TW201619600A - 一種光誘發式微波生醫感測晶片 - Google Patents

一種光誘發式微波生醫感測晶片 Download PDF

Info

Publication number
TW201619600A
TW201619600A TW103141329A TW103141329A TW201619600A TW 201619600 A TW201619600 A TW 201619600A TW 103141329 A TW103141329 A TW 103141329A TW 103141329 A TW103141329 A TW 103141329A TW 201619600 A TW201619600 A TW 201619600A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
light
conductive substrate
end circuit
transmission line
sensing wafer
Prior art date
Application number
TW103141329A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI546535B (zh
Inventor
吳宏偉
洪永瀚
陳昱夫
李健逢
李欣縈
陳品文
Original Assignee
先峰醫研股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 先峰醫研股份有限公司 filed Critical 先峰醫研股份有限公司
Priority to TW103141329A priority Critical patent/TWI546535B/zh
Publication of TW201619600A publication Critical patent/TW201619600A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI546535B publication Critical patent/TWI546535B/zh

Links

Landscapes

  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)

Abstract

本發明揭示一種光誘發式微波生醫感測晶片,其包括一基板、一前端電路以及一後端電路。該前端電路用以控制並分離癌症細胞與正常細胞。該後端電路用以檢測癌症細胞之介電特性。本發明可有效應用於癌症早期篩檢與術後診斷應用上。

Description

一種光誘發式微波生醫感測晶片
本發明係有關於一種感測晶片,其特別有關於一種使用光誘發式介電泳力之微波生醫感測晶片。
以目前的研究發展,生醫檢測晶片大致可分為毛細管電泳晶片與親和結合型晶片。兩種晶片皆可為去氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid,DNA)的定序、人類各式疾病的檢驗、新藥的篩檢及開發、藥物的定量釋放控制與食物、環境檢測等提供一個快速、精確、大量且自動化的操作平台。例如:DNA檢測晶片已廣泛使用於基因檢測上。因此,生醫檢測晶片可以完成傳統生醫檢測上所無法達成的目標。例如目前的癌症檢測方式,往往需要等到病人有相當程度的症狀,甚至病入膏肓時,才能夠檢測出來;然而利用生醫晶片的技術,可幫助醫生在短短數分鐘內,檢測出初期的各種癌症,更可進一步了解病人的癌症遺傳因子,以作先期的防範。
在傳統的癌症檢測中,包括X光攝影、超音波或電腦斷層,也很難發現0.8cm以下的腫瘤,雖然藉由這些檢測影像可以發現腫瘤,但是此時發現的腫瘤已大於0.9-1.0cm,有可能已經開始發生轉移,因此無法做有效地控制或 治療。在生化檢測上多利用分子間的專一性結合作用,例如AIDS(Acquired immune deficiency syndrome)患者經常檢測體內『輔助型T細胞(TH)』與『毒殺型T細胞(Tc)』數量,而這兩種細胞分別專一性表現CD4與CD8兩種蛋白質分子,因此利用可以和CD4或CD8具高親和力(affinity)之單株抗體(monoclonal antibody),便可以準確捉住這些細胞,此時單株抗體若標記(label)螢光分子,待量測後,便可依據螢光訊號強弱判讀輔助型T細胞或毒殺型T細胞數目之多寡。部分癌症必須發展至一定大小,其腫瘤標記物質才能檢測出來,甚至部分癌症並不分泌腫瘤標記物質,因此腫瘤標記未必能夠靈敏篩檢出癌細胞的存在,同時無法確認到底是何種癌症發生,故此一方法的靈敏度(sensitivity)與特異性(specialty)需再加強。
另一個生化檢測方法『DR-70』,不同於一般腫瘤標記。其原理為檢測人體細胞反應癌細胞存在時產生的物質,當癌細胞由原位癌開始進入細胞間質時,人體結締組織(connective tissues)會產生Fibrinogen Degradation Product(FDP,纖維蛋白原裂解產物),此裂解產物若超過正常值表示體內已經由原位癌進到侵襲癌階段。DR-70可以偵測到癌細胞小於106個細胞,為目前靈敏之生化檢測,不過此項分析會受到莢膜組織漿菌感染、肺炎、一般急性感染、自體免疫疾病、外創傷(truma<30days)、抽血時溶血、懷孕等生理狀態所干擾。因此,發展非侵入性、高靈敏度(high sensitivity)、高專一性(high specialty)、即時(real-time)且價錢便宜的檢測工具實為重要。
以目前的檢測技術,當體內癌細胞數量發展到約 >106個(約為0.2cm大小的腫瘤),癌細胞即可以透過誘導血管增生(angiogenesis)進行轉移(metastasis)。當癌細胞發展到腫瘤約1cm大小時,才可能經由儀器觀察(一般健康檢查),不過此時已經無法完全控制癌細胞之發展。
有鑑於此,為了可以更精準、快速且即時地檢測癌症細胞的介電特性。實有必要發展具有便宜、低成本、快速與準確的生醫感測晶片。特別是在癌細胞開始增長初期(癌細胞密度<5cells/μL)就可檢測出來,可大幅增加治癒的機率。
有鑑於上述習知技藝之問題,本發明之主要目的在於提供一種光誘發式微波生醫感測晶片,結合光誘發式生物粒子分選器與微波傳輸線,進行癌症細胞的分離選擇與癌症細胞之介電特性分析。
為達上述之主要目的,本發明提出一種光誘發式微波生醫感測晶片,其包括一基板、一前端電路與一後端電路。該基板作為該晶片之承載本體。該前端電路配置於該後端電路上,該後端電路係配置於該基板上。該前端電路用以控制並分離癌症細胞與正常細胞。該後端電路用以檢測癌症細胞之介電特性。
為達上述之另一目的,本發明所揭示之該前端電路包含一第一導電基板、一多晶矽半導體層、一第二導電基板、一第一孔洞與一交流電源。其中,該多晶矽半導體層以物理汽相法沈積於該第一導電基板上。該第二導電基板配置於該第一導電基板上。該孔洞貫穿該第一導電基板、該多晶矽半導體層與該第二導電基板,用 以讓癌症細胞通過該孔洞。以及該交流電源,係電性連接於該第一導電基板與該第二導電基板。
為達上述之另一目的,本發明所揭示之該後端電路包含一玻璃基板、一接地面、一共面波導傳輸線、一第一輸出入埠、一第二輸出入埠、一檢測區與一保護層。其中,該保護層具有第二孔洞。該玻璃基板作為該後端電路之承載本體。該接地面以物理汽相法沈積在該玻璃基板上。該共面波導傳輸線以物理汽相法沈積在該玻璃基板上。該第一輸出入埠以電性連接於該共面波導傳輸線之一端。該第二輸出入埠以電性連接於該共面波導傳輸線之另一端。該檢測區以標準半導體製程法定義於該共面波導傳輸線之中央區域。該保護層以物理汽相法沈積在該共面波導傳輸線上。該檢測區作為量測癌症細胞之範圍。該保護層第一孔洞與該第二孔洞對齊重疊,用以形成一通道。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂,下文特舉數個較佳實施例,並配合所附圖式,作詳細說明如下。
100‧‧‧光誘發式微波生醫感測晶片
110‧‧‧基板
200‧‧‧前端電路
210‧‧‧第一導電基板
220‧‧‧多晶矽半導體層
230‧‧‧第二導電基板
240‧‧‧第一孔洞
241‧‧‧第二孔洞
242‧‧‧通道
250‧‧‧交流電源
300‧‧‧後端電路
310‧‧‧玻璃基板
320‧‧‧接地面
330‧‧‧共面波導傳輸線
340‧‧‧第一輸出入埠
350‧‧‧第二輸出入埠
360‧‧‧檢測區
370‧‧‧保護層
第1A圖顯示為光誘發式微波生醫感測晶片之結構示意圖。
第1B圖顯示為光誘發式微波生醫感測晶片之結構側視圖。
第2圖顯示為前端電路結構側視圖。
第3圖顯示為後端電路結構上視圖。
雖然本發明可表現為不同形式之實施例,但附圖所示者及於下文中說明者係為本發明可之較佳實施例,並請了解本文所揭示者係考量為本發明之一範例,且並非意圖用以將本發明限制於圖示及/或所描述之特定實施例中。
參照第1A圖所示之該光誘發式微波生醫感測晶片100之結構示意圖,其包括一基板110、一前端電路200以及一後端電路300。該基板110係作為該光誘發式微波生醫感測晶片100之承載本體。該前端電路200係配置於後端電路300上。該後端電路300係配置於該基板110上。需注意的是,其中該前端電路200用以控制並分離癌症細胞與正常細胞,該後端電路300用以檢測癌症細胞之介電特性。
請參照第2圖所示之該前端電路200之結構示意圖。該前端電路200包含一第一導電基板210、一多晶矽半導體層220、一第二導電基板230、一第一孔洞240以及一交流電源250。該多晶矽半導體層220係物理汽相法沈積於該第一導電基板210上。該第二導電基板230係配置於該第一導電基板210上。該第一孔洞240係貫穿該第一導電基板210、該多晶矽半導體層220與該第二導電基板230。該交流電源250係電性連接於該第一導電基板210與該第二導電基板230。該第一孔洞240用以讓癌症細胞通過該孔洞240。
在製程上,前端電路200以上下兩片具高透光性之ITO導電玻璃為第一導電基板210與第二導電基板230,第一導電基板210鍍上1μm具有光敏特性之多晶矽半導體層220,第一導電基板210與第 二導電基板230中夾著以雷射切割技術製成之3M雙面膠做為通道242,通道242的直徑為100μm,長度為1cm,高度為40μm。
在操作上,前端電路200當投影機光源之圖像由頂部投影於下片的第一導電基板210時,則被較亮的圖型投影區域則可誘發出較多得電子電洞對分離,造成局部電場較強的區域,進而產生介電泳力所需的非均勻電場。動態式分離技術為以光誘發式介電泳力主要的之優勢之一。僅需以電腦繪圖軟體製作動畫,即可進行圖形的動態變換,以達到隨時變換電場強弱分佈的策略。以簡單的單根光棒進行連續移動,中存在著2μm與10μm的乳膠微粒懸浮於去離子水中。當施加交流電壓為40 Vp-p,頻率為10kHz時,由於表電電荷密度與粒子尺寸成反比。在低頻範圍下(<100kHz)下,2μm粒子的極化率較10μm的極化率高,造成2μm的粒子呈現正介電泳力;10μm的粒子呈現負介電泳力。因此,光束投射的部分呈現較強的電場強度,2μm粒子可有效的聚集於光棒的地方;10μm粒子則被光棒排斥而遠離。當光棒不斷的以電腦滑鼠向右移動時,2μm的粒子不斷的被正介電泳吸引進光棒中,而10μm的粒子則連續的被負介電泳力推向右邊,可達成分離並同時濃縮的效果。
請參照第3圖所示之該後端電路300之結構示意圖。該後端電路300包含一玻璃基板310、一接地面320、一共面波導傳輸線330、一第一輸出入埠340、一第二輸出入埠350、一檢測區360與一保護層370。該保護層370具有第二孔洞241。該玻璃基板310係作為該後端電路300之承載本體。該接地面320係以物理汽相法沈積在該玻璃 基板310上。該共面波導傳輸線330係以物理汽相法沈積在該玻璃基板310上。該第一輸出入埠340係以電性連接於該共面波導傳輸線330之一端。該第二輸出入埠350係以電性連接於該共面波導傳輸線330之另一端。該檢測區360係以標準半導體製程法定義於該共面波導傳輸線330之中央區域。該保護層370係以物理汽相法沈積在該共面波導傳輸線330上。該檢測區360作為量測癌症細胞之範圍。該保護層370的第一孔洞240與該第二孔洞241對齊重疊,用以形成一通道242。
在該後端電路300之細胞介電特性分析上,需使用on-chip網路分析儀。在校正上,包括亂數誤差(Random errors),系統誤差(Systematic errors),以及飄移誤差(Drift errors)。亂數誤差主要來自系統本身的雜訊,以及儀器中元件的可靠性,此部分無法以校正的方式去除。系統誤差主要來自量測儀器本身的電路設計,可藉由校正來去除其誤差。而飄移誤差主要因為系統在不同時間不同狀況下性能並不相同,主要原因為環境溫度的改變,此類誤差可以重複校正的方式來去除。一般校正後盡量使系統誤差減少至-50dB以下,以減少量測上的錯誤。待該晶片偵測完畢後,將晶片浸入PBS(phosphate buffer saline)緩衝液,利用超音波震盪器震盪30分鐘,去除殘留在晶片上的細胞,待震盪完後,該晶片可再重複使用。
該後端電路300之高頻介電特性檢測,說明如下。假設癌症細胞為趴附型且在注入至共面波導傳輸線330後維持一段靜置時間(~50Sec),讓癌症細胞皆落在檢測區360內。以單一癌症細胞為例, 該介電模型包含細胞核(nucleus)、細胞質(cytoplasm)與細胞膜(cell membrane),各有相對應的介電係數(permittivity)與導電度(conductivity)。一般來說,經由高頻量測所萃取之RLGC模型(電阻(R)、電感(L)、電導(G)與電容(C)),應可有效分析出癌症細胞在60GHz(with Pout>20dB)下的導電度變化,進而比較癌細胞在正常狀態與高頻下的RLGC數值。以肝癌細胞為例,當檢測區360裡沒有細胞與含有細胞時,共面波導傳輸線330之頻率響應會有變動。根據變動量的多寡,可進一步計算細胞之等效RLGC值、介電係數與損失正切。由偏移量可得4組散射參數(S-parameters),分別為S11、S12、S21與S22,代入(1)式,可得傳播常數γ(f): 其中可將複數傳播常數改寫成:γ(f)=α t (f)+(f) (2)其中,αt(f)為衰減常數且β(f)為相位常數,分別為
經由(3)式,可得有效介電常數εeff(f)。特性阻抗(Characteristic impedance,Z0(f))為 根據下式,可得細胞之等效電阻(R)、電感(L)、電導(G)與電容值(C)γ(fZ 0(f)=R+jωL (6)
γ(f)/Z 0(f)=G+jωC (7)藉由下式,可得細胞之介電常數ε eff =(1-q)+ r (8)其中,q為該微帶線之結構因子。其損耗正切可表示: 配合所量測之高頻參數作交叉比對,應可判斷癌症細胞是否劣化或死亡。
在製程上,該後端電路係300選用康寧公司生產的Eagle 2000系列之玻璃基板310。搭配使用南區國家奈米實驗室(NDL)之半導體設備進行製作。其製程步驟為:經過標準清洗基板製程(SC-1與SC-2)後,1.以標準黃光顯影製程形成圖案化。2.藉由射頻磁控濺鍍法(RF magnetron sputtering)沈積鈦/金(Ti/Au,20nm/2um)作為共面波導傳輸線330。3.以丙酮(acetone)移除光阻(Photo-resistive,PR)。4.最後再以射頻磁控濺鍍法沈積鈦/金(Ti/Au,20nm/2um)作為接地面320。
雖然本發明已以前述較佳實施例揭示,然其並非用以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作各種之更動與修改。如上述的解釋,都可以作各型式的修正與變化,而不會破壞此發明的精神。因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
100‧‧‧光誘發式微波生醫感測晶片
110‧‧‧基板
200‧‧‧前端電路
240‧‧‧第一孔洞
241‧‧‧第二孔洞
242‧‧‧通道
300‧‧‧後端電路
340‧‧‧第一輸出入埠
350‧‧‧第二輸出入埠
370‧‧‧保護層

Claims (9)

  1. 一種光誘發式微波生醫感測晶片,其包括:一基板,該基板係作為該光誘發式微波生醫感測晶片之承載本體;一後端電路,該後端電路係配置於該基板上,用以檢測癌症細胞之介電特性;以及一前端電路,該前端電路係配置於該後端電路上,用以控制並分離癌症細胞與正常細胞。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片,其中該前端電路更包含:一第一導電基板;一多晶矽半導體層,係以物理汽相法沈積於該第一導電基板上;一第二導電基板,係配置於該第一導電基板上;一第一孔洞,係貫穿該第一導電基板、該多晶矽半導體層與該第二導電基板,用以讓癌症細胞通過該孔洞;以及一交流電源,係以電性連接於該第一導電基板與該第二導電基板。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片,其中該後端電路更包含:一玻璃基板,係作為該後端電路之承載本體;一接地面,係以物理汽相法沈積在該玻璃基板上;一共面波導傳輸線,係以物理汽相法沈積在該玻璃基板上;一第一輸出入埠,係以電性連接於該共面波導傳輸線之一端;一第二輸出入埠,係以電性連接於該共面波導傳輸線之另一端; 一檢測區,係以標準半導體製程法定義於該共面波導傳輸線之中央區域,作為量測癌症細胞之範圍;一保護層,具有一第二孔洞,係以物理汽相法沈積在該共面波導傳輸線上;以及其中,該第一孔洞與該第二孔洞對齊重疊,用以形成一通道。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片,其中該第一導電基板與該第二導電基板之材料係為銦錫氧化物。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片,其中該第一導電基板與該第二導電基板之厚度為200nm-800nm。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片,其中該多晶矽半導體層之厚度為200nm-800nm。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片,其中該共面波導傳輸線之材料係為金。
  8. 如申請專利範圍第3項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片,其中該共面波導傳輸線之厚度在500nm-800nm。
  9. 如申請專利範圍第3項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片,其中該通道之直徑為100μm。
TW103141329A 2014-11-27 2014-11-27 一種光誘發式微波生醫感測晶片 TWI546535B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW103141329A TWI546535B (zh) 2014-11-27 2014-11-27 一種光誘發式微波生醫感測晶片

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW103141329A TWI546535B (zh) 2014-11-27 2014-11-27 一種光誘發式微波生醫感測晶片

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201619600A true TW201619600A (zh) 2016-06-01
TWI546535B TWI546535B (zh) 2016-08-21

Family

ID=56754972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103141329A TWI546535B (zh) 2014-11-27 2014-11-27 一種光誘發式微波生醫感測晶片

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TWI546535B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI803153B (zh) * 2022-01-18 2023-05-21 醫華生技股份有限公司 非接觸式分選裝置及生物微粒分選設備

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI803153B (zh) * 2022-01-18 2023-05-21 醫華生技股份有限公司 非接觸式分選裝置及生物微粒分選設備

Also Published As

Publication number Publication date
TWI546535B (zh) 2016-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6185935B2 (ja) 交流動電によるバイオマーカーの検出のための方法および装置
JP5082010B2 (ja) 赤血球中に含まれるヘモグロビンの固有色素を利用して血液試料のヘマトクリットを測定する方法及び装置
Zheng et al. Microfluidic characterization of specific membrane capacitance and cytoplasm conductivity of singlecells
US11358154B2 (en) System and method for determining dielectrophoresis crossover frequencies
US8702947B2 (en) Device and method for measuring microspheres
KR20180103944A (ko) 샘플 특성 평가를 위한 유전체 센싱
de Souza Sene et al. A point of care lateral flow assay for rapid and colorimetric detection of interleukin 6 and perspectives in bedside diagnostics
US8962305B2 (en) Biosensor chip with nanostructures
Wang et al. Effect of electrode shape on impedance of single HeLa cell: A COMSOL simulation
Zhang et al. Rapid characterization of the biomechanical properties of drug-treated cells in a microfluidic device
TWI546535B (zh) 一種光誘發式微波生醫感測晶片
JP2018141775A (ja) 交流動電学による生物マーカの検出方法
CN106066401A (zh) 生物标志物vwf和adamts13及其在肝硬化诊断试剂中的用途
JP6676486B2 (ja) 検出方法
Deivasigamani et al. A dielectrophoresis proof of concept of polystyrene particles and in‐vitro human epidermal keratinocytes migration for wound rejuvenation
Smith et al. Measuring and modeling macrophage proliferation in a lab-on-CMOS capacitance sensing microsystem
Ebrahimi et al. Highly sensitive microwave-based biosensor for electrolytic level measurement in water
CN114994327A (zh) 一种生物标志物gsdme的应用
TWI432728B (zh) 射頻生醫感測器
TW201819904A (zh) 生物檢測裝置
US20170023470A1 (en) Wetting detection without markers
US11009504B2 (en) System and method for performing an assay with sub-pixel sized beads
JP2011043450A (ja) バイオアッセイ
Norton et al. Bioelectronic sensor with magnetic modulation to quantify phagocytic activity of blood cells employing machine learning
Kirmani et al. Dielectrophoretic spectroscopy using a microscopic electrode array

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees