TW202023536A - 牙周病治療藥 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題在於提供一種對於藉由先前之光動力療法(PDT)未有效果之牙周病病原菌亦可實施PDT之治療藥及治療方法。
關於本發明之治療方法，將包含下述式(I)
(式中，R1
表示氫原子或醯基，R2
表示氫原子、烷基、環烷基、芳基或芳烷基)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽之牙周病之治療藥投予至牙周病患部，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
Description
本發明係關於一種用於ALA-光動力療法(以下有時稱為「ALA-PDT」)之牙周病之治療劑，其含有5-胺基乙醯丙酸(以下有時稱為「ALA」)或者其衍生物或其等之鹽，且照射360 nm～700 nm之波長之光。
近年來，開發出光動力療法(以下稱為PDT)，其係藉由投予對光有所反應之化合物，並照射光而治療目標部位之方法。PDT由於治療簡便，活體侵入性小，能夠保存器官等，故作為考慮生活品質(Quality Of Life；QOL)之新癌症治療法而備受矚目。
作為PDT所使用之藥劑之一的ALA作為動物、植物或菌類中廣泛存在之色素生合成路徑之中間物而廣為人知，通常藉由ALA合成酶，由琥珀醯基輔酶A及甘胺酸生合成。ALA本身無感光性，但已知於細胞內藉由原血紅素生合成路徑之一系列酵素群而代謝活化成原紫質IX(以下亦稱為「PpIX」)，直接特異性地集聚於腫瘤組織或新生血管，若對該PpIX集聚部位照射雷射光，則藉由利用光之激發而產生之單態氧及/或羥基自由基、超氧化物等所代表之活性氧種而使癌細胞發生改性、壞死。
自1986年加拿大皇后大學(Queen's University)Kennedy教授報告出藉由塗抹ALA，並照射光而可治療皮膚癌(例如參照非專利文獻1)以來，報告有各種部位之病變部等之使用ALA之診斷及治療方法，例如提出有基於如下見解開發出之腫瘤診斷劑等，即，若向體內投予ALA，則癌中蓄積由ALA誘導之PpIX，藉由光照射發出螢光(例如參照專利文獻1及2)。
另一方面，於牙周病治療之領域中，作為廣義之光療法(phototherapy)，約20年前開始進行使用以高輸出雷射為首之各種光能之治療，目前，使用利用光與色素併用之光化學反應之抗菌光動力療法(antimicrobial photodynamic therapy：a-PDT)作為新方法備受關注。
已知於殺滅作為牙周病之病原菌之一的糞腸球菌(E. FAECALIS)的單根牙中，使用培養液AC Broth(Aldrich公司製造)培養4週，藉由100 μmol之亞甲基藍溶液洗淨後，照射660 nm之光，但糞腸球菌(E. FAECALIS)未絕滅(參照專利文獻3)。
又，已知當將更高能量之波長405 nm之半導體雷射照射至牙周病病原菌即牙齦卟啉單胞菌(P. gingivalis)、中間普氏菌(P. intermedia)、糞腸球菌時，牙齦卟啉單胞菌及中間普氏菌之菌體數與照射時間及照射光強度成比例地減少，但糞腸球菌之菌體數未減少(非專利文獻2)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第2731032號公報
[專利文獻2]日本專利特開2006-124372號公報
[專利文獻3]日本專利特表2017-534412號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J.C Kennedy, R.H Pottier and DC Pross, Photodynamic therapy with endogeneous protoprophyrin IX: basic principles and present clinical experience, J. Photochem., Photobiol. B: Biol., 6 (1990) 143 - 148
[非專利文獻2]International Journal of Photoenergy, Volume 2014, Article ID 387215, 7 pages
[發明所欲解決之問題]
儘管PDT係非侵入性且對患者無副作用或肉體之痛苦、安全且簡單之治療法，但仍面臨於牙周病病原菌中存在藉由先前之方法未有效果之菌之問題。
本發明之課題在於提供一種對藉由先前之PDT未有效果之牙周病病原菌亦能夠進行PDT之治療藥、治療方法等。
[解決問題之技術手段]
本發明者等認為糞腸球菌即便光照射亦不會絕滅之原因在於原本於菌體內無法生合成PpIX，為了於活體內生成PpIX，而於添加有ALA之培養基中培養糞腸球菌，並照射光，但菌未絕滅。因此，對培養條件進行了各種研究，結果發現，藉由於ALA之存在下，於厭氧性條件下進行培養，其後進行光照射，可使糞腸球菌絕滅，從而完成了本發明。
即，本發明係根據以下之事項特定之如下內容。
(1)一種用於5-胺基乙醯丙酸-光動力療法之牙周病治療藥，其包含下述式(I)
[化1]
(式中，R1
表示氫原子或醯基，R2
表示氫原子、烷基、環烷基、芳基或芳烷基)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽(以下有時稱為「ALA類」)，且對牙周病患部投予式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
(2)如(1)記載之治療藥，其中牙周病中之牙周病病原菌為糞腸球菌。
(3)如(1)記載之治療藥，其中360 nm～700 nm之波長之光來自藍色發光二極體。
又，本發明之其他實施態樣如下所述。
(4)一種牙周病之治療方法，其係將上述式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽投予至牙周病患部，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
(5)一種上述式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽，其用於牙周病之治療，且將上述式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽投予至牙周病患部，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
(6)一種上述式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽之用途，其用於牙周病治療藥之製造，且該治療藥係投予至牙周病患部，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
[發明之效果]
若使用本發明之牙周病之治療劑進行牙周病之治療，則為非侵入性且幾乎對患者無副作用或肉體痛苦，亦可安全且簡單地治療由藉由先前之方法所力不能及之牙周病病原菌所導致之牙周病。
作為本發明之牙周病治療劑，只要為於含有ALA類，且照射波長360 nm～700 nm之光之ALA-PDT中使用之用於ALA-PDT之治療劑，則並無特別限制，於照射波長360 nm～700 nm之光之ALA-PDT之前，亦可進行照射波長360 nm～420 nm之激發光以檢測出PpIX蓄積部位之5-胺基乙醯丙酸-光動力診斷(ALA-PDD)，但可尤佳地例示出無需進行上述ALA-PDD之治療劑。又，作為適用本發明之牙周病治療劑之治療系統，只要為具備ALA-PDT裝置之系統即可，亦可為具備ALA類之投予裝置或ALA-PDD者。
於式(I)所表示之化合物中，R1
表示氫原子或醯基，R2
表示氫原子、直鏈或支鏈狀烷基、環烷基、芳基或芳烷基。
作為R1
中之醯基，可列舉：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基、己醯基、辛醯基、苄基羰基等直鏈或支鏈狀之碳數1～8之烷醯基，或者苯甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基等碳數7～14之芳醯基。再者，於本發明中，為方便起見，醯基包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等烷氧基羰基。
作為R2
中之烷基，可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等直鏈或支鏈狀之碳數1～8之烷基。
作為R2
中之環烷基，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環十二烷基、1-環己烯基等飽和或存在一部分不飽和鍵之碳數3～8之環烷基。
作為R2
中之芳基，可列舉：苯基、萘基、蒽基、菲基等碳數6～14之芳基。
作為R2
中之芳烷基，芳基部分可例示與上述芳基相同者，烷基部分可例示與上述烷基相同者，具體而言，可列舉：苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、二苯甲基、三苯甲基、萘基甲基、萘基乙基等碳數7～20之芳烷基。
上述R1
及R2
可視需要於化學上容許之範圍內具有取代基，作為此種取代基，例如可列舉：鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、硝基、芳基等。
作為式(I)所表示之化合物，較佳為作為可於活體內形成PpIX之ALA之任意ALA衍生物而發揮作用，例如可列舉能夠於活體內形成ALA之ALA前驅藥或作為中間物之不形成ALA而轉化(例如經酵素)成卟啉之ALA前驅藥，其中，較佳可列舉ALA酯。
作為ALA酯，例如可列舉：ALA甲酯、ALA乙酯、ALA正丙酯、ALA正丁酯、ALA正戊酯、ALA正己酯、ALA正辛酯、ALA 2-甲氧基乙酯、ALA 2-甲基正戊酯、ALA 4-甲基正戊酯、ALA 1-乙基正丁酯、ALA 3,3-二甲基正丁酯、ALA 苄酯、ALA 4-異丙基苄酯、ALA 4-甲基苄酯、ALA 2-甲基苄酯、ALA 3-甲基苄酯、ALA 4-(第三丁基)苄酯、ALA 4-(三氟甲基)苄酯、ALA 4-甲氧基苄酯、ALA 3,4-(二氯)苄酯、ALA 4-氯苄酯、ALA 4-氟苄酯、ALA 2-氟苄酯、ALA 3-氟苄酯、ALA 2,3,4,5,6-五氟苄酯、ALA 3-硝基苄酯、ALA 4-硝基苄酯、ALA 2-苯基乙酯、ALA 4-苯基丁酯、ALA 3-吡啶基甲酯、ALA 4-苯基苄酯、N-[(1-乙醯氧基)乙氧基羰基]ALA苄酯、N-甲醯基-ALA甲酯、N-乙醯基-ALA乙酯、N-丙醯基-ALA甲酯、N-丁醯基-ALA甲酯、N-甲醯基-ALA乙酯、N-乙醯基-ALA乙酯、N-丙醯基-ALA乙酯、N-丁醯基-ALA乙酯。
式(I)所表示之化合物可視投予形態，作為用以提高溶解性之各種鹽進行投予。作為式(I)所表示之化合物之鹽，例如可列舉：藥理學上容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽等。作為酸加成鹽，例如可例示：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等各無機酸鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽等各有機酸加成鹽等。作為金屬鹽，可例示：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等各鹼金屬鹽；鎂、鈣鹽等各鹼土金屬鹽；鋁、鋅等各金屬鹽。作為銨鹽，可例示：銨鹽、四甲基銨鹽等烷基銨鹽等。作為有機胺鹽，可例示：三乙基胺鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽、甲苯胺鹽等各鹽。再者，該等鹽亦可於使用時以溶液之形式使用。
作為ALA衍生物，較佳可列舉：ALA或ALA甲酯、ALA乙酯、ALA丙酯、ALA丁酯、ALA戊酯等各種酯類、及該等之鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽，尤佳可列舉ALA鹽酸鹽或ALA磷酸鹽。
ALA衍生物可藉由化學合成、利用微生物之生產、利用酵素之生產之任一公知的方法進行製造。又，上述ALA衍生物亦可形成水合物或溶劑合物，又，可將任一者單獨使用或適當組合2種以上使用。
於將上述ALA衍生物製備成水溶液之情形時，為了防止ALA衍生物之分解，必須留意水溶液不會變成鹼性。於變成鹼性之情形時，可藉由去除氧而防止分解。
除上述ALA類以外，亦可視需要混合使用以下示出之光增感劑並同時投予。
血紫質衍生物(HpD)；Photofrin(註冊商標)(Quadra Logic Technologies公司，溫哥華，加拿大)、血紫質IX(HpIX)等血紫質；Photosan III(Seehof Laboratorium公司，Seehof，威塞爾布倫納庫格(Wesselburenerkoog)，德國)；四(間羥基苯基)二氫卟酚(m-THPC)、菌綠素(SCOTIA Pharma公司，索立州，英國)、單-L-天冬胺醯基二氫卟酚e6(NPe6)(日本石油化學公司，加州，美國)、二氫卟酚e6(Porphyrin Products公司)、苯并卟啉(Quadra Logic Technologies公司，溫哥華，加拿大)(例如苯并卟啉衍生物單酸環A(benzoporphyrin derivative monoacid ring A)，BPD-MA)、紫紅素[purpurine](PDT製藥公司，加州，美國)(例如錫-乙基本紫紅素[tin-ethyl etiopurpurin]，SnET2)等二氫卟酚；酞菁(例如鋅-(Quadra Logic Technologies公司，溫哥華，加拿大)、若干之鋁-或矽酞菁，該等可磺酸化，尤其是二磺酸鋁酞菁(AlPcS2a
)、四磺酸鋁酞菁(AlPcS4
)等磺酸化酞菁)；卟啉烯；竹紅菌乙素[hypocrellin]；原紫質IX(PpIX)；血紫質二酯；尿紫質；糞紫質；氘紫質；聚血紫質(PHP)及其等之前驅物、衍生物；四環素(例如，Topicycline(註冊商標)、夏爾公司[Shire])。
該等可單獨使用1種或混合2種以上使用。
進而，ALA類可與具有可提高光敏效果，藉此促進PDT之其他活性之化合物一起投予。作為此種化合物，例如可列舉螯合劑，更具體而言，可列舉與胺基多羧酸、金屬解毒相關之文獻或與磁共振成像法中使用之造影劑中之順磁性金屬離子之螯合化相關之文獻中記載之螯合劑等，更具體而言，可列舉：乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸(EDTA)、1,2-二胺基環己烷-N,N,N',N'-四乙酸(CDTA)、二伸乙基三胺-N,N,N',N'',N''-五乙酸(DTPA)、1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、去鐵胺或其等周知之衍生物/類似物，該等可單獨使用1種或混合2種以上使用。
於具有螯合劑之情形時，該螯合劑標準上以0.05～20%(w/v)之濃度、例如0.1～10%(w/v)之濃度使用。
於本發明中將ALA類投予至牙周病患部係指向牙周病患部或其周邊進行局部投予，尤佳為局部塗抹。對牙周袋內之局部投予可藉由使用該領域中公知之技術、例如注射器、導液管或其他適宜之藥物傳遞系統進行。
作為本發明之治療藥之劑型，例如可列舉：凝膠、乳霜、軟膏、噴霧、洗劑、霧劑、外用液劑等。
於本發明之治療藥中，所包含之ALA類之濃度根據包含化合物之化學性質、化學組成、投予方法及應治療之疾病之程度在內之各種要因而變化，但較佳為未達20%(w/v)之濃度範圍，進而較佳為0.05～16%(w/v)，尤佳為0.5～14%(w/v)，例如可較佳地例示1.5～12.0%(w/v)或2～10%(w/v)之範圍。
本發明之牙周病之治療方法如下所述：於進行藉由將對光有所反應之化合物投予至牙周病病原菌，照射光而治療牙周病之PDT時，將其自身不具有光增感作用之ALA類投予至牙周病患部，經色素生合成路徑誘導之PpIX集聚於牙周病病原菌中之細胞內，對蓄積於牙周病病原菌細胞內之PpIX照射光進行激發，藉此，對周圍之氧分子進行光激發，結果生成藉由光激發產生之單態氧及/或羥基自由基、超氧化物等所代表之活性氧種，利用該活性氧種所具有之由其強氧化力產生之殺細胞效果，而治療牙周病。
關於本發明之治療藥，較佳為於投予至牙周病之患部及其周邊、尤其是牙周袋內後，為了獲得期望之光敏效果而在應治療之部位曝光前，經過特定之時間。較佳為於曝光前去除剩餘之治療藥。
投予後至進行曝光之時間由ALA類之種類、應治療之條件及投予之形態決定。該時間例如可列舉約3～6小時，較佳可列舉0～90分鐘、5～90分鐘、30～90分鐘，尤佳可列舉10～50分鐘。
本發明之治療藥投予至牙周袋等牙周病患部後，需要將牙周袋內等牙周病患部置於厭氧性條件下。於本發明中將牙周病患部置於厭氧性條件下係指：於牙周病患部未置於厭氧性條件下之情形時，將牙周病患部置於厭氧性條件下；於牙周病患部已經置於厭氧性條件下之情形時，保持該狀態；於牙周病患部已經置於厭氧性條件下但於投予本發明之治療藥時並非於厭氧性條件下之情形時，恢復至原來狀態或置於厭氧性條件下。為了將牙周袋等牙周病患部置於厭氧性條件下，例如考慮藉由可阻隔氧之材質者覆蓋牙周病患部周邊之方法等。又，由於牙周病患部原本為靠近牙根之部分，且牙周病病原菌繁殖之環境為厭氧性，故亦考慮使用物理或化學手法以使本發明之治療藥可浸透至牙周病病原菌繁殖之部位。
投予本發明之治療藥後，光活化可使用該領域中公知之光源進行，例如可列舉：藍色LED(Luminescent Diode，發光二極體)、紅色LED等發光二極體，藍色半導體雷射、紅色半導體雷射等半導體雷射，具有強藍色或紅色發光光譜之放電燈等，但就裝置小型化、於成本方面或可搬性上較有利而言，可較佳例示藍色LED或紅色LED。用於照射之光之波長可為了獲得更有效率之光敏效果而進行選擇，可列舉360～700 nm之範圍之光。又，能量密度較佳為10～200 J/cm2
之範圍，進而較佳為10～100 J/cm2
之範圍，尤佳為20～60 J/cm2
之範圍。
又，所使用之光源之功率密度只要為發揮本發明之效果之範圍則並無特別限制，例如較佳為15～400 mW/cm2
之範圍，進而較佳為15～50 mW/cm2
、5～40 mW/cm2
、10～35 mW/cm2
之範圍，尤佳為15～35 mW/cm2
之範圍。
又，照射光可為連續光，亦可為脈衝光，但就藉由利用脈衝光可減小對正常皮膚表面之損傷之方面而言，更佳為脈衝光。
光照射時間雖亦取決於能量密度及功率密度，但較理想為進行5～30分鐘、較佳為15分鐘。照射可僅1次，或者亦可以例如將照射之間隔設為1～10分鐘，將光照射量分割成若干份之光照射之方式使用。
作為激發光照射裝置，可列舉光源用細徑光纖，作為於使蓄積之PpIX激發之ALA-PDT步驟中照射之激發光之光源，為了對於微小之牙周病病原菌之繁殖部位亦能夠進行PpIX之激發，且放射照度強，能夠準確地進行自動識別，較佳為照射面積狹窄之半導體雷射或LED光源，較佳為具有對激發光進行導光且自一端出射至外部之激發光導光部，作為激發光導光部，具體而言可列舉細徑光纖。
如上所述，於使用本發明之治療劑之治療方法中，亦可進行ALA-PDD。ALA-PDD係於本發明之ALA-PDT之前，利用當對蓄積於牙周病病原菌細胞內之PpIX照射紫色之光時發出紅色之螢光，而特定出牙周病病原菌之附著部位之判定方法。作為於上述ALA-PDD步驟中使用之ALA-PDD裝置，可例示PpIX之激發光照射裝置、及激發狀態之PpIX特有之紅色螢光檢測裝置、或者其等一體化之裝置。作為自PpIX之激發光照射裝置所照射之光，較佳為藉由使PpIX激發而可觀察到PpIX特有之紅色螢光之波長之光，即所謂屬於PpIX之吸收峰(屬於索雷譜帶)之接近紫外光之紫色波長之光，且至少360 nm～420 nm之範圍內之波長之光即可，例如可列舉360～420 nm、403～410 nm等，其中較佳為408 nm。
作為上述ALA-PDD步驟中之照射激發光之光源，可使用公知者，例如可列舉紫色LED，較佳可列舉閃光型紫色LED或半導體雷射等光源，較佳可例示裝置變得小型化而於成本或可搬性上有利之紫色LED、尤其是閃光型紫色LED或紫色半導體二極體。又，作為用以檢測紅色螢光、具體而言610 nm～750 nm、較佳為625～638 nm之波長之螢光以檢測出PpIX蓄積部位來判斷應照射之牙周病病原菌之繁殖範圍的紅色螢光檢測裝置，可列舉利用肉眼之檢測裝置或利用CCD(Charge Coupled Device，電荷耦合)攝影機之檢測裝置。
作為激發光照射裝置與紅色螢光檢測裝置一體化之ALA-PDD裝置，可列舉光源-計測用細徑光纖，作為於使蓄積之PpIX激發之ALA-PDD步驟中照射之激發光之光源，為了對於微小之牙周病病原菌之繁殖部位亦能夠進行PpIX之檢測，且放射照度強，能夠準確地自動識別，較佳為照射面積狹窄之半導體雷射光源，較佳為具有對激發光進行導光而自一端向外部出射之激發光導光部，作為激發光導光部，具體而言可列舉細徑光纖。作為用於光源之元件，可使用InGaN等半導體混晶，藉由改變InGaN之調配比，可使紫色光振盪。具體而言，較佳可例示直徑5.6 mm左右之小型化雷射二極體。可例示自雷射二極體輸出四級雷射之埠及光譜測定用埠藉由內置高感度分光鏡連結而成之與桌上型PC(Personal Computer，個人電腦)尺寸大致相同之裝置。又，於接收由上述激發光激發之PpIX所發出之螢光之受光步驟中使用計測用細徑光纖，該計測用細徑光纖與上述光源用細徑光纖一體化，將受光之螢光導光至檢測器，而判定PpIX蓄積部位。
以下，列舉實施例對本發明具體進行說明，但本發明之技術範圍並不限定於該等實施例。
[實施例1]
將糞腸球菌JCM5803於腦心浸液培養基(BHI)(Difco Laboratories, Detroit, Mich, USA)中於37℃下培養8小時，調整為0.8×109
CFU/ml。其後，於37℃下、厭氧性條件下(N2
80%，CO2
10%，H2
10%)下靜置6小時後，調整為1.0×109
CFU/ml，製成菌體樣本。ALA溶解於1.2 ml之PBS(Phosphate Buffer Saline，磷酸鹽緩衝液)(nacalai tesque，東京)，進而加入0.3 ml之10N NaOH溶液，調整pH5.0之ALA溶液。於24孔盤中加入上述調整之糞腸球菌菌體及上述調整之ALA溶液，將ALA之最終濃度調整為0%(w/v)、0.05%(w/v)、0.5%(w/v)、5%(w/v)、10%(w/v)。於37℃、厭氧條件下靜置於暗處，2小時後於光學載台上照射藍色LED(波長397±13 nm，輸出35 mW，照射徑15.5 mm，平均功率密度19 mW/cm2
，G-Light Prima-II Plus，GC，東京)1分鐘。基於稀釋平板法，將光照射所得之培養液使用BHI以OD(Optical Density，光密度)＝0.1之方式進行稀釋，將稀釋後之各培養液於瓊脂培養基上培養1天。將其結果示於圖1。再者，關於ALA之最終濃度調整為0%(w/v)者亦設置不進行利用上述藍色LED之光照射之群。
再者，圖1之各瓊脂培養基上之菌落係表示每列自上側起由ALA之濃度為0%(w/v)、0.05%(w/v)、0.5%(w/v)、5%(w/v)、10%(w/v)、0%(w/v)＋光非照射之培養液所形成之菌落(圖1中之1～6)。
根據圖1可知，於ALA之最終濃度為5%(w/v)及10%(w/v)之情形時，藉由進行光照射，糞腸球菌之生菌數顯著減少，提示可使用本發明之治療劑不侵入人體而治療牙周病。
[參考例1]
將糞腸球菌JCM5803於腦心浸液培養基(BHI)(Difco Laboratories, Detroit, Mich, USA)中於37℃下培養8小時，調整為0.8×109
CFU/ml。ALA溶解於1.2 ml之PBS(nacalai tesque，東京)，加入0.3 ml之10N NaOH溶液，調整pH5.0之ALA溶液。向上述調整之ALA溶液中以成為0.05%(w/v)之方式添加EDTA，製備ALA-EDTA溶液。於24孔盤中加入上述調整之糞腸球菌菌體及上述調整之ALA溶液或ALA＋EDTA溶液，分別將ALA之最終濃度調整為0%(w/v)、0.05%(w/v)、0.5%(w/v)。於37℃、好氣性條件下靜置於暗處，於2小時及4小時後於光學載台上照射藍色LED(波長397±13 nm，輸出35 mW，照射徑15.5 mm，平均功率密度19 mW/cm2
，G-Light Prima-II Plus，GC，東京)1分鐘。基於稀釋平板法，將光照射所得之培養液使用BHI稀釋1倍、10倍、100倍、1000倍，將稀釋後之各培養液於瓊脂培養基上培養1天。將其結果示於圖2。
再者，自圖2之左側表示將培養液稀釋1倍、稀釋10倍、稀釋100倍、稀釋1000倍所得之結果，關於各瓊脂培養基上之菌落，表示每列自上側起由添加有ALA溶液之培養液中之ALA濃度為0%(w/v)、0.05%(w/v)、0.5%(w/v)之培養液所形成之菌落(圖2中之1～3)、由添加有ALA＋EDTA溶液之培養液中之ALA濃度為0%(w/v)、0.05%(w/v)、0.5%(w/v)之培養液所形成之菌落(圖2中之4～6)。
根據圖2可知，於好氣性條件下進行培養且進行光照射之情形時，糞腸球菌之生菌數即便於添加有ALA之情形時亦與空白組之情形完全相同，未發現添加有ALA之效果。
[產業上之可利用性]
本發明之治療藥及治療方法對藉由先前之方法所力不能及之牙周病病原菌亦有效，因此於治療牙周病之領域較為有用。
圖1係表示藉由用以測定對糞腸球菌以成為各種濃度之方式添加ALA並於厭氧性條件下進行培養之後，進行光照射所獲得之培養溶液中之菌體數的稀釋平板法所得之測定結果。
圖2係表示藉由用以測定對糞腸球菌以成為各種濃度之方式添加ALA及ALA＋EDTA並於好氣性條件下進行培養之後，進行光照射所獲得之培養溶液中之菌體數的稀釋平板法所得之測定結果。
Claims (6)
- 一種用於5-胺基乙醯丙酸-光動力療法(ALA-PDT)之牙周病治療藥，其包含下述式(I) [化1](式中，R1 表示氫原子或醯基，R2 表示氫原子、烷基、環烷基、芳基或芳烷基)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽，且對牙周病患部投予式(I)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
- 如請求項1之治療藥，其中牙周病中之牙周病病原菌為糞腸球菌(E. faecalis)。
- 如請求項1之治療藥，其中360 nm～700 nm之波長之光來自藍色發光二極體。
- 一種牙周病之治療方法，其係將上述式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽投予至牙周病患部，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
- 一種上述式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽，其用於牙周病之治療，且將上述式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽投予至牙周病患部，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
- 一種上述式(I)所表示之化合物或其等藥學上容許之鹽之用途，其用於牙周病治療藥之製造，且該治療藥係投予至牙周病患部，其後照射360 nm～700 nm之波長之光。
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