TW201619600A - 一種光誘發式微波生醫感測晶片 - Google Patents

Abstract

本發明揭示一種光誘發式微波生醫感測晶片，其包括一基板、一前端電路以及一後端電路。該前端電路用以控制並分離癌症細胞與正常細胞。該後端電路用以檢測癌症細胞之介電特性。本發明可有效應用於癌症早期篩檢與術後診斷應用上。

Description

一種光誘發式微波生醫感測晶片

本發明係有關於一種感測晶片，其特別有關於一種使用光誘發式介電泳力之微波生醫感測晶片。

以目前的研究發展，生醫檢測晶片大致可分為毛細管電泳晶片與親和結合型晶片。兩種晶片皆可為去氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid,DNA)的定序、人類各式疾病的檢驗、新藥的篩檢及開發、藥物的定量釋放控制與食物、環境檢測等提供一個快速、精確、大量且自動化的操作平台。例如：DNA檢測晶片已廣泛使用於基因檢測上。因此，生醫檢測晶片可以完成傳統生醫檢測上所無法達成的目標。例如目前的癌症檢測方式，往往需要等到病人有相當程度的症狀，甚至病入膏肓時，才能夠檢測出來；然而利用生醫晶片的技術，可幫助醫生在短短數分鐘內，檢測出初期的各種癌症，更可進一步了解病人的癌症遺傳因子，以作先期的防範。

在傳統的癌症檢測中，包括X光攝影、超音波或電腦斷層，也很難發現0.8cm以下的腫瘤，雖然藉由這些檢測影像可以發現腫瘤，但是此時發現的腫瘤已大於0.9-1.0cm，有可能已經開始發生轉移，因此無法做有效地控制或 治療。在生化檢測上多利用分子間的專一性結合作用，例如AIDS(Acquired immune deficiency syndrome)患者經常檢測體內『輔助型T細胞(TH)』與『毒殺型T細胞(Tc)』數量，而這兩種細胞分別專一性表現CD4與CD8兩種蛋白質分子，因此利用可以和CD4或CD8具高親和力(affinity)之單株抗體(monoclonal antibody)，便可以準確捉住這些細胞，此時單株抗體若標記(label)螢光分子，待量測後，便可依據螢光訊號強弱判讀輔助型T細胞或毒殺型T細胞數目之多寡。部分癌症必須發展至一定大小，其腫瘤標記物質才能檢測出來，甚至部分癌症並不分泌腫瘤標記物質，因此腫瘤標記未必能夠靈敏篩檢出癌細胞的存在，同時無法確認到底是何種癌症發生，故此一方法的靈敏度(sensitivity)與特異性(specialty)需再加強。

另一個生化檢測方法『DR-70』，不同於一般腫瘤標記。其原理為檢測人體細胞反應癌細胞存在時產生的物質，當癌細胞由原位癌開始進入細胞間質時，人體結締組織(connective tissues)會產生Fibrinogen Degradation Product(FDP，纖維蛋白原裂解產物)，此裂解產物若超過正常值表示體內已經由原位癌進到侵襲癌階段。DR-70可以偵測到癌細胞小於106個細胞，為目前靈敏之生化檢測，不過此項分析會受到莢膜組織漿菌感染、肺炎、一般急性感染、自體免疫疾病、外創傷(truma<30days)、抽血時溶血、懷孕等生理狀態所干擾。因此，發展非侵入性、高靈敏度(high sensitivity)、高專一性(high specialty)、即時(real-time)且價錢便宜的檢測工具實為重要。

以目前的檢測技術，當體內癌細胞數量發展到約 >10⁶個(約為0.2cm大小的腫瘤)，癌細胞即可以透過誘導血管增生(angiogenesis)進行轉移(metastasis)。當癌細胞發展到腫瘤約1cm大小時，才可能經由儀器觀察(一般健康檢查)，不過此時已經無法完全控制癌細胞之發展。

有鑑於此，為了可以更精準、快速且即時地檢測癌症細胞的介電特性。實有必要發展具有便宜、低成本、快速與準確的生醫感測晶片。特別是在癌細胞開始增長初期(癌細胞密度<5cells/μL)就可檢測出來，可大幅增加治癒的機率。

有鑑於上述習知技藝之問題，本發明之主要目的在於提供一種光誘發式微波生醫感測晶片，結合光誘發式生物粒子分選器與微波傳輸線，進行癌症細胞的分離選擇與癌症細胞之介電特性分析。

為達上述之主要目的，本發明提出一種光誘發式微波生醫感測晶片，其包括一基板、一前端電路與一後端電路。該基板作為該晶片之承載本體。該前端電路配置於該後端電路上，該後端電路係配置於該基板上。該前端電路用以控制並分離癌症細胞與正常細胞。該後端電路用以檢測癌症細胞之介電特性。

為達上述之另一目的，本發明所揭示之該前端電路包含一第一導電基板、一多晶矽半導體層、一第二導電基板、一第一孔洞與一交流電源。其中，該多晶矽半導體層以物理汽相法沈積於該第一導電基板上。該第二導電基板配置於該第一導電基板上。該孔洞貫穿該第一導電基板、該多晶矽半導體層與該第二導電基板，用 以讓癌症細胞通過該孔洞。以及該交流電源，係電性連接於該第一導電基板與該第二導電基板。

為達上述之另一目的，本發明所揭示之該後端電路包含一玻璃基板、一接地面、一共面波導傳輸線、一第一輸出入埠、一第二輸出入埠、一檢測區與一保護層。其中，該保護層具有第二孔洞。該玻璃基板作為該後端電路之承載本體。該接地面以物理汽相法沈積在該玻璃基板上。該共面波導傳輸線以物理汽相法沈積在該玻璃基板上。該第一輸出入埠以電性連接於該共面波導傳輸線之一端。該第二輸出入埠以電性連接於該共面波導傳輸線之另一端。該檢測區以標準半導體製程法定義於該共面波導傳輸線之中央區域。該保護層以物理汽相法沈積在該共面波導傳輸線上。該檢測區作為量測癌症細胞之範圍。該保護層第一孔洞與該第二孔洞對齊重疊，用以形成一通道。

為讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉數個較佳實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。

100‧‧‧光誘發式微波生醫感測晶片

110‧‧‧基板

200‧‧‧前端電路

210‧‧‧第一導電基板

220‧‧‧多晶矽半導體層

230‧‧‧第二導電基板

240‧‧‧第一孔洞

241‧‧‧第二孔洞

242‧‧‧通道

250‧‧‧交流電源

300‧‧‧後端電路

310‧‧‧玻璃基板

320‧‧‧接地面

330‧‧‧共面波導傳輸線

340‧‧‧第一輸出入埠

350‧‧‧第二輸出入埠

360‧‧‧檢測區

370‧‧‧保護層

第1A圖顯示為光誘發式微波生醫感測晶片之結構示意圖。

第1B圖顯示為光誘發式微波生醫感測晶片之結構側視圖。

第2圖顯示為前端電路結構側視圖。

第3圖顯示為後端電路結構上視圖。

雖然本發明可表現為不同形式之實施例，但附圖所示者及於下文中說明者係為本發明可之較佳實施例，並請了解本文所揭示者係考量為本發明之一範例，且並非意圖用以將本發明限制於圖示及/或所描述之特定實施例中。

參照第1A圖所示之該光誘發式微波生醫感測晶片100之結構示意圖，其包括一基板110、一前端電路200以及一後端電路300。該基板110係作為該光誘發式微波生醫感測晶片100之承載本體。該前端電路200係配置於後端電路300上。該後端電路300係配置於該基板110上。需注意的是，其中該前端電路200用以控制並分離癌症細胞與正常細胞，該後端電路300用以檢測癌症細胞之介電特性。

請參照第2圖所示之該前端電路200之結構示意圖。該前端電路200包含一第一導電基板210、一多晶矽半導體層220、一第二導電基板230、一第一孔洞240以及一交流電源250。該多晶矽半導體層220係物理汽相法沈積於該第一導電基板210上。該第二導電基板230係配置於該第一導電基板210上。該第一孔洞240係貫穿該第一導電基板210、該多晶矽半導體層220與該第二導電基板230。該交流電源250係電性連接於該第一導電基板210與該第二導電基板230。該第一孔洞240用以讓癌症細胞通過該孔洞240。

在製程上，前端電路200以上下兩片具高透光性之ITO導電玻璃為第一導電基板210與第二導電基板230，第一導電基板210鍍上1μm具有光敏特性之多晶矽半導體層220，第一導電基板210與第 二導電基板230中夾著以雷射切割技術製成之3M雙面膠做為通道242，通道242的直徑為100μm，長度為1cm，高度為40μm。

在操作上，前端電路200當投影機光源之圖像由頂部投影於下片的第一導電基板210時，則被較亮的圖型投影區域則可誘發出較多得電子電洞對分離，造成局部電場較強的區域，進而產生介電泳力所需的非均勻電場。動態式分離技術為以光誘發式介電泳力主要的之優勢之一。僅需以電腦繪圖軟體製作動畫，即可進行圖形的動態變換，以達到隨時變換電場強弱分佈的策略。以簡單的單根光棒進行連續移動，中存在著2μm與10μm的乳膠微粒懸浮於去離子水中。當施加交流電壓為40 Vp-p，頻率為10kHz時，由於表電電荷密度與粒子尺寸成反比。在低頻範圍下(<100kHz)下，2μm粒子的極化率較10μm的極化率高，造成2μm的粒子呈現正介電泳力；10μm的粒子呈現負介電泳力。因此，光束投射的部分呈現較強的電場強度，2μm粒子可有效的聚集於光棒的地方；10μm粒子則被光棒排斥而遠離。當光棒不斷的以電腦滑鼠向右移動時，2μm的粒子不斷的被正介電泳吸引進光棒中，而10μm的粒子則連續的被負介電泳力推向右邊，可達成分離並同時濃縮的效果。

請參照第3圖所示之該後端電路300之結構示意圖。該後端電路300包含一玻璃基板310、一接地面320、一共面波導傳輸線330、一第一輸出入埠340、一第二輸出入埠350、一檢測區360與一保護層370。該保護層370具有第二孔洞241。該玻璃基板310係作為該後端電路300之承載本體。該接地面320係以物理汽相法沈積在該玻璃 基板310上。該共面波導傳輸線330係以物理汽相法沈積在該玻璃基板310上。該第一輸出入埠340係以電性連接於該共面波導傳輸線330之一端。該第二輸出入埠350係以電性連接於該共面波導傳輸線330之另一端。該檢測區360係以標準半導體製程法定義於該共面波導傳輸線330之中央區域。該保護層370係以物理汽相法沈積在該共面波導傳輸線330上。該檢測區360作為量測癌症細胞之範圍。該保護層370的第一孔洞240與該第二孔洞241對齊重疊，用以形成一通道242。

在該後端電路300之細胞介電特性分析上，需使用on-chip網路分析儀。在校正上，包括亂數誤差(Random errors)，系統誤差(Systematic errors)，以及飄移誤差(Drift errors)。亂數誤差主要來自系統本身的雜訊，以及儀器中元件的可靠性，此部分無法以校正的方式去除。系統誤差主要來自量測儀器本身的電路設計，可藉由校正來去除其誤差。而飄移誤差主要因為系統在不同時間不同狀況下性能並不相同，主要原因為環境溫度的改變，此類誤差可以重複校正的方式來去除。一般校正後盡量使系統誤差減少至-50dB以下，以減少量測上的錯誤。待該晶片偵測完畢後，將晶片浸入PBS(phosphate buffer saline)緩衝液，利用超音波震盪器震盪30分鐘，去除殘留在晶片上的細胞，待震盪完後，該晶片可再重複使用。

該後端電路300之高頻介電特性檢測，說明如下。假設癌症細胞為趴附型且在注入至共面波導傳輸線330後維持一段靜置時間(~50Sec)，讓癌症細胞皆落在檢測區360內。以單一癌症細胞為例， 該介電模型包含細胞核(nucleus)、細胞質(cytoplasm)與細胞膜(cell membrane)，各有相對應的介電係數(permittivity)與導電度(conductivity)。一般來說，經由高頻量測所萃取之RLGC模型(電阻(R)、電感(L)、電導(G)與電容(C))，應可有效分析出癌症細胞在60GHz(with Pout>20dB)下的導電度變化，進而比較癌細胞在正常狀態與高頻下的RLGC數值。以肝癌細胞為例，當檢測區360裡沒有細胞與含有細胞時，共面波導傳輸線330之頻率響應會有變動。根據變動量的多寡，可進一步計算細胞之等效RLGC值、介電係數與損失正切。由偏移量可得4組散射參數(S-parameters)，分別為S₁₁、S₁₂、S₂₁與S₂₂，代入(1)式，可得傳播常數γ(f)： 其中可將複數傳播常數改寫成：γ(f)=α _t (f)+jβ(f) (2)其中，α_t(f)為衰減常數且β(f)為相位常數，分別為

經由(3)式，可得有效介電常數ε_eff(f)。特性阻抗(Characteristic impedance,Z₀(f))為 根據下式，可得細胞之等效電阻(R)、電感(L)、電導(G)與電容值(C)γ(f)×Z ₀(f)=R+jωL (6)

γ(f)/Z ₀(f)=G+jωC (7)藉由下式，可得細胞之介電常數ε _eff =(1-q)+qε _r (8)其中，q為該微帶線之結構因子。其損耗正切可表示： 配合所量測之高頻參數作交叉比對，應可判斷癌症細胞是否劣化或死亡。

在製程上，該後端電路係300選用康寧公司生產的Eagle 2000系列之玻璃基板310。搭配使用南區國家奈米實驗室(NDL)之半導體設備進行製作。其製程步驟為：經過標準清洗基板製程(SC-1與SC-2)後，1.以標準黃光顯影製程形成圖案化。2.藉由射頻磁控濺鍍法(RF magnetron sputtering)沈積鈦/金(Ti/Au,20nm/2um)作為共面波導傳輸線330。3.以丙酮(acetone)移除光阻(Photo-resistive,PR)。4.最後再以射頻磁控濺鍍法沈積鈦/金(Ti/Au,20nm/2um)作為接地面320。

雖然本發明已以前述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與修改。如上述的解釋，都可以作各型式的修正與變化，而不會破壞此發明的精神。因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

100‧‧‧光誘發式微波生醫感測晶片

110‧‧‧基板

200‧‧‧前端電路

240‧‧‧第一孔洞

241‧‧‧第二孔洞

242‧‧‧通道

300‧‧‧後端電路

340‧‧‧第一輸出入埠

350‧‧‧第二輸出入埠

370‧‧‧保護層

Claims (9)

1. 一種光誘發式微波生醫感測晶片，其包括：一基板，該基板係作為該光誘發式微波生醫感測晶片之承載本體；一後端電路，該後端電路係配置於該基板上，用以檢測癌症細胞之介電特性；以及一前端電路，該前端電路係配置於該後端電路上，用以控制並分離癌症細胞與正常細胞。
2. 如申請專利範圍第1項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片，其中該前端電路更包含：一第一導電基板；一多晶矽半導體層，係以物理汽相法沈積於該第一導電基板上；一第二導電基板，係配置於該第一導電基板上；一第一孔洞，係貫穿該第一導電基板、該多晶矽半導體層與該第二導電基板，用以讓癌症細胞通過該孔洞；以及一交流電源，係以電性連接於該第一導電基板與該第二導電基板。
3. 如申請專利範圍第1項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片，其中該後端電路更包含：一玻璃基板，係作為該後端電路之承載本體；一接地面，係以物理汽相法沈積在該玻璃基板上；一共面波導傳輸線，係以物理汽相法沈積在該玻璃基板上；一第一輸出入埠，係以電性連接於該共面波導傳輸線之一端；一第二輸出入埠，係以電性連接於該共面波導傳輸線之另一端； 一檢測區，係以標準半導體製程法定義於該共面波導傳輸線之中央區域，作為量測癌症細胞之範圍；一保護層，具有一第二孔洞，係以物理汽相法沈積在該共面波導傳輸線上；以及其中，該第一孔洞與該第二孔洞對齊重疊，用以形成一通道。
4. 如申請專利範圍第2項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片，其中該第一導電基板與該第二導電基板之材料係為銦錫氧化物。
5. 如申請專利範圍第2項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片，其中該第一導電基板與該第二導電基板之厚度為200nm-800nm。
6. 如申請專利範圍第2項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片，其中該多晶矽半導體層之厚度為200nm-800nm。
7. 如申請專利範圍第3項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片，其中該共面波導傳輸線之材料係為金。
8. 如申請專利範圍第3項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片，其中該共面波導傳輸線之厚度在500nm-800nm。
9. 如申請專利範圍第3項所述之一種光誘發式微波生醫感測晶片，其中該通道之直徑為100μm。