TW201929855A - 用於治療或預防血管舒縮症狀的組成物及方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露係分別關於包含作為活性成分之較低劑量之4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽的用於治療或預防個體之血管舒縮症狀的組成物，以及包含以較低劑量給藥該化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法。

Description

用於治療或預防血管舒縮症狀的組成物及方法
本揭露係分別關於包含作為活性成分之較低劑量之4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽的用於治療或預防個體之血管舒縮症狀的組成物，以及包含以較低劑量給藥所述化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法。
血管舒縮症狀係普遍報導者，如，更年期之症狀。血管舒縮症狀係包括夜間盜汗、熱潮紅、及潮熱。主要且最常見之血管舒縮症狀係熱潮紅。通常，熱潮紅(或潮熱或夜間盜汗)係熱感覺之間歇發作。熱潮紅係絕經中期(perimenopausal，又稱圍絕經期)或絕經後女性經歷之最普遍症狀，亦為正在進行或已經進行癌症治療之男性及女性，例如接受抑制性激素之產生或活性之乳癌治療或前列腺癌治療的患者所普遍經歷者。見非專利文獻1及2。研究建議，熱潮紅可能以核心體溫上升為先導。見非專利文獻3。
血管舒縮症狀之發作亦可與出汗、潮紅、發冷、焦慮、及心悸相關。例如，熱潮紅之症狀係包括突然感覺變暖，往往伴有出汗、皮膚變紅或潮紅、以及濕冷及發冷之感覺中的一者或多者。熱潮紅之特徵可係 短時、中度之變暖至一陣陣的發熱及大量出汗。典型熱潮紅係伴隨突然出現之感覺胸部變暖，隨後該溫暖感向上漫延以涵蓋頸部及面部，且亦可漫延至全身。其他人可能感覺身體全身或上方部分的突然出現之變暖。熱潮紅亦可伴有頭暈、噁心、頭痛、及心悸。伴有出汗之熱潮紅亦可於夜間出現。此等係稱為夜間盜汗，且業經與慢性失眠及主觀睡眠品質差相關聯。見非專利文獻4。近期之多項生理睡眠檢查的研究業經確定，於夜間出現之熱潮紅係與增加的睡眠片段化相關，而睡眠片段化可導致諸如睡眠剝奪、疲勞、及易怒。因此，熱潮紅可中斷睡眠及工作，並影響生活品質。
血管舒縮症狀的嚴重性因人而異，且在同一人係因時而異。例如，熱潮紅可由若干因素激起，如熱的天氣、壓力、進食、飲酒、激素變化、醫療狀況、或醫療手段。發作可持續幾秒鐘至幾分鐘，或在極少數情形中，長達一小時或更久。血管舒縮症狀可在一年內出現幾次到一禮拜內出現幾次，甚至頻繁到每小時出現一次或多次。
熱潮紅業經在絕經中期女性及絕經後女性群體中廣泛研究。研究業經顯示，約60%至80%的女性在絕經中期及絕經後經歷熱潮紅。這一群體中，40%至60%的人經歷中度至重度之熱潮紅，且10%至20%的人發現她們幾乎無法忍受。因此，需要有效地治療或預防血管舒縮症狀(如，熱潮紅)以維持多數女性之生活品質。
血管舒縮症狀亦可作為醫療狀況之症狀或治療之症狀而為男性及女性所經歷。例如，血管舒縮症狀係為多數癌症患者作為癌症之症狀或癌症治療之症狀而經歷。
舉例而言，進行雄激素阻斷治療術(ADT)之罹患前列腺癌的男性可能具有熱潮紅。這是接受ADT之男性的大比例患者的主要生活品質問題。業經報導，約40%至80%之此類男性係苦於熱潮紅，而30%至40%之此類患者的不適狀況主要出現在此發作過程中。見非專利文獻5。
再者，男性在衰老過程中亦可能自然地經歷令人討厭的熱潮紅。2003年，對年齡為55、65、及75歲之1,885位瑞典男性的研究表明，這些男性中的大約三分之一係經歷熱潮紅，其中一半被發現具有令人討厭的該症狀。見非專利文獻6。
存在若干種用於血管舒縮症狀之已知療法，惟，當前之療法並非完全有效且可能造成嚴重併發症之風險增加。儘管雌激素替代療法可有效地最小化或預防女性之血管舒縮症狀，但多數女性係擔心激素替代療法之潛在風險。這一擔憂對於苦於乳癌或具有乳癌家族病史及/或結塊病變之病史的女性尤為真實。選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、加巴噴丁(gabapentin)及可樂定(clonidine)亦可用於治療血管舒縮症狀，但在治療症狀中並非總是有效，且多數係與不希望之副作用相關聯。
[引證文件列述] [非專利文獻]
[NPL 1] R. E. Williams et al., “Frequency and severity of vasomotor symtoms among peri- and postmenopausal women in the United States,” Climacteric, 11:32-43 (2008)
[NPL 2] Laura J. Hanisch et al., “Increases in core body temperature precede hot flashes in a prostate cancer patient,” Psycho-Oncology, 18:564-567 (2009)
[NPL 3] Karen Elkind-Hirsch, “Cooling off hot flashes: uncoupling of the circadian pattern of core body temperature and hot flash frequency in breast cancer survivors,” Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, Vol. 11, No. 4, pp. 369-371 (2004)
[NPL 4] Hadine Joffe et al., “A Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Model Demonstrates That Nocturnal Hot Flashes Interrupt Objective Sleep,” Sleep, Vol. 36, No. 12, pp. 1977-1985 (2013)
[NPL 5] Naseem A. Aziz, “Evaluation of Core and Surface Body Temperatures, Prevalence, Onset, Duration and Severity of Hot Flashes in Men after Bilateral Orchidectomy for Prostate Cancer,” Int. Braz. J. Urol., 34:15-22 (2008)
[NPL 6] Hot flushes in a male population aged 55, 65, and 75 years, living in the community of Linköping, Sweden. Menopause. Vol.10, No. 1, pp. 81-87 (2003)。
因此，對於新的安全且有效之用於血管舒縮症狀的治療存在需求。本發明人發現一種藉由以較低劑量給藥4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸(後文中，指稱為「化合物A」) 而治療血管舒縮症狀的新方法，該化合物係瞬時受體電位黑素瘤(melastatin-8)(TRPM8)拮抗劑。
業經認定，化合物A或其醫藥上可接受之鹽係由於TRPM8阻斷作用而顯示低體溫作用，從而具有血管舒縮症狀之效果，惟，令人驚奇地發現，化合物A或其醫藥上可接受之鹽對於人類之血管舒縮症狀係具有治療性或預防性效果，即便在不能發揮低體溫作用之較低劑量。故，化合物A或其醫藥上可接受之鹽可以預料之外的較低劑量給藥至苦於血管舒縮症狀之個體，以改善(亦即，阻抑)血管舒縮症狀之出現頻率。
瞬時受體電位(transient receptor potential(TRP))通道係非選擇性陽離子通道，其係藉由多種物理(如，溫度、滲透性、機械性)及化學刺激而激活。該TRP通道超家族之子集係溫度感應者，每一通道係於從有害之寒冷累積跨越至有害之高溫的離散之溫度範圍被激活。TRPM8係屬於該TRP通道超家族之黑素瘤亞組。TRPM8係對於低溫及薄荷醇敏感，並因此亦稱為冷及薄荷醇受體-1(CMR-1)。McKemy et al.,Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation,Nature,Vol.416,No.6876,pp.52-58(2002)。已知TRPM8係受到涼至冷之溫度(8至28℃)的刺激，亦受到化學物質如薄荷醇及冰素(Icilin)之刺激。
TRPM8係位於主要傷害性感受神經元(A-δ及C-纖維)，且亦藉由炎症媒介的第二信使訊號而予以調節。Abe et al.,Ca2±-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8,Neuroscience Letters,Vol.397,No.1-2,p.140- 144(2006)；Premkumar et al.,ownregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation,The Journal of Neuroscience,Vol.25,No.49,p.11322-11329(2005)。TRPM8係高度表現於三叉神經及背根神經節之感覺神經元。亦已知TRPM8係表現於腦細胞、肺細胞、膀胱細胞、胃腸道細胞、血管細胞、前列腺細胞、及免疫細胞。
TRPM8拮抗劑及其在治療中之用途業經揭露於先前之專利文件中(參見，如，第8,987,445號美國專利、第9,096,527號美國專利、及第2014/042238號國際專利公開案)。此等揭露係報導其用途，例如，用於治療慢性疼痛(如，神經病理性疼痛)、泌尿系統疾病、胃腸疾病、及頭痛。惟，此等揭露無一揭示使用TRPM8拮抗劑治療或預防血管舒縮症狀。
本揭露係關於一種用於治療或預防有此需要之個體之血管舒縮症狀的方法，係包含對該個體給藥較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽。
本揭露亦關於包含較低劑量之用於治療或預防血管舒縮症狀至化合物A或其醫藥上可接受之鹽、以及醫藥上可接受之載劑的組成物。
後附圖式係併入本說明書中並構成本說明書至一部分。
第1圖係顯示經計劃之I期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究之研究設計，以評估多劑量之本發明之化合物A於經歷血管舒縮症狀之女性個體體內的安全性、耐受性及藥物代謝動力學。
第2圖係顯示，於14天之治療期間，第一劑量後24小時內，血管舒縮症狀(VMS)頻率之平均觀測值歷時之改變。於第2圖中，三角形或正方形符號係各自分別顯示5mg之化合物A或安慰劑之結果。
第3圖係顯示，在第1訪問日或第7訪問日，於劑量後24小時內，安慰劑組(第3A圖)或5mg給藥組(第3B圖)之核心體溫歷時由基線之改變。於第3圖之各圖中，正方形或空心圓符號係各自分別顯示，於第1訪問日或第7訪問日，5mg之化合物A或安慰劑之結果。
第4圖係顯示，在第1訪問日或第7訪問日，於劑量後24小時內，20mg給藥組(第4A圖)或50mg給藥組(第4B圖)之核心體溫歷時由基線之改變。於第4圖之各圖中，正方形或空心圓符號係各自分別顯示於第1訪問日或第7訪問日之結果。
第5圖係顯示隨機化、雙盲、安慰劑對照研究之研究設計，以評估4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽對於絕經後婦女之血管舒縮症狀之頻率及嚴重性的效果。
第6圖係顯示，在第1、7、10及14訪問日，於劑量前24小時內，5mg給藥組之核心體溫歷時之改變。於此第6圖中，實心圓符號係顯示所有化合物A給藥組組合為基線日(第1訪問日)之單曲線的結果，而空心菱形、 空心正方形、空心圓及十字符號係各自分別顯示5mg之化合物A於第1、7、10及14訪問日的結果。
第7圖係顯示虛擬臨床試驗中之藥物測量學成果，且具體地，5、10、20及50mg之多劑量的化合物A於第1天及第14天之模擬藥物測量學效果。於此第7圖中，上圖、中圖及下圖係分別顯示於24小時內，歷時之核心體溫之平均模擬值、作為從核心體熱轉移效率相關之可量測值的皮膚血流速率、以及血管舒縮症狀(VMS)頻率。
應理解，前述通常說明及下述詳細說明兩者皆係僅作例示及解釋性用，而非限制本發明，本發明應為申請專利範圍所限。亦應理解，本揭露並非受限於具體之活性劑、配方、用藥方案等，此等係可變者。
本揭露之具體方面係更詳細揭示於下文。本申請中所使用及本文中所闡明之術語及定義係意在表示本揭露中之意義。
本文中使用之術語「較低劑量」可係化合物A或其醫藥上可接受之鹽的劑量，只要在當以該劑量給藥化合物A或其醫藥上可接受之鹽時，血管舒縮症狀之出現頻率可得以改善(亦即，阻抑)而不顯示低體溫作用即可。其日劑量之典型實例係包括10mg或更低，較佳係1mg至10mg之範圍，且更佳係1mg至5mg或5mg至10mg之範圍。
化合物A或其醫藥上可接受之鹽之日劑量可係10mg或更低之任何劑量，且具體係包括10mg、9.5mg、9mg、8.5mg、8mg、7.5mg、7mg、6.5mg、6mg、5.5mg、5mg、4.5mg、4mg、3.5mg、3mg、2.5mg、2mg、1.5mg、1mg、0.5mg、0.25mg、0.1mg、或0.05mg。其日劑量 之較佳實例係包括10mg、9.5mg、9mg、8.5mg、8mg、7.5mg、7mg、6.5mg、6mg、5.5mg、5mg、4.5mg、4mg、3.5mg、3mg、2.5mg、2mg、1.5mg、或1mg。又，其日劑量之較佳實例係包括10mg、9.5mg、9mg、8.5mg、8mg、7.5mg、7mg、6.5mg、6mg、5.5mg、或5mg。再者，其日劑量之較佳實例係包括5mg、4.5mg、4mg、3.5mg、3mg、2.5mg、2mg、1.5mg、或1mg。其中，該日劑量較佳係10mg、5mg或1mg，其該日劑量尤其較佳係5mg。
本文中，除非語境中明確排除，單數形式「一」及「該」係包括複數形式。
術語「大約」及「約」係意為，近乎與所參考之數字或數值相同，包括用於慮及量測至特性或精度之所量測之數量的可接受程度之誤差。本文中，術語「大約」及「約」應通常理解為，涵蓋具體之數量、頻率或數值之±20%。除非另作說明，本文中給出之數字形式之數量係近似值，意為當未明確指明時，該術語「約」或「大約」可經推測而得。本文中所使用之「血管舒縮症狀」係該領域中已知者，且係包括全部熱潮紅，無論其係輕度、中度、或重度者。血管舒縮症狀亦可包括，但不限於，夜間盜汗及潮紅。
本文中使用之術語「熱潮紅」係指稱發熱之偶發感覺，視情況伴有潮紅及出汗，亦視情況伴有心跳過速及發冷。本文中使用之「熱潮紅」可指稱與更年期、醫療狀況之症狀或效果、醫療狀況之治療的副作用如癌症治療之副作用、或潮紅之任何其他觸發條件或肇因相關之熱潮紅。該術語亦包括「潮紅」。「夜間盜汗」係睡眠過程中出現之熱潮紅。
本文中使用之術語「治療」或「預防」血管舒縮症狀或血管舒縮症狀之「治療」或「預防」係包括下列之一者或多者：(1)降低、最小化、或消除血管舒縮症狀之出現或頻率；(2)當血管舒縮症狀出現時，緩解之；(3)降低或最小化(或減輕)血管舒縮症狀之一種或多種症狀的嚴重程度或消除該一種或多種症狀；以及(4)延遲血管舒縮症狀之進展或發展。本文中揭示之組成物及方法可治療或預防於夜間出現之血管舒縮症狀(如，熱潮紅)(亦即，夜間盜汗)。於此等具體例中，如本文中揭示之治療或預防亦可包括減低睡眠最初開始時間、增加總睡眠時間、降低睡眠障礙或醒來之次數、以及加深睡眠之深度。
如本文中所使用者，術語「個體」可係人或動物。
如本文中所使用者，術語「核心體溫」係指稱個體之身體內部溫度。核心體溫可使用該領域中已知之技術量測。於一些態樣中，係使用侵入性手段，如將溫度探針放置於食道內、肺動脈內、或膀胱內。於一些具體例中，係於消化器官處量測核心體溫。於一些具體例中，係於非侵入性部位如直腸、口腔、腋窩、顳動脈、或外耳道量測核心體溫。於一些具體例中，核心體溫係一貫地在相同部位量測，例如，當評估個體之核心體溫下降之出現及/或程度時。
術語「給藥」之名詞或動詞形式係意為將根據本揭露之藥物提供、給出、投藥及/或開藥至個體的步驟，或個體接受、應用、攝取、及/或消耗根據本揭露之藥物的步驟。根據本揭露之活性劑或組成物的給藥途徑可係任何給藥途徑，例如，口服給藥、腸胃外給藥、跨黏膜給藥、鼻腔給藥、吸入給藥、或透皮給藥。
術語「絕經中期女性」係指稱處於女性身體從或長或短之排卵及月經之規律週期移向永久性不孕或絕經之間隔期內的女性。該間隔期可係於絕經之前數月至數年，直至15年或更久之時期。「絕經中期」亦稱絕經過渡期。「絕經後女性」係指稱業經絕經之女性，亦即，連續十二個月無月經者。本文中使用之「更年期女性」係包括本文中界定至絕經中期女性及絕經後女性。此類女性之更年期可係自然絕經(如，年齡相關)、外科手術絕經(如，藉由移除兩個卵巢)、或由化學治療誘導(如，藉由使用雌激素拮抗劑如氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)、它莫西芬(tamoxifen)、或托瑞米芬(toremifene)治療而誘導)。
本發明人發現一種藉由以較低劑量給藥化合物A而治療血管舒縮症狀的新方法，該化合物A係TRPM8拮抗劑。不欲受縛於任何特定理論，本發明人認為，化合物A在不能發揮低體溫作用之較低劑量下之所以具有治療或預防血管舒縮症狀之效果，原因之一可能係由於下述可能之理論。
業經被證實在TRPM8受體阻斷條件下出現之血管舒縮症狀的減輕，係取決於生物學系統之一系列因果性相互作用。TRPM8阻斷對於此等系統之效果係可擴展者。
對於TRPM8受體阻斷之增量的預期及故意之修改，可經由靜態、可變、及動態之投藥應用而達成，導致多種可藉以在實驗及臨床應用中修改遞送至其靶標之TRPM8阻斷分子之量級、時機、及遞送的方法。經由例如而不限於包括口服、直腸、陰道、靜脈、鞘內、鼻腔、頰內、吸入、局部、以及多種將藥物注射入體內之多種方法之例如但不限於該等實 例之脈動式、間歇式、可調節式、及連續式的用藥途徑，將創建多種生理學應答，藉由例如但不限於，感覺系統、心血管系統、呼吸系統、胃腸系統、生殖系統、皮膚系統、外周及中樞神經系統、體溫調節系統、生理節律調節系統、交感神經及福交感神經系統、內分泌系統、腎臟及泌尿系統之各種態樣，可用以降低、緩和、干擾、中斷、或預防血管舒縮症狀之多種表徵。
從外周皮膚至下丘腦之溫度感覺信號傳導的TRPM8相關之修改、以及對所導致之溫度效應子機制之級聯的影響，將令分別苦於此等症狀之個體及研究群體之血管舒縮症狀的歷程、時機、嚴重程度、頻率、關聯性、及醫療重要性產生科學上及藥學上可論證之改變。
相關之生理學特性係包括但不限於核心及外周體溫；生理節律之幅度、頻率、及規律性；TRPM8受體之所有表徵；TRPM8受體之相互作用及阻斷的所有表徵；TRPM8信號傳導之完整性的所有態樣；以及溫度調節之所有態樣。
最終，TRPM8抑制或阻斷之效果係經由調控多種生理學系統之能力以更佳地促進經由多個腔室進行自熱傳遞的能力而得以證明，且彼等中對於熱之效果係藉由熱力學定律而得以預測。
藉由若干途徑中任一者遞送之TRPM8抑制劑或阻斷劑的可擴展且潛在動態給藥劑量，令核心及外周體溫得以急遽且歷時地予以維持或調控，以便生理節律溫度曲線可經連續及動態修改。這一急遽、連續、且可動態修改之溫度的進程，係依賴於體溫調節系統在TRPM8信號傳導強度、持續時間、及暫時性之多種感覺修改的能力。於具有血管舒縮症狀 之一般患者中，存在正常及預期生理節律溫度節奏及循環的描述性扁平化。具體而言，正常晝夜溫度改變之範圍縮窄。
四個熱腔室係首要者。1.存在一能量及熱量生成腔室。2.存在一核心體(頭、胸、及腹)腔室。3.存在一外周皮膚腔室。4.存在一外部環境腔室。
於神經元體溫調節模型(Temperature,1：142-9.(2014))中概述之生理學情境中，可從人體之熱傳遞模型中揭示的元件理解人體溫度調節(hTR)之綜合模型(modified Gagge’s Two-node model,ASHRAE Transactions,77：247-62.(1971)；Metabolic heat production model with circadian rhythm,J.Pharmacol.Exp.Ther.,317：209-19.(2006))。
這一模型可於下圖中以圖式表示之：
於健康正常功能中，係存在熱經由此等腔室依次移動且熱藉以在24小時節奏內完成產生並消散的熱循環。熱正常地係從中心腔室向外周皮膚消散，隨後消散至環境，同時核心體溫在晚上至夜裡典型係下降， 之後在睡醒之前自然增長並回溫。當這一循環受到干擾且熱不能有效地移動至外周皮膚並消散至外部腔室時，溫度升高，且選擇非較佳之熱消散途徑。當面部、頭部、胸部、及其它區域被急遽地選擇時，血液轉移至此等區域之表面，且熱以緊急且低效之方式經由體表血管舒張而消散至外部腔室，並由此導致出汗。這一進程主觀上被認知為「熱潮紅」，且係用於體熱累積之「緊急釋放閥」的等效物。在「熱潮紅」之爆發中消散的熱係不足以恢復正常之生理學生理節律溫度曲線，但確實造成恢復至功能性體內平衡。其係「短期」修正。
TRPM8之阻斷可在治療上縮放至恢復體內平衡之規格。熱產生係經降低，此係與對於經由「熱潮紅」之低效熱釋放之需求大幅減少相關，因此，與藥理學體內平衡相關。阻斷亦可縮放至恢復更正常生理學溫度曲線之規格，該曲線係預測對心血管及睡眠產生產生額外之益處。
應用幅度、頻率、脈動、脈衝、衰減、及功率之工程學原理，可以多種途徑影響該溫度曲線。於實際表現中，TRPM8信號傳導之小阻斷(低劑量)係恰好足以允許體溫調節系統調整以補償之，而無需採用熱潮紅實現體內平衡。因此，於此情形(第劑量)中，核心體溫不存在可量測之變化。在使用某些劑量之化合物A(大約5至10mg/天，於睡眠時間之前)的情況下，當在具體時間引入該藥物以在該溫度循環之預期「冷」腿過程中取得效果時，該藥物之引入係似乎重建更正常之生理節律節奏，重建苦於血管舒縮症狀之患者體內更典型地失去(扁平化)之正常生理節奏溫度循環(J Steroid Biochem Mol Biol.2014 July；142：115-120)。
有效力且有效之溫度節奏及熱流動進程之這一重建，可直觀表現為藥理學上確立之溫度降至預處理「扁平化」溫度曲線之下，之後表現為位於該預處理扁平化曲線上方之更正常之峰，因此接近健康之生理節律狀態。
利用該曲線之重建，熱較佳地從核心傳遞至環境，預防對於「熱潮紅」以「卸載」熱之迫切需求。
對於多數個體，睡眠時發作之熱潮紅係最為困擾，且在睡眠之最初幾小時，當與腦間之相互作用命令身體冷卻時，但由於正常之被動及主動冷卻失敗，則可能生熱機能不能減緩熱產生。驅動變冷之生理節律與身體不能足夠冷之間的這一明顯之不協調，可在熱潮紅中得以證明。
經由與生理節律曲線匹配之定時給藥以及用以修改該曲線之特定意圖，經由干擾該TRPM8低溫感測因子，化合物A係與正常生理節律驅動相呼應而運作，以促進體溫之下降，或具體地及替代地促進被動及主動之身體冷卻及/或降低生熱機能之能量輸出。
因為對該受體之有效之藥效動力學阻斷可經故意暫時修改(亦即，短對長)，化合物A之劑量可故意脈衝調製為每夜單一劑量，以驅動該溫度曲線之藥理學正常化，首先經由冷卻，隨後經由導致其消除之新陳代謝，之後經由在預期之早晨清醒時間前之生理學變暖而達成。該脈衝之強度係有意包括可使用多種藥物代謝動力學及藥效動力學縮放而修改至量級、幅度、持續時間、及強度的概念。再者，節奏(具體地，人生理節律節奏)可藉以被修改或調節的波力學概念係固有者，且係化合物A藉以創建有益之臨床效果的中心機制。其必然遵循，藉由化合物A之治療性機制， 血管舒縮症狀之強度、頻率、數目、量級、及臨床干擾得以降低。仍與此等效果相關，於彼等具有在血管舒縮症狀及承壓之情境中睡眠受損之證據中，睡眠模式得以正常化，且睡眠效率得以改善。總之，此等效果係支持，每夜於就寢之前給藥10mg或更低之劑量，尤其1至10mg範圍之劑量，係有效者，蓋因熱潮紅經減少，生理節律節奏經恢復，且睡眠經正常化。然而，較大劑量之化合物A可能令冷卻時間變長且更為短暫之延長，核心體溫下降，促進包括熱潮紅在內之血管舒縮症狀的緩和，最終導致臨床上對生活品質之改善度提高，業經顯示，某些及足夠之較低劑量化合物A的脈衝特徵及給藥時機係具有獨特效果以恢復更正常之24小時生理節律諧振曲線及頻率，且伴有相關之熱力學效率。
此等關係可基於化合物A之先前研究過程中收集之人類臨床數據而以數學形式表現並建模。
此等關係可進一步藉由方程式而以數學形式揭示之，該方程式中之要素係列表於本文中(見表1)，該方程式係下述化合物A效果之模型：較低劑量之化合物A經由將新陳代謝所產生之熱降低大約50%，導致血管舒縮症狀之數目、頻率、及強度之減少，從而發揮其主要效果。
因此，被較低劑量之化合物A修改之熱傳遞的熱力學模型，係遵循並採用基於熱力學第一定律之微分方程。
進一步揭示該模型中之熱產生、傳遞、及損失的速率方程： q met =(1-θ)．M q res =0.0023．M．(44-φ a ．P a ) q bl =c bl ．v bl ．(T core -T skin ) q cond =K min ．(T core -T skin ) q conv =α c ．F cl ．(T skin -T a ) q radi =α r ．F cl ．(T skin -T a ) q diff =p wet ．r．α'．(P skin -φ a ．P a )-q rsw
進一步揭示調節性出汗速率之方程(藉由自主神經系統調節)： m_sw=k_sw．(T_core-T_(core,set))．(T_skin-T_(skin,set))．1/(3600.1000)
亦揭示血液流動速率之方程(藉由自主神經系統調節)： v_bl=(k_basal+k_dil．(T_core-T_(core,set)))/(1+k_con．(T_(skin,set)-T_skin))．1/3600
隨後，於生理節律模型之情境中，揭示此等效果：
總之，這一模型係提供對於化合物A之效果的支持，化合物A係基於熱的生熱性之感覺統合及體內平衡降低而提供降低血管舒縮症狀之效果，而非降低核心體溫之初級作用。該模型支持預期之每天10mg或更低劑量之最佳人類臨床效果(見，第7圖)。
本揭露係關於一種用於治療或預防有此需要之個體的血管舒縮症狀的方法，係包含對該個體給藥較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽。於一些具體例中，該血管舒縮症狀係熱潮紅。於一些具體例中，該個體係人。該個體可係雄性或雌性。預見該等方法將用於易於具有、已經具有、或預期具有血管舒縮症狀如熱潮紅之個體。該有此需要之個體可能苦於或預期苦於與更年期相關、與醫療狀況之症狀或效果相關、與用於醫療狀況之治療的副作用相關、或與血管舒縮症狀之任何其他觸發條件或肇因相關之血管舒縮症狀。
個體係包括但不限於，更年期婦女、正在服用或將要服用抗雌激素藥物(如，它莫西芬或芳香化酶抑制劑)之個體、將要進行或業經進行外科手術之個體、或具有或預期具有任何其他狀況或正在經歷或將要經歷任何其他導致激素水準改變之治療的個體。
個體復包括但不限於腫瘤患者。例如，個體可包括彼等將要進行、正在進行、或業經進行癌症治療如經由外科手術或放療者。例如， 個體可包括彼等將要進行、正在進行、或業經進行性腺摘除治療術或性激素阻抑治療術者。若該個體正在進行或業經進行癌症治療，該癌症治療可係影響該患者之激素水準的治療，例如，乳癌、卵巢癌及前列腺癌之激素治療術。用於癌症之激素治療術的實例係包括：選擇性雌激素受體拮抗劑，包括它莫西芬(Nolvadex(註冊商標))、雷洛昔芬(Evista(註冊商標))、拉索昔芬(lasofoxifene)(Fablyn)及托瑞米芬(Fareston(註冊商標))；抗雌激素藥物，包括氟維司群(Faslodex(註冊商標))；芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex(註冊商標))、來曲唑(letrozole)(Femara(註冊商標))、伏羅唑(vorozole)(Rivizor)、福美司坦(formestane)(Lentaron)、法倔唑(fadrozole)(Afema)及依西美坦(exemestane)(Aromasin(註冊商標))；促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑，包括戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex(註冊商標))、亮丙瑞林(leuprolide)(Lupron(註冊商標))；促黃體激素(LH)阻斷劑，包括布舍瑞林(buserelin)、柳萻林(leuprorelin)(Prostap(註冊商標))、組胺瑞林(histrelin)(Vantas(註冊商標))、德舍瑞林(deslorelin)(Suprelorin(註冊商標))、那法瑞林(nafarelin)(Synarel(註冊商標))及曲普瑞林(triptorelin)(Decapeptyl(註冊商標))；抗雄激素藥物，包括氟他米特(flutamide)(Drogenil(註冊商標))、尼魯米特(nilutamide)(Nilandron(USA)/Anandron(Canada))及比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex(註冊商標))；促性腺激素釋放激素(GnRH)阻斷劑，包括地加瑞克(degarelix)(Firmagon(註冊商標))；以及阿比特龍(abiraterone)(Zytiga(註冊商標))。
個體亦包括但不限於，將要進行或業經進行外科手術如子宮切除術、卵巢切除術、及睪丸切除術誘發之激素變化者。
該較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽可作為組成物給藥，其中該組成物係包含該較低劑量之化合物A及醫藥上可接受之載劑。於某些具體例中，該組成物係醫藥組成物。
較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽或其組成物的給藥可以所需要者為基準，或可以時間表為基準，如進行中之投藥方案。例如，可如所需要者給藥必需量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽或其組成物，如在感覺到血管舒縮症狀如熱潮紅發作時立即給藥。排定之給藥時間表可係規律時間表或不規律時間表，其中，給藥之頻率係與有症狀之族群或被治療之個體的血管舒縮症狀之生理節律節奏相關。即便使用排定之給藥時間表，如果血管舒縮症狀仍未消退，則仍可能基於所需要者而給藥該化合物。於一些具體例中，係每天給藥該較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽或其組成物，如每天給藥一次或每天給藥兩次。於一些具體例中，係選擇給藥之時機及頻率，從而以治療或預防如本文中揭示之於夜間出現之血管舒縮症狀(如，熱潮紅)(亦即，夜間盜汗)為目標。於某些具體例中，該較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽或其組成物係於夜間給藥，如包含每天夜間給藥一次之投藥方案。於一些具體例中，較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽或其組成物係於就寢前給藥，如包含每天於就寢前給藥一次之投藥方案。
化合物A或其醫藥上可接受之鹽或其組成物之給藥係不限於任何特定給藥途徑，如口服給藥。
其中化合物A或其醫藥上可接受之鹽係與一種或多種其他活性劑同時給藥之聯合治療術亦處於本揭露之範疇內。此聯合治療術可藉 由在單一組成物中給藥不同之活性劑、藉由在不同組成物中同時給藥不同之活性劑、或藉由一次給藥不同之活性劑而完成。誘發所欲之效果的該等活性劑之衍生物及類似物以及本文中揭露之多類活性劑，係處於本揭露之範疇內。此處，術語「活性劑」係指稱誘發所欲之效果的化學化合物。
其他活性劑之實例係包括但不限於，用於治療或預防血管舒縮症狀之活性劑或可用於治療激素變化之其他體徵及症狀的活性劑，如，雌激素、雌激素受體調節劑、雌激素促效劑、雄激素受體調節劑、胜肽激素、神經激肽類劑(神經激肽-3受體拮抗劑等)、鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮藥、安定藥、抗焦慮劑、弱安定劑、苯二氮平、巴比妥酸鹽、血清素(5-HT)促效劑、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、5HT-2拮抗劑、非類固醇抗炎藥、口服避孕藥、孕酮、黃體素、單胺氧化酶抑制劑、碳水化合物混合物等，或物理方法如冷卻劑。其他活性劑之進一步之實例係包括但不限於，雌激素、孕酮、可尼丁(clonidine)、文拉法辛(venlafaxine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、米氮平(mirtazapine)，非類固醇抗炎藥如乙醯胺酚、前列地爾(alprostadil)、阿司匹林、雙氯芬酸(diclofenac)、依託度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、米索前列醇(misoprostol)、萘普酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉、奧沙普秦(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、螺內酯(spironolactone)、螺內酯與雙氫克尿噻(hydrochlorothiazide)、或曲伐沙星(trovafloxacin)；皮質類固醇；選擇性環氧合酶-2抑制劑，如塞來昔布(celecoxib)、依託考昔(etoricoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、羅非考昔(rofecoxib)、伐地考昔 (valdecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、氟舒胺(flosulide)、尼美舒利(nimesulide)、MK-663、NS 398、DuP 697、SC-58125、SC-58635、或RS 57067、阿地唑侖(adinazolam)、阿比特龍(abiraterone)、阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、阿普唑侖(alprazolam)、阿米替林(amitriptyline)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿莫沙平(amoxapine)、阿那曲唑(anastrozole)、苯甲西泮(bentrazepam)、苯佐他明(benzoctamine)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴替唑侖(brotizolam)、丁胺苯丙酮(bupropion)、布舍瑞林(buserelin)、丁螺環酮(buspirone)、仲丁巴比妥(butabarbital)、異丁巴比妥(butalbital)、卡普脲(capuride)、卡波氯醛(carbocloral)、三氯乙醛甜菜鹼(chloral betaine)、氫化三氯乙醛(chloral hydrate)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯甲孕酮(clometherone)、氯米帕明(clomipramine)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯拉卓酸(clorazepate)、氯乙雙酯(clorethate)、氯氮平(clozapine)、環丙西泮(cyprazepam)、地加瑞克(degarelix)、迪馬孕酮(delmadinone)、地昔帕明(desipramine)、德舍瑞林(deslorelin)、伐克拉莫(dexclamol)、地西泮(diazepam)、氯醛比林(dichloralphenazone)、雙丙戊酸(divalproex)、苯海拉明(diphenhydramine)、多西平(doxepin)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾司唑侖(estazolam)、雌二醇、雌激素、乙氯維諾(ethchlorvynol)、依託咪酯(etomidate)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、菲諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、氟他胺(flutamide)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、福美司坦(formestane)、膦西泮(fosazepam)、氟維司群(fulvestrant)、苯乙哌啶酮(glutethimide)、戈舍瑞林(goserelin)、哈拉西泮 (halazepam)、組胺瑞林(histrelin)、安泰樂(hydroxyzine)、艾多昔芬(idoxifene)、丙咪嗪(imipramine)、拉索昔芬(lasofoxifene)、亮丙瑞林(leuprolide)、鋰、來曲唑(letrozol)、白胺酸、亮丙瑞林(leuprolide)、柳菩林(leuprorelin)、勞拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、馬普替林(maprotiline)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑素、甲基苯巴比妥(mephobarbital)、眠爾通(meprobamate)、安眠酮(methaqualone)、氟咪胺(midaflur)、咪達唑侖(midazolam)、那法瑞林(nafarelin)、萘福昔定(nafoxidine)、奈法唑酮(nefazodone)、硝米芬(nitromifene)、尼魯米特(nilutamide)、異丙雙胺酯(nisobamate)、硝基安定(nitrazepam)、痛敏肽(nociceptin)、去甲替林(nortriptyline)、奧美昔芬(ormeloxifene)、奧沙西泮(oxazepam)、三聚乙醛(paraldehyde)、帕羅西汀(paroxetine)、戊巴比妥(pentobarbital)、派拉平(perlapine)、奮乃靜(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、苯巴比妥米那(phenobarbital)、普拉西泮(prazepam)、孕酮、異丙嗪(promethazine)、異丙酚(propofol)、普羅替林(protriptyline)、夸西泮(quazepam)、雷洛昔芬(raloxifene)、瑞氯西泮(reclazepam)、羅力米特(roletamide)、司可巴比妥(secobarbital)、舍曲林(sertraline)、舒普羅酮(suproclone)、它莫西芬(tamoxifene)、羥基安定(temazepam)、甲硫噠嗪(thioridazine)、托瑞米芬(toremifene)、曲卡唑酯(tracazolate)、反苯環丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲沃昔芬(trioxifene)、三唑侖(triazolam)、曲普瑞林(triptorelin)、曲匹泮(trepipam)、三甲氧苯酯醯胺(tricetamide)、三氯福司(triclofos)、甲哌氟丙嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、曲美帕明(trimipramine)、烏達西泮(uldazepam)、丙戊酸 鈉(valproate)、文拉法辛(venlafaxine)、伏羅唑(vorozole)、扎來普隆(zaleplon)、唑拉西泮(zolazepam)、唑吡坦(zolpidem)、及其鹽、及其混合物等，以及其互混物及組合。其他活性劑之進一步之實例係包括但不限於，選擇性雌激素受體拮抗劑，包括它莫西芬(tamoxifen)(Nolvadex(註冊商標))、雷洛昔芬(raloxifene)(Evista(註冊商標))、及托瑞米芬(toremifene)(Fareston(註冊商標))；抗雌激素藥物，包括氟維司群(fulvestrant)(Faslodex(註冊商標))；芳香化酶抑制劑，包括阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex(註冊商標))、來曲唑(letrozole)(Femara(註冊商標))及依西美坦(exemestane)(Aromasin(註冊商標))；促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑，包括戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex(註冊商標))、亮丙瑞林(leuprolide)(Lupron(註冊商標))；促黃體激素(LH)阻斷劑，包括布舍瑞林(buserelin)、柳菩林(leuprorelin)(Prostap(註冊商標))、組胺瑞林(histrelin)(Vantas(註冊商標))及曲普瑞林(triptorelin)(Decapeptyl(註冊商標))；抗雄激素藥，包括氟他胺(flutamide)(Drogenil(註冊商標))及比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex(註冊商標))；促性腺激素釋放激素(GnRH)阻斷劑，包括地加瑞克(degarelix)(Firmagon(註冊商標))；以及阿比特龍(abiraterone)(Zytiga(註冊商標))。
於一些具體例中，本揭露係包括一種組成物，其係包含較低劑量之用於治療或預防血管舒縮症狀的化合物A或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑。於某些態樣中，該組成物係醫藥組成物。該組成物可與適用於各種給藥方法之惰性載劑合用，且可配製為傳統製劑(如，片劑、顆粒劑、膠囊劑、粉末劑、溶液劑、懸浮劑、乳液劑、注射劑、輸液劑 等)。作為此類載劑，可提及，例如，黏合劑(如，阿拉伯膠、明膠、山梨醇、聚乙烯基吡咯烷酮等)、賦形劑(如，乳糖、糖、玉米澱粉、山梨醇等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等)、崩解劑(如，馬鈴薯澱粉等)等，其係醫藥上可接受者。當該組成物係用作注射溶液或輸液溶液時，其可藉由使用例如注射用蒸餾水、生理鹽水、葡萄糖水溶液等配製。
於某些具體例中，本揭露係包括較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽或包含該化合物作為活性成分之組成物用於治療或預防有此需要之個體之血管舒縮症狀的用途。又，於某些具體例中，本揭露係包括較低劑量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療或預防血管舒縮症狀之藥物中的用途。
應理解，前述說明書及下述實施例係意圖例示性說明而非限制本發明之範疇。其他方面，本發明之範疇內的優點及修改對於具有本發明所屬領域之通常技藝之人士係顯而易見者。
[實施例]
實施例1：I期、隨機化、雙盲、安慰劑對照性研究，以評估多種劑量之化合物A於正在經歷血管舒縮症狀之女性個體體內的安全性、耐受性及藥物代謝動力學
研究設計：此係Ib期、隨機化、雙盲、安慰劑對照性研究。該研究設計係例示性說明於第1圖。在初始篩選性訪問後，對適合之個體給出腕動事件監控記錄儀(手錶)，以記錄在2個禮拜至篩選期間內作為血管舒縮症狀(VMS)事件之熱潮紅的發作，從而證實VMS合格標準(在2個禮拜期間，平均7 VMS/天)。個體可能需要在該篩選期內返回該地點，以 讀取或更換該腕動事件監控記錄儀。將在回顧VMS數據後被認為合格之個體邀請至臨床研究單位(CRU)居住16天，此間包括14天之試驗用藥物(IMP)給藥。在投藥前1天(第-1天)，個體被允許進入CRU 1。在第-1天不給予藥物治療。於第1天，符合研究合格標準之個體係隨機以雙盲模式接受一種劑量水準之化合物A(6位個體)或匹配之安慰劑(2位個體)。隨機治療係於第1天開始，每夜給藥一次，總持續時間為14天。
預期之待給藥之化合物A的投藥水準係，第1組為50mg，第2組為20mg，而第3組為5mg。第2組及第3組之下一劑量水準之累進以及待給藥之劑量的選擇，係基於從在前劑量組所得之安全性及耐受性數據及可用之核心體溫而做出。若符合劑量遞增停止標準，則減少用於後續組之劑量。待評估之最低潛在劑量係5mg，而該研究之最大劑量係不超過50mg。若需要，三組係伴隨額外之第四投藥組而依次投藥，以評估其他劑量水準。
在第15天夜間，或如果該等個體認為更便利則在第16天清晨，在投藥後24小時之過程全部完成後，個體離開CRU，並在第21天返回進行隨訪。每一個體之整體參與時間最長係63天(從第-42天之最初篩選訪問至第21天之隨訪)。
終點：
主要評估
˙安全性及耐受性：生命體徵、ECG參數、臨床實驗室評估、體格檢查、不良反應；以及整體耐受性之評估
次要評估
˙藥物代謝動力學評估
核心體溫評估
˙核心特務相對於基線之改變
探索性評估
˙VMS之頻率及睡眠之評估
˙情緒及主管睡眠品質
將5mg之化合物A給藥至正在經歷血管舒縮症狀(VMS)之女性個體，且如上述評估，檢查VMS之頻率及核心體溫評估。
對於VMS之頻率，在14天的治療期間，於第一次給藥後之24小時內，觀察隨時間改變的血管舒縮症狀(VMS)頻率之平均觀測值。此處，中度VMS及重度VMS係記為VMS頻率。每一訪問日之VMS頻率的平均觀測值係總結於表2中。於給藥5mg之化合物A後的第1、7、10及14天，核心體溫之模式改變係顯示於第6圖。
安慰劑及化合物A之VMS頻率的平均觀測值係各自繪製並顯示於第2圖。於第2圖中，三角形或正方形符號係各自分別顯示5mg之化合物A或安慰劑之結果。如第2圖中所示，化合物A顯著降低VMS之頻率，且化合物A具有即刻效果，蓋因於活性藥物治療術之第一夜或稍晚， 換言之，於給藥幾天內，與雌激素或選擇性血清素再吸收抑制劑如帕羅西汀(Paroxetine)相對照，顯示了對VMS頻率之降低效果。
對於核心體溫評估，係於第1或7訪問日，在投藥後24小時內，觀察核心體溫隨時間而相對於基線的改變。安慰劑(第3A圖)及5mg給藥組(第3B圖)之測試結果係顯示於第3圖。20mg(第4A圖)及50mg(第4B圖)之測試結果係顯示於第4圖。正方形或空心圓符號係各自分別顯示於第1或7訪問日之結果。如第3圖及第4圖所示，與分別給藥20mg及50mg之各給藥組相比，5mg給藥組之化合物A與安慰劑類似，均未顯示顯著降低之核心體溫。
實施例2：II期、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究，以評估化合物A對於正在經歷血管舒縮症狀之絕經後女性個體之血管舒縮症狀頻率及嚴重性的效果
研究設計
此係用於劑量選擇之II期隨機化、雙盲、安慰劑對照之研究。
令與合格標準相符之個體進行2個禮拜之單盲安慰劑試行期。每天於就寢之前，所有合格之個體皆接受單盲安慰劑。在安慰劑試行期之後，與合格標準相符之個體進入為期12個禮拜之安慰劑對照雙盲治療期。該雙盲治療期具有4組：安慰劑組以及化合物A 1mg組、5mg組及10mg組。每天於就寢之前，係給藥每日單劑量之研究藥物。在該雙盲治療期結束之後的30天，藉由電話實施安全性的研究結束(EOS)隨訪。總持續時間為20週，包括篩選期及隨訪期(見，第5圖)。
於該研究過程中，實施安全性之有計劃之臨時評估以及功效(無價值)與安全性之有計劃之臨時分析；而不中斷註冊之繼續進行。
˙當大約25%之個體業經完成第12週之雙盲治療期時，實施安全性之臨時分析。
˙當大約50%之個體業經完成第12週之雙盲治療期時，實施功效(無價值)與安全性之臨時分析。
該主要終點係於第4及12個禮拜予以評價。
終點：共同主要功效終點
˙中度至重度VMS至平均每天頻率相對於基線之改變，定義為1週內中度至重度VMS之總數除以天數。此處及下文中之每天得分係來自7天之期間的平均得分。詳情係定義於統計分析計劃(SAP)中。
˙輕度至重度VMS之平均每天嚴重性得分相對於基線的改變。基線VMS嚴重性得分係定義為(2xFmo+3xFse)/(Fmo+Fse)，且該雙盲治療期內特定週之VMS嚴重性得分係定義為(1xFmi+2xFmo+3xFse)/(Fmi+Fmo+Fse)，其中，Fmi、Fmo、及Fse係分別為每一可用之研究禮拜中，輕度、中度、及重度VMS之每天頻率。
共同主要功效終點係於第4及12個禮拜予以評價。
次要功效終點
˙於第4及12週之應答者(亦即，與基線相比，中度至重度VMS之平均每天頻率具有截止數*或更大幅度之降低的個體)比例
˙應答時間，定義為從隨機化至該個體第一次符合應答者標準(亦即，中度至重度VMS之平均每天頻率相對於基線之降低達到截止數*或更大)之時間(以週計)
*註：該截止數係使用基於錨定之方法計算者。該截止數係定義為用以最大化敏感性及特異性之數值，其係使用患者總體改變印象(PGIC)作為該錨。
˙第4及12週，失眠症嚴重指數(ISI)總得分相對於基線之改變
其他功效終點
˙第4及12週之PGIC
˙第4及12週，匹茲堡睡眠品質指數(PSQI)相對於基線之改變
˙第4及12週，更年期特異性生命品質(MENQOL)相對於基線之改變
˙第4及12週，36項簡易格式健康調查(SF-36)相對於基線之改變
˙第4及12週，中度至重度VMS之平均每天嚴重性得分相對於基線之改 變，定義為2xFmo+3xFse
藥物代謝動力學(PK)評估
在該雙盲治療期內之5次訪問時，獲取用以評估化合物A之血漿濃度的血液樣本。
安全性評估
˙體格檢查(包括乳腺安全性評價)
˙生命體徵(血壓、脈搏及鼓膜體溫)
˙ECG參數(包括生理節律間隔：心率、PR、QRS、QT、QTcF及QTcB)
˙臨床實驗室評估(血液學、生物化學、凝血、及尿液分析)
˙生殖激素(促黃體激素[LH]、促卵泡激素[FSH]、及雌二醇[E2])
˙不良反應(AE)
˙子宮內膜安全性(子宮內膜厚度，藉由經陰道超音波檢測而量測；以及子宮內膜增生之發病，藉由子宮內膜活檢而量測)
˙抑鬱症及焦慮係分別藉由8項患者健康問卷調查(PHQ-8)及7項廣泛性焦慮問卷調查(GAD7)而量測。
彼等熟悉該技藝者將參考本文中揭露之本發明之說明及實踐而知悉本發明之其他態樣。該說明書及實施例係僅作例示性說明之用，本發明之真實範疇及精神係藉由後附申請專利範圍而予以指明。

Claims (28)

  1. 一種治療或預防有此需要之個體的血管舒縮症狀之方法，該方法係包含：以10mg或更低之日劑量對該個體給藥4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該日劑量係1mg至10mg之範圍內。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中，該日劑量係5mg至10mg之範圍內。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中，該日劑量係1mg至5mg之範圍內。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中，該日劑量係10mg。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之方法，其中，該日劑量係5mg。
  7. 如申請專利範圍第1項、第2項及第4項中任一項所述之方法，其中，該日劑量係1mg。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之方法，其中，該個體係人類個體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該人類個體係更年期女性。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該人類個體係絕 經中期女性。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該人類個體係絕經後之女性。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該人類個體係癌症患者。
  13. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該人類個體係正在進行或已經進行過癌症之治療。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，其中，該癌症之治療係性腺切除治療術或性激素抑制治療術。
  15. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該人類個體係已經進行過外科手術。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中，該外科手術係子宮切除術、卵巢切除術、或睪丸切除術。
  17. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之方法，其中，該血管舒縮症狀係熱潮紅。
  18. 如申請專利範圍第1至16項中任一項所述之方法，其中，該血管舒縮症狀係夜間盜汗。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之方法，其中，4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽係於感覺到血管舒縮症候發作時立即給藥。
  20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之方法，其中，4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其 醫藥上可接受之鹽係每日給藥。
  21. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之方法，其中，4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽係每日給藥一次。
  22. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述之方法，其中，4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽係每日給藥兩次。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述之方法，其中，較低劑量之4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽係與另一活性劑一起給藥。
  24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述之方法，其中，4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽係作為包含4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑的組成物而給藥。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中，該組成物係醫藥組成物。
  26. 一種醫藥組成物，係包含10mg或更低之較低劑量的4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑，係用於治療或預防有此需要之個體的血管舒縮症狀。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之醫藥組成物，更包含另一活 性劑。
  28. 一種4-({(1-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸或其醫藥上可接受之鹽或包含該化合物作為活性組分之組成物的用途，係用於治療或預防有此需要之個體的血管舒縮症狀。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8987445B2 (en) 2011-03-16 2015-03-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Sulfonamide compounds having TRPM8 antagonistic activity
CN103906733A (zh) * 2011-06-24 2014-07-02 安姆根有限公司 Trpm8拮抗剂及其在治疗中的用途
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JP5985453B2 (ja) 2012-09-14 2016-09-06 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
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CN113398124A (zh) * 2016-06-13 2021-09-17 田边三菱制药株式会社 用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物

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