TW201625638A - 11-β-羥化酶的3-氟-苄腈抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及11-β-羥化酶之新穎3-氟-苄腈調節劑,其藥物組成物,以及其使用方法。
□
Description
本申請案要求於2014年12月31日提交的美國臨時申請案號62/098,722優先權的權益,其公開藉由引用以其全部內容結合在此(就像在此所寫)。
在此揭露了新穎3-氟-苄腈化合物和組成物以及其作為藥物製劑用於治療障礙的用途。還提供了在受試者中抑制11-β-羥化酶活性的方法,用於治療以下障礙,如庫欣氏病(Cushing's disease)、原發性醛固酮過多症、高血壓、耐藥性高血壓、原發性高血壓、低鉀血症、高血壓、鬱血性心臟衰竭、急性心臟衰竭、心臟衰竭、惡病質、冠狀動脈症候群、慢性緊迫症候群、庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、代謝症候群、皮質醇增多症(hypercortisolemia)、心房震顫、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、睡眠呼吸中止、動脈粥樣硬化、症候群X、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、心臟纖維化或心肌纖維化和/或高血壓後重塑和內皮功能障礙、康恩氏病(Conn's disease)、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病、神經病、胰島素病、水腫、內皮功能障礙(endothelial dysfunction)、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心律不整、舒張功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充盈受損、收縮功能障礙、缺血、肥大性胃心肌病、心臟性猝死、動脈順應性受損、心肌壞死病變、血管損害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分數減少、心臟損害、血管壁肥厚、內
皮增厚、冠狀動脈纖維素樣壞死、異位ACTH症候群、腎上腺皮質重量改變、原發性色素性結節狀腎上腺皮質病(PPNAD)、卡內綜合症(Carney complex,CNC)、神經性厭食症、慢性酒中毒、尼古丁戒斷綜合症、古柯鹼戒斷綜合症、重大創傷後遺症、中風後認知損傷或皮質醇誘導的鹽皮質激素過量、室性心律不整、雌激素依賴性紊亂、男性乳房發育、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、功能不良性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢病、不孕、乳腺纖維囊性病(fibrocysticbreastdisease)、乳腺癌和纖維囊性乳房病(fibrocysticmastopathy)。
奧斯洛左斯特(Osilodrostat)(LCI699;4-[(5R)-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苄腈;CAS# 928134-65-0)。奧斯洛左斯特(Osilodrostat)係11-β-羥化酶抑制劑。奧斯洛左斯特(Osilodrostat)用於庫欣氏病、原發性醛固酮過多症以及高血壓的治療目前正在研究中。奧斯洛左斯特(Osilodrostat)還在治療耐藥性高血壓、原發性高血壓、低鉀血症、高血壓、鬱血性心臟衰竭、急性心臟衰竭、心臟衰竭、惡病質、冠狀動脈症候群、慢性緊迫症候群、庫欣氏症候群、代謝症候群、皮質醇增多症、心房震顫、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、睡眠呼吸中止、動脈粥樣硬化、症候群X、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、心臟纖維化或心肌纖維化和/或高血壓後重塑和內皮功能障礙、康恩氏病、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病、神經病、胰島素病、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心律不整、舒張功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充盈受損、收縮功能障礙、缺血、肥大性胃心肌病、心臟性猝死、動脈順應性受損、心肌壞死病變、血管損
害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分數減少、心臟損害、血管壁肥厚、內皮增厚、冠狀動脈纖維素樣壞死、異位ACTH症候群、腎上腺皮質重量改變、原發性色素性結節狀腎上腺皮質病(PPNAD)、卡內綜合症(CNC)、神經性厭食症、慢性的酒中毒、尼古丁戒斷綜合症、古柯鹼戒斷綜合症、重大創傷後遺症、中風後認知損傷或皮質醇誘導的鹽皮質激素過量、室性心律不整、雌激素依賴性紊亂、男性乳房發育、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、功能不良性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢病、不孕、乳腺纖維囊性病(fibrocysticbreastdisease)、乳腺癌和纖維囊性乳房病(fibrocysticmastopathy)方面顯示出希望。WO 2013109514;WO 2007024945;以及WO 2011064376。
奧斯洛左斯特(Osilodrostat)可能經受廣泛CYP450介導的氧化代謝。該等轉化連同其他代謝轉化藉由以多態方式表現的酶部分地發生,從而加劇患者間差異性。另外,奧斯洛左斯特(Osilodrostat)衍生物的一些代謝物可能具有不希望的副作用。為了克服其較短的半衰期,每天可能必須服用該藥物數次,這增加了患者不順從性和不連續性的概率。與奧斯洛左斯特(Osilodrostat)相關的副作用包括疲倦、噁心、腹瀉、頭痛、血鉀過低、肌肉痙攣、嘔吐、腹部不適、腹痛、關節痛、節肢動物叮咬、眩暈、脂肪酶增加以及瘙癢。
為了消除外來物質(如治療劑),動物體表現各種酶(如細胞色素P450酶(CYP)、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶、以及單胺氧化酶),以與該等外來物質反應並將它們轉化為更加極性的中間體或代謝物用於腎排泄。該等代謝反應通常包括碳-氫(C-H)鍵氧化為碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π-鍵。該等生成的代謝物在生理條件下以是穩定或不穩定的,並且可以相對於母體化合物具有本質上不同的藥物動力學、藥效動力學及急性和長期毒性特徵。對於大多數藥物,這類氧化通常快速並且最終導致每日多次或高劑量的給藥。
可以藉由阿瑞尼斯(Arrhenius)方程(k=Ae-Eact/RT)對活化能和反應速率之間的關係進行定量。阿瑞尼斯方程表示在給定溫度下化學反應速率成指數地取決於活化能(Eact)。
反應中的過渡態係沿著反應途徑的短暫狀態,在此期間原始的鍵伸展至其極限。根據定義,反應的活化能Eact係達到該反應過渡態所需的能量。一旦達到過渡態,該等分子可以回復為原始反應物,或形成新鍵以產生反應產物。催化劑藉由降低導致過渡態的活化能來促進反應過程。酶係生物催化劑的實例。
碳-氫鍵合強度與該鍵的基態振動能的絕對值成比例。該振動能取決於形成該鍵的該等原子的質量,並且隨著構成該鍵的原子中的一者或兩者的質量增加而增加。由於氘(D)具有兩倍於氕(1H)的質量,C-D鍵強於對應的C-1H鍵。如果C-1H鍵在化學反應的速率決定步驟(即具有最高過渡態能量的步驟)的過程中斷裂,那麼用氘對該氕的取代會導致反應速率的降低。這種現象稱為氘動力學同位素效應(DKIE)。DKIE的大小可表示為一個給定反應(其中C-1H鍵斷裂)和相同反應(其中氘取代氕)的速
率之間的比率。DKIE可以在從約1(無同位素效應)至非常大數字(如50或更大)的範圍內。用氚代替氫還會產生比氘更強的鍵並且產生數值上更大的同位素效應。
氘(2H或D)係氫的穩定且非放射性同位素,其具有大約兩倍於氕(1H)的質量,係氫最常見的同位素。氧化氘(D2O或“重水”)看上去以及嘗上去像H2O,但是具有不同的物理性質。
當給予齧齒動物純的D2O時,其很容易被吸收。引起毒性所需的氘的量極高。當大約0-15%的身體水份被D2O取代時,動物健康但是無法像對照(未處理)組一樣快地增加體重。當大約15%-20%的身體水份被D2O取代時,該等動物變得容易興奮。當大約20%-25%的身體水份被D2O取代時,該等動物變得如此容易興奮以致於它們受到刺激時進入頻繁驚厥。腳爪和鼻口部出現皮膚損傷、潰瘍,以及出現尾壞死。該等動物還變得很凶。當大約30%的身體水份被D2O取代時,該等動物拒絕進食並且變昏迷。它們的體重急劇降低,並且它們的代謝速率下降至遠低於正常水平,在大約30%至大約35%被D2O取代時發生死亡。除非多於百分之三十的先前體重由於D2O而喪失,該等效果係可逆的。研究還顯示使用D2O可以延遲癌細胞的生長並且增強某些抗腫瘤劑的細胞毒性。
為改進藥物動力學(PK)、藥效動力學(PD)以及毒性曲線而進行的藥物的氘化已經在先前使用一些類別的藥物進行了證明。例如,假定藉由限制反應性組分(如三氟乙醯)的產生,DKIE被用於降低氟烷的肝臟毒性。然而,該方法可能不適用於所有藥物類別。例如,氘摻入可導致代謝轉向。當由第一階段酶螯合的xenogen在化學反應(例如氧化)之前暫態結合以及以多種構象重新結合時,代謝轉向發生在。代謝轉向由許多
第一階段酶中較大尺寸的結合口袋以及許多代謝反應的混雜性質來實現。代謝轉向可導致不同比例的已知代謝物連同全部新代謝物。這種新代謝譜可賦予或多或少毒性。這類缺陷係非顯而易見的並且對於任何藥物類別都不可事前預測。
奧斯洛左斯特(Osilodrostat)係11-β-羥化酶抑制劑。奧斯洛左斯特(Osilodrostat)的碳-氫鍵包含天然存在的氫同位素的分佈,即1H或氕(大約99.9844%)、2H或氘(大約0.0156%)、以及3H或氚(在每1018個氕原子大約0.5和67個氚原子之間的範圍內)。增加的氘摻入水平可產生可檢出的氘動力學同位素效應(DKIE),與具有天然發生的氘水平的化合物相比,該氘動力學同位素效應可影響這種奧斯洛左斯特(Osilodrostat)的藥物動力學、藥理學和/或毒理學特徵。
基於我們實驗室中所做出的發現,以及考慮到文獻,奧斯洛左斯特(Osilodrostat)於人體中可能在咪唑環、稠合的吡咯啶環以及苯環的2-和4-位處進行代謝。當前的方法具有阻止該等位點處的代謝的潛力。分子上的其他位點還可經歷轉化,由此產生具有迄今未知的藥理學/毒理學的代謝物。限制該等代謝物的產生具有降低這類藥物的給藥危險的潛力並且甚至可以允許增加的劑量和/或增加的療效。所有該等轉化可以藉由以多態方式表現的酶發生,從而加劇患者間差異性。另外,最好當受試者晝夜不停或在很長一段時間內用藥治療時對一些障礙進行治療。出於所有前述原因,具有較長半衰期的藥物可導致更高的功效以及成本節約。不同氘化模式可以用於(a)降低或消除不希望的代謝物,(b)增加該母體藥物的半衰期,(c)減少實現所希望的效果所需要的劑量的數目,(d)減少實現所希望的效果所需要的劑量的數量,(e)增加活性代謝物的形成(如果形成的話),(f)減少
在特定的組織中有害代謝物的產生和/或(g)產生對於多重用藥而言一更有效的藥物和/或更安全的藥物(不論該多重用藥是否是有意向的)。該氘化方法具有減緩奧斯洛左斯特(Osilodrostat)代謝以及減弱患者間差異性的強大潛力。
已經發現了新穎的化合物和藥物組成物(已經發現其中的某些抑制11-β-羥化酶),以及合成和使用該等化合物的方法,包括藉由給予該等化合物用於治療患者中11-β-羥化酶介導的障礙的方法。
因此,在此提供了具有結構式I之化合物:
或其鹽,其中:R1-R10獨立地選自氫和氘;並且R1-R10中的至少一者係氘或包含氘。
還提供了具有式I之化合物的鏡像異構物,表示為式Ia以及Ib:
因此,在此還提供了具有結構式Ia的化合物:
或其鹽,其中:R1-R10獨立地選自氫和氘;並且R1-R10中的至少一者係氘或包含氘。
在某些實施方式中,R1係氘。
在某些實施方式中,R7係氘。
在某些實施方式中,R1和R7係氘。
在某些實施方式中,R3和R4係氘。
在某些實施方式中,R5和R6係氘。
在某些實施方式中,R3-R6係氘。
在某些實施方式中,R1以及R3-R6係氘。
在某些實施方式中,R7以及R3-R6係氘。
在某些實施方式中,R1、R7以及R3-R6係氘。
在此還提供了根據以上實施方式的每一項的實施方式,其中R1-R10中沒有指定為氘的所有其他取代基係氫。
在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約1%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約10%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約50%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約90%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約95%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約98%之氘富集量。
對於其他的元素,在此所揭露之化合物還可以包含較不普遍的同位素,包括但不限於,對於碳而言13C或14C,對於硫而言33S、34S、或36S,對於氮而言15N,對於氧而言17O或18O。
在某些實施方式中,在此所揭露之化合物可使患者接觸最大為約0.000005%D2O或約0.00001%DHO,假設在此所揭露之化合物中所有的
C-D鍵作為D2O或DHO被代謝或釋放。在某些實施方式中,顯示出導致動物毒性的D2O的水平甚至遠大於由給予在此所揭露的氘富集化合物所引起的接觸的最大極限。因而,在某些實施方式中,在藥物代謝後,在此所揭露的氘富集化合物不應該由於D2O或DHO的形成造成任何另外的毒性。
還提供了選自在此所揭露的該等實例和化合物之化合物。
在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約1%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約10%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約50%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約90%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約95%之氘富集量。在某些實施方式中提供了在此所揭露之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約98%之氘富集量。
在某些實施方式中,在此所揭露的氘化的化合物在維持對應的非同位素富集的分子的有益方面同時大幅增加最大耐受劑量、減小毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效劑量(MED)的最大血漿濃度(Cmax)、降低有效劑量並且由此減小非機制相關的毒性、和/或降低藥物-藥物相互作用的概率。
本文所引用的所有出版物以及參考物明確以其全文藉由引用結合在此。然而,對於所引用出版物或參考物中所見的任何相似或相同的術語以及在本文件中明確提出或定義的那些,則在各個方面將以那些在本文件中明確提出的術語定義或含義為准。
在此所揭露的某些化合物可能具有有用的11-β-羥化酶抑制活性,並且可以用於治療或預防11-β-羥化酶在其中發揮活躍作用的障礙。因而,某些實施方式還提供了含有一種或多種在此所揭露之化合物連同藥學上可接受之載體的藥物組成物,以及製備和使用該等化合物和組成物的方法。某些實施方式提供了用於抑制11-β-羥化酶的方法。其他實施方式提供了用於治療需要這種治療的患者中11-β-羥化酶介導的障礙的方法,該方法包括向該患者給予治療有效量的根據本發明之化合物或組成物。還提供了在此揭露的某些化合物在製備用於預防或治療藉由抑制11-β-羥化酶而改善的障礙的藥物中的用途。
還提供了用於治療11-β-羥化酶介導的障礙之方法,該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的如在此揭露之化合物或其鹽。
在某些實施方式中,該障礙選自庫欣氏病、原發性醛固酮過多症、高血壓、耐藥性高血壓、原發性高血壓、低鉀血症、高血壓、鬱血性心臟衰竭、急性心臟衰竭、心臟衰竭、惡病質、冠狀動脈症候群、慢性緊迫症候群、庫欣氏症候群、代謝症候群、皮質醇增多症、心房震顫、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、睡眠呼吸中止、動脈粥樣硬化、症候群X、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、心臟纖維化或心肌纖維化和/或高血壓後重塑和內皮功能障礙、康恩氏病、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病、神經病、胰島素病、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心律不整、舒張功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充盈受損、收縮功能障礙、缺血、肥大性胃心肌病、心臟性猝死、動脈順應性受損、心肌壞死病變、血管損害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分數減少、心臟損害、血管壁肥厚、內皮增厚、冠狀動
脈纖維素樣壞死、異位ACTH症候群、腎上腺皮質重量改變、原發性色素性結節狀腎上腺皮質病(PPNAD)、卡內綜合症(CNC)、神經性厭食症、慢性的酒中毒、尼古丁戒斷綜合症、古柯鹼戒斷綜合症、重大創傷後遺症、中風後認知損傷或皮質醇誘導的鹽皮質激素過量、室性心律不整、雌激素依賴性紊亂、男性乳房發育、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、功能不良性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢病、不孕、乳腺纖維囊性病(fibrocysticbreastdisease)、乳腺癌和纖維囊性乳房病(fibrocysticmastopathy)。
在某些實施方式中,該治療方法進一步包括給予一另外的治療劑。
在某些實施方式中,該另外的治療劑選自腎上腺素能受體拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、抗心律不整藥、抗凝血藥、抗血小板劑、β-1腎上腺素能受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、貝特類、血小板聚集抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、以及利尿劑。
在某些實施方式中,該腎上腺素能受體拮抗劑選自阿替洛爾(atenolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、吲哚洛爾(pindolol)、心得安(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)、多沙唑嗪(doxazosin)、苄胺唑啉(phentolamine)、吲哚拉明(indoramin)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、托拉佐林(tolazoline)、布新洛爾(bucindolol)、卡維地洛(carvedilol)、以及拉貝洛爾(labetalol)。
在某些實施方式中,該血管緊張素II受體拮抗劑選自坎地沙坦(candesartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、沙坦
(losartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦(valsartan)、三硝酸甘油(glyceryl trinitrate)、異山梨醇硝酸酯(isosorbide dinitrate)、異山梨醇單硝酸酯(isosorbide mononitrate)、嗎多明(molsidomin)、以及季戊四醇四硝酸酯。
在某些實施方式中,該血管緊張素轉化酶抑制劑選自硫甲丙脯酸(captopril)、伊那拉普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、貝那普利(benazepril)、西拉普利(cilazapril)、福辛普利(fosinopril)、群多普利(trandolapril)、螺普利(spirapril)、地拉普利(delapril)、莫昔普利(moexipril)、替莫普利(temocapril)、佐芬普利(zofenopril)、以及咪達普利(imidapril)。
在某些實施方式中,該抗心律不整藥選自奎尼丁(quinidine)、普魯卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、鷹爪豆鹼(sparteine)、阿嗎靈(ajmaline)、普拉馬林(prajmaline)、蘿拉義明(lorajmine)、利多卡因(lidocaine)、墨西律定(mexiletine)、妥卡尼(tocainide)、阿普林定(aprindine)、普羅帕酮(propafenone)、氟卡胺(flecainide)、勞卡胺(lorcainide)、恩卡胺(encainide)、胺碘酮(amiodarone)、托西溴苄銨(bretylium tosilate)、丁萘夫汀(bunaftine)、多非利特(dofetilide)、伊布利特(ibutilidem)、莫雷西嗪(moracizine)、以及西苯唑啉(cibenzoline)。
在某些實施方式中,該抗凝血藥選自醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、磺達肝素(fondaparinux)、肝素(heparin)、苯茚二酮(phenindione)、華法林(warfarin)、以及希美加群(ximalagatran)。
在某些實施方式中,該抗血小板劑選自阿昔單抗(abciximab)、西洛他唑(cilostazol)、吡格雷(clopidogrel)、二吡待摩(dipyridamole)、噻匹定(ticlopidine)以及替羅非班(tirofibin)。
在某些實施方式中,該β-1腎上腺素能受體拮抗劑選自倍他洛爾(betaxolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、吲哚洛爾(pindolol)、心得安(propranolol)、噻嗎洛爾(timolol)、索他洛爾(sotalol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡替洛爾(carteolol)、特他洛爾(tertatolol)、波吲洛爾(bopindolol)、布拉洛爾(bupranolol)、噴布洛爾(penbutolol)、拉洛爾(cloranolol)、心得寧(practolol)、美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、依泮洛爾(epanolol)、s-阿替洛爾(s-atenolol)、奈必洛爾(nebivolol)、他林洛爾(talinolol)、拉貝洛爾(labetalol)、以及卡維地洛(carvedilol)。
在某些實施方式中,該鈣離子通道阻斷劑選自胺地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nhisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、拉西地平(lacidipine)、尼伐地平(nilvadipine)、馬尼地平(manidipine)、巴尼地平(barnidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、西尼地平(cilnidipine)、貝尼地平(benidipine)、米貝拉地爾(mibefradil)、維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、地爾硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、苄普地爾(bepridil)、利多氟嗪(lidoflazine)、哌克昔林(perhexiline)。
在某些實施方式中,該貝特類選自克吩貝(clofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、貝酸鋁(aluminium clofibrate)、吉非貝琪(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、雙貝特(simfibrate)、煙貝特(ronifibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、依託貝特(etofibrate)、以及貝胺(clofibride)。
在某些實施方式中,該抗血小板聚集藥選自乙醯水楊酸/阿司匹林、阿洛普令(aloxiprin)、地他唑(ditazole)、卡巴匹林鈣(carbasalate calcium)、克羅孟(cloricromen)、二吡待摩(dipyridamole)、吲哚布芬(indobufen)、吡考他胺(picotamide)、三氟柳(triflusal)、吡格雷(clopidogrel)、噻匹定(ticlopidine)、普拉格雷(prasugrel)、貝前列素(beraprost)、前列腺環素(prostacyclin)、伊洛前列素(iloprost)、以及曲前列尼爾(treprostinil)。
在某些實施方式中,該HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、以及辛伐他汀(simvastatin)。
在某些實施方式中,該利尿劑選自苄氟噻噠嗪(bendroflumethiazide)、氫氟噻噠嗪(hydroflumethiazide)、氫苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、噻噠嗪(chlorothiazide)、泊利噻噠嗪(polythiazide)、三噻噠嗪(trichlormethiazide)、環戊噻噠嗪(cyclopenthiazide)、甲噻噠嗪(methyclothiazide)、環噻噠嗪(cyclothiazide)、美布噻噠嗪(mebutizide)、喹乙宗(quinethazone)、帕胺(clopamide)、噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、非那
胺(clofenamide)、美托拉宗(metolazone)、美替克侖(meticrane)、希帕胺(xipamide)、吲達帕胺(indapamide)、索隆(clorexolone)、芬喹唑(fenquizone)、墨沙利汞(mersalyl)、可可鹼(theobromine)、西他寧(cicletanine)、呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、吡咯他尼(piretanide)、托拉塞米(torasemide)、依他尼酸(etacrynic acid)、天尼酸(tienilic acid)、莫唑胺(muzolimine)、依託唑啉(etozolin)、螺內酯(spironolactone)、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、坎利酮(canrenone)、以及依普利酮(eplerenone)。
在某些實施方式中,該治療方法進一步導致至少一種效果,該效果選自:a)與非同位素富集的化合物相比,該化合物或其代謝物的血漿水平方面減小的個體間差異;b)與非同位素富集的化合物相比,該化合物在其每劑量單位下增加的平均血漿水平;c)與非同位素富集的化合物相比,該化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的減少的平均血漿水平;d)與非同位素富集的化合物相比,該化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的增加的平均血漿水平;以及e)與非同位素富集的化合物相比,在治療過程中在該化合物每劑量單位下該受試者中改進的臨床療效。
在某些實施方式中,該治療方法進一步導致至少兩種效果,該等效果選自:
a)與非同位素富集的化合物相比,該化合物或其代謝物的血漿水平方面減小的個體間差異;b)與非同位素富集的化合物相比,該化合物在其每劑量單位下增加的平均血漿水平;c)與非同位素富集的化合物相比,該化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的減少的平均血漿水平;d)與非同位素富集的化合物相比,該化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的增加的平均血漿水平;以及e)與非同位素富集的化合物相比,在治療過程中在該化合物每劑量單位下該受試者中改進的臨床療效。
在某些實施方式中,與對應的非同位素富集的化合物相比,該方法實現該受試者中至少一種以多態方式表現的細胞色素P450亞型對該化合物在其每劑量單位下減少的代謝。
在某些實施方式中,該細胞色素P450亞型選自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、以及CYP2D6。
在某些實施方式中,該化合物特徵在於,與非同位素富集的化合物相比,每劑量單位,至少一種細胞色素P450或單胺氧化酶亞型在該受試者中降低的抑制。
在某些實施方式中,該細胞色素P450或單胺氧化酶亞型選自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、
CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、以及MAOB。
在某些實施方式中,與對應的非同位素富集的化合物相比,該方法減少診斷性肝膽功能端點方面的有害變化。
在某些實施方式中,該診斷性肝膽功能端點選自丙胺酸轉胺酶(“ALT”)、血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶(“SGPT”)、天冬胺酸轉胺酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比率、血清醛縮酶、鹼性磷酸酯酶(“ALP”)、氨水平、膽紅素、γ-穀胺醯轉肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮胺酸胺肽酶(“LAP”)、肝生檢、肝臟超音波檢查、肝臟核掃描、5’-核苷酸酶、以及血蛋白。
還提供了用作藥物的如在此所揭露之化合物。
還提供了如在此揭露之化合物在製備藥物中的用途,該藥物用於預防或治療藉由抑制11-β-羥化酶而改善的障礙。
如本文中所用,以下術語具有所示含義。
除非另外特別說明,單數形式“一/一個/種(a/an)”和“該(the)”可以指複數冠詞。
如在此使用的,術語“約”旨在限定其所修飾的數值,表示這個值為差範圍內的變數。當未列出特定的差範圍(如圖表或數據表中給出的平均值的標準差)時,術語“約”應理解為意指涵蓋所列舉值的範圍以及
還有藉由四捨五入到該數字而被包括的範圍,考慮到了有效數字。
當揭露數值範圍,以及使用符號“從n1...到n2”或“n0-n2”時,其中n1和n2係數字,則除非另外說明,該符號旨在包括該等數字本身以及它們之間的範圍。該範圍可以是整的或在該等端值之間連續的並且包括該等端值。
術語“氘富集量”係指在分子中的一給定位置處代替氫的氘的摻入百分比。例如,在一給定位置的1%之氘富集量係指在一給定的樣品中1%的分子在指定的位置含有氘。因為天然存在的氘的分佈係約0.0156%,在使用非富集的起始材料合成的化合物的任何位置上的氘富集量係約0.0156%。氘富集量可以使用熟習該項技術者已知的常規分析方法來確定,包括質譜以及核磁共振光譜法。
術語“係氘”,當用於描述分子中的給定位置(如R1-R10或符號“D”)時,當用於代表分子結構圖中的給定位置時,係指該指定的位置富含高於天然存在氘分佈的氘。在一個實施方式中,氘富集量為不少於約1%,在另一個中不少於約5%,在另一個中不少於約10%,在另一個中不少於約20%,在另一個中不少於約50%,在另一個中不少於約70%,在另一個中不少於約80%,在另一個中不少於約90%,或在另一個中不少於約98%的指定位置處的氘。
術語“同位素富集量”係指元素的較不普遍的同位素在分子中的給定位置處代替該元素更普遍的同位素的摻入百分比。
術語“非同位素富集的”係指分子,其中不同同位素的百分比基本與天然發生的百分比相同。
在此揭露之化合物中存在不對稱中心。該等中心由符號“R”或
“S”指定,取決於手性碳原子周圍的取代基的構型。應理解本發明涵蓋所有立體化學異構物形式,包括非鏡像異構物、鏡像異構物、以及差向異構物形式,連同d-異構物和1-異構物,及其混合物。化合物的單獨立體異構物可以用含手性中心的市售初始原料合成製備,或者先製備鏡像異構物產物的混合物,然後分離(如轉化成非鏡像異構物混合物),然後是分離或重結晶,層析技術,在手性層析柱上直接分離鏡像異構物,或本領域已知的任何其他適當方法。特定立體化學的初始化合物可商業上得到,或可以製備,並藉由本領域已知的技術拆分。另外,在此揭露之化合物可以作為幾何異構物存在。本發明包括所有順式(cis)、反式(trans)、同式(syn)、逆式(anti)、異側(E)以及同側(Z)異構物連同其適當混合物。另外,化合物可以作為互變異構物存在;本發明提供了所有互變異構物。另外,在此揭露之化合物可以以非溶劑化物的形式以及與藥學上可接受的溶劑例如水、乙醇等的溶劑化物形式存在。通常,將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
術語“鍵”係指當由該鍵連接的原子被認為係較大子結構的一部分時兩個原子或兩個部分之間的共價連接。除非另外說明,鍵可以是單鍵、雙鍵、或三鍵。分子的圖中兩個原子之間的虛線指示在那個位置可以存在或不存在另外的鍵。
如在此使用的,術語“障礙”旨在總體上是與術語“疾病”以及“病症”(如在醫學症狀中)同義的並且與其互換使用,因為都反映人體或動物體或其中一部分的、損傷正常功能的異常狀況,典型地表現為區別體征和症狀。
術語“治療”(treat、treating和treatment)意在包括緩解或消除障礙或與障礙有關的一種或多種症狀,或者緩解或根除障礙本身的原因。如
在此使用的,提到障礙的“治療”旨在包括預防。術語“預防(prevent、preventing和prevention)”係指延緩或阻止障礙和/或其伴隨症狀發作,阻止受試者患病,或降低受試者患病風險的方法。
術語“治療有效量”係指足以預防被治療的障礙的症狀中的一種或多種的發展或者在一定程度上使其緩解的所給予的化合物的量。術語“治療有效量”還指研究者、獸醫、醫生或臨床醫師探尋的足以在細胞、組織、系統、動物或人類中引出生物或醫學應答的的化合物的量。
術語“受試者”係指動物,包括但不限於靈長類動物(例如,人類、猴、黑猩猩、大猩猩等),齧齒類動物(例如,大鼠、小鼠、沙鼠、倉鼠、雪貂等),兔形目動物,豬(例如,豬、小型豬),馬科動物、犬科動物、貓科動物等。當例如就哺乳動物受試者(如人類患者)而言時,術語“受試者”和“患者”在此可互換地使用。
術語“聯合治療”意指給予兩種或更多種治療劑以治療本揭露中所描述的治療性障礙。這種給藥包括以基本上同時的方式共同給予該等治療劑,諸如具有固定比例活性組分的單個膠囊或者針對每種有效成分的多個分開的膠囊。此外,這種給藥還包括以連續方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下,在治療在此所描述的障礙時,治療方案將提供聯合用藥的有益效果。
術語“11-β-羥化酶”係指發現於球狀帶以及束狀帶中的細胞色素P450超家族(CYP11B1)的酶。11-β-羥化酶定位至線粒體內膜並且參與11-去氧皮質醇在腎上腺皮質中轉化為皮質醇。
術語“11-β-羥化酶介導的障礙”係指一障礙,該障礙特徵在於異
常11-β-羥化酶活性。11-β-羥化酶介導的障礙可藉由調節11-β-羥化酶活性而完全地或部分地介導。具體而言,11-β-羥化酶介導的障礙係這樣一種障礙,其中11-β-羥化酶的抑制引起對潛在障礙的一定效果,例如給予11-β-羥化酶抑制劑引起至少一些所治療患者中的一定改善。
術語“11-β-羥化酶抑制劑”係指在此揭露之化合物改變11-β-羥化酶功能的能力。一抑制劑可藉由在該抑制劑和11-β-羥化酶之間形成可逆或不可逆的共價鍵或藉由形成非共價結合的錯合物來阻斷或降低11-β-羥化酶的活性。這種抑制可僅在特定細胞類型中顯現或可視特定的生物學事件而定。術語“抑制”還指藉由降低11-β-羥化酶與天然底物之間形成錯合物的概率來改變11-β-羥化酶的功能。在一些實施方式中,可以使用在WO 2011064376以及WO 2007024945中所描述的方法評價11-β-羥化酶的抑制。
術語“治療學上可接受的”係指適合與患者組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性的化合物(或鹽、前體藥物、互變異構物、兩性離子形式等),它們具有合理受益/風險比,可有效用於預定用途。
術語“藥學上可接受之載體”、“藥學上可接受之賦形劑”、“生理學上可接受之載體”、或“生理學上可接受的賦形劑”係指藥學上可接受的物質、組成物或媒介物,如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每種組分在與藥物配製物的其他成分相容的意義上必須係“藥學上可接受的”。它還必須適用於以合理的受益/風險比率與人類和動物的組織或器官相接觸,而不產生過度的毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症。
術語“活性成分”、“活性化合物”、以及“活性物質”係指單獨給予或與一種或多種藥學上可接受之賦形劑或載體聯合給予受試者一化合物用
於治療、預防或改善障礙的一種或多種症狀。
術語“藥物”、“治療劑”、以及“化學治療劑”係指給予受試者用於治療、預防或改善障礙的一種或多種症狀的一種化合物或其藥物組成物。
術語“控釋輔料”係指一賦形劑,與常規的立即釋放劑型相比,其主要功能係修飾活性物質從劑型中釋放的持續時間或位置。
術語“非控釋輔料”係指一賦形劑,與常規的立即釋放劑型相比,其主要功能不包括修飾活性物質從劑型中釋放的持續時間或位置。
術語“前體藥物”係指如在此所揭露之化合物的化合物功能性衍生物並且在體內可容易地轉化成母體化合物。因為在一些情況下前體藥物比母體化合物更容易進行給藥,所以它們經常是有用的。例如,它們可以是藉由口服給藥而生物可利用的,而這種母體化合物卻不行。這種前體藥物在藥物組成物中還具有增加的超過母體化合物的溶解性。前體藥物可以藉由各種機理(包括酶解過程以及代謝水解)轉化成母體藥物。
本文公開的化合物能作為治療學上可接受鹽存在。如在此使用的,術語“治療學上可接受之鹽”表示本文公開的化合物的鹽或兩性離子形式,其如在此所定義的係治療學上可接受的。該等鹽可以在最後分離和純化化合物過程中製備,或者藉由分別將合適的化合物與適合的酸或鹼反應而製備。治療學上可接受之鹽包括酸和鹼加成鹽。
用於製備藥學上可接受之鹽的適合的酸包括但不限於:乙酸、2,2-二乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、環己烷
胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-穀胺酸、α-氧-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、高酸、磷酸、L-焦穀胺酸、糖酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸以及戊酸。
用於製備藥學上可接受之鹽的適合的鹼包括但不限於:無機鹼,如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉;以及有機鹼,如一級胺、二級胺、三級胺以及季胺,脂肪族胺以及芳香胺,包括L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-賴胺酸、啉、4-(2-羥乙基)-啉、甲胺、哌啶、哌、丙胺、吡咯啶、1-(2-羥乙基)吡咯啶、吡啶、啶、喹啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、以及胺丁三醇。
雖然本發明之化合物可能作為原始化學物質給藥,還可能將它們作為藥物組成物提供。因此,在此還提供了藥物組成物,該等藥物組成物包括在此揭露的某些化合物中的一種或多種,或其一種或多種藥學上可接受之鹽、前體藥物、或溶劑化物,連同其一種或多種藥學上可接受之載體以及可隨意地一種或多種其他治療成分。合適的配製物取決於所選擇的
給藥途徑。該等熟知的技術、載體類、以及賦形劑類中任何一種可作為適宜的並且如本領域所理解來使用;例如在雷明頓氏藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)中。此處所揭露的藥物組成物可以用本領域已知的任何方法製造,例如藉由常規的混合、溶解、造粒、造糖衣錠、研磨、乳化、裝入膠囊、包埋或壓縮法進行製造。還可以將藥物組成物配製成改進釋放劑型,包括延遲、延長、拖長的、持續的、脈衝式、受控的、加速的以及快速的、靶向的、程式化釋放、以及胃內滯留的劑型。該等劑型可以根據常規的方法以及熟習該項技術者已知的技術來製備。
組成物包括那些適合口服、胃腸外(包括皮下,皮內,肌內,靜脈內,關節內,以及鞘內)、腹膜內、轉化粘液質、經皮膚、直腸和局部(包括皮膚、頰、舌下以及眼內)給藥的製劑,儘管最適合的途徑可能依賴於例如接受者的病症和障礙。組成物可方便地以單位劑型存在,且可藉由配藥學領域公知的任何方法製備。典型地,該等方法包括使本發明之化合物或其藥用鹽、前體藥物、或溶劑化物(“活性成分”)與構成一種或多種輔助成分的載體混合在一起的步驟。通常組成物藉由以下步驟製備:均勻地並密切地將活性成分與液體載體或細粉碎的固體載體或與這兩者混合,然後如果需要的話,使得到的產物成形,得到所需要的配製物。
適合用於口服給藥的在此揭露之化合物的配製物能以不連續單位形式呈現,如各自含有預先確定的量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑;呈一粉劑或顆粒劑;呈水性或非水性液體中的溶液或懸浮液;或呈水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。活性成分還可作為大丸劑、藥糖劑或糊劑存在。
可口服使用的藥物製劑包括片劑、由明膠製成的插接式膠囊
(push-fit capsule)以及由明膠與一增塑劑(如甘油或山梨醇)製成的密封式軟膠囊。可藉由,可隨意地與一種或多種附加成分一起,壓制或模壓來製造片劑。壓製片劑可以藉由在合適的機器中壓制自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來製備,可隨意地混合粘合劑、惰性稀釋劑、或潤滑劑、表面活性劑或分散劑。模塑片可以藉由在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物的混合物模塑來製備。所述片劑可隨意地被包衣或刻痕且可為了提供活性成分的緩慢或受控釋放而配製。用於口服給藥的所有配製物都應當處於適宜於這種給藥方式的劑量。插接式膠囊可含有與填充劑類(如乳糖)、粘合劑類(如澱粉類),和/或潤滑劑類(如滑石或硬脂酸鎂)以及可隨意地穩定劑類相混合的多種活性成分。在軟膠囊中,活性化合物可溶解或混懸於合適的液體,例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外,可以添加穩定劑。糖衣丸的核心配有適宜的包衣。為此目的,可使用濃縮的糖溶液,該等糖溶液可以可隨意地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆的溶液,以及多種適宜的有機溶劑或溶劑混合物。染料或著色劑可加至所述片劑或糖衣丸包衣中,用於鑒別或表示活性化合物劑量的不同組合。
該等化合物可配製為用於藉由注射(例如,藉由單次快速靜脈注射或連續輸注)進行腸胃外給藥。用於注射的配製物可以與添加的防腐劑一起以單位劑型(例如,在安瓿或在多劑容器中)呈遞。組成物可以採取此種形式,如在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳劑,且可以包含配製試劑例如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。該等配製物可以存在於單位劑量或多劑量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中,並且可以被儲存在一僅需要在使用之前立即添加無菌液體載體(例如鹽水或滅菌無熱原水)的呈粉末形式或凍結乾燥(凍乾)條件下。臨時注射溶液和懸浮液可由前述種類
的無菌粉末、顆粒和片劑製備。
用於胃腸外給藥的配製物包括活性化合物的含水和非水(油性)無菌注射溶液劑,其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使得所述配製物與預期的接受者的血液等滲的溶質;以及含水和非水無菌懸浮液,其可包含助懸劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯,或者為脂質體。水性注射懸浮液可包含增加所述懸浮液的粘性的物質例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。可隨意地,所述懸浮液還可包含合適的穩定劑或增加所述化合物的溶解度以允許製備高濃度溶液劑的試劑。
除了以上說明的配製物之外,該等化合物還可被配製成一貯庫配製物。此類長效配製物可藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射給予。因而,例如,化合物可用適合的聚合物或疏水物質(例如作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂來配製,或配製為微溶的衍生物,例如微溶的鹽。
對於含服或舌下給藥,所述組成物可採用常規方式配製為片劑、菱形、錠劑或凝膠劑的形式。這類組成物可包括在一調味基料(如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分。
該等化合物還可被配製成直腸組成物類(如栓劑或保留灌腸劑),例如包含多種常規的栓劑基質(如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯類)。
在此揭露的某些化合物可以局部給藥,即藉由非全身性給藥。這包括將在此揭露之化合物給藥於表皮外部或口腔以及將這種化合物滴入
耳、眼以及鼻內,這樣使得該化合物不顯著地進入血流。相比之下,全身性給藥係指口服給藥、靜脈內給藥、腹膜內給藥以及肌內給藥。
適合用於局部給藥的配製物包括,適合用於透過皮膚到達炎症部位的液體或半液體配製物,如凝膠劑、搽劑、洗劑、霜劑、軟膏劑或糊劑,以及適合用於給藥於眼、耳或鼻的滴劑。
對於藉由吸入給藥,化合物可以藉由吹藥器、噴霧器加壓包或其他方便遞送噴霧劑的手段進行遞送。加壓包可以包括一適合的推進劑,例如二二氟甲烷、三氟甲烷、二四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下,該劑量單位可以藉由提供用於遞送一個計量的量的閥門來確定。可替代地,對於藉由吸入或吹入給藥,根據本發明之化合物可以採用乾燥粉組成物的形式,例如,該化合物與一適合粉末基質(如乳糖或澱粉)的粉末混合物。粉末組成物可以單位劑量形式給出,例如膠囊、藥筒(cartridge)、明膠、或泡罩(blister pack),粉末從中可借助於吸入器或吹入器給藥。
較佳的單位劑量配製物係包含如下文所述的有效劑量的活性成分或其適當部分的那些。
化合物可以按每天0.1至500mg/kg的劑量口服或經由注射給藥。對成人而言,劑量範圍通常從5mg至2g/天。片劑或其他以分離的單位提供的表現形式可以適合地包含一個數量的一種或多種化合物,該數量在這種劑量下或以相等劑量的多倍有效,例如,包含5mg至500mg,通常約10mg至200mg的單位。
可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將取決於所
治療的宿主以及具體給藥模式而變化。
可以按多種方式給予該等化合物,例如口服、局部、或藉由注射。給予患者精確量的化合物係巡診醫生的職責。任何特定患者的具體劑量水平將取決於多種因素,包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合、正被治療的確切障礙和正被治療的障礙的嚴重性。此外,給藥途徑可以根據該障礙及其嚴重性而變化。
在其中根據醫生的判定,患者狀況沒有改善的情況下,可以長期給予化合物用藥,即,在很長一段時間內,包括貫穿患者的生命期間,以便改善或以其他方式控制或限制患者障礙的症狀。
在其中根據醫生的判定,患者狀況沒有改善的情況下,可以連續給予化合物用藥或在一定時間長度內暫時暫停給予(例如“停藥期”)。
一旦患者狀況發生改善,必要時給予維持劑量。隨後,劑量或給藥的頻率或兩者可作為症狀的函數減少至一定水平,該水平下改善的障礙能得以維持。然而,基於任何症狀的復發,患者可能需要長期的間歇治療。
在此揭露了用於治療11-β-羥化酶介導的障礙的方法,該方法包括向具有或懷疑具有這種障礙的受試者給予治療有效量的如在此揭露之化合物、或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前體藥物。
11-β-羥化酶介導的障礙包括但不限於,庫欣氏病、原發性醛固酮過多症、高血壓、耐藥性高血壓、原發性高血壓、低鉀血症、高血壓、鬱血性心臟衰竭、急性心臟衰竭、心臟衰竭、惡病質、冠狀動脈症候群、
慢性緊迫症候群、庫欣氏症候群、代謝症候群、皮質醇增多症、心房震顫、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、睡眠呼吸中止、動脈粥樣硬化、症候群X、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、心臟纖維化或心肌纖維化和/或高血壓後重塑和內皮功能障礙、康恩氏病、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病、神經病、胰島素病、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心律不整、舒張功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充盈受損、收縮功能障礙、缺血、肥大性胃心肌病、心臟性猝死、動脈順應性受損、心肌壞死病變、血管損害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分數減少、心臟損害、血管壁肥厚、內皮增厚、冠狀動脈纖維素樣壞死、異位ACTH症候群、腎上腺皮質重量改變、原發性色素性結節狀腎上腺皮質病(PPNAD)、卡內綜合症(CNC)、神經性厭食症、慢性的酒中毒、尼古丁戒斷綜合症、古柯鹼戒斷綜合症、重大創傷後遺症、中風後認知損傷或皮質醇誘導的鹽皮質激素過量、室性心律不整、雌激素依賴性紊亂、男性乳房發育、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、功能不良性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢病、不孕、乳腺纖維囊性病(fibrocysticbreastdisease)、乳腺癌和纖維囊性乳房病(fibrocysticmastopathy),和/或任何可以藉由給予11-β-羥化酶抑制劑減輕、緩解或預防的障礙。
在某些實施方式中,用於治療11-β-羥化酶介導的障礙之方法包括向該受試者給予治療有效量的如在此揭露之化合物、或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物或前體藥物,以便起如下作用:與對應的非同位素富集的化合物相比,(1)該化合物或其代謝物的血漿水平方面減小的個體間差異;(2)該化合物的增加的平均血漿水平或該化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的減少的平均血漿水平;(3)至少一種細胞色素P450或單胺氧化酶
亞型該受試者中降低的抑制和/或代謝;(4)在該受試者中減少的經由至少一種以多態方式表現的細胞色素P450亞型進行的代謝;(5)至少一種統計學上顯著改善的障礙控制和/或障礙根除端點;(6)在治療該障礙過程改善的臨床療效,(7)防止復發、或延遲衰退或出現不正常的營養參數或肝參數作為主要的臨床益處,或(8)減少或消除任何診斷性肝膽功能端點方面的有害變化。
在某些實施方式中,與對應的非同位素富集的化合物相比,如在此揭露之化合物或其代謝物的血漿水平方面的個體間差異減小了;如在此揭露之化合物的平均血漿水平增加了;如在此揭露之化合物的代謝物的平均血漿水平降低了;如在此揭露之化合物對細胞色素P450或單胺氧化酶亞型的抑制降低了;或至少一種以多態方式表現的細胞色素P450亞型對如在此揭露之化合物的代謝減少了;大於約5%、大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、或大於約50%。
哺乳動物受試者中細胞色素P450亞型的實例包括但不限於,CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、以及CYP51。
哺乳動物受試者中單胺氧化酶亞型的實例包括但不限於,MAOA、以及MAOB。
藉由Ko等人(英國藥理學雜誌(British Journal of Clinical Pharmacology),2000,49,343-351)的方法測量細胞色素P450亞型的抑制。藉由韋勒(Weyler)等人(生物化學雜誌(J.Biol Chem.),1985,260,13199-13207)的方法測量MAOA亞型的抑制。藉由Uebelhack等人(藥物精神病學(JPharmacopsychiatry),1998,31,187-192)的方法測量MAOB亞型的抑制。
哺乳動物受試者中以多態方式表現的細胞色素P450亞型的實例包括但不限於CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、以及CYP2D6。
藉由本文所述的方法測定肝微體、細胞色素P450亞型、以及單胺氧化酶亞型的代謝活動。
改善的障礙控制和/或障礙根除端點,或改善的臨床療效的實例包括但不限於血壓、收縮壓、舒張壓、血漿醛固酮濃度、尿醛固酮濃度、血漿11-去氧皮質酮濃度、血漿皮質醇濃度、以及血漿腎素濃度。安徒生(Andersen)等人,臨床高血壓雜誌(J.Clin.Hypertension),2012,14(9),580-587;波塔格納(Bertagna)等人,臨床內分泌與代謝期刊(J.Clin.Endocrinol.Metab.),2014,99(4),1375-1383;以及卡爾霍恩(Calhoun)等人,循環(Circulation),2011,124(18),1945-1955。
診斷性肝膽功能端點的實例包括但不限於丙胺酸轉胺酶(“ALT”)、血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶(“SGPT”)、天冬胺酸轉胺酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比率、血清醛縮酶、鹼性磷酸酯酶(“ALP”)、氨水平、膽紅素、γ-穀胺醯轉肽酶(“GGTP,”“γ-GTP,”或“GGT”)、亮胺酸胺肽酶(“LAP”)、肝生檢、肝臟超音波檢查、肝臟核掃描、5’-核苷酸酶、以及血蛋白。將肝膽端點與如“診斷以及實驗室試驗參考(Diagnostic and
Laboratory Test Reference)”,第4版,莫斯比,1999中給出的所述正常水平進行比較。該等測定由認可的實驗室根據標準方案進行。
除了可用於人類治療外,在此揭露的某些化合物和配製物同樣可用於獸醫治療寵物、外來的動物(exotic animal)及家畜,包括哺乳動物、齧齒動物等。更較佳的動物包括馬、狗以及貓。
在此揭露之化合物還可以結合其他有用於治療11-β-羥化酶介導的障礙的試劑或與其結合使用。或,僅作為舉例,可以藉由給予一佐劑(即,該佐劑單獨可能只有極小治療益處,但與另外的治療劑相結合時,帶給患者的總體治療益處得以增強)增強本文所述的化合物之一的治療有效性。
可藉由為此常用的途徑和量將此類其他試劑、佐劑或藥物與如在此揭露之化合物同時或依次給藥。當將如在此揭露之化合物與一種或多種其他藥物同時使用時,可使用除在此揭露之化合物以外還包含此類其他藥物的藥物組成物,但不是必須的。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種腎上腺素能受體拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、抗心律不整藥、抗凝血藥、抗血小板劑、β-1腎上腺素能受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、貝特類、血小板聚集抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、以及利尿劑結合。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種腎上腺素能受體拮抗劑結合,其包括但不限於,阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、心得安、噻嗎洛爾、多沙唑嗪、苄胺唑啉、吲
哚拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪、托拉佐林、布新洛爾、卡維地洛、以及拉貝洛爾。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種血管緊張素II受體拮抗劑結合,其包括但不限於,坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、三硝酸甘油、異山梨醇硝酸酯、異山梨醇單硝酸酯、嗎多明、以及季戊四醇四硝酸酯。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種血管緊張素轉化酶抑制劑結合,其包括但不限於,硫甲丙脯酸、伊那拉普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、螺普利、地拉普利、莫昔普利、替莫普利、佐芬普利、以及咪達普利。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種抗心律不整藥結合,其包括但不限於,奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、鷹爪豆鹼、阿嗎靈、普拉馬林、蘿拉義明、利多卡因、墨西律定、妥卡尼、阿普林定、普羅帕酮、氟卡胺、勞卡胺、恩卡胺、胺碘酮、托西溴苄銨、丁萘夫汀、多非利特、伊布利特、莫雷西嗪、以及西苯唑啉。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種抗凝血藥結合,其包括但不限於,醋硝香豆醇、阿加曲班、比伐盧定、來匹盧定、磺達肝素、肝素、苯茚二酮、華法林、以及希美加群。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種抗血小板劑結合,其包括但不限於,阿昔單抗、西洛他唑、吡格雷、二吡待摩、噻匹定以及替羅非班。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種β-1腎上腺素能受體拮抗劑結合,其包括但不限於,倍他洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、心得安、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波吲洛爾、布拉洛爾、噴布洛爾、拉洛爾、心得寧、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾、以及卡維地洛。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種鈣離子通道阻斷劑結合,其包括但不限於,胺地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平(nhisoldipine)、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、米貝拉地爾、維拉帕米、加洛帕米、地爾硫卓、芬地林、苄普地爾、利多氟嗪、哌克昔林。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種貝特類結合,其包括但不限於,克吩貝、苯紮貝特、貝酸鋁、吉非貝琪、非諾貝特、雙貝特、煙貝特、環丙貝特、依託貝特、以及貝胺。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種血小板聚集抑制劑結合,其包括但不限於,乙醯水楊酸/阿司匹林、阿洛普令、地他唑、卡巴匹林鈣、克羅孟、二吡待摩、吲哚布芬、吡考他胺、三氟柳、吡格雷、噻匹定、普拉格雷、貝前列素、前列腺環素、伊洛前列素、以及曲前列尼爾。
在某些實施方式中,在此揭露之化合物可以與一種或多種HMG-CoA還原酶抑制劑結合,其包括但不限於,阿托伐他汀、西立伐他汀、
氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、以及辛伐他汀。
在某些實施方式中,當連同其他藥物一起使用時,在此揭露之化合物可以緩解使用與這類藥物相關聯的不想要的症狀,包括但不限於去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NRI),如阿托西汀(atomoxetine);多巴胺再攝取抑制劑(DARI),如派醋甲酯(methylphenidate);5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI),如米那普侖(milnacipran);鎮靜藥,如安定(diazepham);去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(NDRI),如丁胺苯丙酮(bupropion);5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(SNDRI),如文拉法辛;單胺氧化酶抑制劑,如司來吉蘭(selegiline);下視丘磷脂;內皮素轉化酶(ECE)抑制劑,如磷醯胺素(phosphoramidon);類鴉片,如曲馬多(tramadol);凝血脂素受體拮抗劑,如伊非曲班(ifetroban);鉀離子通道開放劑;凝血酶抑制劑,如水蛭素(hirudin);下視丘磷脂;生長因子抑制劑,如PDGF活性調節劑;血小板活化因子(PAF)拮抗劑;抗血小板劑,如GPIIb/IIIa阻滯劑(例如阿昔單抗(abdximab)、依替巴肽(eptifibatide)、以及替羅非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑(例如吡格雷(clopidogrel)、噻匹定(ticlopidine)以及CS-747)、以及阿司匹林;抗凝血藥,如華法林(warfarin);低分子量肝素,如依諾肝素(enoxaparin);因子VIIa抑制劑以及因子Xa抑制劑;腎素抑制劑;中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑;血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑),如奧馬曲拉(omapatrilat)以及格莫曲拉(gemopatrilat);HMG CoA還原酶抑制劑,如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(又稱伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或nisbastatin)、以及ZD-4522(又稱羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、或atavastatin
或visastatin);角鯊烯合成酶抑制劑;貝特;膽汁酸螯合劑,如消膽胺(questran);煙酸;抗動脈粥樣硬化劑,如ACAT抑制劑;MTP抑制劑;鈣離子通道阻斷劑,如苯磺酸氨地平;鉀離子通道活化劑:α-蕈毒鹼劑(alpha-muscarinic agents)、β-蕈毒鹼劑(beta-muscarinic agents),如卡維地洛(carvedilol)以及美托洛爾(metoprolol);抗心律不整劑劑;利尿藥,如噻噠嗪(chlorothlazide)、氫苯噻噠嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻噠嗪(flumethiazide)、氫氟噻噠嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻噠嗪(bendroflumethiazide)、甲噻噠嗪(methylchlorothiazide)、三噻噠嗪(trichloromethiazide)、泊利噻噠嗪(polythiazide)、benzothlazide、依他尼酸(ethacrynic acid)、tricrynafen、薩利酮(chlorthalidone)、furosenilde、木索麗敏(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、以及安體舒通(spironolactone);血栓溶解劑,如組織纖溶酶原啟動劑(tPA)、重組體tPA、鏈激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、前尿激酶(prourokinase)、以及茴醯化纖溶酶原鏈激酶啟動劑複合物(APSAC);抗糖尿病劑,如雙縮胍(例如二甲雙胍),葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、胰島素、美各里替尼類(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲(例如格列美脲(meglitinide)、格列本脲(glyburide)、以及格列吡(glipizide))、噻唑啶二酮類藥物(thiozolidinediones)(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(pioglitazone)以及吡格列酮(rosiglitazone))、以及PPAR-伽馬激動劑;鹽皮質激素受體拮抗劑,如安體舒通以及依普利酮(eplerenone);生長激素促分泌素;aP2抑制劑;磷酸二酯酶抑制劑,如PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))以及PDE V抑制劑(例如西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil));酪胺酸蛋白激酶抑制劑;消炎藥;抗增殖劑,如胺甲
喋呤(methotrexate)、FK506(他克莫司(tacrolimus),普樂可複(Prograf))、嗎替麥考酚酯(mycophenolate);化學治療劑;免疫抑制劑;抗癌劑以及細胞毒劑(例如烷基化劑,如氮芥、烷基磺酸酯、亞硝基脲、乙烯亞胺以及三氮烯);抗代謝物,如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物以及嘧啶類似物;抗生素,如蒽環抗生素、博來黴素(bleomycins)、絲裂黴素(mitomycin)、放線菌素(dactinomycin)、以及光輝黴素(plicamycin);酶,如左旋天冬醯胺酶;法尼基蛋白轉化酶抑制劑;荷爾蒙試劑,如醣類皮質激素(例如可體松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素類、以及促黃體激素釋放激素拮抗劑、以及醋酸體抑素胜肽(octreotide acetate);微管破壞劑,如海鞘素(ecteinascidin);微管穩定劑,如紫杉醇(pacitaxel)、紫杉萜(docetaxel)、以及埃坡黴素A-F(epothilones A-F);植物衍生產物,如長春花鹼(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、以及紫杉烷類;和拓撲異構酶抑制劑;異戊二烯基(prenyl)蛋白轉移酶抑制劑;和環孢素;類固醇,如強體松以及地塞米松;毒害細胞的藥物,如硫唑嘌呤和環磷醯胺;TNF-α抑制劑,如替尼達普(tenidap);抗-TNF抗體或可溶性TNF受體,如依那西普(etanercept)、拉珀黴素(rapamycin)、以及來氟米特(leflunimide);和環氧合酶-2(COX-2)抑制劑,如塞來昔布(celecoxib)以及羅非考昔(rofecoxib);和混雜藥劑,如羥基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、金化合物、鉑配位錯合物,如順鉑、沙鉑以及卡鉑。
因而,在又一方面,某些實施方式提供用於治療需要此治療的人類或動物受試者的11-β-羥化酶介導的障礙之方法,其包括向所述受試者給予一定量的可有效地減少或防止該受試者所述障礙的在此揭露之化合物與至少一種用於治療所述障礙的本領域已知的另外藥劑的組合。在一相關
的方面,某些實施方式提供治療組成物,其包括至少一種在此揭露之化合物與一種或多種用於治療11-β-羥化酶介導的障礙的另外藥劑之組合。
同位素的氫可以藉由使用氘化試劑的合成技術(由此摻入率係預定的);和/或藉由交換技術(其中摻入率由平衡狀態決定)引入如在此揭露之化合物,並且取決於反應條件可以是高度可變的。合成技術(其中氚或氘藉由具有已知同位素含量的氚化或氘化試劑直接並且特異性地插入)可得到高的氚或氘豐度,但可以藉由所需化學進行限制。從另一方面來說,交換技術可得到較低的氚或氘摻入,同位素通常分佈在分子的許多位點上。
可以藉由熟習該項技術者已知的方法以及其常規更改,和/或遵循與本文的實例部分中所述程序類似的程序以及其常規更改,和/或發現於WO 2007024945、WO 2011064376、以及麥裡德斯(Merideth)等人,ACS醫藥化學通訊(ACS Med.Chem.Let.),2013,4(12),1203-1207、以及其中引用的文獻及其常規更改中的程序製備如在此揭露之化合物,藉由援引將其全部併入本文。在此揭露之化合物還可以如以下方案中任一項所示及其常規更改進行製備。
以下方案可以用於實踐本發明。示為氫的任何位置可隨意地用氘替代。
方案I
用適當的保護劑(如三苯甲烷)於適當的溶劑(如吡啶)中處理化合物1以給出化合物2。用適當的酸(如無水化氫)於適當的醇溶劑(如甲醇)中處理化合物2以給出化合物3。在高溫下,在適當的自由基引發劑(如過氧化苯甲醯)的存在下用適當的溴化劑(如溴代琥珀醯亞胺)於適當的溶劑(如四化碳)中處理化合物4以給出化合物5。將化合物3與化合物5於適當的溶劑(如乙腈)中反應以給出化合物6。在降低的溫度下,用適當的還原劑(如硼氫化鈉)於適當的溶劑(如甲醇)中處理化合物6以
給出化合物7。在降低的溫度下,用適當的化劑(如亞硫醯)於適當的溶劑(如二甲烷)中處理化合物7以給出化合物8。用適當的鹼(如三級丁醇鉀)於適當的溶劑(如四氫呋喃)中處理化合物8,並且然後藉由手性層析法(如高效液相層析法(HPLC)、超臨界流體層析法(SFC)、模擬移動床層析法(SMBC))或使用適當的手性酸進行手性拆分來純化以給出具有式I之化合物。
根據如方案I中所示之合成程序,藉由使用適當的氘化的中間體,氘可以合成地摻入不同位置。例如,可以使用具有對應氘取代的化合物1以在R1-R4處引入氘。可以使用具有對應氘取代的化合物4以在R7-R10中的一個或多個位置處引入氘。可以使用硼氘化鈉以在R5-R6中的一個或多個位置處引入氘。
氘可以藉由質子-氘平衡交換摻入具有可交換的質子的不同位置。例如,這類質子可以藉由本領域已知的質子-氘交換方法選擇性或非選擇性地與氘置換。
本發明進一步藉由如下實例說明。使用劍橋軟體的(CambridgeSoft)ChemDraw 10.0生成所有IUPAC名稱。
實例1
(R)-4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-基)-3-氟苄腈
(奧斯洛左斯特(Osilodrostat))
步驟0
4-(溴甲基)-3-氟苄腈:將3-氟-4-甲基苄腈(40g,296mmol)、NBS(63.2g,356mmol)以及過氧化苯甲醯(3.6g,14.8mmol)吸收在四化碳(490mL)中並且回流持續16h。允許混合物冷卻到室溫並過濾。將濾液濃縮,並且藉由快速柱層析法(0-5%EtOAc/己烷)進行純化以給出4-(溴甲基)-3-氟苄腈(35.4g,56%)。
步驟1
2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸:將三苯甲基(40g,143.88mmol,1.2當量)添加至(1H-咪唑-4-基)乙酸鹽酸鹽(20g,123.02mmol,1.0當量)於吡啶(200mL)中的懸浮液中。在50℃下攪拌16h。然後,將混合物冷卻並在真空下濃縮,並且將粗產物藉由用乙酸乙酯(1000ml)重結晶進行純化,以給出呈灰白色固體的42g(90%)的2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]乙酸。LCMS(ESI):m/z=369.2[M+H]+。
步驟2
2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇:將2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸(42g,114.00mmol,1.0當量)懸浮於THF(420mL)中並且冷卻至0℃。向其中添加BH3(1M於THF中,228.28mL,2.0當量)。將所得澄清溶液在0℃下攪拌60min,然後加熱至室溫直到LCMS指示反應完成。將溶液再次冷卻至0℃並且小心用水(300mL)淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取,並且合併有機層並且經無水Na2SO4乾燥,並蒸發以給出粘性殘餘物,將其吸收在乙醇胺(800mL)中並且加熱至90℃持續2h。將該反應轉移至分液漏斗,用EtOAc(1L)稀釋,並且用水(3 x 600mL)進行洗滌。將有機相用無水Na2SO4進行乾燥,並且蒸發以產生呈白色固體的35g(87%)的2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇,無需進一步純化將其用於下一步驟。LCMS(ESI):m/z=355.1[M+H]+。
步驟3
4-(2-(三級-丁基二甲基矽基氧基)乙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑:將2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醇(35g,98.75mmol,1.00當量)溶解在DCM(210mL)中。向其中添加咪唑(19.95g,293.05mmol,3.00當量)以及三級丁基二甲基矽烷(22.40g,149.27mmol,1.50當量)。將該混合物在室溫下攪拌,直到LCMS指示反應完成。然後將所得溶液用500mL的
DCM稀釋。將所得混合物用水(3 x 300mL)洗滌。將殘餘物藉由矽膠柱純化,用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗提,以獲得呈白色固體的40g(77%)的4-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]乙基]-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑。LCMS(ESI):m/z=469.1[M+H]+。
步驟4
4-((5-(2-(三級-丁基二甲基矽基氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氟苄腈:將作為步驟0的產物而獲得的4-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(40g,85.34mmol,1.00當量)與4-(溴甲基)-3-氟苄腈(27.38g,127.92mmol,1.50當量)溶解於MeCN(480mL)以及DCM(80mL)中,並且在室溫下攪拌48h。然後添加Et2NH(80mL)以及MeOH(480mL)並且將溶液加熱至80℃持續3h。將溶液蒸發至乾燥,並且藉由快速柱層析法(EtOAc/己烷1:5比EtOAc)將殘餘物進行純化以給出4-((5-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氟苄腈(15g,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(s,1H),7.43(m,2H),6.98(s,1H),6.88-6.79(m,1H),5.34(s,2H),3.79(t,J=8.0Hz,2H),2.67(t,J=8.0Hz,2H),0.88(s,9H),0.02(s,6H)。LCMS(ESI):m/z=360.1[M+H]+。
步驟5
2-(5-(2-(三級-丁基二甲基矽基氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸甲酯:將4-((5-(2-((三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-3-氟苄腈(15g,41.72mmol,1.00當量)溶解於無水THF(150mL)中並且在-78℃下攪拌,然後經15min滴加LiHMDS(75mL,1.80當量,1.0M)的THF溶液。30min之後,經10min滴加氰甲酸甲酯(4.3g,45.50mmol,1.10當量)並且將溶液在-78℃下攪拌2h。將過量LiHMDS用水性飽和NH4Cl進行淬滅,並且允許該混合物加熱至室溫。然後,將混合物用EtOAc稀釋並用水性飽和NH4Cl(200mL)洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥並且蒸發。將粗殘餘物藉由快速柱層析法(EtOAc/PE 3:10比EtOAc)進行純化以給出呈淺黃色固體的2-(5-(2-(三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸甲酯(15g,86%)。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ:7.66(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.15(t,J=8.0Hz 1H),6.93(s,1H),6.47(s,1H),3.88-3.74(m,5H),2.81-2.62(m,2H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。LCMS(ESI):m/z=418.2[M+H]+。
步驟6
2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(5-(2-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯:在0℃下將2-(5-(2-(三級-丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸甲酯(15g,35.92mmol,1.00當量)添加至HCl於1,4-二 (89mL,4.0M,359.2當量)中的溶液中,並且允許該混合物升溫至室溫並攪拌2h。將該溶液濃縮至乾燥,以給出粗乙醇,2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(5-(2-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(10g,92%),將其不進行進一步純化而使用。LCMS:m/z=304.0[M+H]+。
步驟7
2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(5-(2-(甲基磺醯基氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯:將粗的2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(5-(2-羥乙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(10g,32.97mmol,1.00當量)溶解於DCM(200mL)中並且在0℃下攪拌,然後,添加Et3N(20g,197.65mmol,6.00當量)以及甲磺醯(4.52g,39.67mmol,1.20當量)。在反應完成之後,將該溶液用DCM稀釋並且用NaHCO3飽和水溶液洗滌。將有機層經無水Na2SO4乾燥,過濾、並且蒸發以給出粗的2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(5-(2-(甲基磺醯基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(11.43g,91%),無需進一步純化將其用於下一步驟。LCMS(ESI):m/z=382.0[M+H]+。
步驟8
5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-甲酸甲酯:將粗的2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(5-(2-(甲基磺醯基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(11.43g,29.97mmol,1.00當量)溶解於MeCN(550mL)中,並且然後添加K2CO3(12.44g,90.01mmol,3.00當量)、NaI(13.50g,90.00mmol,3.00當量)以及Et3N(9.09g,89.83mmol,3.00當量)。將反應在80℃下攪拌42h。將該混合物進行過濾。將固體用DCM洗滌。將濾液濃縮並且藉由快速柱層析法(EtOAc)純化以給出5-(4-氰基-2-氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-甲酸甲酯(4.2g,49%,以3個步驟)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61(s,1H),7.47-7.47(m,2H),6.88(s,1H),6.79-6.75(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.87(s,3H),3.78-3.70(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.84-2.71(m,2H)。LCMS(ESI):m/z=286.0[M+H]+。
步驟9
4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-基)-3-氟苄腈:向40-mL密封管中放入5-(4-氰基-2-氟苯基)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯(1
g,3.51mmol,1.00當量)、DMSO(10mL)、水(5mL)。將最終反應混合物用微波輻射在140℃下輻射40min。將所得溶液用100mL的EtOAc稀釋。將所得混合物用(3 x 20mL)鹽水洗滌,經無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物在用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗提的矽膠柱上純化,以給出呈淡黃色固體的420mg(44%)的5-(4-氰基-2-氟苯基)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-甲酸。
1H NMR(400MHz,CDCL3)δ:7.55-7.28(m,3H),6.90-6.85(m,2H),5.74-5.71(m,1H),3.25-3.15(m,1H),3.02-2.92(m,2H),2.58-2.50(m,1H)。LCMS(ESI):m/z=228.2[M+H]+。
步驟10
(R)-4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-基)-3-氟苄腈:標題化合物(300mg)的鏡像異構物的拆分藉由手性HPLC進行:柱,Chiralpak IA2,2*25cm,20um;流動相,相A:Hex(50%,0.1%DEA),相B:EtOH(50%);檢測器,UV 254/220nm,以給出(S)-鏡像異構物(RT=17min)以及(R)-鏡像異構物(97.6mg,所需化合物)(RT=21min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.98-7.95(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.50(s,1H),6.87(t,J=8.0Hz,1H),6.70(s,1H),5.79-5.76(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.92-2.74(m,2H),2.48-2.43(m,1H)。LCMS(ESI):m/z=
228.1[M+H]+。
實例2
(R)-4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-基)-3-(
2
H
2
)氟苄腈(奧斯洛左斯特(Osilodrostat)-d
2
)
如該方案中所示,實例2如下合成:
步驟1
4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-基)-3-( 2 H 2 )氟苄腈:向40-mL密封管中放入5-(4-氰基-2-氟苯基)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯(1g,3.51mmol,1.00當量)、DMSO(10mL)、水(5mL)。將最終反應混合物用微波輻射在140℃下輻射40min。將所得溶液用100mL的EtOAc稀釋,用(3 x 20mL)鹽水洗滌,經無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物在用乙酸乙酯/石油醚(4:1)洗提的矽膠柱上純化,以給出淡黃色固體
的420mg(44%)的4-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-基)-3-(2H2)氟苄腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49-7.39(m,2H),6.90-6.81(m,2H),3.20-3.17(m,1H),3.03-2.85(m,2H),2.55-2.50(m,1H)。LCMS(ESI):m/z=230.2[M+H]+。
步驟2
2(R)-(6,7-二氫-5H-吡咯並[1,2-e]咪唑-5-基)-3-( 2 H 2 )氟苄腈:標題化合物(400mg)的消旋體的拆分藉由手性HPLC進行:柱,Chiralpak IA2,2*25cm,20um;流動相,相A:Hex(50%,0.1%DEA),相B:EtOH(50%);檢測器,UV 254/220nm,以給出(S)-鏡像異構物(RT=17min)以及(R)-鏡像異構物(148.4mg,所需化合物)(RT=21min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:7.96-7.94(d,J=9.6Hz,1H),7.70-7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,0.44H),6.87(t,J=8.0Hz,1H),6.68(s,1H),3.13-3.05(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.47-2.40(m,1H)。LCMS(ESI):m/z==230.1[M+H]+。
實例3
3-氟-4-[(5R)-(6,6,7,7-
2
H
4
)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-基]苄腈(奧斯洛左斯特(Osilodrostat)-d
4
)
步驟1
2-[1-(三苯基甲基)(2- 2 H)-1H-咪唑-4-基]( 2 H 2 )乙酸:向2-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]乙酸(31g,84.14mmol,1.00當量)於D2O(250mL)中的懸浮液中添加NaOD(3M於D2O中)(33.7mL,1.20當量)以及TBAB(541mg,1.68mmol,0.02當量)。將所得溶液在100℃攪拌18h。藉由H-NMR監測反應過程。將該溶液的pH值用化氫(0.5mol/L)調節至5。將固體藉由過濾收集,在減壓下在烘箱中乾燥,以產生呈白色固體的29g(93%)的2-[1-(三苯基甲基)(2-2H)-1H-咪唑-4-基](2H2)乙酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.12(brs,1H),7.38-7.36(m,9H),7.17-7.10(m,6H),6.75(s,1H)。
步驟2
2-[1-(三苯基甲基)(2- 2 H)-1H-咪唑-4-基]( 2 H 4 )乙-1-醇:在0℃下在20min內向2-[1-(三苯基甲基)(2-2H)-1H-咪唑-4-基](2H2)乙酸(28g,75.38mmol,1.00當量)於四氫呋喃(200mL)中的溶液中添加BD3(1M於四氫
呋喃中)(94mL,1.20當量)的溶液。將所得溶液在25℃攪拌2h。然後將反應藉由添加10mL的D2O淬滅。將所得溶液用100mL的水稀釋。將所得溶液用3 x 100mL的乙酸乙酯萃取,並且將有機層合併,用2 x 100mL的鹽水洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並在真空下濃縮。將該殘餘物溶解於乙醇胺(100mL)中。允許所得溶液在攪拌下再反應2h,同時將溫度保持在90℃。將所得溶液用EtOAc(1L)稀釋,並且用水(3 x 200mL)、鹽水(2 x 100mL)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並在真空下濃縮,以產生呈白色固體的24g(89%)的2-[1-(三苯基甲基)(2-2H)-1H-咪唑-4-基](2H4)乙-1-醇。LC-MS:m/z=360[M+H]+。
步驟3
4-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]( 2 H 4 )乙基]-1-(三苯基甲基)(2- 2 H)-1H-咪唑:向2-[1-(三苯基甲基)(2-2H)-1H-咪唑-4-基](2H4)乙-1-醇(24g,66.76mmol,1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中的溶液中添加咪唑(13.7g,201.47mmol,3.00當量)以及TBSCl(11.4g,76.00mmol,1.20當量)。將所得溶液在25℃攪拌12h。藉由LCMS監測反應過程。然後將反應藉由添加400mL的水/冰淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取,並且將有機層合併,用飽和NaHCO3(2 x 100mL)、鹽水(2 x 100mL)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗提的矽膠柱純化,以獲得呈淡黃色固體的18.3g(58%)的4-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基](2H4)乙基]-1-(三苯基甲
基)(2-2H)-1H-咪唑。LC-MS:m/z=474[M+H]+。
步驟4
4-[(5-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]( 2 H 4 )乙基]-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苄腈:向4-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基](2H4)乙基]-1-(三苯基甲基)(2-2H)-1H-咪唑(18.3g,38.63mmol,1.00當量)於CH3CN(300mL)、二甲烷(50mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)-3-氟苄腈(10.7g,49.99mmol,1.30當量)。將所得溶液在25℃下攪拌40h並且然後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於180mL的甲醇中,並添加TEA(38.6mL,10.00當量)。允許所得溶液在攪拌下再反應3h,同時將溫度保持在80℃。藉由LCMS監測反應過程。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用400mL的乙酸乙酯稀釋,用2 x 200mL的鹽水洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗提的矽膠柱純化,以獲得呈淡黃色固體的9g(64%)的4-[(5-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基](2H4)乙基]-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苄腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.44-7.41(m,2H),6.97(s,1H),6.82-6.28(m,1H),5.33(s,2H),0.88(s,9H),0.02(s,6H)。LC-MS:m/z=364[M+H]+。
步驟5
2-(5-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基]( 2 H 4 )乙基]-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸甲酯:在-78℃下在20min內向4-[(5-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基](2H4)乙基]-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苄腈(4.6g,12.65mmol,1.00當量)於四氫吠喃(120mL)中的溶液中在攪拌下滴加LiHMDS(1M於四氫呋喃中)(23mL,1.80當量)的溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌30min。然後,在-78℃下在10min內在攪拌下滴加(甲氧基)甲酮(1.4g,14.82mmol,1.10當量)於四氫呋喃(30mL)中的溶液。允許所得溶液在攪拌下再反應2h,同時將溫度保持在0-10℃。藉由LCMS監測反應過程。然後將反應藉由添加50mL的飽和NH4Cl淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取,並且將有機層合併,用飽和NH4Cl(2 x 50mL)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗提的矽膠柱純化,以獲得呈淡黃色固體的4.6g(86%)的2-(5-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基](2H4)乙基]-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸甲酯。LC-MS:m/z=422[M+H]+。
步驟6
2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-[5-[2-羥基( 2 H 4 )乙基]-1H-咪唑-1-基]乙酸甲酯:將2-(5-[2-[(三級-丁基二甲基矽基)氧基](2H4)乙基]-1H-咪唑-1-基)-2-(4-氰基-2-氟苯基)乙酸甲酯(4.6g,10.91mmol,1.00當量)溶解於化氫(4M於二中)(50mL)中。將所得溶液在25℃攪拌2h。藉由LCMS監測反應過程。將所得混合物在真空下濃縮以給出呈淺黃色固體的4.3g(粗)的2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-[5-[2-羥基(2H4)乙基]-1H-咪唑-1-基]乙酸甲酯,將其直接用於下一步驟。LC-MS:m/z=308[M+H]+。
步驟7
2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-[5-[2-(甲磺醯基氧基)( 2 H 4 )乙基]-1H-咪唑-1-基]乙酸甲酯:向2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-[5-[2-羥基(2H4)乙基]-1H-咪唑-1-基]乙酸甲酯(4.3g,13.99mmol,1.00當量)於二甲烷(30mL)中的溶液中添加TEA(7.1g,70.17mmol,5.00當量)。然後,在0℃下在10min內在攪拌下滴加MsCl(1.76g,15.44mmol,1.10當量)於二甲烷(5mL)中的溶液。將所得溶液在25℃攪拌2h。將所得溶液用100mL的DCM稀釋,用飽和NaHCO3(2 x 30mL)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並在真空下濃縮,以給出呈淺黃色固體的3.6g(67%)的2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-[5-[2-(甲磺醯基氧基)(2H4)乙基]-1H-咪唑-1-基]乙酸甲酯,將其直接用於下一步驟。
步驟8
5-(4-氰基-2-氟苯基)(6,6,7,7- 2 H 4 )-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯:向2-(4-氰基-2-氟苯基)-2-[5-[2-(甲磺醯基氧基)(2H4)乙基]-1H-咪唑-1-基]乙酸甲酯(3.5g,9.08mmol,1.00當量)於CH3CN(100mL)中的溶液中添加碳酸鉀(3.76g,27.20mmol,3.00當量)、TEA(2.75g,27.18mmol,3.00當量)以及NaI(4.1g,27.33mmol,3.00當量)。將所得溶液在80℃攪拌12h。藉由LCMS監測反應過程。將固體過濾出。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物在用乙酸乙酯洗提的矽膠柱上純化,以給出呈黃色固體的1g(38%)的5-(4-氰基-2-氟苯基)(6,6,7,7-2H4)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.61(s,1H),7.49-7.41(m,2H),6.87(s,1H),6.82-6.72(m,1H),3.86(s,3H)。LC-MS:m/z=290[M+H]+。
步驟9
3-氟-4-[(6,6,7,7- 2 H 4 )-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-基]苄腈:向40-mL密封管中放入5-(4-氰基-2-氟苯基)(6,6,7,7-2H4)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-甲酸甲酯(1g,3.46mmol,1.00當量)、DMSO(15mL)、水
(5mL)。將最終反應混合物用微波輻射在160℃下輻射2h。藉由LCMS監測反應過程。然後將反應藉由添加60mL的水/冰淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取,並且將有機層合併,用鹽水(2 x 50mL)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並在真空下濃縮。將殘餘物在用乙酸乙酯洗提的矽膠柱上純化,以給出呈黃色固體的700mg(88%)的3-氟-4-[(6,6,7,7-2H4)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-基]苄腈。LC-MS:m/z=232[M+H]+。
步驟10
3-氟-4-[(5R)-(6,6,7,7- 2 H 4 )-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-基]苄腈:將700mg的外消旋產物溶解於甲醇(2mL)中,並且藉由手性HPLC純化:柱,Chiralpak IA2,2*25cm,20um;流動相,相A:Hex(50%,0.1%DEA),相B:EtOH(50%);檢測器,UV 254/220nm,以給出呈白色固體的210mg(30%)的3-氟-4-[(5R)-(6,6,7,7-2H4)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-基]苄腈(RT=21min,所需化合物)以及呈白色固體的200mg(29%)的3-氟-4-[(5S)-(6,6,7,7-2H4)-5H,6H,7H-吡咯並[1,2-c]咪唑-5-基]苄腈(RT=17min)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47-7.41(m,3H),6.87-6.82(m,2H),5.69(s,1H)。LC-MS:m/z=232[M+H]+。
以下化合物通常可使用上述方法製成。預期該等化合物當製成
時將具有與上述實例中所描述的化合物相似的活性。
在某些實施方式中,該化合物係在此揭露之化合物的分離的鏡像異構物。在另外的實施方式中,該鏡像異構物係(R)鏡像異構物。例如,該化合物可以選自:
、、、以及。
與其非同位素富集的類似物相比,可以使用以下測定顯示在此揭露之化合物的代謝特性變化。還預測以上列出的尚未製備出和/或測試的
化合物具有藉由該等測定中的一個或多個所示的改變的代謝特性。
肝微粒體穩定性體外測定
肝微粒體穩定性測定在1mg/mL肝微體蛋白下用NADPH生成系統(2.2mM NADPH,25.6mM葡萄糖-6-磷酸,每mL 6單位葡萄糖6-磷酸脫氫酶以及3.3mM MgCl2)在2%NaHCO3中進行。測試化合物作為於20%乙腈-水中的溶液製備並且添加至測定混合物(最終測定濃度5微克/mL)並在37℃下培養。測定中乙腈的終濃度應<1%。在時間0、15、30、45以及60min處將等分部分(50μL)取出,並且用冰冷的乙腈(200μL)稀釋以終止反應。將樣品以12,000RPM離心10min以沈澱蛋白。將上清液轉移至微量離心管中,並且貯藏用於該等測試化合物的降解半衰期的LC/MS/MS分析。
使用人細胞色素P
450
酶離體代謝
使用桿狀病毒表現系統(BD生物科技公司,聖約瑟,CA)從對應人類cDNA中表現細胞色素P450酶。可以將0.25毫升反應混合物(含有0.8毫克/毫升的蛋白質、1.3毫莫耳NADP+、3.3毫莫耳葡糖-6-磷酸鹽、0.4U/mL葡糖-6-磷酸脫氫酶、3.3毫莫耳化鎂以及0.2毫莫耳的具有式I之化合物),100毫莫耳磷酸鉀(pH 7.4)中的對應的非同位素富集的化合物或標準或對照在37℃下培養20min。培養之後,藉由加入適當的溶劑(例如,乙腈,20%三乙酸,94%乙腈/6%冰醋酸,70%高酸,94%乙腈/6%冰醋酸)終止反應並且離心(10,000g)3min。藉由HPLC/MS/MS分析上清液。與非同位素富集的化合物相比,預期在此揭露之化合物具有在該測定中如藉由氘化化合物的一種或多種細胞色素P450酶降低的代謝所示的活性。
CYP2C19穩定性體外測定
重組體CYP2C19穩定性測定在70pmol/mL的酶濃度連同NADPH(2mM,pH 7.4)下進行。測試化合物典型地作為具有5%DMSO的乙腈製備並且添加至測定混合物(1uM,培養中終濃度)以在37℃下培養。反應藉由添加NADPH輔因數開始,並且使用終止劑乙腈在輔因數添加0、30、60、90或120min後終止。淬滅之後,將含有樣品的板振動10min(600rpm/min),然後在5594g下離心15min。藉由LC-MS/MS分析上清液級分以確定殘餘百分比並且估計該等測試化合物的降解半衰期。結果於下麵給出。
預期在此揭露的其他化合物具有類似於或大於上述揭露的化合物之活性。
單胺氧化酶A抑制以及氧化周轉(turnover)
使用韋勒(Weyler),生物化學雜誌(Journal of Biological Chemistry)1985,260,13199-13207所描述之方法進行該程序,將其揭露藉由引用以其全部內容特此結合。藉由監測犬尿胺的氧化形成4-羥基喹啉在314nm處的吸光度增加,藉由分光光度方法測量單胺氧化酶A活性。所述測定在30℃下,於50mM NaPi緩衝液中,pH 7.2,含有0.2%Triton X-100(單胺氧化酶測定緩衝液),加1mM犬尿胺,以及所需量的酶,在總體積1mL的條件下進行。
單胺氧化酶B抑制以及氧化周轉(turnover)
如Uebelhack,藥物精神病學(Pharmacopsychiatry)1998,31(5),187-192所述進行該程序,將其揭露藉由引用以其全部內容特此結合。
人以及大鼠體外CYP11B2與CYP11B1抑制分析
可以如瑪麗德斯(Merideth)等人,ACS醫藥化學通訊(ACS Med.Chem.Let.),2013,4(12),1203-1207中所述或如WO 2011064376中所述進
行該程序,這兩份文獻因而均藉由引用方式完整地併入。
細胞系NCI-H295R最初分離自腎上腺皮質癌並且已經在文獻中藉由類固醇激素的可刺激分泌和對於類固醇生成所必需的酶的存在進行了表徵。因而,該等NCI-H295R細胞具有CYP11B1(類固醇11 β-羥化酶)。該等細胞顯示區域未分化的人胎兒腎上腺皮質細胞的生理學特性,然而,它們具有產生類固醇激素的能力,該等類固醇激素在成年人腎上腺皮質中的三個表型可區別的區域中形成。
使NCI-H295R細胞(例如,來自美國模式培養物保藏中心,ATCC,Rockville,MD,USA)在37℃和95%空氣-5%二氧化碳氣氛中的75cm2細胞培養容器中在Dulbeoco改進的Eagle'HamF-12培養基(DME/F12)中生長,該培養基補充了UlroserSF血清(例如,來自Soprachem,Cergy-Saint-Christophe,法國)、胰島素、轉鐵蛋白、亞硒酸鹽(例如,來自l-T-S,Becton Dickinson Biosiences,Franklin lakes,NJ,USA)和抗生素。為了形成菌落,隨後將細胞轉移至24孔培養容器中。將它們在然後補充了0.1%牛血清而不是Ultroser SF的DME/F12培養基中培養24小時。藉由在補充了0.1%牛血清和測試化合物的在細胞刺激劑的存在下或沒有細胞刺激劑的存在下的DME/F12培養基中培養細胞72小時啟動實驗。將測試物質以0.2納莫耳-20毫莫耳的濃度範圍加入。可以使用的細胞刺激劑係血管緊張素11(1D或100納莫耳)、鉀離子(16毫莫耳)、福司柯林(10微莫耳)或兩種刺激劑的組合。
根據生產商說明書,採用放射免疫分析方法,藉由獲自商業的特異性單克隆抗體可以測定醛固酮、皮質醇、皮質酮和雌二醇/雌酮在培養基中的分泌。
藉由加入測試化合物,抑制某些類固醇激素的釋放可以用於測定對各個酶的抑制作用。藉由表徵為IC50的抑制圖計算化合物對酶活性的劑量依賴性抑制。
活性測試化合物的IC50值可以藉由簡單線性回歸分析確定,從而繪製沒有數據加權(dataweighting)的抑制曲線。藉由使用最小二乘法使4-參數邏輯函數與原始數據點擬合計算抑制圖。4-參數邏輯函數方程計算如下:Y=(d-a)/((1+(x c)b))+a,其中:a=最小數值水平,b=梯度,I c=ICED,d=最大數值水平,x=抑制濃度。
醛固酮產生的抑制活性還可以表示為指定濃度下(例如在1μM下的%抑制)的抑制百分比(%抑制),其係當用指定濃度的測試化合物(例如1μM的濃度)處理細胞時的醛固酮水平比當細胞不含測試化合物時的醛固酮的分泌。醛固酮產生的百分比(%)抑制=[(Y-X)/Y]x 100其中X係當用測試化合物處理細胞時醛固酮的水平,以及Y係當細胞不含測試化合物時醛固酮的水平。
CYP11B1產生的抑制活性還可以表示為指定濃度下(例如在1μM下的%抑制)的抑制百分比(%抑制),其係當用指定濃度的測試化合物(例如1μM的濃度)處理細胞時的皮質醇水平比當細胞不含測試化合物時的皮質醇的分泌。皮質醇產生的百分比(%)抑制=[(Y'-X')/Y']x 100其中X'係當用測試化合物處理細胞時皮質醇的水平;以及Y係當細胞不含測試化合物時皮質醇的水平。
預期在此揭露之化合物在該測定中表現出抑制功效。
醛固酮合酶體外測定
如WO 2011064376所述進行該程序,將其揭露藉由引用以其全部內容特此結合。體外醛固酮合酶抑制活性可根據下述試驗方法測定。人類腎上腺皮質癌NCI-H295R細胞可以由美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection(Manassas,VA))獲得。胰島素/轉鐵蛋白/硒(ITS)-A補體(100x)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌劑(100x)和胎牛血清(FBS)可以購自Invitrogen(Carlsbad,CA)。抗-小鼠PVT閃爍迫近測定(SPA)珠和NBS96-孔培養板可以分別獲自GE健康科學公司(GEHealthSciences)(皮斯卡特維(Piscataway),NJ)和科寧公司(Corning)(阿克頓(Acton),MA)。固體黑色96-孔平底培養板從Costar(Corning,NY)購買。酸固酮和血管緊張素(AngII)可購自西格瑪公司(Sigma)(聖路易士(St.Louis),MO)。D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮可獲得自鉑金埃爾默公司(PerkinElmer)(波斯頓(Boston),MA)。Nu-血清係BD生物科學公司(BDBiosciences)(佛蘭克林湖(FranklinLakes),NJ)的產品。
對於醛固酮活性的體外測量,在100μl的含有DMEM/F12、補充了10%FCS、2.5%Nu-血清、1pg ITS/ml、以及1x抗生素/抗真菌劑的生長培養基中、以25,000細胞/孔的密度將人腎上腺皮質癌NCI-H295R細胞接種於NBS 96孔板。在37℃、5%C02/95%空氣氣氛中培養3天后改變培養基。在第2天,用100μl磷酸緩衝鹽溶液(PBS)沖洗細胞,在37℃與包含1μM AngII和不同濃度化合物的100μl處理培養基一起培養24hr,一式四份。在培養結束時,從每個孔中抽取50μl培養基用於藉由SPA、使用小鼠抗-醛固酮單克隆抗體測定醛固酮產生。
還可以使用96-孔培養板格式進行醛固酮活性測定。在含有0.1%Triton X-00,0.1%牛血清白蛋白、以及12%甘油的PBS(總體積為200μl)
中與0.02pCi的D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮以及0.3pg的抗醛固酮抗體在室溫下培養每個測試樣品1hr。然後將抗小鼠PVTSPA珠(50μl)加入到各孔中,在室溫培養過夜,然後用Microbeta平板計數器計數。藉由與採用已知量的激素生成的標準曲線進行對比,計算每個樣品中的醛固酮的量。預測在此揭露之化合物在該測定中具有活性。
對患有原發性高血壓的患者之臨床研究
如卡爾霍恩(Calhoun)等人,循環(Circulation),2011,124(18),1945-1955中所述進行該程序,將其揭露藉由引用以其全部內容特此結合。預期在此揭露之化合物能有效地減輕原發性高血壓。
對患有庫欣氏病的患者之臨床研究
如波塔格納(Bertagna)等人,臨床內分泌與代謝期刊(J.Clin.Endocrinol.Metab.),2014,99(4),1375-1383中所述進行該程序,將其揭露藉由引用以其全部內容特此結合。預期在此揭露之化合物能有效地治療庫欣氏病。
對患有高血壓的患者之臨床研究
如安徒生(Andersen)等人,臨床高血壓雜誌(J.Clin.Hypertension),2012,14(9),580-587中所述進行該程序,將其揭露藉由引用以其全部內容特此結合。預期在此揭露之化合物能有效地減輕高血壓。
急性繼發性醛固酮過多症之大鼠模型
如WO 2007024945所述進行該程序,將其揭露藉由引用以其全部內容特此結合。
使用有知覺的患有急性繼發性醛固酮過多症的大鼠模型體內繪製測試化合物(即潛在的醛固酮合酶抑制劑)的曲線。將野生型大鼠裝上長期留置的動脈和靜脈插管,將插管藉由繫繩/轉軸系統外置。將非固定的大鼠置於專門的籠子中以允許血液採樣以及胃腸外給藥而不會幹擾動物。按足以將血漿醛固酮濃度(PAC)提高200-倍至1-5nM的水平連續靜脈內輸注血管緊張素II。這種PAC增長維持在穩定水平持續至少8-9個小時。在輸注血管緊張素II一小時之後,當PAC已增加至穩定狀態水平時,口服(藉由經口胃管灌食法)或胃腸外(通過動脈導管)給予測試化合物。在給予測試劑之前以及之後的不同的時間(直到24小時)收集動脈血樣品用於之後PAC以及測試劑濃度的確定。從該等測量中可以得到不同參數,例如1)藉由測試劑,PAC降低的開始和持續時間,2)測試劑的藥物代謝動力學參數,如半衰期、清除率、容量分佈、以及口服生物利用度,3)劑量/PAC應答、劑量/測試劑濃度、以及測試劑濃度/PAC應答關係,以及4)測試劑的劑量以及濃度效價以及有效性。成功的測試化合物以劑量以及時間依賴的方式降低PAC,例如在約0.01至約10mg/kg的劑量範圍內。
芳香酶體外抑制活性
如WO 2007024945所述進行該程序,將其揭露藉由引用以其全部內容特此結合。預測在此揭露之化合物在該測定中具有活性。
藉由以上的說明,熟習該項技術者可以很容易地確定本發明的實質特徵並且,在不偏離本發明的精神和範圍的情況下,可以對本發明作不同變化和變更,以使它適應不同用途和條件。
Claims (50)
- 一種具有結構式I之化合物
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R1係氘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R7係氘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R1以及R7係氘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R3以及R4係氘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R5以及R6係氘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R3-R6係氘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R1以及R3-R6係氘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R7以及R3-R6係氘。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽,其中R1、R7以及R3-R6係氘。
- 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或其鹽,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約1%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或其鹽,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約10%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或其鹽,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約50%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或其鹽,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約90%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物或其鹽,其中R1-R10中的至少一者獨立地具有不少於約98%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中所述化合物具有選自以下之 結構式
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中所述化合物具有選自以下之結構式
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物,其中所述化合物具有以下的結構式 或或其鹽。
- 如申請專利範圍第16、17或18項所述之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約1%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第16、17或18項所述之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約10%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第16、17或18項所述之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約50%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第16、17或18項所述之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約90%之氘富集量。
- 如申請專利範圍第16、17或18項所述之化合物,其中每個表示為D的位置具有不少於約98%之氘富集量。
- 一種藥物組成物,包含如申請專利範圍第1-23項中任一項所述之化合物或其鹽連同藥學上可接受之載體。
- 一種用於治療11-β-羥化酶介導的障礙的方法,該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的如申請專利範圍第1-23項中任一項所述之化合物或其鹽。
- 如申請專利範圍第25項所述之方法,其中所述障礙選自庫欣氏病、原發性醛固酮過多症、高血壓、耐藥性高血壓、原發性高血壓、低鉀血症、高血壓、鬱血性心臟衰竭、急性心臟衰竭、心臟衰竭、惡病質、冠狀動脈症候群、慢性緊迫症候群、庫欣氏症候群、代謝症候群、皮質醇增多症、心房震顫、腎衰竭、慢性腎衰竭、再狹窄、睡眠呼吸中止、動脈粥樣硬化、症候群X、肥胖症、腎病、心肌梗塞後、冠心病、膠原形成增加、心臟纖維化或心肌纖維化和/或高血壓後重塑和內皮功能障礙、康恩氏病、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管疾病、血管疾病、視網膜病、神經病、胰島素病、水腫、內皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心律不整、舒張功能障礙、舒張性心臟衰竭、舒張期充盈受損、收縮功能障礙、缺血、肥大性胃心肌病、心臟性猝死、動脈順應性受損、心肌壞死病變、血管損害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分數減少、心臟損害、血管壁肥厚、內皮增厚、冠狀動脈纖維素樣壞死、異位ACTH症候群、腎上腺皮質重量改變、原發性色素性結節狀腎上腺皮質病(PPNAD)、卡內綜合症(CNC)、神經性厭食症、慢性的酒中毒、尼古丁戒斷綜合症、古柯鹼戒斷綜合症、重大創傷後遺症、中風後認知損傷或皮質醇誘導的鹽皮質激素過量、室性心律不整、雌激素依賴性紊 亂、男性乳房發育、骨質疏鬆症、前列腺癌、子宮內膜異位、子宮纖維瘤、功能不良性子宮出血、子宮內膜增生、多囊卵巢病、不孕、乳腺纖維囊性病、乳腺癌和纖維囊性乳房病。
- 如申請專利範圍第22項所述之方法,該方法進一步包括給予另外的治療劑。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述另外的治療劑選自腎上腺素能受體拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、抗心律不整藥、抗凝血藥、抗血小板劑、β-1腎上腺素能受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、貝特類、血小板聚集抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、以及利尿劑。
- 如申請專利範圍第28項所述之方法其中所述腎上腺素能受體拮抗劑選自阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、心得安、噻嗎洛爾、多沙唑嗪、苄胺唑啉、吲哚拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪、托拉佐林、布新洛爾、卡維地洛、以及拉貝洛爾。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述血管緊張素II受體拮抗劑選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、三硝酸甘油、異山梨醇硝酸酯、異山梨醇單硝酸酯、嗎多明、以及季戊四醇四硝酸酯。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述血管緊張素轉化酶抑制劑選自硫甲丙脯酸、伊那拉普利、賴諾普利、培哚普利、雷米普利、喹那普利、貝那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、螺普利、地拉普利、莫昔普利、替莫普利、佐芬普利、以及咪達普利。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述抗心律不整藥選自奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、鷹爪豆鹼、阿嗎靈、普拉馬林、蘿拉義明、利多卡因、墨西律定、妥卡尼、阿普林定、普羅帕酮、氟卡胺、勞卡胺、恩卡胺、胺碘酮、托西溴苄銨、丁萘夫汀、多非利特、伊布利特、莫雷西嗪、以及西苯唑啉。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述抗凝血藥選自醋硝香豆醇、阿加曲班、比伐盧定、來匹盧定、磺達肝素、肝素、苯茚二酮、華法林、以及希美加群。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述抗血小板劑選自阿昔單抗、西洛他唑、吡格雷、二吡待摩、噻匹定以及替羅非班。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述β-1腎上腺素能受體拮抗劑選自倍他洛爾、阿普洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、心得安、噻嗎洛爾、索他洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡替洛爾、特他洛爾、波吲洛爾、布 拉洛爾、噴布洛爾、拉洛爾、心得寧、美托洛爾、阿替洛爾、醋丁洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、艾司洛爾、依泮洛爾、s-阿替洛爾、奈必洛爾、他林洛爾、拉貝洛爾、以及卡維地洛。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述鈣離子通道阻斷劑選自胺地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、尼伐地平、馬尼地平、巴尼地平、樂卡地平、西尼地平、貝尼地平、米貝拉地爾、維拉帕米、加洛帕米、地爾硫卓、芬地林、苄普地爾、利多氟嗪、哌克昔林。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述貝特類選自克吩貝、苯紮貝特、貝酸鋁、吉非貝琪、非諾貝特、雙貝特、煙貝特、環丙貝特、依託貝特、以及貝胺。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述血小板聚集抑制劑選自乙醯水楊酸/阿司匹林、阿洛普令、地他唑、卡巴匹林鈣、克羅孟、二吡待摩、吲哚布芬、吡考他胺、三氟柳、吡格雷、噻匹定、普拉格雷、貝前列素、前列腺環素、伊洛前列素、以及曲前列尼爾。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、以及辛伐他汀。
- 如申請專利範圍第27項所述之方法,其中所述利尿劑選自苄氟噻噠嗪、氫氟噻噠嗪、氫苯噻噠嗪、噻噠嗪、泊利噻噠嗪、三噻噠嗪、環戊噻噠嗪、甲噻噠嗪、環噻噠嗪、美布噻噠嗪、喹乙宗、帕胺、噻酮、美夫西特、非那胺、美托拉宗、美替克侖、希帕胺、吲達帕胺、索隆、芬喹唑、墨沙利汞、可可鹼、西他寧、吠塞米、布美他尼、吡咯他尼、托拉塞米、依他尼酸、天尼酸、莫唑胺、依託唑啉、螺內酯、坎利酸鉀、坎利酮、以及依普利酮。
- 如申請專利範圍第25項所述之方法,該方法進一步導致至少一種選自以下的效果:a.與非同位素富集的化合物相比,所述化合物或其代謝物的血漿水平方面減小的個體間差異;b.與非同位素富集的化合物相比,所述化合物在其每劑量單位下增加的平均血漿水平;c.與非同位素富集的化合物相比,所述化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的減少的平均血漿水平;d.與非同位素富集的化合物相比,所述化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的增加的平均血漿水平;以及e.與非同位素富集的化合物相比,在治療過程中在該化合物每劑量單位下所述受試者中改進的臨床療效。
- 如申請專利範圍第25項所述之方法,該方法進一步導致至少兩種選自以下的效果:a.與非同位素富集的化合物相比,所述化合物或其代謝物的血漿水平方面減小的個體間差異;b.與非同位素富集的化合物相比,所述化合物在其每劑量單位下增加的平均血漿水平;c.與非同位素富集的化合物相比,所述化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的減少的平均血漿水平;d.與非同位素富集的化合物相比,所述化合物在其每劑量單位下至少一種代謝物的增加的平均血漿水平;以及e.與非同位素富集的化合物相比,在治療過程中在該化合物每劑量單位下所述受試者中改進的臨床療效。
- 如申請專利範圍第25項所述之方法,其中與對應的非同位素富集的化合物相比,該方法實現該受試者中至少一種以多態方式表現的細胞色素P450亞型對該化合物在其每劑量單位下減少的代謝。
- 如申請專利範圍第43項所述之方法,其中該細胞色素P450亞型選自CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、以及CYP2D6。
- 如申請專利範圍第25項所述之方法,其中所述化合物特徵在於在其每劑量單位下與非同位素富集的化合物相比,所述受試者中至少一種細胞色 素P450或單胺氧化酶亞型的降低的抑制。
- 如申請專利範圍第45項所述之方法,其中所述細胞色素P450或單胺氧化酶亞型選自CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA、以及MAOB。
- 如申請專利範圍第25項所述之方法,其中與對應的非同位素富集的化合物相比,該方法減少診斷性肝膽功能端點方面的有害變化。
- 如申請專利範圍第47項所述之方法,其中該診斷性肝膽功能端點選自丙胺酸轉胺酶(“ALT”)、血清麩胺酸丙酮酸轉胺酶(“SGPT”)、天冬胺酸轉胺酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比率、血清醛縮酶、鹼性磷酸酯酶(“ALP”)、氨水平、膽紅素、γ-穀胺醯轉肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮胺酸胺肽酶(“LAP”)、肝生檢、肝臟超音波檢查、肝臟核掃描、5’-核苷酸酶、以及血蛋白。
- 如申請專利範圍第1-23項中任一項所述之化合物,用作一藥物。
- 如申請專利範圍第1-23項中任一項所述之化合物,用於在製備藥物中使用,該藥物用於預防或治療藉由抑制11-β-羥化酶而改善的障礙。
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