TW201130829A - Substituted aminothiazolone indazoles as estrogen related receptor-α modulators - Google Patents

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TW201130829A TW099144366A TW99144366A TW201130829A TW 201130829 A TW201130829 A TW 201130829A TW 099144366 A TW099144366 A TW 099144366A TW 99144366 A TW99144366 A TW 99144366A TW 201130829 A TW201130829 A TW 201130829A
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Micheal Gaul
Guozhang Xu
Bao-Ping Zhao
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

201130829 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於某些新穎的化合物、用於製備化合物的 方法、組成物、中間物及其衍生物，以及用於治療情況， 例如：癌症、關節炎、呼吸道發炎疾病及代謝失調。更 特疋而§，s亥本發明之化合物係雌激素相關受體α (ERR-α)調控劑’用於治療、改善、預防或抑制由ERR_a 活性所引起的疾病狀況、失調及病況的發展。 【先前技術】 核受體係轉錄因子之總科（SUperfamily )成員。此 家族之成員具有結構相似性且調節多種生物效應 (Olefsky, J. M. J. Biol. chem. 2001, 276(40), 36863-36864)。配體活化或抑制該些轉錄因子，而這些 轉錄因子控制與代謝、分化及繁殖有關的基因（Laudet, V. and H. Gronmeyer. The Nuclear Receptor Factbooks. 2002，San Diego: Academic Press)。就目前而言，人類 基因組計晝已辨認此家族的約48個成員，並已辨認出 其中約28個的同源配體（Giguere, V. Endocrine Rev. 1999, 20(5)，689-725)。此蛋白質家族係由可與該家族内 之成員互換而不喪失功能的模組性結構域（modular structural domains )構成。一典型的核受體含有一高變 異N端、一高保留DNA結合區域（dbD )、一絞鏈區 及一高保留配體結合區域（LBD )。該DBD之功能係將 該受體定標至特定DNA序列（核贺爾蒙受體（NHR) 反應元（或NREs) ’該LBD之功能係辨識其同源配體。 201130829 在該核受體的序列中’有許多區域與轉錄活化有關。第 1活化功能區（AF-1)坐落在N端且持續地活化轉錄作 用（Rochette-Egly，C. et al. Cell 1997, 90，97-107;
Rochette-Egly, C. et al. Mol. Endocrinol. 1992, 6, 2197-2209)’而第2活化功能區（AF-2)埋在該LBD 中’且其轉錄活化作用有配體依賴性（Wurtz，J.M.etal. Nat. Struct. Biol. 1996, 3, 87-94)。核受體可以單體、同 -一 ^體或異·一聚體的形式存在’並結合至正向或反向核 普酸重複（Laudet and Gronmeyer，2002; Aranda，A. and A. Pascual. Physiol. Rev. 2001，81(3)，1269-1304)。 此家族之成員以活化或抑制基礎生物狀態存在。基 因活化作用的基本機制牽涉配體依賴的共同調節蛋白 質互換。該些共同調節蛋白質被稱為增感劑 (co-activators )或補助抑制體（co-repressors )( McKenna， L.J. et al. Endocrine Rev. 1999, 20, 321-344)。處於抑制 狀態的核受體黏結至其DNA反應元，且與招集組蛋白 去乙醯酶（histone de-acetylases，HDACs )的補助抑制 體（co-repressors)蛋白結合（Jones，P.L. and Y.B. Shi. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2003, 274, 237-268)。促 效劑存在時，補助抑制體（co-repressors )與增感劑 (co-activators)交換，增感劑轉而招募聚集成需ATp 之染色質重建複體 （ATP dependent chromatin-remodeling complex )的轉錄因子。組蛋白被 過乙酿化，造成核小體展開並緩和抑制作用。該AF-2 域作為配體依賴分子開關，用於共同調節蛋白質的互 換。促效劑存在時，該AF-2域進行構形轉移使LBD上 6 201130829
【的受體被稱為「孤兒受體（orphan 發現與孤兒受體交互作用的配體或化合物 將會加速了解該些核受體在生理及疾病上所扮演的角 色，亚促進新治療方法的發展。雌激素相關受體（errs) 組成一 S亥些未辨識出配體的孤兒受體的子類。 ERR α (亦被稱為ERR-1 )，作為一個孤兒受體， 係孤兒核受體的雌激素受體相關子家族的三個成員中 (ERR-α、β、γ)第一個被辨識出來的。該err子家族 與雌激素受體（ER-a及ER-β)密切相關。ERR-a及 ERR-β —開始係以低嚴謹度雜交篩選法（i〇w stringency hybridization screen)分離（Giguere，V. et al. Nature 1988, 331，91-94)，接著發現 ERR-γ (Hong，H. et al. J. Biol. Chem. 1999, 274, 22618-22626)qERRs 及 ERs 共享序列 相似性，於其DBDs中可觀察到最高的同源性 (homology)，約略為60%，且皆與標準DNA雌激素反 應元交互作用。最近的生化證據暗示ERRs及ERs共享 目標基因，包含pS2、乳鐵蛋白（lactoferin)、芳香酶 201130829 (aromatase)及骨橋蛋白（〇ste〇p〇n|；in)，並共享共調 卽蛋白質（Giguere，V. Trends in Endocrinol. Metab. 2002, 13, 220-225; Vanacker, J.M. et al. EMBO J. 1999, 18, 4270-4279; Kraus, R.J. et al. J. Biol. Chem. 2002, 272, 24286-24834; Hong et al., 1999; Zhang, Z. and C.T. Teng. J· Biol. Chem. 2000, 275, 20387-20846)。因此，ERR 的 主要功能之一係調節雌激素反應性基因。類固醇荷爾蒙 雌激素的效應主要作用在乳房、骨及子宮内膜。於是， 辨識與ERRs交互作用的化合物應該有利於治療骨、乳 癌及生殖相關疾病。 ERR-α已被顯示出存在於正常和乳癌組織中 (Amzi，E.A. et al. Cancer Res. 2002, 62, 6510-6518)。 由先前報導得知，ERR-α在正常乳房組織中的主要功能 為抑制雌激素反應性基因。在非雌激素反應性的乳癌或 細胞株中（ER-α陰性反應）’ ERR_a已被報導為活化態 (Ariazi et al·，2002)。因此，與ERR-a交互作用的化合 物也許對可用於治療ER-a陰性反應及非傳統抗雌激素 治療反應性的乳癌’或可用做治療抗雌激素反應性乳癌 的添加劑。該些試劑可在該些特定組織中藉由減低 ERR-a的生物活性而做為拮抗劑。 許多更年期的女性經歷了骨質疏鬆症，這是一種雌 激素製造減少導致的病症。雌激素產量減少造成骨喪失 增加（Turner，R.T. et al. Endocrine Rev. 1994，15(3)， 275-300 )。對患有骨質疏鬆症的更年期的病患投予雌激 素已被觀察到對骨路發展有同化作用（anab〇iic effect) (Pacifici, R. j. gone Miner. Res. 1996, 11(8), 8 201130829 1043-1051)但由於ER-a及ER-b剔除動物，在這些剔 除動物中一般反應出雌激素媒介的作用，具有輕微的骨 骼缺陷，故其分子機制仍然未知（Korach, K. S. Science 1994, 266, 1524-1527; Windahl, S.H. et al. J. Clin. Invest. 1999, 104(7)，895-901 )。骨中ERR-α的表現係由雌激素 調卽（Bonnelye，E. et al. Mol. Endocrin. 1997，11， 905-916; Bonnelye，E. et al. J. Cell Biol. 2001，153, 971-984 )。在整個造骨細胞分化階段中持續表現 ERR-α。在大鼠顱頂造骨細胞中過量表現ERR_a，一種 被接受的骨分化模式，造成骨小結（b〇ne n〇dule)增生， 田以ERR_a反意核_酸處理大鼠細造骨細胞，造
Si丄：下降。ERR_a亦調節骨橋蛋白，-種被認 ΓΜΜχ)形成有關的蛋白質。因此， =即 a以提@其活性的化合物對骨密度再生且有 用=2於1前該等預防骨喪失卻不具有同:作 的活性· 物可藉由兩種可能的機制強化受體 二：二化其活性的蛋白質之間的連 並因此提高其活性: ，及u)增加細胞内受體的濃度 疾病，與交^對的，關於骨生長異常造成的骨 優於藉由延緩骨生長作用並減低其生物活性的化合物 體與增感劑蛋白之:二療该些疾病的做法。對於該受 低該受體的活性。B、、、°合（association)的拮抗作用降 ERR_a亦存在於心臟、& PGC-1增感劑家族形、職月曰肪及肌肉組織中，並和 平衡、線粒體生體合=轉錄活性錯合物，增感劑與能量 、、肝臟糖質新生有關，並係調控 201130829 與脂肪酸β氧化作用的基因的一環（Kamei，Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100(21), 12378-12383 )° ERR-α調節中鏈醯基輔酶A去氫酶啟動子（MCAD)的 表現。中鏈醯基輔酶A去氫酶係一與脂肪酸β氧化作用 初反應有關的基因。一般相信在脂肪組織中，ERR-a經 由調節MCAD而調節能量消耗（Sladek，R, et al. Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 5400-5409; Vega, R.B. and D.P. Kelly. J. Biol· Chem. 1997, 272, 31693-31699)。在大鼠 顧頂造骨細胞的反義（antisense )實驗中，除了抑制骨 小結形成外，還有包含aP2及PPAR-γ的脂肪細胞分化 標記增加（Bonnelye，E. et al. Endocrinology 2002，143, 3658-3670)〇近來，ERR-α剔除模型已被描述為相對於 野生型有脂肪質量呈現下降的情形，且DNA晶片分析 結果指出’與脂肪生成作用及能量代謝有關的基因表現 水平出現改變（Luo, J. et al. Mol. Cell. Biol. 2003, 23(22)， 7947-7956)。最近，ERR-α已被顯示出調節内皮一氧化 氮合成酶的表現’内皮一氧化氮合成酶具有抵抗動脈硬 化症（arteriosclerosis)的保護機制（Sumi，D. and L.J. Ignarro. Proc Natl. Acad· Sci. 2003, 100, 14451-14456)。 生化證據支持ERR-α與代謝平衡以及細胞分化為脂肪 細胞有關。因此，與ERR-α交互作用的化合物可影響 能量平衡且可因此有利於治療肥胖及代謝症候群相關 疾病指標，包含動脈硬化症及糖尿病（Grundy，S.M. etal. Circulation 2004, 109(3)，433-438)。 仍持續需要新的ERR-α調控劑。亦需要ERR_a調 控知彳用於治療病況’該病況包含但不限於僵直性脊椎 201130829 ^、_粥狀硬化、關節炎（例如··風濕性關節炎、感 =生關即炎、孩童期關節炎、乾癬性關節炎、反應性關 即尺）、骨相關疾病（包含該些關於骨生成之疾病）、乳 癌/包含該些對抗雌激素療法無反應之乳癌）、心血管 失過、軟骨相關疾病（例如··軟骨受損/損失、軟骨退 化及該些與軟骨形成有關的疾病）、軟骨發育不良、軟 骨肉瘤、慢性背痛、慢性支氣管炎、慢性呼吸道發炎疾 病、苯甲腈慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量平衡失調、 痛風、假性痛風、脂質異常、代謝症候群、多發性骨髓 瘤、肥胖、骨關節炎、成骨不全、溶骨性骨轉移、軟骨 J:骨質疏鬆症、佩吉特氏病、牙周病、風濕性多肌痛、 雷仏氏症候群、重複錢傷害、高血糖、血糖濃言、 以及胰島素阻抗性之治療。 门 【發明内容】 替之許多實施例中，提供例如用作為ERR-a ，控W的新穎化合物、製備該化合物的方法、包含 多種該化合物的醫藥組成物、製備包含一或多種又 =醫：且成物的方法、及利用該化合物或 ^方法 或改善一或多種與咖'"相關疾病 本务月的個態樣是以式（I)化合物為特徵 201130829
r2 其中 X 係-CH-或 n ; R1係cu3烷基、鹵基、環烷基或一 c^CO—Cm烷基； 其中該Cw烷基可經鹵基取代； R2係-H、鹵基、氰基' Cl_3烷基、c2.4烯基、CU4 烷氧基、羥基、環烷基、—C(0)0_C 1 4烷基、一C(0；)NH2、 一os(o2)—CM烷基、一〇_Ci 4烷基_〇一Ci 4烷基、雜環 基、雜芳基或烷基；其中該c丨-3烷基可以 鹵基或羥基取代， R3係-H、鹵基、氰基、或c13烷基；以及 0 係- 4至9員雜環基’其透過—環氮原子鍵結至該 其餘部分’並在該環氮原子之外視f要含有1 原子，其中該視需要含有的丨至2個 個雜 地選自由.〇及8所組成之群組轉外雜原子係獨立 其中該4至9員雜環基可經q 4 C2-4快基、《、側氧基、氰基、經基、稀基、 1-4 5 烧基—C(0)()R5、環絲、鮮基、雜環基 12 201130829 ή , 、-c(o)n(r5)(r6)、-c(o)n(r5)(or6)、-C(0)R5、 -CXCO-Cm 烷基-N(R5)(R6)、-CXCO-Cm 烷基-O-Cw 烷 基、-c(o)n(r5)-s(o)2(r6)、-c(o)n(r5)-or6、 -C(0)N(R5)S(0)2N(R5)(R6)、-c(o)n(r5)-cm 烷基 -C(0)0R6、-N(R5)(R6)、烷基-OR6、 -n(r5)c(o)r6、—n(r5)c(o)or6、-N(R5)S(0)2R6、 -N(R5)C(0)-NH(R6)、-烷基-C(0)-NH(R6)、 -SR5、-S(0)2R5、4_s(〇)2_n(r5)(r6)取代； 其中該Cm烷基可經-OH、-O-Cm烷 基、-C(0)0R5、一C(〇)n(r5)(r6)、一n(r5)(r6)、_n(r5) C(0)0R6、雜環基、雜芳基、環烷基或鹵基取代； 其中該雜芳基可經C!_4烷基、鹵基、氰基、_CF3、 院氧基或經基取代； 其中該雜環基可經CM烷基、側氧基、鹵基、胺基、 烷氧基、或羥基取代； π »二中忒C2·4烯基及該炔基可獨立地被侧氧基、 雜壞基、羥5基、或鹵基取代； 或雜各係獨立地為H、C1·4烷基、環烷基、 外鹵基或經基取代;或另 式豆本風起形成一5至7員環； 反異構物、；：像異構物、非鏡像異構物、順 确疑物、或醫藥上可接受的鹽類。 含至少；樣的特徵為-種醫藥組成物，其包 ,化合物及至少—醫藥上可接受的載劑。 本發明的特徵亦為—種户又的戰剡 性媒介的疾病、失$心°療心斷罹患腿-α活 失凋或病況的個體的方法，包含投予該 13 201130829 個體至少一種治療有效量的式⑴化合物 失調、或病況可包括但不限於僵直性脊椎炎、動;二 硬化、關較（像是類風濕性關節炎^ 幼年性關節炎、乾癬性關節炎、反應性關節炎相 關疾病（包括該等與骨形成有_疾病）、乳 該等對抗動情素療法無反應者）、心二：括 關疾病（像是軟骨損傷/損失、軟骨退化、、以及 軟骨形成有關的疾病）、軟骨發育不良、軟骨肉瘤^ 性背傷、慢性支氣管炎、慢性呼吸道炎症性疾病^ 阻塞性肺疾病、橋尿病、能量平衡失調、痛風、假 風、脂質異常、代謝症候群、多發性骨髓瘤、肥胖、骨 關節炎、成骨不全、溶骨性骨轉移、軟骨病、骨質疏^ 症、佩吉特氏病、牙周病、風濕性多肌痛、萊特氏症\= 群、重複使力傷害（repetitive stress injury)、高血糖、 血糖濃度升高、以及胰島素阻抗性。式（1)化合物的 治療有效量約每天0.1 mg至約每天5000 mg。 本發明的更進一步特徵為一種製造醫藥組成物的 製程，包含混合任何式（I)化合物及一醫藥上可接受 載劑。 額外的實施例及本發明的優點將由下列詳細討 論、流程、實例及申請專利範圍而變得顯而易見。 本發明關於新穎的ERR-α調控劑及其組成物，用 於治療、改善、預防或抑制許多病況，包含但不限於癌 症、關節炎、呼吸道發炎疾病、骨相關疾病、代謝失調 及相關症狀或其併發症。 本發明的一個態樣是以式（I)化合物為特徵 201130829
其中 X 係-CH-或 N ;
Rj係Ci_3烧基、鹵基、環烧基及一(^(0)—(^-4烧基； 其中該Ci.3烷基可經鹵基取代； R2係-H、鹵基、氰基、Cw烷基、C2_3烯基、Cw 烷氧基、羥基、環烷基、一¢:(0)0-(^.4烷基、一C(0)NH2、 —08(〇2)—(^-4院基、一O—Cm烧基一O—Cm烧基、雜環 基或一S(〇2)—Ci_4烧基，其中該C1-3烧基可經鹵基或經 基取代； R3係-H、鹵基、氰基、或C〗.3烷基；以及
係一 4至9員雜環基，其透過一環氮原子鍵結至該分子 其餘部分，並在該環氮原子之外視需要含有1至2個雜 原子，其中該視需要含有的1至2個額外雜原子係獨立 地選自由N、〇及S所組成之群組； 其中該4至9員雜環基可經Cm烷基、C24烯基、 C2·4块基、鹵基、側氧基、氰基、羥基、—〇R5、 15 201130829 -O-Cm烷基-C(0)0R5、環烷基、雜環基、-C(0)0R5 、-C(0)N(R5)(R6)、-C(0)N(R5)(0R6)、-C(0)R5、 -CXCO-Cm 烷基—N(R5)(R6)、-CXCO-Cm 烷基—Ο-Cm 烷 基、-c(o)n(r5)-s(o)2(r6)、-C(0)N(R5)-0R6、 -C(0)N(R5)S(0)2N(R5)(R6)、烷基 —C(0)0R6、-N(R5)(R6)、—NCR^-Cm 烷基-OR6、 -N(R5)C(0)R6、-N(R5)C(0)0R6、-N(R5)S(0)2R6、 -N(R5)C(0)-NH(R6)、-NCRVCm 烷基-C(0)-NH(R6)、 -SR5、-S(0)2R5、或_s(〇)2-N(R5)(R6)取代； 其中該-Cm烷基可經-OH、-O-Cm烷 基、-C(0)0R5、—C(〇)N(R5)(R6)、—n(r5)(r6)、_n(r5) C(0)0R6、雜環基、雜芳基、環烷基或鹵基取代； 其中該雜芳基可經Ci-4烷基、鹵基、氰基、_cf3、 烧氧基或羥基取代； 其中该雜環基可經C!-4烷基、側氧基、!|基、胺基、 烷氧基、或羥基取代； 其中該C2·4烯基及該C2·4炔基可獨立地被側氧基、 雜環基、羥基、或_基取代； 、=中R及R6各係獨立地為-H、cM烷基、環烷基 或雜5環基:其中該Cl.4烧基可經.基或經基取代；或另 外R及R被鏈結在一起以形成一 5至7員環； 或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、順 反〆、構物夕卜消旋物、或醫藥上可接受的鹽類。 特定而言，本發明包括一種式⑴化合物之順反 異構物’其具有下列結構，其中X、R】、r2、尺3及 16 201130829
如以上所述：
具體言之，X係N。更具體而言，X係-CH-。 具體而言，R! .-CCCO-Cu 烷基、-a、-Br、-I、 烷基或C3_5環烷基；其中該Cw烷基可經鹵基取 代。更具體而言，Ri 係一c(0)—CH3、-a、-Br、-I、-CF3 或環丙基。 具體而言，R2係-F、-a、-Br、環丙基、Cw烷基、 <^_2烷氧基或羥基；其中該烷基可經鹵基或羥基取 代。更具體而言，R2係-CF3、羥基、-OCH3或-C1。更具 體而言，r2係-cf3、-och3或-α。甚而更具體言之，r2 係-cf3或-ci。具體而言，r2係-cf3。 具體而言，R3係-H、鹵基或氰基。更具體而言， R3 係-H。 具體而言， 17 201130829
係一含N雜環基。 具體而言，
係一 4至9員雜環基’其透過一環氮原子鍵結至該分子 其餘部分’並在該環氮原子之外含有0至2個雜原子， 其中該0至2個額外雜原子係獨立地選自由N、0及S 所組成之群組； 其中該4至9員雜環基可經Cl_4烷基、c2_4烯基、 C2_4快基、齒基、側氧基、氰基、羥基、—〇r5、-〇一Ci 4 烷基-C(0)0R5、環烷基、雜芳基、雜環基、_c(〇)〇r5 ' -C(0)N(R5)(R6) , -C(0)N(R5)(0R6) ' -C(0)R5 ' -C(0)-C丨_4 燒基-N(R5)(R6)、烷基-O-Cm 烷 基、-C(0)N(R5)-S(〇)2(R6)、_c(〇)N(R5)-OR6、 -C(0)N(R5)S(0)2N(R5)(R6)、烷基 -C(0)0R6、-N(R5)(R6)、_n(R5)-Ci-4 烷基-OR6、 -N(R5)C(0)R6、一N(R5)C(0)0R6、-n(r5)s(o)2r6、 -N(R5)C(0)-NH(R6)、-^(rVCm 烷基-C(0)-NH(R6)、 -SR5、-S(0)2R5、或-S(〇)2-N(R5)(R6)取代； 其中該 Cm烷基可經-OH、-0-Q.4烷 基、-C(0)0R5、-C(0)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-N(R5) C(0)0R6、雜環基、雜芳基、環烷基或鹵基取代； 其中該雜芳基可經(^_4烷基、函基、氰基、-CF3、 烷氧基或羥基取代； 201130829 其中該雜環基可經Cl 4烷基、側氧基、鹵基、胺基、 烧氧基、或羥基取代； 其中該Cw烯基及該c2_4炔基可獨立地被侧氧基、 雜環基、羥基、或!I基取代； 其中R5及R6各係獨立地為Η、Cw烷基、環烷基 或雜環基’其中該Cw烷基可經鹵基或羥基取代；或另 外R5及R6被鏈結在一起以形成一 5至7員環。 特定而言，
係一 4至9員透過一環氮原子鍵結至該分子其餘部分的 雜％基’除了該ϊ哀氛原子外另外含有〇個雜原子， 其中該4至9員雜環基可經Cw烷基、C2-4烯基' C2_4炔基、鹵基、側氧基、氰基、羥基、—0R5、—〇_Ci 4 烷基-C(0)0R5、環烷基、雜芳基、雜環基、—C(0)0r5 、-C(0)N(R5)(R6)、_c(〇)N(R5)(OR6)、-C(0)R5、 -C(O)—Cm 烷基—N(R5)(R6)、-C(0)-C丨·4 烷基-O—Cm 烷 基、-C(0)N(R5)-S(0)2(R6)、-C(0)N(R5)-0R6、 -C(0)N(R5)S(0)2N(R5)(R6)、-C(0)N(R5)-Cm 烷基 -C(0)0R6、-N(R5)(R6)、—N(R5)—Cm 烷基—OR6、 -N(R5)C(0)R6、—N(R5)C(0)0R6、—N(R5)S(0)2R6、 -N(R5)C(0)-NH(R6)、烷基-C(0)-NH(R6)、 -SR5、-S(0)2R5、或-S(0)2-N(R5)(R6)取代； 其中該Cm烷基可經-〇H、-O-Cw烷 基、-C(0)0R5、-C(0)N(R5)(R6)、—N(R5)(R6)、-N(R5) C(0)0R6、雜環基、雜芳基、環烷基或鹵基取代； 19 201130829 其中該雜芳基可經c14烷基、鹵基、氰基、_Cf3、 烧氧基或經基取代； 其中該雜環基可經C14烷基、側氧基、鹵基、胺基、 烧氧基、或經基取代； 其中该C2·4烯基及該炔基可獨立地被側氧基、 雜環基、經基、或_基取代； 其中R5及R6各係獨立地為Η、Ci-4烷基、環烷基 或雜5環基1其中該CM烷基可經鹵基或羥基取代；或另 外R及R被鏈結在一起以形成一 5至7員環； 特定而言，
係一 4至9員透過一環氮原子鍵結至該分子其餘部分的 雜環基，除了該環氮原子外另外含有丨個雜原子，其中 該額外的1個雜原子係獨立地選自由N、〇及S所組成 之群組； 其中該4至9員雜環基可經CK4烷基、c2-4烯基、 C2_4炔基、鹵基、側氧基、氰基、羥基、_〇r5、_〇_Ci 4 烷基-C(0)0R5、環烷基、雜芳基、雜環基、_c(〇)〇r5 、-C(0)N(R5)(R6)、-C(0)N(R5)(〇R6)、—C(0)R5、 -CXCO-Cm 烷基-N(R5)(R6)、-C(O)—Cw 烷基-O-Cm 烷 基、-c(o)n(r5)-s(o)2(r6)、-c(o)n(r5)-or6、 -C(0)N(R5)S(0)2N(R5)(R6)、-C^COI^rVCm 烷基 -C(0)0R6、-N(R5)(R6)、烷基-OR6、 -N(R5)C(0)R6、-N(R5)C(0)0R6、-N(R5)S(0)2R6、 20 201130829 -N(R5)C(0)〜NH(R6)、-N(R5)-Cm 烷基-C(0)-NH(R6)、 —sr5、_s(〇)2R5、或-s(o)2-n(r5)(r6)取代； 其中該Cm烷基可經-OH、-O-Cm烷 基、-C(〇)〇R5、_c(0)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-N(R5) C(0)0R6、雜環基、雜芳基、環烷基或鹵基取代； 其中該雜芳基可經Cm烷基、鹵基、氰基、-CF3、 烧氧基或經基取代； 其中該雜環基可經Q-4烷基、侧氧基、鹵基、胺基、 烧氧基、或羥基取代； 其中該c2_4烯基及該C2_4炔基可獨立地被側氧基、 雜環基、羥基、或齒基取代； 其中R5及R6各係獨立地為-H、Cm烷基、環烷基 或雜環基，其中該CV4烷基可經鹵基或羥基取代；或另 外R5及R6被鏈結在一起以形成一 5至7員環。 特定而言，
係一 4至9員透過一環氮原子鍵結至該分子其餘部分的 雜$衣基’除了 έ亥ί哀氮原子外另外含有2個雜原子，其中 該額外的2個雜原子係獨立地選自由Ν、〇及s所組成 之群組； 其中該4至9員雜環基可經C]_4烷基、C2_4烯基、 C2.4炔基、鹵基、側氧基、氰基、羥基、—0R5、_〇—Ci4 烧基-C(0)0R、環院基、雜芳基、雜環基、__c(〇)〇r5 、—C(0)N(R5)(R6)、—c(〇)N(R5)(OR6)、-C(0)R5、 -C(O)-Q.4 烷基-N(R5)(R6)、-C(O)-c〗.4 烷基-O-Cm 烷 21 201130829 基、-C(0)N(R5)-S(0)2(R6)、—c(o)n(r5)-or6、 -C(0)N(R5)S(0)2N(R5)(R6)、烷基 -C(0)0R6、-N(R5)(R6)、-N(R5)—Cm 烷基-OR6、 -n(r5)c(o)r6、—n(r5)c(o)or6、-N(R5)S(0)2R6、 -N(R5)C(0)-NH(R6)、-NCRVCm 烷基-C(0)-NH(R6)、 -SR5、-S(0)2R5、或-S(〇)2-N(R5)(R6)取代； 其中該 Cm烷基可經-OH、-O-Cm烷 基、-C(0)〇R5、—c(〇)N(R5)(R6)、-N(R5)(R6)、-N(R5) C(0)0R6、雜環基、雜芳基、環烷基或鹵基取代； 其中該雜芳基可經Cl_4烷基、鹵基、氰基、-C]p3、 炫氧基或經基取代； 其中該雜環基可經Cm烷基、側氧基、鹵基、胺基、 烧氧基、或經基取代； 其中該CM烯基及該c2_4炔基可獨立地被側氧基、 雜環基、羥基、或齒基取代； 其中R5及R6各係獨立地為_H、Cl-4烷基、環烷基 或雜，基’6其中該Ci4烷基可經鹵基或羥基取代；或另 外R及R6被鏈結在一起以形成一 5至7員環。 特定而言，
係二4至9員透過—環氮原子鍵結至該分子其餘部分的 雜％基’除了該環氮原子外另外含有Q個雜原子， 其中該4至9員雜環基係選自 22 201130829
C〇〇H
—爹一N Ο O—
COOH
-l-N
HO
23 201130829
R
24 201130829
~hN\/^NH
特定而言，
係一 4至9員透過一環氮原子鍵結至該分子其餘部分的 雜環基，除了該環氮原子外另外含有1個雜原子，其中 該額外的1個雜原子係獨立地選自由Ν、Ο及S所組成 之群組； 其中該4至9員雜環基係選自
25 201130829
26 201130829
27 201130829
OH
係一 4至9員透過一環氮原子鍵結至該分子其餘部分的 雜環基，除了該環氮原子外另外含有2個雜原子，其中 該額外的2個雜原子係獨立地選自由N、0及S所組成 之群組； 其中該4至9員雜環基係 28 201130829
更特定而言，該含N雜環基係分別選自於：
29 201130829
30 201130829
31
201130829
32 201130829
OH
33 201130829
ο 具體而言，本發明包括式（I)化合物，其中 X 係-CH-;
Ri 係-CF3、-Br、或-I ; R2係-CF3,羥基、-OCH3、或-C1 ;以及 R3係-H、鹵基、或氰基。 具體而言，本發明包括式（I)化合物，其中 34 201130829 X 係-CH-； R!係-CFs、-Br、或-I ; R2係-CF3、羥基、_〇ch3、或-Cl ;以及 R3係鹵基或氰基。 具體而言’本發明包括式（〗）化合物，其中 X 係-CH-; I 係-CFs、-Br、或-I ; R2係-CF3、羥基、_〇ch3、或-Cl ;以及 R3 係-Η。 具體而言’本發明包括式（1；)化合物，其中 X 係-CH-; R]係 _CF3; R2 係-CF3'-〇CH3 或-Cl;以及 R3 係-Η。 更具體而言，本發明的一實例包括式（〗）化合物， 其中 X 係-CH-;
Ri 係一C(〇)—Q-2 烷基、-Q、-Br、-I、（^_3 烷基或 C3-5環烧基；其中該_cM烷基可經鹵基取代； R2係_F、-Q、-Br、環丙基、Cw烷基、Cw烷氧 基或經基；其中該CU3烷基可經鹵基或羥基取代； R·3係-H、鹵基、或氰基；以及
係選自 35
36 201130829
37 201130829
十N N
38 201130829
39 201130829
OH OH OH
40 201130829
更具體而言，本發明的一實例包括式（i)化合物， 其中 X 係一CH-; 41 201130829 R,係一C(O)—CH3、-α、-Br、-I、一CF3、或環丙基； R2係-F、-cn、-Br、環丙基、Cw烷基、Cu烷氧 基或羥基；其中該烷基可經羥基或i|基取代； R3係-H、鹵基、或氰基；並
42 201130829
HN
43 201130829
44 201130829
H〇〇C
C〇〇H、 45 201130829
46 201130829
更具體而言，本發明的一實例包括式（i)化合物， 其中 X 係-CH-;
Ri 係-CF3、-Br、或-I， r2 係_cf3、羥基、_OCH3 或-Cl ; R3係-Η、1¾基、或氮基，以及 47 201130829
係選自
48 201130829
HN
49 201130829
50 201130829
HOOC
51 201130829
52
201130829 更具體而言，本發明的一實例包括式（i)化合物， 其中 X 係-CH-; iHCF3 ; R2 係-CF3、-OCH3、或-Cl ; R3係-Η ;以及
53 201130829 〇 〇
N
HN
54 201130829
55 201130829
56 201130829 〇 Η 〇
57 201130829
58 201130829 更具體而言，本發明的一實例包括式（i)化合物， 其中 X 係-CH ; R]係-CF3 ; R2 係-CF3 或-Cl ; R3係-Η ;以及
係選自
HO
NH 2 、
59 201130829
60 201130829
61 201130829
62 201130829
H〇〇C
、CO〇H、
63 201130829
本發明之較佳實施例包括式（i)化合物，其中
係選自 64 201130829
本發明之更佳實施例包括式（i)化合物，其中
65 201130829
COOH
-|-ν〇-
COOH
NH2
更明確地說，本發明之一實施例包括式（I)化合 物，其中 X 係-CH-; I 係一 (：(0)—(^_2 烷基、-a、-Br、-I、Cm 烷基或 (：3_5環烷基；其中該Cw烷基可被_基取代； R>2 係 、-Cl、-Br、孩丙基、Ci_3 烧基、C!-2 炫•氧 基或羥基；其中該cN3烷基可被li基或羥基取代； R3係-H、鹵基或氰基；以及
66 201130829
更明確地說，本發明之一實施例包括式（i)化合 物，其中 X 係-CH-; R!係一 C(O)—CH3、-a、-Br、-I、一CF3 或環丙基； R2係-F、-α、-Br、環丙基、Cw烷基、Cw烷氧 基或羥基；其中該烷基可被_基或羥基取代； R3係-Η、_基或鼠基，以及
係選自 67 201130829
OH
COOH
OH
OH
OH
更明確地說，本發明之一實施例包括式（i)化合 物，其中 X 係-CH-; R!係<?3、-Br 或-I ; 68 201130829 R2 係-CF3、羥基、-〇CH3 或-Cl ; R3係-Η、鹵基或乱基，以及 以及
係選自
ΟΗ
ΟΗ
69 201130829
更明確地說，本發明之一實施例包括式（i)化合 物，其中 X 係-CH ;
Rj-CF3 ; R2 係-CF3、-OCH3 或-Cl ; R3係-Η ;以及
70 201130829
OH
更明確地說，本發明之一實施例包括式（I)化合 物，其中 X 係-CH-; IU、-CF3 ; Rdl^-CF3 或-Cl ; R3係-Η，以及
係選自
71 201130829
OH
—I—~ COOH —I— NHj
OH
O 更明確地說，本發明之一實施例包括式（I)化合 物，其中 X 係-CH-; R! 烷基、-a、-Br、-I、Cw 烷基或 C3_5環烷基；其中該Q_3烷基可被鹵基取代； R2係-F、-C卜-Br、環丙基、Cw烷基、Cw烷氧 基或羥基；其中該Cw烷基可被鹵基或羥基取代； R3係-Η、鹵基或鼠基，以及
係選自 72 201130829
NH2
—I-—
COOH "|~N\/>~NH2
〇 更明確地說，本發明之一實施例包括式（I)化合 物，其中 X 係-CH-; R】係-<：(0)—CH3、-a、-Br、-I、一CF3 或環丙基； R_2 係-F、-Cl、-Br、ί哀丙基、C!_3 烧基、Ci-2 烧氧 基或經基，其中該C1 _3烧基可被鹵基或經基取代； R3係-Η、鹵基或鼠基，以及
係選自
73 201130829
更明確地說，本發明之一實施例包括式（i)化合 物，其中 X 係-CH-; R!係-CFs、-Br 或-I ; R2 係-CF3、羥基、-OCH3 或-C1 ; R3係-H、鹵基或氰基；以及
係選自
nh2、
74 201130829
化合 更明確地說，本發明之一實施例包括式（i) 物，其中 X 係-CH-;
Rj‘CF3 ; R2 係-CF3、-OCH3 或-Cl ; R3係-Η ;以及
係選自
-j-N^~^-〇ΟΟΗ 十 N
COOH
-1-N
75 201130829
COOH
OH
更明確地說，本發明之一實施例包括式（I)化合 物，其中 X 係-CH-; R!係切； R2 係-CF3 或-C1 ; R3係-Η，以及
76 201130829
本發明的一實施例提供選自下列的化合物： 1-{5-[1-(2,4-雙三氣曱基苄基）_出-。弓卜坐-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫。塞唾-2-基}旅咬_4_魏酸； 5-[卜(2,4-雙三氟曱基节基^幵-叫丨唾^-基亞曱 基]-2-(4-甲基六氫0比〇井-1-基)_。塞α坐_4_酮； 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_ΐΗ-吲唑-5-基亞曱 基]_4_側氧基_4,5_二氫噻唑_2_基}氮雜環丁烷_3_羧酸； 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)·1Η_吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫°塞嗤-2-基定_4_叛酸； 1- {5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1Η_Π引唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2_基}氮雜環丁烷_3_羧酸； 2- (3-(S)-胺基哌啶_1_基）_5_[1_(2,4_雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑_4,; 5 [1 (4氣-2_二氟甲基卡基）_ιη_ σ弓丨唾_5_基亞曱 基]-2-[1，4]二氮雜環庚烷_][_基噻唑_4_酮； 77 201130829 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基节基）_ih-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[4-(2-曱氧乙基)-六氫η比。井小基]H4_嗣； 2-(3-(R)-胺基。比咯啶小基)氣-2-三氟曱基 节基)-1Η-σ弓卜坐-5-基亞曱基]塞唾-4·酮； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_ΐΗ-α引唑-5-基亞曱 基]-2-(S)-(2-b比各咬-1-基甲基吼洛。定小基)_。塞0坐_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）·1Η_吲唑_5_基亞曱 基]-2-[4-(2-曱氧基乙基)-六氫π比π井_ι_基]_。塞。坐_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）_ιη-吲。坐-5-基亞曱 基]冬(5-曱基-2S，5S-:氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基)-嘆唑 -4-酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）〇弓卜坐-5-基亞曱 基]_2-[5-(2-羥乙基）-28,58-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]-17塞嗤-4-酮； 2-(4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1H-口引唑-5-基亞 曱基]-4-側氧基-4,5- 一氣°塞〇坐-2-基}六氮π比》井-1_ 基)-Ν,Ν-二曱基乙醯胺； 2-(3-胺氮雜環丁炫<-1-基)-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-α弓丨°坐-5-基亞曱基]-嘆》坐-4-嗣； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基节基)_n。弓丨〇坐-5-基亞曱 基]-2-(8-曱基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛_3_基)-噻唑-4- 酉同； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_ιη-。引嗤-5-基亞曱 基]-2-(2-羥曱基六氫°比〇井-1-基)-噻唑·4_酮； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_n d引。坐-5-基亞曱 基]-2-[4-(1Η-四唑-5-基)旅啶-1-基]-噻唑_4_酮； 78 201130829 5·[1-(4-氯-2-三氟甲基节基）」^吲唑_5_基亞甲 基]-2-(6-羥基-[1，4]二氮雜環庚烷_丨_基)_噻唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基）_1H_吲唑·5_基亞甲 基]-2-(3-(R)-經曱基六氫吡啡+基)·噻唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基）_1H-吲唑_5·基亞甲 基]_2-((2S)-羥曱基嗎啉_4-基>嗟唑_4_g同； 5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基）吲唾_5_基亞甲 基]-2_(3(ΪΙ)-羥曱基嗎啉基)塞唑_4__ ; 5-[1-(4-氣_2_二氟曱基苄基吲α坐_5_基亞甲 基]-2-(3(R)-經曱基嗎啉基)_養唑酉同； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基节基)_3_甲基_m-吲唑_5_基亞 曱基]-2-(3-(R)-羥甲基六氫吡畊_丨_基噻唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)_3_氣_1^1_吲唑_5_基亞曱 基]-2(3-(R)-羥曱基六氫吡畊-^基^噻唑_4·酮； 4_|>({1-[2,4-雙(三氟甲基）节基]_1H叫丨唑_5_基}亞 甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3ϋ2-基]嗎參2-羧酸； 1-[5-({1·[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]_1Η-吲唑_5_基} 亞曱基)-4-側氧基_4,5_二氫-1，3-噻唑基]-1，2,3,6-四氫 0比咬酸； {1-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄基]_1Η_吲唑_5_基} 亞甲基)-4-側氧基_4,5-二氫-1,3-嗟唑_2·基]-5-(R)-(羥曱 基)°比咯啶-3-(尺)-基}胺曱酸曱酯； 1-[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]_5_几2_(4_曱基六氫外匕 畊-1-基)-4-側氧基_ι，3_噻唑_5(4H)-亞基]曱基}-1Η-吲唑 -3-腈； 79 201130829 N_{1-[(3R，5R)-5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）节基]_1Η· 吲唑-5-基}亞曱基）-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑一2_ 基]-5-(羥曱基户比咯啶-3-基}乙醯胺；及 5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基）_ιη_ π引。坐_5_基亞甲 基]-；2-(3-(S)-經曱基六氫η比π井_1_基)_。塞0坐_4·酉同。 明確地說，本發明提供一化合物，其係選自： 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1Η_口引唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟。坐_2-基}<!底咬-4-緩酸； 5-[1-(2,4-雙二氟甲基卡基）-ΐΗ- η引。坐_5_基亞甲 基]-2-(4-曱基六氫σ比α井小基塞0坐_4_酮； 1-{5·[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)_1Η•吲唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟《•坐_2_基}派咬冰敌酸； 1- {5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_ιη-吲唾-5-基亞甲 基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑_2_基}氮雜環丁烷_3_羧酸； 2- (3-(S)-胺基σ底咬-1-基）-5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑_4_酮； 5-[1-(4-氣-2-二氣曱基卞基）_ΐΗ_ σ引唾_5_基亞甲 基]-2-[1，4]二氮雜壤庚烧-1-基π塞π坐_4_嗣； 5-[1 -(4-氣-2-二鼠甲基卞基）_iH-。弓丨〇坐-5 -基亞甲 基]-2-[4-(2-曱氧乙基)-六氫。比啡_1_基]_嗟0坐_4_酮； 2-(3-(R)-胺基0比0各〇定-1-基)-5-[1-(4-氯-2-三氟甲基 卡基)-1Η-π弓卜坐-5-基亞甲基]-η塞。坐_4_酉同； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_m-吲嗤-5-基亞甲 基]-2-(5-曱基-2S，5S-二氮雜雙環并[22 1]庚_2_基)_噻唑 -4-酮； 80 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基）-iH-叫丨0坐_5_基亞甲 基]-2-[5-(2_羥乙基）-2S，5S-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2- 基]-π塞β坐-4-嗣； 2-(3-胺氮雜環丁烷-1-基)-5-[1-(4-氯_2_三氟曱基苄 基)-1Η-σ5卜坐-5-基亞曱基]-嗟唾-4-g同； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_ih-。引〇坐-5-基亞曱 基]-2-(6-輕基-[I，4]二氮雜環庚烧小基)_。塞。坐_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）_ιη· η引0坐_5_基亞曱 基]_2-(3-⑻-經曱基六氫吡畊-1_基)_。塞唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）吲。坐-5-基亞曱 基]-2-((2S)-經曱基嗎琳-4-基)_。塞唾-4-_ ; 5-[1·(2,4-雙三氟曱基苄基）吲唆_5_基亞甲 基]-2-(3(R)-經曱基嗎琳-4-基)_。塞唾-4-酉同； 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_ih_吲。坐_5_基亞曱 基]-2-(3(R)-羥曱基嗎啉_4_基)-噻唑斗酉同； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)_3_曱基_1H_吲唑_5_基亞 甲基]-2-(3-(R)-經曱基六氫n比啡_丨_基)·嗟。坐_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)·3_氣-1H_吲唑_5_基亞曱 基]_2(3_⑻-經甲基六氫π比α井小基)_0塞〇坐_4_酮； 4-[5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]_1H_吲唑_5基}亞 甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-嘆唑_2-基]嗎琳-2-敌酸； 1-[5-({1-[4_氯-2-(三氟曱基基]·m_吲唑_5_基} 亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-l，3-噻唑基]_ 1,2,3,6-四氫 吡啶-4-羧酸； 81 201130829 {1-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄基]_1H_吲唑_5_基） 亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑_2_基]-5-(R)_(羥甲 基)°比咯啶-3_(11)-基}胺曱酸甲酯； 1-[4-氯-2-(三氟.甲基）苄基]_5_{[2_(4_曱基六氫吡 畊-1-基)_4_側氧基-i，3-噻唑·5(4Η)-亞基]甲基卜1Ή_吲唑 -3-腈； N-{1-[(3R，5R)-5_({l-[2,4-雙（三氣曱基）节基]_1Ή_ 吲唑-5-基}亞曱基）_4_側氧基_4,5_二氫·Li噻唑-2_ 基]-5-(經曱基)〇比嘻咬_3-基}乙醯胺；及 5-[1-(2,4_雙三氟曱基节基）_1H_吲唑_5_基亞甲 基]-2_(3-(S)-經甲基六氫η比0井_1_基)_嘆0坐冬酮。 更明確地說，本發明提供一化合物，其係選自： 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1]9；_吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}哌啶-4-羧酸； 1- {5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1Η-吲唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2_基丨氮雜環丁烷羧酸； 2- (3-(S)-胺基哌啶_1_基）雙三氟曱基苄 基)-1Η』弓卜坐-5-基亞曱基]-嗟〇坐_4_酉同； 5_[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）·1Η_吲唑_5_基亞甲 基]-2-[1，4]二氮雜環庚炫基嗔唾_4_酮； 2-(3-胺氮雜環丁烷_丨_基)_5_[1_(4_氯_2_三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-售唾_4_酮； 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_1H-吲唑_5_基亞曱 基]-2-(6-超基-[1，4]一鼠雜環庚烧-1-基)ϋ4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_m-吲唑_5_基亞曱 基]_2-(3-(R)_經甲基六氫》比畊-1_基)_嗟嗤_4_酮； 82 201130829 5·[1_(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-((2S)-輕曱基嗎。林-4-基)-°塞°坐-4-嗣； 5-[1 -(4-氣-2-二鼠曱基卞基）-1Η-σ引唾-5-基亞甲 基]-2-(3(R)-經曱基嗎琳-4-基)-α塞唾-4-嗣； 5-[1-(2,4_雙三氟曱基苄基)-3-甲基-1Η-吲唑-5-基亞 曱基]-2-(3-(R)-經曱基六氮0比σ井-1-基塞。坐-4-g同； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-氯-1H-0引。坐-5-基亞曱 基]-2 (3-(R)_羥甲基六氫。比畊-1-基)_。塞唑_4_酮； 4-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄基]jh-吲唑_5_基}亞 甲基)_4_側氧基-4,5·二氫-1,3-售唑-2-基]嗎啉-2-羧酸； 1-[5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基）苄基]_1Η-吲唑_5_基} 亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-l，3-噻唑基]_ι，2,3,6-四氫 吡啶-4-羧酸； {1-[5-({1_[2,4-雙（三氟甲基）节基]_m，唑_5_基} 亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-ΐ，3“塞唾_2_基]_5_(11)_(經甲 基）吡咯啶-3-(11)-基}胺曱酸甲酯； 1|[4'氯-2-(三I曱基）节基]_Η[2_(4_曱基六氮。比 =基M.n，3n5叫亞錯則卜坐 -3-腈；及 美1 2 A a 一卞基MH-吲唑_5·基 2 )七甲基六氣 之醫= 面具有—包含至少-式⑴化合· 說，本發明之醫藥組成物；進：^:載體。特則 療、改善或預防一 硬步包含至少一用於％ 劑、藥品、藥物、抗體及/或；疾病發展的額㈣ 83 201130829 本發明之一醫藥組成物包含一化合物，其係選自： 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基吲唑_5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫嘆α坐基}派。定-4-叛酸； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_m-吲唑_5-基亞曱 基]-2-(4-曱基六氫。比〇井_1_基)塞嗤_4_酮； 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基弓丨唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}氮雜環丁烷_3_羧酸； 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_111-吲唑_5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2_基}哌啶_4_羧酸； 1- {5_[1_(4-氯_2_三氟曱基苄基)_m_吲唑基亞曱 基]-4_側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}氮雜環丁烷_3-羧酸； 2- (3-(S)-胺基哌啶·1_基）_5_[1_(2,4_雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唾-5-基亞曱基]-嗟唾酮； 5-[1-(4·氯-2-三氟曱基节基）-1H_吲唑_5_基亞甲 基]-2-[1，4]一氮雜ί哀庚烧-1-基α塞唾酮； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_m-吲唑-5_基亞曱 基]-2-[4-(2-曱氧乙基)-六氫〇比畊基]_噻唑_4_酮； 2-(3-(R)-胺基吼咯啶基)_5_[1_(4_氣_2_三氟曱基 苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑酮； 5-[1-(4-氣-2-三氟·甲基苄基）吲唑_5_基亞曱 基]-2-(S)-(2-吡咯啶-1-基曱基吡咯啶一-基卜噻唑_4·酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基）_m_吲唑_5_基亞曱 基]-2·[4-(2-甲氧基乙基卜六氫^比畊_丨_基]_噻唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）_1Η_吲唑·5_基亞曱 基]-2_(5_曱基_2S，5Sc氮雜雙環并[2.2·^-2·基)』塞唑 -4-酮； 84 201130829 5-[l-(2,4-雙二氟曱基节基）_ΐΗ_ π引唾_5_基亞甲 基]-2-[5-(2-羥乙基）-2S，5S-二氮雜雙環并[2.2.丨]庚_2_ 基]-噻唑-4-酮； 2-(4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞 曱基]-4-側氧基-4,5- 一氣°塞唾-2-基}六氫〇比π井-1· 基)-N，N-二甲基乙醯胺； 2-(3-胺氮雜環丁烷-1-基)-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-π引峻-5-基亞曱基]-d塞唾_4_酮； 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基）_ιη-吲唑_5_基亞曱 基]-2-(8-曱基-3,8-二氮雜雙環并[3 2.^辛_3_基塞唑_4_ 酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1Η_吲唑_5_基亞甲 基]-2-(2-羥曱基六氫吡〇井小基)_嗟唑_4_酮； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基引唾-5-基亞曱 基]-2-[4-(lH_izg β坐-5-基)α底咬基]_。塞嗤_4_酮； 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基）_ιη-〇弓卜坐-5-基亞甲 基]-2-(6-經基-[1，4]二氮雜環庚烧小基坐_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）。弓丨嗤-5-基亞曱 基]-2-(3-(R)-經曱基六氫。比u井小基)_0塞吐_4-酮； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）_1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-((2S)-經曱基嗎琳-4-基)-α塞α坐_4·酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1Η-吲唑_5_基亞甲 基]-2-(3(R)-經曱基嗎琳-4-基塞哇_4·酮； 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_ιη·吲唑-5-基亞甲 基]-2-(3(R)-經曱基嗎琳-4-基)H4-酮； 85 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)_3_曱基吲唑_5_基亞 曱基]-；2-(3-⑻·經甲基六氫吡畊小基)_嗟唑酮； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基节基)_3•氣-1H_吲唑_5_基亞甲 基l·2 (3-(R)-羥甲基六氩吡畊·1_基)_嗟唑_4__ ; 4- [5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]_1Η_吲唑_5基）亞 曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]嗎啉_2_羧酸； 1-[5-({1-[4-氣-2-(三氟甲基）苄基]·1Η_吲唑_5_基} 亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]4,2,3,6-四氫 吡啶-4-羧酸； ’ {1-[5-({1-[2,4-^ (^. ^ f ]-1 Η- 亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫·1，3-。塞唾-2-基]-5-(R)-(經甲 基)吡咯啶-3-(11)-基}胺曱酸甲酯； 1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基μ5·{[2_(4_曱基六氫吼 畊-1-基)-4-側氧基-1，3-噻唑-5(4Η)·亞基]甲基卜1Η_吲唑 3-猜； N-{1-[(3R，5R)-5_({1_[2,4·雙（三氟曱基）节基]·m_ D引°坐-5-基}亞甲基）-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-嗟cr坐-2· 基]-5-(羥曱基比咯啶-3-基}乙醯胺；及 5- [1-(2,4-雙三氟曱基节基）_1H_吲唑_5基亞曱 基]-：2-(3-(S)-經曱基六氫。比。井小基)_0塞。坐_4·酮。 明確地說，本發明之醫藥組成物包括至少一化合 物，其係選自： 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1Η·吲唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫。塞嗤_2_基}派咬·4_缓酸； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基节基）_1Η-吲唑_5_基亞曱 基]_2_(4_曱基六氫°比1»井小基)_嗟唾_4_酮； 86 201130829 1-{5-[1-(4-氣_2-三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2_基}哌啶_4_羧酸； 1- {5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_1Η_Π引唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2_基}氮雜環丁烷_3_羧酸； 2_(3_(S>胺基哌啶-1-基）-5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_噻唑_4酮； 5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基）_m·叫丨唑_5_基亞曱 基]-2-[1，4]二氮雜環庚烷_丨_基噻唑_4_酮； 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基吲唑_5_基亞曱 基]-2-[4-(2-甲氧乙基)_六氫„比畊基]_噻唑_4_酮； 2- (3-(R)-胺基咐咯啶基）三氟甲基 苄基)-1Η-叫丨唑-5-基亞甲基]_噻唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基吲唑_5_基亞曱 基]-2-(5-曱基-2S，5S-二氮雜雙環并[2 21]庚基)·噻唑 -4-酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_m-吲唑_5_基亞曱 基]-2-[5-(2-羥乙基）-2S，5S-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2- 基]塞唑-4-酮； 2-(3-胺氮雜環丁烷-1-基氯_2_三氟甲基苄 基)-1Η-°引唑-5-基亞甲基]-噻唑_4_酮； 5-[1-(4-氣-2-二鼠曱基节基）_ΐΗ-σ引。坐-5-基亞曱 基]-2-(6_羥基-[I，4]二氮雜環庚烷_1_基)_。塞唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）_1Η-吲唑_5_基亞甲 基]_2-(3_(R)-經甲基六氫。比Π井小基)_。塞0坐斗酉同； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基吲唑_5_基亞曱 基]_2_((2S)-羥曱基嗎琳-4_基)_嗟唑_4酮； 87 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基）·1Η_吲唑_5_基亞甲 基]-2-(3(R)-經曱基嗎琳-4-基)-π塞唾冰酮； 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_1H_吲唑_5_基亞甲 基]-2-(3(R)-經曱基嗎琳-4_基)_嗔。坐冰酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_3_曱基_1H_吲唑·5_基亞 曱基]-2-(3_(R)-羥曱基六氫吡畊_1_基)塞唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_3_氣基亞曱 基]-2-(3-(R)-經曱基六氫η比畊―丨-基)』塞嗤_4_酮； 4- [5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄基]_1Η_吲唑_5基}亞 曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-l，3-噻唑基]嗎啉-2-羧酸； 1_[5-({1-[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]_1Η_吲唑_5_基} 亞甲基)-4-側氧基_4,5-二氫-1，3_嗟唑_2_基]_1，2,3,6_四氫 吡啶-4-羧酸； {1-[5-({1-[2,4-雙（三氧曱基）节基]_m十坐_5_基） 亞曱基H-側氧基-4,5-二氫]，3_嘆唑_2_基]_5_(11)推曱 基)°比咯啶冬⑻-基}胺甲酸甲酯； 1-[4-氯-2-(三氟甲基）苄基]_5_{[2_(4_曱基六氫吼 0井小基)-4-側氧基-1，3-嗔唑-5(4H)_亞基]曱基}_1Η_σ引唑 -3-腈； N-{1-[(3R，5R)-5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）节基]·1Η_ 吲唑-5-基}亞曱基）_‘側氧基_4,5_二氫4,3-噻唑_2_ 基]-5-(羥甲基)吡咯啶醯胺；及 5- [1-(2,4-雙三氟曱基f基）_1Η·吲唑_5_基亞曱 基]-2-(3-(S)-羥甲基六氫。比口井+基)·嗟唑·4·酮。 更明確地說’本發明之醫藥組成物包括至少一化合 物，其係選自： 88 201130829 1-{5_[1_(2,4-雙三氟曱基苄基）_1H_吲唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}哌啶-4-羧酸； 1- {5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_ih-吲唑-5-基亞甲 基H-側氧基_4,5_二氫噻唑_2-基}氮雜環丁烷冬羧酸； 2- (3-(S)·胺基哌啶-1_基）_5·[ι·(2,4-雙三氟曱基苄 基坐-5-基亞曱基]_嗟。坐_4-g同； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_1H-吲唆-5-基亞曱 基]-2-[1，4]二氮雜環庚烷基噻唑_4_酮； 2-(3-胺氮雜環丁烷-1-基三氟曱基苄 基)-11^-°引°坐-5-基亞曱基]-嗟11坐_4_酉同； 5-[1-(4-亂-2-二氟曱基节基）·ιη_ 〇引唾_5-基亞甲 基]-2-(6-羥基-[1,4]二氮雜環庚烧+基)·嗟唑冰酉同； 5-[1_(2,4-雙二氟甲基节基）_ΐΗ_ π弓丨唾_5_基亞甲 基]-2-(3_(R)-經曱基六氫η比_小基)_。塞。坐_4_酮； 5-[1-(2,4·雙二氟甲基节基）_ΐΗ_ π引π坐基亞曱 基]-2_((2S)-經曱基嗎淋_4_基)塞嗤冬酮； 5-[1-(4-氣-2-二氟曱基节基）_ιη- α弓卜坐_5-基亞曱 基]-2-(3(R)-經曱基嗎°林-4-基)-嗟唾_4_酮； 5-[1-(2,4-雙二氟甲基苄基)_3_甲基_1幵-吲唾_5-基亞 曱基]-2-(3-(R)-羥曱基六氫吡畊_][_基)_噻唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基)_3·氣-1H-吲唾_5·基亞曱 基]-2-(3_(R)-經甲基六氫吡畊小基)·嗟唑_4•酮； 4-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲基作基]_1Η“引唑_5_基}亞 曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑_2_基]嗎啉_2_羧酸； 89 201130829 1-〇({1-[4-氯-2-(三氟甲基）节基]_1H-吲唑_5_基} 亞f基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基J-l，2,3,6-四氫 吡啶-4-羧酸； {1-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄基]-1H-吲唑-5-基} 亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫_1，3·噻唑-2-基]-5-(R)-(羥曱 基)吡咯啶-3-(尺)-基}胺曱酸甲酯； 1-[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]·5_{ρ_(4_甲基六氫0比 畊-1-基)-4-側氧基-1,3-嗟唑_5(4Η)-亞基]曱基}-1Η-吲。坐 _3-腈；及 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1Η_ π引唑_5_基亞曱 基]-2-(3-(S)-羥甲基六氫吡畊-1·基)-噻唑-4-酮。 本發明的一實施例提供選自下列的化合物：
90 201130829
以及
二本發明亦具有一治療一患有或被診斷有一疾病、失 調或由ERR-α活性媒介之病況的個體之方法，包含投 予該個體—有效治療量之至少-式（I)化合物。 ο 本發明亦具有一在一需要其之個體上用於預防或 I3制一由ERR-a媒介之病況之發展的方法，包含投予 該個體—有效治療量之至少—式⑴化合物。 ^明亦具有—在—需要其之個體上用於治療— 病的方法’包含投予該個體—有效治療量之至 夕式（I)化合物。 火 穴碉驭炳況匕挤但不限於僵直性脊利 火動脈粥樣硬化、關節炎（後3 毕性關r * μ關（像疋類風濕性關節炎、療 木性關即炎、幼年性關節炎、乾癬 人 節炎)、骨相關疾病(包括該等與廊二關 、广、^ ㈣抗動情素療法無反應者） :及“：關疾病（像是軟骨損傷/損失、軟骨iJJ 亥錢軟骨形成有關的疾病）、敕骨發育=化彩 91 201130829 月肉瘤、慢性背傷、慢性支氣管炎、慢性呼吸道炎症性 疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量平衡失調、痛 風饭性痛風、脂質異常、代謝症候群、多發性骨髓瘤、 31骨關節炎、成骨不全、溶骨性骨轉移、軟骨病、 、爪奉公症、佩吉特氏病（paget，s disease)、牙周病、 —、、]夕脱痛、萊特氏症候群（Reiter，s syndr〇me)、重 傷害（repetitive st職—y)、高血糠、血糖濃 X升向以及胰島素阻抗性。 用於Ϊίί發明的—個方面，揭露之化合物和域物可 絲、轉及預防和/或㈣ 損失骨相關疾病、骨形成、軟”育、軟骨 骨質於化、軟骨損傷、僵直性脊椎炎、慢性背傷、 軟溶骨性骨轉移、多發性骨髓瘤、軟骨肉瘤、 性多肌痛、r'生，月不全、軟骨病、佩吉特氏病、風濕 骨關節炎、H 類風濕性關節炎、感染性關節炎、 炎、萊特氏广：關節炎、反應性關節炎、幼年性關節 寻氏症候群以及重複使力傷害。 可用一個方面，揭露之化合物和組成物 況和疾病：ΐ: 療及預防和/或抑制下面的病 性支氣〜牙職、慢性呼吸道炎症性疾病、慢 虱&尺及慢性阻塞性肺疾病。 、 可用於改ί::::: 一 1:面’揭露之化合物和組成物 展。。關症狀、療及預防和/或抑制乳癌之發 可用明的另-個方面’揭露之化合物和植成物 善相關症狀、治療及預防蝴抑制下面ί病 92 201130829 糖兄=病二展常代，群、肥胖、能量平衡失調、 糖症、官疾病、動脈粥樣硬化、高血 搪症，斜升高絲島纽抗性。 白一〜）至式⑴化合物；及⑴至少-選 病劑、抗肥胖劑、降脂劑、抗栓塞劑、直接 二血塵劑之額外用劑，以任何順序投 括抗劑額外_為-選自cbi -抗糖尿病劑選自=’(f)中之額外用劑係為 #1 ^ GLP jZ：^ Zf^ m ( metf〇rmin}' DPP-IV # f .1 SGim U勿、葡甸糖激酶調控劑、升糖素拮抗劑、 定來說，卩(^YPARm效缺GPR119調控劑。更特 添加劑係選自甲福明⑽·-， (Pioglitazone)/ (Sl^ 不發明亦關於 口療或抑制一或多個由 ΓΓ病从發展，料奸含投予—病人治療 上所㊉之藥學有效量之本發明組成物。 ’、 一製備一包含混合任 上可接受之载劑之醫 本發明之進一步實施例提供 何根據式（I)之化合物及一醫藥 藥組成物的製程。 本發明亦關於-醫藥組成物，其包括但不限於 多個揭露之化合物及醫藥上可接受之载劑及賦形劑。 本發明之一進一步實施例提供一用於在—需要治 療或改善-由ERR_a媒介之病況的個體之方法，包含 93 201130829 投予該個體一治療有效量之至少一式（i)化合物，其 中該式（I)化合物之治療有效量係自約0.1 mg/劑至約 5000 mg/劑。特定來說，該式（I)化合物之治療有效 量係自約0.5 mg/劑至約1000 mg/劑。更特定來說，該 式（I)化合物之治療有效量係自約1 mg/劑至約100 mg/ 劑。在本發明之一進一步實施例中，劑量數目每天一式 (I)化合物係自1至3劑。在本發明之一進一步實施 例中，該式（I)化合物之治療有效量係自約0.001 mg/kg/ 天至約30 mg/kg/天。特定來說，該式（I)化合物之治 療有效量係自約0.01 mg/kg/天至約2 mg/kg/天。 本發明之一進一步實施例提供一用於在需要預防 或抑制一由ERR-α媒介之病況之發展的個體之方法， 包含投予該個體一治療有效量之至少一式（I)化合物， 其中該式（I)化合物之治療有效量係自約0.1 mg/劑至 約5000 mg/劑。特定來說，該式（I)化合物之治療有 效量係自約1 mg/劑至約100 mg/劑。在本發明之一進一 步實施例中，劑量數目每天式（I)化合物係自1至3 劑。在本發明之一進一步實施例中，該式（I)化合物 之治療有效量係自約0.001 mg/kg/天至約30 mg/kg/天。 更特定來說，該式（I)化合物之治療有效量係自約0.01 mg/kg/天至約 2 mg/kg/天。 本發明之一更進一步實施例提供一用於在需要治 療一前期糖尿病的個體之方法，包含投予該個體一治療 有效量之至少一式（I)化合物，其中該式（I)化合物 之治療有效量係自約0.1 rag/劑至約5000 mg/劑。特定 來說，該式（I)化合物之治療有效量係自約1 mg/劑至 94 201130829 約100 mg/劑。在本發明 一 α 、 進—步實施例中，劑量數 目母天式（I)化合物係自丨至3 ' -步實施例中’該式⑴化合物之治療“量 = 療有心係自約G.G 1續g/天至約2 mg/kg/ 本發明進一步描述如下。 A)術語 以下定義某些術語及其在本發明中之運用。 作為此處之「烧基」無論是單獨使用或 子移除一氮原子所得之飽和、分支 型烷基團包括但不限於曱A 早焱基。典 基;例如丙+基、：二基二 小基、丁-2-美、衣丙基之丙基；例如丁 環丁燒]-其燒+基、2-甲基丙燒-2-基、 伟為C 之丁基。在一較佳實施例中，該烷基團 係馮1〗·6烷基、c]4烷基， θ 固 係前述之直鍵或分支鍵乳基」 或部分餘和2 = 3:「:燒係指-穩定、飽和 原^該環絲實例包括環丙基基=7 己基或環庚基。 %戊基、核 烴基^Lm、直鏈_單價 、夕猎由自一母體烷之單一碳原子移除 95 201130829 雙鍵。該基團關於雙鍵(們)處 基;例如丙丙典 :烯-2-A、…Ϊ 烯1基、丙_2-烯]-基、丙 τ-um Γα~ ; -1·基、丁-…婦;其 2私基、丁]，3-二烯 m ，一烯_2_基、環丁·〗-烯-1-基、環丁-1-嫌-3_ 土、核丁-1，3-二烯小基、乙稀基 烴基由—Γ和直鍵或= 單價 :二r 之碳二：二= 例如丁小炔基二 炔基。 i 丁+炔-3-基、丁_3_炔小基等等之丁 之單係指一藉由自一母體雜芳族環系統 早I原子歸-氫原子所得之單價 雜芳基包括單環及雙環系統，其中一 ;= ，。雜環可包括Μ個選自〇、肢二:;係;： I括但不限於付自σ卡唾、味唾、口引嗤、十朵"引嘻、显 、異嗤淋、異°g°坐、異十坐、萘咬、吗二。坐、今。坐' 。票吟吻秦、対、销、料、做、料、 喹坐琳、啥琳、喧嗪、嗤喔琳、四嗤、嗟二唾、。塞唑、 噻吩、二唑、二苯并喃等等之自由基。 此處之術語「芳基」係指包含6至14個碳原子之 碳環芳族基。典型的芳基包括但不限於-穩定^員單 96 201130829 :、-十員單環或—十四員三環 括但不限於苯基或萘基。 方暴貝例包 術語「雜環基」或r雜環」係指一 3至丨 或部分飽和單獨或融合環系統，較佳係-4至9員^和 =部分飽和單獨或融合環系統，其係由碳原子及選自 〇及s之〗至4個雜原子肋成。該喊基團可附 ^壬何雜原子或碳料上，其導致—穩定結構 雜環基團實例包括但不限於W姆、料π定； 亞胺、嗎琳、十坐琳、2_二氮吼口各、3_二氣轉:比口各 咬”比销、対酮、六氫*秦、六氣吼咬、$㈣、 。四氫。夫喃、2-二氫吼咯、3_二氫π比咯、2_味唑哚、2-吼 坐琳、°引嗓°林酮、四氫喧琳、四氫啥唾琳等等。 為達澄清目的，於本申請中 & 係指包含Ν之雜環基。 、此處之「鹵基」或「鹵素」係指氣、漠、氟和碘。「函取 代」係指被至少一鹵素原子取代之基團，較佳係以至少 一氟原子取代。合適的實例包括但不= 於 ~CF3、-ch2—chf2、—ch2-cf3 等等。 义 術δ吾「側氧基」不論單獨使用或作為一取代義之一 4分，係指一 0=至一個碳或一個硫原子。例如，酞醯 亞胺及糖精為具有側氧基取代基之化合物實例。 術語「順反異構物」係指立體異構的烯烴或環烷烴 (或雜原子異構物）’其相對於一參考平面在原子 97 201130829 基團）的位置上有所不同：於川賦異構物_ 於同側，於反式異構物中係位於對侧。 ,、,、 子俜基」係指一自由基，其中-或多個氫原 子係各自獨立地經相同或不同的取代基所 基包含絲、魏基、綠、雜環基，雜縣可 一 或f個取代基，較佳係自一至五個取代基，更加係自一 至三個取代基，最錢H個取代基 地 該取代基表。 也一目 參照取代基，術語「獨立地」係指當可能有多於一 個之該等取代基時，料取代基可為相同或彼此不同。 術語「組成物」旨在涵蓋一包含特定量之特定成份 之一產品，以及任何直接或間接得自該特定量之特定成 份之組合之產品。 =此處之術浯「個體」係指一動物，較佳係一哺乳類， 最佳係一人類，其係治療、觀察或實驗之對象。 於一分子中特定位置上之任何取代基或變量之定 義獨立於其位於該分子之其他地方之定義。已知本發明 所屬技術領域中具有熟悉該技藝者可選擇本發明之化 合物上之取代基或取代模式，以提供化學上穩定及容易 以所屬技術領域中習知之技術以及本文所載之方法合 成之化合物。 代謝性疾病、失調或病況包括但不限於糖尿病、肥 胖及其相關之症狀或併發症。他們包括例如IDDM (胰 島素依賴型糖尿病）、NIDDM (非胰島素依賴型糖尿 病）、IGT (Impaired Glucose Tolerance，葡萄糖财量不 足）、IFG (Impaired Fasting Glucose，空腹血糖異常）、 98 201130829 x症候群（或代謝症候群）、高血糖症、血糖水平升高 及胰島素阻抗性之病況。一例如IGT或IFG之病況亦 被稱為—「前期糖尿病」或「糖尿病前狀態」。 用於決定本發明揭露之醫藥組成物或本發明揭露 之不，Τξ：否制定相同成分之藥物組合的治療有效量及 預防目的之方法，係為所屬技術領域中所習知。用於治 ，目的，此處之術語「治療有效量」係指研究人員、獸 醫、醫生/戈其他臨床醫師所尋求之單獨或合併之活性化 二物，藥劑之1，其於—域系統、動物或人類引出生 f藥物反應’包括減輕治療中之疾病或失調的症狀。 =目的（例如’抑制—失調之累進），此處之術 係指研究人M、獸醫、醫生或其他臨 求之單獨或合併之活性化合物或藥劑之 二個體戈:r!抑制-失調之累進。因此，本發 以一獨立 ^個樂物之組合，例如’U)每個藥物 於投予之防之有效量投h(b)料獨投予， 投予，但當—藥物係以次治療或次預防之量 藥物具有治療或^明之第二或額外藥物纪合投予，該 (或以上）的二、防性；或（c)若單獨投予，該兩個 其一起投h =係以次治療或次預防之量投予，但當 p U桌物具有治療或預防性。 咖^口「醫藥上 接受之鹽翻。又之·^員」係^日無毋之醫藥上可 201-217 ’· j· Ph “源迅如11— J. Ph_.，1986, 33, 他在所屬技術：1997 (Jan)，66, I 1 )。然而’其 發明之化合物所周知之鹽類，亦可用於製備本 S〜醫藥上可接受之鹽類。代表性有機或 99 201130829 無機酸包括但不限於鹽酸、氫漠酸、氫峨酸、過氣酸、 硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、破王白 酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥丁二酸、酒石酸、捧 檬酸、苯曱酸、苯乙醇酸、甲磺酸、羥乙磺酸、苯石黃酸、 草酸、雙羥萘酸、2-萘磺酸、對曱苯續酸、環己燒硫酸、 柳酸、醣酸或三氟乙酸。代表性有機或無機鹼包括但不 限於例如苄基（benzathine )、氣普魯卡因 (chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、美洛明 (meglumine )、普羅卡因、鋁、鈣、鐘、鎂、鉀、鈉和 鋅之鹼性鹽或陽離子鹽。 B)化合物 本發明之代表性化合物列於下表I :
表I 結構 化合物# 名稱 Q COOH 1 1-{5·[1-(2,4-雙三氟曱基节 基)-1Η-°弓丨°圭-5-基亞甲基]_4·•側 氧基-4，5 _二氫1^唾-2-基丨。底咬 -4·羧酸 «rtf F3C^3 0 2 5-[1·(2,4-雙三氟甲基苄基)_1Η_ 吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-曱基六 氫0比α井-1 -基）-°塞哇·4-_ 100 201130829 fsc^3 0 3 5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]-2-嗎啉-4-基 。塞。坐-4-酮 义 0 4 5-[1-(4-氟-2-三氟甲基苄 基）-1Η-α引唑-5-基亞曱 基]-2-[4-(2-羥乙基）-六氫。比 。井-1-基]-°塞〇坐-4-酮 〇t4n A 0 5 2-(4-乙酿基六鼠。比°井-1-基)-5-[1-(4-氤-2-三氟曱基苄 基）_1H-吲唑-5_基亞曱基]-噻唑 -4-嗣 〇r4 F3C^3 OH 6 5-[1-(2,4-雙三氟曱基f基）-1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-[4-(2-羥乙 基）-六氫。比°井-1-基]塞。坐-4-嗣 〇x4 F3C^3 0 H 7 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-六氫吡 D井-1-基-塞。來-4-酮 ^ 0 8 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氫。比0井-1-基)-°塞峻-4-酮 101 201130829 NC^3 ^ OH 9 4-(5·{2-[4-(2-羥乙基）-六氫。比 0井-1 -基]-4-側氧基-4H-噻唑-5 -亞基曱基}-吲唑-1-基曱基)-3- 三氟曱基苯曱腈 nc^^3 0 10 4-{5-[2-(4-甲基六氫。比畊-1-基）-4-側氧基-4H-噻唑-5-亞基 甲基]-吲唑-1-基甲基}-3-三氟 曱基苯曱腈 c，4T 0^0 CF3 \)H 11 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫°塞°坐-2-基} -4-(R)-經基。比11各α定-2-(S)-叛 酸 <xr4 c'^Kz (卜 12 4-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5·二氮α塞嗤-2-基}六鼠 。比σ井-2·酮 <X^N 4 0 s OH 13 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]·2-[4-(2-經乙基）-六氣口比 °井-1-基]塞嗤-4-酮 201130829 ^ 0 14 5-[l-(2,4-二氣苄基)-lH-吲唑 -5-基亞曱基]-2-[4-(2-羥乙基）-六氫°比°井-1-基]-。塞吐-4-酮 ΨΧ 0 15 5-[1-(4-曱磺醯基-2-三氟曱基 苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(4-曱基六鼠吼^井-丨-基）-。塞σ圭-4-酮 。伙 〇s OH 16 2-[4-(2-經乙基）-六鼠^比喷-1 _ 基]-5-[1-(4-曱磺醯基-2-三氟甲 基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-。塞σ坐-4-酮 ¥X 0 \ 17 5-[1-(2-氣-4-曱磺醯苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2-(4-曱基六 氫0比D井-1-基）-°塞。坐-4-¾ 〇x4 °Ά 4。 18 4-{5-[1-(2-氯-4-甲磺醯苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫 °比D井-2-酮 ¥X 0 、〇H 19 5-[1-(2-氣-4-曱磺醯苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-[4-(2-羥乙 基)-六氫°比。井-1-基]塞。坐-4-酮 103 201130829 η2ν cf3 、Ν\ 20 4-{5-[2-(4-甲基六氫。比畊-1-基）-4-側氧基-4H-噻唑-5-亞基 甲基]-吲唑-1-基曱基}-3-三氟 曱基苯甲醢胺 Ά 0 21 5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-曱基六氫。比0井-1-基）-°塞嗤-4-酮 η〇^3 Q 22 5-[1-(4-羥基-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氫0比0井-1-基）-D塞吐-4-嗣 ，。疋 〇 23 甲磺酸4-{5-[2-(4-曱基六氫。比 。井-1 -基)-4-側氧基-4H-°塞α坐-5_ 亞基曱基]-吲唑-1-基甲基}-3-三氟曱基苯酯 coni < 0 24 5_{1-[4-(2-曱氧乙氧基)-2-三氟 甲基苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱 基}-2-(4-甲基六鼠0比。井-1-基）-°塞。坐-4-_ C〇^N ^ 0 \ 25 5-[1-(2,4-二氣苄基)-1Η-吲唑 -5-基亞曱基]-2-(4-甲基六氫吡 畊-1-基)-噻唑-4-酮 104 201130829 〇t4n 兴 ο 26 5-[l-(4-溴-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-噻唑-4-酮 <xr4 Α Q 27 5-[1-(4-環丙基-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-曱基六氫。比0井-1-基）-。塞0坐-4-酮 <xr4 0 \ 28 5-[1-(2-溴-4-三氟曱基苄 基）-1Η-。引唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）-噻唑-4-酮 ατ4 Fsc^^ Q 29 5-[1-(2-環丙基-4-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-甲基六氣°比σ井-1 -基）-。塞。坐-4-嗣 代 Q 30 5-[1-(4 -異丙細基-2-二親^曱基 苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(4-甲基六風°比〇井-1-基）· α塞σ坐_4•酮 «rtfN ^ 〇s OH 31 5-[1-(4-環丙基-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(2-輕乙基）-六氮°比 σ井-1-基]-。塞°坐-4-酮 105 201130829 HO 32 2-(3R，4R-二經基°比洛咬-1 -基)_5-[l-(4-曱氧基-2-三氟曱基 苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻 。坐-4-酮 <xr4 cf3 >oh 0 33 曱氧基-2-三氟曱基 苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮 雜環丁烷-3-羧酸 Ά 0 H 34 5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-六 氫0比。井-1-基°塞°坐-4-酮 ,〇XX q cf3 >oh 0 35 1-{5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄 基)-111-°引°坐-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜 環丁烷-3-羧酸 CO^N cf3 J-oh 0 36 1-{5-[1-(4-溴-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜 環丁烷-3-羧酸 fax o CF3 HOOcf 37 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶 -3-(S)-羧酸 106 201130829 ^ P HOOC 38 l-{5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基·4,5-二氮嗟σ坐-2-基}σ辰咬 -3-(R)-羧酸 兴 Q COOH 39 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}派咬 -4-羧酸 ccn^ Cl^i 々 匕卜3 COOH 40 1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜 環丁烷-3-羧酸 Ά Q COOH 41 1-{5-[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基 苄基)-1Η-。引唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌 啶-4-羧酸 〇r4 ^ 〇 cf3 、N\ 42 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基 -[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)-噻唑 -A-W\ <xr4 cf3 43 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二氫。塞。坐-2-基}。比0各 啶-2-(R)-羧酸 〇t4 UX ό.、，Η cf3 44 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫®塞。坐-2-基}°比0各 啶-2-(S)-羧酸 107 201130829 <xr4 cf3 45 ^{5-^-(4-甲氧基-2-三氟甲基 苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}吡 咯啶-2-(R)-羧酸 <yC00H cf3 46 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二氫。塞°坐-2-基}°比。各 啶-2-(R)-羧酸 <xr4 議 F3C^ ^cf3 ^-nh 47 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氮。塞唾-2-基}六氮 。比畊-2-(R)-羧酸 <xr4 aJX 〇cooh cf3 48 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫。塞。坐-2-基}°底〇定 -3-(S)-羧酸 A trH cf3 49 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜 環丁烷-2-(S)-羧酸 <xr4 、χχ ^C00H ^^cf3 50 1-{5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基 苄基)-1Η-〇引唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮 雜環丁烷-2-(S)-羧酸 〇t4 X〇^0^3 0-nh2 51 2-(3-(S) -胺基略 °定-1-基)-5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基 苄基)-1Η-吲唑-5·基亞曱基;μ噻 σ坐-4-酮 108 201130829 ccn^ F3C^^3 θ^ΝΗ^ 52 2-(3-(S)·胺基略咬-1 -基)-5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑 -4_酮 o..，2 53 2-(3 -(R)-胺基派淀-1 -基)-5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑 -4-81¾ <xr4 〇 cf3 \^nh 54 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基 。塞°坐-4-嗣 <xr4 ▽AX 〇 'cf3 X^nh 55 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-[l，4]二氮 雜環庚烷-1-基噻唑-4-酮 。'疋 0 0\ 56 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[4-(2-曱氧乙基）-六氫'比 畊-1-基]-噻唑-4-酮 co^4 ^ Q nh2 57 2-(4-胺基 °辰咬-1-基）-5-[1-(4 -氯 -2-三氟甲基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮 109 201130829 ^ 0 ^cf3 58 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(2,2,2-二乳乙基)-六氫 °比〇井-1-基]-^塞。坐-4-酮 ci^Q^3 〇..,NH2 59 2-(3-(R)-胺基哌啶-1-基)-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑 -4-嗣 CC^°n C|-^Q^3 0-nh2 60 2-(3-(S)-胺基哌啶-1-基)-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑 -4-酮 C〇Mn ^ 0 VF 61 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(2,2-二氟乙基)-六氫 °比0井-1-基]塞。坐-4-酮 CCn^N ό CF3 vnh2 62 2-(3-(R)-胺基吡咯啶-1-基)-5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑 -4-酮 ^ 0、 63 5-[丨-(4-氣-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-乙基六氫吡畊-1-基）-噻唑-4-酮 201130829 cf3 64 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(S)-(2-。比咯啶-1-基曱基 °比17各咬-1 -基）-D塞唾-4-鲷 CF3 /^N 65 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(2-(S),5-(S)-二甲基六氫 0比0井-1-基）-。塞°坐-4-酮 <p〇^4 f^C 0 V 66 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-[4-(2-曱氧 基乙基）-六風°比。井-1-基]-°塞。坐 -4-嗣 <x^ p^C 0 67 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-乙基六 氫。比°井-1-基）-°塞。坐-4-酮 ατ4 。公 今 Cp3 '0H 68 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-。弓卜坐-5-基亞曱基]-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）-噻唑-4- 酮 CO^n F3C^3 ^ 69 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(2S，5S-二 氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基)-噻 α坐-4-綱 ill 201130829 —〇τ4 (Q ^cf3 [Ν\ 70 5-[l-(2,4-雙三氟曱基f基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]-2-(5-甲基 -25,53-二氮雜雙環并[2.2.1]庚 -2-基）-°塞嗤-4-嗣 (〇 CF3 OH 71 5-[1-(2,4-雙三氟甲基节基)-1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-[5-(2-羥乙 基)-2S，5S-二氮雜雙環并[2.2.1] 庚-2-基]塞β坐-4-酮 cc^ 〇 cf3 /N- 72 2-(4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫 0比0井-1 -基）-Ν，Ν -二曱基乙酿胺 c〇^4 °Λ 73 5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)-1Η-°引α坐-5-基亞曱基]-2-[4-(2-乙氧 乙基）-六氮。比σ井-1-基]-°塞°坐- 4- 酮 <ιχ4 〇 Cp3 YcOOH 74 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-4-甲 基哌啶-4-羧酸 CO^n 办 Q Cp3 YcOOH 75 1-{5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-4-甲 基哌啶-4-羧酸 112 201130829 Ο CF3 、Νν_ ~\)Η 76 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(2-羥乙基)-[1，4]二氮 雜環庚烷-1-基]-噻唑-4-酮 Cp3 'ΝΗ2 77 2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑 -4-ϊ 同 <χτ4 78 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(5-曱基-2S,5S-二氮雜雙環并 [2.2.1]庚-2-基）-噻唑-4-酮 C〇rt^ ΛΧ ο cf3 、ν”0 νη2 79 2-(4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二底11塞吐-2-基}六氮 。比畊-1-基）-乙醯胺 C〇^4 ^ (〇 CF3 、 OH 80 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[5-(2-羥乙基)-2S，5S-二氮 雜雙環并[221]庚-2-基]-噻唑 -4-81¾ C〇^°n ^ 0 81 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-。引唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(2-乙氧乙基）-六鼠。比 。井-1-基]-°塞。坐-4-酮 113 201130829 ^ 〇 cf3 p NH— 82 2-(4-{5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫 吡畊-1-基）-N-曱基乙醯胺 ^ 0 H 83 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(2-(R)-曱基六氫。比畊-1-基）-噻唑-4-酮 ox4 0 84 2-(4-二級丁 基六氮 基)·5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑 -4-酮 0— 85 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[5-(2-曱氧乙基)-2S，5S-二 氮雜雙環并[2.2.1]庚_2-基]-噻 〇坐-4-酮 CC^N 86 5-[1-(2,4-雙三氟甲基f基)-1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-甲基 -3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-8-基）-D塞。坐-4-酮 CC^N Cl^^3 0 87 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-曱基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1] 辛-8-基)-噻唑-4-酮 114 201130829 〇τ4 cf3 /^N 88 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]_2-[4-(2-曱氧乙醯基）-順 -3，5 -二曱基六鼠°比σ井-1 -基]-11 塞 唾_4·酮 C〇^°n ^'3 \ oH- 89 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[5-(2-甲氧乙醯基)-2S，5S-二氮雜雙環并[2.2.1]庚-2-基]-π塞。坐-4-嗣 ccai' Q 〇H- 90 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-叫丨唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(2-甲氧乙醯基)-2-(R)-曱基六氫°比0井-1-基]-。塞。坐-4-酮 C〇^°n 及 Q CF3 L 0 0— 91 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(2-曱氧乙醯基)-六氫 °比0井-1-基]-。塞0全-4-酮 c，4V 々 V NH2 92 2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基）-5-[1-(4-氣-2-環丙苄基）-1Η-叫丨。坐-5-基亞曱基]-。塞。坐-4-酮 <X^n 气 Q 93 5-[1-(4-氣-2-環丙苄基）-1Η-吲 唑-5-基亞曱基]-2-(4-甲基六氫 °比口井-1 -基）-°塞。坐-4 - _ 115 201130829 co2h 94 l-(5-[l-(4-氣-2-環丙苄基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基二 氫噻唑-2-基）-氮雜環丁烷-3-羧 酸 ^ Q 95 5-[1-(2-溴-4-氯苄基)-1Η-吲唑 -5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氮°比 畊-1·基）-噻唑-4-酮 Q 96 5-[1-(4-氯-2-碘苄基）-1Η-吲唑 -5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氮〇比 。井-1-基）-α塞嗤-4-酮 〇x4 0 97 5-[1-(2-乙醯基-4-氣苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-甲基六 氫0比D井-1-基）-°塞。坐-4-嗣 〇x4 Hq cf3 nh2 98 2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑 -4-酮 HO 99 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3R，4R-二羥基吡咯啶-1-基)-α塞。坐-4-酮 201130829 ^cf3 hn 100 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(2S，5S-二氮雜雙環并 [2.2.1]庚-2-基）-噻唑-4-酮 ^CF3 101 5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(8-曱基-3,8-二氮雜雙環并[3.2.1] 辛-3-基）-噻唑-4-酮 〇x4 CF3 1 102 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-側氧基氮雜環丁烷-1-基)-噻唑 -4-酮 or4 P3〇^ ^ ^cf3 103 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(8-甲基 -3,8-二氮雜雙環并[3.2.1]辛-3-基）_。塞。坐-4-iS) n〇TT\5n 'nX^ _^〇H ,c^X ci ^cf3 Inh 104 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(2-羥曱基 六氫°比°井-1-基）-°塞。坐-4-綱 ajy K ^cf3 ^nh 105 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(2-經曱基六氫。比0井-1-基)-°塞0坐-4-酮
118 201130829
N-NH
Ο 109 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-[4-(lH-四 。坐-5 -基）-°辰咬-1 -基]-°塞。圭-4-酮
N-NH
cr F 110
111 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[4-(1Η-四唑-5-基）-哌啶 -1-基]塞°坐-4-酮 Ν-(1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫。塞唑-2-基}。底啶 -4-基）-曱磺醯胺 119 201130829 ο
Ν^Νν^Ο
Ns Ν
cr f ,0- N^NS^0
Ν
cr f HN N^Ns^〇
'N
cr f 112 113 114 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-曱氧基π底咬-1-基)-嘆°坐-4-酮 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-曱氧基氮雜環丁烷-1-基）-噻唑 -4-酮 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-[1，4] 二氮雜環庚烷-5-酮 120
121
122 201130829
、N
cr f o
N
F F F
HN
N 'N
F cr f 121 122 123 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-環丙基六氫。比。井-1-基）-°塞°坐-4- 酮 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-環丙基 六鼓°比π井-1 -基）-σ塞嗤-4 -嗣 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-乙基六氮。比α井-1 -基）-°塞。坐-4-嗣 123
124
125
126
127
128 201130829 θ^Η 140 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]-2-((2S)-羥曱 基嗎琳-4-基)-。塞坐-4-酮 F3C^3 0 141 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3(R)-羥曱 基嗎琳-4-基)_售。坐-4-嗣 CC^N ?Η < σ 142 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3(R)-羥曱基嗎啉-4-基)-。塞。坐-4-嗣 Ν Y>-Nxr° F F 143 5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-2-[2(S)-(三級丁氧甲基）嗎 琳-4-基]-1,3-°塞。坐-4(5H)-酮 。i n、n厂 cr f 144 5-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側 氧基-4,5-二氮°塞。坐-2-基}六氮 呋喃并[3,4-c]吼11各-1-酮 129
131
132
133 201130829
N Ο 157 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-°比0坐-1 -基°底°定-1 -基）-。塞°圭-4-酮
F cr f
N N
F cr f
N^N，'
N 'N
F cr f 158 159 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(4-[1，2,4]三唑-1-基哌啶 -1-基）-噻唑-4-酮 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-咪唾-1-基派咬-1-基）-。塞嗤-4-酮 134
135 5 201130829 ο
Ν.
'Ν Ο 163 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-二曱胺曱基-4-羥基哌啶-1-基)- d塞唾-4-酮
F Cl F ϋ ΗΟ
Ο Ν
Cl F ΗΟ
Ν^Νν^〇
Ν
F Cl F 164 165 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-α引β圭-5-基亞甲基]-2-(4-羥基-4-咪唑-1-基甲基哌啶-1-基)_ι塞唾_4_酮 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-乙基-3 -經基派咬-1 -基塞0坐- 4· 酮 136
137
138 201130829
〇
172 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2(R)-(2-羥曱 基嗎琳-4-基)-。塞11 坐-4-酮
/~\ O
Ο 吡咯啶-1-磺酸（1-{5-[1-(2,4-雙 三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基 亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻 唑-2-基}哌啶-4-羰基）-醯胺 0比0各咬-1 -石黃酸（1 - {5-[ 1 -(4-氣-2-三氟甲基苄基）-1Η-吲唑-5-基 亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻 唑-2-基}哌啶-4-羰基）-醯胺 139 201130829
HO
Ο Ο
F F
5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-3-碘-1 Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2(S)-(2-羥甲基嗎啉-4-基)-嚷。坐-4-酮 1-{5-[1-(4-氟-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶 -4-羧酸 5-[1-(4-氟-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-((2S)-2-羥甲基嗎啉-4-基)-嗟。坐-4-酮 140
141
142
143 201130829
Cl VN、 \__/ N '0 HO—、' 187 5-[3-氯-1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(3-(R)-羥曱基六氫吼 畊-1-基）-噻唑-4-酮 {>〇〇〇, cf3 188 4-[5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]嗎啉-2-羧酸 zkjf\j \ ,λ〇〇〇η ^=c 〇 cf3 ^ F 189 1-[5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基）-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-4-(S) -氣-L-捕胺酸 1 Q co2ch3 190 甲基1-[5-({1-[2,4-雙（三氟曱 基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻 唑-2-基]哌啶-4-羧酸曱t酯 1 Q COOH 191 1-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄 基]-3-碘-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻 唑-2-基]哌啶-4-羧酸 144 201130829 , cf3 ^-n 192 5-({l-[2,4-雙（三1甲基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-(2-(R)-4,二甲基六氫。比 畊-1-基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 CF3 VN\ 193 5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-(2-(R),4-二曱基六氫。比 畊-1-基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 0〇T^n 、夂。0H cf3 V〇/ 194 4-[5-({1-[4-氣-2-(三氟甲基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲基）-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]嗎啉-3-(R)-羧酸 F3C^ 〇 …"\ CF3 [Ν' oh 195 5-({1-[2,4-雙（三氟甲基斤 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[3-(R)-(羥甲基)-4-甲基六 氫吡畊-1-基]-1，3-噻唑-4(5H)- 酮 Cl~^ 〇-\ CF3 N\ oh 196 5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[3-(R)-(羥曱基)-4-曱基六 氫。比畊-1-基]-1，3-噻唑-4(5H)- ^ Q? OH 197 5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-(3-羥基-4,7-二氫異吟唑 并[5,4-c]。比啶-6(5H)-基)-1,3-噻 。坐-4(5H)-酮 145 201130829 ^ Q COOH 198 l-[5-({l-[4-氣-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-叫丨唑-5-基}亞甲基）-4-側氧基-4,5-二氮-1，3-σ§^-2-基]-1，2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸 c|-Q-^ M CF3 ^Nv_y〇- 199 5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[4-(2-曱氧乙基)-2-(R)-曱 基六氫°比°井-1-基]-1,3-°塞。坐 -4(5H)-酮 nC〇^°N F3C々 ；n^, cf3 V_n「〇h 200 5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[3-(S)-(羥甲基）六氫"比 畊-1-基]-1,3-噻唑-4(5Η)-酮 F3c^-^ (nA CF3 VcT^Nh 201 2-[2-(胺曱基）嗎啉-4-基]-5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄 基]-1Η-吲唑-5-基}亞曱基)-1，3-°塞σ坐-4(5Η)-酮 F3c-^-^ ◊ CF3 V, p- 202 5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄 基]-1Η-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[3-(2,6-順-二曱基嗎啉-4-基）氮雜環丁烷-1-基]-1，3-噻唑 -4(5Η)-酮 a-Qtf Λ CF3 飞、 203 5-({1-[4-氣-2-(三氟甲基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[3-(2,6-順-二曱基嗎啉-4-基）氮雜環丁烷-1-基]-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 146 201130829 λ cf3 \ Q 204 5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）节 基]-1Η-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-(3-嗎嚇^-4-基氮雜環丁烧 -1-基）·1，3-噻唑-4(5H)-酮 Λ cf3 \ Q 205 5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-(3-嗎啉-4-基氮雜環丁烷 -1-基）-1，3-噻唑-4(5H)-酮 ^ν〇τ4ν ζΆ (ν CF3 、ν oh 206 5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-2-[3-(S)-(羥曱基）六氫。比 畊-1-基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮 n<xr4N Ί ο..."、 cf3 οη 207 5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[4-三級丁基-3-(R)-(羥甲 基）六鼠°比°井-1-基]-1,3-°¾。坐 -4(5H)-酮 Cl 背 0..,,,\ CF3 \〇— Η 208 5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-[3-(R)-(曱氧甲基）六氫吼 畊-1-基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮 201130829 CF3 ^n^^o-H 209 5-({l-[4-氣-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[3-(S)-(甲氧甲基）六氫。比 畊-1-基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮 Ά 〇..‘"、 CF3 xo- H 210 5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[3-(R)-(曱氧甲基）六氫吼 畊-1-基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮 Ά (：x CF3 、N’飞— H 211 5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基）-2-[3-(S)-(曱氧甲基）六氫吼 畊-1-基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮 Cl々 N cf3 212 5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-2-[2-(S)-(羥甲基）嗎啉-4-基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮 FsC^V cFa yx H3co 213 {1-[5-({1-[2,4_雙（三氟曱基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基）-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]-5-(R)-(羥曱基）吼咯啶 -3-(11)-基}胺曱酸曱酯 201130829 Η
Ο
OH Η
214 (1R，6R)-7-[5-({l-[2,4-雙（三氟 曱基）节基]-1Η-吲唑_5_基}亞甲 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻 唑-2-基]-4_氧雜-2,7-二氮雜雙 環[4.2.1]壬-3-酮 215 216 217 218 5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-[4-(環丙羰基）-3-(R)-(羥 甲基）六氫。比畊-1-基]-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 甲基4-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲 基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻 唑-2-基]-2-(R)-(羥甲基）六氫吼 畊-1-羧酸曱酯 1-[2,4-雙（三氟甲基）苄 基]-5-({2-[3-(R)-(羥曱基）六氫 -比畊-1 -基]-4-側氧基-1,3 -噻唑 -5(4H)-亞基}曱基）-1Η-吲唑-3-腈 1-[2,4-雙（三氟甲基）苄 基]-5-({2-[3-(S)-(羥曱基）六氫 。比畊-1-基]-4-側氧基-1，3-噻唑 -5(4H)-亞基}曱基)-1Η-吲唑-3-腈 149 201130829 F3c々 X cf3 ^νΛ- 219 5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-2-(3,3,4-三甲基六氫吼 °井-卜基）-1,3-°塞嗤-4(5印-酮 F3C々 cu CF3 nh H J- 220 4-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-N-三級丁基六氫吡 畊-2-(S)-羧醯胺 Cl々 ?Λ cf3 W~ 221 5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基）-2-(3,3,4-三甲基六氫。比 »井-1-基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 Cl々 > CF3 W 222 1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄 基]-5-{[4-側氧基-2-(3,3,4-三曱 基六氮β比α井-1 -基）-1，3 - °塞嗤 -5(4Η)-亞基]曱基}-1Η-吲唑-3- 腈 >tr4N z、JQ(A (νλ CF3 、 223 1-[4-氣-2-(三氟甲基）苄 基]-5-{[2-(4-曱基六氫。比畊-1-基)-4-側氧基-1,3-噻唑-5(4H)-亞基]曱基}-1Η-吲唑-3-腈 150 201130829 C,^M； η, 0 μ 224 1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄 基]-5-({2-[4-(環丙曱基）六氫。比 畊-1-基]-4-側氧基-U-噻唑 -5(4Η)-亞基}曱基）-1Η-吲唑-3- 腈 f3c々 ） CF3 jf ，vOH ύ \〇 225 5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄 基]-1Η-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[(3S,4S)-3-羥基-4-嗎啉 -4-基吡咯啶-1-基]-1,3-噻唑 -4(5H)-酮 / cp3 ην— Η 226 (2R)-4-[5-(U_[4-氣-2-(三氟曱 基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻 α坐-2 -基]-N ·曱基六鼠°比σ井-2 -竣 醯胺 F3C々 0..,"1 CF3 、ν ην— Η 227 (2R)-4-[5-({l-[2,4-雙（三氟曱 基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-4-側氧基-4,5-二鼠-1，3-°塞 °坐-2-基]-N-曱基六氫°比_-2-叛 酉藍胺 "Ί {Vj Η \ 228 (2S)-N-三級丁基-4-[5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）节基]-1Η-吲唑 -5-基}亞甲基)-4-側氧基-4,5-二 氣-1，3 - °塞σ坐-2 -基]六鼠。比σ井-2 _ 羧醯胺
152
153
154 201130829
HN
N
N
F F 238 5-({l-[2,4-(三氟曱基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-(3,5-(順）-二甲基六氫吼 畊-1-基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮
239
240 5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-2-((3R, 5S)-3,4,5-三曱基六 氫吡啩-1-基)-1,3-噻唑-4(5H)- 酮 (2R，6S)-4-[5-({l-[2,4-雙（三氟 曱基）节基]-1Η-吲唑-5-基}亞甲 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻 唑-2-基]-1，1，2,6-四甲基六氫吡 畊-1-氣化苯鎂 155 201130829
5-({l-[4-氯-2-(三氟甲基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-((3R，5S)-3,5-二曱基六氫 吼畊-1-基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮
242
243 5-({1-[4-(1-羥基-1-曱乙 基)-2-(三氟曱基）苄基]-1H-吲 唑-5-基}亞甲基）-2-(4-甲基六 氫吡畊-1-基）-1，3-噻唑-4(5H)- 酮 2-((3R，5S)-3,5-二曱基六氫吡 0井-1-基)-5-({ 1-[4-(1-經基-1 -甲 乙基）-2-(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞甲基)-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 156 201130829
244 5-({l-[4-(l-羥基-1-曱乙 基)-2-(三氟甲基）¥基]-出-吲 唑-5-基}亞曱基)-2-[2-(S)-(羥曱 基）嗎啉-4-基]-1，3-噻唑-4(5H)- 酮 245 246 4-[(5Ζ)-5-({1-[4-(1-羥基-1-甲 乙基）-2-(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-4-側氧基 -4,5-二氣-1，3-σ塞α坐-2-基]六氮 吡畊-1-羧酸 5-({1_[4-(1-經基-1-甲乙 基)-2-(三氟甲基）苄基]-1Η-吲 唑-5-基}亞甲基)-2-[3-(R)-(羥 曱基）六氫吡畊-1-基]-1,3-噻唑 157
158
159
160 201130829
256 5-({l-[4-氣-2-(三氟曱基）苄. 基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-((2S)-2-乙基-4-曱基六氮 吡畊-1-基）-1，3-噻唑-4(5H)-酮
257
F F 258 2-[(2R，4R)-4-胺基-2-(經甲基） 0比洛 σ定-1 -基]-5-({ 1-[4 -氣- 2- (二 氟甲基）苄基]-m-吲唑-5-基}亞 甲基）-1，3-噻唑-4(5H)-酮 2-[(2R, 4R)-4-胺基-2-(經曱基） °比咯啶-1-基]-5-({l-[2,4-雙（三 氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞 曱基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮 201130829 v° HN 259 N-{1-[(3R，5R)-5-({l-[2,4-雙 (三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氮 -1,3-噻唑-2-基]-5-(羥曱基）吡 咯啶-3-基}乙醯胺 V Ο·γν〇 H〇J S Λ rP n、n厂 260 N-{(3R, 5R)-l-[5-({l-[2,4-雙 (三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫 -1,3-噻唑-2-基]-5-(羥曱基）吡 咯啶-3-基}環丙烷羧醯胺 v° HK 〇yV° J s-i N-{(3R, 5R)-l-[5-({l-[4-氣 HC〆 》 -2-(三氟甲基）苄基]-1H-吲唑-5- 261 基}亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫 -1,3-噻唑-2-基]-5-(羥曱基）吡 N、厂 cr f 咯啶-3-基}乙醯胺 162
163 201130829 νη2 ο: ΗΝ.
Ν Ν Ο 265
F cr F N-2-{(3S)-l-[5-({l-[4-氯-2-(三 氟曱基）¥基]-111-吲唑-5-基}亞 曱基)-4 -側氧基-4,5 -二風-1，3-噻唑-2-基]吡咯啶-3-基}丙胺酸 醯胺 HN F2HCy
Ν Ν
266 267 5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄 基]-1Η-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-{(3S)-3-[(2,2-二氟乙基） 胺基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑 -4(5H)-酮 5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-2-{3-[(2-羥乙基）胺基]哌啶 -1-基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮
165
166
167 201130829 278 5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）苄 基]-3-曱基-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-(3,3,4-三曱基六氫吼 0井-1-基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮 〇^〇H F 279 (2R)-4-[5-({l-[2,4-雙（三氟甲 基）苄基]-3-碘-1H-吲唑-5-基} 亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫 -1，3-噻唑-2-基]-2-(羥甲基）六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯 W}N F 280 (2S)-4-[5-(l-[2,4-雙（三氟甲基） 苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氮_ 1，3-^*塞嗤_2-基]嗎啉_2_基}甲基醋酸鹽 HO Λ 、N qj^° F F 281 2-[(2S)-2-(羥曱基)嗎啉-4-基]-5-[(1-{[3-(三氟曱基）吼啶 -2-基]甲基}-1Η-吲唑-5-基）亞 曱基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮
本發明提供根據傳統有機合成方法及混合或結合 合成方法製備所揭露之化合物的方法。方案1至5描述 建議之合成路徑。使用該路徑、下述指引及實例，本發 明所屬技術領域中具有熟悉該技藝者可發展類似或相 似的方法用於在本發明中所給定的化合物。這些方法係 合成方案之代表，但非被解釋為本發明範圍之限制。 在根據本發明的化合物具有至少一個掌性中心的 情况下，該等化合物可因此以對應體的形式存在。如果 化合物具有兩個或多個掌性中心，則該等化合物另外可 作為非對映體存在。根據本發明之製造化合物方法會產 生鏡像異構物混合物，這些異構物可用傳統方法分離， 例如製備級層析法(preprtive chromtogrphy )。該化合物 可製備成消旋形式或藉由立體特異性合成或解析 (resolution )製備成鏡像異構物或非鏡像異構物。例 169 201130829 如，該化合物可藉由標準技術 物或非鏡像異構物，像是藉由與2其組份之鏡像異構 用形成立體異構物對，接著=性驗基的成鹽作 及再生作用。該化合物亦可由：= ㈣分段結晶作用 並移除掌性輔助體。或者，該 像異構物、消旋混合物、非鏡::已知所有其中的鏡 對映體皆包含在本發明範^像異構物、賴異構物及 並且化合物的一些結晶形式可作為多晶型存在， 2同樣日在包括在本發日种。料…些化合物可與 匕即水合物）或常見有機溶劑形成溶劑化物 ，並且也 曰在將這類溶劑化物包含在本發明的範圍内。 所描述之合成路徑實例包括方案1至5、實例1至 283及一般步驟。根據相似路徑可製備相似於這些 實例之標的化合物之化合物。所揭露之化合物可用於作 為此處描述之藥劑。 此處使用之簡稱或縮寫包括： AIBN (2,2'-偶氮雙異丁腈） Boc (三.敍胺曱酸丁酯） BOP (苯并三唑-1-基氧基）參（二曱胺)鱗六氟 磷酸鹽）
BuLi (丁基鋰） DIBAL-H (二異丁基紹氫化物， Diisobutylaluminum hydride) DCM (二氯曱烷） DIEA (二異丙基乙胺，Diisopropylethylamine ) 170 201130829 DMAP (4-(二甲胺）0比0定） DME (乙二醇二曱醚） DMF (二曱基曱醯胺） DMPU( 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮） DMSO (二曱亞颯） EDC (N-(3-二曱胺丙基)-N’-乙基碳二亞胺） EDCI ( 1-(3-二曱胺丙基)-3-乙基碳二亞胺）
Et (乙基）
EtOAc (酉曾酸乙酯） h或hr (小時） HATU(0-(7-偶氮苯並三氮唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基脲六溴氟磷酸鹽） HC1 (鹽酸） ΗΜΡΑ (六曱基磷酸三胺） HOBt ( 1-羥笨并三唑單水化物） HPLC (高效能液相層析儀） LCMS (高壓液相層析質譜儀） LDA (二異丙胺鋰） LHMDS (六曱基二矽胺化鋰）
Me (曱基）
MeCN (乙腈）
MeOH (曱醇）
Mg (毫克） MOM (甲氧曱酯）
NaHMDS (六曱基二矽胺化鈉）
NaC^Bu (叔丁醇鈉） 171 201130829 NBS (N-溴琥珀醯亞胺） NMP (N-曱基吡咯啶） N，N-DMA ( N，N-二曱基乙醯胺） rt或RT (室溫） SPE (固相萃取） TBTU (O-苯并三唑-1-基-N,N,N’，N’-四曱基脲 六溴氟磷酸鹽） /Bu ( ☆-丁基） TEMPO(2,2,6,6-四曱基-1-啶氧基，自由基） TFA (三氟醋酸）； THF (四氫呋喃） TLC (薄層層析） 一般指引 方案1
172 201130829 〆式（1)化合物，其中X、R】、r2、&及、 二1所定義，其可根據方案1演示之一般合成路徑 的^ 〇 之。給予一合適的1H-吲唑醛11及一合適 ^代苄基或—合適的取代烷基雜環（C!烷芳基）III， /已知化合物或一由已知方法製備之化合物，其中γ ，為、適虽選擇之例如匚卜Br、I、甲苯續酸、甲磺酸 等之脫離基，其兩者皆為可商業購得或可自可商業購得 之起，材料製備得，與-例如K2CQ3、CS2C03、NaH等 之鹼類，於一例如NMP、DMF、THF等之溶劑中，在 一較佳係介於25-150X：之溫度下，可提供取代卜苄基 jH-吲=_5_醛Iv。醛類IV與一合適的式v化合物在 催化里之例如哌啶之鹼類與一例如苯曱酸之酸類存 在下進行可努夫拿哥（Knoevenagel)反應可提供化合 物 另外，搭類IV與一合適的式V化合物在DBU $在下進行可努夫拿哥反應可提供化合物VI。可努夫 拿哥反應通常的做法是在一例如曱苯之非質子溶劑 中，在一較佳介於100_200〇c之溫度下進行。醛類IV 與玫瑰予V間之反應亦可與一例如醋酸鈉之酸類在一 例如乙腈之溶劑中於一較佳介於50-150。(：之情況下進 行，或在於醋酸中之醋酸銨存在下，在一較佳介於 50-150 C之溫度下進行。式VI化合物與式RaY化合物 反應，其係為一已知化合物或一由已知方法製備之化合 物，其中1係為一例如曱基、乙基、異丙基等之合適 k擇之燒基，而Y係為一例如Cl、Br、I、曱苯石黃酸、 173 201130829 曱磺酸等之合適選擇之脫離基，在—例如K2c〇3、 Et3N、DIEA等之驗類存在下，於一例如Me〇H、MeCN、 DCM、THF等之有機溶劑中’於一較佳介於25_8〇°C之 溫度下，產生式VII之相應化合物。 於一例如乙腈、M e Ο Η、D MF等之溶劑中以合適胺
類η於一較佳介於25_18〇ΐ之溫度下處理νΗ ，可提供式（I)化合物。 ㈣ 在化學式中環胺K併入另-例如B〇c、Cbz等之㈣ ’ 5亥氮可在所屬技術領域中具有熟悉該·^ 牛下進行去保護以得出本發明之式
化合物。例如，B HC1 ' TFA # μ 保5蒦的胺可在酸性條件下使用像^ 胺™:的或：下=樣地
174 201130829 式（I)化合物，其中χ、Rl、r2、^及1 係如式I所定義，其另外可根據方案2演示之一般合成 路徑概述合成之。因此，一合適的式v化合物，一已知 化合物或一由已知方法製備之化合物，係與一式RaY 化合物，一已知化合物或一由已知方法製備之化合物反 應之，其中Ra係為一例如曱基、乙基、異丙基等之合 適選擇之烧基，而Y係為一例如Cl、Br、I、甲苯續酸、 曱磺酸等之合適選擇之脫離基，在一例如K2C03、
Et；3N、DIPEA等之驗類存在下，於—例如Me〇H、DCM、 THF等之有機溶劑中，於一較佳介於25_8〇。〇之溫度 下，產生式VIII之相應化合物。以一於一例如乙腈、
MeOH、DMF等之溶劑中之合適胺類
η於一較佳介於 25-150°C之溫度下處理vm，可提供式Ιχ化合物。醛 類IV與一合適的式Ιχ化合物在一催化量之例如哌啶之 鹼類與一例如苯曱酸之酸類存在下之進行可努夫拿哥 (Knoevenagel)反應可提供式（1)化合物。另外，醛 類1V與一合適的式IX化合物在DBU存在下進行可努 夫拿哥反應可提供式⑴化合物。可努夫拿哥反應通 常的做法是在-例如曱苯之非f子溶射，在—較佳介 於100-200C之溫度下進行。醛類IV與—合適的式扠 化合物之反應亦可與一例如醋酸鈉之酸類在一例如乙 腈之溶射於-較佳介於5G_15(rc之情況下進行，或在 175 201130829 於醋酸中之醋酸銨存在下，在一較佳介於5〇_15〇它之溫 度下進行。 [HET) 在化學式t環胺Η併人另—例如細、—等之被保 護氮的情盯，該氮可在制技術域 藝ί習㈣料料下進料賴《得4本發=^ 化。物例如’ 3。。賴的胺酸 = HC1、TFA等等的 ：件二使用像是 胺可在酸性條件或氫解下^保^地，㈤保幾的
方案3
式（1)化合物，盆中χ D 係如式/ Hi及Η 路徑概述A +、其另外可根據方案3演示之一般a 〜。因此’-合適的式X化合物，如;: 於方案1中所製備，其中X、R_@ 所定義，其中… R1、R3及Η係如式j 苯石黃酸、甲戌係為適當選擇之例如Cl、Br、I、m 其中1係如離基’其與式XI化合物反應， 酸、硼酸酯疋義，其中W係為一適當選擇<_ 锡衍生物等，其兩者皆為可商業購得^ 176 201130829 自可商業購得之起始材料製備得，於一例如pd(〇Ac)2、 Pd(Ph3P)4、Pd(dPPf)Cl2、Pd2(dba)3 等之過渡金屬催化劑 存在下，於一例如K2C〇3、Cs2C〇3、填酸卸等之鹼類存 在下’於一例如pph3、二環己基麟、三叔丁基鱗、聯苯 -2-基二叔丁基磷等之配合基存在下，於一例如曱苯、二 氧六環、THF、EtQH、水等之有機溶劑存在下，在一範 圍自約2(TC至約18(TC之溫度下，產生相應化合物。 方案4
係如式I所定義，其另外可根據方案4演示之一般合成 路徑概述合成之。因此，一合適的式ΧΙΙ化合物，如描 述於方案1中所製備，其中乂、尺2、113及^1係如式1 所定義，其中Z係為一適當選擇之例如c卜Br、I、曱 苯磺酸、曱磺酸等之脫離基，其與式χΙΙΙ化合物反應’ 其中R!係如式I所定義，其中W係為一適當選擇之硼 酸、硼酸酯、錫衍生物等’其兩者皆為可商業購得或可 自可商業購得之起始材料製備得，於一例如Pd(〇Ac)2、 Pd(Ph3P)4、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3 等之過渡金屬催化劑 177 201130829 存在下，於一例如K2c〇3、Cs2C〇3、填酸钟等之 於-例如pph3、三環己基膦、三叔丁基膦、聯： -2-基一叔丁基磷等之配合基存在下，於一例如甲笨、一 氧六裱、THF、EtOH、水等之有機溶劑存在下，一二 圍自約20°C至約180。〇之溫度下，產生式1相應化^範 方案5
(het) 式⑴化合物’其中厂^心及义係如式艾 所定義，其另外可根據方案5演示之—般合成路彳^ 合1之。給予一合適的1H_吲唑_5_醛π及一合適的^ 代苄基或一合適的取代烷基雜環（C】烷芳基）XIV，一 已知化合物或一由已知方法製備之化合物，其中γ係為 二適當選擇之例如α、Br、！、甲苯雜、甲續酸等之 巧，基’其中Z係為一適當選擇之例如Cl、Br、I、曱 苯％酸等之脫離基，其兩者皆為可商業購得或可自可商 業購=之起始材料製備得，與-例如K2C03、CS2C03, NaH寺之驗類，於一例如nmp、dmf、THF等之溶劑 中在較佳係介於25-150¾之溫度下，可提供取代 1-节基-1Ηϋ5-醛或取代ι_吡啶冬基曱基-吲唑 -5-醛 XV。 178 201130829 因此，一合適的式XV化合物與式XIIJ化合物反 應，其中R!係如式I所定義，其中W係為一適當選擇 之石朋酸、觸酸酯、錫衍生物等，其兩者皆為可商業講得 或可自可商業購得之起始材料製備得，於—例如
Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)4、Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3 等之過渡 金屬催化劑存在下，於一例如K2C〇3、Cs2C03、罐酸钟 等之鹼類存在下’於一例如PPh；j、三環己基膦、三叔丁 基膦、聯苯-2-基二叔丁基磷等之配合基存在下，於—例 如曱苯、二氧六環、THF、EtOH、水等之有機溶劑存在 下，在一範圍自約20°C至約180°C之溫度下，產生式IV 相應化合物。如方案1之描述，路IV可經轉化以提伊 式（I)化合物。 【實施方式】 實例 一般步驟 A :以 Cs2C03 ( 17 g，52.1 mmol)給予一 1H-吲峻-5-越（7_6 g，52.0 mmol)溶液及一於 dmF( 120 mL) 中之合適的取代漠曱苯（62· 1 mmol)，在一油浴中於1 〇〇 °C下加熱混合液16小時。在室溫下冷卻反應，並以 EtOAc及HW分區。以水（3倍）及齒水清洗有機層， 於NkSO4上乾燥並於彦玄户濃縮。利用矽凝膠層析術 (EtOAc/hexanes)得出所需異構物。自Et〇Ac/己烷再 結晶所需異構物提供所需純化駿類異構物。 一般步驟B: 179 201130829 在曱苯（40 mL)中溶解得自步驟a (4.42 mmol) 之2-硫基四氫噻唑-4-酮（0.59 g，4.42 mmol)及醛類並 給予苯甲酸（0.22 mmol)及哌啶（0.22 mmol)。該燒瓶 配備有一 Dean-Stark閘，使用一油浴於130°C下迴流該 反應16小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集產物，並 以曱苯及水清洗以提供所需之純化5-[1-(取代苄 基)-1Η-,哇-5-基亞曱基]_2_硫基四氫嘆。圭-4-酮產物。 將5-[1-(取代苄基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]-2-硫基四 氫噻唑-4-酮（0.32 mmol)與 DIEA( 0.63 mmol)於 DCM (5 mL)中的混合物以適當的碘烷（1 mmol)處理。將 該反應混合物在室溫攪拌16小時並在DCM與H20之 間分層。以鹵水清洗有機相，用Na2S04乾燥並在真空 中濃縮以得出所需純5-[1-(取代苄基)-1H-吲唑-5-基亞 甲基]-2-烧續醯基售嗤-4-酮產物。 在5-|>(取代苄基)-iH-吲唑-5-基亞曱基]-2-烷磺醯 基噻唑-4-酮（0.31 mmol)與適當環胺（0.37 mmol)的 混合物中加入MeOH/DCM (2:1 v/v，8 mL)。在迴流情 況下加熱該懸浮液至70°C4小時。將該反應冷卻至室溫 並在真空中濃縮該溶劑。利用矽凝膠層析術或逆相 HPLC得出所需純產物。 一般步驟C: 於一得自步驟A (0.32 mmol)之2-硫基四氫噻唑 -4-酮（0.35mmol)及醛類混合液中加入醋酸（2.0mL) 及NH4OAC ( 0.95 mmol)。加熱該懸浮液至95°C (紹加 熱組）2小時。藉由過濾收集產物，以冷乙醇清洗並以 201130829
EtOAc/正己烷研磨以提供所需純化5-[1-(取代苄 基)-1 Η-σ引σ坐-5-基亞曱基]-2-硫基四氮嗟σ坐-4 -S同產物。 將5-[1-(取代苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-硫基四 氫π塞π坐_4_酮（0.32 mmol)與 DIEA( 0.63 mmol )於 DCM (5 mL )中的混合物以適當的蛾烧（1 mmol)處理。將 該反應混合物在室溫攪拌16小時並在DCM與H20之 間分層。以鹵水清洗有機相，用Na2S04乾燥並在真空 中濃縮以得出所需純5-[1-(取代苄基)-1Η-吲唑-5-基亞 甲基]-2-烷磺醯基噻唑-4-酮產物。 在5-[1-(取代卞基)-1Η-α?|α坐-5-基亞甲基]-2-烧石黃酸 基σ塞吐_4_g同（0.31 mmol)與適當環胺（0.37 mmol)的 混合物中加入MeOH/DCM (2:1 v/v，8 mL)。在迴流情 況下加熱該懸浮液至70°C 4小時。將該反應冷卻至室 溫並在真空中濃縮該溶劑。利用矽凝膠層析術或逆相 HPLC得出所需純產物。 一般步驟D : 將於2%NaOH水溶液（200 mL)中的2-硫基四氫 嗟α坐_4_酮（10 g’ 75 mmol)以適當的埃烧烴（82.5 mmol) 處理。將該反應混合物在室溫攪拌16小時並分層於 DCM與H20之間。以冷飽和NaHC03溶液、H20清洗 有機相，用Na2S04乾燥並在真空中濃縮以得出所需純 2-烷磺醯基噻唑-4-酮產物。 在2-烧確酿基。塞°坐-4-酮（2.71 mmol)與適當環胺 (2.71 mmol)的混合物中加入EtOH ( 15 mL )。加熱該 懸浮液至65°C 16小時。將該反應冷卻至室溫並在真空 201130829 中濃縮該溶劑。利用矽凝膠層析術（MeOH/DCM)得出 所需純2-環狀胺基噻唑-4-酮產物。 在曱苯（16 mL)中溶解得自步驟a (1.33 mmol) 之2-環狀胺基嗔吐-4-酮（1.33 mmol)及酸·類並給予苯 曱酸（0.07 mmol)及哌啶（〇.〇7 mmol)。該燒瓶配備有 一 Dean-Stark閘，使用一油浴於13〇。〇下迴流該反應12 小時。冷卻至室溫後’藉由過濾收集產物，並以曱苯及 水清洗以提供所需之純化產物。 一般步驟E: 將於2%NaOH水溶液（200 mL)中的2-硫基四氫 噻唑-4-酮（10 g，75 mmol)以適當的碘烷烴（82·5 mmol) 處理。將該反應混合物在室溫攪拌16小時並分層於 DCM與H2〇之間。以冷飽和NaHC03溶液、H20清洗 有機相，用NazSO4乾燥並在真空中濃縮以得出所需純 2-烧續酿基嘆坐-4_嗣產物。 在2-烧續醢基嗟嗤-4-酮（2.71 mmol)與適當環胺 (2.71 mmol)的混合物中加入Et0H 〇5mL)。加熱該 懸浮液至65°C 16小時。將該反應冷卻至室溫並在真空 中濃縮該溶劑。利用矽凝膠層析術（MeOH/DCM)或逆 相HPLC得出所需純2-環狀胺基噻唑_4_酮產物。 在2-炫續醯基噻唑_4_酮（0.18 mmol)與得自步驟 A (0.18mmol)之醛類之混合液中加入醋酸（1 〇mL) 與NHUOAc (0.1 mmol)。加熱該懸浮液至100°c (鋁加 熱組）16小時並以水稀釋。藉由過濾收集該產物並使用 矽凝膠層析術或逆相HPLC得出所需純產物。 201130829 一般步驟F: 在一於曱苯（1·5 mL)及水（7〇 μ[)中之合適的 5-[1-(4-漠-2-取代-苄基ΜΗ-α引唾_5_基亞曱基]_2_(環胺 基)_噻唑_4-酮（0.053 mmol)、—合適的取代硼酸（〇 〇74 mmol)、磷酸鉀（0.24 mmol)及環己基膦三四氟硼酸（7 mg，0.019 mmol)溶液中，加入醋酸把（2 mg , 〇 〇〇3 mmol)。在氮氣中l〇〇°C下攪拌該混合液3小時，並以 水及醋酸乙酯分區。在NajO4上乾燥並於算空户濃縮 有機層。利用矽凝膠層析術（DCM/EtOAc/MeOH )或 逆相HPLC得出所需純2-環狀胺基噻唑_4_酮產物。 一般步驟G: 在一於甲苯（1.5 mL)及水（7〇 l)中之合適的 5-[1-(4-溴-2-取代-苄基)-1Η·吲唑-5-基亞曱基]-2-(環胺 基)_噻唑-4-酮（0.053 mmol)、一合適的取代硼酸（0.074 mmol)、磷酸鉀（0.24 mmol)及環己基膦三四氟硼酸 mg ’ 0.019 mmol)溶液中，加入醋酸鈀（2 mg，0.003 mmol)。在氮氣中100°C下攪拌該混合液3小時，並以 水及醋酸乙酯分區。在Na2S04上乾燥並於算空尹濃縮 有機層。利用矽凝膠層析術（DCM/EtOAc/MeOH)或 逆相HPLC得出所需純2-環狀胺基噻唑_4_酮產物。 一般步驟Η:
使用三氟醋酸去保護胺酸三級丁酯B〇C /BuOC(0)N 201130829 給予 BOC 中間物（1 mmol) TFA/DCM (0.3 ; 0.7 Wv)。於室溫下攪拌該混合物2-4小時並於彦空户濃 縮。以EtOAc及一飽和液態NaHC03溶液分區殘留物。 乾燥並蒸發有機層以提供所需產物。利用矽凝膠層析術 (DCM/EtOAc/MeOH )或逆相HPLC得出所需純2-環 狀胺基噻唑-4-酮產物。 一般步驟I :
使用HC1去保護胺酸三級丁酯B0CiBu0C(0)N 給予一於 MeOH(2 mL)及 THF( 1 mL)中之 BOC 中間物溶液（0.05 mmol)於ι，4_二氧六環（2.5 mL)中 之4.0NHC1，並於室溫下攪拌12小時。在真空中移除 該溶劑，自曱醇/二乙醚再結晶殘留物以產生所需產 物。利用矽凝膠層析術（DCM/EtOAc/MeOH)或逆相 HPLC付出所需純2-¾狀胺基π塞。坐_4_g同產物。 實例1 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_ih-吲唑_5_基亞曱基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶_4_羧酸
184 201130829 A. l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_醛係根據一 般步驟A自1H-吲唑_5_搭及1-溴曱基-2,4-雙三氟曱基 苯製備而成。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 10.08 9s, 1Η), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (d，1H)，6.82 (d, 1H)，5.91 (s，2H)。 LC/MS 測量 C17H10F6N2O 之質量為：372.07,測得 373.2 [M+H]+。 B. 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_ih-吲唑-5-基亞甲 基]-2-硫基四氫噻唑-4·酮係根據一般步驟c自1-(2,4-雙二氟曱基节基)-1Η-°引嗤-5-酸·及2-硫基四氫嘆α坐_4_酮 製備而成。 LC/MS 測1 C20H11F6N4OS2 (m/z)之質量為：487.0 ;測 得 488.1 [M+H]+。 C. 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-ΐΗ-α引唾_5_基亞曱 基]-2-乙磺酿基嗟唾-4-酮係根據一般步驟c自 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唾-5-基亞曱基]_2-硫 基四氫噻唑-4-酮及碘乙烷製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) '· δ 8.24 (s, 1Η), 7.98-8.01 (3Η), 7.63 (d, 1Η), 7.55 (dd, 1H), 7.34 (d, iH), 6.83 (d, 1H)，5.89 (s，2H), 3.46 (q，2H)，1.50 (t，3H) 〇 LC/MS 測量 C22H15F6N3OS2 (m/z)之質量為：515];測 得 516.1 [M+H]+。 D. 1-{5-[1-(2,4·雙三氟曱基苄基引唾_5_基亞 甲基Η-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}派啶羧酸係根據 201130829 一般步驟C自5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基 亞甲基]_2_乙續醢基嘆嗤-4-酮及旅°定-4-幾酸製備而成。 *H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 8.25 (d, 1Η), 8.08 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.56 (d，1H)，6.85 (d，1H)，5.95 (s，2H)，4.57 (m，1H)， 3.92 (m，1H)，3.56 (m，1H), 3.49 (m，1H)，2.75 (m，1H)， 2.12 (m，2H)，1.82 (m，2H)。 LC/MS 測量 C26H20F6N4O3S (m/z)之質量為：582.1 ;測 得 583.3 [M+H]+。 實例2 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-。引唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基 六氫吼11井-1-基)-嗟唾-4-酮
5-[1-(2,4_雙三氟曱基节基)-lH-0引。坐-5-基亞曱基]-2-(4_ 曱基六氫吡畊-1-基)-噻唑-4-酮係根據一般步驟C自 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H-吲唑_5_基亞曱基]-2-曱 績醯基嗔嗤-4-嗣及1-曱基六氫η比α井製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s，1H)，7.96 (s，1H)，7.80 (d，1H)，7.69 (dd，1H)， 201130829 7.60 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.22 (br, 2H), 3.86 (br，2H)，3.69 (br, 4H)，3.01 (s，3H)。 LC/MS 測置 CuHnFgNsOS (m/z)之質量為：553.1 ;測得 554_4 [M+H]+。 實例3 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞甲基]_2_嗎琳-4- 基噻唑-4-酮
5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2_嗎 啉-4-基噻唑-4-酮係根據一般步驟C自5-[1-(2,4-雙三氟 曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-甲磺醯基噻唑_4_酮 及嗎啉製備而成。 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 8.21 (s, 1H)，7.99 (s，2H)， 7.96 (s, 1Η)，7.63 (d，1Η)，7.56 (dd，1Η)，7.32 (d, 1Η)， 6.83 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.83 (t，2H)，3.66 (t，2H)。 LC/MS 測量 C24H16F6N4OS (m/z)之質量為：540.1 ;測得 541.4 [M+H]+。 實例4 187 201130829 5-[l-(4-氟-2-三氟曱基节基)-1Η-吲唾-5-基亞曱基]-2-[4-(2- 羥乙基)-六氫吡畊-1-基]-噻唑-4-酮
A. 1-(4-氟-2-三氟甲基节基)-iH-吲唑_5·醛係根據 一般步驟A製備而成。 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 10.09 (s, 1H), 8.34 (s, 1H) 8.30 (s，1H)，7.96 (dd，1H)，7.47 (dd, 1H), 7.40 (d，1H)’ 6.77 (dd, 1H)，5.86 (s，2H)。 ’ ’ LC/MS測量CmHwF^O (m/z)之質量為：322.2 ;測得 323.3 [M+H]+。 B. 5-[l-(4-氟-2-三氟曱基苄基)_1H^引唑_5_基亞甲 基]-2-[4-(2-羥乙基)-六氫。比畊-1-基]-噻唑·4_酮係根據一 般步驟C自1-(4-氟-2-三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_醛及 2-六氫°比。井-1-基醇製備而成。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.21 (s, 1H), 8.〇〇 (s, iH) 7.96 (s，1H)，7.57 (dd，1H)，7.46 (dd，1H)，7.35 (d，’ 1H)’ 7.09 (m，1H)，6,77 (m，1H)，5.81 (s，2H)，4.14 (t，’ 2H)’ 3.68-3.74 (4H), 2.65-2.75 (6H), 2.40 (t, 1H) 〇 ’ LC/MS 測量 C25H23F4N502S (m/z)之質量為：533 2 .、、則 得 534.4 [M+H]+。 ’ 201130829 實例5 2-(4-乙酿基六氫t井_1·基卜叫4·氟_2_三敦甲基节基). 吲唑-5-基亞曱基]-噻唑_4_酮
2-(4-乙酿基六氫吼畊-1-基）_5-[1-(4_氟_2_三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5·基亞曱基]-噻唑-4-酮係根據一般步驟c 自5-[1-(4-亂-2-三氟曱基节基)_1Η-, 〇坐_5_基亞甲基]_2_ 甲磺醯基噻唑-4-酮及1-六氫吡畊_1_基乙酮製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.12 (s, 1Η), 7.91 (s, 1H), 7.47 (dd，1H), 7.37 (dd，1H)，7.27 (d，1H)，7.00 (m，1H)，’ 6.68 (m，1H)，5.72 (s，2H)，4.05 9t, 1H)，4.01 (m，1H), 3.76 (t，1H)，3.72 (m，1H), 3.54-3.62 (4H)，2.11 (s, 3H)。 LC/MS 測量 C25H2iF4N502S (m/z)之質量為：531.1 ;測 得 532.4 [M+H]+。 實例6 5-[l-(2,4-雙三氟曱基节基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2-[4-(2-經 乙基)-六氫井-1-基]-嗟嗤-4-酮 Ο
201130829 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）-1Η-吲唑_5-基亞曱 基]-2-[4-(2-羥乙基)-六氫吡畊-1-基]-噻唑-4-酮係根據一 般步驟C自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞 甲基]-2-曱續酿基°塞α坐-4-嗣及2-六鼠α比σ井-1-基醇製備 而成。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.24 (s, 1Η), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.75 (t，2H)，2.69 (m, 4H)。 LC/MS 測量 C26H23F6N502S (m/z)之質量為：583.2 ;測 得 584.4 [M+H]+ 實例7 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞曱基]_2_六氫吡 畊-1-基噻唑-4-酮 0
190 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟曱基节基)_ih-吲唑-5-基亞曱基]-2-六 氫吡4-1-基噻唑-4-酮係根據一般步驟C自5-[1-(2,4-雙 三氟甲基苄基)·1Η-吲嗤-5-基亞曱基]-2-曱續酸基。塞。坐 -4-酮及六氫吡畊製備而成。 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 8.28 (d, 1Η), 8.14 (d, 1H), 8.05 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7.79 (dd, 1H)，7.69 (dd，1H)， 7.59 (d，1H)，6.87 (d，1H)，5.98 (s，2H)，3.99 (t, 2H)，3.69 (t，2H)，3.00 (t，2H)，2.95 (t，2H)。 LC/MS 測量 C24H〗9F6N5〇2S (m/z)之質量為：539 i ;測 得 540.2 [M+H]+。 實例8 5-Π-(4-氣-2-三氟曱基节基)·1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2_(4_曱基 氫。比畊-1-基)-噻唑-4-酮
A. 1-(4-氯-2-三氟曱基节基)-1Η-吲啥_5-酸係根據 —般步驟A自1H-吲唑-5-醛及卜溴甲基-4、氣_2_三氟曱 基笨製備而成。 201130829 LC/MS 測量 C16H10C1F3N2O (m/z)之質量為：338.71 ; 測得 339.1 [M+H]+。 B. 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-m-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(4-甲基六氣"比α井-1-基)-°塞坐-4-酮係根據一般步 驟C自1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-0弓卜坐·5-酸及1-曱基 六氫°比°井製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.18 (d, 1Η), 7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.29-7.35 (2H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.58 (t，2H), 2.54 (t，2H)，2.37 (s，3H)。 LC/MS 測量 C24H21ClF3N5OS(m/z)之質量為：;測 得 520.3 [M+H]+。 實例9 4-(5-{2-[4-(2-羥乙基)-六氫n比畊-1-基]-4-側氧基-4H-噻唑-5-亞基曱基}吲唑-1-基曱基)-3-三氟曱基笨曱腈
乂. 4-溴曱基-3-三氟曱基苯甲腈 於85°C下攪拌於CCl4(8mL)中之4-甲基-3-三氟 曱基苯曱腈（370 mg，2 mmol)、N-溴琥珀醯亞胺（356 201130829 mg，2 mmol)及過氧化苯甲醯（15 mg)混合液16小時。 以飽和液態NaHC〇3及DC1V[將反應混合液分區。DCM 層在NaJO4上乾燥、過濾，在真空中蒸發該溶劑以產 生一粗固體，其經過快速層析儀（於正庚烧中之15%
EtOAc)以產生固體標題化合物（46〇吨，85%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.95 (s, 1Η), 7.86 (dd, 1H) 7.77 (dd，1H)，4.63 (s，2H)。 ’ ’ B. 4-(5-醛基吲唑-1-基甲基)_3_三氟甲基苯甲腈係 根據一般步驟A自4-溴曱基丨_3_三氟曱基笨曱腈及 吲唑-5-醛製備而成。 、 LC/MS測量CnHwF^O (m/z)之質量為：329 2 ;蜊尸 330.2 [M+H]+。 f c. 4·〇{2-[4-(2·羥乙基)_六氫吡+r基]_心側氧基 -4H-。塞嗤-5-亞基甲基}十坐小基甲基）_3_三氣甲基笨$ 猜係根據一般步驟C自4-(5-齡基α引β坐_ι_基甲基)_3 _ 氟曱基苯曱腈及2-六氫。比畊_1_基醇製備而成。 H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.22 (d, 1H), 8.02 (br, 1 7.99 (m，1H)，7.94 (s，1H)，7.65 (dd，1H)，7.56 (dd，lH)’ 7.31 (d, 1H), 6.80 (d，1H)，5·88 (s，2H)，4.12 (t, 2H)，3 69 (m，4H)，2.72 (t，2H)，2.66 (m, 4H)。 LC/MS 測罝 C26H23F；3N6〇2S (m/z)之質量為：540 2 ;、、則 得 541.4 [M+H]+。 /〇 實例10 4-{5-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-4-側氧基_4H-噻唑_5_亞基曱 基]弓卜坐-1-基曱基}-3-三氟曱基苯曱腈 201130829
4-{5-[2-(4-甲基六氫吡畊小基H_側氧基_4H_嗟唾_5_亞 基曱基]-吲嗤-1-基曱基}-3-三氟甲基笨甲腈係根據一般 步驟C自4·[5-(2-曱磺醯基-4-側氧基-4H-噻唑_5·亞基^ 基)-吲唑-1-基曱基]-3-三氟曱基苯甲腈及^曱基六^比 畊製備而成。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.21 (d, 1Η), 8.02 (br, 1H) 7.99 (m，1H)，7.93 (s，1H)，7.65 (dd，1H)，7.57 (dd,’ 1H)’ 7.30 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.1〇 (t> 2H), 3 67 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.37 (s, 3H) 〇 LC/MS 測量 C25H21F3N6OS (m/z)之質量為：51G 丨；測 511.4 [M+H]+。 ' 實例11 1-{5-[1_(4·氯-2-三l甲基节基㈣斗坐_5_基亞曱基ι_4·侧氧
201130829 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟甲基节基）-1Η-。弓丨〇坐-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5 -二氫π塞π坐-2-基}-4-(R)-經基η比p各咬 -2-(S)-羧酸係根據一般步驟C自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基 苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及 4-(R)-羥基-吡咯啶-2-(S)-羧酸製備而成。 lR NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.24 (s, 1Η), 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (m5 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.91-4.05 (1H), 3.70 (m，1H)，2.27-2.55 (3H)。 LC/MS 測量 C24H18C1F3N404S (m/z)之質量為：550.1 ; 測得 551.3 [M+H]+。 實例12 4-{5-[l-(4-氯-2_三氟曱基苄基)_ih-吲唑-5-基亞甲基]_4·側氧 基-4,5-二氫嗟嗤_2-基}六氫°比。井-2-酮
4-{5-[1-(4-氯_2_三氟甲基苄基）-1Η-吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}六氫吼畊_2·酮係根據 一般步驟C自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1Η·吲唑_5_ 195 201130829 基亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及六氩吡畊-2-酮製備 而成。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.21 (br, 1Η), 7.98 (s, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.80 (s，2H), 4.28-4.33 (3H)，3.88 (m，1H)，3.56-3.65 (m，2H)。 LC/MS 測量 C23HnClF3N502S (m/z)之質量為：519.1 ; 測得 520.1 [M+H]+。 實例13 氣-2-三氟曱基苄基引唑-5-基亞曱基]-2-[4-(2- 經乙基)-六氫°比σ井-1-基]-°塞唾-4-酮
5-[l-(4-氣-2_三氟甲基苄基）-ΐΗ·吲嗤·5_基亞曱 基]-2-[4-(2-經乙基)-六氫η比σ井小基]_嘆^坐_心酮係根據一 般步驟C自5-[1-(4-氣-2-三氟甲基节基弓卜坐-5-基 亞曱基]-2-曱確醯基。塞嗤-4-酮及2-六氫α比基醇製 備而成。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.21 (d, 1H), 8.08 (br, 1H)，7.92 (s，1H)，7.79 (d，1H)，7.63 (dd，1H)，7.52 (d， 201130829 1Η)，7.47 (dd，1H)，6.69 (d, 1H)，5.82 (s，2H)，4.17 (br, 2H), 3.95 (t，2H)，3.81 (br, 2H)，3.41 (t, 2H)。 LC/MS 測量 C25H23C1F3N502S (m/z)之質量為：549 i ; 測得 550.2 [M+H]+。 實例14 5-[l-(2,4-二氯苄基)-1Η-0引唾-5-基亞甲基]-2-[4-(2-經乙基)_
A. 1-(2,4-二氯苄基)-lH-吲唑-5-醛係根據一般步驟 A自ΙΗ-η弓丨唑醛及1_溴曱基_2,4_二氯-苯製備而成。 LC/MS 測量 Ci5HH)Cl2N20(m/z)之質量為：305.1 ;測得 305.1 [M+H]+。 Β· 5-[1-(2,4-二氯节基）-lH- °引唾_5_基亞曱 基]-2-[4-(2-髮乙基)-六氫吼0井_ι_基]_。塞。坐_4·酮係根據一 般步驟C自1-(2,4-二氯苄基)-lH-吲唾-5-駿及2-六氫0比 σ井-1-基醇製備而成。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.16 (s, 1Η), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s，1H)，7.60 (s，2H)，7.51 (s，1H)，7.23 (dd，1H)， 197 201130829 6.85 (d, 1H), 4.86 (br, 1H), 4.20 (br, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.85 (br，2H)，3.42 (t，2H)。 LC/MS 測量 C24H23C12N502S (m/z)之質量為：515.1 ;測 得 516.2 [M+H]+。 實例15 5-[l-(4-曱磺醯基-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(4-曱基六氫吼畊-1-基)-噻唑-4-酮
4-曱磺醯基-2-三氟甲基苯曱酿 於一含 935.3 mg( 4.87 mmol)之 4-_2-(三氟曱基) 苯甲醛之DMF溶液（5 mL)中加入曱硫醇鈉（414.2 mg，5.84 mmol)。於90°C攪:拌混合液2小時，以EtOAc 及水分區。以鹵水清洗該EtOAc萃取液，在Na2S〇4上 乾燥並蒸發以提供所需產物。 JH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 10.30 (s, 1Η), 8.05 (d, 1H), 7.54 (s，1H)，7.46 (d，1H)，2.58 (s，3H)。 义.（4-曱磺醯基-2-三氟曱苯基)-曱醇 在5 mL之MeOH中溶解4-曱磺醯基-2-三氟曱基苯曱醛 (4.87 mmol )，並以 NaBH4 ( 221.1 mg，5.84 mmol)給 201130829 予該所得溶液。於室溫下攪拌反應混合液2小時。蒸發 该溶劑並以CKbCb及1 N HC1溶劑分區殘留物。以鹵 水清洗結合萃取液並於Na2S04上乾燥。蒸發一小部份 之卒取液以提供所需產物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 7.59 (d, 1Η), 7.48 (d, 1H), 7.4〇(dd，1H)，4.80 (d，2H)，2.51 (s，3H)。 （4-甲石黃醯基-2-三氟甲苯基)_甲醇 在40 mL之CH^Cl2中溶解(4-曱磺醯基-2-三氟曱苯 基)-曱醇（4.87 mmol)’並給予所得溶液Mcpba(〜69.9% w/w mCPBA ’ 2.4 g)。於室溫下攪拌該反應混合液過 夜。以液態之Na2S203急冷過剩之mcPBA。以1 N NaOH 清洗CHfl2萃取液三次。於Na2S04上乾燥該有機溶劑 並蒸發以提供所需產物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.20 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.01 (d, 2H), 3.09 (s, 3H) 〇 1-溴曱基-4-甲續醯基-2-三氟甲基苯 於40 mL之CHWl2中溶解(4-曱磺醯基_2_三氟曱笨 基)-曱醇（4.87 mmol) ’並於〇。〇下給予所得溶液ΡΒγ3 (1 Ν，4.87mL) 4小時。以CH2C12及水分區混合液。 以鹵水清洗結合之CP^Cl2萃取物、乾燥並蒸發。藉由 快速管柱層析上之矽凝膠（庚烷/Et0Ac3 : 1 v/v)純化 殘留物以提供白色結晶（1.24 g，80%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.25 (d，1H)，4.66 (s，2H)，3.11 (s，3H)。 201130829 E. 1_(4-曱續酿基-2-三氟曱基苄基)·ιη_π弓卜坐_5·路 係根據一般步驟Α自1Η-吲峻-5-搭及1_漠曱基_4_曱石黃 醢基·2-三氟曱基苯製備而成。 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 10.08 (s, 1H), 8.31-8.36 (3H), 7.97 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.91 (d, 1H)，5.94 (s，2H)，3.06 (s, 3H)。 F. 5-[l-(4-曱續酿基-2-二氣曱基节基弓卜坐-5_ 基亞曱基]-2-甲續醯基"塞唑-4-酮係根據一般步驟c自 5-[1-(4-曱磺醯基-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-硫基四氫。塞唑-4-酮及埃曱烧製備而成。 LC/MS 測量 C21H16F3N303S3(m/z)之質量為：511.0 ;測 得 512.1 [M+H]+。 G· 5-[1-(4-曱石黃醯基-2-三氟曱基苄基)-ΐΗ-σ弓卜坐-5-基亞甲基]-2-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-噻唑-4-酮係根據 一般步驟C自5-[1-(4-曱磺醯基-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及1-曱基六氫 吡畊製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.31 (d, 1Η), 8.22 (d, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.91-7.95 (2H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.07 (s，3H)，2.56 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)。 LC/MS 測量 C25H24F3N503S2(m/z)之質量為：563.1 ;測 得 564.2 [M+H]+。 200 201130829 實例16 2-[4-(2-羥乙基)_六氫吼畊_l_基]-5-[l-(4-曱磺醯基-2-三氟曱 基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑-4-酮
2-[4-(2-經乙基)-六氫〇比。井-1-基]-5-[1-(4-曱石夤酿基_2_三 氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑-4-酮係根據— 般步驟C自5-[1-(4-曱磺醯基-2-三氟曱基苄基引。坐 -5-基亞曱基]-2-曱石黃酿基°塞0坐-4-酮及2-六氫π比__ι·基 乙醇製備而成。 NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.31 (br，1H)，8.26 (s，1H)， 8.08 (m，1H)，8.02 (d，1H)，7.82 (s，1H)，7.64 (d，1H)， 7.56 (d，1H)，6.90 (d，1H)，5.97 (s，2H)，4.02 (m，2H)， 3.73 (m，2H)，3.31 (m，4H)，3.15 (s, 3H)，2.72 (t，2H), 2.66 (t，2H)，2.60 (t，2H)。 LC/MS 測量 C26H26F3N504S2(m/z)之質量為：593 1 ;測 得 594.2 [M+H]+。 實例17 -[1-(2-氣-4-甲續酸苄基)-1 Η-0引唾-5-基亞甲基]_2_(4_甲基六 氫°比畊-1-基)-»塞唆-4-酮 201130829
5-[l-(2-氣-4-曱石黃醯苄基)-1 Η-。弓卜坐_5_基亞曱基]-2-(4-曱 基六氫°比讲-1 -基）-°塞唾-4-鲷係根據一般步驟c自 5-[1-(2-氯-4-曱石黃酿节基)-1Η-α弓卜坐_5_基亞曱基]-2-曱續 醯基嗟唾-4-酮及1-曱基六氫。比。井製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.19 (d, 1Η), 8.02 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.37 (s, 3H)。 LC/MS 測量 C24H24ClN503S2(m/z)之質量為：529.1 ;測 得 530.2 [M+H]+。 實例18 4-{5-[l-(2-氣-4-曱磺醯苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]斗側氧基 -4,5-二氫嘆唑-2-基}六氫11比畊-2-_
202 201130829 4-{5-[l-(2-氣-4-曱石黃醯苄基)-1Η-π引唆-5-基亞曱基]_4_ 側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫吡畊-2- _係根據一般 步驟C自5-[1-(2-氯-4-甲續酿节基)-1Η-π弓丨嗤_5_基亞曱 基]_2_甲石黃酿基η塞唾-4-酮及六氳η比σ井_2_酮製備而成。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.22 (s, 1Η), g.〇2 (d, 1H), 7.99 (s，2H)，7.70 (dd，1H)，7.58 (m，1H)，7.45 (m，1H)， 6.94 (d，1H), 5.79 (s，2H)，4.30 (s，2H)，3.88 (t，1H)，3.64 (t，1H), 3.59 (m，2H)，3.04 (s，3H)。 LC/MS 測量 C23H20ClN5O4S2(m/z)之質量為：529 !;測 得 530.3 [M+H]+。 實例19 5-[l-(2-氯-4-甲續酿节基)-1Η-α引0坐-5-基亞曱基]-2-[4-(2-經 乙基)-六氮°比0井-1 -基]-°塞。坐-4 -酉同
5-[1-(2-氯-4-曱磺醯苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[4-(2-經乙基)-六氮π比B井-l-基]-σ塞唾-4-嗣係根據一 般步驟C自5-[l-(2-氣-4-曱磺醯苄基)-lH-吲唑-5-基亞 201130829 曱基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及2-六氫吡畊-1-基乙醇製 備而成。 *H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.19 (d, 1Η), 8.02 (d, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.69 (m，4H), 3.04 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.66 (m，4H)。 LC/MS 測量 C25H26ClN504S2(m/z)之質量為：559.1 ;測 得 560.3 [M+H]+。 實例20 4-{5-[2-(4-曱基六氫β比〇井-i_基)_4_側氧基-4H-°塞。坐-5-亞基曱 基]-吲唑-1-基曱基}-3-三氟曱基苯曱醯胺
於1 mL之濃縮HC1中溶解4-{5-[2-(4-甲基六氫吡4-1- 基)_4·側氧基-4H-噻唑-5-亞基曱基]·吲唑-1-基曱基}-3- 一氟甲基本甲醯胺（實例1〇)( 15.2 mg，0.03 mmol)， 並於45°C下攪拌該混合液5小時。以液態2NNaOH中 和並以EtOAc萃取。於Na2S04上乾燥EtOAc層、過渡， 並於真空中蒸發該溶液以產生所需產物（1〇 8 mg，產 率 68% )。 204 201130829 Ή NMR (400 MHz，CD3OD): δ 8.31 (m，1H)，8.27 (s，1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), Ί.61 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.74 (t, 2H)，3.34 (s，3H)，2.63 (t, 2H)，2.58 (t，2H)。 LC/MS 測量 C25H23F3N602S (m/z)之質量為：528.2 ;測 得 529.3 [M+H]+。 實例21 5-[l-(4-曱氧基-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氫σ比σ井-1-基)-嗟0坐-4-酿1
X、1-溴甲基-4-甲氧基-2-三氟甲基苯 於〇°C下給予一於DCM (20 mL)中之(4-曱氧基-2-三 氟甲苯基）曱醇（1.04 g，5 mmol)溶液三溴化磷（1.64 g，6 mmol)。於0°C下攪拌反應混合液10分鐘，於室 溫下1小時。在真空中蒸發該溶劑以產生一粗油，並以 快速層析儀（於己烷中之10% DCM)純化其以產生油 狀之標題化合物（1.36 g，100%)。 LC/MS 測量 C9H8BrF30 (m/z)之質量為：269.06 ;測得 270 [M+H]+。 201130829 & # B. 1-(4-曱氧基-2-二敗曱基卞基)_ΐΗ-σ弓丨〇坐_5_搭係 根據一般步驟Α自卜溴曱基-4-曱氧基-2-三氟曱基苯及 1H-吲唑-5-醛製備而成。 LC/MS 測量 C17H13F3N202 (m/z)之質量為：334 2 ;測得 335.2 [M+H]+。 C. 5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基¥基)-111-吲唑-5-基 亞曱基]-2-(4-曱基六氫吡畊-1 -基)-噻唑-4-酮係根據一 般步驟C自1-(4-曱氧基-2-三氟曱基苄基)_iH-吲唑-5-醛及1-曱基六氫吡畊製備而成。 *H NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.22 (s, 1Η), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.20-3.70 (8H)，3_01 (s，3H)。 LC/MS 測量 C25H24F3N502S (m/z)之質量為：515 2 ;測 得 516.1 [M+H]+。 實例22 5-[l-(4-經基-2-三氟曱基节基)_ΐΗ-σ弓卜坐-5-基亞曱基]_2_(4_曱 基六氫吡畊-1-基)-噻唑-4·•酮
206 201130829 於-78 C下，於CH2C12 (1 mL)中之5-[l-(4-甲氧-2-三氟 曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2-(4-曱基六氫吡畊 基)-«塞嗤-4-酮（32 mg ’ 0.062 mmol)溶液中加入0.4 mL 之1 MBBr*3。在-78°C下攪拌混合液2小時，接著加熱 至室溫。以液態MeOH及NaHC〇3溶液急冷，並以Et〇Ac 萃取。蒸發该結合有機萃取液，並藉由快速管柱層析上 之矽凝膠（0-100%漸差度之CHAVEtOAc，^著是 10%MeOH/EtOAc )純化該殘留物以提供標題化合物（3 〇 mg，96% )。 H NMR (400 MHz, CD3OD) · δ 8.21 (s5 1H), 8.10 (s 1H) 7.87 (s, 1H), 7.64 (d，1H), 7.50 (d，1H)，7.14 (d，1H)，6 82 (m，1H)，6.61 (d，1H)，5.75 (s，2H)，4.07 (m，2H), 3.77 (m 2H)，2.73 (m，2H)，2.69 (m, 2H)，2.44 (s, 3H)。 ’ LC/MS 測量 C24H22F3N502S (m/z)之質量為：5〇11 ;測 得 502.2 [M+H]+。 實例23 甲績酸4-{5-[2-(4-曱基六氫0比0井-1-基)-4·側氧基_姐_嗟0坐 亞基曱基]-吲0坐-1-基曱基}-3-三氟曱基笨酯
207 201130829 於1 mLCH2Cl2中之5-[l-(4-羥基-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-噻唑-4-酮 (10 mg，0.02 mmol)溶液中加入 DIEA ( 7.7 mg，0.06 mmol)及曱續醯氯（4 mg，0.03 mmol)。攪拌該混合液 1小時並將其裝入一矽凝膠填料管柱。以0-100%漸差度 之 CH2Cl2/EtOAc，接著是 10% MeOH/EtOAc ( 8.6 mg， 74%)洗滌所得產物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.20 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.13 (br, 2H), 3.70 (br，2H)，3.19 (s，3H)，2.62 (m, 4H), 2.41 (s，3H)。 LC/MS 測量 C25H24F3N504S2(m/z)之質量為：579.1 ;測 得 580.2 [M+H]+。 實例24 5-{l-[4-(2-曱氧乙氧基)-2-三氟甲基苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱 基}-2-(4-曱基六氮°比。井-1 -基)-σ塞0坐-4-嗣
在1 mL乾DMF中溶解5-[1-(4-羥基-2-三氟曱基苄 基)-111-0引0坐-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六虱0比0井-1-基)-σ塞 201130829 0坐_4_酮（24·7 mg，0_049 mmol)。在該 DMF 溶液中加 入Cs2C03 ( 31.9 mg，0.098 mmol)，接著是甲氧乙基溴 (9.6 mg，0.07 mmol)。在60°C攪拌該混合液16小時， 然後以水稀釋。以EtOAc萃取，以鹵水清洗結合EtOAc 之萃取液並在Na2S04上乾燥之。蒸發該溶液，並藉由 快速管柱層析上之矽凝膠（0-100%漸差度之 CH2Cl2/EtOAc，接著是 10%MeOH/EtOAc)純化該殘留 物以提供標題化合物（21 mg，76%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ： 5 8.16 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.37 (s，3H)。 LC/MS 測量 C27H28F3N503S (m/z)之質量為：559.2 ;測 得 560.4 [M+H]+。 實例25 5-[l-(2,4-二氯苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氫吼 σ井-1 -基)-。塞嗤-4-酮
CI
209 201130829 5-[l-(2,4-二氯苄基)-111-吲°坐-5-基亞曱基]_2_(4_曱基六 氫吡畊-1-基)-噻唑-4-酮係根據一般步驟c自5-[1-(2,4--一氣卞基α坐-5-基亞曱基]-2-乙續釀基b塞σ坐_4_嗣 及1 -甲基六氫0比0井製備而成。 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.15 (s, 1Η), 7.95 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.41-7.44 (2H), 7.13 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.58 (t，2H), 2.55 (t，2H)，2.37 (s，3H)。 LC/MS 測量 C23H21C12N50S (m/z)之質量為：485.1 ;測 得 486.1 [M+H]+。 實例26 5-[l-(4-溴-2-三氟曱基f基)_1H-吲唑-5·基亞曱基]-2-(4-曱基 六氮°比0井-1-基)-嗟0坐-4-嗣
A. 4·溴-1-溴曱基-2-三氟曱基苯係根據實施例9 (A)之描述自4-溴-1-曱基-2-三氟曱基苯製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： 7.78 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.47 (d，1H)，4.57 (s，2H)。 210 201130829 B. 1-(4-溴-2-三氟曱基节基)-1Η-吲唑-5-醛係根據 一般步驟A自1H-吲唑-5-醛及4-溴-1-漠曱基·2·三I曱 基本製備而成。 LC/MS 測量 Cl6H1()BrF3N2〇 (m/z)之質量為：383.1 ;測 得 385.0 [M+2H]+。 C. 5-[1-(4-溴-2-三氟甲基苄基)_1H-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(4-曱基六氫吡畊-1-基)-噻唑冰酮係根據一般步 驟C自1-(4-溴_2_三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-醛及1-甲基 六氫吡畊製備而成。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.19 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.66 (t，2H)，2,58 (t, 2H)，2.55 (t，2H)，2.37 (s，3H)。 LC/MS 測量 C24H21BrF3N5OS (m/z)之質量為：563.1 ;測 得 564.2 [M+H]+。 實例27 5-[l-(4-環丙基-2-三氟曱基苄基)_ιη·吲唑-5-基亞曱基]-2-(4- 曱基六氫°比畊-1-基)-嗟唑-4-酮
211 201130829 5-[l-(4-環丙基-2-三氟曱基节基）_ih-吲唑_5_基亞曱 基]-2-(4-曱基六氫D比11井-1 -基)·°塞唾-4-酮係根據一般步 驟F自5-[1-(4-〉臭-2-二敗曱基节基)_ΐΗ-σ弓卜坐-5-基亞曱 基]-2-(4-曱基六氫°比畊-1-基)-嗟。坐-4-酮及環丙基硼酸 製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 8.22 (s, 1Η), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.21 (br, 2H), 3.88 (br, 2H), 3.70 (br, 4H), 3.01 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.01 (m，2H), 0.69 (m，2H)。 LC/MS 測量 C27H26F3N5OS (m/z)之質量為：525.2 ;測得 526.3 [M+H]+。 實例28 5-[l-(2-溴-4-三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-甲基 六氫°比。井_ 1 _基)-17塞嗤-4·酮
A· 2->臭-1_》臭甲基_4-三氟曱基节基係根據實施例9 (A)之描述自2-溴-1_曱基-4-三氟曱基苄基製備而成。 212 201130829 B. 1 - (2 -溴-三氟曱基苄基)-1Η -吲唑-5 -醛係根據一 般步驟Α自1Η-吲唑-5-醛及2-溴-1-溴曱基-4-三氟曱基 苄基製備而成。 LC/MS 測量 C16H10BrF3N2O (m/z)之質量為：383.1 ;測 得 385.0 [M+ 2H]+。 C· 5-[1-(2-溴-4-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(4-甲基六氫吡畊-1 -基)-噻唑-4-酮係根據一般步 驟C自1-(2-溴-4-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-醛及N-曱 基六氫°比σ井製備而成。 lH NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.25 (s, 1Η), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.22 (br, 2H), 3.84 (br, 2H), 3.69 (br, 4H), 3.01 (s, 3H)。 LC/MS 測量 C24H21BrF3N5OS (m/z)之質量為：563.1 ;測 得 564.2 [M+H]+。 實例29 5-[l-(2-環丙基-4-三氟甲基节基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-甲基六氫°比畊-1-基)-噻嗤-4-酮
213 201130829 5-[1·(2-環丙基-4-三氟曱基节基）_1H•吲唑_5_基亞曱 基]-2-(4-甲基六氫α比畊_ι_基)_噻唑·4_酮係根據一般步 驟G自5-[1-(2-溴-4-三氟曱基苄基)_1Η_吲唑_5_基亞甲 基]-2-(4-甲基六氫吼。井_ι_基)·嗟唾_4_酮及環丙基硼酸 製備而成。 巾 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 8.19 (s，1H)，7.96 (s，1H)， 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)。 LC/MS 測量 C27H26F；3N5〇S (m/z)之質量為：525.2 ;測得 526.1 [M+H]+ ° 實例30 5-[1-(4-異丙烯基-2-三氟甲基苄基)_1幵-«»弓卜坐-5-基亞曱 基]-2-(4-曱基六氫吼〇井-1-基)_η塞唾_4_酮
5-[1-(4-異丙烯基_2_三氟曱基节基引哇-5-基亞曱 基]-2-(4-甲基六氫η比畊-1-基)_噻唑_4_酮係根據一般步 驟F自5-[1-(4-漠-2-三氟曱基节基)_ΐΗ-吲〇坐·5_基亞曱 214 201130829 基]-2-(4-甲基六氫吼畊-1-基)-»塞唑-4-酮及異丙烯硼酸 製備而成。 JH NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.19 (d, 1Η), 7.97 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.58 (t> 2H), 2.55 (t, 2H)，2.37 (s，3H)，2.12 (s, 3H)。 LC/MS 測量 C27H26F3N5OS (m/z)之質量為：525.2 ;測得 526.2 [M+H]+。 實例31 5-[1-(4-環丙基-2-三氣曱基苄基)-1 Η-σ弓卜坐-5_基亞甲 基]-2-[4-(2-羥乙基)-六氫*»比〇井_ι_基]_α塞唾_4_綱
5-[1-(4-環丙基-2-三氟曱基节基引吐_5_基亞曱 基]-2-[4-(2-羥乙基)-六氫吡畊_ι_基]_噻唑_4_酮係根據一 般步驟F自5-[1-(4-溴-2-三氟曱基苄基)_1Ή_吲唑_5_基 亞曱基]-2-[4-(2-經乙基)-六氫。比基]塞吐_4_酮及環 丙基硼酸製備而成。 215 201130829 Ή NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s，1H)，7.63 (dd，1H)，7.50 (d，1H)，7.47 (s，1H)， 7.11 (d，1H)，6.57 (d，1H), 5.81 (s，2H)，4.18 (br，2H)， 3.94 (t，2H)，3.78 (br，2H)，3.39 (t，2H)，i.96 (m，1H)， 1.01 (m，2H)，0.69 (m，2H)。 LC/MS 測量 C28H28F3N502S (m/z)之質量為：555.2 ;測 得 556.2 [M+H]+。 實例32 2-(3R，4R-二羥基吡咯啶-1-基)_5-[l-(4-曱氧基-2-三氟曱基节 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑-4-画同
2-(3R，4R-二羥基吡咯啶_1_基曱氧基-2-三氟曱 基苄基)-1H-吲唑-5-基亞曱基]_噻唑_4-酮係根據一般步 驟C自5-[1-(4-甲氧基_2_三氟曱基f基)-1H-吲唑-5-基 亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑_4_酮及吡咯啶-3R，4R-二醇製 備而成。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H)，7.76 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.65 (dd，1H)，7.25 (d， 1H)，7.11 (dd，1H)，6.77 (d，1H)，5.76 (s，2H)，5.55 (d， 216 201130829 1H)，5.49 (d，1H)，4.11 (m，2H)，3.83 (m，2H)，3.77 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H) 〇 LC/MS 測量 C24H2iF3N404S (m/z)之質量為：518.1 ;測 得 519.2 [M+H]+。 實例33 1-{5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基苄基唾-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-3-羧酸
1-{5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2_基}氮雜環丁烷-3-羧酸係 根據一般步驟C自5-[1-(4-甲氧基-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5 -基亞曱基]-2 -曱磺醯基噻唑-4 -酮及氮雜環丁烷 -3-缓酸製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD)： δ 8.23 (d, 1Η), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s，1H), 7.61 (dd，1H)，7.51 (d，1H)，7.27 (d, 1H)， 7.00 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.44-4.57 (4H), 3.81 (s，3H)，3.55 (m，1H)。 LC/MS 測量 C24H19F3N404S (m/z)之質量為：516.11 ;測 得 517.3 [M+H]+。 217 201130829 實例34 -Π-(4-甲氧基-2-三氟曱基节基)_1H_吲唑j基亞甲基]六 氫吡畊-1-基噻唑_4-_
5-[1-(4-曱氧基-2-三氟甲基节基吲唑_5_基亞曱 基]-2-六氫吡畊-1_基噻唑_4_酮係根據一般步驟c自 5-[1-(4-曱氧基-2-三氟甲基节基）_1H•吲唑_5_基亞甲 基]-2-甲續醯基嗔唾-4-S同及六氫《比π井製備而成。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 8.16 (d, ιΗ), 7.95 (s, 1Η), 7.93 (s，1H), 7.52 (dd，1H), 7.33 (d, 1Η)，7.23 (d，1H)， 6.87 (dd，1H)，6.70 (d, 1H)，5.75 (s，2H)，4.06 (t，2H)， 3.80 (s，3H)，3.63 (t，2H)，3.04 (t，2H)，3.00 (t, 2H)。 LC/MS 測量 C24H22F3N5〇2S (m/z)之質量為：501.1 ;測 得 502.3 [M+H]+。 實例35 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-3-羧酸 218 201130829
1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-ΐΗ-σ引0坐-5-基亞曱基μ、 侧氧基-4,5-二氫11 塞β坐-2-基}氮雜環丁炫-3-叛酸係根據 一般步驟C自5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)-ΐΗ-α弓卜坐-5-基 亞曱基]-2-曱績隨基嗟嗤-4-酮及氮雜環丁院-3-繞酸製 備而成。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.25 (s, 1Η), 8.05 (s, 1H), 8.04 (s, 1H)，7.81 (s，1H)，7.78 (d，1H)，7.61 (dd，1H)， 7.56 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.69 (m, 1H) ° LC/MS 測量 C24H16F6N403S (m/z)之質量為：554_1 ;測 得 555.3 [M+H]+。 實例36 l-{5-[l-(4-溴-2-三氟甲基苄基)-iH-吲嗤-5-基亞曱基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-3-羧酸
219 201130829 卜{5-[l-(4-溴-2-三氟曱基苄基）-1Η- 口引唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2_基}氮雜環丁烷-3-羧酸係 根據一般步驟C自5-[1-(4-溴-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑 -5-基亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑_4_酮及氮雜環丁烷-3-羧 酸製備而成。 NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.26 (s, 1Η), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.43-4.58 (4H), 3.57 (m，1H)。 LC/MS 測量 C23H16BrF3N403S (m/z)之質量為：564.0 ; 測得 567.2 [M+H+2]+。 實例37 l-{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-3-(S)-羧酸
卜{5-[1-(2,4-雙三氣曱基苄基弓卜坐-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-3-(S)-羧酸係根據一般 步驟C自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_iH-吲唑-5-基亞甲 基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及哌啶_3_(s)-羧酸製備而成。 220 201130829 *HNMR (400 MHz, CD3OD)： δ 8.27 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.72 (m, 0.5H), 4.36 (m, 0.5 H), 3.97 (m, 0.5H), 3.84 (m, 0.5H), 3.47-3.75 (3H), 2.65 (m，1H)，1_65-2·22 (4H)。 LC/MS 測量 C26H20F6N4O3S (m/z)之質量為：582.1 ;測 得 583.3 [M+H]+。 實例38 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側氧 基-4,5-二氫售^坐-2-基}。辰咬-3-(R)-竣酸
1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]·4_ 側氧基-4,5-二氫》塞唾-2-基}旅咬-3-(R)-致酸係製備自 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基曱 石黃醯基嗟嗤-4-酮及派咬-3-(R)·叛酸’根據一般程序匸。 !H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.26 (d, 1Η), 8.09 (d, 1H) 8.05 (s，1H)，7.82 (s，1H)，7.78 (d，1H)，7,65 (m，1H)，7.57, (m，1H), 6.84 (d，1H), 5.96 (s，2H), 4.59 (m，1H)，3.90 (m， 1H), 3.63 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.64-2.21 (4H)。 221 201130829 582.1;測得為 LC/MS: C26H20F6N4O3S (m/z)之質量為 583.3 [M+H]+ 實例39 1-{5-[1-(4-氯·2_三說甲基节基坐基亞曱基]_4，氧 基-4,5-一虱。塞坐-2-基綾酸
1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基）_1H_吲唑_5_基亞 基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟嗤_2_基}_π底咬_4遗酸係 自5-[1·(4-氣-2-二氟曱基节基)_1Hn5_基亞甲基卜 乙磺醯基噻唑-4-酮及哌啶-4-羧酸，根據一般程序^ ' lH NMR (CDCI3): δ 8.19 (S, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 rs 1H)，7.71 (s，1H)，7.54 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.31 (d，1H) 6.66 (d，1H)，5.79 (s，2H)，4.66 (m，1H), 3.89 (m，1H)
3.56 (m，1H)’ 3.47 (m’ 1H)，2.78 (m，ih)，2.15 (m 2ID 1.94 (m，2H)。 ’ )， LC/MS: C^oClF^OsS (m/z)之質量為 M8 i 實例40 1-{5-[1-(4·氣-2-三氟曱基节基)_iH“引。坐_5_基亞曱基]冰侧氧 222 201130829
基-4,5-二氫嘆β坐-2-基}氮雜環丁燒_3_緩酸 CI
1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）·1Η- σ弓丨唾_5_基亞曱 基Μ-側氧基_4,5-二氫嘆π坐-2-基}-氮雜環丁烧_3_魏酸 係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟甲基节基)_出_吲唑_5_基亞 曱基]-2-乙績醯基嗟嗤-4-酮及氮雜環丁燒_3_叛酸，根據 一般程序C。 !H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.25 (d, 1Η), 8.09 (m, 1H)，7.85 (s, 1H)，7.80 (d，1H)，7.64 (dd，1H)，7.56 (d， 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.58 (m, 2H)，4.51 (m，2H)，3.77 (m，1H)。 LC/MS: C23H16C1F3N403S (m/z)之質量為 520.1;測得為 521.3 [M+H]+。 實例41 1-{5-[1-(4-甲氧基-2-三氟曱基节基)_iH-吲唾基亞曱基]-4- 侧氧基-4,5-二氫。塞η坐_2-基}派咬-4-繞酸 223
1-{5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5_二虱嗟唾-2-基}。底咬_4•敌酸係製備自 5-[1-(4-曱氧基-2-三氟甲基苄基）_ih-吲嗤-5-基亞甲 基]-2-曱績醯基噻唑-4-酮及旅啶-4-羧酸，根據一般程序 C。 201130829 ]H NMR (400 MHZ, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1Η), 8.09 (s 1H)，7.73 (s，1H)，7·69 (d，1H)，7.64 (d，1H)，7.25 (d，1H) 7.11 (dd，1H)，7.64 (d，1H)，7.25 (d，1H)，7.11 (dd， 6.77 (d，1H)，5.75 (s，2H)，4.37 (m，1H)，3.77 (s，3H)， 2.65-3.63 (4H)，1.93 (m，ffi)，1.63 (m，2H)。 ’ LC/MS: C26H23F3N4〇4S (m/z)之質量為 544.1;測得為 545.5 [M+H]+。 ’ 實例42 5-[1 -(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞曱基]_2·(4·曱基 -[1，4]一氮雜環庚烧-1-基)-<»塞嗤_4-_
224 201130829 -基亞曱基]-2-(4-I -4-酮係製備自 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_吲唑 甲基-[1，4]二氮雜環庚烷+基）_噻。坐 5-[1-(2,4-雙三敗曱基节基)_m_吲唑基亞曱基] 橫醯基㈣相及丨·甲基七，4]二氮雜環錢，根據一 般程序C。 W NMR (400 MHZ，CDC13): δ 8.21 (m，1H), 7 98 (s，2 7.92 (s’ 1H), 7.62 (d，1H), 7.56 (dd，1H)，7.31 (d，1H) 6.81 (d，1H)，5.88 (s，2H), 4.15 (m，1H)，4.08 (t，1H)，3·77 (t，1H)，3.75 (t，1H)，2.82 (m，2H)，2.70 (t，1H)，2.66 (t 1H)，2.43 (s，3H)，2.17 (m，2H)，2.05 (m，2H)。 ’ LC/MS: C26H23F6N5OS (m/z)之質量為 567.2;測得為 568.4 [M+H]+。 實例43 卜{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]-4-侧氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}吡咯啶-2-(R)-羧酸
1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-。引唑-5-基亞曱基] 側氧基-4,5-二氣嘆β坐-2-基} °比p各咬-2-(R)-叛酸係製備 自5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)-1Η-η弓丨唾_5·基亞曱基] 225 201130829 曱磺醯基噻唑-4 -酮及吡咯啶-2 - (R)-羧酸，根據一般程序 C ° NMR (400 MHZ，CDC13): δ 8.22 (d，1H)，7.98 (m，2H)， 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (d，1H)，5.88 (s，2H)，4.97 (dd，1H)，3.83 (m，1H)， 3.68 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.23-2.41 (2H), 2.19 (m, lH)〇 LC/MS: C25H〗8F6N403S (m/z)之質量為 568.1;測得為 569.4 [M+H]+。 實例44 氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}吡咯啶-2-(S)-羧酸
Μ5-[1_(4-氯-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲嗤-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5 -二氫噻唑-2-基}吼咯啶-2-(S)-羧酸係 製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)·1Η_吲唑-5-基亞甲 基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及吡咯啶-2-(S)-羧酸，根據一 般程序C。 NMR (400 MHZ, CDC13)： δ 8.19 (s, 1Η), 7.94 (d, lH), 7.92 (s，1H)，7.70 (d，1H)，7.50 (dd，1H)，7.33 (dd，1H)， 7.30 (d，1H)，6.66 (d，1H)，5.77 (s, 2H)，4.97 (dd，1H)， 201130829 3.83 (m，1H)，3.68 (m，1H)，2.47 (m，1H)，2.37 (m，m) 2.27 (m，1H)，2.18 (m, 1H)。 ’ LC/MS: C24H】8C1F3N403S (m/z)之質量為 534.1;測得為 535.4 [M+H]+。 ’、 實例45 l-{5-[l-(4-甲氧基-2-三氟曱基苄基)_1H-吲唑_5_基亞曱基]、4 側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}吡咯啶-2-(R)_竣酸
1-{5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基苄基引嗤_5_基亞甲 基M-側氧基-4,5·二氫噻唑-2-基}吡咯啶_2_(R)_緩酸係 製備自5-[1-(4-曱氧基-2-三氟甲基苄基)·1Η_吲唑武 亞曱基]-2-曱石黃酿基嗟η坐-4-酮及咐^各咬_2-⑻-緩酸，街 據一般程序c。 x ]H NMR (400 MHZ, CDC13)： δ 8.17 (d, 1H), 7.93 (s, 2H) 7·49 (dd，1H)，7.32 (d，1H), 7.22 (d，1H)，6.87 机 1H)’ 6.70 (d，1H)，5.74 (s，2H)，4.97 ⑽，1H)，3.83 (m，’ 1H)’ 3.79 (s，3H)，3.68 (m，1H)，2·48 (m，1H)，2.36 (m，1H)’ 2.26(m，lH)，2.17(m，1H)。 ， ’ 531.5 [M+H]+ ° LC/MS: C^H^INUC^S (m/z)之質量為 53〇1;測得為 227 201130829 實例46 1-{5-[1-(4·氯-2-三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞曱基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑_2-基}吡咯啶-2-(R)_羧酸
1-{5-[1-(4-氣-2·三氟甲基苄基）-iH-吲唑-5-基亞曱 基H-側氧基-4,5_二氫噻唑-2-基}-吡咯啶-2-(R)-羧酸係 製備自5-[1-(4-氯-2-三氟甲基节基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-乙磺醯基噻唑_4_酮及吡咯啶-2-(R)-羧酸，根據一 般程序C。 !H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.19 (s, 1Η), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s，1H)，7.70 (d，1H)，7.50 (dd，1H)，7.33 (dd，1H)， 7.31 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.75 (m, 1H), 4.99 (dd，1H)，3.83 (m，1H)，3.68 (m，1H)，2.47 (m，1H)， 2.38 (m，1H)，2.26 (m，1H)，2.18 (m，1H)。 LC/MS: C24H18C1F3N403S (m/z)之質量為 534.1;測得為 535.4 [M+H]+。 實例47 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-，唑-5-基亞曱基]_4_側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫α比畊-2-(R)-羧酸 228 201130829
4-{5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-ΐΗ-σ引唾-5-基亞甲美]_4 侧氧基-4,5·二氫嘆嗤-2-基}六氣吼π井·ι，3_二緩酸1二級 丁酯係製備自5_[1-(2,4-雙三氟曱基苄基基 亞曱基]-2-曱石黃醢基。塞唾-4-酮及六氫比π井一竣 酸I-三級丁S旨，根據一般程序C。化合物未分離，並且 根據一般程序Η來製備1-{5-[1-(2,4-雙三氟甲基节 基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟唾_2_ 基}-六氮。比11井-2_(R)-叛酸。 'H NMR (400 MHZ, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.14 (d 1H)，8.09 (s，1H)，7.95 (d，1H)，7.79 (d，1H)，7.77 (d，1H)’ 7.68 (m，1H)，6.89 (dd，1H), 5.96 (s，2H)，5.06 (m, 1H)， 2.50-4.20 (6H)。 ’ LC/MS: CuHnFeNsC^S (m/z)之質量為 583.1;測得為 584.4 [M+H]+。 實例48 1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_11^-°引吐-5-基亞甲基]-4-側氣 基-4,5-二氳噻唑-2-基}哌啶-3-(8)-羧酸 229 201130829 Ο
1-{5_[1-(4-氯-2-三氟曱基节基）_ιη-。引。坐-5-基亞曱 基]-4-側氧基_4,5_二氫°塞嗤-2-基}派咬-3-(S)-缓酸係製 備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞曱 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及哌啶-SYR)-羧酸，根據一般 程序C。 !H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.19 (d, 1Η), 7.96 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.94 (dd, 1H), 4.53 (m, 0.5 H), 3.95 (m, 0.5 H), 3.80 (m, 0.5 H), 3.67 (m, 0.5 H), 3.39-3.58 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.67-2.06 (m，2H)。 LC/MS: C25H2〇C1F3N403S (m/z)之質量為 548.1;測得為 549.4 [M+H]+。 實例49 1_{5·[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_4_側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-2-(S)-羧酸
CF 230 201130829 1-{5-[卜(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-α引唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-2-(S)-羧酸係製 備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-lH-吲唑-5-基亞甲 基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及氮雜環丁烷-2-(S)-羧酸，根 據一般程序C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.22 (s, 1Η), 7.98 (s, 1H), 7.95 (br, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.07 (br, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.38 (m，1H)，4.28 (m，1H)，2.80-2.97 (2H)。 LC/MS: CmHmFsISUC^S (m/z)之質量為 554.5;測得為 555.4 [M+H]+。 實例50 l-{5-[l-(4-曱氧基-2-三氟甲基苄基)_iH_吲唑_5_基亞曱基]_4 側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷_2-(S)·羧酸
1-{5-[1-((甲氧基-2-三氟甲基¥基)_出-吲唑_5_基亞甲 基>4-侧氧基_4,5-二氫噻唑_2_基丨氮雜環丁烷_2_(s)_綾 酸係製備自5-[1-(4-甲氧基_2_三氟甲基节基)_m。引唾 231 201130829 -5-基亞曱基]-2-曱續酿基。塞π坐-4- _及氮雜環丁 ^ -2-(S)-羧酸，根據一般程序C。 !H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.22 (d, 1Η), 8.06 (d 1H) 7.83 (s，1H)，7.59 (d，1H), 7.51 (m，1H), 7.27 (m，1H)， 7.00 (m，1H)，6.68 (m，1H)，5.78 (s，2H)，4.36 (m，1H)’ 3.80 (s，3H)，2.97 (m，2H)，2.55 (m，2H)。 LC/MS: C24H19F3N4O4S (m/z)之質量為 516.1;測得為 517.5 [M+H]+。 實例51 2-(3-(S)-胺基哌啶-1-基)-5-[l-(4-曱氧基-2-三氟曱基节 基)-1Η-π弓丨β坐-5-基亞曱基]-°塞嗤-4-0同
(1-{5_[1-(4-甲氧基-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-3-基)-胺曱酸三 級丁酯係製備自5-[1-(4-曱氧基-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-甲磺醯基噻唑-4-酮及哌啶-3-(S)-基胺曱酸三級丁酯，根據一般程序C。根據一般程序Η， 直接使用該化合物以得出2-(3-(S)-胺基哌啶-1-基)-5-[1-(4-甲氧基-2-三氟曱基节基)-lH-0弓卜坐-5-基亞曱 基]塞唑-4-酮。 232 201130829 Ή NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.20 (d, 1H), 8.07 (s, iH) 7.89 (s, 1H)，7.61 (dd, 1H)，7.48 (d, 1H), 7.27 (d，1H),’ 7.00 (d, 1H)，6.70 (d，1H)，5.77 (s，2H)，4.42 (m，lH)， 3.96 (m，1H)，3.81 (s，3H)，3.50-3.80 (3H)，2.21 (m，1H)， 2.03 (m, 1H)，1.87 (m，2H)。 LC/MS: C25H24F3N502S (m/z)之質量為 515.2;測得為 516.5 [M+H]+。 實例52 2-(3-(S)-胺基哌啶-1-基)-5-[1-(2,4·雙三氟曱基节基)-1Η·-引 °坐-5-基亞曱基]-。塞。坐-4-銅
(1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-3-基)-胺曱酸三級丁酯 係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-曱磺醯基噻唑_4_酮及哌啶-3-(S)-基胺曱酸三級丁 酯，根據一般程序C。根據一般程序Η，直接使用該化 合物以得出2-(3-(S)-胺基哌啶小基)-5-[Η2,4-雙三氟曱 基卞基)·1Η_π弓卜坐-5-基亞曱基]塞。坐-4-酮。 NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.27 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H)，8.06 (s，1H)，7.85 (s，1H)，7.79 (d，1H), 7.67 (dt, 1H)， 233 201130829 7.58 (d，1H)，6.85 (dd，1H)，5.97 (s，lH)，4 49 (m，扭 3.85 (m，1H)，3.46 (m，1H)，3.25 (m，lH)，2 94 (m i ’ 1.88-2.10 (2H)，1.67 (m，1H)，1.51 (m，ih)。 LC/MS: CuHrFeNsOS (m/z)之質量為 5531;測得 554.5 [M+H]+。 ’于為 實例53 2-(3-(R)-胺基痕咬-1-基)-5-[l-(2,4-雙三氟曱基节基)_旧_0弓丨 唾-5-基亞甲基]塞唾-4-_
(1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-ϋ5-基亞曱基] 側氧基-4,5-二氫嗔嗤-2-基}°底咬-3-基)-胺曱酸三級丁酉旨 係製備自5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唑_5_基亞曱 基]-2-曱續醯基°塞〇坐-4-酮及0底咬-3-(R)-基胺曱酸三級丁 酉旨，根據一般程序C。根據一般程序Η，直接使用該化 合物以付出2-(3-(R)-胺基喊咬-1 ·基)-5-[1 -(2,4-雙三氣 曱基苄基)-1Η-吲唾-5-基亞甲基]-°塞°坐-4-酮。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13)： δ 8.20 (dd, 1Η), 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.73 (m, 1H)，3.45 (m，1H)，3.05-3.32 (2H)，1.45-2.12 (4H)。 234 201130829 553.1;測得為 LC/MS. C25H2iF6N5〇S (m/z)之質量為 554.5 [M+H]+。 實例54 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄基)_1H-吲唑_5_基亞甲基] 鼠雜ί衣庚烧-1 -基嗟嗤_4-酉同 〇
5-[1-(4·氯-2-三氟甲基节基）_1Η-吲唑基亞 基]-2-[1，4] 一氮雜環庚烧_ι_基-嗟吨_4_ _係製備 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基)_ΐΗ_吲唑_5-基亞曱基]2 磺醯基噻唑-4-酮及[1，4]二氮雜環庚烷，根據一般程= C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.19 (dd, 1Η), 7.98 (d 1 7.93 (d，1H)，7.71 (d，1H)，7.55 (m，1H)，7.33 (dd，’^)， 7.31 (m，1H)，6.65 (d，1H)，5.79 (s，2H)，4.09 (t, iH)’ 4 % (m，1H)，3.79 (t，1H)，3.71 (m，1H)，3.14 (m，iH)，3 的· 1H)，2.94 (m, 2H), 1.98 (m，2H)。 功， LC/MS: C24H21C13N50S (m/z)之質量為 5i91; β 520.5 [M+H]+ 〇 于為 實例55 235 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5基亞甲基]_2 [丨，4]二 氮雜壤庚烧-1 -基》塞唾-4-酮
5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)_iH-吲唑_5_基亞甲基]ju] 一氮雜1 哀庚燒-1-基嗟。坐-4-嗣係製備自5-[1_(2,4-雙三氟 曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑_4-酮 及[1，4]二氮雜環庚烷，根據一般程序c。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.22 (m, 1Η), 7.99 (m, 1H), 7.98 (s，1H)，7.93 (s，1H)，7.63 (d，1H)，7.57 (d，1H)，7.32 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.79 (t, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.94 (m, 2H)，2.02 (m, 1H), 1.97 (m, 1H)。 LC/MS: C25H21F6N5OS (m/z)之質量為 553.1;測得為 554.5 [M+H]+。 實例56 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_ih-吲唑-5_基亞曱基]_2-[4_(2 曱氧乙基)-六氮吼11井-1-基]-α塞0坐-4-綱 201130829 Ο
5-[1-(4-氣_2-三氟曱基苄基）_1Η_吲唑_5-基亞甲 基]-2-[4-(2-曱氧乙基)_六氫°比0井-I-基]塞唾_4_酮係製備 自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唾-5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1-(2-曱氧乙基)-六氫吡啡’根據一 般程序C。 NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.21 (d, 1Η), 8.07 (m, 1H)，7.92 (s，1H)，7.79 (d，1H), 7.62 (dd，1H)，7.52 (d， 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.97 (br, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.80 (br, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.49 (br, 2H), 3·45 (s，3H)，3.44 (br，2H)。 LC/MS: C26H25ClF3N5〇2S (m/z)之質量為 563.1;測得為 564_5 [M+H]+。 實例57 2-(4-胺基哌啶-1-基)-5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)·1Η_吲唑 -5-基亞曱基]-η塞π坐_4_酮 237 201130829 Ο
(1-{5-[1-(4-氣三氟曱基苄基）_m_吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基二氫噻唑_2-基}哌啶-4-基)-胺甲酸三 級丁酯係製備自5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)_1H_吲唑 -5-基亞曱基]-2-乙績醯基噻唑_4_酮及略啶_4_基胺曱酸 三級丁酯，根據一般程序c。根據一般程序H，直接使 用忒化合物以得出2-(4-胺基〇底咬-1-基)-5·[1-(4-氣-2-三 乱曱基’基)-1Η-α引嗤-5-基亞曱基]-«»塞唾_4-酮。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.19 (d, 1Η), 7.97 (m, 1H), 7.92 (s，1H)，7.71 (d，1H), 7.54 (dd, 1H)，7.33 (dd，1H)， 7.31 (d，1H)，6.65 (d，1H)，5.79 (s，2H)，4.76 (m，1H): 3.90 (m，1H)，3.42 9m，2H)，3.12 (m，1H)，2.02 (m，2H)’ 1.28_1.68 (2H)。 ’ ’ LC/MS: CmHuCIFsNsOS (m/z)之質量為 5i9 i;測得為 520.4 [M+H]+。 ’、’、 實例58 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1仏吲°坐-5-基亞曱 基]-2-[4-(2,2,2-二氟乙基)_六氫〇比π井_1_基]_0塞〇坐_4_酮
201130829 5·[1-(4-氯-2-三氟曱基¥基）-1Η-。引唑-5-基亞甲 基]-2_[4-(2,2,2-三氟乙基)-六氫°比畊-1·基]-噻唑-4-¾係 製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1-(2,2,2-三氟乙基)_六氫。比 畊，根據一般程序C。 !H NMR (400 MHZ, CD3〇D): δ 8.27 (s, 1Η), 8.16 (s, 1¾) 8.02 (s，1H)，7·80 (d，1H)，7.67 (d，1H)，7.59 (d, 1H)，7.49’ (dd，1H)，6.71 (d，1H)，5.87 (s，2H)，4.06 (t，2H)，3.87 (t, 2H), 3.38 (q, 2H)，3.06 (t, 2H)，3.02 (t，2H)。 ’ LC/MS: C25H2〇C1F6N5OS (m/z)之質量為 587.1;測得為 588.5 [M+H]+。 實例59 2-(3-(R)-胺基哌啶-1-基)-5-[l-(4-氣-2-三氟曱基节基)·1Ή_Π引 嗤-5-基亞曱基]-嗟唾_4-酮
239 201130829 (1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟唾-2-基}派咬-3-基)-胺曱酸三 級丁酯係製備自5-[1-(4-氣_2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑 -5-基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及哌啶-3-(R)-基胺 曱酸三級丁酯，根據一般程序C。根據一般程序Η，直 接使用該化合物以得出2-(3-(R)-胺基哌啶小 基)-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_ η塞β坐-4-酮。 'Η NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.19 (dd, 1H), 7.97 (S> 1H), 7.92 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7.33 (dd，1H)， 7.31 (d，1H)，6.66 (d，1H)，5.79 (s，2H)，4.58 (m，1H)， 3.76 (m, 1H)，3.43 (m，1H)，3.17 (m, 1H)，3.06 (m，1H) 1.47-2.12 (4H)。 ’ LC/MS: C24H2iClF3N5OS (m/z)之質量為 519.1;測得為 520.5 [M+H]+ 實例60 2-(3-(S)-胺基哌啶·1-基)-5-[l-(4-氣-2-三氟曱基节基引 唑-5-基亞曱基]-噻唑_4_酮
240 201130829 (1_{5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-3-基)·胺甲酸三 級丁酯係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)·1Η-吲唑 -5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及哌啶-3-(S)-基胺 曱酸三級丁酯，根據一般程序C。根據一般程序Η，直 接使用該化合物以得出2-(3-(S)-胺基哌啶-1-基)-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-°塞°坐-4-酮。 lR NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.19 (s, 1Η), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.76 (m，1H), 3.43 (m，1H)，3.20 (m，1H)，2.48 (br，1H), 1.46-2.16 (4H)。 LC/MS: C24H2〗C1F3N50S (m/z)之質量為 519.1;測得為 520.5 [M+H]+。 實例61 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基)-111-11引吐-5-基亞曱基]-2-[4-(2,2-二氟乙基)·六氫α比0井-1-基]-°塞°坐-4-酮
241 201130829 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基节基）·ιη-吲唑_5-基亞甲 基]-2-[4-(2,2->一氟乙基)-六虱°比°井小基]-β塞嗤-酮係製 備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1Η-吲唾_5_基亞甲 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1 -(2,2-二氟乙基)_六氣。比 畊，根據一般程序C。 *H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.18 (d, 1Η), 7.96 (m, lH) 7.93 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7.33 (dd，1H) ’ 7.31 (d，1H)，6.66 (d，1H)，5.99 (dt，1H)，5.79 (s，2H)’ 4.10 (t，2H)，3.66 (t, 2H)，2.86 (m，2H)，2.80 (t，2H)，2 (t, 2H) 〇 ’ * LC/MS: CmHuCIFsNsOS (m/z)之質量為 569.1;測得為 570.5 [M+H]+。 ’ 實例62 2-(3-(R)-胺基吼咯啶-i_基氟甲基节基)_1H_ 吲唑-5-基亞曱基]-噻唑-4-酮
(1-{5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基）_1H-0弓丨唾-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}吡咯啶-3-基)-胺曱酸 三級丁酯係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-lH-吲 唾-5-基亞甲基]·2·乙磺醯基噻唑酮及吡咯啶_3_(r)_ 242 201130829 基胺甲酸三級丁酯，根據一般程序C。根據一般程序Η， 直接使用該化合物以得出2-(3-(R)-胺基吡咯啶小 基)-5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-°塞哇-4-酮。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.17 (s, 1Η), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.05 (m, 1/2H), 3.77-3.99 (3H), 3.67 (m, 1H), 3.35 (m, 1/2H), 2.27 (m, 1H)，1.92 (m, 1H)。 LC/MS: CmHwCIFsNsOS (m/z)之質量為 505.1;測得為 506.4 [M+H]+。 實例63 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞甲基卜2-(4·乙基 六風°比°井-1-基塞哇-4-酉同
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基㈣.。引。坐_5_基亞曱基]_2_(4_ 乙基六氫吡畊-1-基)_噻唑_4_酮係製備自5_[卜(4_氣_2_三 默曱基¥基HH，唾·5_基亞甲基峰乙錯醯基嘆嗤-4_ 酮及1-乙基六氫吡畊，根據—般程序c /、 243 201130829 H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.18 (d, 1H), 7.97 (m, 1H) 7.93 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7.33 (dd，1H)，’ 7.31 (d，1H)，6.66 (d，1H)，5.79 (s，2H)，4.13 (br，2H): 3.70 (t，2H)，2.65 (m，4H)，2.55 (q，2H)，1.15 (t，3H)。’ LC/MS: C^HnClF^OS (m/z)之質量為 533.1;測得為 534.5 [M+H]+。 實例64 5-[l-(4-氯-2-三l曱基苄基)-1ΗΚ5-基亞曱基] °比略咬-1 -基曱基比洛〇定-1 -基)-嗟。坐_4_ @同
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基）-ΐΗ- 0弓丨嗤-5-基亞曱 基]-2-(S)-(2-n比略咬-1-基曱基η比σ各唆-1-基)坐冰酮係 製備自5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑·5-基亞甲 基]-2-乙續醯基。塞唾-4-酮及2-((S)-l-曱基吼11 各α定)-β比υ各 啶，根據一般程序C。 !H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.20 (d, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.92 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.54 (m, 1H)，7.34 (m，1H)， 7.32 (m，1H)，6.65 (m，1H)，5.79 (s，2H)，4.59 (m，1/2H)， 4.08 (m, 1/2H), 3.60-3.92 (2H), 2.88-3.20 (4H), 2.44-2.74 (2H), 2.05-2.31 (4H)，1.80-1.96 (4H)。 244 201130829 ;測得為 LC/MS: C28H27CIF3N5OS (m/z)之質量為 573 2 574.3 [M+H]+。 實例65 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基节基)-111-0引喷-5-基亞甲 基]-2-(2-(S)，5-(S)-二曱基六氫〇比口井-1-基)_。塞0坐_4_鋼
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基节基）-1Η- η弓丨嗤基亞甲 基]-2-(2,5-二曱基六氫η比u井_1_基)_嗟。坐_4_酮係製備自 5-[1-(4-氣-2-三IL曱基苄基)-1Η-σ引0坐-5-基亞曱基]_2_乙 橫醯基°塞唾-4-酮及2-(S)，5-(S)-二曱基六氫吼喷，根據— 般程序C。 NMR (400 MHZ, CDC13)： δ 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s，1H), 7.71 (d，1H)，7.55 (d，1H), 7.33 (m，1H)， 7.32 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.99-5.20 (1/2H), 4.48-4.68 (1/2H), 3.18-4.10 (4H), 2.59-3.02 (1H), 0.99-1.99 (7H)。 LC/MS: C25H23ClF3N5〇S (m/z)之質量為 533.1;測得為 534.4 [M+H]+。 245 201130829 實例66 5-[l-(2,4-雙二氟曱基苄基)_iH-吲唑_5_基亞甲基]_2_[4_(2·曱 氧乙基)-六氫吡畊-1-基]•。塞唑_4, 〇
5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基MH_吲唑_5_基亞曱 基]-2-[4-(2-曱氧乙基)_六氫。比喷]•基]_嗟。坐_4_酉同係製備 自5-[卜(2,4-雙二氟甲基苄基)弓卜坐_5_基亞曱美]2 曱續醯基心坐-4-· W2-曱氧乙基)_六氮吼啡，^據」 般程序C。 lU NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.21 (s, ιΗ), 7.98 (s, 2Η) 7.91 (s，1Η)，7.62 (d，1Η)，7.55 (dd，1Η), 7.32 (d: 1Η)’ 6.82 (d，1H)，5.88 (s，2H), 4·12 (t，2H)，3.69 (t，2H) 3 55 (t，2H)，3.38 (s，3H)，2.70 (t，2H)，2.66 (m，4H)。 LC/MS: C27H25F6N5〇2S (m/z)之質量為 597.2;測得為 598.5 [M+H]+。 ‘、、 實例67 5-[l-(2,4-雙三氟曱基节基)-1Η-吲嗤-5-基亞甲基]_2-(4_乙式 六氫吼11井-1-基)-β塞β坐-4-酮 246 201130829
基亞曱基]-2-(4-•自 5-[1-(2,4-雙三 '曱磺醯基噻唑-4- 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基引唾_5 乙基六氫吼11井-1-基)-°塞嗤-4-_係製備_ 氟曱基苄基)-1Η-吲唑_5_基亞曱基]_2」 酮及1-乙基六氫吡畊，根據一般程序c。 巾 NMR (400 MHZ，CDC13): δ 8.21 (d，1H)，7 98 (s，2H)， 7.92 (s，1H)，7.62 (d，1H)，7·55 (dd，ijj)，7 μ (d ih) 6.82 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2 62 (t，2H)，2.58(t，2H)，2.50(q，2H)，1.13(t，3H)。 ， · LC/MS: C26H23F6N5OS (m/z)之質置為 567.2;測;[β 发 568.4 [Μ+Η]+。 于 實例68 氮雜環丁烷-1-基)-噻唑-4、酉同 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2_(3_經基
247 201130829 5-[l-(4-氣-2-二氟甲基 > 基引唾_5_基亞甲基]_2_(3 羥基氮雜環丁烷-1-基)-噻唑-4-酮係製備自 三氟甲基节基)-1Η令坐_5·基亞甲基砂乙績醯基噻嗤 -4-酮及氮雜環丁烷-3-醇’根據一般程序c。 NMR (400 MHZ, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1Η), 8.10 (s 1H)，7.88 (d，1H)，7.77 (s，1H), 7.75 (s，1H)，7.67 (m，1H) 7.64 (m，1H)，6.76 (d，1H)，6.13 (d，1H)，5.85 (s，2H) 4.72 (m，1H)，4.53 (m，2H)，4.08 (m，2H)。 ’ LC/MS: C^HmCIFsH^S (m/z)之質量為 492.1;測得為 493.4 [M+H]+。 實例69 5-[l_(2,4-雙三氟曱基爷基)-1Η-σ引0坐-5-基亞甲基]_2_(2S，5S_ 二吖雙環[2.2.1]庚-2-基)-噻唑_4_酮
A. 5-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-lH_吲唑_5-基 亞曱基>4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2,5-二吖雙環 [2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯係製備自5-[1-(2,4-雙三氟 甲基苄基)-1Η_吲唑-5-基亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮 及2,5-二吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸三級丁酯，根據一般 程序C。 201130829 LC/MS: QoHnFeNsCbS (m/z)之質量為 651.2;測得為 652.4 [M+H]+。 B. 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-iH_吲唑_5_基亞甲 基]-2-(28,58-二°丫雙壞[2.2.1]庚-2-基)-。塞《1坐_4-酮係製備 自5-{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1H-吲唑-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2,5-二吖雙環[2.2.1] 庚烷-2-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 !H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.22 (s, 1Η), 7.98 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.21 (s, 1/2H), 4.46 (s, 1/2H), 3.98 (d, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.70 (d, 1/2H), 3.47 (m, 1/2H), 3.17 (m, 2H)，1.98 (m, 2H)。 LC/MS: CmHdF^sOS (m/z)之質量為 551_1;測得為 552.4 [M+H]+。 實例70 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_iH-吲唑-5-基亞曱基]-2-(5-甲基 -2S，5S_ 二 °丫雙環[2.2.1]庚-2-基)-噻唑-4-酮
在5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1H•吲唑_5_基亞甲 基]-2-(2S，5S·)丫雙環[2.2.1]庚-2-基)-嗟唑-4-酮（50 mg， 249 201130829 0.091 mmol)於Dcm (3 mL)的溶液甲加入〇 i5心 的 37/〇 HCH0 溶液，然後加人 150 mg 的 NaBH(OAc)3。 將混合物搜拌1小時並在減壓下移除溶劑。藉由快速管 柱層析術在矽凝膠上（〇_2〇%梯度EtOAc/MeOH)將殘 邊純化以得出標題化合物（4〇 mg，78% )。 ]H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.26 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (s，1H)，7.97 (d，1H)，7.79 (d，1H)，7.65 (d，1H)，7.58 (dd, 1H), 6.87 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.28 (s, 1/2H), 5.01 (s, 1/2H), 4.64 (m, 1H), 4.02-4.20 (3H), 3.40 (m, 1H), 3.08 (s, 3H)，2.63 (m，1H)，2.48 (m, 1H)。 LC/MS: C26H21F6N5OS (m/z)之質量為 565.1;測得為 566.2 [M+H]+。 實例71 5-[l-(2,4-雙三氟曱基¥基)-1沁吲唑-5-基亞曱基]_2_[5_(2_經 乙基)-2S，5S·^0丫雙環[2.2.1]庚-2-基]-η塞 σ坐 _4_嗣
5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑_5_基亞甲 基]-2-[5-(2-羥乙基)-2S，5S_二吖雙環[2.2.1]庚-2-基]-噻 唑-4-酮係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_，唾 201130829 -5-基亞曱基]-2-甲磺醯基噻唑-4-酮及2-(2S,5S-二吖雙 環[2.2.1]庚-2-基)-乙醇，根據一般程序C。 NMR (400 MHZ，CDC13): δ 8.21 (d, 1H)，7.98 (s，1H)， 7.97 (s，1H)，7.93 (s，1H)，7.62 (d，1H)，7.54 (m, 1H)，7.31 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.15 (s, 1/2H), 4.40 (s, 1/2H), 3.49-4.07 (6H), 3.10 (m, 1H), 2.75-2.90 (3H), 1.95-2.17 (2H)。 LC/MS: C27H23F6N5〇2S (m/z)之質量為 595.2;測得為 596.5 [M+H]+。 實例72 2-(4-{5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_ΐΗ-α引唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫吡畊小基)-Ν，Ν-二曱基乙醯 胺 0
2-(4-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基引唑-5-基亞甲 基Η-側氧基_4,5_二氫噻唑_2_基丨六氫吡畊小基)_Ν，Ν_ 二甲基乙醯胺酮係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-叫卜坐-5-基亞曱基]_2_乙磺醯基噻唑_4_酮及Ν,Ν_ 二曱基-2-六氫吡畊·丨_基乙醯胺，根據一般程序c。 251 201130829 Ή NMR (400 MHZ，CDC13): δ 8.19 (d，1H)，7.97 (s，1H) 7.93 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7.33 (dd，1H): 7.31 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.14 (t, 2H)5 3.69 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (t, 2H)，2.72 (t, 2H)。 LC/MS: C27H26C1F3N602S (m/z)之質量為 59〇.2;測得為 591.5 [M+H]+。 實例73 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2-[4-(2-乙 氧乙基)-六鼠°比σ井-1 -基]-°塞°坐-4-嗣
5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(2-乙氧乙基)-六氫0比〇井-1-基]_。塞0坐_4__係势備 自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2_ 曱確醯基°塞°坐-4-酮及1-(2-乙氧乙基)_六氫η比0井，根據一 般程序C。 】H NMR (400 MHZ，CDC13): δ 8.21 (s，1Η)，7.98 (s，2Η)， 7.93 (s，1Η)，7.63 (d，1Η)，7.55 (d，1Η)，7.31 (d，1Η) 6 81 (d，1H)，5.88 (s，2H)，4.11 (t，2H)，3.67 (t，2H)，3.59 (t 252 201130829 (m, 4H), 1.22 (t, 2H)，3.52 (q，2H)，2.71 (t，2H), 2.66 3H)。 測得為 LC/MS: C28H27F6N5〇2S (m/z)之質晷达 只里馬611.2; 612.5 [M+H]+。 實例74 1-{5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基)吲唑-5-基亞甲基]_4_側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}_4_甲基哌啶_4_羧酸
1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_11^-«1弓卜坐-5-基亞甲基]_4 侧氧基-4,5-二氫°塞吐-2_基}-4-曱基派唆-4-竣酸係製備 自5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-lH-吲峻-5-基亞曱基]_2 甲磺醯基噻唑-4-酮及4-曱基哌啶-4-羧酸，根據一般程 序C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13)： δ 8.21 (s, 1Η), 7.98 (s, 2¾) 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.31 (d, 1^) 6.82 (d，1H)，5.87 (s，2H)，4.69 (m，1H), 3.74 (m, lH)， 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.60 (m, 2H) 1.35 (s，3H)。 253 201130829 為596.1;測得為 LC/MS: C27H22F6N4〇3S (m/z)之質量 597.4 [M+H]+。 實例75 氣-2·三氟甲基¥基)仙·㈣5_基亞甲基]_4 基-4,5-二氫噻唾·2_基}冰甲基哌唆冬繞酸 乳
M5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_1Η_吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基_4,5_二氫噻唑_2_基}_4_曱基哌啶_4_綾酸係 製備自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1Η_吲唑_5_基亞甲 基]-2-乙磺醯基噻唑_4_酮及4-曱基哌啶羧酸，根據一 般程序C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.16 (s, 1Η), 7.90 (Sj iH) 7.83 (s，1H)，7.69 (m，1H)，7.48 (d, 1H)，7.32 (d，lH)’ 7.27 (d，1H)，6.65 (d，1H)，5·75 (s，2H)，4.68 (br，lH)’ 3.71 (m，1H)，3.60 (m，1H), 3.44 (m，1H)，2.35 (m，1H) 2.28 (m，1H)，1.40-1.54 (2H)，1.43 (s，3H)。 ’ LC/MS: C26H22ClF3N4〇3S (m/z)之質量為 562.1;測得為 563.3 [M+H]+。 254 201130829 實例76 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄基引唑-5·基亞曱基]_2-[4-(2-經乙基)-[1，4]>~~氮雜壤庚烧-1-基]-嗓β坐-4-嗣
5-[1-(4-氯-2-三敗甲基苄基）-1Η- 0弓卜坐-5-基亞曱 基]-2-[4-(2-羥乙基)-[1，4]二氮雜環庚烷小基]-噻唑-4-酮 係製備自5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞 曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及2-[1，4]二氮雜環庚烷-1- 基乙醇，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHZ, CD3〇D): δ 8.19 (s, 1Η), 8.01 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.96-4.03 (2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.96 (m, 1H)。 LC/MS: C26H25C1F3N502S (m/z)之質量為 563.1;測得為 564.3 [M+H]+。 實例77 2_(3_胺基氮雜環丁烷-1-基)-5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η- 255 201130829 吲唾-5-基亞曱基]-售。坐-4-酮 〇
(1-{5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)_1H_吲唑_5_基亞甲基]冰 側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-3-基)·胺甲酸三 級丁醋係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)-ΐΗ-ρ5ΐ °坐-5_ 基亞甲基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及氮雜環丁烷-3-基胺 甲酸三級丁酯’根據一般程序C。根據一般程序Η，直 接使用該化合物以得出2-(3-胺基氮雜環丁烧-1-基)-5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]· °塞0坐-4-酮。 NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.27 (s, 1Η), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.52-4.62 (2H), 4.04-4.12 (3H)。 LC/MS: C23H17F6N5OS (m/z)之質量為 525.5;測得為 526.3 [M+H]+。 實例78 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(5-甲基 -2S,5S-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基)噻唑-4-酮 256 201130829 Ο
5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(5-甲基-2S,5S-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基)-嘍唑冰酮係製備 自5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及2-曱基-2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚 烷，根據一般程序C。 !H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.17 (d, 1Η), 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.29 (d，1H)，6.66 (d，1H)，5.77 (s, 2H), 5.17 (s, 1/2H)， 4.40 (s, 1/2H)，4.14 (d，1/2H)，3.89 (d，1/2H)，2.79-3.86 (4H)，2.58 (d，3H)，2.23 (m，1H)，2.05 (m，1H)。 LC/MS: C25H21C1F3N50S (m/z)之質量為 53i.i;測得為 532.3 [M+H]+。 實例79 2-(4-{5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_ιη-π弓卜坐_5-基亞曱基]_4 側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}六氫吼畊基)_乙醯胺 257 201130829 Ο
2-(4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫吼畊-1·基)_乙酉蓝 胺係製備自5-[1-(4-氯-2-二敗甲基节基)-1Η-σ弓卜坐烏 亞曱基]-2-乙續醯基嘆吐-4-酮及2-六氫D比》井-1-基乙酉兹 胺，根據一般程序C。 NMR (400 MHZ，CD3OD): δ 8.23 (s，1Η)，8.10 (s，1Ή) 7.94 (s，1Η)，7.80 (s，1Η)，7.65 (d，1Η)，7·54 (d，1Η)，7.48’ (d，1H)，6.69 (d，1H)，5.84 (s，2H)，4.34 (br，2H)，4.13 (s 2H)，4.12 (br，2H)，3.65 (br，4H)。 ’ LC/MS: C25H22C1F3N602S (m/z)之質量為 562.1;測得為 563.2 [M+H]+。 實例80 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-[5-(2-羥乙基)-2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基]•噻唑-4-酮 258 201130829 Ο
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[5-(2-羥乙基)_2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基]•噻 唑-4-酮係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑 -5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及2-(2S,5S-二吖雙 環[2.2.1]庚-2-基)-乙醇，根據一般程序C。 !HNMR (400 MHZ, CD3OD):6 8.24 (s, lH), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.28 (s, 1/2H), 5.01 (m, 1/2H), 4.82-4.89 (1H), 3.40-4.31 (4H), 2.42-2.64 (2H)〇 LC/MS: C26H23C1F3N502S (m/z)之質量為 561.1;測得為 562.2 [M+H]+。 實例81 5-[l-(4-氯-2-二氟甲基苄基)·ιη_吲π坐_5_基亞曱基]_2_[4_(2_ 乙氧乙基)-六氫π比α井-1_基]^塞峻-心酉同 259 201130829 ο
Η1-(4-氣-2-三氣甲基节基）仙_十*_5_基 基]-2·[4·(2·乙氧乙基)六氫D㈣小基]_射销係 自5-[1普氣-2-二氣曱基节基)_1H“引唾_5_基亞甲基]2 乙績酿基射_4,及Κ2-乙氧乙基)_六氫_，根據」 般程序C。 NMR (4G0 MHZ，CDC13): δ 8.18 (m，1Η)，7.97 (s，1Η) 7.92 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.54 (dd，1H)，7.33 (dd，ifj) 7.31 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3 6? (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.52 9q, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.67 (m 4H)，1.22 (t, 3H)。 ’ LC/MS: C27H27CIF3N5O2S (m/z)之質量為 577.2;測得為 578.5 [M+H]+。 實例82 2-(4-{5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_4-侧氧基-4,5-二氫《•塞唑-2-基}六氫吡畊-1-基)-N-曱基乙醯胺 260 201130829 Ο
2-(4-{5-[1-(4_氯_2-三氟甲基苄基）_1Η_吲唑·5_基亞甲 基]_4_側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}六氫吡畊_1_基)甲 基乙酿胺係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-m-吲 嗤-5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及N_甲基-2-六氫 °比畊-1-基乙醯胺’根據一般程序C。 NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.23 (d, 1H)，8.11 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.32 (br, 2H), 4.09 (br5 2H), 4.08 (s, 2H), 3.63 (m, 4H), 2.83 (s, 3H)。 LC/MS: C26H24C1F3N602S (m/z)之質量為 576.1;測得為 577.2 [M+H]+。 實例83 5-[l-(4-氣_2_三氟i曱基苄基)-ΐΗ-σ引唾-5-基亞曱基]_2-(2-(R)- 曱基六氫。比0井-1-基塞0坐-4-i同 201130829 Ο
4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_1Η_吲唑-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基卜3-甲基六氫《比畊_ι_緩 酸三級丁酯係製備自氣·2_三氟曱基苄基)_1H_ 吲唑-5-基亞曱基]-2·乙磺醯基噻唑-4-酮及3-(R)-曱基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序c。根據一般程 序Η，直接使用該化合物以得出5_[1_(4_氣_2_三氟甲基 苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(2-(R)-曱基六氫吡呼小 基)-D塞°坐-4-酮。 ]H NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 8.25 (d, 1Η), 8.13 (m 1H)，7.95 (s，1H)，7.80 (d，1H)，7.68 (dd，1H)，7.57 (d 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.23 (br 1H), 4.52 (br，1H)，3.45-4.09 (5H)，1.54 (m，3H)。 ’ LC/MS: C24H21C1F3N50S (m/z)之質量為 519.1;測得為 520.2 [M+H]+。 實例84 2-(4-三級丁基六氫0比0井-1-基)-5-[1-(4-氣-2-三氟甲基节 基)-1Η·^|^-5-基亞曱基]-嗟嗤-4-酉同 262
201130829 2-(4-三級丁基六氫17比3井-1-基)-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑-4-酮係製備自5七_(4_氣 -2-三氟曱基苄基)-1Η-σ弓卜坐-5-基亞曱基]-2-乙確醯基。塞 唑-4-酮及1-三級丁基六氬吡畊，根據一般程序c。 4 NMR (400 MHZ，CDC13): δ 8.19 (m，1Η), 7.97 (s，1Η)， 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.31 (d，1H)，6.65 (d，1H)，5.79 (s，2H)，4.07 (t，2H)，3.63 (t，2H)，2.74 (t，2H)，2.70 (t，2H)，1.10 (s, 9H)。 LC/MS: C27H27C1F3N50S (m/z)之質量為 561.2;測得為 562.2 [M+H]+。 實例85 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2_[5·(2_ 曱氧乙基)-2S，5S_二吖雙環[2.2.1]庚-2-基]-噻唑_4_酮
263 201130829 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-〇(2-曱氧乙基)_2S，5S-二吖雙環P.2.1]庚-2-基]-噻嗤-4-酮係製備自5-^4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-。引 唑-5-基亞甲基]_2_乙磺醯基噻唑-4-酮及2-(2·曱氧乙 基)-2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚烷，根據一般程序C。 NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.19 (s, 1Η), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s，1H)，7.71 (d，1H)，7.53 (m，1H), 7.33 (dd，1H)， 7.31 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.09 (s, 1/2H), 4.35 (s, 1/2H), 4.10 (dd, 1/2H), 3.80 (m, 1H), 3.66 (dd, 1/2H), 3.45-3.53 (3H), 3.36 (d, 3H), 3.24 (dd, 1/2H), 3.08 (dd, 1/2H), 2.72-2.86 (3H), 2.14 (dd, 1H), 1.94 (dd, 1H) 〇 LC/MS: C27H25ClF3N5〇2S (m/z)之質量為 575.1;測得為 576.2 [M+H]+。 實例86 5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)_ih-吲唑-5-基亞曱基]_2-(3-曱基 •3,8_二吖雙環[3.2.1]辛-8-基 塞唑_4_酮
5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基)_出_吲嗤_5_基亞甲基]-2-(3- 甲基_3，8_二吖雙環[3.2.1 ]辛-8-基)-噻唑_4_酮係製備自 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2_曱 硫基噻唑-4-酮及3-曱基-3,8_二吖雙環[3.2.1]辛烷，根據 一般程序C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.21 (d, 1Η), 7.98 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.76 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02-2.20 (4H)。 LC/MS: C27H23F6N1〇S (m/z)之質量為 579.2;測得為 580.1 [M+H]+。 實例87 5-[i-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_ιη·吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-曱基 -3,8-二吖雙環[3.2.1]辛各基)-噻唑-4-酮
265 1 -[1-(4_氯_2-三氟曱基节基)_1H-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-曱基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛基)-噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基)_1H-吲唑基亞甲基]_2_乙 硫基噻唑-4-酮及3-曱基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛烷，根據 一般程序C。 201130829 Ή NMR (400 MHZ, CDC13)： δ 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 2.81 (dd, 2H), 2.43 (dd, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01-2.17 (4H)。 LC/MS: C26H23C1F3N50S (m/z)之質量為 545.1;測得為 546.1 [M+H]+。 實例88 5-[l-(4_氯·2·三氟甲基节基)-1Η-吲唑·5_基亞曱基]_2-[4-(2-甲氧基乙醯基)-川頁-3,5_二曱基六氫π比π井小基]_0塞。坐_4·酮
5-[1-(4-氣-2-三氟甲基节基）·1Η_吲唑_5_基亞曱 基]-2_[4-(2-甲氧乙醯基)_順_3,5_二甲基六氫0比畊小基]· 。塞嗤係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲 唾基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑·4-酮及1-(2,6-二曱基 六氫吡畊-1-基)_2-甲氧基乙酮，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.21 (s，1H)，7.97 (s，2H)， 7.71 (d，1Η)，7.54 (d，1Η)，7.33 (m，2Η)，6.68 (d，1Η)， 201130829 5.79 (s，2H)，4.87 (m，2H)，4.08-4.24 (3H)，3.60-3.75 (2H)， 3.47 (s，3H)，3.37 (m，1H)。 LC/MS: C28H27C1F3N503S (m/z)之質量為 605.2;測得為 606.1 [M+H]+ ° 實例89 氣-2-三氟曱基苄基)-ΐΗ-。引唑-5-基亞曱基]-2-[5-(2· 甲氧基乙醯基)-2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基]-噻唑-4-酮
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_1H-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[5-(2-曱氧乙醯基）_2S,5S-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基]-噻唑-4-酮係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2_乙磺醯基噻唑_4-酮及1-(2,5-二吖 雙環[2.2.1]庚基)-2-曱氧基乙酮，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.17 (m, 1Η), 7.94 (m, 1H), 7.90 (m，1H)，7.70 (m，1H)，7.50 (m，1H), 7.33 (m，1H)， 7.30 (m，1H)，6.66 (m，1H), 5.77 (s，2H)，5.34 (s, 1/2H)， 5.17 (s, 1/2H), 4.98 (d, 1/2H), 4.62 (d, 1/2H), 3.40-4.22 (9H)，2.13 (m, 2H)。 267 201130829 LC/MS: C27H23C1F3N503S (m/z)之質量為 589.1;測得為 590.1 [M+H]+ 〇 實例90 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1H-吲唑_5-基亞曱基]_2_[4_(2_ 曱氧基乙醯基)_2_⑻-曱基六氫n比畊_1_基]嗟唑_4_酮
5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_ιη-吲唑-5-基亞曱 基]-2·[4-(2-甲氧乙醯基曱基六氫吼畊小基]_噻 °坐酮係製備自5-[ 1 -(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1H-吲唑 -5-基亞曱基]_2_乙磺醯基噻唑_4·•酮及2-曱氧基 -l-(3-(R)-曱基六氫0比畊小基)_乙酮，根據一般程序c。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13)： δ 8.20 (s, 1Η), 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.47-4.87 (2H)，3.87-4.29 (4H)，3.24-3.54 (7H)，2.86-3.11 (1H)。 LC/MS: C27H25C1F3N503S (m/z)之質量為 591.1;測得為 592.1 [M+H]+ ° 201130829 實例91 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1H•吲唑_5_基亞曱基]_2_[4_(2_ 曱氣基乙酉&基)-六氫。比〇井基]_嗟唾_4_酉同
5-[1-(4-氯-2-三氟曱基节基）_1Η_吲唑_5_基亞甲 基]-2-[4-(2-曱氧乙醯基)-六氫吡畊_丨_基]_噻唑_4_鲷係掣 備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_1Η-吲唑_5_基亞^ 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及2-曱氧基-ΐ_六氫吡 乙酮，根據一般程序C。 土 丨H NMR (400 ΜΗΖ，CDC13): δ 8.19 (s，1Η)，7.97 (s, m) 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (dd, 7.31 (d, 1H)，6.67 (d，1H)，5.78 (s，2H), 4.17 (s，2H)，4 u’ (br，2H)，3.49-3.86 (6H)，3.45 (s，3H)。 LC/MS: C26H23C1F3N503S (m/z)之質量為 577.1;測得发 578.1 [M+H]+。 ’ 實例92 2-(3-胺基氮雜壞丁烧-1-基)-5-[l-(4-氯-2-環丙节基)-ΐΗ-π^ -5-基亞甲基]-噻唑-4-酮 201130829 Ο
A. 2-溴-1-溴曱基-4-氣苯係製備自2_填_4氯甲 基苯，根據實例9 (A)所述程序。 ~ B. 1-(2-溴-4-氣¥基)-111-吲唑-5-醛係製備自m 吲唑-5-醛及2-溴-1-溴曱基-4-氣苯，根據一般程序八。 NMR (400 MHZ，CDC13): 10.03 (s，1H)，8 27 & 1H)，8.24 (s，1H)，7.91 (s，1H)，7.59 (m，1H)，7.45 (d，1H; 7.14 (d，1H)，6.69 (d，1H)，5.78 (s，2H)。 ’ LC/MS:C15H10BrClN2O 之質量為 349.6l;m/z 測得 為 349.0 [M+H]+。 C· 1-(4-氯-2-環丙苄基)-1Η-吲唑-5-齡 在N2沖洗過的小玻璃瓶中加入 基)-1Η-吲唑-5-醛（250 mg, 0.71 mmol)、pd2(dba)3 (47 mg，0.05 mmol)、聯苯-2-基二三級丁基膦（42 mg，〇 14 mmol )、Cs2C03 ( 296 mg，0.9 mmol )、環丙燒蝴酸（％ mg, 1 mmol)及二畤烷（3 mL)。將所生成的混合物在 90°C加熱16小時。將所生成的混合物倒入水中並以 EtOAc萃取。將有機層乾燥並濃縮，藉由製備型hplc 純化殘渣以產出白色固體狀的4-氣_Γ_噻吩·3_&ι^σ定。 4 NMR (400 MHZ，CDC13): 10.04 (s, 1H), 8 28 (s， 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.07 (m? 2H) 270 201130829 6.72 (d，1H)，5.78 (s，2H)，1.91 (m，1H)，0.95 (m, 2H)， 0.69 (m, 2H)。 ’ LC/MS: CisHhCINzO 之質量為 310.1; m/z 測得為 311.1 [M+H]+。 D. (l-{5-[l-(4-氣-2-環丙苄基）-1Η-吲唑-5·基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷_3-基)_胺 甲酸三級丁酯係製備自1-(4-氣-2-環丙苄基引唾 -5-醒·及氮雜ί哀丁烧-3-基胺甲酸三級丁 g旨，根據—般程 序C。 LC/MS: C29H30C1N5〇3S 之質量為 564.1; m/z 測得為 564.3 [M+H]+。 E. 2-(3_胺基氮雜J衣丁烧_1_基）_5_[1_(4_氣_2_環兩 苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑_4_酮係製備自 (1-{5-[1-(4-氯-2-環丙苄基)_1H_吲唑_5_基亞曱基]_4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷_3_基)_胺曱酸三級 丁酯，根據一般程序Η。 NMR (400 MHZ，CDC13): 8.08 (s, 1Η)，7.86 (s 2H)，7.42 (d，1H)，7.26 (d，1H)，7.04 (m，2H), 6.70 (d，1H) 5.71 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.47(t, 1H), 4.20-396 (m, 3¾) 1.89 (m，1H)，0.96 (m，2H)，0.67 (m, 2H)。 ’ lc/ms:+C24H22C1N5〇s 之質量為 4631; m/z 測得為 實例93 5-[l-(4-氣-2-環丙苄基)-1Η-η引唑_5_基亞曱基]_2_(4_曱基六气 n比σ井-1-基)-嗟唾_4_酮 271 201130829 〇 Cl
Hl-(4-氯-2-環丙¥ AHH，坐_5_基亞甲基]-2_(4_曱基 六氫t井-1-基)-似-4-酉同係製備自5_π普氣_2_環丙节 基)·1Η-°引嗤-5-基亞甲基]-2-曱續酿基嗟嗤_4_酉同及卜甲 基六氫°比β井，根據一般程序C。 〗HNMR(4〇〇MHZ，CDCl3):8l4(slH) 7 96 (s， 1H)，7.93 (s，1H)，7.51 (d，1H)，7.32 (d，1H)，7.G7 (m，2H)， 6.73 (d，1H)，5.76 (s，2H)，4.11 (t，2H)，3.65 (t，2H)，2.56 (m，4H)，2.37 (s，3H)，1.91 (m，1H)，0.97 (m，2H)，〇 7〇 (m 2H)。 ’ LC/MS: C26H26C1N50S 之質量為 491 2; m/z 測得為 492.3[M+H]+。 _ 實例94 l-(5-[l-(4-氯-2-環丙苄基)_ih-吲嗤-5-基亞曱基]_4_側氧基二 氩噻唑-2-基)-氮雜環丁烷-3-羧酸 272 201130829 〇
1-(5-[1-(4-氯_2-環丙节基)_m♦垒_5_基亞曱基⑷則氧 基二氫噻唑-2-基)-氮雜環丁烷_3_羧酸係製備自 氯-2-環丙节基)-1如引唾_5_基亞甲基]_2_甲磺醯基噻唾 -4-酮及氮雜環丁燒-3-敌酸，根據一般程序c。 NMR (400 MHZ，DMSO): 8.29 (s，1H)，8_09 (s 1H)，7.78 (s，1H)，7.77 (d, 1H)，7.63 (d，1H)，7.15 (dd，’ 1H)，7.07 (m，1H)，6.74 (d, 1H)，5.85 (s, 2H)，4.52 (t, 2H)， 4.38 (m，2H)，3.71 (m, 1H)，2.12 (m，1H)，0.90 (m，2H)， 0.70 (m, 2H)。 LC/MS: C25H21C1N403S 之質量為 492.1; m/z 測得為 493.4[M+H]+。 實例95 5-[l-(2-溴-4-氣f基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-曱基六氫„比 畊-1-基)-噻唑酮 0
273 201130829 5-[l-(2-溴-4-氯苄基)-1Η-吲嗤-5-基亞曱基]_2_(4_曱基六 數0比11井-1_基）-«1塞°坐-4-酮係製備自5、[1_(2-漠_4-氣节 基)-1Η-。弓丨唑-5-基亞曱基]-2_曱磺醯基噻唑_4_酮及^曱 基六氫吡畊，根據一般程序C。 咕 NMR (400 MHZ, CDC13): 8·16 (s，1H)，7 96 ⑷ 1H)，7.93 (s，1H)，7.62 (d，1H)，7.55 (dd，’ 1H)，’ 7 41 (山 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.65 (Sj 4.10 (t, 2H) 3.67 (t，2H)，2.56 (m，4H)，2.37 (s，3H)。 ’ ’ LC/MS: C23H2lBl：C1N5OS 之質量為 529 Q; _ 測得 為 530.4 [M+H]+。 實例96 5-[l-(4-氯-2-破节基)-1Η-吲嗤-5-基亞甲基]_2_(4_曱基六氫„比 σ井-1 -基)-嗟σ坐-4-嗣 〇
A. 1-溴曱基-4-氯-2-碘苯係製備自孓氯·、碘-卜曱 基苯，根據實例9 (Α)所述程序。 NMR (400 MHZ, CDC13): 7.85 (d，1Η)，7.39 (d， 1H), 7.32 (dd，1H)，4.56 (s, 2H)。 ’ ’ B. 1-(4-氯-2-碘苄基)-lH-吲唾-5-酸係製備自iH- π引β坐-5-搭及1->臭曱基-4-氣-2-填笨，根據一般程序Α。 274 201130829 C· 5-[l-(4-氯-2_碘苄基）-1Η-吲唑_5_基亞甲 基]-2-(4-曱基六氫β比啡-1-基)-^β坐-4-1)5)係製備自I# 氣-2-蛾卡基)-1Η-σ弓卜坐-5-酸及1-曱基六氫σ比σ井，根據__ 般程序C。 4 NMR (400 MHZ，CDC13): 8.17 (s，1Η)，7.96 (d 1H)，7.94 (s，1H)，7.89 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，7·39 (d’ 1H)，7.19 (dd，1H)，6.59 (d，1H), 5.60 (s，2H)，4.10 (t，2H; 3.67 (t，2H)，2·57 (m，4H)，2.37 (s，3H)。 ’ LC/MS: C23H2iIClN5OS 之質量為 577,0; m/z 測得為 578.2 [M+H]+。 實例97 5-[l-(2-乙醯基-4-氯苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-曱基六 氫吼畊-1-基)-嗟唾-4-酮
5-[1-(2-乙醯基-4-氣节基)-1Η-ϋ弓卜圭-5-基亞曱基]-2-(4-甲 基六氫°比畊-1-基)-噻唑-4-酮係根據一般程序G來製備。 在N2沖洗過的小玻璃瓶中加入5-[1-(4-氯-2-碘苄 基)-1Η-σ引°坐-5-基亞曱基]-2-(4-曱基六氫D比p井-1-基)-嗟 唑-4-酮（100 mg，0.15 mmol)、Pd2(dba)3 ( 10 mg，0.011 275 201130829 mmol)、聯苯-2-基二三級丁基膦（12 mg，0.04 mmol)、 三丁基-(1-乙氧乙稀基)-錫烧（86 mg，0.23 mmol)及二 0咢烧（2 mL ) 〇將戶斤生成的混合物在90°C力口熱1 ό小時。 將所生成的混合物倒入水中並以EtOAc萃取。將有機 層乾燥並濃縮，藉由製備型HPLC純化殘渣以產出白色 固體，將該白色固體以1 N鹽酸於MeOH中處理以產出 標題化合物。 !H NMR (400 MHZ, CDC13): 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.66 (t, 2H)，2.62 (s, 3H)，2.55 (m，4H), 2.36 (s，3H)。 LC/MS: C25H24CIN5O2S 之質量為 493.1; m/z 測得為 494.3 [M+H]+。 實例98 2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)-5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η- D引哇-5-基亞曱基]塞唾-4-酮
Α· (1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基 亞曱基]_4_侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-3-基)-胺曱酸三級丁酯係製備自5-[1-(4·氯-2-三氟曱基苄 276 201130829 基)-1HH5-基亞甲基]-2-乙續醯基嘆嗤-4-酮及氮雜 環丁烷-3-基胺曱酸三級丁酯，根據一般程序c。 LC/MS: C27H25C1F3N503S 之質量為 592.03; m/z 測 得為 592.5 [M+H]+。 B· 2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基）-5-[1-(4-氣-2-三氟 甲基苄基）-1Η-α3 β坐-5-基亞曱基]-α塞唾_4_g同係製備自 (1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基节基）-1Η-α引嗤-5-基亞甲 基]-4·侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷_3_基)-胺 曱酸三級丁酯，根據一般程序Η。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.67 (t, 1H), 4.49(t，1H)，4.21-3.97 (m，3H)。 LC/MS: C22H17CIF3N5OS 之質；g;為 491.1; rn/z 測得 為 492.5 [M+H]+。 實例99 5-[1·(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2_(3r，4r_ 二經基°比p各唆-1 -基)-°塞唾-4-酉同
277 201130829 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基节基）_1H_吲唑_5_基亞甲 基]_2_(3,4·二羥基吡咯啶_丨_基）_噻唑_4_酮係製備自 5-[1·(4-氯-2-三氟曱基苄基)_m_吲唑_5_基亞曱基]_2-乙 磺醯基噻唑-4-酮及吡咯啶_3R，4R_二醇，根據一般程序 C。 !H NMR (400 MHZ, DMSO): 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d，1H)，7.77 (s，1H), 7.67 (d，1H)，7.67 (dd，1H)， 7.63 (dd，1H)，6.74 (d，1H)，5.85 (s，2H)，5.53 (d，1H)， 5.46 (d，1H)，4.11 (d，2H)，3.83 (td，2H)，3.67 (d，1H)， 3.47 (d, 1H)。 LC/MS: C23H18C1F3N403S 之質量為 522.1; m/z 測得 為 523.2 [M+H]+。 實例100 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(2S，5S-二吖雙環[2_2.1]庚-2-基)-噻唑-4-酮
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基¥基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(2,5-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基)-噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基p孓乙 278 201130829 磺醯基噻唑-4-酮及2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚烷，根據一 般程序C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): 8.18 (s, 0.45H), 8.16 (s, 0.55H), 7.94 (m, 1H)，7.90 (s，1H)，7.70 (d，1H), 7.51 (m, 1H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.64 (d, 0.45H), 6.63 (d, 0.55H), 5.78 (s, 0.9H), 5.77 (s, 1.1H), 5.20 (s, 0.55H), 4.45 (s, 0.45H), 3.97-3.12 (m，5H)，2.02 (m，2H)。 LC/MS: C24H19C1F3N50S 之質量為 517.1; m/z 測得 為 518.4 [M+H]+。 實例101 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-lH-吲唑-5-基亞甲基]-2-(8-曱基 -3,8-二吖雙環[3·2·1]辛-3-基)-噻唑_4·酮
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_ΐΗ-吲唑-5-基亞曱基]-2-(8-曱基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)_1Η_〇引唑_5_基亞曱基]_2•乙 硫基噻唑-4-酮及8-曱基_3,8_二吖雙環[3.2.1]辛烷，根據 一般程序C。 NMR (400 MHZ, CDC13): 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H), 279 201130829 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.79 (dd, 2H), 2.43 (dd, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 4H) 〇 LC/MS: C26H23C1F3N50S 之質量為 545.1; m/z 測得 為 546.4 [M+H]+。 實例102 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-側氧 基氮雜〗哀丁烧-1·基坐·4-酮
5-[1·(4-氣-2-三氟曱基节基)-1Η-吲唾-5-基亞曱基]-2-(3-側氧基氮雜壞丁烧-1-基坐-4-明係製備自5-[1-(4-氯 -2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑·5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻 β坐-4-洞及氮雜環丁烧-3-酮’根據一般程序c。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (dd,lH), 7.33 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.09 (s, 2H)° LC/MS: C22H14ClF3N4〇2S 之質量為 49〇.l; m/z 測得 為 491.1 [M+H]+。 實例103 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(8-曱基 201130829 -3,8-二吖雙環[3.2,1]辛-3-基)-噻峻-4-酉同
5_[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1H-吲唑-5-基亞曱基]_2·(8_ 曱基-3，8-二吖雙環[3.2.1 ]辛-3-基)-噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基yiH-'3引吐-5-基亞曱基]_2_甲 磺醯基噻唑-4-酮及8-曱基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛燒，根 據一般程序C。 咕 NMR (400 MHZ，CDC13): 8.21 (s，1H)，7.98 (s，2H) 7.93 (s，1H)，7.62 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.31 (d，1H)，6.82 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.79 (dd, 2H), 2.43 (dd, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 4H) 〇 lc/ms:+c27h23f6n5〇s 之質量為 579 2; m/z 測得為 實例104 5-[l-(2,4-雙二氣曱基节基)_1H_n5•基亞甲基] •經甲 基六氫吡噻唑_4_酮
F3C
OH 281 201130829 Α· 4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基）_ιη_0弓卜坐_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2_基卜3-羥甲基六氫吡畊-；1_ 羧酸三級丁酯係製備自H1_(2,4_雙三氟甲基节基)#· 吲唑-5-基亞曱基]-2_曱磺醯基噻唑_4_酮及3-(R)-經曱基 六氫°比畊-1-竣酸三級丁酯，根據一般程序C。 LC/MS. C3〇H29F6N504S 之質量為 669.6; m/z 測得為 670.2 [M+H]+。 B. 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1H_吲唑_5_基亞曱 基]-2-(2-輕曱基六虱η比η井基）_ U塞嗤_4- g同係製備自 4-{5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)_iH-吲嗤_5_基亞曱基]冰 側氧基-4,5-一氫嗟α坐-2-基}-3-經曱基六氫η比π井_ι_緩酸 三級丁酯，根據一般程序Η。 lU NMR (400 MHZ, CDC13): 8.20 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H)，7.63-7.51 (m，2H)，7.30 (m，1H)，6.80 (m，1H)，5.86 (m，2H)，4.89-4.79 (m，1H)，4.23-2.88 (m，10H)。 LC/MS: C25H21F6N502S 之質量為 569.1; m/z 測得為 570.2 [M+H]+。 實例105 5-[l-(4-氣-2-三氟i曱基苄基)-1Η·π引哇-5-基亞曱基]_2_(2-經甲 基六氫°比0井-1-基)-°塞嗤-4-酮 201130829 ο
Α. 4-{5-[1-(4-氣-2_三氟曱基苄基)·1Η，唑ι基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫嗔唾_2_基}_3_經曱基六氮吼口井小 羧酸三級丁醋係製備自5_[1_(4_氯_2_三說曱基节 基）1Η引坐5基亞曱基]_2_乙石黃醯基D塞唾斗酮及 3_(R)-羥曱基六氫吡啡4·羧酸三級丁酯，根據一般程序 C。 LC/MS: C29H29C1F3N504S 之質量為 636.09; m/z 測 得為 636.3 [M+H]+。 Β· 5-[1-(4_氣·2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(2-說曱基六氫。比11井_1_基）_售唾_4_酮係製備自 4-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_iH- 〇弓丨嗤-5-基亞甲 基]-4_側氧基-4,5-二氫"塞唾_2-基}-3-經曱基六氫η比σ井_ι· 羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): 8.14 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 5.73 (m, 2H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.22-2.86 (m，10H)。 LC/MS: C24H21C1F3N502S 之質量為 535.1; m/z 測得 為 536.1 [M+H]+。 實例106 201130829 ΐ-·ρ_ΐ1-(2,4-雙三氣曱基苄基)-ΐΗ-σ弓卜坐-5-基亞曱基]_4-側氣 基-4,5-二氫。塞唾-2-基}旅唆-4-叛酸醯胺
1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-4-羧酸醯胺係製備自 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_ιη-吲唑-5-基亞曱基]-2-曱 磺醯基噻唑-4-酮及哌啶-4_羧酸醯胺，根據一般程序Β。 !H NMR (400 MHz, DMSO) <5 8.35 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H)，7.97 (d，1H)，7.81-7.77 (m, 2H)，7.72-7.70 (dd，1H)， 7.38 (br s, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.58-4.55 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.38-3.30 (m，2H)，1.96-1.86 (m，2H)，1.66-1.56 (m，2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 582.2 (C26H21F6N502S ’ 581.53 的計算值）。 實例107 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-異氰 201130829 基派σ定-1-基)-嗟唾_4-鋼
NC
F F 5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基)_ΐΗ-α弓卜坐_5_基亞甲基]_2·(4- 異氰基°辰咬-1-基)-β塞β坐·係製備自5_[ι_(2,4_雙三氟 甲基苄基)-1Η_吲唑-5-基亞曱基]_2_甲磺醯基噻唑_4_酮 及4-異氰基旅咬’根據一般程序β。 ]Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1Η), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.72-7.70 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.13-1.02 (m，2H)，1.96-1.84 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 564.3 (C26H19F6N5OS，563.52 的計算值）。 實例108 Ν-(1-{5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-m-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-4-基)-乙醯胺 285 201130829 Η
F F N_(l-{5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基）-iH_吲唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫α塞唾-2-基}派唆-4-基)-乙醯胺係 製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-m-吲唑-5-基亞甲 基]-2-甲續醯基°塞唾-4-_及队旅咬冬基乙醯胺，根據 一般程序Β。 ]H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.24 (s, 1Η), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.67-7.64 (dd, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.59-1.50 (m，2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 596.2 (C27H23F6N502S ’ 595.56 的計算值）。 實例109 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-iH-吲唑-5-基亞曱基]-2-[4-(1Η- 201130829 四唾-5-基)-^σ定-1-基]-°塞°坐-4-酮
Α· 4-(1Η-四〇坐-5-基)-口辰咬-1-叛酸ψ S旨 將4-氰基略唆-1-叛酸苄酯（0.73 g，3_0 mmol)、疊 氮化鈉（0.39 g，6.0 mmol)及漠化鋅（0.33 g，1.5 mmol) 於2-丙醇（5 mL)及水（10 mL)中的混合物於壓力管 中於120°C攪拌3天。接著將該反應混合物分層在3.0 N HC1水溶液（1.5 mL)及醋酸乙酯之間，並接著大力攪 拌直到獲得2個乾淨的相。接著以醋酸乙酯及萃取水 層，並將結合的醋酸乙醋層以Na2S〇4乾燥，過濾，在 真空中蒸發溶劑以產出粗殘渣。將殘渣溶解於醋酸乙酯 (10 mL )中並以0.25 N的氫氧化鈉水溶液清洗。將水 層以3.0 N HC1水溶液酸化至pH = 1並以醋酸乙酯萃 取。將醋酸乙酯層用Na2S〇4乾燥，過濾，並在真空中 蒸發溶劑以產出一粗製膠體。將該膠體以快速層析術 (4%曱醇於二氯曱烷中）純化以產出呈膠狀的4-(1Η-四0坐-5-基)-^σ定-1-叛酸节S旨（1.14 g，66% )。 287 201130829 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36-7.29 (m, 5H), 5.16 (br s, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H) LC/MS (m/z) [M+l]+ 288.3 (C14H17N502，287.32 的 計算值）。 B. 4-(lH-四唑-5-基)-哌口定 將4-(1Η-四唑-5-基）-哌啶-1-羧酸苄酯（0.6 g，2.08 mmol)及乙醇（35 mL)中活化的10 wt.%1巴炭（0.065 g)的混合物在1氫氣大氣壓下大力攪拌4小時。接著 將該反應混合物透過微玻璃濾紙過濾，將固體以大量的 曱醇及水清洗。將溶劑在真空中蒸發以產出呈白色固體 狀的 4-(1Η-四唑-5-基）-哌啶（0.30 g，94%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.32-3.27 (m, 2Η)， 3.15-3.08 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.87-1.77 (m，2H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 154.2 (C6H„N5, 153.19 的計算 值）。 C. 5-[l-(2,4-雙三氟甲基f基)-1H-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[4-(1Η-四唾-5-基)-旅咬-1-基]-〇塞°坐-4-酮 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[4-(1Η-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-曱 石黃酿基嗟β坐-4·銅及4-( 1H-四α坐-5-基)-1^β定，根據一般程 序Β。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s，1H)，7.89 (s，1H)，7.79-7.77 (m，1H), 7.69 (dd， 201130829 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H) ° LC/MS (m/z) [M+l]+ 607.1 (C26H20F6N8OS，606.55 的計算值）。 實例110 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-m-吲唑-5-基亞甲基]-2-[4-(1Η-四0坐-5-基)-α底咬-1-基]塞唾-4-酮
5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基）-1Η_吲唑-5-基亞甲 基]-2-[4-(1Η-四°坐-5-基)-°底β定-1-基]塞β坐-4-嗣係製備自 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-甲 續醯基°塞唾-4-酮及4-(111-四°坐-5-基)-β底咬，根據一般程 序B。 NMR (00 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1Η), 8.15 (s, 1H), 7.89-7.88 (m, 1H)，7.81 (s，1H)，7.79-7.76 (m，1H)，7.70 201130829 (dd, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H卜 LC/MS (m/z) [M+l]+ 573.0 (C25H20C1F3N8OS， 572.99的計算值）。 實例111 Ν-(1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-4-基)-曱磺醯胺
r Ν-(Μ5-[1·(4_氣-2-三a曱基节基)_出，嗤_5_基亞甲 基H-側氧基-4,5-二氫β塞唾_2_基}派咬_4·基)_曱橫醯胺 係製備自5-[Η4'氯三ι曱基节基)_m_a引唾_5-基亞 曱基]2-曱％酿基售哇冰酉同及Ν_π辰。定基甲石黃酿胺， 根據一般程序B。 290 201130829 Ή NMR (400 MHz, CDC13) J 8.18 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.67-6.65 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 598.2 (C25H23C1F3N503S2， 598.06的計算值）。 實例112 5-[ 1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1 HH5-基亞曱基]-2-(4-曱氧 基旅σ定-1 -基)·嗟唾-4-酮
ΗΗ4-氣_2·二氟曱基苄基)-ιη-吲唑_5基亞曱基]_2-(4-曱氧基錢小基塞嗤-4’係製備自5_[m2_三氟 甲基¥基：MH·+坐_5_基亞曱基甲續醯基嘆。坐_4_嗣 及4-甲氧基σ底咬，根據一般程序β。 291 201130829 Ή NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.18 (s，1H)，7.97 (s，1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.40 (s，3H)，1.98-1.82 (m，4H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 535.2 (C25H22C1F3N402S， 534.98的計算值）。 實例113 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)·1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-甲氧 基氮雜壤丁烧-1-基)-σ塞β坐-4-嗣
5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)-lH-吲唾-5-基亞曱基]-2-(3-曱氧基氮雜環丁烧-1-基)-噻唑-4-酮係製備自5-[1-(4-氣 -2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-曱石黃醯基嗟 唑-4-酮及3-曱氧基氮雜環丁烷’根據一般程序b。 NMR (400 MHz, CDC13) <5 8.18 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H)，7.71 (d，1H)，7.52 (dd，1H)，7.34-7.29 (m, 2H)， 201130829 6.66-6.64 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.38 (s, 3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 507.1 (C23H18C1F3N402S， 506.93的計算值）。 實例114 氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}-[1，4]二氮雜環庚烷-5-酮
M5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄基）-1Η-。引唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-[1,4]二氮雜環庚烷_5_ 酮係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基 亞曱基]-2-曱續醯基嗟唾-4-酮及[1，4]二氮雜環庚烧·5_ 酮，根據一般程序Β。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (dd, 1Η), 7.98 (br s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 201130829 0.69-6.67 (m, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.84-2.78 (m，2H” LC/MS (w/z) [M+l]+534.1 (C24H19C1F3N502S， 533.95的計算值）。 實例115 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-曱胺 基吡咯啶-1-基)-噻唑-4-酮
(1-{5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基 亞甲基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}吡咯啶-3-基)-f 差脣f鑀三焱7"鍇係製備自5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑_5_基亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及甲基 吡咯啶-3-基胺曱酸三級丁酯，根據一般程序B。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (dd, 1Η), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 294 201130829 6.66-6.64 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.69-3.49 (m, 2H), 2.84 (d, 3H), 2.34-2.17 (m，2H)，1.49 (d, 9H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 620.0 (C29H29C1F3N503S， 620.09的計算值）。 B. 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η·吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3-曱胺基吡咯啶小基）_噻唑-4-酮係製備自 (1-{5-[1-(4_氯-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}吼咯啶-3-基)-曱基胺 曱酸三級丁酯，根據一般程序I。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1Η), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 6.78-6.76 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.06-3.75 (m, 5H), 2.64-2.62 (m，3H)，2.45-2.32 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 520.1 (C24H21C1F3N50S， 519.97的計算值）。 實例116 Ν-(1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基节基)·ιη-吲唑-5-基亞曱基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}。比咯啶_3_基)-2,2,2-三氟乙醯胺 295 201130829 0、 \~CF3
N-(l-{5-[l-(4-氣_2-三氟曱基节基）_ΐΗ-σ引《»坐-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫。塞吐-2-基}«•比π各咬_3·基)_2,2,2-三 氟乙醯胺係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_ιΗ_π引 唑-5_基亞曱基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及2,2,2-三氟-Ν-吡咯啶-3-基乙醯胺，根據一般程序β。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (dd, 1Η), 8.14 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.59-4.55 (m, H), 4.0-3.95 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.13-2.07 (m，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 602.2 (C25H18C1F6N502S， 601.95的計算值）。 實例117 4-{5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-iH-吲唑-5-基亞甲基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫吡畊-1-基)-醋酸 296 201130829
(4-{5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基_4,5_二氮塞嗤_2-基}六氮°比α井-1-基)-醋酸 係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞 甲基]-2-〒磺醯基噻唑_4_酮及六氫吡畊-1-基醋酸，根據 一般程序Β。 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 6.78-6.75 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.72 (br s, 2H)，3.4 (br s，2H)，2.84-2.80 (m，4H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 564.2 (C25H2丨C1F3N503S， 563.98的計算值）。 實例118 1-{5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基)-1Η-吲唾-5-基亞甲基]_4_側氧 基_4,5-二氫°塞唾·2_基}·[1，4]二氮雜環庚院_5_酉同 297 201130829 π
F Ν
Μ5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_4_ 侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-[ 1，4]二氮雜環庚烷_5-酮係 製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2_甲磺醢基噻唑-4-酮及[1，4]二氮雜環庚烷-5-酮，根 據一般程序Β。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, 1Η), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88-7.780 (m, 3H), 7.72-7.68 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.08-4.05 (m, 2H), 3.84-3.78 (m，2H)，3.39-3.31 (m，2H)，2.71-2.62 (m, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 568.1 (C25H19F6N502S，567.51 的計算值）。 實例119 4-{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5_基亞甲基]-4-側氧 基-4,5-二氫嗔唾-2-基}六氫β比B井-1-基)-醋酸
201130829 (4-{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}六氫吼畊-1-基)-醋酸 係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及六氫吡啡-1-基醋酸，根據一 般程序Β。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1Η), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s，1H)，7.98 (d，1H)，7.84-7.81 (m，2H)，7.70 (dd， 1H), 6.92 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.10-3.05 (br s, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 598.2 (C26H21F6N503S，597.53 的計算值）。 實例120 Ν-(1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基_4,5_一虱°塞σ坐-2-基}π辰咬_4_基)-曱石黃酿胺 201130829
F F N-(l-{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)·1Η•吲唑·5_基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫。塞°坐-2-基}。辰1»定_4_基)_曱績醢 胺係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η_吲唑_5_基亞 曱基]-2-曱續醯基嘆唾-4-酮及Ν-旅咬-4-基曱石黃醯胺， 根據一般程序Β。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) ^ 8.33 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.28 (d，1H)，6.92 (d，1H)，5.99 (s，2H)，4.44-4.41 (m，1H)， 3.84-3.81 (m, 1H), 3.58-3.43 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.07-1.97 (m，2H)，1.55-1.47 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 632.2 (C26H23F6N503S2，631.62 的計算值）。 實例121 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2·(4-環丙 基六氫1·比啡-1-基塞嗤-4-酮 300 201130829
5·[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_ιη_ο引唾-5-基亞甲 基]-2-(4-環丙基六氫。比β井_ 1 _基）·。塞嗤·4_ g同係製備自 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-°弓卜全-5-基亞曱基]_2_曱 磺醢基噻唑-4-酮及1-環丙基六氫吡畊，根據一般程序 B。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 4H), 1.73-1.68 (m, 1H), 0.55-0.51 (m，2H), 0.49-0.44 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 546.2 (C26H23C1F3N50S， 546.01的計算值）。 實例122 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-環丙 基六氫β比α井-1-基)-嘆哇-4-酮
F F 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η_吲唑-5-基亞曱 基]-2-(4-環丙基六氫吡畊-1 -基）-噻唑-4·酮曱磺醯胺係 製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-曱磺醯基噻唑-4-酮及1-環丙基六氫吡畊，根據一 般程序Β。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1Η), 7.99 br (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.32-1.30 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 4H), 1.73-1.69 (m, 1H), 0.55-0.50 (m，2H)，0.49-0.46 (m，2H)。 LC/MS (所/z) [M+l]+ 580.2 (C27H23F6N5OS，579.56 的計算值）。 實例123 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基节基)_1H_吲唑_5_基亞曱基]_2-(3-乙基 六氫吡畊-1-基)-噻唑-4-酮 201130829
4-{5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_1H_吲唑_5_基亞 甲基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑_2_基}_2-乙基六氫吡畊-1- 羧酸三級丁酯。 4-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基节基)_1H吲唑_5_基亞甲 基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}-2-乙基六氫吼畊-1-叛 酸三級丁酯係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1H-吲 0坐基亞曱基]甲崎酿基。塞β坐_4-S同及2-乙基六氮°比 畊-1-羧酸三級丁酯’根據一般程序Β。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1Η), 8.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.49 (brs，9H)，0.92 (t，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 634.0 (C3〇H3IC1F3N503S， 634.11的計算值）。 B. 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄基)-1Η·吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3_乙基六氫吼畊-1-基）-噻唑-4-酮係製備自 201130829 4-{5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基）·ιη-吲唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基卜2-乙基六氫吼畊-1-羧 酸三級丁酯，根據一般程序I。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (s, 1Η), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.62-3.25 (m, 4H)，1.71-1.63 (m，2H)，1.03-0.97 (m，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 534.2 (C25H23C1F3N50S，534.0 的計算值）。 實例124 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-乙基 六氫吡畊-1-基)-嗟唑-4-酮
Α· 4-{5-[1-(2,4-雙三氟f基苄基)-lH-吲唑-5-基亞 曱基]_4·侧氧基_4，5_二氫噻唑_2_基y2_乙基六氫吡0井小 幾酸三級丁酯。 304 201130829 4-{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1H-吲唑-5-基亞曱 基]-4-侧氧基-4,5-二氫嗟峻-2-基}-2-乙基六氫吼17井-1-缓 酸三級丁酯係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲 π坐_5_基亞曱基]-2-曱續酿基嗟σ坐-4-嗣及2-乙基六鼠α比 畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Β。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, 1Η), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.62-1.56 (m，2H)，1.49 (br s，9H)，0.92 (t，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 667.9 (C31H31F6N503S，667.67 的計算值）。 B. 5_[l-(2,4_雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3-乙基六氮°比0井-1-基）-°塞σ坐-4-鋼係製備自 4-{5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-巧唑-5-基亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-乙基六氫吼畊-1-羧酸三 級丁酯，根據一般程序I。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s，1H)，7.98 (d，1H)，7.87 (s，1H)，7.84-7.81 (m，1H)， 7.73-7.70 (m, 1H)，6.96-6.93 (m，1H)，5.99 (s，2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.62-3.25 (m，4H)，1.71-1.62 (m，2H)，1.03-0.97 (m, 3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 568.2 (C26H23F6N5OS，567.55 的計算值）。 305 201130829 實例125 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]-2-(6-羥基 -[1，4]<一說雜ί哀庚烧-1-基)_。塞吐-4-闕
5-[1-(4-氣-2-三氟甲基ψ基)_1Η_吲唑冬基亞曱 義/-2-丙磅麵差噻嗟_心爾係製備自^…氯么三氟曱基 苄基)-1Η-吲嗤-5-酸’根據一般程序β。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1Η), 7.99-7.98 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.07 (t, 3H) 〇 LC/MS (m/z) [M+l]+ 496.1 (C22H17C1F3N30S2, 495.97的計算值）。 ’ 色.5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)·1Η•吲唑_5_基亞甲 基]-2-(6-經基-[I，4]二氮雜環庚烷小基)_售唑_4_酮。 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_1Η_吲唑_5_基亞曱 基]-2-(6-羥基-[I，4]二氮雜環庚烷_丨_基)_噻唑_4__係製 306 201130829 備自5-[ 1-(4-氯-2-三氟曱基节基）-1 Η-σ引唾-5-基亞甲 基]-2-丙續醢基-°塞°坐-4-酮及[1，4]二氮雜環庚烧-6-醇， 根據一般程序Β。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1Η), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.29-4.07 (m, 2H), 3.95-3.77 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.17-2.87 (m，4H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 536.2 (C24H21C1F3N502S， 535.97的計算值）。 實例126 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基节基)_1H-吲唑-5_基亞曱基]_2_異呤嗤 咬-2-基嚷唆-4-酮
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_1H_吲唑_5_基亞曱 基]_2·異噚唑啶-2-基噻唑-4-酮係製備自三 307 201130829 氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及異4唾°定，根據一般程序B。 *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 1Η), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (t, 2H)，2.52-2.45 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 493.0 (C22H丨6C1F3N402S，492.9 的計算值）。 實例127 4-{5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-引哇-5-基亞曱基]-4-側氧 基_4,5-二氫°塞°坐_2-基}六氫°比畊-1-基)-醋酸乙酯
(4-{5-[1-(4-氣-2-二氟甲基节基)_出_0弓卜坐_5_基亞曱 基]_ 4-側氧基-4,5-二氫噻唑基}六氫吡畊_丨_基)·醋酸 乙酯係製備自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1H_。引唑_5_ 201130829 基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及六氫α比畊-1-基醋酸 乙酯，根據一般程序Β。 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1Η), 8.14 (s, 1H), 7.89 (d，1H)，7.82 (s，1H)，7.79-7.77 (m，1H)，7.70-7.65 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.79-3.66 (m, 4H), 3.04-2.90 (m, 4H), 1.22 (t, 3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 592.2 (C27H25C1F3N503S， 59Z03的計算值）。 實例128 4·{5_[1_(4_氯_2_三氟曱基苄基)_1H_吲唑-5_基亞甲基]側氧 基-4,5-二氫。塞唾_2·基}_[M]二氮雜環庚烧小缓酸乙酯
A. 2- f磺廢差噻噠鍔係根據一般程序e來製 309 201130829 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.0 (s, 2H), 2.75 (s, 3H) (化合物描述於：C/zem. 2002 39 1153) 〇 它.2-[l，4]一氣雜极庚烧-1 -基a塞a坐_4_函同儀i像每 甲磺醯基噻唑-4-酮及[1，4]二氮雜環庚烷，根據一般程序 E ° 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 4.01-3.94 (m> 4H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 1H) 3.05-3.02 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 1.99-1.88 (m 2H) 1.71 (br s，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 200.2 (C8H13N3〇S ’ 199.27 的計算 值)。 # c. 4-(4-侧氧基-ο-二氫噻唑i基ημ]二氮雜環 庚烷-1-羧酸乙酯。 在2-[1，4]一氮雜環庚烧_1_基。塞唾_4•酮（105 mg 0.52 mmol)於二氣甲烷（8 mL)的溶液中加入氯曱酸 乙酯（68 mg，0.63 mmol)，接著加入三乙胺（64呵，〇幻 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時並分層於飽 和的碳酸氫鹽水溶液及二氣曱烷之間。將二氣甲^層以 鹽水清洗，用NajO4乾燥，過濾，並在真空中蒸發溶 劑以產出-粗製固體。將該粗製固體經由快速層析術純 化（2.5%甲醇於二氯曱烷中）以產出標題化合物（125 88%)。 310 201130829 NMR (400 MHz，CDC13) (5 4.19-4.14 (m，2H) 4.00-3.89 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.53-3.44 (m> 2H) 2.06-1.98 (m, 2H), 1.27 (t，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 272.1 (ChH^NsOsS ’ 271.34 的計算 值）。 4-{5-[l-(4-氯-2-三氟ψ基节基哇-^_基亞 甲基]斗側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-[1，4]二氮雜環庚烧 -1-羧酸乙酯。 4-(4-侧氧基-4,5-二氫嗟》坐-2-基)-[1，4]二氮雜環庚 烷小羧酸乙酯係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟甲基节 基)-1Η-σ引π坐-5-基亞甲基]-2-乙續酸基β塞唾_4__及ι_(4_ 氯-2-三氟曱基苄基)_1Η-吲唑-5-醛，根據一般程序Ε。 lR NMR (400 MHz, CDC13) ,5 8.20 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H)，7.71 (d，1H)，7.55-7.53 (m，1H)，7.35-7.31 (m，2H)’， 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.19-3.99 (m, 4H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.27 (q> 3H)。 ’ LC/MS (m/z) [M+l]+ 592.2 (C27H25C1F3N503S， 592.03的計算值）。 實例129 4-{5_0(2,4-雙二氟甲基苄基)-1Η-。引ϋ基亞曱基]_4_侧氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}-[1，4]二氮雜環庚烷_丨_羧酸乙酯 311 201130829
F F 4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)-111_。弓卜坐-5_基亞曱 基]-4-侧氧基-4,5-二氫嗟σ坐-2-基}-[1，4]二氮雜環庚烧_i-羧酸乙酯係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1Η_吲 坐-5-基亞甲基]-2-乙續酿基嗟β坐-4-嗣及1-(2,4-雙三氟 曱基苄基)-1Η-吲唑-5-醛，根據一般程序E。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (s, 1Η), 7.98 (br s, 2H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.19-4.00 (m, 4H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.26 (q, 3H) 〇 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 526.2 (C28H25F6N503S，625.59 的計算值）。 實例130 1-{5-[1-(4-氯-2·三氟甲基节基)·ΐΗ-σ引°坐-5-基亞甲基]-4-側氧 基_4,5_二氫°塞。坐-2_基}旅咬-4-基氧)-醋酸曱醋 312 201130829 ο 、0
(1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫°塞唆-2-基}11辰咬-4-基氧)_醋酸甲 酯係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基引唑_5_基 亞甲基]-2-乙石黃酿基。塞。坐-4-酮及（旅β定-4-基氧)_醋酸甲 酯’根據一般程序Β。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1Η), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.23-4.17 (m, 3H), 4.13-4.05 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.48 (m，1H)，2.01-1.88 (m，4H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 593.2 (C27H24C1F3N404S， 593.02的計算值）。 實例131 1-{5-[1-(4-氯-2-三敦甲基节基)·ΐΗ-η引唾_5_基亞甲基]_4_側氧 基-4,5-二氫。塞°坐-^-基丨旅咬-‘基氧)_醋酸 313 201130829 ο
將（1_{5·[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-η弓丨唑、5 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟唾_2-基}派。定-4-烏氧、基亞 曱醋（0.043 g，0.072 mm〇1)於 THF/曱醇酷駿 中的溶液以氫氧化鋰水溶液（lmL 6 9mg 〇 ，2/1) 處理並在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮並以 0.3 mM HC1水溶液酸化。將所得的沈殿物以水清洗， 乾燥並使用半製備型逆相HPLC(YMCODS A，100x30 mm ’ 50 μΜ I.D.，0.05% TFA 乙腈/0.05% TFA 水=30/70 至100/0)純化以產出呈絮狀固體的標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 1Η), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.82-5.53 (m，4H)，2.02-1.93 (m, 2H)，1.72-1.63 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 579.2 (C26H22ClF3N4〇4S， 578.99的計算值）。 實例132 314 201130829 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-lH-吲唑_5•基亞曱基]_2_(3_(R)_ 羥曱基六氫吡畊
Α. 4-{5-[1·(4-氯-2-三氟甲基苄基)_1H_吲唑_5_基亞 甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2_基卜2_(R)_羥曱基六氫 吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自氣三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及2-羥 曱基六氫吼畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序B。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 636.0 (C29H29C1F3N504S， 636.09的計算值）。 B. 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(3-(R)-羥曱基六氫吼4-1-基)-噻唑-4-酮係製備自 4-{5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基）-1Η-0弓丨嗤-5-基亞甲 基]-4-側氧基-4,5 -二氮0塞〇坐-2-基}-2-(R)-經曱基六氫吨 畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序I。 JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (s, 1Η), 8.15 (s, 1H), 7.89 (s，1H)，7.86 (s，1H)，7.79 (dd，1H)，7.71-7.65 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.63 (br s, 1H), 315 201130829 4.73-4.66 (m，1H)，4.06-4.00 (m，1H)，3.75-3.63 (m，4H)， 3.59-3.34 (m，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 536.2 (C24H21C1F3N502S， 535.97的計算值）。 實例133 5_[l-(4-氣-2-三氟曱基节基)·ιΗ·吲唑_5_基亞曱基]_2_[4_(2 氟乙基)-[1，4]二氮雜環庚烷小基噻唑_4_酮
k· 5 [1 (4-氣-2-二氟甲基ψ基)_ΐΗ-α引唾基亞甲 基]-2-[1，4]二氮雜環庚烷_丨_基噻唑_4酮。 5 [1-(4-氣-2-二氟曱基节基）吲唾·5·基亞曱 基]2 [1，4] 一氮雜環庚烧_ι_基嗟唾_4 ΗΗ4-氯-2-三氣甲基W1H斗坐蝴 續醯基㈣·4·酮及[M]:氮雜環庚烧，根據—般程序 316 201130829 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.10-3.08 (m，1H), 2.96-2.92 (m，2H)，2.05-1.95 (m，2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 520.3 (C24H21C1F3N50S， 519.97的計算值）。 它.5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞f 基]-2-[4-(2-氟乙基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-噻唑-4- 酮。 將5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基噻唑-4-酮（0.016 g，0.03 mmol)於乙腈（1.5 mL)中的溶液以碳酸鉀（0_022 g, 0_15 mmol)及 1-漠-2-乙烧（〇.〇4 g, 0.3 mmol)處理。將 反應混合物於70°C攪拌18小時並在真空中將溶劑蒸 發。將殘渣分層於二氯曱烷及水之間。將二氯曱烷層以 鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中蒸發溶 劑以產出一粗製固體。將該粗製固體經由快速層析術純 化（5%曱醇於二氯曱烷中）以產出標題化合物（17 mg， 100%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1Η), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.34-7.30 (m，2H)，6.65 (d, 1H)，5.79 (s，2H)，4.63-4.58 (m，1H)， 4.51-4.46 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 317 201130829 3.04-3.02 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 3H), 2.11-1.98 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 566.2 (C26H24C1F4N50S， 566.01的計算值）。 實例134 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-(4-曱確 酿基-[1，4]>一氣雜環庚烧_1-基)-〇塞唾-4-酉同
5-[ 1-(4-氣-2-三I曱基节基）_1Η-0引0坐-5-基亞曱 基]-2-(4-甲磺醯基-[1，4]二氮雜環庚烷_丨_基)_噻唑_4-酮 係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞 曱基]-2-[1，4]一氣雜環庚烧-1-基嘆。坐-4-嗣及曱確酿基 氯，根據實例133。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.20 (dd, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.90-3.87 31$ 201130829 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.89 (d, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 598.2 (C25H23C1F3N503S2 ’ 598.06的計算值）。 實例135 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_ih-吲嗤_5_基亞曱 基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)-[1，4]二氮雜環庚烷]•基]_噻唑-4- 酮
將5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[1，4]二氮雜環庚烷小基噻唑-4-酮（0.051 g，0.098 mmol)於DMSO ( 2.2 mL)中的溶液以碳酸斜（0.045 g, 0.32 mmol)及曱橫酸 2,2,2-三氟乙醋（0·06 g, 0.32 mmol) 處理。將反應混合物於70°C攪拌1小時並分層於二氣 曱烷及水之間。將二氯曱烷層用Na2S04乾燥，過濾， 3!9 201130829 並在真空中蒸發溶劑以產出一粗製固體。使用半製備型 逆相 HPLC ( YMC ODS A，100x30 mm，50 μΜ I.D.， 0.05% TFA 乙腈/0.05% TFA 水=30/70 至 100/0)將該粗 製固體純化以產出呈絮狀固體的標題化合物。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1Η), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.05-4.0 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.0-2.96 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 2.0-1.92 (m，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 602.3 (C26H22C1F6N50S，602.0 的計算值）。 實例136 4-{5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-。弓卜坐-5-基亞曱基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸2,2,2-三氟
320 201130829 4-{5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_ih-吲〇坐_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-一虱隹唾_2-基}-[1,4]二氮雜環庚烧_ι_ 竣酸2,2,2-二乱乙S旨係製備自5-[1 -(4-氣-2-三氣曱基节 基)-1H-吲唑-5-基亞甲基]_2-[1，4]二氮雜環庚烷_ι_基噻 嗤-4-酮及2,2,2-二氟乙基氯曱酸酯，根據實例133。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1Η), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.89-3.75 (m，4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 646.3 (C27H22C1F6N503S > 646.0 的計算值）。 實例137 1·{5_[1·(4_氣三氟曱基苄基)_m_。引唑_5-基亞甲基]-4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基}吡咯啶-3-羧酸
321 201130829 卜{5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5·基亞甲 基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}吡咯啶-3-羧酸係製備 自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基卞基)·1Η-α$ 〇坐-5-基亞曱基]-2-曱磺醢基噻唑-4-酮及吡咯啶-3-羧酸，根據一般程序b。 !H NMR (400 MHz, DMSO) S 8.34 (s, 1H), 8.14-8.12 (m5 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.93-3.66 (m, 4H), 3.37-3.27 (m，1H), 2.36-2.18 (m, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 535.2 (C24H18C1F3N403S， 534.94的計算值）。 實例138 2-[4-(2_胺乙醯基)-[1，4]二氮雜環庚烷-i_基]氣_2-三 氟甲基¥基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-嗟唑_4_酮
322 201130829 k· [2 氯-2三氟甲基苄基)_ΐΗ_σ引吐-% 基亞甲基]-4-側氧基_4,5二氫嗟嗤_2_基} [14]二氮雜環 庚烧-1-基)-2,氧乙基]_胺甲酸三級丁酯。 將5-Π_(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1Η-吲唑_5_基亞曱 基]-2-[1，4]一氮雜環庚烷_丨基噻唑4酮 mmol)及二級丁氧羰胺基醋酸（〇 _7g，〇 〇5_〇l) 於二氯曱炫* (3mL)中的溶液以EDCI (0.0104 g，0.055 mm〇1)及二乙胺（0.006 g, 0.06 mmol)處理。將反應 混合物於室溫下攪拌18小時並接著分層於二氣曱烷及 飽和的碳酸氫鹽水溶液之間。接著將二氯曱烷層以1〇% 檸檬酸水溶液、鹽水清洗，用Na2S〇4乾燥，過濾並在 真空中蒸發溶劑以產出一粗製固體。將該粗製固體經由 快速層析術純化（5%曱醇於二氯甲烷中）以產出標題 化合物（26 mg，77% )。 丨H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.20 (s，1H)，7 96-7.94 (m, 2H)，7.71 (s，1H), 7.55-7.52 (m，1H)，7.35-7.30 (m, 2H)， 6.66 (dd, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.36 (br s, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H)，4.03-3.96 (m, 2H), 3.89-3.62 (m，4H)，3 55_3 5〇 (m， 2H)，2.18-2.07 (m，2H), 1.44 (s，9H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 676.7 (c3iH32C1F3N6〇4S， 677.14的計算值）。 它.2-[4-(2-胺乙醯基）-[l，4]二氮雜環庚貌]_ 基]-5-[l-(4-氯-2-三氟甲基节基)-lH-吲嗤-5-基亞甲基]_ a塞嗤-4-酮。 323 201130829 2-[4-(2-胺乙醯基、[丨〆]二氮雜環庚烷卜 基]-5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_ΐΗ-吲唑-5-基亞甲基]-噻唑-4-酮係製備自[2-(4·{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-lHH5-基亞甲基]_4-側氧基_4,5-二氫噻唑-2-基MM]二氮雜環庚烧-1-基)-2-側氧乙基]-胺曱酸三級 丁酯，根據一般程序I。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) .5 8.25-8.22 (m, 1H), 8.18-8.09 (m，1H)，7.89 (s，1H)，7.80 (s，1H)，7.66-7.63 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.71-6.69 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.0-3.86 (m, 5H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H) ° LC/MS 〇/z) [M+l]+ 577.2 (C26H24C1F3N602S， 577.02的計算值）。 實例139 5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2-(3-(R)-經曱基六鼠0比〇井-1-基)-π塞0坐-4-嗣
入.4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)_11^-。引。坐-5-基亞 曱基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(11)-羥曱基六氫 324 201130829 吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自5-[l-(2,4-雙三氟曱基节 基)-1Η-π弓卜坐-5-基亞曱基]-2-乙石黃醯基嗟σ坐_4_酮及(2r)_ 羥曱基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序C。 LC/MS: C30H29F6N5O4S 之質量為 669.18，測得為 670.3 [M+H]+。 B. 5-[1-(2,4-雙二氟曱基节基α坐-5-基亞甲 基]-2-(3-經曱基六氫°比D井-1-基）-嚷嗤_4-酮係製備自 4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲嗤-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫嗔11 坐-2-基}-2-(尺)-經曱基六氫井小叛 酸三級丁酯，根據一般程序I。 ]Η NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.22 (dd, 1H), 7.99 (br, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.78-3.72 (2H), 3.70 -3.55 (1H), 3.53-3.15 (3H), 3.05-2.92 (2H), 2.01 (br, 1H)。 LC/MS: C25H21F6N502S 之質量為 569.13，測得為 570.5 [M+H]+。 實例140 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-((2S)-羥 甲基嗎琳-4-基)-嗟β坐-4-嗣
325 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-((2S)-羥曱基嗎啉-4-基）-噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-乙 磺醯基噻唑-4-酮及(2S)-嗎啉-2-基曱醇，根據一般程序 C。 lU NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.22 (d, 1Η), 7.99 (br, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.81 (m> ijj), 4.11 (m, 1H), 3.84-3.25 (9H)。 LC/MS: C25H20F6N4O3S 之質量為 57〇 12，測得為 571 4 [M+H]+。 實例141 5-[1·(2,4-雙三氣曱基¥基)_1心引唾j基亞曱基卜2々⑻-經 曱基嗎琳-4-基)-β塞啥_4-酉同
5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1Η_吲唑基亞 二(fi_經J基嗎^4·基°塞°坐 -[-(，-又一 IL曱基节基)-1Η-。弓卜坐_5_基亞甲基]_2·乙 326 201130829 磺醯基噻唑-4-酮及(3R)-嗎啉-3-基曱醇，根據一般程序 C。 NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.21-8.20 (1Η), 7.98-7.96 (2Η), 7.96-7.92 (1Η), 7.65-7.60 (1H), 7.56-7.51 (1H), 7.33-7.30 (1H), 6.82 (m, 1H), 5.88-5.86 (2H), 4.92-4.70 (1H)，4.16-3.97 (4H), 3.86-3.50 (4H)，2.42-2.14 (1H)。 LC/MS: C25H20F6N4O3S 之質量為 570.12，測得為 571.4 [M+H]+。 實例142 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基卜坐_5-基亞曱基]-2-(3(R)-羥曱基嗎琳-4-基)-噻唑-4-酮
5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3(R)-羥甲基嗎啉冰基）·噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙 磺醯基噻唑-4-酮及(3R)-嗎啉-3-基曱醇，根據一般程序 C。 ]H NMR (400 MHZ, CDC13): δ 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36-7.28 (2H), 6.66 (m，1H)，5.79 (d, 2H), 4.92-3.49 (9H)。 327 201130829 LC/MS: C24H20ClF3N4O3S 之質量為 536 〇9，測為 537 5 [M+H]+。 實例143 5-({1-[2,4-雙(三氟曱基）节基]-11^弓卜坐_5_基}亞甲 基)-2-[2(S)-(三級丁氧甲基)嗎琳-4-基]坐-4(5H)-酮
5-({1-[2,4-雙（三氟J曱基）节基]-1H-0弓丨0坐-5-基}亞曱 基)-2-[2(S)-(三級丁氧曱基）嗎啉-4-基]-1，3-噻唑_4(5H)-酮係在5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-((2S)-說曱基嗎琳-4-基)-«»塞β坐-4-嗣合成過程中作 為副產物取得（見實例140)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, 1Η), 8.00-7.95 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.16-3.24 (m, 9H), 1.22 (d，9H)。 201130829 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 627.0 (C29H28F6N403S，626.2 的計算值）。 實例144 5_{5_[1_(4-氯_2-三氟曱基苄基引唑-5_基亞曱基]_4-側氧 基-4,5-二氫嗟哇_2-基}六氫咬喃并[3,4-c]^bp各-1-酮
5-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-4-側氧基_4,5_二氫噻唑-2-基}六氫呋喃并[3,4-c；h匕 咯-1-酮係製備自氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑 -5-基亞甲基]-2-丙磺醯基噻唑-4-酮及六氫呋喃并[3,4-c] °比咯-丨-酮，根據一般程序B。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 1Η), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.7-7.64 (m, 2H), 6-76 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.5-4.45 (m, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 0.5H), 4.1-3.98 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 0.5H)，3.7-3.59 (m，2H)，3.51-3.41 (m, 1H)。 329 201130829 LC/MS (m/z) [M+l]+ 547.2 (C25H18C1F3N403S， 546.07的計算值）。 實例145 (1·{5-[1-(4-氣-2-三氣曱基f基)-iH-吲唑-5-基亞曱基]-4-側 氧基一氮**塞°坐-2-基]比洛咬-3-基)-醋酸
(1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基节基)-1Η-吲唑_5-基亞曱 基側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}吡咯啶-3-基)-醋酸係 製備自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-丙續醯基嘆唾_4_洞及°比0各π定_3_基醋酸，根據一般 程序B。 ]H NMR (400 MHz ,DMSO) δ 8.35 (d, 1 Η), 8.12 (d, 7.89 (d, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 7.61-7.72 (m, 2H), 6-75 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.98 (dd, 0.5H), 3.89-3.85 (m, iH), 3.77-3.71 (m, 0.5H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.39-3.33 330 201130829 (m，1H)，2.66 (td，1 H)，2.48-2.45 (m，1H)，2.25-2.16 (m， 1H)，1.84-1.65 (m，1H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 549.2 (C25H20ClF3N4O3S ’ 548.09的計算值）。 實例146 5-[l-(4-氯-2-二氟曱基卞基弓卜坐-5-基亞曱基]-2-(l，l-二 氧化硫代嗎淋-4-基)-"塞吐-4-酮
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-( 1，1 -二氧化硫代嗎啉冰基)-噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-丙 續醯基0i唾-4-酮及硫代嗎琳1,1-二氧化物，根據一般程 序B。 ^NMR (400 MHz ,DMSO) δ 8.33 (d, 1 Η), 8.16 (d, 1Η), 7.89 (d，1Η), 7.86 (s，1Η)，7.80-7.77 (m，1Η)， 7.71(dd，1H)，7.66 (dd, 1H)，6.78 (d, 1H)，5.87 (s，2H)， 331 201130829 4.34-4.31 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 555.2 (C23H18C1F3N403S2， 554.05的計算值）。 實例147 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄基)_1H-叫卜坐-5-基亞甲基]·2-[4-(3,5-曱基-[I，2,4]二β坐基)-旅咬-1-基]塞0坐-4-嗣
5-[1-(4-氯_2-三氟曱基苄基）_ιη·吲唑-5-基亞甲 基]-2-[4_(3,5-二曱基_[1，2,4]三唑斗基)_0底啶基]嗟唑 -4-酮係製備自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1Η_吲唑_5_ 基亞曱基]-2-丙確酿基β塞π坐_4_g同及4-(3,5-二曱基4] 三唑-4-基)-哌啶，根據一般程序b。 !H NMR (400 MHz ,DMSO) δ 8.32 (d, 1 Η), 8.15 (d, 1Η), 7.89 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 332 201130829 4.81-4.77 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.70-3.64 (m，1H), 3.42-3.12 (m, 1H)，2.4 (s，6H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 600.2 (C28H25C1F3N70S， 599.15的計算值）。 實例148 5-[l-(4-氣-2-二氟曱基节基)-1Η-σ弓卜坐-5-基亞曱基]-2-硫代嗎 琳-4-基嗟唑-4-酮
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）-ΐΗ-σ弓卜坐-5-基亞曱 基]-2-硫代嗎啉-4-基噻唑-4-酮係製備自5-[1-(4-氯-2-三 氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2_丙磺醯基噻唑-4-酮及硫代嗎啉，根據一般程序Β。 ]H NMR (400 MHz ,DMSO)^ 8.33 (d, 1 Η), 8.14 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69(dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 333 201130829 4.20-4.18 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.79-2.77 (m，2H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 523.2 (C23H18C1F3N40S2, 522.06的計算值）。 實例149 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基节基e坐-5-基亞甲基]-2-(3-氣氮 雜環丁烷-1-基)-噻唑-4-酮
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_ih-。弓丨唑-5-基亞曱 基]-2-(3-氟氮雜環丁烧小基）_噻唑_4_酮係製備自 5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_1H-吲唑-5_基亞曱基]甲 磺醯基噻唑-4-酮及3-氟氮雜環丁烷，根據一般程序B。 NMR (400 MHz ,DMSO) δ 8.34 (d, 1Η), 8.11 (d 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H) 7.68-7.64 (m，2H)，6.75 (d，1H)，5.86 (s，2H)，5.70-5.67 (m, 0.5H), 5.56-5.53 (m, 0.5H), 4.72-4.62 (m, 2H) 4.54-4.39 (m，2H)。 ’ 334 201130829 LC/MS (m/z) [M+l]+ 495.2 (C22H15C1F4N40S， 494.06的計算值）。 實例150 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(4-四唑 -1 -基旅α定-1 -基)-»塞β坐-4-酉同
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基弓丨唑-5-基亞曱 基]-2-(4-四唑-1-基哌啶小基）·噻唑-4_酮係製備自 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-丙 橫醯基°塞°坐-4-酮及4-四吐-1-基略咬，根據一般程序B。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1Η), 8.33 (d, 1H)，8.15 (s，1H)，7.89 (d, 1H)，7.82 (s，1H)，7.79-7.77 (m， 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.66 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 2H)，2.25-2.15 (m，2H)。 335 201130829 LC/MS (m/z) [m+1]+ 572.9 (C25H20C1F3N8OS， 572.11的計算值）。 實例151 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-(6-羥基 _[ 1，4] 一氮雜极庚烧-1 -基)-嗟嗤-4-銅
OH
Ο 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(6-羥基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-噻唑-4-1^系黎】 備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基& ^ 基]-2-乙確酿基嗟唾-4-酮及[1，4]二氮雜環庚烧-6、醇，4 于根 據一般程序B。 NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.21 (d，1H)，7.98 (br 2H)，7.93 (d，1H)，7_62 (d，1H)，7.55 (dd，1H)，7.31 (ddS 1H)，6.81 (t, 1H)，5.88 (s，2H)，4.28-4.07 (m，2 化、， .叫)， 336 201130829 3.94-3.77 (m, 1.5H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.36-3.29 (m. 0.5H)，3.21-2.86 (m，3.5H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 570.2 (C25H21F6N502S，569.13 的計算值）。 實例152 3-[(l-{5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基σ坐-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-3-羰基)-胺基]-丙酸 曱酯
k 3-(2-曱氧羰乙胺甲醯基y氮雜環丁烷a—羧酸三 級丁酯 將氮雜環丁烷-1，3·二羧酸單三級丁酯（0.4 g，198 mmol)及3-胺基丙酸曱酯鹽酸鹽（0 277 g，1.98 mmol) 於一氣甲院（16mL)及THF ( 6 mL )中的溶液以二異 丙基乙胺（0.256 g，1.98 mmol)處理；接著加入EDci 337 201130829 (0.42 g, 2.18 mmol)及二曱胺基吡啶（0.073 g, 〇 59 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5〇小時並旋轉蒸 發至乾燥。將殘渣溶解於二氣曱烷中。接著依次將二氣 曱烧層以5%檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鹽水溶液、鹽 水清洗，用NajO4乾燥’過濾並將溶劑在真空户紊發 以產出膠狀的標題化合物（551 mg，97%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 6.16 (br s, 1H) 4.10-4.01 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H)，2.56 (t，2H)，1.43 (s，9H)。 LC/MS (w/2〇 [MNa]+ 309.3 (C13H22N205，286.15 的 計算值）。 3-[(氮雜環丁烧-3-幾基)-胺基]-丙酸甲輯鹽酸趟 將3-(2-甲氧羰乙胺曱醯基)-氮雜環丁烷_丨·羧酸二
級丁酯（0.55 g，1.92 mmol)於 MeOH ( 4 mL )及 THF (2mL)中的溶液以於l，4-二氧陸圜（4mL)中的4〇n HC1處理並在〇°C攪拌30分鐘及在市溫下攪拌5小時。 在真空下移除溶劑以產出膠狀的標題化合物（1 。 !H NMR (400 MHz, D20) ^ 4.05-4.03 (m, 4H), 3 51 (s, 3H), 3.45-3.43 (m，1H)，3.29 (t，2H)，2.46 (t, 2H)’。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 187.2 (C8H14N2〇3，186 l〇 的 計算值）。 '' 3·{[1-(4-側氧基-4,5-二氫噻唑：基氮雜環丁 虎鑀甲酯係製備自3_[(氮雜環丁烧·3_ 羰基)-胺基]-丙酸曱酯及2-曱磺醯基噻唑_4__，根據一 般程序D。 338 201130829 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.55 (br s, 1H), 4.51-4.42 (m, 3H), 4.25 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 2.58 (t, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 286.1 (CnH15N304S，285.08 的計算值）。 D. 3-[(l-{5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-3-赛義>-蜃差鑀严鎊係製備自3-{[1-(4-側氧基-4,5-二 氫噻唑-2-基)-氮雜環丁烷-3-羰基]-胺基}丙酸曱酯及 1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-醛，根據一般程序 D。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.34-7.31 (m，2H)，6.64 (d，1H)，6.34 (br s, 1H)，5.79 (s，2H)， 4.21-4.16 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.57 (t, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 606.2 (C27H23C1F3N504S， 605.11的計算值）。 實例153 3-[(1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-叫丨唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}氮雜環丁烷-3-羰基)-胺基]-丙酸 曱酯 339 201130829
F F 3-[(l-{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_。弓丨唑-5-基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2_基}氮雜環丁烷-3-羰 基)-胺基]-丙酸曱酯係製備自3-{[1-(4-側氧基-4,5-二氫 °塞β坐-2-基）-氮雜環丁烧-3-幾基]-胺基}丙酸曱g旨及 1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-醛，根據一般程序 D。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, 1Η), 7.93 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.89 (s, 2H)，4.21-4.17 (m, 1H), 3.94-3.88 (m，1H)，3.79-3.73 (m， 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.57 (t，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 640.2 (C28H23F6N504S，639.14 的計算值）。 實例154 340 201130829 4-胺基-1-{5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_1H_吲唑_5•基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-一風D塞唾々-基丨旅咬—^緩酸
4-胺基-1-{5-[1-(4-氯-2·三曱基苄基)-1Η-σ弓丨0坐-5-基亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫β塞嗤-2-基}。底咬_4_缓酸係 製備自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基)-1Η-σ弓卜坐-5-基亞曱 基]-2-丙橫醯基》塞嗤-4-酮及4-胺基略咬-4-叛酸，根據一 般程序Β。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, 1Η), 8.13 (s, 1H)，7.87 (d，1H)，7·80 (s, 1H), 7.76 (d, 1H)，7.69 (dd， 1H), 7.64 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.29-4.24 (m. 0.5H), 3.99-3.89 (m, 1H)，3.84-3.81 (m, 0.5H), 3.23-3.20 (m, 2H)，2.26-2.20 (m, 2H)，1.99-1.96 (m，2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 564.2 (C25H21C1F3N503S’ 563.1 的計算值）。 實例155 341 201130829 Ν-(1-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1H-吲唑_5_基亞曱基]·4_ 側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}哌啶_4_基)甲基乙醯胺
Ν-(1-{5-[1_(4-氯-2-三氟曱基苄基弓卜坐-5-基亞 甲基]-4·側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-4-基)-Ν-曱基 乙醯胺係製備自5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)-ΐΗ-吲唑 -5-基亞甲基]-2-丙續醯基噻唑-4-酮及Ν-甲基-Ν-哌啶-4-基乙醯胺，根據一般程序Β。 ]Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, 1Η), Ί.91 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.50 (td, 1H), 2.87 (s, 3H)，2.12 (s, 3H)，1.90-1.72 (m，4H)。 LC/MS _) [M+l]+ 576.2 (C27H25C1F3N502S， 575.14的計算值）。 實例156 342 201130829 4-胺基-1-{5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_1{^引11坐_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫嘆峻-2-基}派η定緩酸乙酯
4-胺基-1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基节基)-iH-0引0坐-5-基亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-4-羧酸乙 酯係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基 亞曱基]-2-丙續隨基售嗤-4-酮及4-胺基娘咬-4-緩酸乙 酯，根據一般程序B。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, 1Η), 8.15 (s, 1H)，7.89 (d，1H)，7.84 (s，1H)，7.79 (d，1H)，7.70 (dd， 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.91-3.68 (m, 4H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H)，1.29 (t，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 592.2 (C27H25C1F3N503S， 591.13的計算值）。 實例157 343 201130829 5-[ 1-(4-氯-2-三氟甲基节基)-lH_〇引唾-5-基亞曱基]-2-(4-°比哇 -1-基派咬-1-基)_嗟唾_4_酮
5-[1-(4-氯·2_三氟曱基苄基）_1H_吲唑-5-基亞甲 基]-2-(4-吡唑-1-基哌啶-1-基）-噻唑-4-酮係製備自 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η·-引唑_5-基亞甲基]-2-丙 磺醯基噻唑-4-酮及4-吡唑-1-基哌啶，根據一般程序B。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, 1Η), 8.15 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.71-4.60 (m, 2H), 4.0-3.96 (m, 1H), 3.68 (td, 1H), 3.49 (td, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 571.2 (C27H22CIF3N6OS， 570.12的計算值）。 實例158 344 201130829 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基弓卜坐-5-基亞甲 基]_2-(4-[1，2,4]三唑-1-基哌啶_1_基)_售唑冰酉同
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基）_ih_0弓丨0全-5-基亞甲 基]-2-(4-[1，2,4]三唾-1-基旅咬-1-基）_嘆唾-4-_係製傷 自5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]^ 丙績酿基°塞°坐-4-酮及4-[1，2,4]三唾-1-基派咬，根據— 般程序Β。 'Η NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.33 (d, 1H)，8.15 (br s，1H)，8.0 (s，1H)，7·89 (d，1H)，7.81 (s，iH)， 7.77 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.78-4.67 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.69 (td, 1H), 3.50 (td, 1H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+572.2 (C26H21C1F3N70S，571.12 的計算值）。 345 201130829 實例159 -1-基旅°定-1-基)-嗟唾-4-酉同 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基苄基)_ιΗ_吲唑_5_基亞甲基]_孓(4、咪唑
5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）·1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-(4-咪嗤-1-基旅咬-1-基）_售吐-4-酮係製備自 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基节基)-lH-n弓卜坐-5-基亞甲基]_2_内 績醯基嗟嗤-4-酮及4-味唾-1-基π辰π定，根攄一般程序b。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, 1Η), 7.97 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.54 (dd, 1H)，7.35-7.30 (m，2H)，7.14 (br s 1H)，7.03 (br s，1H)， 6.67 (d, 1H)，5.79 (s，2H)，5.17-5.13 (m，1H)，4.39-4.33 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.55 (td, 1H), 3.31 (td, 1H), 2.37-2.28 (m，2H)，2.12-2.03 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 571.2 (C27H22C1F3N60S ’ 570.12的計算值）。 346 201130829 實例160 1-(1-{5-[1-(2,4-雙二氟曱基节基)_1^1,唾_5_基亞曱基]_4_侧 氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}哌啶_4•基)_3_乙基脲
1·(1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H_吲唑_5_基亞 甲基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}旅啶_4·基)-3-乙基 脲係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞 曱基]-2-乙績醯基噻唑_4_酮及1-乙基_3_哌啶-4-基脲， 根據一般程序B。 !H NMR (400 MHz, DMSO) S 8.35 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7-70 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.92 (d, 1H), 5-76 (t, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 1.99-1.98 m，2H), 1.46-1.39 (m，2H)，0.98 (t，3H)。 347 201130829 LC/MS (m/z) [M+l]+ 625.1 (C28H26F6N602S > 624.17 的計算值）。 實例161 5-[l-(4-氯-2-二氟甲基苄基)_1H-吲唑_5_基亞曱基]_2_(3_曱胺 基一氮雜環庚烧小基)-嗟唾_4-酮
5-[1-(4-氣-2_三氟曱基苄基吲唑_5_基亞曱 基]-2-(3-曱胺基氮雜環庚烧塞唾_4_酮係製備自 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_ιΗ_吲唑_5_基亞甲基]_2•丙 磺醯基噻唑-4-酮及氮雜環庚烷_3_基曱基胺，根據一般 程序Β。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20-8.17 (m, 1Η), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.39 (dd, 348 201130829 0.5H)，3.12 (br s，1H)，2.93-2.90 (m. 0.5H)，2.57 (s，3H)， 2.45 (br s，1H)，2.04-1.92 (m，3H)，1.68-1.48 (m，2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 548·2 (C26H25C1F3N50S， 547.14的計算值）。 實例162 5-[l-(4-氣-2-三氟曱基节基)-1Η-α弓卜坐-5-基亞曱基]-2-°比各咬 -1-基嗔唾-4-酮
5-[1-(4-氣-2-三氣甲基节基）_ih- 0引π坐-5-基亞曱 基]-2-°比σ各咬-1-基坐-4-_係製備自5-[1-(4-氣-2-三氟 曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2-丙磺醯基噻唑-4-_ 及吡咯啶，根據一般程序Β。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, 1Η), 8.12 (mj 1H)，7.89 (d，1H)，7.78-7.76 (m，2H)，7.69-7.64 (m，2H)， 6.75 (d，1H)，5.86 (s，2H)，3.72 (t，2H)，3.65 (t, 2H)， 2.04-1.99 (m，4H)。 ’ 349 201130829 LC/MS (w/z) [M+l]+ 491.2 (C23H18C1F3N40S， 490.08的計算值）。 實例163 5-[ 1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-α弓卜坐-5-基亞曱基]-2-(4-二曱 胺曱基-4-羥基哌啶-1-基)_噻唑_4_酮
5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基）_1H-吲唑_5_基亞甲 基]-2-(4-一曱胺曱基-4-經基派咬-1-基)-<»塞嗤-4-酮係製 備自5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_1Η-吲唑·5-基亞甲 基]-2-丙磺醯基噻唑酮及4-二甲胺曱基哌啶-4-醇，根 據一般程序Β » !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, 1Η), 8.08 (s, !Η), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54 (d, !Η), 7.48 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.0 (s, 6H), 1.96-1.78 (m, 4H) 〇 350 201130829 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 578.2 (C27H27C1F3N502S， 577.15的計算值）。 實例164 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-σ弓卜坐-5-基亞曱基]-2-(4-經基 -4-_ °坐-1-基甲基α底π定-i_基)-嗟吐-斗-酮 ϋ
5-[1-(4-氯-2-三氟甲基节基）_ΐΗ-0引嗤-5-基亞甲 基]-2-(4-羥基-4-咪嗤小基曱基旅咬小基)_Β塞唾_4__係 製備自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基基亞甲 基]-2-丙續醯基嘆嗤-4-酮及4-咪嗤-1-基曱基派。定_4_ 醇，根據一般程序B。 JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.232 (d, 1Η), 8.13 (s 1H), 7.89 (d，1H)，7.78-7.75 (m，2H)，7.70-7.65 (m，2H)’ 7.55 (d，1H)，7.11 (s，1H)，6.88 (s，1H)，6.76 (d, 1H)，5.86 (s，2H)，4.46-4.42 (m，1H)，3.98 (s，2H)，3.74-3.62 (m 351 201130829 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 601.2 (C28H24C1F3N602S， 600.13的計算值）。 實例165 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5·基亞曱基]-2-(3-乙基 -3-經基旅咬-1-基)-'1塞唾-4_酮
5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_ih-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3-乙基-3-羥基哌啶_ 1 -基）-噻唑-4-酮係製備自 5·[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η·-引唑-5-基亞曱基]-2·丙 磺醯基噻唑-4-酮及3-乙基哌啶_3_醇，根據一般程序Β。 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, 1Η), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 1.12 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.44 (t, 1H), 3.53 (br s, 2H), 3.40-3.35 (m，2H)，1.45-1.42 (m，6H), 0.83 (t，3H)。 352 201130829 LC/MS (m/z) [M+l]+ 549.1 (C26H24C1F3N402S 548.13的計算值）。 實例166 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-羥基 -[1,4']二哌啶基-Γ-基)-噻唑-4-酮
5-[1-(4-氣-2-二氟曱基节基）-1Η-0引啥-5-基亞甲 基]-2-(3-經基-[1，4’]聯°辰'1定基-1|-基)-«1塞唾_4-納係製備自 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-。弓丨唑-5-基亞甲基]_2_丙 磺醯基噻唑-4-酮及[1，4]聯哌啶基-3-醇，根據一般程序 B。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1Η), 8.07 (s 1H)，7.86 (s, 1H)，7.79 (d，1H)，7.62 (dd，1H)，7.52 (d， 1H)，7.47 (dd，1H), 6.68 (d, 1H)，5.83 (s，2H)，4.98-4.94 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.45-3.42 353 201130829 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 4H), 2.36-2.20 (m, 3H), 1.99-1.70 (m，5H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 604.2 (C29H29C1F3N502S， 603.17的計算值）。 實例167 Μ5-[1-(4ϋ三氟曱基苄基)-lH-吲唑-5-基亞曱基]_4_侧氧 基-4,5-二氫噻唑_2-基}-1，3,8-三吖旋環狀[4.5]癸-4-酮
8-{5·[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基_4,5_二氫噻唑_2_基卜三吖旋環狀[4 5] 癸-4-_係製備自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)_1H-吲唑 基亞甲基]-2-丙磺醯基噻唑-4-酮及1，3,8-三吖旋環狀 [4·5]癸-4-酮，根據一般程序B。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, 1Η), 8.09 (s, 1H)，7.87 (s，1H)，7.79 (d，1H), 7.65 (dd，1H)，7.54 (d， 1H)，7.47 (dd，1H)，6.68 (d, 1H)，5.84 (s，2H)，4.61 (s，2H)， 354 201130829 4.40-4.35 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 2.28-2.17 (m，2H)，2.09-1.97 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 575.2 (C26H22C1F3N602S， 574.12的計算值）。 實例168 5-[l-(2,4-雙三氟曱基节基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-[3-(2-經 乙基)-4-曱基六氳。比〇井-1-基]-嗟嗤-4-酮
5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-[3-(2-經乙基)-4-甲基六氫。比σ井_1_基]_嘆。坐·4-酮係 製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基乙磺醯基噻唑-4-酮及2-( 1 -甲基六氫吡畊-2-基)· 乙醇，根據一般程序Β。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22-8.21 (m, 1Η), 7.98 (br s，2H)，7.93 (s，1H)，7·63 (d，1H)，7.56-7.54 (m， 355 201130829 1H)，7.32 (d，1H)，6.82 (d，1H)，5.88 (s，2H)，4.57 (d，1H)， 3.91-3.71 (m, 3H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.57 (br s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H) ° LC/MS 〇/z) [M+l]+ 598.3 (C27H25F6N502S，597.16 的計算值）。 實例169 5·[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_ιΗ_吲唑_5_基亞甲基]_2_(3 4_二 氫-lH-ab。各并[l，2-a]n 比。秦-2-基)H4-酮
5·[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_ih-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3,4-二氫-1?1-°比咯并[1，2-&]'1比嗪-2-基)-噻唑-4-酮 係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1，2,3,4-四氫吡咯并[1，2-a] 吧嗪，根據一般程序B。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (dd, 1Η), 8-19-8.17 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84-7.81 356 201130829 (m，2H)，7.74-7.71 (m，1H)，6.92 (dd，1H)，6.79 (t，1H)， 6.07-6.04 (m，1H)，5.99-5.96 (m，3H)，5.06 (s，1H)，4.94 (s，1H), 4.28-4.25 (m，1H)，4.23-4.21 (m, 1H)，4.17-4.15 (m，1H)，4.07-4.04 (m，1H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 576.3 (C27H19F6N5OS，575.12 的計算值）。 實例170 4-{5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)_1H_吲唑_5_基亞甲基侧氧 基一風嗟唾-2-基}-1，3-二曱基六氫比p井-2-酮 〇
F F 4·{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1Η_吲唑_5_基亞甲 基]·4_側氧基_4,5_二氫噻唑士基）4,3·:曱基六氫吡 m同係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基引唾 基亞曱基]乙磺醯基噻唑-4-酮及1，3-二甲基六氫％ 畊-2-酮，根據一般程序Β。 357 201130829 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24-8.22 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.45 (q, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 3H), 3.43-3.39 (m, 1H)，3.35-3.32 (m，1H)，1.69 (d，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 582.3 (C26H21F6N502S，581.13 的計算值）。 實例171 5-[1·(2,4-雙三氟甲基苄基)·1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(2-二曱 胺甲基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮
5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）-lH-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(2_二甲胺曱基嗎琳-4-基）-°塞°坐-4-嗣係製備自 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_ιη-吲唑-5-基亞甲基]_2_乙 磺醯基噻唑-4-酮及二曱基嗎啉_2_基曱基胺，根據一般 程序B。 358 201130829 !H NMR (400 MHz, CDC13) S 8.22 (dd, 1H), 7.99-7.98 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (ddd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.79-3.57 (m, 3H), 3.41-3.35 (m, 0.5H), 3.29-3.23 (m, 0.5H), 3.07-3.01 (m, 0.5H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.41 (dd, 0.5H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.23 (m，1H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 598.3 (C27H25F6N502S，597.16 的計算值）。 實例172 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2(R)-(2-羥 甲基嗎琳-4-基)-°塞°坐-4-酮
A. 2-(2-羥甲基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮儀、氰鴒龟Ί-气 磺醯基噻唑-4-酮及嗎啉-2-基曱醇，根據一般程序D。 359 201130829 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)M.72-4.66 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.80-3.56 (m, 4H), 3.51-3.26 (m，2H)，3.19 (dd，1H)，1.96-1.91 (m，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 217.2 (C8H12N203S，216.06 的 計算值）。 B. 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2(R)-(2-羥甲基嗎啉-4-基）-噻唑-4-酮係製備自 1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-醛及2(R)-(2-羥曱 基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮，根據一般程序D。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22-8.21 (m, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.84-3.49 (6H), 3.41-3.25 (m, 1H)，1.99-1.93 (m，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 571.2 (C25H2〇F6N4〇3S > 570.12 的計算值）。 實例173 吼咯啶-1_磺酸(1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1H-吲唑-5-基 亞曱基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-4_羰基)-醯胺 201130829
1-(4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基)-哌啶-4-幾 酸 在2-曱硫基。塞唾-4-酮（4.4 g，30 mmol)於MeOH (60 mL )的溶液中加入π底咬-4-幾_酸（3.9 g，30 mmol)。 將該混合物於室溫攪拌16小時。藉由過濾收集所生成 的固體’以新鮮的MeOH清洗並乾燥以得出標題化合 物。 ]H NMR (400 MHz, DMSO): 12.43 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.94 (m，2H)，1.56 (m, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+1]+229.1(C9H】2N203S，228.1 的計 算值）。 它·吡咯啶-1-磺酸[1-(4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基)-哌啶-4-羰基]-醯胺 將1_(4_側氧基_4,5-二氫嗔嗤-2-基)-派唆-4-叛酸 ( 0.075 g，0.33 mmol)及羰基二咪唑（0.107 g, 0.65 201130829 mmol)於THF (3 mL)中的溶液在攪拌下於饥至5〇 °C加熱3小時。接著在該均質反應混合物中加入吼〇各咬 _1-磺酸醯胺（0.099 g，〇·65 mm〇1)於 THF (1 虹）的 溶液，其含有二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯（〇.15 g，〇 98 mmol)。將所生成的反應混合物於45-50。(：攪拌30分 鐘，接著於室溫下攪拌12小時，以二氯甲烷稀釋並以 10% HC1水溶液中止反應。接著將該二氣曱烷層依次以 水、鹽水清洗，用Na2S〇4乾燥，過濾，並在真空中蒸 發溶劑以產出膠狀的標題化合物（64 mg，54%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13M 3.99 (s, 3H), 3.53-3.42 (m, 4H), 3.37-3.30 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 1H), 1.96-1.81 (m，8H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 361.2 (C13H20N4O4S2，360.09 的計算值）。 C.n比咯啶-1-磺酸（1-(5-+(2,4-雙三氟曱基苄 基引。坐-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二虱嗔°坐-2-基}· 哌啶-4-羰基）-醯胺係製備自1-(2,4-雙三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-醛及吡咯啶-1-磺酸[1-(4-側氧基-4,5-二 氫售嗤-2-基)-派咬-4-幾基]-醯胺，根據一般程序E。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.31 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.78- 4.75 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.55-3.39 (m, 6H), 2.79- 2.74 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 8H) ° LC/MS (m/z) [M+l]+ 715.3 (C30H28F6N6〇4S2 ’ 714.15 的計算值）。 362 201130829 實例174 吡咯啶-1-磺酸（1-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1H•吲唑_5_基 亞甲基]-4-側氧基-4,5_二氫嗟α坐_2-基}派。定_4·幾基)_醯胺
1-(4-側氧基-4,5-二風°塞σ坐-2-基)-派咬-4-叛 酸 在2-曱硫基嗟唑_4_酮（4.4 g，30 mmol)於MeOH (60 mL )的溶液中加入哌啶-4-羧酸（3.9 g，30 mmol)。 將該混合物於室溫攪拌16小時。藉由過濾收集所生成 的固體並以新鮮的MeOH清洗。 'H NMR (400 MHz, DMSO): 12.43 (s, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.94 (m，2H), 1.56 (m，2H)。 LC/MS 〇/z) [M+1]+229.1(C9H12N203S，228.1 的計 算值）。 201130829 °比洛唆-1-石黃酸[1-(4-侧氧基-4,5-二氫隹°坐-ΙΑ)-哌啶-4-羰基]-醯胺 將1 -(4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基）-哌啶-4-羧酸 ( 0.075 g，0.33 mmol)與獄基二°米°坐（0.107 g，0.65 mmol)於THF (3 mL)的溶液在45至50°C加熱攪拌3 小時。接著在該均質反應混合物中加入吡咯啶-1 -磺酸醯 胺（0.099 g, 0.65 mmol)於 THF ( 1 mL )的溶液，其含 有二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯（0.15 g，0.98 mmol)。將所 生成的反應混合物於45-50°C攪拌30分鐘，接著於室溫 下攪拌12小時，以二氣曱烷稀釋並以10% HC1水溶液 中止反應。接著將該二氣曱烷層依次以水、鹽水清洗， 用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中蒸發溶劑以產出膠 狀的標題化合物（64 mg，54%)。 ]H NMR (400 MHz, COC\3)S 3.99 (s, 3H), 3.53-3.42 (m，4H)，3.37-3.30 (m，4H)，2.72-2.66 (m, 1H), 1.96-1.81 (m，8H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 361.2 (C13H20N4O4S2，360.09 的計算值）。 C.。比咯啶-1-磺酸（l-{5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基} 哌啶-4-羰基）-醯胺係製備自1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-醛及吡咯啶-1-磺酸[1-(4-側氧基-4,5-二 鼠η塞α坐-2-基)-。底咬-4-碳基]-酿胺’根據一般程序E。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (d, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 364 201130829 3.94-3.91 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 6H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H)，2.04-1.86 (m, 8H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 715.3 (C30H28F6N6〇4S2，714.15 的 計算值）。 實例175 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-蛾-1Η-,唾-5-基亞曱 基]-2(S)-(2-經曱基嗎·#-4-基)-°塞α坐_4_酉同
A. 2-(2-羥甲基嗎琳-4-基)-噻唑-4-酮係製備自 2-曱續醯基。塞唾-4-酮及嗎琳-2-基曱醇，根據一般程序 E。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)^4.72-4.66 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.80-3.56 (m, 4H), 3.51-3.26 (m，2H)，3.19 (dd，1H), 1.96-1.91 (m，1H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 217.2 (C8H12N203S，216.06 的 計算值）。 365 201130829 B. l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-碘-1H-吲唑_5_越 係製備自3-碘-1H-吲唑-5-醛及1-溴曱基-2,4-雙三氟曱 基苯’根據一般程序A。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.10 (s, 1Η), 8.09 (dd, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.91 (s，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 497.9 (C17H9F6IN20，497.97 的計算 值）。 C. 5-[l-(2,4_雙三氟曱基苄基)-3-碘-1H-吲唑-5-基亞甲基]-2(S)-(2-羥曱基嗎琳-4-基)-°塞唾-4-酮係製備 自1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-3-碘-1H-吲唑-5-醛及2-(2-羥曱基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮，根據一般程序E。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98-7.95 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.84-3.49 (m，6H)，3.42-3.26 (m, 1H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 697.0 ((：25ίί19Ρ6ΙΝ4038，696.01 的 計算值）。 實例176 1-{5-[1-(4-氟-2-三氟曱基苄基)-iH-吲唑-5-基亞曱基]-4-侧氧 基-4,5-二氫噻唑_2-基}哌啶-4-羧酸 201130829 ο
Α. 1-(4_氟_2·三氟曱基节基)_1Η-。弓丨吐_5-酸·係製備 自1Η-吲唑-5-酸及1-溴曱基H2-三氟曱基苯，根據 一般程序Α。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10.09 (s, 1Η), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s，1H), 7.96 (dd，1H)，7.47 (dd，1H)，7.40 (d，1H)， 6.77 (dd，1H)，5.86 (s，2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 323.3 (C16H10F4N2O , 322.2 的計算 值）。 B. l-{5-[l-(4-氟-2-三氟甲基节基)-lH-吲唑-5-基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-4-羧酸係製備 自1-(4-氟-2-三It曱基节基)-1Η-0引嗤_5_酸·及1-(4_側氣 基-4,5-二氫'>塞唾-2-基)-痕咬-4-敌酸，根據一般程序£。 ]H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.4 (br s, 1H), 8.31 (d 1H)，8.13 (s，1H)，7.78-7.76 (m，2H)，7.73 (dd，1H), 7.69 (dd，1H)，7.45 (td，1H)，6.85 (dd，1H)，5.85 (s，2H) 4.48- 4.45 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1¾) 3.48- 3.41 (m, 1H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 2H) 367 201130829 1.7-1.61 (m，2H)。LC/MS (Wz) [M+l]+ 533.2 (C25H20F4N4O3S，532.12 的計算值）。 實例177 5-[l-(4-氟-2-三氟曱基苄基)_iH-吲唑-5-基亞曱基]_2_((2S)-2- 經曱基嗎咐>-4-基塞嗤-4-酉同
HO
F
5-[1-(4-氟-2-三氟曱基苄基）-1H吲唑_5基亞曱 基]-2_((2S)·2-經曱基嗎琳_4_基）_ n塞唑_4_酮係製備自 5-[1-(4-氟-2-三氣曱基¥基).，。坐_5•基亞甲基]_2-丙 續酿基嗔吐-4-網及(2S)嗎琳1基，根據一般程序 Β。 醒R (400 MHz，CDCl3): δ 8 19 ⑽，7 97 7 % (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.78 (s> 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.84-3.49 (m, 6H), 3.41-3.25 (m, 201130829 1H)，2.06-1.99 (m，1H)。LC/MS (m/z) [M+l]+ 521.2 (C24H2〇F4N4〇3S，520.12 的計算值）。 實例178 5-[l-(4-氟-2-三氟曱基苄基)_ΐΗ-α弓卜坐-5-基亞甲 基]-：2-((3R)-3_經曱基六氫π比〇井小基)_嗟。坐_4_酮
A. 4-{5-[1-(4-氟-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(11)-羥曱基六氫 吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自1-(4-氟-2-三氟曱基苄 基)_1H-吲唑-5-醛及2(R)-羥曱基-4-(4-側氧基-4,5-二氫 噻唑-2-基)-六氫吡畊-1-羧酸三級丁醋，根據一般程序 D。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.16-8.13 (m, 1Η), 7.91- 7.86 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.09-7.43 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 2H), 4.92- 4.88 (m, 0.5H), 4.76-4.72 (m, 0.5H), 4.38 (br s, 1H), 201130829 4.18-4.13 (m. 0.5H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.81-3.51 (m, 3.5H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 1.49 (d, 9H)。 LC/MS 〇") [M+l]+ 619.9 (C29H29F4N504S，619.19 的計 算值）。 B. 5-[l-(4-氟-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-((3R)-3-羥曱基六氫°比畊-1 -基)-噻唑-4-酮係製備 自4-{5-[1-(4-氟-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基} -2-(R)-羥曱基六氫吼 畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.19 (d, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.74 (dd, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 0.5H), 3.60-3.56 (m, 0.5H), 3.52-3.45 (m, 0.5H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.25-3.15 (m，1.5H), 3.04-2.94 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 520.1 (C24H21F4N502S，519.14 的計 算值）。 實例179 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基引唑-5-基亞甲基]-2-(4,7-二 吖旋環狀[2.5]辛-7-基)-噻唑-4-酮 370 201130829
A. 7-{5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-m-吲唑-5-基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟哇-2-基}-4,7-二吖旋環狀 [2.5]辛炫-4-羧酸三級丁酯係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱 基节基)-1Η-β引嗤-5-基亞曱基]-2-丙續酿基嗟唾-4-g同及 4,7-一。丫$疋丨衣狀[2.5]辛烧-4-幾酸三級丁g旨，根據一般程 序B。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.22 (s, 1Η), 7.99-7.94 (m, 3H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 1.5 (s, 9H), 1.21-1.10 (m, 1H), 1.05-1.02 (m, 1H), 0.95 (br s, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 666.9 (C31H29F6N503S ’ 665.19 的計 算值）。 B. 5-[l-(2,4-雙三氟曱基节基引。坐_5_基亞曱 基]-2-(4,7-二°丫旋環狀[2.5]辛-7-基)-°塞。坐-4-_係製備自 7-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基基亞曱基]_4· 371 201130829 側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-4,7-二吖旋環狀[2.5]辛烷 -4-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 lU NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.21 (d, 1Η), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 3.09-3.07 (m，1H)，0.75-0.65 (m, 4H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 566.1 (C26H21F6N5OS，565.14 的計 算值）。 實例180 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_3_曱基-1H-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(2-(S)-羥曱基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮
3-甲基-1Η-σ$Ι a坐 醒· 372 201130829 在含有冷卻至_78。〇的無水THF(81mL)的經氨氣沖洗 燒瓶中加入1.7 Μ三級丁基經於正戊燒中的溶液（27 mL，45_6 mmol)。於-78°C攪拌該溶液15分鐘後，滴加 加入 5-溴-3-甲基-iH-o引唑（3 g，14.2 mmol)於 THF ( 42 mL)中的溶液以使該溶液的溫度不會超過jyc。於_78 C授拌该溶液30分鐘後’滴加加入無水dmf (3.15 g， 43.09 mmol)。於-78t：攪拌該反應混合物3〇分鐘，溫熱 至室溫並攪拌1.5小時。將該反應混合物冷卻至〇。〇並 小心地加入水（36 mL)及醋酸乙酯。將該醋酸乙酯層 以鹽水清洗’用Na2S04乾燥’過濾並在真空中蒸發溶 劑。藉由矽凝膠上的快速管柱層析術（庚烷/Et〇Ac 6:4 v/v)將殘餘物純化以得出白色固體（]6 g，70%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.09 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 2.66 (s, 3H)。 LC/MS (所/z) [M+l]+ 161.1 (C9H8N20，160.06 的計 算值）。 (化合物描述於：WO 2008071451) B. 1-(2,4_雙三氟曱基苄基)-3-曱基-1H-吲唑-5-醛 係製備自3-曱基-1H-吲唑-5-醛及1-溴曱基-2,4-雙三氟 曱基苯，根據一般程序A。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.03 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.88 (s，2H), 2.61 (s，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 387.1 (C18H12F6N20,386.09 的計算 值）。 373 201130829 C· 5-[1-(2,4·雙三氟曱基苄基)·3-曱基-1H-吲唑-5-基亞甲基]-2-(2-(S)-羥曱基嗎啉-4-基)-噻唑_4-酮係製備 自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-曱基-1H-吲唑-5-基亞 曱基]-2-丙磺醯基噻唑-4-酮及2-(S)-嗎啉-2-基曱醇，根 據一般程序B。 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.97 (s，2H)，7.88 (s，1H)， 7.61 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.80 (s，2H)，4.84-4.78 (m，1H)，4.16-4.06 (m，1H)， 3.82-3.49 (m, 6H), 3.41-3.25 (m, 1H), 2.67 (d, 3H), 1.92-1.86 (m，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 585.2 (C26H22F6N403S，584.13 的計 算值）。 實例181 5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-3-曱基-1H-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(2-(S)-羥甲基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮
374 201130829 A. 卜(4_氯-2-三氟曱基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-5-醛 係製備自3-曱基-1Η-叫丨唑-5-醛及1-溴曱基-4-氣-2-三氟 曱基苯，根據一般程序Α。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.06 (s, 1Η), 8.25 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6_65 (d，1H)，5.74 (s，2H)，2.68 (s, 3H)。 LC/MS (衍/z) [M+l]+ 353.0 (C17H12C1F3N20，352.06 的計 算值）。 B. 5-[l-(4-氯-2-三氣曱基节基)-3-曱基-1H-。引。坐_5_ 基亞曱基]-2-(2-(S)-羥甲基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮係製冑 自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基亞 甲基]_2_丙磺醯基噻唑-4-酮及2_(S)_嗎啉-2-基甲醇，板 據一般程序B。 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)} 7.69 (d，1H)，7.53-7.50 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H)，7.23 (d， 1H)，6.64 (d，1H)，5.71 (s，2H)，4.84-4.77 (m, 1H)， 4.16-4.06 (m，1H)，3.88-3.48 (m, 6H)，3.41-3.24 (m，1H)， 2.65 (d，3H)，2.10-2.04 (m, 1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 551.2 (C25H22C1F3N403S ’ 550.11 的 計算值）。 實例182 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_3_曱基引唑-5-基亞甲 基]-：2-(3-(R)-經曱基六氫。比〇井_1_基)_嗟0坐_4_酮 375 201130829
A. 4-{5-〇(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-曱基-1H-吲唑 -5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(11)-羥甲 基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自1_(2,4_雙三氟甲 基节基)-3-曱基-1H-0弓卜坐-5-醒及2-(R)-經曱基-4-(4-側氧 基-4,5-二氫噻唑-2-基)-六氫吡畊-1-羧酸三級丁醋，根據 一般程序D。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96-7.94 (m, 2Η), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.81-5.79 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 0.5H), 4.79-4.74 (m, 0.5H), 4.37 (br s, 1H), 4.19-4.15 (m. 0.5H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.82-3.51 (m, 3.5H), 3.46-3.32 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.66 (d, 3H), 1.49 (d，9H)。 LC/MS (所/z) [M+l]+ 683.9 (C31H31F6N504S，683.20 的計 算值）。 376 201130829 B. 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基亞甲基]-2-(3-(R)-羥甲基六氫吼畊基)_噻唑-4-酮係 製備自4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-曱基-1H-吲唑 -5-基亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(1〇-羥曱 基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 JH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.97-7.94 (m, 2Η), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 0.5H), 3.61-3.56 (m, 0.5H), 3.53-3.45 (m, 0.5H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1.5H), 3.04-2.97 (m, 2H)，2.67 (s，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 584.2 (C26H23F6N502S，583.15 的計 算值）。 實例183 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-3-曱基-1H-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3-(R)-經甲基六氫吡畊小基)-噻唑-4-酮
377 201130829 A. 4-{5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-3-甲基-1H-吲唑 -5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(尺)-羥曱 基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自1-(4-氣-2-三氟甲 基苄基)-3-曱基-1H-吲唑-5-醛及2-(R)-羥曱基-4-(4-側氧 基-4,5-二氫隹唑-2-基)-六氫吡畊-1·敌酸三級丁醋，根據 一般程序D。 巾 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.95-7.93 (m，1H)， 7.84-7.82 (m，1H)，7.69 (s，1H)，7.51-7.48 (m，1H)， 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 5.71-5.69 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 0.5H), 4.78-4.74 (m, 0.5H), 4.38 (br s, 1H), 4.18-4.12 (m. 0.5H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 1.5H), 3.64-3.31 (m, 3H), 3.22-3.15 (m，1H), 2.65 (d，3H), 1.49 (d，9H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 650.0 ((：30ϋ31αΡ3>ί5Ο48，649.17 的 計算值）。 B. 5-[l-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-3-曱基-1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-(R)-經曱基六氮0比σ井-1-基)-β塞0坐-4-自同係 製備自4-{5-[1-(4-氯-2-三氣曱基节基)-3·曱基-1Η-0弓丨π坐 -5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氮°塞哇-2-基}-2-(R)-經曱 基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.94 (s, 1Η), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H)，6.64 (d，1H)，5.71 (s，2H)，4.79-4.74 (m，1H)， 3.77-3.73 (m，2H)，3.69-3.65 (m，0·5Η)，3.60-3-56 (m， 378 201130829 0·5Η)，3.52-3.45 (m，0.5H)，3.37-3.29 (m，1H)，3.27-3 15 (m，1.5H)，3.04-2.93 (m，2H)，2.66 (s，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 550.2 (C25H23C1F3N502S，549 12 的 計算值）。 實例184 5-[1-(2,4-雙三說曱基节基)-3-氯-111-11引〇坐-5-基亞曱 基]-2-(2-(S)-羥甲基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮
A. 0j-1H-<^-5-^ 在 1H-吲唑-5-醛（3.2 g，21.89 mmol)於乙腈（140 mL)的溶液中加入N-氯琥珀醯亞胺（3.5 g，26.27 mmol)。於65〇C至70°C攪拌50小時後，過濾沈澱物， 以冰乙腈清洗，以大量的水清洗並乾燥以得出白色固體 狀的標題化合物（2.15 g，54%)。 379 201130829 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 13.78 (s, 1H), 10.08 (s, 1H)，8.37 (d，1H)，7.92 (dd，1H), 7.72 (d, 1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 181.2 (C8H5C1N20，180.01 的 計算值）。 B. l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-氯-1H-吲唑-5-醛係 製備自3-氯-1H-，唑-5-醛及1-溴曱基-2,4-雙三氟曱基 苯，根據一般程序A。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.09 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.83 (s，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 405.9 (C17H9C1F6N20，406.03 的計 算值）。 C. 5-[l-(2,4-雙三氣曱基节基)-3-氣-1Η-σ弓卜坐-5-基 亞曱基]-2-(2-(S)-羥曱基嗎淋-4-基)-噻唑-4-酮係製備自 1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-氯-1H-吲唑-5-醛及2-(2-(S)-羥曱基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮，根據一般程序D。 xn NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.85-3.48 (m, 6H), 3.41-3.26 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 605.2 (C25H19C1F6N403S，604.08 的 計算值）。 實例185 5-[3-氯-1-(4-氣-2-三氟甲基节基)-1 Η-0引0坐-5-基亞甲 380 201130829 基]-2-(2-(S)-經曱基嗎嚇·_4-基)-。塞π坐·4-@同
CI
Α. 3-氣-1-(4-氯-2-三氟曱基节基)-ΐΗ-σ弓卜坐-5-酸·係 製備自3-氣-1Η-吲唑-5-醛及1-溴曱基-4-氯-2-三氟曱基 苯，根據一般程序Α。 }H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.09 (s, 1Η), 8.29-8.28 (dd, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.98 (d, 1H)，5.84 (s, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 372.0 (C16H9C12F3N20，372.0 的計 算值）。 B. 5-[3-氯-1-(4-氣-2-三氟曱基节基)·1Η-。弓卜坐_5_基 亞曱基]-2-(2-羥曱基嗎啉-4-基>噻唑-4-酮係製備自3-氯-1-(4-氣-2-三I曱基苄基)-1H-d引《坐-5-酸及2-(2-(S)_ 羥曱基嗎啉-4-基)-噻唑-4-酮，根據一般程序d。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.84-4.78 (m, 381 201130829 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.85-3.48 (m, 6H), 3.42-3.26 (m, 1H)，2.06-1.99 (m, 1H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 571.3 (C24H19C12F3N403S，570.05 的計算值）。 實例186 5·[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-氯-1H-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3-(R)-羥甲基六氫吼σ井-1-基塞。坐-4-酮
A. 4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_3_氣-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基卜2-(R)-羥曱基 六氫°比畊-1-羧酸三級丁酯係製備自1-(2,4-雙三氟甲基 苄基)-3-氣-1H-吲唑-5-醛及2-(R)-羥曱基_4-(4-側氧基 -4,5-二氫噻唑_2_基)-六氫吡畊羧酸三級丁酯，根據一 般程序D。 201130829 巾 NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.98 (s，1H)，7.89-7.87 (m， 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 5.80-5.78 (m, 2H), 4.93-4.89 (m, 0.5H), 4.76-4.73 (m, 0.5H), 4.37 (br s, 1H), 4.19-4.14 (m. 0.5H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.84-3.52 (m, 3.5H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 1.49 (d, 9H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 704.0 (C3〇H28C1F6N5〇4S > 703.15 ^ 計算值）。 B. 5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-氯-1H-吲唑-5-基 亞曱基]-2-(3-(R)-羥甲基六氫。比畊-1-基)-喧唑-4-酮係製 備自4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)-3-氯-1H-吲唑-5-基 亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(1〇-羥甲基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 JH NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.98 (s, 1Η), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 0.5H), 3.61-3.57 (m, 0.5H), 3.54-3.47 (m, 0.5H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1.5H), 3.05-2.93 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 604.2 (C25H20ClF6N5O2S，603·09 的 計算值）。 實例187 5-[3-氣-1-(4-氯-2-三氟甲基节基)_ΐΗ-σ弓卜坐-5-基亞曱 基]-：2-(3-(R)-經曱基六氫外卜井小基)塞唾_4-酮 201130829
Cl
A· 4-{5-[3-氯-1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）1H吲唑 -5-基亞甲基]_4·侧氧基_4,5_二氫噻唑_2_基卜^⑻-經甲 基六氫η比畊-1-羧酸三級丁g旨係製備自3u_(4_氯·2_三 氣曱基 > 基)-1H-吲嗤-5-駿及2-(R)_經曱基_4_(4_側氧基 -4,5-二氫噻唑-2-基)-六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一 般程序D。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.92-7.89 (m, 1Η), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H)} 7.39-7.36 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.71-5.70 (m, 2H), 4.93-4.89 (m, 0.5H), 4.78-4.74 (m, 0.5H), 4.39 (br s, 1H), 4.20-4.15 (m. 0.5H), 4.05-4.0 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 1.5H), 3.65-3.32 (m, 3H), 3.23-3.17 (m，1H)，1.49 (d，9H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 669.9 (C29H28C12F3N504S ’ 669.12 的計算值）。 201130829 B. 5-[3-氯-1-(4-氯-2-三氟曱基节基)_ΐΗ-σ引〇坐_5_基 亞曱基]-2-(3-(R)-經曱基六氫吼〇井-1-基)塞嗤_4_酮係製 備自4-{5-[3-氯-1-(4-氯-2-三I甲基节基)-1Η-0引唾-5-基 亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(11)-羥曱基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.90 (s, 1Η), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 0.5H), 3.61-3.57 (m, 0.5H), 3.54-3.47 (m, 0.5H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1.5H), 3.05-2.93 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+lf 570.2 (C24H20Cl2F3N5O2S，569.07 的計算值）。 實例188 4-[5-({l-[2,4-雙(三氟甲基）苄基]_ιη·吲唑-5-基}亞曱基)-4-侧氧基·4,5-二氫-I，3-噻唑-2-基]嗎淋-2-羧酸
4-[5-({1-[2,4-雙（三氟甲基）苄基弓丨唑_5_基}亞甲 基M-侧氧基_4,5_二氫-l，3-嗟唑·2_基]嗎琳-2-羧酸係製 備自5-[1-(2,4·雙三氟曱基苄基）_m_吲唑_5_基亞曱 385 201130829 基]2-曱磺醯基噻唑-4-酮及嗎啉-2-羧酸，根據一般程序 C ° ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (dd, 1Η), 8.15 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (ddd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.76 (m, 1/2H), 4.44 (m, 1/2H), 4.30-4.37 (1H), 4.01-4.19 (1H), 3.67-3.86 (4H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 585.1 (C26H19F6N403S，584.1 的計 算值）。 實例189 H5_({H4_氯_2_(三氟曱基）¥ &HH-吲唑_5_基}亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-4-(S)·氟-L-脯胺酸
1-[5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]-ΐΗ-α引u坐-5-基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]-4-(S)-氟-L-脯胺 酸係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基f基)_1H_吲唑_5_基 亞曱基]-2-乙續醯基嗟唾-4-酮及4-(S)-氟-η比洛咬-2-(S)- 羧酸，根據一般程序C。 NMR (400 MHz，CDCl3p 10.61 (br s，1H)，8.14 (d， 1H)，7.86 (m，1H)，7.78 (m, 1H)，7.67 (m，1H)，7.41 (t， 201130829 1H)，7.31 (dd，m), 7.24 (m，1H), 6.63 (t，1H)，5.71 (d， 2H)，5.38 (m，1H)，4.91 (dd，1H)，3.88-4.31 (2H)， 2.50-3.69 (2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 553.0 (C24H17C1F4N403S，552.1 的 計算值）。 實例190 曱基1-[5-({1-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]_1H_吲唑-5_基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-嗟唑-2-基]哌啶-4-羧酸曱t酯
甲基1-[5-({1-[2,4-雙(三氟曱基)苄基]_1H-吲唑-5-基}亞 甲基)-4-側氧基_4,5_二氫-1,3-噻唑-2-基]哌啶·4-羧酸甲 酯係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_ΐΗ-η引唑-5-基亞 甲基]-2-乙續酿基售嗤酮及派咬-4-缓酸甲酯，根據一 般程序C。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (s, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.95 (s，1H)，7.63 (d，1H)，7.56 (dd, 1H)，7.32 (d，1H)， 7.56 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.67 (m，1/2H)，3.92 (s，3H)，3.89 (m，1/2H)，3.44-3.60 (2H)，2.79 (m，1H), 2.16 (m，2H)，1.88-1.98 (3H)。 387 201130829 LC/MS (m/z) [M+l]+ 597.0 (C27H22F6N403S，596.1 的計 算值）。 實例191 l-[5-({l-[2,4-雙(三氟甲基）苄基]-3-碘-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-羧酸
3-蛾-1Η-α引唾-5-搭 在 lH-i。坐-5-酸（670.2 mg, 4.59 mmol)於 DMF ( 5 mL ) 的溶液中於室溫攪拌下加入碘（2.33 g, 9.17 mmol)及 氫氧化鉀顆粒（1.03 g，18.36 mmol)。4小時後，以 Na2S2〇3水溶液終止該混合物的反應並以EtOAc萃取。 將結合的萃取物以鹽水清洗，乾燥，並蒸發以得出標題 產物。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.05 (s, 1Η), 8.10 (m, 1H)，7.99 (dd，1H)，7.65 (d，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 272.9 (C8H5IN20，271.94 的計算 值）。 B. l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-碘-1H-吲唑-5-醛係 製備自3-碘-1H-吲唑-5-醛及1-溴曱基-2,4-雙三氟曱基 苯，根據一般程序A。 201130829 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.10 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.92 (d, 1H)，5.91 (s, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 498.9 (C17H9F6IN20 ’ 497.97 的計算 值）。 C· 1-[5-({1-[2,4·雙（三氟曱基）节基]-3-峨-1H-吲唑 -5-基}亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氯-1，3-°塞11坐-2-基]11辰咬 -4-羧酸係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-3-碘-1H-吲唑-5-基亞曱基]_2_乙磺醯基噻唑-4-酮及哌啶-4-羧 酸’根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (s，1H)，7.66 (d，1H)，7.60 (dd，1H)，7.28 (m, 1H)， 6.90 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.68 (m, 1/2H), 3.90 (m, 1/2H), 3.46-3.62 (2H)，2.11-2.84 (2H)，1.49-2.02 (4H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 709.0 (C26H19F6IN403S，708.43 的 計算值）。 實例192 5-({1·[2,4-雙（三氟甲基）苄基]_1H_吲唑_5_基}亞曱 基)-2-(2_(R)，4-二曱基六氫吨畊-1-基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮
389 201130829 5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-2-(2-(R)，4-二曱基六氮0比0井-1-基）-1，3_〇塞0坐-4(5H)_ 酮係製備自5-[l-(2,4-雙三氟曱基节基)-1Η-吲唑-5-基亞 甲基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1,3-(R)-二曱基六氫吡 畊，根據一般程序C。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.91 (m, 1/2H), 4.56 (d, 1/2H), 4.13 (br s, 1/2H), 3.72 (m, 1H), 3.49 (m, 1/2H), 2.79-2.99 (2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.14 (m, 1H)，1.46 (dd, 3H)。 LC/MS(m/z)[M+l]+568.1 (C26H23F6N5OS，567.1 的計算 值）。 實例193 5-({1-[4-氯-2-(三敗甲基）苄基]-1^>〇引〇坐-5-基}亞甲 基)-2-(2-⑻，4-二曱基六氫《•比〇井_1_基)_i，3H4(5H)-_
氯-2_(三氟曱基）苄基]-1H-0弓卜坐-5-基}亞甲 基)-2-(2(R)，4-二曱基六氫〇比畊_ι·基)噻唑_4(5H)_嗣 係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_ih-叫卜圭_5_基亞 201130829 曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1，3-(R)-二曱基六氫吡 畊，根據一般程序C。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1Η), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.10 (br s, 1/2H), 4.74 (d, 1/2H), 4.03 (br s, 1/2H), 3.76 (m, 1/2H), 3.47-3.61 (1H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2·19 (m，1H), 1.49 (dd，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 534.1 (C25H23C1F3N5〇S，533.13 的 計算值）。 實例194 4-[5-({l-[4-氯-2-(三氟f基）节基]_1H-吲唑-5-基}亞曱基)冰 側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]嗎啉-3-(R)-羧酸 〇
4·[5-({1_[4-氣_2-(三氟曱基）苄基]_1H_吲唑_5_基} 亞甲基側氧基_4,5-二氫-1,3_噻唑基]嗎琳-3-(R)_ 竣酸係製備自5-[l-(4-氯-2-三氟曱基节基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑_4_酮及嗎啉_3_(R)_羧酸，根 據一般程序C。 391 201130829 Ή NMR (400 MHz，CD3OD) 5 8.10 (s，1H) 7 8〇 (d 1H)， 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.35 (d 1¾ 7.32 (d，1H)，6.61 (d，1H)，5.68 (s，2H)，5·2〇 (m，μη)，’4 56 (m，1/2H)，4.38-4.53 (1H)，3.55-4.02 (5H)。’ ’ LC/MS (m/z) [M+l]+ 551.2 (C24H18ClF3K4〇4S , 55〇.〇7 ^ 計算值）。 4 ' 實例195 5-({l-[2,4-雙(三氟曱基)¥基]-111-吲唑七基}亞甲 基)-2-[3-(R)-(羥曱基H-曱基六氫吡畊小基]^ 3 〇塞唆
在4 mL的CH2C12中加入5-({1-[2,4_雙（二氣甲基）节 基]-IH-f坐_5_基}亞曱基經甲六氫吡 啡-1-基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮（實例139，5〇 :g)，接著 加入50 mg的37% HCHO。在室溫下攪拌該混合物20 分鐘，接著加入5〇 mg的NaBH(0Ac)3。將該反應混合 物持續攪拌1小時及分層在CH2C12及水之間。將合併 的有機萃取物以鹽水清洗、乾燥、並蒸發。將殘餘物在 矽凝膠上以快速管柱層析術純化’以EtOAc到 MeOH/EtOAc (10/90)洗提以得出標題產物。 201130829 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 1.11 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.51-4.69 (1H), 3.56-3.93 (4H), 3.49 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.30-2.55 (5H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 584.1 (C26H23F6N502S，583.15 的計 算值）。 實例196 5-({1-[4_氯·2_(三氟曱基）节基]-ΐΗ-*1弓卜坐-5-基}亞甲 基)-2-[3-(R)-(經曱基)-4-曱基六氫《比π井-1-基]_ι，3_。塞〇坐 -4(5Η)-酮
5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]_1Η-吲唑基）亞甲 基)-2-[3-(R)-(羥甲基)_4_曱基六氫吼畊七其 霉』'1，3-。塞口坐 _4(5H)_酮係製備自^[丨兴各氣_2·三氟甲基苄基 唑-5-基亞甲基]-2-(3-(R)-羥曱基六氫吡畊、κ ^ " ^)-口塞 口全-4- 酮及曱酸，根據使用於實例195之化合物的程 4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.19 (d，1H)，7 %。 7.93 (s，1H)，7·71 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，7 33 (S’ 1H)’ 7.31 (d，1H)，6.66 (d，1H)，5.78 (d，2H)，4 ⑷ 1H)， ’"2 (m，1H)， 393 201130829 3.91 (dd, 1H), 3.40-3.80 (4H), 2.98 (m, 1H), 2.30-2.53 (5H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 550.1 (C25H23C1F3N502S，549.12 的 計算值）。 實例197 5_({1·[4-氣-2-(三氟甲基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-2-(3-羥基_4,7-二氫異呤唑并[5,4-φ比啶-6(5H)-基)-1,3-噻唑 -4(5H)-酉同
5-({1-[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]吲唾-5-基}亞曱 基）-2-(3-經基-4,7-二氫異啐唾并[5,4-c] 〇比咬-6(5H)-基)-l，3-噻唑-4(5H)-酮係製備自氣_2_三氟曱基 苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2_乙磺醯基噻唑_4_酮及 4,5,6,7-四氫異呤唑并[5,4-c]吡啶·3·醇，根據一般程序 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1Η), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 394 201130829 4.84 (s, 1H), 4.28 (t, 1/2H), 3.98 (t, 3/2H), 2.68 (t, 1H), 2.63 (t，1H)。 LC/MS 〇") [M+l]+ 560.0 (C25H17C1F3N503S，559.07 的 計算值）。 實例198 1-[5_({1-[4-氯-2-(三氟甲基）节基]-1H-吲唑_5_基}亞甲基)-4-侧氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基H，2,3,6-四氫吡啶-4-羧酸
1-[5-({1·[4-氯·2-(三氟甲基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-β塞峻-2-基]-1,2,3,6-四氫11比口定 -4-羧酸係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1Η-吲唑 -5-基亞曱基]-2-乙石黃醯基*塞嗤-4-酮及1，2,3,6-四氫η比咬 -4-羧酸，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (m, 1Η), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.42 (m, 1/2H), 4.15 (m, 1/2H), 3.86 (t, 1H), 2.55-2.66 (2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 547.0 (C25HI8C1F3N403S，546.07 的 計算值）。 395 201130829 實例199 5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）节基]_1H_吲唑_5_基}亞曱 基)-2_[4-(2-曱氧乙基)-2-(R)-甲基六氫π比〇井小基]_ι，3_售唾 -4(5Η)-酮
5-({1-[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]-1Η-吲唑-5-基}亞甲 基)_2-[4-(2-曱氧乙基)-2-(R)-曱基六氫吼畊-1-基]-1，3-噻 唑-4(5H)-酮係製備自5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1-(2-曱氧乙 基)-3-(R)-曱基六氫η比H井，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 1Η), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.56 (d, 1/2H), 4.13 (m, 1/2H), 3.72 (m, 1H), 3.47-3.59 (3H), 3.37 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.54-2.67 (2H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m，1H)，1.48 (dd, 3H)。 LC/MS (zw/z) [M+l]+ 578.2 (C27H27C1F3N502S，577.15 的 計算值）。 實例200 201130829 5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）苄基]_1H_吲唑_5_基j亞甲 基)-2-[3-(S)-(羥曱基)六氫。比畊_ι_基]4,3-噻唑_4(5H)_酮
A. 4-{5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）·1Η_吲唑_5_基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}-2-(S)-羥曱基六氫 吡畊-1 -羧酸三級丁酯係製備自5_[丨_(2,4_雙三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑_4_酮及 2-(S)-羥曱基六氫吡畊-i_羧酸三級丁酯，根據一般程序 C。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 670.3 (C30H29F6N5O4S，669.18 的計 算值）。 B. 5-({1-[2,4-雙(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞 甲基)-2-[3-(S)-(羥曱基)六氫《比畊-1-基]-1,3-噻唑-4(5H)-酉同係製備自4-{5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-叫丨唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(3)-羥曱基 六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1Η), 8.14 (s, 1H), 8.06 (s，1H)，7.94 (s，1H)，7.80 (d，1H)，7.68 (d，1H)，7.59 (d，1H)，6.88 (d，1H)，5.97 (s，2H)，4.83-4.94 (1H)，4.14 (m，1H)，3.71-3.92 (3H)，3.51-3.68 (3H)，3.35-3.46 (1H)。 397 201130829 LC/MS (w/z) [M+l]+ 570.3 (C25H21F6N502S，569.13 的計 算值）。 實例201 2-[2-(胺曱基)嗎啉-4-基]-5-({l-[2,4-雙(三氟甲基)苄基]_1H_ 吲唑-5-基}亞曱基)_ι，3-噻唑-4(5H)·酮
A. (4-{5-[1-(2,4_雙三氟曱基节基)-1H-吲唑-5-基亞 甲基]-4-側氧基-4,5·二氫噻唑-2-基}嗎啉-2-基曱基)_胺 曱酸三級丁酯係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_ιΗ-吲β坐-5-基亞甲基]-2-乙續醯基嗓唑-4-酮及嗎淋-2-基曱 基胺曱酸三級丁酯，根據一般程序C。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 670.3 (C30H29F6N5O4S，669.18 的計 算值）。 B. 2-[2-(胺曱基）嗎啉-4-基]-5-({l-[2,4-雙（三氟曱 基）¥基HH-吲唑-5-基}亞曱基)_1，3_噻唑_4(5H)_酮係製 備自（4-{5-[1-(2,4-雙三氣曱基苄基)·ΐΗ-α弓卜坐-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫°塞。坐-2-基}嗎琳-2-基曱基)-胺曱 酸三級丁酯，根據一般程序Η。 lR NMR (400 MHz, CD3〇D) <5 8.28 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s，1H)，7.93 (s，1H)，7.80 (d，1H)，7.69 (dd，1H)， 201130829 7.60 (dd，1H)，6.88 (d，1H)，5.98 (s, 2H)，4 7〇 (m，1H)， 4.16 (m，1H)，3.01-3.99 (7H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 570.3 (C25H21F6N5〇2S，569 13 的計 算值）。 實例202 5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）¥基]-1沁吲唑j基}亞甲 基)-2_[3-(2,6-順二曱基嗎琳-4-基）氮雜環丁境+基]3_。塞 唑-4(5H)-酮
3-(2,6-順一曱基嗎琳斗基)_氮雜環丁烧-i 缓酸 三級丁酯 在含有 Ι-Boc-氮雜環丁烷（459 3 ing，2.68mm〇i) 的CH2C12溶液中加入2,6-順二曱基嗎啉（311 mg，2.7 mmol)。將該混合物攪拌20分鐘，加入NaBH(OAc)3 (572.2 mg，2·70 mmol)並將所生成的混合物維持在攪 拌下2小時。接著將其分層於ch2C12及水之間。將有 機萃取物以鹽水清洗，乾燥並蒸發以得出有B〇c保護的 中間物。 399 201130829 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3.92 (t, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.66-3.74 (2H), 3.05 (m, 1H), 2.66 (d, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.44 (s，9H), 1.18 (d，6H)。 B. 4-氮雜環丁烷-3-基-2,6-(順）-二曱基嗎啉係如 TFA鹽製備自3-(2,6-(順)-二曱基嗎啉-4-基)-氮雜環丁 烷-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.49 (m, 2Η), 4.33 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.85-3.93 (2H), 3.37 (d, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.22 (d, 6H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 171_2 (C9H18N20，170.14 的計算 值）。 C. 5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞 曱基）-2-[3-(2,6·順二曱基嗎啉-4-基）氮雜環丁烷-1-基]-1，3-噻唑-4(5Η)-酮係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及4-氮 雜壤丁烧-3-基-2,6-(順)-二曱基嗎琳’根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (d, 1Η), 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.76 (dd, 1H), 1.73 (dd, 1H), 1.20 (d，6H)。 LC/MS 〇々）[M+l]+ 624.5 (C29H27F6N502S，623.18 的計 算值）。 實例203 400 201130829 5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基)节基]弓卜坐-5-基}亞甲 基)-2-[3-(2,6-順二曱基嗎琳-4_基）氮雜環丁烧-1-基。塞 0坐-4(5Η)-_
5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]-1Η-叫丨唾-5-基}亞甲 基）-2-[3-(2,6-順二曱基嗎淋-4-基）氮雜環丁烧小 基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮係製備自5-[1-(4·氣-2-三氟曱基 苄基°坐-5-基亞曱基]-2-乙續醯基嗟嗤酮及4-氮雜環丁烧-3-基-2,6-(順)-二曱基嗎淋，根據一般程序 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, 1Η), 7.95 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.30-7.35 (2H), 6.65 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.76 (dd, 1H), 1.73 (dd, 1H), 1.20 (d, 6H) ° LC/MS (m/z) [M+l]+ 590.4 (C2SH27C1F3N502S，589.15 的 計算值）。 實例204 5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-2-(3- 401 201130829 嗎琳-4-基氮雜環丁烧-1-基塞唾_4(5印-酉同
5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]_iH_吲唑_5_基}亞曱 基)-2-(3-嗎琳-4-基氮雜環丁烧-1-基)_i，3_<7塞嗤_4(5H)-酉同 係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基节基)_ΐΗ-α引唾-5-基亞曱 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及4-氮雜環丁烷_3_基嗎啉，根 據一般程序C。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, 1Η), 7.99 (d, 1H), 7.97 (m，1H)，7.93 (s，1H)，7.63 (dd，1H), 7.54 (dd，1H)， 7.32 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.27-4.33 (2H), 4.18 (m, 1H), 3.77 (t, 4H), 3.49 (m, 1H), 2.45 (m, 4H)。 LC/MS (所/z) [M+l]+ 596.4 (C27H23F6N502S，595.15 的計 算值）。 實例205 5-({l-[4-氣-2-(三氟曱基)节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-2-(3-嗎啉-4-基氮雜環丁烷-1-基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 201130829 〇
5-({l-[4-氯-2-(三氟甲基）苄基]-1Η-。引唑-5-基}亞甲 基)-2-(3-嗎嘛-4-基氮雜ί哀丁烧-1 -基)-1，3-n塞唾-4(5H)-酉同 係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-。引唑-5-基亞 甲基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及4-氮雜環丁烷-3-基嗎 啉，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.19 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.45 (dd, 1H), 4.26-4.32 (2H), 4.18 (dd, 1H), 3.77 (t, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.45 (m，4H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 562.3 (C26H23C1F3N502S，561.12 的 計算值）。 實例206 5_({1_[4-氯-2-(三氟曱基）节基]·1Η-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-|>(S)-(經曱基)六氫吡0井]_基]4,3·嗟唑_4(5Η)_闕 201130829 ο
Α. 4-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)_1Η_吲唑_5_基亞 曱基]-4-側氧基_4,5_二氫噻唑_2_基卜2_(s)_羥曱基六氫 吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自5_[1_(4_氣_2_三氟甲基苄 基）-lH-n弓丨嗤_5_基亞曱基]_2_乙磺醯基噻唑_4_酮及 2-(S)-羥曱基六氫吡畊_；^羧酸三級丁酯，根據一般程序 Ο LC/MS (m/2〇 [M+l]+ 636.3 (C24H21C1F3N502S ’ 635.16 的 計算值）。 B. 5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]—1H-吲唑_5_基} 亞曱基）-2-[3-(S)-(羥曱基）六氫吼畊小基]_i，3_噻唑 -4(5H)-酮係製備自4-{5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-lH-吲唑_5_基亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2^}_2-(S)- 羥曱基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (d, 1Η), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.74 (d, 2H), 4.73 (d, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.46-3.69 (2H), 3.13-3.37 (2H), 2.92-3.07 (2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 536.4 (C24H21C1F3N502S，535.11 的 計算值）。 404 201130829 實例207 5-({1-[2,4-雙（二氟曱基）苄基]_1只-吲唾-5-基}亞曱基)_2_[4_ 三級丁基-3-(R)-(經甲基女六氫吼七卜基卜^-嗟嗤叫邱-酉同 0
5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]·1Η_ α引唑_5_基}亞甲 基)-2-[4-三級丁基-3-(R)-(羥甲基）六氫。比畊·丨_基]_13_ 噻唑-4(5H)-酮係獲得自4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基节 基）-1Η_,嗤-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟唾-2- 基}-2-(11)-羥曱基六氫《比畊_1_繞酸三級丁酯，利用一般 程序Η。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (dd, 1Η), 7.98-8.00 (2H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (dt, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.80 (d, 1H), 3.72 (dd, 1H)，2.89-3.52 (7H), 1.19-1.22 (9H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 626.5 (C29H29F6N502S，625.19 的計 算值）。 實例208 5-({1-[4·氯-2-(三氟曱基)¥基]-111-吲唑-5-基}亞曱 405 201130829 基)-2-[3-(R)-(甲氧曱基)六氫《»比畊小基]_1>3_噻唾_4(5H)嗣
A. 4-{5-[1-(4-氯-2-三氟甲基f基)_iH-吲唑-5-基亞 甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}_2-(11)-甲氧曱基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自^[丨兴‘氯_2_三氟曱基 苄基）-lHH5-基亞甲基]-2-乙石黃醯基嗟唑-4-酮及 2-(R)-甲氧曱基六氫吡畊_ι·羧酸三級丁酯，根據一般程 序C。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 650.6 (C30H31ClF3N5O4S，649.17 的 計算值）。 Β· 5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基} 亞甲基）-2-[3-(R)-(甲氧甲基）六氫u比t»井-1-基]-l，3-嘆嗤 -4(5H)-酮係製備自4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η_ 吲唑-5-基亞曱基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(尺)-曱氧甲基六氫0比畊-1-緩酸三級丁酯，根據一般程序Η。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (s, 1Η), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.30 (d，1H)，6.66 (d，1H)，5.77 (s，2H)，4.81 (m，1H)， 3.81 (d, 1H), 3.43-3.71 (5H), 3.39 (d, 3H), 3.02-3.36 (2H)。 201130829 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 550.5 (C25H23C1F3N502S，549.12 的 計算值）。 實例209 5-({H4-氯-2_(三氟甲基）节基]-1Η-σ弓卜坐-5-基}亞甲 基)-2_[3-(S)-(甲氧曱基）六氫。比基]_1，3_。塞。坐_4(5；[^)-酮
A. 4-{5-[1-(4-氯-2-三氟甲基f基)_1H-吲唑-5-基亞 曱基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(8)-曱氧曱基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基 节基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑酮及 2-(S)-曱氧甲基六氫吡畊_丨_羧酸三級丁酯，根據一般程 序C。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 650.6 (C30H31ClF3N5O4S，649.17 的 計算值）。 Β· 5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]-1H-吲峻-5-基} 亞甲基甲氧甲基）六氫'»比〇井-1-基]_ι,3_η塞唾 •4(51^_酮係製備自4_{5_[1_(4_氯_2_三氟甲基苄基)_1H_ 吲唑基亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-(8)-甲氧甲基六氫吼。井-1 -缓酸三級丁酯，根據一般程序Η。 407 201130829 *H NMR (400 MHz, CDC13) (5 8.19 (dd, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.79 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.40-3.51 (2H), 3.39 (d, 3H), 3.02-3.35 (4H), 2.94 (m，1H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 550.5 (C25H23C1F3N502S，549.12 的 計算值）。 實例210 5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）苄基]·吲唑_5_基}亞曱 基)_2_[3_(RH甲氧曱基)六氫51比畊-1-基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮
Α· 4·{5-[1·(2,4-雙三氟甲基苄基)_1H_吲唑_5-基亞 曱基]-4-侧氧基_4,5-二氫噻唑_2_基卜2_(R)-曱氧甲基六 氫吡畊-1 -羧酸三級丁酯係製備自5_n_(2,4_雙三氟曱基 节基）-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2·乙磺醯基噻唑冬酮及 2-(R)-曱氧曱基六氫吡畊羧酸三級丁酯，根據一般程 序C。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 684.6 (C31H31F6N504S，683.20 的計 算值）。 408 201130829 B. 5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）节基]_1H_吲唑_5_基}亞 甲基）-2-[3_(R)-(曱氧甲基）六氳吼畊-1-基]-1，3-噻唑 -4(5H)-酮係製備自4_雙三氟曱基苄基)1H_ 吲唾-5-基亞曱基]-4-側氧基_4,5_二氫嗟嗤_2-基}-2-(尺)-甲氧甲基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序H。 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1Η), 8.11 (d, 1H), 8.05 (s，1H)，7.96 (s，1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)，7.58 (d，1H)，6.88 (d，1H), 5.94 (s，2H)，4.80 (t，1H)，4.24 (m， 1H)，3.52-4.02 (7H), 3.49 (d，3H)。 ’ LC/MS (‘）[M+l]+ 584.5 (C26H23F6N502S，583.15 的計 算值）。 實例211 5_({1-[2,4-雙（三氟曱基）节基]_出_吲唾_5基）亞曱 基)-2-[3-(s)-(曱氧甲基)六氫吼〇井小基]_u_嗟峻·4(5Η)_酮
Η Α_ 4-{5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基)基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫售唑-2-基卜2-(S)-曱氧曱基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自5_D_(2,4_雙三氟 节基HH，嗤I基亞甲基]_2_乙續醯基噻唑々同^ 409 201130829 2-(S)-曱氧甲基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程 序C。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 684.6 (C31H31F6N504S，683.20 的計 算值）。 B. 5_({1-[2,4-雙（三氟甲基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞 曱基）-2-[3-(S)-(曱氧曱基）六氫吼畊-1-基]-l，3-噻唑 -4(5H)-酮係製備自4-{5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)_1H_ 吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2_(S)-曱氧曱基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 'Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 8.04 (br s, 2H)，7.89 (s，1H)，7.76 (d, 1H)，7.60 (d，1H)，7.52 (d，1H)， 6.84 (d，1H)，5.90 (s，2H), 4.80 (m，1H)，4.19 (br，1H)， 3.54-3.98 (7H)，3.49 (d，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 584.5 (C26H23F6N502S，583.15 的計 算值）。 實例212 5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)节基]_11^-'1引嗤-5-基}亞曱 基)-2-[2-(S)-(羥曱基)嗎啉-4-基]_1，3_噻唑-4(5H)-酉同
410 201130829 5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-[2-(SH羥甲基)嗎啉-4-基]-1，3-噻唑-4(5Η)-_係製 備自5-〇(4-氣-2-三氟甲基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及(S)·嗎啉-2-基曱醇，根據— 般程序C。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20 (dd, 1Η), 7.98 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.12 (m，1H), 3.25-3.85 (7H)。 LC/MS (w/z) [M+l] 537.4 (C24H2〇C1F3N4〇3S，536.09 的 計算值）。 實例213 {l-[5-({l-[2,4-雙(三氟甲基）苄基]_1H-吲唑_5_基}亞甲基)_4_ 侧氧基_4,5··一氮-1，3_α塞π坐基]-5-(R)-(經甲基)π比略咬 _3-(尺)-基}胺曱酸甲酯
{1-[5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]_1H吲唑_5基} 亞甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-°塞唾-2-基]-5-(R)-(經曱 基)t各啶-3也)-基}胺曱酸曱酯係製備自 201130829 三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基p2-乙磺醯基噻唑 -4-酮及(5-(R)-甲基吡咯啶-3-(R)-基)-胺曱酸甲酯，根據 一般程序C。 ‘ !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (dd, 1Η), 8.14 (m, 1H)，8.06 (br s，1H)，7.88 (s，1H)，7.79 (d，1H)，7.68 (m， 1H), 7.60 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.02-4.45 (3H), 3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.59 (m, 1H)，2.10 (m，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 628.1 (C27H23F6N504S，627.14 的計 算值）。 實例214 (1R，6R)-7_|>({l-[2,4-雙(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞 甲基)_4_側氧基-4,5_二氫-1，3-°塞〇坐-2-基]-4-氧雜-2,7-二°丫雙 環[4.2.1]壬-3-酮
412 201130829 (1R，6R)-H5-({l-[2,4-雙(三氟甲基）节基]_m_吲唑_5_基} 亞甲基)-4-侧氧基-4,5-二氫-1，3-嗟唾-2-基]-4-側氧基 -2,7-二0丫雙環[4_2.1]壬-3-自同係獲取自{ι_[5-({1_[2,4-雙 (二IL曱基）> 基]-1Η-σ弓卜坐-5-基}亞曱基)_4·側氧基_4,5_ 二氫-1，3-噻。坐基]_5-(R)-(羥曱基)^比咯咬冬⑻-基}胺 甲酸甲酯（實例213 )，根據一般程序η。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.22 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H) 4.15-3.78 (m, 4H)，2.48-2.15 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 595.1 (C26H19F6N503S，596.1 的計算值）。 實例215 5~({l-[2,4·雙(三說曱基）节基]引哇_5_基}亞曱 基)-2_[4-(環丙羰基)-3-(R)-(羥曱基）六氫吡0井小基]_l53_噻唑 -4(5H)-酮
5-({1-[2,4-雙（二氣甲基）卡基]_1仏〇弓丨。坐-5-基}亞甲 基)·2-[4_(環丙羰基)-3_(R)-(羥曱基）六氫吡〇井-1-基]-1，3- 413 201130829 噻唑-4(5H)-酮係製備自5-[1·(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-(R)-羥曱基六氫°比啡-1-基)-噻唑 -4-酮（實例139)及環丙烷羰基氯。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1Η), 7.99 (br s, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.45-5.08 (3H), 3.00-4.26 (6H), 1.81 (m，1H)，1.05 (m, 2H), 0.87 (m, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 638.5 (C29H25F6N503S，637.16 的計 算值）。 實例216 4-[5·({1-[2,4_雙(三氟甲基)节基]-1Η-σ弓卜坐_5_基}亞曱基)_‘ 側氧基·4,5_二氫塞0坐_2-基]-2_(R)-(經曱基)六氫〇比0井_1. 羧酸曱酯
曱基4-[5-({1-[2,4-雙(三氟曱基）苄基唑_5_ 基}亞曱基M-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻。坐 基]-2-(R)-(羥曱基）六氫吡畊_ι_羧酸曱酯係製備自 5-[1-(2,4-雙二氟甲基节基）_1Η- π引。坐-5-基亞甲 414 201130829 基]-2-(3-(R)_經甲基六氫η比σ井-1_基）_e塞β坐-4-酮（實例 139)及氣曱酸曱酯。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18-8.20 (1Η), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.94 (1H), 7.88-7.90 (1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.80-6.84 (1H), 5.84-5.87 (2H), 4.85 (dd, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.05-4.29 (2H), 3.23-3.84 (8H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 628.5 (C27H23F6N504S，627.14 的計 算值）。 實例217 M2,4-雙(三氟曱基）节基]_5-({2-[3-(R)-(羥曱基)六氫n比畊小 基]-4-側氧基-1，3-噻唑-5(4Η)-亞基}甲基)-1Η-吲唑-3-碳化睛
k. 1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-5-曱醯基-1Η-吲唑-3-碳化睛 將一 5 mL的微波反應容器裝滿1-(2,4-雙三氟甲基节 基)-3-蛾-1Η-α引吐-5-醒 (300 mg, 0.6 mmol)、氛化銅⑴ (135 mg，1.5 mmol)、及 N，N-二曱基曱醯胺（4 mL)。 將該容器封住並以185°C微波照射15分鐘。將該反應 415 201130829 混合物分層於EtOAc及水之間。將有機層以鹽水清洗， 用NadO4乾燥並蒸發。將粗產物在矽凝膠上藉由快速 管柱層析術純化’以EtOAc/己烧（1:4 v/v )洗提以得出 呈白色固體的標題化合物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 10.15 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s，1H)，8.07 (m，1H)，7.74 (m，1H)，7.51 (d，1H)，’ 7.00 (d，1H)，5.96 (s, 2H)。 B. 4-{5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)_3_氰基弓卜坐 -5-基亞甲基]-4·側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基卜2-(R)-羥甲 基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自1_(2,4_雙三氟曱 基苄基）-5-(2-乙續酿基-4-侧氧基-4Η-»塞η坐-5-亞基甲 基引唑-3-碳化睛及2-(R)-經曱基六氫。比σ井小敌酸 三級丁酯，根據一般程序C。 LC/MS (―) [M+l]+ 695.3 (C31H28F6N604S，694.18 的計 算值）。 C· 1-[2,4-雙（二氟甲基）节基]_5-({2-[3-(R)-(經曱基） 六氫β比B井-1-基]-4-側氧基-i，3-售〇坐·5(4Η)_亞基}曱 基)-1Η-吲唑-3-碳化睛係製備自4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱 基苄基)-3-氰基-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_4_側氧基-4,5-二 氫嗟唑-2-基}-2-(R)-經曱基六氫η比畊_丨_叛酸三級丁 酉旨，根據一般程序Η。 !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.86 (d，1H)，7.78 (d，1H), 7.74 (d，1H)，7.71 (br s，1H)， 7.13 (d, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.42-3.98 (7H)。 416 201130829 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 595.2 (C26H20F6N6O2S，594_1 的計 算值）。 實例218 H2,4-雙(三氟曱基）节基]_5-({2-[3-(S)-(羥甲基)六氫吼畊小 基]-4-側氧基-1，3-噻唑-5(4H)-亞基}曱基)-1Η-吲唑-3-碳化睛
Α· 4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_3_氰基-1H-吲唑 -5-基亞曱基]-4-側氧基_4,5_二氫噻唑-2-基}-2-(3)-羥曱 基六氳吼畊-1-羧酸三級丁酯係製備自三氟曱 基节基）-5-(2-乙磺醯基_4_側氧基-4H-噻唑-5_亞基曱 基)-1Η-α引嗤-3-碳化睛及2_(S)_羥曱基六氫η比η井-1-敌酸 二級丁S旨，根據一般程序c。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 695.3 (C31H28F6N604S，694.18 的計 算值）。 B. H2,4-雙(三氟甲基抒基](羥曱基) 六氫吡畊基]側氧基-1，3-噻唑-5(4H)-亞基}甲 基)=1Η-吲唑-3-碳化睛係製備自三氟曱 基节基)-3-氰基]心引唾_5_基亞曱基]_4_侧氧基妙二 417 201130829 氫噻唑-2-基}-2-(S)-羥甲基六氫吡畊-1 -羧酸三級丁酯， 根據一般程序Η。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1Η), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.41-3.98 (7H)。 LC/MS (Wz) [M+l]+ 595.2 (C26H20F6N6O2S，594.1 的計 算值）。 實例219 5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-(3,3,4-三曱基六氫吼畊-1-基)-1，3-嗟唾·4(5Η)_酉同
5-({1-ρ，4-雙（三氟甲基）苄基]-1Η-吲嗤_5_基}亞甲 基）-2-(3,3,4-二曱基六氮π比〇井-1-基）_ι，3_β塞〇坐_4(5幵)-酮 係製備自5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基)-ΐΗ-吲t»坐-5-基亞甲 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1，2,2-三曱基六氫吡啡，根 據一般程序C。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 418 201130829 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.49-4.21 (6H), 2.91 (s, 3H), 1.29-1.60 (6H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 582.1 (C27H25F6N5OS，581.1 的計算 值）。 實例220 4-[5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）苄基]㈣唑-5-基}亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-N-三級丁基六氫吡π井-2-(S)- 羧醯胺
4_[5-({卜[2,4-雙（三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]-N-三級丁基六氫 吡畊-2-(S)-羧醯胺係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及六氫 吡畊-2-(S)-羧酸三級丁基醯胺，根據一般程序c。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.27 (1Η), 8.11-8.13 (1Η)，8.05 (1Η)，7.94 (s，1Η), 7.78 (d，1Η)，7.66 (m，1Η), 7.57 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.71-4.95 (1H), 4.30 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62-3.80 (2H), 3.48 (m，1H)，1.36-1.41 (9H)。 419 201130829 LC/MS (m/z) [Μ+1]+ 639·1 (C29H28F6N602S，638.1 的計 算值）。 實例221 5-({1-[4-氯-2-(三敗曱基）节基]_出-。引。坐_5-基}亞甲 基)-2-(3,3,4·三曱基六氫》比畊-1-基)_ι，3_嗟唑_4(5H)_酮
5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）节基]-1H-σ弓丨°坐-5-基}亞曱 基）-2-(3,3,4-三甲基六氫吡畊-1-基）-1，3-噻唑-4(511)-酮 係製備自5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞 曱基]-2·乙磺醯基噻唑-4-酮及1，2,2-三曱基六氫吡畊， 根據一般程序C。 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, 1Η), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s，1H), 7.81 (d，1H)，7.69 (d，1H)，7.58 (dd，1H)， 7.49 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.19-3.62 (6H), 2.92 (s, 3H)，1.39-1.60 (6H)。 LC/MS (所/z) [M+l]+ 548.1 (C26H25C1F3N50S，547.1 的計 算值）。 實例222 420 201130829 y[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]_5_{[4_側氧基_2_(3,3,4_三甲基六 氮°比°井七基噻唑_5(4H)-亞基]曱基}-1Η-吲唑-3-碳化睛
1_[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]-5-{[4-側氧基-2-(3,3,4-三曱 基六氫吡畊-1-基)-1，3-噻唑-5(4H)-亞基]曱基}-1Η-吲唑 碳化睛係製備自1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-5-(2-乙磺 酿基-4-側氧基-4H-噻唑-5 -亞基甲基）-1Η-吲唑-3-碳化 目月及1，2,2-三曱基六氫吼。井，根據一般程序c。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.10-3.72 (6H), 2.91 (s, 3H)，1.38-1.58 (6H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 573.1 (C27H24C1F3N60S，572.1 的計 算值）。 實例223 l-[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]-5-{[2-(4-曱基六氫吼畊-1-基)-4-側氧基_1，3_噻唑-5(4H)-亞基]曱基}-1Η-吲唑-3-碳化睛 421 201130829
1 [4氣-2-(二亂甲基）苄基]_5-{[2-(4-曱基六氫η比0井_1一 基)-4-側氧基_ι，3·嗟《坐-μη)-亞基]曱基}-111-。弓卜坐_3_碳 化睛係製備自1 -(4-氯-2-三氟甲基苄基)-5-(2-乙磺醯基 -4-側氧基-4H-噻唑-5-亞基曱基)-1H-吲唑-3-碳化睛及^ 曱基六氫°比畊，根據一般程序C。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1Η), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d，1H)，7.76 (br s，2H)，7.57 (dd，1H)，6.98 (d，1H)， 5.94 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67-3.78 (3H), 3.35-3.49 (3H)，3.02 (s，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 545.2 (C25H2〇C1F3N6OS，544.1 的計 算值）。 實例224 ^[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]-5-({2-[4-(環丙曱基)六氫σ比畊-1_ 基]·4-側氧基-1，3-。塞唾-5(4H)_亞基}甲基)-lH-吲唑-3-碳化睛
422 201130829 1 [4氯-2-(二氟甲基）节基]_5_({2-[4-(環丙甲基）六氫吼. °井·1-基]-4-側氧基-1，3-噻唑-5(4H)-亞基}甲基)-lH-吲唑 _3_碳化睛係製備自1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-5-(2-乙磺 醯基-4-側氧基-4H-噻唑-5-亞基甲基）-1Η-吲唑-3-碳化 睛及1-環丙甲基六氫吡畊，根據一般程序c。 !Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ Ί.99 (s, 1Η), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (br s，2H)，7·57 (dd，1H)，6.98 (d，1H)， 5.94 (s, 2H), 3.16-4.30 (10H), 1.18-1.40 (1H), 0.80-0.86 (2H)，0.51 (m，2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 585.2 (C28H24C1F3N60S，584.1 的計 算值）。 實例225 (5Ζ)-5-({1-[2,4-雙(三氟甲基）节基]_iH_吲唑_5_基}亞曱 基)-2-[(3S，4S)-3-羥基-4-嗎琳-4·基吡咯啶小基]·ΐ，3-噻唑 -4(5Η)-酉同
5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）节基]·1Η_吲唑_5_基）亞甲 基)-2-[(3S，4S)-3-羥基-4-嗎啉-4-基吡咯啶-1·基]-1,3-噻 423 201130829 °坐_4(511)-鲷係製備自5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲 。坐-5-基亞甲基]_2_乙磺醯基噻唑_4_酮及4-(3S，4S)-嗎啉 -4-基吼洛啶_3-醇’根據一般程序c。 ，H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.86-5.00 (2H), 4.25 (m, 1H), 4.05-4.20 (2H), 3.80-4.05 (5H), 3.71 (m, 1H)，3.55 (m，1H), 3.19-3.50 (2H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 626.2 (C28H25F6N503S ’ 625.14 的計 算值）。 實例226 (2R)-4-[5-({l-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]_1H_吲唑_5_基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-嗟唾基]-N-曱基六氫吡畊-2-敌 . 醯胺
s^N HN— Η (2R)-4-[(5Z)_5-({l-[4n(i 乳曱基)节基]_1Η_π 引唑 _5_ 基}亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫_ι，3-噻唑_2_基]-Ν-曱基 六氫吡畊-2-羧醯胺係製備自5_[丨_(4_氣_2_三氟甲基苄 424 201130829 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及(2R)-六氫吡畊-2-羧酸甲基醯胺，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, C,D3OD) δ 8.15 (d, 1Η), 7.99 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.74 (m, 2H), 5.04 (m, 1/2H), 4.77 (m, 1/2H), 4.53 (m, 1/2H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1/2H), 3.94 (m, 1H), 3.67-3.87 (2H), 3.58 (m, 1H), 2.87 (m, 3H)° LC/MS (m/z) [M+l]+ 563.1 (C25H22C1F3N602S，562.12 的 計算值）。 實例227 (2R)-4-[5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）节基]]H_吲唑_5_基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-嘆嗤-2-基]-N-甲基六氫η比畊-2-缓 醯胺 0
PRM-PGW2,4-雙(三氟曱基)¥基] -1H-吲唑-5-基}亞 曱基)-4-側氧基-4,5-二氫_1，3-噻唑_2_基]-N-曱基六氫吡 4-2-緩酿胺係製僙自5_[H2,4^三氟曱基苄基)_m•吲 唑-5-基亞甲基]乙磺醯基噻唑_4_酮及（2R)_六氫吡 畊-2-羧酸曱基醯胺，根據一般程序c。 425 201130829 Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.86 (m, 2H), 5.07 (m, 1/2H), 4.78 (m, 1/2H), 4.53 (m, 1/2H), 4.41 (m, 1H), 4.21 (m, 1/2H), 3.94 (m, 1H), 3.67-3.87 (2H), 3.58 (m, 1H), 2.87 (m, 3H)° LC/MS 〇/z) [M+l]+ 597.1 (C26H22F6N602S，596.14 的計 算值）。 實例228 (2S)-N-三級丁基-4-[5-({l_[4-氯-2-(三氟甲基）节基]-1H-吲唑 -5-基}亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]六氫吡 畊-2-羧醯胺
(2S)-4-[5-({l-[4-氣-2-(三氟曱基）节基]-ΐΗ-σ弓丨0坐-5-基} 亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-Ν-曱基六氫 咐畊-2-羧醢胺係製備自5-[1·(4-氯-2·三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑_4_酮及(2S)-六氫吡啡-2-羧酸甲基醯胺，根據一般程序c。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 426 201130829 (d，1H)，6.67 (d，1H), 5.77 (s，2H), 4.99 (m，1/2H)，4.71 (m, 1/2H), 4.20-4.44 (2H)，3.53-3.98 (4H), 1.41 (m, 9H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 605.2 (C28H28C13F3N602S，604.16 的計算值）。 實例229 5-({l-[2-氯-4-(1-羥基-1-甲乙基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-[3-(R)-(羥甲基)六氫。比畊-1-基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮
2-(3-氣-4-曱苯基)-丙-2-醇 在4-溴-2-氯曱苯（10 g, 48.7 mmol)於THF中的 溶液於-78°C加入n-BuLi。將該反應混合物於-78°C攪拌 30分鐘後，緩慢加入無水丙酮。將所生成的内容物維 持於-78°C下3小時並緩慢回溫至室溫整夜。接著將該 反應混合物在醋酸乙酯與水之間分層。接著將醋酸乙酯 以鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中蒸發 溶劑以產出一粗製油。藉由快速層析術（30% EtOAc 427 201130829 於正己烷）將該粗固體純化以產出呈油狀的標題化合物 (7.2 g，80%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46 (d, 1H)57.24 (dd, lH), 7.16 (d，1H)，2.33 (s，3H)，1.53 (s，6H)。
B. 2-(4-漠曱基-3-氯苯基)-丙-2-醇係依照實例9-A 所述的製程來製備。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, lH), 7.35 (dd，1H)，4.59 (s，2H)，1.56 (s，6H)。 C. 4-(5-{l-[2-氣-4-(1-羥基-1-曱乙基)_节基]吲 唑-5-基亞曱基}-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基)-2-(R)-羥 甲基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自氯 -4-(1-羥基-1-曱乙基)-苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱基}-2-乙 續醯基嗟唑-4_酮及2-(R)-羥曱基六氫。比畊_1_缓酸三級 丁酯，根據一般程序C。 LC/MS (所/2〇 [M+l]+ 626.4 (C31H36C1N505S，625.21 的計算值）。 D. 5-({1-[2-氯-4-(1-羥基-1-甲乙基）节基]_1H_吲唑 -5-基}亞曱基)-2-[3-(R)-(經曱基）六氫咐^井小基塞 唑-4(5H)-酮係製備自4-(5-{1-[2-氯-4-(1-羥基-1-甲乙 基)-苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱基}-4-側氧基-4,5-二氫嘍 °坐-2-基)-2-⑻-經甲基六氫η比畊_1_叛酸三級丁酯，根據 一般程序Η。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.76 (t, 1H), 3.78-2.92 (m, 8H), 1.53 (s，6H)。 201130829 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 526.1 (C26H28C1N503S，525.2 的計算值）。 實例230 5-({l-[2-氯-4-(1-曱乙烯基）苄基]-1H-。引唑-5-基}亞曱 基)-2-[3-(R)-(羥曱基)六氫吼〇井小基]-i，3-噻唑-4(5H)-酮
5-({1-[2-氯-4-(1-曱乙烯基）苄基]-lH-α引唑_5_基}亞 甲基)-2-[3-(R)_(羥曱基）六氫π比畊-1-基]_ι，3·嗟〇坐_4(511)-酮係在4-(5-{1-[2_氣-4-(1-羥基-1-甲乙基)_节基]·1Η_吲 峻-5-基亞曱基}-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基)-2-(R)-經 甲基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯的Boc保護基去保護期 間作為一副產物被取得（實例229) ’根據一般程序η。 NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.15 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 429 201130829 5.10 (m, 1H) 4.76 (t, 1H), 3.77-2.92 (m, 8H), 2.07 (s, 3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 506.1 (C26H26C1N502S，507.2 的計算值）^ 實例231 5-({l-[2-氯-4-(1-羥基-1-曱乙基）节基]弓卜坐-5-基}亞曱 基)-2-[2-(R)-(羥甲基)嗎啉-4-基]-1，3-噻唑-4(5Η)-酮
5-({1-[2-氯-4-(1-經基-1-曱乙基）苄基]_1|^弓卜坐-5-基}亞 曱基)-2-[2-(R)-(經曱基）嗎琳-4-基]-1，3-»塞唾-4(5H)-酮 係製備自5-{1-[2-氯-4-(1-經基_1·甲乙基)节基]引 °坐-5-基亞甲基}-2-乙磺醯基噻唑_4_酮及(2R)嗎淋-2-基 甲醇，根據一般程序C。 !Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1Η), 7.91 (br s, 2H), 7.56 (d，1H)，7.49 (d，1H), 7.41 (dd，1H)，7.22 (dd，1H)， 430 201130829 6.81 (d, 1H), 5.66 (d, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.79-3.22 (m, 7H)，2.42 (br s，1H), 1.52 (s，6H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 527.1 (C26H27C1N404S，526.1 的計算值）。 實例232 5-({l-[2-氯-4-(1-經基-1-甲乙基）节基]_压-°引嗤-5-基}亞曱 基)-2-(4-曱基六比η井-i_基)_ι，3_嘆哇_4(5H)-酮
5-({1-[2-氯-4-(1-經基-1-曱乙基）节基]_ih-°弓卜坐_5-基}亞 曱基)-:2-(4-曱基六氫°比畊-1-基)-1,3Κ4(5Η)-_係製 備自5-{1-[2-氯-4-(1-經基-1-曱乙基)_苄基]·ΐΗ_%α坐 基亞曱基}-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及1·曱基六氫吡啡，根 據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1Η), 7.95 (S) 1H) 7.93 (s，1H)，7.57 (d，1H), 7.5 (dd，1H)，7.46 (d，1H)，7·22’ (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.66 (t, 431 201130829 3H), 2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.86 (br s, 1H), 1.53 (s, 6H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 51〇_2 (C26H28aN502S，509.1 的計算值）。 實例233 5-({l-[2-氣-4-(1-羥基-1-曱乙基）苄基]_ih-吲嗤-5-基}亞甲 基)-2-(3,5-(順)-二曱基六氫a比畊_ι_基
5-({1-[2-氯-4-(1-羥基_1_曱乙基）苄基]_1Η_吲唑_5基}亞 曱基）-2-(3,5-(順）·二曱基六氫„比畊·丨_基兴丨，^噻唑 -4(5H)-酮係製備自5_{1_[2_氣_4_(1_羥基_丨_曱乙基)_苄 基]1H引哇-5-基亞曱基}_2_乙續醯基喧嗤_4_酮及 2,6-(順)_二曱基六氫11比畊，根據一般程序c。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s，1H)，7.56 (d，1H)，7.53 (dd，1H)，7.45 (d，1H)， 7.22 (dd，1H)，6.82 (d，1H)，5.68 (s，2H)，4.84 (d，1H)， 432 201130829 3.65 (d, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.72 (t, 1H), 1.67 (br s, 2H), 1.52 (s，6H)，1.18 (d, 3H)，1.12 (d，3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 524.2 (C27H30ClN5O2S，523.2 的計算值；)。 實例234 5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）苄基引唑_5-基}亞曱 基⑻_(曱氧曱基)嗎啉-4-基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮
A. (2S)-2_甲氧甲基嗎啉係如/她义讲.1994, 37, 2791-2796中所述來製備。 B. 5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）节基]_ih-吲唑-5_基}亞 甲基)-2-[2-(S)-(甲氧甲基)嗎啉-4-基]-l，3-噻唑-4(5H)-酮 係製備自5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞甲 基]-2-乙磺醯基噻唑_4_酮及(28>2_曱氧曱基嗎啉，根據 一般程序C。 433 201130829 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.81 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.81-3.24 (m, 11H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 585.2 (C26H22F6N403S ’ 584.1 的計算值）。 實例235 5-({1-[4-氯-2-(三說曱基）苄基]-111-0引嗤-5-基}亞甲 基)-2-[2-(S)-(甲氧甲基)嗎啉-4-基]-1,3-嗔唑-4(5H)-酮
5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]-1H-。引唑_5-基}亞曱 基)-2-[2-(S)-(曱氧曱基)嗎琳-4-基]-1，3-嘆唑-4(5H)-酮係 製備自5-[1-(4-氣-2-三氟甲基节基引。坐-5-基亞曱 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及(2S)-2-曱氧曱基嗎啉，根據 一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H)，7.71 (s，1H)，7.54 (dd，1H)，7.35-7.30 (m，2H)，6.67 434 201130829 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.81 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79-3.23 (m，11H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+551.2 (C25H22C1F3N403S，550.1 的計算值）。 實例236 5·({1-[4-羥基-2-(三氟甲基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[2(S)-(曱氧曱基)嗎啉-4-基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮
5-({1-[4-羥基-2-(三氟曱基）苄基]-1H-。弓丨唑_5-基}亞甲 基)-2-[2(S)-(曱氧曱基)嗎啉_4_基]]，3_噻^4(5H)_酮係 製備自2-乙磺醯基-5-[l-(4-羥基-2-三氟曱基苄基>1H_ 吲唑-5-基亞甲基]-噻唑_4_酮及(2S)-2-曱氧曱基嗎啉，根 據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 10.19 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.49 (dd, 1H), 4.98 (t, 1H)，3.80-3.16 (m，11H)。 435 201130829 LC/MS (m/z) [M+l]+ 533.2 (C25H23C1F3N404S，532.1 的計算值）。 實例237 5-({1-[4_溴_2-雙(三氟甲基)节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-[2-(RH羥曱基)嗎啉-4-基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮
5-({1-[4-溴-2-雙（三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-2-[2-(R)-(羥曱基）嗎啉-4-基]-1，3-噻唑-4(5H)-酮係 製備自5-[1-(4-溴-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及(2R)-2-曱氧曱基嗎啉，根據 一般程序C。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, 1Η), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.31 (d，1H)，6.59 (d，1H)，5.76 (s，2H)，4.80 (t，1H)，4.11 (dd, 1H)，3.85-3.25 (m，7H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 581_3 (C24H20BrF3N4O3S，580.0 的計算值）。 436 201130829 實例238 5-({1-[2,4_(三氟曱基）节基]基）亞甲 基)-2-(3,5-(順)-二曱基六氫〇比畊_ι_基)]，3_0塞嗤_4(5H)_酮
5_({1-[2,4-(三氟甲基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-(3,5-(順）-二甲基六氫吡畊-1-基)_ι，3-嗟唑_4(5H)_ _係製備自5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞 甲基]-2-乙續醯基。塞嗤-4-酮及2,6-(順）-二曱基六氫ϋ比 畊，根據一般程序C。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23 (s, 1Η), 7.98 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.81 (t, 1H), 2.10 (br s, 1H), 1.21 (d, 3H)，1.15 (d，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 568.2 (C26H23F6N5OS，567.2 的計算值）。 437 201130829 實例239 5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞甲基)-2-((3R, 5S)-3,4,5-三曱基六氫吡畊-1-基)-l，3-噻唑-4(5H)-酮
在4 mL的THF中加入5-({1-[2,4-(三氟曱基）苄基]-1H-0引。坐-5-基}亞曱基）-2-(3,5-(順）-二曱基六鼠0比D井-1 · 基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮（實例238, 45 mg)，接著加入50 mg的37% HCHO。在室溫下攪拌該混合物20分鐘，接 著加入15 mg的NaBH3CN。持續攪拌該反應混合物3 小時，在真空中濃縮並分層於CH2C12及水之間。將合 併的有機萃取物以鹽水清洗、乾燥、並蒸發。將殘餘物 在石夕凝膠上以快速管柱層析術純化，以MeOH/二氯曱 烷（10/90)洗提以得出標題產物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24 (s, 1Η), 7.99-7.97 (br s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.81 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 438 201130829 3.14-2.95 (m, 3H), 2.85 (t, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.20 (d, 3H), 1.14 (d, 3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 582.2 (C27H25F6N5OS，581.2 的計算值）。 實例240 (2R，6S)-4-|>({l-[2,4雙(三氟甲基）节基]·1Η-吲唑-5-基}亞 曱基)-4-侧氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]-1，1，2,6-四曱基六氫 °比畊-1-氣化苯鎂
在5_({1-[2,4-(三氟曱基）苄基;|_1H_吲唑·5_基}亞甲 基)-2-(3,5-(順）-二曱基六氫吼畊噻唑_4(5Ή)_ 酮（50 mg，0.088 mmol)於 DMF (2 mL)中的溶液中 加入碳酸鉀（21.2 mg，0.15 mmol)及碘曱烷（3〇 mg，0.21 mmolh在室溫下攪拌15小時後，藉由過濾收集形成 的固體，將其乾燥，溶解於MeOH/二氯甲烷中並以1〇 439 201130829 Μ的HC1於二乙基醚中的溶液使其沈澱以得出呈固體 的標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1Η), 8 16 (s 1H)，8.10 (s，1H)，7.96 (d，1H), 7.85 (s，1H)，7.81 (d，1H): 7.70 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.02-3.86 (m, 4H), 3.49-3.35(m, 4h), 3.10 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.48 (m, 6H) ? LC/MS (m/z) M+ 596.2 (C28H28F6N5〇S，596.0 的計算值）。 實例241 5-({l-[4-氣-2-(三氟甲基）节基]_1H_吲唑_5_基}亞曱 基)-2-((3R，5S)-3,5-二曱基六氫吡畊基)_13_噻唑_4(5H)_ 酮
rP n'n厂
氣-2-(三氟曱基）节基]_1H_吲唑_5基）亞曱 基）-2-((3R，5S)-3,5-二甲基六氫。比口井_ι·基）_ι，3_噻嗤 -4(5H)’係製備自5_[卜(4_氣三氟曱基节基)n 440 201130829 唑-5-基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑_4-酮及(2R，6S) 2,6-二 甲基六氫吡畊，根據一般程序C。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1Η), Ί.91 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.75 (t, 1H), 1.80 (br s, 1H), 1.19 (d, 3H)，1.14 (d，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 568.2 (C25H23ClF3N5OS，567.2 的計算值）。 實例242 5-({1-[4-〇羥基-1-曱乙基)-2-(三氟曱基）苄基]_iH-吲唑-5-基}亞曱基)-2-(4-曱基六氫。比畊-1-基)_ι，3_噻唑_4(5H)_酮
k· 2-(4-甲基-3-三氟甲苯基)_丙_2_醇 在4-溴-1-曱基-2-三氟曱基笨（3.4 g，14.2 mmol) 於THF中的溶液中於-78°C加入n_BuLi。將該反應混合 201130829 物於-78°C攪拌30分鐘後，緩慢加入無水丙酮。將所生 成的内容物維持於-78°C下3小時並緩慢回溫至室溫整 夜。接著將該反應混合物在醋酸乙酯與水之間分層。接 著將醋酸乙酯以鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾，並 在真空中蒸發溶劑以產出一粗製油。藉由快速層析術 (15% EtOAc於正己烷）將該粗固體純化以產出呈油狀 的標題化合物（2.7 g, 86%)。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.73 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H)，2.47 (q，3H)，1.58 (s，6H)。 B. 2-(4-溴曱基-3-三氟曱苯基)-丙-2-醇係依照如實 例9-A所述之程序來製備。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.78 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.55 (d，1H)，4.63 (s，2H)，1.59 (s，6H)。 C. 5-({l-[4-(l-羥基-1-曱乙基）-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基）-2-(4-曱基六氫吼畊-1-基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮係製備自2-乙磺醯基-5-{l-[4-(l-羥基-1-曱乙基）-2-三氟曱基苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱 基}-噻唑-4-酮及1-曱基六氫吡畊，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) <5 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.65 (t，3H)，2.57 (m，4H), 2.37 (s，3H)，1.55 (s，6H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 544.2 (C27H28F3N502S，543.2 的計算值）。 實例243 442 201130829 2_((3R’ 5阳，5_二 f 基六氫則-1-基)-5-({i_[4_(1_經基·!_甲 乙基)-2-(二氟甲基）节基]]Ή_吲唑_5_基）亞〒基噻唑
2-((3R，5S)-3,5-二甲基六氫〇比畊基^-⑴普⑴ 羥基_1_曱乙基)-2-(三氟曱基）苄基]_1H_吲唑_5_基}亞甲 基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮係製備自2-乙磺醯基-5-·[卜[4-(1- 羥基-1-曱乙基）-2-三氟甲基苄基]_1H-吲唑_5_基亞甲 基}_嗟唑_4·酮及(m，6S) 2，卜二曱基六氮吡畊，根據一 般程序C。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1Η), 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.70 (t, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.53 (s，6H)，1.17 (d，3H)，1.10 (d，3H)。 LC/MS 〇") [M+l]+ 558.3 (C28H30F3N5O2S，557.2 的計算值）。 443 201130829 實例244 5-({l-[4-(l-羥基-1-甲乙基)-2·(三氟甲基）苄基]_1H吲唑_5_ 基}亞甲基)-2-[2-(S)-(羥曱基)嗎啉-4-基]_1，3_噻唑_4(5H)-酮
5-({1-[4-(1·羥基-1-甲乙基)·2_(三氟曱基）苄基]_1H_ +坐_5_基}亞曱基)-2-[2-(S)-(羥曱基）嗎啉冰基-噻 唑-4(5H)-酮係製備自2-乙磺醯基-5-{l-[4-(l-羥基-1-曱 乙基)-2-三氟曱基苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱基}嗟唑-4-酮 及(2S)嗎啉-2-基曱醇，根據一般程序c。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s，1H)，7.87 (s, 1H)，7.48-7.44 (m，2H)，7.29 (dd， 1H), 6.64 (d, 1H), 5.79-5.77 (2H), 4.75 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.79-2.75 (m, 8H), 1.54 (s, 6H) ° LC/MS (m/z) [M+l]+ 561.3 (C27H27C1F3N404S，560.2 的計算值）。 444 201130829 實例245 4-[(5z)-5-({i_[4-(1_經基曱乙基叫王氣曱基作基]_ih_ 叫卜坐-5-基}亞曱基)-4-側氧基_4,5-二氫·1>3k2_基]六氣〇比 畊-1-羧酸
4-[(5Z)_5-({1-[4-(1-經基曱乙基)_2_(三氟曱基)节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-4-側氧基_4,5_二氫-i，3-嗟唑 -2-基]六氫吼啡-1-叛酸係製備自2-乙績醯基_5-{1_[4-(1_ 羥基-1-曱乙基）-2-三氟曱基苄基]-1H-吲唑-5-基亞甲 基}-11 塞唾-4-_及派咬-4-鼓酸，根據一般程序c。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s, 1Η), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.63 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.18-2.07 (m，2H)，1.99-1.87 (m，2H)，1.55 (s，6H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 561.3 (C27H27C1F3N404S，560.2 的計算值）。 445 201130829 實例246 5-({ΐ-[4-(ι·經基-1-曱乙基)1(三氟曱基)节基]·1Η^5 基}亞曱基)-2-[3_(R)-(經甲基)六氫0比啡基塞嗤 -4(5H)-酮
八.（2尺)-2-經曱基-4-(5-{1-[4-(1-經基-1_甲乙美）2 三氟曱基苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱基}-4-側氧基_4 5_二 氫噻唑-2-基)-六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自2_乙 續酷基-5-{l-[4-(l-經基-1-曱乙基）_2_三氟甲基节 基]-1H-吲唑-5-基亞甲基}噻唑-4-酮及(2R) 2-經曱基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序C。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 660.3 (C32H36F3N5〇5S，659.24 的計算值）。 B. 5-({1-[4-(1-羥基-1-曱乙基）-2-(三氟曱基）苄 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基）-2-[3-(R)-(羥甲基）六氫〇比 畊-1-基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮係製備自（2R) 2-羥曱基 201130829 -4-(5-{1-[4-(1-羥基-1-甲乙基)-2-三氟曱基苄基]_1H^ 唾-5-基亞曱基}-4-側氧基-4,5 -二氮。塞。坐-2-基）-六氮π比 畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.23 (s, 1Η), 8.11 (s, 1H), 7.92 (br s，2H), 7.64 (d，1H)，7.52-7.50 (d，2H)，6.64 (d， 1H)，5.85 (s，2H)，4.14 (d，1H)，3.92-3.34 (m，8H)，1.49 (s， 6H)。 LC/MS 〇") [M+l]+ 560.3 (C27H27C1F3N404S，559.2 的計算值）。 實例247 2-[3-(R)-(經曱基)六氫吼。井-1-基]-5-({l-[4-(l-曱乙烯 基)-2-(三氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-l，3-噻唑 -4(5H)-酮
447 201130829 2-[3-(R)-(羥曱基）六氫"比畊-1-基]_5_({ΐ_[4_(ι甲乙 稀基)-2-(三氟曱基）¥基]-1H-吲。坐-5-基}亞甲基)_ι，3·。塞 。坐-4(5H)-酮 係在（2R) 2-經甲基-4-(5-{l-[4-(l -經基小曱乙 基）-2-二氟曱基卞基]_1Η-σ弓丨°坐-5-基亞甲基卜4-側氧基 -4,5-二氫噻唑-2-基）-六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯的b〇c 保護基去保護期間作為一副產物被取得（實例246 )， 根據一般程序Η。 *H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 8.18 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (s，1H)，7.78 (s，1H)，7.52 (dd，1H)，7.42 (d，1H)， 7.32 (dd，1H)，6.66 (d, 1H)，5.83-5.81 (2H)，5.38 (s，1H)， 5.15 (s, 1H) 4.49-4.72 (m, 1H), 3.80-2.91 (m, 9H), 2.11 (s, 3H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 542.3 (C26H26C1N502S ’ 541.2 的計算值）。 實例248 2-[3-(R)-(羧曱基)六氫η比+ 1-基]曱氧基-2-(三氟曱 基）¥基]-1Η-吲唑-5-基}亞曱基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮 201130829
HO
—Ο'
A. (2R) 2-羥甲基-4_{5·[1_(4_甲氧基_2_三氟甲基苄 基）-1Η-π弓卜坐-5-基亞甲基]_4_侧氧基_4,5-二氫σ塞β坐 基}-六氬吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自2_乙磺醯基 -5-[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基苄基）_!Η·π引唑_5_基亞甲 基]-嗟唑-4-酮及（2R) 2-羥甲基六氫。比畊_ι_羧酸三級丁 酯，根據一般程序C。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 632.3 (C3GH32F3N5〇5S，631.21 的計算值）。 B. 2-[3-(R)-(羥曱基）六氫吼啡小基]_5-({1-[4-甲氧 基-2-(三氟甲基）苄基]-1H-吲唾-5-基}亞甲基)-1，3-°塞唾 -4(5H)-酮係製備自（2R) 2-羥甲基-4·{5-[1-(4-曱氧基-2-三氟甲基苄基）-1Η-吲唑_5_基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二 氫噻唑-2-基}六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序 Η。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1Η), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.77 (d, 1H), 3.85-2.92 (m, 13H)。 449 201130829 LC/MS (m/z) [M+l]+ 532.3 (C25H24F3N503S，531.2 的計算值）。 實例249 2-[(2R)-2-(輕甲基)嗎琳-4-基]-5-({l-[4-經基-2-(三氟甲基）节 基]-1H-0弓丨嗤-5-基}亞曱基)-1，3-°塞嗤-4(5H)_嗣
2-[(2R)-2-(經曱基）嗎琳-4-基]-5-({l-[4-經基-2-(三氟甲 基）¥基]-1Η-σ引嗤-5-基}亞曱基)-1，3-°塞唾-4(5H)-酮係製 備自2-乙績酿基-5-[1-(4-經基-2-三氟曱基节基 唾-5-基亞甲基]-售嗤-4-酮及(2R)嗎琳-2-基-曱醇，根據 一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1Η), 8.29 (s, 1H)，8.12 (s，1H)，7.81 (s，1H), 7.83-7.66 (m，2H)，7.12 (d， 1H)，6.92 (dd，1H)，6.71 (d，1H)，5.73 (s，2H)，5.00-4.94 (m，1H)，4.52 (dd, 1H)，4.02-3.13 (m，7H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 519.1 (C24H21F3N404S，518.1 的計算值）。 450 201130829 實例25〇 2-[(3R)-3-(經曱基)六氫η比〇井-1-基]-5-({l-[4-經基·2-(三氟甲 基）¥基]_111-吲唑-5-基}亞曱基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮
A. (2R) 2-羥曱基-4-{5-[l-(4-羥基-2-三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2_基} 六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係製備自2_乙磺醯 經基-2-三氟曱基苄基)-iH-吲嗤-5-基亞曱基]塞唑-4-酮 及(2R) 2-羥曱基六氫吡畊_1_羧酸三級丁酯，根據一般程 序C。 LC/MS (m/z) [M+l]+618.3 (C30H32F3N5O5S，617.19 的計 算值）。 B. 2-[(3R)-3-(羥曱基）六氫吡畊_；[•基]_5_(^_[4羥 基-2-(三氟曱基）苄基]-1H-吲唑_5_基}亞曱基)_ι，3_噻唑 -4(5H)-酮係製備自（2R) 2-羥曱基-4-{5-[1·(4-羥基-2-三 氟曱基¥基)-1沁吲唑-5-基亞曱基]_4_側氧基_4,5_二氫 451 201130829 噻唑-2-基}-六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序 Η。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1Η), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.74-4.56 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H)，3.63-3.45 (m，2H)，3.25-2.84 (m，4H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 518.2 (C24H22F3N503S，517.1 的計算值）。 實例251 2-[(2S)-2-(羥曱基)嗎啉-4-基]-5-({1-[4-羥基-2-(三氟曱基）节 基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮
2-[(2S)-2-(羥甲基）嗎啉-4-基]-5-({l_[4-羥基-2-(三 氟甲基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞甲基)-1，3_噻唑_4(5H)-輞 係製備自2-乙續醯基-5-[l-(4-經基_2-三氟甲基节 基)-1Η_吲唑-5-基亞曱基]-噻唑-4-酮及(2S)嗎啉_2_基甲 醇，根據一般程序C。 452 201130829 *H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.20 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.64 (dd, 1H), 4.14-3.39 (m，8H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 519.2 (C24H21F3N404S，518.1 的計算值）。 實例252 5-({l-[2,4-雙(三氟甲基）节基]_1H_吲唑_5_基}亞曱 基)-2_[(讯)-3-(二甲胺基)°比略咬-1-基]-1，3H4(5H)-酮
5-({1-[2,4-雙（二氟曱基）节基]吲唑_5_基）亞甲 基)-2-[(3R)-3-(二甲胺基）吡咯啶]基^,3·噻唑_4(5Η)_ 酮係製備自5-[Η2,4-雙三氟甲基节基)_出_吲唑_5•基亞 曱基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及（3R)二甲基吡咯啶_3_基 胺，根據一般程序C。 453 201130829 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.81-3.42 (m, 3H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.12-1.81 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 568.2 (C26H23F6N5OS，567.2 的計算值）。 實例253 5-({1-[2,4-雙(三氟曱基)节基]-1H-吲唑-5-基}亞甲 基)-2-[(2R)-2-(經曱基)-4-曱基六氫吼α井小基]_1,3-〇塞。坐 -4(5H)-酮
5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）节基]_1H_吲唑_5_基}亞曱 基)-2-[(2R)-2-(羥曱基)_4_甲基六氫吼畊_1_基]a，]·噻唑 -4(5H)-酮係製備自5-[1-(2,4·雙三氟曱基苄基)_1Η·Π引唑 454 201130829 -5-基亞曱基]-2-乙磺醯基噻唑_4_酮及(2R) (4-曱基六氫 吡畊-2-基)-甲醇’根據一般程序c。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (m, 1Η), 7.98-7.90 (m, 3H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 5.88-5.85 (m, 2H), 4.95-4.80 (m, 1H), 4.23-3.62 (m, 4H)，3.11-2.90 (m，2H)，2.45-2.17 (m，5H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 584.2 (C26H23F6N502S，583.2 的計算值）。 實例254 5-({l-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基吲唑_5-基}亞曱 基)-2-[(2R)-2-(經曱基)_4_甲基六氫吡畊基]-^―噻。坐 -4(5H)·酮
HO
5-({1-[4-氯_2·(三氟甲基）¥基]_1H_。引唑j基}亞甲 基)-2-[(2办2-(經曱基f基六氫^井小基卜以似 _4(5H)，係製備自HH4·氯-2-三氟曱基节#1Η_σ引 455 201130829 唑-5-基亞甲基]-2-乙磺醯基噻唑-4-酮及（2R) (4-甲基六 氫吡畊-2-基)-甲醇，根據一般程序C。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (m, 1Η), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.71-7.50 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 2H), 4.97-4.81 (m, 1H), 4.20-3.66 (m, 4H)，3.14-2.91 (m, 2H)，2.48-2.19 (m，5H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 550.1 (C25H23C1F3N502S，549.1 的計算值）。 實例255 5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-((2S)-2-乙基六氫处畊小基)_1，3_噻唑-4(5H)-酮
A. 4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基节基"Η-吲唑-5-基亞 甲基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}-3-乙基六氫吼畊-1- 羧酸三級丁酯係製備自5-[1_(4_氣_2_三氟曱基苄 基）-1Η-吲唑-5-基亞▼基]_2_乙磺醯基噻唑-4-酮及 (3S)-3-乙基六氫吡啡_ι_綾酸三級丁酯，根據一般程序 C。 456 201130829 LC/MS (m/z) [M+l]+ 634.2 (C3QH31C1F3N503S， 633.18的計算值）。 B_ 5-({l_[4-氯-2-(三氟甲基）苄基]-1H-吲唑-5-基} 亞曱基)-2-((2S)-2-乙基六氫吼畊_1 •基)-1,3-噻唑-4(5H)-酮係製備自4-{5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-3-乙基六氫吡 畊-1-羧酸三級丁酯，根據一般程序Η。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22-8.20 (m, 1Η), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.71-7.55 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.93-4.77 (m, 1H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.38-2.83 (m, 5H), 2.13-1.77 (m, 2H), 1.05-0.95 (m，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 534.1 (C25H23C1F3N50S，533.1 的計算值）。 實例256 5-({l-[4-氣-2-(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-((2S)-2-乙基-4-曱基六氫吼畊-1-基）-1,3-噻唑-4(5H)-酮
457 201130829 5-({l-[4-氣-2-(三氟甲基）苄基]-1H-吲唾-5-基}亞甲 基）-2-((2S)-2-乙基-4-曱基六氫u比〇井_1_基）_ι，3_。塞唾 -4(5H)-酮係製備自5·({1-[4-氣冬(三氟甲基）苄基]-1H-吲唑-5_基}亞曱基)_2-((2S)-2-乙基六氫。比畊-1-基)-n 噻唑-4(5H)_，及曱醛，根據如實例195中所使用的程 序。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20-8.18 (m, 1Η), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.71-7.54 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.93-4.72 (m, 2H), 3.75-2.87 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.02-0.94 (m, 3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 548.2 (C26H25C1F3N50S，547.1 的計算值）。 實例257 2-[(2R, 4R)-4-胺基-2-(羥曱基)吡咯啶小基]_5_({1_[4_氣 -2-(三氟曱基)节基]-1H-吲唑_5_基}亞曱基)_ι,3_嘆唑_4(5H)_
458 201130829 A. (1-{(3R，5R)-5-[l-(4-氯-2-三氟甲基苄基)_1H-吲 唑-5-基亞甲基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}-5-羥甲基 吡咯啶-3-基)-胺甲酸三級丁酯係製備自_(4_氯-2-三 氟甲基¥基)-lHH5-基亞甲基]-2-乙石黃酿基嗟α坐-4-酮及（3R，5R) (5-經曱基η比p各。定-3-基）-胺甲酸三級丁 酯，根據一般程序C。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 636.2 (C29H29C1F3N504S， 635.16的計算值）。 B. 2-[(2R，4R)-4-胺基-2-(經甲基）η比 u各咬 _ι_ 基]-5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基）节基]-1Η-吲唾-5-基}亞曱 基)-1，3-噻唑-4(5H)-蜗係製備自（1_{(3R，5R)-5-[l-(4-氣 -2_三氟曱基苄基)_1H-吲唑-5-基亞曱基]-4-侧氧基-4,5_ 二虱°塞0坐-2-基}-5-經曱基吼〇各咬_3·基）_胺曱酸三級丁 酯，根據一般程序Η。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18-8.16 (m, 1Η), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.77 (m, 2H), 4.64-3.46 (m, 8H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H) ° LC/MS (m/z) [M+l]+ 536.2 (C24H21C1F3N502S，535.1 的計算值；)。 實例258 2_[(2R，4R)_4_胺基-；2-(輕曱基)吼咯啶小基]•雙(三 氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)_ι，3·嘆唑-4(5H)-酮 459 201130829
ο F Ν
A. (1-{(3R，5R)-5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)_1Η_吲 °坐-5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫π塞β坐_2-基}-5-經曱基 吡咯啶-3-基)-胺甲酸三級丁酯係根據一般流程c，由 5-[卜(2,4-雙三氟曱基节基）-1Η-α引哇-5-基亞曱基]-2-乙 橫總基°塞唾-4-酮及(3R，5R) (5-經曱基吼略π定_3_基)_胺 曱酸三級丁酯製備。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 670.3 (C3〇H29F6N504S > 669.18 的計算值）。 B. 2-[(2R，4R)-4-胺基-2-(經曱基）〇比 〇各 π定 _1_ 基]-5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基）-1，3-噻唑-4(5H)酮係根據一般流程H，由（1-{(3R， 5R)-5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1H_吲唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基卜5_羥曱基吡咯啶-3-基)-胺曱酸三級丁酯製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22-8.20 (m, 1Η)， 7.98-7.92 (m，3H)，7.63 (d，1H)，7.54 (d，1H), 7.31 (d，1H)， 460 201130829 6.81 (d, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.66-3.46 (m, 8H), 2.66-2.54 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 570.1 (C25H21F6N502S，569.1 的計算值）。 實例259 N-{l-[(m，5R)-5-({l-[2,4-雙(三氟曱基)节基]-1H-吲唑-5-基} 亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]-5-(羥曱基比咯 啶-3-基}乙醯胺 V0
N-{(3R，5R)-l-[5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基）_4_側氧基-4,5-二氫-1，3·噻唑-2-基]_5_(經曱基)。比咯啶_3-基}乙醯胺係由2-[(2R, 4R)-4-胺基-2-(羥甲基）。比咯啶_ι·基]_5-({l-[2,4-雙（三氟甲基) 苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)_ι,3-噻唑-4(5H)酮（實例 258)及乙酐製備。 461 201130829 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s，1H), 7.69 (s, 1H), 7.62-7.57 (m，1H), 7.28 (d， 1H), 6.98 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.71-5.60 (m, 3H), 4.91-4.79 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 2.73-2.64 (m，1H)，2.10-2.00 (m，4H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 612.2 (C27H23F6N503S，611.1 的計算值）。 實例260 N-{(3R，5R)-l-[5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）苄基]_1H-口引唑_5_基} 亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-5-(羥曱基)D比咯 咬-3-基}環丙烧缓醯胺
N-{(3R，5RH-[5-({i_[2,4_雙（三氟曱基）节基]_出_ 吲唑-5-基}亞甲基）_4-侧氧基-4,5-二氫-i，3-噻唑_2_ 基]-5-(羥曱基）吡咯啶-3-基}環丙烷羧醯胺係由2_[(2R， 4R)-4-胺基_2_(經曱基）。比咯啶小基]_5_⑴·[2,4Κ5氟 201130829 甲基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-1,3-噻唑-4(5H)酮（實 例258)及環丙羰基氯製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.28-8.25 (m, 1Η), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.87-5.64 (m, 3H), 4.86 (br s, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.71-3.63 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.20-1.86 (m, 2H), 1.47 (br s, 1H), 1.01 (m，2H)，0.80 (m, 2H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 638.2(C29H25F6N503S，637.2 的計算值）。 實例261 义{(311，5尺)-1-[5-({1-[4-氣_2-(三氟曱基）节基]_出-0引〇坐-5-基} 亞曱基)冬側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-5-(羥曱基)吼略 啶-3-基}乙醯胺
V。 N-{(3R，5RH-[5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基)节基]_1H_ 吲唑-5-基}亞曱基）·4-側氧基_4,5_二氫_i，3-噻唑 463 201130829 基]-5_(幾甲基)D比咯啶-3-基}乙醯胺係由2-[(2R，4R)-4-胺基羥甲基)吡咯啶-1-基]-5-({l-[4-氣-2-(三氟甲基） 节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-l，3-噻唑-4(5H)酮（實例 257)及乙酐製備。 lR NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.67-5.56 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.71-3.62 (m, 2H), 2.72-2.64 (m，1H)，2.09-2.00 (m，5H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 578.2 (C26H23C1F3N503S，577.1 的計算值）。 實例262 N-{(2R，4R)-l-[2,4-雙(三氟甲基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-{2-(羥甲基)-4-[(1-曱乙基)胺基]吡咯啶-1-基}-1，3-噻唑 4(5H)·酮
464 201130829 在CH2C12(1 mL)與酷酸（50 pL)的溶液中加入 2-[(2R，4R)-4-胺基-2-(經甲基)口比口各口定-1-基]-5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基）-l，3-噻唑 -4(5H)酮（實例 258，35 mg，0.061 mmol) ’ 接著加入丙 酮（20 mg，0.34 mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘 後，加入 NaBH(OAc)3 (29 mg，0.14 mmol)。反應混合 物繼續攪拌48小時並在CH2C12及水之間分層。將合併 的有機萃取物以鹽水清洗、乾燥、並蒸發。將殘餘物以 反相半製備型HPLC純化以得到標題產物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.20-8.18 (m, 1Η)， 7.98-7.90 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.87-5.85 (m, 2H), 4.63-3.52 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 1H), 1.18-1.14 (m，6H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 612.5 (C28H27F6N502S，611.2 的計算值）。 實例263 N-{(2R，4R)-l-[4-氣-2-(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-{2-(輕曱基)-4-[(1-曱乙基)胺基]α比 -4(5H)-酉同 465 201130829
、N
Cl F N-{(2R, 4R)-1 -卜氣_2_(三敦甲基）¥基H H“弓丨唑 _5-基}亞甲基)·2·{2-(經甲基M_[(1_甲乙基)胺基]姆咬 -1-基}-l，3-噻哇-4(5H)酮係根據實例262使用的流程， 由2-[(2R，4R)-4-胺基-2-(經曱基^比咯咬+基]_5⑴妙 氯-2-(二氟甲基）苄基]_iH-吲唑-5-基}亞曱基)·ι，3_噻唑 -4(5Η)酮（實例257)及丙酮製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) ,5 8.16-8.14 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.77-5.86 (m, 2H), 4.62-3.52 (m, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.07-1.89 (m，1H), 1.17-1.14 (m，6H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 578.4 (C27H27C1F3N502S，577.2 的計算值）。 實例264 N-2-{(3S)-l-[5-({l-[2,4-雙(三氟曱基)苄基]-ΐΗ-α弓丨唑-5-基} 亞甲基)-4·側氧基_4,5_二氫-1,3-°塞唑-2-基]吼嘻唆_3-基}丙胺 466 201130829 酸醯胺
HN.
Ο
F k· (3S)-3-(l-氨罗醢乙胺基)-。比嘻咬緩酸三級丁 酯 — 在MeCN (3 mL)的溶液中加入3-胺基"比咯咬_丨_叛酸： 級丁酯（0.186 g ’ 1 mmol)、2-溴-丙醯胺(〇.15 g，j mm〇1) 及碳酸鉀(0.153 g，1.1 mmol)。將所生成的混合物在8〇 °C下加熱隔夜並在二氣曱烷及水之間分層。將合併的有 機萃取物以鹽水清洗、乾燥、龙蒸發。將殘餘物在矽凝 膠上以快速管柱層析術純化，以MeOH/CH2Cl2 ( 20/80) 洗h以得到標題產物。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 3 7.02 (br s，1H)，6.27 (br s, 1H), 3.52-2.96 (m, 6H), 2.08-1.53 (m, 3H), 1.40-1.25 (m, 12H)。 B. (2S)-2-(d比洛咬-3-基胺基)-丙蕴胺係根據一般流 程H，由（3S)-3-(l-胺甲醯基-乙胺基)-吡咯啶-1-羧酸三 級丁酯製備，並直接在下一步驟使用。 467 201130829 C. N-2-{(3S)-l-[5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]吡 σ各°定_3_基}丙胺醯胺係根據一般流程C，由 5-[l-(2,4-Bis-二氟曱基节基)-1Η-。引嗤-5-基亞甲基]-2-乙 續醢噻唑-4-酮及（2S)-2-(吡咯啶-3-基胺基）-丙醯胺製 備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18-8.10 (1Η), 7.97 (br s, 1H)，7.91-7.85 (2H)，7.62-7.60 (1H)，7.51-7.47 (1H)， 7.26-7.21 (1H), 7.06-6.94 (1H), 6.81-6.77 (1H), 5.93-5.66 (3H)，4.07-3.08 (6H)，2.39-1.83 (3H), 1.53-1.36 (3H)。 LC/MS (w/z) [M+l]+ 611.5(C27H24F6N602S，610.2 的計算值）。 實例265 N-2_{(3S)-l-[5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基)苄 *]_1Η-吲唑_5_基} 亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-β塞β坐-2-基]π比略咬_3_基}丙胺 酸醯胺
468 201130829 N-2-{(3S)-H5-({l-[4-氣-2-(三氟甲基）节基] 唑-5-基}亞曱基)-4-侧氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]吡咯 啶-3-基}丙胺醯胺係根據一般流程C，由5-[1-(4·氯-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯噻唑-4-酮及(2S)-2-(。比咯啶-3-基胺基）丙醯胺製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14-8.06 (1Η), 7.89-7.83 (2Η), 7.70 (br 1H), 7.48-7.42 (1H), 7.36-7.18 (2H), 7.15-6.89 (1H), 6.66-6.81 (1H), 6.02, 6.08 (1H), 5.75-5.69 (2H), 4.08-3.07 (6H), 2.39-1.96 (3H), 1.56-1.37 (3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 577.5 (C26H24C1F3N602S，576.1 的計算值）。 實例266 5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）节基]_1H吲唑_5_基}亞曱 基)-2-{(3S)-3-[(2,2-二氟乙基)胺基]哌啶小基卜1，3_噻唑 -4(5H)-酮
469 201130829 在DMF(1 mL)的溶液中加入2-(3-(S)-胺基-哌啶-1-基)-5-[l-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-0塞0坐-4-酮（0.03 g，0.05 mmol)、三氟曱石黃酸2,2-二氟乙 酉旨（0.02 g，0.09 mmol)及碳酸鉀（0.014 g，0.1 mmol)。將 所生成的混合物在70°C下加熱隔夜並在二氯曱烷及水 之間分層。將合併的有機萃取物以鹽水清洗、乾燥、並 蒸發。將殘餘物在石夕凝膠上以快速管柱層析術純化，以 MeOH/CH2Cl2 (7/93)洗提以得出標題產物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.23-8.21 (m, 1Η), 7.98 (br s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.00-5.68 (m, 3H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.84-2.84 (m, 6H)，2.14-1.46 (m，4H)。 LC/MS 〇/z) [M+l]+ 618.2(C27H23F8N5OS，617.2 的 計算值）。 實例267 5-({l-[2,4-雙（三氟甲基）节基]-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-{3-[(2-羥乙基)胺基]哌啶-1-基}-1，3-噻唑-4(5H)-酮
470 201130829 Α· 發乙胺基)-π底咬-1-羧酸三級丁酯 在3_侧氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯（〇 2 g，丨mmol)溶於二 氣曱烷(5 mL)的溶液中加入2-胺基乙醇(0.073 mg，1.2 mmol)及 NaBH(OAc)3 (0.3 g，1.4 mmol)。將所生成的混 合物於室溫下攪拌隔夜並在二氣曱烷與水之間分層。將 合併的有機萃取物以鹽水清洗、乾燥、並蒸發。殘餘物 不需進一步純化直接在下一步驟使用。 LC/MS (m/z) [M]+ 245.3 (Cl2H24N203，244.2 的計算值）。 B· 2 (0底咬-3-基版基）乙醇係根據一般流程η，由 3-(2-羥乙胺基)_痕咬_1_羧酸三級丁酯製備。 C. 5·({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]_1H、吲唑_5基}亞 曱基)-2-{(3S)-3-[(2-羥乙基）胺基]哌啶基}1，3_噻唑 -4(5H)-酮係根據一般流程c，由5-[1-(2,4_雙三氣甲基 苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯噻唑酮及2_(哌 咬-3-基胺基）乙醇製備。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34-8 32 (1Η) 8.15- 8.10 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.69 (d，1H)，6.91 (d，1H)，6.00 (s，2H)，5.37-5.29 (m，，1H), 4.56 (d，1H)，4.34-4.15 (m，1H)，3.80-3.36 (m，4H), 3.16- 3.00 (m，2H), 2.21-1.56 (m，4H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 598.3(C27H25F6N5〇2s , 597.2 的計算值）。 實例268 1-[5-({1-[4-氯-2-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-5-基}亞曱基)_4_ 471 201130829 侧氧基-4,5-二氣-1,3-11 塞β坐-2-基]-4-經基η底唆-4-叛酸
1-[5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]_1Η_吲唑_5_基} 亞曱基)-4-側氧基-4,5·二氫-1,3-°塞π坐_2_基]-4-經基0底唆 -4-叛酸係根據一般流程C’由5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄 基)-1Η-叫丨唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯噻唑_4-酮及4-羥基 哌啶-4-羧酸製備。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1Η), 8.12 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.48 (d, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 21.71-1.60 (m, 2H)。 LC/MS (m/z) [M]+ 564.3(C25H20ClF3N4O4S，564.1 的計算值）。 實例269 1-[5·({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]-1Η·吲唑-5-基}亞曱基)-4- 472 201130829 側氧基-4,5-二氫-l，3-°塞唾-2-基]-4-羥基旅咬冰叛酸
1-[5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）节基]_1H-吲唑-5-基}亞 甲基)-4-側氧基-4,5-二氳-1，3-噻唑-2-基]-4-羥基哌啶-4-羧酸係根據一般流程C，由5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄 基)-1 Η-, 0坐-5-基亞曱基]-2-乙石黃醢嗔。坐-4-酮及4-經基 定-4-叛酸製備。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1Η), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.96 (s，2H)，4.48 (d，1H), 3.78-3.62 (m，2H)，3.49-3.24 (m，1H), 2.05-1.91 (m, 2H)，21.71-1.61 (m, 2H)。 LC/MS (油）[M]+ 598.1 (C25H20F6N4O4S，598.1 的 計算值）。 實例270 5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）¥基]-111·吲唑-5_基}亞曱 473 201130829 基)-2-[3-(甲胺基）氮雜環丁烷-1-基H，3-噻唑-4(5H)-酮
A. 5-({1-[4-氣-2-(三氟甲基）节基]·ιη-〇引《•坐-5-基} 亞曱基)-2-[3-(曱胺基）氮雜環丁烧小基]_ι，3_。塞嗤_4(5Η) 酮係根據一般流程C. ’由5-[1-(4-氣-2-三I曱基节 基)-1Η-σ引哇-5-基亞甲基]-2-乙項醯n塞唾_4_酮及氮雜環 丁烷-3-基-曱基胺製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.13 (s, 1Η), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H)，2.47 (s，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 506.1(C23H19C1F3N5OS，505.1 的計算值）。 實例271 4-[5-({l-[4-氣-2-(三氟甲基）苄基]_1H_吲唑_5_基）亞曱基)_4_ 侧氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]-N-甲氧基六氫吡畊_2-羧醯 474 201130829 胺 HN广、
A. 2-曱氧胺曱醯基六氫吡畊_丨，4_二羧酸4_苄芙萨 1-三級丁酯 if 在六氫吡畊-1，2,4-三羧酸4_苄基酯丨_三級丁酯（〇364 g ’ 1 mmol),谷於二氯曱烷(3 mL)的溶液中加入〇甲基羥 胺 HC1 (95 mg ’ 1 _13 職>1)、EDC HC1 (0.3 g，1.57 mm〇1) 及DIEA (0.28 g，2.17 mmol)。將所生成的混合物於室 溫擾拌整夜並在二氣曱紗水之間分層。將合併的有機 萃取物以财清洗、錢、並蒸發。將絲物在石夕凝膠 上以快速管柱層析術純化，以Et〇Ac/正己炫(3洗 提以付出標題產物。 LC/MS O/z) [M]+ 394.2 (C19H27N306’393.19 的計算值)。 B. 2-甲氧胺曱醯基六氫吡畊羧酸三級丁酯 將2-f氧胺甲醯基六氫吡畊_ι，4_二羧酸4_苄基酯卜三 級丁酯（0.23 g，0.58 mmol)及已活化的1〇重量％鈀碳 (0.048 g)溶於甲醇(8 mL)的混合物在4〇psi氫氣環境中 劇烈授拌2小時。反應混合物接著通過微玻璃濾紙過濾 475 201130829 並以曱醇充分清洗該固體。在真空中蒸發溶劑以產出標 題化合物。 LC/MS (m/z) [M]+ 260.3 ((^112^04,259.15 的計算值)。 C. 4_{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基>1H_吲唑基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫嗟唑-2-基}-2-曱氧胺曱醯基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係依據一般流程C，由 氣-2-三氟甲基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2_乙磺醯噻 〇坐-4-酮及2-曱氧胺曱酿基六氮《J比α井竣酸三級丁酉旨製 備。 LC/MS (m/z) [M]+ 679.3(C30H30C1F3N6〇5S，678.16 的計 算值）。 D. 4_[5-({1_[4-氣-2-(三氟曱基）节基]_1H吲唑_5基} 亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-嗟《坐-2-基]-N-曱氧六氫 吼〇井-2-甲醯胺係根據一般流程η，由4-{5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-4-側氧基·4,5-二 氫0塞唾-2-基}-2-曱氧氨甲醯六氫η比〇井_ι_敌酸三級丁酯 製備。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50-11.30 (br s, 1H), 8.33,.8.30 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.45-3.42 (m，7H)，3.10-2.67 (m, 3H)。 LC/MS (w/z) [M]+ 579.2 (C25H22C1F3N603S，578.1 的計 算值）。 實例272 4-[5_({l-[2,4-雙(三氟曱基）节基]_ιη·吲唑-5-基}亞曱基)-4- 476 201130829 侧氧基-4,5-二氫-l，3-嘆唑-2-基]-N-曱氧基六氫吡畊鲮醯 胺
F F Α. 4-{5-[1·(2,4-雙三氟曱基节基)·ΐΗ-η弓卜坐_5_美亞 甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-曱氧氨曱醯二氫 吡畊-1-羧酸三級丁酯係根據一般流程C，由 雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]_2_乙磺醯噻唑 -4-酮及2-曱氧氨曱醯六氫吡畊-1-羧酸三級丁醋製備。 LC/MS (油）[M]+ 713.4 (C31H30F6N6O5S，712.19 的計算 值）。 Β.4-[5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）苄基]_1H•吲唑_5_基} 亞曱基)_4-側氧基_4,5-二氫-1，3·噻唑_2_基]-N-曱氧六氫 吡畊-2-曱醯胺係根據一般流程η，由4-{5-[1-(2,4-雙三 氟曱基苄基)-1Η·吲唑-5-基亞曱基]侧氧基_4,5-二氫 °塞嗤-2-基}-2-曱氧基氨曱酸六氫吼0井_1·敌酸三级丁酯 製備。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 11.52-11.35 (br s, 1H), 8.40,.8.37 (s，1H)，8.19 (s，1H)，8.11 (s，1H), 7.97 (d，2H)， 477 201130829 7.84-7.81 (m，2H)，7.72 (dd，1H)，6.90 (d，1Η), 5·96 (s， 2H)，4.48-3.46 (m，7H), 3.10-2.67 (m，3H)。 LC/MS (m/z) [M]+ 613.2 (C25H22C1F3N603S，612.1 的計 算值）。 實例273 4-[5_({l-[4_氣_2_(三氟甲基）节基]引哇_5_基}亞甲基)_4_ 側氧基-4,5_二氫-1，3-嗓嗤基]六氫《：比畊_2_曱醢胺 HN广Ά
4-[5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]-iH-口引唑-5-基} 亞曱基)-4-側氧基_4,5_二氫-1，3-噻唑_2_基]六氫吡畊-2-甲醯胺係根據一般流程C，由5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄 基)-1Η_吲唑-5-基亞曱基]-2-乙確醯噻唑_4_酮及六氫吼 啩-2-羧酸胺製備。 lU NMR (400 MHz, CDC13) .5 8.22, 8.18 (s, 1H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.99-6.61 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.55(br s, 1H), 4.71-4.23 (m，1H), 3.93-2.98 (m，6H)。 478 201130829 LC/MS 〇/z) [M]+ 549.1 (C24H20ClF3N6O2S，548.1 的計 算值）。 實例274 4-[5-({l-[2,4-雙(三氟曱基）苄基]吲唑_5_基}亞曱基)_4· 側氧基-4,5-二氫_1，3_»塞唑-2-基]六氫吡畊-2-曱醯胺
4·[5-({1-[2,4-雙（三氟曱基）节基]_1Η-吲唑_5_基}亞 甲基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3·噻唑-2-基]六氫吡畊-2-曱 酿胺係根據一般流程C，由5-[1-(2,4·雙三氟曱基节 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]_2_乙磺醯噻唑-4-酮及六氫吡 畊-2-羧酸胺製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.25, 8.21 (s, 1Η), 8.01-7.93 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.99-6.58(m, 2H), 5.88 (s, 2H), 5.54 (br slH), 4.70-4.22 (m, 1H)，3.93-2.98 (m, 6H)。 LC/MS (m/z) [M]+ 583.1 (C25H2〇F6N602S » 582.1) ° 479 201130829 實例275 2-[(2R)-2-(羥曱基)嗎啉-4-基]-5-({1-[4-(1-曱乙烯基)-2-(三氟 曱基）苄基]-1Η-吲唑-5-基}亞曱基)-1，3-噻唑-4(5H)-酮
將溶於二氣曱烷(2mL)的溶液中的5-{1-[4-(1-羥基-1-曱 乙基)-2-三氟曱基苄基]-1H-吲唑-5-基亞曱基}-2-(2-羥 曱基嗎琳-4-基)-°塞唾-4-酮(400 mg，0.71 mmol)以 TFA (2 mL)處理。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時並在水及 二氯曱烷之間分層。將二氣曱烷層以飽和碳酸鈉水溶 液、鹽水清洗，用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中蒸 發溶劑以產出一粗製固體。將該粗製固體經由快速層析 術純化(90%醋酸乙酯溶於庚烷中）以產出為固體的標題 化合物(94 mg，24%產率）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, 1Η), Ί.91 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.15(t, 1H), 4.81 (t, 1H), 4.11 (ddd, 1H), 3.84-3.25 (m, 7H), 2.11 (d, 3H)。 201130829 LC/MS 〇/z) [M]+ 543.3 (C27H25F3N403S542.16 的計算 值）。 實例276 l-[5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）苄基]_3_曱基_1H_吲唑-5-基}亞 曱基)-4-侧氧基-4,5-二氫-1，3-嘆唑-2-基]旅啶-4-羧酸
1-[5-({1-[4-氣-2-(三氟曱基）苄基]-3-曱基-1H-吲唑 -5-基}亞曱基>4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]哌啶 -4-羧酸係根據—般流程c ’由5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄 基)-3-曱基-1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯。塞唑-4-酮及 派咬-4-羧酸製備。該化合物接著製備作為乙醇胺鹽。 4 NMR (400 MHz ’ CD3OD) : δ 8.02 (s，1H)、7.86 (s， 1Η)、7.79 (d ’ 1Η)、7.67 (dd，1Η)、7.50 (d，1Η)、7.48 (d，1H)、6.65 (d，1H)、5.78 (s，2H)、4.65 及 3.96 (d ’ 1H ’旋轉異構體）、3·7ΐ (t，2H，乙醇胺鹽）、3.53 (t， 1H)、3.43 (t ’ 1H)、2.98 (m，2H，乙醇胺鹽）、2.63 (s， 3H)、2.51 (br，1H)、2.00-2.13 (3H)、1.81 (m，2H)。 201130829 LC/MS (m/z) [M]+ 563.25 (C26H22C1F3N403S，562.11 的 計算值）。 實例277 5_({1-[4_氯_2_(三氟甲基)节基]-3-曱基-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)_2-[(3S)_3*·(經曱基)六氣〇比〇井-1-基]-l，3-n塞Π坐_4(5H)-嗣
Α.4-{5_[1-(4氣-2-三氟曱基苄基)-3-曱基-1H-吲唑 -5-基亞曱基]-4-側氧基-4,5-二氫》塞唾-2-基}-2-經曱基六 氫吡畊-1-羧酸三級丁酯係根據一般流程C，由5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙 石黃醯嗟唑-4-酮及2-羥曱基六氫η比畊_1_叛酸三級丁酯製 備。 LC/MS (m/z) [M]+ 650.3 (C30H31ClF3N5O4S，649.17 的計 算值）。 Β.5-({1-[4-氣-2-(三敦曱基）节基]_3_曱基-1Η-σ引°坐 -5-基}亞曱基)-2-[(3S)-3-(羥曱基）六氫吡畊_1_基]_ι，3-噻 201130829 σ坐-4(5H)-S同係根據一般流程Η，由4-{5-[l-(4-氣-2-三H 甲基苄基)-3-曱基-1Η-σ$唾-5-基亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-羥曱基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯製 備。 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s，1H), 7.68 (d，1H)，7.51 (d，1H)，7.48 (d，1H)，6.69 (d, 1H)，5.78 (s，2H)，4.16 (m，1H)，3.87 (m，1H)，3.76 (m， 2H)，3.65-3.12 (5H)，2.62 (s，3H)。 LC/MS 〇/z) [M]+ 550.8 (C25H23C1F3N502S，549.12 的計 算值）。 實例278 5-({l-[4-氯-2-(三氟曱基）节基]-3-甲基-1H-吲唑-5-基}亞曱 基)-2-(3,3,4-三曱基六氫〇比畊-1-基)_1，3-«塞嗤-4(5H)-酮
5-({1-[4-氣-2-(三氟甲基）苄基]_3_曱基_1H-吲唑_5_基} 亞曱基）-2-(3，3,4·二曱基六氫0比σ井小基）_ι，3_ 0塞唾 201130829 -4(5H)-酮係根據一般流程C，由5-[l-(4-氣-2-三氟甲基 苄基)-3-曱基-1H-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯噻唑-4-酮 及1，2,2-三曱基六氫吼畊製備。 NMR (400 MHz，CD3OD) : δ 7.98 (s，1H)、7.95 (d， 1H)、7.78 (d，1H)、7.62 (d，1H)、7.48 (d，1H)、7.46 (d, 1H)、6.68 (t，1H)、5.73 (d，2H，旋轉異構體）、4.82 及 4·70 (d，1H，旋轉異構體）、4.23及3.73 (d，1H，旋轉異 構體）、4.13 (m，1H)、3.93 (m，1H)、3·61 (m，2H)、2.91 (s，3H)、2.60 (d，3H，旋轉異構體）、1.62 (d，3H，旋轉 異構體）、1.46 (d，3H，旋轉異構體）。 LC/MS (m/z) [M]+ 562.20 (C27H27C1F3N50S，561.16 的計 算值）。 實例279 (2R)-4-[5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）节基]-3-蛾-1H-吲唑-5-基}亞 曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]-2-(羥曱基)六氫吡 畊-1-羧酸三級丁酯
484 201130829 4-{5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基)-3-碘-1H-吲唑-5-基亞曱 基]-4-侧氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-羥曱基六氩°比畊-1-羧酸三級丁酯係根據一般流程D，由1-(2,4_雙三氟曱基 苄基)-3-碘-1H-吲唑-5-醛及2-羥甲基-4-(4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基)-六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯製備。 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) ： δ 8.〇〇 (s, 1Η) > 7.75 (br, 1H)、7.61 (d，1H)、7.54 (d，1H)、7.45 (m，1H，7.40 (m， 1H)、6.88 (t，1H)、5.83 (s, 2H)、4.70 及 4.54 (d，1H,旋 轉異構體）、4.31 (br, 1H)、4.11 及 3.82 (d，1H，旋轉異 構體）、4.04 (d，1H)、3.54-3.74 (3H)、3.42 (m, 1H)、3.25 (br，1H)、1.50 (s，9H)。 LC/MS (所/z) [M]+ 796.05 (C30H28F6IN5O4S, 795.08 的計 算值）。 實例280 (2S)-4-[5-({l-[2,4-雙(三氟甲基）节基]]〇坐-5-基亞甲
基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-嗟唾-2-基]嗎啉_2_基}曱基醋酸鹽 201130829 {(2S)-4-[5-({l-[2,4-雙（三氟曱基）节基]-1H-吲唑-5-基} 亞曱基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]嗎啉-2-基}乙 酸甲酯係根據一般流程E，由1-(2,4-雙三氟甲基苄 基)_1H-吲唑-5-醛及嗎啉-2-基曱醇製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (d, 1Η), 7.99 (br s, 2H)，7.97 (s，1H)，7.63 (d，1H)，7.56 (d，1H), 7.33-7.31 (m， 1H), 6.83 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.89 (d, 0.5H), 4.79 (d, 0.5H), 4.25-4.08 (m, 3H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 0.5H), 3.43-3.37 (m. 0.5H), 3.22-3.17 (m，0.5H), 2.15 及 2.12 (2s，3H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 613.2 (C27H22F6N404S，612.13 的計算值）。 實例281 2-[(2S)-2-(羥曱基)嗎啉-4-基]-5-[(l-{[3-(三氟曱基)吼啶-2-基] 曱基引唑_5-基)亞曱基]-1,3-噻唑-4(5H)-酮
201130829 A. l-(3-三氟甲基吡啶-2-基曱基)-1Η-吲唑-5-醛係根 據一般流程A。由1H-吲唑-5-醛及2-氣曱基三氟甲 基0比啶製備。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.06 (s, 1Η), 8.59 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.48 (d，1H)，7.37-7.33 (m，1H)，5.94 (s, 2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 306.1 (CI5H10F3N3O，305.08 的計算值）。 B. 2-[(2S)-2-(羥曱基)嗎啉-4-基]-5-[(l-{[3-(三氟曱 基）吡啶-2-基]曱基}-1Η-吲唑-5-基）亞曱基]-l，3-噻唑 -4(5H)-闕係根據一般流程D，由1-(3-三氟曱基吡啶-2-基甲基)-1Η-吲唑_5_醛及2(S)-(2-羥曱基嗎啉-4_基)-噻 唑-4-酮製備。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.61 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.96 (br s, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.15-4.06 (ddd, 1H), 3.85-3.56 (m, 5.5 H), 3.52-3.46 (m, 0.5H)， 3.41-3.33 (m, 0.5H), 3.30-3.24 (m, 0.5H), 1.94-1.88 (m，1H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 504.1 (C23H2()F3N503S，503.12 的計算值）。 實例282 1^-({(28)-4-|>({1-[2,4_雙(三氟甲基)节基]_1Η_σ引唑_5_基}亞 曱基)-4-側氧基-4,5-二氫·ι，3-噻唑_2_基]嗎啉-2-基}羰基)甘 487 201130829 胺酸甲酯
2-(甲氧羰甲基胺甲醯基)_嗎啉_4_羧酸三級 丁酯。 在嗎琳-2,4-二竣酸4-三級丁酯（〇 3 g ’ 1.29 mmol)、甘胺 酸甲酯氣化氫（0.162 g ’ 1.29 mmol)及二異丙基乙胺 (0.167 g ’ 1.29 mmol)溶於二氣曱烷(8mL)A THF(4mL) 的溶液中加入EDCI (0.274 g，1.43 mmol)，接著加入 DMAP (0.048 g，0.39 mmol)。 反應混合物在室溫下攪拌48小時並在真空中蒸發溶劑 以產出一固體。該固體在二氣甲烷與5%檸檬酸水溶液 中分層。以飽和碳酸鈉水溶液、鹽水清洗二氣甲烷層， 以NajO4乾燥、過濾、並且在真空中蒸發溶劑以產出 為無色膠狀之標題化合物(0.25 g，64%產率）。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.06 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H)，4.07 (d，2H)，3.99-3.93 (m，3H)，3·77 (s，3H)， 2.93-2.91 (m，1H)，2.81-2.75 (m，1H)，1.47 (s，9H)。 201130829 LC/MS (w/z) [MNa]+ 325.2 (C13H22N206，302.15 的計算 值）。 B ·[(嗎啉-2 -羰基)-胺基]-醋酸甲酯係根據一般流程 I製備。 !H NMR (400 MHz, D20) δ 4.37 (dd, 1Η), 4.13-4.09 (m, 1H)，3.95 (s，2H)，3.87-3.79 (m，1H), 3.62 (s，3H)， 3.52-3.49 (m，1H)，3.27-3.24 (m, 1H)，3.15-3.06 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M]+ 203.1 (C8H14N204，202.1 的計算 值）。 C. N-({(2S)-4-[5-({H2,4-雙（三氟曱基）苄基]_1H-吲唑-5-基}亞甲基)-4-侧氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]嗎 啉-2-基}羰基）甘胺酸曱酯係根據一般流程B，由 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-丙 磺醯基-噻唑-4-酮及[(嗎啉-2-羰基)-胺基]-醋酸曱酯製 備。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.26 (d, 1H), 8.01-7.95 (m, 3H)，7.63 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.33 (d，1H)，7.12-7.10 (m， 1H)，6.82 (d, 1H)，5.89 (s，2H)，4.79-4.75 (m，1H)， 4.19-4.11 (m，5H)，3.81-3.76 (m，4H)，3.50-3.40 (m，2H)。 LC/MS (m/z) [M+l]+ 656.2 (C28H23F6N505S，655.13 的計算值）。 實例283 5-[l-(2,4-雙三氟曱基f基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-(3-(S)-經曱基六氫0比0井-1-基)-°塞0坐-4-酮 201130829 Ο
Α· 4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞 曱基]-4-側氧基-4,5-二氫β塞嗤-2-基}-2-(8)-經甲基六氫 吡畊-1-羧酸三級丁酯係根據一般流程C，由5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-2-乙磺醯噻唑 -4-酮及(2S)-羥甲基六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯製備。 LC/MS (m/z) [M+l]+670.3 (C3〇H29F6N5〇4S > 669.18 的計算值）。 B. 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基HH-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3-(S)·經甲基六氫°比3井-1-基)-°塞《»坐-4-酮係根據一 般流程H，由4-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基)-1Η-吲唑-5-基亞甲基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}-2-〇羥曱基 六氫吡畊-1-羧酸三級丁酯製備。 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.22 (dd, 1Η), 7.99 (br, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.78-3.72 (2H), 3.70 -3.55 (1H), 3.53-3.15 (3H), 3.05-2.92 (2H), 2.01 (br s, 1H) 〇 LC/MS (m/z) [M+l]+ 570.5 (C25H21F6N502S，569.13 的計算值）。 490 201130829 D)〜般給藥、製劑及劑量 本化合物為ERR-ot调控劑且因此對於治療、預防 或抑制ERR-α媒介的狀況有用，該狀況可包括但不限 於僵直性脊椎炎、動脈粥樣硬化、關節炎（像是類風濕 性關節炎、感染性關節炎、幼年性關節炎、乾癬性關節 乂、反應性關節炎）、骨相關疾病（包括該等與骨形成 有關的疾病）、乳癌（包括該等對抗動情素療法無反應 者）、心血管疾病、軟骨相關疾病（像是軟骨損傷/損失、 軟骨退化、以及該等與軟骨形成有關的疾病）、軟骨發 育不良、軟骨肉瘤、慢性背傷、慢性支氣管炎、慢性呼 吸道炎症性疾病、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、能量平 衡失調、痛風、假性痛風、脂質異常、代謝症候群、多 發性骨髓瘤、肥胖、骨關節炎、成骨不全、溶骨性骨轉 移、軟骨病、骨質疏鬆症、佩吉特氏病、牙周病、風濕 性多肌痛、萊特氏症候群、重複使力傷害（repetitive stress injury)、高血糖、血糖濃度升高、以及胰島素抗 性及其他與此相關的疾病、失調、或狀況。 本發明特徵在於一種用於治療具有ERR_a媒介疾 病的個體，該方法包含投予個體包含本發明化合物的醫 藥組成物的治療有效量。特別是，本發明也提供一種用 於治療或抑制個體中的乳癌、關節炎、慢性呼吸道炎症 性疾病或代謝失調’及其相關症狀或併發症，其中該方 法包含投予個體包含本發明化合物的醫藥組成物的治 療有效量。 本發明包括屬於其範圍之内的本發明化合物的前 藥。通常，此類前藥為化合物的官能衍生物，可以在體 201130829 内容易地轉化為所需的化合物。因此，在本發明的治療 方法中，術語「投予」應包括以具體公開的化合物治療 所描述的各種疾病，或者用可能没有異體公開、但在投 予患者之後可在體内轉化成指定化合物的化合物治療 所描述的各種疾病。選擇和製備合適的前藥衍生物的傳 統流程，例如在以下文獻中有所描述：「前藥設計」，H.
Bundgaard 編輯，Elsevier，1985 年。 一些本發明化合物之晶形為多形體’這亦涵蓋於本 發明範圍内。另外，一些化合物可與水（即水合物）或 常見有機溶劑形成溶劑合物，並且旨在將這類溶劑合物 包含在本發明的範圍内。 根據本發明之製造化合物方法會產生鏡像異構物 mu合物，這些異構物可用傳統方法分離，例如製備級層 析法(preparative chromtogrphy)。該化合物可製備成消 旋形式或藉由立體特異性合成或解析（res〇luti〇n )製備 成鏡像異構物或非鏡像異構物。例如，該化合物可藉由 才示準技解析成其組份之鏡像異構物或非鏡像異相 物像是^由與光學活性鹼基的成鹽作用形成立體異福 物對接著進行游離g曼的分段結晶作用及再生作用。驾 亦可由。成立體異構物酯或醯胺解析後’以色， 'I Η二掌性辅助體。或者’該化合物可使用， &柱解析。應當理解其所有 里構物、[外 皆涵蓋於树減雜異御 E)用法 492 201130829 1.劑量 H療由ERR_a媒介的失調、疾病或病況的人 ^旦以下提出的試驗結果或其他資訊來決定每日有效 里精確的劑罝與給藥的頻率取決於使用的特定化合 正在冶療的特；^病症、正在治療的病症的嚴重性、 、疋病患的年齡、體重與—般身體狀況以及其他病患^ 能使用的藥物’如同該領域之技藝人士所習知。此外， ‘，，、頁而易見的疋，該每日有效用量可依據治療病患的反應 及/或依據3生的评佑開立本發明化合物的處方而降低 或增加。因此，此處提及的有效日用量僅為實施本發明 的參考。 較佳地，用於治療本發明中描述的ERR_a失調的 方法使用如本文定義的任何化合物，劑量形式將包含一 醫樂上可接受載劑從約0.1 mg至約5000 mg之間；特 別是從0.5 mg至約1〇〇〇 mg;以及更特別的是從化合物 的約1 mg至約1〇〇 mg，以及可構成適合所選的給藥方 式的任何形式。然而，取決於患者的需求、正在治療的 病症的嚴重性和所採用的化合物，劑量可以改變。可以 採用每日給藥或週期後給藥(post-periodic closing)。 本文的醫藥組成物每劑量單位（如每旋、每粒膠 囊、每份粉劑、每支注射劑、每份栓劑、每茶匙等）將 包含約0.001 mg/kg/天至約10 mg/kg/天（特別是從約 0.01 mg/kg/天至約1 mg/kg/天；並且更特別的是從約〇」 mg/kg/天至約〇_5 mg/kg/天）並且可以以約〇 〇〇1 mg/kg/ 天至約30 mg/kg/天的劑量（特別是從約o.oi mg/kg/天 493 201130829 至約2 mg/kg/天，更特別的是從約（U mg/kg/天至約！ mg/kg/天’且甚至更特別的是從約〇 5 天至約1 mg/kg/天）。 這些組成物較彳i的是單位劑量形式如錠劑、丸劑、 膠囊劑、用於重建或吸人的乾粉劑、顆粒劑、含片、無 菌不經腸道的溶液或懸_、計量的氣溶膠或液體噴霧 劑、滴劑、安親、用於透過口服、鼻腔内、舌下、眼内、 經皮、不經腸道、直腸、陰道、乾粉吸入器或其他吸入 或吹入方式給藥的自動注射裝置或栓劑。或者，組成物 可以適用於每周一次或每月一次給藥的形式存在；例 如：活性成分如癸酸鹽的不溶性鹽，可適於提供用於肌 内注射的儲存型製劑（depotpreparati〇n)。 用於製備固體醫藥組成物如旋劑時，將主要活性成 分與藥用載劑（例如慣用的製錠成分，如稀釋劑、黏合 劑、附著劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏劑及助流劑）混合。 合適的稀釋劑包括但不限於澱粉（即玉米、小麥或馬鈐 薯澱粉，其可經水解）、乳糖（顆粒化、喷霧乾燥或無 水）、蔗糖、蔗糖為主的稀釋劑（糖粉；蔗糖加上約7 至10重量百分比的轉化糖；蔗糖加上約3重量百分比 的修飾糊精；蔗糖加上轉化糖’約4重量百分比的轉化 糖、約0.1至0.2重量百分比的玉米澱粉及硬脂酸鎂）、 右旋糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶型纖維素（即 AVICELtm微晶型纖維素，購自fmC Corp·)、磷酸二舞、 一水合硫酸i弓、三水合乳酸約等。合適的黏合劑與黏著 劑包括但不限於阿拉伯膠、瓜爾膠、黃蓍膠、蔗糖、明 膠、葡萄糖、澱粉及纖維素（即甲基纖維素、鲮甲基纖 494 201130829 維素鈉、乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖维 素等）、水溶性或分散性黏合劑（即藻酸及其鹽類、砂 酸鋁鎂、羥乙基纖維素[即TYLOSE™購自H〇eehst Celanese]、聚乙二醇、多醣酸、膨潤土、聚乙稀。比落。定 酮、聚曱基丙烯酸鹽及預糊化澱粉等。合適的抗黏劑包 括但不限於澱粉（玉米、馬鈴薯等等）、羧曱基澱粉執、 預糊化澱粉、黏土（矽酸鋁鎂）、纖維素（如交聯幾甲 基纖維素鈉及微晶型纖維素）、藻酸鹽、預糊化澱粉（g卩 玉米澱粉等）、膠（即瓊脂膠、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺私 桐膠、果膠及黃蓍膠）、交聯聚乙烯吡咯啶酮等。合^ 的潤滑劑及抗黏劑包括但不限於硬脂酸鹽（鎂、句及 鈉）、硬脂酸、滑石壤、湮脂（stearowet)、棚酸、氣化 納、DL-白胺酸、聚乙二醇（carbowax) 4000、聚乙一 醇（carbowax) 6000、油酸納、苯曱酸納、醋酸鈉、 % 酸月桂酯鈉、硫酸月桂酯鎂等。合適的助流劑包括但$ 限於滑石、玉米澱粉、氧化矽（即CAB-0-SIL™氧化石夕， 購自 Cabot、SYLOID™氧化矽，購自 W.R. Grace/Davison 及AEROSIL™石夕石，睛自Degussa)等。呕°爵的固體劑 量形式可添加甜味劑及香料以改善口服劑量形式的適 口性。此外’固體量形式可添加或塗覆著色劑及塗膜使 藥劑容易辨別或作為美觀之目的。這些載劑可與藥劑活 性物質調配而提供精確且適當劑量的藥劑活性物質及 療效釋放力。 通常這些载劑與藥劑活性物質混合而形成包含本 發明藥劑活性物質或其醫藥上可接受鹽類的均勻混合 物之固體預調配組成物。通常預調配物是經由三種慣用 495 201130829 的方法形成：⑷渔式粒化、（b)乾式粒化及(c)乾式混合。 當將這些預配製組成物稱為均㈣，係指活性句 分，在整個組成物中，使得該組成物可容易細分^等效 劑量形式，例如錠劑、丸劑和膠囊劑。這種固 組成物接著細分成上述含有約〇.i mg至約5〇〇 mg本發 明活性成分之單位劑量形式。含新穎的組成物之錠劑或 丸劑也可調配成多層錠劑或丸劑以提供持續性或提供 雙重釋放性的產品。例如，雙重釋放錠劑或丸劑可包含 内劑量成分和外劑量成分，後者以包膜的形式包住前 者。這兩種成分可經由腸溶層分離，腸溶層在胃中用來 抗崩解並使内成份完整進入十二指腸或延遲釋出。多種 物質可使用於此腸溶層或塗膜，這種物質包括多種聚合 材料例如蟲膠、乙酸纖維素（即鄰苯二甲酸乙酸纖維 素、三曱酸乙酸纖維素）、鄰笨二曱酸聚醋酸乙烯酯、 羥基丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、羥基丙基曱基纖維 素琥珀酸乙酸酯、甲基丙烯酸酯及乙基丙烯酸酯共聚 物、曱基丙烯酸酯及曱基丙烯酸曱酯共聚物等。持續釋 放錠劑也可經由包膜製成或使用溶液（其在溼式粒化中 作為黏著劑）中的稍溶或不溶的物質或低熔點固體之熔 化形式（其在溼式粒化中可摻混活性成份)之溼式粒化。 這些物質包括天然及合成的聚合物蠟、氫化油、脂肪酸 及醇類（即蜂蠟、巴西棕橺蠟、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇等）、 脂肪酸金屬皂之酯類及其他可用於粒化、塗佈、包封或 限制活性成份的溶解度以達到延長或持續釋放的產品 之可接受的物質。 201130829 可掺入本發明新組成物用於口服或注射給藥的液 體形式包括但不限於水溶液、適當調味的糖漿劑、水性 或油性懸浮液與食用油（例如棉籽油、芝蔴油、椰子油 或花生油）調味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用溶媒。 用於水性懸浮液之合適的懸浮劑包括合成及天然的 膠，例如阿拉伯膠、瓊脂膠、藻酸鹽(例如丙烯藻酸鹽、 藻酸鈉等）、瓜爾膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、果膠、黃 蓍膠及三仙膠、纖維素例如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維 素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及羥 丙基曱基纖維素及其組成物、合成的聚合物例如聚乙埽 «比咯酮、卡波樹脂（carbomer)(即羧基聚曱烯)及聚乙 二醇，黏土例如膨潤土、水輝石、石夕鎮土或海泡石；及 其他醫藥上可接受的懸浮劑例如卵磷脂、明膠等。合適 的界面活性劑包括但不限於多庫酯鈉（sodium docusate)、硫酸月桂酯鈉、聚山梨酸酯、八氧醇^ (octoxynol-9 )、九氧醇_ 1〇 ( non〇xynol-10 )、聚山梨萨 酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸嗤8〇7 聚氧188(p〇lyoxamer 188)、聚氧235及其組成物。合 的解凝劑或分散劑包括製藥級的卵磷脂。合適的絮凝添 包括但不限於簡單的天然電解質（即氣化鈉、氣化Μ 等）、高電荷不溶解的聚合物及聚電解質物種、水冰鉀 二價或二價離子（即辦鹽、明釁或硫酸鹽、檸檬峻鸣生 填酸鹽（其可在調製物中結合作為pH緩衝液及絮及 使用））。合適的防腐劑包括但不限於對羥基笨甲 (例如甲酯、乙酯、正丙酯及正丁醋）、山梨酸、^ = ¾ 柳酸鈉（thimerosal)、四級敍鹽、苄醇、笨甲 文、氣己 497 201130829 定葡萄糖酸酯（chlorhexidine gluconate )、苯乙醇等。 許多液體溶媒可在液體藥學劑量形式中使用，但是在特 定劑量形式中使用的液體溶媒必須與懸浮劑相容。例 如’非極性液體溶媒如脂肪g旨類及油類液體溶· ::LHLB (親协親脂物平衡）界面活性劑、硬脂烧 π輝石、非水⑸輯脂、非水雜㈣ Π劑一起使用最佳。相反地、極性液體例如it ^夕元賴及二醇類係與例如高_界面活性劑、 =石夕酸_、膠、水溶性纖維素、水溶性聚合物等一 Ϊ =佳:對於不經腸道的給藥，無菌懸液劑和溶液 疋所％的。有助於不經腸道的給藥的液體 溶液、乳劑及懸液劑。告需匕括滅菌 通常含“防腐劑’採用 此外，本發明化合物可以鼻内劑量形 内載劑的局部使用或透過經皮貼片 過k田鼻 -般熟習此領域之技藝人士 組綱 藥時，在整個給藥方式中治療劑i的:= 連續的而不是間斷的。 用田岔、疋 t發明的化合物也可以脂質體％送 層脂質體、大單層脂質體和多層脂質體等）的Ui 鱗脂等）所構成。 η膽固醇、硬脂胺、印 本發明醫藥組成物的日劑量可在約οι 5000 mg的範圍内改變；該人類平均劑量較佳地為絲 供二(ΓοΓ :§〇°1對於口月_ ’組成物較佳地提 供包含 0.01、0.05、0.1、〇 5、1 0、1 < υ.) 1.〇、2.5、5.〇、1〇·〇、15.〇、 201130829 25.0、50.0、100、150、200、250 或 500 毫克的活性成 分的錠劑形式，根據待治療病患的症狀調控劑量。有利 的是，本發明的化合物可以單曰劑量給藥，或總日劑量 可以每天兩次、三次或四次的分劑量給藥。 本發明活性化合物或其醫藥組成物的治療有效量 將根據所需效果而變化，對於熟習此領域之技藝人士是 顯而易見的。因此，熟習此領域之技藝人士可容易地確 定待施用的最佳劑量，並且最佳劑量將根據所用的特定 化合物、施用方式、製劑規格及疾病狀況的發展而變 化。另外，與特定待治療受試者相關的因素（包括受試 者年齡、體重、飲食和施用時間）將導致需要調整劑量 至適當的治療水準。因此，上述劑量為一般情况的示 例。當然，可能會有較高或較低劑量範圍有利的個别情 况，並且這類情况也在本發明的範圍内。 本發明的化合物可以任何上述組成物與給藥方式 施用，或者使用該等組成物與此領域已建立的給藥方式 施用，只要本發明化合物的使用（如ERR-α調控劑） 是需要其之個體所需的。 2.配方 為了製備本發明的醫藥組成物，根據慣用藥物配製 技術，將式(I)的一種或多種化合物或其鹽作為活性成分 與藥用載體緊密混合，依據所需製劑的給藥形式（如口 服或不經腸道的給藥），其載體可採取各種不同的形 式。合適的醫藥上可接受載體是本領域所熟知的。對某 些這類醫藥上可接受載體的描述可在美國藥學會和英 499 201130829 國藥學會出版的 The Handbook of Pharmaceutical
Excipients 中找到。 本發明化合物可配製成用於給藥目的之藥物劑 型。配製醫藥組成物的方法已經在許多出版物中有所描 述，例如Marcel Dekker公司出版Lieberman等人編輯 的 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets，第二版，修 訂和擴展版本，第1-3卷；Avisl等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications，第1-2卷；以及Lieberman等人編輯的 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems，第 1 ·2 卷。 3.併用療法 本發明化合物可與一種或多種藥學活性劑併用。這 些包括抗糖尿病劑、抗肥胖劑、其他降血脂劑、直接凝 血抑制劑（DTI)以及降血脂劑例如史達、;丁藥物（statin drugs)及纖維酸類（fibrates)。 其他用於本發明併用療法的藥劑包括葡萄糖激酶 調控劑，例如：
500 201130829
Banyu/Merck葡萄糖激酶活化劑
Astra Zeneca葡萄糖激酶活化劑 抗糖尿病劑包括RXR調控劑，例如： (1)貝瑟羅汀（bexarotene) (4-(1-(3,5,5,8,8-五曱基 -5,6,7,8-四氫-2-萘基）乙烯基）苯曱酸，稱為 TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN ; 也被稱為 LGD 1069、LG 100069、LG 1069、 LDG 1069、LG 69、RO 264455); (2) 9-順式視黃酸； 201130829 (3) AGN-4326 (也稱為 ALRT-4204、AGN-4204、 ALRT-326、ALRT-324 或 LGD 1324); (4) LGD 1324 (ALRT 324)； (5) LG 100754 ； (6) LY-510929 ；
(7) 1^00 1268 (6-(1，1，4,4,6-五曱基-1，2,3,4-四氩-萘 -7-基環丙-1-基)終鹼酸，稱為ALRT 268或LG 100268);及 (8) LG 100264。 抗糖尿病劑也包括噻唑烷二酮與非噻唑烷二酮胰 島素增敏劑’藉由增強胰島素在目標器官及組織的作用 而降低周邊胰島素抗性。 以下藥劑為習知用來結合並活化核受體以增加特 定胰島素反應基因的轉錄過氧化物酶體增殖物活化受 體（peroxisome proliferator-activated rcccptor-y ) (PPAR®)。PPAR-γ促效劑的實例為噻唑烷二酮，例 如： (1) 羅格列酮（rosiglitazone) (2,4-嗔唾烧二酮、5 -((4 - (2 -(曱基-2 -吼啶胺基）乙氧基)苯基）曱 基）-、（Z) - 2 -丁烯二酯（1:1)或 5 - ((4 - (2 -(曱 基-2 -吡啶胺基）乙氧基)苯基）曱基）_ 2,4-噻唑 烷二酮，稱為AVANDIA ;也被稱為brl 49653、BRL 49653C、BRL 49653c、SB 210232 或羅格列酮馬來酸鹽（rosiglitazone maleate )); (2) 吡格列酮（pioglitazone) (2,4 噻唑烷二酮、5 _ ((4 - (2 - (5 -乙基-2 -吼啶基）乙氧基)苯基）曱基) 201130829 -、單氫氣鹽、（+-)-或 5 -((4-(2-(5 -乙基-2 比°定基）乙氧基）苯基）甲基）-2,4 -噻唑烷二 酮’被稱為 ACTOS、ZACTOS 或 GLUSTIN ; 也稱為 AD 4833、U 72107、U 72107A、U 72107E、η比格列酮氫氣酸鹽（pi〇giitaz〇ne hydrochloride ) (USAN))； (3) 曲格列 @同（troglitazone ) ( 5 - ((4 - ((3,4 -二氫-6 -羥基-2,5,7,8 -四曱基-2H - 1 -苯並哌喃-2 -基) 曱氧基）苯基）甲基）-2,4 -噻唑烧二酮，稱為 N0SCAL、REZULIN、ROMOZIN 或 PRELAY ; 也稱為 CI 991、CS 045、GR 92132、GR 92132X)； (4) 伊沙列酮（isaglitazone) ((+)-5-[[6_[(2-氟苯基） 曱氧基]萘基]曱基]_2,4-»塞唾烧或5 - ((6 -((2 -氟苯基）甲氧基）-2 -萘基）曱基-2,4 -噻唑 烷二酮或5 - (6 - (2 ·氟f氧基)萘-2 ―基曱基)嗔 唑烷-2,4-二酮，也稱為MCC-555或那格列酮 (neoglitazone));及 (5) 5-BTZD。 此外，作為胰島素增敏劑的非噻唑烷二酮包括但不 限於： (1) JT-501 ( JTT 501 '、 PNU-1827 、 PNU-716-MET-0096 或 PNU 182716 :異 π号唾烧 -3, 5 -二酮、4-((4 - (2 -苯基-5 _甲基）-1，3 -口号 唑基）乙苯基-4)曱基-); 201130829 (2) KRP-297 ( 5 - (2, 4 -二氧代嗟唾烧_ 5 -基曱基）-2 -曱氧基-N - (4 -(三氟曱基）苄基)笨曱醯胺或 5 - ((2,4 _二侧氧-5 -噻唑烷基）曱基）_ 2 _曱氧 基-N- ((4 -(三氟甲基)苯基）曱基)苯甲醯胺）； 及 (3) 法格立他扎（Farglitazar) ( L -酪胺酸、N - (2 -苯曱醯基苯基）-〇 - (2 - (5 -曱基-2 -苯基-4 -畤唑基）乙基)-或N - (2 -苯曱醯基苯基）-〇 -(2 - (5 -曱基-2 -苯基-4 号β坐基）乙基）_ L —酷· 胺酸或 GW2570 或 GI-262570)。 其他抗糖尿病劑也已經證實具有P PA R調控劑活性 如PPARj、SPPARy、及/或ΡΡΑΙΙδ/γ促效劑活性。實例 係列示如下： (1) AD 5075 ； (2) R 119702 ((+-)- 5 -(4 -(5 -曱氧基-1Η-苯並 咪唑-2 -基曱氧基）节基)噻唑啉-2, 4 -二酮氫 氯酸或 CI 1037 或 CS 011); (3) CLX-0940 (過氧化物酶體增殖物活化受體 (peroxisome proliferator-activated receptor) α 促效劑/過氧化物酶體增殖物活化受體 (peroxisome proliferator-activated receptor) γ 促效劑）； (4) LR-90 (2,5,5 -三(4-氯苯基）-1，3 -二畤烷-2-羧酸、ΡΡΑΙΙδ/γ促效劑）； (5) 圖拉里克（Tularik) (ΡΡΑξΙγ促效劑）； (6) CLX-0921 ( PPARy 促效劑）； 504 (7) CGP-52608 ( PPAR 促效劑）； (8) GW-409890 ( PPAR 促效劑）； (9) GW-7845 (PPAR 促效劑）； (10) L-764406 ( PPAR 促效劑）； (11) LG-101280 (PPAR 促效劑）； (12) LM-4156 (PPAR 促效劑）； (13) 利沙司他（Risarestat) ( CT-112); (14) YM 440 (PPAR 促效劑）； (15) AR-H049020 (PPAR 促效劑）； (16) GW 0072 ( 4 · (4 - ((2S，5S) - 5 - (2 -(雙(苯甲 基)胺基）-2 -側氧乙基-2 -庚基-4 -側氧基-3 -噻唑烷基)丁基）苯曱酸）； (17) GW 409544 ( GW-544 或 GW-409544); (18) NN 2344 ( DRF 2593)； (19) NN 622 (DRF 2725)； (20) AR-H039242 ( AZ-242)； (21) GW 9820 (纖維酸類（fibrate)) (22) GW 1929 (N-(2-苯曱醯基苯基）_ 〇-(2-(曱 基-2 -吼啶胺基）乙基）-L-酪胺酸，稱為GW 2331、PPARa/γ 促效劑）； (23) SB 219994 ( (S) - 4 - (2 - (2 -苯並d号唑基曱胺 基）乙氧基)-(x- (2,2,2 -三氟乙氧基）苯丙酸或3 _ (4 _ _ (2 _ (N _ (2 _苯並噚唑基)_ N •甲胺基）乙 氧基)苯基)-2 (S) _ (2, 2, 2 -三氟乙氧基)丙酸 或苯丙酸、4 - (2 - (2 -苯並η号嗤基甲胺基）乙氧 基）-α- (2,2,2 -三氟乙氧基）-，（aS) -, PPARa/γ 促效劑）； (24) L-796449 ( PPARa/γ 促效劑）；
(25) 非諾貝特（Fenofibrate)(丙酸、2-[4-(4-氯苯 曱基）苯氧基]-2-曱基-，曱乙基酯，稱為 TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDIL MICRO PPARa 促效劑）； (26) GW-9578 ( PPARa 促效劑）； (27) GW-2433 ( PPARa/γ 促效劑）； (28) GW-0207 ( PPAR// 促效劑）； (29) LG-100641 (ΡΡΑΙΙγ 促效劑）； (30) LY-300512 (PPARy 促效劑）； (31) NID525-209 (NID-525)； (32) VDO-52 ( VDO-52)； (33) LG 100754 (過氧化物酶體增殖物活化受體 (peroxisome proliferator-activated receptor) 促效劑）； (34) LY-510929 (過氧化物酶體增殖物活化受體 (peroxisome proliferator-activated receptor) 促效劑）； (35) 貝瑟羅汀（bexarotene) (4 - (1 - (3,5,5,8,8 -五 曱基-5,6,7,8 -四氫-2 -萘基）乙烯基)苯曱酸， 稱為 TARGRETIN、TARGRETYN、 TARGREXIN;也稱為 LGD 1069、LG 100069、 LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455); 及 201130829 (36) GW-1536 ( PPARa/γ 促效劑）。 其他胰島素增敏劑包括但不限於： (1) INS-1 (D·掌性肌醇或 D - 1，2, 3, 4, 5, 6 -肌 醇）； (2) 蛋白質酪胺酸脫磷酸酶1b(ptp_1]B)抑制劑； (3) 肝醣合成酶激酶_3 (GSK3)抑制劑； (4) 03腎上腺素受體促效劑如2〇2〇79((1〇-：^- (2 - (4 -(羧曱基)苯氧基）乙基）-N - (2 -經基- 2 -苯乙基）氯化銨，也稱為ici D 2079)或AZ 40140 ； (5) 肝糖磷解騰抑制劑； (6) 果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑； (7) 吡啶羧酸鉻、硫酸氧釩； (8) KP 102 (有機釩化合物）； (9) 聚菸鹼酸鉻； (10) 鉀離子通道促效劑NN 414 ; (11) YM 268 ( 5, 5' _亞曱基-雙（1，4 _伸苯基)雙亞甲 基雙(噻唑烷-2, 4 -二酮）； (12) TS 971 ； (13) T 174 ( (+ -卜5 - (2, 4 -二氡代噻唑烧_ 5 -基曱 基）-2 - (2-萘曱基)苯並σ号唾）； (14) SDZ PGU 693 ((+) ·反式_ 2 (s _ ((4 _氯笨氧) 曱基）-7α- (3，4 -一氣苯基）四氫η比咯並(2,1 _ b)喝唑-5 (6Η)-酮）； 507 (15) S 15261 (( - ) - 4 - (2 - ((9H -g- 9 -基乙醯基） 胺基）乙基）苯曱酸2 - ((2 -曱氧基-2 - (3 -(三 氟曱基）苯基）乙基)胺基）乙酯）； (16) AZM 134 (Alizyme)； (17) ARIAD ； (18) R 102380 ； (19) PNU 140975 ( 1 -(肼亞胺曱基)肼基)醋酸； (20) PNU 106817 (2 -(肼亞胺曱基)肼基)醋酸； (21) NC 2100 (5 - ((7 -(苯曱氧基）-3 -喹啉基）曱 基）-2,4 -噻唑烷二酮； (22) MXC 3255 ； (23) MBX 102 ； (24) ALT 4037 ； (25) AM 454 ； (26) JTP 20993 ( (2 - (4 - (2 - (5 -曱基-2 -苯基-4 -噚唑基）乙氧基）苄基）-丙二酸二曱基二酯）； (27) 地利普田（Dexlipotam) (5 (尺）-(1，2-二硫環 戊烷-3 -基)戊酸，也稱為(R)- α類脂酸或(R)-硫辛酸）； (28) ΒΜ 170744 ((2, 2 -二氯-12 - (ρ -氯苯基)十二 酸）； (29) ΒΜ 152054 (5 - (4 - (2 - (5 -甲基-2 - (2 -噻吩 基)畤唑-4 -基）乙氧基)苯並噻吩基-7 -基曱基) 噻唑烷-2, 4 -二酮）； 201130829 (30) BM 131258 ( 5 - (4 - (2 - (5 -曱基-2 -苯基哼唑 -4 -基）乙氧基）笨並噻吩-7 -基曱基)噻唑烷-2, 4—二 @同）； (31) CRE 16336 ( EML 16336)； (32) HQL 975 ( 3 - (4 - (2 - (5 -曱基-2 -苯基呤唑-4 -基）乙氧基）苯基）-2 (S)-(丙胺基）丙酸）； (33) DRF 2189 (5-((4-(2-(1 引哚基）乙氧基)苯 基）甲基)噻唑烷-2, 4-二酮）； (34) DRF 554158 ； (35) DRF-NPCC ； (36) CLX 0100、CLX 01〇l、CLX 0900 或 CLX 0901; (37) Ικ B激酶（IKK B )抑制劑； (38) 有絲分裂活化蛋白質激酶（MAPK)抑制劑p38 MAPK刺激劑； (39) 磷脂醯肌醇酯三磷酸鹽； (40) 胰島素回收受體抑制劑； (41) 葡萄糖載體4調控劑； (42) TNF-α 拮抗劑； (43) 漿細胞分化抗原-1 (pc—丨）拮抗劑； (44) 脂肪細胞脂質結合蛋白（AIjBP/aP2 )抑制劑. (45) 磷酸多醣； ’ (46) Galparan ； (47) Receptron ； (48) 胰島細胞成熟因子； (49) 胰島素增強因子（ipf或胰島素增強因子·丨）· 201130829 (50) 與鍵結蛋白質耦合的生長調節素 (somatomedin ) C (也稱為 IGF-BP3、 IGF-BP3、SomatoKine); (51) Diab II (稱為 V-411)或 Glucanin 由 Biotech Holdings Ltd.或 Volque Pharmaceutical 生產； (52) 葡萄糖-6構酸酶抑制劑； (53) 脂肪酸葡萄糖運送蛋白； (54) 類皮質糖受體拮抗劑；及 (55) 榖胺醯胺：果糖-6-磷酸鹽醯胺基運送酶(GFAT) 調控劑。 抗糖尿病劑可進一步包括雙胍類，其減少肝臟葡萄 糖生產’並且增加葡萄糖的吸收。雙胍類的實例包括美 符明（metformin)如： (1) 1，1 —曱基雙脈（例如.美符明（metformin )-
DepoMed、美符明（metformin ) - Biovail Corporation 或 METFORMIN GR (美符明胃留 滯聚合物））；及 (2) 美符明（metformin)氫氯酸鹽（n，N-二曱基 亞胺基一幾基亞胺酸二酿胺單氫氣酸鹽，也稱 為 LA 6023、BMS 207150、GLUCOPHAGE 或 GLUCOPHAGE XR。 此外’抗糖尿病劑包括α-葡萄糖苷酶抑制劑，其抑 制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶轉化果糖成為葡萄糖， 因而延緩奴水化合物的消化。未消化的碳水化合物接著 在腸中被分解，減少餐後的葡萄糖尖峰。α_葡萄糖普酶 抑制劑的實例包括但不限於： 510 201130829 (1) 阿卡波糖（acarbose ) (D 葡萄糖、Ο - 4,6 二 去氧基-4 - (((1S - (1α，4α，5β，6α)) - 4,5,6 -三經 基-3 -(羥曱基）-2 -環己烯-1 -基)胺基）-a-D-吡喃葡萄糖基-(1 - 4) - Ο -α- D -吡喃葡萄糖基-(1 - 4) ，也被稱為 AG - 5421、Bay -g-542、 BAY-g-542、GLUCOBAY、PRECOSE、 GLUCOR、PRANDASE、GLUMIDA 或 ASCAROSE)； (2) 米格列醇（Miglitol) (3,4,5 -哌啶三醇、1 - (2 -羥乙基）-2 -(羥曱基）-，（2R (2ct，3β，4α，5β)) -或(2R，3R，4R，5S) - 1 - (2 -羥乙基） - 2 (羥 乙基- 3,4,5 -哌啶三醇），也稱為BAY 1099、BAY Μ 1099 、BAY-m-1099 、BAYGLITOL 、 DIASTABOL、GLYSET、MIGLIBAY、 MITOLBAY、PLUMAROL ); (3) CKD-711 (〇 - 4 -去氧基_ 4 - ((2,3 -環氧基-3 - 羥甲基-4,5,6-三羥基環己烷-1 -基)胺基）-a-b -0比喃葡萄糖基-(1 4) -a- D -吼喃葡萄糖基-(1 -4) - D -葡萄旅喃糖）； (4) 乙格列酯（emiglitate ) ( 4 (2 _ ((2R，3R，4R，5S) _ 3,4,5-二羥基_2-(羥曱基）_1_派啶基）乙氧基) 苯甲酸乙酯，也稱為BAYo 1248或MKC 542); (5) MOR 14 ( 3,4,5 -旅咬三醇、2 -(經曱基）-1 _曱 基-、（2R - (2α，3β，4α，5β))- ’也稱為Ν-曱基去氧 諾里黴素（N-methyldeoxynojirimycin)或 Ν-曱基莫拉諾林（N-methylmoranoline));及 511 201130829 ⑹法格伯斯（Voglibose ) ( 3,4 -一去氧-4 - ((2 -經 基-1 -(羥曱基）乙基)胺基）-2 -C -⑽曱基）_ D -表-肌醇或D -表-肌醇、Μ -二去氧基-4 - ((2 -羥基-1 -(羥曱基）乙基)胺基）-2-C-(羥曱基) -，也稱為 A 71100、A0 128、BASEN、 GLUSTAT、VOGLISTAT。 抗糖尿病劑也包括胰島素如定時或短效性、中效性 與長效性胰島素、非注射型或吸入塑胰島素、組織選擇 性胰島素、植物磷酸胰島素（glucophosphokinin) (D-對掌性肌醇）、胰島素類似物（如天然胺基酸序列有些 被差異之腹島素分子），及騰島素之小分子擬似物(膜島 素擬似物）與核内體調控劑。實例包括但不限於： (1) Biota ； (2) LP 100 ; (3) (SP - 5 - 21)-氧代雙（卜吡咯啶羰二硫代醯基 -s，S1)飢； (4) 胰島素天門冬胺酸（insulin aspart)(人類騰島 素(28B-L-天門冬胺酸)或B28-Asp-胰島素， 也稱為胰島素 X14、INA-X14、NOVORAPID、 NOVOMIX 或 NOVOLOG); (5) 胰島素狄特密（insulin detemir)(人類29B -(N6 - (1 -氧代十四基）· l ·離胺酸）_(1八_ 21A)，（IB - 29B)-胰島素或 NN 304); ⑹胰島素利普洛（insulin lispro)(n28B - L -離胺 酸-29Β - L -脯胺酸人類胰島素或Lys(B28)、 Pr〇(B29)人類胰島素類似物，也稱為lys_pr〇 512 201130829 胰島素、LY 275585、HUMALOG、HUMALOG MIX 75/25 或 HUMALOG MIX 50/50); ⑺胰島素格拉金（insulin glargine)(人類(A21 -甘胺酸、B31 -精胺酸、B32 -精胺酸)胰島素 HOE 901 ’ 也稱為 LANTUS、OPTISULIN); (8) 胰島素鋅懸浮液、緩釋型（extended ) (Ultralente )，也稱為 HUMULIN U 或 ULTRALENTE ； (9) 胰島素鋅懸浮液（Lente )、70%結晶與30%非 晶型胰島素懸浮液，也稱為LENTE ILETIN II、HUMULIN L 或 NOVOLIN L ; (10) HUMULIN 50/50 (50%魚精蛋白（isophane) 胰島素及50%胰島素注射劑）； (11) HUMULIN 70/30 (70%魚精蛋白（isophane) 胰島素NPH及30%胰島素注射劑），也稱為 NOVOLIN 70/30、NOVOLIN 70/30 PenFiU、 NOVOLIN 70/30 預填充劑； (12) 膜島素魚精蛋白（isophane )懸浮液如NPH ILETIN II ' NOVOLIN N ' NOVOLIN N PenFill、NO VOLIN N 預填充劑、HUMULIN N;
(13) 定時胰島素注射如ILETIN II定時型、 NOVOLIN R、VELOSULIN BR、NOVOLIN R
PenFil卜 NOVOLIN R 預填充劑、HUMULIN R 或定時型U-500 (濃縮）； (14) ARIAD ； (15) LY 197535 ； 513 201130829 (16) L-783281 ;及 (17) TE-1741 卜 抗糖尿病劑也可包括胰島素分泌調控劑如： (1) 類升糖素胜肽-1 (GLP-1)及其擬似物； (2) 葡萄糖促胰島素胜肽（GIP)及其擬似物； (3) 腸促胰島素類似物（exendin)及其擬似物； (4) 二胜肽蛋白酶（DPP或DPPIV)抑制劑如 (4a) DPP-728 或 LAF 237 (2 -吡咯啶甲腈、1 - (((2 - ((5 -氰基-2 比咬基)胺基）乙基)胺基) 乙酿基），稱為>^^-0?卩—728、0??-728A > LAF-237)； (4b) Sitagliptin，也稱為 Januvia ; (4c) Saxagliptin ； (4d) Linagliptin ； (4e) Alogliptin ； (4f) KRP-104 ； (4g) AMG-222 ； (4h) P 3298 或 P32/98 (二-(3N - ((2S，3S) - 2 -胺基-3 -曱基-戊醯基）-1，3 -噻唑烷)順丁 烯二酸酯）； (4i) TSL 225(色胺醯基-1，2,3,4_四氫異喹啉-3 -羧酸）； (4j)纈胺酸^比11 各烧（pyrrolidide) (valpyr); (4k) 1-胺基烷基異喹啉酮-4-羧酸鹽及其類似 物； (41) SDZ 272-070 (1 -(L-纈胺酸基)°比咯啶）； 514 201130829 (4m)TMC_2A、TMC-2B 或 TMC-2C ; (4n)二胜肽腈類（2-氰基吼咯烷 (pyrrolodides))； (4〇) CD26抑制劑；及 (4p) SDZ 274-444 ； (5) GPR119 調控劑； (6) 升糖塑拮抗劑如AY-279955 ;及 (7) 澱粉素促效劑包括但不限於普蘭林肽 (pramlintide) ( AC-137、希林（Symlin )、 tripro-amylin 或普蘭林肽乙酸鹽（pramiintide acetate)) ° 其他抗糖尿病劑也已經證實具有鈉葡萄糖同轉運 蛋白-2 (SGLT-2)抑制活性。實例係列示如下： (1) Dapagliflozin ； (2) Remogliflozin ； (3) TA-7284 ； (4) LX-4211 ； (5) BI-44847 ； (6) BI-10773 ； (7) ASP-1941 ;及 (8) ISIS 388626。 習知抗糖尿病劑包括胰島素、磺醯脲素類、雙胍 類、苯丙胺酸衍生物（meglitinides )、AGI’s ( α-葡萄糖 苷酶抑制劑；例如米格列醇）、PPARa促效劑與PPAR^ 促效劑以及雙重PPARa/γ促效劑。 515 201130829 抗肥胖劑可依作用機制分為多種類型。該些藥劑包 括選擇性企清素再吸收抑制劑（SSRIs)、血清素促效 劑、血清素及正腎上腺素再吸收抑制劑、胰脂酶抑制 劑、β3-腎上腺素受體促效劑、NPY拮抗劑、黑色素皮 質受體促效劑、瘦體素目標藥劑、CB1拮抗劑（例如： 利莫那班（Rimonabant))、單胺再吸收抑制劑（例如： 諾美婷（Sibutramine))、微粒體三酸甘油脂轉運蛋白 (MTP )抑制劑及脂酶抑制劑（例如：奥利司他 (Orlistat))。 A清素促效劑，例如：右芬氟拉明（dexfenfluramine ) 及芬氟拉明（fenfluramine )已被報導當以處方劑量與 芬他命（phentermine)混用時，會造成心瓣膜異常。選 擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs) —般用來治療抑鬱 症。該些藥劑包括氟西、;丁（ fluoxetine )(百憂解 (Prozac ))、帕羅西、汀（paroxetine )、氟伏沙明 (fluvoxamine )及舍曲林（sertraline ) 〇 代表性的血清素調控劑羅列如下： (A)選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRIs)
1.西酞普蘭（Citalopram )(1-(3-(二曱胺） 丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋 。南腈，也稱為氫漠酸西醜普蘭（citalopram hydrobromide ) ( USAN )、解憂喜 (citalopram )、解憂财他（nitalapram )、 ZD 211、LU 10171、LulO-171、LU 1017卜B、CIPRAMIL、SEROPRAM、 516 201130829 CIPRAM、ELOPRAM、LUPRAM、 SEPRAM、PRISDAL 或 CELEXA); 2. 氟西，;丁（ Fluoxetine )(苯丙胺、N-曱基 -γ-[4-(三敦曱基)苯氧基]-,(士)鹽酸鹽，也 稱為 LY 110140、RENEURON、SARAFEM A PROZAC)； 3. 氟伏沙明（Fluvoxamine ) ( 5-曱氧基 -1-(4-(三氟曱基）笨基）-1-戊酮 (E)-0-(2-aminoethyl)两，也稱為馬來酸氟 伏沙明（fluvoxamine maleate )( US AN )、 DU 23000、MK 264、SME 3110、 FEVARIN、FLOXYFRAL、LUVOX、 DUMYROX、DUMIROX、FLAVOXYL、 FAVERIN 或 DEPROMEL ); 4. 茚洛秦（Indeloxazine ) ( (+,-)-2-((茚-7-基 氧基）曱基）嗎琳，也稱為依地沙嗓 (ideloxazine )、YM 08054、CI 874、ELEN 或 NOIN ); 5. 鹽酸帕羅西、汀（Paroxetine hydrochloride ) ((3S,4R)-3-((l，3 -苯并間二氧雜環戊烯 -5_基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基）哌啶鹽酸 鹽或哌啶、3-((1,3-苯并間二氧雜環戊烯 -5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯基)-,(3S -反) -，也稱為 FR 7051、FG-7051、BRL 29060、BRL 29060A、NNC 207051、SI 211103 、 CASBOL 、 SEROXAT 、 517 201130829 AROPAX、PAXIL、TAGONIS、 FROSINOR、DEROXAT、SEREUPIN、 MOTIVAN 或 PAXIL CR ); 6. 舍曲林（Sertraline) ( 1-萘胺、4-(3,4-二 氯苯基)-l，2,3,4-四氣-N-曱基-，（IS-膺)_或 1-萘胺、4-(3,4-二氯苯基)-1，2,3,4·四氫-N-曱基-,(IS -順），也稱為CP 51974、CP 51974 01、AREMIS、BESITRAN、 GLADEM、LUSTRAL 、SERAD 、 SERLAIN、SERLIFT、TATIG 或 ZOLOFT)； 7. °塞萘普汀（Tianeptine)(7-((3-氣-6，11-二 氫-6-曱基二苯并(c，f) (1，2)硫氮雜卓-11-基)胺基）S，S -二氧化庚酸，也稱為S 1574 或 STABLON); 8. 桑普羅帕嗪（Centpropazine ) ( 1-(對位-丙醯基苯氧基）-3-(Nsup(4)-苯基六氫％ 0井)_丙-2-醇）， 9. 帕羅西汀（Paroxetine )( GEOMATRIX 藥 物輸送系統）（哌啶、3 - ((1，3 -苯并間二 氧雜環戊烯-5-基氧基）曱基)-4-(4-氟苯 基）-，(3S -反）-’也稱為帕羅西$丁 (paroxetine ) » GEOMATRIX, PAXIL CR)； 10. 立普能（Escitalopram) ((lS)-l-(3-(二曱 胺）丙基)-1-(4-敗苯基)-1,3-二氮-5-異苯 518 201130829 并呋喃腈或5-異苯并呋喃腈、1- (3 -(二 曱胺）丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-，（S) -，也稱為立普能草酸鹽（escitalopram oxalate (USAN))、西敝普蘭、（S)(+)-西 酞普蘭、LU 26042、LU 26054、Lu26-054 或 CIPRALEX); 11_利托西>'丁（1^〇乂61;^16)(4-[(2-萘基）曱氧 基]哌啶，也稱為SL 810385 ); 12. (S)-氟西汀（（S)-Fluoxetine) ((S)-N_曱基 -γ-(4-(三氟曱基）苯氧基)苯丙胺）； 13. 西克拉明（Cericlamine ) ( (+, - ) - 3,4 -二 氯-β-(二曱胺)-β-曱基苯丙醇，也稱為JO 1017(+,-)、JO 1239(-)或 JO 1240(+)); 14. 達泊西汀（Dapoxetine) ((+) - (S)-N，N-二曱基-α-(2-(1-萘基-氧）乙基）苄胺HC1， 也稱為 LY-210448 或 LY-243917); 15. 6-硝基喧六氫D比'4衍生物； 16. 經取代6-石肖基喧六氫π比。井系列 (Pharmaprojects No.3391 )； 17. AAL 13 (2-(4-(3-氯丙基)-1-六氫吡畊）喹 琳）； 18. 抑鬱症治療（來自西班牙的Vita Invest); 19. DUP631 (C13H23N02S)； 20. FI 4503 (來自西班牙的Ferrer); 519 21. 0弓I 0朵環己胺類系列（pharmaprojects No.6443’美國家庭用品公司（American Home Products)); 22. LY280253(N·曱基-N-[3-[4-(曱硫基)苯氧 基)-3-苯丙基]胺）； 23. LY 285974 (來自 Lilly); 24. 奥米西汀（Omiloxetine )(乙 _、 2-((3R,4S)-3-((l，3-苯并間二氧雜環戊烯 -5-基氧基）曱基）-4-(4-氟苯基）-1-哌啶 基）-1-(4-氟苯基）-，rel -，也稱為FI-4500 、 FI - 4501 、 FI - 4503 ) ; 及 25. WF 31 (8-曱基-2β-丙醯基-3β-(4-(1-曱基 乙基)-苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]); (B)血清素促效劑及部分促效劑 1. 右芬氟拉明（Dexfenfluramine);及 2. 芬氟拉明（Fenfluramin); (C )具有血清素促效劑活性的血清素再吸收抑制 1. EMD-68843 ( 2-苯并呋喃羧醯胺、 5-(4-(4-(5 -氮基-1Η-α 引D朵-3-基）丁基)-1-六 氫吡畊）-，也稱為SB-659746-A); 2. OPC-14523(2 (1H) _喹啉酮、1- (3- (4- (3-氯苯基)-1-六氫。比畊）丙基)-3,4-二氫-5-曱 氧基）； 201130829 3·維拉佐自同（Vilazodone)(5-{4-[4-(5-氰基 -3-吲哚基)-丁基]-1-六氫。比畊}-苯并呋喃 -2-羧醯胺，也稱為EMD 68843或SB 659746A)； 4. 縮合噻唑類系列（3-(苯并（b)噻吩-3-基)-5,6-二氫w米嗤(2，1 · b)二水合单氫漠 酸 °塞嗤，Pharmaprojects No.5274， Abbott);及 5. VN-2222 (VN-8522，來自西班牙的 Vita Invest) ° 血清素調控劑之較佳實例包括選擇性血清素再吸 收抑制劑，例如：西醜普蘭（Citalopram )、敗西；丁 (Fluoxetine )、敗伏沙明（Fluvoxamine )、茚洛秦 (Indeloxazine )、鹽酸帕羅西汀（Paroxetine hydrochloride )、舍曲林（Sertraline )、噻萘普汀 (Tianeptine )、桑普羅帕嗪（Centpropazine )、帕羅西汀 (Paroxetine )、立普能（Escitalopram )及利托西汀 (Litoxetine )。 下列亦為用於本發明之組合治療的抗肥胖劑： (A)澱粉素及澱粉素類似物 1.普蘭林（Pramlintide) (1·離胺醯基_ι·半 胱胺醯基-1 -天門冬醯胺醯基-丨_蘇胺醯 基-1 -丙胺蕴基-1 -蘇胺醯基_ 1 _半胱胺醮 基-1 -丙胺醯基-1 -蘇胺醯基_ 1 _麵醯胺醯 基-1 -精胺醯基-1 -白胺醢基-1 -丙胺醯基 521 201130829 -1 -天門冬醯胺醯基-1 -苯丙胺醯基-〖-白 胺醯基-1 -纈胺醯基-1 -組胺醯基-1 -絲胺 醯基-1 -絲胺醯基-1 -天門冬醯胺醯基-1 -天門冬醯胺醯基-1 -苯丙胺醯基-1 -脯胺 醯基-1 -異白胺醯基-1 -白胺醯基-1 -脯胺 醯基-1 -脯胺醢基-1 -蘇胺醯基-1 -天門冬 酿胺酿基-1 -顯甘胺酿基_ 1 -絲胺酿基-1 -天門冬醯胺醯基-卜蘇胺醯基-1 -酪胺醯 胺環(2 - 7)-二硫化物，也稱為醋酸普蘭 林（pramlintide acetate)、AC 137、ACO 137、AC 0137、SYMLIN、普蘭林肽 (Tripro-amylin )或 NORMYLIN ); 2. 澱粉素促效劑； 3. AC0 253(AC 253'GG 747OR 1150747A 或 ANTAM ); (B )睫狀神經營養因子（Ciliary neurotrophic factors，CNTF ) 1. ΑΧΟΚΙΝΕ ； 2. PEG-AXOKINE ! 3. 睫狀神經營養因子的胜肽類似物（CNTF 類似物，也稱為MYELOS); 4. 睫狀神經營養因子（CNTF依照Fidia， 義大利）； (C)升糖素樣胜狀_i (Giucag〇n_iike卩印以心_ι) 522 201130829 1. AC-2993 (也稱為艾塞那肽-4 (exendin-4)、AC-2993 LAR、Medisord Exendin、AC-2993、Medisorb 或艾塞那 肽-4 (extendin-4)、殿粉素（Amylin)); 2. 艾塞那肽-4 ( Exendin 4 )(組胺酸-甘胺 酸-麩胺酸-甘胺酸-蘇胺酸-苯丙胺酸-蘇 胺酸-絲胺酸-天門冬胺酸-白胺酸-絲胺酸 -離胺酸-麵醯胺酸-曱硫胺酸-麩胺酸-麩 胺酸-麩胺酸-丙胺酸-纈胺酸-丙胺酸-精 胺酸-白胺酸-苯丙胺酸-異白胺酸-麩胺酸 -色胺酸-白胺酸-離胺酸-天門冬醯胺酸-甘胺酸-甘胺酸-脯胺酸-絲胺酸-絲胺酸-甘胺酸-丙胺酸-脯胺酸-脯胺酸-脯胺酸-絲胺酸-醯胺，也稱為AC 2993、AC 2993 LAR、Medisord Exendin 或 AC-2993、 Medisorb)； 3. GLP-1(升糖素樣胜肽-17-36醯胺）； 4. 升糖素樣胜肽-1 口服穿越黏膜（oral transmucosal)酉己方; 5. 艾塞那肽3 ( Exendin 3 )(組胺酸-絲胺酸-天門冬胺酸-甘胺酸-蘇胺酸-苯丙胺酸-蘇胺酸-絲胺酸-天門冬胺酸-白胺酸-絲 胺酸-離胺酸-麩醯胺酸-曱硫胺酸-麩胺 酸-麩胺酸-麩胺酸-丙胺酸-纈胺酸·丙胺 酸-精胺酸-白胺酸-苯丙胺酸-異白胺酸-麩胺酸-色胺酸-白胺酸-離胺酸-天門冬 523 201130829 醯胺酸-甘胺酸-甘胺酸-脯胺酸-絲胺酸-絲胺酸-甘胺酸-丙胺酸-脯胺酸-脯胺酸-脯胺酸-絲胺酸-醯胺）； (D) 瘦體素&痩體素擬態物（mimetics) 1·痩體素（第2代）； 2. 瘦體素促效劑； 3. 痩體素表現調控劑； 4. 痩體素信號途徑調控劑； 5. 瘦體素調控劑； 6. 瘦體素（來自 UK 的 IC Innovations); 7. 瘦體素受體、單株抗體； 8. 重組天然瘦體素； 9. LY-355101 ； 10. 痩體素、澱粉素； (E) 黑色素皮質受體促效劑（MC4) 1. HP-228 (甘胺醯胺，N-乙醯基-L-正白胺 醯基-L-麩醯胺醯基-L-組胺醯基-D-苯丙 胺酿基-L -精胺酿基-D -色胺酿基-); 2. 黑色素皮質-4受體促效劑（來自USA的 Palatin)； 3. 黑色素皮質4促效劑（來自 Pharmacopeia，Roche); 4. MC-4 促效劑（來自 Millennium’Chiron); 524 201130829 5. 黑色素皮質-4促效劑（來自瑞典的 Melacure Therapeutics ); 6. 黑色素皮質受體調控劑（Pharmaprojects No.5224，Neurocrine Biosciences，US); 7. Pharmaprojects No.5967 > Trega/Novartis i (F) NPY拮抗劑 1. AXC 0216 ; 2. AXC 1829 ； 3. SA-0204 (神經肽（Neuropeptide) Y 拮抗 劑，細胞凋亡刺激劑，脂質代謝調控劑）； 4. α-三肌醇（D -肌醇、1,2,6-三（二氫磷酸 鹽），也稱為ΡΡ-56); 5. Η 40922 ( Η 409/22)； 6. BMS-192548 ( 1，11 (4Η，5Η)-并四苯二 酉同、2-乙@篮基-4a，12a-二鼠-3,4a,10，12,12a-戊羥基-8-曱氧基-，TAN 1612異構物）； 7. 阿拉内斯（Alanex) ( 1,4 -雙{(4-胺基-6-甲氧苯胺基-1，2-二氫-1，3,5-三嗪-2-基） -4-苯氧基曱基}苯，神經肽Y衍生物）； 8. PD-160170 ( 6- (2-異丙基-苯磺醯基)-5-硝基-啥嚇· - 8 -基胺）， 9. 2,4-二胺基吼*7定衍生物（6-(5-乙基-1,3,4_ 。塞二α坐-2-基硫曱基)-4-嗎嚇基-2-(3-(2-丙 烯基氧醯胺基）¥胺基）°比啶， 525 201130829
Pharmaprojects No.5618 ， 默 克 (Banyu/Merck))； 10. 阿普米定（Arpromidine)類似物； 11. 神經肽 Y 拮抗劑（Pharmaprojects No.4990，輝瑞藥廠（Pfizer)); 12.4曱基取代苯并咪唑（NPY-1拮抗劑， NPY-2拮抗劑）； 13.LY-366337 (神經肽Y1拮抗劑）； 14.S-2501、S-25579、S-25584、S-25585、 S-19528、S-34354 (所有神經肽 Y1/5 拮 抗劑）； 15. 神經肽Y拮抗劑（子型1及5)及甘丙肽 受體（Galanin receptor )拮抗劑 (Pharmaprojects No.4897 ’ 必治妥施貴寶 (Bristol-Myers Squibb)) » 16. 苄胺衍生物（1-芳六氫η比畊基_ι_烷氧苯基 -4-烷環烷烴）； 17. J-104870 (神經肽Y1拮抗劑，食慾抑制 劑）； 18. LY-357897 (神經肽Y1拮抗劑）； 19. 神經肽Y1拮抗劑（輝瑞藥廠（Pfizer) / 神經能質公司（Neurogen )); 20. SR-120107A (神經肽Y1拮抗劑）； 21. BIBO-3304 ( (R) - N - ((4 -(胺羰胺曱基)-苯基）曱基)-N2-(二苯乙炔基)-精胺醯胺 三氟醋酸）； 526 22. BIBP 3226 ( (R) - N - (4 -((胺亞胺曱基） 胺基)-l-((((4-經苯基）甲基)胺基）幾基）丁 基)-α-苯基苯乙醯胺或苯乙醯胺、N- ((1R) -4-((胺亞胺曱基)胺基）巧_ ((((4-羥苯基） 曱基)胺基)幾基)丁基）-α-苯基-); 23. SR 120819Α (笨丙醯胺、N-(l-((4 - ((((4 - ((二曱胺）曱基)環己基）曱基)胺基）亞胺甲 基）本基）曱基)-2-側氧基-2- (1-η比洛〇定基） 乙基)-α-((2-萘石黃醯基)胺基）_，（aR - (ν (R* (順）)，aR*)) ; 24· NGD-95-1 ( CP-422935，NGD 951 ); 25. 具有苯並氮雜環庚三稀核之化合物（神經 肽Y1拮抗劑）； 26. 神經肽Y1拮抗劑（來自山之内製藥株式 會社（Yamanouchi Pharmaceutical)); 27. GI-264879A (神經肽γι拮抗劑）； 28. GW-1229 ( [2·，4],[2,4’]異白胺酸-麩胺酸-脯胺酸-Dpr-酪胺酸-精胺酸_白胺酸_精胺 酸-赂胺酸-CONH2同二聚體，其中Dpr 係二胺基丙酸，也稱為1229U91、 MN-24 ' GR-231118)； 29. BIIE-0246(環戊烷乙醯胺、N-[(lS)-4-[(胺 亞胺曱基）胺基]-l-[[[2-(3,5-二侧氧基 -1，2-二苯基-1，2,4-三唑啶-4-基）乙基]胺 基]叛基]丁基]-1-[2-[4·(6，11-二氫-6-側氧 基-5H-二亞苄[b，e]吖呼-11-基Μ-六氫吼 11井]-2-側氧乙基]-)， 30. 神經肽Υ2拮抗劑（來自USA的神經能 質公司（Neurogen)); 31. 胺化物衍生物（神經肽Y5拮抗劑）； 32. 神經肽Y促效劑及拮抗劑-子型1及5(先 靈葆雅公司（Schering-Plough )); 33·Ν-(磺醯胺基)烷基-[3a，4,5,9b-四氫-1H-苯 并[e]吲哚-2-基]胺（RWJPRI); 34. 神經肽Y5拮抗劑（來自諾華藥廠 (Novartis))； 35. 神經肽Y5拮抗劑（來自輝瑞藥廠（Pfizer) /神經能質公司（Neurogen )); 36·吼>»各并[3,2-d>密咬為主的神經肽Y5拮抗 劑； 37. CGP-71683 ( Pharmaprojects No. 5651 5 CGP-71683A)； 3 8.神經肽Y5促效劑/拮抗劑（Pharmaprojects No.5664，拜耳公司（Bayer)); (G)組織胺H3受器拮抗劑 1. GT-2331( 3 - ((1R，2R) - 2 - (5,5 二曱基-1 -己炔）環丙基）-1H -咪唑，也稱為 PERCEPTIN )； 201130829 2. 賽浦西芬（Ciproxifan)(環丙基-(4_(3-1H-味唑-4 -基）丙氧基)苯基）甲酮，也稱 為BP 2359或化合物359);
3. 化合物421 (咪唾丙醇衍生物，inSERM (法國）/ Bioprojet 公司）； 4. FUB 181 ( 3 - (4 -氣苯基）丙基_ 3 - (1H - 咪唑-4 -基）丙乙醚）； 5. 〇尺 175737 (3 -((4 -氣苯基）曱基）_5_(2 -(111-。米唑-4-基）乙基）-1，2-1|号二唑）； 6_ GT 2227 (4 - (6 -環己基-3 (Z)-己烯基） 咪唑馬來酸）； 7. GT 2394 ( (1R，2R)-(反-2 _咪唾-4 -基環 丙基）-(環己曱氧基)羧醯胺）； 8. GT-2016 (娘咬、1-(5-環己基-1-氧代戍 基)_4-(lH-咪唑-4-基)-); 9. 因普西芬（Imoproxifan) ( 1 - (4 - (3 - (1H -咪唑-4 -基）丙氧基）苯基）乙烷-1 -酮 肟）； 10. 因貝他命（Impentamine )(來自柏林自由 大學（Berlin Free University)); 11. 亞培（Abbott Laboratories)用於注意力 不足過動障礙症（Attention deficit Hyperactivity Disorder，ADHD )的 H3 拮 抗劑； 12. Gliatech公司（USA)用於飲食失調的 H3拮抗劑； 529 201130829 13. 新穎的胺基曱酸酯類系列，如具有N-烷 基鏈的3-(1Η-咪唑-4-基)正丙醇衍生物； 14. 具有中性鏈結而產生4-(1Η-咪唑-4-基曱 基）苯的類似物系列； 15. 脲，Ν-4-(1Η-咪唑-4-基曱基)苯曱基-1ST - (3, 5 -二氯苯基）-，單鹽酸鹽； 16. Sch-50971 ( 1H-咪唑、4-[(3R,4R)-4-曱基 -3 -π比鳴·α定基]-)， 17·°塞普醯胺（Thioperamide) (Ν-環己基-4 -(1H -咪唑-4 -基）-1 -哌啶硫脲，也稱為 MR 12842)； 18. UCL-1283 (來自倫敦大學學院 (University College London))； 19. UCL-1390 (4 -(3 -(1Η-咪唑-4-基）丙氧 基)苯曱腈）； 20. UCL-1409 ((酚氧烷基)咪唑）； 21. UCL-1972 (來自倫敦大學學院 (University College London))； 22·凡諾加明（Verongamine)(苯丙酿胺，3-溴基-.α.-(肟基)-Ν _[2-(1Η-咪唑-4-基）乙 基]-4-曱氧基-，（E)-); 23.VUF-9153 (硫咪酸、[(4-氯苯基）曱基]-， 3-(1Η-咪唑-4·基）丙酯，也稱為克苯普匹 (Clobenpropit))； (Η)胰脂酶抑制劑 530 201130829 1. Orlistat (L -白胺酸、N -曱醯基-,1 - ((3 -己基-4 ·側氧基-2 -環氧丙烷基）曱基)十 二苯酯、（2S - (2a(R*)，3p))-，或 N -甲醯基 -L -白胺酸(2S - (2α(ΙΙ*),3β)) - 1 - ((3 己 基-4 -側氧基-2 -環氧丙烷基）曱基)十二 苯酯’也稱為 Orlipastat、R0 180647、 Tetrahydrolipstatin (THL)、XENICAL 或 ZENICAL )； 2. ATL 962 (也稱為AZM 119或亞麗美 (Alizyme ))； 3. GelTex (抗肥胖治療）； 4. AZM-131 (根據 Yakurigaku Chuo Kenkyusho/食品研究所）； 5. RED 103004 ( XiMed Group (英國）/白 優卡琳（BioClin); (I) α黑素細胞刺激素類似物 1. 美拉諾坦（Melanotan) II (乙醯基-正白 胺醯基-天門冬胺醯基-組胺醯基-D -苯 丙胺醯基-精胺醯基-色胺醯基-離胺醯胺 C - 4.2 - N - 6.7 -内酿胺，也稱為 mt II); 2. MBU-23、MBU-23、MBU-24、MBU-27、 MBU-28及MBU-29(亦描述於pct專利 第 WO 009827113 號中）； 3. MSH融合毒素（也稱為DAB389MSH， 抗黑色素瘤、嵌合體）； 531 201130829 4. SHU-9119 (L-離胺醯胺，N-乙醯基-L-正 白胺醯基-L-α-天門冬胺醯基-L-組胺醯基 -3-(2-萘基）-D-丙胺醯基-L-精胺酸基-L-色胺醯基-，（2.fwdarw.7)-内醯胺，也稱為 MBX36)； 5. SHU-9005 (—種經取代的α-MSH衍生 物）； 6· ZYC-200 (a-MSH，具有 BIOTOPE 表現 匣系統的 Schepens/ZYCOS); (J)止清素或a腎上腺素對抗劑活性的混合血清 素再吸收抑制劑 1. 奈法 °坐酮（Nefazodone ) ( 2 - (3 - (4 - (3 -氯苯基）-1 -六氫吼啡）丙基）-5 -乙基-2,4 -二氳-4 - ( 2 -苯氧乙基）-3H - 1，2,4 -三唑-3 -酮，也稱為13754、MS 13754、BMY 13754、BMY 137541、 SERZ0NE、DUTONIN、RESERIL、 NEFADAR、NIFEREL、MENFAZONA、 RULIVAN、DEPREFAX 或 SERZONIL ); 2. 丫]^992 ((3)-2-(((7-氟-2,3-二氫-111-茚-4 -基）氧）甲基）鹽酸嗎淋或（S) - 2 -(((7 -氟-2,3 -二氫_ 1H _節-4 -基)氧)曱基) 鹽酸嗎啉，也稱為YM 35992); 532 201130829 3. A 80426 ((R)-N-f*-N-((l，2,3,4-ra 虱-5 -曱氧基-1 -蔡基）曱基）-6 -苯并咬 喃乙胺）； 4. 5-HT1A拮抗劑（來自西班牙的維塔投資 有限公司（Vita-Inves )); 5. 奈弗唾酮（Nefazodone )代謝物（來自 USA的斯巴可公司（Sepracor)); 6. 血清素再吸收抑制劑/血清素1A拮抗劑 (惠氏藥廠（Wyeth-Ayerst)); (K) 經腎上腺素機制作用的食慾抑制劑 1. 苄非他明（benzphetamin ); 2. 芬美曲秦（phenmetrazin); 3. 芬他命（phentermine); 4. 二乙胺苯酮（diethylpropion); 5. 馬 °引 °朵（mazindol); 6. 諾美婷（sibutramine); 7. 苯丙醇胺（phenylpropanolamine ); 8. 麻黃素（ephedrine); (L) 混合的血清素&多巴胺再吸收抑制劑 1. BL-1834 ( 1 -丙胺、3-二亞苄（b，e)七員環 醚-11 (6H)-亞基-N, N-二曱基）； 2. NS-2389 或 NS-2347 (GW_650250A、GW 650250)； 3. (R)-諾美婷； 533 201130829 4. NS-2359 (來自丹麥的 NeuroSearch 藥 廠）； 5. RTI-112 或 RTI-113 或 RTI-177 (8 -氮雜 二環(3.2.1)辛烷-2 -羧酸、3 - (4 -氯-3 -曱基苯基）-8 -曱基-，曱酯、鹽酸鹽、 (1R,2S,3S,5S))； 6. BSF-74681 (亞培（Abbott)); 7. 貫葉金絲桃素三曱氧基苯曱酸曱酯 ( Hyperforin trimethoxybenzoate ) (IDN-5491 )； (Μ)混合的血清素再吸收抑制劑及多巴胺拮抗劑 1. SLV-310 (來自比利時的蘇威公司 (Solvay ))； 2. EMD 86006 ( 3-(2-(3-(4-氟苯基）苄胺基) 乙氧基)苯曱腈）； 3. SLV 301 (來自蘇威公司（Solvay)); (N)正腎上腺素&血清素再吸收抑制劑（NSRI) 1.米那西潘（Milnacipran )(環丙叛醯胺類， 2 -(胺曱基）-N，N -二乙基-1 -苯基-，順-(+/-)-或（±)-順-2_(胺曱基)-N-二乙基-1 -苯 基鹽酸羧醯胺環丙烷，也稱為F-2207、 F-264卜 TN-912、DALCIPRAN、IXEL、 MIDACIPRAN 、 MIDALCIPRAN 、 MILNACIPRAN SR、TOLEDOMIN); 534 201130829 2. 曲馬多（Tramadol)、普渡（purdue )(環 己醇、2 -((二曱胺）曱基）-1 · (3 -甲氧苯 基）-，順-(+/-)，也稱為 TRAMADOL、特 拉嗎竇（Tramadol)、CR 或特瑞（Toray)); 3. 米那西潘（Milnacipran)(緩釋藥物輸送 糸統）， 4. 千憂解（Duloxetine ) ( (S) - N -曱基-γ-(1 -萘氧基）-2 -噻吩丙胺或(+)-(s)-N-曱基 -γ-(ΐ-萘氧基)-2-°塞吩-鹽酸丙胺，也稱為 LY 248686、草酸千憂解（duloxetine oxalate )' LY - 223332' LY - 223743 ' LY -223994 ' LY - 227750 ' LY - 227942 ' LY -228993 > LY - 248686 ' LY - 264452 ' LY -264453 ' LY-267826)； 5. 納曲酮（Naltrexone ) + 曲馬多（tramadol) (嗎啡喃-6 -酮、17 -(環丙甲基）-4,5 -環氧-3，14-二羥-，（5a)-, 與環丙 曱基、 2-((二甲胺）曱基）-1 - (3 -甲氧苯基）-，順-(+/-)-’ 也稱為 PTI-601 ’ 曲馬多（tramadol) +納曲 _( naltrexone )、Pain T ); 6. (S)諾美婷（⑶-1-(4-氣苯基）_N，N-二曱基-α- (2 -曱基丙基)環丁烷曱胺）； 7. 曲馬多（Tramadol )、拉伯法（Labopharm ) (環己醇、2-((二曱胺）曱基）-1 - (3-曱 氧苯基）-，順-(+/-)，也稱為緩釋曲馬多 (Tramadol, Contramid )； 535 201130829 8. F 98214TA(來自西班牙的FAES); 9. S 33005(㈠-1-(ι_二曱胺甲基_5_曱氧苯并 環丁烯-1-基)環戊醇）； 10. 他克林（Tacrine)類似物，SIDR; (0)血清素、正腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑 1 ·諾美婷（Sibutramine )(環丁烧曱胺、1 - (4 -氯苯基）-N，N -二曱基-α- (2 -曱基丙基) -或 1 - (4 -氣苯基）-Ν，Ν -二曱基-a- (2 -甲基丙基）單水合鹽酸環丁烷曱胺，也稱 為單水合鹽酸諾美婷、BTS - 54354、 BTS - 54505、BTS - 54524、KES - 524、 MERIDIA、REDUCTIL、RADUCTIL、 REDUCTASE、PLENTY、ECTIVA); 2·文拉法辛（Venlafaxine)(環己醇、1-[2-(二 曱胺)-1-(4-曱氧苯基）乙基]，也稱為WY 45030、WY 45651、WY 45655、 DOBUPAL 、EFECTIN 、EFEXOR 、 EFFEXOR、ELAFAX、VANDRAL 、 TREVILOR )；
3.文拉法辛 XR (VenlafaxineXR) ( 1-(2-(二曱胺）-1 - (4-曱氧苯基）乙基）-，鹽酸 環己醇，也稱為EFFEXOR XR、1 EFFEXOR ER、EFFEXOR XL、EFFEXOR LP、DOBUPAL RETARD、VANDRAL 536 201130829 RETARD、EFFEXOR-EXEL 75、EFEXOR XR、EFEXOR DEPOT、ELAFAX XR); 4. 文拉法辛（Venlafaxine )(藥物輸送系統， OROS 口服控釋劑，也稱為文拉法辛 OROS (venlafaxine，OROS)或 EFEXOR XR)； 5. (+)- 去，基西布 曲明 (Desmethylsibutramine )(也稱為 DDMS 、 二去甲基西布曲明 (Didesmethylsibutramine ) - Sepracor 公司）； 6.8丁8-74398 ( 1-[1-(3,4-二氣苯基）環丁 基]-2-(3-二曱胺硫代丙基）乙酮，亞培 (Abbot) Pharmaprojects No. 6247)； 7.去曱基文拉法（Desmethylvenlafaxine) (來自Sepracor公司）； (P) 經多巴胺機制作用的食慾抑制劑 1.阿朴嗎啡（Ap〇moi*phin ); (Q) 選擇性正腎上腺素（副腎上腺素）再吸收抑 制劑 1.瑞波西、;丁（ Reboxetine )( (2S) - rel 2 - ((R) -(2 _乙氧苯氧基)苯曱基)嗎啉或2_[(2_乙 氧苯氧基)笨甲基]_，（r，S)_，曱磺酸嗎啉， 也稱為曱石頁酸瑞波西ί丁（ reboxetine 537 mesylate) (USAN)、FCE 20124、FCE 21684、PNU 155950E、EDRONAX、 PROLIFT、VESTRA、IRENON、 NOREBOX); 2. 托莫西 i丁（ Tomoxetine ) ( (γ.ΙΙ) _ N 曱基-γ - (2 -曱苯氧基）苯丙胺或㈠_N-曱基_3-苯基-3-(鄰甲苯氧基)-鹽酸丙胺，也稱為 LY 139603、LY 135252、LY 139602); 3. 經去曱替林（Hydroxynortriptyline ) ( (E) _ 10 - 11 -二氫-5 - (3 -(曱胺）亞丙基）-5H -二苯并-(a，d)環庚烯-10 -醇）； 4. LY 368975 ((R)-N-甲基-3-[2-(曱磺醯基) 苯氧基]-3-苯基-鹽酸丙胺）； (R)綜合正腎上腺素及多巴胺再吸收抑制劑 1. 耐煙盼（Bupropion)( 1-(3-氯苯基）-2-((1，1 -二曱乙基)胺基）-1 -丙酮，也稱為 鹽酸财煙盼（bupropion hydrochloride ) (USAN)、而才煙盼（bupropin)、安非他 酮（amfebutamone )、BW 323U、 WELLBUTRIN、QUOMEM 或 ZYBAN ); 2. GW 320659 ( (2S - (2α,3α,5α)) - 2 - (3,5 -二氟苯基）-3,5 -二曱基-2 -鹽酸嗎啉 醇，也稱為 1555、1555U88、BW 1555U88)； 201130829 3_經基耐煙盼（Hydroxy bupropion)(也稱 為耐煙盼（bupropion )、R-或R-对煙盼）； 4.(-)去曱基西布曲明 （（-) Didesmethylsibutramine)(也稱為（S)—二 去甲基西布曲明、去甲基西布曲明、（-)-DDMS或MERIDIA (泌尿生殖系統））； (S )混合正腎上腺素再吸收抑制劑及其他神經傳 導物拮抗劑 1. 絡篤平（Zotepine)(2-((8-氯二苯并(b，f) 一硫柒圜-10 -基)氧）-N，N-二曱乙胺， 也稱為 LODOPIN、NIPOLEPT、 ZOLEPTIL 、ZOPITE 、SETOUS 、 MAJORPIN )； 2. MCI 225(4 -(2 -氟苯基）-2-曱基-6-(六 氣0比ρ井-1 -基）-3a，7a -二鼠σ塞吩弁（2,3 -d)嘧啶或4-(2-氟苯基)-6-曱基-2-六氫吼 π井并11塞吩并[2,3-d]水合鹽酸。密°定）； 3. A 75200 ((R*，R*)-(+,-)-3-苯基-1 — ((6,7,8,9 —四氮奈驗（1，2 — d) — 1,3 —二氧 雜環戊烯-6-基）曱基)吡咯啶）； (T)綜合血清素再吸收抑制劑及σ受體拮抗劑 1. Ε-5296 (來自西班牙的Esteve); 2· E-6276 (來自西班牙的Esteve ); 539 201130829 3. E-5842 (吡啶、4-(4-氟苯基）-1，2,3,6-四氫-1 - (4 - (1H - 1，2,4 -三唑-1 -基）丁 基）-，2 -羥基-1，2,3 -三羧酸丙烷 (1:1)); 4. E 5826 (E-5842 的檸檬酸鹽）； (U) 其他具有血清素或正腎上腺素吸收抑制劑活 性的神經傳導物調控劑 1. 吡吲哚（Pirlindole) ( 1H_吡嗪(3,2,1 -jk) 咔唑、2,3,3a,4,5,6 -六氫-8 -曱基-，也稱 為 CAS-125、Pyrazidol、pirazidol、 LIFRIL > IMPLEMENTOR)； 2. NS-2330 (來自丹麥的 NeuroSearch); 3. VAN-H36 (來自西班牙的 Vita-Invest); 4. UR 1827 ( 2-(1-苄基哌啶-4-基)-l-[4-(5-曱基嘧啶-4-基胺）苯基]-1-乙酮）； (V) C-75 (脂酸合成酶抑制劑） (W) S 15261 (L-4 - (2 - (2 - (9 -萚基）乙醯胺基) 乙基）苯曱酸2 - (2 -曱氧基-2 - (3 -(三氟曱基）苯基）乙 胺基）乙酯） (X) S 100B (神經營養因子） (Y) 解偶合蛋白質功能之刺激物 (Z) 膽囊收縮素（Cholecy stokinin)促效劑 (AA)雄性激素（Androgens) 540 201130829 1. 脫 氫 表 雄 留 酉同 (dehydroepiandrosterone)； 2. 脫氫表雄留酮衍生物（例如： etiocholandione)； (BB)睪固酮（Testosterone) (CC)同化類固醇（Anabolic steroids)(例如：奥 克雄酮(oxandrolone )) (DO )固醇類激素（Steroidal hormones ) (EE)殿粉酶（Amylase)抑制劑 (FF )抑腸肽（Enterostatin )促效劑/擬態物 (GG )食慾素（Orexin ) /下丘泌素（hypocretin ) 拮抗劑 (HH)促腎上腺皮質激素釋放激素（Urocortin) 拮抗劑 (Π)蛙皮素（Bombesin)促效劑 (JJ)蛋白酶A的調控劑 (KK)皮質促激素釋放因子擬態物 (LL)古柯鹼及安非他命調節轉錄擬態物 (MM ) i弓調節激素基因相關胜肽擬態物 (NN)尼塞替丁（Nizatidine (Axid))。 降脂藥的實例包括膽汁酸螯合劑、纖維酸鹽衍生 物、菸鹼酸及HMGCoA還原酶抑制劑。具體的實例包 括史塔丁（ statins )，例如：LIPITOR®、ZOCOR®、 PRAVACHOL®、LESCOL®、CRESTOR®及 MEVACOR®， 以及匹伐他、;丁（pitavastatin (尼伐他汀（nisvastatin)) (Nissan、KowaKogyo、Sankyo、Novartis)及其持續性 541 201130829 釋放型式，例如：ADX-159 (持續性洛伐他汀 (lovastatin )) ’以及降膽寧（Colestid )、考來烯胺 (Locholest )、貴舒醇（Questran )、安妥明（Atromid)、 吉非羅齊（Lopid)及非貝三可（Tricor)。 降血壓劑的貫例包括降血壓劑，例如：血管收縮素 轉換酵素（ACE )抑制劑（Accupril、AUace、Captopril、 Lotensin、Mavik、Monopril、Prinivil、Univasc、Vasotec 及Zestril )、腎上腺素阻斷劑（例如：Cardura、 Dibenzyline、Hylorel、Hytrin、Minipress 及 Minizide)、 α/β腎上腺素阻斷劑（例如：Coreg、Normodyne及 Trandate )、鈣通道阻斷劑（例如：Adalat、Calan、 Cardene、Cardizem、Covera-HS、Dilacor、DynaCirc、 Isoptin、Nimotop、Norvace、Plendil、Procardia、Procardia XL、Sula、Tiazac、Vascor 及 Verelan)、利尿劑、血管 收縮素II受體棺抗劑（例如：Atacand、Avapro、Cozaar 及Diovan )、β腎上腺素阻斷劑（例如：Betapace、 Blocadren ' Brevibloc、Cartrol、Inderal、Kerlone、
Lavatol、Lopressor、Sectral、Tenormin、Toprol-XL 及 Zebeta)、血管舒張劑（例如：Deponit、Dilatrate、SR、 Imdur、Ismo、Isordil、Isordil Titradose、Monoket、
Nitro，Bid、Nitro-Dur、Nitrolingual Spray、Nitrostat 及 Sorbitrate)及其組合（例如：Lexxel、Lotrel、Tarka、 Teczem、Lotensin HCT、Prinzide、Uniretic、Vaseretic、
Zestoretic)。 542 201130829 F)生物實例 TR-FRET 檢定 進行時間差螢光共振能量轉移（Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET )實 驗以檢測ERR1 (也稱為ERR-α或ERR-1 )配體的功能 性反應。本文中所述之TR-FRET檢定依賴ERR1的構 形以結合至增感劑胜肽：當一試驗化合物結合至ERR1 並改變其構型，即中斷ERR1與增感劑胜肽之間的結 合。本均質二次檢定的組分包括：6His-標定-ERR1 LBD、一 GST-標定-hSRC2增感劑多胜肽及一對取自CIS 生物國際htrf/生物檢定的螢光施子/受子對（Bedford, ΜΑ)，同時使用α-GST銪（Eu)穴狀化合物標定及 a6His-XL665 (藍色勞光（allophycocyanin))勞光團。 為 了測定 TR-FRET，在 25 mM Tris pH 8、2.5 mM Hepes、20 mM KCn、1 mM DTT 及 0.05 mg/mL BSA (-脂質）中緩衝該反應。試劑的最終濃度為6 nM的ERR1 LBD、6 nM GST-SRC-2胜肽、30 nM Eu穴狀化合物及 7.5 nMXL665。反應在25°C反應4至18小時至平衡， 接著在來自LJL Biosystems的Analyst上收集實驗結果 (Molecular Devices Sunnyvale，CA )。如時間差方法， 樣本在340 nM被激發而發射光係在615及665 nm波段 收集1 ms ’兩者分別有400及75 ps的延遲。利用雙曲 線方程式標準化劑量感應曲線，呈現的資料為3次獨立 實驗的平均。 543 201130829 在下列表ιι中所列舉之化合物係經上述檢定檢 測，且該些化合物皆為ERR1的活性調控劑。 表II。TR-FRET實驗結果 化合物# EC5〇 TR-FRET ( μΜ) 1 0.0101 2 0.0072 3 0.0210 4 0.0920 5 0.0420 6 0.0090 7 0.0380 8 0.0070 9 0.0575 10 0.1990 11 0.0570 12 0.0046 13 0.0047 14 0.0680 15 0.5300 16 0.4500 544 201130829 17 >4.00037 18 >4.00037 19 0.3500 20 0.3000 21 0.0030 22 0.0114 23 0.0104 24 0.5200 25 0.0680 26 0.0048 27 0.0110 28 0.0590 29 0.0380 30 0.0230 31 0.0046 32 0.0100 33 0.0044 34 0.0075 35 0.0143 36 0.0054 37 0.0053 545 201130829 38 0.0090 39 0.0032 40 0.0080 41 0.0150 42 0.0042 43 0.0110 44 0.0032 45 0.0340 46 0.0270 47 0.0082 48 0.0143 49 0.0060 50 0.0078 51 0.0090 52 0.0045 53 0.0130 54 0.0131 55 0.0610 56 0.0157 57 0.0121 58 0.0420 546 201130829 59 0.0230 60 0.0197 61 0.0196 62 0.0173 63 0.0540 64 0.0250 65 0.0170 66 0.0249 67 0.0210 68 0.0096 69 0.0260 70 0.0110 71 0.0164 72 0.0133 73 0.1725 74 0.0562 75 0.0734 76 0.0183 77 0.0587 78 0.0045 79 0.0090 547 201130829 80 0.0057 81 0.0688 82 0.0076 83 0.0150 84 0.0390 85 0.0086 86 0.0200 87 0.0150 88 0.0130 89 0.0047 90 0.0034 91 0.0087 92 0.0490 93 0.0144 94 0.0260 95 0.0110 96 0.0640 97 0.0290 98 0.0150 99 0.0028 100 0.0140 201130829 101 0.0214 102 0.0220 103 0.0122 104 0.0182 105 0.0409 106 0.0210 107 0.2230 108 0.0302 109 0.0360 110 0.0186 111 0.0069 112 0.0290 113 0.0140 114 0.0130 115 0.0084 116 0.0110 117 0.0083 118 0.0073 119 0.0140 120 0.0270 121 0.0253 549 201130829 122 0.0418 123 0.0050 124 0.0090 125 0.0100 126 0.0240 127 0.0290 128 0.0320 129 0.0280 130 0.0320 131 0.0078 132 0.0107 133 0.0041 134 0.0050 135 0.0520 136 0.0340 137 0.0140 138 0.0190 139 0.0160 140 0.0190 141 0.0370 142 0.0200 550 201130829 143 0.0560 144 0.0140 145 0.0210 146 0.0140 147 0.0110 148 0.0330 149 0.0550 150 0.0480 151 0.0257 152 0.0240 153 0.0440 154 0.0262 155 0.0340 156 0.0580 157 0.0350 158 0.0320 159 0.0360 160 0.0220 161 0.0248 162 0.0270 163 0.0260 551 201130829 164 0.0120 165 0.0180 166 0.0190 167 0.0160 168 0.0090 169 0.2250 170 0.0300 171 0.0380 172 0.0140 173 0.0710 174 0.0581 175 0.0050 176 0.1387 177 0.0550 178 0.0520 179 0.0170 180 0.0210 181 0.0160 182 0.0108 183 0.0049 184 0.0030 552 201130829 185 0.0030 186 0.0050 187 0.0127 188 0.0197 189 0.0240 190 0.0530 191 0.0036 192 0.0160 193 0.0110 194 0.0235 195 0.0200 196 0.0160 197 0.0290 198 0.0150 199 0.0110 200 0.0130 201 0.0470 202 0.0597 203 0.0388 204 0.0420 205 0.0300 553 201130829 206 0.0280 207 0.0380 208 0.0060 209 0.0060 210 0.0248 211 0.0310 212 0.0200 213 0.0210 214 0.0080 215 0.0480 216 0.0150 217 0.0270 218 0.0360 219 0.0230 220 0.0214 221 0.0070 222 0.0200 223 0.0134 224 0.0700 225 0.0180 226 0.0080 201130829 227 0.0150 228 0.0260 229 0.5800 230 0.1340 231 0.4900 232 0.7951 233 0.1270 234 0.0160 235 0.0050 236 0.0030 237 0.0060 238 0.0110 239 0.0180 240 0.0090 241 0.0040 242 0.0300 243 0.0380 244 0.1100 245 0.2350 246 0.2300 247 0.0410 555 201130829 248 0.0140 249 0.0040 250 0.1900 251 0.0040 252 0.1900 253 0.0050 254 0.0065 255 0.0280 256 0.0490 257 0.0960 258 0.0300 259 0.0300 260 0.2900 261 0.0200 262 0.0640 263 0.0420 264 0.0470 265 0.0380 266 0.0240 267 0.0430 268 0.0150 556 201130829 269 0.0150 270 0.0080 271 0.0090 272 0.0350 273 0.0060 274 0.0080 275 0.0110 276 0.0240 277 0.0090 278 0.0170 279 0.0110 280 0.0030 281 0.59 282 >4.001 283 0.013
Zucker/<*加大鼠模式檢定
ZuckerΧ/Ϊ7係真正糖尿病（frank diabetes )的單基 因模式（monogenic model )，成因為在fa基因上的突變 截斷痩體素受體，並防止該受體與其胜肽贺爾蒙交互作 用。本突變造成攝食亢進的表現型且該齧齒類動物發展 出肥胖、高血脂症、絕食高血糖及胰島素阻抗性。購得 557 201130829 四周大之Zucker fa/fa大雄鼠，並使其適應一周。該動 物五周大時’係被獨立飼養在置於溫度受控且有12小 時光/暗週期空間的飼養籠内。該大鼠可隨意飲水及攝 食且於整個研究過程中維持以Purina 5〇〇8標準飼料餵 食。動物主要以進食後胰島素水平及循環三酸甘油酯分 類。動物連續4天在早晨以口傲給藥一次。使用的媒液 係 20% HPpCD (Hydroxypropyi Beta cydodextrin)或 15%維生素 E/30% PEG-400 ( Polyethylene Glycol 400 )。 進食後胰島素及三酸甘油酯係由第5天時取自尾部靜 脈的血液測得。血清聚樣本係由在含EDTa (Ethylenediaminetetraacetic acid )之試管中離心製備， 轉換至96孔槽平底盤後儲存在-80°C。結果統整於表m 中 表III. Zucker fa/fa大鼠模式實驗結果 化合物# 降低％ 進食後胰島素水平 降低°/。 ----- 進食後三酸甘油酯水平 1 58 ~-^ 37 35 45 '''-— 20 39 58 35 40 75 60 52 86 55 54 60 ~^ 27 56 70 68 558 201130829 62 48 36 64 46 51 71 37 25 72 62 57 98 51 22 125 30 N/A 139 82 58 140 59 67 141 49 76 142 63 55 186 75 56 188 81 59 197 27 2 198 35 21 213 42 30 223 77 85 雖然前面的說明書教導了本發明的原理，並出於說 明的目的提供了實例，但應理解，本發明的實施涵蓋落 559 201130829 入以下申請專利範圍及其等同物的範圍内的所有慣常 的變化、改變和/或修改。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無

Claims (1)

  1. 201130829 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物
    r2 其中 X 係-CH-或 N ; Rl係Ci-3烧基、鹵基、壤烧基及一C(O)—Ci_4烧基； 其中該cN3烷基可經鹵基取代； R2係-H、鹵基、氰基、Cw烷基、C2_3烯基、Cm烷 氧基、羥基、環烷基、一C(0)0—Cm烷基、一C(0)NH2、 —OSCOO—C^ & 基、—O—Cm 烧基一O—Cy 基、雜環基、 雜芳基或一S(02)—Cm烷基；其中該Cu烷基可經鹵素或 羥基取代； R3係-H、鹵基、氰基或Ci_3烷基；以及
    係一 4至9員雜環基，其透過一環氮原子鍵結至該分子其 餘部分，並在該環氮原子之外視需要含有1至2個雜原 子，其中該視需要含有的1至2個額外雜原子係獨立地選 自由N、Ο及S所組成之群組； 561 201130829 其中該4至9員雜環基可經Cm烷基、C2_4烯基、C2_4 快基、鹵基、側氧基、氰基、經基、-OR5、-〇-Ci-4烧基 -C(0)0R5、環烷基、雜芳基、雜環基、-C(0)0R5、 -C(0)N(R5)(R6)、_C(0)N(R5)(0R6)、-C(0)R5、-C(O)-Cm 烷基-N(R5)(R6)、烷基-O—Cm 烷基、 -c(o)n(r5)-s(o)2(r6) 、 -c(o)n(r5)-or6 、 -C(0)N(R5)S(0)2N(R5)(R6) 、-CXCOISKRVCm 烷基 —C(0)0R6、-N(R5)(R6)、烷基—OR6、 -n(r5)c(o)r6、-N(R5)C(0)0R6、-N(R5)S(0)2R6、 -N(R5)C(0)-NH(R6)、烷基-C(O)-NH(R6)、 _Sr5、-S(0)2R5、或-s(o)2-n(r5)(r6)取代； 其中該CU4烷基可經_〇H、-O-Cm烷 基、-6C(〇)0r5、-C(〇)N(R5)(R6)、—n(r5)(r6)、-n(r5)c( 〇)〇R6、雜環基、雜芳基、環絲或齒基取代； 其中該雜芳基可經Cm烷基、鹵基、氰基、_cf3、烷 氧基或經基取代； 其中垓雜環基可經C1·4烷基、側氧基、函基、胺基、 烧氧基、或窥基取代； 2·4稀基及該C2_4炔基可獨立地經側氧基、雜 或鹵基取代； 其中該C 環基、羥基、 ㈣係獨立地為·H、Ci·4燒基、環烧基 R5H6’i .中該Cl_4烧基可、經画基或經基取代；或另: 孑鏈結在一起以形成一 5-7員環； 展爐構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、順』 、 卜消旋物、或醫藥上可接受的鹽類。 562 201130829 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X 係-CH-; R!係一C(O)—Q-2 烷基、-a、-Br、-I、Cw 烷基、或 〇3_5環烷基；其中該Ci_3烷基可經鹵基取代； R2係-F、-a、-Br、環丙基、Cw烷基、Cw烷氧基 或羥基；其中該<^_3烷基可經鹵基或羥基取代； R3係-H、鹵基、或氰基；並
    563 201130829
    564 201130829
    565 201130829 OH OH
    566 201130829
    3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X 係-CH_ ; R!係一C(O)—CH3、-a、-Br、-I、_CF3、或環丙基； R2係-F、-α、-Br、環丙基、Cm烷基、Cm烷氧基 或羥基；其中該Cm烷基可經羥基或鹵基取代；以及 R3係-H、鹵基、或氱基。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X 係-CH-; R!係-CF;、-Br、或-I ; R2係-CF3、羥基、-OCH3或-C1 ;以及 R3係-H、鹵基或氰基。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X 係-CH-; R4-CF3 ; R2 係-CF3、-OCH3、或-Cl ;以及 R3 係 _H。 567 201130829 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 X 係-CH-; R^-CF3 ; R2係-CF3或-Cl ;以及 R3 係-Η。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X 係-CH-; 心係一CXCO—Cu 烷基、-Cl、-Br、-I、Cw 烷基、或 (：3_5環烷基；其中該Cw烷基可經鹵基取代； R2係-F、-Cl、-Br、ί哀丙基、Ci_3烧基、Ci_2烧氧基 或羥基；其中該C10烷基可經函基或羥基取代； R3係-H、鹵基、或氰基；並
    568 201130829
    8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中 X 係-CH-; Ri 係一C(O)—CH3、-a、-Br、-I、一CF3、或環丙基； R2係-F、-C卜-Br、環丙基、Cw烷基、Ci-2烷氧基 或羥基；其中該Cw烷基可經自基或羥基取代；以及 係_H、_基、或氰基。 9. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中 X 係-CH-; Ri 係-CF3、-Br、或-I ; R2係-CF3、羥基、-〇CH3或-C1 ;以及 R3係-H、齒基、或氰基。 1〇.如申請專利範圍第7項之化合物，其中 X 係-CH-; RjS-CFs; R2 係-CF3、-OCH3、或-Cl ;以及 R3 係-Η。 569 201130829 11. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中 X 係-CH ; R^-CF3 ; R2係-CF3或- Cl，以及 R3 係-H。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X 係-CH-; Ri 係一 CXCO—Cu 烷基、_a、-Br、-I、Cw 烷基、或 (：3_5環烷基；其中該Cw烷基可經iS基取代； R2係-F、-a、-Br、環丙基、Cw烷基、Cu烷氧基 或羥基；其中該烷基可經鹵基或羥基取代； R3係-H、鹵基、或氰基；以及
    係選自
    570 201130829 13.如申請專利範圍第12項之化合物，其中 X 係-CH-; R】係一C(O)—CH3、-a、-Br、-I、〜Cf3、或環丙基； 係-F、-α、-Br、環丙基、烷基、烷氧基 或經基，其中該Cw烧基可經齒基或經基取代；以及 R3係Η、鹵基、或氣基。 14·如申請專利範圍第12項之化合物，其中 X 係-CH-; Ri 係-CF3、-Br、或-I ; R2係-CF3、羥基、-〇CH3或-Cl ;以及 R3係-Η、鹵基、或氰基。 15.如申請專利範圍第12項之化合物，其中 X 係-CH·; 心係切； R2係-CF3、-〇CH3、或-C1 ;以及 係-Η。 16. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中 X 係-CH-; 心係切； R2係-cf3或-ci;以及 R3 係-Η。 17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 571 201130829 ι-{5-[ι-(2,4-雙三氟甲基苄基）·1Η吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-一氫η塞唾_2_基}娘。定_4_缓酸； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基Ηη-吲唑_5_基亞曱 基]-2_(4_曱基六氫η比畊_丨_基)塞唑+陶； ΐ-{Ηΐ-(2,4-雙三氟甲基苄基Μή_〇引唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫。塞嗤_2_基卜氮雜環丁烧_3_缓酸； 1- {5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_1Ή吲唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-一氫嗟唾_2_基}_。辰。定_4_叛酸； Μ5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基）_1]9[-吲唑_5_基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2_基卜氮雜環丁烷_3_羧酸； 2- (3-(S)-胺基派啶基）雙三氟曱基苄 基)-1Η-σ弓卜坐-5-基亞曱基]-0g^_4_g同； 5-[1·(4-氣-2-三氟甲基节基）_1H_吲唑_5_基亞曱 基]-2-[1，4]<氮雜壞庚烧-1·基。塞。坐·4_g同； 5-[1-(4-氣-2-二氟甲基苄基）_出_ η弓丨嗤基亞曱 基]·2-[4-(2-甲氧基-乙基)_六氫π比畊_丨_基]-噻唑_4酮； 印-⑻-胺基。比洛啶小基一-叫‘氯·2—三氟甲基苄 基)-1Η-σ弓卜坐-5-基亞曱基]-嘆唾_4-_ ; 5-[1-(4-氣-2-三氟甲基节基）_1Η_吲唑·5_基亞曱 基]-2-(S)-(2-°比洛咬-1-基曱基π比洛。定_1_基)_嘆唾_4_酮； 5-[1-(2,4-雙二氣曱基节基）·ιη_ 〇弓丨0坐_5_基亞曱 基]-2-[4-(2-曱氧基乙基)_六氫D比畊_；μ基]-噻唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1Η_吲唑_5_基亞曱 基]-2-(5-甲基-2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚·2-基)-噻唑-4-酮； 572 201130829 5-[l-(2,4-雙三氟甲基苄基）-lH-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[5-(2-經乙基)-2S，5S_二吖雙環[2.2.1]庚-2-基]-噻唑 -4_ 酮； 2-(4-{5-[1-(4-氯_2_三氟曱基苄基)_1H_吲唑基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫°塞唾-2-基}-六氫η比啡_1美 二曱基乙醯胺； '土 )-ν，ν- 2-(3_胺氮雜環丁烷-1-基）-5-[1-(4-氣^ — 基)·1Η-°弓卜坐-5-基亞曱基]-嘆β坐_4-酮； 氣甲基节 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_ΐΗι丨唉 基]-2-(8-曱基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛-3_基)、咦基亞曱 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）_1Η_% ^失4’ ； 基]-2-(2-經曱基六氫吼畊-1-基)_嗔唾_4_g同· 基亞曱 5-[1-(4-氣-2-二氟甲基节基）_出-σ弓丨啥 基]-2_[4-(1Η-四唑-:5-基)-口底啶小基]養啤、4,基亞曱 5-[1-(4-氯-2-三氟甲基苄基）_出1丨 基]-2-(6-經基-[1，4]二氮雜環庚烷小基塞嗅5基亞曱 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）·1Η_ π弓丨唤^綱； 基]-2-(3-(R)-經曱基六氫吡畊]_基)5、基亞曱 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1Ηι丨嗅、’ 基]-2_((：2S)-羥曱基嗎啉基)_噻唑_4_@同； 5、基亞曱 5·[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1Ηι丨嗅、 基]-2-(3(R)-經曱基嗎啉基)』塞唑_4_酉同； 5~基亞甲 5-[1-(4-氯-2_三氟曱基苄基）_1Η^嗅 基]_2_(3⑻-羧曱基嗎琳_4-基)_嗟唾_4_酉同； 基亞曱 5-[1·(2,4·雙三氟曱基苄基)_3_甲基、m 曱基]-2-(3-(R)-羥曱基六氫吡畊基塞丨唑基亞 王_4-酉同； 573 201130829 ψ Π (?’4·雙二氟甲基苄基)_3_氯·出 基]部调別基六氫鮮1都嗟哇相.I基亞甲 4-[5-({1_[2,4_雙(三氣^作基卜 ’ 氣-1，3·2-基]嗎二 叫 4;==λ):基 料賴 &，抓2奇吻-四氣。比 〒基{Η5·({1·[2,4·雙(三氟$基)細_mn5… $甲基)_4_側氧基妙二氫_u_㈣士基㈠傅7 基>比心定-3·⑻-基}胺基甲酸酯； H4-氣-2-(三氟f基）节基]·5_{[2_(4甲基六氫吼畊 -1-基)-4-側氧基_1，3_噻唑_5(4H)_亞基]甲基卜1H吲唑-3_ 腈； N-{1-[(3R，5R)-5-({l-[2,4-雙(三 I 甲基）节基]-1H-〇引 唑_5-基}亞曱基)_4_側氧基_4,5-二氫-ΐ，3-噻唑-2-基]-5-(羥 甲基)吡咯啶-3-基}乙醯胺；及 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）_1H•吲唑_5_基亞曱 基]-2-(3-(8)-經甲基六氫。比α井_ι_基)_嗟0坐_4_酮。 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 1-{5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_ιη-吲唑-5-基亞曱 基側氧基-4,5-二氫噻唑-2-基}哌啶-4-羧酸； 5-[1-(2,4-雙三氟甲基苄基）_1Η-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(4-曱基六氫°比畊-1-基)-嗟坐-4-酮； 1-{5-[1-(4-氯_2_三氟曱基节基）_ih_0引°坐-5-基亞曱 基]-4-側氧基-4,5-二氫售β坐-2-基}-派。定-4-竣酸； 574 201130829 1- {5-[1-(4-氣-2-三氟甲基苄基）-1Η-吲唑-5-基亞甲 基]-4-側氧基·4,5-二氫噻唑-2-基}-氮雜環丁烷-3-羧酸； 2- (3-(S)-胺基哌啶基雙三氟曱基苄 基)-1Η-吲唑-5-基亞曱基]-噻唑_4·酮； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_iH-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[1，4]二氮雜環庚烧_1_基。塞唾_4_酮； 5-[1-(4-氯-2-三氟曱基苄基）_：ιη·吲唑-5-基亞曱 基]-2_[4-(2-曱氧基-乙基)-六氫Π比σ井_1_基]塞峻-4-酮； 2-(3_(R)-胺基η比咯啶_丨_基)三氟曱基-苄 基)-1Η-α弓卜坐-5-基亞曱基]塞唾_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1Η-吲唑_5_基亞曱 基]-2-(5-甲基-2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基)-塞唑-4-酉同； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1H-吲唑-5-基亞曱 基]-2-[5-(2·經乙基)-2S，5S-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基]-嗟唑 -4-酮； 2-(3-胺氮雜環丁烷-1-基）_5_[ι_(4-氯-2-三氟曱基·苄 基)-1Η-°引唾-5-基亞曱基]·〇塞π坐_4-酮； 5-[1-(4-氣-2-三氟曱基苄基）_ΐΗ- η弓丨嗤-5-基亞甲 基]-2-(6-經基-[I，4]二氮雜環庚烷小基)_嗟唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1H-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3-(R)_經曱基六氫。比畊_ι_基)嗟〇坐_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基;吲唑-5-基亞曱 基]曱基嗎淋-4-基)-n塞〇坐-4-酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_ΐΗ-吲唑-5-基亞曱 基]-2-(3(R)-赵曱基嗎琳-4-基)-嗟π生_4·酮； 575 201130829 5-[l-(4-氣-2-三氟甲基节基）_1H吲唑_5_基亞甲 基]-2-(3⑻-經甲基嗎啉_4_基)_嗔唑_4_嗣； 雙三氟甲基节基)_3_甲基]H_吲唑_5_基亞 甲基]_2_(3_(R)-經甲基六氫口比口井小基)_嗔唾 5-[l-(2,4-雙三氟f基苄基)_3_氯-吲唑巧基亞甲 基]-2(3-(R)-羥甲基六氫吡啡_1_基)_噻唑_4_酮；土 4-[5-({H2,4-雙(三氟甲基)节基]_m，唾_5_基}亞甲 基)-4-側氧基-4,5-二氫-l，3-噻唑_2_基]嗎啉_2_羧酸； 1-[5_({1-[4-氯_2_(三氟甲基）节基>1Η_σ引唑士基}亞 甲基Μ-側氧基-4,5-二氫-1，3-售哇士基出从四氣吡 啶-4-羧酸； 甲基{1-[5-({1-[2,4-雙(三氣f基)节基]唾_5 亞甲基H-側氧基-4,5-二氫]，3_嗟唾_2_基]_5傅(經甲 基>比咯啶-3-(尺)-基}胺基曱酸酯； 1-[4·氣-2-(三I甲基）节基]·5_{[2_(4_曱基六氫〇比畊 基)-4-側氧基-1，3_噻唑_5(4Η)_亞基]甲基卜1Η吲唑·3_ 贈， N-{1_[(3R，5R)-5-({H2,4-雙(三 I 甲基）节基Hh“引 唑-5-基}亞曱基)冰側氧基_4,5_二氫]，3』塞嗤_2基叫羥 曱基)吡咯啶-3-基}乙醯胺；及 工 5-[1-(2,4-雙二氟甲基苄基）_1H_吲。坐_5_基亞曱 基]-2-(3-(S)-羥甲基六氫吡畊-^基)·噻唑_4_酮。 19.如申凊專利範圍第1項之化合物，其係選自 1·{5·Π-(2,4-雙三氟甲基苄基）_1H_吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2-基}哌啶_4·羧酸； 576 201130829 1- {5-[1-(4-氣-2-三氟甲基节基）_m_吲唑_5_基亞甲 基]-4-側氧基-4,5-二氫噻唑_2_基}_氮雜環丁烷_3_羧酸； 2- (3-(S)-胺基哌啶_；μ基）雙三氟曱基苄 基)-lHH5_基亞甲基]_β塞嗤冰酮，· 5-[1-(4-氣-2-二氟τ基节基）_n 〇引0坐·5_基亞甲 基]_2-[1，4]一鼠雜環庚烧-1-基嗟唾_4-酮； 2-(3-胺氮雜環丁烷_丨_基氣_2_三氟甲基苄 基)-1Η-吲唑_5_基亞曱基p塞唑_4_酮； 5_[1-(4-氣-2-三氟曱基节基）_1H_吲唑·5_基亞曱 基]_2_(6_經基-[I,4]二氮雜環庚烷小基)-嗔唑斗酮； 5-[1-(2,4_雙三氟曱基苄基）_1H-吲唑_5_基亞甲 基]-2-(3-(R)-羥甲基六氫吼畊_丨_基)_噻唑_4_酮； 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_1H_吲唑5-基亞曱 基]_2-((2S)-赵曱基嗎琳-4-基)-嗟唾-4-酮； 5-[1-(4-氟-2-二氟甲基 > 基）·ΐΗ- η引β坐_5_基亞曱 基]-2_(3(R)-羥曱基嗎琳-4-基)-噻唑-4-_ ; 5-[1-(2,4-雙二氟曱基苄基)_3_曱基叫丨唾_5_基亞 甲基]-2-(3-(R)-羥曱基六氫吼畊_ι_基)_噻唑酮； 5-[1-(2,4-雙二氟曱基 > 基)-3·氣引嗤_5_基亞曱 基]-2 (3_(RHf甲基六氫吡畊-1-基)_嘆唑I酮； 4-[5-({1-[2,4-雙(三氟曱基）苄基]_1Η-Π引唑_5_基}亞曱 基)-4-側氧基-4,5-二氫-1，3-噻唑-2-基]嗎啉_2•叛酸； 1-[5-({1-[4-氣-2-(二氟曱基）苄基]。引啥_5-基}亞 甲基)-4-侧氧基-4,5-二氫-U♦全四氫吡 啶-4-羧酸； 577 201130829 甲基{1-[5-({1_[2,4-雙(三氟甲基）节基]“引唑_5_基} 亞甲基）-4-側氧基-4,5-一氣-1，3-嗟唾-2-基]-5-(R)_(經甲 基)°比p各咬-3-(尺)-基}胺基甲酸g旨； 1-[4-氣-2-(三氟甲基）苄基]_5-{[2-(4-甲基六氫„比畊· 基）-4-側氧基-1,3-噻唑-5(4H)-亞基]甲基卜1H_吲唑_3_ 腈；及 5-[1-(2,4-雙三氟曱基苄基）_ih-吲π坐基亞甲 基]-2-(3-(S)-經曱基六氫π比σ井-1-基塞〇坐_4_酮。 20.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自
    578 201130829 21. —種醫藥組成物，其包含至少一種申請專利範圍第i項 之化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。 22. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其進一步包含至 少一種額外用劑、藥物、藥劑、抗體及/或抑制劑，用於 治療、改善或預防ERR-α媒介的疾病之發展。 23. —種至少一種申請專利範圍第丨項之化合物之用途，1 係用於製造供治療罹患或診斷有ERR_a活性媒介的疾 病、失調或病況的個體的藥劑。 从如申請專利範圍第23項之用途，其中該疾病、失調、或 病況係選自由骨相關疾病、骨形成、軟骨形成、軟骨損 失、軟骨退化、軟骨受損、僵直性脊推炎、慢性背痛、、 症、財性轉移、多發性骨髓瘤、軟骨 風：w發月不良、成骨不全、軟骨病、佩吉特氏病、 =性肌痛症、假性痛風、關節炎、風濕性關節 ;關感，:生關節炎、骨性關節炎、乾㈣^ synd 童期關節炎、雷德氏症候群(麻，s ynd_e)及重複受壓傷害組成之群組。 失調、或 慢性支氣 圍第23項之用途，其中該疾病 :係、自由牙周病、慢性呼 管炎及慢性阻塞性肺臟疾病組成之群S病 579 201130829 26·如申請專利範圍第23項之用途， 病況係乳癌。 其中該疾病 失調、或 27.如申請專利範圍第23項之用 病況係選自由代謝症候群、肥胖:、:=病、失調、或 血糖值上升動脈粥狀硬化、高血糖、 升及胰島素阻抗性組成之群組。 28m利範圍第23項之用途，其中（a)至少-種申 明專利範圍第1項之化合物係鱼（ LA 奶你興I b)至少一種額外用劑， 广自抗糖尿病劑、抗肥胖劑、降脂藥、抗血栓劑、直 接凝血酶抑制航降血壓合使用，該投何以任何 順序進行。 29.如申請專利範圍第28項之用途，其中⑴中的該額外 用劑係一抗肥胖劑，其選自CB1拮抗劑、單胺再吸收抑 制劑、MTP抑制劑及脂酶抑制劑。 3〇·如申請專利範圍第28項之用途，其中⑴中的該額外 用劑係一抗糖尿病劑，其選自美弗明（metformin )、 DPP IV 抑制劑、仿 GLP-1 擬態物（GLP-1 mimetics)、 葡萄糖激酶調控劑、升糖素拮抗劑、；5GLT2抑制劑、 PPAR7促效劑及GPR119調控劑。 201130829 31. 如申請專利範圍第28項之用途，t 士 用劑係選自美弗明（Metformin；)、^⑴中的該額外 及鱗列_(Pi〇glitazone)。 j圭糖維（如gliptin) 32. —種用於在有需要的個體中預 -種根射料職圍第丨項之化^療有效1的至少 33. -種至少-難射料鄉㈣ :藥=於製造供於有需要的個體中治療糖尿 34. 如申請專利範圍第2〇項之用途，苴 1項之化合物係以治療有效量& G1 圍第 mg/劑量存在。歸效里、、'勺0·1%/劑量至約5_ 35. Γ=，2°項之用途，其中該申請專利範圍第 ㈣劑量;在細治療纽量約G.5mg/·至約膽 36. =請專利範圍第2()項之料，其中該申請 1項之化合物得w、Λ电士 θ 乾圍第 劑量存在。’、 g/劑量至約100 _ A請S = 醫藥組成物之方法，其包含混合任何中 巳第1項之化合物及一醫藥上可接受之载體。 581 201130829 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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