TW201317225A

TW201317225A - 金屬酶抑制劑化合物

Info

Publication number: TW201317225A
Application number: TW101124177A
Authority: TW
Inventors: William Hoekstra; Robert J Schotzinger; Stephen W Rafferty; Michael R Loso; Christopher Yates; Michael T Sullenberger
Original assignee: Viamet Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2011-07-08
Filing date: 2012-07-05
Publication date: 2013-05-01
Also published as: TWI658039B

Abstract

本發明說明一種具有金屬酶調控活性之化合物，及一種處理由此等金屬酶介導之疾病、病變或症狀之方法。

Description

金屬酶抑制劑化合物

本說明書係有關一種式I之化合物與其衍生物，及其作為於殺真菌劑之用途。本發明化合物可針對子囊菌綱(ascomycetes)、擔子菌綱(basidiomycetes)、半知菌綱(deuteromycetes)與卵菌綱(oomycetes)提供更佳保護作用。

活生物體已發展出一種專一性輸入金屬、將之運送至細胞內儲存位置，及最終將之轉運至利用位置之精密調節過程。金屬(如：鋅與鐵)在生物系統中最重要功能之一為使得金屬酶具有活性。金屬酶係一種將金屬離子併入酵素活性位置，並利用該金屬作為催化過程之一部份之酵素。所有已特徵化之酵素中，有超過三分之一為金屬酶。

金屬酶之功能高度依賴酵素之活性位置中金屬離子之存在。咸了解，會與活性位置金屬離子結合並使其失活之製劑將會大幅降低酵素活性。大自然運用這種相同策略，在不需要酵素活性期間來降低某些金屬酶之活性。例如：蛋白質TIMP(金屬蛋白酶之組織抑制劑)會與各種基質金屬蛋白酶酵素之活性位置上的鋅離子結合，藉以抑制酵素活性。醫藥界已採用此相同策略來設計醫療劑。例如：唑類抗真菌劑氟康唑(fluconazole)與伏立康唑(voriconazole)，係包含1-(1,2,4-三唑)基團，該基團會與存在於目標酵素羊毛固醇脫甲基酶活性位置上之血基質鐵結合，藉以使酵素失活。另一項實例包括鋅結合性羥肟酸基，其已被併入到大多數已公開之基質金屬蛋白酶與組蛋白脫乙醯酶之抑制劑中。另一項實例為鋅結合性羧酸基，其已被併入到大多數已公開之血管收縮素轉化酵素抑制劑中。

設計臨床上安全且有效之金屬酶抑制劑時，關鍵為使用針對特定目標及臨床上適應症之最適當金屬結合性基團。若採用弱結合性之金屬結合性基團，則效力會低於最佳效力。另一方面，若採用極緊密結合之金屬結合性基團，則目標酵素相較於相關金屬酶之選擇性低於最佳值。缺乏最佳選擇性可能會因無意間抑制此等非目標金屬酶而為造成臨床毒性之因。此等臨床毒性實例之一為目前可購得之唑類抗真菌劑氟康唑(fluconazole)與伏立康唑(voriconazole)非有意地抑制人類藥物代謝性酵素，如：細胞色素P450 2C9(CYP2C9)、CYP2C19及CYP3A4。咸信此非目標抑制作用主要係因目前所採用之1-(1,2,4-三唑)與CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4之活性位置上之鐵的無差別式結合所致。其另一項實例為在基質金屬蛋白酶抑制劑之許多臨床試驗中觀察到之關節疼痛。此毒性已被視為與因羥肟酸酸基對非目標活性位置上之鋅的無差別式結合所致抑制非目標金屬酶有關。

因此，尋求一種可在效力與選擇性之間達到更佳平衡之金屬結合性基團仍舊為重要目標，且其對實現可解決目前仍無法滿足之治療及預防疾病、病變(disorder)與其症狀之需求之醫療劑與方法為重要。

殺真菌劑為天然或合成來源之化合物，其作用在於保護及治癒植物，來對抗農業上相關真菌所造成之傷害。一般而言，沒有單一殺真菌劑適用於所有狀態。因此仍繼續研究製造具有更佳效能、更容易使用且成本更低之殺真菌劑。

本發明係有關化合物(例如：本文所說明任一種化合物)、調控金屬酶活性之方法，及治療疾病、病變與其症狀之方法。該方法可包含本文之化合物。

一種在有病原菌病害風險之植物中控制病原菌所誘發病害之方法，包括使植物及該植物之相鄰區域中之一者與式I之組成物、或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥接觸，其中：

MBG為視需要經取代之四唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之噻唑基、或視需要經取代之吡唑基； R₁為H、鹵基、烷基、或鹵烷基；R₂為H、鹵基、烷基、或鹵烷基；R₃獨立為H、烷基、烯基、環烷基、雜芳基、羥烷基、氰基、鹵烷基、鹵基、-C(O)芳基、-CH(OH)(芳基)、-CH₂(芳基)、-CH₂(雜芳基)、-CF₂(芳基)、-CF₂(雜芳基)、-CH₂O(芳基)、-CH₂O(雜芳基)、-CH₂S(O)_x(芳基)、與環狀胺基，其中各烷基、烯基、環烷基、雜芳基、羥烷基、鹵烷基、-C(O)芳基、-CH(OH)(芳基)、-CH₂(芳基)、-CH₂(雜芳基)、-CF₂(芳基)、CF₂(雜芳基)、-CH₂O(芳基)、-CH₂O(雜芳基)、-CH₂S(O)_x(芳基)及環狀胺基視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；R₄為芳基、雜芳基、烷基、或環烷基，其各視需要經0、1、2或3個獨立之R₈取代；R₅獨立為H、鹵基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基硫烷基、硫烷基、SF₃、SF₆、SCN、SO₂R₁₁、環烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；R₆獨立為H、鹵基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基硫烷基、硫烷基、SF₃、SF₆、SCN、SO₂R₁₁、環烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；各R₇獨立為氰基、環烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、芳基、芳基氧基、雜芳基氧基、鹵基、鹵烷氧基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；各R₈獨立為氰基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵基、或鹵烷氧基； R₉為H、鹵基、或鹵烷基；R₁₀為H、烷基、-Si(R₁₂)₃、-P(O)(OH)₂、-CH₂-O-P(O)(OH)₂或視需要經胺基取代之-C(O)烷基；R₁₁獨立為烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；R₁₂獨立為烷基或芳基；x獨立為0、1、或2。

其中一項態樣為式I化合物，或其鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中：

MBG為視需要經取代之四唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之噻唑基、或視需要經取代之吡唑基；R₁為鹵基；R₂為鹵基；R₃獨立為H、烷基、烯基、雜芳基、氰基、鹵烷基、鹵基，其分別視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；R₄為芳基，其視需要經0、1、2或3個獨立之R₈取代；R₅獨立為H、鹵基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基；R₆獨立為H、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基；與各R₇獨立為氰基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵烷氧基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；各R₈獨立為氰基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵基、或鹵烷氧基；R₉為H、鹵基、或鹵烷基。

其他態樣中，該化合物為本文任一化學式：其中MBG為四唑基、三唑基、唑基、嘧啶基、噻唑基、或吡唑基，各視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中MBG為1H-四唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、嘧啶-5-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、2H-四唑-2-基、唑-5-基、或噻唑-5-基，其各視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中MBG為1H-四唑-1-基、或2H-四唑-2-基；其中MBG為1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基、或1H-吡唑-4-基；其中R₁為氟；其中R₂為氟；其中R₁與R₂為氟；其中R₄為苯基，其視需要經0、1、2或3個獨立之R₈取代；其中R₄為苯基，其視需要經0、1、2或3個獨立之鹵基取代；其中R₄為苯基，其視需要經0、1、2或3個獨立之氟取代；其中R₄為2,4-二氟苯基；其中R₅為鹵基；其中R₃為雜芳基，其視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中R₃為吡啶基、嘧啶基、噻吩基或三唑基，其各視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中R₃為3-吡啶基、4-嘧啶基、2-噻吩基、或2H-1,2,3-三唑基，各視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中R₃為環烷基，其視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中R₃為經1、2或3個獨立之R₇取代之烷基；其中R₃為經1、2或3個獨立之R₇取代之烯基；其中R₃為經1、2或3個獨立之R₇取代之烯基；其中R₃為-C(O)芳基，其視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中R₃為經鹵烷基取代之烷基；其中：R₁為氟；R₂為氟；R₄為2,4-二氟苯基；與R₃為環烷基，其視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中：R₁為氟； R₂為氟；R₄為2,4-二氟苯基；與R₃為經1、2或3個獨立之R₇取代之烷基；其中：R₁為氟；R₂為氟；R₄為2,4-二氟苯基；與R₃為吡啶基、嘧啶基、噻吩基、或三唑基，其各視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中：R₁馬氟；R₂為氟；R₄為2,4-二氟苯基；與R₃為-C(O)芳基，其視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；其中：R₁為氟；R₂為氟；R₄為2,4-二氟苯基；與R₃為經1、2或3個獨立之R₇取代之烯基；或其中R₃為鹵基。

本文之化合物包括彼等其中該化合物經判別為藉由與金屬形成一種或多種下列化學交互作用或鍵結，而(至少部份)達成與金屬酶親和性之化合物：σ鍵、共價鍵、配位- 共價鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵、或反饋鍵合交互作用。該化合物亦可透過與金屬之較弱交互作用(如：凡得瓦(van der Waals)交互作用、π陽離子交互作用、π陰離子交互作用、偶極-偶極交互作用、離子-偶極交互作用)達成親和性。一項態樣中，該化合物經判別為透過1-四唑基部份(moiety)而與金屬具有鍵結交互作用；另一態樣中，該化合物經判別為透過1-四唑基部份之N2而與金屬具有鍵結交互作用；另一態樣中，該化合物經判別為透過1-四唑基部份之N3而與金屬具有鍵結交互作用；另一態樣中，該化合物經判別為透過1-四唑基部份之N4而與金屬具有鍵結交互作用。

分析金屬-配體結合性交互作用之方法係相關技藝上已知，如列舉於下列參考文獻中者，例如：Lippard與Berg之“生物有機化學原理(Principles of Bioinorganic Chemistry)”，University Science Books(1994)；Basolo與Pearson之“無機反應機轉(Mechanisms of Inorganic Reactions)”，John Wiley & Sons Inc；第2版(1967年9月)；Ivano Bertini、Harry Gray之“生物無機化學(Biological Inorganic Chemistry)”，Stiefel,Joan Valentine編輯，University Science Books(2007)；Xue等人之“自然化學生物學(Nature Chemical Biology),vol.4,no.2,107-109(2008)。

某些例子中，本發明化合物係選自下列式I化合物(及其醫藥上與農業上可接受之鹽類、溶劑合物或水合物)：1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H- 四唑-1-基)丙-2-醇(1)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)；(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯腈(3)；(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4)；3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(5)；(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(7)；4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-2-酮(8)；1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(9)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(10)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(11)；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)； 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(13)；1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(14)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(15)；2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(16)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(17)；1-(5-環丙基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(18)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)；1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(20)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(21)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(22)；1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(23)；1-(4-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(24)； 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(27)；1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(28)；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(29)；1-(6’-氯-[3,3’-聯吡啶]-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(30)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(6’-氟-[3,3’-聯吡啶]-6-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(31)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(5-甲氧基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(32)；1-(5-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(33)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(6’-(三氟甲基)-[3,3’-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(35)；1-(5-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(36)； 2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(37)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(38)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(39)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(40)；2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫基)乙酸甲酯(41)；(E)-1-(5-(3-(1H-四唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)；(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(43)；3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-1-醇(44)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(45)；(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-醇(46)；4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-2-醇(47)；(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯 -1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(48)；(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(49)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(50)；(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(51)；(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(52)；2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(53)；(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-異丙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(54)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-異丙氧基丙基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(55)；1-(5-(2-氯嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(56)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(57)；2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-1-(嘧啶-5-基)乙醇(58)；1-(5-(環丙基甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(59)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-(環丙基甲基)吡啶-2-基)-1,1- 二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(60)；1-(5-烯丙基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(61)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(62)；1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(63)；1-(5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(64)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-醇(65)；(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(66)；(4-氯苯基)(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(67)；(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲酮(68)；(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(69)；(3,4-二氟苯基)(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(70)；(4-氯-3-氟苯基)(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(71)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(羥基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(72)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(73)；1-(5-((4-氯苯基)二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(74)；1-(5-苯甲基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(75)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(76)；1-(5-(4-氯苯甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(77)；1-(5-(5-溴噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(78)；4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈(79)；4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈(80)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-嗎啉并吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(81)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(82)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(唑-5-基)丙-2-醇(83)；3-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑 -1-基)丁-2-醇(84)；3-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(85)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(噻唑-5-基)丙-2-醇(86)；1-(5-(5-氯噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(87)；4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟苯甲腈(88)；3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(89)；4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲基)硫基)-3-氟苯甲腈(90)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(異丙氧基甲基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(91)；或1-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(92)。

1-(5-氯-[2,3’-聯吡啶]-6’-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(93)。

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(三氟甲基)-[2,3’-聯吡啶]-6’-基)丙-2-醇(94)。

6’-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)-[2,3’-聯吡啶]-5-甲腈(95)。

1-([3,4’-聯吡啶]-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟 -3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(96)。

1-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(97)。

6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)菸鹼甲腈(98)。

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(99)。

1-(5-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(100)。

1-(5-(二氟(4-氟苯基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(101)。

1-(5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(102)。

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)二氟甲基)苯甲腈(103)。

另一態樣中，本發明提供一種農業組成物，其包含式I化合物與農業上可接受之載劑。

其他態樣中，本發明提供如本文任一化學式之化合物，其中該化合物抑制(或經判別為抑制)羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)。

其他態樣中，本發明提供如本文任一化學式之化合物，其中該化合物經判別為具有對目標生物體之活性範圍 (例如對白色念珠菌(C.albicans)之最小抑制濃度(MIC)<0.25微克/毫升(μg/mL)；對小麥殼針孢(S.tritici)之最小抑制濃度(MIC)<0.5微克/毫升(μg/mL)；例如小麥柄銹菌(P.triticina)之最小抑制濃度(MIC)<0.5微克/毫升(μg/mL))。

另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本文任何化學式(例如式I)化合物與醫藥上可接受之載劑。

其他態樣中，本發明提供一種調控個體中金屬酶活性之方法，其包括使該個體與本文任一化學式(例如式I)化合物，在足以調控金屬酶活性之用量及條件下接觸。

於一項態樣中，本發明提供一種治療罹患或容易罹患金屬酶相關病變或疾病之個體之方法，其包括對該個體投與有效量之本文任何化學式(例如式I)化合物或包括該化合物之醫藥組成物。

另一態樣中，本發明提供一種治療罹患或容易罹患金屬酶相關病變或疾病之個體之方法，其中該個體經判別需要治療金屬酶相關病變或疾病，其包括對該有此需要之個體投與有效量之本文任何化學式(例如式I)化合物或其醫藥組成物，以便為該個體治療該病變。

另一態樣中，本發明提供一種治療罹患或容易罹患金屬酶所介導病變或疾病之個體之方法，其中該個體經判別需要治療金屬酶所介導病變或疾病，其包括對該有此需要之個體投與有效量之本文任一化學式(例如式I)化合物或其醫藥組成物，以調控(例如向下調節、抑制)該個體之金屬酶活性。

本文之方法包括彼等其中疾病或病變為受到下列任一者介導者：4-羥基苯基丙酮酸酯雙氧合酶、5-脂加氧酶、腺苷脫胺酶、醇脫氫酶、胺基肽酶N、血管收縮素轉化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調磷酸酶、胺甲醯基磷酸酯合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚-O-甲基轉移酶、環氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸酯合成酶、法呢基轉移酶、富馬酸還原酶、GABA胺基轉移酶、HIF-脯胺醯基羥化酶、組蛋白脫乙醯酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆轉錄酶、異白胺酸tRNA連接酶、羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)、基質金屬蛋白酶家族、甲硫胺酸胺基肽酶、中性內切肽酶、氧化氮合成酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧化還原蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、血栓素合成酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化酶、酪胺酸酶、尿素酶或黃嘌呤氧化酶。

本文之方法包括彼等其中疾病或病變為受到下列任一種者介導者：1-去氧-D-木酮糖-5-磷酸酯還原異構酶(DXR)、17-α羥化酶(CYP17)、醛固酮合成酶(CYP11B2)、胺基肽酶P、炭疽病致死因子、精胺酸酶、β-內醯胺酶、細胞色素P450 2A6、D-AlaD-Ala連接酶、多巴胺β-羥化酶、內皮肽轉化酶-1、麩胺酸羧肽酶II、麩醯胺環化酶(glutaminyl cyclase)、乙二醛酶、血基質氧化酶、HPV/HSVE1解螺旋酶、吲哚胺2,3-雙氧合酶、白三烯A4水解酶、甲硫胺酸胺基肽酶2、肽脫甲醯酶、磷酸二酯酶VII、鬆弛酶、視黃酸羥化酶(CYP26)、TNF-α轉化酶(TACE)、 UDP-(3-O-(R-3-羥基肉豆蔻醯基))-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯酶(LpxC)、血管附著蛋白質-1(VAP-1)或維生素D羥化酶(CYP24)。

本文之方法包括彼等其中該疾病或病變為癌症、心血管疾病、發炎疾病、感染疾病、代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿科疾病或胃腸疾病。

本文之方法包括彼等其中該疾病或病變為攝護腺癌、乳癌、發炎腸部疾病、乾癬、全身性真菌感染、皮膚結構真菌感染、黏膜真菌感染或灰指甲病。

本文所示之方法包括彼等其中該個體經判別需要特別指明之治療之方法。對需要此等治療之個體進行判別可為個體或健康照護專家之主觀判斷(例如：意見)或客觀判斷(例如：由檢測或診斷方法測定)。

本發明另一態樣為一種組成物，其包含本文所示化學式(例如式I)之化合物與農業上可接受之載劑。

本發明另一態樣為處理或預防植物中或植物上金屬酶所介導之病害或病變之方法，其包括使本文所示化合物與植物接觸。

本發明另一態樣為一種抑制植物中或植物上金屬酶活性之方法，其包括使本文所示化合物與植物接觸。

定義

為了更容易了解本發明，為了方便，先定義某些術語。

本文所採用術語“治療”病變包括預防、減輕、緩和及/或可能管理病變及/或造成該病變之條件。術語“治療”與“處理”係指緩和或消除疾病(病害)及/或其出現之症狀。依據本發明，“治療”包括預防、阻斷、抑制、減弱、保護對抗、調控、逆轉病變之效應與減少發生例如：病變之有害效應。

本文所採用“抑制”包括預防、降低與阻遏進展。應注意，“酵素抑制”(例如：金屬酶抑制)係特別且將說明如下。

術語“調控”係指因應曝露到本發明化合物所出現酵素之活性之提高或降低。

術語“單離”、“純化”或“純生物性”係指實質上沒有或基本上沒有通常會伴隨出現在其自然狀態中之成份。純度與均質性通常採用分析化學技術決定，如：聚丙烯基醯胺凝膠電泳法或高效液相層析法。特定言之，具體實施例中，該化合物為純度至少85%，更佳為純度至少90%，更佳為純度至少95%，及最佳為純度至少99%。

術語“投藥”或“投與”包括將化合物(群)引進個體中，以進行其所計畫功能之途徑。可採用之投藥途徑實例包括注射(皮下、經靜脈內、非經腸式、腹膜內、脊髓內)、局部、經口、吸入、經直腸與穿皮式。

術語“有效量”包括可在必要之時間期內有效達到所需結果之劑量。化合物之有效量可依據如下因素變化：疾病狀態、個體之年齡與體重、及化合物於該個體中誘發所需反應之能力。可以調整劑量療程，以達到最適當醫療反應。有效量亦可為使該抑制劑化合物之醫療效益超過其毒性或有害效應(例如：副作用)時之用量。

本文所採用片語“全身投藥”、“全身性投藥”、“周邊投藥”與“周邊性投藥”意指化合物(群)、藥物或其他材料之投藥使其可以進入患者之全身系統，因此可以進行代謝與其他類似製程。

術語“醫療上或農業上有效量”係指該化合物之投藥量足以針對所治療病症或病變之一種或多種症狀防止其發展或減輕至某種程度。

醫療上有效量之化合物(亦即有效劑量)之範圍可在每公斤體重約0.005微克(μg/kg)至每公斤體重約200毫克(mg/kg)，較佳約0.01 mg/kg體重至約200 mg/kg體重，更佳約0.015 mg/kg體重至約30 mg/kg體重。其他具體實施例中，醫療上有效量範圍可為約1.0皮莫耳濃度(pM)至約10微莫耳濃度(μM)。熟悉此相關技藝之人士咸了解，某些因素可能影響有效治療個體時所需之劑量，包括(但不限於)：疾病或病變之嚴重性、過去之治療、該個體之一般健康及/或年齡，及所出現之其他疾病。此外，使用醫療上有效量之化合物治療個體之處理包括單次治療，或較佳可包括連續治療。一項實例中，該個體係每天一次接受範圍在約0.005μg/kg至約200 mg/kg體重之化合物治療，歷時約1至10週，較佳為2至8週，更佳為約3至7週，甚至更佳為約4、5或6週。另一項實例中，在針對慢性病症或疾病每天治療個體長達數年。亦咸了解，用於治療之化合物之有效劑量可隨特定治療之過程提高或降低。

術語“對掌性”係指與其鏡像對應物沒有可重疊性質之分子，而術語“非對掌性”係指可與其鏡像對應物重疊之分子。

術語“非對映異構物”係指具有二個或更多個不對稱中心且其分子彼此不呈鏡像之立體異構物。

術語“對映異構物”係指化合物之彼此為不可重疊之鏡像之兩種立體異構物。兩種對映異構物之等莫耳混合物稱為“消旋性混合物”或“消旋物”。

術語“異構物”或“立體異構物”係指具有相同化學組成，但原子或基團之空間排列不同之化合物。

術語“前藥”包括具有可於活體內代謝之部份之化合物。通常，該前藥可於活體內被酯酶或被其他機轉代謝成活性藥物。前藥實例與其用法係相關技藝上已知(參見例如：Berge等人(1977)“醫藥用鹽類(Pharmaceutical Salts)”,J.Pharm.Sci.66：1-19)。前藥可在化合物之最後單離及純化期間於原位製備，或另外使已純化化合物呈游離酸型式或其羥基與合適酯化劑反應而製備。羥基可經過羧酸處理而轉化成酯類。前藥部份實例包括經取代與未經取代之分支或不分支低碳數烷基酯部份(例如：丙酸酯類)、低碳數烯基酯類、二-低碳數烷基-胺基-低碳數-烷基酯類(例如：二甲基胺基乙基酯)、醯基胺基低碳數烷基酯類(例如：乙醯基氧基甲基酯)、醯基氧基低碳數烷基酯類(例如：特戊醯基氧基甲基酯)、芳基酯類(苯基酯)、芳基-低碳數烷基酯類(例如：苯甲基酯)、經取代(例如：經甲基、鹵基或甲氧基取代基取代)之芳基與芳基-低碳數烷基酯類、醯胺類、低碳數-烷基醯胺類、二-低碳數烷基醯胺類與羥基醯胺類。較佳前藥部份為丙酸酯類與醯基酯類。亦包括可透過其他活體內機轉轉化成活性型式之前藥。在某些態樣中，本發明化合物為本文所示任何化學式之前藥。

術語“個體”係指動物，如：哺乳動物，包括(但不限於)：靈長類(例如：人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠，等等。某些具體實施例中，該個體為人類。

本申請案(包括申請專利範圍)所採用術語“一(a)”、“一(an)”與“該(the)”係指“一個或多個”。因此例如：所提及之“一個樣本”包括複數個樣本，除非文中明確有相反說明(例如：複數個樣本)，等等。

本說明書及申請專利範圍中，術語“包含”、“包括”與“涵括”之用法為非封閉性，除非文中另有說明。

當本文提及數值時，所採用術語“約”意涵蓋其與所指定數量間有變異者，在某些具體實施例中，其與所指定數量之變異為±20%，在某些具體實施例中，±10%，在某些具體實施例中，±5%，在某些具體實施例中，±1%，在某些具體實施例中，±0.5%，及在某些具體實施例中，±0.1%，因此此等變異仍適合進行所揭示之方法或可應用所揭示之組成物。

本文所採用術語“抑制劑”意指具有抑制金屬酶活性之分子。本文中，“抑制”意指該金屬酶之活性比該金屬酶在沒有抑制劑存在下之活性降低。有些具體實施例中，術語“抑制”意指該金屬酶活性降低至少約5%，至少約10%，至少約20%，至少約25%，至少約50%，至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約90%或至少約95%。其他具體實施例中，“抑制”意指該金屬酶活性降低約5%至約25%，約25%至約50%，約50%至約75%，或約75%至100%。有些具體實施例中，”抑制”意指該金屬酶活性降低約95%至100%，例如：活性降低95%、96%、97%、98%、99%或100%。可採用熟悉此相關技藝之人士已認可之各種不同技術測定降低程度。測定個別活性之特定分析法說明如下。

此外，本發明化合物包括具有下列其中一種幾何性質之烯徑：“Z”係指稱為“順式”(同側)組態者，而“E”係指稱為“反式”(相反側)組態者。對掌性中心之命名法中，術語“d”與“1”組態係如IUPAC建議指南(IUPAC Recommendations)所定義。所採用之術語：非對映異構物、消旋物、差向異構物與對映異構物將於一般內文中用於說明製劑之立體化學。

本說明書全文所採用之術語‘R’係指由C_1-8烷基、C_3-8烯基或C_3-8炔基組成之基團，除非另有說明。

本文所採用術語“烷基”係指包含1至12個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。術語“低碳數烷基”係指C₁-C₆烷基鏈。烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基與正戊基。烷基視需要經一個或多個取代基取代。

術語“烯基”係指包含2至12個碳原子與至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈之不飽和烴鏈。烯基視需要經一個或多個取代基取代。

術語“炔基”係指包含2至12個碳原子與至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈之不飽和烴鏈。炔基視需要經一個或多個取代基取代。

烯基與炔基之sp²或sp碳分別視需要為烯基或炔基之附接點。

術語“鹵烷基”係指經一個或多個鹵基取代基取代之烷基。鹵烷基實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基與2,2,2-三氟乙基。

術語“烷氧基”係指-OR取代基。

本文所採用術語“鹵素”、“鹵”或“鹵基”意指-F、-Cl、-Br或-I。

術語“鹵烷氧基”係指-OR取代基，其中R係經Cl、F、I或Br或其任何組合完全或部份取代。鹵烷氧基實例包括三氟甲氧基與2,2,2-三氟乙氧基。

術語“環烷基”係指3至8員單環或7至14員雙環之環系烴，其具有至少一個飽和環或具有至少一個非芳香環，其中該非芳香環可具有某些不飽和程度。環烷基視需要經一個或多個取代基取代。一項具體實施例中，環烷基各環中0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。環烷基之代表性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環丁基、環庚基、環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基，及其類似基團。

術語“芳基”係指徑單環、雙環或三環之芳香環系。芳基視需要經一個或多個取代基取代。一項具體實施例中，芳基各環中0、1、2、3、4、5或6個原子可經取代基取代。芳基之代表性實例包括苯基、萘基、蒽基、茀基、茚基、薁基，及其類似基團。

術語“雜芳基”係指芳香系5至8員單環、8至12員雙環或11至14員三環環系，若為單環則具有1至4個環雜原子，若為雙環則具有1至6個環雜原子，或若為三環則具有1至9個環雜原子，該雜原子係選自O、N或S，其餘環原子為碳(帶有適當氫原子，除非另有說明)。雜芳基視需要經一個或多個取代基取代。一項具體實施例中，雜芳基各環中0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。雜芳基實例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、異喹啉基、吲唑基，及其類似基團。

術語“含氮雜芳基”係指具有環氮雜原子之雜芳基，若為單環則具有1至4個環氮雜原子，若為雙環則具有1至6個環氮雜原子，或若為三環則具有1至9個環氮雜原子。

術語“雜環烷基”係指非芳香系3至8員單環、7至12員雙環或10至14員三環環系，若為單環則具有1至3個雜原子，若為雙環則具有1至6個雜原子，或若為三環則具有1至9個雜原子，該雜原子係選自O、N、S、B、P或Si，其中該非芳香系環系為完全飽和。雜環烷基視需要經一個或多個取代基取代。一項具體實施例中，雜環烷基各環中0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。代表性雜環烷基包括哌啶基、哌基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二氧環戊烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、硫吮基(thiirenyl)，及其類似基團。

術語“烷基胺基”係指胺基取代基進一步經一或兩個烷基取代。術語“胺基烷基”係指烷基取代基進一步經一個或多個胺基取代。術語“羥烷基”或“羥基烷基”係指烷基取代基進一步經一個或多個羥基取代。烷基胺基、胺基烷基、氫硫基烷基、羥基烷基、氫硫基烷氧基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基羰基、與烷基羰基烷基之烷基或芳基部份視需要經一個或多個取代基取代。

適用於本文方法之酸類與鹼類係相關技藝中習知者。酸觸媒為任何酸性化學物質，其可為無機酸(例如：鹽酸、硫酸、硝酸、三氯化鋁)或有機酸(例如：樟腦磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸鐿)。酸類適用於以觸媒量或化學計量促進化學反應。鹼類為任何鹼性化學物質，其性質上可為無機鹼(例如：碳酸氫鈉、氫氧化鉀)或有機鹼(例如：三乙基胺、吡啶)。鹼類適用於以觸媒量或化學計量促進化學反應。

烷化劑為任何可以讓所討論的官能基(例如：醇之氧原子、胺基之氮原子)進行烷化之試劑。烷化劑係相關技藝(包括其中摘錄之參考文獻)已知者，包括烷基鹵化物(例如：甲基碘、溴甲苯或氯甲苯)、硫酸烷基酯(例如：硫酸甲酯)、或相關技藝已知之其他烷基-脫離基組合。脫離基為任何可在反應期間(例如：消除反應、取代反應)自分子上脫離之任何穩定基團，且係相關技藝(包括本文中摘錄之參考文獻)已知者，包括鹵離子(例如：I-、Cl-、Br-、F-)、羥基、烷氧基(例如：-OMe、-O-t-Bu)、醯氧基陰離子(例如：-OAc、-OC(O)CF₃)、磺酸酯(sulfonate)(例如：甲磺醯基(mesyl)、甲苯磺醯基(tosyl))、乙醯胺(例如：-NHC(O)Me)、胺甲酸酯(例如：N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯(例如：-OP(O)(OEt)₂)、水或醇類(質子條件)，及其類似物。

某些具體實施例中，任何基團(如，例如：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)上之取代基可位在該基團之任何原子上，其中任何可經取代之基團(如，例如：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環烷基、雜環烷基)視需要經一個或多個(可相同或不同)取代基取代，各該取代基置換一個氫原子。合適取代基實例包括(但不限於)：烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、雜芳基、鹵素、鹵烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳基氧基、羥基、羥基烷基、側氧基(亦即羰基)、羧基、甲醯基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳基氧羰基、雜芳基氧基、雜芳基氧羰基、硫基、氫硫基、氫硫基烷基、芳基磺醯基、胺基、胺基烷基、二烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基羰基、烷氧基羰基胺基、烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、烷基羰基、或經芳基胺基取代之芳基；芳基烷基胺基、芳烷基胺基羰基、醯胺基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、二烷基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、亞胺基、甲醯胺基、胺甲醯基、硫脲基、氰硫基、磺醯胺基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、氫硫基烷氧基、N-羥基脒基或N’-芳基、N’’-羥基脒基。

本發明化合物可採用相關技藝已知有機合成法製備。反應條件之優化法(若必要時儘量減少競爭副產物)係相關技藝已知者。反應之優化與放大規模可有利地利用高速平行合成設備與電腦控制之微反應器(例如：有機合成法之設計與優化(Design and Optimization in Organic Synthesis)，第2版，Carlson R編輯，2005；Elsevier Science Ltd.；Jähnisch,K等人之Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43：406；及其中之參考文獻)。其他反應方案與製程可由習此相關技藝之人士採用可自商品取得之結構式搜尋資料庫軟體(例如：SciFinder®(美國化學會的分支化學所摘服務社(Chemical Abstracts Service(CAS®)division of the American Chemical Society))與CrossFire Beilstein®(Elsevier MDL)或採用網路搜尋引擎(如：Google®)或關鍵字資料庫(如：美國專利與商標局(the US Patent and Trademark Office))資料庫搜尋適當關鍵字來決定。

本文之化合物亦可包含鏈結(例如：碳-碳鍵)，其中鍵結之旋轉受到特定鏈結之限制，例如：因出現環或雙鍵而造成之限制。因此，所有順式/反式與E/Z異構物均包括在本發明內。本文之化合物亦可由多種互變異構型代表，此時本發明當然包括所有本文所說明化合物之互變異構型，即使可能僅表示一種互變異構型。所有此等化合物之此等異構物當然均包括在本發明內。本文所說明化合物之所有結晶型與多晶型當然均包括在本發明內。亦包括包含本發明化合物之萃液及溶離份。術語“異構物”包括非對映異構物、對映異構物、位置異構物、結構異構物、旋轉異構物、互變異構物，及其類似物。針對包含一個或多個立體中心之化合物(例如：對掌性化合物)，本發明方法可使用富含對映異構性之化合物、消旋物或非對映異構物之混合物進行。

較佳之富含對映異構性之化合物之對映異構性超量為50%或更多，更佳為該化合物對映異構性超量為60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%或更多。較佳具體實施例中，對細胞或個體僅投與本發明對掌性化合物之一種對映異構物或非對映異構物。

另一態樣中，本發明提供一種合成本文所說明式I化合物(或本文所示任何化學式化合物)之方法。另一項具體實施例為一種採用本文所說明任一種反應或其組合製造本文所示任何化學式化合物之方法。該方法可包括使用一或多種本文所說明之中間物或化學試劑。

(治療方法)

一項態樣中，本發明提供一種調控個體之細胞中金屬酶活性之方法，其包括使該個體與式I化合物於足以調控金屬酶活性之用量及條件下接觸。

另一態樣中，本發明提供一種治療罹患或容易罹患金屬酶所介導病變或疾病之個體之方法，其包括對該個體投與有效量之式I化合物或其醫藥或農業組成物。

其他態樣中，本發明提供一種治療罹患或容易罹患金屬酶所介導病變或疾病之個體之方法，其中該個體經判別需要治療金屬酶所介導病變或疾病，其包括對該有此需要之個體投與有效量之式I化合物或其醫藥或農業組成物，以便為該個體治療該病變。

某些具體實施例中，本發明提供一種治療該疾病、病變或症狀之方法，其中該病變為癌症、心血管疾病、發炎疾病或感染疾病。其他具體實施例中，該疾病、病變或症狀為代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿科疾病或胃腸疾病。某些具體實施例中，該疾病為攝護腺癌、乳癌、發炎腸部疾病、乾癬、全身性真菌感染、皮膚結構真菌感染、黏膜真菌感染與灰指甲病。

某些具體實施例中，該個體為哺乳動物，較佳為靈長類或人類。

另一項具體實施例中，本發明提供一種如上述方法，其中式I化合物之有效量係如上述說明。

另一項具體實施例中，本發明提供一種如上述方法，其中該式I化合物係經靜脈內、肌內、皮下、腦室內、經口或局部投藥。

其他具體實施例中，本發明提供一種如上述方法，其中該式I化合物係單獨投藥或與一種或多種額外醫療劑組合投藥。另一項具體實施例中，該額外醫療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管藥劑、消炎劑、化療劑、抗血管增生劑、細胞毒性劑、抗增生劑、代謝性疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(CNS)疾病劑、泌尿科疾病劑或胃腸疾病劑。

本發明另一目的為一種使用本文所說明化合物(例如：本文任何化學式之化合物)於製造用於治療金屬酶所介導病變或疾病之藥物之用途。本發明另一目的為一種使用本文所說明化合物(例如：本文任何化學式之化合物)於治療金屬酶所介導病變或疾病上之用途。本發明另一目的為一種使用本文所說明化合物(例如：本文任何化學式之化合物)於製造用於農業或耕地管理中處理或預防金屬酶所介導病變或病害之農業組成物上之用途。

(醫藥組成物)

其中一項態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含式I化合物與醫藥上可接受之載劑。

另一項具體實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，其進一步包含額外醫療劑。另一項具體實施例中，該額外醫療劑為抗癌劑、抗真菌劑、心血管藥劑、消炎劑、化療劑、抗血管增生劑、細胞毒性劑、抗增生劑、代謝性疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(CNS)疾病劑、泌尿科疾病劑或胃腸疾病劑。

其中一項態樣中，本發明提供一種套組，其包含呈單位劑型之有效量之式I化合物，及用於投與該化合物至罹患或容易罹患金屬酶所介導疾病或病變之個體之說明書，該疾病或病變包括癌症、固體腫瘤、心血管疾病、發炎疾病、感染疾病。其他具體實施例中，該疾病、病變或症狀為代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿科疾病或胃腸疾病。

術語“醫藥上可接受之鹽類”或“醫藥上可接受之載劑”意指包括由活性化合物與相對無毒性之酸或鹼類(依本文所說明化合物上所出現特定取代基而定)形成之鹽類。當本發明化合物包含相對酸性官能基時，可由此等化合物之中性型與足量所需鹼(呈純物質或於合適惰性溶劑中)接觸，得到鹼加成鹽。醫藥上可接受之鹼加成鹽類實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基、或鎂鹽類，或類似鹽類。當本發明化合物包含相對鹼性官能基時，可由此等化合物之中性型與足量所需酸(呈純物質或於合適惰性溶劑中)接觸，得到酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽類實例包括彼等衍生自無機酸類者，如：鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸、或亞磷酸，及其類似物，及衍生自相對無毒性有機酸類之鹽類，如：乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、苦杏仁酸、酞酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸，及其類似物。亦包括胺基酸之鹽類，如：精胺酸鹽與其類似物，及有機酸(如：葡糖醛酸或半乳糖醛酸與其類似物)之鹽類(參見例如：Berge等人之Journal of Pharmaecutical Science 66：1-19(1997))。某些具體之本發明化合物同時包含鹼性與酸性官能基，使該化合物得以轉化成鹼或酸加成鹽類。熟悉此相關技藝之人士已知之其他醫藥上可接受之載劑亦適用於本發明。

使該鹽與鹼或酸接觸，並依習知方式單離母化合物，即可再生成化合物之中性型。母型化合物與各種不同鹽型之差異在於某些物理性質，如：於極性溶劑中之溶解性，但其他方面，該等鹽類均等同針對本發明目的之母型化合物。

除了鹽型外，本發明尚提供前藥型之化合物。本文所說明化合物之前藥為彼等很容易在生理條件下進行化學變化而形成本發明化合物之化合物。此外，前藥可於離體環境下經由化學或生化方法轉化成本發明化合物。例如：當前藥置於含有合適酵素或化學試劑之穿皮式貼布儲槽中時，可以慢慢轉化成本發明化合物。

某些本發明化合物可呈非溶劑合物型及溶劑合物型，包括水合型。通常，溶劑合物型等同非溶劑合物型，且均包括在本發明範圍內。某些本發明化合物可呈多種結晶型或非晶型。通常，對於本發明之用途，所有物理型均等同，且均包括在本發明範圍內。

本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含有效量之本文所說明化合物與醫藥上可接受之載劑。一項具體實施例中，化合物係採用醫藥上可接受之調配物投藥給該個體，例如：在對該個體投與醫藥上可接受之調配物後，該醫藥上可接受之調配物可持續傳送該化合物給該個體至少12小時、24小時、36小時、48小時、一週、二週、三週或四週。

本發明醫藥組成物中活性成份之實際劑量與投藥時程可以變化，以針對特定患者、組成物與投藥模式有效達到所需之醫藥效應，而不會對患者產生毒性(或不可接受之毒性)。

使用時，至少一種根據本發明化合物係含在醫藥載劑中，採用經靜脈內、肌內、皮下或腦室內注射法或經口投藥法或局部施用法投與醫藥有效量給有此需要之個體。根據本發明，本發明化合物可單獨投藥或與第二種不同藥劑組合投藥。“組合”係指共同、實質上同時或依序。一項具體實施例中，本發明化合物為急性投藥。因此本發明化合物可以短期投藥治療，如：約1天至約1週。另一項具體實施例中，本發明化合物可長期投藥，以緩解慢性病變，如，例如：約一週至數個月，依所治療之病症而定。

本文所採用“醫藥有效量”係指本發明化合物之用量在完整之醫學判斷範圍下，夠高以顯著正面修正所治療之病症，但亦夠低以避免嚴重之副作用(在合理之效益/風險比例下)。本發明化合物之醫藥有效量將隨計畫達成之特別目標、接受治療之患者年齡與身體條件、原有疾病之嚴重性、治療時程、併行療法之性質及所採用之特定化合物而變化。例如：投與兒童或新生兒之本發明化合物之醫療有效量將依據完整之醫學判斷，按比例減少。因此，本發明化合物之有效量將為可提供所需效應之最低用量。

本發明之明顯優勢在於該化合物可依方便之方式投藥，如：經靜脈內、肌內、皮下、經口或經腦室內注射途徑或經局部施用，如：呈乳霜或凝膠。依投藥途徑而定，包含本發明化合物之活性成份可能需要包覆在材料中，以保護化合物免於酵素、酸類與其他可能使化合物失活之天然條件之影響。為了以非經腸式之方式投與本發明化合物，化合物可以包覆防止失活之材料或與該材料一起投藥。

該化合物可依非經腸式或經腹膜內投藥。亦可於例如：甘油、液態聚乙二醇與其混合物中，及於油中製成勻散液。

可作為醫藥載劑之某些物質實例為糖，如：乳糖、葡萄糖與蔗糖；澱粉，如：玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素與其衍生物，如：羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素與乙酸纖維素；黃耆膠粉末；麥芽；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油類，如：花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油與可可油；多元醇，如：丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇與聚乙二醇；洋菜；藻酸；無熱原水；等張性生理食鹽水；及磷酸鹽緩衝液；脫脂奶粉；及其他用於醫藥調配物之無毒性可相容物質，如，例如：維生素C、雌激素與紫錐菊(Echinacea)。亦可含有濕化劑與潤滑劑，如：月桂基硫酸鈉，及著色劑、調味劑、潤滑劑、賦形劑、壓錠劑、安定劑、抗氧化劑與防腐劑。本文之醫藥組成物中亦可包含溶解劑，包括例如：聚氧乙基化二醇(cremaphore)與β-環糊精。

包含本文所揭示活性化合物(或其前藥)之醫藥組成物可利用習知混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、研磨法、乳化法、囊封法、包埋法或冷凍乾燥法製造。該組成物可依習知方式，使用一種或多種生理上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或輔劑，用於協助活性化合物加工製成醫藥上可使用之製劑。

本文所揭示醫藥組成物標的可呈任何實質上適合投藥之型式，包括例如：局部、經眼睛、經口、經頰、全身、經鼻、注射、穿皮、經直腸、陰道與其類似型式，或呈適合經吸入或吹入投藥之型式。

用於局部投藥時，該活性化合物(群)或前藥(群)可調配成溶液、凝膠、油膏、乳霜、懸浮液，及其類似物。

全身投藥用調配物包括彼等設計用於注射投藥者，例如：皮下、經靜脈內、肌內、脊髓內或腹膜內注射，及彼等設計用於穿皮式、穿黏膜、經口或經肺部投藥。

適用之注射製劑包括活性化合物(群)於水性或油性媒劑中形成之無菌懸浮液、溶液或乳液。該組成物亦可包含調配劑，如：懸浮劑、安定劑及/或勻散劑。注射用調配物可呈單位劑型(例如：含於安瓶或多劑量容器中)，且可添加防腐劑。

或者，注射用調配物可呈粉劑型式，使用前再以合適媒劑(包括，但不限於：無菌無熱原水、緩衝液、右旋糖溶液與其類似物)再組成。因此，活性化合物(群)可採用相關技藝上已知技術乾燥，如：冷凍乾燥，於臨用前再組成。

穿黏膜投藥時，在調配物中使用適合通透障壁之滲透劑。此等滲透劑係相關技藝已知者。

經口投藥時，醫藥組成物可呈例如：口含錠、錠劑或膠囊，其係採用習知方式，使用醫藥上可接受之賦形劑製備，如：結合劑(例如：預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如：乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如：硬脂酸鎂、滑石或矽石)；崩解劑(例如：馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；或濕化劑(例如：月桂基硫酸鈉)。錠劑可採用相關技藝已知方法，使用例如：糖衣或腸溶性包衣包覆。

經口投藥用液體製劑可呈例如：酏劑、溶液、糖漿或懸浮液，或其可呈乾產物，臨用前使用水或其他合適媒劑再組成。此等液態製劑可採用習知方式，使用醫藥上可接受之添加劑製備，如：懸浮劑(例如：山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如：卵磷脂或金合歡膠)；非水性媒劑(例如：杏仁油、油酯類、乙醇或分餾植物油)；及防腐劑(例如：對羥基苯甲酸之甲酯或丙酯或山梨酸)。適當時，該製劑亦可適當包含緩衝鹽類、防腐劑、調味劑、著色劑與甜味劑。

經口投藥用製劑宜調配成習知之控制釋放活性化合物或前藥。

經頰內投藥時，組成物可依習知方式製成錠劑或口含錠。

經直腸與陰道投藥途徑時，活性化合物(群)可調配成溶液(用於灌腸劑)、栓劑或包含習知栓劑基質(如：可可脂或其他甘油酯)之油膏。

經鼻投藥或經吸入或吹藥投藥時，活性化合物(群)或前藥(群)宜呈氣霧劑型式，從加壓罐或霧化器使用合適推進劑(例如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化物、二氧化碳或其他合適氣體)噴霧傳送。加壓氣霧劑中，可由傳送定量之閥決定劑量單位。調配用於吸藥器或吹藥器之膠囊與卡匣(例如：由明膠組成之膠囊與卡匣)包含化合物之粉末混合物與合適粉末基質，如：乳糖或澱粉。

使用市售鼻噴液裝置商品適合經鼻投藥之水性懸浮液調配物之具體實例包括下列成份：活性化合物或前藥(0.5至20 mg/ml)；氯化芐二甲烴銨(0.1至0.2 mg/mL)；聚山梨酸酯80(TWEEN® 80；0.5至5 mg/ml)；羧甲基纖維素鈉或微晶纖維素(1至15 mg/ml)；苯基乙醇(1至4 mg/ml)；及右旋糖(20至50 mg/ml)。最終懸浮液之pH可調整至約pH 5至pH 7之範圍，典型pH為約pH 5.5。

用於眼睛投藥時，活性化合物(群)或前藥(群)可調配成適合投與眼睛之溶液、乳液、懸浮液與其類似物。適合投與化合物至眼睛之各種不同媒劑係相關技藝已知者。其具體之非限制性實例說明於美國專利案案號6,261,547；美國專利案案號6,197,934；美國專利案案號6,056,950；美國專利案案號5,800,807；美國專利案案號5,776,445；美國專利案案號5,698,219；美國專利案案號5,521,222；美國專利案案號5,403,841；美國專利案案號5,077,033；美國專利案案號4,882,150；與美國專利案案號4,738,851，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。

用於長期傳送時，活性化合物(群)或前藥(群)可調配成儲積式製劑，用於供經植入物或肌內注射投藥。活性成份可使用合適聚合性或疏水性材料(例如：於可接受油中形成乳液)或離子交換樹脂調配，或呈難溶性衍生物(例如：難溶性鹽)調配。或者，可採用製成膠黏性圓片或貼布之穿皮式傳送系統，供緩慢釋放活性化合物(群)經皮膚吸收。基於此目的，可使用滲透加強劑來促進活性化合物(群)穿透皮膚滲透。合適之穿皮式貼布說明於例如：美國專利案案號5,407,713；美國專利案案號5,352,456；美國專利案案號5,332,213；美國專利案案號5,336,168；美國專利案案號5,290,561；美國專利案案號5,254,346；美國專利案案號5,164,189；美國專利案案號5,163,899：美國專利案案號5,088,977；美國專利案案號5,087,240；美國專利案案號5,008,110；與美國專利案案號4,921,475，其揭示內容已分別以引用之方式完全併入本文中。

或者，可採用其他醫藥傳送系統。微脂粒與乳液為可用於傳送活性化合物(群)或前藥(群)之相關技藝上習知之傳送媒劑。亦可使用某些有機溶劑，如：二甲亞碸(DMSO)。

若需要時，醫藥組成物可呈包含一個或多個含有活性化合物(群)之單位劑型之包裝或配送器。該包裝可例如：包含金屬或塑膠箔，如：泡狀包裝。包裝或配送器裝置可附加指導投藥法之說明書。

本文所揭示活性化合物(群)或前藥(群)標的，或其組成物之一般用量係可達到計畫結果之有效用量，例如：可有效治療或預防所治療之特定疾病時之用量。化合物(群)可為了達到醫療效益而進行醫療性投藥或為了達成預防效益而進行預防性投藥。醫療性效益意指根除或緩解所治療之原有病變及/或根除或緩解與該原有病變相關之一種或多種症狀，以改善該患者之感覺或狀況，儘管該患者可能仍罹患該原有病變。例如：對罹患過敏症之患者投與化合物時，其所提供醫療效益不僅可根除或緩解原有過敏症反應，而且患者以後接觸到過敏原時，可降低過敏症相關症狀之嚴重性或持續時間。另一項實例中，氣喘之醫療效益包括改善氣喘發作時之呼吸狀況，或降低氣喘發作之頻率與嚴重性。該醫療效益亦包括遏阻或減緩疾病之進展，不論是否達到改善效果。

用於預防性投藥時，化合物可投與有發展成前述疾病之一風險之患者。有發展成疾病之風險之患者可為經過適當醫學專業人士或小組判斷歸類為有風險之患者。有風險之患者亦可為一般或經常處於可能發生可經由投與根據本發明金屬酶抑制劑治療之原有疾病之環境下之患者。換言之，有風險之患者為一般或經常曝露在會導致疾病或生病之條件下之患者或可能因在有限時間下急性曝露之患者。或者，可進行預防性投藥，以避免經診斷患有原有病變之患者出現症狀。

化合物之投藥量將依各種不同因素決定，包括例如：所治療之特定適應症、投藥模式、所需之效益係預防性或醫療性、所治療適應症之嚴重性、及患者之年齡與體重、該特定活性化合物之生體可用性，及其類似因素。熟悉此相關技藝之人士即有能力決定有效劑量。

可先由活體外分析法估測有效劑量。例如：可先調配用於動物之初始劑量，使循環血液或血清中活性化合物濃度達到或高於該特定化合物於活體外分析法(如：活體外真菌MIC或最小殺真菌濃度(MFC)與“實例”一節中所說明其他活體外分析法)所測定之IC₅₀。考量該特定化合物之生體可用率來計算可達到此等循環血液或血清濃度之方法係熟悉此相關技藝之人士之能力範圍內。作為依循參考，其說明可參見Fingl & Woodbury之“一般原理(General Principles)”，說明於：Goodman與Gilman之“醫療劑之藥學基礎(The Pharmaceutical Basis of Therapeutics)”，第1章，pp.1-46，第12版，McGraw-Hill Professional出版社，及其中摘錄之參考文獻，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。

亦可從活體內數據(如：動物模式)中估測初始劑量。相關技藝上亦已知適用於測試化合物治療或預防上述各種不同疾病之效力之動物模式。

劑量之典型範圍為約0.0001或0.001或0.01 mg/kg/天至約100 mg/kg/天，但亦可提高或降低，在許多其他因素中，特別依賴化合物之活性、其生體可用率、投藥模式與上述各種不同因素決定。劑量與投藥間隔可以個別調整，提供足以維持醫療性或預防性效果之化合物(群)血漿濃度。若經局部投藥或選擇性吸收(如：局部表面投藥)時，活性化合物(群)之有效局部濃度不會與血漿濃度相關。熟悉此相關技藝之人士不需過度實驗即可決定最適當有效局部劑量。

化合物(群)可一天投藥一次、一天投藥幾次或數次、或甚至一天可多次投藥，其中特別依賴所治療之適應症與參與之醫師之判斷決定。

較佳地，化合物(群)將提供醫療性或預防性效益，不會造成實質毒性。化合物(群)之毒性可採用標準醫藥程序決定。毒性與醫療性(或預防性)效應之間之劑量比例為醫療指數。以具有高度醫療指數之化合物(群)較佳。

本文中代號之任何定義中摘錄之化學基團列表包括所列基團之任何單一基團或其組合之代號之定義。針對本文中代號所摘錄之具體實施例包括任何單一具體實施例或其與任何其他具體實施例或其一部份之組合。本文所摘錄之具體實施例包括任何單一具體實施例或其與任何其他具體實施例或其一部份之組合。

(農業用途)

式I化合物可調配成農業上可接受之酸加成鹽。其中不設限實例為胺官能基可與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、天冬胺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基甲磺酸與羥基乙磺酸形成鹽類。此外其不設限實例為酸官能基可形成之鹽類，包括彼等衍生自鹼金屬或鹼土金屬及彼等衍生自氨與胺類之鹽類。較佳陽離子實例包括鈉、鉀與鎂。

式I化合物可調配成鹽衍生物。其不設限實例可由游離鹼與足量所需酸接觸，以形成鹽。可使用合適之稀釋鹼水溶液(如：稀釋之氫氧化鈉(NaOH)、碳酸鉀、氨與碳酸氫鈉之水溶液)處理鹽類，再生成游離鹼。許多例子中，以如2,4-D之農藥為例，可將其轉化成其二甲基胺鹽來提高其水溶解度。

合適鹽類包括彼等衍生自鹼金屬或鹼土金屬及彼等衍生自氨與胺類之鹽類。較佳陽離子包括鈉、鉀、鎂與如下式之銨陽離子：R¹³R¹⁴R¹⁵R¹⁶N⁺

其中R¹³、R¹⁴、R¹⁵與R¹⁶分別獨立代表氫或C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂烯基或C₃-C₁₂炔基，其分別視需要經一個或多個羥基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基-硫基或苯基取代，但其限制條件為R¹³、R¹⁴、R¹⁵與R¹⁶為在立體上可以相容。此外， R¹³、R¹⁴、R¹⁵與R¹⁶中任何兩者可共同代表包含1至12個碳原子與至多2個氧或硫原子之脂系雙官能基部份(moiety)。式I化合物之鹽類製法可使用金屬氫氧化物(如：氫氧化鈉)、使用胺(如：氨、三甲基胺、二乙醇胺、2-甲基-硫丙基胺、雙烯丙基胺、2-丁氧基-乙基胺、嗎啉、環十二烷基胺或苯甲基胺)或使用四烷基銨氫氧化物(如：四甲基銨氫氧化物或膽鹼氫氧化物)處理式I化合物。胺鹽通常為式I化合物之較佳型式，因為其可以溶於水，使其本身即可以製成所需之水性除草劑組成物。

本文之化合物與組成物可用於調控植物上微生物之金屬酶活性之方法，其包括使本文之化合物與植物(例如：種子、幼苗、草地、野草、穀粒)接觸。本文之化合物與組成物可藉由投與化合物或組成物(例如：接觸、施加、噴灑、噴霧、灑粉，等等)給該植物、田野或其他農業區域，用於處理植物、田野或其他農業區域(例如：作為除草劑、農藥、生長調節劑，等等)。該投藥法可在萌芽前或萌芽後進行。該投藥法可為處理性或預防性療程。

一項態樣為一種處理或預防植物中或植物上真菌病害或病變之方法，其包括史本文所示任何化學式之化合物(或組成物)與植物接觸。另一態樣為一種處理或預防植物中或植物上真菌生長之方法，其包括使本文所示任何化學式之化合物(或組成物)與植物接觸。另一態樣為一種抑制植物中或植物上微生物之方法，其包括使本文所示任何化學式之化合物(或組成物)與植物接觸。

本文之化合物與組成物可用於預防或控制病原菌在植物上所誘發之病害之方法，其包括由本文之化合物與植物(例如：種子、幼苗、草地、野草、穀粒)或植物之相鄰區域接觸。本文之化合物與組成物可藉由投與化合物或組成物(例如：接觸、施加、噴灑、噴霧、灑粉，等等)給該植物、田野或其他農業區域，用於處理植物、田野或其他農業區域。該投藥法可在萌芽前或萌芽後進行。該投藥法可為處理性或預防性療程。因此本文所採用之化合物、組成物與農業用途包括草坪、草皮、觀賞植物、家庭與花園、農場、牧草地與放牧場之施用。病原菌可為植物上任何病原菌，且包括彼等本文詳細說明者。

本發明一項具體實施例為一種以式I化合物於保護植物對抗植物病原菌侵害或處理受到植物病原菌感染之植物上之用途，其包括施用式I化合物或包含該化合物之組成物至土壤、植物、部份植株、葉部及/或種子。

此外，本發明另一項具體實施例為一種組成物，其適用於保護植物對抗植物病原菌侵害及/或處理受到植物病原菌感染之植物，其包含式I化合物與植物可接受之載劑材料。

本發明化合物可採用任何已知技術施用，其可呈化合物或包含該化合物之調配物施用。例如：該化合物可施用至植物之根部、種子或葉部，以控制各種不同真菌，不會傷害到植物之商業價值。

本發明化合物可單獨使用或組合其他農業活性劑使用。本發明化合物或組成物(及組成物群)之用法可進一步包含其他活性劑，如：選自下列之唑類殺真菌劑：依普座(epoxyconazole)、得克利(tebuconazole)、氟喹唑(fluquinconazole)、護汰芬(flutriafol)、滅特座(metconazole)、邁克尼(myclobutanil)、環克座(cycproconazole)、丙硫菌唑(prothioconazole)與普克利(propiconazole)。

本發明化合物或組成物(及組成物群)之用法可進一步包含其他活性劑，如：選自下列之唑類殺真菌劑：三氟敏(trifloxystrobin)、百克敏(pyraclostrobin)、肟醚菌胺(orysastrobin)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)與亞托敏(azoxystrobin)。

較佳地，本發明化合物可呈包含一或多種式I化合物與農業或植物可接受之載劑之調配物型式施用。該包含本文化合物之組成物可呈例如：直接噴灑之水溶液、粉劑、懸浮液型式，及高濃縮水性、油性或其他懸浮液或勻散液、乳液、油勻散液、糊劑、塵粉、撒播用材料或顆粒，利用噴灑法、霧化法、撒粉法、撒播法或傾倒法施用。

本發明包括所有可用於調配一或多種化合物供傳送及作為殺真菌劑使用之媒劑。通常，調配物係呈水性懸浮液或乳液施用。可由乳液濃縮物、懸浮液、糊劑、可濕化粉劑或水可勻散性粒劑加水製成水性施用型式。為了製備乳液、糊劑或油勻散液，可由呈本身或溶於油或溶劑中之物質於水中利用濕化劑、增黏劑、勻散劑或乳化劑均質化。然而，亦可能製備由活性物質、濕化劑、增黏劑、勻散劑或乳化劑，及若適當時使用之溶劑或油組成之濃縮物，此等濃縮物適合加水稀釋使用。

可以壓縮製成水勻散性粒劑之可濕化粉劑包含一或多種式I化合物、惰性載劑與表面活性劑之均勻混合物。化合物在可濕化粉劑中之濃度可佔可濕化粉劑總重量之約10重量%至約90重量%，更佳為約25重量%至約75重量%。製備可濕化粉劑調配物時，該化合物可與任何細碎分散之固體化合，如：葉臘石、滑石、白堊土、石膏粉、漂白土(Fuller’s earth)、皂土、矽鎂土、澱粉、酪蛋白、穀麩蛋白、蒙脫土、矽藻土、純化矽酸鹽或其類似物。此等操作中，該細碎分散之載劑與表面活性劑通常會與化合物(群)掺和並研磨。

粒劑(例如：包衣粒劑、浸漬粒劑與均質粒劑)可由活性成份(例如：本文化合物)與固體載劑結合而製成。固體載劑為礦物土，如：矽石、矽膠、矽酸鹽、滑石、高嶺土、石灰石、石灰、白堊土、紅玄武土、黃土、黏土、白雲石、矽藻土、硫酸鈣、硫酸鎂、氧化鎂、合成材料磨粉、肥料(如：硫酸銨、磷酸銨、硝酸銨、尿素)及源於植物之產物(如：穀粉、樹皮粉、木材粉與核殼粉)、纖維素粉末或其他固體載劑。

本文之化合物可調配成適合投與植物、田野或其他農業區域之一般錠劑、膠囊、固體、液體、乳液、漿物、油類、細粒或粉劑。較佳具體實施例中，該製劑在載劑或稀釋劑中包含1至95%(例如：1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、25%、75%、80%、90%、95%)本文之化合物。本文所示組成物包括本文所示化學式之化合物，及可能存在之其他農業製劑，其含量可有效控制(例如：調控、抑制)金屬酶介導之農業病害或病變。

其中一種方法，本文化合物係呈囊封調配物(液體或粉劑)提供。適用於膠囊材料之具體材料包括(但不限於)：多孔性顆粒或基質，如：矽石、珍珠岩、滑石、黏土、葉臘石、矽藻土、明膠與凝膠、聚合物(例如：聚脲、聚胺基甲酸酯、聚醯胺、聚酯，等等)、聚合性粒子或纖維素。此等包括例如：空心纖維、空心管或小管(其可透過管壁釋放本文具體說明之化合物)、毛細管(其可自管中開口釋出化合物)、不同形狀之聚合嵌段(例如：條狀、塊狀、錠狀、盤狀，其可自聚合物母質釋放化合物)、薄膜系統(其可將化合物保留在不可通透容器中，並透過定量之通透膜釋放)、及上述之組合。此等配送組成物之實例為聚合物層壓層、聚乙烯氯丸劑與微毛細管。

囊封過程主要分成化學式或機械式。化學式囊封過程實例包括(但不限於)：複合凝聚法、聚合物-聚合物不相容性、於液體介質中之介面聚合法、原位聚合法、液中乾燥法、於液體介質中熱凝結與離子性凝結法、於液體介質中之脫溶劑法、基於澱粉之化學法、包埋在環糊精中、及形成微脂粒。機械式囊封過程實例包括(但不限於)：噴霧乾燥法、噴霧冷卻法、流化床法、靜電沉積法、離心擠壓法、旋轉盤或旋轉懸浮分離法、環狀噴射囊封法、液體-氣體或固體-氣體介面聚合法、溶劑蒸發法、壓力擠壓法或噴灑至溶劑萃取槽中。

微膠囊亦適用於長期釋放本文之活性化合物。微膠囊為包含核心材料或活性成份，使用包衣或外殼包覆之小粒子。微膠囊之典型大小在1至1000微米之間變化，小於1微米之膠囊歸類為奈米膠囊，大於1000微米之膠囊歸類為大膠囊。包衣層通常在0.1至98重量百分比之間變化。微膠囊可具有各種不同結構(連續核心/外殼、多核心或單一)及具有不規則或幾何形狀。

另一種方法中，本文之化合物係呈油性傳送系統提供。油釋放基質包括植物油及/或礦物油。一項具體實施例中，基質亦包含表面活性劑，讓組成物更容易勻散於水中；此等製劑包括濕化劑、乳化劑、勻散劑與其類似物。

本發明化合物亦可呈乳液提供。乳液調配物可呈油包水型(w/o)或水包油型(o/w)。液滴大小可在奈米規格(膠體勻散液)至數百微米之間變化。調配物中通常包含各種不同界面活性劑與增稠劑，以修飾液滴大小、穩定乳液與修飾釋放方式。

式I化合物之可乳化濃縮物可在合適液體中包含合宜濃度(如：佔濃縮物總重量約10重量%至約50重量%)之化合物。化合物可溶於惰性載劑中，其係水混溶性溶劑或水不可混溶性有機溶劑與乳化劑之混合物。該濃縮物可加水與油稀釋，形成水包油性乳液形式之噴灑混合物。適用之有機溶劑包括芳香系，尤指石油之高沸點萘系與烯烴系部份，如：重芳香系石腦油。亦可使用其他有機溶劑，例如：萜系溶劑，包括松香衍生物、脂系酮類(如：環己酮)與複雜醇類(如：2-乙氧基乙醇)。

適用於本發明之乳化劑很容易由熟悉此相關技術者決定，且包括各種不同非離子性、陰離子性、陽離子性與兩性乳化劑，或兩種或更多種乳化劑之掺和物。適用於製備可乳化濃縮物之非離子性乳化劑實例包括聚伸烷基二醇醚類、及烷基與芳基酚、脂系醇類、脂系胺類或脂肪酸與環氧乙烷、伸丙基氧化物之縮合產物(如：乙氧基化烷基酚)、及可使用多元醇或聚烷二醇溶解之羧酸酯類。陽離子性乳化劑包括四級銨化合物與脂肪胺鹽類。陰離子乳化劑包括烷基芳基磺酸之油溶性鹽類(例如鈣鹽)、硫酸化聚二醇醚之油溶性鹽類與磷酸化聚二醇醚之適當鹽類。

可用於製備本發明化合物之可乳化濃縮物之代表性有機液體為芳香系液體，如：二甲苯、丙基苯餾份；或混合萘餾份、礦物油、經取代之芳香系有機液體，如：酞酸二辛基酯；煤油；各種不同脂肪酸之二烷基醯胺類，特定言之脂肪二醇類與二醇類衍生物(如：二乙二醇之正丁基醚、乙基醚或甲基醚；三伸乙基二醇之甲基醚、石油餾份或烴類(如：礦物油、芳香系溶劑、鏈烷烴油類與其類似物))之二甲基醯胺類；植物油類，如：大豆油、菜籽油、橄欖油、蓖麻油、葵花籽油、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻籽油、棕櫚油、花生油、紅花油、芝麻油、桐油與其類似物；上述植物油之酯類；與其類似物。亦可使用其中兩種或更多種有機液體之混合物來製備可乳化濃縮物。有機液體包括二甲苯、與丙基苯餾份，有些例子中以二甲苯最佳。液體調配物通常使用表面活性勻散劑，其用量佔勻散劑與一或多種化合物組合重量之0.1至20重量%。該調配物亦可包含其他可相容之添加劑，例如：植物生長調節劑與農業上使用之其他生物活性化合物。

水性懸浮液包含一或多種水不可溶性式I化合物勻散在水性媒劑中，其濃度佔水性懸浮液總重量之約5至約50重量%之範圍。懸浮液製法為精細研磨一或多種化合物，取磨好之材料與由水與選自上述相同型態之表面活性劑組成之媒劑均勻混合。亦可添加其他組成份(如：無機鹽類及合成膠或天然膠)來提高水性媒劑之密度與黏度。通常最有效作法為同時研磨及混合，其係製備水性混合物並在如：砂磨、球磨或活塞型均質器之裝置中均質化。

水性乳液包括一種或多種水不可溶性農藥活性成份於水性媒劑中乳化形成之乳液，其濃度佔該水性乳液總重量之約5至約50重量百分比之範圍。若該農藥活性成份為固體，則其必需先溶於不與水混溶之合適溶劑中後再製成水性乳液。乳液製法為由液態農藥活性成份或其不與水混溶之溶液於通常包含如上述可促進形成及安定乳液之表面活性劑之水性介質中乳化。其通常藉助於高剪切混合機或均質器激烈混合來達成。

式I化合物亦可呈通常特別適合施用至土壤之粒劑調配物施用。粒劑調配物通常包含佔粒劑調配物總重量約0.5至約10重量百分比之化合物(群)，勻散於主要或大部份由粗粒分散惰性材料組成之惰性載劑中，如：矽鎂土、皂土、矽藻土、黏土或類似之低成本物質。此等調配物製法通常係將化合物溶於合適溶劑中，並塗覆至已達到約0.5至約3 mm範圍之適當粒度之粒劑載劑上。合適溶劑為實質上可溶解或可完全溶解化合物之溶劑。此等調配物製法亦可將載劑與化合物及溶劑製造團塊或糊劑並壓碎與乾燥，得到所需粒劑顆粒。

或者，本發明化合物亦可調配成固體錠劑，且包含(且較佳基本上組成為)油、蛋白質/碳水化合物材料(較佳為植物性)、甜味劑與適用於預防或處理金屬酶所介導農業病害或病變之活性成份。一項具體實施例中，本發明提供一種固體錠劑，且包含(且較佳基本組成為)油、蛋白質/碳水化合物材料(較佳為植物性)、甜味劑與適用於預防或處理金屬酶所介導農業病害或病變之活性成份(例如：本文之化合物或其組合或其衍生物)。錠劑通常包含約4至40%(例如：5%、10%、20%、30%、40%)重量比之油(例如：植物油，如：玉米油、葵花油、花生油、橄欖油、葡萄籽油、桐油、蘿蔔油、大豆油、棉籽油、胡桃油、棕櫚油、蓖麻油、油莎草油、榛果油、酪梨油、芝麻油、巴豆油、可可油、亞麻子油、芥菜籽油與芥子油，與其氫化衍生物；石油衍生之油類(例如：石蠟與凡士林)，及其他不與水互溶之烴類(例如：鏈烷烴)。該錠劑進一步包含約5至40%(例如：5%、 10%、20%、30%、40%)重量比之植物性蛋白質/碳水化合物材料。該材料同時包含碳水化合物部份(例如：衍生自穀粒，如：小麥、裸麥、大麥、燕麥、玉米、稻、小米、高粱、鳥糧(birdseed)、蕎麥、苜蓿、紫花苜蓿(mielga)、玉米磨粉、大豆磨粉、穀粉、小麥粉頭、小麥麩皮、玉米麩蛋白粉、洋菜粉、乾酵母、豆類、稻米)與蛋白質部份。

視需要使用各種不同賦形劑與結合劑，以促進傳送活性成份或為錠劑提供適當結構性。較佳賦形劑與結合劑包括無水乳糖、微晶纖維素、玉米澱粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，與其混合物。

包含式I化合物之塵粉之製法可為均勻混合一種或多種呈粉末形式之化合物與合適之塵粉狀農業載劑，如，例如：高嶺土、研磨火山石與其類似物。塵粉適合包含佔塵粉總重量約1至約10重量%之化合物。

該調配物可能另外包含輔助性表面活性劑，以促進化合物沉積、濕化與滲透至目標作物與生物體上。此等輔助性表面活性劑視需要作為調配物之成份使用或呈大槽混合物使用。該輔助性表面活性劑之用量通常在佔水之噴灑體積之0.01至1.0體積百分比之間變化，較佳為0.05至0.5體積百分比。合適輔助性表面活性劑包括(但不限於)乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成性或天然醇類、酯類或磺基琥珀酸類之鹽類、乙氧基化有機矽酮類、乙氧基化脂肪胺類、表面活性劑與礦物油或植物油之掺和物、作物油濃縮物(礦物油(85%)+乳化劑(15%))；壬基酚乙氧化物；苯甲基椰子基烷基二甲基四級銨鹽；石油烴、烷基酯類、有機酸與陰離子性表面活性劑之掺和物；C₉-C₁₁烷基聚糖苷；磷酸化醇乙氧化物；天然一級醇(C₁₂-C₁₆)乙氧化物；二-第二丁基酚EO-PO嵌段共聚物；聚矽氧烷-甲基封端；壬基酚乙氧化物+脲銨硝酸鹽；乳化之甲基化種子油；十三烷基醇(合成性)乙氧化物(8EO)；獸脂胺乙氧化物(15 EO)；PEG(400)二油醇酯-99。該調配物亦可包括水包油性乳液，如：彼等揭示於美國專利申請案序號11/495,228中者，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。

該調配物視需要包括包含其他農藥化合物之組合。此等其他農藥化合物可為可與本發明化合物相容於所選用施藥介質中且不會拮抗本發明化合物之活性之殺真菌劑、殺昆蟲劑、除草劑、殺線蟲劑、殺蜱蟎劑、殺節肢動物劑、殺細菌劑或其組合。因此此等具體實施例中，該等其他農藥化合物係用作相同或不同農藥用途之補充毒性劑。式I化合物與該農藥化合物在組合中含量重量比通常為1：100至100：1。

本發明化合物亦可組合其他殺真菌劑形成殺真菌混合物與其增效性混合物。本發明殺真菌化合物經常與一種或多種其他殺真菌劑組合，以控制各種不同不期望之病害。當組合其他殺真菌劑(群)使用時，本發明主張之化合物可與其他殺真菌劑(群)一起調配、與其他殺真菌劑(群)大槽混合或與其他殺真菌劑(群)依序施用。此等其他殺真菌劑可包括2-(氰硫基甲基硫基)-苯并噻唑、2-苯基酚、8-羥基喹啉硫酸鹽、艾莫啶(ametoctradin)、安美速(amisulbrom)、抗霉素(antimycin)、白粉寄生孢(A mpelomyces quisqualis)、戊環唑(azaconazole)、亞托敏(azoxystrobin)、枯草桿菌(Bacillus subtilis)、本達樂(benalaxyl)、免賴得(benomyl)、苯噻菌胺(benthiavalicarb)-異丙基、苯甲基胺基苯-磺酸鹽(BABS)、碳酸氫鹽、聯苯、葉枯唑(bismerthiazol)、比多農(bitertanol)、必賽吩(bixafen)、保米黴素(blasticidin)-S、硼砂、波爾多(Bordeaux)混合物、白克列(boscalid)、溴克座(bromuconazole)、布瑞莫(bupirimate)、多硫化鈣(calcium polysulfide)、四氯丹(captafol)、蓋普丹(captan)、貝芬替(carbendazim)、萎銹靈(carboxin)、加普胺(carpropamid)、香芹酮(carvone)、地茂散(chloroneb)、四氯異苯腈(chlorothalonil)、克氯得(chlozolinate)、微坦盾殼黴(Coniothyrium minitans)、氫氧化銅、辛酸銅、鹼性氯氧化銅(銅oxychloride)、硫酸銅、硫酸銅(三鹼價)、氧化亞銅、賽座滅(cyazofamid)、賽芬胺(cyflufenamid)、克絕(cymoxanil)、環克座(cyproconazole)、賽普洛(cyprodinil)、邁隆(dazomet)、咪菌威(debacarb)、伸乙基雙-(二硫胺基甲酸)二銨、益發靈(dichlofluanid)、雙氯酚(dichlorophen)、雙氯氰菌胺(diclocymet)、達滅淨(diclomezine)、氯硝胺(dichloran)、乙黴威(diethofencarb)、待克利(difenoconazole)、野燕枯離子(燕麥枯(difenzoquat)ion)、二氟林(diflumetorim)、達滅芬(dimethomorph)、醚菌胺 (dimoxystrobin)、烯唑醇(diniconazole)、烯唑醇(diniconazole)-M、大脫蟎(dinobuton)、敵普(dinocap)、二苯基胺、腈硫醌(dithianon)、嗎菌靈(dodemorph)、嗎菌靈(dodemorph)乙酸鹽、多寧(dodine)、多寧(dodine)游離鹼、護粒松(edifenphos)、因司唑賓(enestrobin)、依普座(epoxiconazole)、噻唑菌胺(ethaboxam)、乙氧基喹啉(ethoxyquin)、依得利(etridiazole)、凡殺同(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、芬瑞莫(fenarimol)、芬克座(fenbuconazole)、甲呋醯胺(fenfuram)、環醯菌胺(fenhexamid)、芬諾尼(fenoxanil)、拌種咯(fenpiclonil)、苯銹啶(fenpropidin)、芬普福(fenpropimorph)、胺苯吡菌酮(fenpyrazamine)、三苯錫(fentin)、三苯醋錫(fentin acetate)、三苯羥錫(fentin hydroxide)、富爾邦(ferbam)、富米綜(ferimzone)、扶吉胺(fluazinam)、護汰寧(fludioxonil)、氟嗎啉(flumorph)、氟比來(fluopicolide)、氟吡菌醯胺(fluopyram)、氟氯菌核利(fluoroimide)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、氟喹唑(fluquinconazole)、護矽得(flusilazole)、氟硫滅(flusulfamide)、氟噻並菌胺(flutianil)、福多寧(flutolanil)、護汰芬(flutriafol)、氟唑菌醯胺(fluxapyroxad)、福爾培(folpet)、甲醛、福賽得(fosetyl)、福賽得(fosetyl)-鋁、麥穗寧(fuberidazole)、霜靈(furalaxyl)、福拉比(furametpyr)、克熱淨(guazatine)、克熱淨(guazatine)乙酸鹽、GY-81、六氯苯、菲克利(hexaconazole)、殺紋寧(hymexazol)、依滅列(imazalil)、依滅列(imazalil)硫酸鹽、易胺座(imibenconazole)、克熱淨(iminoctadine)、克熱淨(iminoctadine)三乙酸鹽、克熱淨三烷苯磺酸鹽(iminoctadine tris(albesilate))、碘丙炔基丁基甲胺酸酯(iodocarb)、種菌唑(ipconazole)、抑吩座隆(ipfenpyrazolone)、丙基喜樂松(iprobenfos)、依普同(iprodione)、纈黴威(iprovalicarb)、亞賜圃(isoprothiolane)、吡唑萘菌胺(isopyrazam)、異噻菌胺(isotianil)、昆布多糖(laminarin)、嘉賜黴素(kasugamycin)、嘉賜黴素(kasugamycin)鹽酸鹽水合物、克收欣(kresoxim)-甲基、代森錳銅(mancopper)、代森錳鋅(mancozeb)、曼普胺(mandipropamid)、代森錳(maneb)、右滅達樂(mefenoxam)、滅派林(mepanipyrim)、滅普寧(mepronil)、消蟎多(meptyl-dinocap)、氯化汞、氧化汞、氯化亞汞、甲霜林(metalaxyl)、右滅達樂(metalaxyl-M)、斯美地(metam)、斯美地(metam)-銨、斯美地(metam)-鉀、斯美地(metam)-鈉、滅特座(metconazole)、滅速克(methasulfocarb)、甲基碘、異硫氰酸甲酯、免得爛(metiram)、苯氧菌胺(metominostrobin)、滅芬農(metrafenone)、米多黴素(mildiomycin)、邁克尼(myclobutanil)、代森鈉(nabam)、酞菌酯(nitrothal-isopropyl)、尼瑞莫(nuarimol)、辛噻酮(octhilinone)、呋醯胺(ofurace)、油酸(脂肪酸)、肟醚菌胺(orysastrobin)、毆殺斯(oxadixyl)、快得寧(oxine-copper)、氰霜唑(oxpoconazole)富馬酸鹽、嘉保信(oxycarboxin)、披扶座(pefurazoate)、平克座(penconazole)、賓克隆(pencycuron)、戊苯吡菌胺(penflufen)、五氯酚、月桂酸五氯苯基酯、吡噻菌胺(penthiopyrad)、苯基汞乙酸鹽、膦酸、苯酞(phthalide)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、保粒黴素B(polyoxin B)、保粒黴素、保粒黴素(丁)(polyoxorim)、碳酸氫鉀、羥基喹啉硫酸鉀、撲殺熱(probenazole)、撲克拉(prochloraz)、撲滅寧(procymidone)、普拔克(propamocarb)、普拔克(propamocarb)鹽酸鹽、普克利(propiconazole)、鋅乃浦(propineb)、丙氧喹啉(proquinazid)、丙硫菌唑(prothioconazole)、百克敏(pyraclostrobin)、唑胺菌酯(pyrametostrobin)、正唑菌酯(pyraoxystrobin)、白粉松(pyrazophos)、吡唎苯卡布(pyribencarb)、稗草丹(pyributicarb)、比芬諾(pyrifenox)、甲基嘧菌胺(pyrimethanil)、必利農(pyriofenone)、百快隆(pyroquilon)、莫克草(quinoclamine)、快諾芬(quinoxyfen)、五氯硝基苯(quintozene)、大虎杖(Reynoutria sachalinensis)抽出物、環丙吡菌胺(sedaxane)、矽噻菌胺(silthiofam)、矽氟唑(simeconazole)、2-苯基苯氧化鈉、碳酸氫鈉、五氯苯氧化鈉、螺環菌胺(spiroxamine)、硫、SYP-Z071、SYP-Z048、焦油、得克利(tebuconazole)、異丁乙氧喹啉(tebufloquin)、四氯硝基苯(tecnazene)、四克利(tetraconazole)、腐絕(thiabendazole)、賽氟滅(thifluzamide)、多保淨(thiophanate)-甲基、得恩地(thiram)、噻醯菌胺(tiadinil)、脫克松(tolclofos)-甲基、甲基益發靈(tolylfluanid)、三泰芬(triadimefon)、三泰隆(triadimenol)、咪唑嗪(triazoxide)、三賽唑(tricyclazole)、三得芬(tridemorph)、三氟敏 (trifloxystrobin)、賽福座(triflumizole)、賽福寧(triforine)、滅菌唑(triticonazole)、維利黴素(validamycin)、維利特(valifenalate)、維利吩(valiphenal)、免克寧(vinclozolin)、代森鋅(zineb)、福美鋅(ziram)、座賽胺(zoxamide)、橄欖假絲酵母(Candida oleophila)、腐生型鎌刀菌(Fusarium oxysporum)、膠狀青黴菌(Gliocladium spp.)、犬伏革菌(Phlebiopsis gigantea)、淺灰綠鏈黴菌(Streptomyces griseoviridis)、木黴菌(Trichoderma spp.)、(RS)-N-(3,5-二氯苯基)-2-(甲氧基甲基)-琥珀醯亞胺、1,2-二氯丙烷、1,3-二氯-1,1,3,3-四氟丙酮水合物、1-氯-2,4-二硝基萘、1-氯-2-硝基丙烷、2-(2-十七烷基-2-咪唑啉-1-基)乙醇、2,3-二氫-5-苯基-1,4-二硫雜環己烯1,1,4,4-四氧化物、2-甲氧基乙基汞乙酸鹽、2-甲氧基乙基汞氯化物、2-甲氧基乙基汞矽酸鹽、3-(4-氯苯基)-5-甲基羅丹寧(rhodanine)、硫氰酸4-(2-硝基丙-1-烯基)苯基酯(4-(2-nitroprop-1-enyl)phenyl thiocyanateme)、胺丙基磷酸(ampropylfos)、敵菌靈(anilazine)、氧化福美霜(azithiram)、多硫化鋇、拜耳(Bayer)32394、麥鏽靈(benodanil)、醌肟腙(benquinox)、百得斯(bentaluron)、百賽克(benzamacril)；百賽克(benzamacril)-異丁基、抑菌啉(benzamorf)、百蟎克(binapacryl)、雙(甲基汞)硫酸鹽、雙(三丁基錫)氧化物、得滅多(buthiobate)、鎘鈣銅鋅鉻酸鹽硫酸鹽(cadmium calcium銅zinc chromate sulfate)、嗎菌威(carbamorph)、CECA、克氯綜(chlobenthiazone)、氯雙胺靈(chloraniformethan)、氯伏座(chlorfenazole)、四氯喹喔啉(chlorquinox)、氯咪巴唑(climbazole)、環菌胺(cyclafuramid)、伏賜丁(cypendazole)、酯菌胺(cyprofuram)、癸磷錫(decafentin)、二氯萘醌(dichlone)、賜克滅(dichlozoline)、巴克素(diclobutrazol)、二甲嘧酚(dimethirimol)、敵蟎通(dinocton)、硫辛酯(dinosulfon)、硝丁酯(dinoterbon)、雙硫氧吡啶(dipyrithione)、普得松(ditalimfos)、多地辛(dodicin)、敵菌酮(drazoxolon)、EBP、ESBP、乙環唑(etaconazole)、益地安(etem)、依瑞莫(ethirim)、敵磺鈉(fenaminosuff)、咪菌腈(fenapanil)、種衣酯(fenitropan)、三氟苯唑(fluotrimazole)、二甲呋醯胺(furcarbanil)、呋菌唑(furconazole)、呋菌唑(furconazole)-順式、拌種胺(furmecyclox)、呋甲硫菌靈(furophanate)、甘歐啶(glyodine)、灰黃黴素(griseofulvin)、丙烯酸喹啉酯(halacrinate)、赫克力士(Hercules)3944、己硫福(hexylthiofos)、ICIA0858、抑帕福(isopamphos)、異醯菌酮(isovaledione)、巴斯丹(mebenil)、苯并威(mecarbinzid)、間氯敵菌酮(metazoxolon)、甲呋菌胺(methfuroxam)、雙氰胺甲汞、噻菌胺(metsulfovax)、代森環(milneb)、黏氯酸酐(mucochloric anhydride)、滅克寧(myclozolin)、N-3,5-二氯苯基-琥珀醯亞胺、N-3-硝基苯基衣康醯胺、納他黴素(natamycin)、N-乙基汞-4-甲苯磺醯替苯胺、雙(二甲基二硫胺基甲酸)鎳、OCH、苯基汞二甲基二硫胺基甲酸鹽、苯基汞硝酸鹽、嘉賜米松(phosdiphen)、吡啶醯胺(picolinamide)UK-2A與其衍生物、普拔克(prothiocarb)、普拔克(prothiocarb)鹽酸鹽、賜加落(pyracarbolid)、雙滴保(pyridinitril)、氯甲氧吡啶(pyroxychlor)、氯吡呋醚(pyroxyfur)、喹烯醇(quinacetol)、喹烯醇(quinacetol)硫酸鹽、醌菌腙(quinazamid)、烯效唑(quinconazole)、吡咪唑(rabenzazole)、水楊醯苯胺(salicylanilide)、SSF-109、戊苯碸(sultropen)、福美雙聯(tecoram)、氟噻並菌胺(thiadifluor)、噻菌腈(thicyofen)、滅菌酞胺(thiochlorfenphim)、多保淨(thiophanate)、克殺蟎(thioquinox)、特希邁(tioxymid)、威菌磷(triamiphos)、嘧菌醇(triarimol)、丁三唑(triazbutil)、水楊菌胺(trichlamide)、福美甲胂(urbacid)、與賽利胺(zarilamide)，及其任何組合。

此外，本發明化合物可與其他農藥組合，包括可與本發明化合物相容用於所選用施藥介質中且不會拮抗本發明化合物之活性而形成農藥混合物與其增效性混合物之殺昆蟲劑、殺線蟲劑、殺蟎劑、殺節肢動物劑、殺細菌劑或其組合。本發明所揭示殺真菌化合物可組合一或多種其他農藥施用，以控制更多種不要之有害生物。當與其他農藥組合時，本發明所主張化合物可與其他農藥(群)調配、與其他農藥(群)大槽混合或與其他農藥(群)依序施用。典型殺昆蟲劑包括(但不限於)：1,2-二氯丙烷、阿巴汀(abamectin)、毆殺松(acephate)、亞滅培(acetamiprid)、家蠅磷(acethion)、乙蟲腈(acetoprole)、阿納寧(acrinathrin)、丙烯腈(acrylonitrile)、棉鈴威(alanycarb)、得滅克(aldicarb)、涕滅氧威(aldoxycarb)、抑特靈(aldrin)、烯丙菊酯(allethrin)、阿洛氨菌素(allosamidin)、除害威(allyxycarb)、松亞滅寧(alpha-cypermethrin)、蛻皮松(alpha-ecdysone)、α-安殺番(alpha-endosulfan)、賽硫磷(amidithion)、安美加(aminocarb)、安利通(amiton)、草酸安利通(amiton oxalate)、三亞蟎(amitraz)、假木賊鹼(anabasine)、乙基殺撲磷(athidathion)、印楝素(azadirachtin)、亞滅松(azamethiphos)、乙基穀硫磷(azinphos-ethyl)、甲基穀硫磷(azinphos-methyl)、偶氮磷(azothoate)、六氟矽酸鋇、椒菊酯(barthrin)、免敵克(bendiocarb)、免扶克(benfuracarb)、免速達(bensultap)、貝他賽扶寧(beta-cyfluthrin)、貝他賽滅寧(beta-cypermethrin)、畢芬寧(bifenthrin)、百亞烈寧(bioallethrin)、苄呋烯菊酯(bioethanomethrin)、生物氯菊酯(biopermethrin)、雙三氟蟲脲(bistrifluron)、硼砂、硼酸、溴苯烯磷(bromfenvinfos)、保滿丹(bromocyclen)、溴-DDT、溴硫磷(bromophos)、乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)、必克蝨(bufencarb)、布芬淨(buprofezin)、畜蟲威(butacarb)、丁嘧硫磷(butathiofos)、佈嘉信(butocarboxim)、丁酸酯(butonate)、丁酮威(butoxycarboxim)、硫線磷(cadusafos)、砷酸鈣(calcium arsenate)、多硫化鈣(calcium polysulfide)、毒殺芬(camphechlor)、丁醛肟威(carbanolate)、加保利(carbaryl)、加保扶(carbofuran)、二硫化碳、四氯化碳、三硫磷(carbophenothion)、丁基加保扶(carbosulfan)、培丹(cartap)、培丹(cartap)鹽酸鹽、剋安勃(chlorantraniliprole)、冰片丹(chlorbicvclen)、氯丹(chlordane)、十氯酮 (chlordecone)、殺蟲脒(chlordimeform)、殺蟲脒(chlordimeform)鹽酸鹽、氯氧磷(chlorethoxyfos)、克凡派(chlorfenapyr)、毒蟲畏(chlorfenvinphos)、克福隆(chlorfluazuron)、氯甲磷(chlormephos)、氯仿、氯化苦(chloropicrin)、氯辛硫磷(chlorphoxim)、氯吡菌磷(chlorprazophos)、陶斯松(chlorpyrifos)、甲基陶斯松(chlorpyrifos-methyl)、克硫松(chlorthiophos)、可芬諾(chromafenozide)、瓜葉菊素I(cinerin I)、瓜葉菊素II(cinerin II)、瓜葉菊素(cinerins)、順式苄呋菊酯(cismethrin)、除線威(cloethocarb)、氯氰碘柳胺(closantel)、可尼丁(clothianidin)、醋酸亞砷酸銅(銅acetoarsenite)、砷酸銅、環烷酸銅、油酸銅、香豆磷(coumaphos)、環毒硫磷(coumithoate)、克羅米通(crotamiton)、丁烯磷(crotoxyphos)、育畜磷(crufomate)、冰晶石(cryolite)、苯腈膦(cyanofenphos)、氰乃松(cyanophos)、果蟲磷(cyanthoate)、氰蟲醯胺(cyantraniliprole)、環蟲菊(cyclethrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、賽扶寧(cyfluthrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、賽酚寧(cyphenothrin)、賽滅淨(cyromazine)、賽滅磷(cythioate)、DDT、地保扶(decarbofuran)、第滅寧(deltamethrin)、甲基滅賜松(demephion)、甲基滅賜松(demephion)-O、甲基滅賜松(demephion)-S、滅賜松(demeton)、滅賜松(demeton)-甲基、滅賜松(demeton)-O、滅賜松(demeton)-O-甲基、滅賜松(demeton)-S、滅賜松(demeton)-S-甲基、滅賜松(demeton)-S- 甲基碸、汰芬隆(diafenthiuron)、得拉松(dialifos)、矽藻土、大利松(diazinon)、異氯磷(dicapthon)、除線磷(dichlofenthion)、二氯松(dichlorvos)、第克西(dicresyl)、雙特松(dicrotophos)、地昔尼爾(dicyclanil)、地特靈(dieldrin)、二福隆(diflubenzuron)、地樂(dilor)、四氟甲醚菊酯(dimefluthrin)、甲氟磷(dimefox)、地麥威(dimetan)、大滅松(dimethoate)、菊酯(dimethrin)、甲基毒蟲畏(dimethyvinlphos)、敵蠅威(dimetilan)、消蟎酚(dinex)、消蟎酚(dinex)-消蟎通(diclexine)、硝丙酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、達特南(dinotefuran)、苯蟲醚(diofenolan)、殺力松(dioxabenzofos)、二氧威(dioxacarb)、大克松(dioxathion)、二硫松(disulfoton)、苯噻乙雙硫磷(dithicrofos)、d-檸烯(d-limonene)、DNOC、DNOC-銨、DNOC-鉀、DNOC-鈉、得拉滅克汀(doramectin)、蛻皮酮(ecdysterone)、因滅汀(emamectin)、因滅汀(emamectin)苯甲酸鹽、EMPC、益避寧(empenthrin)、安殺番(endosulfan)、因毒磷(endothion)、安特靈(endrin)、EPN、保幼醚(epofenonane)、依普菌素(eprinomectin)、抑特靈普(esdepalléthrine)、益化利(esfenvalerate)、抑伏斯(etaphos)、愛芬克(ethiofencarb)、愛殺松(ethion)、乙蟲清(ethiprole)、抑殺松(ethoate)-甲基、普伏松(ethoprophos)、甲酸乙酯、乙基-DDD、二溴乙烷、二氯乙烷、環氧乙烷、依芬寧(etofenprox)、益多松(etrimfos)、EXD、氨磺磷(famphur)、芬滅松(fenamiphos)、抗蟎唑(fenazaflor)、樂乃松(fenchlorphos)、芬硫克(fenethacarb)、芬氟司林(fenfluthrin)、撲滅松(fenitrothion)、丁基滅必蝨(fenobucarb)、嘧醯蟲胺(fenoxacrim)、苯氧威(fenoxycarb)、氯氰菊酯(fenpirithrin)、芬普寧(fenpropathrin)、繁福松(fensulfothion)、芬殺松(fenthion)、芬殺松(fenthion)-乙基、芬化利(fenvalerate)、芬普尼(fipronil)、芬滅克(flometoquin)、氟尼胺(flonicamid)、氟大滅(flubendiamide)、氟福能(flucofuron)、氟環脲(flucycloxuron)、護賽寧(flucythrinate)、嘧蟲胺(flufenerim)、氟芬隆(flufenoxuron)、三氟醚(flufenprox)、丁烯氟蟲腈(flufiprole)、福達伏能(flupyradifurone)、福化利(fluvalinate)、大福松(fonofos)、覆滅蟎(formetanate)、覆滅蟎(formetanate)鹽酸鹽、福木松(formothion)、福帕滅(formparanate)、福帕滅(formparanate)鹽酸鹽、丁苯硫磷(fosmethilan)、磷砒酯(fospirate)、丁硫環磷(fosthietan)、呋線威(furathiocarb)、抗蟲菊(furethrin)、迦瑪賽洛寧(gamma-cyhalothrin)、γ-HCH、合芬寧(halfenprox)、合芬隆((halofenozide)、HCH、HEOD、飛佈達(heptachlor)、飛達松(heptenophos)、速殺硫磷(heterophos)、六伏隆(hexaflumuron)、HHDN、愛美松(hydramethylnon)、氰化氫、烯蟲乙酯(hydroprene)、海克卡(hyquincarb)、益達胺(imidacloprid)、依普寧(imiprothrin)、因得克(indoxacarb)、碘甲烷、IPSP、依殺松(isazofos)、碳氯靈(isobenzan)、水胺硫磷(isocarbophos)、異艾氏劑(isodrin)、亞芬松(isofenphos)、亞芬松(isofenphos)-甲基、滅必蝨(isoprocarb)、亞賜圃(isoprothiolane)、羥乙基磺酸鹽 (isothioate)、加福松(isoxathion)、伊維菌素(ivermectin)、茉酮菊素(jasmolin)I、茉酮菊素(jasmolin)II、碘硫磷(jodfenphos)、保幼激素I、保幼激素II、保幼激素III、氯戊環(kelevan)、烯蟲炔酯(kinoprene)、λ-賽洛寧(Lambda-cyhalothrin)、砷酸鉛、雷皮菌素(lepimectin)、福賜松(leptophos)、靈丹(lindane)、丙嘧硫磷(lirimfos)、祿芬隆(lufenuron)、噻唑磷(lythidathion)、馬拉松(malathion)、特蟎腈(malonoben)、疊氮磷(mazidox)、滅蚜磷(mecarbam)、四甲磷(mecarphon)、滅蚜松(menazon)、氯氟醚菊酯(meperfluthrin)、美福松(mephosfolan)、氯化亞汞、倍硫磷亞碸(mesulfenfos)、美氟綜(metaflumizone)、滅克松(methacrifos)、達馬松(methamidophos)、滅大松(methidathion)、滅蟲威(methiocarb)、殺蟲乙烯磷(methocrotophos)、納乃得(methomyl)、烯蟲丙酯(methoprene)、甲氧氯(methoxychlor)、滅芬諾(methoxyfenozide)、甲基溴、異硫氰酸甲酯、甲基氯仿、二氯甲烷、美特寧(metofluthrin)、必芬治(metolcarb)、噁蟲酮(metoxadiazone)、美文松(mevinphos)、兹克威(mexacarbate)、密滅汀(milbemectin)、倍脈心(milbemycin oxime)、丙胺氟磷(mipafox)、滅蟻靈(mirex)、殺蟲丹(molosultap)、亞素靈(monocrotophos)、殺蟲單(monomehypo)、莫能丹(monosultap)、茂硫磷(morphothion)、莫西菌素(moxidectin)、驅蟲磷(naftalofos)、二溴磷(naled)、萘、菸鹼(nicotine)、氟蟻靈(nifluridide)、烯啶蟲胺 (nitenpyram)、硝乙脲噻唑(nithiazine)、戊氰威(nitrilacarb)、諾伐隆(novaluron)、諾福隆(noviflumuron)、毆滅松(omethoate)、毆殺滅(oxamyl)、滅多松(oxydemeton)-甲基、異亞碸磷(oxydeprofos)、碸拌磷(oxydisulfoton)、對二氯苯、巴拉松(parathion)、巴拉松(parathion)-甲基、氟幼脲(penfluron)、五氯酚、百滅寧(permethrin)、芬硫磷(phenkapton)、苯醚菊酯(phenothrin)、賽達松(phenthoate)、福瑞松(phorate)、裕必松(phosalone)、硫環磷(phosfolan)、益滅松(phosmet)、福尼克(phosnichlor)、福賜米松(phosphamidon)、磷化氫(phosphine)、辛硫磷(phoxim)、辛硫磷(phoxim)-甲基、甲胺基嘧啶磷(pirimetaphos)、比加普(pirimicarb)、蟲蟎磷(pirimiphos)-乙基、蟲蟎磷(pirimiphos)-甲基、亞砷酸鉀、硫氰酸鉀、pp’-DDT、普亞列寧(prallethrin)、早熟素(precocene)I、早熟素(precocene)II、早熟素(precocene)III、乙醯嘧啶磷(primidophos)、佈飛松(profenofos)、環丙氟靈(profluralin)、蜱虱威(promacyl)、猛殺威(promecarb)、加護松(propaphos)、胺丙畏(propetamphos)、安丹(propoxur)、乙噻唑磷(prothidathion)、普硫松(prothiofos)、飛克松(prothoate)、普飛特(protrifenbute)、白克松(pyraclofos)、必伏樂(pyrafluprole)、白粉松(pyrazophos)、苄呋菊酯(pyresmethrin)、除蟲菊素(pyrethrin)I、除蟲菊素(pyrethrin)II、除蟲菊酯(pyrethrins)、畢達本(pyridaben)、三氟甲吡醚(pyridalyl)、必芬松(pyridaphenthion)、必伏松(pyrifluquinazon)、畢汰芬 (pyrimidifen)、嘧硫磷(pyrimitate)、必普樂(pyriprole)、百利普芬(pyriproxyfen)、苦木素(quassia)、拜裕松(quinalphos)、拜裕松(quinalphos)-甲基、畜寧磷(quinothion)、氯苯碘柳胺(rafoxanide)、列滅寧(resmethrin)、魚藤酮(rotenone)、魚尼丁(ryania)、沙巴藜蘆(sabadilla)、八甲磷(schradan)、賽拉菌素(selamectin)、矽護芬(silafluofen)、矽膠、亞砷酸鈉、氟化鈉、六氟矽酸鈉、硫氰酸鈉、蘇硫磷(sophamide)、賜諾特(spinetoram)、賜諾殺(spinosad)、螺甲蟎酯(spiromesifen)、賜派滅(spirotetramat)、磺草酮(sulcofuron)、磺草酮(sulcofuron)-鈉、氟蟲胺(sulfluramid)、治螟磷(sulfotep)、碸蟲啶(sulfoxaflor)、硫醯氟、硫滅克磷(sulprofos)、τ-福化利(fluvalinate)、噻蟎威(tazimcarb)、TDE、得芬諾(tebufenozide)、得芬瑞(tebufenpyrad)、丁基嘧啶磷(tebupirimfos)、得福隆(teflubenzuron)、七氟菊酯(tefluthrin)、亞培松(temephos)、TEPP、環戊烯丙菊酯(terallethrin)、托福松(terbufos)、四氯乙烷、殺蟲威(tetrachlorvinphos)、治滅寧(tetramethrin)、四氟醚菊酯(tetramethylfluthrin)、θ-賽滅寧(cypermethrin)、賽果培(thiacloprid)、賽速安(thiamethoxam)、苯噻乙硫磷(thicrofos)、肟殺威(thiocarboxime)、硫賜安(thiocyclam)、硫賜安(thiocyclam)草酸鹽、硫敵克(thiodicarb)、硫伐隆(thiofanox)、甲基乙拌磷(thiometon)、硫速丹(thiosultap)、硫速丹(thiosultap)-二鈉、硫速丹(thiosultap)-單鈉、蘇力菌素(thuringiensin)、脫芬瑞(tolfenpyrad)、泰滅寧(tralomethrin)、四氟菊酯(transfluthrin)、反式氯菊酯(transpermethrin)、苯蟎噻(triarathene)、丁硫克百威(triazamate)、三落松(triazophos)、三氯松(trichlorfon)、三氯抑伏斯(trichlormetaphos)-3、毒壤膦(trichloronat)、佈飛松(trifenofos)、殺鈴脲(triflumuron)、混滅威(trimethacarb)、烯蟲硫酯(triprene)、繁米松(vamidothion)、吡咯胺(vaniliprole)、XMC、滅爾蝨(xylylcarb)、ζ-賽滅寧(cypermethrin)、丙硫噁唑磷(zolaprofos)，及其任何組合。

此外，本發明化合物可與除草劑組合，包括可與本發明化合物相容於所選用施藥介質中且不會拮抗本發明化合物之活性之除草劑，而形成農藥混合物與其增效性混合物。本發明所揭示殺真菌化合物可組合一或多種除草劑施用，以控制更多種不要之雜草。當與除草劑組合時，本發明所主張化合物可與除草劑(群)一起調配、與除草劑(群)大槽混合或與除草劑(群)依序施用。典型除草劑包括(但不限於)：4-CPA；4-CPB；4-CPP；2,4-D；3,4-DA；2,4-DB；3,4-DB；2,4-DEB；2,4-DEP；3,4-DP；2,3,6-TBA；2,4,5-T；2,4,5-TB：乙草胺(acetochlor)、亞喜芬(acifluorfen)、苯草醚(aclonifen)、丙烯醛(acrolein)、拉草(alachlor)、二丙烯草胺(allidochlor)、亞汰草(alloxydim)、烯丙醇、亞拉克(alorac)、胺嗪酮(ametridione)、草殺淨(ametryn)、胺嗪草酮(amibuzin)、氨唑草酮(amicarbazone)、醯嘧磺隆(amidosulfuron)、環丙嘧啶酸(aminocvclopyrachlor)、氯氨吡啶酸(aminopyralid)、胺草磷(amiprofos)-甲基、殺草強(amitrole)、胺基磺酸銨、莎稗磷(anilofos)、安速能(anisuron)、亞速爛(asulam)、阿特拉通(atraton)、草脫淨(atrazine)、草芬定(azafenidin)、四唑嘧磺隆(azimsulfuron)、滅蘇民(aziprotryne)、燕麥靈(barban)、BCPC、氟丁草胺(beflubutamid)、草除靈(benazolin)、醯苯草酮(bencarbazone)、倍尼芬(benfluralin)、苯福塞(benfuresate)、免速隆(bensulfuron)、地散磷(bensulide)、本達隆(bentazone)、胺酸殺(benzadox)、雙苯嘧草酮(benzfendizone)、苄草胺(benzipram)、苯并雙環酮(benzobicyclon)、吡草酮(benzofenap)、氟草黄(benzofluor)、新燕靈(benzoylprop)、苯噻隆(benzthiazuron)、二環吡草酮(bicyclopyrone)、必芬諾(bifenox)、畢拉草(bilanafos)、雙草醚(bispyribac)、硼砂、除草定(bromacil)、溴苯腈(bromobonil)、溴丁醯草胺(bromobutide)、溴酚肟(bromofenoxim)、溴苯腈(bromoxynil)、溴莠敏(brompyrazon)、丁草胺(butachlor)、氟丙嘧草酯(butafenacil)、抑草磷(butamifos)、丁基拉草(butenachlor)、丁硫咪唑酮(buthidazole)、丁黄隆(buthiuron)、比達寧(butralin)、丁苯草酮(butroxydim)、炔草隆(buturon)、拔敵草(butylate)、二甲胂酸(cacodylic acid)、苯酮唑(cafenstrole)、氯酸鈣、氰胺化鈣、甘苯二氯(cambendichlor)、除草隆(carbasulam)、長殺草(carbetamide)、異噁甲草威(carboxazole chlorprocarb)、克繁草(carfentrazone)、CDEA、CEPC、甲氧基護谷(chlomethoxyfen)、草滅平(chloramben)、地快樂(chloranocryl)、炔禾靈(chlorazifop)、可樂津(chlorazine)、氯溴隆(chlorbromuron)、氯炔草靈(chlorbufam)、氯氧隆(chloreturon)、伐草克(chlorfenac)、燕麥酯(chlorfenprop)、氟咪殺(chlorflurazole)、氯甲丹(chlorflurenol)、氯草敏(chloridazon)、氯嘧磺隆(chlorimuron)、全滅草(chlornitrofen)、三氯丙酸(chloropon)、綠麥隆(chlorotoluron)、枯草隆(chloroxuron)、羥敵草腈(chloroxynil)、氯苯胺靈(chlorpropham)、綠黃隆(chlorsulfuron)、敵草索(chlorthal)、草克樂(chlorthiamid)、吲哚酮草酯(cinidon)-乙基、環庚草醚(cinmethylin)、西速隆(cinosulfuron)、咯草隆(cisanilide)、剋草同(clethodim)、氯吡啶酯(cliodinate)、炔草酯(clodinafop)、克福普(clofop)、可滅蹤(clomazone)、克普草(clomeprop)、調果酸(cloprop)、克普定(cloproxydim)、畢克草(clopyralid)、氯酯磺草胺(cloransulam)、CMA、硫酸銅、CPMF、CPPC、必滅草(credazine)、甲酚、苄草隆(cumyluron)、氰草淨(cyanatryn)、氰乃淨(cyanazine)、草滅特(cycloate)、環磺隆(cyclosulfamuron)、環殺草(cycloxydim)、環莠隆(cycluron)、賽伏草(cyhalofop)、賽伯刈(cyperquat)、環丙津(cyprazine)、三環塞草胺(cyprazole)、環醯草胺(cypromid)、殺草隆(daimuron)、茅草枯(dalapon)、邁隆(dazomet)、異丁草胺(delachlor)、雙苯胺靈(desmedipham)、敵草淨(desmetryn)、二醛酯(di-allate)、汰克草(dicamba)、敵革腈(dichlobenil)、雙(三氯乙醛基)脲(dichloralurea)、苄胺靈(dichlormate)、滴丙酸(dichlorprop)、滴丙酸(dichlorprop)-P、禾草靈(diclofop)、雙氯磺草胺(diclosulam)、抑邁克(diethamquat)、乙醯甲草胺(diethatyl)、戊味禾草靈(difenopenten)、枯莠隆(difenoxuron)、燕麥枯(difenzoquat)、二氟草胺(diflufenican)、二氟吡隆(diflufenzopyr)、噁唑隆(dimefuron)、草丹(dimepiperate)、二甲草胺(dimethachlor)、愛落殺(dimethametryn)、汰草滅(dimethenamid)、汰草滅(dimethenamid)-P、草滅散(dimexano)、汰滅松(dimidazon)、撻乃安(dinitramine)、汰吩諾(dinofenate)、硝丙酚(dinoprop)、戊硝酚(dinosam)、地樂酚(dinoseb)、特樂酚(dinoterb)、草乃敵(diphenamid)、異丙淨(dipropetryn)、殺草快(diquat)、殺草速(disul)、汰硫草(dithiopyr)、達有龍(diuron)、DMPA、DNOC、DSMA、EBEP、甘草津(eglinazine)、茵多殺(endothal)、三唑磺(epronaz)、EPTC、抑草蓬(erbon)、戊草丹(esprocarb)、乙丁烯氟靈(ethalfluralin)、胺苯磺隆(ethametsulfuron)、磺噻隆(ethidimuron)、抑草威(ethiolate)、乙氧呋草黃(ethofumesate)、氯氟草醚(ethoxyfen)、亞速隆(ethoxysulfuron)、硝草酚(etinofen)、抑普邁(etnipromid)、乙氧苯草胺(etobenzanid)、EXD、吩速爛(fenasulam)、涕丙酸(fenoprop)、噁唑禾草靈(fenoxaprop)、噁唑禾草靈(fenoxaprop)-P、異噁苯碸(fenoxasulfone)、吩特克(fenteracol)、唑禾草靈(fenthiaprop)、四唑草胺 (fentrazamide)、非草隆(fenuron)、硫酸亞鐵、麥草氟(flamprop)、麥草氟(flamprop)-M、伏速隆(flazasulfuron)、雙氟磺草胺(florasulam)、伏寄普(fluazifop)、伏寄普(fluazifop)-P、異丙草酯(fluazolate)、氟酮磺隆(flucarbazone)、氟吡磺隆(flucetosulfuron)、貝殺寧(fluchloralin)、氟草胺(flufenacet)、三吡氟草胺(flufenican)、氟噠嗪草酯(flufenpyr)、唑嘧磺草胺(flumetsulam)、福滅淨(flumezin)、氟烯草酸(flumiclorac)、丙炔氟草(flumioxazin)、氟炔草胺(flumipropyn)、伏草隆(fluometuron)、氟硝草醚(fluorodifen)、乙羧氟草醚(fluoroglycofen)、克草啶(fluoromidine)、氟除草醚(fluoronitrofen)、氟硫隆(fluothiuron)、氟胺草唑(flupoxam)、氟丙嘧草酯(flupropacil)、氟丙酸(flupropanate)、氟啶嘧磺隆(flupyrsulfuron)、氟啶草酮(fluridone)、氟咯草酮(flurochloridone)、氟氯比(fluroxypyr)、呋草酮(flurtamone)、氟乙草酯(fluthiacet)、氟磺胺草醚(fomesafen)、雙氟磺草胺(foramsulfuron)、調節膦(fosamine)、呋氧草醚(furyloxyfen)、固殺草(glufosinate)、固殺草(glufosinate)-P、嘉磷塞(glyphosate)、赫賽吩(halosafen)、氯吡嘧磺隆(halosulfuron)、氟啶草(haloxydine)、合氯氟(haloxyfop)、合氯氟(haloxyfop)-P、六氯丙酮、六氟鹽(hexaflurate)、菲殺淨(hexazinone)、咪草酸酯(imazamethabenz)、甲氧咪草煙(imazamox)、甲咪唑菸酸(imazapic)、依滅草(imazapyr)、滅草喹(imazaquin)、咪草煙 (imazethapyr)、依速隆(imazosulfuron)、茚草酮(indanofan)、茚達能(indaziflam)、碘尼(iodobonil)、碘甲烷、碘磺隆(iodosulfuron)、碘磺醯脲(iofensulfuron)、碘苯腈(ioxynil)、抑草津(ipazine)、艾分卡巴腙(ipfencarbazone)、氯胺草啶(iprymidam)、丁脒胺(isocarbamid)、異草定(isocil)、丁嗪草酮(isomethiozin)、異草完隆(isonoruron)、抑普林酸(isopolinate)、異樂靈(isopropalin)、異丙隆(isoproturon)、愛速隆(isouron)、異噁草胺(isoxaben)、異噁氯草酮(isoxachlortole)、異噁唑草酮(isoxaflutole)、異噁草醚(isoxapyrifop)、卡靈草(karbutilate)、克羅酮(ketospiradox)、乳氟禾草靈(lactofen)、環草定(lenacil)、理有龍(linuron)、MAA、MAMA、MCPA、MCPA-硫乙基、MCPB、甲氯丙酸(mecoprop)、甲氯丙酸(mecoprop)-P、特樂酚(medinoterb)、滅芬草(mefenacet)、美福泰(mefluidide)、滅莠津(mesoprazine)、磺胺磺隆(mesosulfuron)、硝草酮(mesotrione)、斯美地(metam)、噁唑醯草胺(metamifop)、苯嗪草酮(metamitron)、滅草胺(metazachlor)、雙醚氯吡嘧磺隆(metazosulfuron)、二甲噠草伏(metflurazon)、甲基苯噻隆(methabenzthiazuron)、甲基普帕林(methalpropalin)、滅草唑(methazole)、殺草丹(methiobencarb)、異噁噻草醚(methiozolin)、滅草恒(methiuron)、醚草通(methometon)、格草淨(methoprotryne)、甲基溴、異硫氰酸甲酯、甲基殺草隆(methyldymron)、吡喃隆(metobenzuron)、撲多草(metobromuron)、莫多草(metolachlor)、磺草唑胺 (metosulam)、甲氧隆(metoxuron)、滅必淨(metribuzin)、甲磺隆(metsulfuron)、環草丹(molinate)、庚草胺(monalide)、單甲異噁隆(monisouron)、單氯乙酸、綠谷隆(monolinuron)、滅草隆(monuron)、伐草快(morfamquat)、MSMA、萘普(naproanilide)、滅落脫(napropamide)、抑草生(naptalam)、草不隆(neburon)、煙嘧磺隆(nicosulfuron)、氟氯草胺(nipyraclofen)、甲楓樂靈(nitralin)、護谷(nitrofen)、硝基芴(nitrofluorfen)、氟草敏(norflurazon)、草完隆(noruron)、OCH、坪草丹(orbencarb)、鄰二氯苯、嘧苯胺磺隆(orthosulfamuron)、黃草消(oryzalin)、快噁草酮(oxadiargyl)、樂滅草(oxadiazon)、草噠松(oxapyrazon)、環氧嘧磺隆(oxasulfuron)、噁嗪草酮(oxaziclomefone)、復祿芬(oxyfluorfen)、對氟隆(parafluron)、百草枯(paraquat)、克草猛(pebulate)、正壬酸、施得圃(pendimethalin)、平速爛(penoxsulam)、五氯酚、蔬草滅(pentanochlor)、環戊惡草酮(pentoxazone)、佈福松(perfluidone)、烯草胺(pethoxamid)、棉胺寧(phenisopham)、甜安寧(phenmedipham)、甜安寧(phenmedipham)-乙基、醯草隆(phenobenzuron)、苯基汞乙酸鹽、毒莠定(picloram)、氟吡醯草胺(picolinafen)、唑啉草酯(pinoxaden)、草磷(piperophos)、亞砷酸鉀、疊氮化鉀、氰酸鉀、普拉草(pretilachlor)、氟嘧磺隆(primisulfuron)、環丙腈津(procyazine)、氨氟樂靈(prodiamine)、氟唑草胺(profluazol)、環丙氟靈(profluralin)、環苯草酮(profoxydim)、甘撲津(proglinazine)、撲滅通(prometon)、撲草淨(prometryn)、雷蒙得(propachlor)、敵稗(propanil)、普拔草(propaquizafop)、撲滅津(propazine)、苯胺靈(propham)、異丙草胺(propisochlor)、丙苯磺隆(propoxycarbazone)、嗪咪唑嘧磺隆(propyrisulfuron)、戊炔草胺(propyzamide)、甲硫磺樂靈(prosulfalin)、苄草丹(prosulfocarb)、氟磺隆(prosulfuron)、撲滅生(proxan)、拔地草(prynachlor)、噠嗪酮乙酸(pydanon)、雙唑草(pyraclonil)、派芬草(pyraflufen)、磺醯草吡唑(pyrasulfotole)、苄草唑(pyrazolynate)、百速隆(pyrazosulfuron)、普芬草(pyrazoxyfen)、嘧啶肟草醚(pyribenzoxim)、稗草丹(pyributicarb)、三氯吡啶酚(pyriclor)、啶蟲丙醚(pyridafol)、必汰草(pyridate)、環酯草醚(pyriftalid)、嘧草醚(pyriminobac)、必滅番(pyrimisulfan)、嘧硫草醚(pyrithiobac)、派羅克殺草碸(pyroxasulfone)、甲氧磺草胺(pyroxsulam)、快克草(quinclorac)、喹草酸(quinmerac)、莫克草(quinoclamine)、克藻胺(quinonamid)、快伏草(quizalofop)、快伏草(quizalofop)-P、硫氰苯胺(rhodethanil)、碸嘧磺隆(rimsulfuron)、嘧啶肟草醚(saflufenacil)、S-莫多草(metolachlor)、另丁津(sebuthylazine)、密草通(secbumeton)、西殺草(sethoxydim)、環草隆(siduron)、西瑪津(simazine)、西瑪通(simeton)、西草淨(simetryn)、SMA、亞砷酸鈉、疊氮化鈉、氯酸鈉、磺草酮(sulcotrione)、菜草畏(sulfallate)、甲磺草胺(sulfentrazone)、甲嘧磺隆(sulfometuron)、磺醯磺隆 (sulfosulfuron)、硫酸、速格平(sulglycapin)、滅草靈(swep)、TCA、牧草胺(tebutam)、丁噻隆(tebuthiuron)、特伏酮(tefuryltrione)、硝磺草酮(tembotrione)、得殺草(tepraloxydim)、特草定(terbacil)、特草靈(terbucarb)、特丁草胺(terbuchlor)、特丁通(terbumeton)、草淨津(terbuthylazine)、去草淨(terbutryn)、四氟隆(tetrafluron)、免速隆(thenylchlor)、噻氟隆(thiazafluron)、噻草啶(thiazopyr)、噻二唑草胺(thidiazimin)、噻苯隆(thidiazuron)、噻卡松(thiencarbazone)-甲基、噻吩磺隆(thifensulfuron)、殺丹(thiobencarb)、丁草威(tiocarbazil)、地克靈(tioclorim)、苯吡唑草酮(topramezone)、肟草酮(tralkoxydim)、賽凡莫(triafamone)、野燕畏(tri-allate)、醚苯磺隆(triasulfuron)、三嗪氟草胺(triaziflam)、苯磺隆(tribenuron)、三氯茴香酸(tricamba)、三氯比(triclopyr)、三地芬(tridiphane)、草達津(trietazine)、氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、氟樂靈(trifluralin)、氟胺磺隆(triflusulfuron)、地伏(trifop)、精禾草克(trifopsime)、三羥基三嗪(trihydroxytriazine)、三甲隆(trimeturon)、丙烯威(tripropindan)、賽克(tritac)、三氟甲磺隆(tritosulfuron)、萬隆(vernolate)與二甲苯草胺(xylachlor)。

本發明另一項具體實施例為一種控制或預防真菌侵害之方法。此方法包括在土壤、植物、根部、葉部、種子或真菌所在地、或需要防止侵害之位置(例如施用至穀類植物)施用殺真菌有效量之一種或多種式I化合物。該等化合物適於以殺真菌濃度處理各種不同植物，但仍保持低的植物毒性。該等化合物可能同時適用為保護劑及/或根除劑。

已發現該等化合物特別在農業用途上具有顯著之殺真菌效力。許多該等化合物特別有效用於農業作物與園藝植物。其他效益包括(但不限於)改進植物健康；改進植物產量(例如：提高生質產量及/或提高有價值成份之含量)；改善植物活力(例如：改善植物生長及/或加深葉部綠色)；改善植物品質(例如：改善某些成份含量或組成)；及改善植物之非生物性及/或生物性應壓力性。

式I之組成物可有效對抗病原菌誘發之病害，其中該植物真菌病原菌屬於選自以下至少一種屬種：布氏白粉菌(Blumeria)、叉絲單囊殼(Podosphaera)、單絲殼屬(Sphaerotheca)、鈎絲殼屬(Uncinula)、白粉菌屬(Erysiphe)、柄銹菌屬(Puccinia)、層銹菌屬(Phakopsora)、膠銹菌屬(Gymnosporangium)、駝孢鏽菌屬(Hemileia)、單胞銹菌屬(Uromyces)、鏈格菌屬(Alternaria)、尾孢菌屬(Cercospora)、枝孢菌屬(Cladosporium)、旋孢腔菌屬(Cochliobolus)、炭疽菌屬(Colletotrichum)、巨座殼屬(Magnaporthe)、球腔菌屬(Mycosphaerella)、葉枯病菌屬(Phaeosphaeria)、核腔菌屬(Pyrenophora)、柱隔孢屬(Ramularia)、喙孢菌屬(Rhyncosporium)、殼針孢菌屬(Septoria)、黑星菌屬(Venturia)、黑粉菌屬(Ustilago)、麴黴菌屬(Aspergillus)、青黴菌屬(Penicillium)、長蠕孢屬(Drechslera)、鐮胞菌屬(Fusarium)、葡萄孢屬(Botrytis)、赤黴菌屬(Gibberella)、絲核菌屬(Rhizoctonia)、假小尾孢黴屬(Pseudocercosporella)、菌核病菌屬(Sclerotinia)、長蠕孢屬(Helminthosporium)、殼多胞菌屬(Stagonospora)、突臍蠕孢屬(Exserohilum)、與梨孢黴屬(Pyricularia)。可使用式I之組成物控制如：蘋果黑星菌[(Venturia inaequalis)、小麥殼針孢(Septoria tritici)、甜菜生尾孢菌(Cercospora beticola)、花生尾孢菌(Cercospora arachidicola)、甜瓜炭疽菌(Colletotrichum lagenarium)、禾柄銹菌小麥亞種(Puccinia graminis f.sp.tritici)、小麥柄銹菌(Puccinia recondita tritici)、葡萄鈎絲殼(Uncinula necator)、禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)與斐濟球腔菌(Mycosphaerella fijiensis)之病原菌。此外，式I之組成物可有效預防或控制病害，包括蘋果黑星病、小麥葉斑病、甜菜葉斑病、花生葉斑病、胡瓜炭疽病、小麥葉銹病、葡萄粉黴、小麥粉黴與黑斑病。

本發明提供一種處理或預防農業或植物病害或病變之套組。一項具體實施例中，該套組包括包含有效量本文化合物之組成物，其係呈適合傳送至植物位置之型式。有些具體實施例中，該套組包含一個含有本文所示任何化學式(例如：(I))化合物之容器；此等容器可為盒子、安瓶、瓶子、小瓶、小管、袋子、小包、泡狀包裝或相關技藝已知之其他合適容器型式。此等容器可由塑膠、玻璃、層壓紙、金屬箔或其他適合載持化合物之材料製造。

若需要時，本發明化合物(群)係與指示其投與植物、田野或其他農業區域之說明書一起提供。該說明書通常包括指示該組成物於處理或預防金屬酶所介導農業病害或病變上之用法說明。其他具體實施例中，該說明書包括下列至少一項：化合物之說明；為了處理或預防金屬酶所介導農業病害或病變之投藥劑量計畫與投藥法；注意事項；警告；研究說明；及/或參考文獻。該說明書可直接印在容器上(若可行時)，或以標籤型式附在容器上，或以分開之紙張、小冊、卡片或摺頁附在容器內或與容器一起提供。

本發明化合物可依抑制病害及植物可接受之用量有效用於植物。術語“抑制病害與植物可接受之用量”係指該化合物用量可以消滅或抑制需要控制之植物病害，但不會對植物有顯著毒性。此用量通常為約0.1至約1000 ppm(每百萬分之一)，以1至500 ppm較佳。確實之化合物需要量將隨需要控制之真菌病害、所使用之調配物型態、施用方法、特定之植物品種、氣候條件，等等變化。合適之施用率通常在約0.10至約4磅/公頃(約0.01至0.45克/平方米，g/m²)之範圍。

熟習此相關技藝之人士由本文之教示中咸了解，本文所出示任何範圍或推算數值可能延伸或改變，但不會損失其應有之效力。

實例

本發明現在利用具體實例說明，但不受此等實例限制。

一般實驗過程

本文反應方案之結構式中代號之定義係配合本文所說明化學式中彼等相應位置。

唑類目標化合物合成法

唑類目標化合物(式I化合物)之合成法可利用下文所示之實例合成法達成(反應方案1)。下文中2-吡啶實例(反應方案2之式I)可從官能基化鹵基-芳香系起始物開始製備。針對此實例，R₄為鹵化苯部份。該溴-中間物(C)可使用烯烴或親核物處理，而引進R₃部份(M=金屬或抗衡離子；反應方案1與2)。針對赫克偶合反應(Heck couplings)，R₃-M為鈀(Pd)觸媒與烯烴之組合。典型地，M為鉀、鋰、或鎂。此外，溴-中間物(C)可轉化成相應之硼酸(使用正丁基鋰(n-BuLi)與硼酸三甲基酯(B(OCH₃)₃)，然後使用鈴木交叉偶合反應法(Suzuki cross-coupling methodology)與溴-芳香系試劑(R₃-Br)偶合。該官能基化化合物(D)再經過唑類處理，得到式1化合物。

該實例合成法係始於2,5-二溴吡啶與經銅活化之2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯之縮合反應，然後由初始之乙酯產物與鋰化之1-溴-2,4-二氟苯縮合，產生酮E(反應方案2)。該酮與重氮甲烷進行環氧化，產生F。使用四唑於碳酸鉀之存在下打開環氧化物F之環，產生該1-四唑產物1。

2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮(E)之合成法

在含銅粉(2.68公克(g),42.2毫莫耳(mmol))之二甲亞碸(DMSO；35 mL)懸浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.70毫升(mL),21.10 mmol)，混合物於室溫(RT)下攪拌1小時(h)。添加2,5-二溴吡啶(2.50 g,10.55 mmol)，續於室溫下攪拌15h。以氯化銨(NH₄Cl)水溶液(aq)中止反應，以二氯甲烷(CH₂Cl₂；3×25 mL)萃取混合物。合併之有機層經水洗滌，經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉(Na₂SO₄)脫水，與減壓濃縮，產生粗產物混合物。經管柱層析法純化(以EtOAc-己烷溶離)，產生乙酯中間物(2.40 g,8.57 mmol,81%)之淺黃色油。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.71(s,1H),8.00(d, J=9.0 Hz,1H),7.64(d,J=9.0 Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),1.39-1.31(m,3H)。

於-70℃下，在含1-溴-2,4-二氟苯(1.65 g,8.57 mmol)之乙醚(Et₂O；10 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(2.3莫耳濃度(M)己烷溶液；3.70 mL,8.57 mmol)，15分鐘(min)後添加含上述酯(2.40 g,8.57 mmol)之Et₂O(5 mL)。於-70℃下攪拌該反應混合物1h後，回升至RT，再攪拌2h。使用aq NH₄Cl溶液中止反應，以乙酸乙酯(EtOAc；3×20 mL)萃取。合併之有機層經水洗滌，經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，與減壓濃縮。粗產物化合物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生酮E(1.30 g,3.73 mmol,43%)之黃色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.62(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.88-6.78(m,1H)。MS(ESI)：m/z 347,349[(M⁺+1)+2]。

5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(F)

於0℃下，在含酮E(1.30 g,3.73 mmol)之Et₂O(300 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷。讓該反應混合物回升至RT並攪拌2h。減壓排除揮發物，產生粗產物混合物。管柱層析法(以EtOAc-己烷溶離)，產生環氧乙烷F(800 mg,2.20 mmol,59%)之淡黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.72(s,1H),7.89(d,J=9.0 Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),6.86-6.83(m,1H),6.77-6.74(m,1H),3.44(s,1H),2.98(s,1H)。MS(ESI)：m/z 362,364[(M⁺+1)+2]。

實例1

1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(1)

在含四唑(248毫克(mg),3.54 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(DMF；10毫升(mL))攪拌溶液中添加碳酸鉀(K₂CO₃)(244 mg,3.54 mmol)後，添加環氧化物F(1.28克(g),3.54 mmol)。於60℃下攪拌該反應混合物3h。減壓排除揮發物。殘質溶於EtOAc，經鹽水洗滌，經水洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生化合物1(350 mg,0.81 mmol,23%)之淺黃色粉末。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.62(s,1H),7.94(d,J=7.50 Hz,1H),7.46(d,J=9.0 Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),6.88(s,1H),6.78-6.74(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.60(d,J=14.50 Hz,1H),5.11(d,J=14.50 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 432,434[M⁺+2]。HPLC：95.65%。表1中化合物19至27係採用化合物1之相同條件製備(其起始物參見表1)。

實例2

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)

在含四唑(49 mg,0.7 mmol)之DMF(5 mL)攪拌溶液中添加K₂CO₃(49 mg,0.35 mol)後，添加類似之環氧化物(由2-溴吡啶為起始物，使用反應方案2所示合成法製備；200 mg,0.7 mmol)。於65℃下攪拌該反應混合物4h。減壓排除揮發物，以EtOAc(2×20 mL)萃取。有機層經水洗滌，經鹽水洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。粗產物化合物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生化合物2(30 mg,0.09 mmol,12%)之白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),8.55(d,J=4.0 Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J=7.50 Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.34-7.26(m,1H),6.78-6.76(m,1H),6.67-6.64(m,1H),5.58(d,J=13.50 Hz,1H),5.12(d,J=13.50 Hz,1H)。HPLC：95.42%。MS(ESI)：m/z 354[M⁺+1]。

採用對掌性製備性高效液相層析法(HPLC)分離2之對映異構物

2之對映異構物經過製備性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱(250×20 mm,5μ；移動相(A)含0.1%三氟乙酸(TFA)之正己烷-(B)異丙醇(IPA)(A：B=93：7)與流速15 mL/min)分離，得到2-(-)灰白色固體。

分析數據：

對掌性HPLC：99.69% ee,R_t=36.90 min(CHIRALPAK® AD-H,250×4.6 mm,5μ；移動相(A)含0.1% TFA之正己烷 -(B)IPA(A：B=93：7)；流速1.00 mL/min)。旋光度[α]_D ²⁵：-13.68°(c=0.1%，於甲醇(CH₃OH)中)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.76(s,1H),8.54(s,1H),7.83(t,J=7.0 Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),7.46-7.43(m,1H),7.35-7.30(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.66-6.63(m,1H),5.59(d,J=14.5 Hz,1H),5.12(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺。HPLC：98.1%。

實例3

(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯腈(3)

於室溫下及氮(N₂)蒙氣下，在含F(1.0 g,2.76 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加丙烯腈(0.52 g,9.9 mmol)、觸媒量四丁基溴化銨(TBAB)與碳酸氫鈉(NaHCO₃；0.27 g,3.32 mmol)。以氬氣沖刷混合物30 min後，添加乙酸鈀(II)(Pd(OAc)₂；0.18 g,0.82 mmol)。提高溫度至110℃並繼續攪拌4h。起始物完全消耗後，冷卻該反應混合物，減壓蒸發揮發物，所得殘質溶於EtOAc(250 mL)中。有機層經水(2×50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。濾出固體後，減壓蒸發溶劑，產生粗產物化合物。粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生G(0.19 g,0.56 mmol,20%)之濃稠漿狀物。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.72(s,1H),7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.56-7.32(m,3H),6.88-6.69(m,2H),6.05(d,J=16.8 Hz,1H),3.46(d,J=5.2 Hz,1H),3.00(d,J=5.2 Hz,1H)。

於室溫與氮蒙氣下，在含G(170 mg,0.5 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(124 mg,1.77 mmol)與K₂CO₃(35 mg,0.25 mmol)。在65℃下攪拌該反應混合物22h。減壓蒸發揮發物，所得殘質溶於EtOAc(150 mL)。有機層經水(2×75 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓蒸發。粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生3(30 mg,0.074 mmol,14%)之固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.58(s,1H),7.88(d,J=6.5 Hz,1H),7.64(d,J=7.5 Hz,1H),7.39(d,J=16.5 Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),6.95(br s,1H),6.79-6.73(m,1H),6.68(t,J=8.5 Hz,1H),6.04(d,J=16.5 Hz,1H),5.53(d,J=14.0 Hz,1H),5.18(d,J=14.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 405[M⁺+1]。HPLC：99.3%。

實例4

(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4)

於室溫及氮蒙氣下，在含F(0.5 g,1.38 mmol)之乙腈(CH₃CN；2 mL)攪拌溶液中添加三乙基胺(Et₃N；0.37 g,3.6 mmol)與三-鄰甲苯基膦(0.13 g,0.42 mmol)後，添加丙烯酸乙酯(0.49 g,4.8 mmol)。以氬氣沖刷30 min，添加Pd(OAc)₂(68 mg,0.30 mmol)至該反應混合物中。然後逐漸提高溫度至90℃，繼續攪拌16-18h。起始物完全消耗(由薄層層析法(TLC)判定)後，冷卻該反應混合物至RT，加水(50 mL)稀釋。水層經Et₂O(3×50 mL)萃取；合併之有機相經水(2×25 mL)與鹽水(25 mL)洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。過濾與蒸發後，粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生偶合產物H(0.14 g,0.070 mmol,26.9%)之黃色半固體。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.77(s,1H),7.87(d,J=8.0 Hz,1H),7.70(d,J=16.0 Hz,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.30(m,1H),6.90-6.55(m,2H),6.55(d,J=16.0 Hz,1H),4.30(q,J=7.2 Hz,2H),3.46(d,J=5.0 Hz,1H), 2.97-2.98(m,1H),1.35(t,J=7.4 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 382[M⁺+1]。

於室溫與氮蒙氣下，在含H(1.25 g,3.2 mmol)之DMF(5 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(0.34 g,4.8 mmol)與K₂CO₃(0.9 g,6.5 mmol)。慢慢加熱該反應混合物至65℃，並繼續攪拌10h。冷卻該反應混合物至室溫，加水(40 mL)稀釋，水層經Et₂O(2×100 mL)萃取。合併之有機相經水(2×25 mL)與鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生4(0.2 g,0.044 mmol,13.6%)之灰白色固體。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.76(s,1H),8.64(s,1H),7.94(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.40-7.28(m,2H),6.81-6.61(m,2H),6.55(d,J=16.2 Hz,1H),5.60(d,J=14.5 Hz,1H),5.15(d,J=14.5 Hz,1H),4.30(q,J=7.2 Hz,2H),1.35(t,J=7.4 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 452[M⁺+1]。

實例5

3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(5)

於氮蒙氣下，在含4(20 mg,0.04 mmol)之乙醇(EtOH；5 mL)溶液中添加10%鈀/碳(Pd/C；2 mg)，該反應混合物於室溫下，在氫蒙氣下(汽球壓力)攪拌3h。該反應混合物經Celite®墊過濾，該Celite®床經過EtOH(2×5 mL)徹底洗滌，所得濾液真空濃縮。粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生5(10 mg,0.02 mmol,50%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),8.40(s,1H),7.67(d,J=7.5 Hz,1H),7.50(d,J=8.5 Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),6.77(app t,1H),6.65(app t,1H),5.56(d,J=14.5 Hz,1H),5.10(d,J=14.5 Hz,1H),4.12(q,J=7.5 Hz,2H),2.98(t,J=7.0 Hz,2H),2.64(t,J=7.0 Hz,2H),1.23(t,J=7.4 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 454[M⁺+1]。HPLC：97.4%。

實例6

(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-1-烯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)

於室溫與氮蒙氣下，在含F(1.0 g,2.76 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加烯丙基-2,2,2-三氟-乙基醚(1.4 g,9.9 mmol)、觸媒量之TBAB與NaHCO₃(0.3 g,3.58 mmol)。以氬氣沖刷30 min，添加Pd(OAc)₂(0.18 g,0.83 mmol)至該反應混合物中。然後逐漸提高溫度至100℃，並繼續攪拌 3h。冷卻該反應混合物至室溫，以EtOAc(150 mL)稀釋，經Celite®墊過濾。濾液經水(2×50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。濾出固體後，減壓蒸發溶劑，產生I(0.48 g，粗產物)之濃稠漿狀物。粗產物化合物未進一步純化即用於下一個步驟。

於室溫與氮蒙氣下，在含K(0.39 g，粗產物)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(0.22 g,3.2 mmol)與K₂CO₃(0.23 g,1.66 mmol)。於65℃下攪拌該反應混合物16h。冷卻該反應混合物至RT，及以EtOAc(150 mL)稀釋。有機層經水(2×75 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾與減壓蒸發。粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生6(0.26 g,0.52 mmol,57%)之固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.51(s,1H),7.80(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(d,J=8.0 Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.67-6.63(m,2H),6.43-6.37(m,1H),5.58(d,J=14.0 Hz,1H),5.11(d,J=14.0 Hz,1H),4.35(app d,2H),3.92-3.87(m,2H)。MS(ESI)：m/z 492[M⁺+1]。HPLC：99.6%。

實例7

(Z)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(7)

於室溫與氮蒙氣下，在含F(1.0 g,2.76 mmol)之CH₃CN(10 mL)攪拌溶液中添加Et₃N(1.0 mL,7.4 mmol)與三-鄰甲苯基膦(0.26 g,0.88 mmol)後，添加甲基乙烯基酮(0.8 mL,8.2 mmol)。以氬氣沖刷30 min後，添加Pd(OAc)₂(136 mg,0.67 mmol)至該反應混合物。然後逐漸提高溫度至90℃，並繼續攪拌16至18h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至RT及通過Celite®墊過濾。濾液濃縮；殘質加水(50 mL)稀釋。水層經Et₂O(3×50 mL)萃取；合併之有機相經水(2×25 mL)與鹽水(25 mL)洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。過濾與蒸發後，粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生偶合產物(0.4 g,1.1 mmol,41%)之黃色半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.78(s,1H),7.90(d,J=8.0 Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.40-7.36(m,1H),6.85-6.79(m,2H),6.76-6.71(m,1H),3.46(d,J=5.5 Hz,1H),2.98(d,J=4.5 Hz,1H),2.41(s,3H)。MS(ESI)：m/z 352[M⁺+1]。

於室溫與氮蒙氣下，在含偶合產物(0.42 g,1.16 mmol)之DMF(5 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(81 mg,1.16 mmol)與K₂CO₃(80 mg,0.58 mmol)。慢慢加熱該反應混合物至回流溫度，並繼續攪拌3至4h。以TLC追蹤反應進度。減壓蒸發揮發物，所得殘質加水(25 mL)稀釋。水層經EtOAc(3×20 mL)萃取；合併之有機相經水(25 mL)與鹽水(25 mL)洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。過濾與蒸發後，粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生7(14.6 mg,0.034 mmol,3%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.64(s,1H),7.95(d,J=6.5 Hz,1H),7.61(d,J=8.5 Hz,1H),7.45(dd,J=16.5,4.5 Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),6.82-6.74(m,2H),6.68-6.65(m,1H),5.55(d,J=15.0 Hz,1H),5.16(d,J=15.0 Hz,1H),2.40(s,3H)。MS(ESI)：m/z 422[M⁺+1]。

實例8

4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-2-酮(8)

於氮蒙氣下，在含7(30 mg,0.071 mmol)之CH₃OH(10 mL)溶液中添加10% Pd/C(10 mg)，該反應混合物於氫蒙氣及RT下攪拌30 min。該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®床經過EtOAc(3×10 mL)徹底洗滌，然後濾液真空濃縮。粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生8(16 mg,0.037 mmol,53%)之無色半固體。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.11(s,1H),8.45(s,1H),7.74(d,J=8.0 Hz,1H),7.34(d,J=8.0 Hz,1H),7.24-7.21(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.89-6.85(m,1H),5.61(d,J=14.5 Hz,1H),5.06(d,J=14.5 Hz,1H),2.81(br s,4H),2.08(s,3H)。MS(ESI)：m/z 424[M⁺+1]。HPLC：95.3%。

實例9

1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(9)

氮蒙氣下，在含1H-1,2,3-三唑(410 mg,5.93 mmol)攪拌溶液中添加銅(Cu)粉(93 mg,1.45 mmol)、K₂CO₃(160 mg,1.15 mmol)與1(300 mg,0.694 mmol)。逐漸加熱該反應混合物至140℃，並攪拌4小時。冷卻該反應混合物至100℃，以乙二胺四乙酸(EDTA)鈉(Na)鹽溶液中止反應，使用碳酸鈉(Na₂CO₃)溶液調成鹼性。水層經CH₂Cl₂(3×50 mL)萃取；合併之有機相經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓蒸發。粗產物經矽膠管柱層析法純化(以45%EtOAc/己烷溶離)，產生9(0.12 g,0.297 mmol,42%)之固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 9.33(s,1H),8.77(s,1H),8.47(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.90(s,2H),7.70(d,J=9.0 Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),6.78-6.73(m,1H),6.67-6.64(m,1H),5.64(d,J=14.0 Hz,1H),5.14(d,J=14.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 420.9[M⁺+1]。HPLC：99.9%。表1中化合物28係採用化合物9之相同條件製備(其起始物參見表1)。

實例10

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(10)

化合物10係類似化合物1之方法製備。於室溫與氮蒙氣下，在含2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.18 mL,17.0 mmol)之DMSO(18 mL)攪拌溶液中添加銅粉(2.16 g,34.0 mmol)。於室溫下攪拌2h後，添加2-溴-5-氟吡啶(1.50 g,8.52 mmol)，並續於室溫下攪拌3h。TLC追蹤反應進度。以NH₄Cl水溶液中止反應，以CH₂Cl₂(3×50 mL)萃取。合併之有機層經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生粗產物混合物。經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生酯(1.40 g,6.3 mmol,77%)之淺黃色油。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.50(s,1H),7.78(dd,J=9.0,4.0 Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),4.42-4.32(m,2H),1.39-1.31(m,3H)。MS(ESI)：m/z 220[M⁺+1]。

於-70℃及氮蒙氣下，在含1-溴-2,4-二氟苯(1.32 g,6.84 mmol)之Et₂O(15 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液；2.7 mL,6.8 mmol)。於相同溫度下攪拌15 min後，添加含該酯(1.50 g,6.84 mmol)之Et₂O(5 mL)溶液至-70℃之反應混合物中。該反應混合物於-70℃下攪拌1h。回升至RT並再攪拌2h。以TLC追蹤反應進度。以NH₄Cl水溶液中止反應，以EtOAc(3×50 mL)萃取。合併之有機層經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。粗產物化合物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生酮(0.69 g,2.4 mmol,35%)之無色漿狀物。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.42(s,1H),8.12-8.00(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.66-7.56(m,1H),7.08-6.90(m,1H),6.89-6.70(m,1H)。MS(ESI)：m/z 288[M⁺+1]。

於0℃下，在含該酮(0.69 g,2.4 mmol)之Et₂O(50 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷[亞硝醯基甲基脲(NMU；1.8 g)之10%氫氧化鉀(KOH；300 mL)溶液]，然後讓混合物回升至RT。於室溫下攪拌2h後，減壓蒸發溶劑，產生粗產物。粗產物經管柱層析法純化(以5至7% EtOAc/己烷梯度溶離)，產生環氧化物(0.49 g,1.62 mmol,67.7%)之無色半固體。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.51(s,1H),7.56-7.30(m,3H),6.89-6.67(m,2H),3.44(d,J=5.2 Hz,1H),3.00-2.96(m,1H)。MS(ESI)：m/z 302[M⁺+1]。於室溫及惰性蒙氣下，在含該環氧化物(0.49 g,1.62 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(0.11 g,1.62 mmol)後，添加K₂CO₃(0.11 g,0.81 mmol)。於75℃下攪拌該反應混合物4h。減壓排除揮發物，所得殘質經過EtOAc(50 mL)稀釋。有機層經水、鹽水洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。濾出固體後，減壓蒸發溶劑，產生粗產物化合物。粗產物化合物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生10(0.18 g,0.48 mmol,29.8%)之白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.41(s,1H),7.63-7.58(m,1H), 7.54-7.50(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.90(s,1H),6.80-6.71(m,1H),6.70-6.65(m,1H),5.58(d,J=14.0 Hz,1H),5.12(d,J=14.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 372[M⁺+1]。HPLC：98.6%。

以對掌性製備性HPLC分離10之對映異構物

10之(+)與(-)對映異構物係採用對掌性製備性HPLC，使用CHIRALPAK® AD H管柱(250×4.6 mm,5μ；移動相A)含0.1% TFA之正己烷-B)EtOH(A：B=80：20)與流速1.00 mL/min)分離。稀釋劑為EtOH：己烷(20：80)。

旋光度：

(-)-對映異構物：[α]_D-29.7°(c=1 w/v%於CH₂Cl₂中)；(+)-對映異構物：[α]_D+29.4°(c=1 w/v%於CH₂Cl₂中)。

實例11

2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(11)

化合物11係採用化合物1之相同條件，使用2-溴吡啶與1-溴-4-氯-2-氟苯合成。

中間物1-(4-氯-2-氟苯基)-2,2-二氟-2-(吡啶-2-基)乙酮

產率：49%。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=4.4 Hz,1H),8.01-7.80(m,3H),7.43(t,J=5.6 Hz,1H),7.28-7.07(m,2H)。MS(ESI)：m/z 286[M⁺+1]。

中間物2-((2-(4-氯-2-氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡 啶

產率：34%。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.67(d,J=4.0 Hz,1H),7.75(t,J=8.0 Hz,1H),7.48(d,J=7.5 Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.10-7.08(m,1H),7.02(dd,J=9.5,2.0 Hz,1H),3.46(d,J=5.0 Hz,1H),2.97(d,J=5.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 300[M⁺+1]。

2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(11)

產率：32%(0.023 g)。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.76(s,1H),8.54(d,J=4.4 Hz,1H),7.88-7.80(m,2H),7.59(d,J=7.6 Hz,1H),7.45(t,J=7.8 Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.04(dd,J=11.6,1.8 Hz,1H),6.90(dd,J=8.8,1.8 Hz,1H),5.59(d,J=14.2 Hz,1H),5.11(d,J=14.2 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 370[M⁺+1]。HPLC：99.4%。

實例12

1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)

化合物12採用化合物1之相同條件合成。

中間物2-(5-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯

產率：32.7%。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.61(s,1H),7.85(dd,J=8.4,2.6 Hz,1H),7.70(d,J=8.4 Hz,1H),4.37(q,J= 7.0 Hz,2H),1.33(t,J=7.0 Hz,3H)。

中間物2-(5-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮

產率：51.8%。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.51(s,1H),8,10-8.00(m,1H),7.91-7.75(m,2H),7.03-6.95(m,1H),6.90-6.70(m,1H)。

中間物5-氯-2-((2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶

未判別特徵之粗產物未進一步純化即用於下一個步驟。

1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)

產率：41%(0.021 g)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.79(s,1H),8.54(s,1H),7.83-7.74(m,1H),7.54(d,J=5.5 Hz,1H),7.39-7.22(m,1H),6.91(s,1H),6.81-6.62(m,2H),5.62(d,J=15.0 Hz,1H),5.15(d,J=15.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 388[M⁺+1]。HPLC：99.1%。表1化合物29係採用化合物12之相同條件製備(起始物參見表1)。

實例13

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(13)

在含銅粉(0.72 g,11.4 mmol)之DMSO(10 mL)懸浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.73 mL,5.7 mmol)，於室溫下攪拌混合物1h。添加2-溴-4-氟吡啶(0.5 g,2.85 mmol)，並續於室溫下攪拌15h。以TLC追蹤反應進度。使用NH₄Cl水溶液(15 mL)中止反應，以CH₂Cl₂(3×15 mL)萃取。合併之有機層經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生粗產物。經管柱層析法(以EtOAc/己烷溶離)，產生酯(0.37 g,1.68 mmol,59%)之淡黃色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.50(s,1H),7.78(dd,J=9.0,4.5 Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),4.41-4.34(m,2H),1.39-1.31(m,3H)。MS(ESI)：m/z 220[M⁺+1]。

於-70℃下，在含1-溴-2,4-二氟苯(0.19 mL,1.68 mmol)之Et₂O(10 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(2.5 M己烷溶液；0.67 mL,1.68 mmol)，混合物攪拌20 min。滴加該酯(0.37 g,1.68 mmol)之Et₂O(10 mL)溶液，於-70℃下攪拌混合物1h。逐漸提高溫度至環境溫度，再攪拌混合物3h。使用NH₄Cl水溶液中止該反應混合物之反應，以EtOAc(3×20 mL)萃取。合併之有機層經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生酮(0.2 g,0.69 mmol,41%)之黃色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.41(s,1H),8.05(app q,1H),7.85(dd,J=9.0,4.5 Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.84-6.79(m,1H)。MS(ESI)：m/z 288[M⁺+1]。

重氮甲烷製法如下：在10% KOH水溶液(50 mL)與醚 (30 mL)之冷溶液中分批添加亞硝基甲基脲(2 g)，攪拌混合物1h。分離醚層，於0℃下，在含酮(0.2 g,0.69 mmol)之Et₂O(25 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷，讓混合物回升至RT。於室溫下攪拌3h後，減壓蒸發溶劑，產生粗產物。粗產物經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生環氧化物(0.12 g,0.41 mmol,59%)之液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.51(s,1H),7.52-7.43(m,2H),7.39-7.35(m,1H),6.86-6.81(m,1H),6.76-6.71(m,1H),3.43(d,J=5.0 Hz,1H),2.97(app s,1H)。

於室溫及惰性蒙氣下，在含上述環氧化物(0.12 g,0.41 mmol)之DMF(5 mL)攪拌溶液中添加K₂CO₃(29 mg,0.20 mmol)後，添加1H-四唑(29 mg,0.41 mmol)。於80℃下攪拌該反應混合物5h。減壓排除揮發物，所得殘質溶於EtOAc(30 mL)。有機層經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。經管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生化合物13(50 mg,0.13 mmol,32%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.41(s,1H),7.61(dd,J=9.0,4.5 Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.50-7.27(m,1H),6.90(s,1H),6.78-6.73(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.58(d,J=14.5 Hz,1H),5.13(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 372[M⁺+1]。HPLC：97.1%。

以對掌性製備性HPLC分離13之對映異構物：

13之對映異構物(180 mg,0.48 mmol)係採用製備性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱(250×20 mm,5μ)；使用移動相(A)含0.1% TFA之正己烷-(B)EtOH(A：B=90：10)與流速15 mL/min)分離，得到13-(-)(60.0 mg,0.16 mmol,33%)之灰白色固體。

分析數據：

對掌性HPLC：97.4% ee R_t=9.429 min(CHIRALPAK^® AD-H,250×4.6 mm,5μ；移動相(A)正己烷(B)EtOH(A：B=80：20)；流速1.00 mL/min)。旋光度[α]_D ²⁴：-20.36°(c=0.1%含於CH₃OH中)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.41(d,J=2.5 Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.90(s,1H),6.78-6.73(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.58(d,J=14.5 Hz,1H),5.13(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 372[M+H]⁺。HPLC：98.7%。

實例14

1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(14)

化合物14係採用化合物13之相同條件合成。

中間物2-(4-氯吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯

產率：33%。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.57(d,J=5.2 Hz,1H),7.84(s,1H),7.43(dd,J=6.4,2.2 Hz,1H),4.37(q,J=7.0 Hz,2H),1.36(t,J=7.0 Hz,3H)。

中間物2-(4-氯吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮

產率：58%。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.47(d,J=5.2 Hz,1H),8.12-8.01(m,1H),7.84(s,1H),7.43(dd,J=5.4,1.8 Hz,1H),7.05-6.96(m,1H),6.87-6.77(m,1H)。

中間物4-氯-2-((2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶

產率：48%。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.57(d,J=5.0 Hz,1H),7.51(s,1H),7.40-7.36(m,2H),6.87-6.84(m,1H),6.83-6.74(m,1H),3.45(d,J=5.0 Hz,1H),2.98(br s,1H)。1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(14)。產率：30%(0.028 g)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.44(d,J=5.5 Hz,1H),7.60(s,1H),7.44(dd,J=5.5,1.5 Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),6.80-6.75(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.57(d,J=14.5 Hz,1H),5.12(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 388[M⁺+1]。HPLC：99.2%。

實例15

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(15)

於-78℃及惰性蒙氣下，在含F(2 g,5.52 mmol)之無水Et₂O水溶液(100 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(1.6M己烷溶液；7 mL,11.04 mmol)。於-78℃下攪拌45 min後，添加硼酸三甲基酯(1.25 mL,11.04 mmol)至該反應混合物中，並再於-78℃下繼續攪拌10 min，然後於室溫下1h。採用TLC追蹤反應進度。使用0℃之乙酸(AcOH)水溶液中止反應，然後再攪拌30 min。該反應混合物使用2當量(N)氫氧化鈉(NaOH；pH~12)調成鹼性，以Et₂O(2×50 mL)洗滌。水層使用2N HCl(pH~6)調成酸性，以CH₂Cl₂(3×50 mL)萃取。合併之有機層經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生相應之5-吡啶基-硼酸(1.6 g,4.89 mmol,88%)之固體。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.21(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.25-7.18(m,1H),6.88-6.64(m,2H),3.42(d,J=5.2 Hz,1H),2.98(br s,1H)。

於室溫及惰性蒙氣下，在含此硼酸(0.2 g,0.61 mmol)與4-溴-5-氟嘧啶(0.054 g,0.30 mmol)之1,4-二烷(10 mL)攪拌溶液中添加K₂CO₃(0.084 g,0.61 mmol)與肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh₃)₄；0.035 g,0.03 mmol)。所得混合物於100℃下攪拌5h。採用TLC追蹤該反應進度。讓反應冷卻至RT，加水稀釋，以EtOAc(3×50 mL)萃取。合併之有機相經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生偶合產物(0.14 g,0.36 mmol,60%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 9.42(s,1H),9.15(s,1H),8.74(d,J=3.0 Hz,1H),8.53(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.43-7.39(m,1H),6.86-6.83(m,1H),6.77-6.73(m,1H),3.51-3.48(m,1H),3.01(brs,1H)。MS(ESI)：m/z 380[M⁺+1]。

於室溫及惰性蒙氣下，在含偶合產物(0.14 g,0.36 mmol) 之DMF(3 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(0.031 g,0.44 mmol)後，添加K₂CO₃(0.025 g,0.18 mmol)。於70℃下攪拌該反應混合物16小時。冷卻該反應混合物至室溫，加水(5 mL)稀釋，以EtOAc(2×20 mL)萃取。有機層經水與鹽水洗滌，及經無水硫酸鈉脫水。濾出固體後，減壓蒸發溶劑，產生粗產物化合物。經過矽膠管柱層析法(以EtOAc/己烷溶離)，產生15(0.025 g,0.05 mmol,15%)之固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 9.32(s,1H),9.15(s,1H),8.77(s,2H),8.61(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.75(d,J=8.5 Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),6.79-6.75(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.61(d,J=14.0 Hz,1H),5.17(d,J=14.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 450[M⁺+1]。HPLC：94.47%。表1中化合物30至38與93至96係採用化合物15之相同條件製備(起始物參見表1)。

以對掌性製備性HPLC分離30之對映異構物：

30之對映異構物(300 mg,0.64 mmol)係採用製備性HPLC，使用CHIRALPAK® IA管柱(250×20 mm,5μ)，使用移動相(A)正己烷-(B)IPA(A：B=80：20)與流速15 mL/min分離，得到30-(+)(60 mg,0.13 mmol)之灰白色固體。

分析數據：

對掌性HPLC：99.42% ee,R_t=13.98 min(CHIRALPAK® IB管柱，250×4.6 mm,5μ；移動相(A)正己烷-(B)EtOH(A：B=75：25)；流速：1.00 mL/min)。旋光度[α]_D ²⁴：+18.56°(c=0.1%含於CH₃OH中)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s, 1H),8.70(s,1H),8.60(d,J=2.0 Hz,1H),7.99(d,J=8.0 Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.72(d,J=8.0 Hz,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.33(s,1H),6.81-6.76(m,1H),6.72-6.69(m,1H),5.55(d,J=14.5 Hz,1H),5.19(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 465[M+H]⁺。HPLC：99.1%。

以對掌性製備性HPLC分離31之對映異構物：

31之對映異構物(315 mg,0.70 mmol)係採用製備性HPLC，使用CHIRALPAK® IC管柱(250×20 mm,5μ)，使用移動相(A)正己烷-(B)EtOH(A：B=80：20)與流速15 mL/min分離，得到31-(+)(90 mg,0.20 mmol)之灰白色固體。

分析數據：

對掌性HPLC：100% ee,R_t=15.22 min(CHIRALPAK® IC管柱，250×4.6 mm,5μ；移動相(A)正己烷-(B)EtOH(A：B=80：20)；流速：1.00 mL/min)。旋光度[α]_D ²⁵：+13.96°(c=0.1%含於CH₃OH中)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.76(s,1H),8.70(s,1H),8.44(d,J=2.0 Hz,1H),7.99-7.97(m,2H),7.72(d,J=8.5 Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.11(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),6.82-6.77(m,1H),6.73-6.69(m,1H),5.55(d,J=14.5 Hz,1H),5.20(d,J=14.5 Hz,1H)MS(ESI)：m/z 449[M+H]⁺。HPLC：95.1%。

實例16

2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(16)

化合物16係使用2,5-二氟-溴苯，採用製備13之條件製備：0.021 g之玻璃狀物。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.41(s,1H),7.64-7.62(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.07-7.03(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.96-6.90(m,2H),5.58(d,J=14.5 Hz,1H),5.15(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 372[M⁺+1]。HPLC：96.3%。

實例17

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(17)

於-78℃下，在含2,5-二溴吡啶(20 g,84.1 mmol)之無水醚(400 mL)攪拌溶液中慢慢添加n-BuLi(1.6M己烷溶液；62.98 mL,100.77 mmol)。攪拌45 min後，添加DMF(12.28 g,168.2 mmol)至該-78℃之反應混合物中，再繼續攪拌2h。起始物消耗後(經過TLC測定)，以飽和(satd)NH₄Cl溶液中止反應，以EtOAc(4×500 mL)萃取。合併之有機萃液經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以15% EtOAc/己烷溶離)，產生醛J(7.0 g,37.8 mmol,45%)之黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 10.09(s,1H),8.83(d,J=2.0 Hz,1H),8.02(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 186[M⁺]。

在含醛J(1.0 g,5.40 mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(DME；10 mL)攪拌溶液中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(TMSCF₃；1.3 mL,8.10 mmol)後，於0℃及惰性蒙氣下慢慢添加氟化銫(CsF；821 mg,5.40 mmol)。所得溶液於室溫下攪拌12h；採用TLC追蹤該反應進度。起始物消耗後，使用1 N鹽酸(HCl；5.0 mL)中止反應混合物之反應，攪拌30 min，然後以EtOAc(2×150 mL)萃取。合併之有機萃液經水與飽和NaHCO₃溶液洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以20% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物K(0.6 g,2.34 mmol,43%)之黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.44(d,J=2.0 Hz,1H),7.73(dd,J= 8.5,2.0 Hz,1H),7.56(d,J=8.5 Hz,1H),5.09-5.06(m,1H),3.27(br s,1H)。MS(ESI)：m/z 258[M⁺+2]。HPLC：97.05%。

於0℃及惰性蒙氣下，在含化合物K(5.0 g,19.53 mmol)之無水THF(60 mL)攪拌溶液中分批添加氫化鈉(NaH；935 mg,39.06 mmol)。攪拌1h後，滴加二硫化碳(CS₂；2.35 mL,39.06 mmol)至該反應混合物，混合物於0℃下攪拌1h。於0℃下，在所得反應混合物中添加碘甲烷(CH₃I；2.43 mL,39.06 mmol)，然後於室溫下攪拌混合物2h。起始物消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物經冰冷水中止反應，以CH₂Cl₂(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生二硫磺酸化物L(7.0 g)，其未進一步純化即用於下一個步驟。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.47(d,J=2.4 Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,1H),6.88(q,J=6.8 Hz,1H),2.61(s,3H)。MS(ESI)：m/z 348[M⁺+2]。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物L(7.0 g，粗產物)之無水甲苯(40 mL)攪拌溶液中添加三丁基錫烷(Bu₃SnH；10.5 mL,30.34 mmol)後，添加2,2’-偶氮雙(異丁腈)(AIBN；728 mg,3.03 mmol)。逐漸加熱該反應混合物至90℃下並攪拌2h。起始物消耗後(經過TLC測定)，減壓排除揮發物，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以8% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物M(3.0 g,12.5 mmol,61%)之淺黃色液體。此物質包含少量錫雜質，未進一步純化即用於下一個步驟。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.31(s,1H),7.51 (s,2H),3.36(q,J=10.4 Hz,2H)。MS(ESI)：m/z 240[M⁺]。

在含銅粉(3.17 g,50 mmol)之DMSO(30 mL)之攪拌懸浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(5.07 g,25 mmol)，於室溫下攪拌混合物1h。在所得反應混合物中添加化合物M(3.0 g,12.5 mmol)，於室溫下攪拌混合物12h。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經無水硫酸鈉脫水，過濾，與減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以8% EtOAc/己烷溶離)，產生酯N(2.5 g,8,83 mmol,70%)之淺黃色液體。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.58(s,1H),7.83(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),4.37(q,J=7.2 Hz,2H),3.46(q,J=10.4 Hz,2H),1.36(t,J=7.2 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 284.2[M⁺+1]。

於-78℃及惰性蒙氣下，在含1-溴-2,4-二氟苯(818 mg,4.24 mmol)之無水醚(15 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(1.6M己烷溶液；2.65 mL,4.24 mmol)。攪拌45 min後，添加含酯N(1.0 g,3.53 mmol)之醚(5 mL)溶液至該反應混合物中，並於-78℃下再繼續攪拌1h。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以CH₂Cl₂(2×150 mL)萃取。合併之有機萃液經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生酮O(1.5 g)之褐色粗產物液體。此粗產物未進行任何純化即用於下一個步驟。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.51(s1H),8.10-8.05(m,1H),7.88-7.83(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.84-6.80(m,1H),3.46(q,J=10.5 Hz, 2H)。

於0℃下，在含酮O(0.9 g，粗產物)之醚(100 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷[其製法為取NMU(2.64 g,25.64 mmol)溶於0℃之10% KOH溶液(100 mL)與醚(100 mL)之1：1混合物中後，分層，取有機層使用KOH丸粒脫水]，混合物攪拌30 min。所得反應混合物於室溫下攪拌12h；採用TLC追蹤該反應進度。反應完成後，該反應混合物減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以10% EtOAc/己烷溶離)，產生環氧化物P(0.3 g,0.82 mmol)之褐色液體。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.59(s,1H),7.72(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(d,J=8.4 Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),6.85-6.80(m,1H),6.76-6.70(m,1H),3.48-3.40(m,3H),2.97(d,J=4.8 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 366[M⁺+1]。

於室溫及惰性蒙氣下，在含環氧化物P(0.3 g,0.82 mmol)之無水DMF(8 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(113.4 mg,1.23 mmol)後，添加K₂CO₃(113.4 mg,0.82 mmol)。然後在65℃下攪拌該反應混合物14h。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物經冰冷水中止反應，以EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液經硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以50% EtOAc/己烷溶離)，產生17(0.18 g,0.41 mmol,50%)之褐色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),8.48(s,1H),7.79(d,J=8.5 Hz,1H),7.60(d,J=8.5 Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),6.78-6.74(m,1H),6.68-6.65(m,1H),5.57(d,J=14.5 Hz,1H),5.13(d,J= 14.5 Hz,1H),3.45(q,J=10.5 Hz,2H)。MS(ESI)：m/z 434[M⁺-1]。HPLC：98.09%。

表1中化合物39係採用化合物17之相同條件製備(起始物參見表1)。

實例18

1-(5-環丙基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(18)

於室溫下，取含5-溴-2-((2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶(F；0.4 g,1.1 mmol)與三丁基(環丙基)錫烷(1.8 g,5.5 mmol)之1,4-二烷(15 mL)攪拌溶液經過惰性氣體沖刷脫氣10 min。在所得反應混合物中添加Pd(PPh₃)₄(64 mg,0.055 mmol)，混合物再於室溫下脫氣10 min。然後於回流下攪拌該反應混合物3h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，經Celite®墊過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以10% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物Q(0.35 g,1.08 mmol,87%)之無色液體。此物質仍含少量錫雜質，未進一步純化即用於下一個步驟。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.45(s,1H),7.40-7.29(m,3H),6.84-6.80(m,1H),6.76-6.72(m,1H),3.49(d,J=6.0 Hz,1H),3.42(d,J=6.0 Hz,1H),1.95-1.91(m,1H),1.11-1.07(m,2H),0.77-0.74(m,2H)。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物Q(0.35 g,1.09 mmol)之DMF(6 mL)攪拌溶液中添加K₂CO₃(0.15 g,1.09 mmol)後，添加1H-四唑(115 mg,1.64 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃，並攪拌18h。冷卻該反應混合物至室溫，加水稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以40% EtOAc/己烷溶離)，產生18(0.1 g,0.25 mmol,23%)之無色半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.31(s,1H),7.92(br s,1H),7.46(d,J=8.5 Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),6.77-6.73(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.58(d,J=14.0 Hz,1H),5.06(d,J=14.0 Hz,1H),1.94-1.90(m,1H),1.15-1.11(m,2H),0.78-0.77(m,2H)。MS(ESI)：m/z 394.7[M⁺+1]。HPLC：99.59%。

表1中化合物40係採用化合物18之相同條件製備(起始物參見表1)。

實例19-中間物製法

2-溴-5-(二氟甲基)噻吩(R)

於0℃及惰性蒙氣下，在含5-溴噻吩-2-甲醛(1.5 g,7.8 mmol)之CH₂C₁₂(10 mL)攪拌溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(DAST；3.0 mL,22.7 mmol)。於室溫下攪拌該反應混合物16h，使用冰冷水(100 mL)中止反應，以CH₂Cl₂(3×75 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以2% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物R(1.0 g,4.6 mmol,62%)之褐色漿狀物。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 7.04-7.01(m,2H),6.73(t,J _F-H=56.0 Hz,1H)。

5-溴-2-甲氧基嘧啶(S)

於0℃下，分批添加金屬鈉(74 mg,3.10 mmol)至CH₃OH(25 mL)中，於室溫下攪拌混合物30 min。添加5-溴-2-氯嘧啶(500 mg,2.58 mmol)至0℃之上述混合物中，逐漸加熱所得反應混合物至回流溫度並攪拌2h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，減壓濃縮揮發物；殘質使用冰冷水(50 mL)中止反應，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物S(400 mg)。粗產物未進一步純化即用於下一個步驟。

1-烯丙基-1H-四唑(T)

取含1H-四唑(5.0 g,71.47 mmol)之水(10 mL)攪拌溶液冷卻至15℃，然後依序添加aq NaOH(4.8 g,107.13 mmol)與烯丙基溴(9.2 mL,107.13 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至60℃並攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。冷卻該反應混合物至RT與減壓濃縮。殘質使用丙酮稀釋，經Celite®墊過濾沉澱，以丙酮洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物T(3.69 g)之淺黃色漿狀物。

3-異丙氧基丙-1-烯(U)

於0℃下分批添加鈉金屬(4.21 g,0.18 mol)至異丙醇(10 g,0.16 mol)中，混合物加熱至回流溫度2h。減壓濃縮揮發物，得到異丙醇鈉。取異丙醇鈉固體溶於無水CH₂Cl₂(30 mL)，並冷卻至10℃；於10℃下添加烯丙基溴(13.6 mL,0.18 mol)；於室溫下攪拌該反應混合物16h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物使用CH₂Cl₂(200 mL)稀釋，以水(100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及於常壓下濃縮，得到粗產物U(6.6 g)之無色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 5.95-5.88(m,1H),5.27(dd,J=17.5 Hz,1H),5.14(dd,J=10.5,1.5 Hz,1H),3.98-3.96(m,2H),3.65-3.60(m,1H),1.17(d,J=6.0 Hz,6H)。

4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲醛(W)

於0℃及惰性蒙氣下，在含2,2,2-三氟乙醇(10.0 g,100 mmol)之CH₂Cl₂(100 mL)攪拌溶液中添加Et₃N(27.8 mL,200 mmol)、對甲苯磺醯氯(19.1 g,100 mmol)與觸媒量之4-二甲基胺基吡啶(DMAP；10 mg)。讓該反應混合物回升至RT，並再繼續攪拌5h。該反應混合物使用H₂O(100 mL)稀釋，以CH₂Cl₂(3×200 mL)萃取。合併之有機萃液經H₂O(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生化合物V(25.0 g,98.42 mmol，粗產物)之半固體。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 7.81(d,J=8.0 Hz,2H),7.38(d,J=8.0 Hz,2H),4.35(q,J=8.0 Hz,2H),2.47(s,3H)。MS(ESI)：m/z 256[M+2]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含4-羥基苯甲醛(1.0 g,8.19 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加K₂CO₃(3.39 g,24.59 mmol)後，添加化合物V(2.48 g,8.19 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至110℃下並攪拌16小時。冷卻該反應混合物至室溫，使用冰冷水(100 mL)中止反應，以EtOAc(3×100 mL)萃取。合併之有機萃液經水(100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以5% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物W(1.5 g,7.35 mmol,89%)之淺黃色漿狀物。¹H NMR(200 MHz, CDCl₃)：δ 9.93(s,1H),7.90(d,J=9.0 Hz,2H),7.06(d,J=9.0 Hz,2H),4.44(q,J=8.0 Hz,2H)。

2,5-二溴噻吩(X)

在含2-溴噻吩(500 mg,3.00 mmol)之四氯化碳(CCl₄；10 mL)攪拌溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS；801 mg,4.50 mmol)後，添加過氯酸(3 mg,0.03 mmol)，於室溫下攪拌混合物48h(同時以TLC追蹤)。該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅經CCl₄(2×50 mL)洗滌。濾液減壓濃縮，產生粗產物化合物X(900 mg)，其未進一步純化即用於下一個步驟。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 6.84(s,2H)。

實例20

2-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫基)乙酸甲酯(41)

於室溫及惰性蒙氣下，在含2-氫硫基乙酸甲酯(206 mg,2.31 mmol)之THF(10 mL)攪拌溶液中添加碳酸銫(Cs₂CO₃；752 mg,2.31 mmol)後，添加化合物1(200 mg,0.46 mmol)。所得反應混合物加熱至65℃並攪拌48h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物使用EtOAc(100 mL)稀釋。有機層使用飽和NaHCO₃溶液(50 mL)、水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以45% EtOAc/己烷溶離)，產生41(30 mg,0.06 mmol,14%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),8.50(s,1H),7.80(d,J=8.0 Hz,1H),7.47(d,J=8.0 Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),6.78-6.73(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.58(d,J=14.0 Hz,1H),5.10(d,J=14.0 Hz,1H),3.74(s,2H),3.70(s,3H)。MS(ESI)：m/z 458[M+H]⁺。HPLC：93%。

實例21

(E)-1-(5-(3-(1H-四唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)

於室溫下，在含化合物1(200 mg,0.46 mmol)之DMF(2 mL)攪拌溶液中添加化合物T(161 mg,1.47 mmol)、三-鄰甲苯基膦(447 mg,0.14 mmol)、Pd(OAc)₂(22.7 mg,0.10 mmol)與N,N-二乙基異丙基胺(DIEA；179 mg,1.38 mmol)，混合物經過惰性氣體沖刷15 min。所得反應混合物於110℃之微波下攪拌加熱15 min；採用TLC追蹤該反應進度。冷卻該反應混合物至室溫，加水(50 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL) 萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以75% EtOAc/己烷溶離)，產生42(30 mg,0.06 mmol,14.3%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.67(s,1H),8.49(s,1H),7.80(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),6.78-6.68(m,1H),6.67-6.64(m,1H),6.61(s,OH),6.53-6.48(m,1H),5.52(d,J=14.5 Hz,1H),5.27(d,J=6.0 Hz,2H),5.16(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 462[M+H]⁺。HPLC：94.2%。

實例22

(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(43)

於-78℃下，在含(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4；150 mg,0.332 mmol)之無水CH₂Cl₂(5 mL)攪拌溶液中添加二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H,1.6M甲苯溶液；0.42 mL,0.66 mmol)，維持在惰性蒙氣下2h。反應完成後(經過TLC測定)，該反應使用CH₃OH(2 mL)中止反應，所得雜相混合物經過Celite®墊過濾。濾液減壓濃縮，得到殘質。殘質溶於CH₃OH(4 mL)，混合物於0℃及惰性蒙氣下攪拌。添加氫硼化鈉(NaBH₄；18.9 mg,0.499 mmol)至攪拌溶液中，混合物維持在相同溫度下30 min。該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(5 mL)中止反應，以EtOAc(3×20 mL)萃取。有機萃液使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，然後真空濃縮。經矽膠管柱層析法純化(以65-75% EtOAc/己烷溶離)，產生43(80 mg,0.19 mmol,58%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),8.51(s,1H),7.79(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.5 Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.68(br s,OH),6.67-6.63(m,2H),6.54-6.49(m,1H),5.58(d,J=14.5 Hz,1H),5.11(d,J=14.5 Hz,1H),4.41-4.39(m,2H),3.45(br s,OH)。MS(ESI)：m/z 410[M+H]⁺。HPLC：99%。

實例23

3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-1-醇(44)

於0℃下，在含3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(44；200 mg,0.44 mmol)之無水THF(5 mL)攪拌溶液中添加氯化鋰(LiCl；37.5 mg,0.88 mmol)與NaBH₄(33.5 mg,0.88 mmol)，混合物維持在0℃至室溫及惰性蒙氣下20h。起始物消耗後(以TLC追蹤)，該反應使用冰冷水中止反應，以EtOAc(3×25 mL)萃取。有機萃液使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水，然後真空濃縮。經矽膠管柱層析法純化(65至75% EtOAc/己烷溶離)，產生44(23 mg,0.056 mmol,12%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),8.36(s,1H),7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),6.79-6.74(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.50(d,J=14.5 Hz,1H),5.14(d,J=14.5 Hz,1H),3.67(t,J=6.0 Hz,2H),2.78(t,J=7.0 Hz,2H),1.91-1.85(m,2H)。MS(ESI)：m/z 412[M+H]⁺。HPLC：98%。

實例24

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(45)：

在含(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-1-烯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6；140 mg,0.28 mmol)之EtOH(10 mL)攪拌溶液中添加10% Pd/C(14 mg)，混合物於氫蒙氣下攪拌2小時。起始物消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×20 mL)徹底洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以30% EtOAc/己烷溶離)，產生45(105 mg,0.21 mmol,75%)之白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.34(s,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J=6.5 Hz,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H), 7.40-7.36(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.52(d,J=14.0 Hz,1H),5.12(d,J=14.0 Hz,1H),3.81(q,J=8.0 Hz,2H),3.59(t,J=6.0 Hz,2H),2.78(t,J=8.0 Hz,2H),1.95-1.90(m,2H)。MS(ESI)：m/z 494(M+H)⁺。HPLC：96%

實例25

(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-醇(46)

於0℃及惰性蒙氣下，在含(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(7；450 mg,1.069 mmol)之CH₃OH(20 mL)攪拌溶液中添加NaBH₄(216 mg,3.20 mmol)。讓該反應混合物回升至RT並維持1h。起始物消耗後(以TLC追蹤)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(5 mL)中止反應，然後減壓濃縮。殘質使用水(10 mL)稀釋，以EtOAc(3×25 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(25 mL)與鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化，產生46(230 mg,0.54 mmol,50%)之黏稠液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.78(s,1H),8.50(s,1H),7.79(d,J=8.2 Hz,1H),7.52(d,J=8.2 Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),6.81-6.74(m,1H),6.68-6.64(m,1H),6.59(d,J=16.5 Hz,1H),6.43(dd,J=16.5,5.5 Hz,1H),5.60(d,J=14.5 Hz,1H),5.12(d,J=14.5 Hz,1H),4.59-4.56(m,1H),1,76(br s,OH),1.40(d,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 424[M+H]⁺。HPLC：98%。

實例26

4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-2-醇(47)

在含(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-醇(46；150 mg,0.35 mmol)之CH₃OH(10 mL)溶液中添加10% Pd/C(10 mg)，混合物於氫蒙氣下攪拌30 min。該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×20 mL)洗滌，濾液減壓濃縮。經矽膠管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生47(77 mg,0.18 mmol,51%)之黏稠液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.78(s,1H),8.39-8.38(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.43-7.36(m,1H),6.80-6.68(m,1H),6.66-6.62(m,1H),5.47-5.45(m,1H),5.18-5.12(m,1H),3.82-3.79(m,1H),2.84-2.81(m,1H),2.79-2.76(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.23(d,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 426[M+H]⁺。HPLC：98%。

實例27

(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(48)與(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(49)

取含化合物F(200 mg,0.55 mmol)、Et₃N(141 mg,1.4 mmol)、三-鄰甲苯基膦(53 mg,0.17 mmol)、烯丙基甲基醚(143 mg,1.98 mmol)與Pd(OAc)₂(37 mg,0.16 mmol)之CH₃CN(20 mL)混合物脫氣並回充氬氣20 min。該反應混合物加熱至90℃並攪拌18h。起始物消耗後(經過TLC測定)，讓該反應混合物冷卻至RT；該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×50 mL)洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化，產生化合物Z(25 mg,0.045 mmol,8%)(溶離液：1% CH₃OH/CH₂Cl₂)之濃稠漿狀物與化合物Y(20 mg,0.036 mmol,6%)(溶離液：2% CH₃OH/CH₂Cl₂)之無色濃稠漿狀物。化合物Y：¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.64(s,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.41 (d,J=8.0 Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),6.84-6.81(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.64(d,J=16.5 Hz,1H),6.45-6.40(m,1H),4.13(d,J=5.0 Hz,2H),3.45(d,J=5.0 Hz,1H),3.43(s,3H),2.97(d,J=5.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺.化合物Z：¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.51(s,1H),7.56(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),6.84-6.80(m,1H),6.76-6.71(m,1H),6.06(d,J=6.0 Hz,1H),4.53-4.49(m,2H),3.64(s,3H),3.45-3.42(m,2H),2.95(m,1H)。MS(ESI)：m/z 354[M+H]⁺.

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物Y(140 mg,0.39 mmol)之DMF(7 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(14 mg,0.39 mmol)後，添加K₂CO₃(28 mg,0.20 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌5h。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，加水(25 mL)稀釋，以EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(25 mL)與鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以4% CH₃OH/CH₂Cl₂溶離)，產生48(86 mg,0.20 mmol,52%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.77(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.65(br s,OH),7.51(d,J=8.5 Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),6.77-6.72(m,1H),6.66-6.65(m,1H),6.61(d,J=16.5 Hz,1H),6.45-6.41(m,1H),5.59(d,J=14.0 Hz,1H),5.08(d,J=14.0 Hz,1H),4.12(d,J=5.0 Hz,2H),3.42(s,3H)。MS(ESI)：m/z 424[M+H]⁺。HPLC：90%。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物Z(186 mg,0.53 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(36 mg,0.53 mmol)後，添加K₂CO₃(36 mg,0.26 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌5h。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，加水(30 mL)稀釋，以EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(25 mL)與鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以4% CH₃OH/CH₂Cl₂溶離)，產生49(86 mg,0.20 mmol,38%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.38(s,1H),7.98(s,OH),7.65(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),6.77-6.72(m,1H),6.67-6.63(m,1H),6.08(dd,J=6.0,2.0 Hz,1H),5.58(d,J=14.0 Hz,1H),5.04(d,J=14.0 Hz,1H),4.51-4.47(m,1H),3.64(s,3H),3.42(d,J=7.5 Hz,2H)。MS(ESI)：m/z 424[M+H]⁺。HPLC：98%。

實例28

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(50)

在含(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(48；80 mg, 0.18 mmol)之EtOH(10 mL)攪拌溶液中添加10% Pd/C(8 mg)，混合物於氫蒙氣下攪拌1h。該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×30 mL)徹底洗滌，然後濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以45至50% EtOAc/己烷溶離)，產生50(65 mg,0.14 mmol,77%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.67-6.63(m,1H),5.56(d,J=14.5 Hz,1H),5.09(d,J=14.5 Hz,1H),3.37-3.34(m,2H),3.33(s,3H),2.75(t,J=7.0 Hz,2H),1.90-1.85(m,2H)。MS(ESI)：m/z 426(M+H)⁺。HPLC：97%。

實例29

(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(51)與(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(52)

取含化合物F(500 mg,1.38 mmol)、Et₃N(0.53 mL,3.7 mmol)、三-鄰甲苯基膦(147 mg,0.48 mmol)、烯丙基乙基醚(0.6 mL,4.97 mmol)與Pd(OAc)₂(93 mg,0.41 mmol)之CH₃CN(50 mL)之混合物脫氣，並回充氬氣20 min。該反應混合物加熱至90℃並攪拌16小時。起始物消耗後(經過TLC測定)，讓該反應混合物冷卻至RT；該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×50 mL)洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化，產生化合物AB(250 mg,0.44 mmol,50%)(溶離液：10% EtOAc/己烷溶離)之濃稠漿狀物與化合物AA(90 mg,0.16 mmol,18%)(溶離液：12% EtOAc/己烷溶離)之濃稠漿狀物。化合物AA：¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.63(s,1H),7.73(d,J=8.5 Hz,1H),7.41(d,J=8.5 Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.64(d,J=16.0 Hz,1H),6.47-6.42(m,1H),4.17(d,J=5.0 Hz,2H),3.58(q,J=7.0 Hz,2H),3.45(d,J=5.0 Hz,1H),2.96(d,J=5.0 Hz,1H),1.27(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 368[M+H]⁺。化合物AB：¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.52(s,1H),7.57(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),6.84-6.80(m,1H),6.76-6.71(m,1H),6.12(t,J=6.5 Hz,1H),4.53-4.49(m,1H),3.84(q,J=7.0 Hz,2H),3.46-3.42(m,3H),2.95(d,J=5.0 Hz,1H),1.27(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 368[M+H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物AA(0.32 g,0.87 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(0.21 g,3.04 mmol)後，添加K₂CO₃(0.21 g,1.56 mmol)；逐漸加熱所得反應混合物至65℃及攪拌20h。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，加水(50 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以35% EtOAc/己烷溶離)，產生51(0.24 g,0.54 mmol,63%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.77(d,J=8.0 Hz,1H),7.66(s,OH),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),6.77-6.72(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.61(d,J=15.5 Hz,1H),6.47-6.42(m,1H),5.60(d,J=14.0 Hz,1H),5.10(d,J=14.0 Hz,1H),4.16(d,J=5.0 Hz,2H),3.57(q,J=7.0 Hz,2H),1.25(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 438[M+H]⁺。HPLC：90%。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物AB(130 mg,0.35 mmol)之DMF(8 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(87 mg,1.23 mmol)後，添加K₂CO₃(88 mg,0.63 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌20h。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，加水(30 mL)稀釋，以EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(30 mL)與鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以35% EtOAc/己烷溶離)，產生52(42 mg,0.09 mmol,27%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.65(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.48(d,J=8.5 Hz,1H),7.37-7.32(m, 1H),6.77-6.72(m,1H),6.66-6.63(m,1H),6.13(d,J=7.0 Hz,1H),5.59(d,J=14.0 Hz,1H),5.04(d,J=14.0 Hz,1H),4.48(m,1H),3.84(q,J=7.0 Hz,2H),3.43(d,J=7.5 Hz,2H),1.26(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 438[M+H]⁺。HPLC：90%。

實例30

2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(53)

在含(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(51；80 mg,0.21 mmol)之EtOH(10 mL)攪拌溶液中添加10% Pd/C(8 mg)，混合物於氫蒙氣下攪拌2小時。起始物消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×10 mL)徹底洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以30% EtOAc/己烷溶離)，產生53(65 mg,0.14 mmol,68%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.36(s,1H),7.88(s,OH),7.64(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.67-6.63(m,1H),5.56(d,J=14.0 Hz,1H),5.09(d,J=14.0 Hz,1H),3.46(q,J=7.0 Hz,2H),3.39(t,J=7.0 Hz,2H),2.76(t,J=7.0 Hz,2H),1.90-1.85(m, 2H),1.20(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 440(M+H)⁺。HPLC：95%。

實例31

(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-異丙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(54)

取含化合物F(500 mg,1.38 mmol)、Et₃N(0.5 mL,3.7 mmol)、三-鄰甲苯基膦(134 mg,0.44 mmol)、粗產物U(907 mg,4.14 mmol)與Pd(OAc)₂(68 mg,0.30 mmol)之CH₃CN(50 mL)混合物脫氣，並回充氬氣20 min。該反應混合物加熱至90℃並攪拌18h。起始物消耗後(經過TLC測定)，讓該反應混合物冷卻至RT；該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×50 mL)洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以12% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AC(110 mg,0.28 mmol,20%)之濃稠漿狀物。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.50(s,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,1H),7.40-7.36(m,2H),6.84-6.80(m,1H),6.75-6.71 (m,1H),6.21(d,J=17 Hz,1H),4.99-4.93(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.42(d,J=5.0 Hz,1H),3.29(d,J=7.0 Hz,2H),2.98(q,J=5.0 Hz,1H),1.24(d,J=7.0 Hz,6H)。MS(ESI)：m/z 382[M+H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物AC(320 mg,0.84 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(88 mg,1.26 mmol)後，添加K₂CO₃(116 mg,0.84 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌20h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物使用冰冷水(50 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以35% EtOAc/己烷溶離)，產生54(240 mg,0.53 mmol,63%)之無色半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.50(s,1H),7.77(t,J=8.0 Hz,1H),7.68(br s,OH),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),6.77-6.72(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.62-6.59(d,J=16.0 Hz,1H),6.47-6.43(m,1H),5.60(d,J=14.0 Hz,1H),5.10(d,J=14.0 Hz,1H),4.16(d,J=6.0 Hz,2H),3.68(q,J=6.0 Hz,1H),1.21(d,J=6.0 Hz,6H)。MS(ESI)：m/z 452(M+H)⁺。HPLC：94%。

實例32

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-異丙氧基丙基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(55)

在含(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-異丙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(54；24 mg,0.05 mmol)之CH₃OH(2 mL)攪拌溶液中添加10% Pd/C(2 mg)，混合物於氫蒙氣下攪拌2小時。起始物消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×10 mL)徹底洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以30% EtOAc/己烷溶離)，產生55(20 mg,0.04 mmol,80%)之無色半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.36(s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),6.77-6.73(m,1H),6.67-6.63(m,1H),5.56(d,J=14.0 Hz,1H),5.09(d,J=14.0 Hz,1H),3.53(q,J=6.0 Hz,1H),3.38(t,J=6.0 Hz,2H),2.75(t,J=8.0 Hz,2H),1.86(q,J=6.0 Hz,2H),1.14(d,J=6.0 Hz,6H)。MS(ESI)：m/z 454(M+H)⁺。HPLC：93%。

實例33

(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇)(56)

在含銅粉(50 mg,0.78 mmol)之DMSO(5 mL)懸浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.05 mL,0.39 mmol)，於室溫及惰性蒙氣下攪拌混合物1h。在所得混合物中添加1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醇(K；50 mg,0.19 mmol)，並續於室溫下攪拌10h。採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(20 mL)中止反應，以CH₂Cl₂(3×10 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(15 mL)與鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以10% EtOAc/己烷溶離)，產生該酯AD(20 mg,0.06 mmol,34%)之無色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.71(s,1H),8.04(d,J=8.0 Hz,1H),7.80(d,J=8.0 Hz,1H),5.18-5.16(m,1H),4.37(q,J=7.0 Hz,2H),1.23 (t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 300[M+H]⁺。

於-78℃下，在含1-溴-2,4-二氟苯(0.05 mL,0.33 mmol)之Et₂O(7 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(1.6 M己烷溶液；0.2 mL,0.33 mmol)，混合物在惰性蒙氣下攪拌30 min。添加含酯AD(100 mg,0.33 mmol)之Et₂O(3 mL)溶液至-78℃之該反應混合物中，並再繼續攪拌2h。採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(20 mL)中止反應，以EtOAc(2×15 mL)萃取。合併之有機萃液經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物AE(80 mg)。產物未進一步純化即用於下一個反應。(所有所需之波峰均出現在¹H NMR光譜中)。

於-5℃下，在含粗產物AE(80 mg)之Et₂O(10 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷[其製法為取NMU(112 mg,1.08 mmol)溶於0℃之10% KOH溶液(15 mL)與醚(15 mL)之1：1混合物中後，分層，及有機層使用KOH丸粒脫水]，攪拌混合物2h。讓所得反應混合物回升至RT，並再繼續攪拌16h。採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以15% EtOAc/己烷溶離)，產生環氧化物AF(50 mg,0.13 mmol，兩個步驟(亦即從AD至AF)60%)之淺黃色半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),7.93(d,J=8.5 Hz,1H),7.54(d,J=8.5 Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),6.84-6.81(m,1H),6.75-6.71(m,1H),5.16-5.14(m,1H),3.44(d,J=4.5 Hz,1H),3.07(d,J=4.5 Hz,1H),2.97(br s,OH)。MS(ESI)：m/z 380[M-H]^-。

於室溫及惰性蒙氣下，在含環氧化物AF(100 mg,0.26 mmol)之無水DMF(5 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(27.5 mg,0.39 mmol)後，添加K₂CO₃(36 mg,0.26 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用冰冷水(20 mL)稀釋，以EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。經矽膠管柱層析法純化(以45% EtOAc/己烷溶離)，產生56之非對映異構性混合物(26 mg,0.05 mmol,22%)之淺黃色半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃；非對映異構物之混合物)：δ 8.75(s,2H),8.62(s,1H),8.54(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.96(d,J=8.5 Hz,1H),7.68-7.64(m,2H),7.47-7.37(m,4H),6.81-6.76(m,2H),6.74-6.68(m,2H),5.47(d,J=15.0 Hz,1H),5.41(d,J=15.0 Hz,1Hz),5.26-5.12(m,4H)。MS(ESI)：m/z 452[M+H]⁺。HPLC：83.11%。

實例34

1-(5-(2-氯嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(57)

於室溫及惰性蒙氣下，在2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(37；80 mg,0.17 mmol)中添加磷醯氯(POCl₃；1.0 mL) 後，添加DMF(觸媒量(cat))。逐漸加熱該反應混合物至80℃並攪拌2h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，使用冰冷水(30 mL)稀釋後，使用飽和NaHCO₃溶液調成鹼性(pH~8)，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以38% EtOAc/己烷溶離)，產生57(25 mg,0.05 mmol,31%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.84(s,2H),8.74(s,1H),8.71(s,1H),8.01(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),7.77(d,J=8.0 Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),7.05(br s,OH),6.82-6.77(m,1H),6.73-6.69(m,1H),5.52(d,J=14.5 Hz,1H),5.23(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 466(M+H)⁺。HPLC：93%。

實例35

2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-1-(嘧啶-5-基)乙醇(58)

於-78℃下，在含5-溴嘧啶(0.45 g,2.87 mmol)之Et₂O(30 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(1.6M己烷溶液；1.8 mL,2.87 mmol)，混合物在惰性蒙氣下攪拌1h。添加含化合物E(1.0 g,2.87 mmol)之Et₂O(10 mL)至-78℃之該反應混合物中，並再繼續攪拌1h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(20 mL)中止反應，以EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以40% EtOAc/己烷溶離)，產生58(0.16 g,0.38 mmol,13.3%)之淡黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 9.10(s,1H),8.80(s,2H),8.55(s,1H),8.06(dd,J=8.5,1.5 Hz,1H),7.74(d,J=8.5 Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.00(br s,OH),6.88-6.86(m,1H),6.74-6.70(m,1H)。MS(ESI)：m/z 429[M+H]⁺。HPLC：98%。

實例36

1-(5-(環丙基甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(59)

取含化合物F(100 mg,0.27 mmol)、烯丙基三丁基錫(0.1 mL,0.33 mmol)與Pd(PPh₃)₄(32 mg,0.027 mmol)之甲苯(5 mL)混合物使用氬氣脫氣20 min。加熱此混合物至90℃並攪拌12h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，經過Celite®墊過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以7% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AG(30 mg，粗產物)之無色液體。此物質包含錫雜質，未進一步純化即直接用於下一個步驟。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.49(s,1H),7.55(d,J=9.0 Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),6.84-6.80(m,1H),6.75-6.71(m,1H),5.94-5.91(m,1H),5.16(d,J=9.0 Hz,1H),5.08(d,J=18.0 Hz,1H),3.43(t,J=5.0 Hz,3H),2.96(t,J=5.0 Hz,1H)。

於0℃下，在含化合物AG(200 mg，粗產物)之Et₂O(5 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷[其製法為取NMU(320 mg,3.09 mmol)溶於0℃之10% KOH溶液(40 mL)與Et₂O(40 mL)1：1混合物中後，分層，有機層使用KOH丸粒脫水]，混合物攪拌2h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物經Celite®墊過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物AH(200 mg)。粗產物未進一步純化即用於下一個步驟。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物AH(200 mg，粗產物)之DMF(5 mL)攪拌溶液中添加K₂CO₃(84 mg,0.60 mmol)後，添加1H-四唑(64 mg,0.90 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌18h。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，加水(50 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物混合物。經矽膠管柱層析法純化(以40% EtOAc/己烷溶離)，產生59(65 mg,0.16 mmol)之無色半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8,42(s,1H),7.93(s,1H),7.72(d,J=7.5 Hz,1H),7.52(d,J=7.5 Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),6.78-6.73(m,1H),6.68-6.64(m,1H),5.58(d,J=14.0 Hz,1H),5.07(d,J=14.0 Hz,1H),2.58(d,J=7.0 Hz,2H),0.95-0.92(m,1H),0.61(d,J=7.0 Hz,2H),0.22(d,J=4.5 Hz,2H)。MS(ESI)：m/z 408[M+H]⁺。HPLC：94%。

表1中化合物60與61係採用化合物59之相同條件製備(起始物參見表1)。

實例37

1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(62)

於室溫下，在含鎂金屬(Mg；1.84 g,75.7 mmol)與氯化汞(II)(HgCl₂；1.71 g,6.29 mmol)之無水THF(15 mL)混合物中添加炔丙基溴(1.0 mL,11.2 mmol)，攪拌混合物30 min。冷卻該反應混合物至-20℃，添加含化合物E(4.4 g,12.6 mmol)與其餘炔丙基溴(1.3 mL,14.5 mmol)之THF(10 mL)，並繼續於-20℃下攪拌45 min。以TLC追蹤反應進度。該反應使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以EtOAc(2×150 mL)萃取混合物。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以45% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AI(1.1 g,2.83 mmol,22%)之褐色固體。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.68(d,J=2.5 Hz,1H),7.94(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),7.65-7.53(m,1H),7.43(d,J=8.5 Hz,1H),6.88-6.73(m,2H),5.60-5.42(br s,OH),3.46(dd,J=16.8,2.4 Hz,1H),2.96(dt,J=16.8,2.4 Hz,1H),1.85(t,J=2.4 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 388[M⁺]。

取含化合物AI(0.55 g,1.41 mmol)之(三甲基矽烷基)重氮甲烷(TMSCHN₂,2 M己烷溶液；3.5 mL,7.08 mmol)溶液加熱至120℃並攪拌20h。採用TLC追蹤該反應進度。減壓蒸發揮發物，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以20% EtOAc/己烷溶離)，產生62(0.23 g,0.52 mmol,41%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.64(d,J=2.5 Hz,1H),8.01(br s,2H),7.85(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H)7.39-7.32(m,3H),6.72-6.62(m,2H),6.02(br s,OH),4.02(d,J=14.5 Hz,1H),3.44(dd,J=14.5,7.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 430[M⁺]。

以對掌性製備性HPLC`分離62之對映異構物

62之對映異構物(60 mg,0.16 mmol)係採用正相製備性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱(250×20 mm,5μm)，使用移動相(A)含0.1% TFA之正己烷-(B)EtOH(A：B=80：20)與流速15 mL/min分離，得到62-(-)(22 mg,0.05 mmol) 之灰白色固體。

分析數據：

對掌性HPLC：98.5% ee,R_t=10.90 min(CHIRALPAK^® IA管柱，250×4.6 mm,5μ；移動相(A)正己烷-(B)EtOH(A：B=80：20)；流速：1.00 mL/min)。旋光度[α]_D ²⁵：-2.2°(c=0.1於CH₃OH中)。

實例38

1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(63)與1-(5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(64)

於室溫與氮蒙氣下，在含1H-1,2,3-三唑類(89.1 mg,1.29 mmol)之無水DMF(5 mL)攪拌溶液中添加銅粉(19.1 mg,0.3 mmol)、K₂CO₃(34.6 mg,0.25 mmol)與1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(62；65 mg,0.15 mmol)。逐漸加熱該反應混合物至140℃下並攪拌16小時。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，加水(50 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓蒸發，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化，產生63(60 mg,0.14 mmol,45%)(溶離液：25% EtOAc/己烷溶離)與64(55 mg,0.13 mmol,42%)(溶離液：45% EtOAc/己烷溶離)之灰白色固體。化合物63：¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 9.35(s,1H),8.42(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),7.88(s,2H),7.65(d,J=8.5 Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.30(s,1H),6.69-6.62(m,2H),6.20(br s,OH),6.05(s,1H),4.02(d,J=16.0 Hz,1H),3.38(d,J=16.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 419[M+H]⁺。HPLC：92%。化合物64：¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 9.02(s,1H),8.21(d,J=8.5 Hz,1H),8.14(s,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J=8.5 Hz,1H),7.41-7.38(m,1H),7.33(s,1H),6.74-6.63(m,2H),6.10(s,1H),5.95(br s,OH),4.07(d,J=16.0 Hz,1H),3.41(d,J=16.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 419[M+H]⁺。HPLC：86%。

實例39

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-醇(65)

於0℃與惰性蒙氣下，在含丙二腈(0.05 mL,0.88 mmol)之THF(2 mL)攪拌溶液中分批添加NaH(20.7 mg,0.86 mmol)。於0℃下攪拌30 min後，添加含化合物AJ(50 mg,0.17 mmol)之THF(2 mL)溶液至0℃之該反應混合物中，並續於室溫下攪拌16h。以TLC追蹤反應進度。該反應使用冰冷水(20 mL)中止反應，以EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機層使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以45% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AK(40 mg,0.11 mmol,65%)之無色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.67(d,J=4.5 Hz,1H),7.77(t,J=7.5 Hz,1H),7.47(d,J=7.5 Hz,1H),7.43-7.40(m,2H),6.90-6.81(m,2H),4.60(s,2H),3.90(d,J=13.5 Hz,1H),3.29(d,J=13.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 350[M+H]⁺。

在含化合物AK(0.9 g,2.5 mmol)之EtOH(20 mL)攪拌溶液中添加肼水合物(0.18 mL,3.8 mmol)，該反應混合物加熱至回流溫度16小時。以TLC追蹤反應進度。減壓蒸發揮發物，產生化合物AL(0.58 g，粗產物)之白色固體。¹H NMR(500 MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.51(d,J=4.0 Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.47-7.37(m,3H),7.30(br s,NH),7.01-6.96(m,1H),6.86-6.82(m,1H),6.46(s,1H),4.20(br s,4H),3.43(d,J=14.5 Hz,1H),2.84(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 382[M+H]⁺。

於0℃下，在含化合物AL(50 mg，粗產物)之AcOH(0.3 mL)攪拌溶液中添加濃HCl(0.3 mL)後，滴加亞硝酸鈉(NaNO₂；54 mg,0.78 mmol)之水(1.5 mL)溶液。於0℃下攪拌30 min後，添加EtOH(5 mL)，該反應混合物於回流下攪拌16小時。減壓蒸發揮發物，殘質加水(20 mL)稀釋，以CH₂Cl₂(2×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經製備性TLC純化(溶離液：40% EtOAc：己烷)，產生65(7.0 mg,0.019 mmol)之淺黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.61(d,J=5.0 Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.58(d,J=7.5 Hz,1H),7.48-7.39(m,3H),7.34(s,2H),6.70-6.63(m,3H),3.74(d,J=14.5 Hz,1H),3.08(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 352[M+H]⁺。HPLC：86%。

實例40

(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(66)

於-78℃下，在含n-BuLi(1.6 M己烷溶液；0.86 mL,1.38 mmol)之Et₂O(10 mL)攪拌溶液中添加含化合物F(500 mg,1.38 mmol)之Et₂O(10 mL)溶液。攪拌1h後，添加4-(三氟甲基)苯甲醛(240 mg,1.38 mmol)至-78℃之該反應混合物中，繼續攪拌1h。讓該反應混合物回升至RT，再攪拌1h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(30 mL)中止反應，以EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以25% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AM(400 mg,0.87 mmol,63.4%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.67(s,1H),7.74(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),7.64(d,J=8.5 Hz,2H),7.50-7.45(m,3H),7.40-7.35(m,1H),6.84-6.80(m,1H),6.74-6.70(m,1H),5.98(s,1H),3.41(d,J=3.0 Hz,1H),2.95(d,J=3.0 Hz,1H),2.55(s,1H)。

於0℃下，在含化合物AM(100 mg,0.22 mmol)之CH₂Cl₂(10 mL)攪拌溶液中添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(DMP；139 mg,0.32 mmol)，於室溫下攪拌該反應混合物16h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和硫代硫酸鈉(Na₂S₂O₃)溶液(10 mL)：NaHCO₃溶液(10 mL)中止反應，以CH₂Cl₂(2×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以10% EtOAc/己烷溶離)，產生酮AN(70 mg,0.15 mmol,70%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.57(s,1H),8.20(d,J=8.0 Hz,2H),7.74(d,J=8.0 Hz,2H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),7.34(d,J=8.0 Hz,1H),6.88-6.82(m,1H),6.74-6.68(m,1H),3.43(d,J= 3.0 Hz,1H),2.98(d,J=3.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 456[M+H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含酮AN(150 mg,0.32 mmol)之無水DMF(5 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(35 mg,0.48 mmol)後，添加K₂CO₃(45 mg,0.32 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。冷卻該反應混合物至室溫，以冰冷水(30 mL)稀釋，以EtOAc(3×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以20% EtOAc/己烷溶離)，產生66(30 mg,0.057 mmol,17%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.82(s,1H),8.76(s,1H),8.21(dd,J=8.5,1.5 Hz,1H),7.91(d,J=8.5 Hz,2H),7.84-7.77(m,3H),7.47-7.42(m,1H),7.08(s,1H),6.83-6.78(m,1H),6.76-6.73(m,1H),5.46(d,J=14.0 Hz,1H),5.30(d,J=14.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 526[M+H]⁺。HPLC：98.2%。

表1中化合物67至71係採用化合物66之相同條件製備(起始物參見表1)。

實例41

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(羥基(4-(三氟甲基)苯基) 甲基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(72)

於室溫及惰性蒙氣下，在含(6-((2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(AM；600 mg,0.32 mmol)之無水DMF(10 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(138 mg,1.97 mmol)後，添加K₂CO₃(181 mg,1.31 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。冷卻該反應混合物至室溫，以冰冷水(50 mL)稀釋，以EtOAc(3×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以35至40% EtOAc/己烷溶離)，產生72(非對映異構物混合物；300 mg,0.57 mmol,43%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃；非對映異構物之混合物)：δ 8.73(s,2H),8.54(s,1H),8.48(s,1H),7.83(d,J=8.0 Hz,1H),7.79(d,J=8.0 Hz,1H),7.64(d,J=8.0 Hz,4H),7.62-7.58(m,4H),7.50-7.44(m,4H),7.42-7.39(m,2H),6.81-6.74(m,2H),6.72-6.64(m,2H),5.99-5.93(m,2H),5.48-5.40(m,2H),5.20-5.12(m,2H),2.78(s,1H),2.70(s,1H)。MS(ESI)：m/z 528[M+H]⁺。

實例42

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(73)

於室溫及惰性蒙氣下，在含2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(羥基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(72；100 mg,0.19 mmol)之EtOH(5 mL)攪拌溶液中添加三乙基矽烷(~0.18 mL,1.13 mmol)與Pd(OAc)₂(20 mg,0.02 mmol)。該反應混合物於回流條件下攪拌7至8h；採用TLC追蹤該反應進度。讓該反應混合物冷卻至RT，經過Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOH(3×25 mL)洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以40% EtOAc/己烷溶離)，產生73(30 mg,0.058 mmol,31%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.35(s,1H),7.63-7.52(m,5H),7.40-7.35(m,1H),7.25-7.23(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.69-6.66(m,1H),5.50(d,J=14.5 Hz,1H),5.14(d,J=14.5 Hz,1H),4.08(s,2H)。MS(ESI)：m/z 512[M+H]⁺。HPLC：91.7%。

實例43

1-(5-((4-氯苯基)二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(74)

於-78℃下，在含n-BuLi(1.6 M己烷溶液；1.70 mL,2.76 mmol)之Et₂O(30 mL)攪拌溶液中添加含化合物F(1.0 g,2.76 mmol)之Et₂O(30 mL)溶液。攪拌1h後，添加4-氯苯甲醛(0.38 g,2.76 mmol)至該-78℃之反應混合物中，繼續攪拌1h。讓該反應混合物回升至RT，再攪拌1h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(100 mL)中止反應，水層使用EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以25% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AO(0.7 g,0.94 mmol,60.34%)之半固體。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.65(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.47-7.28(m,6H),6.86-6.67(m,2H),5.91 (d,J=3.0 Hz,1H),3.42(d,J=5.2 Hz,1H),2.96(d,J=5.2 Hz,1H),2.36(d,J=3.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 424[M+H]⁺。

於0℃及惰性蒙氣下，在含化合物AO(400 mg,0.94 mmol)之CH₂Cl₂(10 mL)攪拌溶液中添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(601 mg,1.41 mmol)。於室溫下攪拌該反應混合物16h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和Na₂S₂O₃溶液(50 mL)：NaHCO₃溶液(50 mL)中止反應。水層使用CH₂Cl₂(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以10% EtOAc/己烷溶離)，產生酮AP(300 mg,0.71 mmol,75%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.99(s,1H),8.13(dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),7.76(d,J=9.0 Hz,2H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.51(d,J=9.0 Hz,2H),7.44-7.39(m,1H),6.87-6.84(m,1H),6.77-6.73(m,1H),3.50(d,J=4.5 Hz,1H),3.00(d,J=4.5 Hz,1H)。

於0℃下添加DAST(過量)至酮AP(100 mg,0.23 mmol)中，於室溫下攪拌混合物16h。採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用冰冷水(50 mL)中止反應，以CH₂Cl₂(2×30 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以3至4% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AQ(80 mg,0.19 mmol,76%)之濃稠漿狀物。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.78(s,1H),7.86(d,J=7.5 Hz,1H),7.56 (d,J=7.5 Hz,1H),7.45-7.37(m,5H),6.86-6.83(m,1H),6.76-6.72(m,1H),3.44(d,J=5.0 Hz,1H),2.97(d,J=5.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 444[M+H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含環氧化物AQ(80 mg,0.18 mmol)之無水DMF(3 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(13 mg,0.27 mmol)後，添加K₂CO₃(25 mg,0.18 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。冷卻該反應混合物至室溫，以冰冷水(30 mL)稀釋，以EtOAc(3×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。經矽膠管柱層析法純化(以35% EtOAc/己烷溶離)，產生74(25 mg,0.051 mmol,26.8%)之淺黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.72(s,1H),8.64(s,1H),7.92(d,J=8.0 Hz,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.46(d,J=9.0 Hz,2H),7.40(d,J=9.0 Hz,2H),7.37-7.32(m,1H),7.06(s,1H),6.79-6.75(m,1H),6.71-6.67(m,1H),5.53(d,J=14.0 Hz,1H),5.16(d,J=14.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 514[M+H]⁺。HPLC：99.2%。

表1中化合物101至103係使用化合物74之相同條件製備(起始物參見表1)。

實例44

1-(5-苯甲基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(75)

於室溫及惰性蒙氣下，在含環氧化物AO(320 mg,0.75 mmol)之無水DMF(5 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(80 mg,1.14 mmol)後，添加K₂CO₃(104 mg,0.75 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。冷卻該反應混合物至室溫，以冰冷水(30 mL)稀釋，以EtOAc(3×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以30% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AR之非對映異構物混合物(140 mg,0.28 mmol,37.6%)之淺黃色固體。MS(ESI)：m/z 494[M+H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物AR(100 mg,0.2 mmol)之EtOH(5 mL)攪拌溶液中添加三乙基矽烷(~0.2 mL,1.23 mmol)與Pd(OAc)₂(23 mg,0.1 mmol)。該反應混合物在回流條件下攪拌8h；採用TLC追蹤該反應進度。讓該反應混合物冷卻至RT，經過Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用 EtOH(3×15 mL)洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以25% EtOAc/己烷溶離)，產生75(35 mg,0.08 mmol,39%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 9.12(s,1H),8.53(s,1H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.39(d,J=8.0 Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.24-7.21(m,5H),7.19-7.12(m,1H),6.88-6.84(m,1H),5.62(d,J=14.5 Hz,1H),5.06(d,J=14.5 Hz,1H),4.03(s,2H)。MS(ESI)：m/z 444[M+H]⁺。HPLC：97.9%。

實例45

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(76)

在含硼酸AS(依實例15之第一步驟製備；200 mg,0.60 mmol)之甲苯-EtOH(4：1,10 mL)混合物之攪拌溶液中添加2 N Na₂CO₃(2.0 mL,1.20 mmol)與1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(0.09 mL,0.60 mmol)，使用惰性氣體沖刷混合物20 min。添加Pd(PPh₃)₄(34 mg,0.03 mmol)，再沖刷該反應混合物20 min。逐漸加熱所得反應混合物至80℃並攪拌16h；以TLC 追蹤反應進度。該反應混合物使用冰冷水(30 mL)中止反應，以EtOAc(2×20 mL)萃取；合併之有機萃液使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經管柱層析法純化(以8% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AT(150 mg,0.32 mmol,53%)之濃稠漿狀物。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.52(s,1H),7.53-7.38(m,3H),7.23-7.16(m,4H),6.87-6.67(m,2H),4.03(s,2H),3.43(d,J=4.8 Hz,1H),2.96(d,J=4.8 Hz,1H)。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物AT(150 mg,0.32 mmol)之DMF(5 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(34 mg,0.49 mmol)後，添加K₂CO₃(44 mg,0.32 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌16h；以TLC追蹤反應進度。冷卻該反應混合物至室溫，然後使用冰冷水(40 mL)中止反應，以EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(30 mL)與鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以30至35% EtOAc/己烷溶離)，產生76(25 mg,0.04 mmol,14.5%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.35(s,1H),7.67(s,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,2H),7.39-7.34(m,1H),7.19-7.05(m,3H),6.78-6.74(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.52(d,J=14.0 Hz,1H),5.12(d,J=14.0 Hz,1H),4.02(s,2H)。MS(ESI)：m/z 528[M+H]⁺。HPLC：98.0%。

表1中化合物77係採用化合物76之相同條件製備 (起始物參見表1)。

實例46

1-(5-(5-溴噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(78)

在含AS(依實例15之第一步驟製備；500 mg,2.06 mmol)之THF-H₂O(4：1,20 mL)攪拌溶液中添加化合物X(675 mg,2.06 mmol)與Na₂CO₃(240 mg,2.20 mmol)，使用惰性氣體沖刷該反應混合物20 min。於室溫下添加Pd(PPh₃)₄(118 mg,0.10 mmol)，再沖刷該反應混合物20 min。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌6h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物隨後經過Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(3×20 mL)洗滌。濾液使用水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經管柱層析法純化(以5% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AU(220 mg,0.49 mmol,24%)之濃稠漿狀物。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃)：δ 8.82(d,J=1.5 Hz,1H),7.82(dd,J=8.0,1.5 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.18(d,J=4.0 Hz,1H),7.11(d,J=4.0 Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.77-6.73(m,1H),3.47(d,J=5.0 Hz,1H),2.98(d,J=5.0 Hz,1H)。

於室溫及惰性蒙氣下，在含環氧化物AU(220 mg,0.49 mmol)之無水DMF(5 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(52 mg,0.74 mmol)後，添加K₂CO₃(67 mg,0.49 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。冷卻該反應混合物至室溫，然後使用冰冷水(30 mL)中止反應，以EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(30 mL)與鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以30-35% EtOAc/己烷溶離)，產生78(120 mg,0.23 mmol,47%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),8.68(s,1H),7.87(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),7.38(s,1H),7.37-7.32(m,1H),7.18(d,J=4.0 Hz,1H),7.12(d,J=4.0 Hz,1H),6.79-6.74(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.59(d,J=14.5 Hz,1H),5.11(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 516[M+2]⁺。HPLC：98.6%。

以對掌性製備性HPLC分離78之對映異構物

78之對映異構物(460 mg)係使用正相製備性HPLC，使用CHIRALPAK® IC管柱(250×20 mm,5μ；移動相(A)正己烷-(B)EtOH(A：B=80：20)與流速15 mL/min)分離，得到 78-(+)(75 mg)之灰白色固體。

實例47

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈(79)與4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈(80)

於0℃下，在含化合物J(依實例17之第一步驟製備；2.0 g,10.75 mmol)之CH₃OH(30 mL)攪拌溶液中分批添加NaBH₄(0.53 g,13.97 mmol)，該反應混合物在0℃下攪拌 1h。反應完成後(經過TLC測定)，減壓排除CH₃OH，該反應混合物使用冰冷水(75 mL)稀釋，以EtOAc(2×75 mL)萃取。合併之有機層使用水(75 mL)與鹽水(75 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以40% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AV(1.4 g,7.44 mmol,69%)之黃色固體。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.35(s,1H),7.59(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),4.71(d,J=6.0 Hz,2H),2.03(t,J=6.0 Hz,OH)。MS(ESI)：m/z 188[M⁺]。

於0℃下，在含化合物AV(1.0 g,5.31 mmol)之Et₂O(20 mL)攪拌溶液中添加三溴化磷(PBr₃；1.5 mL,15.95 mmol)，於室溫下攪拌混合物1h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物使用冰冷水(30 mL)中止反應，以飽和NaHCO₃調整至pH~8，以EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(10% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AW(0.83 g,3.30 mmol,62%)之無色液體。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.38(d,J=2.4 Hz,1H),7.59(dd,J=8.0,2.4 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),4.41(s,2H)。

於室溫下，在含4-羥基苯甲腈(0.39 g,3.30 mmol)與Cs₂CO₃(1.62 g,4.96 mmol)之DMF(10 mL)之攪拌懸浮液中添加化合物AW(0.83 g,3.30 mmol)，攪拌混合物4h。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物經冰冷水(25 mL)中止反應，以EtOAc(4×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以10% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AX(0.90 g,3.11 mmol,94%)之淺黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.44(d,J=2.0 Hz,1H),7.64-7.61(m,3H),7.54(d,J=8.5 Hz,1H),7.01(d,J=8.5 Hz,2H),5.08(s,2H)。MS(ESI)：m/z 291[M+2]⁺。

於室溫下，在含銅粉(1.55 g,6.22 mmol)之DMSO(10 mL)攪拌懸浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.63 g,3.11 mmol)，攪拌混合物1h。添加含化合物AX(0.9 g,3.11 mmol)之DMSO(5 mL)溶液至該反應混合物中，並於室溫下再繼續攪拌16h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(100 mL)中止反應，以EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以25% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物AY(0.5 g,1.5 mmol,49%)之淺黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.71(s,1H),7.94(d,J=8.0 Hz,1H),7.80(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(d,J=9.0 Hz,2H),7.03(d,J=9.0 Hz,2H),5.18(s,2H),4.38(q,J=7.0 Hz,2H),1.34(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 334[M+2]⁺。

於-78℃下，在含1-溴-2,4-二氟苯(348 mg,1.80 mmol)之Et₂O(10 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(1.6 M己烷溶液；0.7 mL,1.80 mmol)，於惰性蒙氣下攪拌混合物30 min。添加含化合物AY(500 mg,1.50 mmol)之Et₂O(30 mL)溶液至該-78℃之反應混合物中，並再繼繼續攪拌2h。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(100 mL)中止反應，以EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生粗產物AZ(1.5 g)之褐色液體。此粗產物未進一步純化即用於下一個步驟。MS(ESI)：m/z 401[M+H]⁺。

於-5℃下，在含粗產物AZ(650 mg，粗產物)之Et₂O(100 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷[其製法為取NMU(1.67 g,16.25 mmol)溶於0℃之10% KOH溶液(100 mL)與Et₂O(100 mL)之1：1混合物中後，分層，有機層使用KOH丸粒脫水]，混合物攪拌2h。讓所得反應混合物回升至RT，並再繼續攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以25% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BA(250 mg,0.60 mmol,37%)之黃色液體。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.65-7.53(m,3H),7.38-7.36(m,1H),7.03(d,J=8.0 Hz,2H),6.86-6.71(m,2H),5.18(s,2H),3.45(d,J=5.2 Hz,1H),2.98(t,J=5.2 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 415[M+H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物BA(250 mg,0.60 mmol)之無水DMF(8 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(62.5 mg,0.90 mmol)後，添加K₂CO₃(83.3 mg,0.60 mmol)。加熱該反應混合物至65℃並攪拌16小時。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物經冰冷水中止反應，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化，產生80(40 mg,0.15 mmol,13%；溶離液：35% EtOAc/己烷溶離)之黃色液體與79(75 mg,0.28 mmol,25%；溶離液：60% EtOAc/己烷溶離)之濃稠黃色固體。化合物79：¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.58(s,1H),7.90(dd,J=8.0,2,0 Hz,1H),7.66-7.62(m,3H),7.45(br s,OH),7.40-7.34(m,1H),7.02(d,J=8.0 Hz,2H),6.80-6.65(m,2H),5.52(d,J=14.0 Hz,1H),5.18(d,J=14.0 Hz,1H),5.16(s,2H)。MS(ESI)：m/z 485[M+H]⁺。HPLC：97%。化合物80：¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.63(s,1H),8.31(s,1H),7.90(dd,J=8.4,1.6 Hz,1H),7.66-7.62(m,3H),7.44-7.38(m,1H),7.03(d,J=8.4 Hz,2H),6.83-6.67(m,2H),6.63(br s,OH),5.82(d,J=14.0 Hz,1H),5.40(d,J=14.0 Hz,1H),5.16(s,2H)。MS(ESI)：m/z 485[M+H]⁺。HPLC：97%。

實例48

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-嗎啉并吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(81)

在含嗎啉(1.08 g,12.4 mmol)與3-溴吡啶(1.5 g,9.61 mmol)之甲苯(50 mL)混合物中添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(Pd₂(dba)₃；0.2 g,0.22 mmol)、雙二苯基膦-二甲基氧雜蒽(xantphos(0.18 g,0.31 mmol))、第三丁醇鈉(NaO^tBu；1.39 g,14.4 mmol)。該反應混合物於室溫與惰性蒙氣下攪拌16h。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物加水(50 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶離)，產生化合物BB(0.97 g,5.95 mmol,62%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.30(s,1H),8.13(s,1H),7.17(d,J=2.0 Hz,2H),3.87(t,J=5.0 Hz,4H),3.19(t,J= 5.0 Hz,4H)。MS(ESI)：m/z 165[M+H]⁺。

於0℃下，在含化合物BB(0.98 g,5.95 mmol)之CH₃CN(60 mL)攪拌溶液中滴加NBS(1.15 g,6.5 mmol)之CH₃CN(10 mL)溶液，攪拌混合物30 min。讓所得反應混合物回升至RT，並再繼續攪拌1h。起始物完全消耗後(採用TLC測定)；該反應混合物加水(20 mL)稀釋，以CH₂Cl₂(2×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以3% CH₃OH/CH₂Cl₂溶離)，產生化合物BC(1.1 g,4.52 mmol,74%)之淺黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.01(s,1H),7.32(d,J=8.5 Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,3.0 Hz,1H),3.86(t,J=5.0 Hz,4H),3.15(t,J=5.0 Hz,4H)。MS(ESI)：m/z 244[M+H]⁺。

於室溫下，在含銅粉(104 mg,3.29 mmol)之DMSO(5 mL)攪拌懸浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(167 mg,1.64 mmol)，攪拌混合物1h。在所得反應混合物中添加化合物BC(200 mg,0.82 mmol)，並於室溫下再繼續攪拌16h。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以CH₂Cl₂(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以35% EtOAc/己烷溶離)，產生粗產物BD(110 mg)，其未進一步純化即用於下一個步驟。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.27(s,1H),7.59(d,J=8.5 Hz,1H),7.22(dd,J=8.5 Hz,1H), 4.37(q,J=7.0 Hz,2H),3.88(t,J=5.0 Hz,4H),3.25(t,J=5.0 Hz,4H),1.33(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 287[M+H]⁺。

於-78℃下，在含1-溴-2,4-二氟苯(408 mg,2.11 mmol)之Et₂O(15 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(1.6 M己烷溶液；1.32 mL,2.11 mmol)，於惰性蒙氣下攪拌混合物1h。添加含化合物BD(550 mg，粗產物)之Et₂O(5 mL)溶液至-78℃之該反應混合物中，並再繼續攪拌2h。以TLC追蹤反應進度。該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以CH₂Cl₂(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(100 mL)與鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生化合物BE(700 mg，粗產物)。粗產物未進一步純化即用於下一個步驟。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.19(s,1H),8.03(d,J=8.5 Hz,1H),7.67(d,J=8.5 Hz,1H),7.58-7.56(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.84-6.79(m,1H),3.86(t,J=5.0 Hz,4H),3.25(t,J=5.0 Hz,4H)。MS(ESI)：m/z 355[M+H]⁺。

於0℃下，在含化合物BE(0.7 g，粗產物)之Et₂O(100 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷[取NMU(2.0 g,19.75 mmol)溶於0℃之10% KOH溶液(100 mL)與Et₂O(100 mL)之1：1混合物中後，分層，有機層使用KOH丸粒脫水]，混合物攪拌2h。讓所得反應混合物回升至RT，並再繼續攪拌16h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以30% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BF(0.2 g,0.54 mmol)之黃色漿狀物。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.30(s,1H),7.67-7.57(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.12(d,J=3.5 Hz,1H),6.84-6.81(m,1H),6.76-6.72(m,1H),3.88(d,J=5.0 Hz,4H),3.77(d,J=5.0 Hz,1H),3.25-3.21(m,4H),2.96-2.85(m,1H)。MS(ESI)：m/z 369[M+H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物BF(200 mg,0.54 mmol)之無水DMF(8 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(75 mg,1.08 mmol)後，添加K₂CO₃(75 mg,0.54 mmol)。逐漸加熱所得反應混合物至65℃並攪拌16小時。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，加水(30 mL)稀釋，以EtOAc(2×75 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以45-60% EtOAc/己烷溶離),產生81(70 mg,0.16 mmol,29%)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(s,1H),8.11(s,1H),7.93(br s,OH),7.44(d,J=8.0 Hz,1H),7.38(d,J=7.0 Hz,1H),7.16(d,J=8.0 Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.55(d,J=14.0 Hz,1H),5.06(d,J=14.0 Hz,1H),3.86(s,4H),3.25(s,4H)。MS(ESI)：m/z 440.4[M+2]⁺。HPLC：97%。

表1中化合物82係採用化合物81之相同條件製備(起始物參見表1)。

實例49

1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(唑-5-基)丙-2-醇(83)

於室溫下，在含酮E(4.8 g,13.90 mmol)之THF(40 mL)攪拌溶液中添加鋅粉(Zn；2.71 g,41.72 mmol)後，添加烯丙基溴(3.5 mL,41.72 mmol)，攪拌混合物30 min。冷卻該反應混合物至0℃，以30分鐘時間滴加飽和NH₄Cl溶液(50 mL)。於室溫下攪拌所得混合物2h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用EtOAc(2×100 mL)洗滌。分成兩層，水層使用EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(150 mL)與鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以5至6% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BF(4.5 g,11.53 mmol,85%)之無色油。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.65(d,J=1.6 Hz,1H),7.92(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.61-7.50(m,1H),7.43(d,J=7.6 Hz,1H),6.88-6.63(m,2H),5.76-5.52(m,1H),5.38(s,1H),5.20-5.00(m,2H),3.30(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),2.61(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H)。MS(EI)：m/z 390[M]⁺。

於0℃下，在含化合物BF(4.0 g,10.25 mmol)之CH₂Cl₂(100 mL)攪拌溶液中分批添加間氯過氧苯甲酸(m-CPBA；8.8 g,51.28 mmol)，於室溫下攪拌混合物5h。採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和硫代亞硫酸鈉溶液中止反應，以CH₂Cl₂(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用飽和NaHCO₃溶液(2×150 mL)與鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以6至7% EtOAc/己烷溶離)，產生環氧化物BG(1.6 g,3.94 mmol,39%)之無色黏稠液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.64(d,J=2.0 Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),7.65-7.60(m,1H),7.39(d,J=8.5 Hz,1H),6.86-6.77(m,2H),5.07(s,1H),3.04(dt,J=14.5,4.5 Hz,1H),2.93-2.91(m,1H),2.65(t,J=4.5 Hz,1H),2.50-2.48(m,1H),1.95(dd,J=14.5,7.0 Hz,1H)。MS(EI)：m/z 406[M]⁺。

在含環氧化物BG(1.25 g,3.07 mmol)之DMF(3 mL)攪拌溶液中添加氨水(NH₃；過量)，逐漸加熱所得混合物至60℃並攪拌3h。採用TLC追蹤該反應進度。讓該反應混合物冷卻至室溫，加水(20 mL)稀釋，以EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到BH(500 mg，粗產物)，其未進一步純化即用於下一個步驟。

於室溫下，在含BH(500 mg，粗產物)之EtOH(10 mL)攪拌溶液中添加甲醯亞胺乙酯鹽酸鹽(259 mg,2.36 mmol)，逐漸加熱混合物至80℃下並攪拌16小時。採用TLC追蹤該反應進度。冷卻該反應混合物至室溫，減壓蒸發揮發物，殘質加水(100 mL)稀釋，以EtOAc(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(35% EtOAc/CH₂Cl₂溶離)，產生化合物BI(110 mg,0.24 mmol)之濃稠漿狀物。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.64(s,1H),8.16(s,1H),7.91(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),6.86-6.75(m,2H),6.34(br s,1H),5.99(br s,1H),3.76-3.74(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.33-3.27(m,1H),2.73(d,J=14.5 Hz,1H),2.07-2.02(m,1H)。

於0℃下，在含化合物BI(110 mg,0.24 mmol)之CH₂Cl₂(5 mL)攪拌溶液中添加迪斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(129 mg,0.30 mmol)，於室溫下攪拌混合物16h。採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和NaHCO₃(10 mL)與飽和Na₂S₂O₃(10 mL)中止反應，以CH₂Cl₂(2×30 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(50 mL)與鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以30% EtOAc/CH₂Cl₂溶離)，產生化合物BJ(40 mg,0.09 mmol,36%)之淺黃色濃稠漿狀物。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.65(s,1H),8.17(s,1H),7.89(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),6.14(br s,1H),5.78(s,1H),4.34(dd,J=20.0,4.5 Hz,1H),4.20(dd,J=20.0,4.5 Hz,1H),3.75(d,J=16.0 Hz,1H),3.33(dd,J=16.0,2.5 Hz,1H)。MS(EI)：m/z 449[M]⁺。

添加甲磺酸(MsOH；0.4 mL)至化合物BJ(35 mg,0.07 mmol)中。逐漸加熱混合物至100℃並攪拌1h，然後添加五氧化二磷(P₂O₅；70 mg,0.24 mmol)，繼續於相同溫度下攪拌2.5h。採用TLC追蹤該反應進度。讓該反應混合物冷卻至RT，倒至冰冷水中，使用15%NaOH水溶液調整pH至14，以EtOAc(2×15 mL)萃取混合物。合併之有機萃液使用水(10 mL)與鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經製備性HPLC純化，產生83(5 mg,0.01 mmol,15%)之淺黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.66(s,1H),8.18(s,1H),7.93(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),6.88-6.70(m,2H),6.01(s,1H),3.97(d,J=15.5 Hz,1H),3.75(d,J=15.5 Hz,1H)。MS(EI)：m/z 432[M+H]⁺。HPLC：45.6%。

製備性HPLC說明：

管柱：Sunfire C-18(250×30 mm,10μ)

移動相：A)CH₃CN；B)0.1% aq TFA

流速：30 mL/min

時間(min)/%B：0.01/80,5/80,25/10

實例50

於-78℃與惰性蒙氣下，在含2,5-二溴吡啶(30 g,126.5 mmol)之甲苯(1.5 L)攪拌溶液中滴加n-BuLi(1.6 M己烷溶液；79 mL,126 mmol)。於-78℃下攪拌40 min後，添加草酸二乙酯(20.6 mL,126.5 mmol)至-78℃之該反應混合物中，並再繼續攪拌20 min。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以EtOAc(2×1.0 L)萃取。合併之有機萃液使用水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生BK(13 g,50.37 mmol,38%)。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.81(d,J=1.4 Hz,1H),8.17-7.98(m,2H),4.48(q,J=7.4 Hz,2H),1.41(t,J=7.4 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 259[M+1]⁺。

於-5℃及惰性蒙氣下，在含BK(13 g,50.3 mmol)之THF(150 mL)攪拌溶液中添加甲基氯化鎂(CH₃MgCl,3 M THF溶液；15 mL,50.3 mmol)。再繼續攪拌2h。採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以EtOAc(2×200 mL)萃取。合併之有機萃液經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生BL(2.8 g,10.76 mmol,21%)。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.61(d,J=1.4 Hz,1H),7.84(dd,J=8.0,1.4 Hz,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),4.92(br s,1H),4.20(q,J=7.4 Hz,2H),1.80(s,3H),1.22(t,J=7.4 Hz,3H)。

於0℃及惰性蒙氣下，在含BL(2.8 g,10.7 mmol)之CH₂Cl₂(50 mL)攪拌溶液中添加DAST(3.5 mL,26.5 mmol)，於室溫下攪拌該反應混合物16h。採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用冰冷水中止反應，以CH₂Cl₂(2×100 mL)萃取。合併之有機萃液經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生BM(2.1 g,7.6 mmol,75%)。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.62(d,J=1.4 Hz,1H),7.85(dd,J= 8.0,1.4 Hz,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),4.23(q,J=7.4 Hz,2H),1.95(d,J _F,H=24.0 Hz,3H),1.24(t,J=7.4 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 276[M]⁺。

於-78℃與惰性蒙氣下，在含1-溴-2,4-二氟苯(0.9 mL,8.01 mmol)之Et₂O(50 mL)攪拌溶液中滴加n-BuLi(1.6 M溶液；5 mL,8.01 mmol)。於-78℃下攪拌40 min後，滴加含BM(2.1 g,8.01 mmol)之Et₂O(50 mL)溶液至-78℃之該反應混合物中。再繼續攪拌20 min。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以EtOAc萃取。合併之有機萃液經水與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生酮BN(2.15 g,6.24 mmol,77.9%)。¹H NMR(200 MHz,CDCl₃)：δ 8.61(d,J=1.6 Hz,1H),7.96(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),6.98-6.67(m,2H),1.98(d,J _F,H=24.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 343.9[M+1]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含酮BN(2.1 g,6.10 mmol)之CH₃CN(30 mL)攪拌溶液中添加碘代三甲基矽烷(TMS-I；1.47 g,6.71 mmol)與KOH(683 mg,12.20 mmol)。所得反應混合物加熱至70℃並攪拌1.5h；採用TLC追蹤該反應進度。該反應混合物使用EtOAc稀釋，攪拌5 min與過濾；濾液減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(以EtOAc/己烷溶離)，產生環氧化物BO(1.92 g,5.36 mmol,88%)，為非對映異構物之混合物。由¹H-NMR光譜分析法確認產物，且未進一步純化即用於下一個步驟。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物BO(250 mg,0.7 mmol)之DMF(10 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(73 mg,1.05 mmol)後，添加K₂CO₃(96 mg,0.7 mmol)。所得反應混合物加熱至65℃並攪拌48h。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，加水(50 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機層經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化，產生84(40 mg,0.09 mmol,13%；溶離液：32至35% EtOAc/己烷溶離)與85(40 mg,0.09 mmol,13%；溶離液：38至40% EtOAc/己烷溶離)之白色固體。化合物84：¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.05(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(br s,OH),6.88-6.78(m,2H),5.49(d,J=14.0 Hz,1H),4.26(d,J=14.0 Hz,1H),1.49(t,J _F-H=23.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 427[M+H]⁺。HPLC：99%。化合物85：¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.70(s,1H),8.53(s,1H),7.72(d,J=8.5 Hz,1H),7.13(d,J=8.5 Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),6.64-6.60(m,1H),6.48-6.44(m,1H),5.72(d,J=14.0 Hz,1H),4.97(d,J=14.0 Hz,1H),1.93(d,J _F-H=22.5 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 427[M+H]⁺。HPLC：92%。

實例51

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(噻唑-5-基)丙-2-醇(86)

在含銅粉(804 mg,12.6 mmol)之DMSO(5 mL)懸浮液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.0 mL,6.30 mmol)，於室溫下攪拌混合物1h。然後添加2-溴吡啶(498 mg,3.15 mmol)，再於室溫下攪拌該反應混合物15h。以TLC追蹤反應進度。該反應使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以CH₂Cl₂(3×25 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，產生粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以1% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BP(255 mg,1.27 mmol,40%)之淡黃色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.66(d,J=4.0 Hz,1H),7.86(t,J=7.5 Hz,1H),7.74(d,J=7.5 Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),4.38(q,J=7.0 Hz, 2H),1.33(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ESI)：m/z 202[M+H]⁺。

在-78℃下，在含1-溴-2,4-二氟苯(225 mg,1.11 mmol)之Et₂O(5 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(1.6M己烷溶液；0.5 mL,1.30 mmol)，攪拌混合物30 min。滴加化合物BP(216 mg,1.11 mol)之Et₂O(5 mL)溶液，混合物於-78℃下攪拌1h。逐漸提高溫度至環境溫度，再繼續攪拌1h。該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以EtOAc(3×10 mL)萃取。合併之有機層使用水(30 mL)與鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以3% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BQ(115 mg,0.43 mmol,38%)之黃色液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=4.0 Hz,1H),8.10-8.04(m,1H),7.92-7.82(m,2H),7.43-7.41(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.83-6.80(m,1H)。MS(ESI)：m/z 270[M+H]⁺。

於-5℃下，在含化合物BQ(100 mg,0.37 mmol)之Et₂O(20 mL)攪拌溶液中添加新鮮製備之重氮甲烷[其製法為取NMU(250 mg,2.43 mmol)溶於0℃之含10% KOH溶液(25 mL)與Et₂O(25 mL)之1：1混合物中後，分層，有機層使用KOH丸粒脫水]，混合物攪拌2h。讓所得反應混合物回升至RT，並再繼續攪拌16h。以TLC追蹤反應進度。該反應混合物減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以3至5% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BR(60 mg,0.21 mmol,57%)之淡黃色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.67(d,J=4.0 Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.48(d,J=7.5 Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),6.84-6.81(m,1H),6.75-6.71(m,1H),3.46(d,J=5.0 Hz,1H),2.97(d,J=5.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 284[M+H]⁺。

於-78℃下，在含2-氯噻唑(213 mg,1.76 mmol)之THF(7 mL)攪拌溶液中添加n-BuLi(2.5M己烷溶液；2 mL,5.30 mmol)，攪拌混合物10 min。於-78℃下添加化合物BR(500 mg,1.76 mmol)之無水THF(3 mL)溶液；然後讓該反應混合物慢慢回升至RT並攪拌3h。該反應使用飽和NH₄Cl溶液中止反應，以EtOAc(2×20 mL)萃取。有機層使用水(20 mL)與鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。經矽膠管柱層析法純化(以2% CH₃OH/CH₂Cl₂溶離)，產生BS(115 mg,0.28 mmol,16%)之半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.62(d,J=5.0 Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.55(d,J=7.5 Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.38(s,1H),7.26-7.24(m,1H),6.71-6.67(m,2H),4.06(d,J=14.5 Hz,1H),3.29(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 403[M+H]⁺。HPLC：94%。

在含BS(115 mg,0.28 mmol)之EtOH(10 ml)攪拌溶液中添加乙酸鈉(NaOAc；5 mg,0.05 mmol)與10% Pd/C(10 mg)，混合物於氫蒙氣下攪拌2小時。起始物消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物經Celite®墊過濾，Celite®濾餅使用CH₃OH(20 mL)徹底洗滌。濾液減壓濃縮，產生86(75 mg,0.20 mmol,72%)之黏稠液體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.61(d,J=4.0 Hz,1H),8.53(s,1H),7.84-7.81(m, 1H),7.62-7.60(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.27-7.24(m,1H),6.70-6.64(m,2H),4.17(d,J=14.5 Hz,1H),3.38(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 369[M+H]⁺。HPLC：96%。

以對掌性製備性HPLC分離對映異構物86

86之對映異構物(60 mg,0.16 mmol)係採用正相製備性HPLC，使用CHIRALPAK® AD-H管柱(250×20 mm,5μm；移動相(A)含0.1% TFA之正己烷-(B)EtOH(A：B=80：20)與流速15 mL/min)分離，得到86-(-)(22 mg,0.05 mmol)之灰白色固體。

分析數據：

對掌性HPLC：98.5% ee,R_t=10.90 min(CHIRALPAK® IA管柱，250×4.6 mm,5μ；移動相(A)正己烷-(B)EtOH(A：B=80：20)；流速1.00 mL/min)。旋光度[α]_D ²⁵：-2.2°(c=0.1%含於CH₃OH中)。

實例52

1-(5-(5-氯噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(87)

於室溫及惰性蒙氣下，在含環氧化物F(0.25 g,0.69 mmol)之THF/H₂O(30 mL,2：1)攪拌溶液中添加Na₂CO₃(0.36 g,0.34 mmol)後，添加5-氯-噻吩-2-硼酸(0.13 g,0.80 mmol)。使用氮氣沖刷30 min後，添加Pd(PPh₃)₄(79 mg,0.69 mmol)至該惰性蒙氣下之反應混合物中。逐漸加熱所得反應混合物至回流16小時。起始物消耗後(經過TLC測定)，冷卻該反應混合物至室溫，水層經EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機層經水、鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水及真空濃縮。粗產物經管柱層析法純化(SiO₂,100至200篩目；以EtOAc/己烷溶離)，產生偶合產物(50 mg,0.12 mmol,18%)之漿狀物。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.81(s,1H),7.81(d,J=8.5 Hz,1H),7.48(d,J=8.5 Hz,1H),7.41(q,J=8.5 Hz,1H),7.20(d,J=4.5 Hz,1H),6.96(d,J=3.5 Hz,1H),6.84(t,J=8.0 Hz,1H),6.75(t,J=9.0 Hz,1H),3.47(d,J=4.5 Hz,1H),2.99(d,J=4.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 400[M⁺+1]。

於室溫及惰性蒙氣下，在含偶合產物(0.12 g,0.30 mmol)之無水DMF(3 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(25 mg,0.36 mmol)後，添加K₂CO₃(41 mg,0.30 mmol)。逐漸加熱該反應混合物至65℃下並攪拌16小時。該反應混合物加水稀釋，以EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水及減壓濃縮。所得粗產物經管柱層析法純化(SiO₂,100-200篩目；以EtOAc/己烷溶離)，產生87(50 mg,0.10 mmol,35%)之淺黃色半固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.75(s,1H),8.68(d,J=6.0 Hz,1H),7.86(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.35(d,J=9.0 Hz,1H),7.20(d,J=3.5 Hz,1H),6.98(d,J=4.5 Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),6.69-6.65(m,1H),5.60(d,J=14.5 Hz,1H),5.12(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 470[M⁺+1]。 HPLC：96.22%。

實例53

4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟苯甲腈(88)

取含化合物F(5.0 g,13.8 mmol)、Et₃N(3.48 g,34.5 mmol)、Pd(dppf)₂Cl₂(2.0 g,2.73 mmol)之MeOH-CH₃CN(4：1,100 mL)混合物於室溫下，在加壓反應瓶中，於氬蒙氣下，攪拌15 min。在此溶液中填充一氧化碳(CO)氣體至80 psi並維持該反應在70℃下16小時。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物經Celite®墊過濾，使用EtOAc(3×50 mL)洗滌。濾液減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(溶離液：10% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BT(4.0 g,11.7 mmol,85%)之黃色固體。¹HNMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 9.24(d,J=2.0 Hz,1H),8.35(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.57(d,J=8.2,1H)7.39-7.33(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.75-6.70(m,1H),3.98(s,3H),3.48(d,J=5.0 Hz,1H),2.98(d,J=5.0 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z342[M+H]⁺。

於-78℃及惰性蒙氣下，在含BT(3.5 g,10.26 mmol)之DCM(80 mL)攪拌溶液中添加DIBAL-H(18 mL,30.6 mmol；1.7M甲苯溶液)，然後於室溫下攪拌該反應混合物6小時。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物使用飽和NH₄Cl溶液(100 ml)中止反應，以DCM(3×100 mL)萃取。合併之有機萃液使用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物BU(3.5 g)，其未純化即用於下一個步驟。

於0℃及惰性蒙氣下，在含化合物BU(1.0 g，粗產物)之DCM(20 mL)攪拌溶液中添加甲苯磺醯氯(TsCl；0.91 g,4.79 mmol)、Et₃N(0.64 g,6.38 mmol)與DMAP(觸媒量)並維持在相同溫度下1h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物經冰冷水(40 mL)稀釋，以DCM(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液使用飽和NaHCO₃溶液(50 mL)、水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(溶離液：15% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BV(0.85 g,1.82 mmol)之紅色固體。¹HNMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.51(d,J=2.0 Hz,1H),7.79(d,J=8.0 Hz,2H),7.68(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.37-7.32(m,3H),6.85-6.80(m,1H),6.76-6.71(m,1H),5.12(s,2H),3.39(d,J=5.0 Hz,1H),2.95(d,J=5.0 Hz,1H),2.44(s,3H)。

於室溫下，在含3-氟-4-羥基苯甲腈(73.3 mg,0.53 mmol)與Cs₂CO₃(261 mg,0.80 mmol)之DMF(8 mL)之攪拌懸浮液中添加化合物BV(250 mg,0.53 mmol)，並攪拌4小時。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物經冰冷水(25 mL)中止反應，以EtOAc(4×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(溶離液：30% EtOAc/己烷溶離)，產生化合物BW(200 mg,0.463 mmol,87%)之淺黃色固體。¹HNMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.73(d,J=2.0 Hz,1H),7.86(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H)7.54(d,J=8.0 Hz,1H),7.45-7.38(m,3H),7.07(t,J=8.4 Hz,1H),6.84-6.79(m,1H),6.76-6.71(m,1H),5.25(s,2H),3.45(d,J=5.0 Hz,1H),2.98(d,J=5.0 Hz,1H)。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物BW(250 mg,0.57 mmol)之無水DMF(8 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(60 mg,0.87 mmol)後，添加K₂CO₃(80 mg,0.57 mmol)。該反應混合物加熱至65℃並攪拌16小時。反應完成後(經過TLC測定)，該反應混合物經冰冷水中止反應，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(溶離液：60% EtOAc/己烷溶離)，產生88(40 mg,0.079 mmol,13.9%)之灰白色固體。¹HNMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.59(s,1H),7.92(d,J=8.0 Hz,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.46-7.36(m,4H),7.09-7.05(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.70-6.67(m,1H),5.51(d,J=14.5 Hz,1H),5.23(s,2H),5.18(d,J=14.5 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 503 [M+H]⁺。

表1中化合物89至91係採用化合物88之相同條件製備(起始物參見表1)。

實例54

1-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(92)

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物BU(400 mg,1.27 mmol)之CH₃CN(12 mL)攪拌溶液中添加碘化亞銅(I)(CuI；24 mg,0.12 mmol)，然後加熱至60℃ 10 min。滴加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.26 mL,2.5 mmol)至上述反應混合物，再維持在60℃之溫度4h。起始物完全消耗後(經過TLC測定)，該反應混合物使用冰冷水(30 mL)稀釋，以DCM(2×50 mL)萃取。合併之有機萃液經水(50 mL)與鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(溶離液：15% EtOAc/己烷溶離),產生化合物BX(200 mg,0.55 mmol,43%)之紅色液體。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 8.64(d,J=2.0 Hz,1H),7.77(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),6.85-6.76(m,1H),6.74-6.71(m,1H),6.35(t,J=73.2 Hz,1H),4.97(s,2H),3.44(d,J=5.2 Hz,1H),2.97(d,J=5.2 Hz,1H)。MS(ESI)：m/z 364[M+H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含環氧化物BX(200 mg,0.55 mmol)之無水DMF(6 mL)攪拌溶液中添加K₂CO₃(75 mg,0.55 mmol)後，添加1H-四唑(57 mg,0.82 mmol)。所得反應混合物加熱至65℃並維持16小時。以TLC追蹤反應進度。該反應使用冰冷水(30 mL)稀釋，以EtOAc(3×50 mL)萃取。合併之有機層使用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉脫水及減壓濃縮，得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析法純化(溶離液：40% EtOAc/己烷溶離)，產生92(45 mg,0.103 mmol,19%)之灰白色固體。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ 8.74(s,1H),8.53(s,1H),7.82(d,J=7.5 Hz,1H),7.60(d,J=7.5 Hz,1H),7.47(s,1H,OH),7.34-7.29(m,1H),6.78-6.73(m,1H),6.67-6.64(m,1H),6.35(t,J=73.0 Hz,1H),5.57(d,J=15.0 Hz,1H),5.12,(d,J=15.0 Hz,1H),4.96(s,2H)。MS(ESI)：m/z 434[M+H]⁺。

實例55

1-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(97)

在含硼酸AS(依實例15之第一步驟製備；532 mg,1.63 mmol)與2-氯-5-(氯甲基)吡啶(220 mg,1.36 mmol)之甲苯：乙醇(2：1)(0.1M)攪拌溶液中添加碳酸銫(1.10 g,3.39 mmol)，使用氬氣沖刷5 min後，添加PdCl₂(dppf)(100 mg, 0.136 mmol)，再使用氬氣沖刷5 min。然後該反應混合物在100℃下加熱1h。該反應混合物使用乙酸乙酯稀釋，以H₂O洗滌。有機層減壓濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化，產生250 mg BY(44%產率)。¹H NMR(400 MHz,DMSOd₆)δ 8.625(s 1H),δ 8.374-8.380(d,J=2.4 Hz,1H)δ 7.765-7.790(dd,J=6.0,2.0 Hz,1H),δ 7.704-7.731(dd,J=6.4,2.8Hz,1H),δ 7.358-7.483(m,3H),δ 7.193-7.249(m,1H),δ 7.046-7.088(m,1H),δ 3.38(s,1H),δ 3.13(s,1H),δ 4.078(s,2H)。LCMS m/z 408.08[M-H]⁺。

於室溫及惰性蒙氣下，在含化合物BY(250 mg,0.61 mmol)之DMF(5 mL)攪拌溶液中添加1H-四唑(64 mg,0.92 m.mol)後，添加K₂CO₃(127 mg,0.92 mmol)。該反應混合物加熱至60℃ 16小時。該反應混合物使用冰冷水(20 mL)稀釋，以EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉脫水及減壓濃縮。所得粗產物經管柱層析法純化(SiO₂,100至200篩目)，產生115 mg(39%產率)標題化合物97之褐色濃稠液體。¹H NMR(400 MHz,d ₆-DMSO)δ 9.12(s,1H),8.56(s,1H),8.38(d,J=2.4 Hz,1H),7.79(dd,J=8.2,1.8 Hz,1H),7.71(dd,J=8.3,2.4 Hz,1H),7.48(d,J=8.3 Hz,1H),7.40(d,J=8.1 Hz,1H),7.24(s,1H),7.23-7.12(m,2H),6.87(td,J=8.5,2.4 Hz,1H),5.62(d,J=14.7 Hz,1H),5.06(d,J=14.9 Hz,1H),4.08(s,2H)。¹⁹F NMR(282 MHz,CDCl₃)δ-103.65、-104.14(m),-104.84(d,J=17.6 Hz)、-105.77(d,J=17.6 Hz),-108.09(dt,J=16.1,8.0 Hz),-109.63(d,J=38.6 Hz),-110.56(d,J=39.2 Hz)。MS(ESI)：m/z 479.1(M+H)⁺。

實例56

6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)菸鹼甲腈(98)

在氮蒙氣下之乾燥25 mL小瓶中，在含(6-((2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(BU，來自實例53；156 mg,0.498 mmol)之丙酮(2.490 mL)磁鐵攪拌混合物中添加K₂CO₃(138 mg,0.996 mmol)。添加6-氟菸鹼甲腈(73.0 mg,0.598 mmol)，於室溫下攪拌該反應混合物2小時，但發現反應沒有進展。添加DMSO(1 mL)，於室溫下攪拌該反應混合物一夜。HPLC-MS顯示該反應已完成~50%。加熱該反應混合物至55℃ 6小時，此時TLC與HPLC-MS顯示該反應幾近完成。粗產物使用冰-水與醚稀釋，分層。水層再使用醚萃取，合併之醚萃液經硫酸鈉脫水，過濾，與蒸發。粗產物殘質經矽石純化(40克管柱，以經過15分鐘達到20% EA/Hex之梯度，然後保持20分鐘溶離)，產生化合物BZ。產率=200 mg(92%)白色蠟狀固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1H),8.49(dd,J=2.4,0.6 Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4 Hz,2H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.39(dd,J=14.7,8.2 Hz,1H),6.91(dd,J=8.7,0.6 Hz,1H),6.84(ddd,J=7.8,2.4,1.3 Hz,1H),6.78-6.70 (m,1H),5.51(s,2H),3.44(d,J=5.0 Hz,1H),3.01-2.94(m,1H)。1H-去偶合19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-107.07(d,J=9.5 Hz),-107.54(d,J=9.5 Hz),-107.75(d,J=8.2 Hz),-107.98(d,J=8.2 Hz),-108.67(d,J=8.2 Hz),-109.35(dd,J=17.7,9.5 Hz)。MS(ESI)：m/z 416.9(M+H)+。

在氮蒙氣下之乾燥25 mL小瓶中，在含6-((6-((2-(2,4-二氟苯基)環氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)菸鹼甲腈(BZ；200 mg,0.482 mmol)與1H-四唑(67.5 mg,0.963 mmol)之無水DMF(4.815 mL)磁鐵攪拌混合物中添加K₂CO₃(133 mg,0.963 mmol)。該反應混合物於55℃下攪拌36小時後，冷卻至RT，使用冰-水與醚稀釋。分層，水層再使用醚萃取(2x)，合併之醚萃液經硫酸鈉脫水，過濾，與蒸發。粗產物殘質經矽石純化(40克管柱，以經過15分鐘達到40% EA/Hex之梯度，然後保持10分鐘，然後經過10分鐘達到80% EA/Hex之梯度溶離，於240與254 nm下追蹤)。取各產物溶離份蒸發，產生標題化合物(其中包含DMF雜質)。產物加水稀釋，以醚萃取3x，合併之醚萃液經石油醚稀釋，以飽和NH₄Cl(2x)與鹽水(1x)洗滌，經MgSO₄脫水，過濾，與蒸發，產生98。產率=62 mg(25.2%)白色泡沫狀物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.75(s,1H),8.63(d,J=1.3 Hz,1H),8.48(dd,J=2.3,0.8 Hz,1H),7.91(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4 Hz,1H),7.62(d,J=8.0 Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(td,J=9.0,6.5 Hz,1H),6.92(dd,J=8.5,0.8 Hz,1H),6.76(ddd,J=12.0,8.5,2.5 Hz,1H), 6.71-6.61(m,1H),5.56(d,J=14.3 Hz,1H),5.50(s,2H),5.13(dd,J=14.2,1.1 Hz,1H)。1H-去偶合19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-103.83(ddd,J=42.2,17.0,10.2 Hz),-104.20(d,J=16.3 Hz),-104.89(d,J=16.3 Hz),-107.90-108.07(m),-110.92(dd,J=262.9,42.2 Hz)。MS(ESI)：m/z 486.1(M+H)+。

表1中化合物99與100係採用化合物98之相同條件製備(起始物參見表1)。

分析性HPLC方法(包括在表2中) 方法A說明

管柱：Aquity BEH C-18(50×2.1 mm,1.7μ)

移動相：A)CH₃CN；B)0.025% aq TFA

流速：0.50 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,0.5/90,3/10,6/10

方法B說明：

管柱：Eclipse XDB C-18(150×4.6 mm,5.0μ)

移動相：A)CH₃CN；B)5毫莫耳濃度(mM)乙酸

流速：1.0 mL/min

時間(min)/%B：0.01/80,2/80,15/10,15.01/停止

方法C說明：

管柱：Eclipse XDB C-18(150×4.6 mm,5.0μ)

移動相：A)CH₃CN；B)5 mM乙酸銨(NH₄OAc)

流速：1.0 mL/min

時間(min)/%B：0.01/80,3/80,10/10,20/10

方法D說明：

管柱：Develosil ODS-HG-3(50×4.6 mm)

移動相：A)CH₃CN；B)10 mM NH₄OAc

流速：1.0 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,1/90,4/10,10/10

方法E說明：

管柱：Kromasil C-18(250×4.6 mm,5μ)

移動相：n-己烷：IPA(90：10)

流速：1.00 mL/min

Time：35 min

方法F說明：

管柱：Kromasil C-18(250×4.6 mm,5μ)

移動相：CH₃CN-含0.1% TFA之水(40：60)

流速：1.00 mL/min

Time：40 min

方法G說明：

管柱：Zorbax SB-C18(150×4.6 mm,5μ)

移動相：A)CH₃CN；B)50 mM NH₄OAc

流速：1.00 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,3/90,10/10,25/10

方法H說明：

管柱：Zorbax SB-C18(150×4.6 mm,5μ)

移動相：A)CH₃CN；B)含0.1% TFA之水

流速：1.00 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,3/90,10/10,25/10

方法I說明：

管柱：Atlantis d-C18(250×4.6 mm,5μ)

移動相：A)CH₃CN；B)含0.1% TFA之水

流速：1.00 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,2/90,6/50,10/20,15/20

方法J說明：

管柱：Aquity UPLC BEHC-18(50×2.1 mm,1.7μ)

移動相：A)CH₃CN；B)5 mM NH₄OAc

流速：0.30 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,1/90,4/50,6/10,10/10

方法K說明：

管柱：Aquity BEH Phenyl(100×2.1 mm,1.7μ)

移動相：A)CH₃CN-10 mM NH₄OAc(90：10)；B)10 mM NH₄OAc-CH₃CN(90：10)

流速：0.30 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,1/90,6/10,10/10

方法L說明：

管柱：Aquity BEH Phenyl(100×2.1 mm,1.7μ)

移動相：A)CH₃CN；B)5 mM NH₄OAc

流速：0.30 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,1/90,4/50,6/10,10/10

方法M說明：

管柱：Aquity UPLC BEH C-18(50×2.1 mm,1.7μ)

移動相：A)CH₃CN；B)0.025% aq TFA

流速：0.30 mL/min

時間(min)/%B：0.01/90,1/90,6/10,10/10

方法N說明：

管柱：Zorbax C18(150×4.6 mm,5μ)

移動相：A)CH₃CN；B)含0.1% TFA之水

流速：1.00 mL/min

時間(min)/%B：0.01/95,3/95,10/10,24/10

方法O說明：

管柱：X-Bridge,C₁₈,3.5μm,4.6×75 mm

移動相：A)乙腈；B)5 mM NH₄OAc

流速：0.8 mL/min

時間(min)/%B：0/98,1.5/98,3/10,7/10,8.01/98

方法P說明：

管柱：Acquity UPLC^TM BEH,C₁₈,1.7μm,2.1×50 mm

移動相：A)含0.1% TFA之乙腈；B)含0.1% TFA之水

流速：0.4 mL/min

時間(min)/%B：0/100,1.8/100,3.8/25,4.5/5,6/5,6.01/100

方法Q說明：

管柱：X-Bridge,C₁₈,3.5μm,4.6×75 mm

移動相：A)乙腈；B)5 mM NH₄OAc

流速：0.8 mL/min

時間(min)/%B：0/100,2/55,2.8/5,6.8/5,7.5/100

方法R說明：

管柱：Symmetry,C₁₈,3.5μm,4.6×50 mm

移動相：A)乙腈；B)含0.1% TFA之水

流速：0.8 mL/min

時間(min)/%B：0/98,2/98,4/10,6/10,6.5/2,8/2,8.01/98

方法S說明：

管柱：X-Select,C₁₈,3.5μm,4.6×50 mm

移動相：A)含0.1% TFA之乙腈；B)0.1% aq.TFA

流速：0.8 mL/min

時間(min)/%B：0/90,2/90,5/35,8.0/35,8.5/5,10/5,10.01/90

方法T說明：

管柱：Acquity UPLC^TM BEH,C18,1.7μm,2.1×30 mm

移動相：A)0.03% aq.AcOH；B)含0.03% AcOH之乙腈

流速：1.3 mL/min

時間(min)/%B：從0/5至0.8/95之梯度，維持在1.5/95

方法U說明：

管柱：Acquity UPLC^TM BEH,C₁₈,1.7μm,2.1×50 mm

移動相：A)含0.1% TFA之乙腈；B)0.1% aq.TFA

流速：0.5 mL/min

時間(min)/%B：0/90,0.7/90,2/15,4/15,4.01/90

方法V說明：

管柱：X-Bridge,C₁₈,3.5μm,4.6×75 mm

移動相：A)乙腈；B)0.1% aq.TFA

流速：0.8 mL/min

時間(min)/%B：0/95,1.5/95,3.2/15,4.5/5,7.5/5,7.51/95

方法W說明：

管柱：Acquity UPLC^TM BEH,C₁₈,1.7μm,2.1×5O mm

移動相：A)含0.1% TFA之乙腈；B)0.1% aq.TFA

流速：0.4 mL/min

時間(min)/%B：0/100,1.8/100,3.8/25,4.5/5,6/5,6.01/100

ND-未檢測

實例57：金屬酶活性 A.最小抑制濃度(MIC)(白色念珠菌(C.albicans))

採用標準製程(CLSI M27-A2)分析本發明化合物抑制常見之真菌白色念珠菌(C.albicans)生長之能力。

試驗化合物與標準物之母溶液係於DMSO中製成1,600 μg/mL(白色念珠菌(C.albicans))。於96-孔盤中，取化合物於RPMI+MOPS中連續對半稀釋濃度，製成11種濃度。分析濃度範圍在8至0.001μg/mL(白色念珠菌)。製備白色念珠菌之細胞懸浮液，加至各孔中，濃度為約每毫升3.7×10³個菌落形成單位(cfu/mL)。所有試驗均進行二重覆。已接種之分析盤於35±1℃下培養約48h。培養結束時，目視觀察各分析盤各孔之真菌生長結果。

氟康唑(fluconazole)與試驗化合物之MIC為其生長顯著降低(降低約50%)時之濃度。伏立康唑(voriconazole)之MIC為白色念珠菌生長降低50%時之濃度(採用CLSI，M27-A2測定)。為了品質控制，在VOR分析法中包括念珠菌C.krusei單離株ATCC 6258(4.0×10³ cfu/mL)。此單離株沒有對伏立康唑(voriconazole)出現微量生長(trailing growth)之現象，因此MIC即為完全抑制生長時之濃度。

B.肝細胞色素P450酵素之抑制作用

分別製備各試驗化合物之溶液，以DMSO：乙腈(MeCN)(50：50 v/v)進行連續稀釋，製得濃度20000、6000、2000、600、200與60μM。各試驗化合物溶液再經過DMSO：MeCN：去離子水(5：5：180 v/v/v)稀釋20倍，得到濃度1000、300、100、30、10與3μM。製備含各抑制劑之同功酶抑制劑混合物(磺胺苯唑(sulfaphenazole)、強內心百樂明(tranylcypromine)與克康那唑(克康那唑(ketoconazole)分別作為同功酶2C9、2C19與3A4之專一性抑制劑)，以DMSO：CH₃CN(50：50 v/v)稀釋製得濃度6000、2000、600、200、60、20、6與2μM。混合之抑制劑溶液再經過DMSO：CH₃CN：去離子水(5：5：180 v/v/v)稀釋20倍，得到濃度 300、100、30、10、3、1、0.3與0.1μM。有機溶劑之百分比使試驗化合物或抑制劑混合物在最終反應混合物中為2% v/v。

集合人類肝微粒體懸浮液(20 mg/mL)，以磷酸鹽緩衝液稀釋得到5 mg/mL懸浮液。取NADPH於磷酸鹽緩衝液中製成濃度5 mM之溶液。於DMSO：MeCN(50：50 v/v)中分別製備各受質之母液，混合，於磷酸鹽緩衝液中稀釋，得到含各受質之單一溶液，濃度為其實驗所測定K_m濃度之5倍。有機溶劑之百分比使受質混合物在最終反應混合物中為1% v/v。

受質溶液與微粒體懸浮液依1：1體積比例合併，混合，及分配至PCR分析盤之反應孔中。在各孔中添加各種濃度之各試驗化合物或組合之抑制劑溶液，採用重覆吸取/釋放循環之動作進行混合。活性對照組係改添加空白之磷酸鹽緩衝液替代試驗化合物溶液。讓反應混合物於37℃下平衡約2分鐘後，再添加NADPH溶液啟動反應，然後使用吸量管混合反應混合物。添加NADPH後10分鐘，以冷的乙腈中止反應混合物之反應。取樣本利用環繞式混合器振盪約1分鐘，於2900RCF下離心10分鐘。取一部份上清液採用梯度逆相HPLC，在電噴灑電離化三重四極質譜儀，以陽離子模式檢測分析。

將數據代入S型劑量-效應曲線中，由其IC₅₀值決定各試驗化合物之抑制效力。

結果

註：以μg/mL表示之念珠菌MIC(中位數抑制濃度)換算結果：白色念珠菌MIC係以μg/mL表示；CYP之IC50以μM表示。

C.最小抑制濃度(MIC)(小麥殼針孢(Septoria tritici))

採用基於臨床與實驗室標準研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI))針對絲狀真菌之微量稀釋分析法，分析本發明化合物抑制常見之植物病原菌真菌小麥殼針孢(Septoria tritici)(ATCC 26517)生長之能力。

試驗化合物與標準物之母溶液係於DMSO中製成6,400 μg/mL。使用各母溶液於包含3-(N-嗎啉基)丙烷磺酸(MOPS)緩衝劑與2% DMSO之RPMI-1640(洛斯威爾派克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute))培養基中經過2倍連續稀釋，製成16至0.016μg/mL範圍內之濃度(共11種化合物濃度)。取100μL等份稀釋液加至96孔微量滴定盤中第1行(16μg/mL之化合物)至第11行(0.016 μg/mL 之化合物)。在微量滴定盤之第二列中重覆此格式。因此各微量滴定盤可包括四種試驗化合物或對照化合物之11種濃度，各重覆2次。取100μL RPMI-1640/MOPS/2% DMSO培養基加至微量滴定盤之第12行(沒有化合物之對照組)。

採用小麥殼針孢(S.tritici)之新鮮培養物於不含DMSO之RPMI/MOPS培養基中製成每毫升約5×10⁴個菌落形成單位(cfu/mL)。取100μL此溶液加至微量滴定盤之所有96孔中。各試驗或對照化合物於含1% DMSO之200μL RPMI/MOPS培養基中之終濃度為8μg/mL至0.008μg/mL，及約2.5×10⁴ cfu/mL之小麥殼針孢。分析盤於22℃及黑暗中，在不振盪下培養7天。目視觀察各化合物之MIC，與對照組(第12直行)比較，決定小麥殼針孢生長降低50%時之濃度。

表3各例中，殼針孢之分級如下：

D.針對葉銹病(致病源為小麥柄銹菌(Puccinia recondita tritici=Puccinia triticina)；拜耳(Bayer)代碼PUCCRT)之殺真菌活性分析法。

取小麥種子(Yuma品種)於少土壤之泥炭基質盆栽混合物(Metromix)中長成具有完全開展之第一葉之幼苗。每一盆包含3至8株幼苗。使用調配之試驗化合物噴灑此等植物至濕。化合物係於10體積%丙酮+90體積% Triton X水(去離子水99.99重量%+0.01重量% Triton X100)中調至50ppm，得到“調配之試驗化合物”。使用加裝兩個相反位置之氣霧噴嘴傳送約1500 L/ha噴灑體積之可旋轉噴灑器，施加調配之試驗化合物至植株上。第二天，使用小麥柄銹菌之水性孢子懸浮液接種葉子，植株保持在高濕度下一夜，讓孢子發芽並感染葉部。然後將植物轉移至溫室，直到未處理之對照植物發展出病害為止。在7至9天後，依據病害發展速度評估病害嚴重性。

表3之各例中，柄銹菌分級結果如下：

參考文獻

本申請案全文所摘錄之所有參考文獻之內容(包括文獻報告、核准之專利、公開之專利申請案與同在申請中之專利申請案)已以引用之方式完全併入本文中。

同等物

熟悉此相關技藝之人士咸了解或可以採用例行實驗即可確定本文所說明本發明之具體實施例之許多均等物。此等均等物皆包括在下列申請專利範圍內。

Claims

一種式I化合物或其鹽，其中： MBG為視需要經取代之四唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之嘧啶基、視需要經取代之噻唑基、或視需要經取代之吡唑基；R₁為H、鹵基、烷基、或鹵烷基；R₂為H、鹵基、烷基、或鹵烷基；R₃獨立為H、烷基、烯基、環烷基、雜芳基、羥烷基、氰基、鹵烷基、鹵基、-C(O)苯基、-CH(OH)(芳基)、-CH₂(芳基)、-CH₂(雜芳基)、-CF₂(芳基)、-CF₂(雜芳基)、-CH₂O(芳基)、-CH₂O(雜芳基)、-CH₂S(O)_x(芳基)、與環狀胺基，其中各烷基、烯基、環烷基、雜芳基、羥烷基、鹵烷基、-C(O)苯基、-CH(OH)(芳基)、-CH₂(芳基)、-CH₂(雜芳基)、-CF₂(芳基)、CF₂(雜芳基)、-CH₂O(芳基)、-CH₂O(雜芳基)、-CH₂S(O)_x(芳基)與環狀胺基視需要經1、2或3個獨立之R₇取代；R₄為芳基、雜芳基、或環烷基，各視需要經0、1、2或3個獨立之R₈取代； R₅獨立為H、鹵基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基硫烷基、硫烷基、SF₃、SF₆、SCN、SO₂R₁₁、環烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；R₆獨立為H、鹵基、烷基、烷氧基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、鹵基硫烷基、硫烷基、SF₃、SF₆、SCN、SO₂R₁₁、環烷基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；各R₇獨立為氰基、環烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、芳基、芳基氧基、雜芳基氧基、鹵基、鹵烷氧基、-C(O)烷基、-C(O)OH、-C(O)O烷基；各R₈獨立為氰基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵基、或鹵烷氧基；R₉為H、鹵基、或鹵烷基；R₁₀為H、烷基、-Si(R₁₂)₃、-P(O)(OH)₂、-CH₂-O-P(O)(OH)₂、或視需要經胺基取代之-C(O)烷基；R₁₁獨立為烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基；R₁₂獨立為烷基或芳基；x獨立為0、1、或2。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₁為氟。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₂為氟。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₁與R₂為氟。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₄為苯基，其視需要經0、1、2或3個獨立之R₈取代。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₄為苯基，其視需要經0、1、2或3個獨立之鹵基取代。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₄為苯基，其視需要經0、1、2或3個獨立之氟取代。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₄為2,4-二氟苯基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₅為鹵基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R₃為雜芳基，其視需要經1、2或3個獨立之R₇取代。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中：R₁為氟；R₂為氟；R₄為2,4-二氟苯基；與R₃為經1、2或3個獨立之R₇取代之烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中：R₁為氟；R₂為氟；R₄為2,4-二氟苯基；與R₃為經1、2或3個獨立之R₇取代之烯基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中：R₃為鹵基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，該化合物係以下之一：1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(1)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(2)；(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯腈(3)；(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4)；3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙酸乙酯(5)；(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙-1-烯基)吡啶-2-基)丙-2-醇(6)；(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-酮(7)；4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-2-酮(8)；1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(9)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(10)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(1H- 四唑-1-基)丙-2-醇(11)；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(12)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(13)；1-(4-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(14)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(5-氟嘧啶-4-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(15)；2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(4-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(16)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(17)；1-(5-環丙基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(18)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(19)；1-(6-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(20)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(21)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(22)；1-(5-溴吡啶-2-基)-1,1-二氟-2-(2-氟-4-(三氟甲基) 苯基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(23)；1-(4-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(24)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(25)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-氯吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(26)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(27)；1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(28)；1-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(29)；1-(6’-氯-[3,3’-聯吡啶]-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(30)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(6’-氟-[3,3’-聯吡啶]-6-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(31)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(5-甲氧基噻吩-2-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(32)；1-(5-(5-(二氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(33)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(34)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1- (6’-(三氟甲基)-[3,3’-聯吡啶]-6-基)丙-2-醇(35)；1-(5-(5-溴噻唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(36)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(37)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(38)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(39)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-環丙基吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(40)；2-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)硫基)乙酸甲酯(41)；(E)-1-(5-(3-(1H-四唑-1-基)丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(42)；(E)-3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇(43)；3-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丙-1-醇(44)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(45)；(E)-4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-3-烯-2-醇(46)； 4-(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)丁-2-醇(47)；(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(48)；(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(49)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(50)；(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(51)；(Z)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(52)；2-(2,4-二氟苯基)-1-(5-(3-乙氧基丙基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(53)；(E)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-異丙氧基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(54)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(3-異丙氧基丙基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(55)；1-(5-(2-氯嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(56)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-基)丙-2-醇(57)；2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟-1-(嘧啶-5-基)乙醇(58)； 1-(5-(環丙基甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(59)；2-(4-氯-2-氟苯基)-1-(5-(環丙基甲基)吡啶-2-基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(60)；1-(5-烯丙基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(61)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(62)；1-(5-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(63)；1-(5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(64)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-吡唑-4-基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-醇(65)；(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮(66)；(4-氯苯基)(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(67)；(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲酮(68)；(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲酮(69)；(3,4-二氟苯基)(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(70)；(4-氯-3-氟苯基)(6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲酮(71)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(羥基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(72)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(73)；1-(5-((4-氯苯基)二氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(74)；1-(5-苯甲基吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(75)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(76)；1-(5-(4-氯苯甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(77)；1-(5-(5-溴噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(78)；4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈(79)；4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(2H-四唑-2-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲腈(80)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-嗎啉并吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(81)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(哌啶-1-基)吡啶 -2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(82)；1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(唑-5-基)丙-2-醇(83)；3-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(84)；3-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-氟-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-醇(85)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)-3-(噻唑-5-基)丙-2-醇(86)；或1-(5-(5-氯噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(87)；4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)-3-氟苯甲腈(88)；3-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-氟苯甲腈(89)；4-(((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲基)硫基)-3-氟苯甲腈(90)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-(異丙氧基甲基)吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(91)；或1-(5-((二氟甲氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(92)；1-(5-氯-[2,3’-聯吡啶]-6’-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(93)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5- (三氟甲基)-[2,3’-聯吡啶]-6’-基)丙-2-醇(94)；6’-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)-[2,3’-聯吡啶]-5-甲腈(95)；1-([3,4’-聯吡啶]-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(96)；1-(5-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(97)；6-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)甲氧基)菸鹼甲腈(98)；2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)-1-(5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丙-2-醇(99)；1-(5-(((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(100)；1-(5-(二氟(4-氟苯基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(101)；1-(5-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(102)；4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羥基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)二氟甲基)苯甲腈(103)。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物藉由與金屬形成下列一種或多種化學交互作用或鍵結，而達成與金屬酶之親和性：σ鍵、共價鍵、配位共價鍵、離子鍵、π鍵、δ鍵或反饋鍵合交互作用。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物會與金屬結合。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物會與鐵、鋅、血基質鐵、錳、鎂、硫化鐵簇集、鎳、鉬或銅結合。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物抑制選自下列之酵素類：細胞色素P450家族、組蛋白脫乙醯酶、基質金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環氧合酶、碳酸酐酶與氧化氮合成酶。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物抑制選自下列之酵素：4-羥基苯基丙酮酸雙氧合酶、5-脂加氧酶、腺苷脫胺酶、醇脫氫酶、胺基肽酶N、血管收縮素轉化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調磷酸酶、胺甲醯基磷酸酯合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚-O-甲基轉移酶、環氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸酯合成酶、法呢基轉移酶、富馬酸還原酶、GABA胺基轉移酶、HIF-脯胺醯基羥化酶、組蛋白脫乙醯酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆轉錄酶、異白胺酸tRNA連接酶、羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)、基質金屬蛋白酶家族、甲硫胺酸胺基肽酶、中性內切肽酶、氧化氮合成酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧化還原蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、血栓素合成酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化酶、酪胺酸酶、尿素酶或黃嘌呤氧化酶。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物抑制選自下列之酵素：1-去氧-D-木酮糖-5-磷酸酯還原異構酶(DXR)、17-α羥化酶/17,20-分解酶(CYP17)、醛固酮合成酶(CYP11B2)、胺基肽酶P、炭疽病致死因子、精胺酸酶、β-內醯胺酶、細胞色素P450 2A6、D-AlaD-Ala連接酶、多巴胺β-羥化酶、內皮肽轉化酶-1、麩胺酸羧肽酶II、麩醯胺環化酶、乙二醛酶、血基質氧化酶、HPV/HSV E1解螺旋酶、吲哚胺2,3-雙氧合酶、白三烯A4水解酶、甲硫胺酸胺基肽酶2、肽脫甲醯酶、磷酸二酯酶VII、鬆弛酶、視黃酸羥化酶(CYP26)、TNF-α轉化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羥基肉豆蔻醯基))-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯酶(LpxC)、血管附著蛋白質-1(VAP-1)或維生素D羥化酶(CYP24)。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物經判別會與金屬結合。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物經判別會與鐵、鋅、血基質-鐵、錳、鎂、硫化鐵簇集、鎳、鉬或銅結合。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物經判別為會抑制選自下列之酵素類：細胞色素P450家族、組蛋白脫乙醯酶、基質金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環氧合酶、碳酸酐酶與氧化氮合成酶。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物經判別為會抑制選自下列之酵素：4-羥基苯基丙酮酸雙氧合酶、5-脂加氧酶、腺苷脫胺酶、醇脫氫酶、胺基肽酶N、血管收縮素轉化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調磷酸酶、胺甲醯基磷酸酯合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚-O-甲基轉移酶、環氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸酯合成酶、法呢基轉移酶、富馬酸還原酶、GABA胺基轉移酶、HIF-脯胺醯基羥化酶、組蛋白脫乙醯酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆轉錄酶、異白胺酸tRNA連接酶、羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)、基質金屬蛋白酶家族、甲硫胺酸胺基肽酶、中性內切肽酶、氧化氮合成酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧化還原蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、血栓素合成酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化酶、酪胺酸酶、尿素酶或黃嘌呤氧化酶。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物抑制(或經判別會抑制)羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽，其中該化合物經判別為具有對目標生物體之活性範圍(例如白色念珠菌(C.albicans)MIC<0.25μg/mL)。
一種抑制金屬酶活性之方法，其包括使申請專利範圍第1至14項中任一項所述之化合物或其鹽與金屬酶接觸。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中係於活體內接觸。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中係於活體外接觸。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該金屬酶包含金屬原子，該金屬原子為鐵、鋅、血基質鐵、錳、鎂、硫化鐵簇集、鎳、鉬或銅。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該金屬酶為選自下列酵素類之成員：細胞色素P450家族、組蛋白脫乙醯酶、基質金屬蛋白酶、磷酸二酯酶、環氧合酶、碳酸酐酶與氧化氮合成酶。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該金屬酶為羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該金屬酶為4-羥基苯基丙酮酸雙氧合酶、5-脂加氧酶、腺苷脫胺酶、醇脫氫酶、胺基肽酶N、血管收縮素轉化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調磷酸酶、胺甲醯基磷酸酯合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚-O-甲基轉移酶、環氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸酯合成酶、法呢基轉移酶、富馬酸還原酶、GABA胺基轉移酶、HIF-脯胺醯基羥化酶、組蛋白脫乙醯酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆轉錄酶、異白胺酸tRNA連接酶、羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)、基質金屬蛋白酶家族、甲硫胺酸胺基肽酶、中性內切肽酶、氧化氮合成酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧化還原蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸還原酶、血栓素合成酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化酶、酪胺酸酶、尿素酶或黃嘌呤氧化酶。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該金屬酶為1-去氧-D-木酮糖-5-磷酸酯還原異構酶(DXR)、17-α羥化酶/17,20-分解酶(CYP17)、醛固酮合成酶(CYP11B2)、胺基肽酶P、炭疽病致死因子、精胺酸酶、β-內醯胺酶、細胞色素P450 2A6、D-AlaD-Ala連接酶、多巴胺β-羥化酶、內皮肽轉化酶-1、麩胺酸羧肽酶II、麩醯胺環化酶、乙二醛酶、血基質氧化酶、HPV/HSV E1解螺旋酶、吲哚胺2,3-雙氧合酶、白三烯A4水解酶、甲硫胺酸胺基肽酶2、肽脫甲醯酶、磷酸二酯酶VII、鬆弛酶、視黃酸羥化酶(CYP26)、TNF-α轉化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羥基肉豆蔻醯基))-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯酶(LpxC)、血管附著蛋白質-1(VAP-1)或維生素D羥化酶(CYP24)。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其進一步包括對個體投與該化合物。
如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該式I化合物經判別為具有對目標生物體之活性範圍(例如白色念珠菌(C.albicans)MIC<0.25μg/mL)。
一種調控個體之金屬酶活性之方法，其包括使該個體與申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽於足以有效調控金屬酶活性之用量及條件下接觸。
一種治療罹患或容易罹患金屬酶相關病變或疾病之個體之方法，其包括對該個體投與有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
一種治療罹患或容易罹患金屬酶相關病變或疾病之個體之方法，其中該個體經過判別需要治療金屬酶相關病變或疾病，其包括對有此需要之該個體投與有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，以為該個體治療該病變。
一種治療罹患或容易罹患金屬酶介導之病變或疾病之個體之方法，其中該個體經判別需要治療金屬酶介導之病變或疾病，其包括對有此需要之該個體投與有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，因此可調控(例如：向下調節、抑制)該個體之金屬酶活性。
如申請專利範圍第40項所述之方法，其中該疾病或病變係受到下列任一者之介導：4-羥基苯基丙酮酸雙氧合酶、5-脂加氧酶、腺苷脫胺酶、醇脫氫酶、胺基肽酶N、血管收縮素轉化酶、芳香酶(CYP19)、鈣調磷酸酶、胺甲醯基磷酸酯合成酶、碳酸酐酶家族、兒茶酚-O-甲基轉移酶、環氧合酶家族、二氫嘧啶脫氫酶-1、DNA聚合酶、法呢基二磷酸酯合成酶、法呢基轉移酶、富馬酸還原酶、GABA胺基轉移酶、HIF-脯胺醯基羥化酶、組蛋白脫乙醯酶家族、HIV整合酶、HIV-1逆轉錄酶、異白胺酸tRNA連接酶、羊毛固醇脫甲基酶(CYP51)、基質金屬蛋白酶家族、甲硫胺酸胺基肽酶、中性內切肽酶、氧化氮合成酶家族、磷酸二酯酶III、磷酸二酯酶IV、磷酸二酯酶V、丙酮酸鐵氧化還原蛋白氧化還原酶、腎肽酶、核糖核苷二磷酸酯還原酶、血栓素合成酶(CYP5a)、甲狀腺過氧化酶、酪胺酸酶、尿素酶或黃嘌呤氧化酶。
如申請專利範圍第40項所述之方法，其中該疾病或病變係受到下列任一者之介導：1-去氧-D-木酮糖-5-磷酸酯還原異構酶(DXR)、17-α羥化酶/17,20-分解酶(CYP17)、醛固酮合成酶(CYP11B2)、胺基肽酶P、炭疽病致死因子、精胺酸酶、β-內醯胺酶、細胞色素P4502A6、D-AlaD-Ala連接酶、多巴胺β-羥化酶、內皮肽轉化酶-1、麩胺酸羧肽酶II、麩醯胺環化酶、乙二醛酶、血基質氧化酶、HPV/HSV E1解螺旋酶、吲哚胺2,3-雙氧合酶、白三烯A4水解酶、甲硫胺酸胺基肽酶2、肽脫甲醯酶、磷酸二酯酶VII、鬆弛酶、視黃酸羥化酶(CYP26)、TNF-α轉化酶(TACE)、UDP-(3-O-(R-3-羥基肉豆蔻醯基))-N-乙醯基葡糖胺脫乙醯酶(LpxC)、血管附著蛋白質-1(VAP-1)或維生素D羥化酶(CYP24)。
如申請專利範圍第40項所述之方法，其中該疾病或病變為癌症、心血管疾病、內分泌疾病、發炎疾病、感染性疾病、婦科疾病、代謝性疾病、眼科疾病、中樞神經系統(CNS)疾病、泌尿科疾病或胃腸疾病。
如申請專利範圍第40項所述之方法，其中該疾病或病變為全身性真菌感染或灰指甲病。
一種組成物，其包含申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽與農業上可接受之載劑。
一種處理或預防植物中或植物上金屬酶所介導之病害或病變之方法，其包括使申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽與該植物或種子接觸。
一種抑制植物上微生物中金屬酶活性之方法，其包括使申請專利範圍第1至26項中任一項所述之化合物或其鹽與該植物或種子接觸。
一種處理或預防植物中或植物上真菌病害或病變之方法，其包括使申請專利範圍第1至26項中任一項所述之化合物或其鹽與該植物或種子接觸。
一種處理或預防植物中或植物上真菌生長之方法，其包括使申請專利範圍第1至26項中任一項所述之化合物或其鹽與該植物或種子接觸。
一種抑制植物中或植物上微生物之方法，其包括使申請專利範圍第1至26項中任一項所述之化合物或其鹽與該植物或種子接觸。
如申請專利範圍第45項所述之組成物，其進一步包含選自下列之唑類殺真菌劑：依普座(epoxiconazole)、得克利(tebuconazole)、氟喹唑(fluquinconazole)、護汰芬(flutriafol)、滅特座(metconazole)、邁克尼(myclobutanil)、環克座(cycproconazole)、丙硫菌唑(prothioconazole)與普克利(propiconazole)。
如申請專利範圍第45項所述之組成物，其進一步包含選自下列群組之嗜毬果傘素(strobilurin)殺真菌劑：三氟敏(trifloxystrobin)、百克敏(pyraclostrobin)、肟醚菌胺(orysastrobin)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)與亞托敏(azoxystrobin)。
一種組成物，其包含申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽與醫藥上可接受之載劑。
如申請專利範圍第53項所述之組成物，其進一步包含額外醫療劑。
如申請專利範圍第53項所述之組成物，其進一步包含為抗癌劑、抗真菌劑、心血管藥劑、消炎劑、化療劑、抗血管增生劑、細胞毒性劑、抗增生劑、代謝性疾病劑、眼科疾病劑、中樞神經系統(CNS)疾病劑、泌尿科疾病劑、或胃腸疾病劑之額外醫療劑。