TW201206423A - Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality in patients having a first recurrence of atrial fibrillation or atrial flutter - Google Patents

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201206423 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種決奈達隆（dronedarone)或其醫藥上可 接受的鹽於製備用於預防具有第一次心房纖維性顫動（AF) 或心房撲動（AFL)復發之病患的心血管疾病住院及/或死亡 的藥物之用途。 【先前技術】 2-正丁基_3_[4_(3_二正丁基胺基丙氧基）苯甲醯基]_5甲 續醯私基苯并咬淹或決奈達隆（droneciarone)及其醫藥上可 接受的鹽係描述於歐洲專利案EP 〇 471 609 B 1中。 決奈達隆阻斷鉀、鈉、及鈣通道且亦具有抗腎上腺素 性。 決奈達隆係有效维持出現心房纖維性顫動或心房撲動之 病患之竇性心律的抗心律不齊劑。 本申請人已在臨床上證明，決奈達隆顯著減少具有心房 ’截，准J1顫動或心房撲動史之病患之心血管疾病住院及/或 死亡》 心房纖維性顫動（AF)影響約23〇萬北美人及45〇萬歐盟人 且因為人口老齡化，正成為日益嚴重的公眾健康問題。 AF係其中上心'室以不協冑及無組織方式跳動之病症， Ά成極不規則且快速的心律（即，不規則心跳）》當血液 自、至不几全泵出時，其可淤積並凝結。如果血液凝塊 “房中形成’退出心臟，並阻斷大腦中的動脈，則導致 中風因此’約i 5%之中風係由於Μ所致。 156074.doc 201206423 AF隨著年齡的增長日益頻繁，且經常係由與年齡相關 之心臟變化、身體或心理壓力、刺激心臟的藥劑（如咖啡 因）引起，或係由於心血管疾病。預期在未來20年内，患 者數量將增加一倍。如果無適當管理，則AF可導致嚴重的 併發症，如中風及充血性心臟衰竭。 已知心房纖維性顫動本身可引起心電參數的改變（稱為 電重塑）及心室結構的改變（稱為結構重塑），其趨於減少該 病患恢復至正常竇性心律之機會。「心房纖維性顫動引發 心房纖維性顫動」之此惡性循環自1990年代已被詳細記載 (Wijffels MC ' Kirchhof CJ > Dorland R ' Allessie MA. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995年 10月1日；92(7): 1954-68·)。其解釋為何病患在長時間罹 患心房纖維性顏動時發展為永久性心房纖維性顫動，且幾 乎沒有或完全沒有自此心律不齊（其變成慢性病）恢復的機 會。 一般而言，當評估抗心律不齊藥物之療效時，舉例而 言，心房纖維性顫動或心房撲動之復發可被視為治療失 敗，其造成治療中止。 【發明内容】 本申請人現已驚人地發現，決奈達隆或其醫藥上可接受 的鹽甚至在第一次AF或AFL復發後保持其有益的療效，且 因此，在經決奈達隆治療下之第一次心房纖維性顫動或心 房撲動復發後繼續決奈達隆投藥可在臨床上利於病患。 156074.doc 201206423 ，匕本务明之-標的物係決奈達隆（dr〇nedar_)或其 醫藥上可接受的鹽於 灰備用於預防具有第一次心房纖維性 顫動或心房撲動德路夕 病患的心血管疾病住院及/或死亡 的藥物之用途。 具有第-次心房纖維性顏動或心房撲動復發之病患」 意指具有-次心房纖維性顫動或心房撲動復發之經決奈達 隆治療之病患。 因此纟發明之-標的物係決奈達隆或其醫藥上可接受 的鹽於製備用於預防具有第一次心房纖維性顫動或心房撲 動復發之病患的心血管疾病住院及/或死亡的藥物之用 % ’其中維持決奈達隆之投藥。 該〜血管疾病住院及/或死亡之預防係提供給具有心房 纖維性顫動或心房撲動史之病患。 因此，本發明t 一標的物係、決奈達Hr或其醫§上Ht： 的鹽於製備用於預防尤其係具有心房纖維性顫動或心房撲 動史及第-次心房纖維性顫動或心房撲動復發之病患的心 血官疾病住院及/或死亡的藥物之用途。 尤其可提及心血管死亡。 因此，本發明之一標的物係決奈達隆或其醫藥上可接受 的鹽於製備用於預防具有第一次心房纖維性顫動或心房撲 動復發之病患的心血管死亡的藥物之用途。 因此，本發明之另一標的物係決奈達隆或其醫藥上可接 爻的鹽於製備用於預防尤其係具有心房纖維性顫動或心房 撲動史及第一次心房纖維性顫動或心房撲動復發之病患的 156074.doc 201206423 心血管死亡的藥物之用途。 更明確言之，本發明之— 可接a ^ ^ & 払的物係決奈達隆或其醫藥上 τ接又的鹽於製備用於 心房撲第H纖維性顏動或 的藥物之^患的約24%之心血管疾院及/或死亡 4==之—標的物亦係決奈達隆或其«上可接受的鹽 發之病串Γ預防具有第一次心房纖維性顫動或心房撲動復 發之病患的以下情況的藥物之用途： -心血管疾病住院’且更特定言之係約23%之心血管疾 病住院，及/或 -死亡，特定言之係約44%之死亡，及/或 曰。血管死亡’且更特定言之係約47%之心血管死亡。 θ 决'丁'達隆於製備用於治療，..的藥物之用途」可理 解為「決奈達隆用於治療…」。 「就臨床研究而言’預防「心血管疾病住院或死亡」或 心血官疾病住院或心血管死亡」構成所謂的複合標準或 組合評估指標。 當然，應瞭解「預防心血管疾病住院及/或死亡」降低 血管疾病住院及/或死亡之風險或減少心血管疾病住院 之需要及/或死亡。 上述所有百分比對應於平均值。 在決奈達隆之醫藥上可接受的鹽中，可提及鹽酸鹽。 術語「心血管疾病住院」意指由至少一種以下疾病所引 (之住 p元（Hohnloser 專人 ’ J〇urnai 〇f carcji〇vascuiar 156074.doc -6 - 201206423 electrophysiology，2008年 1月，第 19卷，第}期，第 69 至 73 頁）： -與動脈粥樣硬化相關， -心肌梗塞或不穩定型心絞痛， ’ -穩定型心絞痛或非典型胸椎痛， • -暈厥， -暫時性缺血性事件或腦中風（除顱内出血以外）， -心房纖維性顫動及其他室上性心律失調， -非致命性心跳停止， -心室性心律不齊， -除心臟移植以外之心血管手術， -心臟移植， ICD」）或 心臟刺激n(㈣n)、或可植人式除W||(「ICD」

内出血）， 其他心臟裝置之植入，

-心血管感染， -肺栓塞或深靜脈血栓症，

肺水腫或呼吸困難。 包括因心臟原因引起之急性

至少一種上 156074.doc 201206423 術「死亡（mortality)」或「死亡（death)」係同義，且 涵蓋由任何無論係心血管或非心血管或未知原因引起之死 亡。 在本發明文中，術語「心血管死亡」涵蓋由任何心血管 原因引起之死亡（除彼等由於非心血管原因者以外之任何 死亡），尤其係由心律不齊原因所引起之死亡（亦稱為心律 不齊死亡），且更特定言之係由心血管原因所引起之猝 死，亦稱為猝死或心源性猝死。 心血管死亡可係由於（例如）： -主動脈夾層/動脈瘤 -心包填塞 -心源性休克 -充jk性心臟衰竭 -於心血管經皮介入步驟或心血管外科介入術期間之 死亡 -出血（除心包填塞以外） -心肌梗塞或不穩定型心絞痛（包括心肌梗塞之併發 症，除心律不齊以外） -肺或周邊栓塞 -中風 -心源性猝死（例如，無人見證的死亡或記錄性心搏停 止） -心室性心律不齊，其細分為尖端扭轉性室性心動過 速、心室性期外收縮、心室纖維性顫動、心室性心搏 156074.doc 201206423 過速（非持續性及持續性 室性心律不齊 未知原因。 心室性心 搏過速）、或其他 心 一般係指在出現新症狀 亡或無警示之未預.期死 術語「猝死」或「心源性猝死」 後的一小時或一小時以内發生之死 亡0 之病患的心血管疾病住院及/或死 患具有至少一種下列特徵： _高膽固醇金症， 在-實施例中，本發明之標的物係決奈達隆或其一種醫 藥上可接受的鹽於製制於預防尤其係、具有心房纖維性顏 動或〜㈣敎及第ή㈣維性顫動或心房撲動復發 亡的藥物之用途，該病 -2型糖尿病， • 1型糖尿病， -慢性腎衰竭， •定義為ΝΥΗΑ 111類或左心室射出分率降低至低於0.35 之心臟衰竭。 ΝΥΗΑ意指紐 Association) 〇 根據一實施例中 撲動史。 約心臟病協會（New Y〇rk Hean ’病患亦可具有心房纖維性顫動或心房 亦將指定’表述「具有心房纖維性顫動或心房撲動史之 患者」、、「具有心房纖維性顫動或撲動史或當前心房纖維性 顫動或撲動之患者」或「具有最近心房纖維性顫動或撲動 156074.doc •9. 201206423 近史或當前心房纖維性顫動或撲動之患者」或「具有陣發 性或持久性心房纖維性顫動或撲動之患者」或「具有陣發 性或持久性4纖雜顫㈣撲動史或當料發性或持久 性心房纖輯顫動或撲動之患者」或「具有最近陣發性或 持久性心房纖維性顫動或撲動近史或當前陣發性或持久性 心房纖維性顫動或撲動之患者」#「具有陣發性或間歇性 心房纖維性顫動或心房撲動及心房纖維性顫動或心房撲動 之最近發作之患者，其具有寳性心律或將經心臟復律」或 「具有陣發性或持久性心房纖維性顫動或心房撲動及心房 纖維性顫動或心房撲動之最近發作之患者，其具有竇性心 律或將經心臟復律」意指在過去已出現一或多次心房纖維 性顫動或撲動之發作，及/或在使用決奈達隆或其醫藥上 可接受的鹽時正罹患心房纖維性顫動或心房撲動之患者。 更特疋S之，該表述意指在開始治療前的最近6個月内， 患者已具有心房纖維性顫動或撲動及竇性心律記錄。在開 始投與決奈達隆或其醫藥上可接受的鹽時，患者可具有竇 性心律或心房纖維性顫動或撲動。 亦將規定，術語「持久性」與「間歇性」係同義。 在具有心房纖維性顫動或心房撲動近史或當前心房纖維 性顫動或心房撲動之病患中，可提及具有非永久性心房纖 維性顫動或撲動史或當前非永久性心房纖維性顫動或撲動 之病患’且特定言之係具有非永久性AF史或當前非永久性 AF之臨床上安定之成年病患。 在該等病患中，尤其係具有心房纖維性顫動或心房撲動 156074.doc 201206423 史病w巾，亦可提及另外顯示至少一種以下風險因素之 病患： =齡’尤其係等於或大於7()歲，或甚至大於75歲， '南血虔， -糖尿病， -腦中風或全身性栓塞史，即先前心血管意外， -由超音波心動描記術測得’左心房直徑大於或等於5〇 mm， -由二維超音波描記術測得，左心室射出分率小於 40%。 床上現已5丘明決奈達隆減少具有上述相關風險因素之 病患的第一次心房纖維性顫動或心房撲動復發後之心血管 疾病住院或死亡之療效。 上述風險因素亦可定義為與心房纖維性顫動相關之心血 管風險因素。 在該等病患中，尤其係具有心房纖維性顫動或心房撲動 史之病患中，亦可提及另外顯示其他風險因素（即至少— 種以下疾病）之病患： - 尚血壓， -潛在結構性心臟病， -心搏過速 冠心病， -非風濕性心臟瓣膜病， -缺血性擴張型心肌病，

156074.doc -1K 201206423 -心房纖維性顫動或撲動之消融，例如，導管消融或心 内膜心肌消融， -除心房纖維性顫動或撲動以外之室上性心搏過速’ -心臟瓣膜手術史， -.非缺血性擴張型心肌病， -肥厚型心肌病， -風濕性心臟瓣膜病， -持續性心室性心搏過速， -先天性心臟病， -因除心房纖維性顫動或撲動以外之心搏過速之消融， 例如導管消融， -心室纖維性顫動， 及/或至少一種選自下列之心臟裝置： -心臟刺激器， -可植入式除顫器（「ICD」）。 為用於治療，通常將決奈達隆及其醫藥上可接受的燊弓丨 入醫藥組合物中。 此等醫藥組合4勿包含有效劑量之決奈達隆或#醫鱗^ 接受的鹽、及至少一種醫藥上可接受的賦形劑:、， 該醫藥組合物可隨食物每天服用一次或兩次。 ▲每天經口投與之決奈達隆之劑量可達嶋二，分〆成多 次（例如一或兩次）服用。 更明確5之，所投與之決奈達隆之劑量可隨食物〆起服 156074.doc 12 201206423 更明確言之，每天經口投與之決奈達隆之劑量可達8〇〇 mg ’分兩次隨餐服用。 每曰經口投與之決奈達隆之劑量可依每日兩次之頻率， 隨餐（例如隨早餐及晚餐）服用。 更明確言之，該兩次服用可包含相同量的決奈達隆。 在特定情況下，更高或更低劑量可係適合；該等劑量不 脫離本發明之内容。根據一般實際操作，適於各病患之劑 置係由醫師根據投藥方法、該病患之體重、病狀、身體表 面、心臟輸出量及反應而確定。 該等賦形劑係根據所需之醫藥形式及投藥方法選自熟習 此項技術者已知之常見賦形劑。 广：經口、舌下、皮下、肌内、靜脈内、表面、局 s内、鼻内、穿皮或直腸投藥之該等醫藥組合物 中決奈達隆或其鹽可作為與習知醫藥賦形劑之混合物， 以單位投藥形式投與患有上述疾病之動物及人類。 適合之單位投藥形式包括口服投藥形式，例如錠 或硬明膠耀囊、粉劑、粒劑及口服溶液或懸浮液 軟 氣管内、眼内、或鼻内投藥形式；藉由吸入之投藥 〆；，局部、穿皮、皮下'肌内或靜脈内投藥形式.吉、 可=㈣可呈乳膏、凝勝'軟資或洗劑形式使用 越：Ί ’呈錠劑形式之決奈達隆或其醫藥上可接受的 鹽之早位投㈣切對應於町㈣巾之―者：又的 156074.doc -13- 201206423 成分 Mg % 決奈達隆鹽酸鹽(相當於400 mg基劑） 426 65.5 曱基羥丙基纖維素 21，1 3.25 乳糖單水合物 46,55 7.2 玉米澱粉 45,5 7 聚乙烯吡咯啶酮 65 10 泊洛沙姆407(Poloxamer 407) 40 6.15 無水膠態矽石 2,6 0.4 硬脂酸鎂 3,25 0.5 650 100 成分 mg % 決奈達隆鹽酸鹽(相當於400 mg基劑） 426 65.5 微晶纖維素 65 10 無水膠態矽石 2.6 0.4 無水乳糖 42.65 6.6 聚乙稀。比0各咬酮 13 2 泊洛沙姆407 40 6.15 聚乙二醇6000(Macrogol 6000) 57.5 8.85 硬脂酸鎂 3.25 0.5 650 100 成分 mg 決奈達隆鹽酸鹽(相當於400 mg基劑） 426 微晶纖維素 26 玉米澱粉 45.5 聚乙烯吡咯啶酮 65 泊洛沙姆407 40 無水膠態矽石 3.25 硬脂酸鎂 3.25 乳糖單水合物 41.65 650 I56074.doc • Μ- 201206423 成分 mg 決奈達隆鹽酸鹽(相當於200 mg基劑） 213 微晶纖維素 13 玉米澱粉 22.75~~~' 聚乙浠。比嘻咬嗣 — 丨 32.5 泊洛沙姆407 20 無水膠態矽石 ----- 1.3 硬脂酸鎂 1.625 乳糖單水合物 20.825 ----------— 325 根據另一態樣，本發明亦係關於一種用於治療上述疾病 之方法，其包括投與有效劑量之決奈達隆或其醫藥上可接 受的鹽給具有第一次心房纖維性顫動或心房撲動復發之病 患。 本發明之一方法包括降低具有第一次心房纖維性顫動或 心房撲動復發之病患的死亡、心血管疾病住院或其組合之 風險，該方法包括隨食物投與有效劑量之決奈達隆或其醫 藥上可接受的鹽給該病患。 在一實施例中，該死亡係心血管死亡。 在根據本發明之上述方法之某些實施例中，該病患具有 心房纖維性顫動或撲動史或當前心房纖維性顫動或撲動。 本發明之另一標的物係一種製造物件，其包括 a) 包裝材料； b) 決奈達隆或其醫藥上可接受的鹽，及 c) 含於该包震材料内之標籤$包裝插胃，其指出決奈達 156074.doc • J5· 201206423 隆或其醫藥上可接受瞄 ·««你用於具有第一次心房纖維 性顫動或心房撲動復發之病患。 . 更特疋έ之’含於該包裝材料内之該標鐵或包裝插頁指 出决奈達隆或其醫藥上可接受的鹽係用於預防具有第一次 :房纖維性顫動或心房撲動復發之病患的死亡及/或心成 管疾病住院。 【實施方式】 參考附圖，藉由下文之數據說明本發明。 在具有隨機分佈之預期、多國、多中心、雙盲臨床研究 中，以具有心房纖雄性顫動或心房撲動史之病患之兩個治 療組（決奈達隆（dronedarone)鹽酸鹽治療組及安慰劑治療 組），藉由決奈達隆鹽酸鹽證明決奈達隆或其醫藥上可接 受的鹽相對於安慰劑於預防心血管疾病住院或死亡之療 效。 更特定言之，藉由在於預期ECG中檢測到第一次心房纖 維性顫動或心房撲動復發或需要心臟復律時重新開始計

時’來評估決奈達隆相比於安慰劑對心血管（cv)評估指標 之影響。 X 工·病患選擇 病患必須具有心房纖維性顫動或心房撲動史及/或在招 募時可係處於正常竇性心律或處於心房纖維性顏動或撲 動。 招募病患時考慮以下納入標準： 納入標準： 156074.doc •16- 201206423 i)必須存在下列風險因素中之一者： _年齡等於或大於70歲， •咼血壓（服用至少兩種不同類型之抗高血壓藥）， -糖尿病， 月包中風史（暫時性缺企性事件&完全中風）或全身 性拴塞史， 由超曰波心動描記術測得，左心房直徑大於或等於 50 mm， •由二維超音波描記術測得，左心室射出分率小於 40% ; 或 年齡等於或大於70歲，或甚至大於75歲，其可與至 少一種下列風險因素組合： 〇南血壓（服用至少兩藉X ρη相Λ丨丨> k上 /网裡不同類型之抗高血壓藥）， 〇糖尿病， 腦中風史（暫時性缺血性事件或完全腦中風）或全 身性栓塞史， 由超音波心動描記術測得，左心房直徑大於或等 於 50 mm， ’左心室射出分率小於 由二維超音波描記術測得 40% ; 2) 可獲得過去六個月 動之存在或歷史之 3) 可獲得過去六個月 期間用於記錄心動或撲 心電圖； 期間用於記錄存在或不存在正常竇 156074.doc -17. 201206423 性心律之心電圖。 排除標準： 一般標準： 拒絕或無法提供參加該研究之知情同意， 任何可阻礙參加或嚴重限制存活 s疾病或失窜 症，八包括具轉移性之癌症及需要免疫抑 植， < 益吕毛 -懷孕婦女（妊娠檢查必須係陰性）或未完全節育之具有懷 孕可能之婦女：僅可隨機選擇使用高效避孕法（[口服]避 孕或宮内節育器（IUD)或不孕）之婦女， -哺乳婦女， -先前（兩個月前）或當前正參與另一使用研究藥物（在開發 中）或使用研究裝置之試驗， 先則參與過此試驗。 與心臟病症相關之標準： -具有永久性心房纖維性顫動之病患， -具：不安定的血液動力學病症之病患、，如在開始投與研 究藥物前的12小時以内患有急性肺水腫；心源性休克； 經IV增壓劑治療；戴呼吸器之病患;在最近4週内之 NYHA IV階段之充血性心臟衰竭；未經橋正之血液動力 學上顯著之原發性梗阻性心臟瓣膜病；血液動力學上顯 著之梗阻性心肌症；在隨機選擇之前的4週内之心臟手 術或血管再生術， …十晝的重大非領或心、臟手術或程序，包括心臟瓣膜病 I56074.doc -18- 201206423 手術、冠狀動脈分流移植（CABG)術、經皮冠狀動脈介 入術（PCI) ’或緊急心臟移植清單上者， -急性心肌病或縮窄性心包炎， 在最近的12導程ECG中’心搏過緩<5〇 bpm及/或卩汉間 ' 隔時間>0.28秒， • -明顯的竇房結疾病（記錄停頓為3秒或更久）或第二或第 三度房室阻斷（AV-阻斷），除非經起搏器治療。 與同服藥物相關之標準： 需要此試驗中禁止之同服藥物（其包括需要佛漢威廉斯 (Vaughan Williams)I類及III類抗心律不齊藥），其可阻礙計 晝研究階段期間使用研究藥物，即，病患必須停止使用其 他抗心律不齊藥，如佛漢威廉斯Z類及m類抗心律不齊 藥，例如胺碘酮（amiodar0ne)、氟卡尼（flecainide)、普羅 帕酮（propafenone)、奎尼丁（quinidine)、丙吡胺 (disopyramide)、多非利特（d〇fetiUde)、索他洛爾 (sotalol)。 與實驗室異常相關之標準： -血漿鉀濃度<3.5 mmo丨/1(因為抗心律不齊藥物可致患有 血鉀過低之病患心律失常，此在隨機選擇之前必須經校 . 正）， ••使用科克羅夫特南爾特（C〇ckroft Gault)公式 (GFR[ml/min]=(140-AGE[年數]*重量[千克]*常數/肌酸 酐bmol/L])，其中針對男性而言，常數為丨，針對女性 而言’常數為0·85)1 ’在基線下之GFR計算值<1〇 156074.doc 201206423 ml/min ° 此外，禁止同時使用葡萄柚果汁及所有CYP3A4之強力 抑制劑，如酮康唆（ketoconazole)。 II. 持續時間及治療法 使用含有安慰劑或含量相當於4〇〇 mg決奈達隆之決奈達 隆鹽酸鹽之錠劑’以每天兩次（隨早餐及晚餐服用）的速 率’且更明確言之以在上午的早餐期間或早餐後不久服用 一片錠劑及在晚間的晚餐期間或晚餐後不久服用一片錠劑 之速率開始治療。 治療之預期持續時間可根據該研究中之各病患的納入時 間而變化’且範圍可係針對最後納入之病患而言最少之12 個月多至相當於整個研究之持續時間的最大值（12個月+納 入之持續時間），即針對最先納入之病患而言係約3〇個 月。 III. 結果 藉由圖表之卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier)法，分析該試驗 中所獲得之結果，並利用考克斯（Cox)比例效應回歸模型 評估相對風險（RR)。 相對風險（RR)係經決奈達隆治療之病患之疾病住院或死 亡之發生率相對於經安慰劑治療之病患之比率。 特定事件（疾病住院、死亡、心血管死亡等）之減少百分 比X係以如下方式計算： 相對風險。 在具有或不具有第一次AF復發之病患之間’基線特徵 156074.doc -20· 201206423 係相當（表1)。在具有第一次復發之病患中，該決奈達隆與 安慰劑組之間的基線特徵係相當。在具有第一次心房纖維 性顫動或心房撲動復發之病患組中，平均年齡比無第一次 復發之組賴低，且女性的比例較低。 表1 : 具有第一次AF/AFL 復發之病患(n=1466) 無第一次AF/AFL 復發之病患(n=2007) 整體 p^b 整體 P^Lb 平均年齡，y(±SD) 71.1(9.0) 0.0012 72.1(8.7) 0.0076 女性，n(%) 651(44.4) 0.1706 1044(52.0) 0.0042 高膽固醇血症， n(%) 659(45.0) 0.9580 893(44.5) 0.4445 2型糖尿病，n(%) 248(16.9) 0.9443 356(17.7) 0.1982 1型糖尿病，n(%) 41(2.8) 0.5271 55(2.7) 0.5871 慢性腎衰竭，n(%) 60(4.1) 1.0000 64(3.2) 0.8990 心臟衰竭，n(%) 439(29.9) 0.3915 614(30.6) 0.7342 NYHAIII 類 61(13.9) 0.1260 82(13.4) 0.8127 LVEF<35% 48(3.3) 0.0791 63(3.2) 0.4420 •相比於安慰劑，決奈達隆治療與第一次AF復發減少相 關（決奈達隆 ’ n=673[29.3°/〇];安慰劑，n=793[34.1%]):

156074.doc -21 - 201206423 • 1年後，於安慰劑組中’在第一次AF復發後之病患之 CV疾病住院（或所有原因之死亡）之風險係36 9%(5⑼）， 而在整個ATHENA群體中係29.6(2.8%)。 •總體而言，在第一次AF復發後，主要複合評估指標發 生於205名（30.5%)接受決奈達隆之病患及306名（38 6%)接 受安慰劑之病患中。 111.1. 關於心血管疾病住院或死亡之結果（主要判斷標準） 在納入該研究中之具有第一次心房纖維性顫動或心房撲 動復發之1 466名病患中，673名係決奈達隆鹽酸鹽治療組 之部份。 在安慰劑組中’報告306例事件，而在決奈達隆鹽酸鹽 治療組中為205例。 相對風險計算值係等於0·76，ρ=〇·〇〇25，即，決奈達隆 鹽酸鹽減少心血管疾病住院或死亡達24%。 圖1 (其再現所獲得之結果）顯示兩條累積曲線在開始治 療後很快明顯分離，此分離在整個研究持續時間期間持 續。 111.2. 關於心血管疾病住院之結果 在納入該研究尹之具有第一次心房纖維性顫動或心房撲 動復發之1466名病患中，673名係決奈達隆鹽酸鹽治療組 之部份。 在安慰劑組中，報告288例事件，而在決奈達隆鹽酸鹽 治療組中為195例。 相對風險計具值係0.77’且ρ=0.0048，即，決奈達隆豳 156074.doc •22- 201206423 酸鹽減少心血管疾病住院達23%。 接受決奈達隆及安慰劑之病患分別有丨5 8%及2丨2%因 AF而住院；決奈達隆及安慰劑病患分別有3.6%及5.0〇/〇因 惡化之心臟衰竭（包括肺水腫或心源性呼吸困難）而住院。 圖2(其再現所獲得之結果）顯示兩條累積曲線在開始治 療後很快明顯分離’此分離在整個研究持續時間期間持 續。 111.3. 關於住院時間之結果 在具有第一次心房纖維性顫動或心房撲動復發之所有病 患（1466例）中，決奈達隆組之住院總時間係低於安慰劑組 (分別係1273個晚上及1789個晚上；P<0.01)。決奈達隆多且 在加護病房中之住院時間的百分比（圖3)係低於安慰劑組 (P<0_01)。 111.4. 關於任何原因之死亡之結果 在納入該研究中之具有第一次心房纖維性顫動或心房撲 動復發之1466名病患中，673名係決奈達隆鹽酸鹽治療組 之部份。 在安慰劑組中，報告5 1例死亡’而在決奈達隆鹽酸鹽治 療組中為23例。 相對風險計算值係〇·56 ’且ρ=0·018 ’即，決奈達隆鹽酸 鹽減少死亡達44%。 111.5. 關於心血管死亡之結果 在納入該研究中之具有第一次心房纖維性顫動或心房撲 動復發之1466名病患中’ 673名係決奈達隆鹽酸鹽治療組 156074.doc -23- 201206423 之部份。 在安慰劑組中，報告35例心血管死亡’而在決奈達隆鹽 酸鹽治療組中為丨5例。 相對風險計算值係〇.53，且".〇342，即，決奈達隆鹽 酸鹽減少心血管死亡達47%。 ， 【圖式簡單說明】 圖1表示具有30個月時間内的任何原因之疾病住院或死 亡之累積率之卡普蘭邁耶爾（Kaplan Meier)曲線。 圖2表示具有30個月時間内的疾病住院或心血管死亡之 累積率之卡普蘭邁耶爾曲線。 圖3表示在具有至少一晚心血管疾病住院之病患中，因 心血管原因之疾病住院之夜晚數之匯總。 156074.doc 24-

Claims (1)

1. 201206423 七、申請專利範園： 1. 一種決奈達隆（dronedarone)或苴醫藥 ；又八酋樂上可接受的鹽於製 備用於預防具有第一次心房纖唯性 尽戰卓！·生頭動或心房撲動復發 之病患的死亡及/或心血管疾病住院的藥物之用途。 2. 一種決奈達隆或其醫藥上可接受的鹽於製備用於預防i 有第-次心房纖維性額動或心房撲動復發之病患的心血 管疾病住院及/或死亡的藥物之用途，其中保持投與決夺 達隆。 不、 3·如請求項1或2之用途，其係用於製備用於預防心血管疾 病住院之藥物。 4. 如請求項1或2之用途，其係用於製備用於預防死亡之藥 物。 5. 如請求項1或2之用途’其特徵在於該死亡係心血管死 亡。 6. 如請求項1或2之用途，其中該等病患具有心房纖維性顫 動或心房撲動史或當前心房纖維性顫動或心房撲動。 7. 如請求項1或2之用途’其中該等病患具有陣發性或永久 性心房纖維性顫動或心房撲動。 8. 如請求項7之用途，其中該等病患具有心房纖維性顫動 或心房撲動之最近發作，其係處於竇性心律中或將經心 臟復律。 9·如請求項1或2之用途，其特徵在於該等病患具有非永夂 性心房纖維性顫動或心房撲動史或當前非永久性心房纖 維性顫動或心房撲動。 156074.doc 201206423 10. 如請求項1或2之用途，其特徵在於該等病患具有至少一 種以下特徵： -高膽固醇血症， -2型糖尿病， -1型糖尿病， -慢性腎衰竭， _定義為ΝΥΗΑ 類或左心室射出分率降低至低於〇35 之心臟衰竭。 11. 如請求項1或2之用途，其特徵在於該等病患亦顯示相關 的風險因素。 12. 如請求項1或2之用途’其特徵在於該等病患亦顯示至少 一種以下風險因素： •年齡， -糖尿病^ -腦中風史或全身性栓塞史， -由超音波心動描記術測得’左心房直徑大於或等於5 〇 mm， -由二維超音波描記術測得，左心室射出分率小於 40%。 13. 如請求項1或2之用途，其特徵在於該等病患亦顯示其他 風險因素，即至少一種以下疾病： -高jk壓， -潛在結構性心臟病， -心搏過速， 156074.doc -2- 201206423 _冠心病， -非風濕性心臟瓣膜病’ -缺血性擴張型心肌病， -心房纖維性顫動或撲動之導管消融’ -除心房纖維性顫動或撲動以外之室上性心搏過速， -心臟瓣膜手術史， -非缺血性擴張型心肌病’ -肥厚型心肌病， -風濕性心臟瓣膜病， -持續性心室性心搏過速， _先天性心臟病， -因除心房纖維性顫動或撲動以外之心搏過速之導管消 融， -心室纖維性顫動， 及/或至少一種選自以下之心臟裝置： -心臟刺激器， •可植入除顫器（「ICDj )。 14. 如請求項1或2之用途’其特徵在於每日經口投與之決齐 達隆之劑量可達8〇〇 mg，且分一或多次攝入。 15. —種醫藥組合物，其含有有效劑量之決奈達隆或其醫藥 上可接受的鹽及至少一種醫藥上可接受的賦形劑，且其 係用於預防具有第一次心房纖維性顫動或心房撲動復發 之病患的死亡及/或心血管疾病住院。 16. —種製造物件，其包括： 156074.doc 201206423 a)包裝材科， b) 決奈達隆或其醫藥上可接受的鹽，及 c) 含於該包裝材料内之標籤或包裝插 其指出決本4壷 隆或其醫藥上可接受的鹽係用於具有 ^ ^ 乐—次心房纖維 性顫動或心房撲動復發之病患。 .如請求項16之物件，纟中含於該包裝材料内之該標鐵或 包裝插頁指出決奈達隆或其醫藥上可接受的鹽係用於預 Ρ 方具有第-次心房纖維性賴動或心房撲動復發之病患的 死亡及/或心血管疾病住院。 156074.doc