TW201429937A - 混合化合物以及製造及使用混合化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本公開內容提供了化合物、或其藥學上可接受的鹽，其用於抑制微生物的生長；治療患有微生物感染、瘧疾、粘膜炎、眼部感染、耳部感染、癌症、或分枝桿菌(Mycobacterium)感染的哺乳動物；殺死瘧原蟲屬(Plasmodium)物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；調節在哺乳動物中的免疫應答；或拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。

Description

混合化合物以及製造及使用混合化合物的方法
本公開內容部分地涉及化合物、或其藥學上可接受的鹽，用於抑制微生物的生長；治療患有微生物感染、瘧疾、粘膜炎、眼部感染、耳部感染、癌症、或分枝桿菌感染(Mycobacterium infection)的哺乳動物；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種(Plasmodium specie)或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；調節在哺乳動物中的免疫應答；或拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
對於許多物種而言，抗微生物肽(AMP)是抵禦微生物的第一道防線。AMP通常是小的(12-80個氨基酸)陽離子兩親化合物。存在兩種類型的AMP，包括核糖體合成的肽及非核糖體合成的肽。已經確認了超過700種AMP，並且通常是α-螺旋(馬加寧(magainin)及殺菌肽(cecropin))或富含二硫化物的β-折疊片(牛(白細胞)抗菌肽(bactenecin)及防衛素(defensin))。 儘管該等肽由許多不同序列組成，但是它們的生理化學性質卻非常相似。它們採用兩親結構，具有與二級結構的一面分離的帶正電基團以及在相反表面上的疏水基團。在哺乳動物中，該等肽在皮膚、粘膜表面、及中性白細胞中產生並分泌，並且局部地響應於感染起作用。該等肽的生物活性很大程度上是因為全部生理化學性質。一些AMP表現出針對細菌、酵母、真菌、原生動物、以及甚至病毒的非常廣譜的作用。對於許多宿主防禦肽，也報導了抗寄生活性。AMP隨著進化時間保留了針對細菌感染的有效武器，顯示出它們的作用機制阻礙細菌的引起對有毒物質的抗性的反應。直接的實驗資料支援了這種假設，實驗資料顯示在不到致死濃度的肽的存在下，細菌多次連續傳代後，沒有出現可觀察到的對於AMP作用的抗性。
已經合成了一些合成肽及類肽(肽類似物，peptoids)以模仿天然宿主防禦蛋白的活性(DeGrado,Adv.Protein Chem.1988,51-124；Hamuro等人，J.Am.Chem.Soc.1999,121,12200-12201；Porter等人，Nature(London),2000,404,565；Porter等人，J.Am.Chem.Soc.2002,124,7324-7330；Liu等人，J.Am.Chem.Soc.2001,123,7553-7559；Patch等人，J.Am.Chem.Soc.2003,125,12092-12093；及Seurynck等人，Biophysical Journal,2003,84,298A-298A)，並且根據顯示，該等中的一些選擇性地殺死(殺傷)腫瘤發生細胞(Papo等人，Biochemistry,2003,42,9346-9354；Papo等人，Cancer Res.2004,64,5779-5786；及Shin等人，Biochim.Biophys.Acta,2000,1463,209-218)。
在世界範圍內，41%的人口生活在傳播有瘧疾的區域，如非洲、亞洲、中東、中美洲及南美洲、伊斯帕尼奧拉島(Hispaniola)、以及大洋洲(Oceania) 的部分地區。全球每年發生3.5至5億之間的瘧疾病例，並且超過一百萬人死亡，其中大多數是在撒哈拉以南非洲(sub-Saharan Africa)的幼童。在2002年，在發展中國家，瘧疾是兒童的第四死因。此外，在發展中國家，瘧疾引起所有兒童中10.7%的死亡。許多AMP似乎可以藉由與細胞質膜相互作用引起過度滲透、溶解及死亡而殺死原生動物。因為作用部位是在膜中而不是任何特定受體或細胞內靶標，所以不太可能發展對AMP的細胞毒性特性的抗性。關於抗瘧疾活性，天然宿主防禦蛋白及其類似物已在各種蚊子宿主中顯示出可以抑制一些瘧原蟲(Plasmodium)物種的卵囊發育(Gwadz等人，Infect.Immun.,1989,57,2628-2633；及Possani等人，Toxicon,1998,36,1683-1692)，並且在細胞培養中針對瘧原蟲屬的早期孢子生殖階段是直接細胞毒性的(Arrighi等人，Antimicrob.Agents Chemother.,2002,46,2104-2110)。此外，已確認了一些AMP，其藉由攻擊受感染的紅細胞而同時不傷害正常紅細胞(Feder等人，J.Biol.Chem.,2000,275,4230-4238；及Krugliak等人，Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,2442-2451)或相互作用於並殺傷細胞內寄生蟲而不損傷受感染的紅細胞(Dagan等人，Antimicrob.Agents Chemother.,2002,46,1059-1066；及Efron等人，J.Biol.Chem.,2002,277,24067-24072)，其可選擇性地殺傷紅細胞內的寄生蟲(生長在紅細胞中的瘧原蟲生命形式)。
肺結核(TB)是一種高度傳染性的疾病，在當今其感染三分之一的世界人口。每年有800萬的新報告病例，並且每年310萬人死於該疾病。TB是全世界女性、愛滋病(AIDS)患者、及年輕人死亡的主要原因。由TB引起的死亡比任何其它單獨一種傳染疾病都多。在世界範圍內，30%至50%的愛滋病死 亡由TB引起。從全球來看，在所有TB病例中多重耐藥性(MDR)TB的加權平均人口估計在約5%。廣泛耐藥性(XDR)TB比MDR-TB治療更貴而且更難治療，並且對於XDR-TB患者的結果更差。結核分枝桿菌(M.tuberculosis)是TB的主要感染原，並且耐藥性已成為一個最主要問題，致使全世界超過5千萬人感染。儘管已經確認一些抗擊結核分枝桿菌及其它引起結核病的生物體的抗感染藥，然而MDR及XDR生物體的出現已經嚴重限制了它們的效力。對於活動性疾病，當前的治療策略是利用多種藥物治療6至9個月；該療程難以管理依從性，從而加劇了耐藥性的發展。此外，許多抗TB藥物干擾HIV治療，這使合併感染個體中的疾病進展及嚴重性危險地螺旋上升。
口腔潰瘍性粘膜炎是一種常見的、痛苦的、用於癌症的化學療法及放射療法的劑量限制性毒性(Sonis,Nat.Rev.Cancer,2004,4,277-284；Keefe等人，Cancer,2007,109,820-831；Belim等人，Support Care Cancer,2000,8,33-39；及Parulekar等人，Oral Oncol.,1998,34,63-71)。這種異常的特徵在於口腔粘膜的破損，並導致潰瘍性病變的形成。它會明顯地影響營養攝入、口腔護理、及生活品質(Lalla等人，Dent.Clin.North Am.,2005,49,167-184；及Duncan等人，Head Neck,2005,27,421-428)。伴隨粘膜炎的潰瘍經常是常常導致敗血症或菌血症的口腔細菌的入口。對於在造血細胞移植前接受高劑量化學療法的患者而言，已經有報導稱口腔粘膜炎是單一的最能使人衰弱的移植併發症(Belim等人，Support Care Cancer,2000,8,33-39)。與口腔粘膜炎病變相關聯的感染會引起威脅生命的系統性敗血症(Rapoport等人，J.Clin.Oncol.,1999,17,2446-2453)。粘膜炎造成住院時間及重複住院率增加，並且會造成治療方案中斷或早期停止(Pico等人， The Oncologist,1998,3,446-451；及Elting等人，Cancer,2003,98,1531-1539)。實際上中度至重度粘膜炎在因頭頸部腫瘤而接受放射療法的所有患者中發生。在利用誘導療法治療白血病或利用調理療法治療骨髓移植的患者中，超過四分之三的患者發展成為中度至重度粘膜炎並不鮮見(Belim等人，Support Care Cancer,2000,8,33-39)。每年接近60,000患者接受頭頸癌的診斷(Jemal等人，CA Cancer J Clin.,2002,52,23-47)，並且該等患者中高達92%發生了重度粘膜炎(Parulekar等人，Oral Oncol.,1998,34,63-71；Sonis等人，Cancer,85,2103-2113)。除生活品質問題外，口腔粘膜炎對醫療護理資源及費用有很大影響，估計為每名患者17,000美元，這與增加的住院時間、醫學治療及用藥有關(Nonzee等人，Cancer,2008,113,1446-1452)。不考慮其頻率、嚴重性以及對患者忍受癌症治療的能力的影響，目前只有一種批准的用於預防或治療口腔粘膜炎的藥物。帕利夫明(Palifermin)(凱望斯®(Kepivance®)，重組人角蛋白形成細胞生長因數-1)被批准用於在接受幹細胞移植的患有血液系統惡性腫瘤的患者的粘膜炎適應征。它的效力可能與對於粘膜上皮促有絲分裂效果及/或細胞因數譜的改變有關，包括TNF的下調(Logan等人，Cancer Treatment Rev.,2007,33,448-460)。帕利夫明沒有被廣泛使用，部分是因為對於生長因數在抗腫瘤治療方面的潛在影響的擔心。可用的藥劑包括局部鎮痛藥(利多卡因)、屏障裝置(GelClair)、或漱口水(Caphosol)。被提出用於粘膜炎治療的另一種藥劑是NX002，其是一種衍生自AMP-18的肽(參見美國專利號7,910,543及7,629,317)。
在美國，在成年人中牙周炎是最常見的牙齒缺失的原因(Borrell等人，J.Dent.Res.,2005,84,924-930)，其在15%至25%的美國人口中發生。它的 病因學被認為可能是因為多種致病微生物的細菌定植(bacterial colonization)，該等微生物包括齦紫單胞菌(Porphyromonas gingivalis)(其與慢性牙周炎有關)及伴放線桿菌聚集桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)(其與侵襲性牙周炎有關)。這種定植及隨後侵入至牙齦上皮導致先天免疫應答，包括產生調節劑如IL-1及腫瘤壞死因數(TNF)-α(Graves等人，J.Periodontol.,2003,74,391-401)。這導致炎症，其最終引起這種疾病中所見的骨質流失(在Cochran,J.Periodontol.,2008,79,1569-1576中綜述)。雖然標準治療方法包括機械清除生物被膜，但是還檢查了全身性抗生素的使用(在Herrera等人，J.Clin.Periodontol.,2008,35,45-66中綜述)，因為在炎症反應中已經鑒別出治療靶標(在Kirkwood等人，Periodontol.2000,2007,43,294-315中綜述)。雖然牙周疾病最終是源于革蘭氏陰性厭氧微生物的多物種生物被膜的細菌性病因，但是大部分有害影響是由於所產生的上皮細胞炎症反應所致。因此，結合抗生物被膜抗生素活性及抗炎症活性的治療的開發將是非常實用的。代謝分析以及培養物及生物質測量分析表明，mPE表現出針對兩種物種的生物被膜培養物的強大活性。此外，低至2μg/mL的mPE足以抑制牙齦上皮細胞及THP-1細胞兩者中IL-8的IL-1 β誘導型分泌。這種抗炎症活性與NF-κ B活化降低有關，這表明mPE能夠發揮作為在厭氧環境中的抗生物被膜劑以及在被感染組織中的抗炎藥兩者的作用。
對於藥物治療及手術的患者而言，血栓形成的治療及預防是主要的臨床問題。肝素，是一種高度硫酸化的多糖，通常用於預防靜脈血栓栓塞及治療靜脈血栓形成、肺栓塞、不穩定型心絞痛及心肌梗死(例如，參見Walenga等人，“Factor Xa inhibition in mediating antithrombotic actions：application of a synthetic heparin pentasaccharide”In.Paris：Universite Pierre et Marie Curie,Paris VI；1987；及Hirsh et.al.,Chest,2001,119,64-94)。肝素也被用作腎透析及冠狀動脈旁路手術(coronary bypass surgery)的體外血液迴圈期間的抗凝血劑。雖然肝素是一種有效的抗凝血劑，但是也有許多與其臨床使用相關的限制。例如，肝素的異質性及多分散性導致非特異性蛋白結合與在皮下注射(s.c.)、甚至靜脈注射時藥代動力學性質可預測性較差(參見，例如，Bendetowicz等人，Thromb.Hemostasis.,1994,71,305-313)。因此，在能夠測定其抗凝血作用的醫院，進行未分級肝素(UFH)的輸注，能夠最大限度地降低出血的危險。除了出血之外，UFH的給藥與1-2%的肝素誘導的血小板減少症(HIT)的發病率有關(參見，例如，Morabia,Lancet,1986,1,1278-1279；Mureebe等人，Vasc.Endovasc.Surg.,2002,36,163-170；及Lubenow等人，Chest,2002,122,37-42)。
為了解決UFH的一些缺點，已經開發出低分子量肝素(LMWH)。LMWH是藉由化學或酶促解聚法生產的UFH片段(參見，例如，Hirsh等人，Blood,1992,79,1-17)。由於其尺寸較小及多分散性較低，LMWH在皮下(s.c.)給藥之後生物利用更可再現，並具有更可預見的藥代動力學，而使得更加安全(參見，例如，Ofosu等人，“Mechanisms of action of low molecular weight heparins and heparinoids.”In：Hirsh J(ed).Antithrombotic Therapy,Bailliere’s Clinical Haematology(Volume 3).London,UK：Bailliere Tindall,1990,pp.505-529)。LMWH較小的尺寸也和抗凝血酶與抗-FXa活性的較低比值有關(參見，例如，Hirsh等人，Chest，2001，119，64-94)。較高頻率地使用LMWH是因為其給藥容易、持續或作用更長、以及肝素誘導的血小板減少症發病率降低(參見，例如，Hirsh 等人，Chest,2004,126(Suppl 3),188S-203S)。在大範圍的臨床情況下，包括骨科手術、高危妊娠、及癌症治療，LMWH通常用於治療深度靜脈血栓形成、不穩定型心絞痛、及急性肺栓塞，以及作為血栓預防劑(參見，例如，Hirsh等人，Chest,2004,126(Suppl 3),188S-203S；Becker,J.Thrombosis and Thrombolysis,1999,7,195；Antman等人，Circulation,1999,100,1593-601；Cohen等人，New England J.Med.,1997,337,447；及Lee等人，J Clin.Oncol.,2005,23,2123-9)。
磺達肝素(Fondaparinux)是肝素衍生的五糖，其代表能夠加速抗凝血酶介導的因數Xa抑制作用的最小肝素片段(參見，例如，Walenga等人，Exp.Opin.Invest.Drugs,2005,14,847-58)。磺達肝素目前被批准用於髖關節修復及/或置換、膝關節置換及腹部手術後的預防深靜脈血栓形成以及與華法林結合使用時的DVT/PE治療。利用LMWH的抗凝血作用的最常見併發症是出血。許多已發表的臨床研究報導了1%至4%的重大(危及生命的)出血與HMWH療法有關，而對於接受了抗凝血劑治療(其經歷重大出血)的急性冠脈綜合征患者而言，總死亡率升高5倍(參見，例如，Hirsh等人，Chest,2001,119,64-94；及Mehta等人，J.Am.Coll.Cardiol.,2007,50,1742-1751)。
魚精蛋白(Protamine)，是一種從魚精子中分離的、富含精氨酸的異源肽(heterogeneous peptide)混合物，其通常用於中和治療時出血的患者中肝素的作用(參見，例如，Ando等人，in Kleinzeller,A.(ed)：“Protamine：Molecular biology,biochemistry and biophysics”Vol 12.1973.New York,Springer-Verlag,1-109)。多陽離子魚精蛋白藉由靜電相互作用結合至陰離子肝素，從而中和肝素的抗凝血作用。雖然魚精蛋白在冠狀動脈旁路手術之後通常用於中和UFH， 但是它不能完全逆轉LMWH的抗凝血作用(參見，例如，Hubbard等人，Thromb.Haemost.,1985,53,86-89；Poon等人，Thromb.Haemost.,1982,47,162-165；Massonnet-Castel等人，Haemostasis,1986,16,139-146；及Doutremepuich等人，Semin.Thromb.Hemost.,1985,11,318-322)或者磺達肝素的抗凝血作用(參見，例如，Walenga,“Factor Xa inhibition in mediating antithrombotic actions：application of a synthetic heparin pentasaccharide”In.Paris：Universite Pierre et Marie Curie,Paris VI；1987)。
使用魚精蛋白用於肝素轉逆(heparin reversal)伴隨著不良反應，包括全身血管擴張、低血壓、心動過緩、肺動脈高血壓、肺血管收縮、血小板減少症、及嗜中性白血球減少症(參見，例如，Metz等人，“Protamine and newer heparin antagonists”in Stoetling,R.K.(ed)：Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice.Vol.1.Philadelphia,PA,JB Lippincott,1-15,1994；Weiler等人，J.Allergy Clin.Immunol.,1985,75,297-303；Horrow,Anest.Analg.,1985,64,348-361；及Porsche等人，Heart Lung J.Acute Crit.Care,1999,28,418-428)。
因此，對於開發安全而有效的UFH及/或LMWH拮抗劑，存在強烈的醫療需求。缺乏有效拮抗劑已經限制了LMWH及磺達肝素的臨床使用，尤其是在旁路手術過程中及可能需要近期手術過程的情況中。對於有效、無毒的魚精蛋白替代物，也存在強烈的醫療需求。進一步而言，針對LMWH抗凝血性的功效將基本上解決無有效解毒劑可用的、重要及日益擴大的醫療市場。
本公開內容提供了式I的化合物
其中：X是O或S；Y是O或S；R1是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2、-NH(CH2)nNH2、-NH(CH2)nNC(=N)NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、或-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-N(=O)2、-NH2、-N(CH2)qNH2、或-NC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；以及R6是H、-(CH2)rNH2、-O-(CH2)1NH2、或-O-(CH2)rNC(=N)NH2，其中r是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式II的化合物
其中：X是O或S；R1是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2、-NH(CH2)nNH2、-NH(CH2)nNC(=N)NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；以及R4是-N(CH2)qNH2、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNC(=N)NH2、-O-(CH2)qNH2、或-O-(CH2)qNC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式III的化合物
其中：X是O或S；Y是O或S；Z是O或S；W是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2或，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-CF3、F、Cl、或Br；R5是-S(CH2)qNH2或，其中q是1、2、3、或4；以及R6是-(CH2)rNC(=N)NH2，其中r是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式IV的化合物
其中：X是O或S；Y是O、S、C(=O)、或CH2；R1是-S(CH2)nNH2、、、、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是H、-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-(CH2)qNH2或-(CH2)qNC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；R5是-N(CH2)rNH2、-(CH2)rNH2、-(CH2)rNC(=N)NH2、-O-(CH2)rNH2、或-O-(CH2)rNC(=N)NH2；以及R6是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式V的化合物
其中：R1是-N(=O)2；R2是-CF3、F、Cl、或Br；以及R3是-(CH2)nNH2，其中n是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式VI的化合物
其中：X是O或S；Z是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2或，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、H、F、Cl、或Br；R4是-NC(=N)NH2或-N(CH2)qNH2，其中q是1、2、3、或4；以及R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式VII的化合物
其中：X是O或S；Y是O、S、C(=O)、或CH2；Z是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是；R3是-CF3、H、F、Cl、或Br；R4是-N(CH2)zNH2，其中z是1、2、3、或4；以及R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式VIII的化合物
其中：X各自獨立地是O或S；R1是-NC(=O)(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-NC(=O)(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是；R4是；R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；以及R6是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了藥物組成物，包括任何一種或多種前述化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種藥學上可接受的載體。
本公開內容還提供了抑制微生物生長的方法，包括使微生物與任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
本公開內容還提供了治療患有微生物感染的哺乳動物的方法，包括將抗微生物有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了治療哺乳動物中瘧疾的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的 哺乳動物。
本公開內容還提供了殺死(殺傷)瘧原蟲屬(Plasmodium)物種或抑制其生長的方法，包括使該物種與有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
本公開內容還提供了抑制分枝桿菌屬(Mycobacterium)物種生長的方法，包括使分枝桿菌屬物種與有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
本公開內容還提供了治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了治療哺乳動物中口腔粘膜炎的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了用於拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的方法，包括將任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了抑制哺乳動物中抗因數Xa的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了治療哺乳動物眼睛中微生物感染的方法，包括將有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需 要其的哺乳動物的眼睛的一個或多個組織。
本公開內容還提供了治療哺乳動物耳朵中微生物感染的方法，包括將有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物的耳朵的一個或多個組織。
本公開內容還提供了在哺乳動物中治療或緩解(減低，reduce)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散的方法，包括將有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了調節哺乳動物中免疫應答的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了任何一種或多種前述化合物，用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解(減低，reduce)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
本公開內容還提供了任何一種或多種前述化合物，用於在藥劑製造中的用途，該藥劑用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治 療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解(減低，reduce)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
本公開內容還提供了任何一種或多種前述化合物的用途，該化合物用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解(減低，reduce)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
本公開內容還提供了任何一種或多種前述化合物在藥劑製造中的用途，該藥劑用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解(減低，reduce)癌症、 或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
除非另外定義，所有技術及科學術語都具有與所公開的實施方式所屬領域的普通技術人員通常理解的相同意義。
如在本文中所使用的，術語“一個”或“一種”是指“至少一個(至少一種)”或“一個或多個(一種或多種)”，除非上下文明確地另外指出。
如在本文中所使用的，術語“約”是指該數值是近似的而且少量變化不會明顯影響所公開實施方式的實踐。當使用數位限制時，除非藉由上下文另外指出，“約”是指數值可以變化±10%，並且仍然在所公開的實施方式的範圍內。
如在本文中所使用的，術語“醯基氨基”是指被醯基基團(例如，-O-C(=O)-H或-O-C(=O)-烷基)取代的氨基基團。醯基氨基的實例是-NHC(=O)H或-NHC(=O)CH3。術語“低級醯基氨基”是指被低級醯基基團(例如，-O-C(=O)-H或-O-C(=O)-C1-6烷基)取代的氨基基團。低級醯基氨基的實例是-NHC(=O)H或-NHC(=O)CH3。
如在本文中所使用的，術語“烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵以及2至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，包括但不限於，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些實施方式中，烯基鏈是2至10個碳原子長、2至8個碳原子長、2至6個碳原子長、或2至4個碳原子長。
如在本文中所使用的，術語“烷氧基”是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈-O-烷基基團，包括但不限於，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。在一些實施方式中，烷氧基鏈是1至10個碳原子長、1至8個碳原子長、1至6個碳原子長、1至4個碳原子長、2至10個碳原子長、2至8個碳原子長、2至6個碳原子長、或2至4個碳原子長。
如在本文中所使用的，術語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴基基團。烷基基團可以包含1至20個、2至20個、1至10個、2至10個、1至8個、2至8個、1至6個、2至6個、1至4個、2至4個、1至3個、或者2或3個碳原子。烷基基團的實例包括但不限於，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、叔丁基、異丁基)、戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)、己基、異己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2-甲基-1-戊基、2,2-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基等。
如在本文中所使用的，術語“烷基氨基”是指被具有1至6個碳 原子的烷基基團取代的氨基基團。烷基氨基的實例是-NHCH2CH3。
如在本文中所使用的，術語“亞烷基(alkylene)”或“伸烷基(alkylenyl)”是指二價烷基連接基團。亞烷基(或伸烷基)的實例是亞甲基或伸甲基(-CH2-)。
如在本文中所使用的，術語“烷基硫基”是指具有1至6個碳原子的-S-烷基基團。烷基硫基基團的實例是-SCH2CH3。
如在本文中所使用的，術語“炔基”是指具有一個或多個碳-碳三鍵以及2-20個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，包括但不限於，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。在一些實施方式中，炔基鏈是2至10個碳原子長、2至8個碳原子長、2至6個碳原子長、或2至4個碳原子長。
如在本文中所使用的，術語“脒基”是指-C(=NH)NH2。
如在本文中所使用的，術語“氨基”是指-NH2。
如在本文中所使用的，術語“氨基烷氧基”是指被氨基基團取代的烷氧基基團。氨基烷氧基的實例是-OCH2CH2NH2。
如在本文中所使用的，術語“氨基烷基”是指被氨基基團取代的烷基基團。氨基烷基的實例是-CH2CH2NH2。
如在本文中所使用的，術語“氨基磺醯基”是指-S(=O)2NH2。
如在本文中所使用的，術語“氨基烷硫基”是指被氨基基團取代的烷硫基基團。氨基烷硫基的實例是-SCH2CH2NH2。
如在本文中所使用的，術語“兩親的”是指具有不連續疏水區域及親水區域的三維結構。兩親化合物適當地存在有疏水元素(元件，部分) 及親水元素(元件，部分)。
如在本文中所使用的，術語“動物”包括包括但不限於，人以及非人脊椎動物，如野生動物、馴養動物、及農場動物。
如在本文中所使用的，術語“使……拮抗”或“拮抗”是指減小或完全消除作用，如肝素的抗凝血作用。
如在本文中所使用的，短語化合物的“抗微生物有效量”可以藉由化合物的抗微生物效力來測量。在一些實施方式中，抗微生物有效量抑制至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95%的特定微生物的生長。在一些實施方式中，“抗微生物有效量”也是“治療有效量”，其中化合物減小或消除微生物對哺乳動物的至少一種有害影響。
如在本文中所使用的，術語“抗-TB”是指化合物抑制、預防、或破壞引起結核病的生物體(如分枝桿菌屬物種)的生長或增殖。
如在本文中所使用的，術語“芳基”是指單環、二環、或多環(例如，具有2、3、4個稠環)芳烴。在一些實施方式中，芳基基團具有6至20個碳原子或6至10個碳原子。芳基基團的實例包括但不限於，苯基、萘基、蒽基、菲基(phenanthrenyl)、茚滿基、茚基、四氫萘基等。
如在本文中所使用的，術語“芳基烷基”是指被芳基取代的的C1-6烷基。
如在本文中所使用的，術語“芳基氨基”是指被芳基基團取代的氨基基團。芳基氨基的實例是-NH(苯基)。
如在本文中所使用的，術語“亞芳基”是指芳基連接基團，即在分子中將一個基團連接至另一個基團的芳基基團。
如在本文中所使用的，術語“癌”是惡性腫瘤的伴隨著起始、發展、以及轉移的一系列的病理症狀(病理症狀的譜，a spectrum of pathological symptoms)。
如在本文中所使用的，術語“氨甲醯基”是指-C(=O)-NH2。
如在本文中所使用的，術語“碳環”是指5-元或6-元、飽和或不飽和環，可選地包含O、S、或N原子作為環的一部分。碳環的實例包括但不限於，環戊基、環己基、環戊-1,3-二烯、苯基、以及以上列舉的任何雜環。
如在本文中所使用的，術語“載體”是指稀釋劑、佐劑、或賦形劑，化合物與其一起給予。藥物載體可以是液體，如水及油，包括源自石油、動物、植物、或合成的油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥物載體還可以是鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石粉、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素等。此外，可使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。
如在本文中所使用的，術語“化學非等效端基”是指官能團如酯、醯胺、磺基醯胺(sufonamide)、或羥肟，其當反轉官能團(例如，-(C=O)O-)的方向時產生不同的化學實體(例如，-R1C(=O)OR2-與-R1OC(=O)R2-)。
如在本文中所使用的，術語“化合物”是指在本文中所描述的該化合物的所有立體異構體、互變異構體、以及同位素。
如在本文中所使用的，術語“包含”(及包含的任何形式，如“包含有”、“包含了”、及“包含的”)，“具有”(及具有的任何形式， 如“具有著”及“具有了”)，或“包括”(及包括的任何形式，如“包括有”及“包括了”)，或“含有”(及含有的任何形式，如“含有著”及“含有了”)，是包含性的或開放式的而並不排除其他未提及的要素或方法步驟。
如在本文中所使用的，術語“接觸”是指在體外系統或體內系統中將兩個要素放到一起。例如，使肝素或LMWH與化合物“接觸”包括將化合物給予至已經接受肝素給藥的個體或患者，如人，以及，例如，將化合物引入至包含細胞或純化的含肝素製劑的樣品，或在將肝素給予至個體前。
如在本文中所使用的，術語“氰基”是指-CN。
如在本文中所使用的，術語“環烷基”是指非芳族環烴，包括包含最高可達20個成環碳原子的環狀烷基、烯基、及炔基基團。環烷基基團可以包括單環或多環系統，如稠環系統、橋環系統、及螺環系統。在一些實施方式中，多環系統包括2、3、或4個稠環。環烷基可以包含3至15個、3至10個、3至8個、3至6個、4至6個、3至5個、或者5或6個成環碳原子。環烷基的成環碳原子可以被氧代基或硫代基可選取代。環烷基的實例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰烷基(降冰片基，norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基(adamantyl)等。還包括在環烷基定義之內的是具有稠合(即，具有與其共用的鍵)至環烷基環的一個或多個芳環的官能團，例如，戊烷、戊烯、己烷等的苯並或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氫-1H-茚-1-基、或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。
如在本文中所使用的，術語“環烷基烷基”是指被環烷基取代 的C1-6烷基。
如在本文中所使用的，術語“二烷基氨基”是指被兩個烷基基團取代的氨基基團，每個烷基基團具有1至6個碳原子。
如在本文中所使用的，術語“重氮氨基(diazamino)”是指-N(NH2)2。
如在本文中所使用的，術語“表面兩親的(facially amphiphilic)”或“表面兩親性(facial amphiphilicity)”是指具有極性(親水)及非極性(疏水)側鏈的化合物，其採取一種或多種構象，以使極性側鏈及非極性側鏈隔離至結構或分子的相對的表面或分開的區域。
如在本文中所使用的，短語“具有化學非等效端基的基團”是指官能團如酯、醯胺(esters,amides)、磺胺、或N-羥肟，其中反轉取代基(例如，R1C(=O)OR2與R1O(O=)CR2)的方向時產生獨特的化學實體。
如在本文中所使用的，術語“胍基”是指-NH(=NH)NH2。
如在本文中所使用的，“鹵基”包括但不限於，氟基、氯基、溴基、及碘基。
如在本文中所使用的，術語“鹵代烷氧基”是指-O-鹵代烷基基團。鹵代烷氧基基團的實例是OCF3。
如在本文中所使用的，術語“鹵代烷基”是指具有一個或多個鹵素取代基的C1-6烷基基團。鹵代烷基的實例包括但不限於，CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、CH2CF3等。
如在本文中所使用的，術語“肝素”是指天然的未分級肝素及 低分子量肝素，其可以被用作在以血栓形成為特徵的疾病中的抗凝血劑，或用於導致高危血栓形成的情況中的預防。術語“肝素”進一步包括抗凝血劑，其為未分級肝素及/或LMWH的衍生物，例如，藉由化學修飾或藉由酶促工藝。此類肝素衍生物的實例(例如，化學修飾的未分級肝素及/或LMWH)包括磺達肝素。LMWH的實例包括但不限於，依諾肝素、瑞維肝素、及亭紮肝素。
如在本文中所使用的，術語“雜芳基”是指芳族雜環，其具有最高可達20個成環原子(例如，C)且具有至少一個雜原子環成員(成環原子)如硫、氧、或氮。在一些實施方式中，所述雜芳基基團具有至少一個或多個雜原子成環原子，其每一個獨立地為硫、氧、或氮。在一些實施方式中，雜芳基基團具有3至20個成環原子、3至10個成環原子、3至6個成環原子、或3至5個成環原子。在一些實施方式中，雜芳基基團包含2至14個碳原子、2至7個碳原子、或者5或6個碳原子。在一些實施方式中，雜芳基基團具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、或者1或2個雜原子。雜芳基基團包括單環及多環(例如，具有2，3或4個稠環)系統。雜芳基基團的實例包括但不限於，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基(如吲哚-3-基)、吡咯基、噁唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯並噻吩基、嘌呤基、哢唑基、苯並咪唑基、吲哚啉基(二氫吲哚基，indolinyl)、吡喃基、噁二唑基、異噁唑基、三唑基、噻蒽基、吡嗪基、吲哚嗪基(中氮茚基，indolizinyl)、異吲哚基、異苯並呋喃基、苯並噁唑基、呫噸基(夾氧蒽基，xanthenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基 (naphthyridinyl)、喹嗪基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋吖基(呋咱基，furazanyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)等。適合的雜芳基基團包括1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、5-氨基-1,2,4-三唑、咪唑、噁唑、異噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、3-氨基-1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、及2-氨基吡啶。
如在本文中所使用的，術語“雜芳基烷基”是指被雜芳基基團取代的C1-6烷基基團。
如在本文中所使用的，術語“雜芳基氨基”是指被雜芳基基團取代的氨基基團。雜芳基氨基的實例是-NH-(2-吡啶基)。
如在本文中所使用的，術語“雜亞芳基”是指雜芳基連接基團，即在分子中將一個基團連接至另一個基團的雜芳基基團。
如在本文中所使用的，術語“雜環”或“雜環狀環”是指5-至7-元單環或二環或者7-至10-元二環雜環系統，其中任何環都可以是飽和的或不飽和的，並且其由碳原子及一個至三個選自N、O及S的雜原子組成，並且其中N及S雜原子可以被可選氧化，並且N雜原子可以被可選季胺化，並且其包括在其中任何以上定義的雜環稠合至苯環的任何二環基團。尤其有用的是包含一個氧或硫、一個至三個氮原子、或者與一個或兩個氮原子結合的一個氧或硫的環。雜環可以在任何雜原子或碳原子處連接，這樣的結果產生穩定的結構。雜環基團的實例包括但不限於，呱啶基、呱嗪基、2-氧代呱嗪基、2-氧代呱啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-呱啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠 嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環基(quinuclidinyl)、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯並噻吩基、硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)、硫雜嗎啉亞碸(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫雜嗎啉碸(thiamorpholinyl sulfone)、及噁二唑基。嗎啉代與嗎啉基是相同的。
如在本文中所使用的，術語“雜環烷基”是指具有最高可達20個成環原子的非芳族雜環，包括環化的烷基、烯基、及炔基基團，其中一個或多個成環碳原子被雜原子如O、N、或S原子取代。雜環烷基基團可以是單環或多環(例如，稠合、橋接、或螺環系統)。在一些實施方式中，雜環烷基基團具有1至20個碳原子、或3至20個碳原子。在一些實施方式中，雜環烷基基團包含3至14個成環原子、3至7個成環原子、或者5或6個成環原子。在一些實施方式中，雜環烷基基團具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、或者1或2個雜原子。在一些實施方式中，雜環烷基基團包含0至3個雙鍵。在一些實施方式中，雜環烷基基團包含0至2個三鍵。雜環烷基基團的實例包括但不限於，嗎啉代、硫代嗎啉代、呱嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯並呋喃基、1,3-苯並二氧雜環戊烯(1,3-benzodioxole)、苯並-1,4-二噁烷(苯並-1,4-二氧雜環己烷，benzo-1,4-dioxane)、呱啶基、吡咯烷基、異噁唑烷基(isoxazolidinyl)、噁唑烷基(oxazolidinyl)、異噻唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等。此外，雜環烷基基團的成環碳原子及雜原子可以被氧代基或硫代基可選取代。例如，成環S原子可以被1或2個氧代基取代(形成S(O)或S(O)2)。再 例如，成環C原子可以被氧代基取代(形成羰基)。還包括在雜環烷基定義之內的是具有稠合至(具有與其共用的鍵)非芳香族雜環的一個或多個芳環的部分，包括但不限於，吡啶基、噻吩基、鄰苯二甲醯亞胺基(phthalimidyl)、萘二醯亞胺基(naphthalimidyl)，以及雜環的苯並衍生物如吲哚美辛(indolene)、異吲哚美辛(isoindolene)、4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、異吲哚啉-1-酮-3-基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮-3-基基團。雜環烷基基團的成環碳原子及雜原子能夠被氧代基或硫代基可選取代。
如在本文中所使用的，術語“雜環烷基烷基”是指被雜環烷基取代的C1-6烷基。
如在本文中所使用的，術語“羥基(hydoxy)”或“氫氧基(hydroxyl)”是指-OH基團。
如在本文中所使用的，術語“羥烷基(hydroxyalkyl)”或“羥基烷基(hydroxylalkyl)”是指被羥基基團取代的烷基基團。羥烷基的實例包括但不限於，-CH2OH及-CH2CH2OH。
如在本文中所使用的，可交換使用的術語“個體”或“患者”是指任何動物，包括哺乳動物，如小鼠、大鼠、其它齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，如人。
如在本文中所使用的，短語“抑制生長”是指使一種或多種微生物(如細菌)的生長減少任何可測量的數量。在一些實施方式中，抑制生長可能導致微生物的細胞死亡。
如在本文中所使用的，短語“需要其的”是指動物或哺乳動物 已經確認為具有對特定的方法或治療的需要。在一些實施方式中，這種確認可以藉由任何診斷手段。在本文中所描述的任何方法及治療中，動物或哺乳動物可以是需要其的。在一些實施方式中，動物或哺乳動物處在或將要前往特定的疾病、異常、病症流行的(prevalent)環境中。
如在本文中所使用的，短語“原位可膠凝的”是指不僅包括在與眼睛或與在眼睛外部的淚液接觸時形成凝膠的低粘度液體，也包括更多的粘性液體如半流體及觸變凝膠，其在給予至眼睛時表現出大大增加的粘度或凝膠硬度。
如在本文中所使用的，短語“1至5的整數”是指1、2、3、4、或5。
如在本文中所使用的，術語“分離的”是指在本文中所描述的化合物是由(a)天然來源(如植物或細胞，如細菌培養物)，或(b)合成的有機化學反應混合物的其它成分分離的，如藉由常規技術。
如在本文中所使用的，術語“殺瘧疾的(malarialcidal)”是指化合物抑制、預防、或破壞瘧原蟲屬(Plasmodium)物種的生長或增殖。
如在本文中所使用的，術語“哺乳動物”是指齧齒類動物(即小鼠、大鼠、或豚鼠)、猴、貓、狗、牛、馬、豬、或人。在一些實施方式中，哺乳動物是人。
如在本文中所使用的，短語“MDR-TB”、“多重耐藥性TB”、及“多重耐藥性肺結核”是指具有對異煙胼(isoniazid)及利福平(rifampicin)(兩種最強效的一線藥物)抗性的TB。
如在本文中所使用的，術語“微生物”是指細菌、真菌、原生動物、或病毒。
如在本文中所使用的，術語“硝基”是指-NO2。
如在本文中所使用的，術語“n-元”，其中n是整數，通常描述在部分(官能團，moiety)中成環原子的數量，其中成環原子的數量是n。例如，吡啶是6-元雜芳環的實例，而噻吩是5-元雜芳環的實例。
如在本文中所使用的，短語“眼用可接受的”是指對經治療的眼睛或其機能、或對正在接受治療的受試者的一般健康沒有持續的有害影響。然而，要認識到的是，在藥物的局部眼部給藥時短暫影響(如輕微刺激或“刺痛”感覺)是常見的，而此類短暫影響的存在並非與如在本文中所定義的“眼用可接受的”討論中的組成物、配製物、或成分相悖。
如在本文中所使用的，短語“可選取代的”是指該取代是可選的並且因此包括未取代的及取代的原子及部分(官能團)。“取代的”原子或部分(官能團)是指在所指原子或部分(官能團)上的任何氫可以被所示取代基基團中的選取物取代，條件是不超過所指示的原子或部分(官能團)的正常化合價，並且這種取代產生穩定的化合物。例如，如果甲基被可選取代，則碳原子上的3個氫原子可以被取代基基團替換。
如在本文中所使用的，短語“耳用可接受的(otically acceptable)”是指對經治療的耳朵或其機能、或對正在接受治療的受試者的一般健康沒有持續的有害影響。
如在本文中所使用的，短語“藥學上可接受的”是指在合理的 醫學判斷範圍內、適合用於與人及動物的組織接觸的那些化合物、物質、組成物、及/或劑型。在一些實施方式中，“藥學上可接受的”是指被(美國)聯邦或州政府的管理機構批准的，或在美國藥典中或在用於動物、更尤其是用於人的其它公認的藥典中列出的。
如在本文中所使用的，短語“一種或多種藥學上可接受的鹽”包括但不限於，酸性或鹼性基團的鹽。性質上為鹼性的化合物能夠與多種無機及有機酸形成各種各樣的鹽。可以用來製備此類鹼性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽的那些酸，酸加成鹽即包含藥理學上可接受的陰離子的鹽，包括但不限於：硫酸鹽、硫代硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽(glucaronate)、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘二磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、正磷酸鹽、三氟乙酸鹽、撲酸鹽(即1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。除了以上提到的酸之外，包括氨基官能團的化合物還可以與多種氨基酸形成藥學上可接受的鹽。性質上為酸性的化合物能夠與多種藥理學上可接受的陽離子形成鹼式鹽。此類鹽的實例包括但不限於，鹼金屬或鹼土金屬鹽，尤其是鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽、及鐵鹽。本公開內容還包括在本文中所描述的化合物的季銨 鹽，其中化合物具有一個或多個叔胺官能團。
如在本文中所使用的，術語“苯基”是指-C6H5。苯基基團可以是未取代的或者是被一個、二個、或三個適合的取代基取代的。
如在本文中所使用的，術語“防止”或“預防”是指獲得特定的疾病、病症、或異常的風險降低。
如在本文中所使用的，術語“前藥”是指已知直接起效藥物的衍生物，與該藥物相比這種衍生物具有增強的遞送特性及治療價值，並藉由酶促或化學方法轉化為活性藥物。
如在本文中所使用的，術語“純化的”是指，當被分離時，按分離物的重量計，分離物包含至少90%、至少95%、至少98%、或至少99%的在本文中所描述的化合物。
如在本文中所使用的，短語“季銨鹽”是指被公開的具有一個或多個叔胺部分(官能團)的化合物的衍生物，其中藉由經由烷基化(例如，甲基化或乙基化)將叔胺部分轉化為季銨陽離子(而陽離子藉由陰離子如Cl-、CH3COO-、及CF3COO-平衡)來修飾在母體化合物中的至少一個叔胺部分。
如在本文中所使用的，術語“半卡巴腙”是指=NNHC(=O)NH2。
如在本文中所使用的，短語“增溶劑”是指引起藥物的膠束溶液或真溶液形成的試劑。
如在本文中所使用的，術語“溶液/懸液”是指液體組成物，其中活性試劑的第一部分存在於溶液中而活性試劑的第二部分以顆粒形式存在於在液體基質中的懸液中。
如在本文中所使用的，短語“基本上分離的”是指至少部分地或基本上與其形成或檢測的環境分離的化合物。
如在本文中所使用的，短語“適合的取代基”或“取代基”是指不使在本文中所描述的化合物或用於製備它們的中間體的合成效用或藥物效用失效的基團。適合的取代基的實例包括但不限於：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C5-C6芳基、C1-C6烷氧基、C3-C5雜芳基、C3-C6環烷基、C5-C6芳氧基、-CN、-OH、氧代、鹵基、鹵代烷基、-NO2、-CO2H、-NH2、-NH(C1-C8烷基)、-N(C1-C8烷基)2、-NH(C6芳基)、-N(C5-C6芳基)2、-CHO、-CO(C1-C6烷基)、-CO((C5-C6)芳基)、-CO2((C1-C6)烷基)、及-CO2((C5-C6)芳基)。基於在本文中所描述的化合物的穩定性以及藥理及合成活性，本領域技術人員可以容易選擇適合的取代基。
如在本文中所使用的，短語“治療有效量”是指由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人中尋找的引起生物或醫學反應的活性化合物或藥劑的量。治療效果取決於被治療的疾病或所希望的生物學效果。因此，治療效果可以是伴隨疾病的症狀嚴重性的降低及/或疾病發展的抑制(部分或全部)、或改善的治療、治癒、疾病或副作用的預防或消除。誘發治療反應所需要的量可以基於受試者的年齡、健康狀況、大小(身高)以及性別而確定。還可以基於監測受試者對治療的反應來確定最佳量。
如在本文中所使用的，術語“治療”、“處治”、“處置”是指治療方法或者預防或防止措施，其中目標是防止或延緩(減輕)不希望的生理病症、異常或疾病，或者獲得有益的或希望的臨床結果。對於本公開內容的目的而言，有益的或希望的臨床結果包括但不限於，症狀緩和；病症、異常或 疾病的程度減輕(diminishment)；病症、異常或疾病的狀態穩定(即，不惡化)；發作推遲或者病症、異常或疾病進展延緩；病症、異常或疾病狀態改善或者緩解(無論是部分的或是全部的)，無論是可察覺的或是不可察覺的；至少一種可測量的物理參數的改善，並非必須可被患者辨別的；或者病症、異常或疾病的改善或好轉。治療包括誘發臨床上顯著的反應而沒有過高水準的副作用。與沒有接受治療時的預期生存時間相比，治療還包括延長生存時間。因此，“癌症的治療”或“治療癌症”是指防止、緩解或改善主要(原發)現象(起始、發展、轉移)中的任何一種或與該疾病相關的次級(繼發)症狀。
如在本文中所使用的，術語“腫瘤”是指組織的新生長，其中細胞的增殖是不受控制的及進行性的。腫瘤，尤其是與本公開內容相關的惡性腫瘤，其中原發性腫瘤具有侵入或轉移的性質或其表現出比良性瘤更大程度的間變(anaplasia)。
如在本文中所使用的，術語“脲基”是指-NHC(=O)-NH2。
如在本文中所使用的，短語“XDR-TB”、“廣泛耐藥性TB”、及“廣泛耐藥性肺結核”是指具有對氟喹諾酮藥物中的任何一種以及以下三種可注射的二線藥物中的至少一種：阿米卡星、卷麯黴素、或卡那黴素的耐藥性的MDR-TB。
在本說明書中的多處，化合物的取代基可以以組或範圍的方式公開。尤其是意指本公開內容包括這種組及範圍中的成員的每個及全部個體子組合。例如，術語“C1-6烷基”尤其是意指單獨公開甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基、及C6烷基。
對於在其中變數出現多於一次的化合物，每個變數可以是選自訂變數的馬庫什組的不同部分(官能團)。例如，在描述某個結構具有兩個同時存在於同一化合物上的兩個R基團的情況下，這兩個R基團可以代表選自對R進行定義的馬庫什組的不同部分(官能團)。在另一個實例中，當可選地多個取代基被指定為形式，例如時，則應理解的是取代基R可以在環上出現多次，並且R在每次出現時可以是不同的部分。進一步而言，在以上實例中，在變數T1被定義為包括氫的情況下，例如當T1是CH2、NH等，任何H都可以被取代基替代。
應進一步理解的是，可以在單個實施方式中以組合方式提供本公開內容的某些特徵，該等特徵是為了清楚起見、描述於分開的實施方式的上下文中。相反地，可以分開地或以任何適合的子組合方式提供本公開內容的多個特徵，該等特徵是為了簡潔起見、描述於單個實施方式的上下文中。
應理解的是，本公開內容涵蓋了本公開內容的化合物的立體異構體、非對映異構體及光學立體異構體，以及它們的混合物的用途(在適用的情況下)。此外，應該理解的是，本公開內容的化合物的立體異構體、非對映異構體、及光學立體異構體，以及它們的混合物在本公開內容的範圍之內。借助非限制性實例，混合物可以是外消旋體或者混合物可以包含與其它立體異構體不相等比例的一種特定立體異構體。此外，可以提供化合物作為基本上純的立體異構體、非對映異構體及光學立體異構體(如，差向異構體)。
在本文中所描述的化合物可以是非對稱性的(例如，具有一個 或多個立體中心)。除非另外指出，所有的立體異構體(如對映體及非對映異構體)意在包括在本公開內容的範圍內。包含非對稱取代的碳原子的化合物能夠以光學活性形式或外消旋體形式分離。由光學活性起始物質製備光學活性形式的方法在本領域內是已知的，如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。在本文中所描述的化合物中還可以存在烯烴、C=N雙鍵等的許多幾何異構體，而且在本公開內容中考慮了所有的此類穩定異構體。化合物的順式及反式幾何異構體也包括在本發明的範圍內，並且可以作為異構體的混合物或作為分開的異構體形式被分離。在能夠立體異構化或幾何異構化的化合物以其結構及名稱指定而無需參照具體的R/S或順式/反式構型的情況下，意指考慮所有此類異構體。
可以藉由本領域許多已知方法中的任意一種進行化合物外消旋體混合物的拆分，該等方法包括，例如，使用作為光學活性的、成鹽有機酸的手性拆分酸的分級重結晶。用於分級重結晶方法的適合的拆分試劑包括，但不限於，光學活性酸，如D及L形式的酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、及各種光學活性的樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。用於分級重結晶方法的其它適合的拆分試劑包括，但不限於，α-甲基苄胺的立體異構體純品形式(例如，S及R形式，或非對映體純品形式)、2-苯基甘氨醇(2-phenylglycinol)、降麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環己基乙胺、1,2-二氨基環己烷等。也可以在填充有光學活性拆分試劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘氨酸)的柱上藉由洗脫進行外消旋混合物的拆分。適合的洗脫溶劑組成物可以由本領域技術人員確定。
化合物還可以包括互變異構體形式。互變異構體形式由單鍵與毗鄰雙鍵伴隨質子的遷移而進行的交換引起。互變異構體形式包括質子移變互變異構體，它們是具有相同的經驗式及總電荷的異構體質子化狀態。質子移變(prototropic)互變異構體的實例包括但不限於，酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對、以及質子能夠佔據雜環系統的兩個或更多個位置的環狀形式，其包括但不限於，1H-咪唑及3H-咪唑，1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑，1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構體形式能夠處於平衡或藉由適當的取代立體地鎖定於一種形式。
化合物還包括水合物及溶劑化物，以及無水及非溶劑化形式。
化合物還可以包括在中間體或最終化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但是不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氚及氘。
化合物還可以包括多種帶電狀態。例如，在本文中所描述的任何一種化合物的一個或多個部分(官能團)可以是帶電的。在一些情況中，任何具有氨基基團的部分可以是-NH3+。因此，在本文中所描述的任何化合物中存在的每個氨基基團可以獨立地是NH2或NH3+。
在一些實施方式中，化合物或其鹽，基本上是分離的。部分分離可以包括，例如，富含本公開內容的化合物的組成物。基本分離可以包括包含以重量計至少約50wt%、至少約60wt%、至少約70wt%、至少約80wt%、至少約90wt%、至少約95wt%、至少約97wt%、或至少約99wt%的本公開內容的化合物或 其鹽的組成物。用於分離化合物及其鹽的方法在本領域是常規的。
儘管被公開的化合物是適合的，但是可以將其他官能團加入至該化合物中，預期具有相似的結果。具體而言，硫代醯胺及硫代酯預期具有非常類似的性質。芳環之間的距離會影響化合物的幾何模式，而可以藉由併入各種長度的脂族鏈來改變這個距離，脂族鏈可以被可選取代或可以包括氨基酸、二羧酸或二胺。還可以藉由用具有另外的原子的替代物代替醯胺鍵來改變化合物內單體之間的距離及相對取向。因此，利用二羰基代替羰基基團改變了單體之間的距離以及二羰基單元採取兩個羰基部分的反排列並改變化合物週期性的傾向。苯均四酸酐(pyromellitic anhydride)代表簡單醯胺鍵的又一個替代物，它可以改變化合物的構象及物理性質。固相有機化學的現代方法(E.Atherton及R.C.Sheppard,Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)目前允許分子量接近5,000道爾頓的均勻分散化合物的合成。其它取代模式是同樣有效的。
化合物還包括被稱為前藥的衍生物。
化合物中的一些能夠採用兩親構象，其允許將分子的極性區域及非極性區域分隔成不同空間區域並提供用於許多用途的基礎。例如，一些化合物可以採用能夠結合至肝素(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、以及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)的兩親構象。儘管不希望被任何具體理論束縛，但是據信化合物能夠藉由靜電相互作用與肝素相互作用。
包含胺官能團的化合物還可以形成N-氧化物。在本文中提及包含胺官能團的化合物也包括N-氧化物。當化合物包含多個胺官能團時，一個或 多於一個氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的實例包括叔胺的N-氧化物或含氮雜環的氮原子。可以利用氧化劑，如過氧化氫或過酸(例如，過氧羧酸)(參見，Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience)，處理相應的胺來形成N-氧化物。
本公開內容提供了用於實施在本文中所公開的各種方法的許多化合物。
本公開內容提供了式I的化合物
其中：X是O或S；Y是O或S；R1 是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2、-NH(CH2)nNH2、-NH(CH2)nNC(=N)NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4； R2是-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、或-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-N(=O)2、-NH2、-N(CH2)qNH2、或-NC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；以及R6是H、-(CH2)rNH2、-O-(CH2)rNH2、或-O-(CH2)rNC(=N)NH2，其中r是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，X是O。
在一些實施方式中，Y是O。
在一些實施方式中，R1是-NH(C=O)-(CH2)4NC(=N)NH2、-NH(CH2)2-4NH2、-(CH2)2-4NH2、-NH(CH2)2-4NC(=N)NH2、-(CH2)2-4NC(=N)NH2、-O-(CH2)2-4NH2、或-O-(CH2)2-4NC(=N)NH2。在一些實施方式中，R1是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R1是-NH(C=O)-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，R2是-S(CH2)zNH2或，其中z是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R2是-S(CH2)2-3NH2或。
在一些實施方式中，R3是-CF3。
在一些實施方式中，R4是-N(=O)2、-NH2、-N(CH2)2NH2、-N(CH2)3NH2、或 -NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，R5是-CF3。
在一些實施方式中，R6是H或-(CH2)rNH2，其中r是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R6是H或-(CH2)2-4NH2。
在一些實施方式中，X是O；Y是O；R1是-NH(C=O)-(CH2)4NC(=N)NH2；R2是-S(CH2)2NH2或；R3是-CF3；R4是-N(=O)2、-NH2、-N(CH2)2NH2、-N(CH2)3NH2、或-NC(=N)NH2；R5是-CF3；以及R6是H或-(CH2)3NH2。
在一些實施方式中，該化合物選自： 或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式II的化合物
其中：X是O或S；R1 是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2、-NH(CH2)nNH2、-NH(CH2)nNC(=N)NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；以及R4 是-N(CH2)qNH2、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNC(=N)NH2、-O-(CH2)qNH2、或-O-(CH2)qNC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，X是O。
在一些實施方式中，R1是-NH(C=O)-(CH2)4NC(=N)NH2、-NH(CH2)2-4NH2、-NH(CH2)2-4NC(=N)NH2、-(CH2)2-4NH2、-(CH2)2-4NC(=N)NH2、-O-(CH2)2-4NH2、或-O-(CH2)2-4NC(=N)NH2。在一些實施方式中，R1是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2，其 中n是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R1是-NH(C=O)-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，R2是-S(CH2)zNH2，其中z是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R2是-S(CH2)2-3NH2。
在一些實施方式中，R3是-CF3。
在一些實施方式中，R4是-N(CH2)qNH2，其中q是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R4是-N(CH2)2-4NH2。
在一些實施方式中，該化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式III的化合物 其中：X是O或S； Y是O或S；Z是O或S；W是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4； R2是-S(CH2)zNH2或，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-CF3、F、Cl、或Br；R5是-S(CH2)qNH2或，其中q是1、2、3、或4；以及R6是-(CH2)rNC(=N)NH2，其中r是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，X是O。
在一些實施方式中，Y是O。
在一些實施方式中，Z是O。
在一些實施方式中，W是O。
在一些實施方式中，R1是-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，R2是-S(CH2)2-3NH2或。
在一些實施方式中，R3是-CF3。
在一些實施方式中，R4是-CF3。
在一些實施方式中，R5是-S(CH2)2-3NH2或。
在一些實施方式中，R6是-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，X是O；Y是O；Z是O；W是O；R1是-(CH2)4NC(=N)NH2；R2是-S(CH2)2NH2或；R3是-CF3；R4是-CF3；R5是-S(CH2)2NH2或；以及R6是-(CH2)4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，該化合物選自 或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式IV的化合物
其中：X是O或S；Y是O、S、C(=O)、或CH2； R1是-S(CH2)nNH2、、、、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是H、-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-(CH2)qNH2或-(CH2)qNC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；R5 是-N(CH2)rNH2、-(CH2)rNH2、-(CH2)rNC(=N)NH2、-O-(CH2)rNH2、或-O-(CH2)rNC(=N)NH2；以及R6是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，X是O。
在一些實施方式中，Y是O。
在一些實施方式中，R1是-S(CH2)nNH2，其中n是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R1是-S(CH2)2-3NH2。
在一些實施方式中，R2是H或-S(CH2)zNH2，其中z是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R2是H或-S(CH2)2-3NH2。
在一些實施方式中，R3是-CF3。
在一些實施方式中，R4是-(CH2)qNH2，其中q是1、2、3、或4。在一些實施 方式中，R4是-(CH2)2-4NH2。
在一些實施方式中，R5是-N(CH2)rNH2，其中r是1、2、3、或4。在一些實施方式中，R5是-N(CH2)2-4NH2。
在一些實施方式中，R6是-CF3。
在一些實施方式中，X是O；Y是O；R1是-S(CH2)2NH2；R2是H或-S(CH2)2NH2；R3是-CF3；R4是-(CH2)2-4NH2；R5是-N(CH2)2-4NH2；以及R6是-CF3。
在一些實施方式中，該化合物選自 或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式V的化合物 其中：R1是-N(=O)2；R2是-CF3、F、Cl、或Br；以及R3是-(CH2)nNH2，其中n是1、2、3、或4； 或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，R2是-CF3。
在一些實施方式中，R3是-CH2-3NH2。
在一些實施方式中，該化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式VI的化合物 其中：X是O或S；Z是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2或，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、H、F、Cl、或Br； R4是-NC(=N)NH2或-N(CH2)qNH2，其中q是1、2、3、或4；以及R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，X是O。
在一些實施方式中，Z是O。
在一些實施方式中，R1是-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，R2是-S(CH2)2-3NH2或。
在一些實施方式中，R3是-CF3。
在一些實施方式中，R4是-NC(=N)NH2或-N(CH2)2-4NH2。
在一些實施方式中，R5是-CF3。
在一些實施方式中，X是O；Z是O；R1是-(CH2)4NC(=N)NH2；R2是-S(CH2)2NH2或；R3是-CF3；R4是-NC(=N)NH2或-N(CH2)2-4NH2；以及R5是-CF3。
在一些實施方式中，該化合物選自 或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式VII的化合物
其中：X是O或S；Y是O、S、C(=O)、或CH2；Z是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是；R3是-CF3、H、F、Cl、或Br；R4是-N(CH2)zNH2，其中z是1、2、3、或4；以及R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，X是O。
在一些實施方式中，Y是O。
在一些實施方式中，Z是O。
在一些實施方式中，R1是-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，R3是-CF3。
在一些實施方式中，R4是-N(CH2)2-3NH2。
在一些實施方式中，R5是-CF3。
在一些實施方式中，X是O；Y是O；Z是O；R1是-(CH2)3-4NC(=N)NH2；R2是；R3是-CF3；R4是-N(CH2)3NH2；以及R5是-CF3。
在一些實施方式中，該化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了式VIII的化合物 其中：X各自獨立地是O或S；R1是-NC(=O)(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-NC(=O)(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是； R4是；R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；以及R6是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，每個X都是O。
在一些實施方式中，R1是-NC(=O)(CH2)2-4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，R2是-NC(=O)(CH2)2-4NC(=N)NH2。
在一些實施方式中，R5是-CF3。
在一些實施方式中，R6是-CF3。
在一些實施方式中，每個X都是O；R1是-NC(=O)(CH2)3-4NC(=N)NH2；R2是-NC(=O)(CH2)3-4NC(=N)NH2；R3是；R4是；R5是-CF3；以及R6是-CF3。
在一些實施方式中，該化合物是 或其藥學上可接受的鹽。
本公開內容還提供了藥物組成物，包含任何一種或多種前述化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種藥學上可接受的載體。
在一些實施方式中，組成物進一步包含賦形劑，選自純淨水、 丙二醇、聚乙二醇(PEG)400、丙三醇、DMA、乙醇、苯甲醇、檸檬酸/檸檬酸鈉(pH3)、檸檬酸/檸檬酸鈉(pH5)、三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(pH7.0)、0.9%鹽水、及1.2%鹽水，或它們的任何組合。在一些實施方式中，賦形劑選自丙二醇、純淨水、及甘油。在一些實施方式中，賦形劑選自在鹽水中的20% w/v丙二醇、在鹽水中的30% w/v丙二醇、在鹽水中的40% w/v丙二醇、在鹽水中的50% w/v丙二醇、在純淨水中的15% w/v丙二醇、在純淨水中的30% w/v丙二醇、在純淨水中50% w/v的丙二醇、在純淨水中的30% w/v丙二醇及5 w/v乙醇、在純淨水中的15% w/v丙三醇、在純淨水中的30% w/v丙三醇、在純淨水中的50% w/v丙三醇、在純淨水中的20% w/v Kleptose(羥丙基-β-環糊精)、在純淨水中的40% w/v Kleptose、及在純淨水中的25% w/v Captisol(磺基丁基醚-β-環糊精)。在一些實施方式中，賦形劑選自在純淨水中的50%w/v丙二醇、在純淨水中的15%w/v丙三醇、在純淨水中的20%w/v Kleptose、在純淨水中的40%w/v Kleptose、及在純淨水中的25%w/v Captisol。在一些實施方式中，賦形劑選自在純淨水中的20%w/v Kleptose、在純淨水中的20%w/v丙二醇、及在純淨水中的15%w/v丙三醇。
本公開內容還提供了抑制微生物生長的方法，包括使微生物與任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
本公開內容還提供了治療患有微生物感染的哺乳動物的方法，包括將抗微生物有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
在一些實施方式中，微生物或微生物感染是革蘭氏陰性需氧菌、革蘭氏陽性需氧菌、革蘭氏陰性厭氧菌、革蘭氏陽性厭氧菌、原生動物、 或酵母。在一些實施方式中，革蘭氏陰性需氧菌是大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、差異檸檬酸桿菌、柯氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、糞腸桿菌、肺炎克雷伯菌、催產克雷伯菌、摩氏摩根菌、斯氏普羅威登斯菌、普通變形桿菌，奇異變形桿菌、粘質沙雷菌、溶血不動桿菌、瓊氏不動桿菌、魯氏不動桿菌、流感嗜血菌、嗜麥芽窄食單胞菌、或銅綠假單胞菌。在一些實施方式中，革蘭氏陽性需氧菌是糞腸球菌、屎腸球菌、結核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、科氏葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、瓦氏葡萄球菌、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、和緩鏈球菌、或口腔鏈球菌。在一些實施方式中，革蘭氏陰性厭氧菌是脆弱擬桿菌。在一些實施方式中，革蘭氏陽性厭氧菌是難辨梭菌或產氣莢膜梭菌。在一些實施方式中，酵母是白色假絲酵母或克魯斯假絲酵母。
本公開內容還提供了治療哺乳動物中瘧疾的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
在一些實施方式中，瘧疾是氯喹敏感性的或氯喹耐藥性的。
本公開內容還提供了殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長的方法，包括使該物種與有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
本公開內容還提供了抑制分枝桿菌屬物種生長的方法，包括使該分枝桿菌屬物種與有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
在一些實施方式中，分枝桿菌屬物種是結核分枝桿菌。在一些實施方式中，結核分枝桿菌是多重耐藥性菌株。在一些實施方式中，結核分枝桿菌是廣泛耐藥性菌株。
本公開內容還提供了治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了治療哺乳動物中口腔粘膜炎的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了用於拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的方法，包括將任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
在某些實施方式中，未分級肝素被拮抗。在某些實施方式中，低分子量肝素被拮抗。在一些實施方式中，低分子量肝素是依諾肝素、瑞維肝素、或亭紮肝素。在某些實施方式中，肝素/低分子量肝素衍生物被拮抗。在某些實施方式中，肝素/低分子量肝素衍生物是磺達肝素。在一些實施方式中，待給藥的化合物、或其藥學上可接受的鹽與未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重量比小於約10：1。在一些實施方式中，待給藥的化合物、或其藥學上可接受的鹽與未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重量比小於約5：1。在一些實施方式中，待給藥的化合物、或其藥學上可接受的鹽與未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重 量比是約1：1至約5：1。在一些實施方式中，大於約50%的所述未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物被拮抗。在一些實施方式中，在將所述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物後少於約20分鐘內，大於約50%的所述未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物被拮抗。在一些實施方式中，化合物、或其藥學上可接受的鹽被給予至在髖關節修復或置換、膝關節修復或置換、及/或腹部手術後使用用於預防深靜脈血栓形成的磺達肝素；或者使用用於冠狀動脈旁路手術的未分級肝素或低分子量肝素，或者在輸血期間或輸血後使用未分級肝素或低分子量肝素的人。
本公開內容還提供了抑制哺乳動物中抗因數Xa的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
本公開內容還提供了治療哺乳動物眼睛中微生物感染的方法，包括將有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物的眼睛的一個或多個組織。
本公開內容還提供了治療哺乳動物耳朵中微生物感染的方法，包括將有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物的耳朵的一個或多個組織。
本公開內容還提供了在哺乳動物中治療或緩解(減低，reducing)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散的方法，包括將有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
在一些實施方式中，癌選自白血病、黑色素瘤、肺癌、結腸癌、腦癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、及腎癌。
本公開內容還提供了調節哺乳動物中免疫應答的方法，包括將治療有效量的任何一種或多種前述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
在一些實施方式中，調節免疫應答的方法包括減少細胞因數的產生。在一些實施方式中，細胞因數選自TNF α、IL-1 β、IL-1 α、IL-8、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、TGF-β、及IFN γ。在一些實施方式中，免疫應答是針對口腔病原體的。在一些實施方式中，口腔病原體選自伴放線桿菌聚集桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、齦紫單胞菌、血鏈球菌、白色假絲酵母、粘性放線菌、乾酪乳桿菌、及變異鏈球菌。在一些實施方式中，免疫應答是針對細菌病原體的。在一些實施方式中，細菌病原體選自金黃色葡萄球菌、甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、釀膿鏈球菌、和緩鏈球菌(草綠色鏈球菌，Strept.viridan)、大腸桿菌、糞腸球菌、屎腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌、流感嗜血菌、粘質沙雷菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、脆弱擬桿菌、難辨梭菌、產氣莢膜梭菌、及痤瘡丙酸桿菌。在一些實施方式中，哺乳動物是人。
本公開內容還提供了任何一種或多種前述化合物，用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔 粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解(減低)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
本公開內容還提供了任何一種或多種前述化合物，用於在藥劑製造中的用途，該藥劑用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解(減低)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
本公開內容還提供了任何一種或多種前述化合物的用途，該化合物用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解(減低)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
本公開內容還提供了任何一種或多種前述化合物在藥劑製造中的用途，該藥劑用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解(減低)癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
可用於本公開內容的聚醯胺及聚酯可以藉由典型的縮聚反應及加聚反應方法製備(參見，例如，G.Odian,Principles of Polymerization,John Wiley & Sons,Third Edition(1991)，及M.Steven,Polymer Chemistry,Oxford University Press(1999))。最常見的是，聚醯胺藉由以下方法製備：a)羧酸胺鹽的熱脫水、b)醯氯與胺的反應、及c)酯的氨解。在一般利用醯氯製備的苯胺衍生物的聚合反應中，方法a)及c)的使用是受限的。然而，技術熟練的化學工作者將會認識到，存在許多替代性的活性醯化劑，例如磷醯酐、活性酯或疊氮化物，其可以代替醯氯(酸氯化物)並且取決於被製備的特定聚合物可能優於醯氯。醯氯途徑可能是最通用的並且廣泛地用於芳香族聚醯胺的合成。
也可以以分步方式製備衍生自取代的氨基苯甲酸衍生物的均聚物。分步過程包括，將N-保護的氨基酸偶聯至胺(或羥基基團)，隨後去除胺保護基團並重複該過程。該等技術已經被大大地改進了，以用於合成特定的肽，使得能夠合成特定的序列，並且用於肽合成的固相技術及溶液技術二者都直接 適用於本公開內容。本公開內容的替代性實施方式是，可以藉由用磺醯氯代替羧酸醯氯、以類似的方式製備聚磺醯胺。
用於製備聚脲的最常見的方法是二胺與二異氰酸酯的反應(參見Yamaguchi等人，Polym.Bull.2000,44,247)。可以藉由溶液技術或藉由介面技術進行這種放熱反應。有機化學及聚合物化學領域的技術人員將會理解，二異氰酸酯可以被多種其它的二醯化試劑(如光氣或N,N'-(二咪唑基)羰基)代替而結果相似。聚氨酯是藉由利用二異氰酸酯與二醇的相似的技術或者藉由二胺與雙-氯甲酸酯的反應製備的。
如在例如美國專利申請案公開號2005-0287108、美國專利申請案公開號2006-0041023、美國專利號7,173,102、國際公開號WO 2005/123660、國際公開號WO 2004/082643、國際公開號WO 2006/093813、及美國申請案公開號2010-0081665(它們中的每一個都藉由援引將其全部內容結合到本文中)中公開的那些途徑及/或已知的方法，能夠進行在本文中所描述的化合物的合成。許多種途徑可用於結合極性側鏈及非極性側鏈。在單體上的酚基基團可以被烷基化。市售的苯酚的烷基化將會藉由利用乙基溴化物作為烷基化試劑的非極性側鏈的標準威廉森醚合成(Williamson ether synthesis)完成。可以藉由二官能度烷基化試劑(如BOC-NH(CH2)2Br)將極性側鏈引入。可替代地，藉由利用與BOC-NH(CH2)2-OH、三苯基膦、及乙炔二羧酸二乙酯的光延反應(Mitsonobu reaction)，可以將苯酚基團烷基化以產生希望的極性側鏈功能。硝基基團的還原及酯的水解提供了氨基酸。在苯胺及苯甲酸存在的情況下，可以在多種條件下進行偶聯。可替代地，(二)硝基苯酚的羥基基團可以被轉化為離去基團並在親 核芳香族取代條件下被功能性地引入。能夠利用類似序列製備的其它骨架是2-硝基-4-羥基苯甲酸甲酯及2-羥基-4-硝基苯甲酸甲酯。
也可以藉由對本領域技術人員而言眾所周知的固相合成過程來合成在本文中所描述的化合物(參見，Tew等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2002,99,5110-5114；Barany等人，Int.J.Pept.Prot.Res.1987,30,705-739；Solid-phase Synthesis：A Practical Guide,Kates,S.A.，及Albericio,F.eds.Marcel Dekker,New York(2000)；及Dörwald,F.Z.Organic Synthesis on Solid Phase：Supports,Linkers,Reactions,2nd Ed.Wiley-VCH,Weinheim(2002))。
也可以利用電腦輔助的電腦技術，如從頭設計(de novo design)技術，來設計在本文中所描述的化合物，以實現兩親性。一般而言，藉由利用分子動力學及量子力場計算限定由單體重複序列組裝的主鏈的三維框架來進行化合物的從頭設計。接下來，藉由計算將側基接枝到主鏈上以使多樣性最大化並維持類似藥物的性質。然後藉由計算選取官能團的最佳組合以產生陽離子的兩親結構。可以由這個選取的庫來合成代表性的化合物以驗證結構並測試它們的生物活性。還開發出了用於這種方法的新型分子動力學及粗粒模型化程式，因為在該等低聚物的應用中現存的開發出的用於生物分子(如多肽)的力場並不可靠(參見，Car等人，Phys.Rev.Lett.1985,55,2471-2474；Siepmann等人，Mol.Phys.1992,75,59-70；Martin等人，J.Phys.Chem.1999,103,4508-4517；及Brooks等人，J.Comp.Chem.1983,4,187-217)。已經製備了化合物的一些化學結構系列。參見，例如，國際公開號WO 2002/100295，藉由援引將其全部內容結合到本文中。可以以類似的方式製備在本文中所描述的化合物。分子動力學及粗粒模 型化程式可以用於設計方法。參見，例如，美國申請案公開號2004-0107056、及美國申請案公開號2004-0102941，它們中的每一個都藉由援引將其全部內容結合至本文中。
藉由與具有相似扭轉模式(torsional patterns)且可以獲得實驗資料的分子比較結構及熱力學性能的計算預測來驗證力場的適用性後，之後可以將擬合的扭轉與借用自CHARMM(參見，Brooks等人，J.Comp.Chem.,1983,4,187-217)及TraPPE(Martin等人，J.Phys.Chem.,1999,103,4508-4517；及Wick等人，J.Phys.Chem.,2000,104,3093-3104)分子動力學力場的鍵伸縮、彎曲、一-四(one-four)、范德華、以及靜電勢結合。為了識別可以採用極性基團及非極性基團在相對的兩側排列的週期性折疊模式的構象，可以利用高斯包獲得初始結構(參見，Frisch等人，Gaussian 98(revision A.7)Gaussian Inc.,Pittsburgh,Pa.1998)。然後，可以使用平行平面波Car-Parrinello CP-MD(參見，Car等人，Phys.Rev.Lett.,1985,55,2471-2474)程式(參見，Cf.Röthlisberger等人，J.Chem.Phys.,1996,3692-3700)以在最小及限定的幾何結構下獲得能量。可以在氣相中研究沒有側鏈的化合物的構象。MD及MC兩種方法可以用於構象取樣。前者可用於化合物的全域運動。利用偏置技術(參見，Siepmann等人，Mol.Phys.,1992,75,59-70；Martin等人，J.Phys.Chem.,1999,103,4508-4517；及Vlugt等人，Mol.Phys.,1998,94,727-733)，後者允許對具有由相對較大障礙分離的多個局部最小構型的化合物進行高效率取樣。
對與將會賦予二級結構兩親特性的側基(pendant group)連接的位置，檢查潛在的構象。可以在模型介面系統中進一步評價選自氣相研究的、 具有適合的主鏈構象且在引入兩親性的最佳位置具有側鏈的化合物。可以選擇正己烷/水，因為它對於計算而言是簡單且便宜的，同時它很好地模擬了脂質/水雙層環境。藉由重複上述利用週期性重複序列的各種對稱性的晶胞(所謂的可變單元分子動力學或蒙特卡洛(Monte Carlo)技術)，在存在或不存在溶劑的情況下來確定需要化合物間相互作用的化合物二級結構。該等計算的結果可以指導用於合成的候選物的選擇。
在本文中所描述的化合物可以以借助任何化合物具有活性的途徑的任何常規方式進行給藥。給藥可以是全身的、局部的、或口服的。例如，給藥可以是但不限於，胃腸外、皮下、靜脈內、肌肉內、腹腔內、透皮、口服、含服、舌下、或眼途徑、或陰道內、藉由吸入、藉由積存注射(貯積注射，長效注射，depot injection)、或藉由植入物。給藥的方式可以取決於將作為靶標的病原體或微生物。具體給藥途徑的選擇，可以根據臨床醫師已知獲得希望的臨床反應的方法由臨床醫師進行選擇及調整。
在一些實施方式中，可能是合乎需要的是，對需要治療的部位局部地給予一種或多種化合物、或其藥學上可接受的鹽。例如，但並非作為限制，這可以藉由在手術期間局部輸注、局部施用(例如，在手術後與傷口敷料一起)、藉由注射、借助導管、借助栓劑、或借助植入物來實現，其中植入物是多孔、非多孔、或凝膠狀材料，包括膜，如sialastic(矽橡膠)膜，或者纖維。
在本文中所描述的化合物可以單獨給藥或與其它藥物組合(聯合)(同時地或連續地)給藥。例如，化合物可以與另一種抗肝素藥(包括但不限於，魚精蛋白分子)組合給藥。化合物還可以與其它抗癌藥或抗腫瘤藥、 或者與其它非化學療法的癌症治療方法(例如，手術或放射療法)組合給藥。在一些實施方式中，在本文中所描述的化合物還可以與抗生素組合(即作為一種組合配製物或多種獨立的配製物)給藥，例如：1)蛋白質合成抑制劑，包括但不限於，阿米卡星、茴香黴素、安普黴素、阿奇黴素、滅瘟素S(blasticidin S)、佈雷菲德菌素A、布替羅星、氯黴素、金黴素、克林黴素、克黴唑、環己醯亞胺、地美環素、地貝卡星、雙氫鏈黴素、多西環素、耐久黴素、依米丁、紅黴素、夫西地酸、G418、慶大黴素、煙麯黴酸(helvolic acid)、潮黴素B、交沙黴素、卡那黴素、黃色黴素、林可黴素、甲氯環素、美帕曲星、麥迪黴素、米諾環素、新黴素、奈替米星、呋喃妥因、諾爾絲菌素、竹桃黴素、土黴素、巴龍黴素、嘌呤黴素(嘌羅黴素，puromycin)、雷帕黴素、核糖黴素、利福平、利福黴素、羅沙米星(薔薇黴素)、西索米星、大觀黴素、螺旋黴素、鏈黴素、四環素、甲碸黴素、硫鏈絲菌素、妥布黴素、衣黴素、泰樂菌素、紫黴素、及維吉黴素；2)DNA合成干擾藥物，包括但不限於，喜樹堿、10-脫乙醯基巴卡丁III、氮胞苷、7-氨基放線菌素D、8-喹啉醇、9-二氫-13-乙醯基巴卡丁III、阿柔比星、放線菌素D、放線菌素I、放線菌素V、巴弗洛黴素A1、博來黴素、卷麯黴素、色黴素、西諾沙星、環丙沙星、順式-二氯化二氨基合鈀(II)、香豆黴素A1、L(+)-乳酸、細胞鬆弛素B、細胞鬆弛素D、達卡巴嗪、柔紅黴素、偏端黴素A、多柔比星、棘黴素、恩氟沙星、依託泊苷、氟甲喹、間型黴素、夫馬潔林(煙麯黴素，fumagillin)、更昔洛韋、膠黴毒素、洛美沙星、甲硝唑、光輝黴素A、絲裂黴素C、萘啶酸、紡錘菌素、呋喃妥因、諾拉黴素、無活菌素、新生黴素、氧氟沙星、奧索利酸、紫杉醇、奮乃靜、腐草黴素、吡呱酸、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、 西奈芬淨、鏈黑菌素、鏈脲菌素、琥珀磺胺噻唑、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺地索辛、精製磺胺胍、磺胺二甲基嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺、磺胺喹噁啉、柳氮磺胺吡啶、磺胺噻唑、甲氧苄啶、殺結核菌素、5-氮雜胞苷、蛹蟲草菌素(cordycepin)、及間型黴素A；3)細胞壁合成干擾藥物，包括但不限於，(+)-6-氨基青黴烷酸、7-氨基去乙醯氧基頭孢烷酸(7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid)、阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、桿菌肽、羧苄西林、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢美唑、頭孢呱酮、頭孢噻肟、頭孢磺啶、頭孢曲松、頭孢氨苄、頭孢菌素C、頭孢噻吩、頭孢拉定、氯唑西林、D-環絲氨酸、雙氯西林、D-青黴胺、益康唑、乙胺丁醇、溶葡萄球菌酶、拉氧頭孢(頭孢羥羧氧醯胺，moxalactam)、萘夫西林、尼柯黴素Z、呋喃妥因、苯唑西林、青黴酸、青黴素G、非奈西林(氨苯乙基青黴素，phenethicillin)、苯氧甲基青黴素酸、磷黴素、吡呱酸、呱拉西林、瑞斯托黴素、及萬古黴素；4)細胞膜滲透性干擾藥物(離子載體)，包括但不限於，2-巰基吡啶、4-溴凱西黴素A23187、阿拉黴素(丙甲菌素)、兩性黴素B、凱西黴素A23187、氯己定、克黴唑、粘菌素、益康唑、氫化可的松、非律平(菲律賓菌素)、膠黴毒素、短桿菌肽A、短桿菌肽C、伊屋諾黴素、拉沙洛西A、羅奴黴素A、莫能星、N-(6-氨基己基)-5-氯-1-萘磺醯胺、甲基鹽黴素、尼日利亞菌素、乳鏈球菌素(尼生素，nisin)、無活菌素、制黴菌素、奮乃靜、那他黴素(匹馬黴素)、多粘菌素B、DL-青黴胺、多粘黴素B、吡喹酮、沙利黴素、表面活性素(枯草菌表面活素，surfactin)、及真菌黴素；5)酶抑制劑，包括但不限於，(+)-松蘿酸、(±)-咪康唑、(S)-(+)-喜樹堿、1-去氧甘露伊黴素(1-去氧甘露野尻黴素，1-deoxymannojirimycin)、2-庚基-4-羥基喹啉N- 氧化物、蛹蟲草菌素(蟲草素)、1,10-二氮菲、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、8-喹啉醇、抗黴素、抗蛋白酶素(抗痛素，antipain)、子囊黴素、偶氮絲氨酸、巴弗洛黴素、淺藍菌素、氯喹、西諾沙星、環丙沙星、美伐他汀、刀豆素A(伴刀球黴素A，concanamycin A)、刀豆素C、香豆黴素A1、L(+)-乳酸、環孢黴素A、益康唑、恩氟沙星、依託泊苷、氟甲喹、間型黴素A、呋喃唑酮、鐮刀菌酸、格爾德黴素、膠黴毒素、短桿菌肽A、短桿菌肽C、除莠黴素A、吲哚美辛、玉潔新(三氯生，irgasan)、洛美沙星、黴酚酸、粘液噻唑、N-(6-氨基己基)-5-氯-1-萘磺醯胺、萘啶酸、紡錘菌素、氯硝柳胺、尼柯黴素、N-甲基-1-去氧野尻黴素(N-methyl-1-deoxynojirimycin)、諾拉黴素、無活菌素、新生黴素、氧氟沙星、竹桃黴素、寡黴素、奧索利酸、殺粉蝶黴素A、吡呱酸、根赤殼菌素、雷帕黴素、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、西奈芬淨、十字孢堿(星狀孢子素，staurosporine)、標樁菌素(stigmatellin)、琥珀磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺胍、磺胺二甲基嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺、磺胺喹噁啉、柳氮磺胺吡啶、磺胺噻唑、三氮菌素C(triacsin C)、甲氧苄啶、及灑色黴素A1(vineomycin A1)；以及6)膜改性劑，包括但不限於，副胞菌素(paracelsin)。
用於給藥的手段及方法在本領域內是已知的，並且技術人員可以參考各種藥物學參考文獻作為指導(參見，例如，Modern Pharmaceutics,Banker & Rhodes,Marcel Dekker,Inc.(1979)；及Goodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,6th Edition,MacMillan Publishing Co.,New York(1980))。
待給藥的化合物的量是治療有效量。待給藥的劑量將取決於被治療的受試者的特徵，例如，具體的被治療的動物、年齡、體重、健康、同時 治療的類型(如有的話)、以及治療頻率，並且可以容易地由本領域技術人員(例如，由臨床醫師)確定。根據以上所描述的因素，可以使用並調整(即增加或減少)魚精蛋白的標準劑量。具體劑量方案的選擇，可以根據臨床醫師已知獲得希望的臨床回應的方法由臨床醫師進行選擇及調整或逐步增高(titrated)。
在本文中所描述的將會有效治療及/或預防特定疾病、病症、或異常的化合物的量，將會取決於疾病、病症、或異常的性質或程度，並且可以藉由標準臨床技術來確定。此外，可以可選地採用體外或體內測定以幫助確定最佳的劑量範圍。在組成物中待使用的精確劑量還會取決於給藥途徑、以及異常的嚴重性，並且應該根據醫生的判斷及每位元患者的情況來確定。然而，對於口服給藥，適合的劑量範圍一般是從約0.001毫克至約200毫克/千克體重、從約0.01毫克至約100毫克/千克體重、從約0.01毫克至約70毫克/千克體重、從約0.1毫克至約50毫克/千克體重、從0.5毫克至約20毫克/千克體重、或者從約1毫克至約10毫克/千克體重。在一些實施方式中，口服劑量是約5毫克/千克體重。
在一些實施方式中，對於靜脈內(i.v.)給藥，適合的劑量範圍是從約0.01mg至約500mg/kg體重、從約0.1mg至約100mg/kg體重、從約1mg至約50mg/kg體重、或者從約10mg至約35mg/kg體重。對於其它給藥方式，可以基於如本領域技術人員已知的上述(foregoing)劑量來計算適合的劑量範圍。例如，對於皮內、肌肉內、腹腔內、皮下、硬膜外、舌下、顱內，陰道內、或透皮給藥或藉由吸入給藥的推薦劑量的範圍是從約0.001mg至約200mg/kg體重、從約0.01mg至約100mg/kg體重、從約0.1mg至約50mg/kg體重、或者從約1mg至約20mg/kg體重。可以藉由源自體外或動物模型測試系統的劑量-反應曲線外推出有效 劑量。此類動物模型及系統在本領域是眾所周知的。
可以將在本文中所描述的化合物配製為用於藉由注射(如藉由快速推注(bolus injection)或連續輸注)的胃腸外給藥。化合物可以藉由在約15分鐘至約24小時的時間段內的連續輸注進行給藥。可以以單位劑型(如在安瓿瓶(ampoule)或多劑量容器中)連同添加防腐劑來提供用於注射的配製物。組成物可以採取該等形式，如在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液，並可以包含配製劑如助懸劑、穩定劑及/或分散劑。在一些實施方式中，可注射劑是以短效、積存(長效，depot)、或植入物及小丸形式皮下或肌肉注射的。在一些實施方式中，胃腸外劑型是溶液劑、混懸劑、乳劑、或幹粉劑的形式。
對於口服給藥，在本文中所描述的化合物可以藉由將化合物與在本領域眾所周知的藥學上可接受的載體結合來配製。對於由待治療的患者口服吸收而言，此類載體能夠使化合物被配製為片劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、乳劑、液體劑、凝膠、糖漿、扁囊劑(cachets)、球粒劑(pellets)、粉劑、顆粒劑、漿液、錠劑、水性或油性混懸劑等。在加入適合的助劑(如果需要的話)獲得片劑或糖衣丸核心之後，可以藉由，例如加入固體賦形劑，可選地研磨得到的混合物，並且加工顆粒混合物獲得用於口服使用的藥物製劑。適合的賦形劑包括但不限於，填充劑如糖，包括但不限於，乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；纖維素製劑如，但不限於玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話，可以加入崩解劑，如但不限於，交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或者海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。
口服給藥的組成物可以包含一種或多種可選的試劑，例如，增甜劑如果糖、阿斯巴甜或糖精；增香劑如薄荷、冬青油、或櫻桃；著色劑；以及防腐劑，以提供藥學上可口的製劑。此外，在片劑或丸劑形式的情況下，可以將組成物包覆以延遲在胃腸道中的崩解及吸收，從而在延長的時間範圍內提供持續的作用。包圍滲透活性驅動化合物的選擇透過性膜也適用於口服給藥的化合物。口服組成物可以包括標準載體如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。此類載體是適合的藥物等級的。
可以為糖衣丸核心提供適合的包衣。為此目的，可以使用濃糖溶液，其可以可選包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、漆溶液、以及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可以將染料或顏料加入至片劑或糖衣丸包衣中，用於識別或表徵活性化合物劑量的不同組合。
口服使用的藥物製劑包括，但不限於，由明膠製備的推入配合膠囊，以及由明膠及增塑劑(如甘油或山梨糖醇)製備的軟密封膠囊。推入配合膠囊可以包含與填充劑如乳糖、粘合劑如澱粉、及/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂以及可選的穩定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮于適合的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。另外，可以加入穩定劑。
對於含服給藥，組成物可以採取，如以常規方式配製的片劑或錠劑形式。
對於吸入給藥，可以從加壓包或噴霧器以氣霧劑噴霧呈現的形 式，在使用適合的推進劑(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體)的情況下，遞送在本文中所描述的化合物。就加壓氣霧劑而言，可以藉由提供閥門來確定劑量單位以遞送計量的量。如在吸入器或吹藥器中使用的明膠的膠囊及藥筒，可以被配製為包含化合物及適合的粉末基底(如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
在本文中所描述的化合物還可以被配製在直腸組成物中，如栓劑或保留灌腸劑，如包含常規栓劑基底，如可哥脂或其它甘油酯類。在本文中所描述的化合物還可以被配製在陰道組成物中，如陰道霜劑、栓劑、陰道栓劑、陰道環、及子宮內裝置。
在透皮給藥中，可以將化合物應用於膏藥，或者可以由因此被提供給有機體的透皮治療系統應用。在一些實施方式中，化合物存在於霜劑、溶液劑、粉劑、流體乳劑、流體混懸劑、半固體劑、軟膏、糊劑、凝膠、膠凍(jellies)、及泡沫，或包含其的貼劑。
在本文中所描述的化合物還可以被配製為積存(貯積，長效，depot)製劑。可以藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內注射來給予此類長效配製物。可以以約1個月至約6個月或更長的間隔來給予長效注射。因此，例如，化合物能夠與適合的聚合物材料或疏水材料(例如，作為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂一同配製、或者作為微溶性衍生物(例如，作為微溶性鹽)配製。
在又一個實施方式中，可以在受控釋放系統中遞送化合物。在一個實施方式中，可以使用泵(參見Langer,supra；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed. Eng.,1987,14,201；Buchwald等人，Surgery,1980,88,507 Saudek等人，N.Engl.J.Med.,1989,321,574)。在另一個實施方式中，可以使用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release,Langer及Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen及Ball(eds.),Wiley,New York(1984)；Ranger等人，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,1983,23,61；還參見Levy等人，Science,1985,228,190；During等人，Ann.Neurol.,1989,25,351；Howard等人，J.Neurosurg.,1989,71,105)。在又一個實施方式中，可以將受控釋放系統與在本文中所描述的化合物的靶標(如肝臟)接近放置，因此只需要全身劑量的一小部分(參見，例如，Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138(1984))。也可以使用在Langer,Science,1990,249,1527-1533的綜述中討論的其它受控釋放系統。
在本領域還已知，化合物可以與藥學上可接受的稀釋劑、填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、表面活性劑、疏水載體、水溶性載體、乳化劑、緩衝劑、保濕劑、增濕劑、增溶劑、防腐劑等一同包含在上述劑型中。藥物組成物還可以包含適合的固體或凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑的實例包括但不限於，碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠、及聚合物如聚乙二醇。在一些實施方式中，在本文中所描述的化合物可以與多種藥劑一同使用，包括但不限於，局部鎮痛藥(例如，利多卡因)、屏障裝置(例如，GelClair)、或漱口水(例如，Caphosol)。
在一些實施方式中，可以在囊泡(尤其是脂質體)中遞送在本文中所描述的化合物(參見，Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat等人，in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein及Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein,ibid.,pp.317-327；一般地參見同上)。
適合的組成物包括但不限於，口服無吸收性組成物。適合的組成物還包括但不限於，鹽水、水、環糊精溶液、及pH 3-9的緩衝溶液。
在本文中所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以與多種賦形劑一同配製，包括但不限於，純淨水、丙二醇、PEG 400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、檸檬酸/檸檬鈉(pH3)、檸檬酸/檸檬鈉(pH5)、三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(pH7)、0.9%鹽水、及1.2%鹽水，以及它們的任何組合。在一些實施方式中，賦形劑選自丙二醇、純淨水、及甘油。
在一些實施方式中，賦形劑是多組分系統，其選自在鹽水中的20% w/v丙二醇、在鹽水中的30% w/v丙二醇、在鹽水中的40% w/v丙二醇、在鹽水中的50% w/v丙二醇、在純淨水中的15% w/v丙二醇、在純淨水中的30% w/v丙二醇、在純淨水中50% w/v的丙二醇、在純淨水中的30% w/v丙二醇及5 w/v乙醇、在純淨水中的15% w/v丙三醇、在純淨水中的30% w/v丙三醇、在純淨水中的50% w/v丙三醇、在純淨水中的20% w/v Kleptose、在純淨水中的40% w/v Kleptose、及在純淨水中的25% w/v Captisol。在一些實施方式中，賦形劑選自在純淨水中的50%w/v丙二醇、在純淨水中的15%w/v丙三醇、在純淨水中的20%w/v Kleptose、在純淨水中的40%w/v Kleptose、及在純淨水中的25%w/v Captisol。在一些實施方式中，賦形劑選自在純淨水中的20%w/v Kleptose、在純淨水中的20%w/v丙二醇、及在純淨水中的15%w/v丙三醇。
在一些實施方式中，組成物包含在純淨水中的20% w/v Kleptose中的50mg/mL的化合物。
在一些實施方式中，可以將配製物凍幹成為固體並且在使用前使用例如水複溶(重構)。
當被給予至哺乳動物時(例如，給予動物，用於獸醫用途，或者給予人，用於臨床用途)，化合物可以以分離形式給予。
當給予人時，化合物可以是無菌的。當靜脈內給予式I的化合物時，水是適合的載體。還可以使用鹽水溶液或者葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，尤其是用於可注射溶液。適合的藥物載體還包括賦形劑如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、滑石、氯化鈉、乾燥脫脂牛奶、甘油、丙二醇(propylene glycol)、水、乙醇等。本組成物，如果需要的話，還可以包含少量的潤濕劑或乳化劑、或者pH緩衝劑。
在本文中所描述的組成物可以採取以下形式：溶液劑、混懸劑、乳劑、片劑、丸劑、球粒劑、膠囊、包含液體的膠囊、粉劑、緩釋配製物、栓劑、氣霧劑、噴霧，或任何其它適合使用的形式。在Remington的Pharmaceutical Sciences,A.R.Gennaro(Editor)Mack Publishing Co.中描述了適合的藥物載體的實例。
在一個實施方式中，化合物根據常規操作被配製為適用於對人給藥的藥物組成物。通常情況下，化合物是在無菌等滲水性緩衝液中的溶液。必要時，組成物還可以包括增溶劑。用於靜脈內給藥的組成物可以可選地包含局部麻醉劑如利多卡因，以減輕在注射位置的疼痛。一般而言，多種成分可以 分別提供或者以單位劑型混合在一起，例如作為乾燥凍幹粉劑或者在指示活性藥劑的量的氣密密封容器(如安瓿瓶或小袋(sachette))中的無水濃縮物。在藉由輸注給予化合物的情況下，可以利用包含無菌藥物等級水或鹽水的輸注瓶來對其進行分配。在藉由注射給予化合物的情況下，可以提供一安瓿瓶的注射用無菌水或鹽水，以便在給藥前可以將成分混合。
藥物組成物可以是單位劑型的。在這種形式中，可以將組成物分成包含適當量的活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的製劑，該包裝包含分離量的製劑，例如小包片劑、膠囊、或者在小藥瓶或安瓿瓶中的粉劑。單位劑型還可以是膠囊、扁囊劑、或片劑本身，或者它可以是適當數量的任何該等包裝的形式。
本公開內容的眼用及耳用組成物可以採取液體或固體形式，包括但不限於，溶液劑、混懸劑、乳劑、凝膠、軟膏、或者可以插入至眼睛或耳朵中適合位置的固體製品。
在一些實施方式中，本公開內容的組成物是液體形式的，其中活性藥劑(即，在本文中所公開的化合物中的一種)在溶液中、在懸浮液中、作為乳劑、或作為溶液劑/混懸劑而存在。在一些實施方式中，液體組成物是凝膠形式的。在其它實施方式中，液體組成物是水性的。在其它實施方式中，組成物是軟膏形式的。
在另外其它實施方式中，組成物是固體製品形式的。例如，在一些實施方式中，眼用組成物是可以插入至眼睛中適合位置(如在眼睛及眼瞼之間或者在結膜囊中)的固體製品，在那裡它釋放出活性藥劑，例如，如在美 國專利編號3,863,633；美國專利編號3,867,519；美國專利編號3,868,445；美國專利編號3,960,150；美國專利編號3,963,025；美國專利編號4,186,184；美國專利編號4,303,637；美國專利編號5,443,505；及美國專利編號5,869,079中所描述的。此類製品通常經由潤濕角膜表面的淚液釋放至角膜，或直接釋放至角膜本身，固體製品一般與其緊密接觸。適用於以此種方式在眼睛中植入的固體製品一般主要由聚合物組成，並且可以是可生物蝕解的或者不可生物蝕解的。在根據本公開內容的攜帶一種或多種抗微生物化合物的眼部植入物的製備中可以使用的可生物蝕解的聚合物包括但不限於，脂肪族聚酯(如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己內酯)、聚(羥基丁酸酯)、及聚(羥基戊酸酯)的聚合物及共聚物)、聚氨基酸、聚正酯、聚酐、脂肪族聚碳酸酯及聚醚內酯。適合的不可生物蝕解的聚合物包括矽樹脂彈性體。
眼用及耳用組成物優選是無菌的，並且具有特別適合應用至眼部組織及耳部組織的物理性質(摩爾滲透壓及pH)，該等組織包括因為之前存在的疾病、外傷、手術或其它身體病症造成損害的組織。例如，本公開內容的水性組成物通常具有在從4.5至8.0、從6.0至8.0、從6.5至8.0、或從7.0至8.0範圍內的pH。
適合的眼用可接受的組成物、配製物、及賦形劑是基本上不引起有害影響(即使是瞬態性的)的那些。
適合的耳用可接受的組成物、配製物、及賦形劑是基本上不引起有害影響(即使是瞬態性的)的那些。
眼用及耳用可接受的賦形劑包括但不限於，粘度增強劑、防腐 劑、穩定劑、抗氧化劑、助懸劑、增溶劑、緩衝劑、潤滑劑、眼用及耳用可接受的鹽、以及它們的組合。
例如，當作為混懸劑或溶液劑形式時，本公開內容的水性眼用組成物是適當粘性的或粘膜粘著的、或者既是粘性的或粘膜粘著的，又因此包含粘度增強劑。適合的粘度增強劑的實例包括但不限於，甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、及/或多種膠凝劑。例如，在一些實施方式中，粘度增強劑選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、及甘油。一般在本公開內容的組成物中以按重量計約0.01%至約3%的濃度使用此類藥劑。
因此，對於眼用組成物而言，在一些實施方式中，眼用可接受的賦形劑是粘度增強劑或粘膜粘著促進劑，如羧甲基纖維素。在此類實施方式中，在水性懸浮液或溶液中的羧甲基纖維素的濃度是以重量計0.1%至5%或以重量計約0.1%至約2.5%。羧甲基纖維素優選是被取代至羧甲基纖維素鈉中鈉含量是約1%至約20%的程度的羧甲基纖維素鈉形式的。
在其它實施方式中，眼用組成物是原位可膠凝水性組成物，如原位可膠凝水性溶液。這種組成物包含在與眼睛或與在眼睛外部淚液接觸時有效促進膠凝的濃度的膠凝劑，使得組成物能夠長時間保持在眼睛中而不因淚液排泄損耗。適合的膠凝劑非限制性地包括熱固性聚合物如氧化乙烯及氧化丙烯的四取代乙二胺嵌段共聚物(例如，伯洛沙胺(poloxamine)1307)；聚卡波非；以及多糖如膠凝糖(gellan)、卡拉膠(例如，κ-卡拉膠及ι-卡拉膠)、殼聚糖及海藻膠。
例如，在本公開內容的一些實施方式中，眼用組成物是原位可膠凝水性溶液、懸浮液、或溶液/懸浮液，包含(基於組成物的總重量)以重量計從約0.1%至約6.5%或從約0.5%至約4.5%的一種或多種化合物。在這個實施方式中適合的膠凝劑是聚卡波非。在其它實施方式中，組成物是原位可膠凝水性溶液、懸浮液、或溶液/懸浮液，如溶液，包含以重量計約0.1%至約2%的、當與具有淚液的離子強度的水性介質接觸時膠凝化的多糖。適合的多糖是結冷膠(gellan gum)，或低乙醯基澄清度的結冷膠，如以商標Gelrite®銷售的。在美國專利編號5,190,927中公開了適合的部分去乙醯化的結冷膠。
在另外其它實施方式中，組成物是原位可膠凝水性溶液、懸浮液、或溶液/懸浮液，包含以重量計約從0.2%至約3%或從約0.5%至約1%的膠凝多糖，選自結冷膠、海藻膠、及殼聚糖，以及約1%至約50%的水溶性成膜聚合物，優選地選自烷基纖維素(例如，甲基纖維素、乙基纖維素)、羥烷基纖維素(例如羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、透明質酸及其鹽、硫酸軟骨素及其鹽，丙烯醯胺、丙烯酸及聚腈基丙烯酸酯的聚合物、甲基丙烯酸甲酯及2-羥乙基甲基丙烯酸酯的聚合物、聚葡萄糖、環糊精、麥芽糊精、右旋糖苷、聚葡萄糖、明膠、膠原蛋白、天然膠質(例如，黃原膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、卡拉膠及瓊脂)、聚半乳糖醛酸衍生物(例如，果膠)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及聚乙二醇。組成物可以可選地包含凝膠促進反離子，如潛在形式的鈣(例如封裝在明膠內)。
在另外其它實施方式中，組成物是原位可膠凝水性溶液、懸浮液、或溶液/懸浮液，如溶液，包含約0.1%至約5%的卡拉膠，例如每個重複二糖 單元具有不多於2個硫酸基團的卡拉膠，如κ-卡拉膠(具有以重量計18%至25%硫酸酯)、ι-卡拉膠(具有以重量計25%至34%硫酸酯)、及其混合物。
在此外其它實施方式中，組成物包含基本上如在美國專利編號3,914,402中公開的可生物蝕解的聚合物。
在一些實施方式中，組成物包含眼用可接受的粘膜粘著聚合物，選自，例如，羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非、聚氧化乙烯、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉、及右旋糖苷。
本公開內容的眼用組成物可以結合抑制微生物生長的手段，例如藉由在無菌條件下製備及包裝及/或藉由包含抗微生物有效量的眼用可接受的防腐劑。
適合的防腐劑包括但不限於，含汞物質如苯基汞鹽(例如乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞)就硫柳汞(thimerosal)；穩定化二氧化氯；季銨化合物如苯紮氯銨、溴化十六烷基三甲銨及氯化十六烷吡啶鎓；咪唑烷基脲；對羥苯甲酸酯如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯、及其鹽；苯氧基乙醇；氯苯氧基乙醇；苯氧基丙醇；氯代丁醇；氯甲酚；苯基乙醇；EDTA二鈉；以及山梨酸及其鹽。
一些防腐劑可以在組成物中其它賦形劑的存在下及/或在眼用組成物中化合物的存在下沉澱。例如，苯紮氯銨可以在使用ι-卡拉膠作為膠凝劑的組成物中沉澱。因此，在本公開內容的存在防腐劑的那些實施方式中，防腐劑是在組成物中不沉澱而留在溶液中的防腐劑。
在一些實施方式中，眼用組成物進一步包含另外的眼用可接受的賦形劑。另外的眼用可接受的賦形劑選自緩衝劑、增溶劑、表面活性劑、潤滑劑、及眼用可接受的鹽，或它們的任何組合。
在組成物中可以可選地包含一種或多種穩定劑以提高在必要情況下的化學穩定性。適合的穩定劑包括但不限於，螯合劑或絡合劑，例如，鈣絡合劑乙二胺四乙酸(EDTA)。例如，在組成物中可以包含適量的EDTA或其鹽，例如，二鈉鹽，以絡合過量的鈣離子並且防止在儲存期間形成凝膠。可以適合地以約0.01%至約0.5%的量包含EDTA或其鹽。在包含非EDTA防腐劑的那些實施方式中，EDTA或其鹽，更尤其是EDTA二鈉，可以以按重量計約0.025%至約0.1%的量存在。
在眼用組成物中還可以包括一種或多種抗氧化劑。適合的抗氧化劑包括但不限於，抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、乙醯半胱氨酸、聚季銨鹽-1、苯紮氯銨、硫柳汞、氯丁醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二鈉、山梨酸、或本領域人員已知的其它藥劑。通常在以重量計從約0.001%至約1.0%的水準使用此類防腐劑。
在一些實施方式中，借助眼用可接受的增溶劑，化合物至少部分地增溶。某些眼用可接受的非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯80，可以用作增溶劑，同樣眼用可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400(PEG-400))、及二醇醚也可以。
用於溶液及溶液/懸浮液組成物的適合的增溶劑是環糊精。適合的環糊精可以選自α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、烷基環糊精(例如，甲 基-β-環糊精、二甲基-β-環糊精、二乙基-β-環糊精)、羥基烷基環糊精(例如，羥基乙基-β-環糊精、羥基丙基-β-環糊精)、羧基-烷基環糊精(例如，羧基甲基-β-環糊精)、磺基烷基醚環糊精(例如，磺基丁基醚-β-環糊精)等。在Rajewski等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,1996,85,1155-1159中已經綜述了環糊精的眼科用途。
眼用可接受的環糊精可以可選地以從約1mg/mL至約200mg/mL、從約5mg/mL至約100mg/mL、或從約10mg/mL至約50mg/mL的濃度存在於眼用組成物中。
在一些實施方式中，眼用組成物可選地包含混懸劑。例如，在眼用組成物是水性懸浮液或溶液/懸浮液的那些實施方式中，組成物可以包含一種或多種作為混懸劑的聚合物。可用的聚合物包括但不限於，水溶性聚合物如纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素，以及不溶于水的聚合物如交聯含羧基聚合物。然而，在一些實施方式中，眼用組成物不包含大量的固體微粒物質，抗微生物化合物、賦形劑、或是二者，如果存在的話，會引起接受治療的眼睛的不適及/或刺激。
在眼用組成物中包含一種或多種眼用可接受的pH調節劑及/或緩衝劑，包括酸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；堿如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及三-羥甲基氨基甲烷；以及緩衝液如檸檬酸鹽/葡萄糖、碳酸氫鈉、及氯化銨。以將組成物的pH維持在眼用可接受的範圍內所需的量包含此類酸、堿、及緩衝液。
在本公開內容的組成物中以使組成物的摩爾滲透壓達到眼用可 接受的範圍所需的量包含一種或多種眼用可接受的鹽。此類鹽包括但不限於，具有鈉、鉀或銨陽離子以及氯根，檸檬酸根，抗壞血酸根，硼酸根，磷酸根，碳酸氫根，硫酸根，硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的那些鹽。在一些實施方式中，鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。在一些實施方式中，鹽是氯化鈉。
在組成物(例如，如在美國專利編號4,559,343中公開的)中可以可選地包含眼用可接受的黃嘌呤衍生物如咖啡因、可哥堿或茶鹼。包含黃嘌呤衍生物可以減少與組成物的給藥相關聯的眼部不適。
在組成物中可以可選地包含一種或多種眼用可接受的表面活性劑，優選非離子表面活性劑，或助溶劑，以提高組成物的組分的溶解度或賦予物理穩定性，或者用於其它目的。適合的非離子表面活性劑包括但不限於，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚與烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40；聚山梨醇酯20、60及80；聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑(Pluronic® F-68、F84及P-103)；環糊精；或對本領域技術人員而言已知的其它試劑。通常情況下，在組成物中在以重量計從約0.01%至約2%的水準使用此類助溶劑或表面活性劑。
在組成物中還可以可選地包含一種或多種眼用潤滑劑以促進流淚或者作為“幹眼”藥物治療。此類試劑包括但不限於，聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。應理解的是，在本公開內容中的促進流淚僅在流淚先天不足的情況下對恢復淚液的正常分泌程度時是有益的。當出現過多流淚的情況下，可以減少組成物在眼睛中的停留時間。
本公開內容的眼用組成物通常包含一種或多種以上列出的可選的賦形劑。例如，在一些實施方式中，眼用組成物可以可選地進一步以按重量計從約0.5%至約5%、從約1%至約2.5%、或從約1.5%至約2%的量包含甘油。甘油可以用來增加組成物的粘度及用於摩爾滲透壓的調節。獨立於甘油的存在，組成物還可以進一步包含環糊精，如羥丙基-β-環糊精，量為以重量計從約0.5%至約25%，作為增溶劑，以及抗微生物有效量的防腐劑，例如，咪唑烷基脲，量為從約0.03%至約0.5%；對羥苯甲酸甲酯，量為從約0.015%至約0.25%；對羥苯甲酸丙酯，量為從約0.005%至約0.01%；苯氧基乙醇，量為從約0.25%至約1%；EDTA二鈉，量為從約0.05%至約0.2%；硫柳汞，量為從0.001%至約0.15%；氯丁醇，量為從約0.1%至約0.5%；及/或山梨酸，量為從約0.05%至約0.2%；所有都以重量計。
耳用組成物還可選地包含一種或多種耳用可接受的賦形劑。耳用可接受的賦形劑包括但不限於，如以上所描述的用於眼用組成物的，防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、粘度增強劑、緩衝劑、增溶劑、表面活性劑、潤滑劑、或以上所描述的可接受的鹽中的一種或多種，或它們的組合。
因此，例如，在一些實施方式中，耳用組成物可選地包含通常是在水性溶液中的緩衝劑、增溶劑、及抗氧化劑中的一種或多種。在一些實施方式中，耳用組成物進一步包含甘油(例如，無水甘油)或丙二醇作為粘度增強劑。耳用組成物還可以包含與甘油或丙二醇組合的表面活性劑以說明去除耵聹(cerum)(耳蠟)。如果要從耳朵中去除耳蠟，也可以使用碳酸氫鈉。
因此，例如，在一些實施方式中，耳用組成物是無菌水性溶液，其包含在純淨水中的一種或多種被公開的化合物、甘油、碳酸氫鈉、以及可選 的防腐劑。
眼用及耳用組成物可以藉由在本領域內已知的、並且在本文援引的並藉由援引結合在本文中的專利及出版物中所描述的方法製備。
還可以將在本文中所描述的化合物加入至被配製用於施加至表面以抑制在其上的分枝桿菌屬物種生長的組成物(例如拋光劑、塗料、噴霧劑、或除垢劑)中。該等表面包括但不限於，檯面、辦公桌、椅子、實驗室長凳、桌子、地板、實驗台、工具、設備、門把手、窗戶等。還可以將在本文中所描述的化合物加入至肥皂及洗手液中。包括清潔劑、拋光劑、塗料、噴霧劑、香皂及除垢劑的本發明的組成物可以包含一種或多種在本文中所描述的化合物。此外，組成物可以可選地包含以下每一類的一種或多種：溶劑、載體、增稠劑、顏料、香料、除臭劑、乳化劑、表面活性劑、潤濕劑、蠟、及/或油。例如，在一些實施方式中，可以將化合物加入至用於外部使用的配製物中作為藥學上可接受的皮膚清潔劑，尤其是用於人類的手表面。包含在本文中所描述的化合物的清潔劑、拋光劑、塗料、噴霧劑、香皂、洗手液、及除垢劑等可以用於家庭及機構，尤其是但不只是在醫院設施中用於預防醫院內感染。
本公開內容還提供了包括填充有一種或多種在本文中所描述的化合物的容器的藥物包或試劑盒(藥物盒)。可選地與一個或多個此類容器結合的，可以是由管理藥品或生物製品的製造、使用或銷售的政府機構規定的形式的簡介，該簡介反映了機構批准對用於治療在本文中所描述的病症、疾病、或異常的人類給藥。在一些實施方式中，試劑盒(藥物盒)包含一種以上在本文中所描述的化合物。在一些實施方式中，該試劑盒(藥物盒)包括單一可注 射劑型的在本文中所描述的化合物，如在可注射裝置內的單一劑量，如帶針注射器。
本公開內容還提供了抑制微生物生長的方法，包括使微生物與以上所描述的一種或多種化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。在一些實施方式中，化合物發揮作為殺菌劑的作用，用於清潔表面(例如，在廚房及衛生間中)。在該等實施方式中，可以藉由對技術人員而言已知的操作來為此類用途配製化合物。
本公開內容還提供了治療患有微生物感染的哺乳動物的方法，包括將抗微生物有效量的以上所描述的一種或多種化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。在一些實施方式中，可以在治療前利用微生物感染對哺乳動物進行預診斷。在一些實施方式中，可以不進行正式診斷；在此類實施方式中，可能懷疑該哺乳動物具有微生物感染，對其治療被認為是需要的。
在一些實施方式中，微生物是，或者微生物感染是由於，革蘭氏陰性需氧菌、革蘭氏陽性需氧菌、革蘭氏陰性厭氧菌、革蘭氏陽性厭氧菌、或酵母。在一些實施方式中，革蘭氏陰性需氧菌選自，但不限於，大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、差異檸檬酸桿菌、柯氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、糞腸桿菌、肺炎克雷伯菌、催產克雷伯菌、摩氏摩根菌、斯氏普羅威登斯菌、普通變形桿菌，奇異變形桿菌、粘質沙雷菌、溶血不動桿菌、瓊氏不動桿菌、魯氏不動桿菌、流感嗜血菌、嗜麥芽窄食單胞菌、及銅綠假單胞菌。在一些實施方式中，革蘭氏陽性需氧菌選自，但不限於，糞腸球菌、屎腸球菌、結核分枝桿菌、金 黃色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、科氏葡萄球菌、松鼠葡萄球菌、瓦氏葡萄球菌、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、和緩鏈球菌、及口腔鏈球菌。在一些實施方式中，革蘭氏陰性厭氧菌是脆弱擬桿菌。在一些實施方式中，革蘭氏陽性厭氧菌是難辨梭菌或產氣莢膜梭菌。在一些實施方式中，分枝桿菌是結核分枝桿菌、牛型分枝桿菌、非洲分枝桿菌、卡氏分枝桿菌、或田鼠分枝桿菌。在一些實施方式中，酵母選自，但不限於，白色假絲酵母及克魯斯假絲酵母。在一些實施方式中，微生物是細菌的抗生素耐藥性菌株，如在以下實施例中敘述的那些。
本公開內容還提供了以上所描述的一種或多種化合物、或其藥學上可接受的鹽、或包含以上所描述的一種或多種化合物的藥物組成物，用於治療微生物感染。
本公開內容還提供了以上所描述的一種或多種化合物、或其藥學上可接受的鹽、或包含以上所描述的一種或多種化合物的藥物組成物，用於製造用於治療微生物感染的藥劑。
本公開內容還提供了以上所描述的一種或多種化合物、或其藥學上可接受的鹽、或包含以上所描述的一種或多種化合物的藥物組成物在抑制微生物生長中的用途。
本公開內容還提供了以上所描述的一種或多種化合物、或其藥學上可接受的鹽、或包含以上所描述的一種或多種化合物的藥物組成物在治療哺乳動物中微生物感染中的用途。
眼用或耳用組成物具有抗微生物活性並且可以在治療或預防動 物眼睛中的眼部感染、或動物耳朵中耳部感染的方法中使用。
組成物及方法可用於的眼部感染包括但不限於，眼睛的一個或多個組織的感染，包括，例如，結膜炎、角膜炎(包括具有細菌感染的潰瘍性角膜炎)、角膜結膜炎(包括，例如，常見於狗中的乾燥性角膜結膜炎(KCS))、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍、眼眶及眶隔前蜂窩織炎、及眼內炎。在一些實施方式中，被感染的組織是直接被淚液潤濕的，如在結膜炎、角膜炎、角膜結膜炎、眼瞼炎、及眼瞼結膜炎中。眼用組成物還可以與產生感染風險的眼部手術操作一同預防性地使用。
組成物及方法可用於的耳部感染包括但不限於，外耳炎及中耳炎。對於中耳炎的治療而言，組成物用於鼓膜破裂或者植入鼓膜造孔插管的情況。耳用組成物還可以用來治療與耳部手術操作相關聯的感染，如鼓膜造孔術，或防止此類感染。
眼用及耳用組成物，在殺死(殺傷)經常與眼部及/或耳部感染相關聯的廣譜的病原體及微生物(包括大範圍的細菌(革蘭氏陽性及革蘭氏陰性二者)、真菌及病毒)或抑制其生長中式有效的。例如，眼用及耳用組成物用於殺死(殺傷)任何以下臨床上相關的眼部或耳部病原體或者抑制其生長，並且可以局部給藥以治療及/或預防由以下病原體或以下病原體的混合物導致的眼部或耳部感染：葡萄球菌屬(例如，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)、鏈球菌屬(例如，草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌)、腸球菌屬、芽孢桿菌屬、棒桿菌屬、丙酸桿菌屬、衣原體屬、莫拉氏菌屬(例如，結膜炎莫拉氏菌(Moraxella lacunata)、及粘膜炎莫拉氏菌)、嗜血菌屬(流感嗜血菌及埃及嗜血桿菌)、 假單胞菌屬(例如，銅綠假單胞菌、以及對於耳部感染而言，耳炎假單胞菌(Pseudomonas otitidis))、沙雷菌屬(例如，粘質沙雷菌)、奈瑟菌屬、及支原體屬，以及腸桿菌屬(例如，產氣腸桿菌)、埃希氏菌屬(例如，大腸桿菌)、克雷伯菌屬(例如，肺炎克雷伯菌)、變形桿菌屬(例如，奇異變形桿菌及普通變形桿菌)、不動桿菌屬(例如，醋酸鈣不動桿菌)、普雷沃菌屬、梭桿菌屬、紫單胞菌屬、及擬桿菌屬(例如，脆弱擬桿菌)。這個微生物的列表只是說明性的而且決不應被解釋為是限制性的。
因此，例如，可以給予眼用組成物以治療或預防由以下物種中的一種或多種引起的眼睛的細菌感染：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞腸球菌、棒桿菌屬、丙酸桿菌屬、粘膜炎莫拉菌及流感嗜血桿菌。
在存在以下物種中的一種或多種的感染的情況下：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、草綠色鏈球菌、糞腸球菌、棒桿菌屬、丙酸桿菌屬、粘膜炎莫拉菌及流感嗜血桿菌，藉由給予本公開內容的眼用組成物來治療細菌性結膜炎是適當的。
在存在以下物種中的一種或多種的感染的情況下：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及肺炎鏈球菌，藉由給予眼用組成物來治療細菌性眼瞼炎是適當的。
在存在以下物種中的一種或多種的感染的情況下：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌及草綠色鏈球菌，藉由給予眼用組成物來治療細菌性角膜炎也是適當的。
還可以給予耳用組成物以治療或預防由以下物種中的一種或多種引起的耳朵的細菌感染：銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、粘膜炎莫拉菌、耳炎假單胞菌、及變形桿菌屬(例如，奇異變形桿菌及普通變形桿菌)，以及以下厭氧菌中的一種或多種：普雷沃菌屬、梭桿菌屬、紫單胞菌屬、及擬桿菌屬(例如，脆弱擬桿菌)。因此，例如，在存在以下物種中的一種或多種感染的情況下：金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、克雷伯菌屬(例如，肺炎克雷伯菌)、變形桿菌屬(例如，奇異變形桿菌及普通變形桿菌)、普雷沃菌屬、梭桿菌屬、紫單胞菌屬及擬桿菌屬(例如，脆弱擬桿菌)，藉由給予耳用組成物來治療慢性化膿性中耳炎是適當的。
眼部或耳用組成物還可以用於殺死(殺傷)臨床上相關的眼部或耳部真菌或抑制其生長，並且可以局部給藥以治療及/或預防由一種或多種真菌、或多種真菌的混合物導致的眼部或耳部感染，該等真菌包括但不限於，麯黴屬(例如，煙麯黴(Aspergillus fumigatus)、黃麴黴(Aspergillus flavus)、黑麯黴(Aspergillus niger)、及土麯黴(Aspergillus terreus))、鐮刀菌屬(茄病鐮刀菌、串珠鐮刀菌及增殖鐮刀菌(Fusarium proliferartum))、馬拉色菌屬(Malessezia spp.)(例如，厚皮馬拉色菌(Malessezia pachydermatis))、及/或假絲酵母屬(例如，白色假絲酵母)，以及短小金孢子菌(Chrysosporium parvum)、金龜子綠僵菌(Metarhizium anisopliae)、鐵線蓮苷暗薩拉黴(Phaeoisaria clematidis)、及嗜幽海洋絲狀真菌(Sarcopodium oculorum)。這個微生物的列表只是說明性的而且決不應被解釋為是限制性的。
可以給予眼用組成物以治療或預防由以下物種中的一種或多種 引起的眼睛真菌感染：麯黴屬、鐮刀菌屬、短小金孢子菌、金龜子綠僵菌、鐵線蓮苷暗薩拉黴、及嗜幽海洋絲狀真菌。例如，可以給予眼用組成物以治療由麯黴屬及/或鐮刀菌屬中的一種或多種引起的真菌性角膜炎。
還可以給予耳用組成物以治療或預防由以下物種中的一種或多種引起的耳朵的真菌感染：假絲酵母屬、麯黴屬、及/或馬拉色菌屬(例如，厚皮馬拉色菌)。
眼部或耳用組成物還可以用於殺死(殺傷)臨床上相關的眼部或耳部病毒或抑制其生長，並且可以局部給藥以治療及/或預防由一種或多種病毒導致的眼部或耳部感染，該等病毒包括但不限於，腺病毒及皰疹病毒(包括，例如，單純皰疹病毒1型及/或水痘帶狀皰疹病毒)，腸道病毒及巨細胞病毒。因此，例如，可以給予眼用組成物以治療或預防眼睛的病毒感染，例如，由單純皰疹病毒1型引起的皰疹性角膜炎。
在一些實施方式中，在殺死(殺傷)已經產生顯著水準的對於除公開的化合物之外的抗微生物劑的耐藥性的微生物或阻止其生長中，眼部或耳用組成物是可用的且有效的。例如，在一些實施方式中，在治療由已經產生對環丙沙星的耐藥性的細菌菌株(例如，環丙沙星耐藥性(CR)金黃色葡萄球菌及CR表皮葡萄球菌)、或已經產生對於氟喹諾酮的耐藥性的細菌菌株引起的眼部或耳部感染的方法中，眼用組成物及耳用組成物尤其有效。
在一些實施方式中，將組成物局部給予至眼睛或耳朵的一個或多個組織以治療存在的微生物感染、或作為預防微生物感染的預防措施。因此，例如，在一些實施方式中，將眼用組成物局部給予至眼睛的一個或多個組織以 治療存在的微生物感染，例如，結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、或眼瞼結膜炎。
在其它實施方式中，將眼用組成物局部給予至眼睛的一個或多個組織作為預防措施。也就是說，給予組成物用於預防用途，例如，與產生感染風險的眼部手術操作有關的。因此，例如，可以在創傷後預防、尤其是手術後預防的方法中給予組成物，以在眼科手術後預防感染，或者在眼科手術前預防的方法中，例如，在手術前給藥以預防作為手術後果的感染。
眼部及耳用組成物具有廣譜抗微生物活性。因此，藉由僅給予一種組成物，而不是藉由給予兩種或更多種單獨的抗菌組成物或者包含抗菌劑的組合的一種抗菌組成物，可以治療或預防眼部感染或耳部感染。
例如，因為眼用組成物可以用來治療或預防在眼睛中的病毒性及細菌性眼部感染，在存在繼發性細菌感染的情況中，僅需給予一種本發明的組成物至眼睛以治療病毒性眼部感染。同樣地，對於由多種細菌菌株(例如，由革蘭氏陽性菌及格蘭氏陰性菌二者)引起的眼睛感染，僅需給予包含一種所公開的化合物的一種組成物，而不是包含多種抗微生物劑的組成物、或同時給藥的單獨治療的組合。
在一些實施方式中，眼用或耳用組成物可以與另外的抗微生物劑一同給藥，例如，抗菌劑、抗真菌劑、或抗病毒劑。例如，另外的抗微生物劑可以是在本文中所公開的第二化合物，或者另外的抗微生物劑可以是另一種抗微生物劑，例如，選自由氨基糖苷類、頭孢菌素類、二氨基吡啶類、氟喹諾酮類、磺胺類及四環素類組成的組中的抗生素。可以充當另外的抗微生物劑的可用的抗生素的實例包括但不限於，阿米卡星、阿奇黴素、頭孢克肟、頭孢 呱酮、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松、氯黴素、環丙沙星、克林黴素、粘菌素、去甲基金黴素、多西環素、紅黴素、慶大黴素、磺胺米隆、甲烯土黴素、米諾環素、新黴素、諾氟沙星、氧氟沙星、土黴素、多粘菌素B、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺醋醯、磺胺異噁唑、四環素、妥布黴素、及甲氧苄啶。
在眼用或耳用組成物與另一種抗微生物劑一同給藥的那些實施方式中，本公開內容提供了治療或預防在眼睛或耳朵中的多種細菌感染的方法，該方法包括對在協同治療的(包括共同配製)中的眼睛或耳朵施加一種或多種在本文中所公開的化合物以及一種或多種另外的抗微生物劑。在本文中“共同治療(Co-therapy)”是指在意在提供來自兩種類型抗菌劑共同作用的有益效果的治療方案中，向眼睛或耳朵同時或按序給予包含一種或多種本文中所公開的化合物的眼用或耳用可接受的組成物以及另外的抗微生物劑的眼用或耳用可接受的組成物。在本文中“共同配製”是指給予化合物及另外的抗微生物劑至眼睛或耳朵，作為單一眼用或耳用可接受的組成物的組分。
眼用或耳用組成物還可以在共同治療中與一種或多種非抗微生物劑的藥物、或藥劑一同使用。此類非抗微生物劑的藥劑可以與組成物一起給予至眼睛或耳朵。因此，例如，所公開的眼用組成物可以進一步包含，與在本文中所描述的化合物共同配製的、治療上及/或預防上有效量的一種或多種非抗微生物劑的藥劑。
該等並非在本文中所描述化合物的另外藥劑可以與在本文中所描述的化合物在治療及/或預防眼睛或耳朵的傳染性疾病中配合，或者可以用來 治療同時影響眼睛或耳朵的相關的或不相關的病症。
可以在與如以上所描述的眼用或耳用組成物的共同治療、共同給藥、共同配製中使用在眼部或耳部施用中具有效力的任何製劑。此類另外的藥劑包括但不限於，抗炎藥(例如，類固醇抗炎藥、非類固醇抗炎藥(NSAID)、及選擇性環氧酶-2抑制劑)；局部及/或區域麻醉藥；抗過敏藥(抗組胺劑)；緩和劑；乙醯膽鹼阻斷劑；腎上腺素能激動劑；β-腎上腺素受體阻斷劑及其它抗青光眼藥；抗高血壓藥；抗白內障藥；抗微生物藥、以及抗過敏藥。
例如，眼部及耳部感染經常伴隨被感染的眼部及/或耳部組織及周圍組織的炎症。此外，產生微生物感染風險的眼部及耳部手術操作還經常導致受感染組織的炎症。因此，眼用及耳用組成物可以與抗炎藥共同配製以在單一組成物中使一種或多種抗生素的抗感染活性與一種或多種類固醇或非類固醇藥劑的抗炎活性結合。
抗炎藥可以是類固醇的或非類固醇的。適合的類固醇抗炎藥的實例包括但不限於，地塞米松；地塞米松衍生物如在美國專利編號5,223,492中所公開的那些；潑尼松龍；氟米龍；及氫化可的松。
適合的非類固醇抗炎藥的實例包括但不限於，前列腺素H合成酶抑制劑(Cos I或Cox II)，也被稱為環氧酶I型及II型抑制劑，如雙氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、舒洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、溴芬酸、酮洛芬、甲氯芬那酸鹽、吡羅昔康、舒林酸、甲滅酸(mefenamic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、奧沙普秦、托美汀、非諾洛芬、苯噁洛芬、萘丁美酮、依託度酸、保泰松、阿司匹林、羥基保泰松、替諾昔康及卡洛芬；環氧酶II型選 擇性抑制劑，如萬絡、塞來昔布、依託度酸；PAF拮抗劑，如阿帕泛、貝帕泛、米諾帕泛、紐帕泛及莫地帕泛；PDE IV抑制劑，如西洛司特(ariflo)、托巴茶鹼、咯利普蘭、非明司特、吡拉米司特、西潘茶鹼、及羅氟司特；細胞因數產生抑制劑，如NFkB轉錄因數抑制劑；或對本領域技術人員而言已知的其它抗炎藥。
適合的局部或區域麻醉藥的實例包括但不限於，苯佐卡因。
適合的抗過敏藥的實例包括但不限於，吡嘧司特、奧洛他定、及皮質類固醇(潑尼松龍，氟甲松龍，氯替潑諾及地塞米松)。
在與眼用或耳用組成物中的一種或多種表面兩親性聚合物的共同治療(包括共同配製)中可以給予另外的藥劑。例如，在一些實施方式中，在與抗炎藥(例如，糖皮質激素)的協同治療中，給予包含一種在本文中所公開的抗微生物化合物的本公開內容的眼用組成物。糖皮質激素可以與化合物在單一眼用可接受的組成物中共同配製，該組成物被給予至眼睛的一個或多個組織，以不僅治療或預防眼部感染而且還治療及/或預防炎症。
可以藉由適當的給藥途徑來給予眼用或耳用組成物。在本公開內容的一些方面，可以局部給予眼用及耳用組成物，例如以微生物有效量局部給予該組成物至動物的眼睛的一個或多個組織、或動物的耳朵的一個或多個組織。
在一些實施方式中，監測眼部或耳部感染對治療的反應並且根據此監測在必要時調整治療方案。
給藥頻率通常是這樣的給藥間隔，例如，在清醒時，在一劑與 下一劑之間的時間段是從約2小時至約12小時、從約3小時至約8小時、或從約4小時至約6小時。本領域技術人員將會理解的是，適當的給藥間隔在某種程度上取決於選取的組成物能夠將在淚液及/或目標群組織(例如，結膜)中的一種或多種化合物的濃度維持在MIC90(化合物抑制90%微生物生長的最低濃度)以上的時間長度。理想的是，在給藥間隔的至少100%，該濃度保持在MIC90以上。在這不能實現的情況中，希望的是，在給藥間隔的至少約60%，濃度應該保持在MIC90以上，或者在給藥間隔的至少約40%，濃度應該保持在MIC90以上。
在一些實施方式中，眼用組成物被原位配製為可膠凝水成液並且滴眼劑給藥。通常情況下，有常規分配手段產生的每個液滴具有從約10μL至約40μL的體積。1至約6個此類液滴通常提供了在從約25μL至約150μL的組成物中的化合物的適合的劑量。例如，不多於3滴、不多於2滴、或不多於1滴應該包含用於對眼睛給藥的化合物的希望的劑量。在組成物以非滴眼劑形式(例如作為眼用軟膏或作為固體植入物)給藥的情況中提供相同的劑量。可以根據需要給予這種劑量，但是通常對眼睛給藥每天1次至約6次，大多數每天從2次至4次，提供了對所指的感染性疾病的足夠的持續緩解或預防。
眼用組成物，如水性懸浮液組成物，可以包裝在單劑量不可重新蓋緊的容器中。此類容器可以將組成物維持在無菌的條件，從而消除對防腐劑(如含汞防腐劑)的需要，防腐劑有時會引起眼睛的刺激及致敏作用。可替代的，可以使用多劑量可重新蓋緊的容器，在這種情況中，在組成物中優選包含防腐劑。
在一些實施方式中，眼用組成物是以滴眼液劑形式給藥的水性 溶液、懸浮液、或溶液/懸浮液。在該等實施方式中，可以借助適合的分配器將作為已知滴數的希望劑量的活性藥劑給予至眼睛中。在國際專利公開編號WO 96/06581中公開了適合的分配器的實例。
可以藉由對本領域技術人員而言已知的方法來測試眼用或耳用組成物的抗微生物活性。例如，描述了適用於測試本公開內容的眼用或耳用組成物的抗微生物活性的抗微生物測定(例如美國專利申請案公開編號US 2006-0041023 A1；Tew等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2002,99,5110-5114；及Liu等人，J.Amer.Chem.Soc.,2001,123,7553-7559)。
一般將抗微生物活性表示為抑制指定的病原體生長的化合物(活性藥劑)的最低濃度。此濃度也被稱為“最低抑制濃度”或“MIC”。術語“MIC90”是指，對於特定的生物體，抑制百分之九十(90%)被測試的分離株的生長所需的抗微生物活性藥劑的最低濃度。完全殺死指定的細菌物種所需的化合物的濃度被稱為“最低殺菌濃度”或“MBC”。
在一些實施方式中，組成物中化合物的有效濃度一般將會是以組成物的重量計(wt%)從約0.01%至約20%、以重量計從約0.05%至約10%、以重量計從約0.1%至約8.0%、以重量計從約0.5%至約5.0%、以重量計從約1.0%至約5.0%、或組成物的從約2.0%至約4.0%。例如，在固體懸浮液(例如軟膏)形式的眼用組成物中，抗微生物化合物的有效濃度一般將會是以組成物的重量計(wt%)從約1%至約5%。
本公開內容還涉及用於藉由對眼睛的一個或多個組織給予抗微生物眼用組成物來治療或預防動物眼睛中微生物感染的方法，其中該組成物包 含有效治療或預防感染的量的在本文中所描述的化合物。
在本公開內容的方法的一些實施方式中，將眼用組成物局部給予至動物的眼睛的一個或多個組織。
在本公開內容的方法的一些實施方式中，眼用組成物是選自溶液劑、混懸劑、乳劑、凝膠、軟膏、以及用於眼部植入物的固體製品中的形式。在其它實施方式中，眼用組成物每天給藥2次至4次。在另外其它實施方式中，在眼用組成物中的化合物以按重量計約0.01%至約20%的濃度存在於組成物中。
在本公開內容的方法的一些實施方式中，微生物眼部感染是細菌感染。例如，在一些實施方式中，細菌感染由葡萄球菌、鏈球菌、鏈球菌、芽孢桿菌、棒桿菌、摩拉克氏菌、嗜血菌、沙雷菌、假單胞菌、或奈瑟菌引起。在其它實施方式中，微生物感染是真菌感染。例如，在一些實施方式中，真菌感染由麯黴或鐮刀菌引起。在另外其它實施方式中，微生物感染是病毒感染。例如，在一些實施方式中，病毒感染由皰疹病毒引起。在本公開內容的方法的一些實施方式中，眼部感染選自細菌性角膜炎、細菌性結膜炎、及角膜潰瘍。
本公開內容還涉及耳用組成物，包含有效量的在本文中所描述的化合物以及耳用可接受的賦形劑。
本公開內容還涉及抗微生物耳用組成物，該組成物包含a)有效用於治療及/或預防動物耳朵微生物感染的量的在本文中所描述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑；以及b)耳用可接受的賦形劑，其中該組成物適用於對耳朵的一個或多個組織給藥。
本公開內容還涉及用於治療或預防動物耳朵中微生物感染的耳 用組成物，其中該組成物包含當將組成物給予至耳朵的一個或多個組織時有效治療及/或預防感染的量的在本文中所描述的化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑。
本公開內容還涉及任何在本文中所公開的耳用組成物，其中該組成物適用於對動物耳朵的一個或多個組織局部給藥。
本公開內容還涉及任何在本文中所公開的耳用組成物，其中該組成物是選自溶液劑、混懸劑、乳劑、凝膠、軟膏、以及用於耳部植入物的固體製品中的形式。
本公開內容還涉及任何在本文中所公開的耳用組成物，其中化合物以按重量計約0.01%至約20%的濃度存在於耳用組成物中。
本公開內容還涉及任何在本文中所公開的耳用組成物，其中可接受的賦形劑選自防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、及粘度增強劑，或它們的任何組合，如任何以上所討論的那些。
在一些實施方式中，耳用組成物進一步包含另外的藥劑。另外的藥劑選自抗炎藥、抗微生物藥、麻醉藥、及抗過敏藥。
本公開內容進一步涉及治療或預防動物耳朵中微生物感染的方法，該方法包括給予需要治療或預防的動物耳朵有效量的耳用組成物。
本公開內容還涉及用於藉由對耳朵的一個或多個組織給予抗微生物耳用組成物來治療或預防動物耳朵中微生物感染的方法，其中該組成物包含有效治療或預防感染量的在本文中所描述的化合物。
在一些實施方式中，將耳用組成物局部給予至動物的耳朵的一 個或多個組織。
在一些實施方式中，耳用組成物是選自溶液劑、混懸劑、乳劑、凝膠、軟膏、以及用於耳部植入物的固體製品中的形式。在其它實施方式中，耳用組成物每天給藥2次至4次。在另外其它實施方式中，化合物以按重量計約0.01%至約20%的濃度存在於組成物中。
在一些實施方式中，微生物耳部感染是細菌感染。在其它實施方式中，感染是真菌感染。在另外其它實施方式中，感染是病毒感染。
在一些實施方式中，耳部感染選自外耳炎及中耳炎。
本公開內容還提供了治療動物中瘧疾的方法，包括給予動物治療有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在任何以上實施方式中，瘧疾可以是氯喹敏感性的或氯喹耐藥性的。
本公開內容還提供了殺傷瘧原蟲屬物種或抑制其生長的方法，包括使該物種與有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。在任何以上實施方式中，瘧疾可以是氯喹敏感性的或氯喹耐藥性的。
抗瘧疾化合物可以在許多用途中用作抗瘧疾藥。例如，化合物可以在治療上用於治療動物中的瘧疾，該等動物包括人以及非人脊椎動物如野生動物、馴養動物、及農場動物。可以藉由給予動物有效量的抗瘧疾化合物、或包含抗瘧疾化合物的藥物組成物來治療動物中的瘧疾感染。可以全身或局部給予、並且可以對任何身體部位或組織給予化合物、或其組成物。
本公開內容還提供了化合物或其鹽、或者包含化合物或其鹽的組成物，用於治療動物中瘧疾感染。本公開內容還提供了化合物或其鹽、或者 包含化合物或其鹽的組成物，用於殺死(殺傷)瘧原蟲物種或抑制其生長。本公開內容還提供了化合物或其鹽、或者包含化合物或其鹽的組成物，用於製備用於治療動物中瘧疾感染的藥劑。本公開內容還提供了化合物或其鹽、或者包含化合物或其鹽的組成物，用於製備用於殺死(殺傷)瘧原蟲物種或抑制其生長的藥劑。
在本文中所描述的化合物可以與在本文中所描述的一種、兩種、或三種其它抗瘧疾化合物結合以形成混合物。這種混合物還可以包含其它抗瘧疾化合物。其它抗瘧疾化合物包括但不限於，青蒿素、奎寧、青蒿琥酯、磺胺多辛-乙胺嘧唆、羥基氯喹、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧唆、磺胺多辛、百樂君(氯胍，proguanil)、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、鹵泛群、多西環素、及克林黴素中的任何一種或多種。
本領域技術人員將會認識到，可以藉由對本領域技術人員而言眾所周知的方法來測試化合物的抗瘧疾活性。可以將被發現具有活性的任何化合物純化至同質化並重新測試以獲得準確的IC50。
因此，本公開內容提供了治療動物中瘧疾的方法，包括給予需要其的動物有效量的化合物或其鹽。本公開內容提供了治療動物中瘧疾的方法，包括給予需要其的動物包含化合物、或其鹽的組成物。本公開內容提供了殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長的方法，包括使該物種與有效量的化合物、或其鹽接觸。本公開內容提供了殺死(殺傷)瘧原蟲屬物種或抑制其生長的方法，包括使該物種與包含化合物、或其鹽的組成物接觸。本公開內容提供了殺死(殺傷)氯喹敏感性的或氯喹耐藥性的瘧原蟲屬物種或抑制其生長的 方法，包括使該物種與有效量的化合物、或其鹽接觸。本公開內容提供了殺死(殺傷)氯喹敏感性的或氯喹耐藥性的瘧原蟲屬物種或抑制其生長的方法，包括使該物種與包含化合物、或其鹽的組成物接觸。本公開內容提供了擾亂瘧原蟲屬物種食物泡方法，包括使該物種與有效量的化合物、或其鹽接觸。本公開內容提供了破裂(擾亂，disrupting)瘧原蟲屬物種食物泡的方法，包括使該物種與包含化合物、或其鹽的組成物接觸。
本公開內容還提供了抑制分枝桿菌屬物種生長的方法，包括使分枝桿菌屬物種與有效量的在本文中所描述的化合物、或者其鹽或藥學上可接受的鹽接觸。
在一些實施方式中，在本文中所描述的一些化合物迅速殺死(殺傷)結核分枝桿菌(例如在體外)。在一些實施方式中，在本文中所描述的一些化合物對於哺乳動物細胞具有低細胞毒性。在一些實施方式中，在本公開內容中使用的化合物的EC50(對於哺乳動物而言)大於約200μM或大於約300μM。在一些實施方式中，相比於哺乳動物細胞，在本文中所描述的一些化合物對於結核分枝桿菌具有高選擇性。在一些實施方式中，在本文中所描述的一些化合物的選擇性指數(SI)值(SI值藉由EC50除以IC90進行計算)大於約10、大於約20、大於約30、大於約40、大於約50、大於約60、大於約70、大於約80、大於約90、大於約100、大於約120、大於約150、或大於約200。
本公開內容還提供了治療患有分枝桿菌感染的動物的方法，包括給予動物治療有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，分枝桿菌感染由分枝桿菌屬物種如結核分枝桿菌引起。在一些實施方式中，分 枝桿菌屬物種是活躍的、休眠的、或半休眠的。在一些實施方式中，活躍的、休眠的、或半休眠的分枝桿菌屬物種不能被已知的TB藥物殺死(殺傷)或抑制。在一些實施方式中，分枝桿菌屬物種是多重耐藥性TB，具有異煙胼及利福平耐藥性。在一些實施方式中，分枝桿菌屬物種是廣泛耐藥性TB，具有對氟喹諾酮類藥物中的任何一種以及以下三種可注射的二線藥物中的至少一種：阿米卡星、卷麯黴素、或卡那黴素的耐藥性。在一些實施方式中，結核分枝桿菌是多重耐藥性TB，具有異煙胼及利福平耐藥性。在一些實施方式中，結核分枝桿菌是廣泛耐藥性TB，具有對氟喹諾酮類藥物中的任何一種以及以下三種可注射的二線藥物中的至少一種：阿米卡星、卷麯黴素、或卡那黴素的耐藥性。在一些實施方式中，在本文中所描述的方法不產生或引起新的耐藥性。在一些實施方式中，化合物存在於藥物組成物內。
在一些實施方式中，接受治療的動物，如人，是“需要其的”。也就是說，動物需要治療。因此，在一些實施方式中，出於治療分枝桿菌感染的目的對動物進行治療。在一些實施方式中，動物被診斷出患有分枝桿菌感染或者被懷疑患有分枝桿菌感染。在一些實施方式中，動物、或人處在具有感染分枝桿菌風險的群體中，如在監獄或醫院中。
本領域技術人員將會認識到，可以藉由對本領域技術人員而言眾所周知的方法來測試在本文中所描述的化合物的抗TB活性(參見，例如，Collins等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1997,41,1004-1009)。可以將被發現具有活性的任何化合物純化至同質化並重新測試以獲得準確的IC90或IC50。由於該等化合物可以藉由直接裂解細菌的細胞膜(而不是作用於任何特定 的受體或細胞內的靶標(靶點))進行作用，宿主防禦蛋白質利用同樣的機制，所以不可能形成對該等化合物的耐藥性。實驗資料支援這個假定，顯示出在體外利用金黃色葡萄球菌在連續傳代免疫激發(攻擊，challenge)測定中觀察到耐藥性發展的可忽略的發生率。因此，靶向細菌的細胞膜而不是任何特定受體或細胞內的靶標代表了用於治療TB(包括MDR-TB及/或XRD-TB)的高度創新的及新型的方法，並作為一種使本公開內容區別於本領域中的其他方法的方式。
在以上所描述的及在本文中的任何方法中，分枝桿菌屬物種可以是結核分枝桿菌。在一些實施方式中，分枝桿菌屬物種是活躍的、休眠的、或半休眠的。在一些實施方式中，活躍的、休眠的、或半休眠的分枝桿菌屬物種不能被已知的TB藥物殺死(殺傷)或抑制。在一些實施方式中，分枝桿菌屬物種是多重耐藥性TB，具有異煙胼及利福平耐藥性。在一些實施方式中，分枝桿菌屬物種是廣泛耐藥性TB，具有對氟喹諾酮類藥物中的任何一種以及以下三種可注射的二線藥物中的至少一種：阿米卡星、卷麯黴素、或卡那黴素的耐藥性。
本公開內容還提供了在本文中所描述的化合物、或包含該化合物的組成物或藥物組成物，用於製備用於治療動物中分枝桿菌感染(包括結核分枝桿菌，包括MDR-TB及XDR-TB)及/或抑制分枝桿菌屬物種生長的藥劑。本公開內容還提供了在本文中所描述的化合物、或包含該化合物的組成物，用於治療動物中分枝桿菌感染(包括結核分枝桿菌，包括MDR-TB及XDR-TB)及/或抑制分枝桿菌屬物種生長的藥劑。
本公開內容還提供了治療及/或預防哺乳動物中粘膜炎的方法， 包括將治療有效量的在本文中所描述的化合物給予至需要其的哺乳動物。
藉由給予患者有效量的化合物或其鹽、或包含化合物或其鹽的藥物組成物，在本文中所描述的化合物可以用於治療及/或預防粘膜炎。可以全身或局部給予、並且可以對任何身體部位或組織給予化合物或鹽、或其組成物。
在一些實施方式中，用於治療及/或預防粘膜炎的本方法可以在接受針對癌症的化學療法及/或放射療法的患者中使用。在一些實施方式中，在造血細胞移植前，患者正在接受或將要接受高劑量化學療法。在一些實施方式中，患者正在接受或將要接受針對頭頸部腫瘤的放射療法。在一些實施方式中，患者正在接受或將要接受針對白血病的誘導療法。在一些實施方式中，患者正在接受或將要接受針對骨髓移植的調理療法(conditioning regimens)。在一些實施方式中，患者正在經歷或將要經歷基底上皮細胞死亡。
本公開內容還提供了化合物、或包含該化合物的組成物，用於治療及/或預防患者中的粘膜炎。本公開內容還提供了化合物、或包含該化合物的組成物，用於治療及/或預防粘膜炎。本公開內容還提供了化合物、或包含該化合物的組成物，用於製備用於治療及/或預防患者中的粘膜炎的藥劑。
在本文中所描述的化合物還可以與其它活性成分組合(聯合)給藥，例如帕利夫明及/或NX002、或可用於治療及/或預防粘膜炎的其它已知的化合物。
本公開內容還提供了用於治療及/或預防動物中粘膜炎的方法，包括將有效量的在本文中所描述的化合物給予至需要其的動物。本公開內容還提供了用於治療及/或預防動物中粘膜炎的方法，包括將本公開內容的組成物給 予至需要其的動物。本公開內容還提供了用於治療及/或預防粘膜炎的方法，包括給予動物有效量的化合物。
本公開內容還提供了用於在哺乳動物中治療或緩解(減低，reducing)癌症、抑制腫瘤生長、或者治療或預防癌傳播或擴散的方法，包括將治療有效量的在本文中所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或包含在本文中所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物給予至需要其的哺乳動物。在一些實施方式中，在同一組成物中可以結合一種或多種化合物用於在本文中所公開的任何方法。
本公開內容還提供了用於殺死(殺傷)癌細胞或抑制其生長的方法，包括使癌細胞與有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物接觸。
因此，化合物可以用作抗癌藥及抗腫瘤藥，例如，化合物可以殺死(殺傷)癌細胞或抑制其生長。還可以在緩解(減低)動物中癌症的方法中、或在治療或預防動物中癌傳播或擴散的方法中，或在治療受癌症折磨(痛苦)的動物的方法中使用該化合物。還可以在殺死(殺傷)癌細胞或抑制其生長的方法中、或在抑制腫瘤生長的方法中使用該化合物。在一些實施方式中，本公開內容的化合物可以直接作用於癌細胞而不是間接作用如藉由抑制血管形成。
可以藉由對本領域技術人員而言已知的方法來測試化合物的抗癌活性。抗癌測定的實例包括但不限於，標準細胞存活性測定，如XTT測定，或藉由代謝活性測定。
一般而言，癌症(癌，cancer)是指由異常或不受控制的細胞分裂引起的任何惡性生長或腫瘤；它可以藉由淋巴系統或血流傳播至身體的其它部分。癌症包括實體腫瘤或血源性腫瘤二者。可治療的癌症寬泛地分類為：癌(carcinoma)、淋巴瘤(lymphoma)、及肉瘤(sarcoma)。癌(carcinoma)的實例包括但不限於：腺癌、腺泡細胞腺癌、腎上腺皮質癌、肺泡細胞癌、未分化癌(anaplastic carcinoma)、基底細胞樣癌、基底細胞癌、細支氣管癌、支氣管癌、renaladinol癌、胚胎性癌、anometroid癌、纖維板層肝細胞癌、濾泡狀癌、巨細胞癌、肝細胞癌、表皮內癌、上皮內癌、leptomanigio癌、髓樣癌、黑色素癌、腦膜癌(meningeal carcinoma)、中後腎性癌(mesometanephric carcinoma)、燕麥細胞癌、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、汗腺癌、移行細胞癌、及腎小管細胞癌。肉瘤(Sarcoma)包括但不限於：成釉細胞肉瘤(ameloblastic sarcoma)、血管結石性肉瘤、葡萄狀肉瘤、子宮內膜間質肉瘤、尤因氏肉瘤、纖維束肉瘤、巨細胞肉瘤、粒細胞肉瘤(granulocytic sarcoma)、免疫母細胞肉瘤、皮質旁骨源性肉瘤(juxtacortical osteogenic sarcoma)、coppices肉瘤、白血病性肉瘤(白血病)、淋巴性肉瘤(淋巴肉瘤)、骨髓肉瘤、髓樣肉瘤(粒細胞肉瘤(granulocytic sarcoma)、austiogenci肉瘤、骨膜肉瘤、網狀細胞肉瘤(組織細胞性淋巴瘤)、圓細胞肉瘤、紡綞細胞肉瘤、滑膜肉瘤、及毛細管擴張音原性瘤(telangiectatic audiogenic sarcoma)。淋巴瘤(Lymphoma)包括但不限於：霍奇金病及淋巴細胞性淋巴瘤，如伯基特淋巴瘤、NPDL、NML、NH及彌漫性淋巴瘤。
因此，可以利用在本文中所描述的化合物治療的癌症的實例包 括但不限於，霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、腎母細胞瘤、睾丸癌、軟組織肉瘤、慢性淋巴細胞性白血病、原發性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒細胞白血病、原發性腦癌、惡性黑色素瘤、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、惡性胰腺胰島素瘤、惡性類癌腫瘤、惡性黑色素瘤、絨毛膜癌、蕈樣肉芽腫病、頭頸部癌、成骨性肉瘤、胰腺癌、急性粒細胞白血病、多毛細胞白血病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系癌(genitourinary carcinomas)、甲狀腺癌、食管癌、惡性高鈣血症、腎細胞癌、子宮內膜癌、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症(essential thrombocytosis)、腎上腺皮質癌、皮膚癌、及前列腺癌。
在一些實施方式中，癌是肺癌(如非小細胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、睾丸癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、肉瘤如卡波西肉瘤及尤因肉瘤、血管瘤、實體腫瘤、血源性腫瘤、橫紋肌肉瘤、CNS癌(如腦癌)、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤，白血病，黑色素瘤，腎癌或腎臟癌、及骨肉瘤。
可以在體外或體內殺死(殺傷)癌細胞或抑制其生長、或者在抑制癌性腫瘤的生長的方法中使用該化合物。
血管形成也與血源性腫瘤有關，如白血病，任何各種急性或慢性骨髓腫瘤疾病，在其中出現了白細胞的不受限制的增殖，通常伴隨貧血、受損的血液凝固、以及淋巴結、肝及脾的腫大。據信，在骨髓的異常中，血管形成起到產生類似白血病的腫瘤的作用。
可以利用在本文中所描述的化合物治療或預防的適合的血管形 成介導的異常包括但不限於，腫瘤及癌症相關的異常(如視網膜腫瘤生長)、良性腫瘤(例如，血管瘤、聽覺神經瘤、神經纖維瘤、沙眼、及化膿性肉芽腫)、實體腫瘤、血源性腫瘤(例如，白血病、血管纖維瘤、及卡波西肉瘤)、腫瘤轉移、以及需要新生血管形成以支援腫瘤生長的其它癌症、眼部新生血管性異常(例如，糖尿病性視網膜病、黃斑變性、早產兒視網膜病、新生血管性青光眼、角膜移植排斥、及其它眼部血管形成介導的異常)、炎症性異常(例如，免疫及非免疫炎症、類風濕關節炎、慢性關節風濕病、炎症性腸疾病、銀屑病、以及其它慢性炎症異常)、子宮內膜異位症、其它不適當的或不適時的血管侵入(例如，晶狀體後纖維組織增生、虹膜紅變、及在動脈粥樣硬化斑塊及骨質疏鬆症中的毛細血管增生)、奧斯勒-韋伯綜合征(Osler-Webber Syndrome)、心肌血管形成、血小板新生血管形成、毛細血管擴張、血友病關節、及創面肉芽形成。血管形成在病理狀態的維持或發展中起作用的其它疾病對本領域技術人員而言是已知的，並且類似地意在被包括在本文中使用的術語“血管形成介導的”的含義中。
其它疾病、病症、或異常包括失明、角膜移植、近視性變性、與愛滋病有關的併發症、關節炎、硬皮病、中風、心臟病、潰瘍及不孕。例如，但不限於，癌症、炎症性關節炎(如類風濕性關節炎)、糖尿病性視網膜病、以及眼睛新生血管性疾病(或者例如，角膜新生血管形成、新生血管性青光眼、晶狀體後纖維組織增生、及黃斑變性)、動靜脈畸形、失血過多(月經過多)的病症、及血管纖維瘤。
在本文中提供的抗血管形成組成物還可用于治療內皮細胞的過 度或異常刺激的疾病。該等疾病包括但不限於，腸粘連、克羅恩病(Crohn's disease)、動脈粥樣硬化、硬皮病、及肥厚性瘢痕(即瘢痕瘤)。
在一些實施方式中，化合物與其它血管形成抑制劑一同使用。血管形成抑制劑在本領域是已知的並且藉由已知的方法製備。為了描述血管形成抑制劑及靶標(靶點)，參見，例如，Chen等人，Cancer Res.55：4230 4233(1995)、Good等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6629 6628(1990)、O’Reilly等人，Cell 79：315 328(1994)、Parangi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：2002 2007(1996)、Rastinejad等人，Cell 56：345 355(1989)、Gupta等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：7799 7803(1995)、Maione等人，Science 247：77 79(1990)、Angiolillo等人，J.Exp.Med.182：155 162(1995)、Strieter等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.210：51 57(1995)；Voest等人，J.Natl.Cancer Inst.87：581 586(1995)、Cao等人，J.Exp.Med.182：2069 2077(1995)、及Clapp等人，Endoctinology 133：1292 1299(1993)，藉由援引將其全部內容將它們結合於此。為了描述另外的血管形成抑制劑，參見，例如，Blood等人，Bioch.Biophys Acta.,1032：89 118(1990)、Moses等人，Science,248：1408 1410(1990)、Ingber等人，Lat Invest.,59：44 51(1988)、以及美國專利編號5,092,885及5,112,946，藉由援引將其全部內容結合於此。
在另一個實施方式中，化合物與其它療法一同使用，如標準抗炎療法、標準眼部療法、標準皮膚療法、放射療法、腫瘤手術、以及針對實體腫瘤及用於控制產生轉移的常規化學療法。通常在化學療法期間或之後，在腫瘤組織應當藉由借助對腫瘤組織提供血液供應及營養來誘導血管形成而恢復以對有毒攻擊做出反應時，給予血管形成抑制劑。此外，在手術後，在作為對轉 移的預防已經去除實體腫瘤的情況下，給予化合物。細胞毒類藥物及化療藥物是在本領域已知的那些，如氮丙啶塞替派、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、鉑絡合物、NO典型烷化劑、葉酸類似物、嘌呤類似物、腺苷類似物、嘧啶類似物、取代的脲、抗腫瘤抗生素、微管劑、及天冬醯胺酶。
本公開內容還提供了單獨的或者與其它現有的抗炎療法、抗血管形成療法、抗癌療法、及眼部療法結合(聯合)的用於抑制血管形成介導的過程。
本公開內容還提供了調節哺乳動物中免疫應答的方法，包括將治療有效量的在本文中所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或包含在本文中所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物給予至需要其的哺乳動物。
對於上述方法而言，調節免疫應答的方法包括減少細胞因數的產生。在一些實施方式中，細胞因數選自TNF α、IL-1 β、IL-1 α、IL-8、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、TGF-β、及IFN γ。在一些實施方式中，超過一種細胞因數是降低的。細胞因數的降低可以是核酸水準、蛋白質水準、或蛋白質活性。
在一些實施方式中，免疫應答是針對口腔病原體的。在一些實施方式中，口腔病原體選自：放線桿菌屬，例如伴放線桿菌聚集桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)；紫單胞菌屬，例如，齦紫單胞菌；鏈球菌屬，例如血鏈球菌及變異鏈球菌；假絲酵母屬，例如，白假絲酵母、光滑假絲酵母、克柔假絲酵母(CANDIDA KRUSEI)、杜氏假絲酵母(CANDIDA DUBLINIENSIS)、近平滑假絲酵母(CANDIDA PARAPSILOSIS)、熱帶假絲 酵母(CANDIDA TROPICALIS)；放線菌屬，例如，粘放線菌；以及乳桿菌屬，例如，乾酪乳桿菌。
在一些實施方式中，免疫應答是針對細菌病原體的。在一些實施方式中，細菌病原體選自：葡萄球菌屬，例如，金黃色葡萄球菌、甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌、及表皮葡萄球菌；鏈球菌屬，例如，肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、及和緩鏈球菌(草綠色鏈球菌，STREPTOCOCCUS viridans)；埃希氏菌屬，例如，大腸桿菌；腸球菌屬，例如，糞腸球菌及屎腸球菌；假單胞菌屬，例如，銅綠假單胞菌；不動桿菌屬，例如，鮑氏不動桿菌；嗜血菌屬，例如，流感嗜血菌；沙雷菌屬，例如，粘質沙雷菌；莫拉菌屬，例如，粘膜炎莫拉氏菌；克雷伯菌屬，例如，肺炎克雷伯菌；變形桿菌屬，例如，普通變形桿菌及奇異變形桿菌；擬桿菌屬，例如，脆弱擬桿菌；梭菌屬，例如，難辨梭菌及產氣莢膜梭菌；以及丙酸桿菌屬，例如，痤瘡丙酸桿菌。
在一些實施方式中，免疫應答的調節降低或消除了免疫應答。在一些實施方式中，本公開內容的方法可以使免疫應答降低大於約50%、大於約60%、大於約70%、大於約80%、大於約85%、大於約88%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約98%、大於約99%、大於約99.2%、大於約99.5%、大於約99.8%、或大於約99.9%。可以藉由常規免疫測定(例如，測定產生的特定細胞因數的量(在蛋白質水準、核酸水準、或蛋白活性水準))測量免疫應答的%降低。
在一些實施方式中，免疫應答的調節或降低發生在上皮細胞及/或骨髓來源的細胞中。在一些實施方式中，細胞是T細胞、B細胞、或單核細胞 如巨噬細胞。在一些實施方式中，細胞是嗜中性粒細胞。
本公開內容還提供了用於拮抗抗凝血劑(如肝素，包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、合成修飾的肝素、及低分子量肝素衍生物)的方法，包括給予哺乳動物在本文中所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。本公開內容提供了用於在動物中拮抗抗凝血作用的肝素的方法，包括將有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽、或包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物給予至需要其的動物。本公開內容還提供了用於拮抗抗凝血作用的肝素的方法，包括使肝素與有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽、或包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物接觸。本公開內容還提供了用於抑制抗因數Xa的方法，包括給予哺乳動物在本文中所描述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者包含該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。
在許多用途中，還可以將化合物用作抗肝素藥(即，拮抗抗凝血劑如未分級肝素、低分子量肝素、及肝素或低分子量肝素的衍生物的抗凝血作用)。例如，化合物可以在治療上用於拮抗存在於哺乳動物中的抗凝血劑(例如未分級肝素、低分子量肝素、或肝素或低分子量肝素衍生物)的抗凝血作用。藉由給予哺乳動物有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽、或包括該化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物，可以拮抗存在於哺乳動物中的抗凝血劑(例如未分級肝素、低分子量肝素、或肝素或低分子量肝素衍生物)的抗凝血作用。
天然肝素具有不同長度、或分子量的多糖鏈(包括鹽)。天然肝素具有分子量從約5000至超過40,000道爾頓的多糖鏈。相比而言，低分子量肝 素(LMWH)是未分級肝素的片段，並且具有多糖短鏈(包括鹽)。LMWH具有小於8000Da的平均分子量，並且所有鏈中至少60%具有低於8000Da的分子量。
在一些實施方式中，本公開內容的方法可以有效地拮抗未分級肝素的抗凝血作用。在一些實施方式中，本公開內容的方法可以有效地拮抗低分子量肝素如依諾肝素的抗凝血作用。在一些實施方式中，本公開內容的方法可以有效地拮抗合成修飾的肝素衍生物如磺達肝素的抗凝血作用。
在一些實施方式中，本公開內容的方法可以拮抗大於約50%、大於約60%、大於約70%、大於約80%、大於約85%、大於約88%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約98%、大於約99%、大於約99.2%、大於約99.5%、大於約99.8%、或大於約99.9%的肝素(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)的抗凝血作用。在一些實施方式中，在本公開內容中使用的化合物或其鹽比魚精蛋白更有效地拮抗抗凝血劑(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)的抗凝血作用。
在一些實施方式中，在本公開內容中使用的化合物或其鹽結合至肝素(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)，具有小於約100μg/mL、小於約90μg/mL、小於約80μg/mL、小於約70μg/mL、小於約60μg/mL、小於約50μg/mL、小於約40μg/mL、小於約30μg/mL、小於約20μg/mL、小於約15μg/mL、小於約10μg/mL、小於約5μg/mL、小於約2μg/mL、小於約1μg/mL、小於約0.9μg/mL、小於約0.8μg/mL、小於約0.7μg/mL、小於約0.6μg/mL、小於約0.5μg/mL、小於約0.4 μg/mL、小於約0.3μg/mL、小於約0.2μg/mL、小於約0.1μg/mL、小於約0.09μg/mL、小於約0.08μg/mL、小於約0.07μg/mL、小於約0.06μg/mL、小於約0.05μg/mL、小於約0.02μg/mL、小於約0.01μg/mL、小於約0.001μg/mL、小於約0.0001μg/mL、或小於約0.00001μg/mL的EC50。
在一些實施方式中，在本公開內容中使用的化合物或其鹽結合至肝素(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)，具有小於約100μM、小於約90μM、小於約80μM、小於約70μM、小於約60μM、小於約50μM、小於約40μM、小於約30μM、小於約20μM、小於約15μM、小於約10μM、小於約5μM、小於約2μM、小於約1μM、小於約0.9μM、小於約0.8μM、小於約0.7μM、小於約0.6μM、小於約0.5μM、小於約0.4μM、小於約0.3μM、小於約0.2μM、小於約0.1μM、小於約0.09μM、小於約0.08μM、小於約0.07μM、小於約0.06μM、小於約0.05μM、小於約0.02μM、小於約0.01μM、小於約0.001μM、小於約0.0001μM、或小於約0.00001μM的EC50。
在一些實施方式中，在本公開內容中使用的化合物或其鹽結合至肝素(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)，具有比魚精蛋白(包括魚精蛋白鹽類如魚精蛋白硫酸鹽)低的EC50。
在一些實施方式中，在本公開內容中使用的化合物或其鹽可以有效地拮抗抗凝血劑(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)的抗凝血作用，具有對肝素小於約10當量、小 於約9當量、小於約8當量、小於約7當量、小於約6當量、小於約5當量、小於約4當量、小於約3當量、小於約2當量、或1當量(以重量計)的劑量。
在一些實施方式中，藉由拮抗肝素的AT活性、肝素的抗因數Xa活性、肝素的抗因數IIa活性、或它們的任何組合，在本公開內容中使用的化合物或其鹽可以有效地拮抗抗凝血劑(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)的抗凝血作用。
在一些實施方式中，本公開內容的方法可以迅速拮抗抗凝血劑(包括，例如，未分級肝素、低分子量肝素、及合成修飾的肝素或低分子量肝素衍生物)的抗凝血作用，例如，在小於約30分鐘、小於約20分鐘、小於約15分鐘、小於約10分鐘、小於約8分鐘、小於約5分鐘、小於約2分鐘、小於約1分鐘、小於約0.9分鐘、小於約0.8分鐘、小於約0.7分鐘、小於約0.6分鐘、小於約0.5分鐘、小於約0.4分鐘、小於約0.3分鐘、小於約0.2分鐘、或小於約0.1分鐘內拮抗(或中和)大於約40%、大於約50%、大於約60%、大於約70%、大於約80、大於約90%、大於約95%、大於約98%、大於約99%、或大於約99.5%的肝素的抗凝血作用。
在一些實施方式中，在抗凝療法期間利用本公開內容的方法拮抗(例如，80%或更大)哺乳動物中肝素的抗凝血作用之後，新劑量的肝素可以有效地恢復抗凝血療法，例如，可以在小於約20分鐘、小於約15分鐘、小於約10分鐘、小於約8分鐘、小於約5分鐘、小於約2分鐘、或小於約1分鐘內實現新劑量的肝素的80%或90%的抗凝血作用。
在一些實施方式中，本公開內容提供了具有低毒性或無毒性、 血液動力學及/或血液學不良副作用的用於拮抗肝素的抗凝血作用的方法。在一些實施方式中，該方法具有低的或不具有與使用魚精蛋白相關的副作用，如選自全身性血管擴張及低血壓、心動過緩、肺動脈高血壓，肺血管收縮，血小板減少症、以及嗜中性白血球減少症中的一種或多種。在一些實施方式中，該方法具有低的或不具有與使用魚精蛋白相關的副作用，如涉及非免疫原性及免疫原性介導途徑的過敏型反應。在一些實施方式中，與魚精蛋白分子相比，化合物及/或其鹽具有低的或不具有抗原性及/或免疫原性。在一些實施方式中，用於拮抗肝素的抗凝血作用的本發明的方法可以保持血液動力學穩定性，如在輸注期間及/或之後。
在一些實施方式中，用於拮抗肝素的抗凝血作用的本發明的方法可以用於接受抗凝血療法的患者，例如在髖關節修復/置換、膝關節置換及腹部手術之後為預防深靜脈血栓形成而使用磺達肝素的患者；為冠狀動脈旁路手術而使用UFH或LMWH的患者；或在輸血期間及/或之後使用UFH或LMWH的患者。
在一些實施方式中，未分級肝素被拮抗。在某些實施方式中，低分子量肝素被拮抗。在一些實施方式中，低分子量肝素是依諾肝素、瑞維肝素、或亭紮肝素。在某些實施方式中，肝素/低分子量肝素衍生物被拮抗。在某些實施方式中，肝素/低分子量肝素衍生物是磺達肝素。在一些實施方式中，哺乳動物是人。
在一些實施方式中，待給藥的化合物、或其藥學上可接受的鹽與未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重量比小於約 10：1。在一些實施方式中，待給藥的化合物、或其藥學上可接受的鹽與未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重量比小於約5：1、小於約10：1、小於約25：1、或小於約30：1。在一些實施方式中，待給藥的化合物、或其藥學上可接受的鹽與未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重量比從約1：1至約5：1、從約1：1至約10：1、或從約1：1至約25：1。
本公開內容還提供了任何前述實施方式中的用於在哺乳動物中拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的化合物、或包括所述化合物的藥物組成物。
本公開內容還提供了任何前述實施方式中的用於在哺乳動物中拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的化合物、或包括所述化合物的藥物組成物的用途。
本公開內容還提供了任何前述實施方式中的化合物、或包括所述化合物的藥物組成物的在製造用於在哺乳動物中拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的藥劑的用途。
為了可以更有效地理解在本文中所公開的內容，提供了以下實施例。應該理解的是，該等實施例僅用於說明目的，並且不應以任何方式被解釋為限制本公開內容。貫穿該等實施例，除非另外指出，根據在Maniatis等人，Molecular Cloning-A LaboratoryManual,2nd ed.,Cold Spring Harbor Press(1989)中描述的方法，使用市售的試劑進行分子克隆反應、以及其他標準重組DNA技術。
實施例1：化合物的合成
實施例1A：(4-(2-(2-氨基乙基硫代)-3-(3-(4-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍(化合物100)的合成
步驟1：4-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯胺的製備
向在DMF(3.00mL)中的4-氨基苯酚(164mg，1.50mmol)溶液中加入K2CO3(228mg，1.65mmol)，然後加入1-氟-3-(三氟甲基)-5-硝基苯(314mg， 1.50mmol)。使得到的混合物在110-120℃加熱48小時，然後冷卻至環境溫度，並且經由賽力特矽藻土(Celite)過濾。利用EtOAc(5mL x 3)洗滌Celite。合併濾液及洗滌物，濃縮至乾燥，並且分離H2O與EtOAc。水相被分離並利用EtOAc反向萃取。合併有機層，利用鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，濃縮，並在矽膠柱上藉由快速層析純化，利用DCM/己烷(DCM/hexanes)(50-100%)洗脫以提供作為黃色固體的產物(358mg，80%收率)。LCMS計算為，針對C13H10F3N2O3(MH+)：299.1；實測299.2。
步驟2：[3-[4-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基(carbamimidoyl))氨基]戊醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]吖嗪酸(azinic acid)的製備
向0-5℃的在DCM(1.0mL)中的N-[N-[5-[[3-氨基-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯(69mg，0.10mmol)及二異丙基乙基胺(19L，0.10mmol)的溶液中在20分鐘期間內逐滴加入在DCM(0.5mL)中的三光氣(9.9mg，0.033mmol)溶液。去除冰水浴。將反應混合物在環境溫度下攪拌過夜，然後在5分鐘期間內加入至如在前一步驟中製備的在DCM(0.2mL)中的DIEA(38L)及4-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯胺(30mg，0.10mmol)的溶液中。加入完成後，使混合物攪拌4小時，然後用EtOAc(8ml)稀釋。分離有機層，利用飽和NaHCO4、H2O、及鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，濃縮，在製備TLC板上純化，並用EtOAc/DCM(8%)沖洗，以提供作為黃色固體的標題化合物(70mg，69%收率)。LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟3：(4-(2-(2-氨基乙基硫代)-3-(3-(4-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍
向裝有如在前一步驟中製備的[3-[4-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]吖嗪酸(15.0mg，15mmol)的燒瓶中加入在DCM(1.0mL)中的三氟乙酸溶液(1.0mL)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌1小時，然後濃縮至乾燥。加入DCM(2mL)，並濃縮混合物，利用Et2O(3mL x 3)研磨，並且凍幹以提供作為白色固體的標題化合物(13.8mg，98%收率)。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題化合物的結構一致。
實施例1B：[3-[4-[[3-(5-胍基戊醯基氨基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]吖嗪酸；TFA鹽(化合物101)的合成
步驟1：[3-[4-[[3-[5[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]吖嗪酸的製備
利用與在實施例1A的步驟2中所描述的相同製程製備標題化合物，以(3R)-3-[2-氨基-6-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的苯胺、以及在實施例1A的步驟1中製備的4-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯胺起始，以提供作為黃色固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題化合物的結構一致。
步驟2：[3-[4-[[3-(5-胍基戊醯基氨基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]的製備
利用與在實施例1A的步驟3中所描述的相同製程製備標題化合物，以在前一步驟中製備的[3-[4-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]吖嗪酸起始，以提供作為白色固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1C：(4-(2-(2-氨基乙基硫代)-3-(3-(4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍(化合物102)的製備
步驟1：N-[N-[5-[[3-[[4-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的製備
向如前面在實施例1A的步驟2中製備的(4-(2-(2-氨基乙基硫代)-3-(3-(4-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍(58mg，0.057mmol)的MeOH(0.6mL)溶液中加入NH4Cl(18mg，0.34mmol)，然後在10分鐘期間內在環境溫度下分次加入Zn粉末(20mg，0.314mmol，<10微米)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入另外的Zn粉末(7.4mg，0.114mmol)，並且將混合物進一步攪拌4小時，經由Celite過濾。利用MeOH(5mL X 3)洗滌Celite。合併濾液及洗滌物並濃縮以提供粗產物(在製備TLC板上純化)，利用MeOH/DCM(10%)沖洗以提供作為灰白色(off-white)固體的希望產物A(29mg，51%收率)以及作為灰白色固體的產物B(14mg，51%收率)。LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟2：(4-(2-(2-氨基乙基硫代)-3-(3-(4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍的製備
利用與在實施例1A的步驟3中所描述的相同過程製備標題化合物，以在前一步驟中製備的化合物B起始，以提供作為淺黃色固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1D：(4-(2-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-3-(3-(4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍(化合物103)的合成
步驟1：(3R)-3-[2-[[4-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-6-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的製備
利用與在實施例1C的步驟1中所描述的相同製程製備標題化合物，以如在實施例1B的步驟1中製備的[3-[4-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]吖嗪酸起始，以提供作為灰白色固體的希望產物A及產物B。LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟2：(4-(2-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-3-(3-(4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍的合成
利用與在實施例1A的步驟3中所描述的相同製程製備標題化合物，以在前一步驟中製備的化合物B起始，以提供作為固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1E：(4-(2-(2-氨基乙基硫代)-3-(3-(4-(3-(2-氨基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍(化合物 106)的合成
步驟1：[[N'-叔丁氧基羰基-N-[5-[[3-[[4-[3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]甲脒基]氨基]的合成
向N-[N-[5-[[3-[[4-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯(14mg，0.014mmol)的苯胺、與在DCE(1.0mL)中的N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙醛(4.5mg，0.028mmol)的混合物中加入NaBH(OAc)3(12mg，0.057mmol)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。向以上混合物中加入飽和NaHCO3(0.5mL)並在環境溫度下攪拌30分鐘，並且利用EtOAC(3mL x 3)萃取。合併萃取物，經過Na2SO4乾燥，濃縮，在製備TLC板上純化，利用在DCM中的MeOH(8%)沖洗以提供作為黃色固體的標題化合物(9.9mg，62%收率)。LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟2：N-[3-[[4-[3-(2-氨基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺的合成
利用與在實施例1A的步驟3中所描述的相同製程製備標題化合物，以在前一步驟中製備的[[N'-叔丁氧基羰基-N-[5-[[3-[[4-[3-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]甲脒基]氨基]起始，以提供作為固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1F：(4-(2-(2-氨基乙基硫代)-3-(3-(4-(3-(3-氨基丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍(化合物105)的合成
利用與在實施例1E的步驟1及步驟2中所描述的相同製程製備標題化合物，以如在實施例1C的步驟1中製備的N-[N-[5-[[3-[[4-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的苯胺以及(3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯起始，以提供作為固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1G：(4-(2-((R)-吡咯烷-3-基氧基)-3-(3-(4-(3-(2-氨基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基)苯基)脲基)-5-(三氟甲基)苯基氨甲醯基)丁基)胍(化合物104)的合成
步驟1：(3R)-3-[2-[[4-[3-(2-氨基乙基氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-6-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的製備
利用與在實施例1E的步驟1及步驟2中所描述的相同的製程製備標題的化合物，以如在實施例1D的步驟1中製備的(3R)-3-[2-[[4-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-6-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的苯胺、以及N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙醛起始，以提供作為白色固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1H：N-[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-[[3-[3-[3-[(亞氨基-(5-氮烷 叉基(azanylidene))氨基]丙基氨基]-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺(化合物117)的合成
步驟1：3-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯胺的合成
向在DMF(16mL)中的3-氨基苯酚(873mg，8.0mmol)混合物中加入K2CO3(1.216g，8.80mmol)及二硝基三氟甲苯(1.889g，8.0mmol)。使得到的混合物在120℃下加熱24小時，冷卻至環境溫度，並且經由Celite過濾。利用EtOAc(30mL x 3)洗脫Celite。合併濾液，利用H2O(30mL)洗滌。利用EtOAc(40mL)反向萃取水相。合併所有有機層，用H2O(15mL)及鹽水洗滌，濃縮以提供深棕色殘留物，其經由Celite過濾。濃縮濾液，並且在矽膠柱上快速層析，利用DCM/己烷(80-100%)洗脫，以提供作為深棕色油狀物的希望產物(830mg，35%收率)。1H NMR(CD3Cl3)與所述結構一致。
步驟1：[3-[3-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]吖嗪酸的合成
利用與在實施例1A的步驟2中所描述的相同製程製備標題化合物，以 N-[N-[5-[[3-氨基-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯以及在前一步驟中製備的3-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯胺起始，以提供作為黃色固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟3：N-[N-[5-[[3-[[3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
利用與在實施例1C的步驟1中所描述的相同製程製備標題化合物，以在前一步驟中製備的[3-[3-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]吖嗪酸起始，以提供作為淺黃色固體的希望產物。LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟4：N-[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-[[3-[3-[3-[(亞胺基-(5-氮烷叉基)氨基]丙基氨基]-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺的合成
利用與在實施例1E的步驟1及步驟2中所描述的相同製程製備標題化合物，以如在前一步驟中製備的N-[N-[5-[[3-[[3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基] 氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的苯胺以及(3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯起始，以提供作為固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1I：N-[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-[[3-[3-胍基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺(化合物107)的合成
步驟1：N-[N-[5-[[3-[[3-[3-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
向如在前面實施例1H的步驟3中製備的N-[N-[5-[[3-[[3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的苯胺(7.6mg，0.0077mmol)以及在MeOH(0.5mL)中的1,3-雙(叔丁基-丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲)(11mg，0.038mmol)的溶液中加入乙酸(3.5L)。將得到的混合物在40℃攪拌16小時，冷卻至環境溫度，並加入NEt3(0.1mL)。使混合物濃縮，在製備TLC板上純化，利用EtOAc/DCM(4/6)沖洗以提供作為白色固 體的標題化合物(5.4mg，57%收率)。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟2：N-[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-[[3-[3-胍基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺的合成
利用與在實施例1A的步驟3中所描述的相同的程製備標題化合物，以在前一步驟中製備的N-[N-[5-[[3-[[3-[3-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯起始，以提供作為灰白色固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1J：N-[3-[[3-[3-(3-氨基丙基氨基)-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺(化合物118)的合成
利用與在實施例1H的步驟2、3及4中所描述的相同製程製備標題化合物，以前面製備的(3R)-3-[2-氨基-6-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的苯胺以及3-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯胺的苯胺起始，以提供作為固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1K：5-胍基-N-[3-[[3-[3-胍基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]戊醯胺(化合物116)的合成
利用與在實施例1I的步驟1及步驟2中所描述的相同製程製備標題化合物，以如在實施例1J中製備的(3R)-3-[2-[[3-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氨甲醯基氨基]-6-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的苯胺起始，以提供作為白色固體的希望產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1L：1-[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]-3-[2,4-雙(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]脲(化合物113) 的合成
步驟1：3-氨基-5-(三氟甲基)苯酚的合成
向裝有3-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(2.00g，10.5mmol)的燒瓶中加入HBr(20.0mL，49%水溶液)及冰醋酸(16.0mL)。將得到的混合物在140℃攪拌20小時，冷卻至環境溫度，並用H2O稀釋(~80mL)。分次加入固體NaHCO3(36g)，藉由加入飽和NaHCO3水溶液將pH調節至7。利用EtOAc(200mL x 2)萃取得到的混合物。合併有機層，利用鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，並在旋轉蒸發器(rotovap)中濃縮，然後高真空泵下過夜以提供作為淺棕色固體的希望產物(1.75g，99%收率)。1H NMR(DMSO)及LCMS與所述結構一致。
步驟2：3-(2-氟-5-硝基苯基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁基酯的合成
向在乙腈(14mL)中的N-叔丁氧基羰基-炔丙胺(1.74g，11.2mmol)溶液中依次加入三乙胺(1.53mL，11.2mmol)、CuI(61mg，0.32mmol)、及3-溴-4-氟硝基苯(880mg，4.00mmol)。對混合物除氣，接著加入Cl2Pd(PPh3)4(112mg，0.16mmol)，並除氣。使得到的混合物在環境溫度下攪拌48小時，利用EtOAc(30mL)稀釋，經由短路徑矽膠塞過濾，利用EtOAc(15mL x 3)洗滌。合併濾液及洗滌物，濃縮，並在矽膠柱上快速層析，利用DCM/己烷(50-100%) 洗脫以提供作為黃色油狀物的標題產物(739mg，63%收率)。1H NMR(CDCl3)與所述結構一致。
步驟3：3-(2-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-硝基苯基)丙-2炔基氨基甲酸叔丁基酯的合成
向在DMF(1.01mL)中的3-氨基-5-(三氟甲基)苯酚(296mg，1.01mmol)溶液中加入K2CO3(153mg，1.11mmol)。使混合物在70℃加熱30分鐘，然後加入在DMF(1.0mL)中的3-(2-氟-5-硝基苯基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁基酯(178mg，1.01mmol)溶液。將得到的混合物在70℃攪拌16小時，冷卻至環境溫度，用H2O稀釋(6mL)，並用EtOAc(15mL x 3)萃取。合併有機層，利用H2O及鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，濃縮，並在矽膠柱上快速層析，利用DCM/己烷(60-100%)洗脫以提供作為黃色固體的標題產物(246mg，76%收率)。1H NMR(CDCl3)與所述結構一致。
步驟4：N-[2-[[3-(4-氨基-2-丁-1-炔基-苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
在20分鐘的期間內，向在二氯乙烷(3.70mL)中的3-(2-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)-5-硝基苯基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁基酯(168mg，0.373mmol)及N-叔丁氧基羰基-2-氨基乙醛(130mg，0.820mmol)的溶液中加入NaBH(OAc)3(284mg，0.820mmol)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入另 外的醛(24mg)及NaBH(OAc)3(63mg)。將得到的混合物另外攪拌16小時。加入飽和NaHCO3(2.5mL)，將得到的混合物攪拌30分鐘，並利用EtOAC萃取(3mL x 3)。合併有機層，利用H2O及鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，濃縮，並在製備TLC板上純化，利用EtOAc/DCM(10%)沖洗以提供作為黃色固體的標題產物(189mg，85%收率)。LCMS與所述結構一致。
步驟5：N-[2-[[3-(4-氨基-2-丁基-苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
將芳基硝基化合物(189mg，0.318mmol)、在活性炭上的10%鈀(10mg)、及乙醇(2.0mL)的混合物在氫氣球中氫化16小時。得到的混合物經由Celite過濾。濃縮濾液以提供作為淺棕色固體的標題化合物(170mg，94%收率)。1H NMR(CDCl3)及LCMS與所述結構一致。
步驟6：N-[2-[2-[[4-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯基]氨甲醯基氨基]-5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-4-(三氟甲基)苯基]硫烷基乙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
向0℃的在DCM(1.0mL)中的N-[2-[2-氨基-5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-4-(三氟甲基)苯基]硫烷基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(28.3mg，0.0554mmol)及DIEA(0.010mL，0.058mmol)的溶液中在20分鐘期間內逐滴加入在DCM(0.50mL)中的三光氣(5.0mg，0.0185mmol)溶液。將混合物在0℃攪拌1小時，在 環境溫度下30分鐘，並再冷卻至0℃。在10分鐘期間內，向以上溶液中加入在DCM(0.5mL)中的N-[2-[[3-[4-氨基-2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯(30mg，0.0528mmol)及DIEA(0.019mL，0.111mmol)，然後在冰浴結束後攪拌過夜。將飽和NaHCO3(用1體積的水稀釋)加入至以上反應混合物中，並用EtOAc(3x)萃取。合併萃取物，利用H2O及鹽水洗滌，經過Na2SO4乾燥，濃縮，並在製備TLC板上純化，利用EtOAc/DCM(3/7)沖洗以提供作為灰白色固體的標題化合物(36mg，59%收率)。LCMS與所述結構一致。
步驟7：1-[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]-3-[2,4-雙(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]脲的合成
向裝有叔丁氧基羰基(Boc)保護的胺(36mg，0.033mmol)的燒瓶中加入在DCM(1.0mL)中的TFA(1.0mL)。將混合物在環境溫度下攪拌3小時，濃縮至乾燥。加入DCM(2mL)，並在減壓下去除。利用Et2O將得到的混合物研磨兩次。將得到的固體凍幹以提供作為黃色固體的標題化合物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與所述結構一致。
實施例1M：N-[3-[[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]氨甲醯基氨基]-2-(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺(化合物108)的合成
步驟1：N-[N'-叔丁氧基羰基-N-[5-[[3-[[4-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
利用如為製備N-[2-[2-[[4-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯基]氨甲醯基氨基]-5-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-4-(三氟甲基)苯基]硫烷基乙基]氨基甲酸叔丁基酯而描述的製程，合成作為淺黃色固體的標題化合物(18%收率)1H NMR(CDCl3)及LCMS與所述結構一致。
步驟2：N-[3-[[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]3-(3-氨基丙基)苯基]氨甲醯基氨基]-2-(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺的合成
利用如為製備1-[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]-3-[2,4-雙(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]脲而描述的製程，合成作為黃色固體的標題化合物(85%收率)。1H NMR(CD3OD)及LCMS與所述結構一致。
實施例1N：N-[3-[[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]氨甲醯基氨基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺(化合物109)的合成
利用與在實施例1L的步驟6及步驟7中所描述的相同製程，以(3R)-3-[2-氨基-6-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸酯及3-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)的苯胺、以及如在實施例1L的步驟5中製備的N-[2-[[3-(4-氨基-2-丁基-苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯的苯胺起始，製備作為黃色固體的標題產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1O：1-[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]-3-[4-(2-氨基乙基硫烷基)-3-(三氟甲基)苯基]脲(化合物114)的合成
利用與在實施例1L的步驟6及步驟7中所描述的相同製程，以N-[2-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]硫烷基乙基]氨基甲酸叔丁基酯的苯胺以及在實施例1L的步驟5中製備的N-[2-[[3-(4-氨基-2-丁基-苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯的苯胺起始，製備作為黃色固體的標題產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
實施例1P：N-[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-[[2-[4-(3-氨基丙基氨基)苯基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-4-胍基-丁醯胺(化合物1P)的合成
步驟1：4-(6-硝基苯並[d]噻唑-2-基)苯胺的合成
向微波管中依次加入2-氯-6-硝基苯並[d]噻唑(429mg，2.0mmol)、四(三苯基)膦合鈀(116mg，0.10mmol)、4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯(570mg，2.6mmol)、及K2CO3(683mg，4.8mmol)、以及在H2O(2mL)中的1,4-二噁烷(1,4-二氧六環)(8mL)的混合溶劑。在除氣之後，使懸浮液在150℃加熱6分鐘，冷卻至環境溫度，利用EtOAc(40mL)稀釋，並過濾。濃縮濾液，利用EtOAc(20mL)稀釋，並經由Celite過濾。濃縮濾液，並且經由矽膠凝膠柱純化，利用EtOAc/DCM (0%-8%)洗脫以提供受起始的硼酸頻哪醇酯污染的、作為淺棕色固體的粗產物。然後藉由利用乙醚研磨兩次來進一步將其純化。過濾固體，合併濾液並濃縮以提供作為棕色固體的標題化合物。1H NMR(CDCl3)與所述結構一致。
步驟2：3-(4-(6-硝基苯並[d]噻唑-2-基)苯基氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯的合成
利用與在實施例1L的步驟6及步驟7中所描述的相同製程，以在前一步驟中製備的4-(6-硝基苯並[d]噻唑-2-基)苯胺)及醛((3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯的苯胺起始，製備作為黃色固體的標題產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟3：N-[3-[[4-(6-氨基-1,3-苯並噻唑-2-基)苯基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
利用與實施例1C的步驟1中所描述的相同製程製備標題化合物，以如在前一步驟中製備的3-(4-(6-硝基苯並[d]噻唑-2-基)苯基氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯起始，以合成作為固體的標題產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題(化合物)的結構一致。
步驟4：N-[N'-叔丁氧基羰基-N-[5-[[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-3-[[2-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基]苯基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
利用與在實施例1L的步驟6中所描述的相同製程，以N-[N-[5-[[3-氨基-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的苯胺、及3-(3-(三氟甲基)-5-硝基苯氧基)苯胺的苯胺、以及在前一步驟中製備的N-[3-[[4-(6-氨基-1,3-苯並噻唑-2-基)苯基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁基酯的苯胺起始，合成作為淺黃色固體的標題產物。LCMS與所述結構一致。
步驟5：N-[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-[[2-[4-(3-氨基丙基氨基)苯基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-4-胍基-丁醯胺的合成
利用與在實施例1A的步驟3中所描述的相同製程，以在在前一步驟中製備的N-[N'-叔丁氧基羰基-N-[5-[[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-3-[[2-[4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基氨基]苯基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯起始，合成作為黃色固體的標題產物。1H NMR(CD3OD)及LCMS與標題的結構一致。
方案5
實施例1Q：N-[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-[[2-[[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-(5-胍基戊醯基氨基)-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺(化合物111)的合成
步驟1：苯並[d]噻唑-2,6-二胺的合成
向在MeOH(18mL)中的2,6-二硝基苯並[d]噻唑(586mg，3.00mmol)懸浮液中加入NH4Cl(1.28g，24.0mmol)，接著在30分鐘期間分次加入Zn粉末(1.77g，27.0mmol，<10微米)。將得到的混合物在環境溫度下攪拌16小時，並經由Celite過濾。利用MeOH(20mL)及MeOH/DCM(40mL，15%)溶液洗滌Celite。合併以及濃縮濾液及洗滌物。將得到的固體溶解於MeOH/DCM(30%)中並過濾。濃縮濾液以提供作為棕色固體的標題化合物(443mg，89%收率)。1H NMR(DMSO-d 6 )與所述結構一致。
步驟2：N-[N-[5-[[3-[[2-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]-1,3- 苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯的合成
根據為製備1-[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]-3-[2,4-雙(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]脲而描述的脲偶聯製程，以苯並[d]噻唑-2,6-二胺(16.5mg，0.10mmol)的苯胺以及N-[N-[5-[[3-氨基-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔丁基酯(152mg，0.22mmol)的苯胺起始，合成作為黃色固體的標題化合物(54mg，34%收率)。LCMS與所述結構一致。
步驟3：N-[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-[[2-[[2-(2-氨基乙基硫烷基)-3-(5-胍基戊醯基氨基)-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-5-胍基-戊醯胺的合成
根據為製備1-[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]-3-[2,4-雙(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]脲而描述的、並且以N-[N-[5-[[3-[[2-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基(carbamimidoyl))氨基]戊醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基]-5-氧代-戊基]-N'-叔丁氧基羰基-甲脒基]氨基甲酸叔 丁基酯(54mg，0.034mmol)起始的製程，其提供作為淺棕色固體的標題化合物(45mg，91%收率)。1H NMR(CD3OD)及LCMS與所述結構一致。
實施例1R：5-胍基-N-[3-[[2-[[3-(5-胍基戊醯基氨基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]戊醯胺(化合物112)的合成
步驟1：(3R)-3-[2-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-6-[[2-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成
根據為製備1-[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]-3-[2,4-雙(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]脲而描述的脲偶聯製程，以苯並[d]噻唑-2,6-二胺(16.5mg，0.10mmol)的苯胺及(3R)-3-[2-氨基-6-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(155mg，0.22mmol)的苯胺起始，合成作為黃色固體的標題化合物(28mg，17%收率)。LCMS與所述結構一致。
步驟2：5-胍基-N-[3-[[2-[[3-(5-胍基戊醯基氨基)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-2-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]戊醯胺的合成
根據為製備1-[4-[4-(2-氨基乙基氨基)-3-(三氟甲基)苯氧基]-3-(3-氨基丙基)苯基]-3-[2,4-雙(2-氨基乙基硫烷基)-5-(三氟甲基)苯基]脲而描述的、並且以(3R)-3-[2-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-]-6-[[2-[[3-[5-[(N,N'-雙(叔丁氧基羰基)甲脒基)氨基]戊醯基氨基]-2-[(3R)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基]氧基-5-(三氟甲基)苯基]氨甲醯基氨基]-1,3-苯並噻唑-6-基]氨甲醯基氨基]-4-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁基酯(28mg，0.017mmol)起始的製程，其提供作為灰白色固體的標題化合物(23mg，90%收率)。1H NMR(CD3OD)及LCMS與所述結構一致。
實施例1S：化合物119的合成
步驟1. 中間體1的製備
將在DMF(282mL)中的4-氯-3,5-二硝基三氟甲苯(12.7g)及三乙胺(262mL)的溶液冷卻至約0℃。在2小時期間內，在1℃至5℃下緩慢加入在DMF(190mL)中的N-叔丁氧基羰基呱嗪(N-BOC-呱嗪)(9.4g)。藉由TLC分析，反應在1.5小時後完成。利用冰水(1.5L)使反應緩慢猝滅，然後將得到的懸浮 液在室溫下溫熱並攪拌1小時。在真空篩檢程式上收集產物，並用水(2L)洗滌。將該物質在真空烘箱中在40℃下乾燥3天。收率是18.4g(95%)，1H NMR與預期的產物一致。
步驟2. 中間體2的製備
將中間體1(4.84g)及Pd/C(0.78g，10%，在碳上)以及EtOH(140mL)放入帕爾瓶(Parr bottle)中。藉由在氫氣下三次使混合物閃蒸，並在40psi氫氣下在室溫下攪拌過夜。得到的混合物然後經由Celite過濾。用EtOH(2 x 20mL)洗滌濾餅兩次。濾液在真空下蒸發。得到微黃色粉末，並將其如此用於後續反應。收率：100%。
步驟3. 中間體3的製備
將0.80克1,4-苯基二異氰酸酯溶解於100mL無水DMSO溶液中。加入7.2克中間體2。將混合物在室溫下攪拌，直到所有物質溶解。然後使反應混合物在氮氣的保護下加熱至90度過夜。使反應混合物冷卻至室溫。加入200mL乙酸乙酯。利用鹽水200mL洗滌溶液三次。然後利用Na2SO4乾燥有機層。在旋轉蒸發器上濃縮有機溶液。利用以在二氯甲烷中的0.5%甲醇起始至在二氯甲烷中的5%甲醇的矽膠柱純化粗產物。以68%收率獲得3.0克產物。
步驟4. 中間體4的製備
將1.40克中間體3、1.80克酸溶解於35mL無水吡啶。使反應混合物冷卻至0℃。然後，緩慢加入在5mL吡啶中的0.765克POCl3。將得到的混合物在0℃攪拌一小時。利用400mL乙酸乙酯及100mL 1N HCl溶液使反應冷卻。利用100mL 1N HCl溶液洗滌有機層兩次，然後利用100mL飽和NaHCO3及100mL鹽水洗滌。利用Na2SO4乾燥有機溶液。去除溶劑，並利用以在二氯甲烷中的1%甲醇起始至在二氯甲烷中的5%甲醇的矽膠柱純化粗產物。以40%收率獲得1.0克產物。
步驟5：化合物119的製備
將在燒瓶中的1.0克中間體4冷卻至0℃。緩慢加入40mL 4N HCl二噁烷(二氧六環)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。利用旋轉蒸發器去除溶劑二噁烷。利用100mL醚使得到的混合物沉澱三次。利用C18柱純化粗產物。以20%收率獲得130mg產物。化合物119的純度是98.0%。
實施例2：抗微生物活性-最小抑制濃度(MIC)
篩選用於針對多種ATCC細菌菌株的抗微生物活性的化合物。利用針對大腸桿菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌ATCC 27660、糞腸球菌ATCC 29212、銅綠假單胞菌ATCC 10145、及肺炎克雷伯菌ATCC 13883的，由漢考克方案(Hancock protocol)修改的標準CLSI規程，測定每種化合物的最小抑制濃度。
一般規程：
此規程是由全國臨床實驗標準委員會(National Committee for Clinical Laboratory Standards，NCCLS)推薦的、為測定陽離子試劑的體外抗微生物活性而開發的、標準微液體培養基稀釋測定的改進(Steinberg等人，Antimicrob.Agents Chemother.1997,41,1738；及Yan等人，Antimicrob.Agents Chemother.2001,45,1558)。為了使抗微生物試劑由於被吸收至玻璃表面或塑膠表面上以及在高濃度下沉澱而造成的損失最小化，做出了許多改進。
利用5μL的冷凍細菌原液接種3mL的Mueller-Hinton II液體培養基(Mueller-Hinton II肉湯培養基)(陽離子調節的)，並在37℃搖床上(250rpm)過夜培養。在DMSO中製備化合物儲備溶液，並且直接在聚丙烯板的孔中以10μL/孔製備一系列在0.01%乙酸、0.2%牛血清白蛋白中的化合物的兩倍稀釋液。在測定中DMSO濃度不超過1%。所有樣品準備雙份。將過夜的細菌懸液稀釋至大約106cfu/mL，並接種至聚丙烯(Costar)圓底96孔板(90μL體積)。一組對照孔包括具有稀釋緩衝液的僅有液體培養基(肉湯培養基)的樣品，用於測試無菌度並為測定讀數提供空白值。還包括溶劑對照孔，其包含具有DMSO的細菌懸液(無化合物)。在過夜培養(18小時)後，藉由觀察“可接受的生長”(由NCCLS定義為2mm的扣狀體(菌斑，button)或一定的濁度)的出現來評估細胞生長。
在以下表1中示出了來自代表性的MIC測定的實際結果。資料表示為以μg/mL為單位的MIC50。細菌分離株如下：大腸桿菌(25922)；金黃色葡萄球菌(27660)；糞腸球菌(29212)；銅綠假單胞菌(10145)；及肺炎克雷伯菌(13883)。
實施例3：抗微生物活性與革蘭氏陽性臨床分離株及革蘭氏陰性臨床分離株
根據專門針對在本研究中測試的生物體(需氧的、厭氧的或酵母)定義的CLSI文檔，在體外評價化合物。對於需氧菌，一同測試了氨苄青黴素、頭孢他啶、頭孢呋辛、環丙沙星、利奈唑胺及萬古黴素作為比較物試劑；對於厭氧菌，測試了克林黴素及甲硝唑作為比較物；對於酵母分離株，測試了氟康唑作為比較物。在二甲基亞碸(DMSO)中製備化合物的儲備溶液。氨苄青黴素、頭孢他啶、頭孢呋辛、環丙沙星、利奈唑胺、萬古黴素、甲硝唑、克林黴素及氟康唑各自根據其製造商指導來製備。
需氧菌(M7-A7)
根據CLSI指導M7-A7，借助液體微量稀釋物測定以μg/mL為單位的最小抑制濃度(MIC)。所有的需氧菌都使用除鏈球菌屬物種(使用補充有2%至5% 溶解馬血的陽離子調節的Mueller-Hinton液體培養基測試)之外的Mueller-Hinton肉湯培養基測試。
實施例4：利用具有限定的抗性表現型的葡萄球菌屬物種的MIC
在體外藉由使用根據CLSI文檔M7-A7的Mueller-Hinton液體培養基的液體培養基微量稀釋方法進行化合物對於選取的分離株的易感性分佈圖的評價。在由CLSI文檔M100-S17指出是適用的情況下，應用CLSI說明性中斷點。
實施例5：細胞毒性及選擇性
使用轉化的人肝細胞系(HepG2，HB-8065)及胚胎鼠細胞系(NIH/3T3細胞，CRL-1658)，在比色測定中評價化合物的細胞毒性。這種測定測量了借助活細胞的新型四唑鎓化合物變為可溶性甲臢(formazan)產物的生物還原。在使用前，在96孔板中，以2 x 104細胞/孔將Hep G2細胞接種在具有10%胎牛血清(FBS)的MEM培養基中24小時。在使用前24小時，在96孔板中，以2 x 104細胞/孔將NIH/3T3細胞接種在具有10%小牛血清(BCS)的DMEM培養基中。在無血清培養基中清洗單層細胞，並在無血清培養基中利用該化合物培養一小時。在培養後，用補充有血清的培養基替換無血清培養基，並使用細胞滴定96水性無增殖檢測試劑盒(Cell Titer 96 Aqueous Non-Proliferation Assay kit，Promega,Madison,WI)測量活細胞。使用四參數對數等式來確定EC50值。
Y=底部+(頂部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*斜率))(Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope)))。
在以下表2中示出了來自代表性的細胞毒性測定的實際結果。資料表示為以μg/mL為單位的EC50。
也可以在使用人紅細胞的溶血測定中評價化合物的細胞毒性。將採集的人全血離心以分離紅細胞(RBC)。清洗分離的RBC，並在三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩衝鹽水(TBS緩衝液，pH 7.4)中稀釋以獲得0.22% RBC儲備懸液。將5μL的化合物儲備溶液加入至45μL的RBC懸液中，並在37℃搖動培養1小時。在培養時間的最後，將樣品離心並將30μL的上清液加入至100μL水中。讀取血紅蛋白濃度的OD414測量值。使用蜜蜂毒液肽蜂毒素作為陽性對照。按照以上所描述的，測定EC50值。
實施例6：時間-殺傷(時間-殺死，Time-Kill)
可以以藉由測量降低最初接種菌3個對數單位所花費的時間的標準方案確定化合物對大腸桿菌ATCC25922、大腸桿菌(實驗室菌株)、及金黃色葡萄球菌ATCC27660的時間殺傷(時間殺死，Time-kill)研究。利用20μL的冷凍細菌原液接種3mL陽離子調節的Mueller-Hinton培養基，並在37℃搖床上(250rpm)過夜培養。將懸液稀釋至大約5 x 105cfu/mL，並利用2x、5x、10x、及20x MIC (MIC=1μg/mL)處理。以在DMSO中以10mg/mL製備化合物儲備溶液。採集時間點，並在培養18小時後對於在MH瓊脂平板上的活細胞計數。
實施例7：在MSSA(ATCC 29213)及MRSA(ATCC 33591)中的連續傳代抗性
將金黃色葡萄球菌(ATCC 29213)或甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌(MRSA ATCC 33591)的冷凍細菌原液(20μL)接種至3mL陽離子調節的Mueller-Hinton培養基，並在37℃搖床上(250rpm)過夜培養。將懸液稀釋至大約5 x 105cfu/mL，並接種至聚丙烯(Costar)圓底96-孔板(90μL體積)。在DMSO中製備化合物及諾氟沙星(Sigma Aldrich,St.Louis,MO；目錄號N9890)的儲備溶液，並且直接在聚丙烯板的孔中以10μL/孔製備一系列在0.01%乙酸、0.2%牛血清白蛋白中的化合物的兩倍稀釋液。化合物的最終濃度是50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.13μg/mL、1.56μg/mL、0.78μg/mL、0.39μg/mL、0.19μg/mL、0.098μg/mL、0.049μg/mL、及0.024μg/mL。諾氟沙星的最終濃度範圍是100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.13μg/mL、1.56μg/mL、0.78μg/mL、0.39μg/mL、0.19μg/mL、0.098μg/mL、及0.049μg/mL。在測定中DMSO濃度不超過1%。所有樣品準備三份。在37℃培養24小時後，藉由觀察“可接受的生長”(由CLSI定義為2mm的扣狀體(菌斑，button)或一定的濁度)的出現來評估細胞生長。MIC被定義為沒有觀察到可接受的生長的最低濃度。為了連續傳代，從3個平行測定孔中的2個中移取50μL等份，並結合至900μL的新鮮陽離子調節的Mueller-Hinton培養基中。測量OD600，並且以大約5 x 105cfu/mL將細胞懸液接種至聚丙烯圓底96-孔板(90μL體積)。事先將10μL的化合物儲備溶液加入至孔中以實現對於以上所描述的每種化合物的濃度範圍。所有樣品準備三份。在37℃將平板培養24小時。重複此製程總計17次傳代，並且記錄每次傳代的MIC值。
實施例8：針對甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌的抗生物被膜活性--最小生物被膜清除濃度(MBEC)
使用濾紙盤及24-孔板，藉由遵照用於生物被膜形成及攻擊(免疫激發，challenge)的方案，實施針對生物被膜的體外活性。在第一天，對胰蛋白酶大豆瓊脂平板(tryptic soy agar plate)(TSA)劃線，用於MRSA分離。在第二天，在約5mL的胰蛋白酶大豆液體培養基(大豆胰蛋白酶肉湯，tryptic soy broth)(TSB)中生長MRSA單菌落。對濾紙打孔，並在96-孔板中高壓滅菌。在第三天，在24-孔板的每個孔中放置一個單獨的濾紙盤。用300μL/孔的在補充有1%葡萄糖及1.6% NaCl的TSB中的OD600調節為0.01的細菌接種菌接種平板。使細胞在搖床上在37℃生長48小時。在第五天，在一個或多個24-孔板中製備一個或多個攻擊平板，利用EP管(eppendorf管)以製備稀釋液並且等分至指定的孔中。在24-孔板中的具有500μL 0.9%鹽水的每個孔中填充洗滌平板。用鑷子將盤從生長平板中移出至洗滌平板至攻擊平板，在之間或在需要的地方灼燒。一旦盤在攻擊平板中，在搖床上在37℃培養24小時。在第六天，利用180μL/孔去離子水為每種被測試化合物製備稀釋平板(對於1：10稀釋物，加入20μL的超聲裂解物並從平板上運下20μL)。利用200μL/孔的復原培養基製備96-孔超聲平板。利用500μL/孔的0.9%鹽水製備24-孔洗滌平板。用鑷子將盤從攻擊平板移至一個或多個洗滌平板至超聲平板，在之間或在需要的地方灼燒。然後，在不高於40℃的溫度下超聲處理平板30分鐘。從每個稀釋系列中將20μL轉移至稀釋平板並以1：10稀釋。將兩個5μL樣品在TSA上鋪平板並過夜培養。在第七天，對菌落計數。
針對MRSA ATCC 33591的化合物113的實際MBEC被確定為32μg/mL。
實施例9：化合物--血漿的體外代謝穩定性
利用化合物(5μM)將來自人(混合的性別)、大鼠(混合的品種及性別) 以及狗(混合的品種及性別)的混合血漿樣品在37℃培養0分鐘及60分鐘(雙份樣品)。藉由加入冰冷的沉澱溶劑(乙腈：冰醋酸，9：1 v/v)使培養終止。利用等體積的0.1%甲酸稀釋上清液，並借助HPLC-MS/MS分析。血漿穩定性表示為相對於在0分鐘的母體化合物的量的在60分鐘的%母體化合物。
實施例10：小鼠股負荷模型中化合物的效力
在肌肉注射(i.m.)接種金黃色葡萄球菌(ATCC 13709)前第4天及第1天，利用環磷醯胺(150mg/kg，腹腔注射(i.p.))使雌性6至7周齡的CD-1小鼠患中性白細胞減少症。藉由將菌落從18至20小時胰蛋白酶大豆瓊脂(TSA)培養物中轉移至無菌PBS中來製備金黃色葡萄球菌接種菌。借助分光光度計將密度調節為大約106cfu/mL，並藉由稀釋平板計數法測定接種菌濃度。小鼠是藉由在每個後股注射0.1mL的接種菌而接種的。藉由在接種後1小時及5小時、1小時及9小時、或者1小時及13小時靜脈推快速注給藥(1或2mg/kg/劑)，將化合物提供給獨立的多組小鼠(4只雌性/組)。小鼠的獨立對照組接受沒有經過抗生素處理的接種菌。在50%/50% v/v無菌USP純淨水/PBS中溶解化合物。在感染後25小時收集小鼠股。使股肌肉及骨組織均化，將等份的一系列稀釋液在TSA上鋪平板並在37℃培養20小時，並且獲得菌落計數以計算cfu/股。
實施例11：大鼠股負荷模型中萬古黴素與效力
對於每個實驗，在肌肉注射接種金黃色葡萄球菌(ATCC 13507)之前第4天及第1天，利用環磷醯胺(150mg/kg，腹腔注射)使雌性8至9周齡的股靜脈插管的Crl：CD(SD)大鼠患中性白細胞減少症。由從過夜培養物中獲得的菌落製備金黃色葡萄球菌懸液，將懸液置於PBS中，並借助分光光度計調節至大約107cfu/mL。將0.2mL的接種菌注射至每只大鼠的右後腿的股肌中。在接種後25小時收集大鼠股，並處理以確定cfu/股。化合物是藉由靜脈快速推注至尾靜脈或者在接種後不同時間間隔經由股靜脈插管的1小時靜脈輸注或4小時靜脈輸注 給予的。在每個實驗中包括獨立的感染對照組，並且在第一實驗及第二實驗中包括萬古黴素組作為比較試劑。每個組，包括對照及比較試劑，由4只或更多只大鼠組成。
實施例12：鼠膿毒病模型：金黃色葡萄球菌感染中化合物的效力
在腹腔注射金黃色葡萄球菌(ATCC 13709，在5%粘蛋白中5 x 107cfu/mL，0.5mL/只小鼠)之後1小時及7小時，對獨立的多組8周齡雌性CD-1小鼠(8只小鼠/組)給予無菌鹽水、萬古黴素、或化合物。在50%/50% v/v無菌USP純淨水/TBS中溶解化合物。藉由將菌落從TSA平板轉移至無菌PBS中用來製備金黃色葡萄球菌懸液。為使最終濃度為約5 x 107cfu/mL，將等份的儲備懸液加入至5%粘蛋白中。在接種後對小鼠觀察死亡率持續6天。
實施例13：急性毒性研究--最大耐受劑量(MTD)
在小鼠及大鼠中的遞增/遞減劑量研究中進行最大耐受劑量(MTD)的測定。化合物是藉由在小鼠及大鼠的尾靜脈快速推注或藉由經由大鼠股靜脈中導管的靜脈輸注給予的。在每次給藥時，將化合物給予二至三隻動物，並在4至7天期間內記錄臨床表現。在研究的最後，進行肉眼屍檢(gross necropsy)。
實施例14：大鼠中化合物的藥代動力學
藉由以指定劑量靜脈快速推注對Crl：CD(SD)大鼠給予化合物。由在28小時內的9個時間點(n=3)採集的血液樣品製備血漿。由HPLC-MS/MS測定化合物水準。所有動物裝備有兩個頸靜脈插管(JVC)，每一個各自用於計量給藥及血液採集。每個給藥途徑以N=3計量給藥。為動物無限制地提供市售的齧齒類動物食物及水。在給藥日的時間零點，每只大鼠接受經由適當給藥途徑的快速推注計量給藥。
每個血液樣品是經由JVC從大鼠中採集的，並且置於包含EDTA鈉作為抗凝劑的冷凍的聚丙烯試管中。在4℃以13,000rpm的速度使樣品離心5分鐘。在整個處理中使樣品保持低溫。然後將每個血漿樣品轉移至標記的聚丙烯試管中，置於乾冰上，並在設定為維持-60℃至-80℃的冰箱中儲存。
提取血漿研究樣品，並使用先前開發的方法分析。利用包含0.1%甲酸的DMSO提取一條單一標準曲線及在三種濃度下的品質對照樣品的六個平行測定品。將血漿樣品(50μL)加入至150μL溶劑中並離心。藉由使用Perkin Elmer 200系列微量泵及PE Sciex API4000電噴射質譜儀的LC/MS-MS分析上清液。在10000ng/mL、5000ng/mL、1000ng/mL、500ng/mL、250ng/mL、100ng/mL、50ng/mL及25ng/mL的濃度下做出標準曲線。在5000ng/mL、500ng/mL、及50ng/mL下製備品質對照樣品。標準曲線及品質對照樣品是由獨立製備的儲備溶液作出的。除在LLOQ(其中±20%是可接受的)之外，至少5/8的標準品必須具有在±15%之內的準確度。三分之二的成批QC必須具有在±15%之內的標稱準確率，並且至少一個QC必須在每個水準下都藉由以便能被接受用於運行。
使用藥代動力學程式WinNonlin v4.1對於各化合物的個體血漿濃度對於時間的資料進行非區分分析(非代謝區分析，non-compartmental analysis)。對於藥代動力學分析而言，在定量限(25ng/mL)以下的血漿濃度被指定為零值。在所有計算中使用標稱的計量給藥濃度。
實施例15：Ker-1
以下實驗的一個目的是，在具有或不具有完整角膜上皮的NZW兔角膜炎模型中的氟喹諾酮抗性、甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌的治療中比較一種或多種化合物與萬古黴素的效力。
使用來自Myrtles’Rabbitry,Thompson Station,TN的十五隻兔子。在5%羊血瓊脂上繼代培養氟喹諾酮抗性、甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA，K950) 的臨床分離株，並在37℃在6% CO2中過夜培養。次日早晨，將MRSA菌株在無菌胰蛋白酶大豆液體培養基中混懸為0.5馬克法蘭標準(McFarland Standard)，包含大約5 x 108cfu/mL的細菌。使用Beckman DU-70分光光度計在650nm處測量懸液的吸光度。0.07的OD讀數與5 x 108cfu/mL的細菌相對應。將此濃度在無菌胰蛋白酶大豆液體培養基中適當地稀釋，以提供在25μL中的大約1,000(1.0 x 103)cfu/眼的接種菌。對接種菌進行菌落計數以確定實際的接種cfu。在利用氯胺酮及賽拉嗪全身麻醉與利用丙美卡因局部麻醉之後，以及在左眼細菌接種之前，利用Amoils上皮刷將6mm面積的角膜上皮從中心移除。不對右眼進行處理。利用25μL的大約103cfu/眼的細菌的細菌稀釋液在基質內接種在15只兔子的雙眼中。左眼的細菌接種是直接在由Amoils上皮刷產生的上皮缺損下。當與具有完整上皮的右眼角膜比較時，左眼角膜中上皮被去除以便確定該層是否是化合物透過的屏障。對接種菌進行菌落計數以確定實際的接種cfu。以肌肉注射酮洛芬的方式立即對兔子進行止痛治療。在4小時之後，將15只兔子分為4個治療組及1個在治療開始時處死的未治療對照組。利用一滴(37μL)編碼溶液或對照鹽水或者來自滴瓶的1滴萬古黴素治療的治療組中的每只兔子的雙眼。適當地掩蔽(遮掩)並標記化合物濃度。適當地標記被掩蔽的濃度，但是對於進行實驗的實驗室工作人員而言，溶液的具體濃度是未知的。萬古黴素及對照(Tris緩衝鹽水)沒有被掩蔽。
將治療安排為每15分鐘一次，持續5小時(總計21劑)。在接種後4小時(4 hours PI)將V組的3只兔子處死，並將大的9.5mm扣狀體(菌斑，button)從角膜中去除。將該等置於1mL的PBS中並保持在冰上。使用電動均化器將角膜扣狀體在冰上均化25秒。在均化後，使用5%羊血瓊脂平板完成菌落計數以確定在治療開始時包含在角膜中的細菌數量。在治療完成後，檢查眼睛的感染臨床表現。在最終治療後1小時，將被治療的兔子(I組至IV組)處死，並將大的9.5mm扣狀體從角膜中去除。將該等置於1mL的PBS中並保持在冰上。使用電動均化器將角膜扣狀體在冰上均化25秒。在均化後，使用5%羊血瓊脂平板完成菌落計數以確定在治療後包含在角膜中的細菌數量。次日早晨，對平板計數，並為每個角膜確定金黃色葡萄球菌的cfu/眼的數量。
配製物：1)各化合物，在治療當天，在使用前溶解於5mL的Tris-緩衝鹽水(TBS)中。在5小時的使用期間，將溶液在室溫下儲存。使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL滴劑。2)5%萬古黴素(50mg/mL)：萬古黴素(50mg/mL)滴眼劑，作為在患者中使用的增強製劑，購自UPMC藥 店。利用提供的滴瓶給予萬古黴素。3)對照(Tris-緩衝鹽水)：使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL滴劑。
實施例16：Ker-2
以下實驗的一個目的是，在具有或不具有完整角膜上皮的NZW兔角膜炎模型中的氟喹諾酮抗性、甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌的治療中比較0.25%化合物(具有及不具有0.005%苯紮氯銨)與萬古黴素的效力。加入0.005%苯紮氯銨以試圖增加0.25%化合物經由角膜上皮的透過。
使用來自Myrtles’Rabbitry,Thompson Station,TN的十五隻兔子。在5%羊血瓊脂上繼代培養氟喹諾酮抗性、甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA，K950)的臨床分離株，並在37℃在6% CO2中過夜培養。次日早晨，將MRSA菌株在無菌胰蛋白酶大豆液體培養基中混懸為0.5馬克法蘭標準，包含大約5 x 108cfu/mL的細菌。使用Beckman DU-70分光光度計在650nm處測量懸液的吸光度。0.07的OD讀數與5 x 108cfu/mL的細菌相對應。將此濃度在無菌胰蛋白酶大豆液體培養基中適當地稀釋，以提供在25μL中大約1,000(1.0 x 103)cfu/眼的接種菌。對接種菌進行菌落計數以確定實際的接種cfu。在利用氯胺酮及賽拉嗪全身麻醉與利用丙美卡因局部麻醉之後，以及在左眼細菌接種之前，利用Amoils上皮刷將6mm面積的角膜上皮從中心移除。不對右眼進行處理。利用25μL的大約103cfu/眼的細菌的細菌稀釋液在基質內接種15只兔子的雙眼。左眼的細菌接種是直接在由Amoils上皮刷產生的上皮缺損下。當與具有完整上皮的右眼角膜比較時，左眼角膜中上皮被去除以便確定該層是否是化合物透過的屏障。對接種菌進行菌落計數以確定實際的接種cfu。以肌肉注射酮洛芬的方式立即對兔子進行止痛治療。在4小時之後，將15只兔子分為4個治療組及1個在治療開始時處死的未治療對照組。利用一滴(37μL)編碼溶液或對照鹽水或者來自滴瓶的1滴萬古黴素治療的治療組中的每只兔子的雙眼。
將治療安排為每15分鐘一次，持續5小時(總計21劑)。在接種後4小時(4 hours PI)將V組的3只兔子處死，並將大的9.5mm扣狀體(button)從角膜中去除。將該等置於1mL的PBS中並保持在冰上。使用電動均化器將角膜扣狀體在冰上均化25秒。在均化後，使用5%羊血瓊脂平板完成菌落計數以確定在治療開始時包含在角膜中的細菌數量。在治療完成後，檢查眼睛的感染臨床表現。在最終治療後1小時，將被治療的兔子(I組至IV組)處死，並將大的9.5mm扣狀體從角膜中去除。將該等置於1mL的PBS中並保持在冰上。使用電動均化器將角膜扣狀體在冰上均化25秒。在均化後，使用5%羊血瓊脂平板完成菌落計數以確定在治療後包含在角膜中的細菌數量。次日早晨，對平板計數，並為每個角膜確定金黃色葡萄球菌的cfu/眼的數量。
配製物：1)0.25%化合物，在治療當天，溶解於6.04mL的Tris-緩衝鹽水(TBS) 中以獲得0.25%化合物。在5小時的使用期間，將溶液在室溫下儲存。使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL滴劑。2)具有0.005%苯紮氯銨(BAK)的0.25%化合物，在治療當天，在使用前溶解於6.288mL的Tris-緩衝鹽水(TBS)中。然後，將0.032mL(32μL)的1%苯紮氯銨加入至溶液中以獲得總體積6.32mL的0.25%化合物。在5小時的使用期間，將溶液在室溫下儲存。使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL滴劑。這個溶液被稱為PMX-B。3)5%萬古黴素(50mg/mL)：萬古黴素(50mg/mL)滴眼劑，作為在患者中使用的增強製劑，購自UPMC藥店。利用提供的滴瓶給予萬古黴素。4)對照(Tris-緩衝鹽水)：使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL Tris-緩衝鹽水滴劑。
實施例17：Ker-3
以下實驗的一個目的是，在具有或不具有完整角膜上皮的NZW兔角膜炎模型中的氟喹諾酮抗性、甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌的治療中比較0.25%化合物(具有及不具有200μM法尼醇)與200μM法尼醇的效力。加入200μM法尼醇以試圖增加0.25%化合物經由角膜上皮的透過。
使用來自Myrtles’Rabbitry,Thompson Station,TN的十五隻兔子。在5%羊血瓊脂上繼代培養氟喹諾酮抗性、甲氧西林抗性金黃色葡萄球菌(MRSA，K950)的臨床分離株，並在37℃在6% CO2中過夜培養。次日早晨，將MRSA菌株在無菌胰蛋白酶大豆液體培養基中混懸為0.5馬克法蘭標準，包含大約5 x 108cfu/mL的細菌。使用Beckman DU-70分光光度計在650nm處測量懸液的吸光度。0.07的OD讀數與5 x 108CFU/mL的細菌相對應。將此濃度在無菌胰蛋白酶大豆液體培養基中適當地稀釋，以提供在25μL中大約1,000(1.0 x 103)CFU/眼的接種菌。對接種菌進行菌落計數以確定實際的接種CFU。在利用氯胺酮及賽拉嗪全身麻醉與利用丙美卡因局部麻醉之後，以及在左眼細菌感染之前，利用 Amoils上皮刷將6mm面積的角膜上皮從左眼中心移除。不對右眼進行處理。利用25μL的大約103cfu/眼的細菌的細菌稀釋液在基質內接種15只兔子的雙眼。左眼的細菌接種直接在由Amoils上皮刷產生的上皮缺損下。當與具有完整上皮的右眼角膜比較時，左眼角膜中上皮被去除以便確定該層是否是藥物透過的屏障。對接種菌進行菌落計數以確定實際的接種CFU。以肌肉注射酮洛芬的方式立即對兔子進行止痛治療。在4小時之後，將15只兔子分為4個治療組及1個在治療開始時處死的未治療對照組。利用一滴(37μL)編碼溶液或對照鹽水治療治療組中的每只兔子的雙眼。
將治療安排為每15分鐘一次，持續5小時(總計21劑)。在接種後4小時(4 hours PI)將V組的3只兔子處死，並將大的9.5mm扣狀體從角膜中去除。將該等置於1mL PBS中並保持在冰上。使用電動均化器將角膜扣狀體在冰上均化25秒。在均化後，使用5%羊血瓊脂平板完成菌落計數以確定在治療開始時 包含在角膜中的細菌數量。在治療完成後，檢查眼睛的感染臨床表現。在最終治療後1小時，將被治療的兔子(I組至IV組)處死，並將大的9.5mm扣狀體從角膜中去除。將該等置於1mL PBS中並保持在冰上。使用電動均化器將角膜扣狀體在冰上均化25秒。在均化後，使用5%羊血瓊脂平板完成菌落計數以確定在治療後包含在角膜中的細菌數量。次日早晨，對平板計數，並為每個角膜確定金黃色葡萄球菌的CFU/眼的數量。
配製物：1)0.25%化合物粉末，在4℃儲存，直到使用。當使用時，將試管從冰箱中移出，並且加入3.28mL的S1(注射用無菌水)並漩渦攪拌直到固體完全溶解。然後加入3.28mL的S2(2X TBS)並漩渦攪拌10秒。使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL滴劑；2)具有200μM法尼醇的0.25%化合物(P+F)：化合物粉末的試管G2，在4℃儲存，直到使用。當使用時，將試管從冰箱中移出，並且加入3.33mL的S1(注射用無菌水)並漩渦攪拌直到固體完全溶解。然後加入3.33mL的S3(400μM法尼醇+在2X TBS中的2%丙二醇)並漩渦攪拌10秒。使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL滴劑；3)200μM法尼醇(FARN)：包含約8mL的在丙二醇(PG)中的200μM法尼醇及TBS的試管G3，在4℃儲存，直到使用。使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL滴劑；4)對照(Tris-緩衝鹽水，CON)：包含8mL的Tris-緩衝鹽水(10mM TRIS，150mM NaCl，pH=7.4)的試管G4，在4℃儲存，直到使用。使用設置為多分配模式的Rainin EDP電子移液管滴注37μL滴劑。
實施例18：細菌菌株與培養物
將伴放線桿菌聚集桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)1005(Aa)(從Helen Schreiner博士處，New Jersey Dental School獲得)在TSB瓊脂(4%胰蛋白酶大豆液體培養基、0.6%酵母提取物、0.8%右旋葡萄糖、0.4% NaHCO3、75 μg/mL枯草桿菌素、5μg/mL萬古黴素)上，在37℃、10% CO2培養。將單菌落接種至在75-cm2組織培養瓶中的TSB液體培養基(肉湯培養基)中。達到90%匯合時收穫生物被膜並重懸為1mL PBS。將重懸液劇烈地漩渦攪拌1分鐘並使其靜置10分鐘。然後在接種至96-孔板前將上清液稀釋至2.5 x 107以獲得均勻的生物被膜。在37℃的厭氧培養室(80% N2、10% H2、及10% CO2)中，將齦紫單胞菌(Porphyromonas gingivalis)W381(從Christopher Cutler博士處，Stony Brook University Dental School獲得)在TSB-血液瓊脂(3%胰蛋白酶大豆液體培養基、5%去纖維蛋白的羊血、5μg/mL血晶素(氯化血紅素，hemin)、0.5μg/mL甲萘醌、及0.2mg/mL KNO3)上培養。為了形成生物被膜，使用與在厭氧條件下的Aa相同的方案。
實施例19：抗微生物測定
將Aa生物被膜培養至96-孔板中(組織培養物被處理，Falcon)持續18小時。在100μL不含酚紅的RPMI-1640中製備模擬化合物的連續稀釋液並且直接加入至孔中。在37℃、10% CO2將平板培養24小時。根據製造商規程，去除培養基，並由使用體外毒理學檢測試劑盒(In Vitro Toxicology Assay Kit(Sigma))的XTT測定來評價細胞存活性。藉由在平板讀取器中在450nm處讀取來測量代謝活性。為了藉由鋪平板測定細胞存活性，對孔進行刮擦並在生長培養基中重懸，然後在TSB瓊脂上鋪平板。在72小時後對菌落計數。所有測定都進行兩次。
實施例20：細胞培養物與刺激
在具有hEGF、BPE(牛垂體提取物，Bovine Pituitary Extract)的角蛋白形成細胞生長培養基(角化細胞生長培養基)(Lonza)中培養口腔角蛋白形成細胞細胞系OKF6/TERT(從James Rhinewald博士處，Harvard University獲得)。在刺激前18小時，將細胞在6-孔平皿中繼代培養。在具有及不具有IL-1 β刺激(100ng/mL，24小時)的情況下，利用2μg/mL、5μg/mL mPE對細胞處理2小時、 4小時及18小時。使在懸液中的THP-1細胞在具有10% FBS的RPMI 1640上生長，並且類似地刺激。
實施例21：眼用軟膏配製物(配方)
以下代表包含抗微生物化合物的典型眼用軟膏配製物(配方)的實施例。
實施例22：眼用軟膏配製物(配方)
以下代表包含抗微生物化合物及抗炎藥的典型眼用軟膏配製物的實施例。
實施例23：眼用/耳用溶液配製物(配方)
以下代表包含抗微生物化合物的典型眼用/耳用溶液配製物的實施例。
眼用/耳用溶液
實施例24：眼用/耳用懸液配製物(配方)
以下代表包含抗微生物化合物及抗炎藥(地塞米松)的典型眼用/耳用懸液配製物的實施例。
實施例25：毒性
使用Draize眼部毒性評分系統，在NZW兔子眼部毒性模型中，得出多種濃度化合物的眼部毒性。
使用來自Myrtles' Rabbitry,Thompson Station,TN的九隻兔子，隨後將它們分成5組：
利用(37μL)局部滴劑治療兔子，每30分鐘一次，持續3小時(總計7劑)。一隻兔子利用Tris緩衝鹽水治療並作為陰性對照。由接受過角膜及外部疾病專門培訓的眼科醫師以掩蔽的方式對眼毒性進行評價。在治療後第0天以及對於任何延時的毒性在治療後第3天，利用Draize評分系統對眼毒性進行評價(Draize等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,1944,82,377-390)。
配製物：1)1%化合物：31.36mg的化合物以粉末形式在-20℃儲存，直到使用。從冰箱中取出包含化合物的小藥瓶並將3.126mL的Tris緩衝鹽水(TBS)加入至小藥瓶中以獲得3.126mL的1%(10mg/mL)化合物；2)0.25%化合物：將0.5mL的1%化合物加入至1.5mL的TBS中以獲得2mL的0.25%化合物；3) 0.1%化合物：將0.2mL的1%化合物加入至1.8mL的TBS中以獲得2mL的0.1%化合物；4)0.01%化合物：將0.2mL的0.1%化合物加入至1.8mL的TBS中以獲得2mL的0.01%化合物；以及5)Tris緩衝鹽水：在製備以上樣品中使用以及在兔子中使用之前，將25mL的Tris緩衝鹽水(10mM TRIS，150mM NaCl，pH=7.4)過濾滅菌。
以下提供了對於眼損傷(ocular lesions)的Draize評分系統的簡要總結
1.角膜
A.緻密混濁度(選取最緻密部位用於讀數)
B.涉及的角膜範圍
2.虹膜
A.數值
3.結膜
A.變紅(指的是眼瞼及球結膜，不包括角膜及虹膜)
B.球結膜水腫
C.排出物
總計最大分數：110表示對角膜、虹膜及結膜獲得的所有分數的總和。
眼刺激分數的分類：
MMTS=最大平均總分(每組總分的平均值)
Kay等人，J.Soc.Cos.Chem.,1962,13,281-289。
實施例26：抗原生動物活性與瘧原蟲
針對瘧疾病原體(malarial agent)惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)，體外篩選化合物。惡性瘧原蟲是原生動物寄生蟲並且是瘧疾的大多數流行及致命形式的傳染性病原體。利用人紅細胞測定在體外測量抗寄生蟲活性。進一步測試活性化合物以確定IC50及IC100值，或者分別引起50%及100%殺死(殺傷)的最低的濃度。還在48小時培育期進行觀測以評估在生命週期階段在宿主紅細胞內外寄生蟲的易感性。靶向寄生蟲膜而不是蛋白質或代謝途徑的一個目標代表用於治療寄生蟲病的一種高度創新及新型策略並且將這種方法與本領域中的大多數其它方法區別開來。如借助表達用於食物泡的標記(瘧原蟲天冬氨酸蛋白酶II-YFP(plasmepsin II-YFP))的寄生蟲所測定的，檢查破壞食物泡的化合物， 由標準螢光顯微術測量食物泡完整性。在一些實施方式中，在惡性瘧原蟲3D7及DD2的培養物中篩選化合物106及107，並且與氯喹比較。利用針對LSRII的SYOX Green，將流式細胞術用於量化寄生蟲血症。
實施例27：抗瘧疾活性
利用高通量定量寄生蟲生長測定來初始篩選多種化合物，其中該高通量定量寄生蟲生長測定利用表達細胞質螢火蟲螢光素酶(獲自Kirk Deitsch博士處，Cornell Medical College)的寄生蟲品系。借助於包含螢火蟲螢光素酶基因的載體，利用瘧疾HRPII啟動子來轉染該等寄生蟲。為了使寄生蟲生長，使用在從96孔板至30ml平皿範圍內的培養皿。首先使用用於測定及轉染的惡性瘧原蟲的3D7品系，因為它已經成為標準氯喹敏感性參比品系並且用於基因組測序工程。在人RBC中，在5% O2/7% CO2/88% N2的氣氛下，在補充有25mM Hepes、30mg/L次黃嘌呤、0.225%(w/v)NaHCO3及0.5%(w/v)Albumax II(Life Technologies,Grand Islan,NY)的RPMI 1640培養基中培養寄生蟲。寄生蟲生長通常同步於用於選擇環形期寄生蟲的系列D-山梨醇處理的組合、接著是利用Super Macs II磁力分離器(Miltenyi Biotec)的成熟裂殖體的選擇性純化。
使用標準螢光讀數器測量寄生蟲的生長。在正常條件下使寄生蟲生長，在發光試劑(Bright Glo,Promega)存在的條件下裂解，然後測量。為了初步測試生長，利用連續的山梨醇處理然後是寄生蟲血症來使表達寄生蟲的螢光素酶同步，利用未感染的RBC調節感染有寄生蟲的RBCS的百分比。以96孔形式使用100μL的總培養基。在37℃下並通入氣體5% CO2、5% O2、90% N2，在96孔板中培養被寄生的RBC。使寄生蟲生長大約60小時，直到它們成功地分裂、破裂並且再侵入新的RBC。在侵入後10-15小時，使細胞裂解，並利用Analyst HT光度計(Molecular Devices)測量螢光素酶水準。
實施例28：抗假絲酵母活性(抗念珠菌活性，Anti-Candida Activity)
利用以下方案測量抗假絲酵母活性(抗念珠菌活性，Anti-Candida Activity)：為準備RPMI/MOPS培養基，使8.4g RPMI 1640、34.52g MOPS緩衝液及2g葡萄糖混合及/或溶解在900mL水中，調節至pH 6.3(利用約4粒NaOH)。使混合物達到1L並過濾滅菌。使FDGlu在380μl DMSO中懸浮以製備20mM原液。將新鮮平板的酵母劃線至YPD平板上並且在37℃(35°將會是最佳的)生長。將一種或多種測試化合物在RPMI/MOPS中稀釋至200μg/mL(1：50，在240μL培養基中10mg/mL、4.8μl)。利用RPMI/MOPS在圓底96-孔板中製備10個1：2連續稀釋液。第12柱沒有化合物。將50μL的化合物稀釋液移液至無菌TC處理的平底、黑色側面聚丙烯96-孔板中(雙份)。在5mL PBS中重懸一個酵母菌落。測量OD600。在補充有20μM FDGlu的RPMI/MOPS中以1：1000稀釋酵母(1 OD)(對於1平板，5mL RPMI/MOPS、5μL FDGLu、5μL OD=1的酵母(即如果OD=0.5，則加入10μl))。對於除12E至12H之外的所有孔，將50μL的稀釋的酵母分裝至含有50μL的化合物的平板中。對照：12A至12D，有細胞，沒有化合物。12E至12H，沒有細胞，沒有化合物；加入50μL的RPMI/MOPS+20μM FDGlu。用手輕輕混合平板並置於在37℃培養器中的自封袋(ziplok bag)中。在24小時及48小時讀取OD600及螢光(485/530)。
實施例29：對結核分枝桿菌(M.tuberculosis)(H37Rv菌株)的易感性測定以及對猴VERO細胞的細胞毒性測定
為了評價化合物對抑制結核分枝桿菌物種生長的效果，進行一些化合物對於結核分枝桿菌(H37Rv菌株)的易感性測定以及一些化合物對於猴VERO細胞的細胞毒性測定。
使用微孔板阿拉馬藍測定(Microplate Alamar Blue Assay，MABA)，在BACTEC 12B培養基中進行針對結核分枝桿菌H37Rv菌株的抗微生物篩選(參見，例如，Collins等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1997,41(5), 1004-1009)。在十次的2倍稀釋液中測試化合物以確定IC90值(IC90值被定義為相對於對照組使螢光有效降低90%的濃度)。藉由在72小時暴露後利用發光細胞存活性測定來確定基於ATP定量的存活細胞數量，測量在VERO細胞毒性測定中的存活性。藉由利用曲線擬合程式計算EC50值確定細胞毒性。藉由EC50除以IC90計算出SI(選擇性指數)值。
實施例30：凝血及醯胺分解測定
aPTT凝血測定：使未分級肝素與血漿混合，最終濃度為0.4U/mL(或者使aPTT時間增加至在120秒至300秒之間的濃度)。加入不同濃度的測試化合物(通常為0.15μg/mL至20μg/mL的範圍)。使用ACL Elite Hemostasis分析儀(Beekman CoulterTM)向補充的血漿中加入aPTT試劑(HemosIL SynthASil)。藉由加入CaCl2開始凝血並記錄凝血時間。利用曲線擬合程式(GraphPad Prism 5)確定EC50值。
FXa醯胺分解測定：使最終濃度為0.1μg/mL的LMWH(依諾肝素或亭紮肝素)、最終濃度為0.03單位/mL的UFH、或最終濃度為0.02μg/mL(或者完全抑制因數Xa的濃度)的磺達肝素與最終濃度為0.036單位/mL的人抗凝血酶結合。加入2μl的測試試劑(範圍在0.01μg/mL至23μg/mL之間)並在23℃培養5分鐘。將牛因數Xa加入至最終濃度為0.636nkat/mL並在23℃進一步培養10分鐘。利用SpectraMax(Molecular Devices,Inc.)及SoftMax Pro V.5軟體，在4分鐘內每30秒讀取平板一次，在第一次讀數及最大間隔振盪之前振盪10秒。擬合曲線以報告每種化合物的EC50(抗凝血作用50%逆轉)值：P(C p )=1/[1+(K/C p ) n ]。
實施例31：大鼠中未分級肝素的體內中和作用
從Charles River Laboratories,Raleigh獲得雄性Sprague-Dawley。在研究開始時它們是九周齡並且它們的體重範圍從279g至334g。利用以100U/kg按照1mL/kg 的劑量體積藉由靜脈注射尾靜脈而給予的UFH，對大鼠進行預處理。然後利用單次靜脈注射0.25mg/kg、0.5mg/kg及1.0mg/kg劑量的鹽水、魚精蛋白或適當的測試化合物，對大鼠進行治療。所有的治療都以1mL/kg的體積給藥。在治療後的以下時間點，從每組三隻大鼠中經由眶竇(orbital sinus)採集血液：給藥前、1、3、10、30及60min。在每個時間點，從每只動物採集1mL血液至單個試管中。利用AMEX Destiny Plus凝血分析儀用來分析血液的活化部分促凝血酶原激酶時間(thromboplastin time)(APTT)及抗因數Xa。
實施例32：大鼠中依諾肝素的體內中和作用
測試化合物對於中和在大鼠中依諾肝素凝血抑制作用的能力。在本研究中使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories)。在研究開始時它們是十周齡並且它們的體重範圍從319g至362g。藉由靜脈注射將依諾肝素(2mg/kg)給予至六隻大鼠的組中。在3min之後，藉由靜脈注射給予鹽水、魚精蛋白或測試化合物。在給予依諾肝素之前以及在計量給予標準及測試化合物之後1min、3min、10min、30min及60min採集血液。所有的治療都以1mL/kg的體積計量給藥。從每組三隻大鼠中經由眶竇採集血液。在每個時間點，從每只動物中採集1mL血液至單個試管中。利用AMEX Destiny Plus凝血分析儀用來分析血液的活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)及抗因數Xa(低分子量)。
實施例33：在大鼠尾橫切模型中依諾肝素延長的出血時間的標準化(Normalizatio)
進行研究以檢查由依諾肝素處理引起的出血時間延長的作用。在尾靜脈藉由靜脈注射給予雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)2mg/kg依諾肝素，接著3分鐘後以2mg/kg及5mg/kg劑量給予測試試劑(尾靜脈靜脈注射)。然後迅速橫切尾部並測定至吸收墊上的出血時間。
實施例34：在大鼠中磺達肝素的體內中和作用
選取化合物以測試磺達肝素的體內中和作用。利用藉由以0.5mg/kg靜脈注射給予的磺達肝素對大鼠進行預處理。利用單次靜脈注射鹽水、魚精蛋白或化合物對大鼠進行治療。在以下時間點，從每組三隻大鼠中經由眶竇(orbital sinus)採集血液：給藥前、1min、3min、10min、30min及60min。為利用AMEX Destiny Plus凝血分析儀分析抗因數Xa活性，製備血漿樣品。
實施例35：在麻醉的大鼠中血液動力學反應的緩解
對於陽離子化合物而言，在給藥後血壓立刻減少是一種安全問題。為了解決這種血液動力學問題，利用文獻優先引入羧酸官能團的醫藥化學策略是適用的。手術準備的動物購自Charles River Laboratories,Raleigh,NC。在實驗當天利用異氟烷(1.8%至4%)將動物麻醉。在Grass Polygraph記錄儀上採集血壓及心率資料。藉由在單次靜脈注射肝素(50U/kg)三分鐘後靜脈輸注10分鐘，將化合物、載體或魚精蛋白計量給予製劑給予每只大鼠一次。每只動物接受2.0mL/kg的劑量體積。在治療前大約1分鐘及給予肝素後，立即給予載體、測試物品或魚精蛋白之後，以及計量給予後5分鐘、15分鐘、30分鐘、及60分鐘，記錄血壓。測試試劑的劑量是8mg/kg或16mg/kg。
實施例36：FXa顯色測定(缺乏血漿)
將人抗凝血酶與抗凝血劑(LMWH或磺達肝素)混合；最終濃度對於LMWH為0.22μg/mL而對於磺達肝素為0.07μg/mL。加入不同濃度的測試化合物(通常為0.07μg/mL至9μg/mL的範圍)，接著加入因數Xa及底物(S-2765)。在SpectraMax 250儀器(Molecular Devices,Inc.)上在4min的時間段內每30秒讀取一次吸光度。藉由曲線擬合程式(SoftMax Pro)，利用以下公式，確定EC50值： P(C p )=1/[1+(K/C p ) n ]。
實施例37：FIIa(凝血酶)顯色分析(缺乏血漿)
除了使用FIIa及S-2238分別代替FXa及S-2765之外，測量抗FIIa活性的操作與抗Fxa測定類似。
實施例38：人血漿存在下的凝血及醯胺分解測定
用1份最終濃度為4μg/mL的LMWH或UFH、或者最終濃度為1.25μg/mL的磺達肝素補充八份彙集的人血漿。然後將1μL測試劑樣品加入至9μL補充的血漿中(測試劑濃度範圍=0.156μg/mL至20μg/mL)並混合。立即按照以下描述的凝固及醯胺分解測定立即對補充的血漿進行分析。所有樣品準備雙份。
aPTT凝血測定。將補充的血漿加入至在纖維測定儀(fibrometer)中的aPTT試劑(活化的部分促凝血酶原激酶時間試劑)(活化劑)中。藉由加入CaCl2開始凝血並記錄凝血時間。
HepTest凝血測定。將因數Xa加入至在纖維測定儀中的補充的血漿中並培養120秒。加入Recalmix並記錄凝固時間。
凝血酶時間(TT)凝血測定。將人凝血酶加入至在纖維測定儀中的補充的血漿中並記錄凝固時間。
FXa醯胺分解測定：將牛因數Xa加入至補充的血漿中並在37℃培養5分鐘。加入Spectrozyme FXa底物並在405nm處測量30秒內的光密度變化。利用以下等式計算%因數Xa抑制作用：%抑制作用=[(OD基線-OD樣品)/OD基線]x 100。
FXa醯胺分解測定：使最終濃度為0.1μg/mL的LMWH(依諾肝素或亭紮肝素)、最終濃度為0.03單位/mL的UFH、或最終濃度為0.02μg/mL(或完全抑制因數Xa的濃度)的磺達肝素與最終濃度為0.036單位/mL的人抗凝血酶結合。加入2μL的測試試劑(範圍在0.01μg/mL至0.01μg/mL之間)並在23℃培養5分鐘。將牛因數Xa加入至最終濃度為0.636nkat/mL並在23℃進一步培 養10分鐘。利用SpectraMax(Molecular Devices,Inc.)及SoftMax Pro V.5軟體，在4分鐘內每30秒讀取平板一次，在第一次讀數及最大間隔振盪之前振盪10秒。擬合曲線以報告每種化合物的EC50(抗凝血作用50%逆轉)值：P(C p )=1/[1+(K/C p ) n ]。
FIIa醯胺分解測定。將人凝血酶加入至補充的血漿中並在37℃培養1分鐘。加入Spectrozyme TH底物並在SpectraMax 250儀器中在405nm處測量30秒內的光密度變化。利用以下等式計算%因數IIa抑制作用：%抑制作用=[(OD基線-OD樣品)/OD基線]x 100。
實施例39：肝素結合活性
肝素(未分級的)製劑是酪胺末端標記的並且利用125碘放射性標記至1-2.5 x 107cpm/μg的特定活性。將濃度逐漸升高的測試劑(魚精蛋白或在本文中提供的示例性化合物)加入至橫跨在125mM乙酸鈉、50mM MOPSO(3-(N-嗎啉代)-2-羥基丙磺酸，PH 7.0)中的1%瓊脂糖凝膠的各個孔中。將被放射性標記的肝素加入至緊鄰的上孔中，並經由測試劑孔進行電泳。利用磷光成像儀(phosphorimager)在乾燥凝膠上使肝素結合視覺化。根據Lee及Lander的方法，由測試劑濃度(n=3)計算出解離常數(Kd)，在該濃度下，多糖在低濃度測試劑的完全移動位置與飽和濃度的測試劑的完全阻滯位置之間半數轉移(half-shifted)(參見Lee,M.K.及Lander,A.D.,“Analysis of affinity and structural selectivity in the binding of proteins to glycosaminoglycans：development of a sensitive electrophoretic approach”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991,88,2768-2772)。
實施例40：大鼠中未分級肝素的體內中和作用
從Charles River Laboratories,Raleigh獲得在本研究中使用的雄性Sprague-Dawley。在研究開始時它們是九周齡並且它們的體重範圍從279g至334g。利用以100U/kg按照1mL/kg的劑量體積藉由靜脈注射尾靜脈而給予的UFH， 對大鼠進行預處理。然後利用單次靜脈注射0.25mg/kg、0.5mg/kg及1.0mg/kg劑量的鹽水、魚精蛋白或適當的測試化合物，對大鼠進行治療。所有的治療都以1mL/kg的體積計量給藥。在治療後的以下時間點，從每組三隻大鼠中經由眶竇(orbital sinus)採集血液：給藥前、1、3、10、30及60min。在每個時間點，從每只動物中採集1mL血液至單個試管中。利用AMEX Destiny Plus凝血分析儀用來分析血液的活化部分凝血活酶時間(thromboplastin time)(APTT)及抗因數Xa。
實施例41：大鼠中依諾肝素的體內中和作用
測試化合物用於中和在大鼠中依諾肝素凝血抑制作用的能力。在本研究中使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories)。在研究開始時它們是十周齡並且它們的體重範圍從319g至362g。藉由靜脈注射將依諾肝素(2mg/kg)給予至六隻大鼠的組中。在3min之後，藉由靜脈注射給予鹽水、魚精蛋白或測試化合物。在計量給予依諾肝素之前以及在計量給予標準及測試化合物之後1min、3min、10min、30min及60min採集血液。所有的治療都以1mL/kg的體積計量給藥。從每組三隻大鼠中經由眶竇採集血液。在每個時間點，從每只動物中採集1mL血液至單個試管中。利用AMEX Destiny Plus凝血分析儀來分析血液的活化的部分促凝血酶原激酶時間(APTT)及抗因數Xa(低分子量)。
實施例42：在大鼠尾橫切模型中依諾肝素延長的出血時間的標準化
在尾靜脈中藉由靜脈注射給予雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)2mg/kg依諾肝素，接著3分鐘後以2mg/kg及5mg/kg劑量給予測試劑(尾靜脈靜脈注射)。然後迅速橫切尾部並測定至吸收墊上的出血時間。
實施例43：在大鼠中磺達肝素的體內中和作用
選取化合物以測試磺達肝素的體內中和作用。利用藉由以0.5mg/kg靜脈注射給予的磺達肝素對大鼠進行預處理。然後利用單次靜脈注射鹽水、魚精蛋白或化合物對大鼠進行治療。在以下時間點，從每組三隻大鼠中經由眶竇(orbital sinus)採集血液：給藥前、1min、3min、10min、30min及60min。為利用AMEX Destiny Plus凝血分析儀用來分析抗因數Xa活性，製備血漿樣品。
實施例44：抗因數Xa抑制作用
以下實施例說明本公開內容的化合物對於抗因數Xa抑制作用的效果。為了確定化合物的抗肝素活性，使用利用固定濃度的化合物或引起50%的人紅細胞溶解的濃度的化合物測量抑制百分率的測定。
將10IU的抗凝血酶溶解在10mL的緩衝液中，得到1IU/mL抗凝血酶的儲備溶液(250x)。將1IU/mL(250x)抗凝血酶的儲備溶液及336mM的NaCl儲備溶液稀釋至總體積50μl的緩衝液中，因此最終的抗凝血酶濃度是0.004IU/樣品孔而NaCl是150mM/樣品孔。將最終濃度為10μg/mL(對應於0.5倍對數的拮抗劑稀釋度)的1μl待測試化合物加入至樣品孔中。混合樣品並使其在室溫下培養20分鐘。將溶解在緩衝液中的50μl的因數Xa加入至樣品孔中至最終濃度為0.14knat/孔(2μl的7.1knat/mL儲備溶液至100μl的最終樣品孔緩衝液體積)。混合樣品並在室溫下進一步培養10分鐘。將10μl的4mM底物S-2765的儲備溶液加入至每個樣品孔中，以使在每個樣品孔中的最終濃度為0.4mM。混合樣品並且在405nm處監測顯色底物Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA(S-2765)的水解、以及因此釋放的顯色基團pNA(對硝基苯胺)。每30秒混合一次樣品以維持均勻的混合物。使用ThermoLabsystems Multiskan Spectrum分光光度計以測量吸收光譜。吸光度的增加與酶(因數Xa)活性成比例。利用標準曲線確定因數Xa的%抑制作用。
抗因數Xa抑制作用：EC50。為了確定引起人紅細胞50%溶解的聚陽離子化 合物的濃度，使用固定的肝素濃度並且加入不同量的肝素拮抗劑。
實施例45：乳腺癌細胞
測試化合物對於兩種人類乳腺癌細胞系MCF-7(ATCC HTB-22)及TMX2-28、以及一種非腫瘤發生乳腺細胞系MCF-10A(ATCC CRL-10317)的效力。使MCF-7及TMX2-28細胞在DC5細胞生長培養基中生長，同時使MCF-10A在MEGM中生長，二者均補充有5%牛生長血清。利用標準技術使細胞生長。在50%匯合時利用胰蛋白酶(trypsin)收穫細胞培養物，以10,000細胞/孔的密度接種至無菌的96孔板上並使其過夜生長至50%匯合。然後將化合物加入至生長培養基中並使其進一步培養48小時。利用XTT測定(購自Roche)對存活細胞定量。
實施例46：用於NCI-60DTP人類腫瘤細胞系篩查的方法
針對59種不同的人類腫瘤細胞系，以單一濃度(10μM)測試多種化合物，具有代表性的有白血病、黑色素瘤以及肺癌、結腸癌、腦癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、及腎癌(參見表3)。癌篩查面板的人類腫瘤細胞系在包含5%胎牛血清及2mML-谷氨酸的RPMI 1640培養基中生長。對於典型的篩查實驗而言，將細胞以100μL在從5,000細胞/孔至40,000細胞/孔範圍內的鋪板密度(取決於各個細胞系的倍增時間)接種至96孔微量滴定板中。在細胞接種之後，在加入化合物之前，在37℃、5% CO2、95%空氣及100%相對濕度下將微量滴定板培養24小時。
24小時後，利用TCA將每種細胞系的兩個平板原位固定，以代表每種細胞系在藥物加入時(Tz)的細胞群體的量度。將化合物溶解在400倍的希望最終最大測試濃度的二甲基亞碸中，並且在使用前冷凍儲存。在加入藥物時，使等份的冷凍濃縮物解凍並利用包含50μg/mL慶大黴素的完全培養基稀釋至希望最終最大測試濃度的兩倍。製備另外的四個10倍或½對數連續稀釋液以提供總 計五種化合物濃度外加對照。將該等不同藥物稀釋液的100μl等份加入至已經包含100μl培養基的適當的微量滴定孔中，得到所需的最終化合物濃度。
在加入藥物之後，在37℃、5% CO2、95%空氣及100%相對濕度下將平板培養另外48小時。對於粘著細胞，藉由加入冷TCA來終止測定。藉由輕輕加入50μl的冷50%(w/v)TCA(最終濃度，10% TCA)使細胞原位固定，並且在4℃培養60分鐘。丟棄上清液，並且用自來水洗滌平板五次並且風乾。將在1%乙酸中的0.4%(w/v)磺醯羅丹明B(SRB)溶液(100μl)加入至每個孔中，並且在室溫下將平板培養10分鐘。在染色後，藉由利用1%乙酸洗滌五次去除未結合的染料並風乾平板。接著利用10mM氨基丁三醇堿(trizma base)溶解結合的染色劑，並且在自動酶標儀(讀板器，plate reader)上在515nm波長處讀取吸光度。對於懸浮細胞，除了藉由借助輕輕加入50μl的80% TCA(最終濃度，16% TCA)將沉澱的細胞固定在孔的底部來終止測定之外，方法是相同的。利用七次吸光度測量(時間零點(Tz)、對照生長(C)、以及在五種濃度水準的藥物存在下的測試生長(Ti))，在每個化合物濃度水準計算生長百分率。按照以下計算生長抑制作用百分率：對於Ti>/=Tz的濃度，[(Ti-Tz)/(C-Tz)]x 100
對於Ti<Tz的濃度，[(Ti-Tz)/Tz]x 100。
對於每種化合物計算三種劑量反應參數。由[(Ti-Tz)/(C-Tz)]x 100=50計算50%的生長抑制(GI50)，這是引起在化合物培養期間對照細胞淨蛋白質增加(如由SRB染色測量的)減少50%的化合物濃度。由Ti=Tz計算引起完全生長抑制(TGI)的化合物濃度。由[(Ti-Tz)/Tz]x 100=-50計算LC50(引起與開始時相比在化合物治療結束時測量的蛋白質減少50%的化合物濃度)，其表示治療後細胞的淨損耗。如果達到活性水準則計算這三種參數中的每一種的數值；不過，如果沒有達到效果或者超過效果，則將該參數的數值表示為大於或小於測試濃 度的最大值或最小值。
實施例47：口腔粘膜炎的受輻照的倉鼠頰囊模型
在口腔粘膜炎的受輻照的倉鼠頰囊模型中，外翻並輻照倉鼠頰囊以產生局部粘膜炎。在倉鼠模型中粘膜炎的發展及分辨與在人類病症中觀察到的非常相似，並且就治療劑的計量給藥計畫而言，該模型是臨床上已驗證的(Murphy等人，Clin.Cancer Res.,2008,14,4292-4297；Alvarez等人，Clin.Cancer Res.,2003,9, 3454-3461；及Schuster等人，J.Clin.Oncol.,2006,24,6537))。簡而言之，在第0天，對所有動物向它們的左頰囊給予急性放射(輻照)劑量。從第0天至第20天，每天三次將檢品(測試物品)局部施加至左頰囊，並且在第6天開始臨床評價粘膜炎，每隔一天繼續一次，直到第20天。研究終點是粘膜炎評分、重量變化及存活。藉由與已驗證的照片級別比較，對於粘膜炎進行視覺上的評分。級別範圍從0(對於正常)至5(對於重度潰瘍)。在倉鼠中，3分的臨床粘膜炎評分表示存在潰瘍。就綜合症而言，據信劑量限制的化學療法或放射誘導的疼痛與明顯的潰瘍形成有關；因此，在該模型中預防潰瘍形成的化合物可能在臨床環境中具有效用。
為了評價粘膜炎嚴重性，利用吸入麻醉劑麻醉動物，並且將左頰囊外翻。藉由與已驗證的照片級別比較，對於粘膜炎進行視覺上的評分。級別範圍從0(對於正常)至5(對於重度潰瘍)。以描述性術語，此級別如以下所定義：
粘膜炎評分
抽出。
1至2分被認為是代表損傷的輕微階段，而3至5分被認為是表示中度至重度粘膜炎。就綜合症而言，據信劑量限制的化學療法或放射誘導的疼痛與明顯的潰瘍形成有關；因此，在該模型中預防潰瘍形成的化合物可能在臨床環境中具有效用。在倉鼠模型中，3分的臨床粘膜炎評分表示存在潰瘍，並且3分或更高分數的持續時間被用作粘膜炎治療效力的主要量度。在粘膜炎的發展過程中，潰瘍形成是其中口腔粘膜的物理完整性被破壞的點。在門診，呈現出重度口腔潰瘍形成的患者可能需要住院治療以接受止痛治療、麻醉治療、及/或抗生素治療或流體支持。
在第0天，對所有動物向它們的左頰囊給予急性放射(輻照)劑量。這藉由麻醉動物並外翻左頰囊來完成，同時利用鉛罩保護動物的其餘部分。從第0天至第20天，每天三次將測試劑局部施加至左頰囊。在第6天開始臨床評價粘膜炎，並且每隔一天繼續一次，直到第28天。研究終點是粘膜炎評分、重量變化及存活。藉由與已驗證的照片級別比較，對粘膜炎進行視覺上的評分。
可替代地，藉由使用χ平方(χ2)檢驗(chi-squared(χ 2)test)比較具有潰瘍的天數來評估在對照組與治療組之間的潰瘍嚴重性的差異。
實施例48：細胞因數及炎症測定
亦或藉由吸出(來自角蛋白形成細胞)亦或以1000rpm離心15min(對於THP-1細胞)後收集來自刺激培養物的生長培養基。藉由在4℃以8,000g(12,000rpm)離心10分鐘去除細胞碎片。為了量化IL-8水準，根據製造商規程，使用人類IL-8單一分析物ELIS測定試劑盒(Human IL-8 Single Analyte ELISArray Kit)(SA bioscience,MD)。使用信號細胞活化ELISA試劑盒IKB α(Celluar Activation of Signaling ELISA kit IKB α)(SA bioscience，MD)來定量在96-孔板中生長的OKF6/TERT細胞中的磷酸化的及全部的IkB α水準。所有 測定都進行兩次。
實施例49：PCR
利用QIA破碎機(QIAshredder)及RNeasy迷你試劑盒(RNeasy Mini Kit)(Qiagen Valencia,CA)將總細胞RNA從培養物中分離出來。按照製造商(Invitrogen,CA)所描述的，利用Superscript II逆轉錄酶試劑盒對總RNA進行逆轉錄。利用SYBR Green在MyiQ iCycler(Bio-Rad)中進行定量PCR(qPCR)。在20μL體積中利用最終濃度為100nM的引物、2X SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems,Foster City,CA,USA)分析總計1μL的cDNA(以上所描述的)。引物序列是：
hBD-2：
IL-8：
β-2-微球蛋白(β-2-microglobulin)(對照)：
擴增進行50次迴圈(95℃，15秒；60℃，60秒)。基於其Ct值與管家基因(housekeeping gene)Ct的比較，計算出每個樣品中mRNA的相對表達。資料被表示為2-DDCt，任意單位。對每個樣品以一式三份進行RTQ-PCR。在至少三個獨立的實驗中進行此操作。
實施例50：針對伴放線桿菌聚集桿菌(A.actinomycetemcomitans)及齦紫單胞菌(P.gingivalis)的活性
為了量化化合物對於生物被膜的活性，在引起生物被膜形成的條件下，測量針對與牙周炎相關的兩種細菌物種，伴放線桿菌聚集桿菌(A.actinomycetemcomitans)及齦紫單胞菌，的活性(Kaplan等人，J.Bacteriol.2003,185,1399-1404；Davey,Periodontol 2000,2006,42,27-35)。針對該等浮游生物形式的物種的mPE的MIC是0.4μg/mL(對於伴放線桿菌聚集桿菌)及2.5μg/mL(對於齦紫單胞菌)(Beckloff等人，Antimicrob.Agents Chemother.,2007,51,4125-4132)。使Aa菌株IDH781在96-孔板中的AAGM中生長，直到完全匯合。為了評估針對伴放線桿菌聚集桿菌生物被膜的活性，按照標準MIC測定以兩倍稀釋的遞減濃度加入mPE。在24小時之後，利用RPMI(不含酚紅)替換生長培養基，並進行XTT測定以進行量化代謝活性。藉由測量在450nm及600nm處的OD來量化代謝活性。結果表示為來自未處理培養物的A450-A600的%降低。
為了測試針對齦紫單胞菌生物被膜的活性，使菌株381在96-孔板中在有利於生物被膜形成的條件(即，在厭氧培養室中、在96-孔板中、在腦心灌輸(BHI)培養基中生長21天)下生長(Davey,Periodontol 2000,2006,42,27-35)。將mPE加入至連續稀釋液中，厭氧條件下培養24小時，並利用在RPMI中的XTT替換培養基。量化代謝活性同上。為了確認XTT用以測定生物被膜活性的能力，除去生長培養基，並藉由結晶紫染色、接著進行脫色及光密度定量來定量生物質。藉由讀取A600來使染色量化。
實施例51：mPE對於炎症反應的影響
為了檢查mPE對於炎症反應的影響，利用rhIL-1 β(100ng/mL)在濃度逐漸增大(0、2、或5μg/mL)的mPE存在下，對牙齦上皮細胞(OKF6/TERT細胞系)及單核細胞系THP-1進行處理。藉由酶聯免疫吸附測定(ELISA)測量IL-8的分泌水準。實驗以一式四份實施；誤差條表示±SD。
利用如上在IL-1 β存在或不存在的情況下的mPE處理OKF6/TERT細胞。 分離出總mRNA，並藉由QPCR量化IL-8及hBD-2的mRNA水準，歸一化為β 2-微球蛋白。利用mPE在存在或不存在100ng/mL IL-1 β的情況下處理牙齦上皮細胞，並且利用CASE測定(SA Biosciences,MD)量化I κ B磷酸化水準，並相對于總I κ B水準量化。具體而言，使OKF6/TERT細胞在96-孔板中生長，在0μg/mL、2μg/mL或5μg/mL mPE存在下利用100ng/mL IL-1 β處理2小時或4小時。pI κ B/總I κ B的降低是顯著性的(p<0.002)。
除在本文中所描述的那些之外，根據以上描述，本公開內容的各種修改對於本領域技術人員而言將會是顯而易見的。也意在使此類修改落入所附申請專利範圍的範圍內。在本申請案中引用的每篇參考文獻(包括但不限於，期刊文章，美國及非美國專利、專利申請案出版物，國際專利申請案出版物，基因庫登錄號等)藉由援引將其全部內容結合到本文中。

Claims (138)

  1. 一種式I的化合物 其中：X是O或S；Y是O或S；R1 是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2、-NH(CH2)nNH2、-NH(CH2)nNC(=N)NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、或-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-N(=O)2、-NH2、-N(CH2)qNH2、或-NC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；以及 R6是H、-(CH2)rNH2、-O-(CH2)rNH2、或-O-(CH2)rNC(=N)NH2，其中r是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是O。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Y是O。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NH(C=O)-(CH2)4NC(=N)NH2、-NH(CH2)2-4NH2、-(CH2)2-4NH2、-NH(CH2)2-4NC(=N)NH2、-(CH2)2-4NC(=N)NH2、-O-(CH2)2-4NH2、或-O-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NH(C=O)-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-S(CH2)zNH2或，其中z是1、2、3、或4。
  8. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-S(CH2)2-3NH2或。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-CF3。
  10. 如申請專利範圍第2項至第9項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受 的鹽，其中R4是-N(=O)2、-NH2、-N(CH2)2NH2、-N(CH2)3NH2、或-NC(=N)NH2。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-CF3。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R6是H或-(CH2)rNH2，其中r是1、2、3、或4。
  13. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R6是H或-(CH2)2-4NH2。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中：X是O；Y是O；R1是-NH(C=O)-(CH2)4NC(=N)NH2；R2是-S(CH2)2NH2或；R3是-CF3；R4是-N(=O)2、-NH2、-N(CH2)2NH2、-N(CH2)3NH2、或-NC(=N)NH2；R5是-CF3；以及R6是H或-(CH2)3NH2。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，選自： 或其藥學上可接受的鹽。
  16. 一種式II的化合物 其中：X是O或S；R1 是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2、-NH(CH2)nNH2、-NH(CH2)nNC(=N)NH2、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；以及R4是-N(CH2)qNH2、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNC(=N)NH2、-O-(CH2)qNH2、或-O-(CH2)qNC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是O。
  18. 如申請專利範圍第16項或第17項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NH(C=O)-(CH2)4NC(=N)NH2、-NH(CH2)2-4NH2、-NH(CH2)2-4NC(=N)NH2、 -(CH2)2-4NH2、-(CH2)2-4NC(=N)NH2、-O-(CH2)2-4NH2、或-O-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  19. 如申請專利範圍第16項或第17項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NH(C=O)-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4。
  20. 如申請專利範圍第16項或第17項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NH(C=O)-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  21. 如申請專利範圍第16項至第20項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-S(CH2)zNH2，其中z是1、2、3、或4。
  22. 如申請專利範圍第16項至第20項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-S(CH2)2-3NH2。
  23. 如申請專利範圍第16項至第20項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-CF3。
  24. 如申請專利範圍第16項至第23項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-N(CH2)qNH2，其中q是1、2、3、或4。
  25. 如申請專利範圍第16項至第23項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-N(CH2)2-4NH2。
  26. 如申請專利範圍第16項所述的化合物，其是 或其藥學上可接受的鹽。
  27. 一種式III的化合物 其中：X是O或S；Y是O或S；Z是O或S；W是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2或，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-CF3、F、Cl、或Br；R5是-S(CH2)qNH2或，其中q是1、2、3、或4；以及R6是-(CH2)rNC(=N)NH2，其中r是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
  28. 如申請專利範圍第27項所述的化合物、或其藥學上可接受的 鹽，其中X是O。
  29. 如申請專利範圍第27項或第28項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Y是O。
  30. 如申請專利範圍第27項至第29項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Z是O。
  31. 如申請專利範圍第27項至第30項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中W是O。
  32. 如申請專利範圍第27項至第31項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  33. 如申請專利範圍第27項至第32項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-S(CH2)2-3NH2或。
  34. 如申請專利範圍第27項或第33項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-CF3。
  35. 如申請專利範圍第27項至第34項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-CF3。
  36. 如申請專利範圍第27項至第35項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-S(CH2)2-3NH2或。
  37. 如申請專利範圍第27項至第36項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R6是-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  38. 如申請專利範圍第27項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中：X是O； Y是O；Z是O；W是O；R1是-(CH2)4NC(=N)NH2；R2是-S(CH2)2NH2或；R3是-CF3；R4是-CF3；R5是-S(CH2)2NH2或；以及R6是-(CH2)4NC(=N)NH2。
  39. 如申請專利範圍第27項所述的化合物，是 或其藥學上可接受的鹽。
  40. 一種式IV的化合物 其中：X是O或S；Y是O、S、C(=O)、或CH2；R1是-S(CH2)nNH2、、、、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNC(=N)NH2、-O-(CH2)nNH2、或-O-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是H、-S(CH2)zNH2、、、、-(CH2)zNH2、-(CH2)zNC(=N)NH2、-O-(CH2)zNH2、或-O-(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、F、Cl、或Br；R4是-(CH2)qNH2或-(CH2)qNC(=N)NH2，其中q是1、2、3、或4；R5是-N(CH2)rNH2、-(CH2)rNH2、-(CH2)rNC(=N)NH2、-O-(CH2)rNH2、或-O-(CH2)rNC(=N)NH2；以及R6是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
  41. 如申請專利範圍第40項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是O。
  42. 如申請專利範圍第40項或第41項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Y是O。
  43. 如申請專利範圍第40項至第42項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-S(CH2)nNH2，其中n是1、2、3、或4。
  44. 如申請專利範圍第40項至第42項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-S(CH2)2-3NH2。
  45. 如申請專利範圍第40項至第44項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是H或-S(CH2)zNH2，其中z是1、2、3、或4。
  46. 如申請專利範圍第40項至第44項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是H或-S(CH2)2-3NH2。
  47. 如申請專利範圍第40項至第46項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-CF3。
  48. 如申請專利範圍第40項至第47項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-(CH2)qNH2，其中q是1、2、3、或4。
  49. 如申請專利範圍第40項至第47項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-(CH2)2-4NH2。
  50. 如申請專利範圍第40項至第49項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-N(CH2)rNH2，其中r是1、2、3、或4。
  51. 如申請專利範圍第40項至第49項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-N(CH2)2-4NH2。
  52. 如申請專利範圍第40項至第51項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R6是-CF3。
  53. 如申請專利範圍第40項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中：X是O；Y是O；R1是-S(CH2)2NH2；R2是H或-S(CH2)2NH2；R3是-CF3； R4是-(CH2)2-4NH2；R5是-N(CH2)2-4NH2；以及R6是-CF3。
  54. 如申請專利範圍第40項所述的化合物，是 或其藥學上可接受的鹽。
  55. 一種式V的化合物 其中：R1是-N(=O)2；R2是-CF3、F、Cl、或Br；以及R3是-(CH2)nNH2，其中n是1、2、3、或4；或其藥學上可接受的鹽。
  56. 如申請專利範圍第55項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-CF3。
  57. 如申請專利範圍第55項或第56項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽， 其中R3是-CH2-3NH2。
  58. 如申請專利範圍第55項所述的化合物，是 或其藥學上可接受的鹽。
  59. 一種式VI的化合物 其中：X是O或S；Z是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-S(CH2)zNH2或，其中z是1、2、3、或4；R3是-CF3、H、F、Cl、或Br；R4是-NC(=N)NH2或-N(CH2)qNH2，其中q是1、2、3、或4；以及R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
  60. 如申請專利範圍第59項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是O。
  61. 如申請專利範圍第59項或第60項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Z是O。
  62. 如申請專利範圍第59項至第61項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  63. 如申請專利範圍第59項至第62項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-S(CH2)2-3NH2或。
  64. 如申請專利範圍第59項至第63項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-CF3。
  65. 如申請專利範圍第59項至第64項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-NC(=N)NH2或-N(CH2)2-4NH2。
  66. 如申請專利範圍第59項至第64項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-CF3。
  67. 如申請專利範圍第59項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中：X是O；Z是O；R1是-(CH2)4NC(=N)NH2；R2是-S(CH2)2NH2或；R3是-CF3；R4是-NC(=N)NH2或-N(CH2)2-4NH2；以及 R5是-CF3。
  68. 如申請專利範圍第59項所述的化合物，是 或其藥學上可接受的鹽。
  69. 一種式VII的化合物 其中：X是O或S；Y是O、S、C(=O)、或CH2；Z是O或S；R1是-(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是；R3是-CF3、H、F、Cl、或Br； R4是-N(CH2)zNH2，其中z是1、2、3、或4；以及R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
  70. 如申請專利範圍第69項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是O。
  71. 如申請專利範圍第69項或第70項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Y是O。
  72. 如申請專利範圍第69項至第71項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中Z是O。
  73. 如申請專利範圍第69項至第72項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  74. 如申請專利範圍第69項至第73項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R3是-CF3。
  75. 如申請專利範圍第69項至第74項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-N(CH2)2-3NH2。
  76. 如申請專利範圍第69項至第75項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-CF3。
  77. 如申請專利範圍第69項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中：X是O；Y是O；Z是O；R1是-(CH2)3-4NC(=N)NH2；R2是； R3是-CF2；R4是-N(CH2)3NH2；以及R5是-CF3。
  78. 如申請專利範圍第69項所述的化合物，是 或其藥學上可接受的鹽。
  79. 一種式VIII的化合物 其中：X各自獨立地是O或S；R1是-NC(=O)(CH2)nNC(=N)NH2，其中n是1、2、3、或4；R2是-NC(=O)(CH2)zNC(=N)NH2，其中z是1、2、3、或4；R3是； R4是；R5是-CF3、H、F、Cl、或Br；以及R6是-CF3、H、F、Cl、或Br；或其藥學上可接受的鹽。
  80. 如申請專利範圍第79項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中X是O。
  81. 如申請專利範圍第79項或第80項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R1是-NC(=O)(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  82. 如申請專利範圍第79項至第81項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R2是-NC(=O)(CH2)2-4NC(=N)NH2。
  83. 如申請專利範圍第79項至第82項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R5是-CF3。
  84. 如申請專利範圍第79項至第83項中任一項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中R6是-CF3。
  85. 如申請專利範圍第79項所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中：每個X是O；R1是-NC(=O)(CH2)3-4NC(=N)NH2；R2是-NC(=O)(CH2)3-4NC(=N)NH2；R3是；R4是； R5是-CF3；以及R6是-CF3。
  86. 如申請專利範圍第79項所述的化合物，是 或其藥學上可接受的鹽。
  87. 一種藥學組成物，包含申請專利範圍第1項至第86項中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種藥學上可接受的載體。
  88. 如申請專利範圍第87項所述的組成物，進一步包含賦形劑，選自純淨水、丙二醇、聚乙二醇(PEG)400、丙三醇、DMA、乙醇、苯甲醇、檸檬酸/檸檬酸鈉(pH3)、檸檬酸/檸檬酸鈉(pH5)、三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽(pH7.0)、0.9%鹽水、及1.2%鹽水，或它們的任何組合。
  89. 如申請專利範圍第87項所述的組成物，進一步包含賦形劑，選自丙二醇、純淨水、及甘油。
  90. 如申請專利範圍第87項所述的組成物，進一步包含賦形劑，選自在鹽水中的20% w/v丙二醇、在鹽水中的30% w/v丙二醇、在鹽水中的40% w/v丙二醇、在鹽水中的50% w/v丙二醇、在純淨水中的15% w/v丙二醇、在純淨水中的30% w/v丙二醇、在純淨水中50% w/v的丙二醇、在純淨水中的30% w/v丙二醇及5 w/v乙醇、在純淨水中的15% w/v丙三醇、在純淨水中的30% w/v丙三醇、在純淨水中的50% w/v丙三醇、在純淨水中的20% w/v Kleptose、在純淨水中的40% w/v Kleptose、以及在純淨水中的25% w/v Captisol。
  91. 如申請專利範圍第87項所述的組成物，進一步包含賦形劑，選自在純淨水中的50%w/v丙二醇、在純淨水中的15%w/v丙三醇、在純淨水中的20%w/v Kleptose、在純淨水中的40%w/v Kleptose、以及在純淨水中的25%w/v Captisol。
  92. 如申請專利範圍第87項所述的組成物，進一步包含賦形劑，選自在純淨水中的20%w/v Kleptose、在純淨水中的20%w/v丙二醇、以及在純淨水中的15%w/v丙三醇。
  93. 一種抑制微生物生長的方法，包括使所述微生物與申請專利範圍第1項至第86項中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
  94. 一種治療患有微生物感染的哺乳動物的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的抗微生物有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物。
  95. 如申請專利範圍第93項或第94項所述的方法，其中所述微生物或微生物感染是革蘭氏陰性需氧菌、革蘭氏陽性需氧菌、革蘭氏陰性厭氧菌、革蘭氏陽性厭氧菌、原生動物、或酵母。
  96. 如申請專利範圍第95項所述的方法，其中所述革蘭氏陰性需氧菌是大腸桿菌(Escherichia coli)、弗氏檸檬酸桿菌(Citrobacter freundii)、差異檸檬酸桿菌(Citrobacter diverus)、柯氏檸檬酸桿菌(Citrobacter koseri)、陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)、糞腸桿菌(Enterobacter faecalis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)、催產克雷伯菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、斯氏普羅威登斯菌(Providencia stuartii)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)，奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、粘質沙雷菌(Serratia marcescens)、溶血不動桿菌(Acinetobacter haemolyticus)、瓊氏不動桿菌(Acinetobacter junii)、魯氏不動桿菌(Acinetobacter lwoffii)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、或銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
  97. 如申請專利範圍第95項所述的方法，其中所述革蘭氏陽性需氧菌是糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎葡萄球菌(Staphylococcus pneumoniae)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、科氏葡萄球菌(Staphylococcus colmii)、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus sciuri)、瓦氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、釀膿鏈球菌(Steptococcus pyogenes)、咽峽炎鏈球菌(Streptococcus anginosus)、和緩鏈球菌(Streptococcus mitis)、或口腔鏈球菌(Streptococcus oralis)。
  98. 如申請專利範圍第95項所述的方法，其中所述革蘭氏陰性厭氧菌是脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)。
  99. 如申請專利範圍第95項所述的方法，其中所述革蘭氏陽性厭氧菌是難辨梭菌(Clostridium difficile)或產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)。
  100. 如申請專利範圍第95項所述的方法，其中所述酵母是白色假絲酵母(Candida albicans)或克魯斯假絲酵母(Candida krusei)。
  101. 一種治療哺乳動物中瘧疾的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的治療上有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物。
  102. 如申請專利範圍第101項所述的方法，其中所述瘧疾是氯喹敏感性的或氯喹耐藥性的。
  103. 一種殺死瘧原蟲屬物種或抑制其生長的方法，包括使所述物種與申請專利範圍第1項至第86項中任一項的有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
  104. 一種抑制分枝桿菌屬物種生長的方法，包括使所述分枝桿菌屬物種與申請專 利範圍第1項至第86項中任一項的有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽接觸。
  105. 如申請專利範圍第104項所述的方法，其中所述分枝桿菌屬物種是結核分枝桿菌。
  106. 如申請專利範圍第105項所述的方法，其中所述結核分枝桿菌是多重耐藥性菌株。
  107. 如申請專利範圍第105項所述的方法，其中所述結核分枝桿菌是廣泛耐藥性菌株。
  108. 一種治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的治療有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物。
  109. 一種治療哺乳動物中口腔粘膜炎的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的治療有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物。
  110. 一種用於拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的哺乳動物。
  111. 如申請專利範圍第110項所述的方法，其中所述未分級肝素被拮抗。
  112. 如申請專利範圍第110項所述的方法，其中所述低分子量肝素被拮抗。
  113. 如申請專利範圍第112項所述的方法，其中所述低分子量肝素是依諾肝素、瑞維肝素、或亭紮肝素。
  114. 如申請專利範圍第110項所述的方法，其中所述肝素/低分子量肝素衍生物被拮抗。
  115. 如申請專利範圍第114項所述的方法，其中所述肝素/低分子量肝素衍生物是 磺達肝素。
  116. 如申請專利範圍第110項至第115項中任一項所述的方法，其中待給藥的所述化合物、或其藥學上可接受的鹽與所述未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重量比小於約10：1。
  117. 如申請專利範圍第110項至第115項中任一項所述的方法，其中待給藥的所述化合物、或其藥學上可接受的鹽與所述未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重量比小於約5：1。
  118. 如申請專利範圍第110項至第115項中任一項所述的方法，其中待給藥的所述化合物、或其藥學上可接受的鹽與所述未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物的重量比約1：1至約5：1。
  119. 如申請專利範圍第110項至第115項中任一項所述的方法，其中大於約50%的所述未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物被拮抗。
  120. 如申請專利範圍第110項至第115項中任一項所述的方法，其中，在將所述化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物後少於約20分鐘內，大於約50%的所述未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物被拮抗。
  121. 如申請專利範圍第110項至第115項中任一項所述的方法，其中所述化合物、或其藥學上可接受的鹽被給予至在髖關節修復或置換、膝關節修復或置換、及/或腹部手術後使用用於預防深靜脈血栓形成的磺達肝素；或者使用用於冠狀動脈旁路手術的未分級肝素或低分子量肝素，或者在輸血期間及/或輸血後使用未分級肝素或低分子量肝素的人。
  122. 一種抑制哺乳動物中抗因數Xa的方法，包括申請專利範圍第1項至第86項中任一項的治療有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物。
  123. 一種治療哺乳動物眼睛中微生物感染的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物的眼睛的一個或多個組織。
  124. 一種治療哺乳動物耳朵中微生物感染的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物的耳朵的一個或多個組織。
  125. 一種在哺乳動物中治療或緩解癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物。
  126. 如申請專利範圍第125項所述的方法，其中所述癌選自白血病、黑色素瘤、肺癌、結腸癌、腦癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、及腎癌。
  127. 一種調節哺乳動物中免疫應答的方法，包括將申請專利範圍第1項至第86項中任一項的治療有效量的化合物、或其藥學上可接受的鹽給予至需要其的所述哺乳動物。
  128. 如申請專利範圍第127項所述的方法，其中所述調節免疫應答的方法包括減少細胞因數的產生。
  129. 如申請專利範圍第128項所述的方法，其中所述細胞因數選自TNF α、IL-1 β、IL-1 α、IL-8、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、TGF-β、及IFN γ。
  130. 如申請專利範圍第127項所述的方法，其中所述免疫應答是針對口腔病原體的。
  131. 如申請專利範圍第130項所述的方法，其中所述口腔病原體選自伴放線桿菌聚集桿菌(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)、齦紫單胞菌(PORPHYROMONAS GINGIVALIS)、血鏈球菌(STREPTOCOCCUS SANGUIS)、白色假絲酵母(CANDIDA ALBICANS)、粘性放線菌 (ACTINOMYCES VISCOSUS)、乾酪乳桿菌(LACTOBACILLUS CASEI)、及變異鏈球菌(STREPT.MUTANS)。
  132. 如申請專利範圍第127項所述的方法，其中所述免疫應答是針對細菌病原體的。
  133. 如申請專利範圍第132項所述的方法，其中所述細菌病原體選自金黃色葡萄球菌(S.aureus,)、甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant S.aureus)、表皮葡萄球菌(S.epiderrmidis)、肺炎葡萄球菌(Strept.pneumoniae)、釀膿鏈球菌(Strept.pyogenes)、草綠色鏈球菌(Strept.viridans)、大腸桿菌(E.coli)、糞腸球菌(E.faecalis)、屎腸球菌(E.faecium)、銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)、鮑氏不動桿菌(A.baumannii)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、粘質沙雷菌(Serratia marcescens)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragalis)、難辨梭菌(Clostridium difficile)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、及痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)。
  134. 如申請專利範圍第94項至第102項或申請專利範圍第108項至第133項中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物是人。
  135. 一種如申請專利範圍第1項至第86項中任一項的化合物，用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
  136. 一種如申請專利範圍第1項至第86項中任一項的化合物，用於在藥劑製造中的用途，所述藥劑用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
  137. 如申請專利範圍第1項至第86項中任一項的化合物的用途，所述化合物用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺傷瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
  138. 如申請專利範圍第1項至第86項中任一項的化合物在藥劑製造中的用途，所述藥劑用於抑制哺乳動物中抗因數Xa；抑制微生物的生長；治療患有微生物感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的瘧疾；殺死瘧原蟲屬物種或抑制其生長；抑制分枝桿菌屬物種的生長；治療患有分枝桿菌感染的哺乳動物；治療哺乳動物中的口腔粘膜炎；治療哺乳動物耳朵中的微生物感染；治療哺乳動物眼睛中的微生物感染；在哺乳動物中治療或緩解癌症、或抑制癌細胞生長、或抑制腫瘤生長、或降低癌傳播或擴散；調節哺乳動物中的免疫應答；或者拮抗未分級肝素、低分子量肝素、或肝素/低分子量肝素衍生物。
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