TW201536290A - Ｎｓｃｌｃ之有效治療及腫瘤對治療反應性之預測臨床標記 - Google Patents

Ｎｓｃｌｃ之有效治療及腫瘤對治療反應性之預測臨床標記 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種對罹患NSCLC患者之腫瘤之有利治療及一種可用作罹患NSCLC患者之腫瘤之反應性之預測變量之臨床標記。本發明另外係關於一種用於選擇可能對給定療法起反應之患者之方法，其中該方法視情況包括使用特定臨床標記。本發明另外係關於一種延遲疾病進展及/或延長NSCLC患者之患者存活期之方法，其中該方法包括使用特定臨床標記。

Description

NSCLC之有效治療及腫瘤對治療反應性之預測臨床標記
本發明係關於醫學領域及特別係關於治療非小細胞肺癌(NSCLC)及可用作NSCLC腫瘤對治療之反應性之預測變量之臨床指標(以下稱為臨床標記)。本發明亦係關於一種設計用於罹患NSCLC個體之個別療法之方法及一種用於選擇可能對給定療法起反應之患者之方法。
本發明更具體言之係關於一種針對罹患NSCLC之患者之腫瘤子群之有效且因而有益的治療，及係關於一種可用作接受此治療之罹患NSCLC之患者之腫瘤之反應性之預測變量之臨床標記，該治療係單獨使用血管內皮生長因子抑制劑或用血管內皮生長因子受體抑制劑及更具體言之用化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮或其醫藥上可接受的鹽及特別係其單乙磺酸盐鹽形式或者其與其他醫藥活性成分及/或其他治療處置分別、同時或依次組合使用之治療。
縮寫詞
Alk 退行性淋巴瘤激酶
bid 每日投與兩次
CI 信賴區間
CT 電腦斷層攝影術
ECOG 東部腫瘤協作組
EGFR 上皮生長因子受體
EMA 歐洲藥品局
FDA 食品和藥品管理局
H0 虛無假設
HR 風險比
INN 國際非專利名
iv 靜脈內投與
NSCLC 非小細胞肺癌
OS 總體存活期
p 根據Bonferroni統計法之多重調整p值
PFS 無進展存活期
po 經口投與
q21d 每21天投與一次
VEGF 血管內皮生長因子
VEGFR 血管內皮生長因子受體
與非化學療法對照相比時，利用化學療法作為決定性或輔助療法之常規癌症管理已提高患者的絕對存活率。然而，並非所有可使用的化療處置均適合所有患者。化療藥物在罹患癌症之患者中之功效可受到若干種因素(諸如例如某些基因腫瘤標記之存在)之影響。其他因素亦可有關，諸如之前提及的在治療期間或治療之後之疾病進展之標記。腫瘤對化療處置之反應概率較低之患者可完全省去化學療法，或可成為替代治療之候選者，從而避免不必要的治療副作用。
因此，需要用於治療疾病，特定言之癌症(諸如肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、神經膠質母細胞瘤、膀胱癌、卵 巢癌、肝膽癌、腎細胞癌、乳癌、頭頸部癌及淋巴瘤)之個性化方法。
肺癌係全球範圍內主要死因之一。有兩大類隸屬於肺惡性腫瘤之肺癌，亦即小細胞肺癌(SCLC)及非小細胞肺癌(NSCLC)。此分類目前係基於腫瘤之組織學，其係藉由在光學顯微法並輔以免疫組織化學分析下觀察到細胞及組織之亞細胞細節而確定。NSCLC佔所有癌症之約70%至80%，且全世界每年確診的新增病例為120萬。
NSCLC有三種主要的組織學亞型。此等NSCLC亞型中之腫瘤細胞之不同之處在於其尺寸、形狀及免疫組織化學組成。
鱗狀細胞或表皮樣癌係NSCLC之第一亞型。所有肺癌之約25%至30%係鱗狀細胞癌。此等癌症始於鱗狀細胞之早期版本，其係排列在肺之氣道內之扁平細胞。此等癌症通常與吸煙史有關，且易見於肺中部，靠近支氣管。
腺癌係NSCLC之第二亞型。所有肺癌之約40%為腺癌。此等癌症始於通常將分泌諸如黏液之物質之細胞之早期版本。此類肺癌主要發生在吸煙或曾吸煙之人類中，但其亦係見於非吸煙者之最常見肺癌類型。與男性相比，其在女性中更為常見，且與其他類型之癌症相比，其更易發生在較年輕人類中。腺癌通常見於肺之外部區域中。與鱗狀細胞癌相比時，其生長更快，且其更易於在擴散至肺外部之前被診斷出。此亞型隸屬於非鱗狀細胞癌。
大細胞癌係NSCLC之第三亞型。所有肺癌之約10%至20%為大細胞癌。其等係以大圓細胞在顯微鏡下檢視時之外觀而命名，但腫瘤細胞本身在診斷時亦較大。大細胞癌通常發生在肺之外部區域，且生長快速，且比非小細胞肺癌之一些其他形式擴散更快。其等生長快速，轉移較早，且與吸煙密切相關。
NSCLC之另一亞型為未分化癌。其包括無法在顯微鏡下識別為 鱗狀細胞癌、腺癌或大細胞癌之腫瘤。此類癌症佔所有肺癌之約10%至15%。其可出現在肺之任何部位。其生長及擴散快速，此使得其較難治療。
在疾病早期，肺癌傾向於無症狀。因此，在確診之時，大多數腫瘤已公開(階段IIIB、IV)或秘密地進行轉移。在約20%患者中識別出可切除局部疾病(階段I-IIIA)。通常，診斷時為晚期及疾病對當前可用抗癌藥物具有相對抗性導致高死亡率，其中5年存活率通常在10與15%之間。
NSCLC在2001年導致全世界超過一百萬人死亡，2011年導致USA超過300,000人死亡，且係男性及女性之癌症相關死亡率之主要原因(分別為31%及25%)。晚期NSCLC之預後相當悲觀。
NSCLC係難以治療的疾病，且通常存活時間較短。晚期非鱗狀NSCLC患者中約80%在一線治療中接受含鉑組合方案治療，結果中位數無進展存活期PFS為約7個月，且中位數總體存活期OS為約13個月。
具有腫瘤且伴有EGFR激活突變或Alk易位之非鱗狀細胞癌患者中僅有20%子群體接受EGFR-(埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib))或Alk-抑制劑(克裡唑替尼(crizotinib))單一療法治療，結果中位數PFS為約20個月，但到目前為止，尚未觀察到此等患者之OS有任何提高。
最近，已提出保養概念作為在4-6個週期一線含鉑組合方案後具有至少穩定疾病之患者之一種治療選擇。彼等患者可接受培美曲塞(pemetrexed)、吉非替尼或埃羅替尼治療，以維持儘可能長時間的腫瘤穩定。
相對地，沒有可供腫瘤在一線鉑組合方案期間(難治性腫瘤)或在一線鉑組合方案結束後不久(抗藥性腫瘤)進展之患者或保養概念不適 用者使用之真正有效的治療。在觀察到進展後，此等患者用多西他賽(docetaxel)、培美曲塞或埃羅替尼進行治標治療。卵巢癌係鉑難治性或抗藥性患者之公認疾病模型。在一線含鉑組合方案結束後6個月內出現進展之患者稱為鉑抗藥性患者。此等患者在一線治療中具有短中位數PFS及OS，且其後續二線治療不再含鉑。然而，此治療原則尚未推薦用於治療非鱗狀NSCLC患者，雖然該等患者中大多數在一線治療中接受含鉑組合療法。
到目前為止，在一線鉑難治性非鱗狀NSCLC患者中，僅針對FDA及EMA之批准後承諾進行一個III期研究。此多中心國際開放標籤III期研究(稱為TITAN)探究埃羅替尼對化學療法(多西他賽或培美曲塞)作為NSCLC在一線鉑雙重化療後快速進展後之二線療法之功效及耐受性。然而，在此等在一線含鉑療法中失敗之快速進展患者中，與多西他賽或培美曲塞相比，埃羅替尼在PFS及OS方面並未顯示任何優越功效。
總體而言，此群體具有高度未滿足的醫療需求，且沒有可供此等快速進展的鉑難治性或抗藥性NSCLC患者使用之有效治療。
另一方面，VEGF-或VEGFR-抑制劑在一線及二線NSCLC患者中顯示僅適當提高PFS或失效。到目前為止，尚未確定用於選擇最有可能受益於VEGF-或VEGFR-抑制劑治療之患者及使其他人免於副作用及無效治療之可靠臨床標記或其他生物標記。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮(INN名宁替达尼(nintedanib))係一種新穎活性成分，其具有特別係用於治療腫瘤疾病、涉及免疫組分之免疫疾病或病理病況、或纖維化疾病之寶貴藥理性質。
下文以式A描繪該化合物之化學結構。
該化合物之基本形式描述於WO 01/27081中，單乙磺酸盐鹽形式描述於WO 2004/013099中，且各種其他鹽形式呈現於WO 2007/141283中。生產該化合物之改良製造製程描述在WO 2009/071523及WO 2009/071524中。含該化合物之懸浮調配物之即時釋放膠囊醫藥劑型描述在WO 2009/147212及WO 2009/147220中。
該化合物之單乙磺酸盐鹽形式呈現使得該鹽形式尤其適用於開發成藥劑之性質。下文以式A1描繪3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮-單乙磺酸盐(INN名寧替達尼乙磺酸鹽)之化學結構。
臨床前研究已顯示，該化合物係血管內皮生長因子受體(VEGFR)、血小板源生長因子受體(PDGFR)、成纖維細胞成長因子受體(FGFR)及其他激酶之高效口服生物可利用抑制劑，其經由抑制腫瘤新血管生成之機制抑制腫瘤生長。另外顯示，該化合物抑制內皮細胞及平滑肌細胞及外皮細胞之訊號傳遞並降低腫瘤血管密度。
此外，該化合物到目前為止在所有測試模型中在良好耐受劑量下均顯示活體內抗腫瘤功效。下表1顯示在異種移植模型及同基因大鼠腫瘤模型中測試之活體內抗腫瘤功效結果。
T/C表示腫瘤尺寸之減小，以對照之%計
因此，該化合物(例如)適用於治療其中涉及血管生成或細胞增殖之疾病。該化合物用於治療涉及免疫組分之免疫疾病或病理病況之用途描述在WO 2004/017948中，單獨或組合地用於治療(尤其)腫瘤疾病之用途描述在WO 2004/096224及WO 2009/147218中，且用於治療纖維化疾病之用途描述在WO 2006/067165中。
WO 2010/103058中揭示一種利用生物標記監測以化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮或其醫藥上可接受的鹽治療個體之方法，其中若來自該個體之樣品包含指示該治療之量之生物標記，則可確定該生物標記。
本發明發明者已發現，寧替達尼可用於一種方法中、或用於製備藥劑、用於治療已接受用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療之患者之非小細胞肺癌(NSCLC)，該方法包括用包括投與寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之治療方案治療該患者，其中該待治療患者係基於該癌症在起始該先前治療後9個月內或更短時間內顯示進展選擇接受治療。
本發明發明者另外已發現，當該待治療患者係基於該癌症在開始該先前治療後9個月內或更短時間內顯示進展選擇接受治療時，當與安慰劑相比時，獲得的無進展存活期(PFS)及總體存活期(OS)之中位數提升均大於或等於一個月，該結果得到臨床試驗的證實。此等患者係該癌症在起始該先前治療後9個月內或更短時間內顯示進展之難治性及抗藥性患者。
在根據本發明之一實施例中，腫瘤之組織學隸屬於鱗狀細胞或表皮樣癌NSCLC腫瘤之亞型。
在根據本發明之另一實施例中，腫瘤之組織學隸屬於腺癌NSCLC腫瘤之亞型。
在根據本發明之另一實施例中，腫瘤之組織學隸屬於大細胞癌NSCLC腫瘤之亞型。
在根據本發明之另一實施例中，腫瘤之組織學隸屬於未分化癌NSCLC腫瘤之亞型。
本發明發明者另外已發現，當腫瘤組織學屬於腺癌NSCLC腫瘤之亞型且當該待治療患者係基於該癌症在開始該先前治療後9個月內或更短時間內顯示進展選擇接受治療時，當與安慰劑相比時，寧替達尼獲得的無進展存活期(PFS)及總體存活期(OS)之中位數均提升大於或等於1.3個月，該結果得到臨床試驗的證實。此等患者係該癌症在 開始用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法進行該先前治療後9個月內或更短時間內顯示進展之難治性及抗藥性患者。
在根據本發明之另一實施例中，用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療係用鉑化合物之單藥物治療或鉑化合物及一或多種不同於寧替達尼之其他治療劑之組合治療，包括或不包括輔助或新輔助療法。
在根據本發明之另一實施例中，該包括投與寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之治療方案係單獨使用化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮(INN名寧替達尼)或其醫藥上可接受的鹽及特別係其單乙磺酸鹽(INN名寧替達尼乙磺酸鹽)或者其與其他醫藥活性成分及/或其他治療處置分別、同時或依次組合使用之治療方案。
在另一實施例中，寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽與其他醫藥活性成分及/或其他治療之分別、同時或依次組合係與來自植物之抗癌症藥物組合、與抗葉酸劑組合或與EGFR抑制劑組合。
在根據本發明之另一實施例中，該包括投與寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之治療方案係與來自植物之選自多西他賽或太平洋紫杉醇或其醫藥上可接受的鹽之抗癌症藥物一起、與選自培美曲塞或普拉曲沙(pralatrexate)或其醫藥上可接受的鹽之抗葉酸劑一起或與EGFR抑制劑(諸如埃羅替尼、吉非替尼或阿法替尼(afatinib))一起之組合治療方案。來自植物之特佳抗癌症藥物係多西他賽或其醫藥上可接受的鹽。特佳的抗葉酸劑係培美曲塞或其醫藥上可接受的鹽。
本發明發明者另外已發現，自用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之治療開始直至腫瘤有進展小於9個月之時間段界定具有對此治療之快速難治性及抗藥性腫瘤但受益於用本發明寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之臨床有效治療之患者群，且因此界定受益於該用本發明寧替 達尼或其醫藥上可接受的鹽之臨床有效治療之患者群體。換言之，該自用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之治療開始直至有進展小於9個月之時間段係用本發明寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽治療待治療NSCLC患者之預測臨床標記。
預測臨床標記提供關於自用特定藥物(在本發明之情形下係寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽)進行治療獲得療效之概率之資訊。
在另一實施例中，自用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療開始直至有進展之4與9個月間之時間段係用本發明寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽治療待治療NSCLC患者之預測臨床標記。
在另一實施例中，自用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療開始直至有進展之4、5、6、7、8或9個月之時間段係用本發明寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽治療待治療NSCLC患者之預測臨床標記。
在另一實施例中，自用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療開始直至有進展之少於4個月之時間段係用本發明寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽治療待治療NSCLC患者之預測臨床標記。
因此，本發明之另一目標係提供罹患NSCLC腫瘤之患者對用寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之治療之反應性之上述臨床標記。
本發明之另一目標係提供一種為罹患NSCLC腫瘤之個體設計個別療法之方法，其中該方法包括使用上述臨床標記。
本發明之另一目標係提供一種選擇有可能對給定療法起反應之患者之方法，其中該方法包括使用上述臨床標記。
本發明之另一目標係提供一種有效治療患者之難治性NSCLC腫瘤及抗藥性NSCLC腫瘤之方法，其中該方法包括使用上述臨床標記。
本發明之另一目標係提供一種延遲罹患NSCLC腫瘤之患者之疾 病進展及延長患者存活期之方法，其中該方法包括使用上述臨床標記。
在另一實施例中，使用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療係使用鉑化合物(諸如卡鉑、順鉑或奧沙利鉑(oxaliptatin)，或其醫藥上可接受的鹽)之治療。欲用於本發明先前治療中之特佳鉑化合物為卡鉑或順鉑。該使用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療亦可為鉑化合物與另一化學治療劑(諸如太平洋紫杉醇、吉西他濱(gemcitabine)、vinka生物鹼或依託泊苷(etoposide)或其醫藥上可接受的鹽或VEGF抑制劑(諸如貝伐單抗(bevacizumab)))之組合治療。若該治療係針對該患者之第一抗腫瘤療法且用鉑化合物進行，則其通常稱為「一線鉑基治療或療法」。根據定義(國家衛生研究院(National Institutes of Health)之國家癌症研究所(National Cancer Institute)提供之在線定義)，一線療法係針對疾病給出之第一治療。其通常係標準治療組(諸如外殼手術加上化療及放射治療)之一部份。當單獨使用時，一線療法係一種公認為最佳的治療。若其無法治愈疾病或會引起嚴重副作用，則可添加其他治療或取而代之使用其他治療。亦稱其為誘導療法、首發療法(primary therapy)及首發治療(primary treatment)。
然後，針對該患者之下一抗腫瘤療法通常將稱為二線療法。根據定義(國家衛生研究院之國家癌症研究所提供之在線定義)，二線療法係當最初治療(或一線療法)不起作用或停止起作用時給出之治療。
因此，按照本發明，先前的癌症治療為外科手術及/或放射療法，包括或不包括輔助或新輔助療法。
圖1：NSCLC腫瘤之典型一線鉑基療法(6個治療週期，表示治療持續時間為4.5個月)及快速進展型難治性NSCLC腫瘤(在開始一線鉑 基療法後6個月內經由電腦斷層攝影術CT識別)及抗藥性NSCLC腫瘤(在一線鉑基療法後6個月後經由電腦斷層攝影術CT識別)之二線非鉑基療法之圖解表示法。
在以下圖(Kaplan-Meier曲線)中，N係各治療組(treatment arm)中之患者數，圖表之縱座標(%)表示接受分析的特定患者群體之PFS或OS之估計百分比，且圖表之橫座標(T)表示二線治療中自隨機化開始之時間，以月計。
圖2：上部圖表顯示NSCLC患者所有群體之PFS獨立審查結果(LUME LUNG 1研究)。下部圖表顯示NSCLC患者所有群體之OS結果(LUME LUNG 1研究)。
圖3：上部圖表顯示目標群體為鱗狀細胞腫瘤組織學NSCLC患者之PFS獨立審查結果(LUME LUNG 1研究)。下部圖表顯示目標群體為鱗狀細胞癌組織學及大腫瘤負荷NSCLC患者之OS結果(LUME LUNG 1研究)。
圖4：上部圖表顯示目標群體為腺癌腫瘤組織學NSCLC患者之PFS獨立審查結果(LUME LUNG 1研究)。下部圖表顯示目標群體為腺癌腫瘤組織學NSCLC患者之OS結果(LUME LUNG 1研究)。
圖5：上部圖表顯示目標群體為自一線療法開始之時間t不到9個月之難治性及抗藥性腺癌腫瘤NSCLC患者之PFS獨立審查結果(LUME LUNG 1研究)。下部圖表顯示目標群體為自一線療法開始之時間t不到9個月之難治性及抗藥性腺癌腫瘤NSCLC患者之OS結果(LUME LUNG 1研究)。
圖6：圖表顯示目標群體為腺癌腫瘤組織學NSCLC患者之PFS獨立審查結果(LUME LUNG 2研究)。
圖7：上部圖表顯示目標群體為自一線療法開始之時間t不到9個月之難治性及抗藥性腺癌腫瘤NSCLC患者之PFS獨立審查結果(LUME LUNG 2研究)。下部圖表顯示目標群體為自一線療法開始之時間t不到9個月之難治性及抗藥性腺癌腫瘤NSCLC患者之OS結果(LUME LUNG 2研究)。
在本發明範圍中，提供一種針對NSCLC患者之有效治療。
另外在本發明範圍內，提供一種具有以下腫瘤組織學之NSCLC患者之有效治療：鱗狀細胞癌腫瘤、腺癌腫瘤、大細胞癌腫瘤及未分化癌腫瘤。
另外在本發明範圍內，提供一種NSCLC患者(亦即腫瘤在開始用不同於寧替達尼(nintedanib)之抗腫瘤療法之先前治療後9個月內或更短時間內有進展之患者)之子群體之有效治療。
如上文所述，VEGF-或VEGFR-抑制劑在一線及二線NSCLC患者中顯示僅適當提高PFS或失效。到目前為止，尚未確定用於選擇最有可能受益於VEGF-或VEGFR-抑制劑治療之患者及使其他人免於副作用及無效治療之可靠臨床標記或其他生物標記。就在用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之第一治療後具有極差預後結果且具有高醫療需求之NSCLC患者而言，已發現自該先前治療開始直至有進展之時間段可作為用寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之治療之預測臨床標記。就預測臨床標記而言，該時間可用作指示可自單獨使用寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽或者其與其他醫藥活性成分及/或其他治療分別、同時或依次組合使用之治療預期到有益療效之患者群體之變量。
在本發明含義內，自先前治療開始直至有進展之時間段t意指開始該治療(患者第一次投與該治療之日)與診斷出腫瘤有進展(該患者之腫瘤診斷為有進展之日)或(在臨床研究情形下)在隨後治療中之隨機化之日間之時間長度。
在本發明含義內，將難治性腫瘤定義為在先前或一線治療與該 治療結束後6週(亦即進行第一次診斷以評估是否出現進展之時)之間之時間內有進展之腫瘤。
在本發明含義內，將抗藥性腫瘤定義為在先前或一線治療結束後6週(亦即進行第一次診斷以評估是否出現進展之時)與直至開始該先前或一線治療後9個月之間有進展之腫瘤。
圖1為NSCLC腫瘤之典型一線鉑基療法(6個治療週期，表示治療持續時間為4.5個月)及快速進展型難治性NSCLC腫瘤(在開始一線鉑基療法後6個月內經由電腦斷層攝影術CT識別)及抗藥性NSCLC腫瘤(在一線鉑基療法後6個月後經由電腦斷層攝影術CT識別)之二線非鉑基療法之圖解表示法。
在本發明含義內，腫瘤之進展係經由以下技術診斷：腦及胸部(包括肝臟及腎上腺)之X射線攝影術及在骨轉移之情形下經由(例如)電腦斷層攝影掃描(CT掃描)進行之骨掃描。如大多數評估癌症治療之臨床試驗中一樣，使用疾病進展之RECIST標準評估腫瘤進展。此等揭示於(例如)Eisenhauer EA等人(New response evaluation criteria in solid tumours：RECIST指南修訂版，1.1版，Eur J Cancer 2009；45：228-247)中之標準規定，當目標病變直徑之總和增加至少20%(以研究中的最小總和作參考(若基線總和係研究中最小的總和，則此總和包括基線總和))時，腫瘤有進展。除相對增加20%以外，亦必須證實該總和之絕對增加量為至少5mm。出現一或多個新的病變亦視作有進展。
在本發明含義內，無進展存活期(PFS)為臨床研究中隨機化之日與診斷為腫瘤有進展或患者死亡(以先發生者為準)間之時間。該定義亦為US食品和藥品管理局針對PFS所給出之定義。
在本發明含義內，總體存活期(OS)為臨床研究中隨機化之日與患者因任何原因死亡間之時間。該定義亦為US食品和藥品管理局針對OS所給出之定義。
以下關於III期臨床研究LUME LUNG 1及2之細節及結果意欲說明本發明。
寧替達尼(一種三聯血管激酶抑制劑)已在二線NSCLC中事先開發兩個關鍵試驗。臨床研究LUME LUNG 1在二線晚期NSCLC患者中探究寧替達尼及多西他賽對多西他賽及安慰劑之組合。臨床研究LUME LUNG 2在二線晚期NSCLC患者中探究寧替達尼及培美曲塞對培美曲塞及安慰劑之組合。
就臨床研究而言，活性成分係以其各自醫藥上可接受的鹽形式投與。在寧替達尼之情形下，此係如在開發過程中及在為上市許可而進行之臨床研究期間使用之鹽形式，亦即該化合物之單乙磺酸鹽形式(INN名寧替達尼乙磺酸鹽)。在培美曲塞之情形下，此係如可見於市場上之鹽形式，亦即二鈉鹽形式。
在上文描述的研究中，一線治療包括有限數量之細胞毒性化療、靶向治療或在細胞毒性化療結束後之維持治療。
3期臨床研究LUME LUNG 1(LL1)：多中心隨機化雙盲臨床試驗
背景
LUME LUNG 1係安慰劑-控制3期試驗，其探究在一個先前組合方案後具有局部晚期/轉移NSCLC進展之患者中之寧替達尼+多西他賽。LUME LUNG 1將1314名患者(所有組織學)隨機分配至寧替達尼+多西他賽或安慰劑+多西他賽。
方法
以1：1將入選的階段IIIB/IV NSCLC患者(依據ECOG體能狀態、先前貝伐單抗治療、腫瘤組織學及腦轉移之存在分層)隨機分配至寧替達尼200mg po bid+多西他賽75mg/m2 iv q21d(N=655；治療組A)或安慰劑+多西他賽(N=659；治療組B)。在713個事件後，檢驗集中審查的PFS之主要終點之H0(雙側α=5%，β=10%)。分層檢驗OS之次要終 點(總α=5%雙側，β=20%)，首先在腺癌患者中檢驗自一線療法開始不到9個月之時間t(t<9mo)，接著在所有腺癌確診患者中檢驗，然後在所有患者中檢驗。在確定t<9mo作為寧替達尼治療之預測臨床標記之說明性分析後，針對最終OS分析揭盲前引入該分層。
結果
平衡兩個治療組間之患者特性。
觀察到該研究中所有NSCLC患者群體中寧替達尼對安慰劑之益處，其中接受寧替達尼治療的患者之集中評估的PFS中位數相對於接受安慰劑治療的患者提升0.8個月(治療組A中接受寧替達尼治療的患者之中位數PFS為3.5個月，與之相比，治療組B中接受安慰劑治療的患者之中位數PFS為2.7個月)，且其中接受寧替達尼治療的患者之中位數OS相對於接受安慰劑治療的患者提升1個月(治療組A中接受寧替達尼治療的患者之中位數PFS為10.1個月，與之相比，治療組B中接受安慰劑治療的患者之中位數PFS為9.1個月)。圖2及表2中顯示該結果。
觀察到該研究中具有NSCLC鱗狀細胞腫瘤組織學之患者群體中寧替達尼對安慰劑之益處，其中接受寧替達尼治療的患者之中位數PFS相對於接受安慰劑治療的患者提升0.4個月(治療組A中接受寧替達尼+多西他賽治療的患者之中位數PFS為3.0個月，與之相比，治療組B中接受安慰劑+多西他賽治療的患者之中位數PFS為2.6個月)。圖3及表2中顯示該結果。
針對具有鱗狀細胞組織學之NSCLC腫瘤之患者而言，接受寧替達尼治療的患者對接受安慰劑治療的患者之OS存活間未顯示任何益處。
然而，觀察到該研究中具有NSCLC鱗狀細胞腫瘤組織學及大腫瘤負荷之患者群體中寧替達尼對安慰劑之益處，其中接受寧替達尼治 療的患者之中位數OS相對於接受安慰劑治療的患者提升1.6個月(治療組A中接受寧替達尼+多西他賽治療的患者之中位數OS為7.7個月，與之相比，治療組B中接受安慰劑+多西他賽治療的患者之中位數OS為6.1個月)。圖3及表2中顯示該結果。
觀察到該研究中具有NSCLC腺癌腫瘤組織學之患者群體中寧替達尼對安慰劑之益處，其中接受寧替達尼治療的患者之中位數PFS相對於接受安慰劑治療的患者提升1.4個月(治療組A中接受寧替達尼+多西他賽治療的患者之中位數PFS為4.2個月，與之相比，治療組B中接受安慰劑+多西他賽治療的患者之中位數PFS為2.8個月)，且其中接受寧替達尼治療的患者之中位數OS相對於接受安慰劑治療的患者提升2.3個月(治療組A中接受寧替達尼治療的患者之中位數PFS為12.6個月，與之相比，治療組B中接受安慰劑治療的患者之中位數PFS為10.3個月)。圖4及表2中顯示該結果。
使用相互作用檢驗及HR 95% CI來選擇自一線療法開始之9個月之臨界值，以界定快速進展目標群體(t<9mo)。
另外觀察到該研究中具有NSCLC腺癌腫瘤組織學之快速進展t<9mo患者群體中寧替達尼對安慰劑之益處，其中接受寧替達尼治療的患者之中位數PFS相對於接收安慰劑治療的患者提升2.7個月(接受寧替達尼+多西他賽治療的患者之中位數PFS為4.2個月，與之相比，接受安慰劑+多西他賽治療的患者之中位數PFS為1.5個月，其中HR為0.68且CI為0.54-0.84，且p=0.0005)，且其中接受寧替達尼治療的患者之中位數OS相對於接受安慰劑治療的患者提升3個月(治療組A中接受寧替達尼治療的患者之中位數PFS為10.9個月，與之相比，治療組B中接受安慰劑治療的患者之中位數PFS為7.9個月)。圖5及表2中顯示該結果。
上述益處亦在該研究中具有NSCLC腺癌腫瘤組織學及選擇自一 線療法開始計4或6個月之臨界值之快速進展NSCLC患者群體(t<4mo或t<6mo快速進展目標群體)中得到證實。
結論
因此，LUME LUNG 1研究達到其PFS主要終點。因此，LUME LUNG 1研究亦達到其OS次要終點。其他詳細數據及結果將在2013年美國臨床腫瘤學會大會(American Society of Clinical Oncology(ASCO)Congress)中呈現。自一線治療開始之時間係晚期NSCLC患者之二線寧替達尼組合治療之唯一預後及預測臨床標記。在此NSCLC試驗中，證實不到9個月之時間t係使最難用鉑基一線療法治療或最耐受鉑基一線療法之NSCLC患者受益之寧替達尼二線治療之預測臨床標記。
可預期，上述益處係在具有不同於腺癌組織學之其他組織學亞型(諸如鱗狀細胞癌、大細胞癌及未分化癌)之快速進展NSCLC患者群體中得到證實。亦可預期，上述益處係在具有鱗狀細胞癌、大細胞癌及未分化癌亞型，選擇自一線療法開始計小於9個月之臨界值(諸如例如自一線療法開始計4或6個月之臨界值)之快速進展NSCLC患者群體(t<4mo或t<6mo快速進展目標群體)中得到證實。
3期臨床研究LUME LUNG 2(LL2)：多中心隨機化雙盲臨床試驗
背景
LUME LUNG 2係安慰劑-控制3期試驗，其探究先前用化療治療之具有晚期NSCLC腫瘤之患者中之寧替達尼+培美曲塞對安慰劑+培美曲塞之安全性及功效。LUME LUNG 2將患者隨機分配至寧替達尼+培美曲塞或安慰劑+培美曲塞。
方法
以1：1將入選的階段IIIB/IV NSCLC患者(依據ECOG體能狀態、先 前貝伐單抗治療、腫瘤組織學及腦轉移之存在分層)隨機分配至寧替達尼200mg po bid+培美曲塞500mg/m2 iv q21d(n=351，治療組A)或安慰劑+培美曲塞500mg/m2 iv q21d(n=349，治療組B)。允許持續使用寧替達尼、安慰劑、培美曲塞或其組合直至進展性疾病(PD)或不可接受的毒性。在出現394個事件後，檢驗意向治療(ITT)群體之H0(雙側α=5%)。主要終點係集中評估的PFS。次要終點包括OS、研究者評估PFS、反應率(RR)、安全性及生活品質(QoL)。利用Cox比例風險建模及遞歸分割樹進行逐步篩選，確定LUME LUNG 2之治療組B(安慰劑)之PFS之基線變量預後。協變量相互作用檢驗及風險比(HR)相互作用曲線顯示預測LUME LUNG 2之治療組A(接受寧替達尼治療的患者)之提升PFS之因數。將此等方法應用至LUME LUNG 2資料監測委員會(Data Monitoring Committee)(DMC)資料集，以形成假說，其係藉由三個步驟檢驗並驗證：(i)利用集中評估PFS進行內部確認及利用臨床試驗LL2之OS資料進行內部驗證；(ii)利用初步分析獨立臨床試驗LL1(集中評估PFS及利用OS資料進行內部驗證)所得資料進行外部驗證；及(iii)利用臨床試驗LL1之最終OS資料進行外部驗證。
結果
平衡寧替達尼+培美曲塞(治療組A)對安慰劑+培美曲塞(治療組B)間之基線患者特徵：兩個患者群體之中位數年齡為59歲；女性患者之頻率為45%(治療組A)對42%(治療組B)；ECOG體能狀態I患者之頻率為62%(治療組A)對61%(治療組B)；腺癌患者之頻率為95%(治療組A)對93%(治療組A)；兩個患者群體中先前用貝伐單抗治療的比例均為8%。
基於計畫數據監測委員會(DMC)對研究者評估的PFS之無效分析，在隨機分配713/1300名計畫患者後停止登記。然而，未發現安全問題。揭盲正在進行的患者，並依據臨床試驗方案繼續追蹤。與接受 安慰劑治療的患者(治療組B)相比，主要終點(集中審查PFS)之後續意向治療(ITT)分析傾向於接受寧替達尼治療的患者(治療組A)，其中接受寧替達尼治療的患者(治療組A)之中位數PFS為4.4個月，與之相比，接受安慰劑治療的患者(治療組B)之中位數PFS為3.4個月。因此，觀察到接受寧替達尼治療的患者相比於接受安慰劑治療的患者之中位數PFS提升1個月。接受寧替達尼治療的患者之疾病控制亦得到顯著提升。圖6及表2中顯示該結果。然後，發現兩個治療組間之總體存活期(HR 1.01)沒有差異。
自一線治療開始之時間t係腺癌確診NSCLC患者之二線寧替達尼組合治療之唯一預後及預測臨床標記。使用相互作用檢驗及風險比(HR)95%信賴區間(CI)來選擇自一線治療開始之9個月之臨界值，以界定目標群體(t<9mo)。在LUME LUNG 2中觀察到在t<9mo患者群體中接受寧替達尼治療的患者相對於接受安慰劑治療的患者具有1.3個月之益處，其中接受寧替達尼治療的患者(治療組A)之中位數PFS為4.1個月。與之相比，接受安慰劑治療的患者(治療組B)之中位數PFS為2.8個月。此外，在LUME LUNG 2中觀察到在t<9mo患者群體中接受寧替達尼治療的患者相對於接受安慰劑治療的患者具有1.3個月之益處，其中接受寧替達尼治療的患者(治療組A)之中位數OS為10.6個月，與之相比，接受安慰劑治療的患者(治療組B)之中位數OS為9.3個月。圖7及表2中顯示該結果。
結論
雖然該研究提前停止，但達到主要終點。在先前用化療治療之具有晚期NSCLC腫瘤之患者中，與安慰劑+培美曲塞相比，用寧替達尼+培美曲塞進行治療顯著提升集中審查的無進展存活期(PFS)，且具有可控安全特性。其他詳細資料及結果將在2013年美國臨床腫瘤學會(ASCO)大會中呈現。
與LUME LUNG 1之研究結果相一致，在LUME LUNG 2中，與培美曲塞與安慰劑之組合(中位數PFS 2.8個月)相比，寧替達尼與培美曲塞之組合進一步提升鉑難治性腺癌患者中之獨立評估PFS(中位數PFS 4.0個月)。
在此NSCLC試驗中，證實<9個月的時間t係使最難用鉑基一線療法治療之腺癌患者受益之寧替達尼二線治療之預後臨床標記及預測臨床標記。
此外，彼等患者亦顯示提升患者生活品質之一指標。此等快速進展患者之咳嗽惡化時間得到顯著延長，其中接受寧替達尼治療的患者之咳嗽惡化之中位數咳嗽惡化時間相對於接受安慰劑治療的患者提升3.7個月(接受寧替達尼+培美曲塞治療的患者之咳嗽惡化之中位數時間為7.2個月，與之相比，接受安慰劑+培美曲塞的患者之中位數時間為3.5個月，HR為0.66(CI：0.47-0.93，p=0.0158))。
在獨立臨床研究LUME LUNG 1(基於集中評估的PFS進行外部驗證，及利用OS資料進行內部驗證)中，具有腺癌組織學之患者之上述臨床標記影響更明顯。
已證實此等研究結果為具有臨床研究LUME LUNG 1(利用最終OS資料進行外部驗證)之最終總體存活期(OS)資料之預先指定子群。
可預期，上述益處係在具有不同於腺癌組織學之其他組織學亞型(諸如鱗狀細胞癌、大細胞癌及未分化癌)之快速進展NSCLC患者群體中得到證實。亦可預期，上述益處係在具有鱗狀細胞癌、大細胞癌及未分化癌亞型，選擇自一線療法開始計小於9個月之臨界值(諸如例如自一線療法開始計4或6個月之臨界值)之快速進展NSCLC患者群體(t<4mo或t<6mo快速進展目標群體)中得到證實。
將兩個臨床試驗LUME LUNG 1(LL1)及LUME LUNG 2(LL2)之統計分析結果匯總於下表2中。
NSCLC、PFS、OS、HR、CI及p在縮寫詞部份中作出界定
統計方法
用兩種統計方法鑑定臨床試驗LUME LUNG 1及2中之子群，亦即Hothorn等人開發之遞歸分割法(Hothorn T等人，Unbiased Recursive Partitioning：A Conditional Inference Framework,Journal of Computational and Graphical Statistics,2006，第15卷，第3期，第651-674頁)，其包括Strasser及Weber開發之排列檢定(Helmut Strasser & Christian Weber,On the asymptotic theory of permutation statistics, Mathematical Methods of Statistics,1999，第8卷，220-250)及Collett所闡釋之逐步篩選法(D.Collett,Modelling Survival Data in Medical Research,Chapman & Hall/CRC,London,UK，第2版，2003)。為探究確定的預後因數是否亦與對使用寧替達尼治療之反應相關，如Collett(D.Collett,Modelling Survival Data in Medical Research,Chapman & Hall/CRC,London,UK，第2版，2003)所闡釋般應用治療-協變量(treatment-by-covariate)相互作用檢驗。
在治療與連續變量間存在顯著相互作用之情形下，不僅要探究遞歸分割所產生之分類，而且要全面估計相互作用協變量之不同數值下之風險比HR(治療效果)。提供治療相互作用所產生之此風險比與相應95% CI極限之曲線，以用圖表方式顯示治療效果對相互作用協變量之相依性。
考慮用下文(或上文)中HR點估計值係<1且95% CI之寬度較小之協變量值界定具有更大治療益處之患者之子群。另外利用Kaplan-Meier曲線及Forrest曲線以圖形方式呈現結果。
其他實施例
可單獨使用化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮或其醫藥上可接受的鹽及特別係其單乙磺酸盐鹽形式或其視情況與其他醫藥活性成分及/或其他治療(諸如例如放射療法)組合使用進行治療之疾病係涉及細胞增殖、骨髓瘤細胞遷移或凋亡、血管生成或纖維化之疾病。
在一較佳實施例中，該疾病包括出現腫瘤。
在另一實施例中，該疾病係進展型腫瘤。
在另一實施例中，該疾病係選自非小細胞肺癌(NSCLC)。
如上所述，如本文所定義之本發明治療係因其抗血管生成作用 及/或血管通透性作用而受到關注。血管生成及/或血管通透性增加出現在眾多疾病狀態中，包括癌症(包括白血病、卡波濟(Kaposi's)肉瘤、多發性骨髓瘤淋巴瘤、NSCLC、間皮瘤、腎細胞癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、卵巢癌)、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關節炎、血管瘤、急性及慢性腎病、動脈粥瘤、動脈再狹窄、自體免疫性疾病、急性炎症、哮喘、淋巴管性水腫、子宮內膜異位、功能失調性子宮出血、纖維化、肝硬化及伴隨視網膜血管增生之眼部疾病(包括老年性黃斑病變)。
如本文所定義之本發明組合治療可藉由同時、依次或分別投與該治療之個別組分而實現。如本文所定義之組合治療可作為單一療法施加，或除本發明組合治療以外可包括外科手術或放射療法或其他化學治療劑或靶向劑。外科手術可包括在投與如本文所述組合治療之前、期間或之後切除部份或整個腫瘤之步驟。
用化學治療劑(諸如培美曲塞或寧替達尼)進行處理可與不良事件(諸如骨髓抑制及胃腸不良事件)有關，包括黏膜炎、腹瀉、噁心/嘔吐及嗜中性球減少症。為防止此等毒性，患者可接受適當術前用藥及併用藥物地塞米松(dexamethasone)(或等效腎上腺皮質類固醇療法)、葉酸、維生素B12、洛呱丁胺(loperamide)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、丙氧氯普胺(prochlorpramide)或乘暈寧(dimenhydrinate)。
化合物3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮之不同於彼等上文業已描述者之其他醫藥上可接受的鹽可(例如)包括酸加成鹽。此等酸加成鹽包括(例如)與提供醫藥上可接受的陰離子之無機或有機酸(諸如與氫鹵酸或者與硫酸或磷酸或者與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)形成之鹽。此外，醫藥上可接受的鹽可與提供醫藥上可接受的陽離子 之無機或有機鹼形成。此等與無機或有機鹼形成之鹽包括(例如)鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)及鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)。
按照本發明，該等化合物可利用一或多種醫藥上可接受的賦形劑或載劑調配而成。可用於本發明範圍中之適宜調配物業已描述在文獻中及與此等化合物有關之專利申請案中。此等調配物係以引用的方式併入本文中。
在按照本發明之一實施例中，式A1化合物之調配物係活性物質之脂質懸浮液，其較佳包含脂質載劑、增稠劑及助流劑/增溶劑，最佳地，其中該脂質載劑係選自玉米油甘油酯、二乙二醇單乙醚、乙醇、甘油、四氫呋喃聚乙二醇醚、聚乙二醇甘油癸醯基癸酸酯(macrogolglycerolcaprylocaprate)、聚乙二醇甘油亞油酸酯(macrogolglycerollinoleate)、中鏈偏甘油酯、中鏈甘油三酯、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、丙二醇單辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、精製大豆油、甘油三醋酸酯、檸檬酸三乙酯或其混合物，該增稠劑係選自油凝膠形成賦形劑(諸如膠體二氧化矽或皂土(Bentonit))或高黏度親脂性或兩親性賦形劑(諸如聚氧乙烯氫化蓖麻油、氫化植物油、聚乙二醇甘油-羥基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油-蓖麻醇酸酯或固體脂肪，且該助流劑/增溶劑係選自卵磷脂，視情況另外包含一或多種較佳選自聚乙二醇甘油-羥基硬脂酸酯或聚乙二醇甘油-蓖麻醇酸酯之聚乙二醇甘油。該脂質懸浮液調配物可藉由自文獻已知生產調配物之習知方法製得，亦即藉由在預定溫度下以預定次序混合成分，以得到均質懸浮液。
上述調配物較佳可併入醫藥膠囊中，較佳為特徵在於膠囊殼包含(例如)甘油作為增塑劑之軟明膠膠囊或硬明膠或羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊，視情況具有密封物或條帶物。該膠囊醫藥劑型可藉由自文獻已知生產膠囊之習知方法製得。該軟明膠膠囊可藉由自文獻已 知生產軟明膠膠囊之習知方法製得。
上文定義的調配物或上文定義的膠囊可以0.1mg至20mg活性物質/kg體重，較佳0.5mg至4mg活性物質/kg體重之劑量範圍使用。
上文定義的膠囊可封裝在適宜玻璃容器或可撓性塑膠容器中或封裝在鋁袋或雙層聚乙烯袋(double poly bag)中。
劑量及時間表可因患者之特定疾病狀態及總體狀況而有所不同。若除用本發明化合物A或其醫藥上可接受的鹽進行治療以外還使用一或多種其他化學治療劑，則劑量及時間表亦可有所不同。時間安排可由治療任何特定患者之從業者決定。
放射療法可根據臨床放射療法中之已知作法投與。電離輻射之劑量將係彼等已知用於臨床放射療法之劑量。
特定疾病狀態之治療性或預防性治療所需各療法之劑量大小必定將因所治療主體、投與途徑及所治療疾病之嚴重性而有所不同。因此，最佳劑量可由治療任何特定患者之從業者決定。例如，有必要或需要減少組合治療之組分之上述劑量，以減輕毒性。

Claims (4)

  1. 一種寧替達尼(nintedanib)於製造用於治療已接受不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療之患者中之非小細胞肺癌之藥劑之用途，其中該治療包括用包括投與寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之治療方案治療該患者，其中該待治療患者係基於該癌症在開始該先前治療後9個月內或更短時間內顯示進展選擇接受治療。
  2. 如請求項1之用途，其中該用不同於寧替達尼之抗腫瘤療法之先前治療係用鉑化合物之單藥物治療或鉑化合物及一或多種不同於寧替達尼之其他治療劑之組合治療，包括或不包括輔助或新輔助療法。
  3. 如請求項1之用途，其中該包括投與寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之治療方案係單獨使用寧替達尼或寧替達尼乙磺酸鹽或者其與其他醫藥活性成分及/或其他治療處置分別、同時或依次組合使用之治療方案。
  4. 如請求項1之用途，其中該包括投與寧替達尼或其醫藥上可接受的鹽之治療方案係與來自植物之選自多西他賽或太平洋紫杉醇或其醫藥上可接受的鹽之抗癌症藥物一起、或與選自培美曲塞(pemetrexed)或普拉曲沙(pralatrexate)或其醫藥上可接受的鹽之抗葉酸劑一起之組合治療方案。
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