TW202039582A - 抗EpCAM抗體及其應用 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及抗EpCAM抗體及其應用。具體地,本公開涉及一種抗EpCAM抗體,包含所述抗EpCAM抗體輕鏈和重鏈可變區的全長抗體及其抗原結合片段,以及其作為抗癌藥物的用途,尤其在製備用於治療EpCAM陽性疾病或病症的藥物中的用途。
Description
本公開涉及抗體藥物領域。具體地本公開涉及抗EpCAM抗體及其應用。
這裡的陳述僅提供與本公開有關的背景信息,而不必然地構成現有技術。
EpCAM(CD326)是I型跨膜糖蛋白,作為上皮細胞的特異性細胞黏附分子。它還涉及到其他一些過程,包括細胞遷移,增殖,分化等。EpCAM是最早應用單株抗體技術鑒定出的腫瘤相關抗原之一,它以多聚體的形式廣泛表現於上皮組織表面,介導鈣非依賴性細胞間同型黏附功能,據此可歸入黏附分子家族。EpCAM還具備黏附分子家族的其他特性,參與包括細胞與基質的相互作用、遷移、細胞分化、形態、細胞週期調節、信號傳導、代謝等多種過程。同時,EpCAM在多種上皮來源的腫瘤中呈過表現,提示其與腫瘤密切相關。病理研究發現,EpCAM不同程度的表現於腺癌中,包括結直腸癌、胃腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、前列腺癌、胰腺癌以及肝細胞癌和視網膜母細胞瘤。多項研究已證實EpCAM的表現與乳腺癌和結腸癌細胞的增殖、週期分佈、轉移有關。單特異性抗EpCAM單株抗體(MAB),例如單抗17-1A(glaxowellcome,Centocor),
被批准用於結直腸癌的輔助治療。本公開提供了一種親和力好,並適用於診斷和治療的抗EpCAM抗體。
本公開提供一種抗EpCAM抗體。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:
i)該重鏈可變區包含與如SEQ ID NO:5所示的重鏈可變區相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3,該輕鏈可變區包含與如SEQ ID NO:6所示的輕鏈可變區相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
ii)該重鏈可變區包含與如SEQ ID NO:9所示的重鏈可變區相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3,該輕鏈可變區包含與如SEQ ID NO:10所示的輕鏈可變區相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:
iii)該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或
iv)該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:19所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:22所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,其中該抗EpCAM抗體是人抗體。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:
(v)該重鏈可變區與具有SEQ ID NO:5中所示胺基酸序列的重鏈可變區有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性,和該輕鏈可變區與具有SEQ ID NO:6中所示胺基酸序列的輕鏈可變區有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性;
(vi)該重鏈可變區與具有SEQ ID NO:7所示胺基酸序列的重鏈可變區有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性,和該輕鏈可變區與具有SEQ ID NO:8所示胺基酸序列的輕鏈可變區有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性;或
(vii)該重鏈可變區與具有SEQ ID NO:9所示胺基酸序列的重鏈可變區有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性,和該輕鏈可變區與具有SEQ ID NO:10所示胺基酸序列的輕鏈可變區有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:
(v-1)該重鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:5具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性,和該輕鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:6具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性;
(vi-1)該重鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:7具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性,和該輕鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:8具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性;或
(vii-1)該重鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:9具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性,和該輕鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:10具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%的序列同一性。在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,其中:
(viii)該重鏈可變區序列如SEQ ID NO:5所示,和該輕鏈可變區序列如SEQ ID NO:6所示;
(ix)該重鏈可變區序列如SEQ ID NO:7所示,和該輕鏈可變區序列如SEQ ID NO:8所示;或
(x)該重鏈可變區序列如SEQ ID NO:9所示,和該輕鏈可變區序列如SEQ ID NO:10所示。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,該重鏈可變區的CDR和輕鏈可變區的CDR是採用Kabat編號規則定義的。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,其中該抗體進一步包含抗體恆定區;較佳地,該抗體恆定區的重鏈恆定區選自人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恆定區及其常規變體,該抗體恆定區的輕鏈恆定區選自人抗體κ和λ鏈恆定區及其常規變體;最佳地,該抗體包含:與具有SEQ ID NO:23所示的重鏈具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性的重鏈,和與具有SEQ ID NO:24所示的輕鏈有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、
98%、99%序列同一性的輕鏈;或
與具有SEQ ID NO:25所示的重鏈具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性的重鏈,和/或與具有SEQ ID NO:26所示的輕鏈有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列同一性的輕鏈;或
與具有SEQ ID NO:27所示的重鏈具有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%同一性的重鏈,和/或與具有SEQ ID NO:28所示的輕鏈有至少90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%序列同一性的輕鏈。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,其中該抗EpCAM抗體包含:
(d)如SEQ ID NO:23所示的重鏈和如SEQ ID NO:24所示的輕鏈;
(e)如SEQ ID NO:25所示的重鏈和如SEQ ID NO:26所示的輕鏈;或
(f)如SEQ ID NO:27所示的重鏈和如SEQ ID NO:28所示的輕鏈。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,該抗體與前述的抗EpCAM抗體或其抗原結合片段競爭性結合人EpCAM。
在一些實施方案中,如前所述抗EpCAM抗體,該抗EpCAM抗體是全長抗體或抗原結合片段,該抗原結合片段選自Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚體、微型抗體、雙功能抗體、雙特異性抗體片段、多聚體,以及其任何組合。
本公開的另一方面還提供一種核酸分子,其編碼如前所述的抗EpCAM抗體。
本公開的另一方面還提供一種表現載體,其包含如前所述的核酸分子。
本公開的另一方面還提供一種宿主細胞,其包含如前所述的核酸分子或如前所述的表現載體,較佳該細胞為細菌細胞、真菌細胞、昆蟲動物細胞或哺乳動物細胞。
本公開的另一方面還提供一種免疫偶聯物,其為由根據如前所述的抗EpCAM抗體與效應分子偶聯形成的免疫偶聯物;該效應分子選自放射性同位素、抗腫瘤劑、免疫調節劑、生物反應修飾劑、凝集素、細胞毒性藥物、發色團、螢光團、化學發光化合物、酶、金屬離子,以及其任何組合。
在一些實施方案中,本公開提供一種如前所述的EpCAM抗體的製備方法。
在一些實施方案中,本公開提供一種如前所述的EpCAM免疫偶聯物的製備方法。
在一些實施方案中,本公開提供一種醫藥組成物,其含有治療有效量的根據如前所述的抗EpCAM抗體,或根據如前所述的核酸分子,或如前所述的免疫偶聯物,以及一種或更多種藥學上可接受的載體、稀釋劑、緩衝劑或賦形劑。
在一些實施方案中,本公開提供一種用於免疫檢測或測定EpCAM的方法,該方法包括使用如前所述的抗EpCAM抗體或免疫偶聯物的步驟。示例性的,該方法是在體內或體外進行的。示例性的,該步驟包括在允許如前所述的抗EpCAM抗體或免疫偶聯物和EpCAM之間形成複合物的條件下,將待測樣品與如前所述的抗EpCAM抗體或免疫偶聯物接觸。
在一些實施方案中,本公開提供如前所述的抗EpCAM抗體或免疫偶聯物在製備免疫檢測人EpCAM的試劑中的用途。
在一些實施方案中,本公開提供一種用於免疫檢測或測定EpCAM的如前所述的抗EpCAM抗體或免疫偶聯物。
在一些實施方案中,本公開提供一種試劑盒,其包含根據如前所述的抗EpCAM抗體或免疫偶聯物。
在一些實施方案中,本公開提供一種診斷與EpCAM相關的疾病的方法,該方法包括使用如前所述的抗EpCAM抗體、如前所述的免疫偶聯物或如前所述的試劑盒的步驟。示例性的,該方法是在體內或體外進行的。示例性的,該步驟包括在允許如前所述的抗EpCAM抗體或免疫偶聯物和EpCAM之間形成複合物的條件下,將待測樣品與如前所述的抗EpCAM抗體或免疫偶聯物接觸。
在一些實施方案中,本公開提供如前所述的抗EpCAM抗體,或如前所述的核酸分子,或如前所述的免疫偶聯物或如前所述的醫藥組成物在製備用於治療癌症或腫瘤的藥物中的用途,其中該癌症或腫瘤較佳為EpCAM陽性癌症或惡性腫瘤,更佳為頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌;
在一些實施方案中,該淋巴瘤選自:何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤;該肺癌選自:非小細胞肺癌和小細胞肺癌;該白血病選自:慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
在一些實施方案中,本公開提供一種治療與EpCAM相關的疾病的方法,該方法包括向受試者施用治療有效量的如前所述的抗EpCAM抗體,或如前所述的核酸分子,或如前所述的免疫偶聯物或如前所述的醫藥組成物,其中該疾病較佳為癌症或腫瘤;更佳為EpCAM陽性癌症或惡性腫瘤,更佳選自:頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌。更佳的,該淋巴瘤選自:何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤,該肺癌選自:非小細胞肺癌和小細胞肺癌,該白血病選自:慢性髓
細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。在一些實施方案中,該治療有效量為單位劑量的組合物中含有0.1-3000mg或1-1000mg如前所述的抗EpCAM抗體或如前所述的免疫偶聯物。
在一些實施方案中,本公開提供一種用於治療與EpCAM相關的疾病如前所述的抗EpCAM抗體,或如前所述的核酸分子,或如前所述的免疫偶聯物或如前所述的醫藥組成物,其中該疾病較佳為癌症或腫瘤;更佳的EpCAM陽性癌症或惡性腫瘤,更佳選自:頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝細胞瘤、肝細胞癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌。更佳的,該淋巴瘤選自:何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤,該肺癌選自:非小細胞肺癌和小細胞肺癌,該白血病選自:慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
在一些實施方案中,該癌症為胃癌、食道癌、肺癌、胰腺癌。
在一些實施方案中,如前所述抗體、免疫偶聯物可以在EpCAM高表現、中表現、低表現的如前所述癌症中發揮治療作用。
本公開提供的EpCAM抗體及免疫偶聯物具有與細胞表面抗原良好的親和力,良好的細胞內吞效率和腫瘤抑制效率,以及腫瘤細胞的定位和顯示作用,並且具有更寬的藥物應用窗口和良好的安全性,適於臨床診斷和治療的藥物應用。
[發明詳述]
術語(定義)
為了更容易理解本公開,以下具體定義了某些技術和科學術語。除非在本文中另有明確定義,本文使用的所有其它技術和科學術語都具有本公開所屬領域的一般技術人員通常理解的含義。
本公開所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J.biol.chem,243,p3558(1968)中所述。
EpCAM(CD326)(上皮細胞黏附分子),是I型跨膜糖蛋白,作為上皮細胞的特異性細胞黏附分子,它還涉及到其他一些過程,包括細胞遷移,增殖,分化等。EpCAM是最早應用單株抗體技術鑒定出的腫瘤相關抗原之一,它以多聚體的形式廣泛表現於上皮組織表面,介導鈣非依賴性細胞間同型黏附功能,據此可歸入黏附分子家族。EpCAM還具備黏附分子家族的其他特性,參與包括細胞與基質的相互作用、遷移、細胞分化、形態、細胞週期調節、信號傳導、代謝等多種過程。同時,EpCAM在多種上皮來源的腫瘤中呈過表現,提示其與腫瘤密切相關。病理研究顯示,EpCAM不同程度的表現於腺癌中,包括結直腸癌、胃腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、前列腺癌、胰腺癌以及肝細胞癌和視網膜母細胞瘤。
EpCAM廣泛的腫瘤分佈:
免疫偶聯物
在一些實施方案中,提供了免疫偶聯物。在一些實施方案中,本文所公開的免疫偶聯物可以是附接至效應分子的抗體,其中這種抗體包含重鏈和輕鏈。在一些實施方案中,抗體可以是抗體片段,諸如Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv、ds-scFv、二聚體、微型抗體、雙功能抗體、雙特異性抗體片段、多聚體,以及其任
何組合。
在本文所描述的實施方案中,效應分子可以是放射性同位素、抗腫瘤劑、免疫調節劑、生物反應修飾劑、凝集素、細胞毒性藥物、發色團、螢光團、化學發光化合物、酶、金屬離子,以及其任何組合。
本公開所描述的抗體或抗體片段可以藉由任何方式偶聯至效應分子。舉例來說,抗體或抗體片段可以藉由化學或重組方式附接至毒素。製備融合物或偶聯物的化學方式在本領域中是已知的並且可以用於製備免疫偶聯物。
用於偶聯抗體或抗體片段和毒素的方法必須能夠連接抗體與毒素而不會干擾抗體或抗體片段結合至標靶分子的能力。
術語“細胞毒性藥物”是指抑制或防止細胞的功能和/或引起細胞死亡或破壞的物質。包括毒素、化療藥物等能用於腫瘤細胞殺傷的化合物。
術語“毒素”是指能夠對細胞的生長或增殖產生有害效果的任何物質,可以是來自細菌、真菌、植物或動物的小分子毒素及其衍生物,包括喜樹堿類衍生物如伊沙替康,美登木素生物鹼及其衍生物(CN101573384)如DM1、DM3、DM4,奧利斯他丁(auristatin)F(AF)及其衍生物,如MMAF、MMAE、3024(WO 2016/127790 A1,化合物7),白喉毒素、外毒素、蓖麻毒蛋白(ricin)A鏈、相思豆毒蛋白(abrin)A鏈、蒴蓮根毒素(modeccin)、α-帚麯黴素(sarcin)、油桐(Aleutites fordii)毒蛋白、香石竹(dianthin)毒蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)毒蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制物、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制物、白樹毒蛋白(gelonin)、絲林黴素(mitogellin)局限麯黴素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、依諾黴素(enomycin)和單端孢菌素(trichothecenes)。
術語“化療藥物”是可用於治療腫瘤的化學化合物。該定義還包括起調節、降低、阻斷或抑制可促進癌生長的激素效果作用的抗激素劑,且常常是系統或全身治療的形式。它們自身可以是激素。化療藥物實例包括烷化劑,如噻替哌(thiotepa);環磷醯胺(cyclosphamide)(CYTOXANTM);烷基磺酸脂如白消安(busulfan),英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶(aziridine)如苯並多巴(benaodopa),卡波醌(carboquone),美妥替哌(meturedopa)和尿烷亞胺(uredopa);氮丙啶和甲基蜜胺(methylamelamine)包括六甲蜜胺(altretamine),三亞胺嗪(triethylenemelamine),三亞乙基磷醯胺,三亞乙基硫代磷醯胺和三羥甲基蜜胺(trimethylolomelamine);氮芥(nitrogen mustards)如苯丁酸氮芥,萘氮芥,膽磷醯胺(cholophosphamide),雌氮芥(estramustine),異環磷醯胺(ifosfamide),氮芥(mechlorethamine),鹽酸氧氮芥;左旋苯丙胺酸氮芥(melphalan),新氮芥(novembichin),膽甾醇苯乙酸氮芥,松龍苯芥(prednimustine),曲磷胺(trofosfamide),尿嘧啶氮芥;亞硝基脲(nitrosureas)如亞硝基脲氮芥(carmustine),氯脲菌素(chlorozotocin),福莫司汀(fotemustine),洛莫司汀(lomustine),尼莫司汀(nimustine),雷莫司汀(ranimustine);抗生素如阿克拉黴素,放線菌素,胺茴黴素(anthramycin),重氮絲胺酸,博來黴素,放線菌素C(cactinomycin),加利車黴素(calicheamicin),卡拉比辛(carabicin),洋紅黴素(chromomycin),嗜癌素(carzinophilin),色黴素,放線菌素D,柔紅菌素(daunorubicin),地托比星(detorubicin),6-重氮-5-氧-L-正亮胺酸,阿黴素(doxorubicin),表阿黴素(epirubicin),依索比星(esorubicin),伊達比星(idarubicin),發波黴素(marcellomycin),絲裂黴素,黴酚酸,諾加黴素(nogalamycin),橄欖黴素(olivomycin),培洛黴素(peplomycin),波非黴素(potfiromycin),嘌呤黴素,三鐵
阿黴素(quelamycin),羅多比星(rodorubicin),鏈黑菌素;鏈脲黴素(streptozocin),殺結核菌素,烏苯美司(ubenimex),淨司他丁(zinostatin),佐柔比星(zorubicin);抗代謝藥如胺甲蝶呤,5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物如二甲葉酸(denopterin),胺甲蝶呤,蝶羅呤,三甲曲沙(trimetrexate);喋呤類似物氟達拉濱(fludarabine),6-巰基蝶呤,硫咪蝶呤,硫鳥蝶呤;嘧啶類似物如安西他濱(ancitabine),阿紮胞苷(azacitidine),6-氮尿苷,卡莫氟(carmofur),阿糖胞苷,雙脫氧尿苷,去氟氧尿苷(doxitluridine),依諾他濱(enocitabine),氟尿苷,5-FU;雄激素類如二甲睾酮(calusterone),丙酸甲雄烷酮(dromostanolong propionate),環硫雄醇(epitiostanol),美雄胺(mepitiostane),睾內酯(testolactone);抗腎上腺類如胺魯米特(aminoglutethimide),米托坦(mitotane),曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑如frolinic acid;醋葡內脂;醛磷醯胺糖苷(aldophosphamideglycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);安吖啶(amsacrine);貝司曲布昔(bestrabucil);比生群(biasntrene);依達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);秋水仙胺;地吖醌(diaziquone);埃弗米辛(elfomithine);依利醋銨(elliptinium acetate);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖(lentinan);氯尼達明(lonidamine);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌達醇(mopidamol);硝呋旦(nitracrine);噴司他丁(pintostatin);蛋胺氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);鬼臼樹酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK®;雷佐生(razoxane);西索菲蘭(sizofiran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸;三亞胺醌;2,2',2"-三氯二乙胺(trichlorrotriethylamine);烏拉坦(urethan);長春鹼醯胺;達卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥;二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇;哌溴烷坑(pipobroman);加胞嘧啶(gacytosine);阿拉伯糖苷("Ara-C");環磷
醯胺;三胺硫磷(thiotepa);紫杉烷,如紫杉醇(TAXOL®,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ)和docetaxel(TAXOTERE®,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);苯丁酸氮芥;吉西他濱(gemcitabine);6-硫代鳥嘌呤;巰基嘌呤;胺甲蝶呤;鉑類似物如順鉑和卡鉑;長春花鹼;鉑;依託泊甙(etoposide)(VP-16);異環磷航膠;絲裂黴素C;米托蒽醌;長春新鹼;長春瑞賓(vinorelbine);新黴醯胺(navelbine);諾凡瓊恩(novantrone);替尼泊甙(teniposide);柔紅黴素;胺基蝶呤;截瘤達(xeloda);伊拜磷酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);維甲酸埃斯黴素(esperamicins);卡培他濱(capecitabine);以及上述任何物質的可藥用鹽,酸或衍生物。此定義還包括能調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素製劑,如抗雌激素製劑包括他莫昔芬(tamoxifen),雷洛昔芬(raloxifene),芳香酶抑制劑4(5)-咪唑,4-羥基他莫昔芬,曲沃昔芬(trioxifene),酮咯分(keoxifene),LY117018,奧納司酮(onapristone),和托瑞米芬(Fareston);和抗雄激素製劑如氟他胺(flutamide),尼魯米特(nilutamide),比卡魯胺(bicalutamide),亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin);和上述任何物質的可藥用鹽,酸或衍生物。
在一個實施方案中,抗體和毒素都是蛋白質並且可以使用本領域中熟知的技術偶聯。存在本領域中所公開的數百種交聯劑,其可以偶聯兩種蛋白質。交聯劑一般基於在抗體或毒素上可用或插入的反應官能團來選擇。另外,如果不存在反應基團,那麼可以使用光可活化交聯劑。在某些情況下,可能需要在抗體與毒素之間包括間隔子。本領域中已知的交聯劑包括同型雙功能劑:戊二醛、二甲基己二亞醯胺化物和雙(重氮基聯苯胺),以及異型雙功能劑:間馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺和磺基-間馬來醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥
珀醯亞胺。
可以用於使效應分子偶合至抗體片段的交聯劑包括例如TPCH(S-(2-硫代吡啶基)-L-半胱胺酸醯肼)和TPMPH(S-(2-硫代吡啶基)巰基-丙醯肼)。TPCH和TPMPH在先前已經藉由溫和高碘酸鹽處理而氧化的糖蛋白的碳水化合物部分反應,由此在交聯劑的醯肼部分與高碘酸鹽產生的醛之間形成腙鍵。異型雙功能交聯劑GMBS(N-(γ-馬來醯亞胺基丁醯氧基)-琥珀醯亞胺)和SMCC(琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺基-甲基)環己烷)與伯胺反應,由此將馬來醯亞胺基引入組分上。這個馬來醯亞胺基隨後可以與另一種組分上的可以由交聯劑引入的巰基反應,由此在組分之間形成穩定的硫醚鍵。如果組分之間的位阻干擾任一種組分的活性,那麼可以使用交聯劑,將長的間隔臂引入組分之間,諸如3-(2-吡啶基二硫基)丙酸n-琥珀醯亞胺酯(SPDP)。因此,存在許多適合的交聯劑,其可以被使用並且各自取決於其對最佳免疫偶聯物產量的影響來選擇。
本公開所述的“抗體”指免疫球蛋白,全長抗體是由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈藉由鏈間二硫鍵連接而成的四肽鏈結構。免疫球蛋白重鏈恆定區的胺基酸組成和排列順序不同,故其抗原性也不同。據此,可將免疫球蛋白分為五類,或稱為免疫球蛋白的同種型,即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE,其相應的重鏈分別為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈、和ε鏈。同一類Ig根據其鉸鏈區胺基酸組成和重鏈二硫鍵的數目和位置的差別,又可分為不同的亞類,如IgG可分為IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。輕鏈藉由恆定區的不同分為κ鏈或λ鏈。五類Ig中每類Ig都可以有κ鏈或λ鏈。
抗體重鏈和輕鏈靠近N端的約110個胺基酸的序列變化很大,為可變區(Fv區);靠近C端的其餘胺基酸序列相對穩定,為恆定區。可變區包括3
個高變區(HVR)和4個序列相對保守的骨架區(FR)。3個高變區決定抗體的特異性,又稱為互補性決定區(CDR)。每條輕鏈可變區(VL)和重鏈可變區(VH)由3個CDR區4個FR區組成,從胺基端到羧基端依次排列的順序為:FR1,CDR1,FR2,CDR2,FR3,CDR3,FR4。輕鏈的3個CDR區指LCDR1、LCDR2、和LCDR3;重鏈的3個CDR區指HCDR1、HCDR2和HCDR3。
本公開“抗體”除包括全長抗體外,還包括能結合抗原的抗原結合片段。
本公開的抗體包括人抗體。
術語“鼠源抗體”在本公開中為根據本領域知識和技能製備的針對人EpCAM的單株抗體。製備時用EpCAM抗原注射試驗對象,然後分離表現具有所需序列或功能特性的抗體的雜交瘤。在本公開一個較佳的實施方案中,該鼠源抗EpCAM抗體或其抗原結合片段,可進一步包含鼠源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區,或進一步包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3或其變體的重鏈恆定區。
術語“嵌合抗體(chimeric antibody)”,是將鼠源性抗體的可變區與人抗體的恆定區融合而成的抗體,可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體,要先建立分泌鼠源性特異性單抗的雜交瘤,然後從鼠雜交瘤細胞中選殖可變區基因,再根據需要選殖人抗體的恆定區基因,將鼠可變區基因與人恆定區基因連接成嵌合基因後插入表現載體中,最後在真核系統或原核系統中表現嵌合抗體分子。在本公開一個較佳的實施方案中,該EpCAM嵌合抗體的抗體輕鏈進一步包含人源κ、λ鏈或其變體的輕鏈恆定區。該EpCAM嵌合抗體的抗體重鏈進一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的重鏈恆定區,較佳包含人源IgG1、IgG2或IgG4重鏈恆定區,或者使用胺基酸突變(例如L234A和
/或L235A突變,和/或S228P突變)的IgG1、IgG2或IgG4變體。
術語“人源化抗體(humanized antibody)”,也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody),是指將鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架,即不同類型的人種系抗體框架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量鼠蛋白成分,從而誘導的異源性反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得),以及在Kabat,E.A.等人,1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版中找到。為避免免疫原性下降的同時,引起的活性下降,可對該人抗體可變區框架序列進行最少反向突變或回復突變,以保持活性。本公開的人源化抗體也包括進一步由酵母菌展示對CDR進行親和力成熟突變後的人源化抗體。
術語“人抗體”與“人源抗體”可以互換使用,是指有一或多個可變區和恆定區來源於人免疫球蛋白序列。其中一個較佳的方式是所有的可變區和恆定區均來自於人免疫球蛋白序列,即“完全人源抗體”或“全人抗體”。這些抗體可以藉由多種方式製備獲得,包括藉由噬菌體展示技術,從人PBMC、脾臟、淋巴結組織分離B細胞,構建天然單鏈噬菌體人抗體庫,或者藉由免疫可表現人抗體輕重鏈的轉基因小鼠,篩選獲得的抗體。本公開的人抗體還包括在人抗體基礎上經過一個或更多個胺基酸的突變獲得的仍結合目標抗原的抗體。
由於抗原的接觸殘基,CDR的移植可由於與抗原接觸的構架殘基而導致產生的抗體或其抗原結合片段對抗原的親和力減弱。此類相互作用可以可能是體細胞高度突變的結果。因此,可能仍然需要將此類供體構架胺基酸移植
至人源化抗體的構架。來自非人抗體或其抗原結合片段的參與抗原結合的胺基酸殘基可藉由檢查動物單株抗體可變區序列和結構來鑒定。CDR供體構架中與種系不同的各殘基可被認為是相關的。如果不能確定最接近的種系,那麼可將序列與亞類共有序列或具有高相似性百分數的動物抗體序列的共有序列相比較。稀有構架殘基被認為可能是體細胞高度突變的結果,從而在結合中發揮重要作用。
本公開中所述人抗體重鏈恆定區和人抗體輕鏈恆定區的“常規變體”是指現有技術已公開的來源於人的不改變抗體可變區結構和功能的重鏈恆定區或輕鏈恆定區的變體,示例性變體包括對重鏈恆定區進行定點改造和胺基酸替換的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重鏈恆定區變體,具體替換如現有技術已知的YTE突變,L234A和/或L235A突變,S228P突變,和/或獲得knob-into-hole結構的突變(使得抗體重鏈具有knob-Fc和hole-Fc組合),這些突變已被證實使得抗體具有新的性能,但不改變抗體可變區的功能。
術語“全長抗體”、“完整抗體”、“完全抗體”和“全抗體”在本文中可互換使用,指基本上完整形式的抗體,與下文定義的抗原結合片段相區分。該術語特別指輕鏈和重鏈包含恆定區的抗體。本公開“抗體”包含“全長抗體”及其抗原結合片段。
在一些實施方案中,本公開的全長抗體包括由輕鏈可變區與輕鏈恆定區連接和重鏈可變區與重鏈恆定區連接後所形成的全長抗體。本領域技術人員可以根據實際需要選擇不同的抗體來源的輕鏈恆定區、重鏈恆定區,例如人抗體來源的輕鏈恆定區和重鏈恆定區。
術語“抗原結合片段”或“功能片段”是指抗體的保持特異性結合
抗原(例如,EpCAM)的能力的一個或更多個片段。已顯示可利用全長抗體的片段來進行抗體的抗原結合功能。術語“抗原結合片段”中包含的結合片段的實例包括(i)Fab片段,由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段;(ii)F(ab')2片段,包含藉由鉸鏈區上的二硫鍵連接的兩個Fab片段的二價片段,(iii)由VH和CH1結構域組成的Fd片段;(iv)由抗體的單臂的VH和VL結構域組成的Fv片段;(v)dsFv,由VH和VL經鏈間二硫鍵形成的穩定的抗原結合片段;(vi)包含scFv、dsFv、Fab等片段的雙抗體、雙特異性抗體和多特異性抗體。此外,雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH由分開的基因編碼,但可使用重組方法,藉由合成的接頭連接它們,從而使得其能夠產生為其中VL和VH區配對形成單價分子的單個蛋白質鏈(稱為單鏈Fv(scFv);參見,例如,Bird等人(1988)Science242:423-426;和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci USA85:5879-5883)。此類單鏈抗體也包括在術語抗體的“抗原結合片段”中。使用本領域技術人員已知的常規技術獲得此類抗體片段,並且以與對於完整抗體的方式相同的方式就功用性篩選片段。可藉由重組DNA技術或藉由酶促或化學斷裂完整免疫球蛋白來產生抗原結合部分。抗體可以是不同同種型的抗體,例如,IgG(例如,IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亞型)、IgA1、IgA2、IgD、IgE或IgM抗體。
Fab是藉由用蛋白酶木瓜蛋白酶(切割H鏈的224位的胺基酸殘基)處理IgG抗體分子所獲得的片段中的具有約50,000的分子量並具有抗原結合活性的抗體片段,其中H鏈N端側的約一半和整個L鏈藉由二硫鍵結合在一起。
F(ab')2是藉由用酶胃蛋白酶消化IgG鉸鏈區中兩個二硫鍵的下方部分而獲得的分子量為約100,000並具有抗原結合活性並包含在鉸鏈位置相連
的兩個Fab區的抗體片段。
Fab'是藉由切割上述F(ab')2的鉸鏈區的二硫鍵而獲得的分子量為約50,000並具有抗原結合活性的抗體片段。本公開的Fab'可以藉由用還原劑例如二硫蘇糖醇處理本公開的特異性識別EpCAM並與胞外區的胺基酸序列或其三維結構結合的F(ab')2來生產。
此外,可以藉由將編碼抗體的Fab'片段的DNA插入到原核生物表現載體或真核生物表現載體中並將載體導入到原核生物或真核生物中以表現Fab'來生產所述Fab'。
術語“單鏈抗體”、“單鏈Fv”或“scFv”意指包含藉由接頭連接的抗體重鏈可變結構域(或區域;VH)和抗體輕鏈可變結構域(或區域;VL)的分子。此類scFv分子可具有一般結構:NH2-VL-接頭-VH-COOH或NH2-VH-接頭-VL-COOH。合適的現有技術接頭由重複的GGGGS胺基酸序列或其變體組成,例如使用1-4個重複的變體(Holliger等人(1993),Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448)。可用於本公開的其他接頭由Alfthan等人(1995),Protein Eng.8:725-731,Choi等人(2001),Eur.J.Immuno 1.31:94-106,Hu等人(1996),Cancer Res.56:3055-3061,Kipriyanov等人(1999),J.Mol.Biol.293:41-56和Roovers等人(2001),Cancer Immunol.描述。
雙抗體是其中scFv或Fab被二聚體化的抗體片段,是具有二價抗原結合活性的抗體片段。在二價抗原結合活性中,兩個抗原可以是相同或不同的。
雙特異性抗體和多特異性抗體是指能同時結合兩個或多個抗原或抗原決定簇的抗體,其中包含能結合EpCAM的scFv或Fab片段。
本公開的雙抗體可以藉由以下步驟來生產:獲得本公開的特異性識別人EpCAM並與胞外區的胺基酸序列或其三維結構結合的單株抗體的VH和VL的編碼cDNA,構建編碼scFv的DNA以使肽接頭的胺基酸序列長度為8個殘基或更少,將該DNA插入到原核生物表現載體或真核生物表現載體中,然後將該表現載體導入到原核生物或真核生物中以表現雙抗體。
dsFv是藉由將其中每個VH和VL中的一個胺基酸殘基被半胱胺酸殘基取代的多肽經由半胱胺酸殘基之間的二硫鍵相連而獲得的。可以按照已知方法(Protein Engineering,7,697(1994))基於抗體的三維結構預測來選擇被半胱胺酸殘基取代的胺基酸殘基。
本公開的全長抗體或抗原結合片段可以藉由以下步驟來生產:獲得本公開的特異性識別人EpCAM並與胞外區的胺基酸序列或其三維結構結合的抗體的編碼cDNA,構建編碼dsFv的DNA,將該DNA插入到原核生物表現載體或真核生物表現載體中,然後將該表現載體導入到原核生物或真核生物中以表現dsFv。
術語“胺基酸差異”或“胺基酸突變”是指相較於原蛋白質或多肽,變體蛋白質或多肽存在胺基酸的改變或突變,包括在原蛋白質或多肽的基礎上發生1個、2個、3個或更多個胺基酸的插入、缺失或替換。
術語“抗體框架”或“FR區”,是指可變結構域VL或VH的一部分,其用作該可變結構域的抗原結合環(CDR)的支架。從本質上講,其是不具有CDR的可變結構域。
術語“互補決定區”、“CDR”或“高變區”是指抗體的可變結構域內主要促成抗原結合的6個高變區之一。通常,每個重鏈可變區中存在三個CDR
(HCDR1、HCDR2、HCDR3),每個輕鏈可變區中存在三個CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。可以使用各種公知方案中的任何一種來確定CDR的胺基酸序列邊界,包括“Kabat”編號規則(參見Kabat等(1991),“Sequences of Proteins of Immunological Interest”,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD)、“Chothia”編號規則(參見Al-Lazikani等人,(1997)JMB 273:927-948)和ImMunoGenTics(IMGT)編號規則(Lefranc M.P.,Immunologist,7,132-136(1999);Lefranc,M.P.等,Dev.Comp.Immunol.,27,55-77(2003)等。例如,對於經典格式,遵循Kabat規則,該重鏈可變域(VH)中的CDR胺基酸殘基編號為31-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3);輕鏈可變域(VL)中的CDR胺基酸殘基編號為24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)。遵循Chothia規則,VH中的CDR胺基酸編號為26-32(HCDR1)、52-56(HCDR2)和95-102(HCDR3);並且VL中的胺基酸殘基編號為26-32(LCDR1)、50-52(LCDR2)和91-96(LCDR3)。藉由組合Kabat和Chothia兩者的CDR定義,CDR由人VH中的胺基酸殘基26-35(HCDR1)、50-65(HCDR2)和95-102(HCDR3)和人VL中的胺基酸殘基24-34(LCDR1)、50-56(LCDR2)和89-97(LCDR3)構成。遵循IMGT規則,VH中的CDR胺基酸殘基編號大致為26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3),VL中的CDR胺基酸殘基編號大致為27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)。遵循IMGT規則,抗體的CDR區可以使用程序IMGT/DomainGap Align確定。除非另有說明,本公開實施例涉及的抗體可變區和CDR序列均適用“Kabat”編號規則。
術語“表位”或“抗原決定簇”是指抗原上免疫球蛋白或抗體特異性結合的部位(例如,EpCAM分子上的特定部位)。表位通常以獨特的空間構象包
括至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個連續或非連續的胺基酸。參見,例如,Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular B iology,第66卷,G.E.Morris,Ed.(1996)。
術語“特異性結合”、“選擇性結合”、“選擇性地結合”和“特異性地結合”是指抗體對預先確定的抗原上的表位的結合。通常,抗體以大約小於10-8M,例如大約小於10-9M、10-10M、10-11M、10-12M或更小的親和力(KD)結合。
術語“KD”是指特定抗體-抗原相互作用的解離平衡常數。通常,本公開的抗體以小於大約10-7M,例如小於大約10-8M或10-9M的解離平衡常數(KD)結合EpCAM,例如,在本公開中抗體與細胞表面抗原的親和力採用FACS法測定KD值。
當術語“競爭”用於競爭相同表位的抗原結合蛋白(例如中和抗原結合蛋白或中和抗體)的情況中時,意指在抗原結合蛋白之間競爭,其藉由以下測定法來測定:在該測定法中,待檢測的抗原結合蛋白(例如抗體或其免疫學功能片段)防止或抑制(例如降低)參考抗原結合蛋白(例如配體或參考抗體)與共同抗原(例如EpCAM抗原或其片段)的特異性結合。眾多類型的競爭性結合測定可用於確定一種抗原結合蛋白是否與另一種競爭,這些測定例如:固相直接或間接放射免疫測定(RIA)、固相直接或間接酶免疫測定(EIA)、夾心競爭測定(參見例如Stahli等,1983,Methodsin Enzymology 9:242-253);固相直接生物素-親和素EIA(參見例如Kirkland等,1986,J.Immunol.137:3614-3619)、固相直接標記測定、固相直接標記夾心測定(參見例如Harlow和Lane,1988,Antibodies,A Laboratory Manual(抗體,實驗室手冊),Cold Spring Harbor Press);用I-125標記
物的固相直接標記RIA(參見例如Morel等,1988,Molec.Immunol.25:7-15);固相直接生物素-親和素EIA(參見例如Cheung,等,1990,Virology176:546-552);和直接標記的RIA(Moldenhauer等,1990,Scand.J.Immunol.32:77-82)。通常該測定法涉及使用結合荷有未標記的檢測抗原結合蛋白及標記的參考抗原結合蛋白任一種的固態表面或細胞的純化的抗原。藉由測量在所測抗原結合蛋白存在下結合固態表面或細胞的標記的量來測量競爭性抑制。通常所測抗原結合蛋白過量存在。由競爭性測定(競爭抗原結合蛋白)鑒定的抗原結合蛋白包括:結合與參考抗原結合蛋白同一表位的抗原結合蛋白;和結合充分接近參考抗原結合蛋白的結合表位的鄰近表位的抗原結合蛋白,該兩個表位在空間上互相妨礙發生結合。在本文實施例中提供關於用於測定競爭性結合的方法的其它詳細資料。通常當競爭的抗原結合蛋白過量存在時,其將抑制(例如降低)至少40-45%、45-50%、50-55%、55-60%、60-65%、65-70%、70-75%或75%或更多參考抗原結合蛋白與共同抗原的特異性結合。在某些情況下,結合被抑制至少80-85%、85-90%、90-95%、95-97%或97%或更多。
本文中使用的術語“核酸分子”是指DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是單鏈或雙鏈的,較佳是雙鏈DNA或單鏈mRNA或修飾的mRNA。當將核酸與另一個核酸序列置於功能關係中時,核酸是“有效連接的”。例如,如果啟動子或增強子影響編碼序列的轉錄,那麼啟動子或增強子有效地連接至該編碼序列。
胺基酸序列“同一性”指在比對胺基酸序列及必要時引入間隙,以達成最大序列同一性百分比,且不將任何保守性取代視為序列同一性的一部分,第一序列中與第二序列中的胺基酸殘基同一的胺基酸殘基的百分比。為測定胺
基酸序列同一性百分比的目的,比對可以藉由屬於本領域技術的範圍內的多種方式來實現,例如使用公開可得到的計算機軟體,諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign(DNASTAR)軟體。本領域技術人員可確定適用於測量比對的參數,包括在所比較的序列全長上達成最大比對所需的任何算法。
術語“表現載體”是指能夠運輸已與其連接的另一個核酸的核酸分子。在一個實施方案中,載體是“質粒”,其是指可將另外的DNA區段連接至其中的環狀雙鏈DNA環。在另一個實施方案中,載體是病毒載體,其中可將另外的DNA區段連接至病毒基因組中。本文中公開的載體能夠在已引入它們的宿主細胞中自主複製(例如,具有細菌的複製起點的細菌載體和附加型哺乳動物載體)或可在引入宿主細胞後整合入宿主細胞的基因組,從而隨宿主基因組一起複製(例如,非附加型哺乳動物載體)。
現有技術中熟知生產和純化抗體和抗原結合片段的方法,如冷泉港的抗體實驗技術指南,5-8章和15章。例如,鼠可以用人EpCAM或其片段免疫,所得到的抗體能被覆性、純化,並且可以用常規的方法進行胺基酸測序。抗原結合片段同樣可以用常規方法製備。發明所述的抗體或抗原結合片段用基因工程方法在非人源的CDR區加上一個或更多個人源FR區。人FR種系序列可以藉由比對IMGT人類抗體可變區種系基因數據庫和MOE軟體,從ImMunoGeneTics(IMGT)的網站http://imgt.cines.fr得到,或者從免疫球蛋白雜誌,2001ISBN012441351上獲得。
術語“宿主細胞”是指已向其中引入了表現載體的細胞。宿主細胞可包括細菌、微生物、植物或動物細胞。易於轉化的細菌包括腸桿菌科(enterobacteriaceae)的成員,例如大腸桿菌(Escherichia coli)或沙門氏菌
(Salmonella)的菌株;芽孢桿菌科(Bacillaceae)例如枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis);肺炎球菌(Pneumococcus);鏈球菌(Streptococcus)和流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)。適當的微生物包括釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和畢赤酵母(Pichia pastoris)。適當的動物宿主細胞系包括CHO(中國倉鼠卵巢細胞系)、293細胞和NS0細胞。
本公開工程化的抗體或抗原結合片段可用常規方法製備和純化。比如,編碼重鏈和輕鏈的cDNA序列,可以選殖並重組至GS表現載體。重組的免疫球蛋白表現載體可以穩定地轉染CHO細胞。作為一種更推薦的現有技術,哺乳動物類表現系統會導致抗體的糖基化,特別是在Fc區的高度保守N端位點。藉由表現與人EpCAM特異性結合的抗體得到穩定的純株。陽性的純株在生物反應器的無血清培養基中擴大培養以生產抗體。分泌了抗體的培養液可以用常規技術純化。比如,用含調整過的緩衝液的A或G Sepharose FF管柱進行純化。洗去非特異性結合的組分。再用pH梯度法沖提結合的抗體,用SDS-PAGE檢測抗體片段,收集。抗體可用常規方法進行過濾濃縮。可溶的混合物和多聚體,也可以用常規方法去除,比如分子篩、離子交換。得到的產物需立即冷凍,如-70℃,或者凍乾。
“施用”、“給予”和“處理”,在其應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時,是指外源性藥物、治療劑、診斷劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。“施用”、“給予”和“處理”可以指例如治療、藥物代謝動力學、診斷、研究和實驗方法。細胞的處理包括試劑與細胞的接觸,以及試劑與流體的接觸,其中該流體與細胞接觸。“施用”、“給予”和“處理”還意指藉由試劑、診斷、結合組合物或藉由另一種細胞體外和離
體處理例如細胞。“處理”,在其應用於人、獸醫學或研究受試者時,是指治療處理、預防或預防性措施,研究和診斷應用。
“治療”意指給予患者內用或外用治療劑,例如包含本公開的任一種結合化合物的組合物,該患者具有一種或多種疾病症狀,而已知該治療劑對這些症狀具有治療作用。通常,在受治療患者或群體中以有效緩解一種或多種疾病症狀的量給予治療劑,以誘導這類症狀退化或抑制這類症狀發展到任何臨床右測量的程度。有效緩解任何具體疾病症狀的治療劑的量(也稱作“治療有效量”)可根據多種因素變化,例如患者的疾病狀態、年齡和體重,以及藥物在患者產生需要療效的能力。藉由醫生或其它專業衛生保健人士通常用於評價該症狀的嚴重性或進展狀況的任何臨床檢測方法,可評價疾病症狀是否已被減輕。儘管本公開的實施方案(例如治療方法或製品)在緩解每個目標疾病症狀方面可能無效,但是根據本領域已知的任何統計學檢驗方法如Student t檢驗、卡方檢驗、依據Mann和Whitney的U檢驗、Kruskal-Wallis檢驗(H檢驗)、Jonckheere-Terpstra檢驗和Wilcoxon檢驗確定,其在統計學顯著數目的患者中應當減輕目標疾病症狀。
“保守修飾”或“保守置換或取代”是指具有類似特徵(例如電荷、側鏈大小、疏水性/親水性、主鏈構象和剛性等)的其它胺基酸置換蛋白中的胺基酸,使得可頻繁進行改變而不改變蛋白的生物學活性。本領域技術人員知曉,一般而言,多肽的非必需區域中的單個胺基酸置換基本上不改變生物學活性(參見例如Watson等(1987)Molecular Biology of the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,第224頁,(第4版))。另外,結構或功能類似的胺基酸的置換不大可能破壞生物學活性。示例性保守取代於下表“示例性胺基酸保守取代”中陳述。
示例性胺基酸保守取代
“有效量”或“有效劑量”指指獲得任一種或多種有益的或所需的治
療結果所必需的藥物、化合物或醫藥組成物的量。對於預防用途,有益的或所需的結果包括消除或降低風險、減輕嚴重性或延遲病症的發作,包括病症、其併發症和在病症的發展過程中呈現的中間病理表型的生物化學、組織學和/或行為症狀。對於治療應用,有益的或所需的結果包括臨床結果,諸如減少各種本公開靶抗原相關病症的發病率或改善該病症的一個或更多個症狀,減少治療病症所需的其它藥劑的劑量,增強另一種藥劑的療效,和/或延緩患者的本公開靶抗原相關病症的進展。
“外源性”指根據情況在生物、細胞或人體外產生的物質。“內源性”指根據情況在細胞、生物或人體內產生的物質。
本文使用的表述“細胞”、“細胞系”和“細胞培養物”可互換使用,並且所有這類名稱都包括後代。因此,單詞“轉化體”和“轉化細胞”包括原代受試細胞和由其衍生的培養物,而不考慮轉移數目。還應當理解的是,由於故意或非有意的突變,所有後代在DNA含量方面不可能精確相同。包括具有與最初轉化細胞中篩選的相同的功能或生物學活性的突變後代。在意指不同名稱的情況下,其由上下文清楚可見。
本文使用的“聚合酶鏈式反應”或“PCR”是指其中微量的特定部分的核酸、RNA和/或DNA如在例如美國專利號4,683,195中所述擴增的程序或技術。一般來說,需要獲得來自目標區域末端或之外的序列信息,使得可以設計寡核苷酸引子;這些引子在序列方面與待擴增模板的對應鏈相同或相似。2個引子的5’末端核苷酸可以與待擴增材料的末端一致。PCR可用於擴增特定的RNA序列、來自總基因組DNA的特定DNA序列和由總細胞RNA轉錄的cDNA、噬菌體或質粒序列等。一般參見Mullis等(1987)Cold Spring Harbor Symp.Ouant.Biol.
51:263;Erlich編輯,(1989)PCR TECHNOLOGY(Stockton Press,N.Y.)。本文使用的PCR被視為用於擴增核酸測試樣品的核酸聚合酶反應法的一個實例,但不是唯一的實例,該方法包括使用作為引子的已知核酸和核酸聚合酶,以擴增或產生核酸的特定部分。
“分離的”指純化狀態,並且在這種情況下意味著在指定的分子基本上不含其他生物分子,例如核酸、蛋白質、脂質、碳水化合物或其他材料,例如細胞碎片和生長培養基。通常,術語“分離的”並不意圖指完全不存在這些材料或不存在水、緩衝液或鹽,除非它們以顯著干擾如本文所述的化合物的實驗或治療用途的量存在。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生,該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物,該其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥,利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語“藥學上可接受的載體”指適合用於製劑中用於遞送抗體或抗原結合片段的任何無活性物質。載體可以是抗黏附劑、黏合劑、包衣、崩解劑、充填劑或稀釋劑、防腐劑(如抗氧化劑、抗菌劑或抗真菌劑)、增甜劑、吸收延遲劑、潤濕劑、乳化劑、緩衝劑等。合適的藥學上可接受的載體的示例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)右旋糖、植物油(例如橄欖油)、鹽水、緩衝液、緩衝的鹽水和等滲劑例如糖、多元醇、山梨糖醇和氯化鈉。
此外,本公開包括用於治療與目標抗原(例如EpCAM)陽性細胞相
關的疾病的藥劑,該藥劑包含本公開的抗EpCAM抗體或其抗原結合片段作為活性成分。
本公開中與EpCAM相關的疾病沒有限制,只要它是與EpCAM相關的疾病即可,例如利用本公開的分子誘導的治療反應可藉由結合人類EpCAM,然後阻遏EpCAM與其配體的結合,或殺傷過表現EpCAM的腫瘤細胞。因此,當處於適於治療應用的製備物和製劑中時,本公開的分子對這樣一些人是非常有用的,他們患有腫瘤或癌症,較佳黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、非小細胞肺癌、膀胱癌等。
此外,本公開涉及用於免疫檢測或測定目標抗原(例如EpCAM)的方法、用於免疫檢測或測定目標抗原(例如EpCAM)的試劑、用於免疫檢測或測定表現目標抗原(例如EpCAM)的細胞的方法和用於診斷與目標抗原(例如EpCAM)陽性細胞相關的疾病的診斷劑,其包含本公開的特異性識別目標抗原(例如人EpCAM)並與胞外區的胺基酸序列或其三維結構結合的抗體或抗體片段作為活性成分。
在本公開中,用於檢測或測定目標抗原(例如EpCAM)的量的方法可以是任何已知方法。例如,它包括免疫檢測或測定方法。
免疫檢測或測定方法是使用標記的抗原或抗體檢測或測定抗體量或抗原量的方法。免疫檢測或測定方法的實例包括放射性物質標記的免疫抗體方法(RIA)、酶免疫測定法(EIA或ELISA)、螢光免疫測定法(FIA)、發光免疫測定法、蛋白質免疫印跡法、物理化學方法等。
上述與EpCAM陽性細胞相關的疾病可以藉由用本公開的抗體或抗體片段檢測或測定表現EpCAM的細胞來診斷。
為了檢測表現多肽的細胞,可以使用已知的免疫檢測方法,並較佳使用免疫沉澱法、螢光細胞染色法、免疫組織染色法等。此外,可以使用利用FMAT8100HTS系統(Applied Biosystem)的螢光抗體染色法等。
在本公開中,對用於檢測或測定目標抗原(例如EpCAM)的活體樣品沒有特別限制,只要它具有包含表現目標抗原(例如EpCAM)的細胞的可能性即可,例如組織細胞、血液、血漿、血清、胰液、尿液、糞便、組織液或培養液。
根據所需的診斷方法,含有本公開的單株抗體或其抗體片段的診斷劑還可以含有用於執行抗原-抗體反應的試劑或用於檢測反應的試劑。用於執行抗原-抗體反應的試劑包括緩衝劑、鹽等。用於檢測的試劑包括通常用於免疫檢測或測定方法的試劑,例如識別該單株抗體、其抗體片段或其結合物的標記的第二抗體和與該標記對應的受質等。
在以上說明書中提出了本公開一種或多種實施方式的細節。雖然可使用與本文所述類似或相同的任何方法和材料來實施或測試本發明,但是以下描述較佳的方法和材料。藉由說明書和申請專利範圍,本發明的其他特點、目的和優點將是顯而易見的。在說明書和申請專利範圍中,除非上下文中有清楚的另外指明,單數形式包括複數指代物的情況。除非另有定義,本文使用的所有技術和科學術語都具有本發明所屬領域普通技術人員所理解的一般含義。說明書中引用的所有專利和出版物都藉由引用納入。提出以下實施例是為了更全面地說明本發明的較佳實施方式。這些實施例不應以任何方式理解為限制本發明的範圍,本發明的範圍由申請專利範圍限定。
第1A圖至第1C圖:不同物種EpCAM抗原與三種抗體的結合實驗。其中第1A圖是抗體與人EpCAM的結合實驗;第1B圖是抗體與小鼠EpCAM結合實驗;第1C圖是抗體與猴EpCAM結合實驗。
第2圖:三種抗體與人EpCAM在細胞水平的結合實驗。第2A圖是h1905的細胞水平結合實驗;第2B圖是h1906的細胞水平結合實驗;第2C圖是h1907的細胞水平結合實驗。
實施例1. EpCAM抗原及檢測用蛋白的製備
EpCAM抗原設計
以SEQ ID NO:1所示人EpCAM作為本公開EpCAM的模板,設計本公開涉及的抗原及檢測用蛋白的胺基酸序列。以下EpCAM抗原未特殊說明的均指人EpCAM。
人EpCAM全長蛋白:EpCAM(NP_002345.2,SEQ ID NO:1):
鼠EpCAM全長蛋白胺基酸序列(NP_032558.2,SEQ ID NO:2)
篩選及檢測用人EpCAM抗原(huEpCAM,SEQ ID NO:3),序列如下:
註釋:斜體部分為His-tag標記。
篩選及檢測用鼠EpCAM抗原(mEpCAM,SEQ ID NO:4),序列如下:
篩選及檢測用食蟹猴EpCAM抗原(cynoEpCAM,SEQ ID NO:29)
實施例2. 特異性結合人EpCAM的陽性序列的篩選
利用人PBMC、脾臟、淋巴結組織分離B細胞,並提取RNA,構建天然單鏈噬菌體抗體庫(庫容3.2×1010)。將構建的天然單鏈噬菌體抗體文庫經過包裝形成噬菌體顆粒後,採用液相法進行淘篩,噬菌體與生物素化的EpCAM液相結合,再採用鏈黴親和素磁珠分離。為了獲得與人EpCAM結合的陽性序列,採用生物素化的人EpCAM進行淘篩,挑取500個單株菌落包裝成噬菌體單鏈抗體,用於噬菌體ELISA測試。分別測試單株噬菌體與人EpCAM和鼠EpCAM的結合活性:ELISA板上分別包被1μg/ml人EpCAM或鼠EpCAM以及1%BSA,加入1:1封閉緩衝液稀釋的噬菌體上清,最後用抗M13 HRP檢測;檢測OD450值,篩選結合力強的分子,得到多個特異性序列。
實施例3. 完整單株抗體的構建
噬菌體庫篩選得到的多個特異性序列構建完整抗體後藉由ELISA結合實驗及多項實驗確定其中3個性能優異的抗體,分別是h1905、h1906和h1907。對其完整單株抗體構建的過程如下:
根據測序得到的單鏈抗體序列,設計引子PCR搭建各單鏈抗體序列的VH/VK/VL基因片段。獲得h1905、h1906和h1907的重輕鏈可變區。
>h1905重鏈可變區(SEQ ID NO:5)
>h1905輕鏈可變區(SEQ ID NO:6)
>h1906重鏈可變區(SEQ ID NO:7)
>h1906輕鏈可變區(SEQ ID NO:8)
>h1907重鏈可變區(SEQ ID NO:9)
>h1907輕鏈可變區(SEQ ID NO:10)
其中各抗體輕重鏈中CDR序列(根據Kabat規則確定的CDR)如表1所示。
抗體可變區再與恆定區基因(CH1-FC/CL)片段進行同源重組,構建完整抗體VH-CH1-FC/VL-CL。
構建的完整抗體h1905、h1906和h1907序列如下:
全人抗體h1905:
h1905重鏈:(SEQ ID NO:23)
h1905輕鏈(SEQ ID NO:24)
全人抗體h1906
h1906重鏈:(SEQ ID NO:25)
h1906輕鏈:(SEQ ID NO:26)
全人抗體h1907
h1907重鏈:(SEQ ID NO:27)
h1907輕鏈:(SEQ ID NO:28)
實施例4. 全人抗體的表現與純化
分別表現抗體輕鏈和重鏈的質粒以1.5:1的比例轉染HEK293E細胞,6天後收集表現上清,高速離心去除雜質,用Protein A管柱進行純化。用PBS沖洗管柱,至A280讀數降至基線。用pH3.0-pH3.5的酸性沖提液沖提目的蛋白,用1M Tris-HCl,pH 8.0-9.0中和。沖提樣品適當濃縮後,利用PBS平衡好的凝膠層析Superdex200(GE)進一步純化,以去除聚體,收集單體峰,分裝備用。
以下用測試方法驗證本發明抗體性能及有益效果。
測試例1:ELISA結合實驗
ELISA實驗被用來檢測上皮細胞黏附分子抗體和上皮細胞黏附分子蛋白的結合特性。將重組上皮細胞黏附分子蛋白按100ng/孔加入96孔高結合板(Corning,3590)中,4℃過夜結合後,用PBST緩衝液(pH 7.4 PBS含0.05% Tween-20)洗板3次後,加入用PBS稀釋的5%脫脂牛奶(光明脫脂奶粉)封閉液200μl/孔,37℃孵育箱孵育2.5小時或4℃放置過夜(16-18小時)進行封閉。封閉結束後,棄去封閉液,並用PBST緩衝液洗板3次後,加入50μl/孔用樣品稀釋液(pH7.4 PBS含1%脫脂奶)稀釋的不同濃度待測抗體,放於37℃孵育箱孵育2小時。孵育結束後用PBST洗板5次,加入100μl/孔用樣品稀釋液稀釋的HRP標記的羊抗人二抗(Jackson Immuno Research,109-035-003),37℃孵育1小時。用
PBST洗板6次後,加入50μl/孔TMB顯色受質(KPL,52-00-03),於室溫孵育10-15min,加入50μl/孔1M H2SO4終止反應,用MD VersaMaxTM酶標儀在450nm處讀取吸收值,計算上皮細胞黏附分子抗體對上皮細胞黏附分子蛋白的結合EC50和Emax值。結果見第1A圖至第1C圖和表2。
測試例2:基於FACS的結合試驗
將表現上皮細胞黏附分子的細胞MCF-7(ATCC)、A431(ATCC)用FACS緩衝液(2%胎牛血清(Gibco,10099141)pH7.4 PBS(Sigma,P4417-100TAB))製備成1×106/ml的細胞懸液,100μl/孔加入96孔圓底板(Corning,3795)中。離心去除上清後加入50μl/孔用FACS緩衝液稀釋的不同濃度待測上皮細胞黏附分子抗體,放於4℃冰箱中避光孵育1小時。以FACS緩衝液300g離心洗滌3次後,加入工作濃度的Alexa Fluor 488山羊抗人IgG(H+L)(invitrogen,A-11013),放於4℃冰箱中避光孵育40分鐘。以FACS緩衝液300g離心洗滌3次後,在BD FACSCantoII流式細胞儀上檢測幾何平均數螢光強度,計算上皮細胞黏附分子抗體對表現上皮細胞黏附分子的細胞的結合能力。
結果如第2A圖至第2C圖所示,結果顯示三種抗體均與表現
EpCAM的細胞具有良好的結合能力。
<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司上海恆瑞醫藥有限公司
<120> 抗EpCAM抗體及其應用
<160> 29
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
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<212> PRT
<213> 人
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<223> 人EpCAM
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<212> PRT
<213> 鼠
<220>
<221> 肽
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<221> 結構域
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<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
<221> 鏈
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 肽
<223> 食蟹猴EpCAM抗原
<400> 29
Claims (15)
- 一種抗EpCAM抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:i)該重鏈可變區包含與如SEQ ID NO:5所示的重鏈可變區相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3,該輕鏈可變區包含與如SEQ ID NO:6所示的輕鏈可變區相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或ii)該重鏈可變區包含與如SEQ ID NO:9所示的重鏈可變區相同序列的HCDR1、HCDR2和HCDR3,該輕鏈可變區包含與如SEQ ID NO:10所示的輕鏈可變區相同序列的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
- 如申請專利範圍第1項所述的抗EpCAM抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:iii)該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3;或iv)該重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:19所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3,該輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:22所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。
- 如申請專利範圍第1或2項所述的抗EpCAM抗體,其包含重鏈可變區和輕鏈可變區,其中:v)該重鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:5具有至少90%的序列同一性,和該輕鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:6具有至少90%的序列同一性;vi)該重鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:7具有至少90%的序列同一性,和該輕鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:8具有至少90%的序列同一性;或vii)該重鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:9具有至少90%的序列同一性,和該輕鏈可變區,其胺基酸序列與SEQ ID NO:10具有至少90%的序列同一性。
- 如申請專利範圍第3項所述的抗EpCAM抗體,其包含如下所示的重鏈可變區和輕鏈可變區:viii)該重鏈可變區如SEQ ID NO:5所示,和該輕鏈可變區如SEQ ID NO:6所示;ix)該重鏈可變區如SEQ ID NO:7所示,和該輕鏈可變區如SEQ ID NO:8所示;或x)該重鏈可變區如SEQ ID NO:9所示,和該輕鏈可變區如SEQ ID NO:10所示。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的抗EpCAM抗體,其中該抗EpCAM抗體進一步包含重鏈恆定區和輕鏈恆定區;較佳地,該重鏈恆定區選自人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恆定區,和該輕鏈恆定區選自人κ和λ鏈恆定區;更佳地,該抗EpCAM抗體包含:a)與SEQ ID NO:23具有至少90%序列同一性的重鏈,和與SEQ ID NO:24具有至少90%序列同一性的輕鏈;b)與SEQ ID NO:25具有至少90%同一性的重鏈,和與SEQ ID NO:26具 有至少90%序列同一性的輕鏈;或c)與SEQ ID NO:27具有至少90%同一性的重鏈,和與SEQ ID NO:28具有至少90%序列同一性的輕鏈。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的抗EpCAM抗體,其中該抗EpCAM抗體包含:d)如SEQ ID NO:23所示的重鏈和如SEQ ID NO:24所示的輕鏈;e)如SEQ ID NO:25所示的重鏈和如SEQ ID NO:26所示的輕鏈;或f)如SEQ ID NO:27所示的重鏈和如SEQ ID NO:28所示的輕鏈。
- 一種分離的抗EpCAM抗體,該抗體與申請專利範圍第1至6項中任一項所述的抗EpCAM抗體競爭性結合人EpCAM。
- 一種核酸分子,其編碼申請專利範圍第1至7項中任一項所述的抗EpCAM抗體。
- 一種宿主細胞,其包含如申請專利範圍第8項所述的核酸分子。
- 一種免疫偶聯物,其為由如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的抗EpCAM抗體與效應分子偶聯形成的免疫偶聯物;該效應分子選自放射性同位素、抗腫瘤劑、免疫調節劑、生物反應修飾劑、凝集素、細胞毒性藥物、發色團、螢光團、化學發光化合物、酶、金屬離子,以及其任何組合。
- 一種醫藥組成物,其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的抗EpCAM抗體,或如申請專利範圍第8項所述的核酸分子,或如申請專利範圍第10項所述的免疫偶聯物,以及一種或更多種藥學上可接受的載體、稀釋劑、緩衝劑或賦形劑。
- 一種用於免疫檢測或測定EpCAM的方法,該方法包括使用申請 專利範圍第1至7項中任一項所述的抗EpCAM抗體或申請專利範圍第10項所述的免疫偶聯物的步驟。
- 一種試劑盒,其包含如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的抗EpCAM抗體或申請專利範圍第10項所述的免疫偶聯物。
- 一種診斷與EpCAM相關的疾病的方法,該方法包括使用申請專利範圍第1至7項中任一項所述的抗EpCAM抗體、申請專利範圍第10項所述的免疫偶聯物或申請專利範圍第13項所述的試劑盒的步驟。
- 一種治療與EpCAM相關的疾病的方法,該方法包括向受試者施用治療有效量的申請專利範圍第1至7項中任一項所述的抗EpCAM抗體,或申請專利範圍第8項所述的核酸分子,或申請專利範圍第10項所述的免疫偶聯物或申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物,其中該疾病較佳為腫瘤;更佳地,該疾病選自:頭和頸鱗狀細胞癌、頭和頸癌、腦癌、神經膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、中樞神經系統癌、神經內分泌腫瘤、咽喉癌、鼻咽癌、食管癌、甲狀腺癌、惡性胸膜間皮瘤、肺癌、乳腺癌、肝癌、肝膽癌、胰腺癌、胃癌、胃腸道癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、透明細胞腎細胞癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、皮膚癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、骨癌、軟骨肉瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症、骨髓增生性腫瘤、鱗狀細胞癌、尤因氏肉瘤、全身性輕鏈澱粉樣變性和梅克爾細胞癌;更佳地,該淋巴瘤選自:何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、彌漫性大B-細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、原發性縱隔大B-細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、富含T-細胞/組織細胞的大B-細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴 瘤;該肺癌選自:非小細胞肺癌和小細胞肺癌;該白血病選自:慢性髓細胞樣白血病、急性髓細胞樣白血病、淋巴細胞白血病、成淋巴細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和髓樣細胞白血病。
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