TW201127830A - Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids - Google Patents

Description

201127830 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備用於治療諸如囊性纖維化等Cftr介 導疾病之化合物之方法。 本申請案主張對2009年5月29曰提出申請的美國專利申 請案第12/474,590號之優先權，該美國專利申請案第 12/474,590號係2008年12月4曰提出申請的美國專利申請案 第12/327,915號之部分接續申請案，該美國專利申請案第 12/327,915號根據35 U.S.C. § 119主張對2007年12月7日提 出申請的美國臨時專利申請案第61/〇12，181號及2〇〇8年1〇 月30日提出申請的美國臨時專利申請案第61/1〇9,573之優 先權益，所有申請案之全部内部均以引用方式併入本文 中。 【先前技術】 CFTR係在多種細胞類型（包括吸收性及分泌性上皮細胞） 中表現之cAMP/ATP介導陰離子通道，其中其調節陰離子 跨膜流動以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞 中’ CFTR之正常功能對維持全身各處（包括呼吸及消化組 - 織）之電解質運輸具有關鍵作用。CFTR係由約1480個胺基 ' 酸組成’該等胺基酸編碼由串聯重複之跨膜結構域（每個 結構域含有六個跨膜螺旋）及一個核苷酸結合結構域構成 之蛋白質。該兩個跨臈結構域藉由較大的極性調節⑺分結 構域連接’其具有多個調節通道活性及細胞輸送之磷酸化 位點。 148617.doc 201127830 已確定編碼CFTR之基因並對其實施測序（參見Greg〇ry, R· J.等人（1990) Nature 347:382-386; Rich，D. Ρ·等人 (1990) Nature 347:358-362)，（Riordan，J. R.等人（1989) Science 245:1066-1073)。此基因中之缺陷可引發CFTR之 突變’從而導致囊性纖維化（「CF」），其為人類中最常見 之致死遺傳病。在美國每2,500個嬰兒即有大約一個患有 囊性纖維化。在一般美國人群内，高達一千萬人攜帶有缺 陷型基因之單拷貝而無明顯疾病效應。相反，具有CF相關 基因雙拷貝之個體遭受CF之虛弱及致死效應，包括慢性肺 病0 在·患有囊性纖維化之患者中，呼吸上皮中内源表現之 CFTR之突變導致頂膜陰離子分泌減少，從而造成離子及 流體運輸失調。所致陰離子運輸之降低促使肺中黏液積累 增強且伴隨有微生物感染，從而最終導致CF患者死亡。除 呼吸疾病外’ CF患者通常發生胃腸道問題及胰腺功能不 全，若不予治療可導致死亡。此外，大多數患有囊性纖維 化之雄性不育且患有囊性纖維化之雌性生育力降低。與CF 相關基因之雙拷貝之嚴重效應相反，具有CF相關基因單拷 貝之個體表現對霍亂及腹瀉所致脫水的抗性增強_也許此 可解釋CF基因在人群中之相對高頻率。 CF染色體中CFTR基因之序列分析已揭示多種致病突變 (Cutting, G. R.等人（1990) Nature 346:366-369; Dean，M. 等人（1990) Cell 61:863:870;及 Kerem，B-S.等人（1989) Science 245:1073-1080 ; Kerem，B-S 等人（1990) Proc. Natl. 148617.doc 201127830

Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今為止，在 CF基因中已 確定 1000 種以上致病突變（http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。 最常見的突變係CFTR胺基酸序列中508位之苯丙胺酸缺 失，且一般稱之為AFSOS-CFTR。此突變發生在約70%之囊 性纖維化病例中且與嚴重疾病有關。 AF5 08-CFTR中殘基508之缺失會阻止初生蛋白正確摺 疊。此導致突變蛋白不能離開ER並輸送至質膜。因此，存 於膜中之通道數遠低於在表現野生型CFTR之細胞中所觀 察到者。除輸送受損外，突變亦導致通道門控缺陷。膜中 通道數減少與門控缺陷共同導致通過上皮之陰離子運輸降 低，從而導致離子及流體運輸缺陷。（Quinton，P. M. (1990)，FASEB J. 4: 2709-2727)。然而，研究已顯示，膜 中減少數量之AFSOS-CFTR仍具有一定功能，儘管其小於 野生型 CFTR。（Dalemans 等人（1991)，Nature Lond.354·· 526-528 ; Denning 等人，見上文；Pasyk及 Foskett (1995)， J. Cell· Biochem. 270: 12347-50)。除 AF508-CFTR外，可 上調或下調CFTR中其他導致輸送、合成及/或通道門控缺 陷之致病突變，以改變陰離子分泌並改變疾病進展及/或 嚴重度。 儘管CFTR運輸除陰離子外之多種分子，但顯而易見， 此作用（運輸陰離子）代表運輸離子及水通過上皮之重要機 制中的一個要素。其他要素包括負責將氯離子吸收至細胞 中的上皮Na+通道、ENaC、Na+/2C17K+共同轉運蛋白、 Na+-K+-ATP酶幫浦及基底外側膜K+通道。 148617.doc 201127830 該等要素經由其在細胞内之選擇性表現及定位一起發揮 作用，以達成通過上皮之定向運輸。藉由存在於頂膜上之 ENaC及CFTR與在細胞基底外側表面上表現之Na+_K+_ 酶幫浦及Cl通道之協調活性來進行氣離子吸收。自腔側繼 發性主動運輸氣離子導致細胞内氣離子積累，該等氣離子 隨後可經由C1·通道以被動方式離開細胞，從而導致向量運 輸。位於基底外側表面上之Na+/2C17K+共同轉運蛋白、 Na+-K+-ATP酶幫浦及基底外側膜κ+通道與腔側上之cFTR 之排列可協調經由腔側上之CFTR分泌氣離子。由於水本 身不可能進行主動運輸，故其通過上皮之流動取決於鈉離 子及氣離子之整體流動所生成之微小跨上皮滲透梯度。 如上所述，據信△F508_CFTR中殘基508之缺失會阻止初 生蛋白正確摺疊，導致此突變蛋白不能離開ER並輸送至質 膜。因此’質膜處所存在之成熟蛋白量不足且上皮組織内 之氣離子運輸顯著降低。事實上，已顯示這種由ABC轉運 蛋白藉由ER機制造成ER處理出現缺陷之細胞現象不僅係 CF疾病之基礎’亦係眾多種其他獨立疾病及遺傳疾病之基 礎。ER機制可能出現功能障礙之兩種方式係不再與蛋白質 之ER輸出偶合而導致降解，或該等缺陷型/錯誤摺疊蛋白 質之 ER 累積[Aridor Μ 等人，Nature Med·，5(7)，第 745 至 751 頁（1999) ; Shastry，B.S.等人，Neurochem. International， 43 ’ 第 1 至 7 頁（2003) ; Rutishauser，J.等人，Swiss Med Wkly，132 ’ 第 211至 222 頁（2002) ; Morello，JP 等人，tips， 21，第 466 至 469 頁（2000); Bross P.等人，Human Mut·, 148617.doc 201127830 14，第 186至 198 頁（1999)]。 呈鹽形式之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧雜環戊 烯-5-基）環丙烷羧基醯胺基）-3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸揭示 於國際PCT公開案第WO 2007056341號（該公開案之全文以 引用方式併入本文中）中作為CFTR活性調節劑且因此用於 治療諸如囊性纖維化等CFTr介導疾病。然而，仍需要製 備本文所述環烧基缓基醯胺基β比咬苯甲酸之經濟方法β 【發明内容】 如本文所述，本發明提供製備用於治療囊性纖維化之 CFTR校正器之方法。此等化合物包括具有以下結構之 3-(6-(1-(2,2-二說笨并[(1][1，3]二氧雜環戊稀_5_基）環丙烷羧 基醯胺基）-3-甲基咄咬 -2-基）笨曱酸（下文為「化合物

化合物1。 化合物1及其醫藥上可接受之 CFTR介導疾病或減輕其嚴重度t 之實質上結晶及鹽之游離形式，^ 可接受之組合物可用於治療多種 【實施方式】 本發明係關於 鼠重度。化合物1係呈稱作形式I 形式’如本文所闡述並表徵。 製傷化合物1之方法：

化合物1 148617.doc 201127830 其包含以下步驟： i)提供2备3·甲基。比咬（化合物2)及3-(第三.丁氧基数基） 苯基硼酸（化合物3)，

(H〇)2b

C02 圯 U 5 ； ii)使化合物2以匕合物3在包含水、有機溶劑、驗及過渡 金屬觸媒之兩相混合物中交叉偶合以產生化合物4，

4 iii)使化合物4氧化以產生化合物5，

5 ； IV)向。比。定基部分之6位添加胺基團以產生化合物6，

v)使化合物6與化合物7， 148617.doc 201127830

7 在有機溶劑中於鹼存在下反應以產生化合物8，

v〇使化合物8在包含水、有機溶劑及酸之兩相混合物 去酯化以產生化合物9， ° 中

9 ； VH)在適宜溶劑中將化合物9漿化或溶解有效時間長度以 產生化合物1 ’其係化合物9之游離形式且有時稱為：式 I ’如本文所表徵。 在其他實施例中’製備化合物!之方法包含以下步 i)使化合物6，

與化合物7， I486I7.doc 7 201127830 :乂 在有機溶劑中於鹼存在下反應以產生化合物

η)使化合物8在包含水、有機溶劑及酸之兩相混合物中 去酯化以產生化合物9，

C〇2H 9 產 叫在適宜賴巾將μ物％化総解有效 生化合物1。 ]長度以 本發明亦提供製備式丨化合物之

(R1 其包含以下步驟： ia)使式6a化合物： 148617.doc 1 201127830 (Rl)o

其中， 11係11、Cw脂肪族基團 '芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基 或雜環烷基；

R!獨立地選自 _RJ、_〇R】、_N(RI)2、_N〇2、自素、_CN、_Ci4 南代烷基、-Cm鹵代烷氧基、-C(0)N(RJ)2、-NRJC(0)RJ 、-S〇RJ、-S02RJ、-so2n(rj)2、-nrjso2rj、-CORJ、 -C02Rj > -NRjS02N(Rj)2 ' -COCORJ ; 係氫或C i .6脂肪族基團； O係0至3且包含o及3的整數；且 Ρ係0至5且包含〇及5的整數； 與式7a化合物： (R〇m

其中， A係铜合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；

Ri獨立地選自-RJ、_0RJ、_N(RJ)2、_N〇2、鹵素、_CN、_Ci 4 鹵代烧基、-CN4齒代烷氧基、-C(〇)N(RJ)2、-NRJC(0)RJ 、-SORJ、-S02RJ、_s〇2N(RJ)2、-NRJS02RJ、-CORJ、 -C02RJ、-NRJS〇2N(RJ)2、-COCORJ ; 148617.doc • 11 · 201127830 係氫或CN6脂肪族基團； m係0至3且包含〇及3的整數； η係1至4且包含1及4的整數；且 X係鹵基或0Η ; 在有機溶劑中於鹼存在下反應。 本發明提供製備式6a化合物之方法：

其中， R係Η、CN6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基 或雜環烷基；

Ri獨立地選自-RJ、-〇RJ、-N(Rj)2、-N〇2、齒素、-CN、-Cw 鹵代烷基、-C^ii 代烷氧基、-C(0)N(Rj)2、-NRJC(0)RJ 、-SORJ、-S02RJ、-S02N(RJ)2、-NRJS02RJ、-CORJ、 •co2rj、-NRjS02N(Rj)2、-COCORJ ; 係氫或CN6脂肪族基團； O係0至3且包含o及3的整數；且 Ρ係0至5且包含〇及5的整數； 其包含以下步驟： ib)提供化合物2a及化合物3a，

2a

3a 148617.doc -12- 201127830 其中，

Ri獨立地選自-RJ、-〇RJ、-N(Rj)2、-N〇2、鹵素、_CN、-Cm 鹵代烷基、-Cm齒代烷氧基、-c(o)n(rj)2、_nrjc(o)rj 、-SORJ、-S02Rj、-S02N(Rj)2、-NRjS02Rj、_CORJ、 -co2rj、-NRJS02N(RJ)2、-COCORJ ; W係氫或CN6脂肪族基團； o係0至4且包含0及4的整數；且 ρ係0至5且包含〇及5的整數； iib)使化合物2a與化合物3a在包含水、有機溶劑、驗及 過渡金屬觸媒之兩相混合物中交叉偶合以產生化合物4a， (Ri)〇 4a ; 其中，Ri、o及p係如上文針對化合物2a及3a所定義； iiib)使化合物4a氧化以產生化合物5a，

5 a ; 其中，R!、〇及ρ係如上文針對化合物2a及3a所定義； ivb)向'>比啶基部分之6位添加胺基團以產生化合物6a，

6a 148617.doc -13- 201127830 其中， R係H、Cm脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基 或雜環烷基；且

Ri、〇及p係如上文針對化合物2a及3a所定義。 本發明亦提供製備式7a化合物之方法：

其中， A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環； R】獨立地選自-RJ、-〇RJ、-N(RJ)2、-N〇2、函素、-CN、-C卜4 鹵代烷基、-Cwii 代烷氧基、-C(0)N(RJ)2、-NRJC(0)RJ 、-SORJ、-S02RJ、-S02N(RJ)2、-NRJS02RJ、-CORJ、 -C02RJ、-NRJS02N(RJ)2、-COCORJ ; R/係氫或CU6脂肪族基團； m係0至3且包含0及3的整數； η係1至4且包含1及4的整數；且 X係 il 代基（halide)或 ΟΗ ; 其包含以下步驟 ib)利用還原劑將化合物l〇b還原：

148617.doc -14· 201127830 其中， A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；

Ri獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-N〇2、函素、-CN ' -Cu 鹵代烧基、-Cw鹵代烧氧基、-C(0)N(RJ)2、-NRJC(0)RJ ' -S0RJ ' -S02Rj ' -S02N(Rj)2 ' -NRjS02Rj ' -C0RJ ' -C02RJ、-NRJS02N(RJ)2、-C0C0RJ ; R:係氫或Cw脂肪族基團； RK係氫或Cm脂肪族基團；且 m係0至3且包含0及3的整數， 以產生化合物lib :

lib 其中，環A、Rjm係如上文於化合物i 〇b中所定義； lib)使化合物111^與_化劑反應以產生化合物12b : (Ri)巾

12b 其中’環A、1^及m係如上文於化合物1〇b中所定義，且 Hal係鹵代基； iUb)使化合物12b與氰化物反應以產生化合物13b : 148617.doc (Rl)m

13b •15- 201127830 其中，環A、R〗及m係如上文於化合物1 〇 b中所定義； ivb)使化合物13b與式13bb化合物在鹼存在下反應： q 13bb 其中， H a 1係_代基；且 q係0至3且包含0及3的整數；以產生式14b化合物： (Rl)m

14b 其中， r係1至4且包含1及4的整數；且 環A、R,及m係如上文於化合物1 〇b中所定義； vb)使化合物14b依次與氫氧化物鹼及酸反應以形成化合 物15b，當X=〇H時，其係化合物7a :

其中，r、環A、心及m係如上文於化合物丨4b中所定義；且 vib)使化合物15b與鹵化劑反應以形成化合物丨处，當χ= 鹵代基時，其係化合物7a : 148617.doc •16- 201127830

其中，

Hal係齒代基；且 r、環A、尺丨及爪係如上文於化合物14b中所定義。 本發明亦提供自以下化合物9製備化合物丨之方法：

•HC1 9 . co2h 該方法包含在適宜溶劑中將化合物9漿化並攪拌有效時 間長度以產生化合物1之步驟。 本發明亦提供自以下化合物9製備化合物i之方法：

Ν Τ Νν^^γ0Η

co2h 148617.doc • 17· 9 201127830 該方法包含以下步驟：漿化化合物9，添加NaOH水溶液並 實施重結晶以產生化合物1。 本發明亦提供式6b化合物：

其中， R係Η、Cw脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基 或雜環烷基；

Ri及R2獨立地選自-RJ、-〇RJ、-N(Rj)2、-N〇2、鹵素、-CN、 代烷基、-Cw 齒代烷氧基、-C(〇)N(RJ)2、-NRJC(0)RJ、 -SORJ、-S02RJ、-S02N(RJ)2、-NRJS02RJ、-CORJ、-C02RJ、 -NRJS02N(RJ)2、-COCORJ ; 係氫或CN6脂肪族基團； 〇係0至3且包含0及3的整數；且 Ρ係0至5且包含0及5的整數。 定4 除非另有說明’否則本文所用下列定義應適用。 本文所用術語「CFTR」意指囊性纖維化跨膜傳導調節 蛋白或其具有調節蛋白活性之突變形式，包括（但不限 於）ΔΡ508 CFTR及G551D CFTR(例如，關於cftr突變可泉 見 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。 本文所用「結晶」係指結構單元以固定幾何圖案或晶格 148617.doc •18· 201127830 排列從而使結晶固體具有穩固長程有序之化合物或組合 物。構成晶體結構之結構單元可為原子、分子或離子。結 晶固體顯示確定的熔點。 業内公認的Pd(dppf)Cl2中之二齒配體（dppf)代表二苯基 膦基二茂鐵且表示為式Ph2PC5H4FeC5H4PPh2。 本文所用術s吾「調卽」意指將（例如）活性提高或降低可 量測量。 如本文所述’自取代基向多環系統内之一個環中央拉出 之鍵（如下文所展示）表示該取代基在多環系統内任一環中 任一可取代位置之取代。舉例而言，圖a表示在圖b中所展 示任一位置中之可能取代。

除非另有說明，否則本文所繪示結構亦意欲包括該結構 之所有異構體（例如，對映異構體、非對映異構體及幾何 (或構象））形式；例如，針對每一不對稱中心之尺及s構 生（Z)及（E)雙鍵異構體、及（Z)及（E)構象異構體。因 此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構 體、非對映異構體、及幾何（構象）之混合物均屬於本發明 範圍。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構 體形式均屬於本發明範圍。此外，除非另有說明否則本 斤々示之結構亦意欲包括僅在一或多個富含同位素原子 1486l7.doc -19- 201127830 存在下不同之化合物。舉例而言，具有本發明結構之化合 物（氫由氘或氚替代、或碳由13C-或14C-富集碳替代者除外） 均屬於本發明範圍。此等化合物可用作（例如）生物分析中 之分析工具、探針或具有改良治療特性之CFTR校正器。 在一個實施例中，本發明提供製備化合物1之方法：

化合物1。 在些貫施例中’製備化合物1之方法包含以下步驟： 1)提供2-溴-3-曱基吡啶（化合物2)及3-(第三-丁氧基羰基） 苯基侧酸（化合物3)，

π)使化合物2與化合物3在包含水、第一有機溶劑、第— 鹼及過渡金屬觸媒之兩相混合物中交叉偶合以產生化合物

iii)使化合物4氧化以產生化合物5， 148617.doc -20- 201127830

5 CO^tBu 1V)向°比。定基部分之6位添加胺基團以產生化合物6

v)使化合物6與化合物7，

Cl XX\i( 7 下反應以產生化合物 在第二有機溶劑中於第二鹼存在

C〇2tBu W)使化合物8在包含水、第三有機溶劑及第一 混合物中去酯化以產生化合物9， 酸之兩相

酸 9 間長度以

Wi)在適宜溶劑中將化合物9聚化或溶解有效時 148617.doc -21 . 201127830 產生化合物1。 在-些實施例中，第-有機溶# 在一些實施例中，第一有 資子溶劑。 ’機各劑選自 _ 烷、二噁烷、乙腈、曱笨、贫 ，·一曱氧基乙 本、二甲笨、甲其笙—卞使 醚、曱基乙基酮、曱基異丁基 τ暴弟二丁基 胺、iV,AT-二甲基乙醯胺、甲 1 -二甲基曱醯 τ暴0比略咬酮或_ 在-些實施例中，第—有機溶劑選自乙腈-:甲基亞，。 二曱笨。在一些實施例中，第— Τ本、本或 乐有機溶劑係曱笨。 在其他實施例中，第一有機溶 ⑷你質子溶劑。在一此實 施例中，第一有機溶劑選自甲醇、々 二貝 ^ 乙醇或異丙醇。 在一些實施例中，第一鹼係無機鹼。 在一些實施例中，第一驗選自碳酸鉀、碳酸铯、磷酸 钟、碳酸鈉、磷酸納、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鐘。 在一些其他實施例中，第一鹼撰白 贩、自蚊酸鉀、碳酸鉋或磷 酸鉀。在另一些實施例中，第一驗選自碳酸卸。 在一些實施例中，過渡金屬觸媒係鈀基觸媒。 在一些實施例中，鈀基觸媒選自乙酸鈀（II)、

Pd(dppf)CI2、四（二苯基膦）纪（〇)或叁（二亞苄基丙酮）二紅 (〇)。在另—些實施例中，鈀基觸媒係Pd(dPPf)Cl2。 在一些實施例中’交又偶合反應係在介於約60°C與約 100°C之間下進行。 在其他實施例中，交叉偶合反應係在介於約70t與約 90°C之間下進行。在另一些實施例中，交叉偶合反應係在 約80°C下進行。 1486l7.doc -22· 201127830 二貝施例中，氧化反應係使用過氧化物來實施。 二貫施例中，氧化反應係使用選自以下之過氧化物 '&過氧化氫脲、過氧乙酸、過氧化甲乙酮、過氧化 鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化鋰、過氧化額、過氧化 辦、過氧錢、過氧傾、過氧化鋅、過氧㈣或過氧化 二貫知例中，氧化反應係使用過氧乙酸來實施》 在—些實施例中’氧化反應係在酸酐存在下來實施。 二貫施例中，氧化反應係在選自以下之酸針存在下 實施：乙酉义酐、鄰苯二曱酸酐或馬來酸酐。在一些實施 例中’氧化反應係、在鄰苯二甲酸酐存在下來實施。 在些實施例中，氧化反應係在介於約25°C與約651之 間下進行。 『在些實施例中’氧化反應係在介於約35。(：與約55t之 行在另些貫施例中’氧化反應係在約45°C下進 行。 在些實施例中，胺化反應係在磺醯基化合物存在下來 實施。 在些實施例中’胺化反應係在選自以下之磺醯基化合 _存在下來實轭·對曱苯磺醯氣、曱烷磺酸酐、甲烷磺醯 :或對甲苯酸if。在—些實施例中，胺化反應係在甲烧 續酸酐存在下來實施。 在些實施例中，胺化反應係在環境溫度下來實施。 在些實施例中，用於胺化反應十之胺化試劑係醇胺。 些貫施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係選自以 *48617^ •23- 201127830 下之醇胺：曱醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁酵胺、戍醇胺或 己醇胺。在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係 乙醇胺。 在一些實施例中，第二有機溶劑係非質子溶劑。 在一些實施例中，第二有機溶劑係選自以下之非質子溶 劑：1,2-二曱氧基乙烷、二噁烷、乙腈、曱苯 '苯 '二甲 苯、曱基第三丁基醚、二氯曱烷、氣仿、甲基乙基鲷、甲 基異丁基酮、丙酮、二曱基曱醯胺、二甲基乙酿 胺、iV-曱基吡咯啶酮或二曱基亞砜。在一些實施例中，第 二有機溶劑係曱苯。 在一些實施例中，第二鹼係有機鹼。 在一些實施例中’第二鹼係選自以下之有機鹼：三乙 胺、二曱胺'曱胺、二乙胺、三丙胺、乙基曱基胺、二乙 基曱基胺或吡啶。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺。 在一些實施例中，化合物6與化合物7之間之反應係在催 化胺存在下來實施。在一些實施例中，化合物6與化合物？ 之間之反應係在催化量之二甲基胺基_存在下來實施。 在一些實施例中，第三有機溶劑係非質子溶劑。 在一些實施例中，第二 劑：1,2-二甲氧基乙烷、 苯、甲基第三丁基醚、二 基異丁基_、丙酮、νΛ 第二有機溶劑係選自以下之非質子溶

I486l7.doc •24· 201127830 在一些實施例中，第一酸係無機酸。 在一些實施例中，第一酸係選自以下之無機酸：鹽酸、 硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施例中，第一酸係鹽 酸。 在—些實施例中，去酯化反應係在介於約20°C與約60°C 之間下進行。 在其他實施例中’去酯化反應係在介於約3〇»c與約5〇之 間下進行。在又一些實施例中’去酯化反應係在約4〇乞下 進行。 在—些實施例中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在 些實施例中’適宜溶劑選自水或約5〇0/〇甲醇/水混合物。 在其他實施例中，適宜溶劑係水。 在些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約24小 時之間。 在些貫施例中，有效時間長度介於約2小時與約丨8小 時之間。在其他實施例中，有效時間長度介於約2小時與 約12小時之間。在又—些實施例中，有效時間長度介於約 2小時與約6小時之間。 在其他實細例中，該方法進—步包含過濾、化合物^之衆 液或濃縮化合物!之溶液以達成重結晶並過濾重結晶化合 在其他實施例中，藉由自 化合物1。有機溶劑之實例 笨、苯甲醚、1-丁醇 '乙酸 有機溶劑重結晶來進一步純化 包括（但不限於）甲苯、異丙基 異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁 1486I7.doc -25· 201127830 醋 '曱基第三丁基醚、甲基異丁酮或1-丙醇/水（具有不同 比率）。舉例而言，在一個實施例中，在約75。〇下將化合 物1溶解於卜丁醇中直至其完全溶解。以約0 2〇c /min之速 率將溶液冷卻至約10°c，從而產生化合物1之晶體，其可 藉由過濾加以分離。 在其他實施例中’製備化合物丨之方法包含以下步驟： 0使化合物6，

與化合物7，

在第二有機溶劑中於第二鹼存在下反應以產生化合物

11)使化合物8在包含水、第三有機溶劑及第一酸之兩相 混合物中去酯化以產生化合物9 , 148617.doc •26- 201127830

iii)在適宜溶劑中將化合物 以 產生化合物卜 叫化或讀有效時間長度 在-些實施例中，第二有機溶劑係非質子溶劑。 在-些實施例中’第二有機溶劑係選自以 劑：1，2-二曱氧基乙烷、二通 質子合 〜烷乙腈、甲笨、苯、二甲 苯、甲基第三丁㈣、二氯甲燒、氣仿、甲基乙基剩：甲 基異丁基嗣、丙嗣、#·二甲見田S# ΠΑ* 一甲基甲醯胺、愚#•二甲基乙醢 胺、W甲基料㈣或二甲基亞硬。在—些實施例中，第 *一有機溶劑係甲苯。 在一些實施例中，第二鹼係有機鹼。 在-些實施例中，第二驗係選自以下之有機驗：三乙 月女、二甲胺、曱胺、二乙胺、三丙胺、乙基曱基胺、二乙 基甲基胺或吡啶。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺。 在一些實施例中，化合物6與化合物7之間之反應係在催 化胺存在下來實施。在-些實施例中，該反應係在催化量 之二甲基胺基°比。定存在下來實施。 在一些實施例中，第三有機溶劑係非質子溶劑。 在一些實施例中，第三有機溶劑係選自以下之非質子溶 劑.1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲 苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲基乙基酮、甲 基異丁基酮、丙酮、二曱基甲醯胺、二甲基乙醯 148617.doc '27- 201127830 胺、曱基η比咯啶酮或二甲基亞砜。在/些實施例中’第 三有機溶劑係乙腈。 在一些實施例中，第一酸係無機酸。 在一些實施例中，第一酸係選自以下之無機酸：鹽酸、 硫酸、硕酸、鱗酸或棚酸。在一些實施例中’第一酸係鹽 酸。 在一些實施例中，去酯化反應係在介於約20°C與約60°C 之間下進行。 在其他實施例中，去酯化反應係在介於約30°C與約50之 間下進行《在又一些實施例中，去酯化反應係在約4〇〇c下 進行。 在一些實施例中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在 一些貫施例中，適宜溶劑選自水或約5〇0/〇甲醇/水混合物。 在其他實施例中，適宜溶劑係水。 在些實施例中’有效時間長度介於約2小時與約24小 時之間。 在一些實施例中，有效時間長度介於约2小時與約18小

時之間。在其他一 . 約12小時之間。 2小時與約6小時之間。 步包含過濾化合物1之漿 【結晶並過濾重結晶化合 在其他實施例中，該方法進一 4 液或濃縮化合物1之溶液以達成重 物1。 來進一步純化 在一些實施例中，藉由自有機溶劑重結 148617.doc -28- 201127830 化合物1。在其他實施例中’藉由自有機溶劑重結晶來進 一步純化化合物1。有機溶劑之實例包括（但不限於）甲苯、 異丙基苯、苯甲喊、L丁醇、乙酸異丙酿、乙酸丁酉旨、匕 酸異丁酯、甲基第三丁基醚、曱基異丁酮或卜丙醇/水(具 有不同比率）。舉例而t，在-個實施例中，在約75。。下 將化合物i溶解於!·丁醇中直至其完全溶解。以約 〇.2°C/min之速率將溶液冷卻至約1(Γ(：，從而產生化合 之晶體，其可藉由過濾加以分離。 在另一實施例中，本發明提供製備式丨化合物之方法：

其包含以下步驟： ia) 使式6a化合物：

其中， R係Η、c!_6脂肪族基團、芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基 或雜環烷基；

Ri 獨立地選自-R】、_ORJ、_n(rJ)2、_N〇2、鹵素、_CN、_Ci4 鹵代燒基、-Ci.4鹵代烧氧基、_c(〇)n(rJ)2、_NR】c(〇)Rj 148617.doc -29- 201127830 、-SORJ、-S02Rj、-S02N(RJ)2、-NRjS02Rj、-CORJ、 -C02RJ、-NRJS02N(RJ)2 ' -COCORJ ; 係氫或C,_6脂肪族基團； 〇係0至3且包含0及3的整數；且 ρ係0至5且包含0及5的整數； 與式7a化合物： (Ri)m

其中， A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；

Ri獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(RJ)2、-N〇2、鹵素、-CN、-C】.4 鹵代烷基、-Ci_4_ 代烷氧基、_c(〇)n(Rj)2、-NRJC(0)RJ 、-SOR1、-so2r/、-so2n(rj)2、_NRjS02RJ、-CORJ、 -C02RJ、-NRJS02N(RJ)2、-COCORJ ; R係氮或C 1 _ 6脂肪族基團； m係0至3且包含0及3的整數； η係1至4且包含1及4的整數；且 X係鹵基或ΟΗ ; 在第二有機溶劑中於第二鹼存在下反應。 在些貫施例中，第二有機溶劑係非質子溶劑。 在一些實施例中，第二有機溶劑係選自以下之非質子溶 劑.1,2-二曱氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二曱 148617.doc -30. 201127830 苯、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、曱基乙基酮、甲 基異丁基酮、丙酮、二曱基甲醯胺、Α^ΑΓ-二曱基乙醯 胺、曱基〇比咯啶酮或二甲基亞砜。在一些實施例中，第 二有機溶劑係甲苯。 在一些實施例中’第二鹼係有機鹼。 在一些實施例中，第二鹼係選自以下之有機鹼：三乙 胺、三甲胺、甲胺、二乙胺、三丙胺、乙基甲基胺、二乙 基甲基胺或》比啶。在一些實施例中，第二鹼係三乙胺。 在一些實施例中’化合物^與化合物7&之間之反應係在 催化胺存在下來實施。在一些實施例中，該反應係在催化 量之二曱基胺基吡啶存在下來實施。 在一些實施例中’當式1中苯環上之Rl係酯時，該方法 進一步包含使該化合物在包含水、第三有機溶劑及第一酸 之兩相混合物中去酯化以得到酸鹽。 在一些實施例中’第三有機溶劑係選自以下之非質子溶 劑：1，2-二曱氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二曱 苯、甲基第三丁基醚、二氣甲烷、氣仿、甲基乙基酮、曱 基異丁基酮、丙酮、W-二甲基甲醢胺、二甲基乙醯 胺、iV-甲基吡咯啶酮或二甲基亞砜。在一些實施例中，第 三有機溶劑係乙腈。 在一些實施例中，第一酸係無機酸。 在一些實施例中，第三酸係選自以下之無機酸：鹽酸、 硫酸、蛾酸、鱗酸或棚酸。在一些實施例中，第一酸係鹽 酸0 148617.doc •31- 201127830 在些貫施例中，去酯化反應係在介於約2〇°c與約60°C 之間下進行。 在其他實施例中，去酯化反應係在介於約3〇。〇與約5〇<t 之間.下進行。在又一些實施例中，去酯化反應係在約4〇它 下進行。 在些實施例中’可藉由在適宜溶劑中將酸鹽漿化或溶 解有效時間長度使該酸鹽轉化為游離形式（形式η。 在一些實施例中，適宜溶劑選自水或醇/水混合物。在 一些實施例中，適宜溶劑選自水或約5()%甲醇/水混合物。 在其他實施例中，適宜溶劑係水。 在一些實施例中’有效時間長度介於約2小時與約24小 時之間。 在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與約18小 時之間。在其他實施例中，有效時間長度介於約2小時與 約12小時之間。在又—些實施例中，有效時間長度介於約 2小時與約6小時之間。 在其他實施例中’該方法進一步包含以下步驟：過濾呈 形式I的幻化合物之漿液或濃縮呈形式Ζ的式i化合物：溶 液以達成重結晶並過濾呈形式〗的重結晶式丨化合物。 在其他實施例中’藉由自有機溶劑重結晶來進一步純化 化口物1 ^有機溶劑之實例包括（但不限於）甲苯、異丙基 苯。、苯甲麵或i-丁醇。舉例而言，在一個實施例中，、在二 75t下將化合物i溶解於1•丁醇中直至其完全溶解。以約 0-2°c/min之速率將溶液冷卻至約lot，從而產生化人w 148617.doc 32- 201127830 之晶體，其可藉由過遽加以分離。 之方法 在另一實_中，本發明提供製備式6a化合物

(Ri)c 其中 芳基、芳烷基、雜芳基、環烷基 R係Η、C〗-6脂肪族基團 或雜環烷基； R1獨立地選自_rj、 -ORJ、-N(RJ)2、 -N02、 鹵素、-CN、-Ci.4

鹵代烷基、-cN4ii 代烷氧基、_c(〇)n(rj)2、_nrjc(〇)rJ 、-S〇RJ、_s〇2Rj、-so2n(rj)2、-nrjso2rj、_c〇RJ、 -C02RJ、-NRJS02N(RJ)2、_c〇CORJ ; V係氫或CN6脂肪族基團； o係0至3且包含0及3的整數；且 Ρ係0至5且包含〇及5的整數； 其包含以下步驟： ib)提供化合物2a及化合物3a，

2a 3a ； 其中， *

Ri獨立地選自-RJ、-ORJ、-N(Rj)2、-N〇2、鹵素、-CN、-Cm 鹵代烷基、-Cm鹵代烷氧基、-C(〇)N(R/)2、-NR/C(0)Rj 148617.doc -33· 201127830 、-SORJ、-S02Rj、-S02N(RJ)2、-NRjS02Rj、_c〇Rj、 -C02RJ、-NRJS02N(RJ)2、-COCORJ ; R:係氫或Cw脂肪族基團； o係0至4且包含0及4的整數；且 ρ係0至5且包含〇及5的整數； iib)使化合物2a與化合物3a在包含水、第一有機，、容~

第一鹼及過渡金屬觸媒之兩相混合物中交又偶合A σ从屋生化 合物4a， (Ri)〇

4a 其中’ Ri、〇及ρ係如上文針對化合物2a及3a所定義·， iiib)使化合物4a氧化以產生化合物5a， (Ri)〇

5a 其中’ R!、〇及ρ係如上文針對化合物2a及3a所定義； ivb)向吡啶基部分之6位添加胺基團以產生化合物6a， (Ri)〇

中 其 a 6 I48617.doc -34· 201127830 R係H CN6月曰肪族基團、芳基、 方沉基雜方基、環烷基 或雜環烷基；且

Ri、〇及P係如上文針對化合物23及3&所定義。 在—些實施例中’第—有機溶劑係非質子溶劑。 在-些實施例中，第-有機溶劑選 烧'二。惡烧、乙腈、甲笨、笨、·甲笨甲J氧基乙 枣一甲本、曱基第三丁基 輕、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙-二甲基甲醯 胺、二曱基乙醯胺、”基吡咯啶酮或二甲基亞颯。 在一些實施例中，P有機溶劑選自乙腈、甲笨、笨或 二甲苯。在-些實施例中’第-有機溶劑係甲苯。 在其他實施例中，第一有機溶劑係質子溶劑。在一些實 施例中，第一有機溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇。 在一些實施例中’第一鹼係無機鹼。 在一些實施例中，第一鹼選自碳酸鉀、碳酸鉋、磷酸 鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。 在一些其他實施例中，第一鹼選自碳酸鉀、碳酸铯或磷 酸鉀。在另一些實施例中，第一鹼係碳酸鉀。 在一些實施例中，過渡金屬觸媒係鈀基觸媒。 在一些實施例中，鈀基觸媒選自乙酸鈀（11)、 Pd(dPPf)Cl2、四（三苯基膦）鈀（0)或叁（二亞苄基丙酮）二鈀 (0)。在另一些實施例中，鈀基觸媒係pd(dppf)Cl2。 在一些實施例中，交叉偶合反應係在介於約60〇c與約 100°C之間下進行。 在其他實施例中，交叉偶合反應係在介於約70°c與約 148617.doc -35- 201127830 90°C之間下進行。在另一些實施例中，交又偶合反應係在 約80°C下進行。 在一些實施例中，氧化反應係使用過氧化物來實施。 在—些實施例中，氧化反應係使用選自以下之過氧化物 來實施：過氧化氫脲、過氧乙酸、過氧化甲乙酮、過氧化 鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化鋰、過氧化鋇、過氧化 鈣、過氧化锶、過氧化鎂、過氧化鋅、過氧化鎘或過氧化 汞。在一些實施例中，氧化反應係使用過氧乙酸來實施。 在—些實施例中，氧化反應係在酸酐存在下來實施。 在—些實施例中，氧化反應係在選自以下之酸酐存在下 來實施：乙酸酐、鄰苯二曱酸酐或馬來酸酐。在一些實施 例中’氧化反應係在鄰苯二甲酸針存在下來實施。 在—些實施例中’氧化反應係在介於約25t與約65。〇之 間下進行。 在一些實施例中，氧化反應係在介於約35〇c與約55t之 間下進行。在另一些實施例中，氧化反應係在約45t：下進 行。 在一些實施例中，胺化反應係在磺醯基化合物存在下來 貫施。 在—些實施例中，胺化反應係在選自以下之磺醯基化合 物存在下來實施：對曱苯磺醯氣、曱烷磺酸酐、曱烷磺醯 氣或對甲苯磺酸酐。在一些實施例中，胺化反應係在甲烷 磺酸酐存在下來實施。 在一些實施例中’胺化反應係在環境溫度下來實施。 148617.doc •36· 201127830 在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係醇胺。 在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係選自以 下之醇胺.甲醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺或 己醇胺。在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係 乙醇胺。 ~ 本發明亦提供製備式7a化合物之方法： (Rl)m

其中， A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；

R,獨立地選自-R!、-OR;、_N(R、、_n〇2、_ 素、_Cn、-Ch 鹵代烷基、-Cm鹵代烷氧基、·0(0)Ν(γ)2、_NrJc(〇)rJ 、-sorj、-so2rj、-so2n(rj)2、-NRjS02Rj、_c〇Rj、 -C02Rj ' -NRjS02N(Rj)2 ' -COCORJ ； R;係氫或C,_6脂肪族基團； m係0至3且包含0及3的整數； η係1至4且包含1及4的整數；且 义係_代基或ΟΗ ; 其包含以下步驟 ic)在第四有機溶劑中利用還原劑將化合物1 〇a還原.

10a 148617.doc -37- 201127830 其中， A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；

R】獨立地選自-Rj、-〇Rj、-N(Rj)2、-N02、_ 素、-CN、-Cm 鹵代统基、代烧氧基、-C(0)N(Rj)2、-NRJC(0)RJ 、-S〇RJ、-S02RJ、-so2n(rj)2、-nrjso2rj、-CORJ、 -C02RJ、_NRJS02N(RJ)2、-COCORJ ; R;係氫或脂肪族基團； RK係氫或C,-6脂肪族基團；且 m係0至3且包含〇及3的整數， 以產生化合物11 a : (Rl)m

OH 11a 其中’環A、R〗及m係如上文於化合物1 〇a中所定義； uc)使化合物11 a與第一鹵化劑於第五有機溶劑中反應以 產生化合物12 a : (Ri)巾

Hal 12a 其中’環A、R〗及m係如上文於化合物丨〇a中所定義，且 Hal係函代基； iiic)使化合物12a與氰化物反應以產生化合物13a : (Rl)m

13a 148617.doc -38- 201127830 其中’環A、及m係如上文於化合物丨〇a中所定義； ivc)使化合物i3a與式i3aa化合物在第三鹼之存在下反 應：

Hal Hal q 13aa 其中，

Hal係鹵代基；且 q係0至3且包含〇及3的整數；以產生式14a化合物： (Rl)m

CN 14a 其中， r係1至4且包含1及4的整數；且 環A、R,及m係如上文於化合物i〇a中所定義； vc)使化合物14a依次與氫氧化物鹼及第二酸反應以形成 化合物15a ’當X=OH時，其係化合物7a : (Rl)m

OH 15a 其中，r、環A、Ri及m係如上文於化合物14a中所定義；且 vie)使化合物15a與第二齒化劑於第六有機溶劑中反應以 14S617.doc -39· 201127830 形成化合物16a，當Χ=齒代基時，其係化合物，/a :

其中，

Hal係南代基；且 r、環A、1^及111係如上文於化合物14a中所定義。 在一些實施例中，第四有機溶劑係非質子溶劑。 在一些實施例中，第四有機溶劑係選自以下之非質子容 劑：1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、 —广 ^ 本、二曱 笨、甲基第三丁基蜒、甲基乙基w、甲基異丁基酮、丙 酮、二甲基甲醯胺、二曱基乙醯胺、 。定，或二甲基亞砜。 各 在一些實施例中，第四有機溶劑選自乙腈、曱苯、苯或 —曱苯。在一些實施例中，第四有機溶劑係曱苯。 在一些實施例中’還原劑係氫化物。 在-些實施例中’還原劑係氫化鈉、氫化鋰鋁、硼氫化 鈉或雙（2-曱氧基乙氧基）氫化鈉鋁。在—些實施例中，還 原劑係雙（2-曱氧基乙氧基）氫化鈉鋁。 在一些實施例中，還原反應係在介於約rc與約5〇χ：之 間下進行。在其他實施例中，還原反應係在介於15。〇與約 4Q°C之間下進行。 在一些實施例中，RK係H。在一些實施例中，…係心·6 1486l7.doc •40· 201127830 脂肪族基團。在一些實施例中，RK係曱基。 在一些貫施例中，第五有機溶劑係非質子溶劑。 在一些實施例中，第五有機溶劑係選自以下之非質子溶 劑：1，2-二曱氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲笨、苯、二曱 本、甲基第三丁基醚、曱基乙基_、甲基異丁基酮、丙 嗣、二甲基曱醯胺、二曱基乙醯胺、甲基_ 啶酮或二曱基亞砜。 在一些實施例中，第五有機溶劑選自乙腈、曱苯、甲基 第一丁基醚、苯或二甲笨。在一些實施例中第五有機溶 劑係甲基第三丁基醚。 在-些實施例中，第一鹵化劑係亞硫醯鹵。在其他實施 例中’第一鹵化劑係亞硫醯氣。 在-些實施例中’化合物"a與第一鹵化劑之間之反應 係在介於約HTC與約35t之間下進行。在其他實施例中: i化反應係在介於約與約3(rc之間下進行。 在-些實施例令，氰化物係鹼金屬氰化物。在其他實施 例中，氰化物係氰化鈉。 在-些實施例中，將化合物19溶解於有機溶劑中並添加 至驗金屬氰化物漿液中。在其他實施例中，有機溶劑係 DMSO。 在一些實施例中，化合铷〗〇 & 〇物12a與亂化物之反應係在介於 約1 〇°C與約60°C之間下進杆。A甘从廉,，丄 广選仃。在其他實施例中，該反應係 在介於約20°C與約5〇t之問nr 疋間下進仃。在其他實施例中，該 反應係在介於約30°C與約4〇°C之間下進行。 I48617.doc 201127830 在一些實施例中，步驟ivc)中之第三鹼係無機鹼。 在一些貫施例中，第二驗選自碳酸鉀、碳酸絶填酸 鉀、碳酸鈉、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。 在一些實施例中，第三鹼係氫氧化鈉或氫氧化鉀。在一 些實施例中，第三鹼係氫氧化鉀。 在一些實施例中，化合物13抑選自二氣乙烷、二氯丙 烷、二氯丁烷、二氣戊烷、二溴乙烷、二溴丙烷、二溴丁 坑、二漠戊炫《、1-漠-2-氣乙烧、漠氯丙烧、i漠-4_ 氣丁烷或1-溴-5-氣戊烷。 在一些實施例中’化合物13aa係1_溴_2_氣乙院。 在一些實施例中，化合物13a與式13aa化合物之反應係 在介於約與約9〇°C之間下進行。在—些實施例中，該 反應係在介於約60°C與約80°C之間下進行。在一些實施例 中，該反應係在約7(TC下進行。 在一些實施例中，氫氧化物鹼係氫氧化鈉、氫氧化鋰或 氫氧化鉀。在其他實施例中，氫氧化物鹼係氫氧化鈉。 在一些實施例中，第二酸係無機酸。在一些實施例中， 第二酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或硼酸。在一些實施 例中，第二酸係鹽酸。 在一些實施例中，化合物14a與氫氧化物鹼及第二酸之 連續反應係在介於約贼與約9代之間下進行。在一些實 施例中，該反應係在約8〇°C下進行。 在-些實施例中’在共溶劑存在下用氫氧化物驗處理化 合物14a。在其他實施例中，共溶劑係醇。在其他實施例 1486J7.doc •42· 201127830 中，該醇係乙醇。 在些實施例中，在用氫氧化物鹼處理化合物14a後， 將刀離出來，酼後用第二酸進行處理。在其他實施例 中’將其分離為與用來轉化合物Ua者不同之^在其他 實施例中，所用不㈣係用以形成環己基銨鹽之環己胺。 在一些實施例中，第六有機溶劑係非質子溶劑。 在一些實施例中，第六有機溶劑係選自以下之非質子溶 劑二甲氧基乙烧、二嚼烧、乙腈、甲苯、苯、二甲 苯'甲基第三丁基醚、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、丙 酮、#鼻二甲基曱醯胺、#，二曱基乙醯胺、…甲基吡咯 啶酮或二曱基亞砜。 在-些實施例中，第六有機溶劑選自乙腈、甲苯、笨或 二甲苯。在-些實施例中，第六有機溶劑係甲苯。 在-些實施例中，第二齒化劑係亞硫醯画。在其他實施 例中’第二_化劑係亞硫醯氯。 在一些實施例中’化合物15唉第二i化劑之反應係在 介於約机與賴。C之間下進行。在―些實施例中，該反 應係在介於約50°c與約70V令扣 兴。7〇C之間下進行。在一些實施例 中，該反應係在約70°C下進行。 本發明亦提供自以下化合物9製備化合物i之方法：

148617.doc 43· 201127830

該方法包含在適宜溶劑 長度以產生化合物〗之步驟將化合物9聚化並攪拌有效時間 本發明亦提供自以下化人

該方法包含以下步驟：漿化化合物9 實施重結晶以產生化合物1。 化δ物9製備化合物1之方法： 添加NaOH水溶液並 在一實把例中，重結晶係藉由添加濃HC1來達成。 在一些實施例中’適宜溶劑係水或約50%甲醇/水混合 物。在一些實施例中，適宜溶劑係水。 在〆些實施例中，有效時間長度介於叫、時與約料 時之間。在一些實施例中，有效時間長度介於約2小時與 约1 8 Λί時之間。在一些實施例令，有效時間長度介於約2 小時與约12小時之間。在一些實施例中有效時間長度介 於約2小時與约6小時之間。 在〆些實施例中，該方法進一步包含過濾化合物i之漿 148617.doc • 44 · 201127830 液之步驟。 以下化合物8產生化合物9 在其他實施例中，

COgtBu 8 . 9 該方法包含使化合物8在包含水、第三有機溶劑及第一 酸之兩相混合物中去酯化以產生化合物9之步驟。 在些實施例中，第三有機溶劑係非質子溶劑。在一些 實施例中，第三有機溶劑係選自以下之非質子溶劑： 二甲氧基乙烷、二噁烷、乙腈、甲苯、苯、二甲苯、甲基 第三丁基醚、二氣甲烷、氯仿、曱基乙基酮、甲基異丁基 嗣、丙明、二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、曱 基吡咯啶酮或二甲基亞颯。在一些實施例中，第三有機溶 劑係乙腈。 在一些實施例中，第—酸係無機酸。在一些實施例中， 第一酸選自鹽酸、硫酸、硝酸 '填酸或硼酸。在一些實施 例中，第一酸係鹽酸。 在一些實施例中’去酯化反應係在介於約2(TC與約60°C 之間下進行。在一些實施例中，去酯化反應係在介於約 3 0 C與約5 0 C之間下進行。在一些實施例中’去S旨化反應 係在約40°C下進行。 在一些實施例中，自以下化合物6及化合物7製備化合物 148617.doc • 45· 201127830

6

ci 有機溶劑中於第 該方法包含使化合物6與化合物7在$ 驗存在下反應以產生化合物8之步驟，

COjtBu 在一些貫施例中，第一有機溶劑传非暫$、 w你非貝子溶劑。 實施例中，第二有機溶劑係選自以 二 非質子溶劑：1 '一曱氧基乙烧、二°惡烧、乙猜、曱笨、笨 ’ 第三丁基喊、二氯甲院、氣仿、曱基乙基酮二甲基 酮、丙酮、恳沁二曱基甲醯胺、二甲基乙醯二了;基 基。比洛咬酮或二甲基亞砜。在一些實施 化甲 第二有機溶 在一些實施例中，第二鹼係有機鹼。在一些實施例 第二鹼選自三乙胺、三曱胺、曱胺、二 — ’ 一胺、二丙胺、乙 基甲基胺、二乙基甲基胺或°比咬。在一些實施例中，第一 鹼係三乙胺。 — 在一些實施例中’在催化胺存在下實施方法。在—〜 施例中，催化胺係二甲基胺基吡啶。 在一些實施例中，自以下化合物4製備化合物6 : 148617.doc -46- 201127830

4 , 該方法包含以下步驟·· 使化合物4氧化以產生化合物5

使化合物5胺化以向化合物5上咬基部分之6位添加胺基 團’以產生化合物6，

-些實施例中，氧化反應係使用過氧化物來實施。在 氧化甲乙：中：過氧化物選自過氧化氫脲、過氧乙酸、過 經、過氧化_過氧化鈉、過氧化氫、過氧化鉀、過氧化 辞、過㈣㈣、過氧減、過氧化鎂、過氧化 過氧:醆。”過氧化水。在-些實施例中，過氧化物係 一些實以例：’氧化反應係在酸軒存在下來實施。在 黾酐選自乙酸酐、鄰笨二甲酸酐或馬來酸 148637.doc •47- 201127830 酐。在—些實施例中，酸酐係鄰笨二曱酸酐。 在一些實施例中，氧化反應係在介於約2 5 °C與約6 5 °C之 間下進行。在一些實施例中，氧化反應係在介於約35。(：與 約5 5 C之間下進行。在一些實施例中，氧化反應係在約 45°C下進行。 在一些實施例中，胺化反應係在磺醯基化合物存在下來 貫施。在一些實施例中，磺醯基化合物選自對曱苯磺醯 氣、甲烷磺酸酐、曱烷磺醯氯或對甲苯磺酸酐。在一些實 施例中’磺醯基化合物係曱烷磺酸酐。 在一些實施例中，胺化反應係在環境溫度下來實施。 在一些實施例中，用於胺化反應中之胺化試劑係醇胺。 在一些實施例中，醇胺選自曱醇胺、乙醇胺、丙醇胺、丁 醇胺、戊醇胺或己醇胺。在一些實施例中，醇胺係乙醇 胺。 本發明亦提供式6b化合物：

其中 R係Η、c!·6脂肪族基團、芳基、芳烷•基、雜芳基、環烷基 或雜環烷基；

汉1及獨立地選自-R】、-OR】、-N(Rj)2、-N〇2、il素、-CN、 -Ci-4_ 代烷基、-CmiI 代烷氧基、-C(0)N(Rj)2、-NR]C(〇)RJ '486l7.doc ·48· 201127830

、-SORJ、-S02R -S02N(Rj)2、_NRJS02RJ、-corj、-C02Rj 、-NRjS02N(Rj)2、-cocorj ; R;係氫或Cw脂肪族基團； o係0至3且包含0及3的整數；且 Ρ係0至5且包含0及5的整數。 在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定 義，其中R係Η。 在一些實施例中’本發明係關於式6b化合物及伴隨定 義’其中R1係C 1 -6脂肪族基團且〇係1。 在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定 義，其中R1係曱基且〇係1。 在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定 義，其中R_2係-CO2R1且ρ係1。 在一些實施例中，本發明係關於式6b化合物及伴隨定 義，其中R2係-C02RJ，R/係Cu脂肪族且P係1。 在一些實施例中’本發明係關於以下化合物

在一些實施例中’化合物1可含有放射性同位素。在— 些實施例中’化合物1可含有14c原子。在一些實施例中， 化合物1之醯胺羰基碳係14c原子。 製備化合物1之方法。 化合物1係3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧雜環戊 148617.doc -49· 201127830 烯-5-基）環丙烷羧基醯胺基）_3_甲基吡啶_2_基）苯甲酸之游 離形式，且在一個實施例中，其係藉助在適宜溶劑中將 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][i，3]二氧雜環戊烯_5_基）環丙烷羧 基醯胺基)-3-甲基吡啶_2·基)笨曱酸之鹽形式(例如Hc〖鹽) 分散或溶解有效時間長度來製備。在另一實施例中’自 基醯胺基）-3 -曱基°比η定-2-基）_苯曱酸第 三丁基酯與適宜酸 (例如甲酸)直接形成形式卜在-個實施例中，峰(卜 (2,2-二氟苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯|基）環丙㈣基酿胺 基）-3 -曱基β比咬-2-基）苯曱酸之hci 實施例中可藉由根據反應圖1至3使 而製得。 鹽形式係起點且在一個 酿氣部分與胺部分偶合 反應圖1.醯氯部分之合成。紙〇2RK——-^xx

OH 17 18 RKS Η 4(^.6脂肪族基團

22 19

I48617.doc ·50· 201127830 在反應圖1中，在適宜溶劑（例如甲苯）中利用還原劑將 羧酸或酯17還原以產生醇18。在適宜溶劑（例如甲基-第三 丁基趟（MTBE))中用氯化劑處理化合物18以產生化合物 9用腈基替換氣基以生成化合物20。使化合物2〇與驗及 二齒代烷（例如溴_2_氣乙烷）反應以生成螺環烷化合物 21。使腈基水解以得到羧酸22，將其氯化以生成醯齒7。 在一個實施例中，化合物17可自市面購得。在一個實施 例中，RK係Η。在一個實施例*，#係Ci 6脂肪族基團。 在個實施例中，RK係甲基。在一個實施例中，還原劑係 雙（2-甲氧基乙氧基）氫化鈉鋁[或NaA1H2(〇cH2CH2〇CH3)2] (存於f苯_之65 wgt%溶液），其係由AidHch以 Vitride®名稱出售。 在-個實施例中’將化合物18轉化為化合物⑺之氯化劑 係亞硫醯I在另—實施例中，將亞硫醯氣添加至化合物 18中，同時將反應混合物之溫度維持在i5t至坑並隨後 在30°c下再持續攪拌！小時。 在-個實施例令’使化合物19與氰化鈉在適宜溶劑(例 如麵〇)中反應而產生化合物2〇之猜基。在另一實施例 中在〜、、力氰化鈉時使反應混合物之溫度維持在赃至 在-個實施例中，使化合物2〇與氣氧化卸及二齒代烧在 水)中反應以生成螺環化合仙。儘管在反 應圖1中繪示螺環丙烷環 ▲曰# ώ 错由選自適宜二齒代烷該方 法易於適於其他螺環環。舉例而言，可藉由使化合物20與 148617.doc -51 - 201127830 (例如）1-溴-3-氣丙烷反應來產生螺環丁烷環。已發現，基 於經濟規模考慮’現合漠與氯二齒化物作用最佳，此乃因 人們相k反應之熱力學更加有利。 在-個實施例中，在水及驗（例如氣氧化納）存在下於適 宜溶劑（例如乙醇）令使化合物21水解為羧酸化合物&隨 後用諸如鹽酸等酸處理以生成化合物22。在另一實施例 中，錯由使化合物22與二環己胺（DCHA)反應來對化合物 22實施處理以得❹㈣鹽，將該鹽吸收於適宜溶劑（例如 MTBE)中並與擦檬酸—起㈣直至固體溶解。隨後用水及 瓜水洗知、MTBE層並用$院替換溶劑，之後實施過濾，得 到化合物22。 在一個實施例中，在適宜溶劑（例如甲苯）中利用亞硫醯 氣氣化化合物22以生成化合物7。在一個實施例中該步 驟直接進行化合物7與化合物6間之偶合且係在相同反應容 器中實施。 根據反應圖1及中請案中上述及別處之實施例來形成化 合物7具有若干非限制性優點。當基於經濟規模考慮來製 w化σ物7時，該等優點將更為明顯且包括以下優點。在 將化合物17還原為化合物18時，使用Vhride⑧而非諸如氫 化链料其他還原劑容許以控制（可管理放熱反應及氣體 釋放）且安全的方式添加還原劑。與諸如等某些其他 相比在化合物1 8至化合物19的_化反應中使用DMAP 作為觸媒可避免形成二甲基胺曱醯氯(已知致癌物)。向氰 化物存於諸如DMS〇等有機溶劑中之漿液中添加化合物19 148617.doc -52- 201127830 存於諸如DMSG等有缝劑巾之溶液來㈣放熱反應之溫 度並使對氰化物之處理最小化。在將化合物2ι水解為化合 物22中使用乙醇作為共溶劑可產生均f反應混合物 得取樣及監測反應更為容易。在初始水解後將化合物21以 二環己基㈣形式純化可排除對任何中間體進行層析。 反應圖2:胺部分之合成。

(HO)2B + 2 C02tBu

C02tBu 3 4

使2-溴-3-曱基吡啶（化合物2)與3_(第三丁氧基羰基苯 基硼酸（化合物3)在適宜溶劑（例如曱苯）中反應以生成醋化 合物4。藉由諸如鈀觸媒等過渡金屬觸媒來催化偶合反 應。在適宜溶劑（例如乙酸乙酯-水混合物）中使用過氧化物 對化合物4實施氧化以生成化合物5。使用胺化劑（例如醇 胺）對化合物5實施胺化以生成化合物6。 在一個實施例中，鈀觸媒係Pd(dPPf)Cl2，其包含二齒二 茂鐵配體。在另-實施例中，僅以化合物2之0.025至0_005 虽量使用6玄觸媒。在另一實施例中，僅以化合物2之0.020 148617.doc •53· 201127830 至0.010當夏使用該觸拔 ^ ,. q /蜩媒。在另一貫施例中，僅以化合物2 之0.015當量使用該觸媒。 在一個實施例中’使用過氧化氫脲或過氧乙酸來實施化 口物4之氧化。較佳為過氧乙酸，此乃因其可在經濟上更 為有利的獲得且更易分離並隨後處理。在一個實施例中， 向反應混合物中逐份添加較以使反應容器中之溫度維持 在45 C以下。在—個實施例中，酸酐係鄰苯二曱酸酐且其 係以固體形式添加。在酸酐添加完成後，將該混合物加熱 至45 C並攪拌4小時，之後分離化合物5。 在個貫施{列中，在適宜溶劑（例如吼。定-乙猜混合物）中 ° &物5中添加胺基團以生成化合物6。在一個實施例 2，在首先使化合物5與磺酸酐反應後發生胺化。在一個 實施例中，俩野係溶解於乙腈中之甲燒續酸酐且經5〇分 鐘時程將其添加至溶解於。比。定中之化合物5卜在另一實 施例中，在添加期間將溫度維持在乃它以下。在另一實施 例中，胺化劑係乙醇胺。扃 ^ ^ , 哔妝在另一貫施例中，乙醇胺相對於 化合物5之量係1 〇當量。 根據反應圖2及申請案令上述及別處之實施例來形成化 合物6具有若干非限制性優點。當基於經濟規模考慮來製 造化合物6時，該等優點將更為明顯且包括以下優點。在 化合物2與化合物3之偶合反應中增加碳酸鉀之濃度來形成 化合物4可降低硼酸自偶合（h〇m〇_c〇upIing)之程度。在Μ: 下加熱後藉由最後向反應混合物中添加過渡金屬觸媒亦可 降低m酸自偶合之程度。用Ms0H水溶液提取化合物4可排 1486 丨 7.doc -54- 201127830 除對層析純化之需要。當將化合物4轉化為化合物5時，使 用過氧乙酸作為氧化劑比其他氧化劑更為經濟且產生更易 管理的副產物。在將化合物5轉化為化合物6中使用MS2〇 替代其他相似試劑（例如對甲笨磺醯氯）可消除氯雜質之形 成。在反應完成時添加水使化合物6直接自反應混合物結 晶以提高產率並促進分離。 反應圖3.3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[(1][1，3]二氧雜環戊烯_5_ 基）環丙烷羧基醯胺基）-3-甲基吡啶-2_基）苯甲酸之酸鹽之 形成。

化合物7與化合物6在適宜溶劑（例如曱苯）中之酸鹼反應 生成酯化合物8。用酸（展示鹽酸）使化合物8去酯化以生成 化合物9，其係化合物1之前體。 在一個實施例中，在相同反應容器中自如反應圖1中所 繪示之化合物22製備醯氣化合物7且不將其分離。在另一 實施例中，酸鹼反應係在諸如三乙胺（TEA)等鹼及諸如二 甲基胺基吡啶（DMAP)等催化量之第二鹼存在下進行。在 148617.doc •55- 201127830 一個實施例中，TEA相對於化合物6之量係3當量。在另一 實施例中，DMAP相對於化合物6之量係〇·02當量。在一個 實施例中，在2小時反應時間後’向該混合物中添加水並 將其再攪拌30分鐘。分離有機相且藉由添加適宜溶劑（例 如乙腈）並蒸餾出反應溶劑（例如t)來分離化合物9。藉由過 渡收集化合物9。 舉例而言，使用化合物9作為起點，藉由在適宜溶劑中 將化合物9分散或溶解有效時間長度，可得到高產率之化 合物卜可使用3-(6-(1-(2,2·二氟苯并[d][1，3]二氧雜環戊 烯-5-基）環丙烷羧基醯胺基）_3_甲基吡啶_2_基）苯甲酸之其 他鹽形式，例如其他礦物酸或有機酸形式。可使用對應酸 水解第三丁基酉旨，得到其他鹽形式。其他酸/鹽形式包括 硝酸/鹽、硫酸/鹽、填酸/鹽、曼/鹽、乙酸/鹽、苯甲酸/ 鹽、丙二酸/鹽、及諸如此類。端視所用溶劑，化合物9: 鹽形式可溶或不可溶，但缺少溶解性並不阻礙化合物以 形成。舉例而t ’在一個實施例中，即使化合物9僅微溶 於水，適可為水或醇/水混合物，例如⑽％ 水混合物。在—個實施例中，適宜溶劑係水。 自化合物9形成化合物1之有效時間長度可係、介於2小時 至24小時或更長之間之任一時間…般而| (約燃)所需_不超過24小時，但某些溶劑可能:= 長時間。亦應瞭解，所需時間長度與溫度成反比。亦： ，皿度愈尚’達疏1解離以形成化合物1所需時間命短一 溶劑為水時，將分散液在室溫下搜拌大㈣小^得^ 1486l7.doc * 56 - 201127830 98%產率之化合物][。若屮 右出於處理目的需要化合物9之溶 液，則可使用高溫及有機溶劑。在高溫下授掉溶液有效時 間長度後，使其冷卻，並重結晶，產生化合物！的實質上 純淨之形式。在一個實施例中，實質上純淨係指純度大於 9〇%。在另一實施財，實質上純淨係指純度大於95%。 在另-實施例中，實質上純淨係指純度大於燃。在另一 實施例中，實質上純淨係指純度大於99%。所選溫度部分 取決於所用溶劑，且熟習此項技術者能夠確定。在一個實 施例中，溫度介於室溫與8〇t之間。在另一實施例中，溫 度介於室溫與机之間。在另一實施例中，溫度介於贼

與 6 0 C 之間。另 一 ηθ1 +Λ； ut I ^貫鈿例中，溫度介於60°C與80°C之 間。 在-些實施例中’可藉由自有機溶劑重結晶來進一步純 2化合物1。有機溶劑之實例包括（但不限於）f苯、異丙基 苯、苯甲喊、1-丁醇、乙酸異丙冑、乙酸丁酉旨、乙酸異丁 s曰、甲基第三丁基醚、甲基異丁酮或卜丙醇/水(具有不同 比率：。可使用上述溫度。舉例而言’在一個實施例中， 在饥下將化合物！溶解於卜丁醇中直至其^全溶解。以 〇.2°C/min之速率將溶液冷卻至1〇乞，從而產生化合物1之 晶體’其可藉由過濾加以分離。 根據反應圖3及中請案中上述及別處之實施例來形成化 合物9具有若干非限制性優點。當基於經濟規模考慮來製 造化合物9時，該等優點將更為明顯且包括以下優點。在 使化σ物7與化合物6反應後使化合物8結晶可排除層析純 1486l7.doc •57· 201127830 化。在用酸處理化合物8後，相對於用另一酸（例如三氟乙 酸）去保護，濃縮並與期望酸（例如Ηα)交換，對化合物9實 施直接結晶可減少步驟並提高產率。 在一些實施例中，化合物1可包含放射性同位素。在一 些實施例中’放射性同位素係14C ^在—些實施例中，化 合物丨之醯胺幾基碳係14C。藉由使化合物19與放射標記氰 化物反應將MC引入該位置，如反應圖4中所緣示。 反應圖4.向化合物1中引入放射性同位素

在一個實施例中，使化合物19與放射標記氱化鈉在適宜 溶劑（例如DMSO)中反應以產生化合物23之放射標記氰 基。在另一實施例中，在添加氰化鈉時使反應混合物之溫 度維持在3CTC至4(TC。隨後可根據反應圖1至3使化合物23 進一步反應以產生放射標記化合物1。 化合物1之表徵 化合物1以3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[dHij]二氧雜環戊 烯-5-基）環丙烷羧基醯胺基）-3-曱基吡啶_2_基）苯甲酸之實 質上游離形式（形式I)存在，如本文藉由χ射線粉末繞射、 差不掃描量熱法（DSC)、熱重分析（TGA)及ihnmr光譜所 表徵。 在一個實施例中，化合物1之特徵在於在使用Cu κ α輻 射所得X射線粉末繞射中於15.2度至15.6度、161度至16.5 148617.doc •58- 201127830 度及…度至14.7度具有—或多㈣峰。在另—實施例中， 化合物丨之特徵在於在15.4度、16.3度及145度具有一或多 個峰。在另一實施例中’化合物i之特徵另外在於在二 度至15·0度具有一個峰。在另一實施例中Μ匕合物i之特 徵另外在於在14_8度具有-個峰。在另—實施例中，化人 物^之特徵另外在於在17.6度至18·〇度具有一個峰。在另: 實施例中’化合物i之特徵另外在於在178度具有一個 峰。在另一實施例中，化合物丨之特徵另外在於在Μ 4度 至心度具有-個峰。在另一實施例中，化合^之特徵 另外在於在16.4度至16.8度具有_個峰。在另一實施例 中i化合物i之特徵另外在於在166度具有一個峰。在另 一實施例中，化合物}之特徵另外在於在7 一個峰。在另-實施例中，化合⑻之特㈣外在^、7有8 度具有一個峰。在另一實施例中’化合物i之特徵另外在 於在25.8度至26.2度具有-個峰4另—實施例中，化合 物！之特徵另外在於在26.〇度具有一個峰。在另一實施例 中，化合W之特徵另外在於在214度至218度具有一個 峰。在另-實施例中，化合I之特徵另外在於在216度 具有一個蜂。在另一實施例中，化合物1之特徵另外在於 在⑴度至23.5度具有—個峰。在另—實施例中，化合物丄 之特徵另外在於在23.3度具有一個峰。 在-些實施例中，化合物！之特徵在於實質上類似於圖i 之繞射圖案。 在一些實施例中，化合…之特徵在於實質上類似於圖2 148617.doc •59- 201127830 之繞射圖案。 在另—實施例中’化合物1具 間群及以下單位晶胞尺寸· 曰"’、統、P2,/!!空 mi^n9626 (7)A;b==122 A；c=33.〇75 (4)A；a=90〇;p=93.938 (9)o；iLY=90〇〇 在另—實施例中，化合物1之特徵在於圖4中所展示之 DSC跡線。 β | ^ 在另一實施例中，化合物1之牲 «奶1之特徵在於圖8至1〇令所展示 的化合物1之1HNMIU普。 閣述以下實例以便更充分地瞭解本文所述本發明。應瞭 解，該等實例制於_目的以應視為以任何方式來限 制本發明。 實例 方法及材料 差示掃描量熱法（DSC) 使用 DSC Q100 V9.6 Build 290 (ΤΑ Instruments, New Castle，DE)來收集化合物1之差示掃描量熱法（dsc)數據。 用銦校準溫度且用藍寶石校準熱容。將3 _ 6 :m g樣品稱量至 紹盤中，使用具有1個針孔之蓋扣住（crimp)鋁盤。以 1.0 C /min之加熱速率及50 ml/min之氮氣吹掃自25°C至 350°C 掃描樣品。藉由 Thermal Advantage Q SeriesTM 2.2.0.248版軟體收集數據且藉由Universal Analysis軟體 4.1D版（ΤΑ Instruments，New Castle，DE)進行分析。所報 告數字代表單一分析。 XRPD(X射線粉末繞射） 148617.doc •60· 201127830 用具有HI-STAR二維檢測器及平板石墨單色器之Bruker D8 DISCOVER粉末繞射儀來收集形式1之X射線繞射（Xrd) 數據。以4 0 kV ’ 35mA使用具有Κα牵畐射之Cu密封管。在 25°C下將樣品置於零背景矽晶圓上。就各樣品而言，每 120秒以2個不同Θ2角（8。及26。）收集兩個數據幢。用gaddS 軟體整合數據並用DIFFRACTPlusEVA軟體進行歸併。所報 告峰位置之不確定度為±0.2度。

Vitride® (雙（2_甲氧基乙氧基）氫化鋁鈉[或NaA1H2 (OCH2CH2〇CH3)2]，存於甲苯中之65 wgt0/〇溶液）購自 Aldrich Chemicals。 2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯_5_曱酸購自 (Lanxess公司之分部）。 倘若在本申請案中有任一處化合物之名稱不能正確描述 該化合物之結構，則應用結構代替名稱且以結構為準。 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d】[l，3】二氧雜環戊烯·5-基）環丙 烧叛基醯胺基）-3-甲基比咬-2-基）苯甲酸之合成。 醯氣部分 (2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯_5_基）_曱醇（化合物 之合成。 1. Vitride(2 當量）

PhCH3(10 體積）

2. 10% (w/w) NaOH 水溶液(4 當量） 〇 86-92% 產率 RK係Η或CN6脂肪族基團 在曱苯（10體積）中漿化市售2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜圬 148617.doc •61 · 201127830 戊烯-5-曱酸或2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯_5_曱基酯 (1.0當量）。經由加料漏斗以將溫度維持在15i25t之速率 添加Vitride®(2當量）。在添加結束時，將溫度升至4〇t並 保持2 h，隨後經由加料漏斗小心添加1〇% (w/w) Na〇H水 溶液（4.0當量）並將溫度維持在4〇至5(Γ(：。在另外授拌3〇分 在里後，使各層在40 C下分離。使有機相冷卻至2〇。〇，隨後 將其用水（2><1.5體積）洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾，並濃 縮’獲得粗製化合物18 ’將其直接用於下一步驟中。 5-氣甲基-2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯（化合物19)之 合成。 l.SOCl2(1.5 當量） DMAP(0.01 體積) MTBE(5 體積） 2.水(4體積） ；XXc,

F O’ V V. 86-100%產率 將化合物18(1.0當量）溶解於MTBE(5體積）中。添加催化 量之DMAP (1 mol%)且經由加料漏斗添加s〇cl2(1 2當 置）。以將反應器中之溫度維持在1 5 - 2 5 °C之速率添加 SOC12。將溫度升高至30°C並保持1小時，然後使其冷卻至 20°C，隨後經由加料漏斗添加水（4體積）並將溫度維持在 3 0 C以下。在另外搜拌3 0分鐘後，使各層分離。授拌有機 層並添加10% (w/v) NaOH水溶液（4.4體積）。在授拌15至2〇 分鐘後’使各層分離。然後將有機相乾燥（Na2S〇4)，過渡 並濃縮，獲得粗製化合物19 ’將其直接用於下—步驟中。 (2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊稀-5-基）-乙腈（化合物2〇) 148617.doc -62- 201127830 之合成。

1. NaCN(1.4 當量) DMSO(3 體積） 30-40〇C 2. 水(6體積） ΜΤΒΕ(4 體積） 95-100°/。產率

將化合物19(1當量）存於DMSO(l.25體積）中之溶液添加 至NaCN(1.4當量）存於DMSO(3體積）中之漿液中並將溫度 維持在30至40°C。將混合物攪拌1小時然後依次添加水（6 體積）與MTBE(4體積）。在攪拌30 min後分離各層。用 ΜΤΒΕ(1·8體積）萃取水性層》將合併的有機層用水（丨8體 積）洗滌，乾燥（NazSCU)，過濾並濃縮，獲得粗製化合物2〇 (95%)，將其直接用於下一步驟中。 (2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊稀-5-基）-環丙烧腈（化合 物21)之合成。

1-漠-2-氣乙院(1.5當量) 50%K〇H(5.0 當量） 〇ct4NBr(0.〇2 當量） 70°C 88-100% 產率

將化合物20(1.0當量）、50 wt% KOH水溶液（5 〇當量）、 1·溴-2-氣乙烷（1.5當量）、與〇ct4NBr(0.02當量）之混合物在 70°C下加熱1 h。將反應混合物冷卻，隨後用mtbe及水處 理。用水及鹽水洗滌有機相，隨後去除溶劑，獲得化合物 2卜 1-(2,2 -二氣-1,3 -苯并一氧雜環戊稀-5 -基）-環丙烧甲酸 (化合物22)之合成。 148617.doc •63· 201127830

1. 6MNaOH(8 當量） EtOH(5 體積），80〇C

2. MTBE(10 體積） 二環己胺(1當量) 3_MTBE(10 體積)

10%檸檬酸水溶液(8體積) 69%產率 使用6 M NaOH(8當量）將化合物21在乙醇（5體積）中於 80°C下水解過夜。使混合物冷卻至室溫且在真空下蒸發乙 醇。將殘餘物吸收於水及MTBE中，添加1 M HC1且分離各 層。然後用二環己胺（0.97當量）處理ΜΤΒΕ層。使聚液冷卻 至〇°C，過濾並用庚烷洗滌以獲得對應DCHA鹽。將該鹽吸 收於MTBE及10°/。檸檬酸中且對其實施攪拌直至所有固體 皆溶解。分離各層且用水及鹽水洗滌MTBE層。將溶劑替 換為庚烷’隨後實施過濾，並在真空乾燥箱中於5〇。(：下乾 燥過夜後，獲得化合物22。 1-(2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基）-環丙烷羰醯氣 (化合物7)之合成。 S0C12, PhCH3

在甲苯（2.5體積）中漿化化合物22(1.2當量）並將混合物加 熱至60°C。經由加料漏斗添加S0C12(1.4當量）。在30分鐘 後自反應混合物蒸餾出甲苯及S0C12。另外添加曱苯（2.5體 積）且再次蒸餾。 C-(2,2--一氣_1，3 -苯并二氧雜環戊稀-5-基）-乙猜（化合物 23)之合成。 I48617.doc -64- 201127830 1. Na14CN(1.4 當量） DMSO(3 體積）

30-40〇C c n a 2.水(6體積） XXXc,，體積）> 將化合物19(1當量）存於DMSO(l.25體積）中之溶液添加 至Na14CN(1.4當量）存於DMSO(3體積）中之漿液中並將溫度 維持在30至40。(：。將混合物攪拌1小時然後依次添加水（6 體積）與MTBE(4體積）。在攪拌30 min後分離各層。用 ΜΤΒΕ(1·8體積）萃取水性層。將合併的有機層用水（1.8體 積）洗滌’乾燥（Na2S04)，過濾，並濃縮，獲得粗製化合物 23 ’將其藉由層析加以純化。 14C-(2,2-二氟-1，3-苯并二氧雜環戊烯_5_基）-環丙烷甲腈 (化合物24)之合成。 1，2-二溴乙烷

經由外部冷卻器使化合物23 (1. 〇當量）及1，2-二溴乙烷 (1.8當量）存於THF(3體積）中之混合物冷卻至_ 1 〇。經由 加料漏斗且以使反應器中之溫度維持在丨〇°c以下之速率添 加存於THF(2.5當量）中之1 M LHMDS。添加完成後1小 時，經由加料漏斗添加20% w/v檸様酸水溶液（13體積）並 使反應器中之溫度維持在2 0 C以下。關閉外部冷卻器並在 授拌3 0 min後分離各層。將有機層過遽並濃縮，獲得粗製 化合物24，將其藉由層析加以純化。 C -1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯_5_基卜環丙烷甲 148617.doc -65- 201127830 酸（化合物25)之合成。

1.6MNaOH(8 當量） EtOH(5 體積），80°C 2. MTBE

使用6 M NaOH(8當量）將化合物24在乙醇（5體積）中於 80°C下水解過夜。使混合物冷卻至室溫且在真空下蒸發乙 醇。將殘餘物吸收於水及MTBE中。向該混合物中添加丨M HC1且將有機層過濾並濃縮，獲得化合物25。 14C-l-(2,2·二氟-l，3_苯并二氧雜環戊烯_5_基）_環丙烷羰 醯氣（化合物26)之合成。 S0C12,

授拌化合物25、4-二曱基胺基吡啶及亞硫醯氯（s〇cl2)存 於CH2C12中之混合物’產生化合物26，其可進一步與化合 物6反應而不進行分離。 胺部分 3-(3-甲基"比啶_2_基）苯甲酸第三丁基酯（化合物4)之合 成。 1.甲苯，2MK2C03

使2-漠-3-甲基。比啶〇.〇當量）溶解於甲苯（12體積）中。依 次添加K2C〇3(4.8當量）及水（3.5體積），且在N2氣流中將混 148617.doc -66- 201127830 合物加熱至65°C並保持1小時。然後添加第三丁氧基羰 基）苯基硼酸（1.05當量）及pd(dppf)cl2.CH2ci2(〇.〇15當量）且 將混合物加熱至8〇t。在2小時後，關閉加熱器，添加水 (3.5體積）且使各層分離。然後用水（35體積）洗滌有機相並 用10%甲烷磺酸水溶液（2當量Ms〇h ’ 7.7體積）萃取。用 50% NaOH水溶液（2當量）使水性相呈鹼性並用Et〇Ac(8體 積）萃取。濃縮有機相’獲得粗製化合物4 (82%)，將其直 接用於下一步驟中。 2-(3-(第三丁氧基羰基）苯基）_3_甲基吡啶“，氧化物（化合 物5)之合成。

過氧化氫脲 鄰笨二曱酸酐 EtOAc，水

將化合物4(1.0當量）溶解於EtOAc(6體積）中。依次添加 水（0.3體積）及過氧化氫脲（3當量）。逐份添加呈固體形式 之鄰苯二甲酸酐（3當量）以將反應器中之溫度維持在45t以 下。在鄰本_ 一甲酸針添加完成後’將混合物加熱至4 5 °C。 另外攪拌4小時，關閉加熱器。經由加料漏斗添加丨〇% w/w NaaSO3水溶液（1.5當量）^在NajO3添加完成後，將混合物 另外授拌3 0分鐘並分離各層。授拌有機層並添加丨〇% Na2C〇3水溶液（2當寬;）。在搜掉30分鐘後，使各層分離。 用13% w/v NaCl水溶液洗滌有機相。然後將有機相過據並 濃Ιίδ ’獲得粗製化合物5 (95%) ’將其直接用於下一步驟 中〇 148617.doc 67- 201127830 3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸第三丁基酯（化合6)之 合成

1. Ms20，py，MeCN，70°C 2. 乙醇胺

將化合物5(1當量）及e比咬（4當量）存於MeCN(8體積）中之 溶液加熱至70°C。經50 min經由加料漏斗添加甲烷磺酸酐 (1.5當罝）存於MeCN(2體積）中之溶液並將溫度保持在75。匚 以下。在添加完成後將混合物另外授拌〇·5小時。然後使 /昆合物冷卻至環境溫度。經由加料漏斗添加乙醇胺（1 〇當 量）。在攪拌2小時後，添加水（6體積）並使混合物冷卻至 1 〇 C。在攪拌不少於3小時後，藉由過濾收集固體並用水 (3體積）、2:1 MeCN/水（3體積）及MeCN(2xl.5體積）洗滌。 在真空乾燥箱中於50°C及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重 (差異<1%)，獲得紅-黃色固體狀化合物6(53°/。產率）。 二氟苯并[dH1，3]二氧雜環戊烯_5基）環丙 烷羧基醯胺基）-3_甲基吡啶_2_基）_苯甲酸第三丁基酯（化合 物8)之合成。

將化合物7溶解於甲苯（以醯氣計為2.5體積）中並經由加 厂 2添加至化合物6(1當量）、二甲基胺基°比咬（DMAP， 〇〇2田里）及三乙胺（3·0當量）存於曱苯（以化合物ό計為4體 1486l7.doc * 68 - 201127830 積）中之混合物中。2小時後，向反應混合物中添加水（以化 合物6計為4體積）。在攪拌30分鐘後，分離各層。然後將 有機相過濾並濃縮，獲得稠油狀物化合物8(定量粗製物產 率）。添加MeCN(以粗製產物計為3體積）且蒸餾至發生結 晶。添加水（以粗產物計為2體積）且將混合物搜拌2 h。藉 由過濾收集固體，用1:1(體積比）MeCN/水（以粗產物計為 2χ1體積）洗滌且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空乾 燥箱中於60°C及輕微Ν2吹掃下將固體乾燥至恒重（差異 <1%)，獲得褐色固體狀3-(6-(1-(2,2-二氟笨并[dni，3]二氧 雜環戊烯-5-基）環丙烷羧基醢胺基）_3_曱基吡啶_2_基）_苯甲 酸第三丁基酯。 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并【d][l，3]二氧雜環戊烯-5_基）環丙 烧叛基醯胺基）-3-甲基"比咬-2-基）苯甲酸.HCL鹽（化合物9) 之合成。

6NHC1 MeCN 40°C

向化合物8(1.0當量）存於MeCN(3.0體積）中之漿液中依次 添加水（0.83體積）及濃HC1水溶液（0.83體積）。將混合物加 熱至45±5°C。在攪拌24至48小時後反應完成，且使混合物 冷卻至環境溫度。添加水（1.33體積）並攪拌混合物。藉由 148617.doc -69 - 201127830 過濾、收集固體，用水（2χ0·3體積）洗條，且在真空下於過渡 器上部分乾燥。在真空乾燥箱中於6〇t及輕微A吹掃下： 固體乾燥至恒重（差異<1%)，獲得灰白色固體狀化合物9。 二氟苯并[d][1，3]二氧雜環戊烯_5_基）環丙 烷羧基醯胺基）-3-甲基》比啶·2_基）苯甲酸（化合物〇之合 成。

存于水中之 漿液 ---—*- 98%

化合物1 在環境溫度下攪拌3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1，3；J二氧雜 環戍稀-5-基）環丙院缓基醢胺基）-3-甲基吼。定_2_基）苯甲 酸·Η(：1(1當量）存於水（1〇體積）中之漿液。在攪拌24小時後 取樣。過濾樣品且用水（2 X)洗滌固體。對固體樣品實施 DSC分析。當DSC分析指示完全轉化為化合物1時，藉由過 濾收集固體，用水（2x1.0體積）洗滌，且在真空下於過濃器 上部分乾燥。在真空乾燥箱中於60°C及輕微n2吹掃下將固 體乾燥至恒重（差異< 1 %)，獲得灰白色固體狀化合物1 (98% 產率）。 使用水及鹼合成3-(6-(1-(2,2-二氟笨并丨dH1，3]二氧雜環 戊烯-5-基）環丙烷羧基酿胺基）-3-甲基吡啶_2_基）苯甲酸（化 148617.doc -70- 201127830 合物1)。

1 H20 * 50% NaOH ，co2h 2 濃 HC1 60-90〇C

化合物1 向在環境溫度下攪拌之3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l,3]二 氧雜環戊烯-5-基）環丙烷羧基醯胺基）-3-甲基吡啶-2-基）笨 甲酸·Ηα(ι當量）存於水（10體積）中之漿液中添加50〇/。w/w NaOH水溶液（2.5當量）。將混合物攪拌不少於15 min或直 至獲得均勻溶液。添加濃HC1(4當量）使化合物1結晶。若 需要，將該混合物加熱至60°c或90。〇以降低苯甲酸第三丁 酯之含量。加熱混合物直至HPLC分析指示不超過NMT 〇·8% (AUC)苯甲酸第三丁基酯。然後使混合物冷卻至環境 溫度並藉由過濾收集固體，用水（3x3.4體積）洗滌，且在真 空下於過濾器上部分乾燥。在真空乾燥箱中於6(TC及輕微 沁吹掃下將固體乾燥至恒重（差異<1%)，獲得灰白色固體 狀化合物1(97%產率）。 直接自苯甲酸酯合成3_(6_(1_(2,2_二氟苯并[d][13I二氧 雜環戊烯基）環丙烷羧基醯胺基）-3-甲基吡啶_2_基）苯甲 酸（化合物1)。 148617.doc

化合物I 將3-(6-(l-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）環丙 烷羧基醯胺基）-3-甲基吡啶-2-基）-苯甲酸第三丁基酯（1〇當 量）存於曱酸（3.0體積）中之溶液加熱至70±10°C。繼續反應 直至反應完成（不超過1.0% AUC 3-(6-(1-(2,2-二氣苯并 [d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基）環丙烧缓基醯胺基）_3_甲基。比 啶-2-基）-苯甲酸第三丁基酯）或將其加熱不超過8 h。使混 合物冷卻至環境溫度。將溶液添加至在50°C下加熱之水（6 體積）中並攪拌混合物。然後將混合物加熱至70±10。(：直至 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基）環丙烷羧 基醯胺基）-3-甲基吡啶-2-基）-苯甲酸第三丁基酯之含量不 超過0.8% (AUC)。藉由過濾收集固體，用水（2x3體積）洗 滌’且在真空下於過濾器上部分乾燥。在真空乾燥箱中於 60°C及輕微N2吹掃下將固體乾燥至恒重（差異<1%)，獲得 灰白色固體狀化合物1。 圖1中展示自呈形式I之化合物1之單晶結構計算的X射線 繞射圖案。表1列示圖1之計算峰。 148617.doc •72· 201127830 表1 · 峰等級 Τ 2Θ 角[。] .j . - - 相對強度[hC二 X...心·； ·· 、'、>· .f. '' 11 14.41 48.2 8 14.64 58.8 1 15.23 100.0 2 16.11 94.7 3 17.67 81.9 7 19.32 61.3 4 21.67 76.5 5 23.40 68.7 9 23.99 50.8 6 26.10 67.4 10 28.54 50.1 圖2中展示呈形式I之化合物1之實際X射線粉末繞射圖 案。表2列示圖2之實際峰。 表2 · ,u ^ ί相對強度[%] ' 7 7.83 37.7 3 14.51 74.9 4 14.78 73.5 1 15.39 100.0 2 16.26 75.6 6 16.62 42.6 5 17.81 70.9 9 21.59 36.6 10 23.32 34.8 11 24.93 26.4 8 25.99 36.9 148617.doc -73 - 201127830 圖3中展示自呈形式】之化合…之單晶結構計算的χ射線 繞射圖案與呈形式Ϊ之化合…之實際χ射線粉末繞射圖案 之重疊。該重疊表明在計科位置與實際峰位置之間具有 良好吻合，差值僅為約015度。 圖4中展示呈形式r之化合物〗之DSC跡線。呈形幻之化 合物1在約204°C下發生炼化。 圖5至8展π呈形式ί之化合物J基於單晶χ射線分析之構 象圖圖6至8展示介於二聚體之羧酸基團間之氫鍵結及發 生於該晶體中之所得堆疊。晶體結構揭示分子之緻密堆 疊。呈形式I之化合物丨係單斜晶，Ρ2ι/η，且具有以下單位 日日胞尺寸 a-4_9626(7) A，b=12.299(2) A，c=33.075 (4) A’ β=93.938(9)。’ v=2014 0 A3, z=4。自結構數據計算的 呈形式I之化合物1之密度在1〇〇 K下係i 492 g/cm3。 圖9至11(圖9及1〇繪示存於5〇 mg/mL、〇 5甲基纖維素_聚 山梨醇醋80懸浮液中的呈形式丨之化合物1，且圖丨丨繪示呈 HC1鹽形式之化合物丨）中展示化合物譜。 下表3列述化合物丨之其他分析數據。 表3.

NMR

化合物 LC/MS LC/RT 編號 M+1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 453.3 1.93 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.41- 7.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.19-1.17(m, 2H) 148617.doc -74· 201127830 【圖式簡單說明】 圖1係自呈形式I之化合物1之單晶結構計算之X射線繞射 圖案。 圖2係呈形式I之化合物1之實際X射線粉末繞射圖案。 圖3係自呈形式I之化合物1之單晶計算之X射線繞射圖案 與呈形式I之化合物1之實際X射線粉末繞射圖案的重疊。 圖4係呈形式I之化合物1之差示掃描量熱法（DSC)跡線。 圖5係呈形式I之化合物1基於單晶X射線分析之構象圖。 圖6係呈形式I之化合物1作為經由羧酸基團形成之二聚 體基於單晶X射線分析之構象圖。 圖7係呈形式I之化合物1基於單晶X射線分析之構象圖， 其顯示該等分子彼此堆疊。 圖8係呈形式I之化合物1基於單晶X射線分析之構象圖， 其顯示一個不同的視圖（在a下方）。 圖9係存於50 mg/mL、〇_5甲基纖維素-聚山梨醇酯8〇懸 汗液中之呈形式I之化合物1在下(〇)時的iHNMR分析。 圖10係在50 mg/mL、0.5甲基纖維素·聚山梨醇酯8〇懸浮 液中於室溫下儲存24小時之呈形式j之化合物i的lHNMR* 析0 圖11係化合物1 .HCl標準品之1HNMR分析。 ⑽ 6l7.doc -75-

Claims (1)

1. X 201127830 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式7a化合物之方法

   其中， A係稠合烧基、雜J哀烧基、芳基或雜芳基環； Ri獨立地選自-R/、-OR/、_N(R】)2、-N〇2、_ 素、_cn -CN4 鹵代烷基、-Ci.4 鹵代烷氧基、_C(〇)N(Rj)2、 、-SORJ、-S02Rj、-S02N(Rj)2、-NRjS02Rj、-CORJ、 -C02RJ、-NRJS02N(RJ)2、-COCORJ ; R/係氫或C,-6脂肪族基團； m係0至3且包含0及3的整數； η係1至4且包含1及4的整數；且 X係鹵代基或ΟΗ ; 其包括以下步驟 ic)在第四有機溶劑中利用還原劑將化合物1 〇a還原. (Rl)m

   其中， 148617.doc 201127830 A係稠合環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環； Ri獨立地選自-RJ、-〇RJ、-N(RJ)2、-N〇2、函素、-CN、 -Cm 齒代烧基、代院氧基、-C(0)N(R】)2、-NR]C(0)Rj ' -SORJ ^ -S02Rj ' -S02N(Rj)2 ' -NRjS02Rj ' -CORJ ' -C02RJ、-NRJS02N(RJ)2、-COCORJ ; rM系氫或CN6脂肪族基團； RKSCN6脂肪族基團；且 m係0至3且包含0及3的整數， 以產生化合物11 a : (Rl)m

   OH 11a 其中’環A、R,及m係如上文於化合物1 〇a中所定義； iic)使化合物1 la與第一齒化劑於第五有機溶劑中反 應，產生化合物12a: (Rl)m

   Hal 12a 其中’環A、Ri及m係如上文於化合物1 〇a中所定義，且 Ha〗係齒代基； iiic)使化合物12a與氰化物反應，產生化合物13a: (Rl)m

   13a CN 148617.doc 201127830 其中’環A、R!及m係如上文於化合物10a中所定義； ivc)使化合物i3a與式13aa化合物在第三驗之存在下反 應· * Hal Hal q 13aa 其中， Hal係函代基；且 q係0至3且包含〇及3的整數；以產生式14a化合物： (Rl)m (^〇N r 14a 其中， r係1至4且包含1及4的整數；且 環A、R1&m係如上文於化合物1〇a中所定義； vc)使化合物14a依次與氫氧化物鹼及第二酸反應，形 成化合物15a ’當X=〇H時，其係化合物7a :

   15a I486l7.doc 201127830 其中， 義；且 環A、R丨及m係如上文於化合物14&中所定 vie)使化合物15a與第二齒化劑於第六有機溶劑中反 應’形成化合物16a，當X=函代基時，其係化合物化： (Rl)m

   16a Hal r 其中， Hal係！I代基；且 r、環A、R1&m係如上文於化合物14a中所定義。 2. 3. 如請求項1之方法，其中該第四有機溶劑係甲苯。 如請求項】之方法’其中該還原劑係、雙（2_甲氧基乙氧基) 氫化鈉叙。 4.如請求項}之方法，其中還原反應係在介於15力與4〇^ 之間下進行。 5_如請求項丨之方法，其中該第五有機溶劑係甲基第三丁 基 。 6. 如哨求項1之方法’其中該第一鹵化劑係亞硫醯氯。 7. 如凊求項工之方法，其中化合物m與第一函化劑之反應 係在介於15°C與30。(：之間下進行。 8·如凊求項1之方法，其中該氰化物係氰化鈉。 9.如請求们之方法，其中化合物仏與氛化物之反應係在 148617.doc 201127830 ίο 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 介於咐與卿之間下進行。 •如請求項1之方法，其 如請求項!之方… 氣氧化鉀。 如往t s 法、、中化合物―係】-溴-2-氣乙烷。 如》月求項1之方法， 應係在^ ⑴與式化合物之反 ▲介於5〇C與90t之間下進行。 ::求項1之方法，其十該氫氧化物鹼係氫氧化鈉。 如：求項1之方法，其，該第二酸係鹽酸。 A求項1之方法，其中化合物14a與氫氧化物鹼及第二 酸之連續反應係在介於⑽與贼之間下進行。 求員1之方法，其中該第六有機溶劑係曱笨。 月长項1之方法，其中該第二鹵化劑係亞硫醯氣。 女月求項1之方法，其中化合物1Sa與第二鹵化劑之反應 係在介於4〇°C與80。(：之間下進行。 如請求項1之方法，其中rk係曱基。 148617.doc