TW201215412A - Stable pharmaceutical composition - Google Patents

Description

201215412 六、發明說明： 【發明所屬之技術領滅】 [0001] 本發明關於一種新的醫藥組合物，其為溶液以及不可容 於水之活性成分的奈米分散液的形式。 【先前技術】 [00〇2] 一般相信幾乎4 〇 %經由組合篩檢程序鑑別的醫療活性化入 物難溶於水。這種不可溶於水的藥物通常被配製成如同 懸浮液的液體配方，且其懸浮液配方與_些問題有關， 例如物理不穩定度、清澈性、顆粒大小、改變、晶體妒 式的不穩定度、不佳的生物可利用度以以及諸如此類。 本發明關於溶液形式的醫藥組合物。在發展這種溶液形 式的醫藥組合物的嘗試中，發明人在他們較早的PCT公開 號W02010/14&606中已揭露了一種奈米分散液，該奈^ 分散液包含分散在媒介物中之平均大小小於3〇〇 nm的奈 米顆粒，該媒介物包含可與水溶混的溶劑以及水，所述 奈米顆粒包含一或更多的藥物、聚合物以及界面活性劑 ，該界面活性劑包含脂肪酸或其鹽類以及固醇或其衍生 物或其鹽類的混合物。 當試圖進一步穩定為溶液形式之醫藥組合物的同時（該 溶液在儲存及/或再溶解之後為穩定的），發明人意外以 及未預料地觀察到’足夠量之該活性成分的接近結構類 似物、衍生物、前驅藥或代謝物可對溶液形式的該醫藥 組合物提供改進的穩定度。當曝露至適當的生物流體或 以例如右旋葡萄糖、鹽水或緩衝液再溶解時，該溶液形 式的醫藥組合物被設計用以在活體中形成奈米顆粒。該 溶液形式的醫藥組合物在溶液形式之醫藥組合物以及奈 100131088 表單編號 A0101 帛 4 頁/共 45 胃 1003488284-0 201215412 米分散液的形式中是物理上以及化學上穩定的。確實令 人驚評的是發現到’將足夠量之該不可溶於水的活性成 分的接近結構類似物加入該不可溶於水的活性成分中提 供了物理上穩定的溶液形式醫藥組合物，該溶液形式的 醫藥組合物在以水媒介物再溶解（rec〇nstitution)之 後是穩定的。 【發明内容】 [0003] Ο ❹ 100131088 本發明的目的是提供不可溶於水之活性成分的溶液形式 醫藥組合物’該不可溶於水的活性成分在以水媒介物再 溶解之後形成了穩定的奈米分散液。 進一步的目的是提供溶液形式的醫藥組合物，其易於製 造' 按比例增加以及用於投藥。 本發明的目的是提供不可溶於水之活性成分的溶液形式 醫藥組合物，該不可溶於水的活性成分提供了安全性以 及令人滿意的功效。 本發明提供了溶液形式的醫藥組合物，其包含不可溶於 水的活性成分以及該不可溶於水之活性成分的接近結構 類似物、一或更多的藥學可接受的賦形劑以及一或更多 的可與水溶混的溶劑，其中該不可溶於水的活性成分以 醫療有效量存在，以及該接近結構類似物以足夠量存在 ，使得當將該組合物加至水媒介物時，其形成適合用於 靜脈注入的奈米分散液，其中相較於從相同組合物但缺 乏該不可溶於水之活性成分的該接近結構類似物所形成 的分散液’所述奈米分散液在較長的時期為穩定的。 在另-方面中’本發明提供了溶液形式的醫藥組合物， 其包含不可溶於水的活性齡以及該不可溶於水之活性 1003488284-0 表單編號A0101 第5頁/共45頁 201215412 成分的接近結構類似物、一或更多的藥學可接受的賦形 劑以及一或更多的可與水溶混的溶劑，其中該不可溶於 水的活性成分以醫療有效量存在，以及該接近結構類似 物以足夠量存在，使得當Π服投藥該組合物時，其形成 奈米分散液，其中該不可溶於水之非活性成分的顆粒大 小維持在1000奈米以下達足夠的時間，在該時間期間經 由黏膜吸收。 【實施方式】 [0004] 100131088 如同本文中所定義的’該用語「奈米分散液」意指該溶 液形式的醫藥組合物或包含*可溶於水之活性成分的溶 液，當分散於水媒介物中時，該活性成分為具有小於 2000 nm顆粒大小，較佳為小於5〇〇⑽顆粒大小之奈米 顆粒的形式，較佳地該师在本f上為膠f。該分散顆 粒也可為微膠粒、化合物微雜 '液泡、介相、奈米結 構液晶相、帶狀物、奈米柱、螺旋物、立方體（“Μ一 some)、六角體或諸如此類的形式。 根據本發明，如同本文中所使用的，該用語「物理上穩 定的」意指本發明溶液形式的該醫藥組合物不顯示任何 結晶或沉澱的跡象。當該溶液形式的醫藥組合物被稀釋 於水媒介物中時，其形成適合用於靜脈注入的奈米分散 液。當沒有外觀上改變的跡象時，例如從半透明變成朦 朧的，或顆粒沉降的跡象，或混濁的跡象，或該顆粒大 小變成大於1 000 nm時，該奈米分散液被認為在較長時期 是物理上穩定的。該奈米分散液中的這些改變的任何— 種被視為是不穩定性的跡象’且該奈米分散液則被認為 是「不穩定的」。在一段期間沒有觀察到上述的改變， 表單編號A〇1〇1 第6頁/共45頁 1〇〇3488284 〇 201215412 該奈米分舰找段㈣被認為是穩定的。在—個且體 實施例中，t分散錢水媒㈣巾時發現該溶液形式 的醫藥組合物是物理上穩定的，因此形成_奈米分散 液維持穩定達至少3〇分鐘，較佳達2小時，以及最佳達8 小時或高達24小時。在此《朗，《米分散液可經 由腸胃外的途徑而以適合用於靜脈内投藥的速率而作為 注入物投藥。 如同本文中所使用的’該用語「不可溶於水的」意指該

’舌陳成刀為略,讀或為低於略溶的包括實際上不可溶 的化合物。略溶的化合物具有範圍為1()至33 MW的溶 解度微备的化合物範圍為卜1〇呢/^以及極微溶的化 。物範圍為0.1至1 mg/m卜具有溶解度低於丨呢/^的 活性成分被分類為實^可溶的一些不可溶於水之 活性成分的範例為非諾貝特、紫杉醇衍生物（像是太平洋 紫杉醇）、多西紫杉醇、SN-38 (愛萊諾迪肯的活性基元 )、他克莫司、西羅莫司、坦羅莫司、環孢靈、吡諾克 辛、奈帕芬胺、布林佐胺、替莫唑胺、依托泊苷以及諸 如此類。 該不可溶於水之活性成分的「接近結構類似物」包括具 有一些類似於該不可溶於水之活性成分的化學結構之結 構的任何化學化合物。該接近結構類似物可為 ，例如相 同活性成分的衍生物、酯類、前驅藥或代謝物中的任何 一種。例如，紫杉醇化合物，例如太平洋紫杉醇，可用 以穩定另一種紫杉醇，例如多西紫杉醇。同樣地，一種 喜樹鹼化合物可用以穩定另一種喜樹鹼化合物。不希望 被該理論所限制’由於類似的骨幹或基本的化學結構， 100131088 表單编號A0101 第7頁/共45頁 1003488284-0 201215412 以及加上它們可具有帶電或氫鍵結基團而提供在水介質 中*亥奈米顆粒的界面穩定，該類似物能夠與該不可溶於 水之活性成分疏水地交互作用。

多西^•杉醇.（2R，3S)-N-叛基-3-苯基異絲胺酸、叔 丁酯、具有三水合5，20-環氧基-丨，2，4，7，1〇， 13-六羥基一紫杉-11-烯_9 —嗣4_醋酸酯2_苯甲酸酯 的13 - S旨。

多西紫杉醇的接近結構類似物：太平洋紫杉醇：（2α ^ α’5卢’7点’ 10沒’ 13α)-4, 10-雙（乙醯基氧基 )-13-{[(2R，3S)-3-(笨甲醯基胺基）_2_羥基_3_笨基 丙醯基]氧基}-1，7-二羥基—9-氧代-5, 2〇_環氧基〜紫 杉-11-烯-2-基笨甲酸醋 100131088 表單編號A0101 第8頁/共45頁 1003488284-0 201215412

SN38 : 7-乙基-10-羥基-20(S)-喜樹鹼

SN-38的接近結構類似物：愛萊諾迪肯：（S)-4, 1卜二乙 基-3，4，12, 14 -四氮-4-經基-3，14 -二氧代1Η-°比喃並 [3’ ，4’ ：6,7]-中氮茚並[l，2_b]喹啉-9-基-[1，4’ 聯哌啶]-Γ -羧酸酯

0

非諾貝特：丙烷-2-基2-{4-[(4-氯苯基）羰基]苯氧基 }-2-甲基丙酸鹽 1003488284-0 100131088 表單編號A0101 第9頁/共45頁 201215412 ο

非諾貝特的接近結構類似物：非諾貝特酸：2-[4, _(ρ_ 氣笨曱酸基）笨氧基]-2-甲基丙酸 根據本發明’存在於該醫藥組合物中的接近結構類似物 是以「足夠量」存在，使得當該組合物被加至水媒介物 中時’其形成適合用於靜脈注入的奈米分散液，其中相 較於從相同的組合物形成但缺乏該不可溶於水之活性成 分的該接近結構類似物的分散液，所述奈米分散液在較 長的時期是穩定的。在另一方面中，存在於該醫藥組合 物中「足夠量」的該接近結構類似物使得當該組合物以 口服投藥時，其形成奈米分散液，其中該不可溶於水的 非活性成分維持為具有顆粒大小小於1〇〇〇 ηπ1的顆粒（較 佳為小於800 nm以及仍然較佳為約5〇〇 nm)達一段足以 允許其經由腸黏膜吸收的時期。 當本發明的該醫藥組合物被加至該水媒介物中時，如果 因此形成的該分散液顯示了任何一個改變，例如外觀的 改變或顆粒大小的改變或該奈米分散液中沉澱或混濁或 朦朧的跡象，該奈米分散液被視為是「不穩定的」。該 奈米分散液被認為在特定的時間期間是穩定的，在該時 間期間，沒有觀察到上述的改變。在一個具體實施例中 ’當分散在該水媒介物巾之後，該溶液形式的醫藥組合 物被發現是物理上穩定的’因此形成的該奈米分散液維 100131088 表單編號A0101 第1〇頁/共45頁 1003488284-0 201215412 持穩定達至少30分鐘，較佳為2小時以及最佳為8小時或 上至24小時。在此時間期間，該奈米分散液可經由腸胃 外的途徑而以適合用於靜脈内投藥而作為注入物投藥。 在另一方面中，該醫藥組合物可口服地投藥，使得該奈 米分散液被形成，且該活性成分維持在奈米顆粒中，其 中發生了該不可溶於水之活性成分的有效吸收》發現到 ’不可溶於水之活性成分的該接近結構類似物的量在各 活性成分中彼此不同。一般相信這取決於該不可溶於水

之活性成分的特質以及化學。例如，對於像是SN-38的不 可溶於水之活性成分，當使用愛萊諾迪肯用以穩定時， 發現當愛萊諾迪肯以多於約該不可溶於水之活性成分（ SN-38)總量的23% w/w的量存在時，該溶液形式的醫藥 組合物以及奈米分散液在物理穩定度方面是穩定的。換 言之，發現小於7 ’較佳為約5，最佳為約4之SN-38以及 SN-38之接近結構類似物（愛萊諾迪肯）的莫耳比提供了 穩定的本發明溶液形式的醫藥組合物。在某些具體實施 ❹ 例中’愛萊諾迪肯之外的該SN-38類似物可使用於本發明 該溶液形式的醫藥組合物中。可使用之其他類似物的範 例包括，但不限於，喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、9-确基喜 樹驗、拓撲替康、吉馬替康、勒托替康、鲁比特康、SN_ 38G (10-0-葡萄糖醛酸基-SN-38)以及其他的喜樹驗類 似物、喹啉以及其類似物以及它們的混合物。在其他具 體實施例的情況中，其中包含多西紫杉醇的溶液形式的 醫藥組合物以結構接近的類似物穩定，發現小於25，較 佳為約20 ’最佳為約10的多西紫杉醇與接近結構類似物 (太平洋紫杉醇）的莫耳比提供了穩定的溶液形式醫藥 100131088 表單編號A0101 第11頁/共45頁 1003488284-0 201215412 組合物。在另一個這種類似的本發明具體實施例中，多 西紫杉醇被配製成包含其結構類似物的溶液形式醫藥組 合物，該結構類似物是選自由太平洋紫杉醇、紫杉醇衍 生物、部分類似物、中間產物（像是蘇-2-(卜乙氧基乙氧 基）-3 -叔丁基氧基獄基胺基-3-苯基丙酸）、10_去乙酿 基漿果赤黴素以及漿果赤黴素類似物所組成的群組。典 型的範例包含多西紫杉醇、太平洋紫杉醇、聚乙烯°比咯 烷酮、膽固醇硫酸酯鈉、辛酸以及可與水溶混的溶劑， 像是乙醇以及聚乙二醇。當以右旋葡萄糖溶液再溶解時 ，該溶液形式的醫藥組合物被轉變成奈米分散液。該奈 米顆粒多西紫杉醇以及作為安定劑的太平洋紫杉醇被發 現是球狀微膠粒的形式。在一個具體實施例中，非諾貝 特溶液形式的醫藥組合物被非諾貝特酸的内含物穩定， 非諾貝特酸是接近結構類似物。在一個特定的具體實施 例中，發現約9的非諾貝特與非諾貝特酸的莫耳比提供了 穩定的溶液形式醫藥組合物，當以水媒介物稀釋時，其 也提供穩定的奈米分散液。不希望被任何理論限制，可 認為該醫藥組合物中該接近結構類似物的量取決於該不 可溶於水的活性成分而改變。 本發明提供了溶液形式的醫藥組合物，其包含不可溶於 水的醫療活性成分以及該不可溶於水之活性成分的接近 結構類似物、一或更多的藥學可接受賦形劑以及一或更 多的可與水溶混的溶劑，其中該不可溶於水的活性成分 以醫療有效量存在，以及該接近結構類似物以足夠量存 在，使得當該組合物被加至水媒介物中時，其形成了適 合用於靜脈注入的奈米分散液，其中相較於從相同組合 100131088 表單編號A0101 第12頁/共45頁 1003488284-0 201215412 物但缺乏該不可溶於水之活性成分的該接近結構類似物 而形成的分料’所述奈米分舰錄長㈣期是穩定 的。

根據一個㈣騎纽例，本發明提供了驗形式的醫 樂組合物，其包含不可溶於水的紐成分以及其接近結 構類似物以及1更乡料與水溶混的及-或更 多=藥學可接受賦形劑。在—個較佳具體實施例中，該 醫藥可接受的職形劑包括，但不限於，水溶性聚合物、 一或更多的界面活性劑以及其混合物。

使用於本發明該醫藥組合物巾的該可與水溶混的溶劑是 一種其中該不可溶於水的活性成分是相對可溶且其可與 水或水性溶劑溶混的溶劑。這種溶_範例包括但不 限於：醇類，例如乙醇、n_丙醇、異丙醇；乙二醇類， 例如乙二醇、丙二醇、丁二醇以及其衍生物；聚乙二醇 類，像是PEG 400或pEG 3350 ;聚乙二醇醋類以及賴 ’例如聚乙歸15乙二醇去水山梨醇、聚乙二酵單院基醚 類；聚丙二醇以及其衍生物’例如PPG-10丁二醇' ppg-1〇甲基葡萄糖醚、PPG_20甲基葡萄糖醚、ppG15硬脂醯 醚；甘油；三縮四乙二醇；二甲基亞碾（DMS〇);二曱 基乙醯胺，二曱基曱醯胺；1，4-二噁烷、二曱基異山梨 醇、二甲基菸鹼醯胺以及諸如此類以及其混合物。在本 發明的一個具體實施例中，該非水性溶劑可選自醇類、 聚乙一醇及/或其混合物。在本發明的較佳具體實施例中 ’乙醇以及PEG (聚乙二醇）的混合物被用以作為該非水 性溶劑。乙醇以範圍在約0.001% w/v至約5〇% w/v，更 100131088 佳為約0. 〇 1 % w/V至約20% w/v以及最佳為約1 % 表單编號A0101 第13頁/共45頁 w/v至 1003488284-0 201215412 約10% w/v的量而使用於本發明該溶液形式的醫藥組合物 中。所使用的聚乙二醇較佳地包括聚乙二醇400以及聚乙 二醇3350。在某些具體實施例中，PEG-400是以約20% w/v至約95. 0% w/v，更佳為約60% w/v至約90% w/v以 及最佳為約75% w/v至約85% w/v的該溶液形式醫藥組合 物量而使用。在一些具體實施例中，例如可使用兩種或 更多可與水溶混之溶劑的組合；可使用聚乙二醇、聚乙 烯吡咯烷酮以及可與水溶混之溶劑（例如二曱基亞颯） 的組合。該有機溶劑（例如乙醇、二曱基亞颯）的量可在 約2%至約50% w/w，較佳為10%至40%而改變。然而，取 決於該不可溶於水的活性成分，該範圍可不同。例如， 在SN-38的例子中，該溶液形式的醫藥組合物中該二曱基 亞砜的量是約10% w/w，而在非諾貝特的例子中，該溶液 形式的醫藥組合物中有機溶劑（例如乙醇以及二甲基亞砜 的組合）的量是約40% w/w，以及在像是多西紫杉醇的藥 物的例子中，該溶液形式的醫藥組合物中有機溶劑的量 是約10% w/w。可注意的是，可與水溶混之溶劑類型的選 擇將取決於將被配製成奈米分散液之該不可溶於水的活 性成分，以及取決於其投藥模式，例如腸胃外或口服投 藥。 可使用於本發明該醫藥組合物中的該水溶性聚合物選自 下述所組成的群組：三級醯胺聚合物，例如聚乙烯吡咯 烷酮以及諸如此類（PVP-PEG共軛物）；聚胺基酸，例如 聚麩胺酸以及聚-1-離胺酸；含有糖苷-胺基多聚糖的多 醣，例如玻尿酸、硫酸肝素以及硫酸軟骨素；天然的聚 合物，例如明膠、幾丁聚糖、人類血清白蛋白；以及諸 100131088 表單編號A0101 第14頁/共45頁 1003488284-0 201215412 如此類；聚酐類，例如聚癸二酸；聚醯胺類，例如聚麩 胺酸酯以及其他生物可相容以及生物可降解的聚合物及/ 或它們的衍生物或共聚物，或本領域的技術人員已知的 任何其他這種聚合物以及其混合物。根據本發明的一個 具體實施例，所使用的該聚合物是聚麩胺酸鈉鹽類。根 據本發明的另一個具體實施例，所使用的該聚合物是玻 尿酸鈉。根據本發明的較佳具體實施例，所使用的該聚 合物是聚乙烯。比咯烷酮。聚乙烯°比咯烷酮是一種具有線 性配置單體單元之1-乙烯基-2-吡咯烷酮的三級醯胺聚合 物，其後指稱為PVP，且也已知為聚維酮。其作為一系列 的產品而為商業可得的，該一系列的產品具有範圍為約 1 0, 000至約700, 000的平均分子量。各種產品根據指稱 為K值的平均分子量而銷售；例如GAF公司供應具有下述K 值的卩丫？：1(15是約 1 0,000;1(30是約40,000;1(60 是約160, 000以及K 90是約360, 000。此發明該溶液形 式的醫藥組合物可含有各種等級的聚乙烯吡咯烷酮，即 例如，PVP K-12、K-17、K-30、K-60以及K-90。該聚 乙烯吡咯烷酮成分可以一種特定的等級或兩種或更多等 級的組合而存在。根據本發明的一個具體實施例，該聚 合物可以範圍在約0.001% w/w至約50% w/w的量而使用 於該溶液形式的醫藥組合物中。該聚合物較佳以範圍為 約1% w/w至約40% w/w的量而使用。最佳地，其以範圍 為約2% w/w至約20% w/w的量而使用。 本發明該醫藥組合物可包含藥學可接受的賦形劑，例如 水溶性聚合物、界面活性劑或其混合物。該用語界面活 性劑（surfactant)是「界面活性劑（surface act- 100131088 表單編號A0101 第15頁/共45頁 1003488284-0 201215412 ive agent)」的混和。界面活性劑是包含水溶性（親 水It)以及性（親油性）部分的分子。可使用於本 發明δ亥醫藥組合物巾的界面活性劑可選自非離子、離子 陰離子私離子以及兩性離子界面活性劑。可使用於 本發明該醫藥組合物中料面活性劑可選自十六十八醇 、聚西托醇乳化壤、S水山梨旨類、聚氧乙烯烧基驗 類（例如聚乙二醇醚類，例如聚西托醇1〇〇〇)、聚氧乙 稀藥麻/由衍生物、聚氧乙稀去水山梨醇脂肪酸醋類（例 如，商業可得的Tweens®，例如，Tween(g> 2〇以及Tween ® 80，聚乙二醇類（例如，Carb〇waxes 355〇⑧以及 934 )、聚氧乙烯硬脂酸酯、磷酸酯、羧甲基纖維素鈣 、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯 二甲酸羥丙甲纖維素、非晶體狀纖維素、三乙醇胺、聚 乙稀酵類（PVA)、具有環氧乙烧以及甲醛的 4-(1’1，3’3-四甲基丁基）—酚聚合物（也已知為泰洛沙 泊、superione以及triton)、泊洛沙姆（例如， Pluronics ® F68以及F108，其為環氧乙院以及環氧丙 烧的嵌段共聚物）；泊洛沙胺（例如，Tetronic 908® ，也已知為泊洛沙胺908®，其為從環氧丙烷以及環氧乙 烧至乙二胺-BASF之連續加成而衍生的四功能嵌段共聚物 );Tetr〇nic 1508® (T-1508) (BASF) 'Tritons X-200® ’其為燒芳基聚醚續酸鹽；蔗糖硬脂酸酯以及蔗 糖二硬脂酸酯的混合物、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維他命A、PEG-維他命E、溶菌酶、 乙稀基β比哈烧酮以及醋酸乙稀醋的隨機共聚物以及諸如 此類。在一個具體實施例中，在本發明該醫藥組合物中 100131088 表單編號Α0101 第16頁/共45頁 1003488284-0 201215412 使用的該界面活性劑可選自脂肪酸或其鹽類、固醇或其 衍生物，包括鹽類以及其混合物。該用語脂肪酸包括衍 生自或包含於酯化形式中，在動物或蔬菜脂肪、油或蠟 中的脂肪族的（飽和或不飽和）單羧酸。可使用於本發 明該溶液形式之醫藥組合物中的脂肪酸或其鹽類的範例 包括但不限於具有「η」個碳原子的脂肪酸或其鹽類，其 中「η」範圍為約4至約28。該脂肪酸可為飽和脂肪酸或 不飽和脂肪酸以及它們的鹽類以及其組合。該飽和脂肪 酸以及其鹽類可選自丁酸、己酸、辛酸、葵酸、月桂酸 、肉豆蔻酸、棕搁酸、硬脂酸、花生酸、山窬酸、辛酸 鈉、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、棕櫚酸鈉以及諸如此類及/ 或其混合物。該不飽和脂肪酸以及其鹽類可選自肉豆蔻 油酸、棕櫚油酸、油酸、亞麻油酸、α亞麻油酸、花生 油酸、二十碳五浠酸、芥酸、二十二碳六稀酸、油酸納 、花生酸鈉以及諸如此類及/或其混合物。可使用於本發 明該溶液形式之醫藥組合物中的固醇或其衍生物或其鹽 類的範例可選自膽固醇、植物固醇、麥角固醇、膽汁酸 以及它們的衍生物、鹽類以及其混合物。膽固醇其衍生 物以及鹽類包括膽固醇硫酸酯、膽固醇醋酸酯、膽固醇 氣醋酸酯、膽固醇苯曱酸酯、膽固醇肉豆蔻酸酯、膽固 醇半琥珀酸酯、膽固醇肉桂酸酯、膽固醇巴豆酸酯（ cholesterol crotanoate)、膽固醇丁酸醋、膽固醇 庚酸酯、膽固醇己酸酯、膽固醇辛酸酯、膽固醇壬酸酯 、膽固醇癸酸酯、膽固醇油酸鹽、膽固醇丙酸酯、膽固 醇纈草酸酯、二膽固醇碳酸酯以及諸如此類。可使用於 本發明該溶液形式之醫藥組合物中的植物固醇包括麥固 100131088 表單編號A0101 第17頁/共45頁 1003488284-0 201215412 醇、菜油固醇、豆固醇、菜子固醇以及其衍生物、鹽類 以及其混合物。例如，由Sigma，u s A.鎖售的植物固 醇包含点-麥固醇、菜油固醇以及二氫菜子固醇。膽汁酸 包括膽酸、鹅去氡膽酸、去氧膽酸、甘膽酸、牛膽酸、 熊去氧膽酸以及其衍生物、鹽類以及其混合物。根據本 發明的-個具體實施例’所使用的界面活性劑選自飽和 脂肪酸以及膽固醇鹽類及/或其混合物。根據本發明的較 佳具體實施例’所使用的界面活性劑選自辛酸以及膽固 醇硫酸酯及/或其混合物。在一個具體實施例中，膽固醇 硫酸酯以及辛酸的組合以約0,10%至約5%的範圍，較佳為 約2% w/w而使用作為該溶液形式的醫藥組合物中的界面 活性劑。也可能使用其他的界面活性劑。 在本發明的一個特定具體實施例中，在該醫藥組合物中 所使用的界面活性劑是辛酸以及膽固醇硫睃酯的混合物 。可使用於該具體實施例中的辛酸是在範圍為約〇 . β〇丨％ w/ν至约5. 0% w/v，更佳為約〇. 〇】％ w/v至約〗.⑽w/v ’以及最佳為約〇· 01% w/v至約〇. 5% w/v的量。本發明 該具體實施例中所使用的膽固醇硫酸酯是在範圍為约 0. 001% w/v至約5. 0% w/v，更佳為約〇. 〇1% w/v至約 1. 0% w/v，以及最佳為約〇. 01% w/v至約〇. w/v的 量。根據本發明的另一個具體實施例，所使用的界面活 性劑選自不飽和脂肪酸以及膽固醇鹽類及/或其混合物。 根據較佳具體實施例，所使用的界面活性劑選自油酸或 辛酸以及膽固醇硫酸酯及/或其混合物。根據本發明的另 一個具體實施例，所使用的界面活性劑選自飽和脂肪酸 100131088 以及膽汁酸或膽鹽類及/或其混合物。根據較佳具體實施 表單編號A0101 第18頁/共45頁 1003488284-0 201215412 例，所使用的界面活性㈣自辛酸以及甘膽酸納或熊去 氧膽酸及/或其混合物。 在本發明的-個具體實施例中，在該醫藥組合物中所使 用的該水雜聚合物是聚賴。聚_以㈣為該溶液 形式之醫藥組合物的〇. 01% W/W至20% w/w，更佳為 0.1% w/w至10% w/w，以及最佳為7 5% w/w的濃度使用 。在以該水媒介物稀釋之後’該奈米分散液中該聚合物 的濃度範圍為〇.〇〇1%至10% w/w。在本發明的一個具體

實施例中，4 /谷液形式的醫藥組合物中所使用的該溶劑 為乙醇以及PEG-400。乙醇以範圍為該溶液形式之醫藥組 合物的5%至95%，更佳為！至議，以及最佳為僅的濃度 使用。在稀釋之後’該濃度將減低，且其範圍可為 0. 001%至2. 0%。PEG-400以範圍為該溶液形式之醫藥組 合物的5%至95% ’更佳為75%至85%，以及最佳為8〇%的濃 度使用。在稀釋之後，該濃度將減低，且其範圍可為1% 至 20%。

在一個具體實施例中，該溶液形式的醫藥組合物包含作 為不可溶於水的活性成分的SN-38 (7-乙基1〇_經基喜樹 驗）以及作為接近結構類似物的愛萊諾迪肯。發現當愛 萊諾迪肯以多於該不可溶於水之活性成分（SN-38)總量 的約23%的量存在時，該溶液形式的醫藥組合物在物理穩 定度方面是穩定的。換言之，發現小於7，較佳為約5， 最佳為約4的SN-38與SN-38之接近結構類似物（愛萊諾 迪肯）的莫耳比提供了穩定的本發明溶液形式之醫藥組 合物。在一個特定的具體實施例中，本發明提供了溶液 形式的醫藥組合物’包含SN-38以及愛萊諾迪肯以及一或 100131088 表單编號A0101 第19頁/共45頁 1003488284-0 201215412 更多的藥學可接受的賦形劑以及一或更多的可與水溶混 的溶劑，其中該SN-38以醫療有效量存在，以及愛萊諾迪 肯以足夠量存在，使得當該組合物被加至水媒介物中時 ，其形成了適合用於靜脈注入的奈米分散液，其中相較 於從相同組合物但缺乏該不可溶於水之活性成分的該接 近結構類似物而形成的分散液，所述奈米分散液在較長 的時期是穩定的。該藥學可接受的賦形劑包括水溶性聚 合物或界面活性劑或其混合物。在一個較佳具體實施例 中，所使用的水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，以及所 使用的界面活性劑是脂肪酸以及膽固醇衍生物的混合物 。一個特定的具體實施例提供了溶液形式的醫藥組合物 ，其包含在兩種或更多之混合物中的SN38、愛萊諾迪肯 、聚乙烯吡咯烷酮、膽固醇硫酸鈉、辛酸以及可與水溶 混的溶劑，像是二曱基亞砜、乙醇以及聚乙二醇。當以 右旋葡萄糖溶液再溶解時，發現該溶液形式的醫藥組合 物提供了穩定的奈米分散液，以及發現該奈米顆粒以螺 帶的形式存在。 在一方面中，本發明提供了其適用性，以改進不可溶於 水之活性成分（例如，非諾貝特）的口服生物可利用性。 因為與該口服生物可利用性有關的問題，非諾貝特已知 為具惡名的。在此方面中，本發明提供了溶液形式的醫 藥組合物，其包含不可溶於水的活性成分以及該不可溶 於水之活性成分的接近結構類似物、一或更多的藥學可 接受賦形劑以及一或更多的可與水溶混之溶劑，其中該 不可溶於水的活性成分以醫療有效量存在，以及該接近 結構類似物以足夠量存在，使得當口服投藥該組合物時 100131088 表單編號A0101 第20頁/共45頁 1003488284-0 201215412 ，其形成奈米分散液，其中該不可溶於水之非活性成分 的顆粒大小在足夠的時間期間維持低於1〇〇〇奈米，在該 時間期間發生了經由黏膜的吸收。在—個關於此方面的 特定具體實施例中，發現了不可溶於水的活性成分，非 諾貝特，可被有效地配製，以改進其口服生物可利用性 。在加入足夠量之其接近結構類似物（非諾貝特酸）的 幫助下，根據本發明之非諾貝特的醫藥組合物被製備為 溶液形式之物理上穩定的組合物。在一個特定的具體實 施例中，發現約9的非諾貝特與非諾貝特酸之莫耳比提供 了穩定的本發明溶液形式醫藥組合物。非諾貝特被配製 成溶液，其中該醫藥組合物包含其接近結構類似物，例 如非諾貝特酸、4-氣二苯基酮類似物或二苯基嗣類似物 。在一個特定的具體實施例中，非諾貝特酸用以穩定非 諾貝特。所使用之非諾貝特酸的量的範圍為約〇. 〇〇1%至 50% w/w’較佳為該溶液形式之醫藥組合物的1至2〇% " w，或為約該奈米分散液的〇一至“％ w/fl^對於像是非 諾貝特的不可溶於水的活性成分，發現到該溶液形式的 醫藥組合物是穩定的達約1小時至2小時，在這之後則有 聚集的跡象。非諾貝特酸的使用増加了該溶液形式之醫 藥組合物中非諾貝特的溶解度。本發明的該奈米分散液 包含分散在媒介物中的奈米顆粒’該媒介物包含非水性 溶劑以及水。非諾貝特酸的最小改進強度為35 mg口服。 根據本發明’較佳地該非諾貝特劑量將不超過將在該所 述溶液形式的醫藥組合物中運送35 mg之非諾貝特的劑量 本發明可被認為是藉由口服投藥該溶液形式的醫藥組合 100131088 表單编號A0101 第21頁/共45頁 1' 201215412 物而克服了非諾貝特之不良生物可利用性的問題，該溶 液形式的醫藥組合物包含非諾貝特以及其接近結構類似 物（例如，非諾貝特酸）、-或更多的藥學可接受的職 形劑以及-或更多的可與水溶混的溶劑，其中非諾貝特 是以醫療有效量存在’以及該接近結構類似物（例如非 諾貝特酸）是以足夠量存在’使得當口服投藥該組合物 時，其形成奈米分散液，其中該非諾貝特維持為具有大 小小於1000 nm的顆粒達足以允許其經由腸黏膜之吸收發 生的時間。因此本發明可被認為是提供了改進非諾貝特 之口服生物可利用性的方法。在這些具體實施例中，該 溶液形式的醫藥組合物可被填充至軟明膠膠囊中，或該 溶液形式的醫藥組合物可被喷魏在鈍性媒介物 (carrier)上’然後該媒介物可轉變成任何其他的固體 劑量形式’像是填充進硬明膠膠囊中的粉末，壓縮劑量 形式，像是片劑、橢圓形錠劑。當該溶液形式的醫藥組 合物被填充至軟明膠膠囊中時’在口服投藥之後，該軟 明膝膠囊將把該溶液形式的醫藥組合物轉變成奈米分散 液。在一個具體實施例中，非諾貝特，一種口服投藥活 性劑藉由併入非諾貝特酸而被配製成本發明之該溶液形 式的醫藥組合物以穩定非諾貝特。 本發明該溶液形式的醫藥組合物藉由簡單的過程製備。 "亥過程包括在非水性溶劑中（例如乙醇及/4PEG)攪拌 100131088 不可洛於水之活性成分、足夠量的結構類似物或前驅藥 或鹽類或其衍生物、一或更多的聚合物及/或界面活性劑 (例如脂肪酸或其鹽類、固醇或其衍生物，包括其鹽類 )之/吧合物的步驟，同時應用或不應用熱處理以獲得該 表單編號A0101 第22頁/共45頁 1003488284-0 201215412 Ο 藥物之溶液形式的醫藥組合物。將因此獲得的該溶液形 式之醫藥組合物經由〇· 2μπι過濾膜無菌地過濾，以獲得本 發明溶液形式的醫藥組合物。在投藥的時候，可對此溶 液形式的醫藥組合物緩慢地加入水性液體媒介物（5% ν右旋葡萄糖溶液），並搖晃/搜動該混合物，以獲得奈 米分散液。一般而言，本發明該溶液形式的醫藥組合物 以媒介物稀釋，該媒介物包含如同無菌水的水以用於注 射’或約5%至約10.0% w/v右旋葡萄糖溶液，或約 0. 45%至約〇. 9% w/v生理食鹽水溶液或2 5%以及〇 9%氣 化鈉溶液的組合，或任何其他藥學可接受的靜脈内水性 液體媒介物以及其混合物。在較佳具體實施例中，使用 5% w/v以及10% w/v右旋葡萄糖溶液作為該水性液體媒 介物。媒介物特別地重要，因為其幫助最小化藥物的作 用，尤其是注入處的抗癌藥。聚葡萄醣、白蛋白、羥乙 基澱粉、玻尿酸鹽以及其他的生物聚合物的溶液是用以 ❹ 在大體上改進在混合該溶液形式的醫藥組合物之後所獲 得之該奈米分散液的物理穩定度。 100131088 本發明被認為用以提供溶液形式的醫藥組合物，其包含 不可溶於水的活性成分以及該不可溶於水之活性成分的 接近結構類㈣、-或更多的藥學可接受的賦形劑以及 -或更多的可與水溶混的溶劑，其中該不可溶於水的活 性成分以醫療有效#存在，以及該接近結_似物以足 夠量存在，使得當該組合物加至水媒介物中時，其形成 適合用於靜脈注人的奈米分餘，射彳目較於從相同組 合物形成但缺乏該科錄水之科成分的該接近結構 類似物的分散液，所述奈#分散液在較長的時期是穩定 表單編號A0101 第23頁/共45頁 1003488284-0 201215412 。該奈料散液在其巾轉敎之時_間上的改進提 供了優勢，尤其是當該組合物作為注人點滴而投藥至病 人時。由於該分散顆粒的大小維制定，且在投藥期間 沒有沉澱，本發明可被認為提供了投藥不可溶於水之活 性成分的方法，其中當溶液形式的該組合物加至水媒介 物時，其形成了適合用於靜脈注入的奈米分散液。由於 該奈米分散液維持穩定達相當長的時間，該注入物可維 持重覆的劑量給予，而非在該奈米分散液不穩定達較長 時間的情況下在投藥時做出新鮮的注入物。因此，本發 明克服了與不可溶於水之活性成分沉藏有關的問題。具 有由非常簡單、快速、花費較少時間之再溶解程序而製 成的奈米分散液總是有利的。本發明因此提供了用於以 靜脈注入而投藥不可溶於水的藥物的應用。例如，在醫 療監督下，在病床上的病人旁完成溶液形式之該醫藥組 合物的再溶解。 根據本發明的一個具體實施例，在Balb/c裸鼠中藉由在 靜脈内投藥本發明該溶液形式的醫藥組合物之後觀察死 亡率而對該溶液形式的醫藥組合物進行安全性研究❶發 現在靜脈内注射之後，本發明醫藥預濃縮中SN-38的最大 耐受劑量是多於7. 5 mg/kg以及小於1 〇 mg/kg。此外， 本發明可被認為是藉由將溶液形式的醫藥組合物或溶液 形式的稀釋醫藥組合物（即該不可溶於水之活性成分的 奈米分散液，例如SN-38或多西紫杉醇）投藥至人類或動 物而提供了治療疾病的方法，用於預防、改善及/或治癒 細胞增殖性疾病，例如癌症。本發明該溶液形式的醫藥 組合物可被認為是有用於治療人類淋巴瘤、卵巢癌、乳 100131088 表單編號A0101 第24頁/共45頁 1003488284-0 201215412 癌、前列腺癌、大腸癌、肺癌以及多發性硬化症。 本發明該溶液形式的醫藥組合物可被提供為具有兩個容 器的套組，該第一容器包含溶液形式的醫藥組合物，該 溶液形式的醫藥組合物為在可與水溶混溶劑中的一或更 多的不可溶於水的活性成分、足夠量之相同不可溶於水 的活性成分的接近結構類似物、聚合物以及界面活性劑 ，該界面活性劑選自脂肪酸或其鹽類、固醇或其衍生物 ，包括其鹽類以及混合物，以及第二容器包含水性液體 媒介物，例如注入液體，使得以攪動或搖晃而將第二容 器的内容物加至該第一容器的内容物中或反之亦然，導 致形成本發明奈米分散液，且適合作為注入物而用於靜 脈内的投藥。 本發明該溶液形式的醫藥組合物也可提供具有兩個容器 的套組，該第一容器包含凍乾形式的該溶液形式醫藥組 合物，以及第二容器包含水性液體媒介物。在投藥的時 候，第二容器的内容物可使用輕微的攪動或搖晃而被加 至第一容器的内容物中或反之亦然，導致奈米分散液的 形成。 雖然本發明大體上揭露如上，參照下述範例，進一步討 論了以及描繪了額外的方面。然而，該範例僅存在用以 描繪本發明，且不應被認為對其的限制。 1003488284-0 100131088 表單編號A0101 第25頁/共45頁 201215412 範例1 表1 成分 比較性範例1 比較性範例2 範例la 範例lb mg/g %w/w mg/g %w/w mg/g %w/w mg/g %w/w 多西紫杉醇 60 6 90 9 90 9 90 9 辛酸 4.0 0.4 6.0 0.6 6.0 0.6 6.0 0.6 瞻固醇硫酸鈉 4.0 0.4 6.0 0.6 6.0 0.6 6.0 0.6 聚維嗣（K-17) 50 5.0 75 7.5 75 7.5 75 7.5 脫水醇類 60 6.0 90 9.0 90 9.0 90 9.0 太平洋紫杉醇 - - 2.5 0.25 5 0.5 10 1 聚乙二醇400 q-s 1 gm q.s 100 q-s ! gm q.s 100 q.s 1 gm q.s 100 q.s 1 gm q.s 100 外觀 澄清鮑觀黏稠的溶液 將多西紫杉醇、膽固醇硫酸鈉、辛酸、聚維酮（K-17) 以及太平洋紫杉醇在玻璃容器中準確地稱重。將内容物 溶解於該所需量的脫水醇類以及PEG-400中並攪拌，以獲 得澄清的濃縮藥物溶液。經由0. 2μ PVDF過濾膜過濾該 溶液。發現因此製備的該溶液形式的醫藥組合物為澄清 無色帶黃色之稍微黏稠的溶液。將所需量的該溶液形式 的醫藥組合物分散於該右旋葡萄糖溶液（5% w/v)中並 輕柔地搖晃，以得到具有0. 5 mg/ml濃度藥物的半透明 奈米分散液。分析奈米分散液的下述測試，例如：如表 2(a)中所描述的外觀、pH (梅特勒一托利多 (Mettler-Toledo-seven easy)，pH計）以及顆粒大 小（Nano-ZS, Malvern顆粒大小分析儀）。關於該分 散顆粒之顆粒大小方面的該奈米分散液的穩定度在一開 始以及儲存時決定。 表2 :對從範例la、範例lb該溶液形式的醫藥組合物獲得 的水分散液（0.5 mg/ml的濃度在5% w/v右旋葡萄糖溶 液中）的觀察 100131088 表單編號A0101 第26頁/共45頁 1003488284-0 201215412 Ο 範例la 範例lb 描述 Oh 幾乎澄清至半逵明的分散液 幾乎澄清至半透明的分散液 8h 具混濁顆粒的半透明分散液 幾乎澄清至半麵的分散液 顆粒大小 (平均腿） Oh 82.0 68.9 2h —- -,- 102.0 69.3 3 h 4h 188.0 ND 6h 70.6 —~~ --—— 8h ~~—-----— pH Oh - h- · 4.00 - ~ 8h - Τλλ 動電位（mV) 「 ^27?7-- 評論 物埋上_定達3 ' ------------ 物理上毺錄8 7}^~~~~ -~~~^--- 可注意到的是，當不具有任何接近結構類似物（太平洋 紫杉醇）的多西紫杉醇溶液被分散在該水媒介物（例如

顯示了小於2GG nm的顆粒大小’該分散液沒有維持穩〜 達多於2小時。但當具有該接近結構類似物（太平洋f 醇）的多西料彡醇溶液被分散錢水巾之批旋^ 溶液中時，該分散液維持穩定達約3小時。沒 醇的聚集或臟。當該接近結構類似物的量進—井西紫杉 時，該溶液在分散於水媒介物巾時轉 步增加 期，例如8小時。相較於不具有該接近結構長的時 ，此物理敎度之延長軸㈣科實是令人7=容液 100131088 ’在純水中的5%右旋葡萄糖溶液）中時，雖然該分散液 表單編號A0101 第27頁/共45頁 1003488284-0 201215412 範例2 表3 成分 比較性範例3 範例2 mg/g %w/w mg/g %w/w 非諾貝特 130 13 130 13 非諾貝特酸 -- - 13 1.3 辛酸 6.0 0.6 6.0 0.6 膽固醇硫酸鈉 6.0 0.6 6.0 0.6 聚維酮（K-90) 75 7.5 75 7.5 脫水醇類 200 20 200 20 聚乙二醇8000 200 20 200 20 DMSO 200 20 200 20 聚乙二醇400 q.s 1 gm q.s 100 q.s 1 gm q.s 100 外觀 朦朧混合物 將非諾貝特、膽固醇硫酸鈉、辛酸、聚維酮（K-90)、 聚乙二醇8000以及非諾貝特酸在玻璃容器中準確地稱重 。將内容物溶解於所需量的二甲基亞砜、脫水醇類以及 PEG-400中並攪拌，以獲得澄清的濃縮藥物溶液。經由 0. 2μ PVDF過濾膜過濾該溶液。發現因此製備之該溶液 形式的醫藥組合物為澄清無色帶黃色之稍微黏稠溶液。 將所需量之該溶液形式的醫藥組合物分散於用於注射的 水中，並輕柔搖晃，以得到具有1. 3 mg/ml濃度之藥物 的半透明奈米分散液。分析奈米分散液的下述測試，例 如：如表4中所描述的外觀、pH (梅特勒一托利多，pH計 )以及顆粒大小（Nano-ZS，Malvern顆粒大小分析儀 )。 表4 :對從範例2之該醫藥組合物獲得的水分散液（1. 3 mg/ml的濃度在用於注射的水中）的觀察。 100131088 表單編號A0101 第28頁/共45頁 1003488284-0 範例2 描述 Oh 半透明的分散液 lh30min 由於聚集而沉降，外觀上的改變 顆粒大小 (平均nm) Oh 382 lh 510 PH Oh 4.51 flSfi (mV) -36.4 評論 物理上穩踐1小時 關於該分散顆粒之顆粒大小方面的該奈米分散液穩定度 在一開始以及儲存時決定。不具有非諾貝特酸（接近結 構類似物）的該溶液不提供澄清的溶液，而是獲得朦朧 混合物。此代表該非諾貝特之結構類似物的存在（非諾 貝特酸）提供了澄清的溶液。此外，當此溶液被分散在 水媒介物中時，獲得了物理上穩定達約1至2小時時期的 奈米分散液。像是非諾貝特之不可溶於水的活性成分的 該組合物意欲用於口服投藥。發現這種組合物的奈米分 散液是物理上穩定的達約1至2小時的時期，在該時間期 間，相信發生了經由黏膜的藥物吸收。 範例3 表5 成分 比較性範例4 比較性範例5 範例3 mg/g %w/w mg/g %w/w mg/g %w/w SN-38 9 0.9 7.3 0.73 10 1 辛酸 8.3 0.83 4.15 0.415 8.3 0.83 膽固醇硫酸納 6.7 0.67 3.35 0.335 6.7 0.67 聚維酮（K-17) 75 7.5 75 7.5 75 7.5 脫水醇類 90 9 90 9 90 9 二甲基亞碾 100 10 100 10 100 10 伊立替康 - - 1.75 0.175 5 0.5 聚乙二醇400 q.s gm q.s 至 100 q.s 1 gm q.s 至 100 q.s 1 gm q.s 至 100 外觀 帶黃色稍微翻的溶液 將SN-38、膽固醇硫酸鈉、辛酸、聚維酮（K-17)以及 愛萊諾迪肯在玻璃容器中準確地稱重。將内容物溶解於 該所需量的二甲基亞砜、無水醇類以及PEG-400中並攪拌 表單編號A0101 第29頁/共45頁 1003 201215412 ，藉由於100T加熱該溶液，以獲得澄清的濃縮藥物溶液 。經由0. 2μ PVDF過渡膜過濾該溶液。發現因此製備之 該溶液形式的醫藥組合物為澄清無色帶黃色之稍微黏祠 的溶液。將所需量的該溶液形式的醫藥組合物分散於該 右旋葡萄糖溶液（5% w/v)中，並輕柔搖晃，以得到具 有0.1 mg/ml濃度藥物的半透明奈米分散液。分析奈米 为散液的下述測試’例如：如表6中所描述的外觀、pH ( 梅特勒一托利多，pH計）以及顆粒大小（Nano一zs， Malvern顆粒大小分析儀）。該奈米分散液穩定度在關於 該分散顆粒之顆粒大小方面在一開始以及儲存時（即4 8 h之後）決定。 表6 :對從範例3之該預濃縮物獲得的水分散液（〇. 1 mg/ml的濃度在5% w/v右旋葡萄糖溶液中）的觀察。 時間（搞） 範例3 描述 0 幾乎澄清至半透明的分散液 4g 幾乎澄清至半透明的分tJ[液 0 258 266 4 266 (平均im〇 6 256 8 260 48 273 pH 0 4.29 48 4.46 贼位（mV) ~· —---- — •5.35 評論 物哩上穩定達48 h- 可注意到的是，當分散在該水媒介物中時，發現到不具 結構類似物（愛萊諾迪肯）之溶液形式的醫藥組合物提 供了混濁半透明的分散液。該分散液特別不適合用於投 藥’該比較性範例4顯示了約953 mn之顆粒的存在，而包 括少於足夠量之愛萊諾迪肯的該比較性範例^在約分鐘 後顯示了聚集’使其不適合用於靜脈内的投藥。相反地 ，具有足夠量之愛萊諾迪肯的SN-38溶液，當分散於水媒 1003488284-0 100131088 表單編號A0101 第30頁/共45頁 201215412 介物中時，該分散液維持穩定達約48小時，即沒有顆粒 的聚集。存在足夠量接近結構類似物的效果確實是令人 驚訝且在預料之外的，也非常令人振奮。 範例4 表7 (a) 成分 量 mg/g (%w/w) SN-38 7.3 0.73 伊立替康 3.5 0.35 辛酸 4.15 0.415 膽固醇硫酸酯 3.35 0.335 聚維酮（K-17) 100 10 脫水酵類 90 9 PEG-400 q.s 1 gm q‘s 至 100 外觀 帶黃色稍微黏稠的溶液

表7(b):對從範例4之溶液形式的醫藥組合物獲得的水分 散液（0. 1 mg/ml的濃度在具有0. 05%聚葡萄醣40之5% w/v右旋葡萄糖溶液中）的觀察。 描述 範例4 幾乎白色至淡黃色半透明的分散液 顆粒大小（平 均nm) Oh 305.2 2h 297.8 4h 300.0 6h 321.9 24 h 327.0 pH 4.44 評論 物理上穩定達24小時 如範例1中所描述而製備本發明該溶液形式的醫藥組合物 。所製造的溶液形式之醫藥組合物的奈米分散液在外觀 上為幾乎澄清至略帶黃色，且具有305.2nm的平均顆粒大 小〇 100131088 表單編號A0101 第31頁/共45頁 1003488284-0 201215412 範例5 表 8 (a) 成分 量 mg/g (%w/w) SN-38 7.3 0.73 伊立替康 3.5 0.35 辛酸 4.15 0.415 膽固醇硫酸醋 3.35 0.335 聚維酮（K-17) 100 10 體酸 0.282 0.0282 脫水醇類 90 9 PEG-400 q.s l gm q.s 100 表8(b):對從範例5之該溶液形式的醫藥組合物獲得的水 分散液（0.1 mg/ml的濃度在具有0.05%聚葡萄醣40之 5% w/v的右旋葡萄糖溶液中）的觀察。 時間（hr) 範例5 m 0 幾乎白色至淡黃色半透明的分散液 顆粒大小 (平均nm) 0 372.9 2 385.8 4 384.0 24 376.8 pH 4.2S 評論 物理上穩定達24h 如範例1中所描述而製備本發明該溶液形式的醫藥組合物 。所製造的溶液形式之醫藥組合物的奈米分散液在外觀 上為幾乎澄清至略帶黃色，且具有372.9nra的平均顆粒大 小。 100131088 表單編號A0101 第32頁/共45頁 1003488284-0 201215412 範例6 表9 (a) 成分 範例6a 範例6b (測試） 範例6c (翅劑） 範例6d (控黼） mg/g %w/w m^g %w/w %w/w mg/g %w/w SN-38 7.3 0.73 7.3 0.73 - - - - 伊立替康 3.5 0.35 3.5 0.35 3.5 0.35 - - 辛酸 8.30 0.83 4.15 0.415 4.15 0.415 4.15 0.415 膽固麵 6.70 0.67 3.35 0.335 3.35 0.335 3.35 0.335 讎画(K-17) 75 7.5 75 7.5 75 7.5 75 7.5 二甲基亞應 100 10.0 100 10.0 100 10.0 100 10.0 脫綱 90 9.0 90 9.0 90 9.0 90 9.0 PEG400 q.s 1 q.s 100 q.sl q-s q.s 1 q.s q.sl q-s m gm 100 m 100 gm 100 外觀 澄清的溶液

表9 (b):對從範例6a以及範例6b之溶液形式的醫藥組 合物獲得的水分散液（〇. 1 mg/ml的濃度在具有0. 05%聚 葡萄醣之5% w/v的右旋葡萄糖溶液中）的觀察。 範例 範例6a 範例6b 描述 幾乎白色至淡黃色半透明的分散液 顆酞小 (平均 nm) Oh 323.5 215.0 2h - 259.0 4h 330.9 254.0 6h - 297.7 8h 366 - 24 h 373.7 293.0 PH 4.4 4.28 評論 物理上穩定達24塒

如範例1中所描述而製備本發明該溶液形式的醫藥組合物 。所製造的溶液形式之醫藥組合物的奈米分散液在外觀 上為幾乎澄清至略帶黃色，且具有293 nm的平均顆粒大 小〇 範例7 藉由如同範例3所提及的類似過程而製備根據範例6b、範 例6c (安慰劑）以及範例6d (控制組）製備的SN-38溶 100131088 表單編號A0101 第33頁/共45頁 1003488284-0 201215412 液形式的醫藥組合物。使用無胸腺裸Balb/c小鼠，使用 三種異種移植腫瘤模型，而將這些進行功效研究。使用 於這些異種移植模型的三種人類腫瘤細胞株是：a)人類 乳腺癌（MX-1)、b)大腸直腸腺細胞癌（HT-29)以及 c)前列腺癌（PC-3)。將大小2 X 2mm的腫瘤皮下地植 入無胸腺裸Balb/c小鼠中。對於所有的這些模型製備樣 本，並遵從下述的程序。 使用附接至適當刻度注射器的20 口徑針頭吸取0. 36 ml 之溶液形式的醫藥組合物，並對其加入5. 4 ml稀釋液小 瓶（0.05%聚葡萄醣40在5%右旋葡萄糖注射USP中），以 得到0. 5 mg/ml之SN-38的最終濃度。將該溶液輕柔地搖 晃，以獲得奈米分散液，其在再溶解的半小時之内使用 。也類似地製備具有0. 24mg/mn農度愛萊諾迪肯的安慰 劑以及控制組。 製備將用以投藥的溶液，對於範例6b之溶液形式的醫藥 組合物、安慰劑以及控制組維持8 ml/kg的劑量體積。使 用附接至適當刻度注射器的31 口徑針頭在第0、1、2、3 以及4天靜脈内地給予計算過的溶液劑量。以相同的方式 對於在所有其他組中的每隻動物重複該注射。也在第3天 記錄腫瘤的測量。 範例6b之溶液形式的醫藥組合物與安慰劑（範例6c)、 控制組（範例6d)在具有人類乳腺癌（MX-1)、人類大 腸直腸癌（HT-29)以及人類前列腺癌（PC-3)之無胸 腺裸鼠中以每天一次的劑量、5次注射之後被研究如下： a)實驗程序 在接收動物時，進行獸醫健康檢查，以選擇健康的動物 100131088 表單編號A0101 第34頁/共45頁 1003488284-0 201215412 所選擇的動物藉由下面描述的程序而被移植人類乳腺 癌（MX-1)、大腸直腸腺細胞癌（.μ)以及前列腺 癌（PC-3 ) 〇 1)準備來自财者動物的組織㈣於移植 整個實驗操作在位在無特異病原之屏障場所中的 AirStream生物安全櫃（製造商：ESC0;模型：Air- stream Class II E Series ; 設備 ID : BRP/201) 下 進行。祕雜程料财外科讀Μ錢用之前以 南溫馬麗滅菌。

100131088 1)藉由以1.刚的稀釋將盤尼西林/鍵黴素溶液（pEN/ STREP ’ LGnza)加至生長培養基而製備培養基工作儲存 液0 η)以间劑量的異氟垸（Is〇rane<g>)將具有約龍腔 瘤直徑的該捐予者安樂死，並移除該腫瘤。 iu)然後將該腫瘤轉移至含有培養基加上盤尼西林/鍵黴 素的無函培養皿中。 iv)如果有任何來自該腫瘤的壞死材料，將其移除，並準 備約2x2 mm的腫瘤碎片。 2)腫瘤組織的移植 .....脎醉接受者動物。 )使用以70%(v/v)乙醇浸透的棉花棒 部至尾巴基部的區^ 從料中 在該尾巴基部之上接近1Q腿處使則、 做出長度W m_料小切口。 3刀 )將-亥剪刀的尖端插人該切口中，直接穿過脅腹 該剪刀稍微打開以在該皮下空料人-個口 f 表單蝙號A0101 * 9, . 1003488284-0 201215412 V)使用鑷子將一塊個別的腫瘤插入所產生的口袋中。 vi) 以一滴3M VetbondTM (製造商：3M Animal Care Products)組織黏合劑封閉該切口處。 vii) 在乾燥之後，將Neosporin® (製造商：618乂〇8_ m i thK 1 i ne )抗生素粉末塗敷在封閉的切口上。 viii) —旦移除該捐予者腫瘤，在30分鐘内完成移植程序 〇 在研究開始時，該動物的腫瘤體積為大約65-180 Π1Π13。 在第0天，具有腫瘤的動物被隨機地指派至4個不同的10 隻動物組別中。使用數位游標卡尺（製造商：Mi tutoyo Digimatic Caliper ;模型：CD-6” CSX ;設備 ID : BRP/099 )而以兩個垂直直徑（D1以及D2)測量該腫瘤 直徑（mm)。使用用於球體的公式[(D1+D2) /2]3 X 0.5236 mm3計算該腫瘤體積。使用數位天平稱重每隻動 物。也在第3天記錄腫瘤測量。 然後每週兩次記錄腫瘤體積以及體重，直到研究結束為 止（從第5天至第42天）。在整個研究期間每天檢查該動 物的死亡。使用適當的統計方法遵從並分析治療組的體 重、腫瘤體積以及死亡率數據。為了人道的理由，當移 植的腫瘤體積到達>4, 000 mm3時，將動物安樂死。在第 42天結束時，將所有的動物安樂死，並交至LAR。 b)抗腫瘤活性的評估 基於下述參數評估以及比較測試以及參考配方的功效， [0005] 百分比T/C =(在第X天之藥物治瘠組的平均朦瘤體穑）X 100 (在第X天之控制組的腫瘤體積） 100131088 表單編號A0101 第36頁/共45頁 1003488284-0 201215412 Ο 該最佳值是反映所達到最大腫瘤生長抑制的最小T/c比。 根據國家癌症研究院（NCI)標準，T/C<42%被视為最 小可接受的抗腫瘤活性，T/c $ 20%被視為中度抗腫瘤活 性’ T/C ^ 1〇%被視為代表高度顯著的抗腫瘤活性。 如果該腫瘤體積減少至小於該治療開始時的5〇%而不掉到 可測量的大小之下’腫瘤消退被記錄為部分的（pR )， 或如果該腫瘤重量已變成無法感觸到的，則腫瘤消退被 記錄為完全的（CR)。 動物實驗腫瘤模型中的腫瘤消退為臨床相關性中的重要 終點。 特異性的腫瘤生長延遲（SGD)被定義為藥物治療組與控 制組的腫瘤到達給定體積（V)的時間差除以該控制組腫 瘤到達相同體積（V )的時間， SGDv 數Tv (.藥物治療組數Tv (獅丨組)1 中間天數Tv控制組 [0006] Ο 其中V值為兩個體積在治療開始時之初始腫瘤體積乘以兩 倍以後的兩個體積之腫瘤體積’以及Tv*藥物治療組或 控制組到達給定體積的時間。然而，如果直到實驗的最 後一天，在測試或參考組動物中仍未達到V值，相同的值 被視為那隻動物的Τ ν。 SGD參數的功效標準是>1， ㈣丨碰量)xl⑻ (在第〇天的小鼠重襲） [0007] 造成重量損失2初始體重之15%的劑量被視為有毒性的。 100131088 表單編號麵！ 第37頁/共45頁 10〇3488284-0 201215412 在治療結束之後的重量恢復也會被評估。 c) 藉由Kaplan-Meier方法完成存活率分析。p<0.05被 視為統計上具顯著性的。 d) 統計分析 以PRISM (GraphPad版本5. 03，2009年 12月 10 日）進 行所有的統計分析，且p<0. 05被視為是統計上具顯著性 的。腫瘤體積以及體重數據分別藉由雙因子以及單因子 ANOVA分析。該Kaplan-Meier方法用以估計存活率，且 藉由指數系列檢測來分析差異。 在第1圖中以圖表描繪了人類乳腺癌（MX-1)的活體中測 試的結果，在第2圖中描繪了大腸直腸腺細胞癌（HT-29 )的活體中測試的結果以及在第3圖中描繪了前列腺癌（ PC-3)的活體中測試的結果。可斷定相對於該安慰劑治 療組，本發明該溶液形式的醫藥組合物在這些模型中顯 示了可接受的活性至高度顯著的抗腫瘤活性。 可斷定在無胸腺裸鼠的人類乳腺癌（MX-1)異種移植中 ，在本發明所測試的溶液形式的醫藥組合物中，在4 mg/ kg的劑量上看到了高度顯著的抗腫瘤活性。同樣地，在 無胸腺裸鼠的人類大腸直腸癌（HT-29)異種移植中，在 本發明所測試的溶液形式的醫藥組合物中，在4 mg/kg的 劑量上看到了可接受的抗腫瘤活性，以及在無胸腺裸鼠 的人類前列腺癌（PC-3)異種移植中，在本發明該測試 溶液形式的醫藥組合物中，在4 mg/kg的劑量上看到了可 接受的抗腫瘤活性。 範例8 如範例6b中所述之含有SN-38 ( 7-乙基10-羥基喜樹鹼） 100131088 表單編號A0101 第38頁/共45頁 1003488284-0 201215412 trri的醫藥組合物被檢查，以決定威斯達大鼠的 以及安慰劑（範例6c)的溶液 動>_合物如同範例7中所提及的而製備。用於藥物 研九的樣本製備品被製備如下：使用附接至適當

irf射器的2Ga徑針頭吸取9 ml的範娜之溶液形式 规且合物，並將其加至15ml的稀釋液小瓶（Qm 葡萄畴4Q於5%右旋葡萄糖注射液USP中），以得到3mg/ ml之SN-38的最終濃度。將該溶液輕柔搖晃，以獲得奈来 分散液’其在聽解的料、時之喊用。該安慰劑（範 例6c)樣本製備品以類似的方式完成。 對於劑量2.5mg/kg、5 mg/kg以及U) mg/kg，用於測試 組以及安慰劑的劑量體積分別為0.83 ml/kg、i 67 ml/kg、3. 33 ml/kg。使用附接至適當刻度注射器的 28. 5 口徑針頭注射測試組以及安慰劑。 a)實驗程序 Ο 使用已從LAR接收的動物用於該研究》在適應環境之後， 在第0天’將動物稱重，並製備將要注射的溶液，對於安 慰劑的2. 5mg/kg以及10mg/kg劑量以及測試組的2. 5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg劑量分別維持劑量體積 0.83ml/kg、1.67 ml/kg、3. 33 ml/kg。靜脈内注射 該藥物溶液之單一計算的劑量。對於其他組的每隻動物 以相同的方式重複該注射。使用異氟统（Compact Anesthesia Work Station ， 設備ID : BRP/164) 麻醉動 物，並在靜脈内注射之後的第0. 083、〇. 167、0. 333、 0.5、1、1.5、2、3、6、8以及24小時，使用具肝素的 毛細管而藉由眼窩後血管叢穿刺法將接近500 uL的血液 100131088 表單編號A0101 第39頁/共45頁 1003488284-0 201215412 收集於含有抗凝劑（15_nEDTA)的已標記（標記 包括研究編號、動物ID、時間點、組別）微離心管中。 措由在接近麵rpm、於1(rc離心1〇 _而從已收集 的血液樣本中分離出㈣，並將血_移至含有2% 瞧⑽：刪4為2:1比例）料他已標記（標記 包括研究編號、動物Π)、時間點、組別）微離心管中。 將血聚館存在約-7(rc(±1『〇的超低溫冷;東庫中，直 到使用可㈣LC-MS/MS ADD進行分析。所有的血聚樣本 在冷康的狀態下在具有冰袋的隔熱冰盒中被轉移至該測 試處。對於最後的報告準備由ADD提供血漿濃度數據。 b)樣本分析 在接收之後將血漿樣本儲存於_7(rc (±1〇β〇或以下， 並藉由可用的LC-MS/MS方法分析。血聚中孙_38或愛萊 諾迪肯的L0Q為50ng/ml。 c)藥物動力學分析 在藉由非房室模型，使用WinN0nlin軟體版本5 〇分析之 後’從所獲得的該血漿濃度決定下述的參數。 AUCO-t :從時間零至最後非零濃度的時間在濃度_時間曲 線下的區域。 將該研究的結果列表如下： 表10 :範例6b之溶液形式的醫藥組合物的藥物動力學研 究 100131088 表單编號A0101 第40頁/共45頁 1003488284-0 201215412 劑量 (mg/kg) Cmsx (ng/ml) AUQast (h*ng/ml) AUCinf (h*ng/ml) 2.5 1009.36 184.9 214.02 5 2163.15 954.33 1081.35 10 4499.08 2769.85 3143.37 該結果顯示了 SN-38之藥物動力學參數的劑量線性，即 SN-38的曝露是線性正比於所投藥的劑量。 【圖式簡單說明】 [0008] 第1圖顯示了在具有人類乳腺癌（MX-1 )異種移植之無胸 腺裸鼠中，本發明該醫藥組合物之活體内功效研究的結 果。該圖表顯示了對照治療後天數所標繪的腫瘤體積數 第2圖顯示了在具有人類大腸直腸癌（HT-29)異種移植 之無胸腺裸鼠中，本發明該醫藥組合物之活體内功效研 究的結果。該圖表顯示了對照治療後天數所標繪的腫瘤 體積數據。 第3圖顯示了在具有人類前列腺癌（PC-3)異種移植之無 胸腺裸鼠中，本發明該醫藥組合物之活體内功效研究的 結果。該圖表顯示了對照治療後天數所標繪的腫瘤體積 數據。 【主要元件符號說明】 100131088 表單編號A0101 第41頁/共45頁 1003488284-0 [0009]

Claims (1)

1. 201215412 七、申請專利範圍·· 1 . 一種為一溶液形式的醫藥組合物，其包含不可溶於水的醫 療活性成分以及該不可溶於水的活性成分的一接近結構類 似物、一或更多的藥學可接受賦形劑以及一或更多的可與 水溶混溶劑，其中該不可溶於水的活性成分是以醫療有效 量存在，以及該接近結構類似物是以足夠量存在，使得當 該組合物被加至一水媒介物中時，其形成適合用於靜脈注 入的一奈米分散液，其中相較於從一相同組合物形成但缺 乏該不可溶於水的活性成分之該接近結構類似物的一分散 液，所述奈米分散液在較長的時期是穩定的。 2.如申請專利範圍第1項所述的醫藥組合物，其中該藥學可 接受的賦形劑是選自水溶性聚合物、界面活性劑以及其混 合物所組成的群組。 3 .如申請專利範圍第1項所述的醫藥組合物，其中該可與水 溶混的溶劑是選自醇類、乙二醇、二甲基亞砜以及其混合 物所組成的群組。 4 .如申請專利範圍第1項所述的醫藥組合物，其中該不可溶 於水的醫療活性成分是SN-38，以及該接近結構類似物是 愛萊諾迪肯。 5 .如申請專利範圍第4項所述的醫藥組合物，其中該水媒介 物含有一或更多的膠體安定劑。 6 .如申請專利範圍第1項所述的醫藥組合物，其中該不可溶 於水的醫療活性成分是多西紫杉醇，以及該接近結構類似 物是太平洋紫杉醇。 100131088 表單編號A0101 第42頁/共45頁 1003488284-0