RU2815402C2 - Композиции и способы для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и эндокринологии, и предназначена для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов. Применяют 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или композицию, содержащую то же самое, в качестве средства для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта, нуждающегося в этом. Также представлен способ лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, способ, включающий введение субъекту 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси) бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в суточной дозе 10 мг или менее. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения или предотвращения вазомоторных симптомов. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл., 2 пр.

Description

Область техники

Настоящее раскрытие имеет отношение к композициям, содержащим в качестве активного вещества низкую дозу 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта, и способам, включающим введение указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в низкой дозе, соответственно.

Уровень техники

Вазомоторные симптомы, о которых в большинстве случаев говорится, являются, например, симптомами менопаузы. Вазомоторные симптомы включают ночную потливость, чувство жара и приливы (приступообразные ощущения жара). Основными и наиболее распространенными вазомоторными симптомами являются приливы. В общем, приливы (или ночные приливы или ночная потливость) являются перемежающимися приступами чувства жара. Приливы являются наиболее распространенными симптомами, которые испытывают женщины в перименопаузальный или постменопаузальный период, и которые также испытывают мужчины и женщины, проходящие или проходившие лечение по поводу рака, например, пациенты с раком молочной или предстательной железы, получающие лечение, которое ингибирует выработку или активность половых гормонов. Смотри непатентную литературу 1 и 2. Исследования показывают, что приливы могут предваряться повышением центральной температуры тела. Смотри непатентную литературу 3.

Приступам вазомоторных симптомов также сопутствует потоотделение, покраснение лица, озноб, чувство тревоги и сердцебиение. Например, симптомы приливов включают внезапное ощущение жара, часто сопровождающееся одним или более потоотделением, покраснением кожи или покраснением лица, ощущением влажности рук и ознобом. Приливы могут характеризоваться от короткого умеренного ощущения тепла до вспышек жара и обильного потоотделения. Типичные приливы начинаются с внезапного появления ощущения тепла в груди, которое затем распространяется вверх и охватывает шею и лицо, а также может распространиться по всему телу. Другие могут чувствовать внезапное возникновение тепла во всей верхней части тела. Приливы также могут сопровождаться головокружением, тошнотой, головной болью и сердцебиением. Приливы, сопровождающиеся потоотделением, также могут происходить ночью. Такие приливы называются ночными приливами, которые связаны с хронической бессонницей и субъективно плохим качеством сна. Смотри непатентную литературу 4. Недавние полисомнографические исследования показали, что приливы, происходящие ночью, коррелируют с повышенной фрагментацией сна, что может приводить, например, к недосыпанию, усталости и раздражительности. Таким образом, приливы могут нарушать сон и работу и служить помехой для качества жизни.

Тяжесть вазомоторных симптомов варьирует от человека к человеку и в определенные моменты времени у одного и того же человека. Приливы могут быть спровоцированы рядом факторов, например, таких как жаркая погода, стресс, еда, прием алкоголя, гормональные изменения, медицинское состояние или медикаментозное лечение. Приступы могут продолжаться от нескольких секунд до нескольких минут или в единичных случаях до одного часа или более. Вазомоторные симптомы могут наблюдаться от нескольких раз в год до нескольких раз в неделю или чаще - один или более раз в час.

Приливы у перименопаузальных и постменопаузальных женщин интенсивно изучаются. Исследования показывают, что примерно от 60% до 80% женщин испытывают приливы в период в пределах пери- и постменопаузы. В пределах этой популяции от 40% до 60% женщин испытывают приливы от умеренных до тяжелых, и от 10% до 20% женщин находят их почти непереносимыми. Таким образом, существует необходимость в эффективном лечении или предотвращении вазомоторных симптомов (например, приливов) для сохранения качества жизни многих женщин.

Вазомоторные симптомы также могут испытывать как мужчины, так и женщины, как симптом медицинского состояния или симптом при медикаментозном лечении. Например, вазомоторные симптомы испытывают многие раковые пациенты как симптом рака или симптом противоопухолевой терапии.

Например, у мужчины с раком предстательной железы, который подвергается антиандрогенной терапии (ADT), могут наблюдаться приливы. Это является основным вопросом качества жизни для значительной части мужчин, получающих ADT. Сообщалось, что примерно от 40% до 80% таких мужчин страдает от приливов и от 30% до 40% сообщает о большом дискомфорте во время таких приступов. Смотри непатентную литературу 5.

Кроме того, также возможно, что в процессе старения мужчины могут внезапно испытывать тягостные приливы. Исследование в 2003 году в Швеции 1885 мужчин, в возрасте 55, 65 и 75 лет, выявило, что приблизительно одна треть этих мужчин испытывает приливы, и что половина из этих мужчин считают эти симптомы тягостными. Смотри непатентную литературу 6.

Существует несколько известных средств для лечения вазомоторных симптомов; однако, современные методы лечения не являются полностью эффективными и могут нести повышенный риск серьезных осложнений. Несмотря на то, что заместительная терапия эстрогенами может эффективно минимизировать или предотвратить вазомоторные симптомы у женщин, многих женщин беспокоят возможные риски гормональной заместительной терапии. Это в частности характерно для женщин, страдающих от рака молочной железы или имеющих рак молочной железы в семейном анамнезе и/или нарушение свертывания крови в семейной истории. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRIs), габапентин и клонидин также могут использоваться для лечения вазомоторных симптомов, но не всегда являются эффективными при лечении симптомов и многие из них связаны с нежелательными побочными эффектами.

Список литературы

Непатентная литература

1. R. E. Williams et al., “Frequency and severity of вазомоторных симптомов among peri- and postmenopausal women in the United States,” Climacteric, 11:32-43 (2008)

2. Laura J. Hanisch et al., “Increases in core body temperature precede hot flashes in a prostate cancer patient,” Psycho-Oncology, 18:564-567 (2009)

3. Karen Elkind-Hirsch, “Cooling off hot flashes: uncoupling of the circadian pattern of core body temperature and hot flash frequency in breast cancer survivors,” Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, Vol. 11, No. 4, pp. 369-371 (2004)

4. Hadine Joffe et al., “A Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Model Demonstrates That Nocturnal Hot Flashes Interrupt Objective Sleep,” Sleep, Vol. 36, No. 12, pp. 1977-1985 (2013).

5. Naseem A. Aziz, “Evaluation of Core and Surface Body Temperatures, Prevalence, Onset, Duration and Severity of Hot Flashes in Men after Bilateral Orchidectomy for Prostate Cancer,” Int. Braz. J. Urol., 34:15-22 (2008).

6. Hot flushes in a male population aged 55, 65, and 75 years, living in the community of Linkoeping, Sweden. Menopause. Vol.10, No. 1, pp. 81-87 (2003).

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

Таким образом, существует необходимость в новых безопасных и эффективных методах лечения вазомоторных симптомов. Автор настоящего изобретения открыл новый способ лечения вазомоторных симптомов путем введения 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси) бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты (в дальнейшем называется «Соединение A») в низкой дозе, которая является антагонистом меластатинового канала транзиторного рецепторного потенциала 8 (TRPM8).

Было принято во внимание, что Соединение A или его фармацевтическая соль демонстрирует гипотермическое действие вследствие блокирования TRPM8, тем самым, оказывает действие на вазомоторные симптомы, однако, неожиданно было обнаружено, что Соединение A или его фармацевтическая соль обладает терапевтическим или профилактическим действием на вазомоторные симптомы у людей даже в такой низкой дозе, которая неспособна оказывать гипотермическое действие. Вследствие этого, Соединение A или его фармацевтическая соль может вводиться в неожиданно низкой дозе субъекту, страдающему от вазомоторных симптомов, для того чтобы улучшить (то есть, подавить) частоту возникновения вазомоторных симптомов.

Каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) являются неселективными катионными каналами, которые активируются рядом физических (например, температура, осмолярность, механический стимул) и химических стимулов. Суперсемейство TRP каналов является термочувствительным, каждый канал активируется в пределах определенного температурного диапазона, в совокупности охватывая интервал от вредоносного холода до вредоносного тепла. TRPM8 относится к меластатиновой подгруппе суперсемейства TRP-каналов. TRPM8 является чувствительным к холодной температуре и ментолу, и поэтому называется рецептором-1 к холоду и ментолу (CMR-1). McKemy et al., «Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation,» Nature, Vol. 416, No. 6876, pp. 52-58 (2002). Известно, что TRPM8 стимулируется температурами от прохладной до холодной (от 8 до 28°C), а также химическими веществами, такими как ментол и ицилин.

TRPM8 располагается на первичных ноцицептивных нейронах (A-δ и C-волокна) и при этом модулируется сигналами-вторичными мессенджерами, опосредованными воспалением. Abe et al., “Ca2±-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8,” Neuroscience Letters, Vol. 397, No. 1-2, p. 140-144 (2006); Premkumar et al., “Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation,” The Journal of Neuroscience, Vol. 25, No. 49, p. 11322-11329 (2005). TRPM8 экспрессируется на высоком уровне в сенсорных нейронах тройничного и дорсальных корешковых ганглиев. Известно, что TRPM8 также экспрессируется в мозге, легких, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте, кровеносных сосудах, предстательной железе и иммунных клетках.

TRPM8-антагонисты и их использование в качестве лечебных средств раскрывается в предыдущих патентных заявках (смотри, например, патент США № 8,987,445; патент США № 9,096,527; международная патентная публикация № WO 2014/042238). Эти раскрытия сообщают о вариантах применения, например, для лечения хронической боли (например, нейропатической боли), урологической болезни, заболевания желудочно-кишечного тракта и цефалгии. Ни одно из этих раскрытий, однако, не описывает лечения или предотвращения вазомоторных симптомов с использованием антагониста TRPM8.

Решение проблемы

Настоящее раскрытие имеет отношение к способу лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту низкой дозы соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также имеет отношение к композиции, содержащей низкую дозу Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта и фармацевтически приемлемый носитель.

Прилагаемые чертежи включаются в это подробное описание и составляют его часть.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает план Фазы I клинического спланированного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с целью оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики многократных доз соединения A, описанного в этом документе, у женщин, испытывающих вазомоторные симптомы.

Фиг. 2 показывает изменение среднего наблюдаемого значения частоты вазомоторных симптомов (VMS) в течение периода времени в пределах 24-часов после введения первой дозы в течение 14 дней периода лечения. На фиг. 2 каждый из треугольных или прямоугольных символов показывает результат для 5 мг Соединения A или плацебо, соответственно.

Фиг. 3 показывает изменение от исходного уровня центральной температуры тела в течение 24 часового периода после введения дозы на День визита 1 или 7 в группе плацебо (фиг. 3A) или в группе с введением 5мг (фиг. 3B). На каждой из фиг. 3 каждый из прямоугольных символов или незакрашенных кружков показывает результаты для 5 мг Соединения A или плацебо на День визита 1 или 7, соответственно.

Фиг. 4 показывает изменение от исходного уровня центральной температуры тела в течение 24 часового периода после введения дозы на День визита 1 или 7 в группах с введением 20мг (фиг. 4A) или 50 мг (фиг. 4B). На каждой из фиг. 4 каждый из прямоугольных символов или незакрашенных кружков показывает результаты для 5 мг Соединения A или плацебо на День визита 1 или 7, соответственно.

Фиг. 5 показывает план рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования с целью оценки воздействия 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли на частоту и тяжесть вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузальном периоде.

Фиг. 6 показывает изменение центральной температуры тела в течение 24 часового периода до введения дозы и после введения дозы в ходе Визита 1, 7, 10 и 14 в группе с введением 5 мг. На этой фиг. 6, закрашенные кружки показывают результаты для всех групп дозирования соединения A, объединенные в одну кривую, по сравнению с уровнем на исходный день (Визит на день -1), а каждый из незакрашенных ромбиков, незакрашенных прямоугольников, незакрашенных кружков и каждый крестик показывают результаты для 5мг Соединения A на День визита 1, 7, 10 и 14, соответственно.

Фиг. 7 показывает фармакометрику фруктификации в виртуальных клинических исследованиях, и конкретнее, смоделированные фармакологические эффекты нескольких доз 5, 10, 20 и 50 мг Соединения A на День 1 и День 14. На фиг. 7 верхняя, средняя и нижняя панели показывают изменения среднего смоделированного значения центральной температуры тела, скорости кровотока в коже, в виде измеряемого значения, связанного с эффективностью теплопередачи из центра тела, и частоты вазомоторных симптомов (VMS) в течение 24-часового периода времени, соответственно.

Описание вариантов осуществления

Следует понимать, что и предшествовавшее общее описание и следующее подробное описание приводятся только в качестве примера и с целью разъяснения и не являются ограничивающими данное изобретение, как заявлено. Также должно быть понятно, что настоящее раскрытие не ограничивается конкретными активными веществами, композициями, режимами дозирования и тому подобным, соответственно они могут варьировать.

Отдельные аспекты раскрытия описаны далее более подробно. Термины и определения, использованные в настоящей заявке и разъясненные в описании, предназначаются для отображения значения в рамках настоящего изобретения.

Термин «низкая доза», использованный в описании, может быть дозой Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, при которой частота появления вазомоторных симптомов может быть улучшена (то есть, подавлена), в то время как гипотермическое действие не проявляется при введении Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли в этой дозе. Типичные примеры суточной дозы включают 10 мг или менее, предпочтительно в пределах от 1 мг до 10 мг и более предпочтительно в пределах от 1 мг до 5 мг или от 5 мг до 10 мг.

Суточная доза Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли может быть любой дозой, будучи 10 мг или менее, и конкретнее включает 10 мг, 9,5 мг, 9 мг, 8,5 мг, 8 мг, 7,5 мг, 7 мг, 6,5 мг, 6 мг, 5,5 мг, 5 мг, 4,5 мг, 4 мг, 3,5 мг, 3 мг, 2,5 мг, 2 мг, 1,5 мг, 1 мг, 0,5 мг, 0,25 мг, 0,1 мг или 0,05 мг. Предпочтительный пример суточной дозы включает 10 мг, 9,5 мг, 9 мг, 8,5 мг, 8 мг, 7,5 мг, 7 мг, 6,5 мг, 6 мг, 5,5 мг, 5 мг, 4,5 мг, 4 мг, 3,5 мг, 3 мг, 2,5 мг, 2 мг, 1,5 мг или 1 мг. Также предпочтительный пример суточной дозы включает 10 мг, 9,5 мг, 9 мг, 8,5 мг, 8 мг, 7,5 мг, 7 мг, 6,5 мг, 6 мг, 5,5 мг или 5 мг. Кроме того, предпочтительный пример суточной дозы включает 5 мг, 4,5 мг, 4 мг, 3,5 мг, 3 мг, 2,5 мг, 2 мг, 1,5 мг или 1 мг. Из них предпочтительной является суточная доза 10 мг, 5 мг или 1 мг, и суточная доза 5 мг является особенно предпочтительной.

Использованные в описании формы единственного числа (“a,” “an” и “the”) включают формы множественного числа, если контекст не диктует иначе.

Термины “приблизительно” и “около” означает быть почти таким же, как приведенное число или значение, включая допустимую долю погрешности относительно измеренной величины, предоставленной природой или точностью измерений. Использованные в описании термины “приблизительно” и “около” следует понимать как охватывающие ± 20% точно указанного количества, частоты или значения. Численные величины, данные в описании, являются приблизительными, если не указано иначе, означая, что термин “около” или “приблизительно” может быть получен расчетным путем в том случае, когда не определен явным образом. Термин «вазомоторные симптомы», использованный в описании, известен в данной области техники и включает все приливы, мягкие, умеренные или тяжелые. Вазомоторные симптомы также могут включать, но не ограничиваются этим, ночную потливость и приливы.

Термин “приливы”, использованный в описании, имеет отношение к эпизодическому чувству жара, необязательно сопровождающемуся покраснением лица и потоотделением, также необязательно сопровождающемуся тахикардией и ознобом. Термин “приливы”, использованный в описании, может относиться к приливам, связанным с менопаузой, с симптомами или воздействием медицинского состояния, с побочными эффектами лечения медицинского состояния, например, в качестве побочного эффекта от лечения рака, или с любыми другими триггерами или причинами приливов. Термин также включает “приступообразное ощущение жара (приливы)”. «Ночные приливы (потливость)» – это приливы, происходящие во время сна.

Термин “лечение” или “предотвращение” вазомоторных симптомов, использованный в описании, включает одно или более из (1) уменьшение, минимизирование или устранение случаев или частоты случаев вазомоторных симптомов; (2) облегчение вазомоторных симптомов, в том случае, когда они появляются; (3) уменьшение или снижение до минимума тяжести (или смягчение) или устранение одного или более симптомов из числа вазомоторных симптомов; и (4) задержка прогрессирования или развития вазомоторных симптомов. Композиции и способы, описанные в этом документе, могут лечить или предотвращать вазомоторные симптомы (например, приливы), появляющиеся ночью (т.е. ночную потливость). В этих вариантах осуществления лечение или предотвращение, как описано в этом документе, также может включать уменьшение времени до наступления сна, увеличение общего времени сна, уменьшение числа нарушений или пробуждений и увеличение глубокого сна.

Использованный в описании термин “субъект” означает человека или животное.

Использованный в описании термин “центральная температура тела” имеет отношение к внутренней температуре тела субъекта. Центральная температура тела может быть измерена с помощью известных в данной области техники методов. В некоторых вариантах осуществления используются инвазивные методы, такие как помещение датчика температуры в пищевод, легочную артерию или мочевой пузырь. В некоторых вариантах осуществления центральная температура тела измеряется в органе пищеварения. В некоторых вариантах осуществления центральная температура тела измеряется неинвазивно, например, в прямой кишке, ротовой полости, в подмышечной области, в области височной артерии или в наружном слуховом проходе. В некоторых вариантах осуществления центральная температура тела измеряется неизменно в том же самом месте, например, при оценке появления и/или степени уменьшения центральной температуры тела субъекта.

Термин “вводить” или “введение” означает стадию привнесения, предоставления, дозирования и/или назначения лекарственного средства согласно раскрытию индивидууму, или стадию индивидуального получения, применения, приема и/или употребления лекарственного средства согласно раскрытию. Способом введения активного вещества или композиции согласно настоящему изобретению может быть любой способ введения, например, пероральный, парентеральный, введение через слизистые оболочки, интраназальный, ингаляционный или чрескожный.

Термин “женщина в перименопаузальном периоде” имеет отношение к женщине в пределах интервала, за время которого в организме женщины происходит сдвиг от более или менее регулярных циклов овуляции и менструации к устойчивому бесплодию или менопаузе. Данный интервал может быть периодом от нескольких месяцев до нескольких лет, до 15 лет и более до менопаузы. “Перименопауза (пременопауза)” также известна как менопаузальный переход. Термин “женщина в постменопаузальном периоде” имеет отношение к женщине, проходящей менопаузу, т.е. пережившей двенадцать последовательных месяцев без менструации. “Менопаузальная женщина” при использовании в описании включает и женщину в перименопаузальном периоде и женщину в постменопаузальном периоде, как определено в этом документе. Менопауза у этих женщин может быть естественной (например, связанной с возрастом), связанной с хирургическим вмешательством (например, вызванной удалением обоих яичников) или вызванной химической обработкой (например, при лечении антагонистами эстрогенов, например, фулвестрантом, ралоксифеном, тамоксифеном или торемифеном).

Автор настоящего изобретения открыл новый способ лечения вазомоторных симптомов путем введения Соединения A, которое является антагонистом TRPM8, в низкой дозе. Не желая быть связанным соответствием какой-либо конкретной теории, автор настоящего изобретения считает, что причина того, отчего Соединение A обладает лечебным или профилактическим эффектом в отношении вазомоторных симптомов в низкой дозе, но является неспособным оказывать гипотермическое действие, может объясняться следующей возможной теорией.

Уменьшение вазомоторных симптомов, которое, как было доказано, происходит в связи с блокадой рецептора TRPM8, зависит от череды причинно-следственных взаимодействий биологических систем. Эффект блокады TRPM8 на эти системы является изменяемым (масштабируемым).

Предполагаемая и продуманная модификация пофазной блокады TRPM8 рецептора может быть достигнута посредством статичного, варьирующего и динамического применения дозирования, обусловленного различными методами, посредством которых величина, выбор определенного времени и доставка TRPM8-блокирующей молекулы к ее мишени могут быть модифицированы при экспериментальном и клиническом применении. Пульсирующий, прерывистый, регулируемый и длительный подходы к дозированию, например, но без ограничения этими примерами, посредством любого из нескольких способов дозирования, включая пероральный, ректальный, вагинальный, внутривенный, интратекальный, интраназальный, буккальный, ингаляционный, местный и различные способы введения в организм, например, но не ограничиваясь этими примерами, будут вызывать различные физиологические ответы, посредством которых различные аспекты сенсорной системы, сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, репродуктивной системы, системы покровов тела, периферической и центральной нервной системы, терморегуляторной системы, циркадной регуляторной системы, симпатической и парасимпатической систем, эндокринной системы, почечной и мочевой системы, например, но не ограничиваясь этими примерами, могут использоваться для уменьшения, облегчения, прерывания, прекращения или предотвращения различных проявлений вазомоторных симптомов.

TRPM8-связанные модификации передачи сигналов температурных ощущений от периферического кожного покрова в гипоталамус и воздействия на итоговый каскад температурных эффекторных механизмов будут вызывать изменения, очевидные с научной и медицинской точки зрения, в ходе, продолжительности, тяжести, частоты, существенности и медицинского значения вазомоторных симптомов у индивидуумов, и исследование популяций, которые, соответственно, страдают от этих симптомов.

Соответствующие физиологические характеристики включают, но не ограничиваются этим, центральную и периферическую температуру тела, амплитуду, частоту и регулярность циркадного ритма, все проявления TRPM8 рецептора, все проявления взаимодействия и блокады TRPM8 рецептора, все аспекты целостности TRPM8 сигнального пути и все аспекты терморегуляции.

Эффект TRPM8 ингибирования или блокады проявляется в конечном итоге через способность контролировать различные физиологические системы, для того, чтобы более эффективно способствовать переносу тепла через множественные компартменты, с учетом воздействий на тепло в пределах тех, которые описаны законами термодинамики.

Дозы изменяемых и возможно динамически введенных количеств TRPM8 ингибитора или блокатора, доставляемых с помощью любого из нескольких способов, обеспечивают возможность поддержания или контролирования центральной и периферической температуры резко и в течение времени, для того чтобы кривую циркадной температуры можно было постоянно и динамически модифицировать. Этот процесс резкого, постоянного и динамического изменения температуры зависит от способности терморегуляторной системы к по-разному ощущаемым модификациям по интенсивности, длительности и временному характеру TRPM8 передачи сигнала. В среднем у пациентов с вазомоторными симптомами имеет место наглядное сглаживание нормального и ожидаемого ритма циркадной температуры и цикла. Конкретнее, диапазон нормального изменения суточной температуры является ограниченным.

Четыре термических компартмента являются исключительно важными. 1. Имеется компартмент, выделяющий энергию и тепло. 2. Имеется компартмент центральной части тела (голова, грудная клетка и брюшная полость). 3. Имеется периферический кожный компартмент. 4. Имеется внешний, связанный с окружающей средой компартмент.

Объединенную модель терморегуляции человека (hTR) можно понять, исходя из элементов, описанных в модели теплопереноса в теле (модифицированная модель двойного узла Gagge) Gagge’s Two-node model, ASHRAE Transactions, 77: 247-62. (1971); Metabolic heat production model with circadian rhythm, J. Pharmacol. Exp. Ther., 317: 209-19. (2006)) в контексте физиологии, изложенной в нейрональной модели терморегуляции (Temperature, 1: 142-9. (2014)).

Эта модель графически представлена на следующей фигуре:

Clothes = одежда

Skin = кожа

Core = центральная часть

Metabolic heat production = метаболическая выработка тепла

Blood flow = ток крови

Respiration = дыхание

Working = движение

Ambient air = Воздушная окружающая среда

Regulatory sweating (evaporation) = регуляторное потоотделение (испарение)

Insensible perspiration = неощутимое потоотделение

Conduction = теплопроводность

Convection= конвекция

Radiation = теплоизлучение.

При нормальном здоровом функционировании существует тепловой цикл, посредством которого тепло двигается последовательно через эти компартменты, и посредством которого тепло нарастает и рассеивается в 24-часовом ритме. Тепло в норме рассеивается от центрального компартмента к периферической коже и затем в окружающую среду с типичным вечерним и ночным снижением центральной температуры и с последующим нарастанием и согреванием перед пробуждением. Когда этот нормальный цикл нарушается, и тепло не может эффективно перемещаться в периферическую кожу и рассеиваться во внешнем компартменте, температура повышается, и привлекаются непредпочтительные пути для рассеивания тепла. Когда резко привлекаются лицо, голова, грудь и другие участки, кровь перемещается к поверхности этих участков, и тепло рассеивается во внешнем компартменте срочным и неэффективным образом через поверхностную вазодилятацию, приводя к потоотделению. Этот процесс субъективно расценивается как “прилив” и представляет собой эквивалент “аварийного предохранительного клапана” для накопленного в теле тепла. Тепла, которое рассеивается при вспышке “прилива” недостаточно, для того чтобы восстановить нормальную кривую физиологической циркадной температуры, однако, оно обеспечивает возвращение к функциональному гомеостазу. Это - “временная мера” (краткосрочное состояние).

Может быть установлен терапевтический масштаб блокады TRPM8 с целью восстановления гомеостаза. Уменьшается выработка тепла, которая связана со значительно уменьшенной необходимостью неэффективного высвобождения тепла посредством “прилива”, в результате приводя к фармакологическому гомеостазу. Блокада также может быть масштабирована с целью восстановления более нормальной кривой физиологической циркадной температуры, которую можно спрогнозировать для получения дополнительной пользы для сердечно-сосудистой системы и сна.

Используя инженерные принципы амплитуды, частоты, пульсации, импульса, гашения и силы, температурная кривая может подвергаться воздействию разными способами. В практическом выражении небольшой блокады TRPM8 передачи сигнала (низкой дозы) достаточно, чтобы обеспечить регулирование терморегуляторной системы без необходимости использовать приливы для корректировки гомеостаза. Следовательно, в этом случае (низкая доза) имеется неизмеримое изменение центральной температуры. При некоторых дозах Соединения A (приблизительно 5 - 10 мг/день перед сном) введение лекарственного средства, в том случае, когда введение специально приурочивается к тому, чтобы приводить к желаемому результату во время ожидаемой фазы температурного цикла «холодные ноги», обеспечивает восстановление более нормального циркадного ритма, повторное установление нормального цикла циркадной температуры, который чаще всего утрачен (уплощен) у пациентов, страдающих от вазомоторных симптомов (J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 July; 142: 115-120).

Это восстановление благотворного и эффективного температурного ритма и процесса теплопередачи может быть наглядно представлено как фармакологически установленное падение температуры ниже предшествующей лечению “сглаженной” температурной кривой, с последующим более нормальным пиком выше предшествующей лечению сглаженной кривой, таким образом, аппроксимируя здоровое циркадное состояние.

В случае восстановления кривой, тепло лучше передается из центральной части в окружающую среду, предотвращая необходимость «приливов» для того, чтобы в срочном порядке «избавиться» от тепла.

Приливы для многих индивидуумов являются наиболее тягостными на момент наступления сна и первых часов сна, когда взаимодействие с мозгом в норме приказывает телу охлаждаться, но так как нормальное активное и пассивное охлаждение нарушено, вероятно, «тепловой двигатель» не в состоянии снизить выработку тепла. Это явное расхождение между циркадным стимулом к охлаждению и неспособностью тела охлаждаться в достаточной мере, может проявляться в приливах.

Соединение A действует во взаимодействии с нормальным циркадным стимулом за счет рассчитанного по времени введения, «подогнанного» под циркадную кривую, и конкретная цель - модифицировать кривую, способствовать снижению температуры тела или, конкретно и альтернативно, обеспечить пассивное и активное охлаждение тела, и/или уменьшение выработки энергии «тепловой машиной» посредством нарушения TRPM8 сенсора пониженной температуры.

В связи с тем, что эффективная фармакодинамическая блокада рецептора может быть умышленно модифицирована по времени (т.е. краткая в противовес длительной), доза Соединения A может намеренно использоваться в прерывистом режиме в виде однократной дозы в ночное время, чтобы «запустить» фармакологическую нормализацию температурной кривой, сначала посредством охлаждения, и затем, с помощью метаболизма, приводящего к его устранению, с последующим физиологическим нагреванием до ожидаемого утреннего времени пробуждения. Интенсивность пульса включает понятия амплитуды, длительности и интенсивности, которые могут быть модифицированы с помощью разного фармакокинетического и фармакодинамического масштабирования. Кроме того, понятия квантовой механики, посредством которых ритм (конкретнее, человеческий циркадный ритм) может быть изменен или смодулирован, являются свойственными и имеющими центральное значение для механизма, посредством которого Соединение A вызывает благоприятный клинический эффект. Из этого неизбежно следует, что интенсивность, частота, число, амплитуда и клиническое нарушение из-за вазомоторных симптомов уменьшаются посредством терапевтического механизма Соединения A. Кроме того, нормализуется связанный с этими эффектами характер сна, и улучшается эффективность сна у тех, у кого было доказано нарушение сна, если говорить о вазомоторных симптомах и их тяжести. В общем, эти эффекты обосновывают дозу 10мг или меньше, в частности в пределах от 1 до 10 мг, которая вводится каждый вечер до времени отхода ко сну, как эффективную, поскольку приливы уменьшаются, циркадный ритм восстанавливается, и сон нормализуется. В то время как бóльшие дозы Соединения A могут обеспечить дополнительное время охлаждения и более длительные по времени понижения центральной температуры, способствуя уменьшению интенсивности вазомоторных симптомов, включая приливы, и главное, приводя к клинически значимому улучшению качества жизни, было показано, что импульсные характеристики и выбор времени введения определенных и достаточных низких доз Соединения A дают уникальные эффекты в отношении восстановления более естественной 24-часовой циркадной резонансной кривой и частоты, при наличии термодинамической эффективности.

Эти взаимоотношения могут быть математически выражены и смоделированы на основе клинических данных, собранных в ходе предшествующих исследований Соединения A на человеке.

Эти взаимоотношения могут быть дополнительно математически описаны с помощью уравнений, члены которых сведены в таблицу (смотри таблицу 1), и которые моделируют действие низких доз Соединения A, чтобы проявить их первичный эффект посредством уменьшения метаболической выработки тепла приблизительно на 50%, что приводит к уменьшению числа, частоты и интенсивности вазомоторных симптомов.

Таблица 1

Параметры	Значения	Описание
Ht	индивидуальный	Рост (см)
Wt	индивидуальный	Вес (кг)
Wcore	0,95 Wt	Вес центральной части тела (кг)
Wskin	0,05 Wt	Вес кожи (кг)
S		Площадь поверхности тела (м2)
ccore	0,97	Удельная теплоемкость в центральной части тела (Wh/kgK)
cskin	0,97	Удельная теплоемкость в коже (Wh/kgK)
Ta	28	Температура воздушной окружающей среды (градусы Цельсия)
φa	0,5	Относительная влажность (фракция)
Pa	28,62	Давление насыщенных паров воздушной окружающей среды (мм ртутного столба)
r	0,7	Испарительное тепло воды (Дж/кг)
ac	3,1	Конвективный коэффициент теплопередачи (W/m2K)
ar	4,65	Коэффициент теплопередачи излучения (W/m2K)
a'	14,61	Коэффициент переноса влаги (kg/m2s mmHg)
θ	0	Эффективность работы (фракция)
Kmin	5,28	Минимальный коэффициент теплопередачи кожной тканью (W/m2K)
Cbl	1,163	Удельная теплота в крови (W/kgK)
Tcore,set	36,6	Установочный показатель центральной температуры тела (градусов Цельсия)
Tskin,set	34,1	Установочный показатель температуры кожи (градусов Цельсия)
ksw	100	Коэффициент потоотделения (кг/м2 час градусов С)
kbasal	6,3	Скорость кожного кровотока при термически нейтральных условиях (L/m2 h)
kdil	75	Коэффициент вазодилятации л/м2 час
kcon	0,5	Коэффициент вазоконстрикции (1/градусов С)

Таким образом, далее следует термодинамическая модель переноса тепла, модифицированного Соединением A, с использованием дифференциальных уравнений на основе первого закона термодинамики.

Кинетические уравнения выработки тепла, переноса и потери в этой модели дополнительно описываются:

Уравнение уровня регулирующего потоотделения (регулируемое автономной системой) дополнительно описывается:

Уравнение скорости тока крови (регулируемого автономной системой) также описывается:

Затем эти эффекты описываются в рамках циркадной модели:

Таким образом, эта модель подтверждает действие Соединения A в отношении оказания благоприятного действия на уменьшение вазомоторных симптомов, которое основано на сенсорной интеграции и гомеостатическом уменьшении выработки тепла, а не на первичном эффекте уменьшения центральной температуры тела. Модель обосновывает предсказанный оптимальный клинический эффект у человека при дозе 10 мг или менее в день (смотри фиг. 7).

Настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение субъекту низкой дозы Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления вазомоторные симптомы представляют собой приливы. В некоторых вариантах осуществления субъект является человеком. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Предполагается, что способы будут использоваться в отношении субъектов, которые предрасположены, имеют или предположительно будут иметь вазомоторные симптомы, такие как приливы. Субъект, нуждающийся в этом, может страдать или предположительно может страдать от вазомоторных симптомов, связанных с менопаузой, с симптомами или действиями медицинского состояния, с побочными действиями лечения в отношении медицинского состояния или с любым другим толчком или причиной вазомоторных симптомов.

Субъекты включают, но без ограничения, женщин в периоде менопаузы, субъектов, которые принимают или предположительно будут принимать анти-эстрогеновые лекарственные средства (такие как тамоксифен или ингибиторы ароматазы), субъектов, которые ожидают или уже подверглись хирургическому вмешательству, или субъектов, имеющих или тех, которые предположительно будут иметь, какое-либо другое состояние, или подвергающихся или тех, предположительно будут подвергаться, какому-либо другому лечению, которое приводит к изменениям гормональных уровней.

Кроме того, субъекты включают, но не ограничиваются этим, онкологических пациентов. Например, субъекты могут включать тех субъектов, которые предположительно будут подвергаться, подвергаются или уже подверглись лечению рака, например, хирургическим путем или с помощью лучевой терапии. Например, субъекты могут включать тех субъектов, которые предположительно будут подвергаться, подвергаются или уже подверглись гонадальной аблятивной терапии или гонадальной гормональной супрессивной терапии. В случаях, когда субъект подвергается или уже подвергся лечению рака, лечение рака может быть лечением, которое влияет на уровни гормонов у субъекта, например, гормональной терапией по поводу рака молочной железы, рака яичников и рака предстательной железы. Примеры средств для гормональной терапии рака включают селективные антагонисты рецепторов эстрогена, включая тамоксифен (Нолвадекс (зарегистрированная торговая марка)), ралоксифен (Эвиста (зарегистрированная торговая марка)), лазофоксифен (Фаблин) и торемифен (Фарестон (зарегистрированная торговая марка)); антиэстрогеновые средства, включая фулвестрант (Фаслодекс (зарегистрированная торговая марка)); ингибиторы ароматазы, включая анастрозол (Аримидекс (зарегистрированная торговая марка)), летрозол (Фемара (зарегистрированная торговая марка)), ворозол (Ривизор), форместан (Лентарон), фадрозол (Афема) и эксеместан (Аромасин (зарегистрированная торговая марка)); агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), включая госерелин (Золадекс (зарегистрированная торговая марка)), лейпролид (Люпрон (зарегистрированная торговая марка)); блокаторы лютеинизирующего гормона (LH), включая бусерелин, лейпрорелин (Простап (зарегистрированная торговая марка)), гистрелин (Вантас (зарегистрированная торговая марка)), деслорелин (Супрелорин (зарегистрированная торговая марка)), нафарелин (Синарел (зарегистрированная торговая марка)) и трипторелин (Декапептил (зарегистрированная торговая марка)); анти-андрогены, включая флутамид (Дрогенил (зарегистрированная торговая марка)), нилутамид (Ниландрон (США) / Анандрон (Канада)) и бикалутамид (Касодекс (зарегистрированная торговая марка)); блокатор гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), включая дегареликс (Фирмагон (зарегистрированная торговая марка)) и абиратерон (Зитига (зарегистрированная торговая марка)).

Субъекты также включают, но не ограничиваются этим, субъектов, у которых предполагаются или уже имеются гормональные изменения, вызванные хирургическим вмешательством, таким как экстирпация матки, овариоэктомия и орхиэктомия.

Низкая доза Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли может вводиться в виде композиции, содержащей низкую дозу Соединения A и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления композиция является фармацевтической композицией.

Введение низкой дозы соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или композиции может осуществляться на основе необходимости или в соответствии с режимом, например, непрерывным режимом дозирования. Например, необходимое количество соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или композиции может вводиться по мере необходимости, например, сразу после ощущения начала вазомоторных симптомов, например, прилива. Регулярное применение может происходить в постоянном режиме или в непостоянном режиме, когда частота приема коррелирует с циркадным ритмом вазомоторных симптомов или в показательной популяции или у индивидуума, которого лечат. Даже если используется регулярное введение, возможно введение Соединения по мере необходимости, если вазомоторные симптомы по-прежнему ощущаются. В некоторых вариантах осуществления низкая доза соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или композиции вводится ежедневно, например, один раз в день или два раза в день. В некоторых вариантах осуществления время и частоту введения выбирают с целью лечения или предотвращения вазомоторных симптомов (например, приливов), которые происходят ночью (т.е. ночного потоотделения), как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления низкая доза соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или композиции вводится вечером, например, при режиме дозирования, включающем введение один раз в день по вечерам. В некоторых вариантах осуществления низкая доза соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или композиции вводится перед временем отхода ко сну, например, при режиме дозирования, включающем введение один раз в день перед временем отхода ко сну.

Введение соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или композиции не ограничивается каким-либо конкретным способом введения, например, пероральным введением.

Комбинированная терапия, при которой Соединение A или его фармацевтически приемлемая соль вводится вместе с одним или более дополнительными активными веществами, также находится в рамках настоящего изобретения. Такая комбинированная терапия может осуществляться путем введения разных активных веществ в единой композиции, одновременного введения разных активных веществ в разных композициях, или путем последовательного введения разных активных веществ. Производные и аналоги активных веществ и классы активных веществ, раскрытые в данном описании, которые вызывают желательный эффект, включаются в рамки настоящего раскрытия. В данном случае, термин «активное вещество» имеет отношение к химическому соединению, которое вызывает желательный эффект.

Примеры дополнительных активных веществ включают, но не ограничиваются этим, активные средства для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов или активные средства для лечения других признаков и симптомов гормонального изменения, такие как, эстроген, модулятор рецепторов эстрогена, агонист эстрогена, модулятор андрогеновых рецепторов, пептидный гормон, класс нейрокиновых средств, (антагонист рецептора нейрокинина-3 и т.д.), седативные, снотворные, анксиолитические, антипсихотические, противотревожное средство, анксиолитические средства, бензодиазепин, барбитурат, агонист серотонина (5-HT), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI's), антагонист 5HT-2, нестероидное противовоспалительное средство, пероральное противозачаточное средство, прогестерон, прогестин, ингибитор моноаминооксидазы, углеводная смесь и тому подобное, или физический метод, такой как охлаждающее средство. Дополнительные примеры дополнительных активных агентов включают, но не ограничиваются этим, эстроген, прогестерон, клонидин, венлафаксин, мегестрол ацетат, миртазапин, нестероидное противовоспалительное средство, такое как ацетаминофен, алпростадил, аспирин, диклофенак, этодолак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолака трометамин, мисопростол, набуметон, напроксен, напроксен натрий, оксапрозин, пироксикам, спиронолактон, спиронолактон с гидрохлоротиазидом, или тровафлоксацин; кортикостероид; селективный ингибитор циклооксигеназы-2, такой как целекоксиб, эторикоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, мелоксикам, флосулид, нимесулид, MK-663, NS 398, DuP 697, SC-58125, SC-58635 или RS 57067, адиназолам, абиратерон, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, анастрозол, бентразепам, бензоктамин, бикалутамид, бротизолам, бупропион, бусерелин, буспирон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлорал бетаин, хлорал гидрат, хлордиазепоксид, клометерон, кломипрамин, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, ципразепам, дегареликс, делмадинон, дезипрамин, десролерин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, дролоксифен, эстазолам, эстрадиол, эстроген, этхлорвинол, этомидат, ексеместан, фадрозол, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флутамид, флувоксамин, флуоксетин, форместан, форазепам, фулвестрант, глутетимид, гозерелин, галазепам, гистрелин, гидроксизин, идоксифен, имипрамин, лазофоксифен, лейпролид, литий, летрозол, лейцин, лейпролид, лейпрорелин, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нафарелин, нафоксидин, нефазодон, нитромифен, нилутамид, нисобамат, нитразепам, ноцицептин, нортриптилин, ормелоксифен, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прогестерон, прометазин, продофол, протриптилин, квазепам, ралоксифен, реклазепам, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, тамоксифен, темазепам, тиоридазин, торемифен, траказолат, транилципромин, тразодон, триоксифен, триазолам, трипторелин, трепипам, трицетамид, триклофос, трифторперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, валпроат, венлафаксин, ворозол, залепрон, золазепам, золпидем и их соли и комбинации и тому подобное, а также смеси и их комбинации. Дополнительные примеры дополнительных активных агентов включают, но не ограничиваются этим, селективные антагонисты рецепторов эстрогена, включая тамоксифен (Нолвадекс (зарегистрированная торговая марка)), ралоксифен (Эвиста (зарегистрированная торговая марка)), и торемифен (Фарестон (зарегистрированная торговая марка)); антиэстрогенные лекарственные средства, включая фулвестрант (Фаслодекс (зарегистрированная торговая марка)); ингибиторы ароматазы, включая анастрозол (Аримидекс (зарегистрированная торговая марка)), летрозол (Фемара (зарегистрированная торговая марка )) и эксеместан (Аромасин (зарегистрированная торговая марка)); агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), включая госерелин (Золадекс (зарегистрированная торговая марка)), лейпролид (Люпрон (зарегистрированная торговая марка)); блокаторы лютеинизирующего гормона (LH), включая бусерелин, лейпрорелин (Простап (зарегистрированная торговая марка)), гистрелин (Вантас (зарегистрированная торговая марка)) и трипторелин (Декапептил (зарегистрированная торговая марка)); анти- андрогены, включая флутамид (Дрогенил (зарегистрированная торговая марка)) и бикалутамид (Касодекс (зарегистрированная торговая марка)); блокатор гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), включая дегареликс (Фирмагон (зарегистрированная торговая марка)); и абиратерон (Зитига (зарегистрированная торговая марка)).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает композицию, содержащую низкую дозу Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления композиция является фармацевтической композицией. Композиция может использоваться в сочетании с инертным носителем, подходящим для каждого способа введения, и может входить в состав традиционных препаратов (например, таблеток, гранул, капсул, порошка, раствора, суспензии, эмульсии, инъекции, инфузии и т.д.). В качестве такого носителя можно упомянуть, например, связывающее вещество (например, гуммиарабик, желатин, сорбитол, поливинилпирролидон и т.д.), эксципиент (например, лактоза, сахар, кукурузный крахмал, сорбитол и т.д.), смазывающее вещество (стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль и т.д.), разрыхлитель (например, картофельный крахмал и т.д.) и тому подобное, которые являются фармацевтически приемлемыми. Когда композиция используется в виде раствора для инъекций или раствора для инфузий в ее состав может входить, например, дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, водный раствор глюкозы и т.д.

В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие включает использование низкой дозы Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или композиции, содержащей то же самое в качестве активного ингредиента для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта, нуждающегося в этом. Также в некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие включает использование низкой дозы Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении медикамента для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов.

Следует понимать, что предшествовавшее описание, а также следующие далее примеры предназначаются для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации в пределах объема изобретения будут понятны специалистам в области техники, к которой относится данное изобретение.

Примеры

Пример 1. Фаза I, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики нескольких доз соединения A у женщин, испытывающих вазомоторные симптомы

Дизайн исследования: Это была Фаза Ib рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Дизайн исследования проиллюстрирован на фиг. 1. После первичного скринингового визита пациентам, удовлетворяющим критериям исследования, был выдан регистратор событий (часы) для актиграфии, чтобы регистрировать случаи вспышек вазомоторных симптомов (VMS) в течение 2-недельного периода скрининга с целью подтверждения VMS критериев отбора (>7 VMS/день в среднем на протяжении 2 недель). Требовалось, чтобы субъекты возвратились в место первичного визита в течение периода скрининга для того, чтобы снять показания или заменить регистратор событий. Субъектам, признанным удовлетворяющими критериям после рассмотрения VMS результатов, предложили находиться в клиническом отделении (CRU) в течение одного периода продолжительностью 16 дней, включая 14-дневное введение экспериментального лекарственного средства (IMP). Субъекты поступали в CRU за 1 день до начала дозирования (День-1). В День-1 лекарственные препараты не вводились. В День 1, субъектов, удовлетворяющих критериям пригодности к участию в исследовании, рандомизировали для получения одного уровня дозы или Соединения A (6 субъектов) или соответствующего плацебо (2 субъекта) двойным слепым методом. Рандомизированное лечение проводилось один раз каждый вечер, начиная в День 1, всего в течение 14 дней.

Уровни предполагаемых доз соединения A, предназначенные для введения, составляют 50 мг для Когорты 1, 20 мг для Когорты 2 и 5 мг для Когорты 3. Продвижение до следующего уровня дозы и выбор дозы, предназначенной для введения в Когорте 2 и Когорте 3, основывается на появившихся данных о безопасности и переносимости и доступных данных о центральной температуре тела, полученных от когорты с предварительной дозой. Если критерии прекращения повышения дозы выполняются, тогда доза для следующей когорты уменьшается. Самой низкой потенциальной дозой, предназначенной для оценки, является доза 5 мг, при этом максимальная доза для исследования не превышает 50 мг. В трех когортах вводили дозу последовательно, при этом четвертая дополнительная когорта получала дозу, если это необходимо, с целью исследования других уровней доз.

Субъектов выпускали из CRU после завершения всех процедур через 24 часа после использования препарата вечером на День 15 или рано утром на День 16, если это считалось более удобным для субъектов, субъекты приходили для Контрольного визита на День 21. Общая продолжительность участия для каждого субъекта составляет максимум 63 дня (от первоначального скринингового визита на День -42 до контрольного визита на День 21).

Конечные точки:

Первоначальная оценка

Безопасность и переносимость: основные показатели состояния организма, параметры ЭКГ, клинико-лабораторная оценка, медицинский осмотр, побочные эффекты и оценка общей переносимости

Вторичная оценка

Оценка фармакокинетики

Оценка центральной температуры тела

Изменение от исходного уровня центральной температуры тела.

Поисковая оценка

Оценка частоты VMS и сна

Субъективная оценка настроения и качества сна

Пять (5) мг Соединения A вводили женщинам, испытывающим вазомоторные симптомы (VMS), и в ходе вышеупомянутых обследований изучали частоту случаев VMS и проводили оценку центральной температуры тела.

Что касается частоты VMS, изменение среднего наблюдаемого значения частоты возникновения вазомоторных симптомов (VMS) контролировали в течение периода времени в пределах 24-часов после первой дозы в течение 14 дней периода лечения. В данном случае умеренные VMS и тяжелые VMS были учтены как частота VMS. Среднее наблюдаемое значение частоты VMS на каждый из Дней визита суммированы в Таблице 2. Картина изменений центральной температуры тела на 1, 7, 10 и 14 дни после введения 5 мг соединения A показаны на фиг. 6.

Таблица 2

День Визита	Среднее наблюдаемое значение
	Плацебо	Соединение А
Исходный уровень	14,8	14,5
День 1	13,5	9,7
День 2	11,3	7,2
День 3	9,2	6,3
День 4	9,3	5,3
День 5	9,0	8,0
День 6	8,3	6,3
День 7	9,8	4,7
День 8	7,8	3,7
День 9	7,3	4,5
День 10	8,3	3,2
День 11	8,7	3,7
День 12	6,5	3,2
День 13	7,0	3,2
День 14	8,3	4,8

Каждое из средних наблюдаемых значений частоты VMS для Плацебо и Соединения A были нанесены на график, как показано на фиг. 2. На фиг. 2, каждый из треугольных или квадратных символов показывает результат для 5 мг соединения A или Плацебо, соответственно. Как видно на фиг. 2, Соединение A значительно уменьшало частоту VMS, при этом Соединение A оказывало непосредственное воздействие, поскольку было видно уменьшение частоты VMS в течение первой ночи активного лекарственного лечения или позже, а именно, в пределах нескольких дней введения, по сравнению с эстрогеном или селективным ингибитором обратного захвата серотонина, такого как пароксетин.

В отношении оценки центральной температуры тела, изменение от исходного уровня центральной температуры тела у субъектов контролировали в течение 24-часового периода времени после введения дозы во время Визита 1 или 7. Результаты тестирования группы плацебо (фиг. 3A) и группы с введением 5 мг (фиг. 3B) показаны на фиг. 3. Результаты тестирования в группах с введением 20 мг (фиг. 4A) и 50 мг (фиг. 4B) показаны на фиг. 4. Каждый квадратный или незакрашенный круглый символ показывает результаты на День визита 1 или 7, соответственно. Как показано на фиг. 3 и 4, Соединение A вызывало незначительное снижение центральной температуры тела в группе с введением 5 мг, сходное с плацебо, по сравнению с каждой группой при введении 20 мг и 50 мг, соответственно.

Пример 2. Фаза II, A рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование для оценки эффекта Соединения A на частоту и тяжесть вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузальном периоде, испытывающих вазомоторные симптомы.

План исследования

Это была Фаза II рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с целью выбора дозы.

Субъекты, подходящие для участия в исследовании, были включены в 2-недельный простой слепой Плацебо вводный период. Все удовлетворяющие критериям субъекты получали односторонне-слепое плацебо ежедневно до отхода ко сну. После Плацебо вводного периода, субъекты, удовлетворяющие критериям, вступили в 12-недельный, плацебо-контролируемый, двойной-слепой лечебный период. Двойной слепой период лечения имел 4 группы, включая: плацебо и Соединение A в дозе 1, 5 и 10 мг. Однократная суточная доза исследуемого препарата вводилась до времени отхода ко сну. После окончания исследования (EOS) был проведен визит (в целях безопасности по телефону) после периода наблюдения через 30 дней после завершения двойного-слепого лечебного периода. Общая продолжительность была 20 недель, с учетом скрининга и периода наблюдения (смотри фиг. 5).

Запланированная промежуточная оценка безопасности и запланированный промежуточный анализ эффективности (целесообразности) и безопасности были проведены в ходе исследования; регистрация продолжалась без остановки.

Промежуточная оценка безопасности была проведена, когда приблизительно 25% субъектов завершили Неделю 12 Двойного слепого периода лечения.

Промежуточная оценка эффективности (целесообразности) и безопасности была проведена, когда приблизительно 50% субъектов завершили Неделю 12 Двойного слепого периода лечения.

Первичная конечная точка была оценена на Неделях 4 и 12.

Конечные точки: Совместные главные точки эффективности

Изменение от исходного значения средней ежедневной частоты VMS от умеренных до тяжелых определялось как сумма числа VMS от умеренных до тяжелых в течение 1 недели, деленное на число дней с показателями. Ежедневная оценка в баллах здесь и далее представляла собой среднюю сумму баллов, исходя из 7-дневного периода. Подробности были определены в Плане статистического анализа (SAP).

Изменение от исходного значения средней ежедневной оценки тяжести VMS от умеренных до тяжелых. Исходная оценка тяжести VMS определялась как (2×Fmo + 3×Fse)/(Fmo + Fse), и оценка тяжести VMS на отдельной неделе в течение Двойного слепого периода лечения определялась как (1xFmi + 2×Fmo + 3×Fse)/(Fmi + Fmo + Fse), где Fmi, Fmo и Fse - это ежедневная частота слабых, умеренных и тяжелых VMS, соответственно, в течение каждой соответствующей недели исследования.

Сопервичные конечные точки были оценены на Неделе 4 и Неделе 12.

Вторичные конечные точки эффективности

Доля респондеров на Неделях 4 и 12 (т.е. субъекты с предельным числом* или бóльшим уменьшением средней ежедневной частоты умеренных и тяжелых VMS по сравнению с исходным уровнем)

Время до ответа, определенное как время (в неделях) от рандомизации до первого раза, когда субъект соответствует критериям ответчика (т.е. предельное число* или большее уменьшение от исходного средней ежедневной частоты умеренных и тяжелых VMS)

^*Примечание: Предельное число было вычислено с использованием метода на основе точки отсчета (anchor-based method). Предельное число было определено как численное значение, чтобы максимально увеличить чувствительность и специфичность, используя в качестве «якоря» Общую оценку динамики состояния пациентом (PGIC).

Изменение от исходного до Недель 4 и 12 в рамках общей оценки в баллах Индекса выраженности бессонницы (ISI).

Другие конечные точки эффективности

PGIC на Неделях 4 и 12

Изменение от исходного до Недель 4 и 12 в рамках Питтсбургского индекса качества сна (PSQI)

Изменение от исходного до Недель 4 и 12 в рамках Опросника оценки качества жизни в период менопаузы (MENQOL)

Изменение от исходного до Недель 4 и 12 в рамках Краткого опросника по оценке состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36)

Изменение от исходного средней ежедневной оценки в баллах тяжести VMS от умеренных до тяжелых на Неделях 4 и 12, определенное как 2×Fmo + 3×Fse

Оценка фармакокинетических (PK) параметров

Образцы крови для оценки концентраций в плазме Соединения A были получены в ходе Визита 5 во время двойного-слепого периода лечения.

Оценка безопасности

Медицинский осмотр (включая оценку безопасности в отношении молочных желез)

Основные показатели состояния организма (давление крови, пульс и тимпаническая температура тела)

параметры ЭКГ (включая интервалы при работе сердца: частота сердечных сокращений, PR, QRS, QT, QTcF и QTcB)

клинико-лабораторная оценка (гематология, биохимия, коагуляция и анализ мочи)

половые гормоны (лютеинизирующий гормон [LH], фолликулостимулирующий гормон [FSH] и эстрадиол [E2])

побочные явления (AEs)

эндометриальная безопасность (толщина эндометрия, измеренная с помощью трансвагинального ультразвукового исследования, и частота встречаемости гиперплазии эндометрия, определенная с помощью биопсии эндометрия)

подавленное настроение и тревожность, определенные при помощи Опросника здоровья пациента из 8 пунктов (PHQ-8) и Опросника генерализованных тревожных расстройств из 7 пунктов (GAD7), соответственно.

Другие варианты осуществления данного изобретения будут понятны специалистам в данной области техники из рассмотрения подробного описания и применения на практике раскрытого в этом документе изобретения. Имеется в виду, что подробное описание и примеры рассматриваются только в качестве примера, при этом действительный объем и сущность данного изобретения указаны при помощи последующих пунктов формулы изобретения.

Claims (27)

1. Применение 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил] амино}сульфонил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или композиции, содержащей то же самое в качестве активного вещества, в качестве средства для лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта, нуждающегося в этом.

2. Способ лечения или предотвращения вазомоторных симптомов у субъекта, нуждающегося в этом, способ, включающий:

введение субъекту 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси) бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в суточной дозе 10 мг или менее.

3. Способ по п. 2, в котором суточная доза находится в пределах от 1 мг до 10 мг.

4. Способ по п. 2 или 3, в котором суточная доза находится в пределах от 5 мг до 10 мг.

5. Способ по п. 2 или 3, в котором суточная доза находится в пределах от 5 мг до 5 мг.

6. Способ по пп. 2-4, в котором суточная доза составляет 10 мг.

7. Способ по любому из пп. 2-5, в котором суточная доза составляет 5 мг.

8. Способ по любому из пп. 2 или 3, в котором суточная доза составляет 1 мг.

9. Способ по любому из пп. 2-8, в котором субъект является человеком.

10. Способ по п. 9, в котором субъектом является женщина в менопаузальном периоде.

11. Способ по п. 9, в котором субъектом является женщина в перименопаузальном периоде.

12. Способ по п. 9, в котором субъектом является женщина в постменопаузальном периоде.

13. Способ по п. 9, в котором субъектом является пациент со злокачественным заболеванием.

14. Способ по п. 9, согласно которому человек подвергается или подвергался лечению по поводу рака.

15. Способ по п. 14, в котором лечение рака представляет собой гонадальную аблятивную терапию или гонадальную гормональную супрессивную терапию.

16. Способ по п. 9, в котором человек подвергается хирургическому вмешательству.

17. Способ по п. 16, в котором хирургическое вмешательство является гистерэктомией, овариоэктомией или орхиэктомией.

18. Способ по любому из пп. 2-17, в котором вазомоторными симптомами являются приливы.

19. Способ по любому из пп. 2-17, в котором вазомоторные симптомы представляют собой ночную потливость.

20. Способ по любому из пп. 2-19, в котором 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль вводится сразу после обнаружения начала вазомоторного симптома.

21. Способ по любому из пп. 2-20, в котором 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль вводится ежедневно.

22. Способ по любому из пп. 2-20, в котором 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль вводится один раз в день.

23. Способ по любому из пп. 2-20, в котором 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль вводится два раза в день.

24. Способ по любому из пп. 2-23, в котором низкая доза 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли вводится вместе с одним дополнительным активным веществом.

25. Способ по любому из пп. 2-24, в котором 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль вводится в виде композиции, содержащей 4-({(4-циклопропилизохинолин-3-ил)[4-(трифторметокси)бензил]амино}сульфонил)бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Способ по п. 25, в котором композиция является фармацевтической композицией.