TW201412989A - 一種以糞便中細胞基因套組偵測大腸直腸癌的方法 - Google Patents

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Abstract

大腸直腸癌是一種常見的腸胃道惡性瘤，從目前的研究中已知該癌症的發生與基因突變累積相關。大腸直腸癌相關基因的發現將有助於癌症的預防、偵測以及預測其預後之效果。在大腸直腸癌的發展過程中，有許多基因的表現量會產生明顯變異，而這些變異的基因有很大的潛力能作為此癌症的分子標誌。本研究發明利用多個大腸直腸癌患者之糞便樣本，探究其基因組成與非大腸直腸癌受檢者間的基因表現差異，藉此達到以非侵入性方法檢測糞便基因群提高大腸直腸癌患者之檢出率。上述非侵入性檢測方法，除可有效提高大腸直腸癌篩檢的接受度，亦能增加評估罹患大腸直腸癌的正確性。本發明為檢測大腸直腸癌歸納出一特定基因群，有效提升檢測大腸直腸癌的正確率達90%以上。

Description

一種以糞便中細胞基因套組偵測大腸直腸癌的方法
本發明係利用大腸直腸癌患者糞便之基因組成與非大腸直腸癌受檢者間的基因表現差異，進行糞便中表現基因的專一性檢測，發展出快速且高感度的非侵入大腸直腸癌檢測分子印記套組，藉此達到以非侵入性方法檢測糞便基因群，提高大腸直腸癌患者之檢出率。
1.目前之相關技術為：糞便免疫潛血法(immunochemical faecal occult blood test；iFOBT)，腸道內視鏡檢查(Endoscopic Exam)，及大腸X光檢查(Barium Enema)。
2.且之前發明人已於2009年2月已獲得兩項國家核發關於從人類糞便中純化表現基因的專利(中華民國發明第I306474及發明第I306475)，從人類糞便中純化總RNA，以利自人類全基因寡核酸微陣列晶片篩選出各大腸直腸癌主要期別患者與正常人於糞便中的差異表現基因群，且部分基因已透過反轉錄PCR在大腸直腸癌患者的組織或血液中得到印證，以此作為篩檢與診斷大腸直腸癌的腫瘤標記。
1.先前技術之糞便免疫潛血法，必須注意定量採便與檢體之保存，甚為不便；而且由於免疫法極為敏感，不正確的檢體量將降低結果正確性。
2.先前技術之腸道內視鏡檢查或大腸X光檢查，皆需到專業醫療院所，且要灌腸及大腸之清潔工作，否則會影響鑑別診斷，如此一來造成受檢者不便與不適應，影響檢查意願。
1.如「第一圖」所示，利用全基因微陣列晶片篩選在正常人與大腸癌患者有表現差異之基因，初步發現約有4000個有顯著差異之基因。
2.進一步利用客製化微陣列晶片以及基因標注確認該等基因在正常人與大腸癌患者之表現差異，發現有47個表現有顯著差異而被標注特定功能的基因。
3.以14~28個糞便檢體利用即時定量聚合酶連鎖反應確認基因的表現量，發現8個具有顯著差異且以即時定量聚合酶連鎖反應確認和微陣列晶片結果相符的基因。
4.針對這8個基因，進一步放大檢體數到54個糞便檢體(18個非癌症患者，以其36個大腸癌患者)，以該54個糞便檢體再次確認該等基 因之表現差異，最終確認共有6個基因具有顯著的差異(UBE2N,IMPDH1,SLC15A4,DYNC1LI1,HRASLS2,and STK17B)(如「第二圖」所示)。
5.再以54個糞便檢體中該6個基因的各種組合為依據建立63個預測模型，並以獨立的22個糞便檢體分別測試63種預測模型對於大腸癌預測的敏感度和準確度，挑選出2個敏感度大於90%，準確度大於85%之預測模型(如「第三圖」所示)。
6.以11個獨立的糞便檢體測試該二個預測模型對於大腸直腸癌之預測能力，發現其中由「UBE2N,SLC15A4,HRASLS2,and STK17」所組成之預測模型能有效預測出大腸直腸癌之檢體。
7.綜上，本發明發現大腸直腸癌患者的糞便中可歸納出一特定表現基因群組合(UBE2N,SLC15A4,HRASLS2,and STK17B)，該基因組合的成份基因並無相互關聯性，但透過生物資訊學的分析統計，這些基因群將可成為篩檢或診斷大腸直腸癌的特定分子標誌。
(1)UBE2N(Homo sapiens ubiquitin-conjugating enzyme E2N(UBC13 homolog,yeast)，基因號NM_003348.3)
(2)SLC15A4(Homo sapiens solute carrier family 15,member 4，基因號NM_145648.3)
(3)HRASLS2(Homo sapiens HRAS-like suppressor 2，基因號NM_017878.1)
(4)STK17(Homo sapiens serine/threonine kinase 17b，基因號NM_004226.2)
1.相較於先前技術之糞便免疫潛血法，本發明不需要注意定量採便與檢體之保存，增加操作上之便利性。
2.相較於先前技術之腸道內視鏡檢查或大腸X光檢查，本發明不需到專業醫療院所，亦不需要灌腸及大腸之清潔工作，可免除受檢者不便與不適應，亦可避免腸道內視鏡檢查或大腸X光檢查之相關副作用，從而提高檢查意願。
3.有效提升檢測大腸直腸癌的正確率達90%以上，此數據已明顯高於同為利用糞便為檢體的潛血法。
「UBE2N、SLC15A4、HRASLS2、STK17B」四個基因，在大腸直腸癌患者與與非大腸直腸癌受檢者之間，有顯著之差異，故得以該四個基因作為篩選大腸直腸癌之檢測工具。
第一圖：本發明過程示意圖。
第二圖：「UBE2N,IMPDH1,SLC15A4,DYNC1LI1,HRASLS2,and STK17B」於大腸直腸癌患者與與非大腸直腸癌受檢者之間差 異示意圖。
第三圖：「敏感度大於90%，準確度大於85%之預測模型」示意圖。

Claims (2)

  1. 一種以糞便中細胞基因套組偵測大腸直腸癌的方法，其特徵在於包含：(1)取得受檢者之糞便(2)分析偵測是否罹有大腸癌之可能。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其步驟(2)應包含：(1)偵測檢體內「UBE2N、SLC15A4、HRASLS2、STK17B」基因之表現。(2)將該等基因表現與大腸直腸癌做一聯繫。
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