TW201640390A - 表型個人化醫療：病患特異性組合治療之適應性最佳化 - Google Patents

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志明 何
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Abstract

基於經歷包括第一藥物之初始治療方案之病患之治療性結果的值及向該病患投與之該第一藥物之劑量的對應值，推導出該病患之初始表型映射。在該初始治療方案變為更新治療方案之後，接收經歷該更新治療方案之病患之治療性結果的更新值。該初始表型映射根據該治療性結果之更新值且使用再校準表型對映射進行再校準，鑑別待向該經歷該更新治療方案之病患投與之該第一藥物之該劑量的值。

Description

表型個人化醫療：病患特異性組合治療之適應性最佳化 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2015年3月18日申請之美國臨時申請案第62/135,093號之權益，該文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
發明領域
本發明一般係關於治療之最佳化，且更尤其係關於病患特異性組合治療之最佳化。
發明背景
藥物遞送之當前難題包括對於單一藥物與組合治療(例如涉及兩種或兩種以上藥物)之治療性投與難以適當鑑別最佳化給藥，此係因為有多種可能存在之藥物組合、劑量比率、藥物劑量等且係因為病患異質性、疾病異質性及大量其他因素。此外，依賴於基因組學之習知途徑或用於個人化醫療之基於模型之途徑會妨礙動態調整組合或單一藥物最佳化之能力，因為此類習知途徑一般不利於 動態調整以適應不同疾病病狀及由於耐受性及其他生理病狀所致之其他變化。
根據此先前技術，產生對開發本發明中所述實施例之需求。
發明概要
在一些實施例中，一種方法包括：(1)基於經歷包括第一藥物之初始治療方案之病患之治療性結果的值及向該病患投與之該第一藥物之劑量的對應值，推導出該病患之初始表型映射；(2)在該初始治療方案變為更新治療方案之後，接收經歷該更新治療方案之病患的治療性結果之更新值；(3)根據該治療性結果之更新值對該初始表型映射進行再校準；以及(4)使用該再校準表型映射，鑑別待向該經歷該更新治療方案之病患投與之該第一藥物之該劑量的值。
在其他實施例中，一種方法包括：(1)基於對於經歷包括第一藥物及第二藥物之初始治療方案之病患之表型輸出的值及該第一藥物及該第二藥物之劑量的對應值，推導出該病患之初始表型映射；(2)在該初始治療方案變為更新治療方案之後，接收經歷該更新治療方案之病患的表型輸出之更新值；(3)根據該表型輸出之更新值對該初始表型映射進行再校準；以及(4)使用該再校準表型映射，鑑別該經歷該更新治療方案之病患之該第一藥物及該第二藥物之該等劑量的值。
在其他實施例中，一種方法包括：(1)對於一組病患中之每一病患，基於投與至少一種藥物之病患之治療性結果的值及向該病患投與之藥物之劑量的對應值，推導出該病患之個別表型映射之參數；以及(2)對整個該組病患之該等參數取平均值以推導出群體水準表型映射之平均參數。
亦涵蓋本發明之其他態樣及實施例。前述發明內容及以下實施方式並非意謂將本發明限於任何特定實施例，而是僅意謂描述本發明之一些實施例。
400‧‧‧處理單元
402‧‧‧中央處理單元
404‧‧‧輸入/輸出(I/O)裝置
406‧‧‧總線
408‧‧‧記憶體
為更充分地理解本發明之一些實施例的特徵及目標，應參考與附圖結合的以下實施方式。
圖1：根據本發明之實施例，在多個治療週期之過程中施用於測試個體2種藥物(藥物1及藥物2)之組合之情況下，藥物劑量x i (t)(上圖)及治療性結果E(t)(下圖)之時間概況之實例。
圖2：根據本發明之實施例，病患之考慮方案變化的二次表型映射之再校準之實例。
圖3：根據本發明之實施例，病患之考慮方案變化的二次表型映射之再校準之另一實例。
圖4：根據本發明之一實施例實施之處理單元。
圖5：使用反饋系統控制(FSC)之回溯性臨床分析。(A)病患A，展示FSC最佳化及臨床上觀察到之他克莫司(tacrolimus)血清最低含量(圈出：FSC，其餘部分：標準 物)。(B)病患B。展示FSC最佳化及臨床上觀察到之他克莫司血清最低含量(圈出：FSC，其餘部分：標準物)。(C)病患A，他克莫司給藥比較(暗色斑點：FSC，淺色斑點：標準物)。(D)病患B，他克莫司給藥比較(暗色斑點：FSC，淺色斑點：標準物)。(E)病患A，潑尼松(prednisone)給藥比較(暗色斑點：FSC，淺色斑點：標準物)。(F)病患B，潑尼松給藥比較(暗色斑點：FSC，淺色斑點：標準物)。(G)病患A，黴酚酸酯(mycophenolate)給藥比較(暗色斑點：FSC，淺色斑點：標準物)。(H)病患B，黴酚酸酯給藥比較(暗色斑點：FSC，光亮斑點：標準物)。(I)病患A，3-D他克莫司及黴酚酸酯藥物反應映射。(J)病患A，2-D他克莫司及黴酚酸酯藥物反應映射。(K)病患B，3-D他克莫司及黴酚酸酯藥物反應映射。(L)病患B，2-D他克莫司及黴酚酸酯藥物反應映射。(M)病患A，3-D他克莫司及潑尼松藥物反應映射。(N)病患A，2-D他克莫司及潑尼松藥物反應映射。(O)病患B，3-D他克莫司及潑尼松藥物反應映射。(P)病患B，2-D他克莫司及潑尼松藥物反應映射。
圖6：病患ID5之FSC拋物型表型映射(目標範圍=6-8ng/ml)。(A)展示ID5之拋物型映射；R2=0.93(「-2」、「-1」、「0」等指示在不同天獲得之資料點)。(B)展示再校準期間之雙重拋物型映射。使用來自目標範圍之偏差構造轉換之拋物型映射，由此確定後續他克莫司投與，R2=0.81(淺色空心圓)，R2=0.28(暗色斑點，因為D18在目標範圍內)。(C)展示FSC指導之治療過程期間之他克莫司 血清最低含量。偏差歸因於主要方案變化後之再校準，之後的後續系統再收斂至目標範圍中。(D)藉由使透析程序與最低含量讀取之間的量測之最低含量變化與時間長度關聯得到之調節血液透析之補償概況。(E)使他克莫司(mg)及氟康唑(fluconazole)給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之3-D藥物反應映射。(F)使他克莫司(mg)及氟康唑給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之2-D藥物反應映射。(G)使他克莫司(mg)及潑尼松給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之3-D藥物反應映射。(H)使他克莫司(mg)及潑尼松給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之2-D藥物反應映射。
圖7：病患ID8之FSC拋物型表型映射(目標範圍=8-10ng/ml)。(A)展示ID8之拋物型映射；R2=0.91(「-2」、「-1」、「0」等指示在不同天獲得之資料點)。(B)展示再校準期間之雙重拋物型映射。使用來自目標範圍之偏差構造轉換之拋物型映射，由此確定後續他克莫司投與，R2=0.96(暗色斑點)。(C)展示FSC指導之治療過程期間之他克莫司血清最低含量。偏差歸因於主要方案變化後之再校準，之後的後續系統再收斂至目標範圍中。(D)使他克莫司(mg)及黴酚酸酯給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之3-D藥物反應映射。(E)使他克莫司(mg)及黴酚酸酯給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之2-D藥物反應映射。(F)使他克莫司(mg)及潑尼松給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之3-D藥物反應 映射。(G)使他克莫司(mg)及潑尼松給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之2-D藥物反應映射。
圖8：對照病患ID6之臨床照護標準概況(目標範圍=8-10ng/ml)。(A)展示ID6之映射分析(「1」、「2」、「3」等指示在不同天獲得之資料點)。(B)展示再校準期間之映射分析。將遞增之給藥增加繪圖，且鑑別他克莫司給藥與最低含量之間的線性相關性，R2=0.93。(C)展示治療過程期間之他克莫司血清最低含量。(D)使他克莫司(mg)及黴酚酸酯給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之3-D藥物反應映射。(E)使他克莫司(mg)及黴酚酸酯給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之2-D藥物反應映射。(F)使他克莫司(mg)及潑尼松給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之3-D藥物反應映射。(G)使他克莫司(mg)及潑尼松給藥(mg)與他克莫司血清最低含量(ng/ml)關聯之2-D藥物反應映射。
圖9：病患特異性藥物對他克莫司血清最低含量之影響。(A)對於病患ID1、ID5及ID7(提供記錄日期)，複方新諾明(contrimoxazole)投與(左側條形圖)對他克莫司血清最低含量(右側條形圖)之影響。(B)對於病患ID1、ID3及ID7(提供記錄日期)，氟康唑投與(左側條形圖)對他克莫司血清最低含量(右側條形圖)之影響。
圖10：系統FSC介導之病患映射及最佳化。(A)隨時間推移使他克莫司(mg)及可曲噁唑(cotrimoxazole)(mg)與他克莫司血清最低含量關聯之病患ID7藥物反應映射， 其表示協同性相互作用，其中目標範圍收斂(5-7ng/ml)並不需要最高給藥。(B)隨時間推移使他克莫司(mg)及可曲噁唑(mg)與他克莫司血清最低含量關聯之病患ID7藥物反應映射，其表示拮抗相互作用之外觀。(C)隨時間推移使他克莫司(mg)及可曲噁唑(mg)與他克莫司血清最低含量關聯之病患ID7藥物反應映射，其表示拮抗相互作用。(D)隨時間推移使他克莫司(mg)及可曲噁唑(mg)與他克莫司血清最低含量關聯之病患ID7藥物反應映射，其表示基於皆產生所需終點之相異投與條件之拮抗相互作用。(E)基於超過目標最低含量之外2ng/ml以上之平均天數的FSC治療(平均值±SD：1.5±0.58)與對照治療之病患(平均值±SD：5.5±4.4)之間的比較(n=4個病患)。(F)基於目標範圍內之平均曲線下面積(AUC)之FSC治療(平均值±SD：0.54±0.08)與對照治療之病患(平均值±SD：0.35±0.33)之間的比較(n=4個病患)。
圖11：病患ID1-ID8之時程最低含量。展示治療過程中各病患之血清最低含量。
圖12：病患ID1-ID8之臨床概述。提供匿名病患人口統計資訊及治療參數之概述。
較佳實施例之詳細說明
反饋系統控制(FSC)
本發明之實施例係針對鑑別複雜系統之最佳化輸入。本發明之一些實施例之最佳化目的可為以下中之任 一者或任何組合：降低勞動力、降低成本、降低風險、增加可靠性、增加療效、降低副作用、降低毒性及緩解抗藥性以及其他作用。在一些實施例中，使用投與具有最佳化單一藥物或藥物組合(或組合性藥物)之生物系統之特定實例說明本發明之某些實施例。生物系統可包括例如個別細胞、細胞集合(諸如細胞培養物或細胞株)、器官、組織或多細胞生物體(諸如動物(例如寵物或家畜))、個別人類病患或人類病患群組(例如人類病患群體或子群)。生物系統亦可包括例如多組織系統，諸如神經系統、免疫系統或心血管系統。
更一般而言，本發明之實施例可藉由應用藥物、化學、營養、物理或其他類型之刺激使多種其他複雜系統最佳化。本發明之實施例之應用包括例如使藥物組合、疫苗或疫苗組合、化學合成、組合性化學物質、藥物篩選、治療療法、化妝品、芳香劑及組織工程改造最佳化以及關注最佳化系統輸入群組之其他情形。
刺激(或系統輸入)可為治療疾病、控制免疫抑制或以其他方式促進健康狀況改良之治療性刺激物，諸如藥物刺激物(例如單一藥物或組合性藥物，包括現有、通用及隨後開發之藥物，應用其以使現有治療劑、再利用及隨後開發之藥物最佳化)、生物刺激物(例如蛋白質治療劑、抗體治療劑、基於肽之治療劑、激素、抑制劑、DNA、RNA或其他核酸治療劑、及免疫治療劑，諸如細胞激素、趨化激素及免疫效應細胞(諸如淋巴球、巨噬細 胞、樹突狀細胞、自然殺手細胞及細胞毒性T淋巴球))、化學刺激物(例如化合物、基於金屬之化合物、離子型藥劑及天然來源之化合物，諸如傳統東方醫療化合物)、物理刺激物(例如光、熱、電刺激(諸如電流或脈衝)及機械刺激(諸如壓力、剪切力或熱能，諸如經由使用奈米管、奈米粒子或其他奈米結構))以及其他刺激物。舉例而言，刺激(或系統輸入)可包括用於睡眠呼吸暫停治療之氣壓，其中例如大腦反應之變化可充當系統輸出，且系統輸入可為動態治療睡眠過程期間之呼吸暫停之來自持續氣道正壓(CPAP)裝置之經調節之氣壓。在一些實施例中，顯像劑可視為藥物，且亦可將此等藥劑最佳化。顯像劑之實例包括磁共振成像(MRI)對比劑(例如基於釓、基於硫酸鎂及基於氧化鐵之藥劑以及其他藥劑)、電腦斷層攝影(CT)劑、電腦軸向斷層攝影(CAT)劑、正電子發射斷層攝影(PET)劑、近紅外劑、螢光劑、基於奈米技術之藥劑、葡萄糖及基於鋇之藥劑以及其他藥劑。本發明涵蓋免疫治療或化學治療方案之最佳化，諸如T細胞免疫治療(例如嵌合抗原受體(CAR)T細胞治療、細胞毒性T淋巴球(CTL)、抗程式化死亡配位體1(抗PD-L1)治療、抗程式化死亡1(抗PD-1)治療及使免疫治療反應最佳化之相關方法，諸如在細胞產物/治療投與之前調節淋巴細胞含量的化學治療(例如組合治療、單一療法或其他藥物治療途徑)方案)及基於蛋白質及蛋白質片段之免疫治療以及其他免疫治療，其中最佳化組合會促進或維持對抗癌症之T細胞活化。其他途徑包括開 發最佳化治療(組合或單藥治療)以抑制細胞激素或由腫瘤或可妨礙免疫治療療效之其他機制製造之其他藥劑、產生最佳化治療(組合或單藥治療)以抑制腫瘤抑制細胞、及產生最佳化治療(組合或單藥治療)以使抗原或其他相關蛋白質之展示最佳化或刺激分子/化合物以提昇免疫治療之療效及安全性。此等途徑可適用於使檢查點抑制治療或其他相關癌症疫苗治療最佳化。此外，連同免疫治療或化學治療方案一起，亦可與此類方案配合使藥物治療快速達到最佳化。舉例而言，可應用藥物組合最佳化之T細胞免疫治療以使治療性療效及安全性最佳化。另外，多種化合物之組合最佳化之T細胞免疫治療可用以使T細胞活化最佳化以改良治療療效及安全性。此外，在一些實施例中，可使獸醫治療劑最佳化。
在之藥物情況下，例如藥物釋放可經由以下中之任一者或任何組合全身投與：靜脈內、經口、肌肉內、腹膜內、經由滴眼劑、經皮、經由軟膏/乳膏及經由醫療裝置(例如泵輸注、可植入、經皮、眼部、經鼻、耳內、口腔等)。
疾病可包括例如癌症、心血管病、肺病、動脈粥樣硬化、糖尿病、代謝障礙、睡眠失調(例如呼吸暫停)、遺傳疾病、病毒性疾病(例如人類免疫不全症病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒及單純疱疹病毒-1感染)、細菌性疾病及真菌性疾病以及其他疾病。本發明之一些實施例在臨床環境中得以實施且證實會使免疫抑制最佳化，但 最佳化技術可朝向其他病症及健康相關之應用延伸，諸如癌症、感染性疾病、營養藥劑、草藥或東方藥物治療、順勢治療、化妝品、免疫治療及免疫調節及益生菌最佳化以及其他治療。更一般而言，本發明之實施例之最佳化技術可適用於實際上所有類別之疾病，因為該等疾病會介導表型變化，該表型變化作為最佳化技術使用之輸出以實現最佳治療結果。在一些實施例中，最佳化可包括完全最佳化，且在其他實施例中可包括基本上完全或局部最佳化。
刺激可用以使複雜系統達到所需狀態，諸如施用藥物以治療患有疾病之人類病患或在器官移植之後控制人類病患之免疫抑制。刺激之類型及特徵為可影響系統到達所需狀態之效率的系統輸入之一部分，其中刺激之特徵可包括其振幅(例如藥物劑量或劑量比率)。然而，m個類型之不同藥物及每種藥物之n種可能劑量將產生n m 種可能之藥物-劑量組合。實際上禁止藉由多種測試對所有可能之組合鑑別最佳化或甚至接近最佳化之組合。舉例而言，在動物及臨床測試中隨藥物數目及劑量增加執行所有可能之藥物-劑量組合以尋找有效藥物組合不實際。
在一些實施例中，FSC最佳化技術使得快速找尋系統輸入之最佳化組合以指導多維(或多變數)工程改造、醫療、財務及工業問題，以及控制具有多種輸入之其他複雜系統達到其所需狀態。最佳化技術可用以鑑別產生複雜系統之所需狀態之輸入之至少一個子組或所有最佳化組合或子組合。在組合藥物之情況下，例如可評估m種藥 物之組合以快速鑑別m種藥物之最佳化劑量，其中m大於1，諸如2或大於2、3或大於3、4或大於4、5或大於5、6或大於6、7或大於7、8或大於8、9或大於9、或10或大於10。最佳化技術亦可用以使單一藥物投與最佳化，以使得m更一般而言可為1或大於1。
在一些實施例中，複雜系統響應於多種輸入之結果可由諸如二階(或二次)方程之低階方程表示，但亦涵蓋一階(或線性)方程以及三階(或三次)方程作為可能存在之低階方程。此外，其他實施例涵蓋高階方程。在組合藥物之情況下，例如治療性結果E可如下表示為藥物劑量之函數：
其中E(t)為測試個體(例如人類病患)在時間t時隨時間變化之治療性結果(例如藥物療效及視情況存在之一或多種其他最佳化準則)，E 0為測試個體之與基線治療性結果(例如不應用藥物)對應之參數(例如常數)，x i (t)為在時間t時第i種藥物之測試個體之隨時間變化之濃度或劑量(例如向測試個體投與時之外部劑量或測試個體內之內部劑量，諸如藥物血液、唾液或血清含量)，a i 為與治療性結果與第i種藥物之間的一階傳遞函數對應之參數(例如常數)，b ii' 為與表示藥物間相互作用之治療性結果與第i及第i'種藥物之間的二階傳遞函數對應之參數(例如常數)，且在與進行評估之藥物組合中之藥物總數對應的m上進行求和。亦預期如方程(1)之類似方程可用以以累積濃度或劑量之函數表示治療性結 果E(t)(例如隨時間推移之藥物劑量x i (t)之積分，諸如使用可包括確定時間t內特定點之曲線下面積的任何適當方法以及其他相關途徑得到之隨時間推移之藥物血液或血清含量之積分)，且可如下所說明類似地應用最佳化技術。
若省略三次及其他高階項，則治療性結果E(t)可由藥物劑量x i (t)之二次函數表示。如上文所指出，亦涵蓋其他表述，包括三元及高階方程或使用線性回歸表述。此外，儘管使用組合藥物之特定實例，但應注意以上方程(1)更一般而言可用以將多種其他複雜系統表示為多種系統輸入之函數。
在一些實施例中，治療性結果E(t)可如下量測或推導為最佳化準則之加權組合或加權總和：
其中OC k (t)為時間t時測試個體之第k種最佳化準則，w k 為可經調節或調整以在使治療性結果E(t)最佳化中確定OC k (t)之相對重量之加權因子，o為進行評估之不同最佳化準則之總數，且o為1或大於1，諸如2或大於2、3或大於3、4或大於4、5或大於5、6或大於6、7或大於7、8或大於8、9或大於9、或10或大於10。在一些實施例中，所有加權因子之總和為1(例如w 1 +w 2 ...+w o =1)，但對於其他實施例此總和之值可有所變化。除以上方程(2)以外，本發明涵蓋且包含治療性結果E(t)之其他表述。
在組合性藥物之情況下，例如OC k (t)為m種藥物 之組合之設計中之第k種最佳化準則。最佳化準則之實例包括藥物療效、藥物毒性、藥物安全性、藥物副作用、藥物耐受性、治療窗以及藥物成本以及其他準則。在以上方程(2)中，治療性結果E(t)表示達到最佳化(例如降低或降至最低、或增強或增至最大)之總體結果或反應，且為o種不同最佳化準則之加權總和。在一些實施例中，o種不同最佳化準則中之至少一者可與經歷m種藥物之組合的測試個體之表型反應對應。舉例而言，至少一種最佳化準則可與藥物療效對應，且至少另一最佳化準則可與藥物安全性或毒性對應。最佳化準則可直接對應於測試個體之表型反應，或可自一或多種表型反應計算或以其他方式推導，諸如藉由應用適當轉化以調節表型反應之範圍及等級。
某些表型反應為需要的，諸如藥物療效或藥物安全性，而其他表型反應不合需要，諸如藥物毒性或藥物副作用。在後者表型反應之情況下，其加權因子充當m種藥物之組合之最佳化中的懲罰因子。可調節或調整以上方程(2)中之多個加權因子以反映所需最佳化準則及不合需要之最佳化準則之相對重要性，且可基於具體情況進行調節或調整以視特定測試個體而定產生m種藥物之不同最佳化劑量。此外，可隨時間推移進行加權因子之調節或調整以便在治療過程中併入反饋。
測試個體之表型反應可包括藥效動力學資料或可自藥效動力學資料計算或以其他方式推導，諸如與治療反應之標記之定量量測或讀出相關之資料。或者，或以組 合方式，測試個體之表型反應可包括治療反應之定性量測或讀出，其可分級或按等級評估。表型反應之量測或讀出之實例包括：(1)使用頭髮、糞便物、汗液、黏液、頰內黏膜抹片、耳垢、淚液、精子、皮膚細胞或刮痕及其他排泄物或生物物質篩檢腫瘤治療反應之標記，包括蛋白質及蛋白質片段、細胞、血液及核酸(例如小干擾RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、長非編碼RNA、DNA、外來體及其他類別之核糖體及去氧核糖核酸)；(2)病患體溫、血壓、光瞳擴大、體重、液體攝入或腦波、大腦之電化學讀取、心臟信號、分泌及觸診；(3)血液抽取，其係監測充當腫瘤治療反應之指示的循環腫瘤標記(例如細胞激素、抗體、血清蛋白質、電解液、血容比水準及通用蛋白質及生物標記)之含量；(4)尿液分析，其係監測充當腫瘤治療反應之指示的電解質、蛋白質、可能存在之血液或其他標記之含量-其他標記包括蛋白質及蛋白質片段、細胞及核酸(例如siRNA、miRNA、長非編碼RNA、DNA、外來體及其他相關核酸)；(5)痰液分析，其係評定不孕症治療之精子數目及與腫瘤治療反應相關之相關標記(例如蛋白質及蛋白質片段、細胞、血液及核酸，諸如siRNA、miRNA、長非編碼RNA、DNA、外來體及其他類別之核糖體及去氧核糖核酸)； (6)唾液分析，其係評定與腫瘤治療反應相關之相關標記(例如蛋白質及蛋白質片段、細胞、血液及核酸，諸如siRNA、miRNA、長非編碼RNA、DNA、外來體及其他類別之核糖體及去氧核糖核酸)；(7)使用成像技術，諸如X射線、PET、CT、CAT、MRI(例如習知MRI、功能性MRI或其他類型之MRI)、螢光光譜分析、近紅外光譜分析、拉曼光譜法、螢光關聯光譜分析、聲成像技術、組織、生物檢體之顯微術及其他成像技術以監測腫瘤尺寸或監測流向腫瘤或自腫瘤流出之作為腫瘤治療反應之指示劑的液體及血液，或監測流向身體之一區域(例如大腦、心臟等)或自身體之一區域(例如大腦、心臟等)流出之作為通用治療反應之指示劑的血液；(8)影像處理技術，其係自成像技術(例如像素計數、熱量映射或其他技術)之定量腫瘤治療反應-影像處理技術亦可包括定量腫瘤反應之蘇木精及曙紅染色或其他細胞或組織染色劑之影像分析、評定腫瘤反應之螢光標記定量及定量腫瘤治療反應之生物檢體(例如細針抽吸)樣品及其他相關生物物質之定量；及(9)皮膚分析，其係關於化妝品治療以獲得色彩、脂質及血液循環。
返回參考方程(1)，若m=1(總計1種藥物)，則：E(t)=E 0 +a 1 x 1 (t)+b 11 x 1 (t)x 1 (t) (3)
其中總計三個參數E 0 、a 1 及b 11 。
若m=2(總計2種藥物)，則：E(t)=E 0 +a 1 x 1 (t)+a 2 x 2 (t)+b 12 x 1 (t)x 2 (t)+b 11 x 1 (t)x 1 (t)+b 22 x 2 (t)x 2 (t) (4)
總計六個參數E 0 、a 1 、a 2 、b 12 、b 11 及b 22 。
更一般而言，對於總計m種藥物，參數之總數p為1+2m+(m(m-1))/2。對於m>1，若在研究中一個藥物劑量保持恆定，則參數數目p可進一步降低至1+2(m-1)+((m-1)(m-2))/2。以下表1闡述關於進行評估之藥物總數之治療性結果之二次函數中之參數總數。
有利地，可隨時間推移進行藥物劑量及表型反應之少數量測或讀出，且可接收量測或讀出之結果且用以表示治療性結果-劑量反應曲面，諸如二次表型映射，且此輸入/輸出反應曲面可用以鑑別最佳化藥物-劑量組合。此外，藉由量測或推導藥物劑量及表型反應之時程變化，測試個體之數目可降至最低或降低，甚至降至一，由此在臨床環境中實現個人化醫療或表型個人化醫療。
在治療性結果E(t)之二次函數之情況下，舉例而言，可如下隨時間推移進行測試個體之藥物劑量及治療性結果之多個量測或讀出：
其中E(t j )為由總計q種量測情況在時間t j 時量測或推導之治療性結果，且x i (t j )為由總計q種量測情況在時間t j 時量測或推導之第i種藥物之劑量。由q種量測情況，可推導出p個參數E0、ai及aij，其中q p，亦即量測情況之數目等於或大於一些實施例之二次函數中之參數數目。在一些實施例中，可實施較低數目之量測情況，諸如其中q=p。對於m>1，若在研究中一個藥物劑量保持恆定，則量測情況數目p可進一步降低至1+2(m-1)+((m-1)(m-2))/2。此外，在一些實施例中，藉由使用內插法由量測之治療性結果值推導出一或多個治療性結果值、藉由使用內插法由量測之劑量值推導出一或多個劑量值或藉由兩者，量測情況數目q可甚至進一步降低。
圖1展示根據本發明之實施例之在多個治療週期之過程中施用於測試個體2種藥物(藥物1及藥物2)之組合之情況下，藥物劑量x i (t)(上圖)及治療性結果E(t)(下圖)之時間概況之實例。藥物1之劑量由圓圈表示，而藥物2之劑量由菱形表示。在此實例中，應用最佳化技術以鑑別2種藥物之最佳化劑量，該等劑量基於在包括一或多個初始治療週期之校準時段期間對測試個體進行之量測的結果針對測試個體個別定製且在後續治療週期中用以測試個體。儘管 參見圖1說明2種藥物之實例，但應瞭解最佳化技術可用以多於或少於2種之多種藥物。
參見圖1，在校準時段期間，在多種量測情況下量測或獲得藥物1及藥物2之劑量x i (t)之值，此處藥物1及藥物2各有t 1 至t 6 之6個值。亦在校準時段期間，在多種量測情況下量測或獲得治療性結果E(t)之值，此處t1至t6之6個值。儘管此實例闡述藥物劑量之6種量測情況及治療性結果之6種量測情況，但藥物劑量及治療性結果中之任一者或兩者可進行小於6種量測情況，其中剩餘值經由內插法自一小組量測值推導出。亦預期藥物劑量x i (t)可為多種投與情況下向測試個體投與時之外部劑量，且治療性結果E(t)之量測可在相對於該投與情況具有時間延遲或延緩之多種量測情況下進行，以使得例如下圖中之時間軸相對於上圖中之時間軸有偏移。
一旦響應於隨時間變化之刺激對刺激之時程變化及複雜系統之結果進行量測，則藉由使用諸如回歸分析之多維擬合將量測之實驗結果擬合至該系統之反應曲面或映射。基於實驗結果與映射之間的擬合效能，可進行其他量測以改良映射之精確度。一旦實現用所需精確度之映射，可藉由使用適合極值定位技術，諸如藉由在反應曲面中定位全局或局部最大值鑑別刺激之最佳化組合及其最佳化特徵。在治療性結果E(t)之二次表型映射之情況下，舉例而言，一旦經由多維擬合推導出參數E 0 、a i 及b ij ，即可鑑別最佳化劑量：
其中x i,opt (t)為在時間t時施用於測試個體之第i種藥物之最佳化劑量。
返回參見圖1之實例，治療性結果E(t)之二次映射之6個參數E 0 、a 1 、a 2 、b 12 、b 11 及b 22 可由藥物劑量x 1 (t)之t 1 至t 6 之6個量測或獲得值及治療性結果E(t)之t 1 至t 6 之6個量測或獲得值推導出。使用治療性結果E(t)之二次映射，可鑑別藥物1及藥物2之最佳化劑量，且可在下一治療循環，此處在時間t 7 時將最佳化劑量施用於測試個體。在治療過程可使用移動時間窗方法不斷更新藥物1及藥物2之治療性結果及最佳化劑量之二次映射，以使得可調節隨時間變化之測試個體之表型反應，且可根據測試個體之最新或當前表型使藥物劑量最佳化。
以回溯性最佳化來推導病患特異性敏感性資料以補償治療方案變化且進一步使治療最佳化
在一些實施例中，可以回溯性方式對先前病患特異性資料實施上文所說明之FSC最佳化技術，其中先前資料可用以以回溯方式使治療最佳化以獲得個人化醫療與最佳藥物設計之藥物-劑量組合資訊。另外，此方法可用以獲得關於病患子群特異性特徵之資訊，該資訊可提供給藥補償策略，諸如瞭解方案變化或將新穎藥物引入治療中後之病患子群趨勢，理解用以補償方案變化之藥物中之拮抗、協同或累加相互作用等。舉例而言，某些病患可視作為多重治療方案之一部分的藥物之劑量的增加或減少而 定，具有另一藥物療效或血清含量增加或減少。可以回溯方式(或前瞻方式)確定此等病患或群體特異性藥物敏感性水準以評定此類水準與病患特異性、群體特異性或子群特異性水準反比例或直接相關(例如拮抗或協同)。此敏感性資訊可有助於以前瞻方式補償治療性療效及安全性之預期變化以使治療性結果甚至進一步最佳化。個人化資料及群體或子群水準資料之組合可改良最佳化，同時減少達到增強之治療療效及安全性之工作量及時間。
補償治療方案變化且同時處理共同感染、平行程序及除主要病狀外之病狀之前瞻性最佳化
在一些實施例中，可實施FSC最佳化技術以允許調節/合理處理多重治療方案內之一子組藥物(例如調節單一藥物之投與)以經由二次表型映射響應於方案變化的偏移及再校準使治療最佳化。使用此方法，當方案變化為另一藥物或程序(除調節特定藥物或特定子組之藥物之外)時，可利用轉換方法或敏感性調節，其中可根據目標治療性結果之偏差使二次表型映射偏移。在一些實施例中，一個資料點可足以對病患之反應進行初始再校準，由此藉由再構造用於持續最佳化之更新的二次表型映射使得精確且快速地再收斂於目標治療性結果中。其他資料點可用以按需要再收斂於目標治療性結果中。使用此方法，可調節多重治療方案中之一種藥物以使病患特異性治療有效最佳化，甚至在治療諸如感染及其他病症之共存病狀之其他藥物或程序之施與有變化下仍可實現。以此類方式，FSC最 佳化技術使得治療靈活個人化，如同其為高度可操作平台一般。可在考慮可伴隨主要病狀之多種同步病狀的同時調節方案變化。
圖2展示病患之考慮方案變化的二次表型映射之再校準之實例。病患投與治療主要病狀之藥物A以及治療諸如感染、發炎或其他病症之次要病狀之藥物B及C的多藥物組合。亦可包括一或多個程序(例如血液透析及多種藥物調配物，諸如懸浮液及錠劑)作為病患之方案之一部分，且此類程序之變化亦可視為再校準之一部分。在不調節或引導組合內之每一藥物之劑量的情況下，此實例中之治療性目的為藉由調節單獨藥物A之劑量使藥物血清含量收斂於一定範圍內，如圖2中所示會聚於4-6ng/ml之目標範圍內。
參見圖2，在涵蓋2/22、2/23及2/24天之時段期間病患初始經歷方案A，且儘管在方案A下，但在校準時段期間，基於與至少三種量測情況之藥物血清含量之值對應的至少三個資料點推導出病患之初始二次表型映射(示為下部實曲線)。使用初始二次表型映射，可鑑別藥物A之最佳化劑量以使得藥物血清含量可維持在4-6ng/ml之目標範圍內。
當在第2/25天發生方案A至方案B之方案變化(例如藥物B或C之劑量減少或增加，將新穎藥物D添加至組合中，起始平行程序等)時，進行再校準以補償藥物血清含量變化，諸如由可導致藥物血清含量離開目標範圍發生偏 移或偏差之藥物間相互作用產生者。在方案變化當天，亦即在第2/25天，來自使用FSC之回溯性分析之敏感性資訊可諸如藉由在考慮來自回溯性分析之藥物中之拮抗或協同相互作用的同時指導在第2/25天向病患投與之藥物A之劑量而有助於補償藥物血清含量之預期變化。一旦在第2/25天獲得方案變化後之藥物血清含量之資料點，可藉由根據彼資料點對初始二次表型映射偏移進行再校準，如圖2中虛曲線所示。可進行此類偏移以使得在方案變化之後偏移之二次表型映射與初始資料點交叉，同時維持初始二次表型映射之形狀或曲率。儘管在方案B下更新二次表型映射之充分再構造將涉及至少三個資料點，但偏移之二次表型映射使得鑑別第2/26天藥物A之後續劑量應存在之位置的近似值，之後更新二次表型映射充分再構造，同時使藥物血清含量再收斂至目標範圍。此處在此實例中，根據偏移之二次表型映射鑑別「0.5」之藥物A之劑量，且可在第2/26天將所鑑別劑量之藥物A投與病患，之後充分再構造更新二次表型映射。因此，與來自六種量測情況之總計六個資料點(三個推導出初始二次表型映射之資料點、及三個在方案變化之後推導出更新二次表型映射之資料點)相比，可基於來自僅四種量測情況之總計僅四個資料點(三個推導出初始二次表型映射之資料點、及獲得以下方案變化之初始資料點)進行方案變化下之快速再校準。一旦儘管在方案B下仍獲得病患之至少三個資料點，則推導出病患之更新二次表型映射(示為上部實曲線)，且可使用更新二次 表型映射鑑別藥物A之最佳化劑量。可以類似之方式進行其他方案變化下之再校準。
圖3展示病患之考慮方案變化之二次表型映射之再校準之另一實例。將病患投與藥物A及B之多藥物組合以治療主要病狀以及藥物C及D之多藥物組合以治療次要病狀，諸如感染、發炎或其他病症。亦可包括一或多個程序(例如血液透析及多種藥物調配物，諸如懸浮液及錠劑)作為病患之方案之一部分，且此類程序之變化亦可視為再校準之一部分。在不調節或引導組合內之每一藥物之劑量的情況下，此實例中之治療性目的為藉由調節單獨藥物A及B之劑量使表型反應或輸出收斂於一定範圍內。
參見圖3，病患初始經歷方案A，且儘管在方案A下，但在校準時段期間，基於與至少六種量測情況之表型反應值對應之至少六個資料點推導出病患之初始二次表型映射(示為下部二次曲面(例如下拋物曲面))。使用初始二次表型映射，可鑑別藥物A及B之最佳化劑量以使得表型反應可維持在目標範圍內。
當發生方案A至方案B之方案變化(例如藥物C或D之劑量減少或增加，將新穎藥物E添加至組合中，起始平行程序等)時，進行再校準以補償表型反應變化，諸如由可導致表型反應離開目標範圍發生偏移或偏差之藥物間相互作用產生者。在方案變化當天，來自使用FSC之回溯性分析之敏感性資訊可諸如藉由在考慮來自回溯性分析之藥物中之拮抗或協同相互作用的同時指導在當天向病患投 與之藥物A或藥物B之劑量而有助於補償表型反應之預期變化。一旦獲得方案變化後之表型反應之資料點(圖3中示為「第1資料點」)，可藉由根據彼資料點對初始二次表型映射偏移進行再校準，如圖3之左圖中由上部二次曲面所示(例如上部拋物曲面)。可進行此類偏移以使得在方案變化之後偏移之二次表型映射與初始資料點交叉，同時維持初始二次表型映射之形狀或曲率。儘管在方案B下更新二次表型映射之充分再構造將涉及至少六個資料點，但偏移之二次表型映射使得鑑別方案變化之後下一治療情況下藥物A及B之後續劑量應存在之位置的近似值，之後更新二次表型映射充分再構造，同時使表型反應再收斂至目標範圍。因此，與來自十二種量測情況之總計十二個資料點(六個推導出初始二次表型映射之資料點、及六個在方案變化之後推導出更新二次表型映射之資料點)相比，可基於來自僅七種量測情況之總計僅七個資料點(六個推導出初始二次表型映射之資料點、及獲得以下方案變化之初始資料點)進行方案變化下之快速再校準。一旦儘管在方案B下仍獲得病患之至少六個資料點，則推導出病患之更新二次表型映射(示為圖3之右圖中之上部二次曲面(例如上部拋物曲面))，且可使用更新二次表型映射鑑別藥物A及B之最佳化劑量。可以類似之方式進行其他方案變化下之再校準。
因此，在治療性目的為藉由調節多重治療方案內之單一藥物之劑量使表型反應或輸出收斂之情況下，與 來自更新二次表型映射之充分再構造以其他方式涉及之六種量測情況之總計六個資料點相比，可基於來自僅四種量測情況之總計僅四個資料點進行方案變化下之快速再校準。且在治療性目的為藉由調節多重治療方案內之兩種藥物之劑量使表型反應或輸出收斂之情況下，與來自更新二次表型映射之充分再構造以其他方式涉及之十二種量測情況之總計十二個資料點相比，可基於來自僅七種量測情況之總計僅七個資料點進行方案變化下之快速再校準。且在治療性目的為藉由調節多重治療方案內之三種藥物之劑量使表型反應或輸出收斂之情況下，與來自更新二次表型映射之充分再構造以其他方式涉及之十二種量測情況之總計十二個資料點相比，可基於來自僅十一種量測情況之總計僅十一個資料點進行方案變化下之快速再校準。
使諸如同步病症之治療的治療最佳化之二次表型映射
在一些實施例中，FSC最佳化技術之另一性能涉及實施預期施與病患之方案。特定言之，可推導出投影二次表型映射以使得治療前可確定藥物投與臨限或界限，且可事先確定給藥補償以防止治療終點或藥物含量迅速或急劇下降。此方法有效使得事先實施障礙或上限及下限準則以進一步改良治療。
群體個人化醫療
藉由將FSC技術用於表型個人化醫療，可開發一種介導群體個人化醫療之方法。在一些實施例中，可對整個一組使用FSC之病患鑑別二次表型映射之個別推導之 參數(例如常數)，且可將個別地推導之參數取平均值或以其他方式合併以獲得二次表型映射之平均參數，其又可用以推導出群體最佳化劑量。群體最佳化劑量可用於基於群體投與單一藥物或藥物組合以補充個人化或個別化方案或充當針對病患群體或子群定製之獨立的最佳化投與。
使用單一藥物之調節作為一實例，若病患A之個別推導之二次表型映射為y=32.95-11.69x+1.22x2且病患B之個別推導之二次表型映射為y=20.3-6.4x+0.73x2，則使用此等兩個病患作為代表性群體之群體水準二次表型映射將為拋物型函數，其中常數由對個別推導之常數取平均值而推導出，亦即y=26.625-9.045x+0.975x2。
在一些實施例中，對整個一組病患之個別推導之參數取平均值可為整個該組病患之直接或非加權平均值，亦即其中當取平均值時個別推導之參數之值帶有相同權重。在其他實施例中，對整個一組病患之個別推導之參數取平均值可為加權平均值，其中當取平均值時整個不同子組病患之個別推導之參數之值可帶有各別且可能不同之權重。在此等實施例中，不同子組病患可表示或對應於具有可影響、改變疾病或疾病或其他病狀之治療的不同反應作用或與之相關之特徵的不同子群病患。病患子組之實例包括根據體重、性別、人種及年齡分類之子組以及其他類別，以及前述類別之組合及子組合。因此，舉例而言，當推導二次表型映射之群體平均參數時，一子組病患之個別推導之參數值可指定與另一子組病患之個別推導之參數值 相比較高之權重。在其他實施例中，可單獨對每一子組病患的個別推導之參數取平均值以獲得不同子組病患之各別子群平均參數。因此，舉例而言，可對一子組病患之個別推導之參數值取平均值以獲得對作為一個代表性亞群之彼子組病患具有特異性之平均參數，可對另一子組病患之個別推導之參數值取平均值以獲得對作為另一代表性亞群之彼子組病患具有特異性之平均參數等。
處理單元
圖4展示根據本發明之一實施例實施之處理單元400。視特定應用而定，可實施處理單元400作為例如可攜式電子裝置、用戶端電腦或伺服器電腦。參見圖4，處理單元400包括連接至總線406之中央處理單元(CPU)402。輸入/輸出(I/O)裝置404亦連接至總線406，且可包括鍵盤、鼠標、顯示器及其類似物。可執行程式儲存於亦連接至總線406之記憶體408中，該可執行程式包括用於本發明中所述之某些操作的一組軟體模組。記憶體408亦可儲存用戶接口模組以產生視覺呈現。
本發明之一實施例係關於一種其上具有電腦代碼以進行多種電腦實施操作之非暫時性電腦可讀儲存媒體。本文中使用術語「電腦可讀儲存媒體」以包括能夠儲存或編碼一系列指令或執行本文所述之操作之電腦編碼的任何媒體。媒體及電腦代碼可為就本發明而言特定設計且構建之媒體及電腦代碼，或其可具有熟習電腦軟體技術者熟知且可獲得之類別。電腦可讀存儲媒體之實例包括(但 不限於)：磁性媒體，諸如硬碟、軟碟及磁帶；光學媒體，諸如CD-ROM及全像裝置；磁光媒體，諸如光磁碟；及經特定配置以儲存且執行程式碼之硬體裝置，諸如特殊應用積體電路(ASIC)、可程式化邏輯裝置(PLD)及ROM及RAM裝置。電腦代碼之實例包括機器代碼，諸如由編譯器產生之代碼，及使用解釋器或編譯器由電腦執行之含有高級代碼之文件。舉例而言，本發明之實施例可使用Java、C++或其他面向對象的編程語言及開發工具實施。電腦代碼之其他實例包括加密代碼及壓縮代碼。此外，本發明之實施例可作為電腦程式產品下載，其可經由傳輸通道由遠端電腦(例如伺服器電腦)傳輸至請求電腦(例如用戶端電腦或不同伺服器電腦)。本發明之另一實施例可以固線式電路替代或組合機器可執行軟體指令來實施。
實例
以下實例描述本發明之一些實施例的特定態樣，以向一般熟習此項技術者說明且提供描述。該實例不應解釋為限制本發明，因為該實例僅提供用於理解且實踐本發明之一些實施例之特定方法。
使用表型個人化醫療平台使肝臟移植免疫抑制最佳化
綜述
在肝臟移植之後諸如他克莫司之免疫抑制藥物具有狹窄至治療性目標範圍。因此，給藥要求之個體間或個體內變化會習知地產生滴定藥物投與，由此產生與目標範圍之常見偏差，在關鍵手術後階段期間尤其如此。先前 研究設法鑑別影響他克莫司含量之遺傳及醫療因素。然而，迄今尚未實現充分評定且有效下響應於他克莫司投與以及其他手術後藥物(諸如黴酚酸酯(免疫抑制劑)、潑尼松(類固醇)及大量預防性抗生素)之個別化反應的快速校準。為解決此難題，此實例闡述開發機制獨立且無模型表型個人化醫療平台(PPM3')，可校準病患之個別化含量，且使治療適用於廣泛範圍之疾病。開發PPM3'以合理協調治療性干預之表型反應以指定最佳化且病患特異性治療方案。在此實例中，PPM3'成功鑑別病患特異性治療反應常數或特定病患之血清藥物含量響應於用於免疫抑制及共同感染之多藥物治療的方式之指示。此等常數接著用以介導拋物型表型映射以合理地指導臨床他克莫司投與。重要的是，PPM3'顯示藥物拮抗或協同效應為病患特異性的，且引導適合給藥補償策略之制定，藉由考慮消炎/抗真菌治療及諸如血液透析之程序，且隨後指定系統確定之免疫抑制治療。由此產生個人化方法以避免目標範圍偏差或使其降至最低，從而臨床上驗證該方法為強大之表型個人化醫療平台。
介紹
移植後存活期已有所改良，主要歸因於更具選擇性且較無毒性之免疫抑制方案及手術及手術期間照護之改進。可獲得之免疫抑制劑及調配物數目之增加、更澈底瞭解其分子機制、治療藥物監測中方案之改良及目標治療性範圍之細化均在此改進中起主要作用。所留下的為個別 化免疫抑制治療之前景，其目標為進一步增加病患及移植物功能及存活期，同時降低排斥反應及毒性。然而，顯然仍向病患投與多種治療性及預防性藥劑，每一者均具有其自身明顯之藥理學及代謝概況及多種相互作用。吸收及代謝之差異會大大影響生物可用性。基因型、併發症及解剖學及生理學變化之不斷變化之背景可大大改變藥物動力學。在不存在免疫抑制之統一量測下，治療藥物監測已變為最佳免疫抑制之替代標記。但甚至此量測亦大範圍波動。一些藥劑會抑制或誘發細胞色素P450依賴性肝臟代謝，然而其他會影響P-糖蛋白輸送。此等相互作用以及許多其他相互作用會產生具有個體間及個體內波動之極不可預測之免疫抵制劑濃度，指示密切監測以調節藥物劑量。舉例而言，他克莫司，一種鈣調神經磷酸酶抑制劑且實體器官移植之支柱，具有狹窄之治療窗及寬之藥物動力學變化。他克莫司給藥不足可導致免疫抑制不足及急性排斥反應。過量給藥使病患處於相當大之神經及腎毒性風險。另外，他克莫司結合至血液蛋白質，從而使其量測極困難。其為細胞色素P450與P-糖蛋白之底物，在腸及肝臟中皆具有基因變數之表現量。此等因素組合以在給藥與血液濃度之間產生極不佳個體間及個體內相關性。總之，其給藥為臨床難題。缺乏劑量與血液濃度之間的一致關係使得藥物動力學參數之簡單計算一般無效。需要常見個別化給藥以安全投與他克莫司。
在大多數移植中心對於投與他克莫司之照護標 準為根據密切監測之最低血液濃度調節劑量之提供器。倘若在移植之後前幾個月期間病患之疾病病況及其器官功能顯著波動，則使得此工作更為困難。下一劑量之確定係基於每天量測他克莫司含量及肝臟及腎功能。此方法時間及資源密集的且不可預測。因而其不可經由習知方式改良。病患常常偏離目標範圍，且因此造成毒性或排斥反應之交替風險。
為解決此等給藥難題，已開發具有許多共變數且每一共變數之重要性不確定之在實體器官受體中表徵藥物動力學之模型。此等模型包括群體藥物動力學模型化、基於生理學之藥物動力學模型化、遺傳模型化及估計預測。使用此等途徑，他克莫司劑量之調節重疊於極易變早期移植物功能、其他免疫抑制藥劑之調節、基於感染之存在添加及減去預防性及治療性抗生素藥劑及基於其副作用(諸如腎毒性及骨髓抑制)調節所有藥物劑量。此等途徑亦利用錯綜複雜之藥物動力學、基因組及人口統計資料以評估所得藥物含量。試圖使用此等機制依賴性之基於模型之途徑增加預測之精確度涉及實施病患排除準則。此情況會防止在此等機制包括基因型、多藥物及其他複雜相互作用時實際上無限範圍之混雜作用。因而，需要能夠實施對投與之他克莫司劑量之個別化反應，當存在共同感染時尤其如此，由此將隨後有助於減小藥物含量之大波動及其附帶風險，以及適應病患方案之變化。此情況將藉由全面校準每一病患之治療應如何制定有助於達到且維持目標治療性 範圍。
關於組合治療，藥物組合效能可為劑量相關的且可主要受協同效應、拮抗或累加藥物相互作用影響。多藥物劑量模型化研究能夠檢查藥物間相互作用之非線性特徵。然而，實現先前尚未使用系統級反應使組合治療最佳化且同時處理細胞、組織及生物體水準上輸入刺激(藥物投與)與表型變化(生物反應)之間的關係之普遍適用之平台。為解決此等難題，開發用於最佳化組合性設計之反饋系統控制(FSC)平台，且將FSC轉換至臨床環境中使方法最終為稱為PPM3'之強大平台，其為在此實例中臨床上已證實對多藥物治療之病患特異性反應進行了校準之無模型且機制獨立之方法。此實例之PPM3'並非藥物基因體學或藥物動力學/預測模型化方法，因為其利用固有已考慮分子及藥物動力學決定因素而無需複雜模型化之表型終點來快速鑑別對於個別病患已最佳化之可操作治療參數。另外，此實例之PPM3'並非系統生物學平台。多個系統生物學研究已展示細胞途徑會形成複雜網路且其集體動力學會推動表型結果。重要的是，網路動力學不可藉由每一網路組分之特性簡單說明，且因而，以治療方式處理患病網路之若干單元十分重要，但實際上不能使用習知策略達到最佳化。此係歸因於包含生物系統之冗餘信號傳導途徑、串擾及補償及中和機制之宿主。在手術移植後處理之情況下，此等複雜相互作用進一步證明要推動機制獨立之適合治療個人化。隨充當治療性干預之目標的分子/遺傳機制而變 之表現型可用以對廣泛範圍之病症確定性地實施個別化治療。
手術移植後病患經歷具有除他克莫司以外不同組藥物及程序之組合治療，包括黴酚酸酯(免疫抑制劑)、潑尼松(消炎劑)、可曲噁唑(抗真菌劑)、更昔洛韋(ganciclovir)(抗生素)及血液透析。此方案不斷變化以顧及感染、發炎、排斥發作及維持適當腎功能以及其他併發症。此等病患對其各別不斷變化之方案有獨特反應。一些藥物對一些藥物具有拮抗作用且對其他藥物具有協同作用。PPM3'會協調對治療性干預之病患特異性表型反應，且構造動態適應方案變化之多維二次表型映射。重要的是提供關於特異性病患之可操作資訊，其允許搶先改變治療或立即再校準以減輕排斥發作。因此，此前瞻性臨床研究之目的為使用PPM3'進行每天個人化最佳化以在極易變治療條件下鑑別他克莫司劑量。首先進行回溯性臨床分析以展示調節三種藥物(他克莫司、潑尼松及黴酚酸酯)能夠進一步改良朝向目標範圍之收斂且維持他克莫司最低含量。在前瞻性臨床試驗中，使用三天治療(三個資料點)經由基於其各別表型反應制定拋物型表型映射(他克莫司最低含量)之照護標準校準四個PPM3'調節之病患。對於研究之整個持續時間使用照護標準治療四個對照病患。在治療一個月之後，病患特異性PPM3'拋物型概況藉由指導單獨他克莫司之臨床醫師給藥介導最低含量之顯著控制。對照病患展示極不同之結果。PPM3'敏感性概況考慮個別化含量之 協同及拮抗藥物相互作用及血液透析以搶先防止與目標範圍有大偏差。可能來自此實例之一種最顯著之研究結果為急劇方案變化可藉由使PPM3'拋物型概況偏移來處理，且在一些情況下，甚至一個病患資料點即允許進行病患再校準且再收斂於目標範圍中。此方法之可立即操作特徵及穩固之病患特異性處理表示個人化醫療之確切臨床實施例。
結果
組合治療之回溯性FSC最佳化
使用回溯性臨床分析進行PPM3'之初始驗證以確定使免疫抑制治療最佳化之時間依賴性多藥物方案。所用化合物包括他克莫司、黴酚酸酯及潑尼松。先前已確立每一病患之目標範圍，且使用其對臨床觀察到之他克莫司之動態給藥的各別反應鑑別個人化反應常數。使用對藥物投與之病患最低含量反應校準組合治療之病患特異性常數。接著使用此等常數指定使血清他克莫司最低含量維持在目標範圍內的每一藥物之給藥參數。圖5A展示病患A之如臨床上所量測之血清他克莫司最低含量及FSC最佳化之最低含量。基於包括種族、年齡及肝臟移植基礎(例如肝炎肝硬化等)之若干因素給予病患A 8-10ng/ml之目標範圍。對於分析之持續時間FSC最佳化之最低含量在校準時段之後第10天收斂於目標範圍中且保留於目標範圍內。相反，臨床觀察到之他克莫司最低含量常常偏離目標範圍，且亦展示多個尖峰，尤其在第17-19天期間及第天21前。圖5B比較病患B之FSC最佳化及照護標準治療之最低含 量。此外，校準時段之後，FSC最佳化之最低含量收斂且保留於8-10ng/ml之指定範圍內，而以習知方式治療之病患自第15天永久偏離目標範圍。圖式5C-H展示與臨床上給出大大不同之每時間點之FSC最佳化之他克莫司、潑尼松及黴酚酸酯劑量。重要的是，對於研究之持續時間，藥物-劑量比率及每一時間點產生保留於範圍中之他克莫司血清最低含量。圖5I及5J分別展示病患A之他克莫司相對於黴酚酸酯之三維(3-D)及二維(2-D)藥物相互作用映射，對於收斂於8-10ng/ml之目標範圍內的最低含量，其指示歸因於他克莫司與黴酚酸酯給藥之間的直接相關性之協同相互作用，其中最佳結果不需要最高藥物劑量組合。圖5K及5L分別展示病患B之他克莫司相對於黴酚酸酯之3-D及2-D藥物相互作用映射，對於收斂於8-10ng/ml之目標範圍內的最低含量，其亦指示歸因於他克莫司與黴酚酸酯給藥之間的直接相關性之協同相互作用。圖5M及5N分別展示病患A之他克莫司相對於潑尼松之3-D及2-D藥物相互作用映射，對於收斂於8-10ng/ml之目標範圍內的最低含量，其指示歸因於他克莫司與潑尼松給藥之間的直接相關性之可能存在之拮抗相互作用。圖5O及5P分別展示病患B之他克莫司相對於潑尼松之3-D及2-D藥物相互作用映射，對於收斂於8-10ng/ml之目標範圍內的最低含量，其指示歸因於他克莫司與潑尼松給藥之間的直接相關性之協同相互作用。
回溯性FSC分析之重要性係基於其在特定時間 點同時鑑別使他克莫司最低含量保留於指定目標範圍內之他克莫司、黴酚酸酯及潑尼松之最佳藥物-劑量組合之能力。當前臨床實踐根據特定戒斷方案維持潑尼松，由此劑量以隨時間推移2.5mg增量之逐步方式由20mg降至17.5mg、15mg、12.5mg且最終朝向單數位值。指定黴酚酸酯之劑量在若干天保持相同且最終增加或減少且接著保持恆定以為他克莫司提供免疫抑制支持。根據特定準則投與此等兩種化合物之一個原因為因為當前臨床實踐不具有可合理指導多藥物病患特異性給藥之策略，尤其因為血清他克莫司最低含量對其他免疫抑制劑及抗真菌劑以個別化方式共同投與具有敏感性，如手續資料將展示。換言之，對於一些病患，潑尼松將與他克莫司發生拮抗作用，而對於其他病患，此等兩種化合物將發生協同相互作用。此情況示於病患A及B之回溯性分析中。此回溯性分析中出現兩個重要研究結果。首先，FSC最佳化之回溯性分析已展示藉由調節他克莫司以及黴酚酸酯及潑尼松之劑量，他克莫司最低含量可始終維持在目標含量內。當此等藥物以特定增量給藥時，此為尤其重要之研究結果，且因而當涉及避開給藥增量限制合理設計藥物-劑量組合時，所有三種藥物之動態給藥更具多功能性。其次，應注意亦給予病患A及B若干其他移植後之常見藥物，諸如更昔洛韋、氟康唑及可曲噁唑以及其他藥物。此等化合物對他克莫司血清最低含量之影響暗示進入觀察到之所得臨床含量中。儘管將大量藥物給予此等病患，但回溯性FSC分析利用固有包括足 夠資料點之長研究時間窗考慮且適應方案變化。因而，FSC最佳化藉由調節他克莫司、潑尼松及黴酚酸酯快速達到血清最低含量目的且維持該等含量。此情況表示回溯性FSC研究鑑別指導個人化免疫抑制且使其最佳化之最低藥物數目，且藉由允許FSC指定之多藥物劑量投與，該方法明顯穩固達到待實現之病患特異性範圍之目的。
經由FSC治療之病患ID5進行之個人化免疫抑制
對於前瞻性臨床試驗，該研究允許單獨調節他克莫司給藥，但在治療過程期間給予每一病患若干藥物，此係因為其手術前及手術後條件之範圍不同(圖12)。病患ID5(終末期肝病模型(MELD)評分40)提供臨床照護標準10天之時段以充當初始校準時段。向ID5投與之藥物包括他克莫司、潑尼松、黴酚酸酯、氟康唑、可曲噁唑及更昔洛韋，且在校準及FSC治療時間框期間進行若干血液透析程序。使用對病患ID5具有特異性之藥物反應常數(目標範圍6-8ng/ml)構造2-D拋物型表型映射，其中病患特異性二次表型映射常數表示為y=32.95-11.69x+1.22x2。該常數係基於校準時段得到常數特定地為ID5所推導出(圖6A)。亦使用此反應曲面以前瞻方式鑑別他克莫司劑量，同時考慮藥物投與及共同感染之動態特徵以及預防性治療。二次表型映射顯示ID5之他克莫司血清最低含量之明顯穩固之目標值，其藉由使若干最低讀數群集在與ID5指定之拋物型概況精確對應之ID5目標範圍內展示，從而合理收斂於目標範圍中及目標範圍周圍10天。
在治療過程期間在病患ID5之治療方案中實施常見修改。此等修改包括劑量增加或減少、藥物投與或血液透析開始或停止或藥物介質由懸浮液至膠囊之變化。此等方案變化產生最低偏差，使用映射轉換方法處理該等最低偏差，由此將偏離目標範圍之所得最低含量作為單一資料點用以制定斜率與第一拋物型曲線相關之新穎之投影拋物型曲面。使用此轉換曲線鑑別第二天之給藥處方，且亦用以獲得用於病患之新穎且再最佳化之拋物型曲面之最終構造的第二資料點。圖6B確定轉換曲線實際上會極佳再確立前瞻性病患處理之目標值，其中再校準常數由y=26.39-18.45x+3.82x2及y=23.14-8.15x+0.92x2表示。此研究結果顯示ID5可使用此方法快速再校準以再收斂於目標範圍內(圖6B)。由此使得當每天指定用於立即臨床實施之FSC治療準則時，FSC會動態改變尤其重要之治療。另外，回溯性臨床分析展示此方法並不僅為經驗方法，而是確定拋物型位移為動態藥物投與過程期間用於組合治療之病患特異性個人化的合理方法。圖6C展示隨時間而變之他克莫司血清最低含量，其展示關於收斂至目標範圍且停留在目標範圍內或接近目標範圍之陽性治療結果，且實現快速再校準。當在向病患投與2mg之初始早晨劑量之後指定7.5mg之他克莫司劑量時開始遇到初始偏差(第1-3天)。結果在夜晚投藥5.5mg，隨後第二天早晨獲取之早於正常之血清最低含量得到高最低含量。給予3.5mg及3.75mg之後續劑量以最終將此病患再校準至3.25mg之穩定劑量，由 此使得病患ID5最低含量調節快速收斂。應注意相比於回溯性研究，前瞻性研究不具有利用來自長時間窗之資料之益處或對三種藥物進行劑量調節之能力，其所有均可一起用以避免目標偏差。然而，持續收集病患子群之回溯性資料可用以建構資料庫以提供搶先給藥補償準則而以預測方式調節方案變化預報中之給藥參數。
圖6D表示ID5特異性血液透析敏感性及補償曲線，其顯示血液透析與後續最低值讀取之間要最少十小時以防止與預期最低含量有大偏差。舉例而言，十小時窗內評定之兩個資料點產生比預期最低含量高0.5ng/ml或低2.0ng/ml之讀數。血液透析對最低含量之影響程度為病患特異性的。因此，此分析允許搶先進行他克莫司劑量處方調節以減低歸因於液體清除之量測之最低含量之大降低。圖6E及6F分別表示他克莫司-氟康唑相互作用之3-D及2-D藥物反應映射，且圖6G及6H分別表示他克莫司-潑尼松相互作用之3-D及2-D藥物反應映射。產生目標範圍收斂之條件差異指示他克莫司與黴酚酸酯之間的可能存在之拮抗藥物相互作用，而對於ID5他克莫司與潑尼松之間的相互作用似乎具有協同性。倘若不需要最高藥物-劑量組合以維持目標最低含量，進一步展示此結果。圖6A-H表示每一病患成功構建以介導個人化免疫抑制治療方案之穩固之病患特異性控制的全面概況。值得注意的是，病患ID5為研究中自醫院出院之第一個病患。
經由FSC治療之病患ID8進行之個人化免疫抑制
為提供相比於ID5不同治療方案下他克莫司最低含量之成功病患特異性目標值之其他實例，進行病患ID8之拋物型表型映射(MELD評分25)。圖7A展示基於病患之校準時段特定構建之ID8之表型映射。病患ID8之方案包括他克莫司、潑尼松、黴酚酸酯、氟康唑、環丙沙星(ciprofloxacin)、可曲噁唑、田諾弗(tenofovir)及更昔洛韋。不對ID8進行血液透析。在方案之大部分期間給予此病患8-10ng/ml之目標範圍，且目標最終改為9-11ng/ml。圖7A展示如由y=20.3-6.4x+0.73x2表示之ID8之拋物型表型映射，其不同與ID5，進一步表明治療之病患特異性特徵。此外，FSC最佳化會介導維持ID8之最低含量在目標範圍內的穩固之控制。因為平行出現之若干方案變化，諸如可曲噁唑由每天1000mg持續逐步增加最終達到2000mg，與目標範圍之偏差會導致針對病患ID8進行再校準之反應曲面平移及病患特異性拋物型概況再制定，從而產生經修訂之表型映射由y=23-7.98x+1.03x2表示之(圖7B)。值得注意的是，第5天及第6天偏差歸因於達至2000mg之每天可曲噁唑劑量增加，根據拋物型表型映射此情況將導致最低含量限制增加。為補償此預期增加，他克莫司劑量搶先由5.5mg降至5mg，且隨後第二天降至4mg。FSC能夠再確立病患所確定之8-10ng/ml與9-11ng/ml之目標範圍之病患對照(圖7C)。他克莫司相對於黴酚酸酯及他克莫司相對於潑尼松之藥物反應曲面(圖7D-G)展示對與ID5相比不同方式之治療有反應之病患ID8，且目標範圍使用對此病 患具有特異性之方案達到，進一步證明要推動個人化治療。
經由臨床照護標準控制之病患ID6進行之免疫抑制
為比較引導之拋物型表型映射與對照病患治療之結果，分析病患ID6之他克莫司給藥方案。與FSC調節之病患相比，觀察到ID6之免疫抑制方案及明顯不同病患反應之極大差異(MELD評分36)。圖8A展示ID6之表型映射。表示他克莫司血清最低含量之分散程度使得此治療階段之拋物型表型映射可能不完整。首先因為諸如5-7ng/ml、6-8ng/ml及7-9ng/ml之動態手術後目標範圍，投與劑量為1.5-4mg之他克莫司，從而產生2.7-6.9ng/ml範圍內之最低含量。然而，一旦確立8-10ng/ml之穩定目標範圍，他克莫司給藥增至6mg，突然產生13.4之最低含量。此陡增導致他克莫司給藥急劇下降至1mg。由此最後導致最低含量充分降至低於目標範圍且始終駐留於低於目標臨限值2ng/ml以上之含量。在不存在指導病患治療之拋物型表型映射下，最值得注意的是，在第12-19天期間最終使用他克莫司給藥之逐步增加(圖8B)。在此時段期間，每天遞增給予1.5mg至9mg範圍內之他克莫司劑量。此方案直至第19天仍未達到8-10ng/ml之目標範圍(最低含量：8.1ng/ml)，且隨後再次偏離目標範圍。總之，在病患治療之91%期間病患ID6最低含量在目標範圍之外(圖8C)。經由回溯性分析試圖構造第12-19天之表型映射。值得注意的 是，因為第12-19天幾乎整個持續時間最低資料均超出範圍，再次排除拋物型表型映射(圖8B)。正如預期，第12-19天分析顯示示為y=0.653x+2.27(R2=0.93)之清晰線性趨勢。倘若不存在拋物型表型映射，逐漸滴定最後不能系統收斂於目標範圍中。圖8D及8E展示他克莫司相對於黴酚酸酯之病患ID6藥物反應映射，且圖8F及8G分別表示他克莫司相對於潑尼松之相互作用。與病患ID5及ID8相比，病患ID6展示由達到最低含量之目的不需要最高藥物劑量之觀察結果表示之此等化合物之間的病患特異性(patent-specific)及協同相互作用。
FSC以系統方式鑑別對於調節表現型之病患特異性反應
除對病患特異性藥物相互作用評估應用拋物型表型映射以外，鑑別個別化藥物敏感性水準，其中預防性抗生素之引入會影響所得最低含量(圖9)。精確確定此等敏感性水準之能力在補償下游投與方案以真正使治療個人化中起作用。重複可曲噁唑及氟康唑投與循環，且方案實施導致之黴酚酸酯給藥增加或減少會致使最低含量反應具有病患特異性傾向。舉例而言，病患ID1之可曲噁唑投與產生直接相關之血清最低含量反應。特定言之，可曲噁唑給藥減少160mg導致血清最低量減少1ng/ml。相比之下，同樣減少病患ID5中之可曲噁唑導致最低含量增加0.9ng/ml，成反比關係。類似地，可曲噁唑增加320mg導致病患ID7之血清最低含量減少4.6ng/ml。對於氟康唑投 與，病患ID3展示與血清最低含量直接相關，其中劑量減少200mg導致最低含量降低3.4ng/ml。相比之下，病患ID7減少200mg導致最低含量增加4.1ng/ml。資料顯示倘若對方案修改之病患特異性反應之範圍廣，則對於最佳免疫抑制治療個人化治療必不可少(表2及3)。
為進一步展示FSC可適當考慮病患對介導免疫抑制個人化之反應，隨時間推移進行藥物反應映射以評定藥物間相互作用之協同或拮抗特徵及其對他克莫司血清最低含量之影響。圖10A-D展示隨時間推移使他克莫司及可曲噁唑給藥與他克莫司血清最低含量關聯之病患ID7的藥物反應映射。在治療過程期間，反應映射之演變展示兩種藥物協同至拮抗之變化之間的關係，如由使最低含量駐留於目標範圍內之相異藥物給藥條件所表示。病患ID3(對照)充當另一實例，其中藥物敏感性及治療個人化之基於FSC之校準能夠準確考慮與目標範圍之偏差。舉例而言，在亦產生6-8ng/ml之指定範圍內之最低讀數之穩定他克莫司給藥水準時段之後，在第29天停止可曲噁唑投與導致由6.8ng/ml至8.8ng/ml之相當大的他克莫司最低量增加，但他克莫司劑量不增加。此後持續增加至9.4及9.7ng/ml，但指定相同劑量(4ng/ml)之他克莫司維持連續5天。在他克莫司劑量減小至3ng/ml之後，接著最低含量降至8.6ng/ml。然而，在第二天指定範圍內之6.6ng/ml之讀數之後，最低含量接著落於範圍外達到5.9ng/ml，其可能歸因於不獲得病患敏感性且不考慮後續劑量指定之血液透析治療。
FSC治療結果直接與藉由對照治療介導之結果相比。首先，控管此試驗之實施的機構審查委員會(IRB)陳述與目標最低含量之偏差超過2ng/ml將涉及額外醫師評估且可能使他克莫司給藥回復至照護標準實施例。圖10E及11展示與對照病患(平均值±SD：5.5±4.4)相比，FSC治療之病患(平均值±SD：1.5±0.58)平均有較少天數與目標範圍之重大偏差大於2ng/ml。重要的是，與對照病患相比，FSC治療之病患觀察到之標準差較低亦顯示與對照病患相比FSC提供更嚴格調節之病患最低含量。總之，FSC治療之病患經歷總計6個最低量讀數，其超出範圍2ng/ml以上，但對照病患具有22個超出範圍2ng/ml以上之最低量讀數。圖10F及11展示與對照病患(平均值±SD：0.35±0.33)相比，FSC治療之病患(平均值±SD：0.54±0.08)在其各別目標範圍內具有較大曲線下面積(AUC)。此外，與對照病患相比，FSC治療之病患下觀察到之較低標準差進一步確定改良之經由FSC調節病患結果之能力。總之，拋物型表型映射及控制比較之直接FSC已指示個人化免疫抑制會介導改良之治療結果優於臨床照護標準。
論述
此臨床研究表示個人化醫療之臨床實施例之重要改進，因為其已表明使用表現型以收斂至所需病患終點。重要的是，此情況可以機制獨立且無模型之方式實現。此外，此臨床研究已證實機制獨立之個人化醫療之基礎可由以下適用於生物複雜系統之分析加以說明。
為進一步說明PPM3'之基礎，生物複雜系統之生理機能可由F(S)表示，其中S包括控管生物系統之穩定或患病狀態之基因組及蛋白質組網路。治療性干預下擾動之生物複雜系統之表現型(例如最低含量、腫瘤尺寸、細胞存活率、病原體負載量等)可表示為函數F(S',C)，其中S'[p]為藉由致病劑p擾動之異常網路中之機制。治療性干預C由m藥物種類、d及n各濃度構成C[d,x]。根據數學中之泰勒展開式，在治療性干預之前 F (S',C)可與患病生物複雜系統相關， F (S)為：
因為生物複雜系統之基因組及基於蛋白質之機制網路之複雜性十足，F(S)之顯函數及患病系統在治療下之函數F(S',C)未知。為鑑別機制S及S'，必須使包含大量禁止性參數之未知函數逆變換。此將為艱巨的工作。
另一方面，實驗上已表明高階項遠小於一和二階項。因此，藉由將 F (S)項移至方程之左側且忽略高階項，方程之右側可接著表示組合治療之療效，如：
療效或在此情況下兩個未知方程之間的差異可由二次代數級數表示。此情況充當以特定病患之藥物-劑量輸入與表型輸出之間的校準方法介導個人化醫療之實施例的二次表型映射之基礎。舉例而言，若在治療中使用三種藥物，則十次藥物-劑量變化之測試可接著確定十個常數以允許二次表型映射。由此映射，可接著快速且準確鑑別來自極大組合性藥物-劑量參數空間之特定病患之最佳藥物-劑量 組合。
在此實例中使用FSC引入回溯性臨床分析已展示免疫抑制期間所用之三種核心化合物(他克莫司、潑尼松及黴酚酸酯)之調節可明顯改良收斂至病患特異性目標範圍且維持於其內之速度。值得注意的是，回溯性臨床分析帶有具有長時間窗之益處，其間對於每一方案變化適當數目之資料點可用以有效調節最低含量且防止最低含量出現尖峰之事件。回溯性FSC臨床分析可充當鑑別影響具亞群特異性之他克莫司血清最低含量之藥物相互作用及其他因素之有效方案。在預期方案變化會防止最低含量末端過低時之急性排斥反應事件或最低含量過高時之神經病理學副作用時，此情況可允許進行搶先調節。
前瞻性拋物型表型映射顯示甚至在存在共同感染、防治及血液透析下，仍能實現病患最低含量之穩固目標值。當因未預見或治療方案之較大修改出現目標範圍偏差時，FSC介導系統再校準且收斂至目標範圍。此為與習知依賴於滴定或遞增給藥之臨床照護標準相比明顯不同之方法。對照病患ID6及ID3充當此等途徑不能介導成功病患最低含量控制之清晰指示。因此，因為與目標最低含量偏差大及最低含量持續在目標含量之外，所以排除回溯性拋物型表型映射。總之，此實例展示臨床個人化醫療可以機制獨立且無模型方式實現，對於涉及可操作且動態治療策略之適應症尤其如此。
此前瞻性臨床試驗之重要屬性為臨床與最佳化組之間的相互作用程度。此試驗之基礎為實施經由拋物型表型映射鑑別之每天給藥建議。由於此研究中有關之報導 頻率及治療，由流線型方法為FSC最佳化組有序提供早晨臨床讀數之全面報導以及可能存在之下游治療修改，基於此在夜晚為臨床組提供他克莫司給藥處方。臨床及FSC專門知識之此無縫結合充當此試驗成功之基礎。進一步改良會涉及構造調節臨床表型個人化醫療之過程的群體特異性範本，以使得一大群做出多種診斷之病患將受益於機制獨立治療。
物質及方法
回溯性臨床分析
根據UCLA機構審查委員會批准之IRB#14-001682進行回溯性臨床分析。獲得回溯性研究之分析的出院之肝臟移植病患資料，諸如血清含量及藥物方案劑量。為投入最佳劑量，由具有共變數之線性回歸得到每一病患之二次多項式擬合，該等共變數包括給予病患之所有藥物：他克莫司、潑尼松、黴酚酸酯等。在此方法中，包括所有藥物作為共變數使得較充分表述每一病患之資料且研究每一病患之構造的映射內藥物間相互作用之影響。收集基於在多個小時窗期間個別病患之血清含量讀取與目標血清含量之間的差異的最小值，且此等值輸入每一病患之全面擬合映射以尋找特定病患之最佳劑量。
前瞻性臨床處理方案
此前瞻性試驗根據UCLA機構審查委員會批准之IRB#14-001682、IRB#14-001682-AM-00001及IRB#14-001682-AM-00002進行。在肝臟移植之後，病患起 始他克莫司、黴酚酸酯及甲基潑尼龍方案。根據方案，使用1000-150-210-120-80-40-20mg方案使甲基潑尼龍給藥遞減。甲基潑尼龍隨後變為以20mg給予潑尼松，其通常後接漸漸減少之方案。根據臨床組確定之方案投與黴酚酸酯給藥。獲取每天上午4：00-6：00之間的血清最低含量，且在血清最低量記錄之後，在每天上午5：00-上午6：00之間投與第一劑量之他克莫司。臨床組獲得每天治療方案細節，包括已投與之藥物，待投與之藥物、待進行之血液透析、共同感染及計劃防治且將更新之每一病患的病歷遞送至FSC組。在拋物型表型映射分析之後，FSC組將所建議之總每天他克莫司投與資訊遞送至臨床組，之後投與第二夜晚劑量。
經由拋物型表型映射之前瞻性臨床分析
每個早晨在分析之前獲得血清含量、藥物方案劑量及諸如血液透析之其他事件。為投入最佳劑量，由主要具有兩個變數之線性回歸得到每一病患之二次多項式擬合，該等共變數諸如最低濃度及他克莫司給藥量，且其與特定病患之至少三個先前資料點一起使用。另外，預測較佳給藥方案時考慮前瞻性研究期間獲得之對個別病患之藥物間相互作用之影響及程度。
統計學分析
藉由分析病患之資料的相關二次多項式映射之精確度進行統計學分析，因為病患特異性治療已在此研究中進行。使用確定係數或R平方分析完成此分析。使用值 以使臨床與回歸資料關聯。與此相應，在α=0.05置信水平下使用t-測試確定資料分析之所有產生之映射的統計學顯著性。
儘管在本文中已指定某些條件及準則，但應瞭解此等條件及準則適用於本發明之一些實施例，且對於本發明之其他實施例此等條件及準則可不受限制或以其他方式加以修改。
除非本文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，除非上下文以其他方式明確指定，否則參考目的可包括多個目的。
如本文所用，術語「基本上」及「約」用於描述且解釋較小變化。當與事件或情形結合使用時，術語可指事件或情形明確發生之情況及事件或情形極近似於發生之情況。舉例而言，當結合數值使用時，術語可涵蓋小於或等於彼數值之±10%的變化範圍，諸如小於或等於±5%、小於或等於±4%、小於或等於±3%、小於或等於±2%、小於或等於±1%、小於或等於±0.5%、小於或等於±0.1%、或小於或等於±0.05%。
儘管已參考其具體實施例描述本發明，但熟習此項技術者應理解，在不背離如隨附申請專利範圍所定義之本發明之真實精神及範疇的情況下，可進行各種變化且取代等效物。另外，可進行許多修改，使得物質、方法、一或多個操作之特定情境、材料、組成適合於本發明之目標、精神及範疇。所有此類修改意欲在此處所附之申請專利範圍之範疇內。詳言之，儘管某些方法已參考以特定順序進行之特定操作進行了描述，但應瞭解，此等操作可在 不背離本發明之教示的情況下進行組合、再分或重排序以形成等效方法。因此，除非本文中具體指示，否則操作之次序及分組並非本發明之限制。

Claims (17)

  1. 一種方法，其包含：基於經歷包括第一藥物之初始治療方案之病患之治療性結果的值及向該病患投與之該第一藥物之劑量的對應值，推導出該病患之初始表型映射(phenotypic map)；在該初始治療方案變為一更新治療方案之後，接收經歷該更新治療方案之病患的治療性結果之更新值；根據該治療性結果之更新值對該初始表型映射進行再校準；以及使用該再校準表型映射，鑑別待向該經歷該更新治療方案之病患投與之該第一藥物之該劑量的值。
  2. 如請求項1之方法，其中該初始表型映射為與該治療性結果及該第一藥物之該劑量相關之二次函數。
  3. 如請求項1之方法，其中該初始治療方案變為該更新治療方案包括該初始治療方案中所包括之第二藥物之劑量的增加或減少。
  4. 如請求項1之方法，其中該初始治療方案變為該更新治療方案包括將第二藥物添加至該初始治療方案中。
  5. 如請求項1之方法，其中該初始治療方案變為該更新治療方案包括移除該初始治療方案中所包括之第二藥物。
  6. 如請求項1之方法，其中對該初始表型映射進行再校準包括根據該治療性結果之更新值變動該初始表型映射。
  7. 如請求項1之方法，其中對該初始表型映射進行再校準包括變動該初始表型映射，以便與該治療性結果之更新值相交，同時維持該初始表型映射之形狀。
  8. 一種方法，其包含：基於對於經歷包括第一藥物及第二藥物之初始治療方案之病患之表型輸出的值及該第一藥物及該第二藥物之劑量的對應值，推導出該病患之初始表型映射；在該初始治療方案變為一更新治療方案之後，接收經歷該更新治療方案之病患的表型輸出之更新值；根據該表型輸出之更新值對該初始表型映射進行再校準；以及使用該再校準表型映射，鑑別該經歷該更新治療方案之病患之該第一藥物及該第二藥物之該等劑量的值。
  9. 如請求項8之方法，其中該初始表型映射為與該表型輸出及該第一藥物及該第二藥物之該等劑量相關之二次函數。
  10. 如請求項9之方法，其中推導該初始表型映射包括以該二次函數擬合該表型輸出之該等值及該第一藥物及該第二藥物之該等劑量之該等對應值。
  11. 如請求項8之方法，其中該初始治療方案變為該更新治療方案包括該初始治療方案中所包括之第三藥物之劑量的增加或減少。
  12. 如請求項8之方法，其中該初始治療方案變為該更新治療方案包括將一第三藥物添加至該初始治療方案中。
  13. 如請求項8之方法，其中該初始治療方案變為該更新治療方案包括移除該初始治療方案中所包括之第三藥物。
  14. 如請求項8之方法，其中對該初始表型映射進行再校準包括變動該初始表型映射，以便與該表型輸出之該更新值相交，同時維持該初始表型映射之形狀。
  15. 一種方法，其包含：對於一組病患中之每一病患，基於該病患經投與至少一種藥物之治療性結果的值以及投與該病患之藥物之劑量的對應值，推導出該病患之個別表型映射之參數；以及對整個該組病患之該等參數取平均值以推導出群體水準表型映射之平均參數。
  16. 如請求項15之方法，其中推導該個別表型映射之該等參數包括以與該治療性結果及該藥物之該劑量相關之二次函數擬合該治療性結果的該等值及該藥物之該劑量的該等對應值。
  17. 如請求項15之方法，其進一步包含：使用該群體水準表型映射，鑑別該藥物之該劑量的最佳化值。
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