考及使用，只要此等定義與本項技術中正常理解之意義相符。此等參考文獻，包括(但不限於) Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (2nd ed. 1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988)；Hale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)；和Lackie et al., The Dictionary of Cell & Molecular Biology (3d ed. 1999)；以及Cellular and Molecular Immunology, Eds. Abbas, Lichtman and Pober, 2nd Edition, W.B. Saunders Company。可查詢提供文中所用的術語之定義，具有本項技術正常理解意義之任何熟習本項技術之一般技術者可取得的另外技術資源。就本發明之目的，係進一步定義下列術語。額外的術語係定義於本說明書之他處。除非內文中明確地指出，否則如文中及所附的申請專利範圍中所用，單數型「一」和「此」係包括複數參照物。

「胺基酸」文中可以其普遍所知由IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission所建議的三字母符號或單一字母符號來指稱。核苷酸，同樣地可以其普遍所接受的單字母代碼來指稱。

術語「組合」在本發明中係如熟習本項技術者所知來使用，就該組合可能為一固定組合、非固定組合或部件套組(kit-of-parts)。

「固定組合」在本發明中係如熟習本項技術者所知來使用且係定義為一組合，其中，例如第一活性成份，如本發明之ILDR2拮抗劑，及另一活性成份係共同存在一單位劑型中或一單一實體中。「固定組合」之一實例為一醫藥組成物，其中第一活性成份和另一活性成份係以混合物存在供同時給藥，例如一調配物。「固定組合」之另外的實例為醫藥組合，其中第一活性成份和另一活性成份係以一單位存在而無混合。

非固定組合或「部件套組」在本發明中係如熟習本項技術者所知來使用且係定義為一組合，其中第一活性成份和另一活性成份係以一個以上的單位存在。非固定組合或部件套組之一實例為一組合，其中該第一活性成份和該另一活性成份係個別存在。非固定組合或部件套組的組份可能分開給藥、接續給藥、同時給藥、併用給藥或按時間順序交叉給藥。

「抗體」同義上亦稱為「免疫球蛋白」(Ig)，一般係包括四條胜肽鏈，二條重(H)鏈和二條輕(L)鏈，且因此為多聚體蛋白，或其等同的Ig同系物(例如，僅包括一條重鏈的駱駝奈米抗體，可衍生自重鏈或輕鏈的單區域抗體(dAb))；包括其全長功能的突變體、變體或衍生物(包括，但不限於，鼠科、嵌合、人源化和全人類抗體，其係保留Ig分子之必需的表位結合特性(或，若需要，經歷親和力成熟或去免疫)，及包括雙重專一性、雙專一性、多專一性和雙重可變區免疫球蛋白。免疫球蛋白分子可為任何類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)，或亞型(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)和他型。在本發明之一具體實例中，此抗ILDR2抗體為全人類及IgG2亞型之抗體。

「以抗體為基準的結合蛋白」如文中所用可代表在其他非-免疫球蛋白之背景下含有至少一抗體-衍生的V_H 、V_L 或C_H 免疫球蛋白區，或非-抗體衍生的組份的任何蛋白。此等以抗體為基準的蛋白包括，但不限於(i)結合蛋白的F_c -融合蛋白，包括帶有所有或部分免疫球蛋白C_H 區的受體或受體組份，(ii)結合蛋白，其中V_H 及/或V_L 區係偶合成另類的分子架構，或(iii)分子，其中免疫球蛋白V_H 及/或V_L ，及/或C_H 區係以並非在自然生成的抗體或抗體片段中正常發現之方式組合及/或組裝。

「抗體衍生物或片段」，如文中所用，係關於包括至少一衍生自非全長抗體之多肽鏈的分子，其包括，但不限於(i) Fab片段，其係由可變輕鏈(V_L )區、可變重鏈(V_H )區、恆定輕鏈(C_L )區和恆定重鏈1 (C_H 1)區所組成的單價片段；(ii) F(ab')2片段，其為包括二片在絞鏈區藉由雙硫橋相連接的Fab片段之雙價片段；(iii) F_ab (F_d )片段的重鏈部分，其係由V_H 和C_H 1區所組成；(iv)可變片段(F_v )片段，其係由抗體單臂之V_L 和V_H 區所組成，(v)區域抗體(dAb)片段，其係包括單一可變區；(vi)分離的互補決定區(CDR)；(vii)單鏈F_v 片段(scF_v )；(viii)雙抗體，其為二價、雙專一性抗體，其中V_H 和V_L 區係表現在單一多肽鏈上，但使用一極短的連接子使其無法在相同鏈上二個區之間配對，藉此迫使此等區域與另外鏈上的互補區配對並創造出二個抗原結合位置；及(ix)直鏈抗體，其係包括一對串聯的F_v 片段(V_H -C_H 1-V_H -C_H 1)，與互補輕鏈多肽共同形成一對抗原結合區；及(x)單獨或以任何組合的免疫球蛋白重鏈及/或輕鏈之其他非全長部分，或其突變體、變體或衍生物。

術語「修飾的抗體型式」，如文中所用，係涵蓋抗體-藥物-接合物、聚伸烷基氧化物-修飾的scFv、單體抗體、雙抗體、駱駝科抗體、區域抗體、雙或三專一性抗體、IgA或藉由J鏈和分泌組份相連接之二個IgG結構、鯊抗體、新世界靈長類框架+非新世界靈長類CDR、絞鏈區移除的IgG4抗體、帶有二個基因工程化至CH3區的額外結合位置之IgG、帶有改變的Fc區用以增進對Fcγ受體之親和力的抗體、包括CH3+VL+VH之二聚化結構，及諸如此類。

術語「抗體模擬物」，如文中所用，係指不屬於免疫球蛋白家族之蛋白，以及甚至非蛋白，例如適體(aptamer)，或合成的聚合物。某些類型具有類抗體的β-摺疊結構。「抗體模擬物」或「另類架構」優於抗體之潛在優點為較佳的溶解性、較高的組織穿透性、對熱和酵素較高的穩定性及相對低的製造成本。

某些抗體模擬物可以大資料庫來提供，其係供應對抗每一種可想到的標靶之專一性結合候選物。正如抗體，標靶專一性的抗體模擬物可藉由使用高通量篩選(HTS)技術以及已建立的展現技術，正如嗜菌體展現、細菌展現、酵母菌或哺乳動物展現來開發。目前已開發出的抗體模擬物涵蓋，例如錨蛋白(ankyrin)重複蛋白(稱為DARPin)、C-型凝集素(lectin)、金黃色葡萄球菌之A-區蛋白、運鐵蛋白(transferrin)、脂質運載蛋白(lipocalin)、纖連蛋白(fibronectin)之第10型III區、Kunitz區蛋白酶抑制劑、泛素衍生的結合劑(稱為阿夫林(affilin))、γ晶體衍生的結合劑、半胱胺酸節或打結素(knottin)、以硫氧化還原蛋白A (thioredoxin A)架構為基礎的結合劑、核酸適體、由聚合物的分子壓印所製造的人工抗體、來自細菌基因體的胜肽庫、SH-3區、stradobody，藉由雙硫鍵和Ca2+安定化之膜受體的「A區」、CTLA4-為基礎的化合物、Fyn SH3和適體(與專一性標靶分子結合的寡核酸或胜肽分子)。

術語「Fc區」文中係用來定義含有至少一部份恆定區之免疫球蛋白重鏈的C-端區。此術語係包括天然序列Fc區和變體Fc區。除非文中另有指出，否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基的編號係根據EU編號系統，亦稱為EU索引，如Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述。

如文中所用「ILDR2」係關於含免疫球蛋白樣區域受體2，亦稱為C1ORF32，其為B7/CD28家族的新成員。對於ILDR2之整體定性，請參見WO2009032845，其內容係以引用的方式併入本文中。

術語「抗-ILDR2抗體」、「aILDR2」、「aILDR2抗體」和「與ILDR2結合的抗體」係指能以足夠的親和力結合ILDR2使得該抗體可用作為以ILDR2為標靶的診斷劑及/或治療劑之抗體。在一具體實例中，例如藉由表面電漿共振(SPR)所測，抗-ILDR2抗體與不相關、非-ILDR2蛋白的結合程度係低於約5%，或較佳地低於約2%之此抗體與ILDR2的結合。在特定的具體實例中，與ILDR2結合的抗體係具有≤ 1 µM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或 ≤ 0.001 nM (例如，10^-8 M或更低，例如從10^-8 M至10^-13 M，例如從10^-9 M至10^-13 M)之解離常數(KD)。在特定的具體實例中，抗-ILDR2抗體與ILDR2之表位結合在不同物種的ILDR2之間為保守的。

術語「PD-1拮抗劑」係指能阻斷由PD-1促效劑所觸發之生物反應的任何類型分子。PD-1促效劑包括配體PD-L1和PD-L2。此拮抗劑可有效作為以PD-1為標靶之治療劑。

術語「抗-PD-1抗體」、「aPD-1」、「aPD-1抗體」和「與PD-1結合的抗體」係指能以足夠的親和力結合PD-1使得該抗體可用作為以PD-1為標靶的診斷劑及/或治療劑之抗體。

如文中所用，術語「互補決定區」(CDR；例如，CDR1、CDR2和CDR3)係指抗體可變區的胺基酸殘基，其存在為抗原結合所必須。各可變區典型地具有三個經鑑別為CDR1、CDR2和CDR3之CDR區。各互補決定區可包括來自如Kabat所定義的「互補決定區」之胺基酸殘基(例如輕鏈可變區中大約殘基24-34 (L1)，50-56 (L2)和89-97 (L3)及重鏈可變區中31-35 (H1)，50-65 (H2)和95-102 (H3)；(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immulological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))及/或該等來自「高變環」的殘基(例如輕鏈可變區中大約殘基26-32 (L1)，50-52 (L2)和91-96 (L3)及重鏈可變區中26-32 (H1)，53-55 (H2)和96-101 (H3)(Chothia and Lesk；J Mol Biol 196: 901-917 (1987))。在某些實例中，互補決定區可包括來自根據Kabat所定義的CDR區和高變環的胺基酸。

依照其重鏈恆定區的胺基酸序列，完整抗體可歸屬於不同「種類」。有五種主要的完整抗體：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其中數種可進一步細分成「亞型」(同功型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。用於本發明中一較佳的免疫球蛋白類型為IgG。

對應不同類型抗體之重鏈恆定區分別稱為[α]、[δ]、[ε]、[γ]和[μ]。不同類型的免疫球蛋白之次單位結構和三維組態已為大家所熟知。如文中所用抗體為習知的抗體及其功能性片段。

涵蓋在本發明中的抗體或抗原結合抗體片段之變體為其中保持抗體或抗原結合抗體片段之結合活性的分子。

術語「人類」抗體或其抗原結合片段據此係定義為非嵌合的(例如，非「人源化」)和並非來自(整體或部分)非人類物種之抗體或其抗原結合片段。人類抗體或其抗原結合片段可衍生自人類或可為合成的人類抗體。「合成的人類抗體」在文中係定義為具有完整或部分，在電腦中，以分析已知的人類抗體序列為基礎，衍生自合成序列的抗體。在電腦中可進行人類抗體序列或其片段的設計，例如藉由分析人類抗體或抗體片段的數據庫及利用從其所得到的數據設計一多肽序列。人類抗體或其抗原結合片段之另外實例為由分離自人類來源的抗體序列庫(例如，此等以從人類自然來源所取得的抗體為基礎之資料庫)所編碼的人類抗體或其抗原結合片段。人類抗體的實例包括如Söderlind et al., Nature Biotech. 2000, 18:853-856中所述的抗體。

術語「單株抗體」如文中所用係指從一群實質上同源的抗體所得來的抗體，亦即除了可能小量存在的可能突變，例如自然發生的突變之外，包括此群族的個別抗體為相同的。因此，術語「單株抗體」係指並非各別抗體之混合物的抗體特徵。與多株抗體製備物相反，其典型地係包括針對不同決定位(表位)之不同的抗體，各單株抗體製備物的單株抗體係針對抗原上的單一決定位。除了其專一性，單一抗體製備物的優點在於其典型地並未沾染其他免疫球蛋白。術語「單株抗體」不應理解為需要藉由任何特別方法製造此抗體。術語單株抗體特言之係包括嵌合、人源化和人類抗體。

「分離的」抗體為經鑑別及從表現該抗體的細胞組份中分離出的抗體。污染的細胞組份為可能干擾抗體之診斷或治療用途的物質，且可能包括酵素、荷爾蒙和其他蛋白質或非蛋白質的溶質。

如文中所用，與一感興趣抗原「專一結合」、對一感興趣抗原「具專一性」或「專一辨識」一感興趣抗原，例如腫瘤相關多肽抗原標靶之抗體，為以足夠的親和力與抗原結合使得此抗體可有效作為以表現此抗原的細胞或組織為標靶之治療劑，且不會顯著地與其他蛋白交叉反應或不會顯著地與前述抗原標靶之同源基因及變體(例如，突變型、剪接變體或蛋白水解的截斷型)交叉反應的抗體。術語「專一辨識」一特定多肽或一特定多肽標靶上的表位或對其「具專一性」如文中所用，可藉由對該抗原具有低於約10^-4 M，另一種選擇低於約10^-5 M，另一種選擇低於約10^-6 M，另一種選擇低於約10^-7 M，另一種選擇低於約10^-8 M，另一種選擇低於約10^-9 M，另一種選擇低於約10^-10 M，另一種選擇低於約10^-11 M，另一種選擇低於約10^-12 M或更低之單價KD的抗體或其抗原結合片段來表示。若一抗體能區分出此抗原和一或多個參照抗原之差別，則該抗體係「專一結合」此抗原、對此抗原「具專一性」或「專一辨識」此抗原。就其最普遍的形式，「專一結合」、「與…專一結合」、「具專一性」或「專一辨識」係指抗體區分出感興趣抗原和不相關抗原之能力，如，例如依照下列方法之一所測定。此等方法包括，但不限於，表面電漿共振(SPR)、西方墨點、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-試驗和胜肽掃描。例如，可進行標準的ELISA分析。評分可藉由標準的顯色來進行(例如，第二抗體與辣根過氧化酶以及四甲基聯苯胺與過氧化氫)。在特定孔槽中的反應係藉由光學密度來評分，例如在450 nm下。典型的背景(=陰性反應)可為0.1 OD；典型的陽性反應可為1 OD。此項係表示陽性/陰性差異係大於5-倍、10-倍、50-倍及較佳地大於100-倍。典型地，測定結合專一性係藉由使用非單一參照抗原，而是一組大約三至五種不相關抗原，例如奶粉、BSA、運鐵蛋白或諸如此類來進行。

「結合親和力」或「親和力」係指分子的單一結合位置和其結合夥伴之間非共價交互作用的總和強度。除非另有出，否則如文中所用，「結合親和力」係指體現成對的結合成員(例如，抗體和抗原)之間1:1交互作用的固有結合親和力。解離常數「KD」通常係用來描述一分子(例如一抗體)和其結合夥伴(例如一抗原)之間的親和力，亦即一配體與一特定蛋白結合的緊密度。配體-蛋白親和力係受到二個分子間的非共價分子內交互作用影響。親和力可藉由本項技術中常用的方法測量，包括該等文中所述的方法。

如文中所用，術語「表位」係包括能與免疫球蛋白或T細胞受體專一結合的任何蛋白決定位。表位決定位通常係由分子之成群的化學活性表面例如胺基酸或糖側鏈或其組合所組成，且通常具有特異的三維結構特徵，以及特異的帶電特徵。

與參照抗體「相同表位結合的抗體」或與參照抗體「競爭結合的抗體」係指在一競爭分析中阻斷50%或更高的參照抗體與其抗原結合之抗體，反之，在一競爭分析中參照抗體阻斷了50%或更高的該抗體與其抗原結合。文中提供了一示例的競爭分析。

有關各別的參照聚核苷酸或多肽序列之「序列相同性百分比(%)」係定義為在對齊序列和導入缺位後，與各別參照聚核苷酸或多肽序列中之各別核酸或胺基酸殘基相同之候選序列中各別核酸或胺基酸殘基的百分比，若必要時，達到最大序列相同性。保守性取代並不視為序列相同性的部分。較佳的為無缺位比對。就測定胺基酸序列相同性百分比目的之比對可用本項技術內的各種方法來進行，例如，使用公開可取得的電腦軟體，例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體。熟習本項技術者可決定用於比對序列的適當參數，包括在所比對的全長序列內需要達到最大運算所的任何演算法。「序列同源性」係指相同的或代表保守性胺基酸取代之胺基酸的百分比。

「腫瘤疾病」為造成良性和惡性腫瘤生長之症狀。腫瘤(neoplasm)為異常的細胞生長，亦稱為腫瘤(tumor)(贅瘤)。本發明之詳細說明

在描述本發明之前，應了解本發明不限於所述裝置之特定組成部件或此等方法之程序步驟，因為此等裝置和方法可以改變。亦應了解，文中所用的術語僅供描述特定具體實例之目的，且不希望受限。必須注意，當用於本說明書和所附的申請專利範圍時，除非內容中明確的指出，否則單數形式「一」和「此」係包括多數參照物。再者應了解，若參數範圍係以界定的數值來給予，則該範圍係視為包括這些限制值。

另外應了解，文中所揭示的具體實例並非意味著應理解為彼此不相關的個別具體實例。以一具體實例論述的特徵係意味著揭示以及與文中所顯示的其他具體實例相關聯。若在一案例中，一特定的特徵並非以一具體實例來揭示，而是以另外的具體實例來揭示，則熟習本項技術者應了解其並不一定係指該特徵並非以該其他的具體實例來揭示。熟習本項技術者應了解，若非僅就闡明之目的並將說明書保持在一可管理量，本申請案之要旨係揭示該特徵亦適用於尚未進行的其他具體實例。

再者，文中所參照的先前技術文件之內容係以引用的方式併入。此項，特言之，係指揭示標準或常規方法之先前技術文件。在該情況下，以引用的方式併入主要係具有提供充分實質揭示文之目的，以及避免冗長的反覆性。

本發明之一目的係提供以ILDR2為標靶之新穎和改良的免疫檢查點抑制劑治療。特言之，係研究與現有的免疫檢查點抑制劑治療之組合可能性及其改良處，以便藉由提供新穎的組合治療克服目前現有免疫檢查點抑制劑之缺點。

本發明因此係關於用於與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物。本發明之其他方面係關於此抗-ILDR2抗體與PD-1拮抗劑組合作為醫藥品之用途，以及於一對象中治療或預防癌症之方法，包括投予該對象一治療上有效量之如文中所述的抗體。

當投予抗-ILDR2抗體和PD-1拮抗劑時(兩者係進一步定義於文中)，在活體內腫瘤模型中觀察到驚人效用。本發明中所述的組合之治療效用已顯示優於單獨的PD-1拮抗劑或抗-ILDR2抗體所達到的效用。

本發明因此係提供與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物進一步包含至少根據SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3之三個CDR重鏈序列和根據SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6之三個CDR輕鏈序列。

在本發明之一具體實例中，此抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物係包含至少一個重鏈可變區序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.7之序列相同，及/或至少一個輕鏈可變區序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.8之序列相同。

在本發明另一具體實例中，此抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物係包含至少一個重鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.9之序列相同；及/或至少一個輕鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.10之序列相同。

在本發明另一具體實例中，此PD-1拮抗劑係由下列組成之群中選出：納武單抗(Opdivo，BMS-936558，MDX1106)、帕博利珠單抗(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)、PDR-001 (Novartis)、JS001 (Shanghai Junshi Biosciences)、STI-A1110、皮地利珠單抗 (Cure Tech)、AMP-224 (GlaxoSmithKline)、AMP-514 (GlaxoSmithKline)、西米單抗 (Regeneron and Sanofi)、BGB-A317 (BeiGene、China)、SHR-1210 (Jiangsu Hengrui Medicine)。

在本發明一較佳的具體實例中，此PD-1拮抗劑為納武單抗(Opdivo，BMS-936558，MDX1106)或帕博利珠單抗(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)，最佳的為帕博利珠單抗(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)。

「納武單抗(Nivolumab)」係由Bristol-Myers Squibb公司所開發，(商品名稱「OPDIVO」；先前稱為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)為一選擇性防止與PD-1配體(PD-L1和PD-L2)相互作用、藉此阻斷抗腫瘤T細胞功能下調之全人類IgG4 (S228P) PD-1免疫檢查點抑制劑抗體(美國專利第8,008,449號)。例如，若該癌症不具有於BRAF之突變，其係與伊匹單抗(ipilimumab)組合用作為無法手術或轉移性黑色素瘤的第一線治療，作為伊匹單抗治療後的第二線治療，且若該癌症具有於BRAF之突變，則其與BRAF抑制劑，作為鱗狀非小細胞肺癌的第二線治療，以及作為腎細胞惡性腫瘤的第二線治療。

「帕博利珠單抗」係由MERCK公司所開發(商品名稱「KEYTRUDA」，亦稱為lambrolizumab和MK-3475)為一種針對人類細胞表面受體PD-1之人源化單株IgG4抗體。帕博利珠單抗係描述於，例如，美國專利第8,900,587號中。舉例而言，其係適用於治療患有不可切除或轉移性的黑色素瘤之病患，作為其腫瘤具有高PD-L1表現，經FDA-核准的試驗測定無EGFR或ALK基因體腫瘤變異之轉移性NSCLC病患[(腫瘤比例評分(TPS) ≥50%)]之第一線治療的單一藥劑，以及用於治療疾病惡化中或含鉑化療之後，患有復發或轉移性HNSCC之病患。

「PDR-001」係由Novartis公司所開發，為一靜脈內給藥的抗-PD-1抗體。已於2017年7月進行惡性黑色素瘤的第III期試驗，鼻咽癌和神經內分泌腫瘤的第II期試驗和實體腫瘤的第I/II期試驗，以及肝細胞癌、淋巴瘤和大腸直腸癌的第I期試驗。

「BGB-A317」係由BeiGene (中國)公司所開發，目前已在患有晚期腫瘤的受試者中進行Ia/Ib期的臨床試驗。

SHR-1210，係由Jiangsu Hengrui Medicine公司所開發，為另一種抗-PD-1 mAb且正在進行一開放、多中心、非逢機、劑量遞增的第I期試驗用以評估其安全性和耐受性。

JS001，係由Shanghai Junshi Biosciences公司所開發，為一重組的人源化單株抗體。已於2017年7月進行用於黑色素瘤和膀胱癌的第II期開發，胃癌、鼻咽癌、食道癌和頭頸癌的第I/II期試驗，以及乳癌、淋巴瘤、泌尿生殖器癌症、腎癌、神經內分泌腫瘤和實體腫瘤的第I期開發。

STI-A1110，係由Sorrento Therapeutics公司使用其G-MAB全人類抗體庫平台所開發，一種用於治療癌症之對抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)的前導單株抗體(MAb)。臨床試驗預期係在2H 2017開始。

皮地利珠單抗(Pidilizumab)(亦稱為BAT mAb、CT-011和MDV9300)為一種衍生自鼠科BAT-1單株抗體的人源化抗體，係由Cure Tech公司所開發。此抗體目前正在進行瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤和多發性骨髓瘤的臨床試驗，並且已顯示令人鼓舞的結果和有利的毒性。

「AMP-224」係由GlaxoSmithKline公司所開發，為一種以PD-1為標靶的PD-L2 IgG2a融合蛋白。在2014年1月已於44位患有晚期癌症的病患中完成第I期臨床研究。目前此藥劑正在患有轉移性大腸直腸癌的病患中進行與身體立體定位放射治療併用的第II期試驗。

「AMP-514」(亦稱為MEDI0680)，係由GlaxoSmithKline公司所開發，為一種以PD-1為標靶的PD-L2融合蛋白。於2013年12月在患有晚期惡性腫瘤的病患中開始一項第I期多中心開放研究，用以評估AMP-514的安全性、耐受性和藥物動力學。AMP-514與MEDI4736組合在患有晚期惡性腫瘤的病患中之另外的第I期研究目前正在招募參與者。此外，有一個第Ib/II期開放研究用以評估MEDI-551與AMP-514組合在患有復發或難治的進行性B細胞淋巴瘤且前一或二線治療已失敗之病患中的安全性及/或效用。

「西米單抗(Cemiplimab)」(亦稱為REGN-2810)為一種以PD-1為標靶的單株抗體，係開發作為治療鱗狀細胞皮膚癌、骨髓瘤和肺癌的藥物。在2018年9月其經美國FDA核准用於治療「患有轉移性表皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC的病患，其並非治癒性手術或治癒性放射線之候選者」。西米單抗(Cemiplimab)-rwlc將以Libtayo上市販賣。

在本發明之一具體實例中，此PD-1拮抗劑係包含 i) 至少根據SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13和SEQ ID NO.14之三個CDR重鏈序列及根據SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17和SEQ ID NO.18之三個CDR輕鏈序列；及/或 ii) 至少一個重鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.19之序列相同；及/或 iv) 至少一個輕鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.20之序列相同。

在另一具體實例中，本發明係提供如文中所定義之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其係用於與如文中所定義之PD-1拮抗劑組合用於治療癌症，其中該抗-ILDR2抗體和該PD-1拮抗劑之至少一者係與一或多種醫藥劑同時、分開或接續組合給藥。

本發明再者係提供包含至少二種組份，組份A和組份B之新穎組合，其中組份A和組份B係同時、分開或接續給藥，其中組份A為如文中所定義之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，及其中組份B為如文中所定義之PD-1拮抗劑。

本發明因此在一方面係提供包含至少二種組份，組份A和組份B之新穎組合，其中組份A為抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其全部皆具有ILDR2結合特性，且進一步包含至少根據SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3之三個CDR重鏈序列及根據SEQ ID NO.4, SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6之三個CDR輕鏈序列；而組份B為PD-1拮抗劑。

在本發明之一具體實例中，組份A為抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其係包含至少一個重鏈可變區序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.7之序列相同；及/或至少一個輕鏈可變區序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.8之序列相同。

在本發明另一具體實例中，組份A為抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其係包含至少一個重鏈序列為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.9之序列相同；及/或至少一個輕鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.10之序列相同。

在另一具體實例中，組份A為抗-ILDR2/no.1，亦稱為aILDR2/no.1。本發明之抗體抗-ILDR2/no.1係由結合ILDR2胞外區之可變區和恆定區框架所組成。重鏈和輕鏈的序列以及可變區和CDR係揭示於SEQ ID NO.1-10的序列章節中。抗體抗-ILDR2/no.1首先已在專利申請案PCT/EP2018/082779中描述其特徵，其內容係以引用的方式併入本文中。

本發明另外的具體實例係關於如文中所定義之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物和如文中所定義之PD-1拮抗劑用於製造供治療癌症的醫藥品之用途。

本發明另一具體實例係關於包含如文中所述之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物、如文中所述之PD-1拮抗劑和一或多種另外的醫藥劑之套組。治療方法

治療方法係涉及投予一有此需要的對象一治療上有效量之本發明所涵蓋的抗體或其抗原結合片段或變體。「治療上有效」量因此係定義為一抗體或抗原結合片段之量，該量為其單獨或與其他藥劑組合，作為單一劑量或根據多劑量療法，使得不利的症狀緩和之足夠的量，且其量為毒性學上可耐受的。該對象可為人類或非人類動物(例如兔、大鼠、小鼠、狗、猴子或其他低層級靈長類)。

在本發明之一具體實例中，組份A和組份B係同時、併用、分開或接續給藥。

本發明另一具體實例係關於如文中所述之組合作為供治療癌症的醫藥品之用途。

另一具體實例係關於如文中所述之組合用於治療或預防腫瘤疾病，例如癌症或免疫疾病或病症之用途，其中該組合係以一或多個治療上有效劑量來給藥。

本發明另外的具體實例係關於用於治療患有腫瘤疾病，例如癌症之病患的方法，其係包括以一或多個治療上有效劑量投予該病患如文中所述之組合，其中組份A和組份B係同時、併用、分開或接續給藥。

本發明另外的具體實例係關於用於治療患有腫瘤疾病，例如癌症之病患的方法，其係包括以一或多個治療上有效劑量投予該病患如文中所用之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物和如文中所定義之PD-1拮抗劑，其中該抗-ILDR2抗體和該PD-1拮抗劑係同時、併用、分開或接續給藥。

適合以本發明組成物治療的病症和症狀可為，但不限於實體腫瘤，例如，舉例而言乳癌、呼吸道癌症、腦癌、生殖器官癌症、消化道癌症、泌尿道癌症、眼睛癌症、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。這些病症亦包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

消化道的腫瘤包括，但不限於肛門癌、大腸癌、大腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌和唾腺癌。

食道癌的實例包括，但不限於食道細胞癌和腺癌，以及鱗狀細胞癌、平滑肌惡性肉瘤、惡性黑色素瘤、橫紋肌肉瘤和淋巴瘤。

胃癌的實例包括，但不限於腸型和瀰漫型胃癌。

胰臟癌的實例包括，但不限於胰管腺癌、胰腺鱗狀癌和胰臟內分泌腫瘤。

乳癌的實例包括，但不限於三重陰性乳癌、侵襲性乳管癌、侵襲性乳小葉癌、原位乳管癌和原位乳小葉癌。

呼吸道癌症的實例包括，但不限於小細胞和非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。

腦癌的實例包括，但不限於腦幹和下視丘膠質瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層和松果體腫瘤。

男性生殖器官腫瘤的實例包括，但不限於前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官的腫瘤包括，但不限於子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌，以及子宮肉瘤。

卵巢癌的實例包括，但不限於漿液性腫瘤、子宮內膜腫瘤、黏液性囊腺癌、顆粒細胞腫瘤、支持間質細胞腫瘤和雄胚瘤。

子宮頸癌的實例包括，但不限於鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗狀癌、小細胞癌、神經內分泌腫瘤、玻璃細胞癌和絨毛腺性腺癌。

泌尿道的腫瘤包括，但不限於膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及遺傳性和散發性乳突狀腎癌。

腎癌的實例包括，但不限於腎細胞癌、泌尿上皮細胞癌、腎絲球傍細胞腫瘤(腎素瘤)、腎血管平滑肌脂肪瘤、腎嗜酸細胞瘤、腎集尿管癌、腎臟的透明细胞肉瘤、中胚葉腎瘤和威爾姆氏腫瘤(Wilms' tumor)。

膀胱癌的實例包括，但不限於移行上皮細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、肉瘤和小細胞癌。

眼睛癌症包括，但不限於眼球內黑色素瘤和視網膜母細胞瘤。

肝癌的實例包括，但不限於肝細胞癌(有或無纖維板層樣變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝內型膽管癌)和混合型肝細胞膽管癌。

皮膚癌包括，但不限於鱗狀細胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)和非黑色瘤皮膚癌。

頭頸癌包括，但不限於頭頸的鱗狀細胞癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唾腺癌、唇和口腔癌及鱗狀細胞癌。

淋巴瘤包括，但不限於AIDS-有關的淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、勃氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、何杰金氏病(Hodgkin's disease)和中樞神經系統的淋巴瘤。

肉瘤包括，但不限於軟組織的肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。

白血病包括，但不限於急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛細胞白血病。實例

當已以圖示和前面說明詳細闡明和描述本發明的同時，此等闡述和說明應視為說明性或示例性而非限制性；本發明不限於所揭示的具體實例。在實行所聲請的本發明時，從圖示、揭示文和所附的申請專利範圍，熟習本項技術者應可了解所揭示具體實例的其他變化並付諸實行。在申請專利範圍中，詞語「包含」並非排除其他元素或步驟，且不定冠詞「一」並非排除多數。事實上僅是相互不同的附屬項中所引述的特定措施並非指不能有利地使用這些措施之組合。申請專利範圍中的任何參照標註不應理解為係限制其範圍。

文中所揭示的胺基酸序列表示係從N-端至C-端來；所有文中所揭示的核酸序列表示為5'→3'。1. 腫瘤小鼠模型

活體內實驗係使用CT26腫瘤模型。CT26為N-亞硝基-N-甲基胺基甲酸乙酯-(NNMU)引發的未分化大腸癌細胞株。2. 抗體產生

抗ILDR2抗體係藉由嗜菌體展現來產生。簡言之，於溶液中使用塗覆鏈親和素的磁珠進行篩選反應(panning reaction)，用以捕捉生物素化抗原。使用磁性支架(Promega)回收磁珠。所有的嗜菌體篩選實驗係使用以5%脫脂牛奶阻斷的XOMA031人類fab抗體嗜菌體展示庫(XOMA Corporation, Berkeley, CA)。

嗜菌體展示所需要的蛋白係使用Sulfo-NHS-LC-生物素套組(Pierce)加以生物素化。藉由對適當緩衝劑之透析從反應中移除游離的生物素。生物素標定的蛋白包括ILDR2-HM以及與相同小鼠IgG_2a 序列融合之對照抗原的ECD。此對照抗原係用於篩選實驗中的消耗步驟。必須在篩選期間移除不欲的鏈親和素磁珠和小鼠IgG_2a Fc區之結合劑。為了達成此項，係將鏈親和素磁珠與對照抗原偶合。然後將嗜菌體等份試樣與這些「消耗」磁珠混合並於室溫(RT)培養30 mins。然後將消耗磁珠丟棄。就選擇ILDR2-HM之專一性結合劑，係將經阻斷和消耗的嗜菌體庫與生物素化ILDR2-HM偶合的磁珠混合。將反應於RT培養1 – 2hrs及藉由以PBS-T和PBS清洗移除非專一性嗜菌體。清洗後，藉由以100 mM三乙胺(EMD)培養將結合的嗜菌體溶析並藉由加入Tris-HCl pH 8.0 (Teknova)將溶析液中和。將生成的大腸桿菌(E. coli )菌苔刮下並再懸浮於液體生長培養基中。將一小等分試樣的再懸浮細胞接種至100 mL培養基(含安比西林(ampicillin)之2YT)並於37°C生長直到OD在600 nM下達到0.5為止。將此培養物以M13K07幫手嗜菌體(New England Biolabs)感染並加入卡納黴素(kanamycin)(M13K07之選擇抗生素)。然後將培養維持在25°C讓嗜菌體組裝。將一等份試樣的培養物上清液轉出進行後續的篩選回合或fab結合篩選。以相同的方式進行第二及後續回合，但是係使用來自前面回合所回收的嗜菌體上清液取代嗜菌體庫。將嗜菌體溶析液感染至TG1大腸桿菌，其係以XOMA031噬菌粒轉化細胞。然後將轉化的細胞塗鋪在選擇性瓊脂盤上(安比西林)並於37°C培養至隔夜。XOMA031庫係以噬菌粒結構為基礎，其亦用作IPTG可引發fab表現載體。將來自第3輪篩選的溶析嗜菌體集池稀釋並感染至TG1大腸桿菌細胞(Lucigen)以便在塗鋪於瓊脂盤時產生單一菌落。讓個別的選殖株生長在1 mL培養基(含葡萄糖和安比西林之2YT)並藉由加入IPTG (Teknova)引發蛋白表現。將表現培養物於25°C培養至隔夜。然後萃取分泌至大腸桿菌周質的Fab蛋白，進行分析。各樣本盤亦包括雙重複「空白PPE」孔槽作為陰性對照。將無接種培養物以如同fab PPE之方式處理。使用FACS分析來鑑別fab對ILDR2的親和力。就個別的fab PPE進行與過度表現人類ILDR2之HEK-293T細胞(293T-huILDR2細胞)結合的試驗。所有的分析包括以一「空載體」對照質體轉染之仿製陰性對照HEK-293T細胞(293T-EV細胞)。試劑製備和清洗步驟係在FACS緩衝液中(含1% BSA之PBS)進行。將Fab和空白PPE與一等份試樣的細胞混合，於4°C培養1hr及然後以FACS緩衝液清洗。然後將細胞與抗-C-myc初級抗體(Roche)混合。相同的培養和清洗步驟後，以抗-小鼠IgG Fc AlexaFlour-647抗體(Jackson Immunoresearch)將細胞染色。最終培養和清洗後，將細胞以FACS緩衝液製備的4%三聚甲醛固定。將樣本置於HTFC篩選系統上(Intellicyt)判讀。使用FCS Express (De Novo Software, CA, USA)或FloJo (De Novo Software, CA, USA)分析數據。以這些結果為基準，選擇五種結合劑進行進一步的分析及重新格式化成全長IgG。

本發明之抗體aILDR2/no.1係由結合ILDR2胞外區的可變區和恆定區框架所組成。重鏈和輕鏈序列以及可變區和CDR係揭示於SEQ ID NO.1-10之序列章節中。抗體aILDR2/no.1首先已在專利申請案PCT/EP2018/082779中描述其特徵。

應用於CT26腫瘤活體內實驗中的抗體aPD-1和aILDR2/no.1係以同功型對照組進行對照。aILDR2/no.1抗體係由一結合ILDR2胞外區的可變區和一恆定區框架所組成，且係以人類IgG2同功型對照組在活體實驗中進行對照。aPD-1抗體係由結合PD-1胞外區的可變區和恆定區框架所組成，且係以大鼠IgG2a同功型對照組在活體實驗中進行對照。表 1 ：用於本研究的抗體

別名	詳情
aILDR2/no.1	根據本發明之抗ILDR2抗體：重鏈和輕鏈，可變區和CDR係如SEQ ID NO.1-10中所示
aPD-1	與小鼠PD-1(程序性死亡-1)，亦稱為CD279反應之RMP1-14單株抗體
用於aILDR2/no.1之hIgG2同功型對照組	如SEQ ID NO.31和32中所述之TPP-75
用於aPD-1之rIgG2a同功型對照組	活體內Plus大鼠IgG2a同功型對照組，抗-三硝基酚，選殖株2A3，型號BP0089 (BioXcell)

3. 在 CT26 腫瘤模型中 aILDR2/no.1 與 aPD-1 之治療協同效用

CT26腫瘤模型係使用來自德國蘇爾茨費爾德Charles River實驗室九週大的雌性Balb/cAnN小鼠(體重18-22 g)。在6天的適應期之後，開始實驗。將動物保持在12-小時光/暗循環。食物和水隨意任食。豢養溫度維持在21°C。將小鼠(每組n=12)以s.c.接種5 x 10⁵ 個CT26腫瘤細胞至左腹並在腫瘤接種後第5天以分層隨機分配到實驗組(用於小鼠派組之方法係以相等的腫瘤大小分布)。在治療開始時，將動物標記並在各籠上標示籠子編號、研究編號和每籠動物的編號。

活體內投予5 ml/kg的施用量之調整係藉由以無Ca2+、Mg2+，pH 7.4 (Biochrom)之DPBS中儲存液稀釋來進行。aPD-1係以10 mg/kg q3d x5以i.p.給劑，及aILDR2/no.1係以10 mg/kg q3d x 5以i.p.給劑，所有的治療在第5天(d5)開始。實驗條件係如下表所示：

組別	N/ 組	化合物	劑量	路徑	施用量	治療時程
(1) 同功型對照組	12	同功型hIgG2	10 mg/kg	i.p.	5 ml/kg	Q3D
同功型rIgG2a	10 mg/kg	i.p.	5 ml/kg	Q3D
(2) aILDR2	12	aILDR2	10 mg/kg	i.p.	5 ml/kg	Q3D
同功型	10 mg/kg	i.p.	5 ml/kg	Q3D
(3) aPD-1	12	aPD-1	10 mg/kg	i.p.	5 ml/kg	Q3D
同功型 hIgG2	10 mg/kg	i.p.	5 ml/kg	Q3D
(4) aILDR2 + aPD-1	12	aILDR2	10 mg/kg	i.p.	5 ml/kg	Q3D
aPD-1	10 mg/kg	i.p.	5 ml/kg	Q3D

如在圖1和2中可見，相較於同功型對照組和相較於aILDR2/no.1或aPD-1單一治療，aPD-1和aILDR2/no.1之組合協同地延緩腫瘤生長，具統計上顯著性。序列

下表所示的序列為文中所提及的序列。若在此表和形成本發明說明書及其揭示文之部分的WIPO標準序列列表之間有不明確處，則應將此表中的序列和識別碼(qualifier)視為正確者。

SEQ ID NO.	抗體	區域	序列
1	抗-ILDR2/no.1	HCDR1	SYAIS
2	抗-ILDR2/no.1	HCDR2	GIIPILGIANYAQKFQG
3	抗-ILDR2/no.1	HCDR3	ARGRLPYGDFWDS
4	抗-ILDR2/no.1	LCDR1	RSSQSLLYSNGYNYLD
5	抗-ILDR2/no.1	LCDR2	LGSNRAS
6	抗-ILDR2/no.1	LCDR3	MQALQTPLT
7	抗-ILDR2/no.1	重鏈VD	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRLPYGDFWDSWGQGTLVTVSS
8	抗-ILDR2/no.1	輕鏈VD	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKLEIR
9	抗-ILDR2/no.1	重鏈	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPILGIANYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGRLPYGDFWDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
10	抗-ILDR2/no.1	輕鏈	DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPLTFGGGTKLEIRRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
11	帕博利珠單抗	VH	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS
12	帕博利珠單抗	HCDR1	NYYMY
13	帕博利珠單抗	HCDR2	GINPSNGGTNFNEKFKN
14	帕博利珠單抗	HCDR3	RDYRFDMGFDY
15	帕博利珠單抗	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK
16	帕博利珠單抗	LCDR1	RASKGVSTSGYSYLH
17	帕博利珠單抗	LCDR2	LASYLES
18	帕博利珠單抗	LCDR3	QHSRDLPLT
19	帕博利珠單抗	重鏈	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
20	帕博利珠單抗	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
21	納武單抗	VH	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
22	納武單抗	HCDR1	NSGMH
23	納武單抗	HCDR2	VIWYDGSKRYYADSVKG
24	納武單抗	HCDR3	NDDY
25	納武單抗	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
26	納武單抗	LCDR1	RASQSVSSYLA
27	納武單抗	LCDR2	DASNRAT
28	納武單抗	LCDR3	QQSSNWPRT
29	納武單抗	重鏈	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
30	納武單抗	輕鏈	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
31	TPP-75 aILDR2之同功型對照組	重鏈	QVELLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGVGKAHRFGVVPRGGMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
32	TPP-75 aILDR2之同功型對照組	輕鏈	DIVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQQLPGTAPKLLIYGNSNRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLNGVLFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKGDSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS

無

圖 1 ：在CT26腫瘤模型中aPD-1和aILDR2/no.1之組合延緩腫瘤生長。

術語「rIgG」和「hIgG」分別係指大鼠和人類的免疫球蛋白G。

術語「aPD-1」係指與小鼠PD-1 (程序性死亡-1)，亦稱為CD279反應，及阻斷PD-L1和PD-L2與PD-1交互作用之抗-PD-1單株抗體RMP1-14

術語「aILDR2/no.1」係指如下文詳細說明中進一步描述之根據本發明的抗-ILDR2抗體。

術語「同功型對照組」係指使用相同的同功型、相同物種，但針對不相關抗原之單株抗體。用於本發明實驗中的同功型對照組為如SEQ ID NO.31和32所揭示的抗體TPP-75 (抗-ILDR2抗體之同功型對照組)和InVivo Plus大鼠IgG2a同功型對照組，抗-三硝基苯酚，選殖株2A3，來自BioXcell公司型號P0089 (抗-PD-1抗體之同功型對照組)。

在CT26腫瘤模型中單獨使用抗-ILDR2抗體之治療對比同功型對照組並無觀察到單一治療效用。單獨以aPD-1治療顯示腫瘤活性下降。然而，相較於同功型對照組和相較於aPD-1單一治療，aPD-1和aILDR2/no.1之組合協同地延緩腫瘤生長，具統計上顯著性。單一療法和組合治療對比同功型對照組(p=0,0001)或aPD-1 (p=0,0291)之顯著性如最終對數化數據點之單因子ANOVA分析(Dunnett)所測，開始治療：q3d i.p。

圖 2 ：在CT26同源小鼠模型中根據本發明之治療干預的效用。活性測量為以此治療劑治療下的腫瘤體積相對於以如上所定義之同功型對照組治療下的腫瘤體積。

無

Claims

一種抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，係供與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症，其中該抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物進一步包含至少根據SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3之三個CDR重鏈序列及根據SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6之三個CDR輕鏈序列。
根據請求項1之與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中該抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物係包含 i) 至少一個重鏈可變區序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.7之序列相同，及/或 ii) 至少一個輕鏈可變區序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.8之序列相同。
根據請求項1或2之與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中該抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物係包含 i) 至少一個重鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.9之序列相同，及/或 ii) 至少一個輕鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.10之序列相同。
根據請求項1至3中任一項之與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中該PD-1拮抗劑為一抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其全部皆具有PD-1結合特性。
根據請求項1至4中任一項之與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中該PD-1拮抗劑係由下列組成之群中選出：納武單抗(nivolumab)(Opdivo，BMS-936558，MDX1106)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)、PDR-001 (Novartis)、JS001 (Shanghai Junshi Biosciences)、STI-A1110、皮地利珠單抗(pidilizumab)(Cure Tech)、AMP-224 (GlaxoSmithKline)、AMP-514 (GlaxoSmithKline)、西米單抗(cemiplimab) (Regeneron and Sanofi)、BGB-A317 (BeiGene, China)、SHR-1210 (Jiangsu Hengrui Medicine)。
根據請求項1至4中任一項之與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中該PD-1拮抗劑為納武單抗(Opdivo，BMS-936558，MDX1106)或帕博利珠單抗(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)，最佳地帕博利珠單抗(Keytruda，MK-3475，lambrolizumab)。
根據請求項1至4中任一項之與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中該PD-1拮抗劑係包含 i) 至少根據SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13和SEQ ID NO.14之三個CDR重鏈序列及根據SEQ ID NO.16, SEQ ID NO.17和SEQ ID NO.18之三個CDR輕鏈序列；及/或 ii) 至少一個重鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.19之序列相同；及/或 iii) 至少一個輕鏈序列，其為至少95 %、至少96 %、至少97 %、至少98 %、至少99 %或100 %與SEQ ID NO.20之序列相同。
根據請求項1-7中任一項之與PD-1拮抗劑組合用於治療癌症的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物，其中該抗-ILDR2抗體和該PD-1拮抗劑中至少一者係與一或多種醫藥劑同時、分開或接續組合給藥。
一種組合，其係包含至少二種組份，組份A和組份B，其中組份A和組份B係同時、分開或接續給藥，且其中 i) 組份A為如請求項1至3中任一項所定義之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物；及 ii) 組份B為如請求項4至7中任一項所定義之PD-1拮抗劑。
根據請求項9之組合，其係用作為醫藥品。
根據請求項9之組合，其係用於治療或預防腫瘤疾病，例如癌症，或免疫疾病或病症，其中該組合係以一或多個治療上有效劑量來給藥。
一種用於治療患有腫瘤疾病、例如癌症或免疫疾病或病症之病患的方法，其係包括以一或多個治療上有效劑量投予該病患如請求項1至3中任一項所定義的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物和如請求項4至7中任一項所定義的PD-1拮抗劑，其中該抗-ILDR2抗體和該PD-1拮抗劑係同時、分開或接續給藥。
一種如請求項1至3中任一項所定義的抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物和如請求項4至7中任一項所定義的PD-1拮抗劑之用途，其係用於製造供治療癌症之醫藥品。
一種套組，其係包含 i) 如請求項1至3中任一項所定義之抗-ILDR2抗體、其片段或衍生物、修飾的抗體型式或抗體模擬物；和 ii) 如請求項4至7中任一項所定義的PD-1拮抗劑；以及 iii) 一或多種另外的醫藥劑。