TW201412341A - 卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）之穩定醫藥調配物 - Google Patents

卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）之穩定醫藥調配物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種在封閉容器中之穩定液態卡巴利他索調配物。該封閉容器包含液相及氣相，其中該液相包含卡巴利他索、聚山梨醇酯80、乙醇及用以維持pH值在約2.8-6.0之一或多種pH調節劑，且該氣相用CO2飽和。本發明亦針對一種用於製備該封閉的液態醫藥組成物容器之方法。

Description

卡巴利他索(CABAZITAXEL)之穩定醫藥調配物
本發明係關於一種穩定的液態卡巴利他索(cabazitaxel)調配物。該調配物包含卡巴利他索、聚山梨醇酯、醇及pH調節劑。該液態卡巴利他索調配物被容納於封閉容器中，且用氣態CO2飽和。
卡巴利他索係由Sanofi-Aventis開發，且於2010年獲FDA批准。JEVTANA®(卡巴利他索)為一種微管抑制劑，經指示，其可與潑尼松(prednisone)組合用於治療先前經含有多西他賽(docetaxel)之治療方案治療的患有激素難治性轉移性攝護腺癌之患者。
卡巴利他索為一種屬於紫杉烷(taxane)類之抗腫瘤劑。其係藉由用自紫杉針(yew needle)提取之前驅體進行半合成來製備。卡巴利他索之化學名稱為苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙醯氧基-13-({(2R,3S)-3[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯丙醯基}氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧基紫杉-11-烯-2-基酯-丙-2-酮(1：1)。以下顯示其化學結構。
卡巴利他索為具有894.01(對於丙酮溶劑合物)/835.93(對於無溶劑情形)之分子量的白色至灰白色粉末。已知卡巴利他索在水或一般醫藥溶劑中具有不良溶解性。其具親脂性，可溶於醇，但幾乎不溶於水。JEVTANA®(卡巴利他索)注射劑(60mg/1.5mL)為一種無菌、非致熱性的澄清黃色至棕黃色黏稠溶液，且可於含有60mg卡巴利他索(無水且無溶劑的)及1.56g聚山梨醇酯80之單次使用小瓶中供使用。每一毫升含有40mg卡巴利他索(無水)及1.04g聚山梨醇酯80。JEVTANA®注射劑在投與之前需要兩次稀釋。
JEVTANA®稀釋劑為一種澄清、無色、無菌的非致熱性溶液，其含有含13%(w/w)乙醇之注射用水，大約5.7mL。JEVTANA®注射劑先用所提供之JEVTANA®用稀釋劑進行第一次稀釋，接著在0.9%氯化鈉溶液或5%右旋糖溶液中進行第二次稀釋以向患者投與。JEVTANA®之第一次稀釋之溶液應立即(在30分鐘內)用於製備第二次稀釋之可注射溶液。JEVTANA®注射劑及稀釋劑應在25℃(准許在15-30℃之間)下儲存，且不應冷凍。
製備供使用之卡巴利他索注射溶液之兩次稀釋液的複雜 度為不便利的，且會增加細菌感染之風險。
需要一種可經歷一次稀釋即用於靜脈內輸注的單一小瓶型穩定卡巴利他索調配物。
本發明係針對一種封閉的液態醫藥組成物容器，其包含液相及氣相，其中該液相包含卡巴利他索、聚山梨醇酯80、乙醇及用以維持pH值在約2.8-6.0之一或多種pH調節劑，且該氣相用CO2飽和。
本發明亦針對一種用於製備該封閉的液態醫藥組成物容器之方法。該方法包含以下步驟：(a)混合卡巴利他索、聚山梨醇酯80、一或多種pH調節劑及乙醇，以製備液態醫藥調配物，(b)將該調配物填充至容器中，(c)添加足量之氣態CO2以佔據容器之開放空間，及(d)密封容器。
圖1顯示在室溫及40℃下，注入空氣與注入CO2之調配物RE024(無檸檬酸)的穩定性數據比較。
圖2顯示在室溫及40℃下，注入空氣與注入CO2之調配物RE025(3mg檸檬酸)的穩定性數據比較。
圖3顯示在室溫及40℃下，注入空氣與注入CO2之調配物RE026(6mg檸檬酸)的穩定性數據比較。
液態醫藥組成物
本發明係針對一種液態醫藥組成物，其包含卡巴利他索、聚山梨醇酯、乙醇及pH調節劑；pH值為3-6。
醫藥組成物中卡巴利他索之量按重量計為約0.1-10%，較佳為0.05-5%，更佳為1-2%。
如本申請案中所使用之「約」係指所述值的±5%。
醇之體積為醫藥組成物之約20-60%。較佳之醇為95%乙醇或脫水乙醇(>99.5%且水分<0.2%)。
聚山梨醇酯之量為醫藥組成物之約20-60%或40-60%，例如26%或52%(w/v)。較佳之聚山梨醇酯為聚山梨醇酯80(TWEEN® 80)。
調配物中可使用一或多種pH調節劑，諸如碳酸/碳酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽或乙酸/乙酸鹽，其維持pH值在約3至6之間，較佳pH值在約3至5之間，或在約3至4.5之間。
一種較佳之pH調節劑為藉由向水或醇中注入CO2所製備之碳酸/碳酸鹽。CO2之量應足以將可注射水溶液之pH值降低至約5.0或約4.0，且每毫升醫藥組成物為至少約0.4mL飽和CO2溶液。用於製備中之CO2的合適形式為乾冰或CO2氣體，或兩者之混合物。
另一較佳之pH調節劑為檸檬酸/檸檬酸鹽。檸檬酸鹽或檸檬酸之合適量為約1-10mg/mL，較佳為2-8mg/mL或3-6mg/mL，其可單獨使用或與碳酸鹽組合使用。
較佳對可注射醫藥組成物進行過濾(經0.22μ)以使組成物滅菌。隨後將經滅菌之可注射醫藥組成物填充至小瓶中。隨後向小瓶之剩餘空間中注入足量之CO2氣體，以進一步使可注射醫藥組成物飽和，且 在密封小瓶之前維持其酸性。
本發明係針對一種封閉容器，其含有如上所述之液態卡巴利他索組成物及佔據容器剩餘空間之經注入的CO2氣體。任何密封容器，諸如小瓶或管，均適合於本發明。
本發明係針對一種封閉的液態醫藥組成物容器，其包含液相及氣相，其中液相為如上所述之液態醫藥調配物，且氣相用CO2飽和。
製備卡巴利他索之方法
結晶形式之卡巴利他索可購自若干商業來源，例如MedKoo Biosciences。或者，結晶形式之卡巴利他索可根據US2012/0149925製備，該案以全文引用的方式併入本文中。
非晶形式之卡巴利他索可藉由包含以下步驟之方法製備：(a)將固體形式之卡巴利他索溶解於有機溶劑或溶劑混合物中，及(b)移除有機溶劑或溶劑混合物以形成化合物。溶劑及溶劑混合物係選自由以下各物組成之群：二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、甲苯、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷、乙腈及其組合。可藉由蒸發、真空冷凝、噴霧乾燥或過濾及乾燥來移除以上方法中之溶劑或溶劑混合物。在一個具體實例中，例如藉由在約25-60℃下且在小於約700mm Hg，較佳小於約300mm Hg或100mm Hg之壓力下真空冷凝來移除溶劑或溶劑混合物。在另一具體實例中，藉由使用具有約50-150℃之入口溫度之氮氣噴霧乾燥來移除溶劑或溶劑混合物。在另一具體實例中，藉由在約40℃下減壓乾燥來移除溶劑或溶劑混合物。一般而言，移除溶劑之製程係在約1-60分鐘，或3-30分鐘，或5-10分鐘內迅速地進行，以 避免晶體有序生長。
呈結晶形式或呈非晶形式之卡巴利他索均可用於製備本發明之液態醫藥調配物。
單容器型液態卡巴利他索調配物
本發明亦針對一種單容器型液態卡巴利他索調配物。該單容器型調配物隨時可進行一次稀釋且向患者投與，此消除了一個額外的JEVTANA®稀釋程序。小瓶含有如上所述之液態可注射醫藥組成物。容器(例如小瓶)具有兩相，即液相(可注射醫藥組成物)及氣相(小瓶內未被液相佔據之空間)。
在將可注射醫藥組成物填充至小瓶中之後，向小瓶之剩餘空間中注入足量之CO2氣體，以進一步使可注射醫藥組成物飽和，且在密封小瓶之前維持其酸性在約pH 2.8-6.0，較佳在約pH 3.0-4.5，或約pH 3.0-4.0。
卡巴利他索中之羥基比其他官能基更容易氧化；且卡巴利他索中之羥基的氧化產生了該組成物中之主要雜質。在小瓶中添加CO2具有降低小瓶之液相及氣相中O2含量之益處。因為液相中O2之含量為引起卡巴利他索上之羥基官能基氧化的關鍵因素，所以液相中之O2含量降低使卡巴利他索上非所需之氧化減少，且提供具更好穩定性之卡巴利他索。
CO2比大氣中之其他主要氣體(諸如氧氣及氮氣)重。當將較高密度氣體(CO2)添加至小瓶中時，CO2向下到達液-氣界面，且將較低密度氣體(O2)自液-氣界面向上推。當未密封小瓶時，較低密度氣體(O2)被較高密度氣體(CO2)自小瓶中逐出。歸因於液相中與氣相中O2含量之間的平衡，添加CO2亦可降低液相中之O2含量。
用於製備單容器型液態卡巴利他索調配物之方法
本申請案針對一種在封閉容器中製備單容器型液態卡巴利他索調配物之方法。在單一小瓶中之液態卡巴利他索調配物具穩定性，且隨時可進行一次稀釋且向患者投與。該方法包含以下步驟：(a)以任何順序混合卡巴利他索、聚山梨醇酯、一或多種pH調節劑及乙醇，以製備醫藥調配物，(b)將醫藥調配物填充至諸如小瓶之容器中，(c)添加足量之氣態CO2以佔據容器之開放空間，及(d)密封容器；由此密封之容器含有液態醫藥調配物及氣態CO2。
在一個具體實例中，首先藉由向水中添加足量之氣態CO2直至pH值達到約5(例如約pH 3-5)或約4(例如約pH 3-4)來製備pH調節劑碳酸/碳酸鹽。
在一個具體實例中，pH調節劑為檸檬酸/檸檬酸鹽。
在一個具體實例中，pH調節劑為碳酸/碳酸鹽及檸檬酸/檸檬酸鹽。
在一個具體實例中，首先如上所述製備出第一pH調節劑碳酸，隨後向以上混合物中添加聚山梨醇酯80。隨後向混合物中添加卡巴利他索、檸檬酸及醇。
在其他具體實例中，可以任何順序添加聚山梨醇酯、醇、檸檬酸及卡巴利他索。舉例而言，首先如上所述製備出pH調節劑碳酸。隨後向以上混合物中添加聚山梨醇酯80及足量之醇。隨後向混合物中添加卡巴利他索及醇。
在另一具體實例中，首先如上所述製備出第一pH調節劑 碳酸。將適量之第二pH調節劑檸檬酸及卡巴利他索與CO2水溶液混合，直至將其溶解。隨後向以上混合物中添加聚山梨醇酯80及足量之醇。
最終液態混合物視情況經0.22μ過濾器過濾，且隨後填充至小瓶中，將氣體CO2注入小瓶之未被佔據之空間中，且密封小瓶。可使用CO2氣缸或乾冰來提供氣態CO2。添加足量之CO2以完全佔據小瓶中之氣體空間。舉例而言，向1-10mL小瓶中注入CO2，歷時1-10分鐘，或3-6分鐘，或5-10分鐘，或至少5分鐘，以使氣相及液相飽和。
本發明之可注射醫藥組成物適合於治療患有諸如乳癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤、攝護腺癌及淋巴瘤之癌症的患者。
實施例
實施例1.藉由CsBr催化來製備7,10-二甲氧基-10-脫乙醯基漿果赤黴素(III)(C1)
將氫化鈉(60%，3當量，0.22g)/CsBr(0.5當量，0.20g)溶液溶解於共溶劑THF/DMF(2/1，6mL)中，在氮氣下冷卻至-20℃，且攪拌20分鐘。天然類紫杉醇(taxoid)10-脫乙醯基漿果赤黴素III(10-deacetylbaccatin III，10-DAB)係獲自Yung Shin Pharm.Ind.有限公司(臺灣臺中(Taichung,Taiwan))或SM Herbal(印度(India))。向氫化鈉反應混合物中緩慢添加含10-DAB(1當量，1g)/Me2SO4(10當量，1.74mL)之 THF/DMF(2/1，6mL)。使反應混合物逐漸升溫至室溫。攪拌反應混合物2小時直至反應完全。混合物用10% AcOH/THF中止，且用CH2Cl2及水萃取。分配之後，有機層用飽和NaHCO3(水溶液)萃取。將其濃縮且藉由再結晶(CH2Cl2/己烷)來純化，得到呈白色固體之C1(產率：50%，0.37g，LC純度：90%)。1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ 8.01(d,J=7.2Hz,2H),7.66(t,J=7.4Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,2H),5.37(d,J=7.2Hz,1H),5.31(d,J=4.0Hz,1H),4.97(d,J=8.4Hz,1H),4.74(s,1H),4.72-4.61(m,1H),4.40(s,1H),4.03(dd,J=8.2,13.4Hz,2H),3.81(dd,J=6.6,10.6Hz,1H),3.75(d,J=7.2Hz,1H),3.29(s,3H),3.21(s,3H),2.74-2.62(m,1H),2.20(s,3H),2.17(d,J=8.4Hz,2H),1.97(s,3H),1.58-1.41(m,4H),0.93(s,6H)；13C NMR(100MHz,D6-DMSO)δ 205.5,169.7,165.2,144.1,133.3,132.8,130.2,129.5,128.7,83.3,82.8,80.5,80.1,76.9,75.3,74.4,66.2,56.7,56.5,56.1,47.1,42.5,31.8,26.9,22.4,20.5,15.2,10.1。
實施例2.藉由LiBr催化劑來製備1-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-5β,20-環氧基紫杉-11-烯-2α,4,13α-三基4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-{(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-三乙基矽烷氧基-3-苯基丙酸酯}(C2)
將氫化鈉(60%，8當量，112mg)溶液溶解於2mL THF中，且在氮氣下冷卻至-15℃。且隨後向氫化鈉混合物中添加溶解於2mL THF中之7,10-二甲氧基-10-DAB C1(1當量，200mg)。且隨後緩慢添加(3R,4S)-第三丁基-2-氧基-4-苯基-3-(三乙基矽烷氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(2.5當量，329mg)及LiBr(0.5當量，15mg)於2mL THF中之混合物。在-15℃至20℃下攪拌反應混合物2小時直至反應完全。混合物用10% AcOH/THF中止，且用乙酸乙酯及水萃取。藉由旋轉蒸發儀來乾燥有機層，獲得粗C2(LC純度：58%)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=7.2Hz,2H),7.58(t,J=7.4Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,2H),7.37(t,J=7.4Hz,2H),7.32-7.27(m,3H),6.29(t,J=8.6Hz,1H),5.65(d,J=7.2Hz,1H),5.49(d,J=9.6Hz,1H),5.27(d,J=10.0Hz,1H),5.00(d,J=7.6Hz,1H),4.80(s,1H),4.55(s,1H),4.25(dd,J=8.4,52.0Hz,2H),3.94-3.83(m,2H),3.45(s,3H),3.30(s,3H),2.76-2.65(m,1H),2.53(s,3H),2.41-2.14(m,2H),1.95(s,3H),1.85-1.74(m,2H),1.72(s,3H),1.68(s,1H),1.33(s,9H),1.24(s,3H),1.20(s,3H),0.78(t,J=7.8Hz,9H),0.49-0.28(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 204.9,171.7,170.0,166.9,155.2,139.4,138.9,135.0,133.5,130.1,129.2,128.6,128.5,127.7,126.4,84.1,82.4,81.5,80.6,79.8,78.9,76.4,75.2,74.8,71.6,57.2,57.0,56.7,47.2,43.3,35.2,31.9,28.1,26.6,22.9,21.2,14.3,10.3,6.5,4.2。
實施例3.製備苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙醯氧基-13-({(2R,3S)-3[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯丙醯基}氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧基紫杉-11-烯-2-基酯-丙-2-酮(1：1)(卡巴利他索)
將C2(490mg，1當量)溶解於3.5mL MeOH中，且在-5℃至5℃下逐滴添加32% HCl(水溶液)，直至C2混合物之pH值達到1至2之間。在-5℃至5℃下攪拌反應混合物，直至完全脫除保護基，隨後用飽和NaHCO3(水溶液)中止且用CH2Cl2萃取。將有機層濃縮，且藉由再結晶(CH2Cl2/己烷)來純化，得到呈白色固體之卡巴利他索(產率：65%；280mg，LC純度：98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=7.6Hz,2H),7.60(t,J=7.4Hz,1H),7.48(t,J=8.0Hz,2H),7.42-7.36(m,4H),7.36-7.29(m,1H),6.20(t,J=8.6Hz,1H),5.63(d,J=7.2Hz,1H),5.43(d,J=9.6Hz,1H),5.26(d,J=8.8Hz,1H),4.97(d,J=8.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.62(s,1H),4.23(dd,J=8.2,50.0Hz,2H),3.90-3.77(m,2H),3.50-3.40(m,4H),3.30(s,3H),2.75-2.64(m,1H),2.36(s,3H),2.32-2.18(m,2H),1.88(s,3H),1.84-1.74(m,2H),1.71(s,3H),1.67(s,1H),1.36(s,9H),1.23-1.17(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 204.9,172.6,170.3,166.8,155.3,138.7,138.3,135.4,133.6,130.1,129.1,128.7,128.6,127.9,126.7,84.0,82.5,81.6,80.7,80.1,78.6,76.4,74.5,73.7,72.4,57.2,57.0,56.8,47.3,43.2,35.2,32.0,28.1,26.7,22.6,20.6,14.5,10.3。
實施例4.製備非晶形卡巴利他索
將實施例3之卡巴利他索固體(呈結晶形式)溶解於二氯甲烷(0.6mL)、乙醇(2.0mL)、甲醇(0.6mL)或丙酮(0.8mL)中，接 著在40℃下減壓(<100mm Hg)濃縮至乾燥，持續約5-10分鐘。
所獲得之固體為非晶形式之卡巴利他索。
自實施例3或4製備之卡巴利他索用於實施例5至11中。
實施例5.製備液態卡巴利他索調配物
「q.s.」*=「quantum sufficiat」，為拉丁術語，經常用於醫學及藥劑學中，意謂「足量」。
(B)製備步驟：
(1)首先預混合足量之醇及3mg檸檬酸，且隨後向混合物中添加520mg/260mg聚山梨醇酯80。
(2)向(1)中添加20mg/10mg卡巴利他索且混合，且隨後向混合物中添加足量之醇至1mL。
實施例6.製備液態卡巴利他索調配物
(B)製備步驟：
(1)首先預混合足量之醇及6mg檸檬酸，且隨後向混合物中添加520mg/260mg聚山梨醇酯80。
(2)向(1)中添加20mg/10mg卡巴利他索且混合，且隨後向混合物中添加足量之醇至1mL。
實施例7.製備液態卡巴利他索調配物
(B)製備步驟：
(1)首先向水中預混合足量之二氧化碳直至pH值5，且隨後取0.04mL經預混合之水準備用於(2)中。
(2)向(1)之經預混合之水中添加足量之醇及520mg/260mg聚山梨醇酯80，且攪拌溶液直至固體溶解。
(3)向(2)中添加20mg/10mg卡巴利他索且混合，且隨後向混合物中添加足量之醇至1mL。
實施例8.製備液態卡巴利他索調配物
(B)製備步驟：
(1)向醇中添加足量之二氧化碳直至pH值5。
(2)向(1)中逐步添加3mg檸檬酸及20mg/10mg卡巴利他索，且攪拌溶液直至固體溶解。
(3)向(2)中添加520mg/260mg聚山梨醇酯80且混合。向混合物中添加足量之醇至1mL。
(4)首先將(3)之混合物填充至小瓶中，且隨後將二氧化碳注入小瓶之未經佔據之空間中。
實施例9.製備液態卡巴利他索調配物
(B)製備步驟：
(1)向醇中添加足量之二氧化碳直至pH值5。
(2)向(1)中逐步添加6mg檸檬酸及20mg/10mg卡巴利他索，且攪拌溶液直至固體溶解。
(3)向(2)中添加520mg/260mg聚山梨醇酯80以混合。向混合物中添加足量之醇至1mL。
(4)首先將(3)之混合物填充至小瓶中，且隨後將二氧化碳注入小瓶之未經佔據之空間中。
實施例10.製備液態卡巴利他索調配物
(B)製備步驟：
(1)首先向水中預混合足量之二氧化碳直至pH值5，且隨後取0.04mL經預混合之水準備用於(2)中。
(2)向(1)之經預混合之水中逐步添加3mg檸檬酸及20mg/10mg卡巴利他索，且攪拌溶液直至固體溶解。
(3)向(2)中添加520mg/260mg聚山梨醇酯80以混合。向混合物中添加足量之醇至1mL。
(4)首先將(3)之混合物填充至小瓶中，且隨後將二氧化碳注入小瓶之未經佔據之空間中。
實施例11.製備液態卡巴利他索調配物
(B)製備步驟：
(1)首先向水中預混合足量之二氧化碳直至pH值5，且隨後取0.04mL經預混合之水準備用於(2)中。
(2)向(1)之經預混合之水中逐步添加6mg檸檬酸及20mg/10mg卡巴利他索，且攪拌溶液直至固體溶解。
(3)向(2)中添加520mg/260mg聚山梨醇酯80以混合。向混合物中添加足量之醇至1mL。
(4)首先將(3)之混合物填充至小瓶中，且隨後將二氧化碳注入小瓶之未經佔據之空間中。
實施例12.製備調配物RE018-026
(A)組成
調配物RE018-026之組成概述於表1中。
(B)製備步驟：
(1)向水中預混合足量之二氧化碳直至pH值4。經預混合之水準備 用於(3)中。
(2)添加足量(<1ml)之脫水醇以完全溶解20mg/10mg非晶形卡巴利他索(根據實施例4製備)及0mg/3mg/6mg檸檬酸。
(3)將0.04mL步驟(1)中經預混合之水與520mg/260mg聚山梨醇酯80混合，且攪拌溶液以完全混合。
(4)將步驟(2)及(3)中之溶液完全混合，且隨後向混合物中添加足量之脫水醇以使總體積為1mL。
(5)使(4)之混合物經0.22μ過濾，且填充至小瓶中。
(6)對於CO2注入，將來自氣罐之氣態二氧化碳添加至小瓶之未經佔據之空間中，持續至少5分鐘，且隨後密封小瓶。
對於空氣注入，不採取額外步驟，且密封小瓶。
實施例13.調配物RE018-026之穩定性
在25℃或40℃下儲存調配物RE018-026，且在每一指定時間點量測總雜質%。總雜質包括10-脫乙醯基漿果赤黴素III、7,10-二甲氧基-10-脫乙醯基漿果赤黴素(III)及一些未指定之雜質。總雜質%之結果列於下表2至10中。
表8至10之結果繪製於圖1至3中。穩定性結果顯示，在調配物中添加3mg/mL或6mg/mL檸檬酸使卡巴利他索調配物之穩定性增加。結果亦顯示，在小瓶中注入CO2使卡巴利他索調配物之穩定性增加，在40℃下儲存3個月之後最為顯著。

Claims (12)

  1. 一種封閉的液態醫藥組成物容器，其包含液相及氣相，其中該液相包含卡巴利他索(cabazitaxel)、聚山梨醇酯80、乙醇及用以維持pH值在約2.8-6.0之一或多種pH調節劑，且該氣相用CO2飽和。
  2. 如申請專利範圍第1項之封閉的液態醫藥組成物容器，其中該pH調節劑為碳酸/碳酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之封閉的液態醫藥組成物容器，其中該pH調節劑為檸檬酸/檸檬酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之封閉的液態醫藥組成物容器，其中該pH調節劑為碳酸/碳酸鹽及檸檬酸/檸檬酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項之封閉的液態醫藥組成物容器，其中該pH值為約3.0-4.5。
  6. 如申請專利範圍第1項之封閉的液態醫藥組成物容器，其中該液相包含10-20mg/mL卡巴利他索、200-600mg/mL聚山梨醇酯、2-10mg/mL檸檬酸及20-60%(w/v)乙醇。
  7. 如申請專利範圍第6項之封閉的液態醫藥組成物容器，其中檸檬酸為約6mg/mL，卡巴利他索為約10mg/mL，且聚山梨醇酯80為約260mg/mL；或檸檬酸為約6mg/mL，卡巴利他索為約20mg/mL，且聚山梨醇酯80為約520mg/mL。
  8. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之封閉的液態醫藥組成物容器之方法，其包含以下步驟：(a)混合卡巴利他索、聚山梨醇酯80、一或多種pH調節劑及乙醇，以 製備液態醫藥調配物，(b)將該調配物填充至容器中，(c)添加足量之氣態CO2以佔據該容器之開放空間，及(d)密封該容器。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其進一步包含在步驟(a)之前進行步驟(0)：(0)藉由向水中添加足量之氣態CO2直至pH值達到約5來製備pH調節劑碳酸/碳酸鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該一或多種pH調節劑為碳酸/碳酸鹽及檸檬酸/檸檬酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中在步驟(a)中，首先將聚山梨醇酯80與該pH調節劑碳酸/碳酸鹽混合，且隨後添加卡巴利他索、檸檬酸及乙醇。
  12. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該pH值達到約4。
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