TW202033213A

TW202033213A - 脂聯素擬肽調配物

Info

Publication number: TW202033213A
Application number: TW108138490A
Authority: TW
Inventors: 莎西卡Ｐ巴爾門; 凱文Ｌ瓦德; 玉崗陳
Original assignee: 美商雅利斯塔製藥公司
Priority date: 2018-10-24
Filing date: 2019-10-24
Publication date: 2020-09-16
Also published as: WO2020086856A1; EP3870204A1; AU2019363588A1; IL282390A; CA3116065A1; SG11202103947XA; CN113164551A; US20200129585A1; EP3870204A4; KR20210118810A; JP2022505832A

Abstract

本發明揭示用於治療性應用中之脂聯素擬肽之組合物及方法。該等組合物可包括肽，例如D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、增溶劑、一或多種界面活性劑、緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇。該組合物之重量莫耳滲透濃度可在260至330 mOsm/kg之間且pH值可在4.5至5.5之間。本發明亦揭示使用該等組合物治療某種或某些眼部疾病之方法。

Description

脂聯素擬肽調配物

本發明揭示用於治療眼部病症之組合物。更特別地，本發明揭示用於治療性應用中之脂聯素擬肽之組合物及方法。

大部分患有乾眼症及與炎症相關之眼部疾病的患者具有極少有效治療選擇。因此，極其需要有效及安全的療法。脂聯素為主要由脂肪組織分泌之蛋白質且與炎症反應相關。脂聯素藉由增加抗炎性細胞介素IL-10及IL-1RA之含量及降低促炎性蛋白質IL-6、TNF-α及IFN-γ之含量發揮免疫調節作用。在乾眼症實驗模型中局部施加脂聯素減少了眼部表面及淚腺中之炎症。模擬脂聯素蛋白質之活性或功能之低分子量(1至2 kDa)肽化合物適用作用於治療患有乾眼症及與炎症相關之眼部疾病之患者的療法。

然而，低分子量脂聯素擬肽易於藉由片段化、去醯胺化、氧化及水解而降解。因此，開發此等小肽之調配物策略的難題需要平衡生物化學變量，其使化學穩定為肽藥品產品，該肽藥品產品實現在室溫條件下正常使用且在冷藏條件下長期儲存，增溶至治療相關肽濃度，確保生成溶液無刺激性且確保防止由親水性序列缺失/片段化所致之肽聚集。

調配脂聯素擬肽具有三個主要目標：(a)防止聚集，(b)使降解降至最低及(c)使刺激降至最低。肽之聚集性能歸因於其高疏水性。在較高pH值下，可出現肽之去醯胺化，其使得帶正電荷之肽轉化成中性肽。由於此肽上之其他胺基酸殘基之疏水性，缺少電荷導致肽鏈微摺疊且生成沈澱。本發明之調配物解決此等難題。

本發明之一態樣為一種組合物，其包含：治療有效量之1 kDa至2 kDa肽、公認安全之增溶劑、一或多種公認安全之界面活性劑、公認安全之緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。當包括硼酸及甘露醇時，硼酸一般可為總組合物之0.05%至1.0%、或0.05%至0.2%，且甘露醇一般可為總組合物之0.5%至5.0%、或2.0%至4.0%。

本發明之一態樣為一種組合物，其包含：治療有效量之1 kDa至2 kDa脂聯素擬肽、公認安全之增溶劑、一或多種公認安全之界面活性劑、公認安全之緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

本發明之一態樣為一種用於藉由向患者投與組合物來治療該患者之疾病的方法，該組合物包含：治療有效量之1 kDa至2 kDa肽、公認安全之增溶劑、一或多種公認安全之界面活性劑、公認安全之緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

本發明之一態樣為一種用於藉由向患者投與組合物來治療該患者之疾病的方法，該組合物包含：治療有效量之1 kDa至2 kDa脂聯素擬肽、公認安全之增溶劑、一或多種公認安全之界面活性劑、公認安全之緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2018年10月24日申請之美國臨時申請案第62/749,861號之優先權，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。定義

如本文所使用，除非另外規定，否則以下術語具有歸屬於其之意義。

如本文所用之術語「一(a/an)」或「該」不僅包括一個要素之態樣，且亦包括超過一個要素之態樣。舉例而言，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。

術語「乾眼症」係指淚液及眼部表面(包括角膜、結膜及眼瞼)之多因疾病，其引起不適、視覺干擾及淚液膜不穩定性之症狀，且可能破壞眼部表面，如「The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Guidelines from the 2007 International Dry Eye Work Shop,」 Ocul Surf, 2007, 5(2): 75-92)所定義。乾眼症可伴隨有淚液膜之容積莫耳滲透濃度增加及眼部表面發炎。乾眼症包括乾眼症候群、乾燥性角膜結膜炎(KCS)、功能異常淚液症候群、淚液角膜結膜炎、蒸發性淚液缺乏症、水性淚液缺乏症及LASIK誘發之神經營養性上皮病變(LE)。

術語「與炎症相關之眼部疾病」係指眼部之疾病或病症，其中炎症對眼部表面系統造成損害的。如本文所使用，「眼部表面系統」包括角膜、結膜、淚腺、瞼腺、鼻淚管及其相關淚液及結締組織基質，以及眼瞼及睫毛，其所有均藉由連續上皮及互連之神經、內分泌、免疫及血管系統整合。

術語「症狀」係指患者所經歷或察覺之病症或疾病的主觀適應症或觀測。

術語「臨床病徵」係指可由臨床醫師偵測或解釋之病症或疾病的客觀適應症、觀測或跡象。

術語「脂聯素」係指主要來源於脂肪細胞之多肽。脂聯素多肽由244個胺基酸殘基構成，該等胺基酸殘基含有短非膠原性N端片段(約130個胺基酸)，其後為膠原蛋白樣序列(Maeda等人, BBRC, 1996, 221: 286-289)。人類脂聯素多肽之胺基酸序列見於例如NCBI參考序列第NP 004788.1號或UniPro參考第Q15848號中。脂聯素可形成同源三聚體，其尺寸及整體結構與補體蛋白Clq相似，且與C端球形結構域中之Clq具有尤其高的同源性(約65-70%同源性)。咸信此球形結構域(約130個胺基酸)對天然(natural/native)脂聯素之生物活性至關重要。脂聯素之晶體結構揭示此同一球形結構域與TNFa之間的額外高結構類似性(約60%同源性)。

術語「脂聯素擬肽」係指由天然或/及非天然胺基酸殘基組成之寡聚-聚醯胺化合物，其模擬脂聯素蛋白質之活性或功能。脂聯素擬肽可具有結合至一或多種脂聯素受體(AdipoRl及AdipoR2)或其變體或與該等脂聯素受體或其變體相互作用的能力。擬肽可為經主鏈修飾之肽、類似於肽之任何聚醯胺或其他聚合結構、含有非天然胺基酸殘基之肽或肽衍生物。

術語「肽」係指包含藉由肽鍵共價接合之兩個或更多個胺基酸之鏈的有機化合物。可根據組成胺基酸之數目來提及肽，亦即二肽含有兩個胺基酸殘基，三肽含有三個等。

如本文所用，術語「胺基酸」意謂含有鹼性胺基及酸性羧基兩者之有機化合物。此術語內包括天然胺基酸(例如L-胺基酸)、經修飾且不常見的胺基酸(例如D-胺基酸)以及已知以游離或組合形式生物學存在但通常不存在於蛋白質中之胺基酸。此術語內包括經修飾及不常見胺基酸，諸如揭示於例如Roberts及Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429中之彼等胺基酸，其教示以引用之方式併入本文中。存在天然蛋白之胺基酸包括(但不限於)丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、酪胺酸、色胺酸、脯胺酸及纈胺酸。天然非蛋白胺基酸包括(但不限於)精胺酸丁二酸、瓜胺酸、半胱胺酸亞磺酸、3,4-二羥基苯丙胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸、3-單碘酪胺酸、3,5-二碘酪胺酸、3,5,5'-三碘甲狀腺胺酸及3,3',5,5'-四碘甲狀腺胺酸。可用於實踐本發明之經修飾或不常見胺基酸包括(但不限於) D-胺基酸、羥基離胺酸、4-羥脯胺酸、N-Cbz-受保護之胺基酸、2,4-二胺基丁酸、高精胺酸、N-甲基-精胺酸、正白胺酸、N-甲基胺基丁酸、萘基丙胺酸、苯基甘胺酸、β-苯基脯胺酸、第三白胺酸、4-胺基環己基丙胺酸、N-甲基-正白胺酸、正纈胺酸、3,4-脫氫脯胺酸、N,N-二甲胺基甘胺酸、N-甲基胺基甘胺酸、4-胺基哌啶-4-甲酸、6-胺基己酸、反-4-(胺基甲基)-環己烷甲酸、2-、3-及4-(胺基甲基)-苯甲酸、1-胺基環戊烷甲酸、1-胺基環丙烷甲酸及2-苯甲基-5-胺基戊酸。

術語「側鏈」意謂附接至肽主鏈之基團，且通常係指附接至α-胺基酸之a-碳的基團。舉例而言，蛋白胺基酸之側鏈包括：甲基(丙胺酸)、羥基甲基、苯甲基(苯丙胺酸)、巰基甲基(半胱胺酸)及羧甲基(天冬胺酸)。

術語「非天然胺基酸」用於指本身在自然界中不存在，而是由人類合成或創造之胺基酸。非天然胺基酸之實例包括碘化酪胺酸、甲基化酪胺酸、糖基化絲胺酸、糖基化蘇胺酸、氮雜環丁烷-2-甲酸、3,4-脫氫脯胺酸、過硫雜脯胺酸、刀豆胺酸、乙硫胺酸、正白胺酸、硒甲硫胺酸、苯胺己酸、碲甲硫胺酸、高烯丙基甘胺酸及高炔丙基甘胺酸。D-胺基酸亦為非天然胺基酸之實例。

「Nva」對應於非天然胺基酸正纈胺酸，亦稱為2(L)-胺基戊酸。「NvaNH2」對應於2(L)-胺基戊醯胺。「Aca」對應於非天然胺基酸6-胺基己酸，亦稱為6-胺基-己酸。「AcpNH2」對應於6-胺基己醯胺，亦稱為6-胺基-己醯胺。「Dap(Ac)」對應於N2(3)-乙醯基-二胺基丙酸。「Dbu」對應於2,4-二胺基丁酸。「Glc」對應於葡萄糖。「βGlc」對應於β-葡萄糖。「Serβ(Glc)」對應於在醇羥基上用β-葡萄糖基殘基糖基化之絲胺酸。「Thr(GalNAc)」對應於在醇羥基上用N-乙醯基半乳糖胺基殘基糖基化之蘇胺酸。「Tyr(I2)」對應於3,5-二碘酪胺酸。「N-MeArg」對應於N-甲基-精胺酸。「βAla」對應於β-丙胺酸，亦稱為3-胺基丙酸。「βAla-NH2」對應於β-丙胺酸之醯胺衍生物，亦稱為3-胺基丙醯胺。「(D)-Ser」對應於D-絲胺酸。「Apa」對應於胺基戊酸。「AlloThr」對應於別蘇胺酸，亦稱為(2S,3S)-2-胺基-3-羥基丁酸。「3Hyp」對應於3-羥脯胺酸。「4Hyp」對應於4-羥脯胺酸。

如本文所使用，術語「羥基化非環狀胺基酸」係指在結構中含有至少一個醇羥基之非環狀胺基酸。羥基化非環狀胺基酸之較佳但非限制性實例為絲胺酸、(D)-絲胺酸、蘇胺酸、(D)-蘇胺酸、(L)-別蘇胺酸、(D)-別蘇胺酸、(L)-異絲胺酸、(D)-異絲胺酸、(D)-β-高絲胺酸、(L)-高絲胺酸及(D)-高絲胺酸。

術語「肽轉導域」用於指示肽或其衍生物，其能夠穿過細胞膜且引導與蛋白質轉導域相關之肽、蛋白質或分子自細胞外部經由細胞之細胞質膜輸送至細胞之細胞質中。

術語「共軛」係指兩個肽之鍵聯，其意謂兩個肽彼此共價鍵聯。該鍵聯可經由於一個肽之羧基與另一肽之胺基之間形成醯胺鍵，或藉助於鍵聯基團(其中該鍵聯基團具有連至肽中之每一者之共價鍵)直接實現。舉例而言，鍵聯基團可為肽鏈、胺基酸或具有至少兩個官能基且能夠與兩個肽鏈中之每一者形成共價鍵之任何基團。

「公認安全」(GRAS)為美國食品藥物管理局(FDA)標識：添加至食物中之化學物質或物質被專家認為安全的，且因此不受常見聯邦食品、藥品及化妝品法案(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act，FFDCA)食品添加劑容許度要求的限制。

術語「治療有效量」、「有效量」或「治療有效劑量」係指足以改善病症之治療劑之量，如上文所述。舉例而言，對於既定參數，治療有效量將展示至少5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或至少100%之治療作用的提高或降低。治療功效亦可表示為「成倍」提高或降低。舉例而言，治療有效量可具有超過對照組至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍之作用。在本發明之情形中，脂聯素擬肽化合物之有效量可視個體之其他治療劑或疾病概況的共同投與(以及其他因素，諸如年齡、疾病嚴重程度等)而變化。

術語「療法」、「治療」及「改善」係指症狀嚴重程度之任何減輕。在治療眼部病症(例如乾眼症)之情況下，該等術語可指添加人造淚液、保存淚液、減少淚液蒸發、增加淚液產生、減少眼瞼或眼睛表面之炎症、減少發展為乾眼症之眼部病徵等。如本文中所使用，術語「治療」及「預防」不意欲為絕對術語。治療可指發作之任何延緩、症狀改善、患者的生活品質改善等。可於未接受治療之個體或個體集合間、或於治療前或治療期間之不同時間的相同患者間比較治療作用。在一些態樣中，相較於例如投與之前的個體或未進行治療之對照個體，疾病嚴重程度降低至少10%。在一些態樣中，疾病之嚴重程度降低至少25%、50%、75%、80%或90%，或在一些情況下，使用標準診斷技術不可再偵測到。

術語「治療(treating)或「治療(treatment)」係指對患者(諸如哺乳動物(尤其人類或動物))之疾病或醫學病況(諸如，乾眼症或與與炎症相關之眼部疾病)之治療(treating)或治療(treatment)，其包括：改善疾病或醫學病況，亦即消除或引起患者之疾病或醫學病況之消退；抑制疾病或醫學病況，亦即減緩或遏制患者之疾病或醫學病況之發展；或緩解患者之疾病或醫學病況的一或多種症狀。術語涵蓋對疾病或病況之預防性治療以便預防或降低獲取或罹患特定疾病或病況之風險，或預防或降低復發之風險。

如本文所使用，「劑量單元」係指適合作單一劑量用於待治療之特定患者的物理離散單元。各單元可含有經計算以產生所需治療作用的預定量之(一或多種)活性化合物以及所要求之醫藥載劑。本發明之單位劑型之規格可由以下決定：(a)(一或多種)活性化合物之獨特特徵及欲達成之(一或多種)特定治療作用，及(b)混配此類(一或多種)活性化合物之技術中固有之限制。

雖然術語「主體」、「個體」或「患者」通常包括人類，但亦可包括其他動物，諸如其他靈長類動物、嚙齒動物、犬科動物、貓科動物、馬科動物、綿羊、豬科動物及其類似動物。本發明之較佳實施例

較佳為包含以下各者之組合物：脂聯素擬肽；公認安全之增溶劑，其選自聚丙二醇、甘油、PEG400及丙二醇；公認安全之界面活性劑，其選自Tween 80、泰洛沙泊、泊洛沙姆、PEG 40氫化蓖麻油、PEG 35蓖麻油及PEG 40硬脂酸酯以及乙酸鹽緩衝劑；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

如本文所使用，所有調配物之組分的所有百分比係指重量百分比。較佳為包含以下各者之調配物：0.01%至2%D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ (SEQ ID NO:1)、1%至2%丙二醇、0.08%至0.12%泰洛沙泊或泊洛沙姆、0.02%至0.20%乙酸及0.05%至0.5%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之調配物：0.02%至1.0% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.20%至1.90%丙二醇、0.10%泰洛沙泊或泊洛沙姆、0.04%至0.20%乙酸及0.08%至0.42%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.0% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.77%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.14%乙酸及0.08%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：0.5% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.58%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.09%乙酸及0.24%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.57%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.09%乙酸及0.24%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：0.5% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.43%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.04%乙酸及0.34%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：0.5% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.44%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.04%乙酸及0.34%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.72%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.11%乙酸及0.09%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：0.50% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.73%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.11%乙酸及0.09%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：0.25% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.74%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.11%乙酸及0.09%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：0.50% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.55%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.10%乙酸及0.24%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.55%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.10%乙酸及0.24%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.40%丙二醇、0.20%泊洛沙姆188、0.19%乙酸及0.30%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.38%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.30%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.25%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.17%乙酸及0.41%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.54%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.14%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：0.80% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.54%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.14%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：0.50% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.55%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.14%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.53%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.14%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.86%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.13%乙酸及0.10%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.67%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.15%乙酸及0.11%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之組合物：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.62%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.17%乙酸及0.13%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之調配物：0.5%至1% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.43%至1.55%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.04%至0.10%乙酸及0.24%至0.34%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之調配物：1.00 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.55%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.10%乙酸、0.24%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為包含以下各者之調配物：0.5% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.43%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.04%乙酸、0.24；其中重量莫耳滲透濃度在260與330 mOsm/kg之間且pH值在4.5與5.5之間。

較佳為包含以下各者之調配物：0.4%至1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、0.193%至0.20%丙二醇、0.09至0.10%泰洛沙泊、0.014%至0.07%乙酸、0.06%至0.138乙酸鈉、0.09%硼酸及3.127%至3.66%甘露醇。

較佳為包含以下各者之調配物：0.401% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、0.193%丙二醇、0.097%泰洛沙泊、0.014乙酸、0.138%乙酸鈉、0.09%硼酸及3.65%甘露醇。

較佳為包含以下各者之調配物：1.00 D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、0.20%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.07%乙酸、0.06%乙酸鈉、0.09%硼酸及3.66%甘露醇。

較佳為用於治療患者之疾病的方法，其藉由向患者投與包含以下各者之調配物：脂聯素擬肽；公認安全之增溶劑，其選自聚丙二醇、甘油、PEG400及丙二醇；公認安全之界面活性劑，其選自Tween 80、泰洛沙泊、泊洛沙姆、PEG 40氫化蓖麻油、PEG 35蓖麻油及PEG 40硬脂酸酯以及乙酸鹽緩衝劑；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mg之間且pH值在4.5至 5.5之間。

較佳為用於治療患者之疾病的方法，其藉由向患者投與包含以下各者之調配物：0.1%至2% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1%至2%丙二醇、0.08%至0.12%泰洛沙泊或泊洛沙姆，0.02%至0.20%乙酸及0.05%至0.5%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為用於治療患者之疾病的方法，其藉由向患者投與包含以下各者之調配物：0.20%至1.0% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.20%至1.90%丙二醇、0.10%泰洛沙泊或泊洛沙姆、0.04%至0.20%乙酸及0.08%至0.42%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260與330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。

較佳為用於治療患者之與炎症疾病相關之眼部疾病的方法，其藉由向患者投與包含以下各者之調配物：0.20%至1.0% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.20%至1.90%丙二醇、0.10%泰洛沙泊或泊洛沙姆、0.04%至0.20%乙酸及0.08%至0.42%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。製備本發明之調配物的化合物

本發明之擬肽化合物可為天然肽、重組肽或合成肽。其等亦可使用例如固相合成方法以化學方式合成。另外，附加至本發明之肽的肽轉導域可為天然或合成肽，且可藉由自天然來源分離來製備或可合成。

本發明之肽可使用肽合成方法重新合成。在此類方法中，藉由一系列偶合反應製備肽鏈，其中將構成胺基酸以所需序列添加至生長肽鏈中。各種N保護基，例如苯甲氧羰基或第三丁氧基羰基；各種偶合劑，例如二環己基碳化二亞胺或羰基二咪唑；各種活性酯，例如N-羥基鄰苯二甲醯亞胺或N-羥基-丁二醯亞胺之酯；及各種裂解劑，例如三氟乙酸(TFA)、HC1於二噁烷中、參-(三氟乙酸硼)及溴化氰之用途；及在溶液中之反應以及分離及純化中間產物為一般熟習此項技術者所熟知之方法。反應可在溶液中使用肽進行或附接至固相載體。在固相方法中，肽在合成完成之後自固相載體釋放。

在一些實施例中，肽合成方法可遵循梅里菲爾德(Merrifield)之固相程序。參見例如Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 2149-54。關於固相合成程序之額外資訊可例如自以下獲得：由E. Atherton及R. C. Sheppard所著的Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach (Oxford University Press, 1989、Solid phase peptide synthesis，由J. M. Stewart及J. D. Young所著，(第2版, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984)，及由R. Merrifield在Advances in Enzymology 32:221-296中所著的綜述章節，由F. F. Nold所編 (Interscience Publishers, New York, 1969)以及由B. W. Erickson及R. Merrifield在The Proteins 第2卷, 第255及下等頁中所著，由Neurath及Hill所編，(Academic Press, New York, 1976)。肽合成可遵循合成技術，諸如闡述於以下中之彼等技術：Fields等人, Introduction to Peptide Synthesis, in Current Protocols in Molecular Biology (第11章, 第11.15單元; John Wiley and Sons, 2008)及Amblard等人 (2006, Molecular Biotechnology, 33 :239- 254)。

肽藉由溶液方法之合成描述於例如The Proteins, 第11卷, 由Neurath等人所編 (第3版, Academic Press 1976)中。對肽合成之其他一般參考包括：Peptide Synthesis Protocols，由M. W. Pennington及Ben M. Dunn所編 (Humana Press 1994)、Principles of Peptide Synthesis，由Miklos Bodanszky所著 (第2版, Springer- Verlag, 1993)，及Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins，由Paul Lloyd-Williams, F. Albericio, E. Giralt所著 (CRC Press 1997)，以及Synthetic Peptides: A User's Guide, 由G. Grant所編 (Oxford University Press, 2002)。

編碼所需肽之核酸可以操作方式鍵聯於一或多個調節區。調節區包括啟動子、聚腺苷酸化信號、轉譯起始信號(Kozak區)、終止密碼子、肽裂解位點及強化子。所用調節序列必須在脊椎動物(該等調節序列在其中投與)之細胞內具有功能性。恰當之調節區或區域之選擇為常規物質，其在一般熟習此項技術者之水準內。

本發明化合物(不論藉由化學合成或重組DNA技術製備)可使用已知技術(例如製備型HPLC、FPLC、親和性層析以及其他層析方法)純化。接著可根據本文所描述之方法以及藉由熟習此項技術者已知之任何方法評定經分離化合物的生物活性。經受用脂聯素擬肽化合物治療之眼部病症

本文所述之脂聯素擬肽化合物可用於治療眼部疾病或病症，包括乾眼症或與炎症相關之眼部疾病。

乾眼症疾病或乾燥性角膜結膜炎(KCS)可由各種病況引起或與各種病況相關，該等病況包括(但不限於)肖格倫症候群(Sjogren syndrome)、眼部瘢痕性類天疱瘡、先天性無淚、瞼緣炎、淚腺切除、年齡相關淚腺缺乏症、無淚(例如三重A或Allgrove症候群，及Riley-Day症候群)、淚腺浸潤(例如，類肉瘤病、淋巴瘤及AIDS)、淚腺導管阻塞、瞼腺病症、翼狀胬肉、結膜之慢性發炎、反射阻斷、帶狀疱疹、眼部過敏、自體免疫疾病、慢性移植物抗宿主疾病、天然衰老過程、糖尿病、長期佩戴隱形眼鏡、乾燥環境、過度使用電腦螢幕、涉及角膜切口或減弱角膜神經之手術(例如白內障手術、屈光手術、視網膜手術、眼部腫瘤療法、藥物治療、眨眼減少(低眨眼率)、瞼孔或眼瞼/眼球動力學病症、妊娠、多囊性卵巢症候群、痤瘡、狼瘡、硬皮病、類肉瘤病、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、甲狀腺疾病、美容手術、抽菸、放射療法、維生素A缺乏症及停經。

乾眼症亦可由營養失調及缺陷、藥物副作用、眼瞼上及周圍之皮膚疾病、眼壓及腺體與組織破壞、暴露於煙霧、煙塵、過度乾燥空氣、空浮微粒、自體免疫及其他免疫缺陷病症引起。在乾眼症中，眼部表面上皮經歷鱗狀化生，其表現為杯狀細胞損失、黏蛋白缺乏及角質化。此等變化導致淚液膜不穩定，其產生乾眼症症候群之臨床症狀。

乾眼症之症狀包括眼睛中之刺痛、灼痛或刺癢感；眼部乾燥或砂礫感；眼睛中或周圍之黏液感；眼刺激增加；眼睛疲勞；對光敏感(畏光)；眼睛發紅；過度流淚；視覺模糊之發作；眼睛中之異物感；眼睛周圍或眼中之疼痛或酸痛；在受情感壓力時無法哭出來；對需要持續視覺注意之活動的耐受性降低；及其任何組合。可使用例如眼部表面疾病指數(OSDI)問卷定量乾眼症之症狀，其列舉12種症狀及各自按照1-4之等級分級。舉例而言，可藉由進行印跡細胞學(例如眼部表面染色)、量測淚膜破裂時間(TBUT)、進行席氏測試(Schirmer's test)、進行酚紅線淚液測試及量測淚液之組分(例如，分析淚液蛋白或淚液膜容積莫耳滲透濃度)來評定乾眼症之臨床病徵。容積莫耳滲透濃度升高(高重量莫耳滲透濃度)可導致淚液膜調節更少、眼部表面損壞更多，且在一些情況下，眼部的炎症增加。

與炎症相關之眼部疾病包括(但不限於)葡萄膜炎、乾眼症、角膜炎、過敏性眼部疾病、感染性角膜炎、疱疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、翼狀胬肉、視網膜炎、脈絡膜炎、急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏病(Behcet's disease)、手術後角膜傷口癒合、由雷射引起之病況、由光動力療法引起之病況、濕性及乾性年齡相關黃斑變性(ARMD)、影響眼睛後部分之病況、黃斑病、視網膜變性、非滲出性年齡相關黃斑變性、滲出性年齡相關黃斑變性、脈絡膜新生血管化、糖尿病性視網膜病變(增生性)、早產兒視網膜病變(ROP)、急性黃斑視神經視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、囊樣黃斑部水腫及糖尿病性黃斑水腫、散射狀視網膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆(lyme)病、結核病、弓蟲病)、中間葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)、多病灶性脈絡膜炎、多發輝閃性白斑點症候群(mewds)、眼部類肉瘤病、後鞏膜炎、匐行狀脈絡膜炎、視網膜下纖維化及葡萄膜炎症候群、Vogt-Koyanagi及Harada症候群、視網膜動脈閉塞疾病、視網膜中央靜脈閉塞、囊樣黃斑部水腫、散播性血管內凝血病、分支視網膜靜脈閉塞、高血壓性眼底變化、眼部局部缺血症候群、視網膜動脈微動脈瘤病、科滋氏病(Coat's disease)、中央凹毛細血管擴張、半視網膜靜脈閉塞、乳頭狀靜脈炎、視網膜中央動脈閉塞、分支視網膜動脈閉塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網膜血管炎、鐮狀細胞性視網膜病變及其他血紅素病、血管樣條痕病、家族性滲出性玻璃體視網膜病變及伊爾斯氏病(Eales disease)、交感性眼炎、葡萄膜視網膜疾病、視網膜脫落、創傷、由光動力療法引起之病況、光凝、手術中之低灌注、輻射性視網膜病及骨髓移植視網膜病變、增生性玻璃體視網膜病變及視網膜前膜、增生性糖尿病性視網膜病變、眼部組織漿菌病、眼部蛔蟲症、眼假組織漿菌病症候群(PONS)、眼內炎、弓蟲病、與HIV感染有關之視網膜疾病、與HIV感染有關之脈絡膜疾病、與HIV感染相關之葡萄膜疾病、病毒視網膜炎、急性視網膜壞死、進行性外部視網膜壞死、真菌視網膜疾病、眼部梅毒病、眼部結核病、彌漫性單側亞急性視神經視網膜炎、蠅蛆病、視網膜色素變性、具有相關視網膜營養不良之全身性病症、先天性靜止夜盲症、錐體營養不良、斯特格氏病(Stargardt's disease)、眼底黃色斑點症、貝斯特病(Best's disease)、視黃醛色素上皮型營養不良、X性聯視網膜劈裂症、索斯比氏眼底營養不良(Sorsby's fundus dystrophy)、良性同心黃斑病、比蒂結晶樣營養不良(Bietti's crystalline dystrophy)、彈性假黃瘤；視網膜脫落、黃斑孔病、巨視網膜淚液病、與腫瘤相關之視網膜疾病、視網膜色素上皮之先天性肥大、後葡萄膜黑素瘤病、脈絡膜血管瘤病、脈絡膜骨瘤病、脈絡膜癌轉移、視網膜及視網膜色素上皮之組合錯構瘤病、視網膜母細胞瘤病、眼底血管增生性腫瘤病、視網膜星形細胞瘤病、眼內淋巴腫瘤病、影響眼後部分之其他疾病、點狀內脈絡膜病變、急性後多病灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網膜變性、急性視網膜色素上皮炎、手術後角膜發炎、角膜移植、瞼緣炎、MGD、青光眼、眼部高壓、分支靜脈閉塞、視網膜疾病、貝斯特卵形黃斑變性(Best's vitelliform macular degeneration)、視網膜色素變性、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)及任何其他感光體或視網膜色素上皮(RPE)之變性疾病。

與炎症相關之眼部疾病之症狀或臨床病徵包括(但不限於)淚液膜不穩定、慢性高滲性壓力、蒸發淚液損失、潤滑性降低、導致眼部促炎症反應增加之其他淚液缺乏症、炎症及其任何組合。醫藥組合物

脂聯素擬肽化合物可用於且調配成多種醫藥組合物中之任一者，包括以下各者中所述之彼等醫藥組合物：the United States Pharmacopeia (U.S.P.), Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10編, McGraw Hill, 2001; Katzung, 編, Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange, 第8版, 九月21日, 2000；Physician's Desk Reference (Thomson Publishing；及/或The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 第18版, 2006, Beers and Berkow, 編, Merck Publishing Group；或者，就動物而言，The Merck Veterinary Manual, 第9版, Kahn編, Merck Publishing Group, 2005。

眼用醫藥組合物亦可含有一或多種賦形劑或其他物質，諸如防腐劑、抗氧化劑、pH調節劑、緩衝劑、膠凝劑、黏度增強劑、界面活性劑、溶解劑、潤滑劑、鹽、共溶劑、稀釋劑、載劑、佐劑、油、保濕劑、潤膚劑、穩定劑、乳化劑及/或分散劑。出於各種目的，可在組合物中採用其他試劑。舉例而言，可注射之組合物可含有各種賦形劑或其他物質，諸如防腐劑、抗氧化劑、pH調節劑、緩衝劑、鹽、乳化劑及/或分散劑。

防腐劑(諸如水溶性防腐劑)之非限制性實例包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化苯甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇及苯乙醇。

眼用可接受之抗氧化劑之實例包括(但不限於)亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸、硫代甘油、亞硫酸鈉、丙酮亞硫酸氫鈉、二硫赤蘚糖醇、二硫蘇糖醇、硫脲及異抗壞血酸。

眼用可接受之pH調節劑，如酸、鹼及/或緩衝劑之實例包括(但不限於)諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、硫酸及鹽酸之酸；諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參羥基甲基胺基甲烷、三乙醇胺之鹼；及/或諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨或胺基酸之緩衝劑。此等可單獨使用且兩種或更多種以組合形式使用。可包括足以將組合物之pH調節至眼用可接受範圍之量的此類酸、鹼及/或緩衝劑。

組合物可經調配以用於局部眼用施加，例如呈溶液、軟膏、乳膏、洗劑、眼軟膏及最佳滴眼劑或眼凝膠形式，且可含有恰當習知添加劑，包括例如防腐劑、用以輔助藥物滲透之溶劑及呈軟膏及乳膏形式之潤膚劑。眼用媒劑包括(但不限於)鹽水溶液、水聚醚(諸如聚乙二醇)、聚乙烯(諸如聚乙烯醇及聚維酮)、纖維素衍生物(諸如甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素)、石油衍生物(諸如礦物油及白石蠟脂)、動物脂肪(諸如羊毛脂)、丙烯酸聚合物(諸如羧基聚亞甲基凝膠)、植物脂肪(諸如花生油)及多醣(諸如聚葡萄糖)及葡糖胺聚糖(諸如玻尿酸鈉)及鹽(諸如氯化鈉及氯化鉀)。

呈游離鹼或藥理學上可接受之鹽形式的活性化合物之溶液可於水中適當地與以下各者混合來製備：界面活性劑，諸如羥丙基纖維素、泰洛沙泊、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、Tween 80、PEG 40、氫化蓖麻油、PEG35蓖麻油及PEG40硬脂酸鹽及其組合。界面活性劑量通常以液體調配物形式在約0.0001% (wt)與約10% (wt)之間，在約0.001% (wt)與約10% (wt)之間，在約0.01%與約10% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約10% (wt)之間，在約0.075% (wt)與約10% (wt)之間，在約0.1% (wt)與約10% (wt)之間，在約1.0%與約90% (wt)之間，在約10%與約90% (wt)之間，在約1%與約20% (wt)之間，在約5%與約20% (wt)之間，在約10% (wt)與約20% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約15% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約14% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約13% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約12% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約11% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約10% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約9% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約8% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約7% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約6% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約5% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約4% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約3% (wt)之間，在約0.05% (wt)與約2% (wt)之間，且較佳在約0.05% (wt)與約0.1% (wt)之間。亦可在甘油、液態聚乙二醇及其混合物中及在油中製備分散液。在普通的儲存及使用條件下，此等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。

含有本發明化合物之醫藥組合物可呈適用於局部使用之形式，例如呈油性懸浮液形式、呈水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳液形式。或者，可調配用於注射至眼睛中之化合物，諸如於玻璃體內注射結膜下之注射及至眼睛之前室中之注射。在其他情況下，化合物可呈適合於植入使用之形式，例如包覆於微囊中。亦可例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合將活性成份包覆於所製備之微囊中，例如羥甲基纖維素或明膠微囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊分別包覆於膠態藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米囊劑)中或於巨乳液中。此類技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980)中。組合物亦可呈眼用儲槽式調配物形式，諸如用於結膜下投與。脂聯素擬肽可包埋於生物相容性醫藥學上可接受之聚合物或脂質包封劑中。儲槽式調配物可適於在延長時間段內釋放全部或基本上全部活性物質。聚合物或脂質基質(若存在)可適於降解足以在釋放全部或基本上全部活性劑之後自投與部位輸送。儲槽式調配物可為液體調配物，其包含醫藥學上可接受之聚合物及在注射後溶解或分散活性劑，該聚合物在注射部位處例如藉由凝膠化或沈澱形成儲槽。組合物可包含可插入於眼睛中之適合位置(諸如眼睛與眼瞼之間或在結膜囊中)之固體物品，其中物品釋放活性劑。適合於以此類方式植入眼睛之固體物品通常包含聚合物且可為生物溶蝕或非生物溶蝕性的。

可藉由組合治療有效量之至少一種根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分與習知眼用可接受之醫藥賦形劑，且藉由製備適用於眼部使用之單位劑量來製備醫藥組合物。適合之賦形劑包括(但不限於)丙二醇、甘油、PEG400及聚丙二醇及其組合。賦形劑量通常以液體調配物形式在約0.0001% (wt)與約90% (wt)之間，在約0.001% (wt)與約90% (wt)之間，在約0.01%與約90% (wt)之間，在約0.1% (wt)與約90% (wt)之間，在約1.0%與約90% (wt)之間，在約10%與約90% (wt)之間，在約1%與約20% (wt)之間，在約5%之間，與約20% (wt)之間，在約10% (wt)與約20% (wt)之間，在約1% (wt)與約15% (wt)之間，在約1% (wt)與約14% (wt)之間，在約1% (wt)與約13% (wt)之間，在約1% (wt)與約12% (wt)之間，在約1% (wt)與約11% (wt)之間，在約1% (wt)與約10% (wt)之間，在約1% (wt)與約9% (wt)之間，在約1% (wt)與約8% (wt)之間，在約1% (wt)與約7% (wt)之間，在約1% (wt)與約6% (wt)之間，在約1% (wt)與約5% (wt)之間，在約1% (wt)與約4% (wt)之間，在約1% (wt)與約3% (wt)之間，在約1% (wt)與約2% (wt)之間，且較佳在約1.5% (wt)與約10% (wt)之間。

或者，可經由脂質體將活性化合物施加於眼睛。此外，可經由泵送導管系統將活性化合物輸注至淚液膜中。在一些實施例中，活性化合物含於連續或選擇性釋放裝置內，例如膜，諸如(但不限於)毛果芸香(pilocarpine) (Ocusert™)系統(Alza Corp., Palo Alto, Calif)中之彼等膜。在一些實施例中，活性化合物含於置放於眼睛上之隱形眼鏡內、由其攜帶或附接於其上。在其他實施例中，活性化合物含於拭子或海綿內，該拭子或海綿可施加至眼部表面。在另一實施例中，活性化合物含於可施加至眼部表面之液體噴霧劑內。在另一實施例中，將活性化合物直接注射至淚液組織中或至眼睛表面上。

當用於治療乾眼症之醫藥組合物用作眼用溶液時，其以用於眼用溶液之任何劑型提供，例如水性滴眼劑，諸如水性眼用溶液、水性懸浮眼用溶液、黏性眼用溶液及溶解眼用溶液，或非水性眼用溶液，諸如非水性眼用溶液及非水性懸浮眼用溶液。其中，水性眼用溶液為較佳的。

當用於治療乾眼症之醫藥組合物製備成水性眼用溶液時，通常用於水性眼用溶液中之各種添加劑宜含於其中，只要本發明之目標不受不利影響即可。此類添加劑之實例包括緩衝劑、等滲劑、防腐劑、增溶劑(穩定劑)、pH調節劑、容積莫耳滲透濃度調節劑、增稠劑及螯合劑。

緩衝劑可選自(但不限於)包含以下各者之群：磷酸鹽緩衝劑、硼酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、酒石酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑(例如乙酸鈉)及胺基酸。等滲劑可選自(但不限於)包含以下各者之群：糖，諸如山梨醇、葡萄糖及甘露醇；多元醇，諸如甘油、聚乙二醇及聚丙二醇；及鹽，諸如氯化鈉。防腐劑可選自(但不限於)包含以下各者之群：氯化苯甲烴銨、氯化苯索銨、烷基對羥基苯甲酸酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸乙酯)、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸及其鹽、硫柳汞及氯丁醇。增溶劑(穩定劑)可選自(但不限於)包含以下各者之群：環糊精及其衍生物、水溶性聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)及界面活性劑(諸如聚乙二醇)、聚丙二醇聚山梨醇酯80 (商品名：Tween 80)。pH調節劑可選自(但不限於)包含以下各者之群；鹽酸、乙酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化銨。增稠劑可選自(但不限於)包含以下各者之群：羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及羧甲基纖維素及其鹽。螯合劑可選自(但不限於)包含以下各者之群：乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉及縮合磷酸鈉。

對於眼用施加而言，較佳使用生理鹽水溶液作為主要媒劑來製備溶液。此類眼用溶液之pH值應較佳藉由適當緩衝液系統維持在4.5與8.0之間；約5至7.5；較佳6至7之間，中性pH較佳但並非必需。酸之實例包括乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸及其類似物，且鹼之實例包括氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉、緩血酸胺、THAM (參羥基甲基胺基-甲烷)及其類似物。鹽及緩衝劑包括檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉、氯化銨及前述酸及鹼之混合物。

水性眼用組合物之滲透壓一般為約200至約400毫滲量(mOsM)，較佳260至340 mOsM，更佳280至310 mOsm/kg。可藉由使用適當量之生理學及眼科學上可接受之離子或非離子型試劑調節滲透壓。氯化鈉為較佳離子劑，且氯化鈉之量在約0.01%至約1% (w/v)範圍內，且較佳在約0.05%至約0.45% (w/v)範圍內。除氯化鈉以外或代替氯化鈉，可使用等效量之一或多種由諸如鉀、銨及其類似物之陽離子及陰離子構成之鹽，諸如鹽酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫代硫酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸氫鈉、硫酸銨及其類似物以達成上述範圍內之重量莫耳滲透濃度。此外，諸如甘露醇、右旋糖、山梨醇、葡萄糖及其類似物之非離子試劑亦可用於調節重量莫耳滲透濃度。

可按需要或方便添加張力調節劑。其包括(但不限於)鹽，特定言之為氯化鈉、氯化鉀、甘露醇及甘油，或任何其他適合眼用可接受之張力調節劑。可使用用於調整pH之各種緩衝劑及方式，只要所得製劑為眼用可接受的即可。因此，緩衝劑包括乙酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液及硼酸鹽緩衝液。用於本發明之眼用可接受之抗氧化劑包括(但不限於)偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙醯半胱胺酸、丁基化羥基大茴香醚及丁基化羥基甲苯。

當將用於治療乾眼症之醫藥組合物製備成眼用軟膏時，必須存在基礎化合物。眼用軟膏之基劑可選自(但不限於)包含以下各者之群：純化羊毛脂、VASELINE^® plastibase、液體石蠟及聚乙二醇。

調配物亦可含有習知的醫藥學上可接受之防腐劑、穩定劑及界面活性劑。可用於本發明之醫藥組合物之較佳防腐劑包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞及硝酸苯汞。界面活性劑可單獨且以其組合形式包括(但不限於)泰洛沙泊、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、Tween 80、PEG 40、氫化蓖麻油、PEG35蓖麻油及PEG40硬脂酸酯。較佳界面活性劑可為例如泰洛沙泊、泊洛沙姆188及Tween 80。同樣，各種較佳媒劑可用於本發明之眼用製劑中。此等媒劑包括(但不限於)聚乙烯醇、聚維酮、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素環糊精及純化水。

可將脂聯素擬肽化合物調配成基於脂質之奈米載劑，諸如固體脂質奈米粒子、奈米結構脂質載劑、脂質-藥物結合物及經塗佈之-脂質體。

本發明之調配物宜以適合於定量施加之形式封裝，諸如以裝備有滴管之容器的形式以促進施加至眼睛。適合於逐滴施加之容器通常由適合惰性、無毒塑膠材料製成，且一般含有約0.5與約15 ml之間的溶液。一個封裝可含有一或多個單位劑量。特別言之，無防腐劑溶液通常調配於含有至多約十個，較佳至多約五個單位劑量的非可再密封容器中，其中典型單位劑量為一至約8滴，較佳一至約3滴。一滴體積通常為約20-35 μl。

調配物可呈無菌溶液或懸浮液形式。溶液或懸浮液可用於局部或可注射施加。其可呈無菌可注射調配物(例如液體或懸浮液調配物)形式。在一些實施例中，其可根據已知方法使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒眼內或玻璃體內可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可視需要結合緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑以及其類似物。投與方法

本文所提供之組合物可投與至眼睛。在一些實施例中，將組合物施加至眼睛之眼瞼部分，諸如上部眼瞼及下部眼瞼之外部部分及內側及外側眼角，及/或眼睛之眼部表面。在一些情況下，組合物可投與罹患的眼結膜囊。在一些實施例中，組合物藉由玻璃體內注射、藉由結膜下注射、藉由結膜注射、藉由肌肉內注射、藉由皮下注射、藉由靜脈內注射、藉由前房內注射或藉由植入個體的眼睛中來局部投與。在一些情況下，投與包括玻璃體內儲槽植入或例如於Edelhauser 等人, Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010, 51(11):5403-5420中所描述之其他眼用藥物遞送方法。眼睛包括(但不限於)組織、腺體、血管、晶狀體、肌肉、神經或眼睛中或周圍之其他結構，諸如眼部組織、眼部表面、眼室、眼瞼、鼻淚管、瞼腺及淚腺。

組合物可經調配以用於眼用施用，例如呈溶液、軟膏、乳膏、洗劑、眼軟膏及最佳滴眼劑或眼凝膠形式，且可含有適當習知添加劑，包括例如防腐劑、用以輔助藥物滲透之溶劑及呈軟膏及乳膏形式之潤膚劑。此類局部調配物可含有相容性習知載劑，例如乳膏或軟膏基質，及用於洗劑之乙醇或油醇。

可藉由任何適合手段將組合物投與患者眼睛，但較佳以滴劑、噴霧或凝膠形式之液體或凝膠懸浮液投與。在一個實施例中，調配物呈滴劑形式，且滴至眼部表面上。在另一實施例中，調配物含於拭子或海綿內，該拭子或海綿可施加至眼部表面。在另一實施例中，調配物含於液體噴霧或軟膏內，其可施加至眼部表面。在另一實施例中，將調配物直接注射至眼睛中，諸如注射至淚液組織中或至眼睛表面上。在又一實施例中，調配物首先施加於指尖或其他施料器上，隨後直接施加或摩擦至瞼緣或眼角上。或者，脂聯素擬肽化合物可經由膠態劑型(諸如奈米粒子、奈米微胞、脂質體及微乳液)施加於眼睛。此外，組合物可經由泵送導管系統輸注至淚液膜中。另一實施例涉及在連續或選擇性釋放裝置(例如膜)內含有之脂聯素擬肽化合物。作為另一實施例，脂聯素擬肽化合物可含於隱形眼鏡或其他相容控制釋放材料內(其置放於眼睛或眼睛周圍)、由該等隱形眼鏡或其他相容控制釋放材料攜帶或附接至隱形眼鏡或其他相容控制釋放材料。

在一些實施例中，從局部、眼內、前房內、眶內、眼周、玻璃體內、結膜下、經結膜、肌內、皮下、靜脈內、皮下、靜脈內、前房內或經由眼睛中或周圍之其他途徑投與組合物。本文所述之治療性組合物之非限制性遞送途徑包括水溶液、油性溶液(例如軟膏)、膠態載劑(例如微胞、乳液、脂質體、奈米粒子)、固體形式(例如基於膠原蛋白之屏蔽物及/或粒子)及裝載藥物之精確塞、裝載藥物之微管塞、隱形眼鏡、植入物及插入物。

特定投與途徑之適合性將部分地視醫藥組合物、其組分、所治療之病症及需要療法之主體而定。給藥

向個體投與之治療劑之劑量將視多種因素而變化。舉例而言，將必需向人類提供比向動物提供更小之劑量實質上更大之劑量。劑量將視以下各者而定：個體之尺寸、年齡、性別、體重、病史及病況，及所治療之乾眼症疾病之性質、其他療法之使用、所投與之物質之效能及投與頻率。熟習此項技術者將能夠依據此等及其他因素確定恰當的劑量。舉例而言，當治療劑可用作用於治療有需要個體之乾眼症之眼用溶液時，可期望水溶液滴眼劑含有約0.001% (wt)至30% (wt)之量的治療劑，例如約0.001% (wt)、約0.005% (wt)、約0.01% (wt)、約0.02% (wt)、約0.03% (wt)、約0.04% (wt)、約0.05% (wt)、約0.06% (wt)、約0.07% (wt)、約0.08% (wt)、約0.09% (wt)、約0.1% (wt)、約0.2% (wt)、約0.3% (wt)、約0.4% (wt)、約0.5% (wt)、約0.6% (wt)、約0.7% (wt)、約0.8% (wt)、約0.9% (wt)、約1% (wt)、約2% (wt)、約3% (wt)、約4% (wt)、約5% (wt)、約6% (wt)、約7% (wt)、約8% (wt)、約9% (wt)、約10% (wt)、約11% (wt)、約12% (wt)、約13% (wt)、約14% (wt)、約15% (wt)、約16% (wt)、約17% (wt)、約18% (wt)、約19% (wt)、約20% (wt)、約21% (wt)、約22% (wt)、約23% (wt)、約24% (wt)、約25% (wt)、約26% (wt)、約27% (wt)、約28% (wt)、約29% (wt)、約或30% (wt)。在一些實施例中，治療劑之量可在以下範圍：約0.001% (wt)至約30% (wt)、約0.005% (wt)至約30% (wt)、約0.01% (wt)至約30% (wt)、約0.1% (wt)至約30% (wt)、約1% (wt)至約30% (wt)、約10% (wt)至約30% (wt)、約20% (wt)至約30% (wt)、約10% (wt)至約20% (wt)、約0.001% (wt)至約10% (wt)、約0.001% (wt)至約1% (wt)、約0.001% (wt)至約0.1% (wt)、0.01% (wt)至約0.1% (wt)及其類似者。當投與時，治療劑可每天一次或以每日多次劑量(諸如每天兩次、每天三次及每天四次)給予。在一些實施例中，治療劑可一天一次、每隔一天一次或以更低頻率投與。當個體患有乾眼症或眼部疾病中之一或多種症狀時，可投與治療劑。在一些情況下，治療劑可以一至五滴或更多之劑量給予，例如一滴、兩滴、三滴、四滴、五滴或更多。當經投與時，組合物可每天一次或以每日多次劑量(諸如每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次或更多次)給予。在一些實施例中，治療劑可以較每日一次更低的頻率投與。舉例而言，治療劑可每週、每2週、每3週、每4週、每6週、每7週、每8週或以更低頻率投與。在一些實施例中，可根據主體所經歷之症狀之嚴重程度投與治療劑。

脂聯素擬肽化合物之有效量將視患者之年齡、性別及體重、患者之當前醫學病況及所治療之乾眼症疾病之性質而定。熟習此項技術者將能夠依據此等及其他因素確定恰當的劑量。舉例而言，當醫藥組合物用作用於治療有需要個體之乾眼症之眼用溶液時，期望水溶液滴眼劑含有約0.0001% (wt)至90% (wt)之量的脂聯素擬肽化合物，例如約0.0001% (wt)、約0.0005% (wt)、約0.001% (wt)、約0.005% (wt)、約0.01% (wt)、約0.02% (wt)、約0.03% (wt)、約0.04% (wt)、約0.05% (wt)、約0.06% (wt)、約0.07% (wt)、約0.08% (wt)、約0.09% (wt)、約0.1% (wt)、約0.2% (wt)、約0.3% (wt)、約0.4% (wt)、約0.5% (wt)、約0.6% (wt)、約0.7% (wt)、約0.8% (wt)、約0.9% (wt)、約1% (wt)、約2% (wt)、約3% (wt)、約4% (wt)、約5% (wt)、約6% (wt)、約7% (wt)、約8% (wt)、約9% (wt)、約10% (wt)、約11% (wt)、約12% (wt)、約13% (wt)、約14% (wt)、約15% (wt)、約16% (wt)、約17% (wt)、約18% (wt)、約19% (wt)、約20% (wt)、約21% (wt)、約22% (wt)、約23% (wt)、約24% (wt)、約25% (wt)、約26% (wt)、約27% (wt)、約28% (wt)、約29% (wt)、約30% (wt)、約31% (wt)、約33% (wt)、約33% (wt)、約34% (wt)、約35% (wt)、約36% (wt)、約37% (wt)、約38% (wt)、約39% (wt)、約40% (wt)、約41% (wt)、約42% (wt)、約43% (wt)、約44% (wt)、約45% (wt)、約46% (wt)、約47% (wt)、約48% (wt)、約49% (wt)、約50% (wt)、約51% (wt)、約52% (wt)、約53% (wt)、約54% (wt)、約55% (wt)、約56% (wt)、約57% (wt)、約58% (wt)、約59% (wt)、約60% (wt)、約61% (wt)、約62% (wt)、約63% (wt)、約64% (wt)、約66% (wt)、約66% (wt)、約67% (wt)、約68% (wt)、約69% (wt)、約70% (wt)、約71% (wt)、約72% (wt)、約73% (wt)、約74% (wt)、約75% (wt)、約76% (wt)、約77% (wt)、約78% (wt)、約79% (wt)、約80% (wt)、約81% (wt)、約82% (wt)、約83% (wt)、約84% (wt)、約85% (wt)、約86% (wt)、約87% (wt)、約88% (wt)、約89% (wt)、約或90% (wt)。在一些實施例中，脂聯素擬肽化合物之量在約0.0001%) (wt)至約90% (wt)範圍，例如約0.0001% (wt)至約90% (wt)、約0.001% (wt)至約90% (wt)、約0.005% (wt)至約90% (wt)、約0.01% (wt)至約90% (wt)、約0.1% (wt)至約90% (wt)、約1% (wt)至約90% (wt)、約10% (wt)至約90% (wt)、約20% (wt)至約90% (wt)、約30% (wt)至約90% (wt)、約40% (wt)至約90% (wt)、約50% (wt)至約90% (wt)、約60% (wt)至約90% (wt)、約70% (wt)至約90% (wt)、約80% (wt)至約90% (wt)、約10% (wt)至約50% (wt)、約10% (wt)至約40% (wt)、約10% (wt)至約30% (wt)、約10% (wt)至約20% (wt)、約0.0001% (wt)至約10% (wt)、0.0001% (wt)至約1% (wt)、0.0001% (wt)至約0.1% (wt)、0.0001% (wt)至約0.01% (wt)、0.0001% (wt)至約0.001% (wt)、約0.001% (wt)至約10% (wt)、約0.001% (wt)至約1% (wt)、約0.001% (wt)至約0.1% (wt)、0.01% (wt)至約0.1% (wt)、0.01%) (wt)至約1% (wt)及其類似者。當經投與時，組合物可每天一次或以每日多次劑量(諸如每天兩次、每天三次及每天四次)給予。在一些實施例中，組合物一日一次、每隔一天一次或以更低頻率投與。當個體患有乾眼症或眼部疾病中之一或多種症狀時，可投與組合物。在一些情況下，組合物以一至五滴或更多之劑量給予，例如一滴、兩滴、三滴、四滴、五滴或更多。

當醫藥組合物用作眼部軟膏時，需要眼部軟膏含有約0.0001% (wt)至90% (wt)之量的脂聯素擬肽化合物，例如約0.0001% (wt)、約0.0005% (wt)、約0.001% (wt)、約0.005% (wt)、約0.01% (wt)、約0.02% (wt)、約0.03% (wt)、約0.04% (wt)、約0.05% (wt)、約0.06% (wt)、約0.07% (wt)、約0.08% (wt)、約0.09% (wt)、約0.1% (wt)、約0.2% (wt)、約0.3% (wt)、約0.4% (wt)、約0.5% (wt)、約0.6% (wt)、約0.7% (wt)、約0.8% (wt)、約0.9% (wt)、約1% (wt)、約2% (wt)、約3% (wt)、約4% (wt)、約5% (wt)、約6% (wt)、約7% (wt)、約8% (wt)、約9% (wt)、約10% (wt)、約11% (wt)、約12% (wt)、約13% (wt)、約14% (wt)、約15% (wt)、約16% (wt)、約17% (wt)、約18% (wt)、約19% (wt)、約20% (wt)、約21% (wt)、約22% (wt)、約23% (wt)、約24% (wt)、約25% (wt)、約26% (wt)、約27% (wt)、約28% (wt)、約29% (wt)、約30% (wt)、約31% (wt)、約33% (wt)、約33% (wt)、約34% (wt)、約35% (wt)、約36% (wt)、約37% (wt)、約38% (wt)、約39% (wt)、約40% (wt)、約41% (wt)、約42% (wt)、約43% (wt)、約44% (wt)、約45% (wt)、約46% (wt)、約47% (wt)、約48% (wt)、約49% (wt)、約50% (wt)、約51% (wt)、約52% (wt)、約53% (wt)、約54% (wt)、約55% (wt)、約56% (wt)、約57% (wt)、約58% (wt)、約59% (wt)、約60% (wt)、約61% (wt)、約62% (wt)、約63% (wt)、約64% (wt)、約66% (wt)、約66% (wt)、約67% (wt)、約68% (wt)、約69% (wt)、約70% (wt)、約71% (wt)、約72% (wt)、約73% (wt)、約74% (wt)、約75% (wt)、約76% (wt)、約77% (wt)、約78% (wt)、約79% (wt)、約80% (wt)、約81% (wt)、約82% (wt)、約83% (wt)、約84% (wt)、約85% (wt)、約86% (wt)、約87% (wt)、約88% (wt)、約89% (wt)、約或90% (wt)。在一些實施例中，脂聯素擬肽化合物之量在0.0001% (wt)至約90% (wt)範圍，例如約0.0001% (wt)至約90% (wt)、約0.001% (wt)至約90% (wt)、約0.005% (wt)至約90% (wt)、約0.01% (wt)至約90% (wt)、約0.1% (wt)至約90% (wt)、約1% (wt)至約90% (wt)、約10% (wt)至約90% (wt)、約20% (wt)至約90% (wt)、約30% (wt)至約90% (wt)、約40% (wt)至約90% (wt)、約50% (wt)至約90% (wt)、約60% (wt)至約90% (wt)、約70% (wt)至約90% (wt)、約80% (wt)至約90% (wt)、約10% (wt)至約50% (wt)、約10% (wt)至約40% (wt)、約10% (wt)至約30% (wt)、約10% (wt)至約20% (wt)、約0.0001% (wt)至約10% (wt)、0.0001% (wt)至約1% (wt)、0.0001% (wt)至約0.1% (wt)、0.0001% (wt)至約0.01% (wt)、0.0001% (wt)至約0.001% (wt)、約0.001% (wt)至約10% (wt)、約0.001% (wt)至約1% (wt)、約0.001% (wt)至約0.1% (wt)、0.01% (wt)至約0.1%) (wt)、0.01% (wt)至約1% (wt)及其類似者。當投藥時，組合物可每天一次或以每日多次劑量(諸如每天兩次、每天三次、每天四次、每天5次或更多次)投與。在一些實施例中，以較每日一次更低頻率投與組合物。舉例而言，組合物可每週、每2週、每3週、每4週、每6週、每7週、每8週或以更低頻率投與。在一些實施例中，根據個體所經歷之症狀的嚴重程度投與組合物。

對於局部投與之脂聯素擬肽，例如以滴眼劑或軟膏形式，或對於眶內或眼周注射，例示性劑量在約0.001至約100 mg範圍內，例如在約0.1至約10 mg範圍內，例如一天一次、一天兩次或以較高頻率施用。對於局部投與之ADP 355(例如以滴眼劑或軟膏形式)，或對於眶內或眼周注射，例示性劑量可為約0.01 mg/ml至約200 mg/ml。

已指示投藥法有變化性，咸信熟習此項技術者可藉由投與相對較小量及監測患者之治療效果來確定適當給藥。必要時，可逐漸增加劑量直至獲得所需結果為止。一般而言，從可能小於治療劑之最佳劑量的較小劑量開始治療。隨後，以小幅增量增加劑量，直到在一定情形下達到最佳作用。需要時，可將每日總劑量分次且在一天期間逐份投與。

醫藥製劑可呈單位劑型封裝或製備。在此類形式中，製劑可以例如根據治療劑之劑量，細分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可為封裝製劑，該封裝含有離散量之製劑。需要時，組合物亦可含有其他相容治療劑。

本發明提供治療及/或改善有需要之個體之乾眼症或與炎症相關之眼部疾病的方法。視個體之特定特徵而定，在個別基礎上最佳地確定治療時程。可在每天一次、每天兩次、每天三次、每隔一天、每兩週、每週、每月或任何治療有效之適用基礎上向個體投與治療。治療可單獨或與至少一種其他治療劑(例如靶向同一種眼部病症或相關症狀)組合投與。可在不同時間將額外試劑和脂聯素擬肽化合物一起同時投與，或以完全不同之治療方案投與(例如可每日投與脂聯素擬肽化合物，而每週投與額外試劑)。與治療劑共投與

在一些實施例中，本文所提供之方法包括使脂聯素擬肽化合物與一或多種額外治療劑一起共投與。術語「共投與」係指投與第一量之脂聯素擬肽化合物或其醫藥學上可接受之鹽與第二量之至少一種其他治療劑，例如用於治療眼部疾病之另一治療劑，或用於解決相關症狀(例如炎症)之治療劑。在一些情況下，同時或基本上同時投與脂聯素擬肽化合物及其他治療劑。脂聯素擬肽化合物及其他治療劑可呈單一醫藥組合物形式或呈多種醫藥組合物形式。在其他情況下，依序投與脂聯素擬肽化合物及其他治療劑。在依序給藥中，投與脂聯素擬肽化合物及其他治療劑的時間足夠接近，以具有所需治療作用。舉例而言，可產生所需治療作用之各投與之間的時間段範圍可在數分鐘與數小時之間，且可考慮到各化合物之特性(諸如效力、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況)來確定該時間段。組合投與包括使用各別調配物或單一醫藥調配物共投與及以任一次序連續投與，其中較佳存在兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性之時段。

在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括精確塞、局部類固醇局部四環素、局部非類固醇消炎藥(NSAIDS，諸如局部雙氯芬酸及局部酮洛酸)、IL-1拮抗劑、其他發炎性途徑拮抗劑或抑制劑、血管生成抑制性勝、血管生成抑制性類固醇、VEGF或FGF之調節劑/抑制劑、糖皮質類固醇、白三烯調節劑、反組織胺、細胞介素調節劑/抑制劑、生長因子調節劑/抑制劑、T細胞抑制劑、口服或局部毛果芸香、維生素A、維甲酸(例如反三視黃酸)、多西環素、環孢靈A (例如RESTASIS® (Allergan)、阿奇黴素、黏蛋白刺激劑(例如Diquafasol (Inspire Pharmaceuticals) 15-(S)-HETE (Alcon)、雷巴米特(Otsuka)及ecabet(ISTA))、激素試劑及淚腺刺激劑(例如雄激素淚液(Allergan))及淚液替代物(例如人工淚液)。在一些情況下，本文所述之組合物與孕酮、合成助孕素、乙酸甲羥孕酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、乙酸甲地孕酮、己酸17-a-羥孕酮、炔諾孕酮及其衍生物組合投與。額外治療劑包括立他司特(lifitegrast)，EBI-005 (Eleven Biotherapeutics)、那白滯素(anakinra) (Amgen)、MIM-D3 (Mimitogen Pharmaceuticals)、雷巴米特(rebamipide)(Otsuka Pharmaceuticals)、托法替尼(tofacitinib)(Pfizer)、地塞米松(dexamethasone)磷酸酯(EyeGate Pharmaceuticals)、RGN-259 (RegeneRx)、KPI-121 (loteprednol etabonate; Kala Pharmaceuticals)、溴芬酸(ISTA Pharmaceuticals)、地誇磷索四鈉(diquafosol tetrasodium) (Merck and Co.、Inc.)、羥基氯喹(Sanofi-Aventis)、雷巴米特(Acucela Inc.)、CF101 (Can-Fite BioPharma)、立他司特(Shire)、EBI-005 (Eleven Biotherapeutics)、環孢靈(haporine-S; DH Bio Co., Ltd.)、利美索龍(rimexolone)(Alcon Research)、依卡倍特鈉(ecabet sodium) (Bausch & Lomb Incorporated)、利妥昔單抗(IDEC Pharmaceuticals)、妥珠單抗(Hoffman-La Roche Ltd.)、skQI (Mitotech, SA)、順-UCA(Herantis Pharma PLC)、LME636 (Alcon Research)、AGN-223575 (Allergan)、ISV-101 (InSite Vision)、OTX- DP (Ocular Therapeutix, Inc.)、利格列酮(rivoglitazone)(Santen Pharmaceutical Co.)、瑪可瑞特(mapracorat)(Bausch & Lomb Incorporated)、resolvin (Resolvyx)、塔索替尼/托法替尼(tasocitinib/tofacitinib)(Pfizer)、RU-101 (R-Tech Ueno, Ltd.)、DNase (Genentech, Inc.)、伏環孢素(voclosporin)(Lux Biosciences)、P-321 (Pari on Sciences)、ACCS (Stemnion, Inc.)、AGN-23241 1 (Allergan)，及描述於例如Ridder及Karsolia, Clinical Optometry, 2015, 2015(7):91-102中之彼等。

簡言之，立他司特為抑制整合素、淋巴細胞官能化相關抗原1 (LFA-1) (白血球上發現之細胞表面蛋白質)的小分子。立他司特可結合至LFA-1，以阻斷LFA-1與其同源配位體、細胞間黏附分子1 (ICAM-1)相互作用。此機制下調由T淋巴細胞介導之炎症。

脂聯素擬肽化合物與另一治療劑之組合可在治療眼部疾病中產生增強之功效。相較於單獨投與任一活性劑，單獨、連續、同時、以組合或以完全不同之方案單獨投與活性劑可產生更大的消炎活性及改良之臨床功效。亦可觀測到協同效應。與單獨地任一活性劑之劑量相比，協同作用可使得當單獨、連續、同時、以組合形式或以完全不同的方案投與時，活性劑之劑量減少。減少之劑量可有助於減少可能出現之任何副作用。因此，在組合療法中，有效量之額外(第二)治療劑及脂聯素擬肽化合物一起有效降低眼部疾病之症狀/作用。

藥物技術者可藉由考慮患者之狀態、推薦劑量、疾病嚴重程度及投與脂聯素擬肽化合物與治療劑之組合的功效來最佳確定額外治療劑之適當劑量。亦可產生由脂聯素擬肽化合物與治療劑之組合投與而產生之協同效應。確定治療功效之方法

可進行各種方法來評估對本文所提供之組合物之主體的治療反應。在一些情況下，可進行分析、測試或量測以確定本文中所描述之方法是否已緩解乾眼症或與炎症相關之眼部疾病之至少一個症狀或臨床病徵。用於量測或評估本文所提供之乾眼症或眼部疾病之症狀或臨床病徵的方法之詳細描述見於例如Pult等人, Eye (Lond), 2011, 25(4): 502-510, Bhatnagar等人, Int J Opthalmol, 2015, 8(1): 174-81, Messmer, Dtsch Arztebl Int, 2015, 112(5): 71-82。

淚液分泌中之變化可藉由席氏測試、酚紅線淚液測試(PRTT)及測定淚液產生之速率及數量之其他方法來評定。可藉由螢光素清除率測試及氟光測定法評定淚液清除率之變化。可經由活體染料染色(例如螢光素、玫瑰紅及麗絲胺綠染色)評估眼部表面損傷及角膜上皮細胞缺陷。可藉由曝光式細胞學、刷片細胞學、流動式細胞測量術及共焦顯微鏡分析眼部表面之細胞學。可藉由使用淚液膜穩定性分析系統(TSAS)、波前像差量測、雷射掃描顯微法、功能視覺銳度及淚液膜干涉量測法分析淚膜破裂時間來檢查淚液膜穩定性。可藉由淚液彎液面量測評定淚液體積變化。可藉由淚液膜干涉量測法、瞼板腺量測法及瞼板腺成像評定脂質層至淚液膜之變化。可藉由蒸發量測法、封閉式腔室及通風腔室評定淚液蒸發。可藉由淚液容積莫耳滲透濃度、冷凍點之降低、蒸氣壓滲透壓測定法及電導率(Ocusense)評定淚液膜化學特性之改良。淚液組合物之生物化學分析可包括黏蛋白及脂質分析。與基線相比，可藉由使用染料(諸如螢光素、麗絲胺綠或玫瑰紅)及觀測較不規律的角膜或結膜上皮之形態及染色來觀測眼部表面之改良。

可藉由將治療後之症狀或臨床病徵的程度與治療前相同之症狀或臨床樣品的程度相比較來確定緩解至少一種眼部疾病(諸如乾眼症及與炎症相關之眼部疾病)之症狀或臨床病徵。若症狀或臨床病徵之程度在治療後降低，則可指示改良或緩解。實例實例1

將丙二醇(1.77 g)及泰洛沙泊(0.1 g)溶解於97 mL 35 mM乙酸/乙酸鈉緩衝液(pH 4.3-4.5)中來製備媒劑，混合直至均勻。將肽D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ (API，在本文中亦稱為ALY688或ALY-688) (1.0 g)添加至媒劑中且混合直至溶解。用少量乙酸或氫氧化鈉調節pH。將調配物滅菌過濾。

實例1之調配物提供活性醫藥成分之穩定性及最小刺激之可能性。肽之溶解度顯著增加。在pH 4.5下得到濃度為12 mg/g的乙酸鹽緩衝劑澄清溶液。

如在實施例1中進行，製備以下調配物(所有百分比均為wt%)：

調配物1
API	1.00%
丙二醇	1.72%
泊洛沙姆188	0.10%
乙酸	0.11%
乙酸鈉	0.09%
水	96.97%
總計	100.00%

調配物2
API	0.51%
丙二醇	1.73%
泊洛沙姆188	0.10%
乙酸	0.11%
乙酸鈉	0.09%
水	97.47%
總計，g	100.00%

調配物3
API	0.25%
丙二醇	1.74%
泊洛沙姆188	0.10%
乙酸	0.11%
乙酸鈉	0.09%
水	97.71%
總計，g	100.00%

調配物4
API	0.50%
丙二醇	1.55%
泊洛沙姆188	0.10%
乙酸	0.10%
乙酸鈉	0.24%
水	97.51%
總計	100.00%

調配物5
API	1.00%
丙二醇	1.55%
泊洛沙姆188	0.10%
乙酸	0.10%
乙酸鈉	0.24%
水	97.01%
總計	100.00%

調配物6
API	0.50%
丙二醇	1.58%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.09%
乙酸鈉	0.24%
水	97.99%
總計	100.00%

調配物7
API	1.00%
丙二醇	1.57%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.09%
乙酸鈉	0.24%
水	97.00%
總計	100.00%

調配物8
API	0.50%
丙二醇	1.43%
泊洛沙姆188	0.10%
乙酸	0.04%
乙酸鈉	0.34%
水	97.59%
總計	100.00%

調配物9
API	0.50%
丙二醇	1.44%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.04%
乙酸鈉	0.34%
水	97.58%
總計	100.00%

調配物10
API	1.00%
丙二醇	1.40%
泊洛沙姆188	0.20%
乙酸	0.19%
乙酸鈉	0.30%
水	96.92%
總計	100.00%

調配物11
API	1.00%
丙二醇	1.38%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.19%
乙酸鈉	0.30%
水	96.90%
總計	100.00%

調配物12
API	1.00%
丙二醇	1.25%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.17%
乙酸鈉	0.41%
水	97.05%
總計	100.00%

調配物13
API	1.00%
丙二醇	1.54%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.19%
乙酸鈉	0.14%
水	97.03%
總計	100.00%

調配物14
API	0.80%
丙二醇	1.54%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.19%
乙酸鈉	0.14%
水	97.23%
總計	100.00%

調配物15
API	0.50%
丙二醇	1.55%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.19%
乙酸鈉	0.14%
水	97.52%
總計	100.00%
調配物16
API	0.50%
丙二醇	1.55%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.19%
乙酸鈉	0.14%
水	97.52%
總計	100.00%

調配物17
API	1.00%
丙二醇	1.53%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.19%
乙酸鈉	0.14%
水	97.04%
總計	100.00%

調配物18
API	1.00%
丙二醇	1.86%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.13%
乙酸鈉	0.10%
水	96.82%
總計	100.00%

調配物19
API	1.00%
丙二醇	1.67%
泰洛沙泊	0.10%
乙酸	0.15%
乙酸鈉	0.11%
水	96.96%
總計	100.00%

	調配物20
	API	1.00%
	丙二醇	1.62%
	泰洛沙泊	0.10%
	乙酸	0.17%
	乙酸鈉	0.13%
	水	96.98%
	總計	100.00%

實例2

製備含有200 mM硼酸及400 mM甘露醇之儲備溶液且攪拌2小時以形成硼酸/甘露醇複合物。藉由混合46.25 g 20 mM乙酸/乙酸鈉緩衝劑與3.75 g硼酸/甘露醇儲備溶液來製備緩衝劑(50 mL)，獲得緩衝劑之pH值為4.3-4.5。接著藉由針對重量莫耳滲透濃度將48.29 g以上緩衝劑與泰洛沙泊(0.05 g)、丙二醇(0.10 g)及額外甘露醇(1.58 g)混合來製備媒劑(50 mL)。向此媒劑中添加肽D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ (0.5 g)且混合直至成溶液。按需要用少量乙酸或氫氧化鈉調節pH。將全部調配物滅菌過濾。

根據以上程序，製備以下調配物：

調配物21
API	0.401%
丙二醇	0.193%
泰洛沙泊	0.097%
乙酸	0.014%
乙酸鈉	0.138%
硼酸	0.090%
甘露醇	3.65%
總計	100%

根據類似程序，可製備以下調配物：

調配物22
API	0.4%
丙二醇	0.193%
泰洛沙泊	0.097%
乙酸	0.015%
乙酸鈉	0.228%
硼酸	0.090%
甘露醇	3.53%
總計	100%

根據類似程序，可製備以下調配物：

調配物23
API	0.1%
丙二醇	0.193%
泰洛沙泊	0.097%
乙酸	0.0065%
乙酸鈉	0.25%
硼酸	0.090%
甘露醇	3.6%
總計	100%

更一般而言，可製備根據下表之眼用溶液之調配物：

組分	數量， w/w%
API	0、0.1、0.4%
硼酸	0.05至0.20%
D-甘露醇	2.0 - 4.0 %
乙酸鈉三水合物	0.25%
乙酸(冰的)	0.0063 - 0.0150%
丙二醇	0.193%
泰洛沙泊	0.07 - 0.097%
注射用水	體積補足
氫氧化鈉	按需要
鹽酸	按需要

實例3：刺激研究

在兔中用調配物13、14、15、16、17、18、19、20及21及安慰劑進行刺激研究。發現測試主體耐受調配物。實例4：ALY688對兔的阿托品(Atropine)誘發之乾眼症之作用

此研究之目的為評估實例2中根據式22之局部ALY688眼用調配物在兔的阿托品誘發之乾眼症模型中之功效。實驗設計

在14天給藥時段期間的五個時間點測定角膜螢光素染色、淚膜破裂時間及淚液體積之臨床評估。進行給藥前眼用前段裂隙燈檢查，以及角膜螢光素染色、淚液體積(TV)及淚液破裂時間(TBUT)評定。將動物分配至處理組，使得整個組的平均基線TV及TBUT值大致相等。

研究組如下分配：組1：阿托品+ALY688 0.4%眼用TID，(n=6) 組2：阿托品+媒劑眼用TID，(n=6) 組3：僅阿托品 (n=4)

在第-1天開始給與測試物品。

在第0天開始投與阿托品滴眼劑(TID)。

在第1天、第3天、第7天、第10天及第13天進行乾眼症評估。

將給藥及程序定時，使得給藥與評估之間的時間間隔對於所有動物為一致的，且程序彼此不干擾。方法

評估者對所有評定之處理組不知情。

檢查：根據包括結膜充血、腫脹及眼屎、角膜混濁、血管翳、前房細胞及閃輝、虹膜、光反射及晶狀體之McDonald-Shattuck評分系統，在基線及第13天進行前段裂隙燈檢查。

淚膜破裂時間(TBUT)：在將含6 µL 2%螢光素鈉之無菌生理鹽水中滴入下部眼瞼上之後測定TBUT。在手動眨眼之後，記錄在鈷濾光片照明下，在角膜上出現黑點或條痕之時間。連續實施程序三次，且使用三個讀數之平均值。

角膜上皮細胞染色：緊接在TBUT量測之後，在沖洗過量螢光素之後評定角膜染色。在角膜之5個獨立區域中，使用0-3定級量表(最高評分：15)，根據NEI/工業定級系統對螢光素吸收分級。計算各眼睛之總染色評分。

淚液體積(TV)：使用席氏淚液測試條(Intervet, Inc., Summit, NJ)，藉由將條帶放入下穹窿中60秒且記錄濕潤區域之mm距離來量測淚液體積。結果

眼部檢查：在基線或在第13天時不存在與基於前段裂隙燈檢查之測試物品投與相關的異常發現。

結合圖1說明角膜染色結果，其中資料為n=12 (ALY-688及媒劑)或n=8 (僅阿托品)隻眼睛/組的平均±SEM)。在基線處，在任何動物中均未觀測到角膜螢光素染色。在給藥時段期間，在所有評估時間點，ALY688組中之染色低於媒劑對照組中之染色。在第1天、第3天及第10天，此差異為統計顯著的(p＜0.05)。ALY688組在統計學上顯著高於在第7天(p=0.01)、第10天(p＜0.001)及第13天(p=0.001)的媒劑組，且處於所有後基線天(2-樣品，雙尾t測試)的僅阿托品組。

結合圖2說明淚膜破裂時間(TBUT)結果，其中資料為n=12 (ALY-688及媒劑)或n=8 (僅阿托品)隻眼睛/組的平均±SEM。TBUT在阿托品處理1天內在所有組中減少，但在ALY-688組中減少至低得多的程度(第1天減少32%對比在媒劑組中減少50%)。截至第7天，媒劑組繼續下降，而ALY-688組已返回至基線TBUT水準。在研究之其餘部分中，相比於在第7天、第10天及第13天的媒劑，ALY688維持正常TBUT水準，具有統計學上顯著較高之TBUT (p＜0.01)。ALY688組在統計學上顯著高於在第7天(p=0.01)、第10天(p＜0.001)及第13天(p=0.001)的媒劑組，且處於所有後基線天(2-樣品，雙尾t測試)的僅阿托品組。

結合圖3說明淚液體積(TV)結果，其中資料為n=12 (ALY-688及媒劑)或n=8 (僅阿托品)隻眼睛/組之平均±SEM。在阿托品給藥之後TV顯著減少，但ALY688組在所有時間點保持始終高於媒劑對照組。此差異僅在第13天為統計學上顯著的(p＜0.01)。TV在實驗過程中之變化歸因於相對於先前阿托品給藥之量測時間的差異，其中TV量測在阿托品投與之後第1天、第3天及第13天進行1.25小時，且在阿托品投與之後第7天及第10天量測分別進行約20及3.25小時。ALL688組在第13天 (p=0.01)在統計學上顯著高於媒劑組，在第1天及第7天(2-樣品，雙尾t測試)具有邊界(p=0.08)顯著性。結論

總體而言，在所有後基線時間點處使用積分分析，相比於各參數之媒劑，ALY688展示統計學上顯著之改良(p＜0.005) (圖4A-4C)。 • 阿托品投與誘發之乾眼症之特徵包括：減少之淚液體積及淚膜破裂時間及增加之角膜螢光素染色。阿托品投與之時序可影響病徵之嚴重程度。 • 局部ALY688減輕所有評估之乾眼症參數。 • 在多個時間點觀測到在ALY688對比媒劑對照後之淚液體積、淚膜破裂時間及角膜螢光素染色的統計學上顯著之改良。 • 此研究證實ALY688眼用溶液在NZW兔中在減少阿托品誘發之疾病模型之乾眼症病徵方面非常有效。早在開始ALY688處理之後兩天注意到了作用。

儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述了前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入之程度相同。

圖1展示在測試兔眼中使用本發明之調配物的角膜染色結果。

圖2展示在測試兔眼中使用本發明之調配物的淚膜破裂時間(Tear Break-Up Time，TBUT)結果。

圖3展示在測試兔眼中使用本發明之調配物的淚液體積(Tear Volume，TV)結果。

圖4A-4C展示針對如圖1-3中所說明之角膜染色、TBUT及TV測試結果之總體反應對比基線(經積分之AUC反應)。

Claims

一種組合物，其包含：治療有效量之1 kDa至2 kDa肽、公認安全之增溶劑、一或多種公認安全之界面活性劑、公認安全之緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
一種組合物，其包含：治療有效量之1 kDa至2 kDa脂聯素擬肽、公認安全之增溶劑、一或多種公認安全之界面活性劑、公認安全之緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項2之組合物，其包含：脂聯素擬肽；公認安全之增溶劑，其選自聚丙二醇、甘油、PEG400及丙二醇；公認安全之界面活性劑，其選自Tween 80、泰洛沙泊(Tyloxapol)、泊洛沙姆(Poloxamer)、PEG 40氫化蓖麻油、PEG 35蓖麻油及PEG 40硬脂酸酯；乙酸鹽緩衝劑；視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中重量莫耳滲透濃度在260與330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項3之組合物，其包含以重量計：0.01%至2% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1%至2%丙二醇、0.08%至0.12%泰洛沙泊或泊洛沙姆、0.02%至0.20%乙酸及0.05%至0.5%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項4之組合物，其包含以重量計：0.20%至1.0% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.20%至1.90%丙二醇、0.10%泰洛沙泊或泊洛沙姆、0.04%至0.20%乙酸及0.08%至0.42%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項5之組合物，其選自以重量計： 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.77%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.14%乙酸及0.08%乙酸鈉； 0.5% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.58%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.09%乙酸及0.24%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.57%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.09%乙酸及0.24%乙酸鈉； 0.5% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.43%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.04%乙酸及0.34%乙酸鈉； 0.5% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.44%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.04%乙酸及0.34%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.72%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.11%乙酸及0.09%乙酸鈉； 0.51% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.73%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.11%乙酸及0.09%乙酸鈉； 0.25% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.74%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.11%乙酸及0.09%乙酸鈉； 0.50% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.55%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.10%乙酸及0.24%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.55%丙二醇、0.10%泊洛沙姆188、0.10%乙酸及0.24%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.40%丙二醇、0.20%泊洛沙姆188、0.19%乙酸及0.30%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.38%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.30%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.25%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.17%乙酸及0.41%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.54%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.14%乙酸鈉； 0.80% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.54%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.14%乙酸鈉； 0.50% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.55%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.14%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.53%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.19%乙酸及0.14%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.86%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.13%乙酸及0.10%乙酸鈉； 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.67%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.15%乙酸及0.11%乙酸鈉；及 1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.62%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.17%乙酸及0.13%乙酸鈉；其中各組合物之重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項3之組合物，其包含以重量計：1.00% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、0.20%丙二醇、0.10%泰洛沙泊、0.07%乙酸、0.06%乙酸鈉、0.09%硼酸及3.66%甘露醇；其中該組合物之重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項3之組合物，其包含以重量計：0.401% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、0.193%丙二醇、0.097%泰洛沙泊、0.014%乙酸、0.138%乙酸鈉、0.09%硼酸及3.65%甘露醇；其中該組合物之重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項3之組合物，其包含以重量計：0.4% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、0.193%丙二醇、0.097%泰洛沙泊、0.015%乙酸、0.228%乙酸鈉、0.09%硼酸及3.53%甘露醇；其中該組合物之重量莫耳滲透濃度在260與330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項3之組合物，其包含以重量計：0.1% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、0.193%丙二醇、0.097%泰洛沙泊、0.0065%乙酸、0.25%乙酸鈉、0.09%硼酸及3.6%甘露醇；其中該組合物之重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
一種治療患者之疾病的方法，其係藉由向該患者投與包含以下之組合物：治療有效量之1 kDa至2 kDa肽、公認安全之增溶劑、一或多種公認安全之界面活性劑、公認安全之緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中調配物之重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項11之方法，其中該組合物包含：治療有效量之1 kDa至2 kDa脂聯素擬肽、公認安全之增溶劑、一或多種公認安全之界面活性劑、公認安全之緩衝劑、視情況選用之硼酸及視情況選用之甘露醇；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項12之方法，其中該組合物包含以重量計：0.01%至2% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1%至2%丙二醇、0.08%至0.12%泰洛沙泊或泊洛沙姆，0.02%至0.20%乙酸及0.05%至0.5%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在260至330 mOsm/kg之間且pH值在4.5至5.5之間。
如請求項13之方法，其中該組合物包含以重量計：0.20%至1.0% D-Asn-Ile-Pro-Nva-Leu-Tyr-D-Ser-Phe-Ala-D-Ser-NH₂ 、1.20%至1.90%丙二醇、0.10%泰洛沙泊或泊洛沙姆、0.04%至0.20%乙酸及0.08%至0.42%乙酸鈉；其中重量莫耳滲透濃度在270至280 mOsm/kg之間或其中將重量莫耳滲透濃度調節至270至280 mOsm/kg之間。
如請求項14之方法，其中該疾病為與炎症相關之眼部疾病。