TW201917217A - 評估抗癲癇藥物拉莫三嗪引發皮膚藥物不良反應風險的方法、其檢測試劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

一種評估抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)引發皮膚藥物不良反應 (Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs)風險的方法，其中皮膚藥物不良反應包括但不限於：斑丘疹(maculopapular eruption, MPE)、固定型藥疹 (fixed drug eruption, FDE)、史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。亦提供一種用於評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險之檢測試劑，包括測定特定HLA對偶基因之試劑。

Description

評估抗癲癇藥物拉莫三嗪引發皮膚藥物不良反應風險的方法、其檢測試劑及其用途
本發明係提供一種評估引發皮膚藥物不良反應 (Cutaneous Adverse Drug Reactions)風險的方法，尤指抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)引發皮膚藥物不良反應風險的方法。
皮膚藥物不良反應 (Cutaneous Adverse Drug Reactions, CADRs)一直以來為臨床重大問題，其表現非常多樣化，從輕微之丘疹(maculopapular eruption , MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption, FDE)至嚴重皮膚藥物不良反應(severe cutaneous adverse drug reactions, SCARs)，包含：藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)及毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)等。丘疹(MPE)為最常見的藥物疹，通常開始時以散發之小紅斑及丘疹為主，然後融合成瀰散性紅疹。固定型藥疹(FDE)是指病人在每次服用同類藥物後，都會在相同部位出現藥物疹的情況。最常發生的部位為臉部、唇部、外生殖器及肢端。症狀通常為產生圓形或卵圓形紅紫色斑塊，伴隨著搔癢及刺痛症狀，斑塊可以是單一個或多處，較嚴重者會變成大水皰。急性期過後，會留下棕黑色的色素沉著。史帝文生-強生症候群(SJS)及毒性表皮壞死症(TEN)在發病前期常常出現一些類似感冒的症狀，包括發燒、喉嚨痛、唇部腫脹等症狀，接著急遽發展出全身性紅斑、水泡、眼睛、口腔、生殖器黏膜發炎及潰爛，嚴重時有如全身燙傷的病人。兩者最大分別只是在表皮分離的範圍若低於體表面積10%時稱為SJS，超過30%則為TEN。藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(DRESS)臨床上主要特徵包括發燒、皮膚疹、血中嗜伊紅性白血球增加、淋巴結腫大和內部器官的侵犯。最常見且最嚴重侵犯的器官是肝臟，可能會併發猛爆性肝炎，而成為病人最常見的死因，其他的還有腎炎、心肌炎、肺炎、甲狀腺發炎等。
藥物不良反應常和免疫反應有關，若曾對某種藥物過敏的病人，之後又使用同一種藥物，則第二次的藥物不良反應將發生的更迅速且更嚴重。然而免疫機制非常複雜，如：HLA-A約有300多種基因型；HLA-B約有600多種基因型。因此找出造成藥物不良反應之免疫機制困難重重。
拉莫三嗪 (Lamotrigine, LTG) (商品名為樂命達，LamictalTM ，以下簡稱為LTG)是一種目前在臨床上可供使用的抗癲癇藥物，其作用機轉是透過抑制電壓敏感性的鈉離子通道，進而減低突觸末端麩胺酸釋放，達到安定神經的功效。和傳統抗癲癇藥物相比，LTG相較是較新開發的藥物，約1980年後期上市，其結構式和傳統抗癲癇藥物有些許不同，屬於三嗪(triazine)的結構。根據美國食品藥物管理局FDA指示，目前LTG被核准應用於治療局部性癲癇發作、全身性癲癇發作、兒童癲癇疾病 (Lennox-Gastaut syndrome)及第一型雙極性躁鬱症，而其他非適應症用途包括治療減肥、偏頭痛、三叉神經痛和憂鬱症[Micomedex]。
LTG雖然可應用於治療多種類型的癲癇，然而卻因為其在臨床上有較高發生不良反應的頻率而限制其被使用。在臨床上出現最嚴重的副作用即是造成嚴重皮膚藥物不良反應，包含：SJS、TEN及DRESS等病變；其中DRESS也會造成全身性的反應像是肝衰竭、貧血、顆粒球減少、血小板減少、週邊血管內凝集以及嗜伊紅性球血症等。。因此，對於LTG引起皮膚藥物不良反應的風險評估之需求仍然存在。本發明解決此需要。
本發明提供一種評估患者發展出抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)引發皮膚藥物不良反應風險的方法，其中皮膚藥物不良反應包括：斑丘疹(maculopapular eruption, MPE)、固定型藥疹 (fixed drug eruption, FDE)及嚴重皮膚藥物不良反應(severe cutaneous adverse drug reactions, SCAR)，該嚴重皮膚藥物不良反應包含：史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。本發明發現HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因與抗癲癇藥物拉莫三嗪所引發之皮膚藥物不良反應有關。
明確言之，本發明提供一種評估患者因藥物而發展出皮膚藥物不良反應之風險的方法，包括測定HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因之存在，其中該HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因之存在為皮膚藥物不良反應風險之指標。在一具體實例中，該藥物為抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)。皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹(maculopapular eruption, MPE)、固定型藥疹 (fixed drug eruption, FDE)、史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。在一具體實例中，患者帶有HLA-A*0207對偶基因。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*1502。在另一具體實例中，患者帶有HLA-A*0207與HLA-B*1502。
在一具體實例中，患者帶有HLA-A*0207，皮膚藥物不良反應為史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。在一具體實例中，患者帶有HLA-A*0207，皮膚藥物不良反應為斑丘疹或固定型藥疹。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*1502，皮膚藥物不良反應為斑丘疹或固定型藥疹。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*1502，皮膚藥物不良反應為斑丘疹、固定型藥疹或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。在一具體實例中，患者帶有HLA-A*0207與HLA-B*1502，皮膚藥物不良反應為史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。在一具體實例中，患者帶有HLA-A*0207與HLA-B*1502，皮膚藥物不良反應為斑丘疹或固定型藥疹。在另一具體實例中，患者帶有HLA-A*0207或HLA-A*0207與HLA-B*1502，皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹、固定型藥疹、史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
本發明提供一種檢測HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因的試劑在製備用於評估抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)引發皮膚藥物不良反應的風險的檢測試劑中的用途。其中，此試劑檢測HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因之存在。所述皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹、固定型藥疹、史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因之存在代表該患者比HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因不存在之患者具有高於一倍以上、高於二倍以上、高於三倍以上、高於四倍以上、高於五倍以上、高於六倍以上、高於七倍以上、高於八倍以上、高於九倍以上、高於十倍以上、高於三倍至高於四倍或高於一倍至高於四倍皮膚藥物不良反應之風險。
對偶基因之存在可採用相關技術上已知任何方法檢測，例如(但不限於)：使用與編碼該對偶基因之核酸專一性雜化之寡核苷酸測定，血清定型法或顯微細胞毒性法來測定對偶基因之cDNA、RNA或蛋白質產物[Kenneth D. McClatchey. Clinical Laboratory Medicine. 2002]。在一具體實例中，核酸專一性雜化之寡核苷酸測定使用來自患者周邊血液所製成之DNA進行測定。其中具專一性之寡核苷酸可針對HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因中最具變異性之序列進行設計，如：第1圖顯示之HLA-A*0207對偶基因及HLA-B*1502對偶基因之exon2或外顯子2(序列2)及exon3或外顯子3序列 (序列1)。在一具體實例中，檢測HLA-A*0207存在所使用的正向引子(forward primer)寡核苷酸序列為5’-TCCGGAGTATTGGGACGGGGAGACACGGAAA-3’ (序列3)，反向引子序列(reverse primer)為5’-TCAACTGCTCCGCCACATGGGCCGCCT-3’ (序列4)，探針(probe)序列為5’-TCCAGAGGATGTGTGGCT-3’ (序列5)及5’-TCCAGAGGATGTATGGCT-3’ (序列6)。在另一具體實例中，檢測HLA-B*1502存在所使用的正向引子寡核苷酸序列為5’-ATGGCGCCCCGGG-3’ (序列7)，反向引子序列為5’-TAGTAGCCGCGCAGGTTCC-3’ (序列8)，探針序列為5’-AACACACAGATCTACAAGG-3’ (序列9)及5’-AACACACAGATCTCCAAGA-3’ (序列10)。在另一具體實例中，血清定型法或顯微細胞毒性法使用來自患者周邊血液之RNA、蛋白質、細胞或血清進行測定。
本發明提供用於評估抗癲癇藥物拉莫三嗪引發皮膚藥物不良反應的風險的檢測試劑，此檢測試劑包含一試劑可檢測HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因之存在，其中HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因之存在代表皮膚藥物不良反應之風險，其中，所述皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹、固定型藥疹、史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
使用於本發明的用語「發明」及「本發明」旨在廣泛地指本發明的所有申請目標，以及權利要求書。含有這些術語的陳述應被理解為不限於本文所述的申請目標或限於發明的權利要求書的含義或範疇。被本發明所涵蓋的發明之實施例藉由權利要求書而非本發明內容所定義。本發明內容為本發明的各種態樣的高層次概述，並介紹在下面的實施方式部分中進一步描述的一些概念。本發明內容並不旨在確認所要求保護的申請目標之關鍵或必要特徵，也不旨在單獨地使用以決定所要求保護的申請目標之範疇。申請目標應藉由參照整份說明書任何或所有圖式及每項權利要求的適當部分而理解。
本發明提供一種評估患者發展出抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)皮膚藥物不良反應的方法，該皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹(maculopapular eruption, MPE)、固定型藥疹 (fixed drug eruption, FDE) 及嚴重皮膚藥物不良反應(severe cutaneous adverse drug reactions, SCAR)，該嚴重皮膚藥物不良反應包含至少一種選自以下之嚴重皮膚藥物不良反應：史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。本發明發現HLA對偶基因HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502與抗癲癇藥物拉莫三嗪所誘發之皮膚藥物不良反應有關。
在以下實施例中，我們收集26位抗癲癇藥物拉莫三嗪皮膚藥物不良反應之患者 (包括SCAR、MPE和FDE患者)進行HLA定型並與755位一般健康人對照組進行比較分析。結果顯示HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因與拉莫三嗪引起之皮膚藥物不良反應具有相關性(如表1)。在HLA-A*0207對偶基因分布情形中，26位皮膚藥物不良反應(CADR)患者中有11位帶有此基因型(42.31%)，755位一般健康人對照組(Control)中只有200位帶有此基因型 (16.82%)，顯示HLA-A*0207與拉莫三嗪引起之皮膚藥物不良反應具有關聯性(皮膚藥物不良反應 vs. 健康人對照組：P=2.48´10-3 ，勝算比(Odds Ratio or OR)=3.63 (1.63-8.08)，敏感度：42.31%，特異性：83.18%)。在HLA-B*1502對偶基因分布情形中，26位皮膚藥物不良反應(CADR)患者中有7位帶有此基因型(26.92%)， 755位一般健康人對照組中只有73位帶有此基因型 (10.70%)，顯示HLA-B*1502與拉莫三嗪引起之皮膚藥物不良反應具有關聯性(皮膚藥物不良反應 vs. 健康人對照組：P=1.2´10-2 ，勝算比=3.44 (1.40-8.46)，敏感度：26.92%，特異性：90.33%)。若進一步將HLA-A*0207及HLA-B*1502合併分析，結果顯示HLA-A*0207及HLA-B*1502結合後與拉莫三嗪引起皮膚藥物不良反應的相關性及敏感性顯著提高(皮膚藥物不良反應 vs.健康人對照組：P=4.32´10-4 ，勝算比=4.44 (1.98-9.45)，敏感度：61.54%，特異性：73.51%)。由以上結果得知檢測HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因存在與否可以被用來評估抗癲癇藥物拉莫三嗪引發皮膚藥物不良反應之風險。
表一、26位抗癲癇藥物拉莫三嗪(LTG)皮膚藥物不良反應患者與755位一般健康人對照組之HLA-A*0207及/或HLA-B*1502基因型分析比較。
因此，本發明提供一種評估患者在服用藥物後發展出皮膚藥物不良反應之風險的方法，包括測定HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因之存在，其中HLA-A*0207及/或HLA-B*1502對偶基因之存在為皮膚藥物不良反應危險性之指標。該藥物為抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)。皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應:斑丘疹(MPE)、固定型藥疹 (FDE)、史帝文生－強生症候群(SJS)、毒性表皮壞死症(TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(DRESS)。
前文係針對本發明之較佳實施例為本發明之技術特徵進行具體之說明；惟，熟悉此項技術之人士當可在不脫離本發明之精神與原則下對本發明進行變更與修改，而該等變更與修改，皆應涵蓋於如下申請專利範圍所界定之範疇中。
無
第1圖係為HLA-A*0207及HLA-B*1502對偶基因之外顯子(exon) exon 2及exon3序列。其中小寫序列為連接exon2及exon3之內含子(intron)。
＜110＞ 長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院 國立陽明大學 ＜120＞ 評估抗癲癇藥物拉莫三嗪引發皮膚藥物不良反應風險的方法、其檢測試劑和 其用途 ＜130＞ F17W1277 ＜160＞ 10 ＜170＞ PatentIn version 3.5 ＜210＞ 1 ＜211＞ 785 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ HLA-A*0207等位基因的外顯子2-內含子-外顯子3 ＜400＞ 1 ctctcactcc atgaggtatt tcttcacatc cgtgtcccgg cccggccgcg gggagccccg 60 cttcatcgca gtgggctacg tggacgacac gcagttcgtg cggttcgaca gcgacgccgc 120 gagccagagg atggagccgc gggcgccgtg gatagagcag gagggtccgg agtattggga 180 cggggagaca cggaaagtga aggcccactc acagactcac cgagtggacc tggggaccct 240 gcgcggctac tacaaccaga gcgaggccgg tgagtgaccc cggcccgggg cgcaggtcac 300 gacctctcat cccccacgga cgggccaggt cgcccacagt ctccgggtcc gagatccgcc 360 ccgaagccgc gggaccccga gacccttgcc ccgggagagg cccaggcgcc tttacccggt 420 ttcattttca gtttaggcca aaaatccccc caggttggtc ggggcggggc ggggctcggg 480 ggaccgggct gaccgcgggg tccgggccag gttctcacac cgtccagagg atgtgtggct 540 gcgacgtggg gtcggactgg cgcttcctcc gcgggtacca ccagtacgcc tacgacggca 600 aggattacat cgccctgaaa gaggacctgc gctcttggac cgcggcggac atggcagctc 660 agaccaccaa gcacaagtgg gaggcggccc atgtggcgga gcagttgaga gcctacctgg 720 agggcacgtg cgtggagtgg ctccgcagat acctggagaa cgggaaggag acgctgcagc 780 gcacg 785 ＜210＞ 2 ＜211＞ 313 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ HLA-B*1502等位基因的外顯子2 ＜400＞ 2 ctcccactcc atgaggtatt tctacaccgc catgtcccgg cccggccgcg gggagccccg 60 ctcatcgcag tgggctacgt ggacgacacc cagttcgtga ggttcgacag cgacgccgcg 120 agtccgagga tggcgccccg ggcgccatgg atagagcagg aggggccgga gtattgggac 180 cggaacacac agatctccaa gaccaacaca cagacttacc gagagagcct gcggaacctg 240 cgcggctact acaaccagag cgaggccggt gagtgacccc ggcccggggc gcaggtcacg 300 actccccatc ccc 313 ＜210＞ 3 ＜211＞ 31 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ 正向引子 ＜400＞ 3 tccggagtat tgggacgggg agacacggaa a 31 ＜210＞ 4 ＜211＞ 27 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ 反向引子 ＜400＞ 4 tcaactgctc cgccacatgg gccgcct 27 ＜210＞ 5 ＜211＞ 18 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ 探針 ＜400＞ 5 tccagaggat gtgtggct 18 ＜210＞ 6 ＜211＞ 18 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ 探針 ＜400＞ 6 tccagaggat gtatggct 18 ＜210＞ 7 ＜211＞ 13 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ 正向引子 ＜400＞ 7 atggcgcccc ggg 13 ＜210＞ 8 ＜211＞ 19 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ 反向引子 ＜400＞ 8 tagtagccgc gcaggttcc 19 ＜210＞ 9 ＜211＞ 19 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ 探針 ＜400＞ 9 aacacacaga tctacaagg 19 ＜210＞ 10 ＜211＞ 19 ＜212＞ DNA ＜213＞ 智人 ＜220＞ ＜223＞ 探針 ＜400＞ 10 aacacacaga tctccaaga 19

Claims (9)

  1. 一種評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險之方法，包括測定HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因之存在，其中HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因之存在代表患者比HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因不存在之患者具有較高皮膚藥物不良反應之風險，其中該藥物為抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹(maculopapular eruption, MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption, FDE)、史帝文生－強生症候群(Stevens Johnson Syndrome, SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis, TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因之測定係採用來自患者周邊血液之DNA、RNA、蛋白質、細胞或血清製備之樣品進行測定。
  4. 一種評估患者發展出皮膚藥物不良反應風險之檢測試劑，包括測定HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因之存在之一試劑，其中HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因之存在代表患者比HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因不存在之患者具有較高皮膚藥物不良反應之風險，其中該藥物為抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之檢測試劑，其中該皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹、固定型藥疹、史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之檢測試劑，其中該試劑包含與編碼HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因之核酸專一性雜化之一寡核苷酸。
  7. 一種檢測HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因的試劑在製備用於評估抗癲癇藥物拉莫三嗪(Lamotrigine)引發皮膚藥物不良反應的風險的檢測試劑的用途。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該試劑包含與編碼HLA-A*0207、HLA-B*1502或HLA-A*0207與HLA-B*1502對偶基因的核酸專一性雜化的一寡核苷酸。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該皮膚藥物不良反應包括至少一種選自以下之不良反應：斑丘疹、固定型藥疹、史帝文生－強生症候群、毒性表皮壞死症、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
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