TW201803568A - 包含噻嗎洛爾的組合物 - Google Patents

Abstract

本發明關於噻嗎洛爾在治療紅斑痤瘡中的用途，以及關於包含噻嗎洛爾的藥物組合物。

Description

包含噻嗎洛爾的組合物

本發明關於一種噻嗎洛爾在治療紅斑痤瘡中的用途、以及關於一種包含噻嗎洛爾的藥物組合物。

紅斑痤瘡(rosacea)是一種常見的慢性復發性通常為對稱的面部皮膚病，其持續多年且週期性的加重和緩解。它是一種主要影響年齡在25歲至70歲之間的成年人的面部中央的慢性炎性皮膚疾病。紅斑痤瘡可分為四種亞型：(1)由存在的潮紅和面部中央紅斑定義的紅斑血管擴張型紅斑痤瘡(erythematotelangiectatic rosacea)(ETR)、(2)由存在的持續性紅斑和暫時性丘疹或膿皰定義的丘疹膿皰型紅斑痤瘡(papulopustular rosacea)(PPR)、(3)肥大增生型紅斑痤瘡(phymatous rosacea)，其表現為皮膚增厚、不規則的表面結節和面部皮膚表面(如鼻子)增大(肥大性酒渣鼻)、(4)眼部亞型，其表現為乾燥、刺痛、瞼炎、結膜炎或角膜炎，並且其可損害視力。

紅斑痤瘡在男性和女性中均出現，雖然存在一些性別差異。它在女性中通常發病較早，而肥大性酒渣鼻幾乎僅見於男性。紅斑痤瘡最常見於皮膚白皙的患者中，且保守估計表明，該疾病僅在美國就影響1400萬個體，患病率為 5%。它對患者的生活品質具有影響，這是因為他們的身體外觀消極地影響他們的社交和情緒健康。

紅斑痤瘡的常規治療已集中在炎性病變、膿皰和丘疹上。通常使用抗菌的甲硝唑(metronidazole)、壬二酸或磺胺醋醯鈉-硫磺(sodium sulfacetamide-sulphur)局部製劑來治療亞型2(PPR)。口服四環素(例如多西環素(doxycyline)和米諾環素(minocycline))也被廣泛用於紅斑痤瘡亞型2和紅斑痤瘡亞型4的系統性治療。最近，已開發了低劑量多西環素和米諾環素的緩釋製劑，以使胃腸道副作用最小化並關注抗生素耐藥性。也是最近，局部伊維菌素(ivermectin)(一種抗蠕蟲藥物)已經被批准用於治療紅斑痤瘡的炎性病變。

在凝膠製劑中的0.5%的酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)(一種α2腎上腺素能受體的激動劑)最近已被批准用於治療非暫時性面部紅斑，其作用於疾病的皮膚血管組分。然而，據報導，溴莫尼定在一些患者中引起了紅斑和潮紅的短暫加重，這引起了對其效用的一些擔憂。

儘管口服和局部化合物的該範圍多變，但尚未實現對於所述疾病的適當控制，特別是對最常見的臨床亞型1和亞型2的適當控制。

因此，已經嘗試通過局部給予具有不同作用機制的藥物(如β-腎上腺素能拮抗劑(β-受體阻滯劑))來治療紅斑痤瘡。然而，這些嘗試並未成功。因此，Jaque等人，Rev.Chilena Dermatol,2012,28(4)，第418-430頁報導了一項臨 床研究，其中在患有紅斑血管擴張型紅斑痤瘡的人受試者中測試局部噻嗎洛爾，沒有產生臨床益處。

現已出人意料地發現，與現有技術中報導的結果相反，局部噻嗎洛爾(timolol)對於治療紅斑痤瘡有效，特別是對於治療作為所述疾病的特徵的面部紅斑有效。噻嗎洛爾的局部給藥避免了口服給藥會產生的副作用的發生，並且不存在由使用α-1或α-2腎上腺素性受體激動劑(agonist)(如溴莫尼定)治療所引起的反彈性紅斑效應。

因此，本發明提供一種噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽，用於局部治療紅斑痤瘡。

本發明還提供一種局部藥物組合物，其包含噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或稀釋劑，用於治療紅斑痤瘡。

本發明還提供一種包含(a)噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑的局部藥物組合物，其中該組合物包含油相。

還提供了一種噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽、或如上文定義的藥物組合物在製備用於局部治療紅斑痤瘡的藥物中的用途、以及一種治療患者的紅斑痤瘡的方法，所述方法包括向患者局部給予噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽、或如上文定義的組合物。

圖1為在TPA-誘導的小鼠耳朵水腫模型中，在兩次局 部施用後，溴莫尼定和噻嗎洛爾的抗水腫效果的比較。

圖2為在辣椒素(capsaicin)誘導的血管舒張後，1%噻嗎洛爾、0.33%溴莫尼定和0.88%羥甲唑啉的紅斑抑制的比較。

噻嗎洛爾為(S)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-嗎啉-4-基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧基]丙-2-醇((S)-1-(tert-butylamino)-3-[(4-morpholin-4-yl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]propan-2-ol)。其具有以下結構：

本發明提供一種用於治療紅斑痤瘡的噻嗎洛爾及其藥學上可接受的鹽。構成藥學上可接受的鹽的選擇和製備的基礎的標準原則記載於例如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl & C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002。用於本發明中的化合物的合適的藥學上可接受的鹽包括與藥學上可接受的酸形成的加成鹽，所述酸例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸或磷酸。其他鹽可為與藥學上可接受的鹼所形成的鹽。合適的此類藥學上可接受的鹽包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；和與合適的有機配體形成的鹽，例如季銨鹽和葡 甲胺鹽。

在本發明的一個較佳實施方案中，所用的化合物是噻嗎洛爾。在本發明的另一較佳實施方案中，所用的化合物是馬來酸噻嗎洛爾。

通常，待治療的紅斑痤瘡為紅斑血管擴張型紅斑痤瘡或丘疹膿皰型紅斑痤瘡。在另一實施方案中，待治療的紅斑痤瘡是丘疹膿皰型紅斑痤瘡、肥大增生型紅斑痤瘡或紅斑痤瘡亞型4(眼部紅斑痤瘡)。根據本發明，所用的化合物特別可用於治療由紅斑痤瘡引起的紅斑和水腫。

通常，待治療的患者為哺乳動物。較佳地，所述患者是人類。更佳地，所述患者為高加索人。

通常，將噻吩洛爾、其藥學上可接受的鹽或本發明的藥物組合物局部施用於患者的面部。通常，不施用於眼周圍。更通常地，不施用在眼的0.2cm之內，更通常不在0.5cm之內，較佳不在1cm之內。

通常，噻吩洛爾、其藥學上可接受的鹽或本發明的藥物組合物不與雷射治療、特別是強脈衝光(IPL)雷射治療聯合使用。因此，根據本發明治療的患者通常並非正在進行且較佳沒有進行過這樣的雷射治療。

本發明的藥物組合物適於局部給藥。較佳地，該組合物適於局部給予藥物，但不適於眼部給藥。

對於局部給藥，本發明的藥物組合物可以採取通常用於局部給藥的任何製劑的形式，特別是溶液、洗液、 液體稠度的乳液、半液體稠度的乳液、半固體稠度的乳液、固體稠度的乳液、乳膏、凝膠或軟膏。較佳地，本發明的組合物可以採取凝膠、洗液或乳膏的形式；更佳為洗液或乳膏；還更佳為乳膏。

乳液通過將油相分散在水中(O/W)或將水相分散在油中(W/O)而獲得。用於局部給藥的較佳的藥物組合物包含油相。在一個較佳實施方案中，本發明的藥物組合物為油包水型乳液(亦即，其中水為分散相且油為分散介質的乳液)。在另一較佳實施方案中，本發明的藥物組合物為水包油型乳液(亦即，其中油為分散相且水為分散介質的乳液)。

根據本發明，用於局部使用的組合物還可包含一種或多種潤膚劑、乳化劑、增稠劑及/或防腐劑。

潤膚劑通常為長鏈醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇；烴類如凡士林和輕質礦物油；或乙醯化羊毛脂。潤膚劑在製劑中的總量較佳為約10重量%至約20重量%，且更佳為約5重量%至約10重量%，基於製劑的總重量計。

乳化劑通常為非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯60(可購自Sigma Aldrich)、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚甘油-4油酸酯，和聚氧乙烯(4)月桂基醚或三價陽離子。通常，乳化劑的總量較佳為約2重量%至約14重量%，且更佳為約2重量%至約6重量%，基於製劑的總重量計。

可以使用藥學上可接受的增稠劑，例如Veegum.TM.K(可購自R.T.Vanderbilt Company，Inc.)和長鏈醇(即，鯨蠟醇、硬脂醇或鯨蠟硬脂醇)。存在的增稠劑的總量較佳為約3重量%至約12重量%，基於製劑的總重量計。

在製劑中可存在防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲醇。

任選地，在製劑中可包含額外的增溶劑，例如苄醇、乳酸、乙酸、硬脂酸或鹽酸。

任選地，製劑可含有保濕劑(如甘油)和皮膚滲透增強劑(如硬脂酸丁酯)。

本領域技術人員知曉，在組合物中，單一成分可具有多於一種的功能，亦即，鯨蠟醇既可用作潤膚劑又可用作增稠劑。

較佳地，本發明的藥物組合物包含油相。

通常，在組合物中油的量為至少10重量%，較佳為至少15重量%，更佳為至少20重量%，基於組合物的總重量計。如本文中所用的，油相通常是基本上不與水混溶的液相或固相。更通常地，如本文中所用的油相在25℃在水中的溶解度小於或等於1mg/L，較佳小於0.1mg/L。

乳液中的油相可以為用於局部給藥的乳液中所經常使用的任何油相。這樣的油相包括，例如，烴基質，如硬石蠟、軟石蠟、地蠟和微晶蠟；吸收基質，如羊毛脂 和蜂蠟；乳化基質，如乳化蠟和西曲溴銨(cetrimide)；以及植物油，如橄欖油、椰子油、芝麻油、杏仁油和花生油。根據本發明可用的其它油相為礦物油、液化石油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、苄醇和2-辛基十二烷醇。

本領域技術人員應理解，通過改變乳液中水與油的比例，按照油的比例逐漸增加的順序，結果可被認為是洗液、乳膏或軟膏。包含相似比例的油相和水相的乳液通常被認為是乳膏，而軟膏通常將含有與水相相比顯著更高比例的油相，例如大於60重量%的油相，較佳大於70重量%的油相，更佳大於80重量%的油相，基於油相和水相的總重量計。洗液通常將含有比乳膏更低比例的油相，例如低於25重量%的油相，低於20重量%的油相，低於15重量%的油相，低於10重量%的油相或低於5重量%的油相，基於油相和水相的總重量計。

通常，本發明所用的乳膏包括混合在一起油相和水相，以形成乳液。較佳地，在本發明的乳膏中存在的水的量為基於乳膏的總重量計約45重量%至約95重量%，更佳為約55重量%至約90重量%，甚至更佳為約65重量%至約80重量%。

在所述組合物為軟膏的情況下，將使用藥學上可接受的軟膏基質。軟膏基質的實例包括烴基質，如硬石蠟、軟石蠟、地蠟和微晶蠟；吸收基質，如羊毛脂和蜂蠟；水溶性基質，如聚乙二醇(例如聚乙二醇200、聚乙二醇 300、聚乙二醇400、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000)、丙二醇和聚丙二醇；乳化基質，如乳化蠟和西曲溴銨；以及植物油，如橄欖油、椰子油、芝麻油、杏仁油和花生油。當然可以使用軟膏基質的混合物。在本發明的軟膏中存在的軟膏基質的量較佳為基於軟膏的總重量計約60重量%至約95重量%，更佳為約70重量%至約90重量%，還更佳為約75重量%至約85重量%。

根據本發明，所使用的藥物組合物也可以是含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分的洗液。特別的載體包括例如礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、苄醇、2-辛基十二烷醇和水。

通常，本發明的藥物組合物包含小於90重量%的水，較佳小於80重量%的水，基於組合物的總重量計。

根據本發明，所使用的藥物組合物可為基本上非水的。通常，基本上非水的藥物組合物包含相對於組合物的總重量計的小於25重量%的水，較佳小於20重量%，更佳小於15重量%，甚至更佳小於10重量%，還更佳小於5%，還更佳小於2%，最佳小於1%的水。

在根據本發明所用的組合物中，相對於組合物的總重量計，噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽以如下濃度存在(以噻嗎洛爾游離鹼表示)：0.001至20重量%、較佳為0.01至10重量%、更佳為0.1至5重量%、特別是0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、 2.25%、2.5%、2.75%、3%、3.25%、3.5%、3.75%、4%、4.25%、4.5%、4.75%或5%。在一個較佳實施方案中，噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽以1重量%的濃度存在(以噻吩洛爾游離鹼表示)，相對於組合物的總重量計。

在另一較佳實施方案中，噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽以0.5重量%的濃度存在(以噻嗎洛爾游離鹼表示)，相對於組合物的總重量計。

在另一較佳實施方案中，噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽以0.1重量%的濃度存在(以噻嗎洛爾游離鹼表示)，相對於組合物的總重量計。

在下文中，參照下面的實施例對本發明進行更加詳細的解釋，所述實施例不應解釋為限制性的。

實施例1

在TPA-誘導的Balb/c小鼠耳水腫模型中，在兩次局部施用後，噻嗎洛爾和溴莫尼定的抗水腫效果的評價。

D.Piwnica等人在J.Dermatol.Sci.,75(1)49-54,2014中描述：局部溴莫尼定0.2%抑制TPA誘導的小鼠耳水腫的50%。根據這些作者，這證實了“減輕紅斑痤瘡的水腫是對任何新治療的關鍵要求”。

鑒於這些發現，本申請的發明人使用相同的模型來檢驗噻嗎洛爾是否會有益於治療紅斑痤瘡。

實驗設計

水腫通過向小鼠的右耳單次施用20μL 0.01%的TPA(佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯)的丙酮溶液來誘 導。將測試化合物在丙酮中稀釋並在TPA之前30分鐘和之後15分鐘施用。在T+6小時測量小鼠耳的重量並從所述右耳的重量中減去左耳的重量。

治療

在TPA施用之前和之後，施用1%濃度的噻嗎洛爾。為了比較，還測試了α激動劑：0.2%的溴莫尼定。

結果

結果示於圖1中，其表示在三組動物中耳水腫的平均重量。每組包括12隻動物。橫條圖上方的數字表示相應組的經治療的動物相對於對照組的抑制百分比。噻嗎洛爾和溴莫尼定均對耳水腫產生了50%左右的非常顯著的抑制(p<0.005)。

這些結果表明，噻嗎洛爾具有與參考藥物溴莫尼定相當的抗水腫活性。因此，噻嗎洛爾會特別有益於治療紅斑痤瘡，這是因為除了該抗水腫活性之外，噻嗎洛爾不會產生反彈效應。

實施例2

局部噻嗎洛爾、溴莫尼定和羥甲唑啉在通過在CD1小鼠的耳中局部施用辣椒素所誘導的血管舒張中的效果的評價。

在紅斑痤瘡中存在先天性和適應性免疫途徑失調以及神經血管變化。已經識別出廣譜的“觸發因素”：物理因素，如UV或溫度；生物學因素，包括微生物和食物成分；以及內源性因素或應力。發生潮紅(與體感感覺相關 的紅斑)的紅斑痤瘡疾病動力學表明了神經免疫和神經血管傳遞的作用(Holmes & Steinhoff Exp Derm 2016)。

在人皮膚上局部施用辣椒素之後可發生皮膚神經源性炎症。辣椒素(啟動皮膚中的TRPV1通道)誘導促炎神經肽(包括降鈣素基因相關肽(CGRP))的釋放，所述促炎神經肽與血管平滑肌細胞相互作用並誘導外周組織中的血管舒張(以局部發紅且發熱為特徵)。向皮膚中局部施用辣椒素也已經被廣泛用於誘導小鼠的暫時性潮紅反應(flare reactions)和血管擴張增加(Buntinx等人，Br J Clin Pharm 2015)。效果可通過雷射多普勒或分光光度計分析來監測。

在專利申請WO2012001076(A1)1中已經記載了類似的模型來評估用於治療紅斑痤瘡的藥物的活性。

實驗設計

在CD-1小鼠的耳上通過辣椒素(Alacapsin 0.075%乳膏)誘導神經源性皮膚炎症。辣椒素誘導釋放其中多數具有血管舒張性質的神經肽。在該模型中，用測量血紅蛋白峰值吸收的窄帶分光光度計探針(Mexameter)評估血管舒張。被皮膚吸收的光的量以Mexameter®任意單位計算，紅斑的這種量度可被認為是血管舒張的代表。辣椒素施用45分鐘後達到最大血管舒張回應。在該最大程度誘導的紅斑時記錄治療效果。

治療

在辣椒素誘導之前，將1%的噻嗎洛爾溶液、0.33% 的溴莫尼定溶液和0.88%的羥甲唑啉溶液局部施用於小鼠耳部。

結果

圖2示出了在辣椒素-誘導的血管舒張之後，通過1%的噻嗎洛爾、0.33%的溴莫尼定和0.88%的羥甲唑啉抑制紅斑的結果。所描述的結果代表四組動物的峰值紅斑，並以mexameter任意單位來記錄。每組包括6至12隻動物。橫條圖上方的數字表示相應組相對於辣椒素對照組的抑制百分比。所有的擬腎上腺素藥都抑制由辣椒素誘導的耳血管舒張，分別為44%、56%和60%。相對於對照，所有這三種藥物均顯示出對紅斑的在統計學上顯著的抑制(** p<0.0001和* p<0.005)。在噻嗎洛爾、溴莫尼定和羥甲唑啉這3個治療組中沒有觀察到統計學上顯著的差異。

這些結果表明，與經批准的用於治療紅斑痤瘡的持續性紅斑的藥物類似，噻嗎洛爾能夠抑制由神經源性炎症引起的紅斑。

Claims (12)

1. 一種用於局部治療紅斑痤瘡的化合物，其為噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽。
2. 如請求項1所記載之用途的化合物，其中該噻嗎洛爾為馬來酸噻嗎洛爾的形式。
3. 一種用於治療紅斑痤瘡的用於局部給藥的藥物組合物，其包含(a)噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑。
4. 如請求項3所記載之用於所述用途的藥物組合物，其中該組合物為凝膠、洗液或乳膏。
5. 如請求項3或4所記載之用於所述用途的藥物組合物，其中該噻嗎洛爾為馬來酸噻嗎洛爾的形式。
6. 一種用於局部給藥的藥物組合物，其包含(a)噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽；和(b)藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中該組合物包含油相。
7. 如請求項6所記載之藥物組合物，其包含小於90重量%的水，基於組合物的總重量計。
8. 如請求項6或7所記載之藥物組合物，其中該組合物為凝膠、洗液或乳膏。
9. 如請求項6至8中任一項所記載之藥物組合物，其中該噻嗎洛爾為馬來酸噻嗎洛爾的形式。
10. 如請求項3所記載之用於所述用途的藥物組合物，其中該藥物組合物如請求項6至9中任一項所定義。
11. 一種為噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽的化合物、或 如請求項3至9中任一項所定義的藥物組合物在製備如請求項1所定義的用於局部治療紅斑痤瘡的藥物中的用途。
12. 一種治療患者的紅斑痤瘡的方法，包括向患者給予噻嗎洛爾或其藥學上可接受的鹽、或如請求項3至9中任一項所定義的組合物。