TW201105325A - 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-4-carboxamides - Google Patents

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TW201105325A
TW201105325A TW099122455A TW99122455A TW201105325A TW 201105325 A TW201105325 A TW 201105325A TW 099122455 A TW099122455 A TW 099122455A TW 99122455 A TW99122455 A TW 99122455A TW 201105325 A TW201105325 A TW 201105325A
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isoindole
dihydro
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Gianluca Papeo
Busel Alina Anatolievna
Alexander Khvat
Mikhail Yurievitch Krasavin
Barbara Forte
Fabio Zuccotto
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Nerviano Medical Sciences Srl
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Description

201105325 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 j發明提供經取代之 胺衍生物，其相對於聚(ADP_核糖）聚合酶parp_2，可選擇 性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARIM之活性。因此本發明 合物可用於治療疾病諸如，癌症、心血管疾病、中樞神經系 、她傷及不同形式的發炎。本發明也提供製備此等化合物之 方法、包含此等化合物之醫藥組成物，及利用包含此等化合 物之醫藥組成物治療疾病之方法。 α 【先前技術】 聚（ADP·核糖）聚合酶屬於一個以成員的家族，其催化 ADP-核糖單元之加合至DNA或不同的受體蛋白質，該等蛋 白貪多種細胞處理程序諸如，複製、轉錄、分化、基因 凋節蛋白質分解、及紡錘體維持。 豕知中唯一係藉〇]^八損傷所活化且係涉及dna修復酵素。 PARP-1為由三個域所組成的核蛋白：含有兩個鋅指之n 結合域、自體修飾域、及C端催化域。PARP-1透過鋅 才曰域、、、σ合至單股DNA斷裂SB)，裂解Nad+，及將多個 核糖單兀附接至標靶蛋白質諸如，組織蛋白及多種修 復酵素。如此導致形成高度帶負電荷的標靶，而其又導致受 相的DNA的n解與透過驗基切除修復路徑的修復。於基因 剔除小鼠研究模型’ pARP-l的刪失損害DNA的修復’但其 099122455 201105325 非胚胎致命性。PARP-1及PARP-2雙剔除小鼠反而係於早期 胚胎形成期間死亡，提示兩種酵素並未扮演完全重叠的功 • 能。提升PARP-1表現及/或活性已顯示於不同腫瘤細胞系， . 包括惡性淋巴瘤、肝細胞癌、子宮頸癌、大腸直腸癌、白血 病。如此可能允許腫瘤細胞耐受基因毒性壓力，且增加其對 DNA損傷劑的耐性。結果，透過小分子抑制PARP-1業已顯 示可敏化腫瘤細胞對胞毒性療法（例如，替莫唑胺 (temozolomide)、鉑類、拓樸異構酶抑制劑及放射線治療) 的反應。PARP抑制劑的強化療效能力與非期望的副作用間 似乎存在有顯著窗。雖然PARP抑制劑組合DNA損傷劑的治 療用途並非新穎’但此等藥劑作為單一療法使用，特別用於 同源重組DNA修復的腫瘤遺傳背景缺陷，係代表一種新穎 辦法。於BRCA-1或BRCA-2同源重組修復基因中之任—者有 雜合子胚系突變的個體其具有生命期期間產生乳癌及其它 癌症的高風險。於帶有突變者所出現的腫瘤通常已經喪失野 生型對偶基因’而無法表現功能性BRCA—1及brca_2蛋白 質。 ' 因此，喪失此二蛋白質係導致藉同源重組修復雙股斷裂的 1 腫瘤專一性功能異常。已知當PARP-1受抑制時，於正常細 胞週期持續期間所產生的驗基切除修復減少，及單股斷裂。 也已確立遭逢未經修復的斷裂之複製叉可能形成雙股斷 裂，雙股斷裂正常係藉同源重組修復。同源重組修復有缺陷 099122455 201105325 的腫瘤細胞諸如，BRCA-l及BRCA-2突變株因而比較野生型 細胞，對PARP的抑制作用高度敏感。此係符合合成致命性 的構想其中·一路佐的早獨缺陷為無害，但組合時變成致命 性.PARP抑制劑用於帶有專一性dNA修復缺陷但不影響正 常雜合子組織腫瘤的病人較為有效 除了代表大部分遺傳性 乳癌及印桌癌的BRC A突變株之外，推定之病人族群也包括 相當大比例的有同源重組修復缺陷的偶發性癌症，此現象稱 作為「BRCA性質（BRCAness)」。舉例言之’如BRCA-1或 FANCF基因啟動子的曱基化，及編碼BRCA-2交互作用蛋白 質之EMSY基因的擴增。經由擴大PARP與BRCA-1及 BRCA-2之合成致命性的合理性，可能於雙股斷裂修復並非 冗餘的任何基因缺陷須對PARP抑制敏感。舉例言之，如出 現於患T細胞幼淋巴球性白血病及B細胞淋巴球性白血病及 乳癌，及肉瘤、乳癌、卵巢癌及腦瘤識別之CHK2胚系突變 病人的ATM缺陷也已顯示組合PARP缺陷，以及其它已知HR 路徑蛋白質（包括RAD5卜DSS1、RAD54、RPA卜NBS1、 ATR、CHIU、CHK2、FANCD2、FANCA及 FANCC)缺陷具 有合成致命性。 FANCC及FANCG之突變業已顯示於胰癌。FANCF啟動子 的曱基化業已出現於卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌。由口 服小分子PARP抑制劑AZD2281之第一期試驗所得初步資料 之臨床證據，首次顯示BRCA突變之癌症可能對PARP抑制劑 099122455 6 201105325 單一療法敏感。於帶有BRCA突變者之大量第一期族蛘中， 驗證有BRCA-1突變的卵巢癌病人10人中有4人可見部分反 應。其它PARP抑制劑諸如AG014699及BSI-201，組 損傷劑以及作為單一藥劑用於BRCA缺陷腫瘤二者，目前已 知屬第二期臨床試驗。早期指示此等療法顯示低毒性。總而 言之，鑑於長期治療計晝，對PARP-1有高選擇性的化合物 預期具有甚至更低毒性。 PARP-1也暗示涉及血管新生。特定言之，PARP-1抑制似 乎導致可誘生轉錄缺氧因子1α(此乃腫瘤細胞調適因應缺氧 的重要調節因子）之蓄積減少。 前發炎之刺激觸發前發炎媒介物質的釋放，其誘導過氧确 酸根及氫氧基自由基的產生，而其又轉而造成DNA單股斷 裂，結果導致PARP-1的活化。PARP-1過度活化係導致NAD+ 及能量存量的耗盡，最終導致細胞功能異常及壞死。此種細 胞自殺機轉業經暗示涉及中風、心肌缺血、糖尿病、糖尿病 關聯的心血管功能異常、休克、創傷性中樞神經系統傷害、 關節炎、大腸炎、過敏性腦脊髓炎及多種其它形式的發炎之 病理機轉。特別令人關注者為藉PARP-1促進核因子/cB媒介 的轉錄，其於發炎性細胞激素、化學激素及發炎媒介物質的 表現上扮演中心要角。 揚生藥品公司（Janssen Pharmaceutica)所擁有的 W02007047646敘述可用於治療激酶病症之經取代之二氫 099122455 7 201105325 異叫卜朵網；Wender等人於US 7,232,842所請異,π朵酮類似物 係作為激酶抑制劑。Gandhi等人之專利申請公告案US 2008/0108659說明3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚作為聚（ADP-核糖）聚合酶抑制劑，其也報告於：Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2〇1〇, 20, 1023-1026。 【發明内容】 本發明提供新穎之經取代3-側氧-2,3-二氫-1 Η-異吲哚-4-甲醯胺衍生物，其相對於聚(ADP-核糖）聚合酶PARP-2，可 選擇性抑制聚(ADP-核糖）聚合酶之活性。因此’此 處所述化合物可用於治療增殖性疾病諸如’癌症及用於心血 管疾病、神經系統損傷及發炎。 本發明也提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之 醫樂組成物、及利用包含此等化合物之醫樂組成物治療疾病 之方法。 如此，本發明之第一目的係提供一種式⑴化合物：
其中R為： 直鏈或分支CrC6炫基、C2-C6烯基或G-C6快基’各個基團 係經以分別選自於下列之一個或多個取代基取代：NH、 OCrQ烷基、c〇2Cl_C6烷基、及CONRaRb基，其中Ra及Rb 099122455 8 201105325 loccC2'C6^^ ' C2'C6^& ' ^n-c2-c6^& . 炫基、CA環絲、雜Γ —Ζ代之直贼分支^6 其鍵結之氮原子共同形z'/要·;切絲，姐ARb與 CA魏基、雜環基、要；^取代之雜環基；或 、Rs0-C1 二及:=^ κ-c成基取代；说基·NH，do或 於或^7環烧基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自進-步 二二封1·。烧基、C3'C6環絲、雜環基、芳基、r-<Vc6 …雜芳基取代，其各自經以選自於i原子、氰基、硝基、 nhcor2、c〇R2、顺爪、_叫氧㈣、Q&、叫、 sor8、s〇2R8、㈣0R8、NHs㈣及視需要可經取代之直 鏈或刀支cvc6烧基中之一個或多個取代基進一步取代；當 同時存在時，兩個取代基諸如顺爪、0R5、SR5可共同开^ 視需要可經取代之雜環基； 心為氫或鹵原子或氰基、魏、NHC0R2、C0R2、NR爪、 nr3C〇r2、0R5、SR5、繼8、s〇2R8、腿〇R8、贿s〇 而、
視需要可進-步經取代之直鏈或分支^6燒基、婦 基、C2_C6块基、c3_c6環絲、雜環基、芳基或雜芳基；6 R2為氫原子或CVC6稀基、c2_c6块基、顺也、⑽5、^R 咖叫端基、R6ac「c6^、視“可進―步錄= 之直鏈或分支Ci-Q貌基、C3_C6環縣、雜環基、芳基或雜 099122455 9 方基； R3及r4分別為氣原子 R6R7n-c2-c6烷基、R6〇_c 或 C2-C6 烯基、c2-c6 炔基、 之直鏈或分支(Vc：6烷基、2<6烷基、視需要可進一步經取代 芳基，或C3<：6環絲、雜環基、芳基或雜 之雜環基。 ° 11原子共同形成視需要可經取代
Rs為氫原子或c：2、C6烯義 s〇2R8、1尺7队〇:2{6烷義土、C2'C6炔基、C0R3、sor8、 步經取代之直鏈或分支=R6〇<：2-C6烷基、視需要可進一 芳基或雜芳基，复巾1 C6烷基、CrC6環烷基、雜環基、 ㈣分別為氫c定義； 視需要可進—步經取代2 C2-C6烯基、c2_C6炔基、c〇r2、 基、雜環基、芳基或雜芳鏈或刀支Cl<：6烧基、（VC6環燒 起形成視需要可經取代之與其鍵結之氮原子— R8Af ^ . 11衣基，其中系如前文定義； RRNC _基义叫 6 7 crC6烷基、R6〇_Ci_ 之直鏈或分支c 土、視吊要可進-步經取代 芳基 1 6“、从魏基、雜環基、芳基或雜 “〒％、r4、r5、汉6及心係如前文定義； 、R9為環縣、雜環基、芳基或雜芳基其係進-步經 、k自於_原子、直鏈或分支Crc6烧基、c2-C6烯基、 C2_C6块基、氰基、硝基、NHC〇R2、C〇R2、概也、NR3C〇R2、 ◦R5、SR5、S0R8、so2R8、丽SOR8、NHS02R8、經取代之 099122455 201105325 CVC6烷基、c3_c6環烷基、雜 之 長签方暴及雜苦 個 或多個取代基取代； 基中 或視需要可經取代之^ | ^ 6%、烷基、雜環基、 基與CrC6環烷基、雜環基、 基或雜芳 方基或雜方基稠合，就 R3、R4、H5及〜係如前文定義 R2 ' 異吲哚-4-甲醯胺、2,3-二氫J @ D物1H- 马厶(3_甲氧丙基)-3-側氧， 或其醫藥上可接受之鹽。 如前文定義之式⑴化合物為相對於p娜2之強力 驗，制劑’因此可用於癌症、心灰管疾 損傷及發炎之治療。 糸'•先 本發明也提供經由主要包含標準合成轉換方法所製備之 如前文定義之式⑴3-側氧>23 -与S π ’一虱-1Η-異吲哚冰甲酿胺衍 生物之合成方法。 本發明也提供用於治療由j>App ㈤PARP-1蛋白質所媒介疾病之方 法。 本發明之較佳方法係用q治療選自於由癌症、心血管疾 病、神經系統損傷及發炎所組成之組群中之UPARIM蛋白 質媒介之疾病。 本發明之另-較佳方去係治療特定類別的癌症，包括但非 限於：諸如膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包 括小細胞肺癌、食道癌、膽4癌m㈣、胃癌、子 宮頸癌、曱狀腺癌、麟腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌； 099122455 11 201105325 淋巴系之造血腫瘤’包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、 -生淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、τ細胞淋巴瘤、何 杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及伯吉 特氏淋巴瘤，骨齡之造血腫瘤，包括急性及慢性骨趟性白 血病續增生異常症候群及原髓細胞性白血病；間質來源 瘤包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中枢及周邊神經系統 腫瘤，包括星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠細胞瘤及神 經勒瘤，其它腫瘤，包括里 “、、素瘤、精原細胞瘤、畴胎瘤、骨 肉瘤、著色性乾皮病、角 丄— 内化頁瘤、曱狀腺濾泡癌及卡波西氏 肉瘤。 治療特定類別的心血管疾病，包 害、心肌病、糖尿病性心血管功 本發明之另一較佳方法係 括但非限於：心肌再灌流傷 能異常。 Γ傷X ^之另車又佳方法係治療特定類別的中樞神經系〗 損傷，包括但非限於：ψ 本發明進一步提供風、腦損傷及神經退化病症。 化合物組合放射線治療方法’包含如前文定義之式( 序用於抗癌治療。4化學治療方案用以同時、分開心 此外，本發明提供一種選 方法，包含該蛋白質接觸 物。 擇性抑制PARP-1蛋白質活性之 效量之如前文定義之式⑴化合 本發明也提供一種醫 藥纽成物，包含一種或多種如前文定 099122455 12 201105325 義之式（i)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之 賦形劑、載劑或稀釋劑。 • 本發明也提供一種醫藥組成物，包含式(I)化合物組合已知 . 之細胞抑制劑或胞毒劑、抗生素型劑、烷化劑、抗代謝劑、 激素劑、免疫劑、干擾素型劑、環氧合酶抑制劑(例如，C〇X_2 抑制劑）、基貝金屬蛋白轉抑制劑、端粒酶抑制劑、赂胺酸 激酶抑制劑、抗生長因子受體劑、抗HER劑、抗EGFR劑、 抗血管新生劑(例如’血管新生抑制劑）、法尼基轉移酶抑制 劑、ras-raf信號轉導路徑抑制劑、細胞週期抑制劑、其它 抑制劑、微管蛋白結合劑、拓樸異構酶拓樸㈣ 酶II抑制劑等。 此外，本發明提供一種產物或套件組， 匕含如前文定義之 式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、或 人，、谱樂組成物及一種 或多種化學治療劑作為組合製劑用以同睥 ^ — 寺分開或循序用於 抗癌治療。 於又另一態樣，本發明提供一種如前文定连 1 u 乂弋義之式（I)化合物 或其醫藥上可接受之鹽用作為藥物。 ‘ 又復，本發明提供—種如前文定義之式(I)化合物或其醫藥 • 上可接受之鹽用於製造具有抗腫瘤活性之藥物之用余 最後，本發明提供-種如前文定義之式(1)化合 上可接受之鹽用於治療癌症。 / 谱梁 本發明也提供一種透過一種包含標準合 σ战轉換方法而合 099122455 13 201105325 成如所製備之經取代之式⑴衍生物之方法。 式(I)化合物可具有一個或多個非對稱中心，因此可呈個別 光學異構物或外消旋混合物或非對映異構物存在。如此，全 部可能的式（I)化合物之異構物及其混合物皆係落入於本發 明之範圍。如前文陳述，式(1)化合物之鹽類也亦落入於本發 明之範圍。 除非另行規定’否則當述及式(I)化合物本身及其任一種醫 藥組成物或包含其之任一種治療性處理，本發明包括全部本 發明化合物之異構物、互變異構物、水合物、溶劑合物、 N-氧化物及醫藥上可接受之鹽。 若對掌中心或其它形式的異構中心係存在於本發明化合 物’則全部此等異構物形式包括對映異構物及非對映異構物 皆意圖涵蓋於此處。含有對掌中心之化合物可呈外消旋混合 物、富含對映異構混合物而使用，或外消旋混合物可使用眾 所周知之技術分離而單獨使用個別對映異構物。於化合物有 不飽和碳-碳雙鍵之情況下，順式(Z)及反式(E)異構物皆係落 入於本發明之範圍。 當化合物可呈互變異構形式存在時，諸如酮-烯醇互變異 構物，各個互變異構形式預期皆係含括於本發明之範圍内， 而與各個形式係呈平衡存在或主要為其中一種形式無關。 「鹵原子」一詞意圖表示氟、氣、溴或碘原子。 「氰基」一詞意圖表示-CN殘基。 099122455 14 201105325 「硝基」一詞意圖表示_N〇2基。 「直鏈或分支crc6烷基」一詞意圖表不下列任一基團， ， 諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三 丁基、第二丁基、正戊基、正己基等。 「C2-C6稀基」一詞意圖表示含有至少—個碳-礙雙鍵之脂 肪族QrC6烴鏈，其可為直鏈或分支。代表例包括但非限於 乙烯基、卜丙烯基、2-丙烯基、1_或2-丁烯基等。 「C2-C6快基」一詞意圖表示含有至少—個碳-碳參鍵之脂 肪族C2-C6烴鏈，其可為直鏈或分支。代表例包括但非限於 乙炔基、卜丙炔基、2-丙炔基、卜或2_丁炔基等。 「經取代之CrCe烷基」一詞意圖表示含有至少一個或多 個分別選自於鹵原子、氰基、硝基、NHC〇R2、COR2、NR3R4、 nr3cor2、or5、sr5、sor8、so2r8、nhsor8、nhso2r8 之取代基的脂肪族烴直鏈或分支鏈。 除非另行載明’否則「(：3-(：7環烷基」一詞意圖表示3員至 7員全碳單環系環，其可含有一個或多個雙鍵，但不具有完 全共軛7Γ電子系。環烷基之實例包括但非限於環丙烷、環丁 烷、ί衣戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、及環己二烯。 一雜％基」-5 圖表示3員至8員飽和或部分不飽和碳學 處一個或多個碳原子係子諸如氮 所 置換。雜環基之非限制性每 厅 口伞k 只例例如為哌喃、吡咯啶、0比咯啉、 咪唑啉、咪唑啶、吡唑 q 怀、 099122455 、。也唆琳、嗔吐琳、。塞Π坐唆、二氣 201105325 。夫喃、四氫吱喃、U-二啊、派咬、対、咮琳等。 /芳基」-詞係指含i個至4個環系之〜、二_、或多-碳環 系烴，選擇性地進-步藉單鍵彼此稠合或鏈接，其中碳環系 環中之至少一者為「芳香族」，其中「芳香族」—詞係指完 全共如電子鍵系。此等芳基之非限制性實例為苯基、％雜 萘基或聯苯基。 如此處使用「雜芳基」-詞係指芳香族雜環系環，典型為 含1至3個選自N、〇或S之雜原子之5員至8員雜環；該雜芳基 環選擇性地進-步稠合或鏈接至芳香族及非芳香族碳環系 環及雜環㈣。此等雜芳基之非限制性實·如有喊基、 °比。井基、。㈣基、料基、，基、π米絲、。塞唾基、異嘆 唾基"叫基、苯基-料基、咬喃基、苯基夫喃基、十坐 基、異十坐基吻坐基、嗟吩基、笨并嗟吩基、異啊琳基、 苯并味唾基、十坐基、噎琳基、異嗜琳基、u，3_三嗤基、 1-苯基-1，2,3-三嗤基、2,3-二氫十朵基、2,3_二氫苯并吱喃基、 2.3- 二氫苯并嗔吩基、苯并派喃基、2,3二氫苯并啊基、 2.3- 二氫喹呤啉基等。 根據本發明且除非另行載明，否則前述基團中之任一者視 需要可經取代，可於其任—個自由位置由一個或多個基團取 代，例如1至6個分別選自於下列之基團取代：齒原子、石肖基、 酮基(=〇)、氰基、〔「㈣基、多氟化炫基、多氟化燒氧基、 Q-Q烯基、CVC：6块基、經烧基、芳基、芳基院基、雜芳基、 099122455 16 201105325 雜二基烧基、雜環基、雜環基烧基、c3-c7m院基、經基、 烧乳基二芳基氧基、雜環基氧基、亞甲基二氧基、院基幾基 ’ 氧基絲喊氧基、環烯基氧基、雜環基縣氧基、亞烧 . 基⑯氧基Μ基、烧氧幾基、芳基氧μ基、環烧基氧幾基、 雜環烧基氧·、胺基、職、綠絲、二縣胺基、芳 基胺基、二芳基絲、雜環基胺基、f醯基胺基、烧基幾基 月女基、芳基羰基胺基、雜環基羰基胺基、胺羰基、烷基胺羰 基、一烷基胺羰基、芳基胺羰基、雜環基胺羰基、烷氧胺羰 基、羥胺羰基、烷氧亞胺基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基 胺基、雜環基磺醯基胺基、甲醯基、烷基羰基、芳基羰基、 %烷基羰基、雜環基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺磺 醯基、烷基胺磺醯基、二烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基、雜 環基胺磺醯基、芳基硫基、烷基硫基、膦酸根及烷基膦酸根。 轉而當合宜時’前述各個取代基可進一步經以前述基團中之 一者或多者取代。 多氟化烷基或多氟化烷氧基一詞意圖表示前述直鏈或分 支^^-匸6烧基或烧氧基其係經以多於一個氟原子取代，諸如 - 三氟曱基、三氟乙基、1，U，3,3,3-六氟丙基、三氟f氧基等。 . 羥烷基一詞意圖表示前述CrC6烷基中之任省·載有羥 基，諸如羥曱基、2-羥乙基、3_羥丙基等。 綜上所述’熟諳技藝人士顯然易知其名稱為複合名稱的任 一個基團諸如芳基胺基須意圖以衍生得該基團的各個部分 099122455 17 201105325 之習知方式解譯，例如解譯為胺基其進一步經以芳基取代， 其中芳基係如前文定義。 同理，諸如烧基硫基、烧基胺基、二烧基胺基、烧氧数基、 烷氧羰基胺基、雜環基羰基、雜環基羰基胺基、環烷氧羰基 等，包括其中該烷基、烷氧基、芳基、c3-c7環烷基、及雜 環基部分等任一者係如前文定義之基團。 式（I)化合物之「醫藥上可接受之鹽」一詞係指保有親代化 合物之生物功效及性質之該等鹽類。此等鹽類包括與下列無 機酸或有機酸所生成之酸加成鹽，諸如，硝酸、鹽酸、氩溴 酸、硫酸、過氣酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、 (D)或（L)乳酸、草酸、抗壞血酸、反丁浠二酸、丙二酸、蘋 果酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、桂皮酸、扁 桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、羥乙磺酸、丁二酸及 水楊酸。 式（I)化合物之醫藥上可接受之鹽也包括與無機鹼或有機 驗所形成之鹽，例如驗金屬或驗土金屬，特別納、鉀、i弓、 銨或鎮氫氧化物、破酸鹽或碳酸氫鹽、無環胺或環狀胺，較 佳為甲基胺、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、哌啶等。 【實施方式】 於第一較佳具體例中，本發明提供式（I)化合物其特徵在於 R為直鏈或分支CrG烷基其係經以分別選自於NR3R4或 C3-C6環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之一個或多個取代 099122455 18 201105325 基取代，其係進一步經以R5〇_Ci_C6烷基、R5〇_Ci_C6烷基 NH R5〇_CrC6烧基基取代，及&為氮或函 - 原子或氰基、靖基、NHC0R2、顺3尺4、NR3c〇R2、0R5、 . 視而要可進一步經取代之直鏈或分支(：1-(：6烷基、c2-c6烯基 或匸2-(:6炔基，其中112、113、]^4、115及1係如前文定義，或 其醫藥上可接受之鹽。 於更佳具體例中’本發明提供通式⑴化合物，其特徵在於 R為Cs-C7%烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自進一步經 以R5〇-CrC6烷基、Q-C6環烷基、烷基、雜環基、 芳基或雜芳基取代，其各自進一步經以分別選自函原子、氰 基、硝基、NHCOR2、服爪、NR3c〇R2、側氧(=〇)、〇R5 及經取代之CrC6烷基中之一個或多個取代基取代；當同時 存在時，兩個取代基諸如NR3R4、〇R5可共同形成視需要可 經取代之環烷基及心為氫或鹵原子或、視需要可進一步 心取代之直鏈或分支q-Q燒基；其中R2、r3、r4、〜及尺9 係如削文定義，或其醫藥上可接受之鹽。 又更佳，本發明提供如前文定義之式⑴化合物其特徵在 • 於：R為 . 直鏈或分支CrC6烷基其係經以分別選自於NR3R4、 OCi-Q烧基、C〇2CrC6烧基、C0NRaRb基中之一個或多個 取代基取代，其中Ra及Rb分別表示直鏈或分支Ci_C6烧基或 R6R7N-C2-C6^基’或心及心與其鍵結之氮原子共同形成視 099122455 19 201105325 需要可經取代之環烷基，其中 該取代基為CrC6烷基或芳基· 代之芳基或視“可㈣代錢-步經以經取 取代基為分別選自於鹵原子及C；：CK：6烧基取代’其中該 或進—步經叫o-Cl-c6燒基^，中之一者或多者； 基進一步取狀雜環基6環絲或R9々C6烧 Μ ^ (-〇\ '、 係經以分別選自於鹵原子、 側乳(=0)、OR5(當同時存在時， 形成視需要可經取代之雜環基）、=取代基諸如叫可共同 或分支CVC^(M若存在有:要可郷代之直鏈 Ο C C ^ Α ^ Φ 有忒取代基，則為羥基或 中之—個或多個取代基進—步
Ri為氫或鹵原子； R3及R4分別為視需要可進一 + 絲、4H取代之直鏈或分支 其鍵結之氮原子共同形成視需:;=6燒基軌與 代基為_肝； 要了峰叙雜絲，此種取 ===-娜㈣物机规； d基4視直鍵或分支 R9為雜環基、芳基或雜芳基，复 ::直⑽一一：:=: 或夕個取代基取代，其中該取代 之一者或多者； 於自原子及芳基中 099122455 20 201105325 或與芳基或雜芳基稠合之視需要可經取代之芳基或雜芳 基，其中該取代基為選自於直鏈或分支crc：6烷基中之—者 或多者； 或其醫藥上可接受之鹽。 最佳本發明提供如前文定義之式(I)化合物’其特徵在於： R為 經以分別選自於祖爪、0CH3、C02CH3、CONRaRb基中 之一個或多個取代基取代之曱基、乙基或丙基，其中心及 Rb分別表示曱基或二曱基胺乙基，或心及心與其鍵結之氮原 子共同开》成視需要可經取代之旅啡基或四氫。比咬基，其中該 取代基為甲基或苯基；及經以經取代之苯基或視需要可經取 代之苄基進一步取代之哌啶基，其中該取代基為選自於氯原 子、氟原子及曱基中之一者或多者； 或經以曱氧乙基、環己基或R9-甲基進一步取代之哌啶 基，其各自係經以分別選自於氟原子、側氧(=〇)、曱氧或當 同時存在時兩個取代基共同形成二噚嗦環、及視需要可經取 代之曱基（其中若存在時該取代基為羥基或曱氧基）中之一 個或二個取代基進一步取代；
Ri為氫或鹵原子； R3及R4分別視需要可進一步經取代之異丁基或曱基、環戊 基或咬喃基曱基，或R3及R4與其鍵結之氮原子共同形成視 需要可經取代之哌啶基，此種取代基為氣原子； 099122455 21 201105325 化為派。定基、苯基、三哇基”比唾基或。比。各基，其各自係 經以分別選自於氣原子、氟原子或絲子、甲基、乙基、異 =基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異6氧基、二甲基胺基或 、里取代之Μ(其巾雜絲為選自於氣料及苯基中之一 者或多者）中之一個或多個取代基進一步取代； 或於苯環或鱗_合之視需要可經取代之苯基“比洛基 或比唆基，其中該取代基為選自於異丙基中之—者或多者； 或其醫藥上可接受之鹽。 本如明之特定化合物列舉如下： 伽_4_甲氧環己基)… ^異吲哚-4-甲醯胺； j·叫(反Μ氧環己基）派咬_4_基]_3_側氧办二氫 1Ή_異吲哚-4-甲醯胺； 3.2-^偏侧基)環叫蛛4_扑3，氧-a二 虱·1Η_異吲哚-4-甲醯胺； 反姆甲基)環己基__4.基}.3，氧.^.二 異吲哚_4·τ醯胺； 氧甲基)環己梅〜都 一虱-1Η-異吲哚_4_f醯胺； 6. 2-{1_[反冰（甲氧f基)環 二氣-m·異餘4_f酿胺； 氧_2,3_ 7. 2仆(4,4_二氟環己基)岭4_基】相氧办二氯魯 099122455 22 201105325 異吲哚-4-曱醯胺； 8. 2-[1-(1，4-二哼螺[4.5]癸-8-基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 9. 2-(2-曱氧乙基)-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 1〇.2-{1-[4-(二曱基胺）苄基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氳 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 11. 2-[1-(4-氟苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺； 12. 2-[1-(2-氟苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺； 13. 2-[1-(3-氟苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氩-1H-異吲 哚-4-曱醯胺； 14. 2-{1-[(1-曱基-1H-。比咯-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二風j-lH-異口引^-4-曱龜月安， 15. 3-側氧-2-{1-[4-(三氟曱基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 16. 3-側氧-2-[1-(喹啉-2-基甲基）哌啶-4-基]-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 17. 2-[1-(2,4-二氟 f 基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異 吲哚-4-曱醯胺； 18. 2-[1-(3,4-二曱基苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 099122455 23 201105325 19. 2-[l-(2-曱基苄基）哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺； 20. 2-[1-(2-溴苄基）哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺； 21. 2-[1-(3-溴苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺； 22. 2-[1-(4-溴苄基）哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氳-1H-異吲 哚-4-曱醯胺； 23. 3-側氧-2-{1-[3-(三氟曱基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 24. 3-側氧-2-{1-[2-(三氟曱基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 25. 2-[1-(3-曱基苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺； 26· 2-{1-[(4-曱基-1,3-噻唑-5-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氮-1H-異°引°朵-4-曱驢胺， 27_ 2-{1-[(1-苄基哌啶-4-基）甲基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 28.2- [1-(111-吲哚-4-基曱基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 29.2- [1-(111-吲哚-5-基甲基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 099122455 24 201105325 30· 2-[1-(ih-吲哚_6_基曱基)哌啶_4_基]_3_側氧_2,3_二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 31’ 2 (1 (4•曱基苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱酿胺； 32· 3_側氧_2_(1-{[H丙-2-基)-1Η-引嗓-3-基]曱基}派啶-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚曱醯胺； 33· 曱基_1H“比唑_4-基）甲基]旅啶_4_基卜側氧 -2,3-一氫-1H-異吲哚_4_曱醯胺； 34. 2-{1-[(1，5_二甲基_1H吡唑_4基）甲基]哌啶—基卜3_ 側氧-2,3-—氫-1H-異吲哚_4-曱醯胺； 35. 2-[1-(3-甲氧节基）旅咬_4_基]_3_側氧_2,3_二氮_ih-異 吲哚-4-曱酿胺； 36· 2-{1-[(3_曱基噻吩_2_基）甲基]派啶_4_基卜3_側氧_2,3_ 二氫-1H-異吲哚_4_曱醯胺； 37. 3·側氧·2-[1_(心丙氧节基）派咬-4-基]-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-甲醯胺； 38. 3-側氧_2_{1_[4_(丙_2_基）节基]派啶_4_基卜2,3_二氫 -1H-異吲哚-4-甲醯胺； 39. 2 [1-(4_甲氧节基）°底啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-甲酿胺； 40. 2-[1-(3-乙氧基节基）派咬_4_基]_3-侧氧_2,3_二氮-ih_ 異σ引°朵-4-曱酸胺； 099122455 25 201105325 41. 3-側氧-2-{W2-(丙-2-基氧）f基】派唆I基卜a二氣 -1H-異π引。朵-4-甲酿胺； 42. 2-[Κ3_鮮基)派β定|基]_3_側氧_2,3·二氣 °朵-4-甲酿胺； ' 43. 2-[1-(4-乙基节基）派咬基]_3_側氧_2,3_ 吲嗓-4-甲醯胺； ^ 44· 3_側氧-2·{1_[4_(丙_2_基氧）节基]派啶冰基卜二氫 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺； 45. 2-{1-[(5_甲基口塞吩_2_基）甲基]派咬冰基卜3_側氧^_ 二氫-1H-異吲哚_4·甲醯胺； 46· 2-{3-[4-(3-氣苯基）旅啡+基]丙基}_3_側氧_2,3_二氫 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺； 47. 2-{[1-(4_甲基苄基)派啶_心基]甲基卜3_側氧么3·二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 1 48. 2-{3-[武(2·甲基丙基)胺]丙基}_3,氧_2,3_ 吲哚-4-甲醯胺； 〃 49. 2_{[1-(3-甲基苄基）派咬斗基]甲基}_3一側氧乂^二筮 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺； ，虱 50. 2·{3-[環戊基(吱喃_2_基曱基)胺]丙基}_3•側氧3 一二 氫-1Η-異吲哚_4_甲醯胺； 51· 2_{[1-(4-氟苄基）哌啶_心基]甲基卜3_側氧j少二知 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺； 飞 099122455 26 201105325 52· 2_[1-(順-4-羥環己基)哌啶_4_基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 53. 2_[1-(反-4-羥環己基）哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 54· 2-{1_[順_4_(乙醯基胺）環己基]哌啶_4_基}_3_側氧_2,3_ 二氫-1H-異吲哚_4_甲醯胺； 55. 2-{1_[反_4_(乙醯基胺）環己基]哌啶_4_基卜3_侧氧·2,3_ 二氩-1Η-異。弓卜朵_4_曱醯胺； 56. 3-側氧-2-{1-[順_4_(三氣曱基)環己基]派。定_4_基卜2,3_ 二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 57. 3-侧氧-2-{1-[反_4_(三氟曱基)環己基]略啶-4-基}-2,3_ 二氳-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 58. 2-{1-[順-4-(二甲基胺)環己基]派啶基卜3-側氧_2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 59· 2-{1-[反-4-(二曱基胺）環己基]0辰咬_4_基}-3-側氣 二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 60. 2-[1-(順-4-胺曱醯基環己基)0辰咬_4_基]側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 61. 2-[1-(反-4-胺曱醯基環己基)0辰。定_4_基卜3_側氧二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 62. 2_{1-[順-4·(3_氯苯基)環己基]π辰咬_4_基}_3-側氧_2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 099122455 27 201105325 63· 2-{i-[反_4-(3_氣苯基)環己基]派啶I基卜I側氧·2,3_ 二氫-1Η-異吲哚-4-甲醯胺； 64· 順_4_氰環己基)°底°定-4-基]-3-側氧-2,3-二氫_ιη_ 異吲哚-4-甲醯胺； 65. 2-[1-(反-4-氰環己基)哌啶_4_基]_3_側氧二氫 異吲哚-4-曱醯胺； 66· 2-ί4_[(4,4-二氟哌啶-1-基）曱基]苯基}_3_側氧_2,3_二 氫-1Η-異°引°朵-4-甲酸胺； 67· 2-{4-[(4-曱氧派咬小基）曱基]苯基}_3_側氧办二氮 -1^1-異<7引11朵-4_甲酿胺； 68. 2-{4-[(4-羥哌咬小基）甲基]苯基}_3_側氧_2,3_二氫 -^-異叫卜朵-斗-曱酿胺； 69. 2-(4-{[4-(曱Α曱基)派咬]_基]曱基}苯基)_3_側氧 二氩-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； ， 70. 2-(4-{[4-(經甲基)派咬小基]甲基}苯基)_3_側氧二 氫-1Η-異吲哚-4-曱酿胺； 71. 2-[1_(4,4-二氟環己基）口丫。且_3_基]_3_側氧_2,3_二氣视 異吲哚-4-曱醯胺； 72. 2-U-(順_4·甲氧環己基）十旦_3_基]_3側氧二氫 -1Η-異1^丨σ木-4-曱酿胺； 73. 2_[1-(反_4_甲氧環己基）十旦_3_基]_3_側 ，J 1 *· δΤ -1Η-異吲哚-4·曱醯胺； 099122455 28 201105325 74. 2-[1-(順-4-羥環己基）吖咀-3-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 75. 2-[1-(反-4-羥環己基）吖咀-3-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 76. 2-{1-[順-4-(曱氧曱基)環己基]吖哩-3-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 77. 2-{1-[反-4-(曱氧曱基)環己基]吖呕-3-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 78. 2-{1-[順-4-(羥曱基)環己基]吖。旦-3-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異°引°朵-4-曱醯胺； 79· 2-{1-[反-4-(羥曱基)環己基]吖。旦-3-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異叫卜朵-4-曱酿胺； 80. 6-氟-2-[1-(順-4-曱氧環己基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 81. 6-氟-2-[1-(反-4-曱氧環己基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 82. 6-氟-2-[1-(順-4-羥環己基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 83. 6-氣-2-[1-(反-4-經壞己基基]-3-側氧-2,3-二氮 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 84. 6-氟[順-4-(曱氧曱基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 099122455 29 201105325 85. 6-氟-2-{l-[反-4-(曱氧曱基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧 _2,3-二鼠-1H-異α引°朵-4-甲酸胺， 86. 6-氟-2-{1-[順-4-(羥曱基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氮-1H-異σ引α朵-4-曱酿胺， 87. 6-氟-2-{1-[反-4-(羥曱基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氮-1 H-異σ引α朵-4-曱酿月安， 88. 2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧-2,3-二 氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 89_ 2-[1-(1，4-二哼螺[4·5]癸-8-基)哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧 _2,3-二氣-1Η -異°引η朵-4-甲酿胺， 90. 6-氟-2-[1-(4-氟苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 91. 6-氟-3-側氧-2-[1-(喹啉-2-基曱基)哌啶-4-基]-2,3-二氳 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 92. 6-氟-2-{1-[(3-曱基噻吩-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-甲醯胺； 93. 6-氟-2-[1-(1Η-吲哚-6-基曱基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 94. 6-氟-2-[1-(1Η-吲哚-5-基甲基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二鼠-1Η-異°引°朵-4-曱酸胺， 95. 6-氟-2-[1-(1Η-吲哚-4-基曱基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 099122455 30 201105325 96· 6-ίΙ-3_側氧_2_(1-{[1-(丙 _2-基)-1Η-0引 η朵基]甲基}派 °定-4-基)-2,3-二氫-出-異。弓卜朵-4-曱酿胺； 97. 6-氟-2-{[l-(4-氟苄基)。底。定-4-基]甲基}-3-側氧3- - 氫-1H-異叫卜朵-4-曱酿胺； 98. 2_({1-[(4,4-二氟環己基）曱基]„底。定_4_基}甲基)j側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 99. 2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶-4-基]-6-氟_3-側氧_2,3、二 氫-1H-異。弓卜朵-4-曱醯胺； 100. 2-[1-(4,4-二氟環己基)哌啶-4-基]-6-氯-3-側氧_2,3> - 氫-1H-異叫卜朵-4-曱酿胺； 101· 2-[1-(4,4-二氟環己基)派啶-4-基]-7-13-側氧_2 氫-1H-異叫卜朵_4_曱酿胺； 1〇2. 2-[1-(4,4-二氟環己基)π底啶_4_基]_5_氟_3_侧氧_ 、一 氫-1Η-異η引η朵-4-曱酿胺； 103. 6-氟-3-側氧-2-[1-(4-側氧環己基)旅啶-4_基]_2,3_二他 -1Η-異°引。朵-4-曱酸胺； 1〇4· 5-氟-3-側氧_2-[1-(4·側氧環己基)旅啶_4_基]_2,3_二氣 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 105. 2-[1-(4,4-一氣環己基)旅咬-4-基]-6-氧-3-側氧·2 3 -氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺及 106. 2-[1-(2-曱氧乙基)哌啶_4_基]_3_側氧_2,3_二氫-丨^^異 吲哚-4-曱醯胺或其醫藥上可接受之鹽。 099122455 31 201105325 本發明也提供用於如前文定義之式（i)化合物之製備方 法。如此，本發明方法包含下列步驟順序中之一者： 順序A): 步驟a)鹵化式(IX)化合物： R,
IX 其中心係如前文定義； 步驟b)將所得式(VIII)化合物加氰脫胺化：
Hal 其中Hal為鹵原子諸如Cl、Br、I及1^係如前文定義； 步驟c)水解所得式(VII)化合物：
VII 其中Hal及心係如前文定義及 步驟d)水解所得式(VI)化合物：
ΝΗ, 其中Hal&R1係如前文定義，獲得式(V)化合物： 099122455 32 201105325
其中Hal及心係如前文定義； 或為 步驟i)鹵化式(X)化合物：
R1 X 其中R4係如前文定義； 步驟e)酯化所得如前文定義之式(V)化合物及 或為 步驟f)環化所得式(IV)化合物：
其中T為CrC6烷基或芳基CrC6烷基；Hal&R1係如前文定 義，該環化係經由與適當式(XII)胺R-NH2反應進行，其中R 係如前文定義及 步驟g)將所得式(III)化合物加氰基去鹵化：
其中Hal、係如前文定義，獲得式(II)化合物： 099122455 33 201105325
其中R及心係如前文定義， 或為 步驟g’)將如前文定義之式(IV)化合物加氰基去鹵化，及 步驟Γ)環化所得式(XI)化合物：
其中丁及!^係如前文定義，該環化係經由與如前文定義之 適當式(XII)胺反應進行及 步驟h)水解所得如前文定義之式(II)化合物獲得如前文定 義之式（I)化合物； 或 順序B): 步驟1)對式(XIII)化合物進行還原胺化步驟： 其中心係如前文定義； 步驟m)對所得式（XIV)化合物進行迪爾斯-阿爾得 (Diels-Alder)反應步驟： 099122455 34
XV 201105325 其中R及心係如前文定義； 步驟η)芳香化所得式(XV)化合物：
其中R及心係如前文定義； 步驟〇)醯胺化所得式（XVI)化合物：
其中汉及〜係如前文定義，因而獲得如前文定義之式⑴化 合物，或另外 步驟Ρ)對式(XVII)化合物進行還原胺化步驟： xvu R1 其中κ系如前文定義，因而獲得如前文定義之式( 而獲 合物’其錢接受如前文說明之^^)、^。)順序因 得如前文定義之式(I)化合物。 應 若有所需或若屬期望，前述方法包含經由已知之化學反 將式(I)化合物轉成不同的式⑴化合物；及/或 式⑴化合物轉成其醫藥上可接受 ：’將 (I)化合物。 一戈將皿轉成自由態式 月1J地胡玄 ，- , 、W 、Τ Γ曰’產物或接近的前驅物Cj 任一者可轉換成式⑴化合物之Μ的中間產物或接近台 099122455 35 201105325 驅物，例如如此處定義之式(XVI)中間產物可藉已知之化學 反應而轉成不同的式(XVI)化合物。 此等可能用於將化合物轉成不同的化合物之已知化學反 應如下： 1CV)化合物之保護； 20)化合物之脫保護； 3Cv)還原胺化。 全部前述方法皆為可根據眾所周知之方法及於技藝界已 知之適當條件下進行之類似方法。 根據前述合成方法，式⑴化合物之合成可以逐步方式進 行，藉此於進行隨後反應之前，各個中間產物可藉標準純化 技術，例如管柱層析術分離及純化。另外，合成順序之二或 多步驟可以如技藝界已知之所謂的「一步驟式」程序進行， 藉此只分離及純化由該二或多步驟所得之化合物。 如下反應圖1-2顯示如前文定義之式（I)化合物之製備。 反應圖1
R-NHj XII
099122455 36 201105325 反應圖2
XVII 根據步驟a)，經由以技藝界已知之多種方式及實驗條件鹵 化式（IX)化合物可獲得式(VIII)化合物。較佳此種反應係於 N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺、N-氯丁二醯亞胺、溴、 碘、氫溴酸/過氧化氫存在下，於適當溶劑諸如乙腈、Ν,Ν-二曱基曱醯胺、二。号汕、二曱亞砜、乙酸、水，於自約室溫 至回流之範圍之溫度及歷經自約1小時至約96小時之時間進 行。 根據步驟b)，式(VII)化合物可以技藝界已知之多種方式及 實驗條件藉二步驟式反應順序自式(VIII)化合物獲得。第一 步驟較佳係於亞硝酸鈉/鹽酸或亞硝酸第三丁酯存在下於適 當溶劑諸如四氫呋喃、二甲氧乙烷、二曱亞颯、乙酸、水， 於自約-20°C至室溫之範圍之溫度及歷經自10分鐘至約24小 時之時間進行。第二步驟較佳係於氰化鈉、氰化銅或氰化鉀 存在下，經常係於添加劑諸如氯化銅或氯化鉀存在下，於適 當溶劑諸如四氫呋喃、二曱氧乙烷、二曱亞砜、乙酸、甲苯、 水，於自約-20°C至回流範圍之溫度及歷經自約10分鐘至約 099122455 37 201105325 96 j B杨圍之％間進行。根據步驟小式(仰)化合物水解成 式(VI)化u物根據習知用以將氰基轉成軸之方法可以多 種方式進卩#乂佳此種反應係於適當溶劑諸如甲醇、乙醇、 丁 、1 4-二σ号。山、A + , 或其混合物，於適當酸或鹼諸如硫酸、 鹽酸、氫氧化納、錢納、或適當反應劑諸如過氧化氫或過 石朋酸鈉存在下進行。典觀，反應係於自室溫至回流範圍之 溫度及歷經自約1小時至約9 6小時之時間進行。 根據步驟d)，式(VI)化合物可根據習知方法轉成式(v)化合 物。較佳該反㈣於水存在下㈣使祕諸如碳_或碳酸 納氫氧化鉀或氫氣化納處理，該處理係於適當溶劑諸如曱 醇、乙醇，於自室、;丄 现至回 >爪之溫度歷經自約3〇分鐘至約96 小時範圍之時間進行。另外此種反應可於亞硝酸鈉/乙酸、 硫酸、磷酸存在下，於& a、m '自至;^至回流範圍之溫度及歷經自約 1小時至約96小時之時間進行。 根據步驟e)，式(V)化合物可根據習知方法轉成式_合 Η 反應係於鹽酸、硫酸、乙酸存在下經由使用甲醇、 ^水或其混合物作為溶劑，於自室溫至回流範圍之溫度 小時至約96小時時間進行。另外，此種反應可使 基蛾姐基邊，於適當驗諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化 納、氮氧化㈣氫氧化鉀存在下，於自室溫至回流範圍之溫 度及歷經自約1小時至約96小時之時間進行。 根據步卿以技藝界已知之多種方式及實驗條件，式⑽ 099122455 38 201105325 化合物可藉二步驟式反應順序於式(XII)化合物存在下自式 (IV)化合物獲得。第一步驟較佳係於N_溴丁二醯亞胺帶有自 由基引發劑諸如過氧化苯曱醯或偶氮貳異丁腈存在下，於適 當溶劑諸如四氯化碳、氯仿、二氣曱烷或特戊酸曱酯，於自 約室溫至回流範圍之溫度及歷經自1 〇分鐘至約24小時之時 間進行。第二步驟可於鹼性或酸性條件下進行，諸如該步驟 係於碳酸鈉或碳酸鉀、1，8-二吖二環[5.4.0]十一碳_7_稀、三 乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶或乙酸、鹽酸存在下於 適當溶劑諸如四氫呋喃、二曱氧乙烷、1，4_二η号咄、曱苯， 於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自1小時至約96小時之時 間進行。 根據步驟g) ’式(III)化合物轉成式(II)化合物可根據習知氰 化反應方法以多種方式進行。較佳此反應係於氰化銅⑴及六 氰鐵酸(II)鉀作為氰基來源存在下，於適當溶劑諸如曱醇、 乙醇、四氫呋喃、1，4-二呤咄、曱苯、二甲苯、N_甲基_2_ °比D各咬酮，或其混合物，於自室溫至回流範圍之溫度及歷經 自約1小時至約96小時之時間進行。若需要催化劑，則通常 為金屬，最常見為鈀衍生物諸如氯化鈀(Π)或乙酸鈀(π)有適 當驗諸如碳酸納、碳酸卸或碳酸絶、氟化铯共存。 根據步驟h)，式(II)化合物轉成式(1)化合物可以多種方式 及實驗條件進行。較佳係以類似步驟c)所報告之方式進行。 根據步驟i)，式(X)化合物之鹵化成為式（v)化合物可根據 099122455 39 201105325 習知用於_化反狀方法㈣多種方式進行。較佳此反應係 使用溴化四丁基敍及/或峨於寒（三氣乙酸体基峨(m)或二 乙酸苯基峨(m)作為鹵素來源於適當溶劑例如__二甲基 甲酸胺或二氯乙炫’於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自約 1小時至約48小時之時間進行。催化劑通常為金屬，最常為 Ιε衍生物例如氣化把(II)或乙酸纪。 根據步驟g’），式(IV)化合物氰化成為式(ΧΙ)化合物可以多 種方式及實驗條件進行《較佳係以類似步驟g)所報告之方式 進行。 根據步驟Γ)，式(IX)化合物於式(XII)化合物存在下轉成式 (II)化合物可以多種方式及實驗條件進行。較佳係以類似步 驟f)所報告之方式進行。 根據步驟1)，式(XIII)化合物經由與適當式(XII)胺反應進 行還原胺化而獲得式(XIV)化合物可根據習知用於進行還原 胺化反應之方法而以多種方式進行。較佳此種反應係於適當 溶劑例如甲醇、Ν,Ν-二甲基曱醯胺、二氯曱烷、四氫呋喃、 苯、甲苯或其混合物，於適當還原劑諸如棚氫化鈉、蝴氫化 四烷基銨、氰硼氫化鈉、三乙醯氧硼氫化鈉、三乙醯氧硼氫 化四曱基銨，及於酸或鹼催化劑諸如乙酸、三氟乙酸、氯化 鋅、溴化鋅、氯化錫(IV)、氯化鈦(IV)、三氟化硼或三乙基 胺、Ν，Ν-二異丙基乙基胺、吼11 定存在下’於自約0°C至回流 範圍之溫度及歷經自約1小時至約96小時之時間進行。 099122455 40 201105325 根據步驟m)’式(XIV)化合物之迪爾斯-阿爾得(Diels_Alder) 反應而獲得式（XV)化合物可根據習知用以進行此等反應之 方法而以多種方式進行。較佳此反應係於適當溶劑諸如四氫 呋喃、笨、曱苯、鄰二曱苯，於順丁烯二酐存在下，於自約 室溫至回流範圍之溫度及歷經自約丨小時至約96小時之時間 進行。 根據步驟η)，式(XV)化合物轉成式(XVI)化合物之轉化可 根據習知方法而以多種方式進行。較佳此反應係於適當溶劑 諸如四氫呋喃、甲苯、水，於鹽酸、對曱苯磺酸、磷酸存在 下，於自約室溫至回流範圍之溫度及歷經自約1小時至約24 小時之時間進行。 根據步驟〇)，經由以縮合反應技藝界廣泛已知之多種方式 及實驗條件，反應式(XVI)化合物可獲得式(I)化合物。較佳 式(XVI)化合物係與氨或氨源諸如銨鹽，於活化劑諸如羰基 二咪唑、（笨并三唑小基氧）參（二曱基胺）六氟磷酸鱗、2-(1Η-笨并三唑-1-基)-l,l，3,3-四曱基四氟硼酸脲鑛、（〇-(7-吖苯并 三唑-1-基)_N，N，N，,N，-四曱基六氟填酸脲鑌、二環己基曱二 醯亞胺、二異丙基曱二醯亞胺、1-乙基-3-(3二曱基胺）甲二 醯亞胺鹽酸鹽存在下，選擇性地，於羥苯并三唑存在下反應 進行。較佳此反應係於適當溶劑諸如N，N-二曱基曱醯胺、 N，M-一甲基乙酸胺、四氫咬喃、二氯曱烧、1，4-二〇号。山，及 於質子清除劑諸如吡啶、三乙基胺、Ν,Ν-二異丙基乙基胺存 099122455 41 201105325 在下’於自室溫至回流範圍之溫度歷經自約分鐘至約％ 小時範圍之時間進行。 根據步驟p) ’式(XVII)化合物轉成式(XIV)化合物可以多 種方式及實驗條件進行。較佳係以類似對步驟1)所報告之方 式進行。 根據轉化1 (1〇)，式(XVI)化合物經保護而獲得式（XVI) 化合物可以多種方式及實驗條件進行。較佳當保護基為第三 丁氧幾基時，反應可於二碳酸二第三丁酯存在下，於多種溶 劑諸如甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、二氣曱烷，於鹼諸如 吡啶、N，N-二甲基胺吡啶、三乙基胺、碳酸鈉或碳酸鉀存在 下’於自室溫至回流範圍之溫度及歷經自約！小時至約96小 時之時間進行。 根據轉化2 (2Cv)，式(I)化合物或其中間產物或前驅物之 脫去保護可以多種方式及實驗條件進行。較佳當保護基為第 三丁氧羰基時，反應可於鹽酸、三氟乙酸存在下，於適當溶 劑諸如二α号咄、二氯甲烷、四氫呋喃，於自室溫至回流範圍 之溫度及歷經自約1小時至約24小時之時間進行。 又更佳，當保護基為苄基時’反應可經由起始物料於氣化 催化劑諸如把/碳、氫氧化把、把黑、阮尼錄等存在下，與 適當還原劑諸如分子氫、環己烯、環己二烯、曱酸、曱酸銨 等，於適當溶劑諸如曱醇、乙醇、二# β山等’於自室溫至回 流範圍之溫度反應進行。另外，此種轉化也可使用金屬諸如 099122455 42 201105325 錫、鐵、辞等，於質子酸諸如鹽酸、乙酸等存在下，選擇性 地，於適當溶劑諸如甲醇、乙醇，於自室溫至回流範圍之溫 度歷經自約1小時至約24小時之時間完成。 根據轉化3 (Cv3)，式(I)化合物之還原胺化可以多種方式 及實驗條件進行。較佳係以類似對步驟1)所報告之方式進 行。 經取代之異吲哚啉酮衍生物可使用有機合成之標準程序 製備’例如報告於Smith，Michael-March’s Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure-6th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., New York (NY)，2007。熟諳技藝人士已知化學官能基轉換成 另一個化學官能基可能要求含有此種官能基之化合物中之 一個或多個反應中心可經保護以防非期望之副反應。此種反 應中心之保護以及隨後於合成轉換結束時之脫去保護可遵 照例如說明於下列之標準程序達成：Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M.-Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999° 於式(I)化合物含有一個或多個非對稱中心之情況下，該化 合物可藉熟諳技藝人士已知之程序分離成單一異構物。此種 程序包含標準層析技術，包括使用對掌性靜相之層析術或結 晶。一般用於分離含有一個或多個非對稱中心之化合物之方 法例如報告於Jacques，Jean; Collet，Andr6; Wilen，Samuel H·, 099122455 43 201105325 -Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley &
Sons Inc·, New York (NY)，1981。 式（I)化合物也可根據熟諳技藝人士已知之標準程序轉換 成4藥上可接受之鹽。另外’所得呈鹽之式⑴化合物可根據 熟諳技藝人士已知之標準程序轉換成自由態鹼或自由態酸。 本發明方法之起始物料，亦即S(IX)、（X)、（ΧΠ)、（XIII) 及（XVII)化合物或為市面上可購得或可經由使用眾所周知 之方法製備。 例如’式(XVII)化合物容易根據技藝界寬廣已知用於還原 月女化反應之習知程序獲得(例如參考]^1111^1111,?.;8〇〇1)丨6，]\1· Synthesis, 2008, 1679-1681) 〇 [生化檢定分析] 試驗化合物之親和力評估及其對感興趣之不同PARP同質 異型體之選擇性係於置換檢定分析評估。 可結合數種PARP蛋白質之化合物之識別係經由篩檢方法 進行，該方法包括下列步驟 a)提供一種反應混合物含有： 所研究的PARP蛋白質同質異型體， 式(IP)化合物： 099122455 44 201105325
其中R1〇為氫或曱基，B為（CH2)nNH基，η為2至6 ;把為〇 或1及I為抗衡離子，及 試驗化合物之系列稀釋液； b) 比較於無試驗化合物存在下所產生之偏振信號與於不 等濃度之試驗化合物存在下所產生的偏振信號，及 c) 由螢光偏振位準的減低指示而評估試驗化合物置換如 前文定義之式(IP)化合物之能力。 較佳用於前文引述之篩檢方法，PARp蛋白質與式（1巧之 5H-菲啶基-6-酮所衍生之探針預先混合，或pARp蛋白質與 試驗化合物預先混合。於另一較佳篩檢方法中，pARp蛋白 質為PARP-1、PARP-2及卩八1^-3。「1^111)蛋白質」一詞涵蓋 天然蛋白質全長及其片段。 更佳，R10為氫或甲基，m為〇或i 時，福3或6， X_為三氟乙酸根。 剷述式（IP)經5Η-菲咬基-6-_所衍生之探針係選用其可結 合至PARP蛋白質之能力’包括涵蓋天然蛋白質全長及其片 段。 極化#唬例如可藉孔板讀取器諸如Saphire2 (Tecan)測 099122455 45 201105325 量。試驗化合物之置換能力係與對該酵素之職口袋的化 合物親和力有交互義。試驗化合物之親和力結合常數(kd) 及DC%可如實施例章節之解說測定。本發明 於使用已知續抑制劑與提供螢光信號的部分化:共二 本發明所使用之特定化合物為： P1· 9-一曱基胺-11，11·二曱基+(3]甲基傲側氧 二氫-菲啶-2-基胺甲醯基)-甲基]_胺甲醯基}_丙基 四氫-萘并[2,3-g]喹啉鑌三氟乙酸鹽； P2. 9-二曱基胺-11，11_二曱基小[3_(3_{[(6·側氧_5,6·二 氫-菲啶-2-基胺曱醯基）_甲基]_胺卜丙基胺曱醯基）丙 基]-2,3,4，11-四氫-萘并[2,3-g]喹啉鏽三氟乙酸鹽及 P3· 9-一甲基月女-11，11-一 曱基-l-[3-(6-{[(6-側氧-5,6-二 氫·菲°定-2-基胺曱醯基）_甲基]-胺i己基胺曱醯基）丙 基]-2,3,4，11-四氫-萘并[2,3-g]啥琳鏽三氟乙酸鹽。 前述式(IP)化合物之製備可使用一種方法達成，該方法包 括： 步驟iG)式(XVIII)化合物：
XVJJ1 其中Lg為離去基，較佳為氯原子，與式（XIX)化合物 R10-NH2反應，其中R10係如前文定義，獲得式(XX)化合物 099122455 46 201105325
其中R10係如前文定義，及m為0 ; 或為步驟ia)如前文定義之式(XVIII)化合物與式(XlXa)化 合物反應： % R-
a lx X 其中R10及B係如前文定義，m為1，及Rn為氫原子、曱氧 羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基曱氧獄 基等；及 步驟ib)若有所需，將所得式(XXa)化合物： 〇 K9 其中R10及Β係定義如前，m為1，及R„為曱氧羰基、乙氧 羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基曱氧羰基等，轉成 如前文定義之式(XX)化合物； 步驟ii)將所得式(XX)化合物如前文定義與式(XXI)化合物 偶合：
099122455 47 201105325 其中x係如前文定義，因而獲得如前文定義之終產物式 (IP)化合物；以及若有所需，將式(IP)化合物轉成另一種式(IP) 化合物，其中X為不同。 式（XVIII)起始化合物可如例如w〇 2001042219的綜合說 明製備，式（XXI)化合物係說明KCha, j H. et al.，j. Med Chem. 2005, 48, 7513-75i6 ;及ATT〇 61〇螢光部分活化成為 其NHS醋為市面上可得（9仁甲基胺）小㈣2,5_二側氧小 °比洛咬基）氧]-4-側氧丁基]_2,3,4,n_四氫-二曱基、萘 并[2,3_g]嗤琳鐵’過氯酸鹽（丨：丨），ATT〇_TEC GmbH， Siegen，德國）。 如下反應圖3顯示式(ip)化合物之製備，其中Ri〇、Ru、b 及m具有前述定義。 反應圖3
根據該方法之步驟i〇及ia，如前文定義之式(XVIII)化合物 與如前文定義之式(XIX)或(XlXa)化合物於鹼諸如氫氧化鈉 099122455 48 201105325 或氩氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、或碳酸鉋、碳酸氫鈉或碳酸 氫鉀、三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺、吡啶等存在下於適 當溶劑，諸如乙腈、二哼。山、曱醇、乙醇或Ν,Ν-二曱基曱醯 胺，於自0°C至回流範圍之溫度進行反應，而當始於如前文 定義之式(XIX)化合物時獲得如前文定義之式(XX)化合物； 或當始於如前文定義之式（XlXa)化合物時獲得如前文定義 之式(XXa)化合物。 根據該方法之步驟ib，式(XXa)化合物其中m=l，Rn為曱 氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧 羰基等，經由去除相對應之氮保護基而被轉成如前文定義之 式（XX)化合物。特別，保護基諸如第三丁氧羰基等可於酸 性條件下去除，較佳係於無機酸或有機酸諸如鹽酸、三氟乙 酸或曱磺酸存在下，於適當溶劑諸如二氣曱烷、二氯乙烷、 二崎讪、低碳烷醇諸如曱醇或乙醇，於自室溫至回流範圍之 溫度去除。保護基諸如苄基氧羰基等可使用適當還原劑諸如 分子氫、環己烯、環己二烯、曱酸、曱酸銨等，於氫化催化 劑諸如鈀/碳、氫氧化鈀、鈀黑、阮尼鎳等存在下，於適當 溶劑諸如甲醇、乙醇、二崎咄等於自室溫至回流範圍之溫度 去除。 保護基諸如曱氧羰基、乙氧羰基、9-¾基曱氧羰基等可經 由於驗性條件下，諸如碳酸鈉、碳酸卸、或碳酸絶、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鋇、肼、哌啶、咮啉等存在下，於 099122455 49 201105325 適當溶劑諸如曱醇、乙醇、水、N，N-二曱基曱醯胺、N，N-二曱基乙醯胺等，於自室溫至回流範圍之溫度去除。 根據該方法之步驟ii，如前文定義之式(XX)化合物係於適 當鹼諸如，三乙基胺、Ν,Ν-二異丙基乙基胺、吡啶等存在下， 於溶液諸如Ν，Ν-二曱基曱醯胺、Ν,Ν-二曱基乙醯胺等，於自 〇°C至回流範圍之溫度，與式(XXI)化合物反應，因而獲得期 望的式（IP)化合物。 檢定分析係基於使用式(IP)探針，其結合至NAD口袋，且 利用當探針結合至PARP-1、PARP-2及PARP-3時觀察得極化 信號的顯著變化。 探針(IP)於滴定實驗中測試其結合FL PARP-1、PARP-2及 PARP-3之能力。然後評估(Z，因子)檢定分析效能以及探針被 其骨架及已知之市售PARP抑制劑置換。全部實驗中，極化 信號係使用Saphire2孔板讀取器（Tecan)測定。資料分析係使 用Dynafit軟體進行。特定言之，滴定資料帶入如下方程式： 酵素+探針<==>複體酵素-探針，而置換資料則帶入如下方 程式：酵素+探針<==>複體酵素_探針，酵素+化合物<==> 複體酵素-化合物’藉此探針及化合物結合至酵素而交互排 斥（元全只兄爭機轉(pure competitive mechanism))。置換資料 也使用Excel試算表(Microsoft Inc.美國西雅圖）帶入四參數 邏輯模型（4PL) ’或帶入山坡斜面（Hill_sl〇pe)模型來計算 DCm ’此處DCso值表示極化信號比較未經處理的對照組減 099122455 50 201105325 低50%之化合物濃度。 滴疋貫驗進行如下：50 nM探針(化合物P1)，濃度自5μΜ - 至0的 FL PARP-1、PARP-2 及 PARP-3，具有於50 mM TrisHQ、pH 7.8、150 mM NaCl、10mM MgCL、0.001% Triton X100、1%DMS0(缓衝液1)之稀釋階1 : 1.5。化合物P3之滴 定遵循類似程序。 所得結果（示於下表1)指出探針（化合物P1)可結合受試的 PARP全部同功型。而對化合物P3只報告PARP-1 KD。Z，因 子(Z’ = 1-(3*(SD探針+蛋白質+SD探針)/(平均探針+蛋白質_ 平均探針)))係測定如下：50 nM探針（化合物pi)，250 nM PARp-l及PARP-2，及200 nM PARP-3。當使用化合物P3作 為探針時，PARP-1濃度係等於100 nM。於全部情況下，z， 皆係高於0.7，指示檢定分析強勁穩健(表i)。 [表1] KD(^M) STD(y]yn Z， PARP-l FL(化合物Ρ3) 0.4 0.07 〇.75~ PARP-1 FU化合物 P1) 1.04 0.14 0·73 PARP-2 FU化合物P1) 1.05 0.2 0.78 PARP-3 FU化合物P1) 0.18 0.016 0.9 ~ 檢定分析係於如下述進行之置換檢定分析中使用3 _胺节 醯胺(3-AB)及 PJ-34(N-(6-側氧-5,6-二氫-菲啶_2基)_N，N二 甲基乙醯胺)評估：首先於100% DMSO準備試驗化合物之串 列稀釋液’及進一步於檢定分析緩衝液1中稀釋，俾具有1〇/〇 DMSO終濃度。3-AB係於ΙΟΟμΜ作為最高濃度試驗，而1〇μΜ 099122455 51 201105325 為PJ-34的最高濃度。用於PARP-1(當使用化合物P3作探針時 為ΙΟΟηΜ)及PARP-2,該酵素之終濃度為250 nM，而2〇〇nM 係用於PARP-3。探針（化合物P1或化合物P3)之終濃度為50 nM。該酵素與探針（化合物P1或化合物P3)之混合物添加至 先前已稀釋的化合物。結果（表2)指示探針(化合物P1或化合 物P3)可藉3-AB及PJ-34而自全部受試的PARP同功型完全置 換，指示探針(化合物P1或化合物P3)的結合為專一性。相吻 合地，親和力結合常數(KD)係藉配合純粹競爭機轉測定。 KD值為三次分開實驗的平均值。 如所預期，3-AB於PARP同功型間不具選擇性，而至於 PJ-34顯示較低親和力。 [表2] PJ34 KD (MM) STD (μΜ) 3-AB KD (MM) STD (μΜ) PARP-l FL (化合物P3) <0.01* 5.56 0.55 PARP-l FL (化合物P1) <0.03* 6.68 1.2 PARP-2 FL (化合物P1) <0.03* 7.4 1.04 PARP-3 FL (化合物PI) 0.15 0.026 17.7 4.25 *基於匹配誤差<50%之檢定分析敏感度極限 此等結果共同組合顯示置換檢定分析為專一性。此外，顯 示受試的標準PARP抑制劑之量化強度評估，因而顯示各項 檢定分析間之選擇性評估。 099122455 52 201105325 經由使用化合物P1或P3，該檢定分析用來評估若干代表 性式(I)化合物，如表3報告。 [表3] 099122455 53 201105325 化合物 PARP-1 PARP-2 PARP-3 (DC50 μΜ) PAR檢定分析 Ι〇50(μΜ) (DCsoMM) (Kd μΜ) (DC5o μΜ) 1 <0.25 0.06* >10 3:7 0.39 2 <0.25 0.025* >10 6 0.16 3 ' <0.25 0.013** >10 2.3 0.14 4 <0.25 0.02* >10 4.9 0.09 5 <0.25 0.04 >10 - 4.60 6 <0.25 <0.03 >10 - 2.30 7 <0.25 <0.01* 3 3.54 0,33 8 0.28 0.13 >10 >10 0.53 10 <0.25 0.04 >10 - 6.60 11 <0.25 0.04 >10 - 3.95 12 <0.25 <0.03 >10 - - 13 <0.25 <0.03 >10 - 14 <0.25 0.066 >10 - 1.56 15 <0.25 0.05 >10 - - 16 <0.25 <0.03 3.20 - - 17 <0.25 <0.03 >10 - 5.77 18 <0.25 <0.03 >10 - 7.10 19 <0.25 0.04 >10 - 1,10 21 <0.25 0.05 3.84 - 4.42 22 <0.25 <0.03 5.5 - 5.99 23 <0.25 0.05 >10 - 3.00 25 <0:25 <0,03 >10 - ' 9.89 26 <0.25 <0.03 6.5 - 0.20 27 0.26 <0.03 >10 - 0.32 28 <0.25 0.034 6.76 - 0.19 29 <0.25 <0.03 4.65 - 0.10 30 <0,25 5.97 - 0.30 31 <0.25 <0.03 >10 - 0.11 32 <0.25 0.04* >10 0.27 0.38 33 <0.25 - >10 - 1.10 34 0.34 0.13 >10 - 0.90 35 <0.25 <0.03 >10 0.30 36 <0.25 <0.03 9.4 - 0.23 37 <0.25 <0.03 >10 - 0.26 38 <0.25 <0.03 >10 - 0.26 39 <0.25 <0.03 >10 - 0.33 40 <0.25 0.11 >10 - 0.62 41 0.47 >10 - 麵 42 <0.25 0.033 4.15 5.31 43 <0.25 <0.03 >10 - 2.66 44 <0,25 - >10 - 0.50 45 <0.25 <0.03 >10 - 0.36 46 <0.25 1.46 - 0.40 47 <0.25 <0.03 3.13 - 0.08 49 <0.25 2.35 - 0.04 51 <0.25 <0.03 5.68 - 0.16 99 <0.25 <0.01* 2.54 1,58 0.01 100 <0.25 <0.01* >10 0.79 0.50 101 <0.25 0,08* >10 >10 1.9 103 <0.25 <0.01* 3.77 4.67 0.08 105 <0.25 <0.01* >10 1.08 0,08 106 0.28 0.11 >10 2.55 0.41 *檢定分析係使用化合物P3作為探針進行。於全部其它情 54 099122455 201105325 況係使用化合物pi作為探針。 由月·』述資料顯然易知本發明之式⑴化合物可高度強力用 作為PARp_i抑制劑’且相對於pARp_2及pARp_3極具有選擇 性（比較上表3之PARP-1 Kd'PARP-2 DC5〇及PARP-3 DC50 值）。 [藥理學] 經由測量聚（ADp-核糖）（PAR)鏈形成的抑制來作為 PARP-1抑制之標記而評估化合物強度。 PARP-1為DNA損傷誘導的聚合酶，其催化NAD+之裂解成 為於驗酿胺及ADP_核糖’及然後使用後者來合成分支核酸 狀聚合物聚(ADP-核糖）。於活體内，最豐富的聚(ADp_核糖 化)蛋白質為PARP-1本身，接著為組織蛋白。PARIM負責此 種DNA損傷誘導的活性之90%，而其餘10%係因PARP-2。 [細胞檢定分析] PARP-1抑制劑之細胞活性係經由測量於HeLa細胞 (ECACC)之過氧化氫所誘導的pAR形成之抑制作用評比。細 胞PAR&里’辰度係藉免疫細胞化學測量，及使用Arraygcan νΤι儀器（Cellomics Thermo Scientific)定量。 研究係如下述進行：6〇〇〇個細胞/孔播種於96孔孔板 (?6出1^111^1*)於]^術1〇。/(^〇8，及於37。(：，5%二氧化碳培 養2 4小時。然後試驗化合物以所需濃度添加歷時3 〇分鐘。然 後以0.1 mM濃度添加過氧化氫歷時15分鐘誘導損傷。 099122455 55 201105325 自化合物備料於DMSO，於MEM/10% FCS準備濃度曲線， 及終DMSO濃度為〇.〇〇2%(v/v)。以典型2〇μΜ最高化合物濃 度及串列稀釋1 : 3 ’準備各個濃度點之重複孔。孔板經乾燥 及固定，於室溫添加冷曱醇-丙酮（7〇 : 30)溶液歷時15分鐘， 抽吸出固定溶液，及各孔經風乾5分鐘，及然後於pbs脫水。 經由將各孔於含5% (w/v) FBS 0.05% tween20之PBS培養30 分鐘而阻斷非專一性結合位置。然後各孔於含抗pAR小鼠單
株抗體(Anti-PAR，小鼠mAb 10H，Tulip CatN。1020)之PBS 於阻斷溶液稀釋1 : 200内於室溫培養一小時。於PBS洗條三 次後’各孔於含2微克/毫升Cy2-綴合山羊抗小鼠二次抗體 (Amersham Pharmacia Biotech Cat N〇PA 42002)(吸收峰489 奈米，螢光峰506奈米）及1微克/毫升DAPI(吸收峰359奈米， 螢光峰461奈米）(4’,6-二脒-2-苯基吲哚二乳酸鹽)(Sigma cat. N° D9564)此乃用於核酸染色的高度敏感染料之pBS (w/v> 5% FBS 0.05% tween20培養。於PBS中進一步洗膝三次後， 細胞PAR免疫反應性係使用ArrayScan vTi儀器附有Zeiss 10X 0.5 N.A.物鏡’及應用 Cytotoxicity.V3 演算法 (Cellomics/Thermo Fisher)附有XF100濾鏡評比。對各孔至少 讀取10個視野，相當於至少900個細胞。IC5〇值表示細胞pAR 信號比較未經處理的對照組減低5 0 %之化合物濃度。 使用如下公式： IC5〇=底+(頂-底）/(l + 10A((L〇gEC5{rX))) ; X為濃度之對數 099122455 56 201105325 值。IC50為反應；1C5G始於底而以S字形走向頂。 以前述檢定分析，本發明之式⑴化合物抑制PAR的形成， 具有IC5〇低於，如顯示於上表3右端欄位。 [藥力學] 已經於特定藥力學研究中’於小鼠(Balb，Nu/Nu，義大利 哈蘭）調查研究化合物之藥力學資料及口服生物利用率。化 合物係於10% tween 80/葡萄糖調配供靜脈推注投藥，而口服 投藥係使用化合物調配於〇·曱基纖維素進行。單劑投予 10毫克/千克，每個途徑使用三頭雄小鼠。全部血樣係於靜 脈投藥後5分鐘、30分鐘、1小時、6小時、24小時及口服投 藥後15分鐘、3 0分鐘、1小時、6小時、24小時自隱靜脈抽取。 血漿樣本係經由於9 6孔孔板添加200微升曱醇至1〇微升血漿 而藉血漿蛋白沈澱製備。於加蓋及渦旋混合後，孔板於6。〇 於3700 rpm離心15分鐘。上清液視為終萃取物，及注入 LC-MS-MS 系統(HPLC 系統：惠普公司（Hewlett Packard) 1100 系列使用Atlantis HILIC二氧化矽50*2.1毫米5.0微米分析管 柱；MS儀器：Perkin Elmer SCIEX API 2000及離子化係使用 渦輪離子噴灑(Turbo Ion Spray)以正離子模式進行）。量化下 . 限為5.0奈克/毫升’量化上限為10,000奈克/毫升。分析係使 用Watson套裝軟體（版本6.4.0.04)及Excel試算表（Microsoft Inc.美國西雅圖）進行。使用非隔間法（自然對數轉換血漿濃 度相對於時間資料的直键梯形法則及直鏈迴歸分析）。靜脈 099122455 57 201105325 投藥後，c〇設定為等於c〇〇83。絕對生物利用率（。係由平均 口服對IV (靜脈）劑量規度化血漿AU c (曲線下方面積）值叶 算。 α 若干代表性式(I)化合物係評估其藥力學參數，以均值報告 於表4。 [表4] 化合物 CL(IV推注） 毫升/分 鐘/千克 Vdss(IV 推注） 升/千克 AUC(口 服)0-24h μΜ.小時 C-max (口月艮） μΜ Τ1/2 (口月艮·） 小時 F於 AUC % 3 103.6 4.75 2.39 1.17 1.75 82.5 4 134.7 5.95 1.3 0.4 1.42 55 7 17 3.4 20.9 3.62 2.9 80 29 110 4.86 3.45 1 1.67 85 32 59.5 Γ 2.78 1.48 0.43 1.84 卜24 99 19 3.9 19.6 5.24 3.1 95 由前文說明，熟諳技藝人士顯然易知式⑴化合物具有良好 至優異的藥力學資料及口服生物利用率。 [活體功效研究] 得自哈蘭（義大利）之Balb無胸腺Nu/Nu雄小鼠維持於有濾 紙蓋、飼料及經消毒的褥墊及酸化水的籠内，遵照歐盟委員 會指南號碼86/609/EEC有關供實驗或其它科學用途使用動 物之保護。皮下植入Capan-Ι人類胰癌腫瘤片段。長有可觸 診腫瘤（100至200立方毫米）之小鼠經選出隨機分配成對照 組及處理組。各組有七頭小鼠。處理始於隨機分配後一曰。 式（I)化合物呈曱基纖維素懸浮液以指示的劑量經口服途徑 099122455 58 201105325 投予經歷指示的時間。實驗期間藉測徑規例行性地測量腫瘤 尺寸’腫瘤重量係如 Simecmi M. et al.，Cancer Res 64, 1094-1101 (2004)所述計算。根據正式計算腫瘤生長抑制 (TGI，％): %TGI=100-(平均處理組腫瘤重量/平均對照組腫瘤重 量)*100 若干代表性式(I)化合物評估其於capan_ 1 BRC A-2突變小 鼠模型作為單一藥劑的抗腫瘤活性及結果報告於表5。毒性 係基於體重減輕（7頭接受處理的小鼠皆未觀察得體重減 輕）。 [表5] 化合物 7 劑量 80毫克/千岁 去用量 Max TGI(%) 毒性 1-8备曰 47% 0/7 29 32 99 因此;i 10◦宅克/千毛 1-14每日 38% 0/7 100毫克/千乞 1 rv «*- J- / I ' K每日兩次 32% 0/7 100笔克上 _ 1·15每日 55% 0/7 ,々、/口 (丄）yj 匕 才勿 〇 適合投予哺乳動物例如投予人類之本發明之式⑴化合物 可藉尋常途徑料，而劑量水平縣決於病人年齡、體重、 狀況及投予途徑。 例如心用於式(I)化合物之經口投藥之適當劑量可於每曰 1至5次每劑1毫克至_⑻毫克之㈣。本發明化合物可以 多種劑型口服㈣’呈㈣！、膠囊劑、糖衣錠、或膜衣錠、 液體溶液劑或懸浮液劑劑型；以栓劑劑型經直腸投藥；腸道 099122455 59 201105325 外投藥，例如肌肉注射，或經由靜脈及/或鞘内及/或椎骨内 注射或輸注投予。 如前文說明，本發明也包括醫藥組成物包含式（I)化合物或 其醫藥上可接受之鹽組合醫藥上可接受之賦形劑，該賦形劑 可為載劑或稀釋劑。 含有本發明化合物之醫藥組成物通常係遵照習知方法製 備及可以適當醫藥劑型投予。例如，固體口服劑型可連同活 性化合物含有稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖 (saccharose)、蔗糖(sucrose)、纖維素、玉米殿粉或馬鈴薯殿 粉；潤滑劑例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂 酸鈣、及/或聚乙二醇類；黏結劑例如澱粉類、阿拉伯膠、 明膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素、或聚乙烯基吼咯啶酮； 崩散劑例如澱粉、褐藻酸、褐藻酸鹽類或乙醇酸澱粉鈉；發 泡混合物；染料；甜味劑；濕潤劑諸如卵填脂、聚山梨酸醋 類、月桂基硫酸酯類；及通常用於醫藥調配物之無毒及藥理 上無活性物質。此等醫藥製劑可以已知方式例如利用混合、 造粒、打錠、包糖衣、或包膜衣之程序製造。 口服投藥用之液體分散劑可為例如糖漿劑、乳液劑及懸浮 液劑。舉個實例，糖漿劑可含有蔗糖或蔗糖與甘油及/或甘 露糖醇及山梨糖醇作為載劑。 懸浮液劑及乳液劑可含有天然樹膠、瓊脂、褐藻酸鈉、果 膠、曱基纖維素、羧曱基纖維素、或聚乙烯醇作為載劑實施 099122455 60 201105325 例。供肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑可連同活性化合物含 有醫藥上可接受之載劑例如無菌水、橄禮油、油酸乙酯、二 醇類例如丙二醇，及若有所需，適量鹽酸利多卡因 (lidocaine)。靜脈注射或輸注用之溶液劑可含有無菌水作為 載劑，或較佳可呈無菌、水性、等張、食鹽水溶液劑型，或 可含有丙二醇作為載劑。 栓劑可連同活性化合物含有醫藥上可接受之載劑，例如可 可脂、聚乙二醇、聚氧伸乙基山梨聚糖脂肪酸酯界面活性劑 或卵磷脂。 [實驗章節] 當述及本發明之任何特定式(I)化合物，選擇性地呈醫藥上 可接受之鹽形式可參考實驗章節及申請專利範圍。參考後述 實施例，本發明化合物係使用此處所述方法或技藝界眾所周 知之其它方法合成。 此處使用之簡短形式及縮寫具有下列定義·· μΜ(微莫耳濃度） μί(微升） . μηι(微米） mol(莫耳） mM(毫莫耳濃度） mmol(毫莫耳） g(克） 099122455 61 201105325 mg(毫克） DC5G(半最大置換濃度） IC5G(半最大抑制濃度） STD(標準差） PAR(聚(ADP-核糖)） MEM(最低必須培養基） FCS(胎牛血清） FBS(胎牛血清） PB S (磷酸鹽緩衝食鹽水） LC-MS(液相層析術-質譜術） HPLC(高效液相層析術） A U C (血漿濃度相對於時間之曲線下方面積直至最末可檢 測濃度） CI(血漿清除率）
Cmax(最大血漿濃度）
Tl/2(終半生期）
Vdss(於穩態之分布體積） TGI(腫瘤生長抑制） MHz(百萬赫茲）
Hz(赫茲） DMSO(二曱亞砜） ESI(電喷灑游離） 099122455 62 201105325 為求更佳舉例說明本發明，但非限制性，現在舉出下列實 施例。 如此處使用，於方法、反應圖及實施例中所使用之符號及 慣用語皆係符合目前科學文獻所使用者，例如美國化學會期 刊（Journal of the American Chemical Society)或生物化學期 刊（Journal of Biological Chemistry) 〇 除非另行註明，否則全部材料皆係得自商業供應商，具有 最佳等級且未經進一步純化即供使用。無水溶劑諸如Ν,Ν-一曱基甲酿胺、四氫σ夫喃、二氯甲烧及曱苯係得自Aldrich Chemical Company〇全部涉及空氣敏感及水分敏感之化合物 的反應皆係於氮氣或氬氣環境下進行。 [一般純化及分析方法] 急速層析術係於二氧化矽凝膠(Merck等級9395，60A)進 行。册!^係於\\^6^又丁6啦1〇>18(4私50毫米，3.5微米） 管柱使用Waters 2790 HPLC系統裝配有996 Waters PDA偵測 器及Micromass mod. ZQ單四極質譜儀裝配有電喷灑(ESI)離 子源進行。動相A為乙酸銨5 mM缓衝液(pH 5.5含乙酸-乙腈 95:5) ’及動相B為水-乙腈(5:95)。梯度係於8分鐘自1〇% b至 90% B，於90% B維持2分鐘^ uv檢測係於22〇奈米及254奈 米。流速1毫升/分鐘。注入體積10微升。全掃描自1〇〇 amu 至800 amu之質量範圍。毛細電壓為2.5 κν ;來源溫度為 120°C ;錐為10 V。保留時間（HPLc u·)係以於22〇奈米或254 099122455 63 201105325 奈米之分鐘數表示。質量係以m/z比表示。 若有所需，化合物係藉製備性化’該純化係 經由使用 Waters FractionLynx System LC ’ 裝配有UV-VIS摘 測器Waters 2996 PDA及MS偵測器Waters ZQ™(單四極）’裝 配有電喷灑(ESI +/-)離子源進行。管柱為Waters X Terra RP 18 (30x150毫米，5微米，19X100毫米）。動相A為水-0.01% 三氟乙酸，及動相B為乙腈。梯度為以8分鐘時間自10% B至 90% B，維持90% B歷2分鐘。流速20毫升/分鐘。另外，動 相A為0.05%氫氧化銨pHIO/乙腈95/5及動相B為乙腈。梯 度：以20分鐘時間自〇%至50% B，然後以0.1分鐘時間至 100% B。流速20毫升/分鐘。質量係以m/z比表示。完整掃描， 質量係自100 amu至1200 amu之範圍。毛細電壓為3.25 kV (ES+)及2.75 kV (ES-)。來源溫度為120°C。錐電壓為18 V (ES+)及 18 V (ES-)。 1H_NMR分光束係於400.45 MHz操作之Mercury VX 400 裝配有5毫米雙共振探針[1 H( 15N-31P)ID—PFG Varian]進行。 [實施例1] [步驟1] 4_[(呋喃基甲基)'胺]-哌啶-1-羧酸第三丁酯 於咬喃-2-曱駿(25〇毫克’ 26毫莫耳)及4·胺♦定」邊酸 第三丁 S旨(473毫克’ 26毫莫耳)於二氯曱烧（14毫升)之等莫 耳溶液内添加1 M氯化鈦(IV)於二氯甲即.3毫升，！ 3毫莫 099122455 64 201105325 1 及三乙基胺(ο·32毫升，2.6毫莫耳）。反應現合物 裱境下攪拌2曰。然後拌逐滴添加 ：孔 * 1〇古甘甘、 机Μ风化鈉（493臺 克 笔莫耳）於甲醇(7毫升）及允許混合物心 夜。添加35%氫氧化納及產物以乙酸乙 4溫授拌隔 除溶劑及粗產物藉急速層析術(二氣甲二 '。於減壓下去 得標題化合物呈紅色油(4〇6亳克，56%广？醇95:5)純化獲 ESI(+) MS:m/z 281 (MH+)。 以類似方式操作，但採用經適當取 列化合物： 起始物料，獲得下 呋喃-2-基曱基-(2-曱氧-乙基)_胺 ESI(+) MS:m/z 156 (MH+)。 {3-[4-(3-氯-苯基)-哌讲-i_基；μ丙基丨_ 码Ά基甲其脸 ESI(+) MS:m/z 334 (ΜΗ+)。 吞 4-{[(吱味-2-基曱基)-胺]-曱基卜哌啶緩峻第= ESI(+) MS:m/z 295 (MH+) 〜丁 二丁酉旨 {3-[(α夫喃-2-基曱基)-胺]-丙基}-胺甲酸第 ESI(+) MS:m/z 255 (MH+)。 N-(呋喃-2-基曱基)甘胺酸乙酉旨 ESI(+) MS:m/z 184 (MH+)。 [步驟m] 3-(1-第三-丁氧羰基-哌啶-4-基）_4_側_ 代、等_3_吖三環 [5.2.1.0* 1，5*]癸-8-烯-6-羧酸 099122455 65 201105325 於4-[(呋喃-2-基甲基)-胺]-哌啶-i_羧酸第三丁酯（5 6克，21 毫莫耳）於曱苯(300毫升）之溶液内添加順丁烯二酐(2.1克， 21宅莫耳）。反應混合物回流6小時及於室溫擾拌隔夜。所得 沈殿固體經過濾出，以乙醚洗蘇及乾燥獲得期望化合物(6.5 克’ 82%)呈白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.40 (s, 9 Η) 1.57 - 1.67 (m, 1 Η) 2.45 (d, J=9.28 Hz, 1 H) 2.76 (br. s„ 2 H) 2.76 (d, J=9.28 Hz, 1 H) 3.59 (d, ^=11.47 Hz, 1 H) 3.90 (tt, J=7.60,4.30 Hz, 0 H) 3.88 (d, J=11.6〇 Hz, 1 H) 4.01 (<J, J=12.33 Hz, 2 H) 4.95 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 6.42 (dd, J=5.61,1.71 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=5.74 Hz, 1 H) 12.03 (br. i., 1 H). 以類似方式操作，但採用經適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 3-(2-甲氧-乙基)-4-側氧-10·呤_3_吖三環[5 2 1〇、，5勺癸烯 -6-羧酸 ESI(+) MS:m/z 254 (MH+)。 3-{3-[4-(3-氣-笨基)-旅。井小基]•丙基卜心側氧_1〇“等_3_〇丫三 環[5.2.1.0*1,5*]癸-8-烯-6-羧酸 ESI(+) MS:m/z 432 (ΜΗ+)。 3-(1-第三-丁氧羰基-派咬基甲基)_4_側氧孙巧_3_π丫三環 [5.2·1·〇*1，5*]癸-8-烯-6-羧酸 ESI(+) MS:m/z 393 (ΜΗ+) 〇 3-(3-第三-丁氧羰基胺_丙基）_4_側氧_ι〇-呤吖三環 [5.2.1.0 1，5 ]癸-8-稀-6-叛酸 ESI⑴ MS:m/z 353 (MH+)。 2-(2-乙氧-2-側氧乙基)_1_側氧]，2,3,6,7々六氫如-環氧 099122455 66 201105325 異吲哚-7-羧酸 ESI(+) MS:m/z 282 (MH+) ° [步驟n] 3-側氧-2-哌啶-4-基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧酸 3-(1-第三-丁氧羰基-哌啶_4-基）-4-側氧-l〇_ef _3-吖三環 [5.2.1_0*1，5*]癸-8-烯-6-羧酸(6.35 克，16.8 毫莫耳)溶解於 37% 鹽酸(80毫升）’及所得溶液回流3小時。於減壓下去除溶劑 及殘餘物以曱醇稀釋及傾析而獲得期望產物呈白色固體 (4.06克，82%)。 H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.95 - 2.12 (m, 4 Η) 3.01 - 3.18 (m, 2 Η) 3.41 (d J=i2 57 Hz 2 HU 42 ^=15.62,8.06 Hz, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 7.85 (t, .=7.70 Hz,! H, 7.95 (dd, 7=7.63 〇 79 Hz' 1 m 8 7 f
Hzl1H)8.38-8.66(mi1H)8.79(d^10.38Hzl1H)1,86(sl1H) ，〇賤_.17(如.朋,0.79 以類似方式操作’但採用經適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 2-(2-甲氧-乙基)-3·側氧-2,3-二氫-ΙΗ-異。引哚冰幾酸 ESI(+) MS:m/z 236 (MH+) ° 2-{3-[4-(3-氯-苯基)-娘。井小基]-丙基卜3_側氧^二氯“Η 異吲哚-4-叛酸 ESI(+) MS:m/z 414 (MH+) 〇 3·側氧-2-派咬-4-基甲基-2,3-二氫-1H-異，朵_續酸 ESI(+) MS:m/z 275 (MH+) ° 2-(3-胺-丙基)-3_側氧_2,3·二氫_1H_異吲哚冰緩酸 ESI(+) MS:m/z 235 (MH+) ° 099122455 67 201105325 2-(2-乙氧-2-側氧乙基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧酸 ESI(+) MS:m/z 264 (MH+)。 [轉化1] 2-(1-第三-丁氧羰基-哌啶-4-基）-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-羧酸 3-侧氧-2-哌啶-4-基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧酸(3.9克， 13.2毫莫耳）於吡啶（15毫升）之溶液内循序添加碳酸鉀（3.6 克，26.5莫耳）及甲醇(40毫升）。然後添加二碳酸二-第三丁 酯（3.16克，14.5毫莫耳）及反應混合物於室溫攪拌4小時直到 HPLC分析顯示起始物料消失。於減壓下去除溶劑及殘餘物 溶解於二氣甲烷。溶液以5%硫酸氫鉀洗兩次及有機相以無 水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得粗產物以乙醚稀釋及傾 析獲得標題化合物(3.7克，78%)呈白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.42 (s, 9 Η) 1.69 (qd, J=12.35,4.58 Hz, 2 H) 1.85 (dq, J=12.77,2.40 Hz, 2 H) 2.89 (br. s„ 2 H) 4.08 (d, .7=12.69 Hz, 2 H) 4.28 (tt, J=11.86,3.95 Hz, 1 H) 4.73 (s, 2 H) 7.79 - 7.86 (m, 1 H) 7.88 -7.93 (m, 1 H) 8.17 (dd, J=7.69,0.85 Hz, 1 H) 16.03 (br. s., 1 H). 以類似方式操作，但採用經適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 2-(1-第二-丁氧幾基-痕。定-4-基曱基)-3-側氧-2,3-二鼠-1H-異 吲哚-4-叛酸 ESI(+) MS:m/z 375 (MH+)。 2-(3-第三-丁氧羰基胺-丙基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4- 羧酸 099122455 68 201105325 ESI(+) MS:m/z 335 (MH+) 〇 [步驟o] 4-(7-胺甲醯基二氫_異吲哚基)_哌啶+羧酸 第三丁酯 於2-(1-第二·丁氧羰基-哌啶_4_基)側氧二氫-1H_異 吲噪_4_叛酸(3·7克，10·3毫莫耳)於N，N_二甲基甲醯胺⑽毫 升）之溶液内添加羥苯并三唑銨鹽（3 15克，2〇//毫莫耳），^ 乙基-3-(3’-二甲基胺）曱二醯亞胺鹽酸鹽%克，2〇·7毫莫耳) 及二異丙基乙基胺(5.3毫升’ 3〇.9毫莫耳）。反應混合物於室 溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於乙酸乙醋。 溶液以飽和碳軸水溶錢兩:欠，及有機㈣無水硫酸納脫 水及於減壓下濃縮。粗產物藉急速層析術（三氣甲烧/甲醇 97:3)純化獲得標題化合物(2 74克，74%)呈白色固體。 ESI(+) MS:m/z 360 (MH+)。 以類似方式操作， 列化合物： 但採用經適當取代之心物料，下 Γ甲氧乙基)—3,氧-2’3.:氫·1Η.異㈣^胺，化合物
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 3.28 (s, 3 Η) 3.60 (t, J=5.37 Hz, 2 H) 3.75 (t J=5 (br. s., 1 H) 7.72 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.5Q, 1.30 Hz, 1 H) 8.20 (dd, j=7.5g -(^2,2 ^ 4,61 (s, 2 H) 7.67 2·{3_[4_(3_氣苯基）‘井小基]丙基}、3，氣^1H)1⑽ 2’3-二氫-1Η-異 099122455 69 201105325 吲哚-4-羧酸醯胺，化合物46
Ή NMR (400 MHz, OMSO-cf6) δ ppm 2.09 (tt, J=7.70,7.00 Hz, 2 H) 3.68 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 6.87 (dd, >7.81,1.34 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.05 (t, ^=2.14 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=8.18 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 7.71 (br. s, 1 H) 7.75 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.45,1.10 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=7.63,1.16 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 10.59 (br.s.,1H). 4-(7-胺甲醯基-1-側氧二氫-異吲哚_2_基曱基哌啶 羧酸第三丁酯 ESI(+) MS:m/z 374 (MH+)。 3-(7-胺曱醯基-1-側氧_i,3-二氫-異吲哚_2_基)_丙基]-胺甲酸 第三丁酯 ESI(+) MS:m/z 334 (MH+)。 (7-胺曱醯基-1-側氧-1，3_二氫-況-異。弓卜朵_2_基）乙酸乙酯 ESI(+) MS:m/z 263 (MH+)。 [轉化2] 3-側氧-2-哌啶-4-基-2,3-二氩-1H-異吲哚_4-鲮酸醯胺 4-(4-胺曱驢基-1-曱基-3-側氧-1，3-二氫_2Η-異吲哚-2-基) 哌啶-1-羧酸第三丁酯（2.7克，7.5毫莫耳)於4 Μ鹽酸於二呤 «山（18毫升’ 75毫莫耳)之溶液於5〇t攪拌2小時直到hPLC分 析顯示起始物料消失。於減壓下去除溶劑及產物溶解於乙醚 及過滤獲得標題化合物(2.09克，95%)呈鹽酸趨。旧 70 099122455 201105325 NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1.93 - 2.09 (m, 4 H) 3.03 - 3.17 {m, 2 H) 3.43 (br. s., 2 H) 4.32 - 4.45 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 7.71 (br. s„ 1 H) 7.75 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.80 - 7.83 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=7.62,1.16 Hz, 1 H) 8.52 - 8.68 (m, 1 H) 8.82 (d, J=9.51 Hz, 1 H) 10.58 (br. s„ 1 H). 以類似方式操作，但採用經適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 3-侧氧-2-哌啶-4-基曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧酸醯胺 ESI(+) MS:m/z 274 (MH+)。 2-(3-胺-丙基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧酸醯胺 ESI(+) MS:m/z 234 (MH+)。 [轉化3] 2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 。朵-4-叛酸醯胺，化合物7
3-側氧-2-哌啶-4-基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧酸醯胺（56 毫克，0.19毫莫耳）於二氯甲烷(2毫升）之懸浮液内添加4,4-二氟環己酮（37.5毫克，0.28毫莫耳），乙酸鈉（32毫克，0.38 毫莫耳)及曱醇(0.3毫升）。所得溶液於室溫攪拌5小時。然後 添加氰硼氫化鈉及混合物攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘 餘物溶解於二氯曱烷及以水洗兩次。有機相以無水硫酸鈉脫 水及於減壓下濃縮，及殘餘物藉急速層析術（二氣曱烷/曱 醇：95:5)純化獲得標題化合物。 099122455 71 201105325 ^ NMR (400 MHz, DMSO-af6) δ ppm 1.56 (br. s., 2 H) 2.22 - 2.36 (m, 2 H) 2.46 - 2.54 (m, 1 H) 2.94 (br. s., 2 H) 4.03 (br. s„ 1 H) 4.55 (s, 2 H) 7.66 (br. s, 1 H) 7.69 - 7.74 (m, 1 H) 7.74 - 7.78 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=7.45,1.46 Hz, 1 H) 10.73 (br· s., 1 H)· ' [實施例2] 以類似前一實施例之方式操作’但採用經適當取代之起始 物料，獲得下列化合物： 2-[1-(川頁-4-曱氧環己基）a底咬-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H_ 異吲哚-4-曱醯胺，化合物1
順式立體異構物已經藉製備性HPLC/MS獲得，該方法係 經由使用 Waters FractionLynx System LC，裝配有UV-VIS债 測器Waters 2996 PDA及MS偵測器Waters ZQTM(單四極）裝 配有電喷丨麗（ESI +/-)離子源及Waters Xterra Prep RP18，5微 米’ 19x250毫米作為管柱系統及〇.〇5〇/。氫氧化銨pH 10/乙腈 95/5作為動相A及乙腈作為動相b。LC條件：梯度係以20分 鐘時間自0%至50% B，然後以〇」分鐘至1〇〇% B。流速2〇毫 升/分鐘。 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.29 - 1.42 (m, 194 H) 1.81 -1.99 (m, 193 H) 2.15 - 2.43 (m, 33 H) 2.78 - 3.01 (m, 190 H) 3.16 · 3.23 (m, 3 H) 4.00 (t, J=5.43 Hz, 95 H)4.55 (s, 188 H) 7.66 (br. s., 79 H) 7.68 - 7.74 (m, 113 H) 7.74 · 7.78 (m, 94 H) 8.20 (dcU=7.45J.46 Hz, 96 H) 1〇J4 (br. s” 92 H), 2-[l-(反-4-曱氧環己基）哌啶_4_基]_3_側氧_2,3_二氫-丨沁異 吲哚-4-曱醯胺，化合物2 72 099122455 201105325
反式立體異構物已經藉製備性HPLC/MS獲得，該方法係 經由使用 Waters FractionLynx System LC，裝配有UV-VIS偵 測器Waters 2996 PDA及MS偵測器Waters ZQTM(單四極）裝 配有電喷灑•（ESI +/-)離子源及Waters Xterra Prep RP18，5微 米’ 19x250毫米作為管柱系統及0.05%氫氧化銨pH 1〇/乙腈 95/5作為動相A及乙腈作為動相B。LC條件：梯度係以20分 鐘時間自0%至50% B，然後以〇.1分鐘至1〇〇% b。流速2〇毫 升/分鐘。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-of$) δ ppm 1.01-1.18 (m, 2 Η) 1.89 - 2.12 (m, 2 Η) 2.17 - 2.42 (m, 3 Η) 2.82 - 2.98 (m, 2 Η) 2.98 - 3.12 (m, 1 Η) 3.22 (s, 3 Η) 3.85 - 4.13 (m, 1 Η) 4.54 (s, 2 Η) 7.66 (br. s., 1 H) 7.68 - 7.74 (m, 1 H) 7.74 -7.78 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=7.51,1.40 Hz, 1 H) 10.74 (br. s., 1 H). 2-{l-[順-4-(羥曱基)環己基]哌啶_4_基卜3_側氧_2,3_二氫· 異吲哚-4-曱醯胺，化合物3
化合物3係以化合物1之類似方式操作獲得。 ESI(+) MS:m/z 372 (MH+) 〇 2-{l-[反-4-(羥曱基)環己基]哌啶_4_基卜3_側氧_2,3·二氫 異吲哚-4-甲醯胺，化合物4 〇
099122455 73 201105325 化合物4係以化合物2之類似方式操作碑得。 ESI(+) MS:m/z 372 (MH+)。 2-{l-[順-4-(曱氧曱基）環己基]听”定_心基卜％側氧_2,3_二氮 -111-異。引°朵-4-曱酿胺，化合物5
化合物5係以化合物1之類似方式操作獲得。 ESI(+) MS:m/z 386 (ΜΗ+)。 2-{l-[反-4-(曱氧曱基）環己基]娘η定基卜3_側氧-2,3-二氫 -1Η·^α3|Β朵-4-曱酿胺，化合物6
化合物6係以化合物2之類似方式操作獲得。 ESI(+) MS:m/z 386 (ΜΗ+)。 2-[1-(1，4-二哼螺[4.5]癸-8-基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 _111-異11引11朵-4-曱酿胺，化合物8
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 2.93 (d, J=11.47 Hz, 2 H) 3.93 - 4.08 (m, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 7.66 (br. s„ 1 H) 7.71 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 7,76 (dd, J=7.51,1.20 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=7.45,1.46 Hz, 1 H) 10.74 (br. s, 1 H). 2-{l-[4-(二曱基胺）苄基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺，化合物1〇 099122455 74 201105325
Ή NMR (400 MHz, DMSads) δ ppm 1.77 (br. s, 4 H) 2.02 (t, J=11.04 Hz, 2 H) 2.82 (s. 6 H) 2.91 (d, ,/=12.40 Hz, 2 H) 3.36 (br. s., 2 H) 4.04 (br. s„ 1 H) 4.55 (s, 2 H) 6.69 (d, ^=8.41 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=7.80 Hz, 2 H) 7.66 (br. s„ 1 H) 7.71 (t,J=7.50 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7_56,1.20 Hz, 1 Η) 8·19 (dcW=7.50,1.40 Hz, 1 H) 10.72 (br. s·, 1 H)· 2-[l-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4- 曱醯胺，化合物11
Ή NMR (400 MHz, DMSO-(/6) δ ppm 1.68 -1.89 (m, 4 H) 2.09 (t, J=11.16 Hz, 2 H) 2.91 (d, J=10.49 Hz, 2 H) 3.49 (s. 2 H) 4.06 (br. s., J=11.00,11.00,4.50,4.50 Hz, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 7.15 (t, J=8.78 Hz, 2 H) 7.36 (dd, J=7.80,5.98 Hz, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.76 (del, J=7.56,1.30 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=7.44,1.46 Hz. 1 H) 10.71 (br. s.丨 1 H). 2-[l-(2-氟苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲 醯胺，化合物12
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.77 (d, ^=11.80 Hz, 2 H) 1.82 (qd, J=11.80,3.20 Hz, 2 H) 2.15 (td, J=11.25, 2.74 Hz, 2 H) 2.95 (d, J=11.34 Hz, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 4.05 (tl, J=11,50,4.50 Hz, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.17 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.34 (qd, J=7.00,1.80 Hz, 1 H) 7.45 (td, J=7.50,1.59 Hz, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.72 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.56,1.22 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=7.44,1.46 Hz, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H). 2-[l-(3-氟苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4_曱 醯胺，化合物13 75 099122455 201105325
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.76 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 1.84 (qd, J=11.80,3.30 Hz, 2 H) 2.12 (td, ^=11.71, 2.68 Hz, 2 H) 2.92 (d, J=11.34 Hz, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 4.06 {tt, J=11.70,4.00 Hz, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.08 (td, J=8.57, 2.50 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 7.38 (q, J=7.30 Hz, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.72 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.76 (dd, .7=7.56,1.30 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=7.50,1.40 Hz, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H). 2-{l-[(l-曱基-1H-吡咯-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物14
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 -1.85 (m, 4 H) 2.02 (br. s., 2 H) 2.94 (d, J=11.10 Hz, 2 H) 3.41 (s, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 4.05 (quin, J=7.80 Hz, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 5.88 (br. s„ 2 H) 6.66 (t, J=2.07 Hz, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.50,1.22 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=7.32,1.46 Hz, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H). 3-側氧-2-{l-[4-(三氟曱基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-甲醯胺，化合物15
Ή NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.71 -1.84 (m, 2 H) 1.84 (qd, J=12.10,3.10 Hz, 2 H) 2.14 {td, J=11.77,2.80 Hz, 2 H) 2.92 (d, J=11.46 Hz, 2 H) 3.40 - 3.40 (m, 1 H) 3.61 (s, 2 H) 4.07 (tt, J=11.60,4.50 Hz, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.57 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=8.05 Hz, 2 H) 7.72 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 7.76 (dd, J=7.56,1.22 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=7.44,1.34 Hz, 1 H) 10.71 (br. s.,' 1 H). 3-側氧-2-[l-(喹啉-2-基曱基）哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲 。朵-4-曱醢胺，化合物16 76 099122455 201105325
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) δρρηι 1.78 (d, J=11.70 Hz, 2 H) 1.88 (qd, J=11.70,3.30 Hz, 2 H) 2.26 (t, J=11.34 Hz, 2 H) 2.97 (d, J=11.58 Hz, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 4.09 (tt, J=11.70,4.30 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 7.58 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.72 (t, J=7.60 Hz, 1 H) 7.74 (t, ^=7.68 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.60,1.30 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=7.44,1.34 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=8.41 Hz, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H). 2-[l-(2,4-二氟节基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺，化合物17
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.76 (d, J=11.50 Hz, 2 H) 1.81 (qd, J=11.50,3.70 Hz, 2 H) 2.14 (td, J=11.34, 2.93 Hz, 1 H) 2.92 (d, J=11.58 Hz, 2 H) 3.54 (s, 2 H) 4.04 (tt, J=11.50,4.50 Hz, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 7.08 {td, J=8.57, 2.74 Hz, 1 H) 7.20 (td, J=9.94,2.44 Hz, 1 H) 7.47 (q, J=8.00 Hz, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, ./=7.50 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.56,1.30 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=7.38,1.40 Hz, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H). 2-[l-(3,4-二曱基节基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺，化合物18
Ή NMR (400 MHz, DMSO-cfs) δ ppm 1.74 (d, J=11.50 Hz, 2 H) 1.80 (qd, J=11.50,3.50 Hz, 2 H) 2.05 (td, J=11.80, 3.35 Hz, 2 H) 2.19 {s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.91 (d, J=11.22 Hz, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 4.04 (tt, J=11.50,4.50 Hz, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 7.01 (d, >7.50 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.50 Hz, 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.66 (br. s, 1 H) 7.71 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.56,1.30 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=7.44,1.34 Hz, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H). 2-[l-(2-曱基苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物19
77 099122455 201105325 Ή NMR (400 MHz, DMSO-〇f6) δ ppm 1.70 -1.88 (m, 4 H) 2.09 - 2.21 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.87 - 2.97 (m, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.12 - 7.28 (m, 4 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=7.32,1.59 Hz, 1 H) 10.73 (br. s., 1 H). 2-[l-(2-溴苄基)哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲 醯胺，化合物20
Ή NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 1.75 -1.92 (m, 4 H) 2.18 - 2.29 (m, 2 H) 2.94-2.99 (m, 2 H) 3.60 (s, 2 H) 4.05 -4.16 (m, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.40 (id, J=7.47,1.04 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=7.68,1.34 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.99,0.91 Hz, 1 H) 7.68 (br. s., 1 H) 7.73 (t, >7.50 Hz, 1 H) 7.76 - 7.78 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=7.50,1.52 Hz, 1 H) 10.73 (br. $., 1 H). 2-[l-(3-溴苄基）哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氳-1H-異吲哚-4-曱 醯胺，化合物21
Ή NMR (400 MHz, DMSO-of6) δ ppm 1.74 -1.91 (m, 4 H) 2.08 - 2.17 (m, 2 H) 2.87 - 2.97 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 4.01 -4.12 (m, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 7.27 - 7.38 (m, 2 H) 7.47 (d, J=7.44 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.73 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=7.32,1.46 Hz, 1 H) 10.72 {br. s., 1 H). 2-[l-(4-溴苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱 醯胺，化合物22
<H NMR (400 MHz, DMSO-of6) δ ppm 1.69 - 1.90 (m, 4 H) 2.07 - 2.16 (m, 2 H) 2.86 -2.96 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 4.02 -4.10 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.30 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.72 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=7.44,1.34 Hz, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H). 3_側氧-2-{l-[3_(三氟曱基）¥基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺，化合物23 78 099122455 201105325
1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.70 -1.94 (m, 4 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.87 - 2.98 (m, 2 H) 3.63 (s, 2 H) 3.99 -4.13 (m, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 7.56 - 7.69 (m, 5 H) 7.73 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=7.44,1.46 Hz, 1 H) 10.72 (br. s„ 1 H). 3-側氧-2-{l-[2-(三氟甲基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺，化合物24
0，、NH, NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.75 -1.92 (m, 4 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 3.68 (s, 2 H) 4.06 -4.16 (m, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.65 - 7.71 (m, 3 H) 7.73 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.76 - 7.80 (m, 1 H) 7.83 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=7.50,1.40 Hz, 1 H) 10.73 (br. s„ 1 H). 2-[l-(3-曱基苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物25
0，'NHj \=/ Ή NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 1.71 -1.91 (m, 4 H) 2.03 - 2.13 (m, 2 H) 2.32 (s, 3 H) 2.87 - 2.99 (m, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 3.99 - 4.13 (m, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 3 H) 7.22 (t, >7.50 Hz, 1 H) 7.67 (br. s, 1 H) 7.72 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 8.21 (dd, ^=7.50,1.40 Hz, 1 H) 10.73 (br. s„ 1 H). 2-{1-[(4-曱基-1,3-噻唑-5-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物26
1H NMR (400 MHz. DMSade) δ ppm 1.71 -1.88 (m, 4 H) 2.11 - 2.22 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.91 - 2.99 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 4.00 - 4.14 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.67 (br. sM 1 H) 7.72 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=7.44,1.46 Hz, 1 H) 8.91 (s, 1 H) 10.72 (br. s„ 1 H). 苄基哌啶-4-曱基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物27 79 099122455 201105325
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1.00 - 1.20 (m, 2 H) 2.16 (d, J=6.71 Hz, 2 H) 2.79 (d, >/=10.24 Hz, 2 H) 2.94 (d, J=11.22 Hz, 2 H) 3.44 (br. s., 4 H) 4.04 (dt, J=10.82,5.50 Hz, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 7.20 - 7.36 (m, 5 H) 7.67 (br. s„ 1 H) 7.72 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=7.44,1.46 Hz, 1 H) 10.73 (br. s„ 1 H). 2-[l-(lH-吲哚-4-基甲基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-甲醯胺，化合物28
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) δ ppm 2.14 (td, J=10.85,1.83 Hz, 2 H) 3.00 (d, J=11.34 Hz, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 3.90 -4.22 (m, 1 H) 4.57 {s, 2 H) 6.61 (br. s., 1 H) 6.97 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 7.67 (br. s„ 1 H) 7.72 (t, ./=7.50 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=1.22 Hz, 2 H) 8.20 (dd, J=7.44,1.46 Hz, 1 H) 10.74 (br. s„ 1 H) 11.06(br.s., 1H). 2-[1-(1Η-σ弓|0朵-5-基曱基）a底°定-4-基]-3-側乳-2,3-二鼠-1H~異 °引°朵-4-曱醯胺，化合物29
Ή NMR (400 MHz, DMSO-do) δ ppm 1.68 -1.89 (m. 4 H) 2.01 - 2.17 (m, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.56 (br. s., 2 H) 3.99 - 4.13 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.39 (br. s.. 1 H) 7.07 (d, J=8.17 Hz, 1 H) 7.28 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.17 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.72 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=7.44,1.34 Hz, 1 H) 10.73 (br.s.,1 H) 11.01 (br. s., 1 H). 2-[l-(lH-吲哚-6-基甲基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺，化合物30 80 099122455 201105325
1H NMR (400 MHz, DMSO-tfe) δ ppm 1.71 -1.90 (m, 4 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 2 H) 3.58 (s, 2 H) 3.96 -4.17 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.39 (ddd, J=2.93,1.95,0.85 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.17,1.34 Hz, 1 H) 7.30 (dd, J=3.05, 2.56 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.48 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.67 (br. s, 1 H) 7.72 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=7.44,1.46 Hz, 1 H) 10.74 (br. s., 1 H) 10.98 (br. s., 1 H). 2-[l-(4-甲基苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物31
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.67 - 1.90 (m, 4 Η) 2.00 - 2,15 (m, 2 Η) 2.30 (s, 3 Η) 2.87 - 2.99 (m, 2 Η) 3.46 (s, 2 Η) 4.06 (dt, J=11.71,5.85 Hz, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.70 -7.75 (m, 1 H) 7.76 (dd, 1 H) 8.20 (dd, J=7.38,1.40 Hz, 1 H) 10.73 (br. s., 1 H). 3-側氧-2-(l-{[l-(丙-2-基）-lH-吲哚-3-基]甲基}哌啶-4-基)-2,3-二氳-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物32
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.46 (d, J=6.58 Hz, 6 H) 1.71 -1.85 (m, 4 H) 2.01 - 2.13 (m, 2 H) 2.99 - 3.06 (m, 2 H) 3.67 (br. s., 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 4.68 - 4.79 (m, 1 H) 7.03 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.17 Hz, 1 H) 7.64 - 7.68 (m, 2 H) 7.71 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.74 - 7.78 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=7.32,1.34 Hz, 1 H) 10.73 (br. s„ 1 H). 2_{1·[(1-曱基-1H-吡唑-4_基）曱基]哌啶-4_基卜3·側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4_曱醯胺，化合物33 81 099122455 201105325
0，'NKj
KD
1H NMR (400 MHz, DMSO-tf6) δ ppm 1.65 -1.88 (m, 4 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.87 - 3.06 (m, 2 H) 3.37 (br. s., 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.94 - 4.12 (m, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 7.56 - 7.59 (m, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.72 (t, J=7.56 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.20 (dd, >7.50,1.40 Hz, 1 H) 10.72 (br. s„ 1 H). 2-{l-[(l，5-二甲基-1H-吼唑-4-基）甲基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物34
Ο, NH, 1H NMR (400 MHz, DMSO-^e) δ ppm 1.67 -1.87 (m, 4 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 2.85 - 3.01 (m, 2 H) 3.7'1 (s, 3 H) 3.91 - 4.15 (m, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 7.22 (s, 1 H) 7.67 (br. s, 1 H) 7.72 (t, J=7.50 Hz, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) · 8.20 (dd, J=7.44,1.46 Hz, 1 H) 10.73 (br. s., 1 H). 2-[l-(3-曱氧苄基)派啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物35
O'、NH, \-/ \ Ή NMR (400 MHz, DMSO-af6) δ ppm 1.71 -1.89 (m, 4 H) 2.04 - 2.14 (m, 2 H) 2.89 - 2.98 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.01 - 4.11 (m, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 6.81 - 6.85 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 6.90 (d, J=1.59 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.67 (br. s„ 1 H) 7.72 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 8.21 (dd, J=7A5,1.46 Hz, 1 H) 10.73 (br. s, 1 H). 2-{l-[(3-曱基噻吩-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物36
NHj
Ή NMR (400 MHz, DMSO-t/e) 5 ppm 1.73 -1.89 {m, 4 H) 2.08 - 2.16 (m, 2 H) 2.17 - 2.18 (m, 3 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.62 {s, 2 H) 4.07 (dt, >10.68,5.40 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 6.84 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 7.67 (br. s„ 1 H) 7.70 - 7.75 (m, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.21 (dd, 7=7.38,1.40 Hz, 1 H) 10.73 (br. s„ 1 H). 82 099122455 201105325 3-側氧-2-[l-(4-丙氧节基)派啶_4·基]_2,3_二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物37
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.98 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.68 - -1.85 (m, 6 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.87 - 2.96 (m, 2 H) 3.43 (s, 2 H) 3.91 (t, J=6.53 He, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 6.89 {d, >8.54 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.67 (br. s., 1 H) 7.69 - 7.75 (m, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H) 8.20 (dd, J=7.45,1.34 Hz, 1 H) 10.73 (br. s., 1 H). 3-側氧-2-{l-[4-(丙-2-基）节基]派π定_4_基}_2,3_二氫-1H-異吲 哚-4-曱醯胺，化合物38
1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.21 (d, J=6.96 Hz, 6 H) 1.67 -1.90 (m, 4 H) 1.99 - 2.15 (m, 2 H) 2.83 - 2.89 (m, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 2 H) 3.47 (s, 2 H) 4.00 - 4.12 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 7.16 - 7.29 (m, 4 H) 7.67 {br. s, 1 H) 7.72 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 7.75 - 7.79 (m, 1 H) 8.20(dd, J=7.51,1.40 Hz, 1 H) 10.73 (br. s., 1 H). 2-[l-(4-曱氧苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物39
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67 -1.87 (m, 4 H) 2.05 (td, J=11.32,2.38 Hz, 2 H) 2.91 (d, J=11.47 Hz, 1 H) 3.43 (s, 2 H) 3.74 (s. 3 H) 3.96 - 4.12 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 6.89 (d, >8.42 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=8.30 Hz, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.51,1.20 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=7.45,1.46 Hz, 1 H) 10.72 (br. s„ 1 H). 2-[l-(3-乙氧基苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱隨胺，化合物40 83 099122455 201105325
CXK> 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.33 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.75 (dd. J=11.84,4.00 Hz, 2 H) 1.82 (qd, J=11.84, 3.66 Hz, 2 H) 2.08 {td, J=11.57, 2.62 Hz, 2 H) 2.92 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 3.47 (sr 2 H) 4.01 (q, J=6.96 Hz, 2 H) 4.05 (tt, J=11.84,4.50 Hz, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 6.80 (dd, J=7.32,1.83 Hz, 1 H) 6.87 {br. s.t 1 H) 6.88 (d, J=7.00 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.06 Hz, 1 H) 7.66 (br. s„ 1 H) 7.71 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.51,1.30 Hz, 1 H) 8.20 {dd, J=7.45,1.34 Hz, 1 H) 10.72 (br. s.. 1 H). 3-側氧-2-{l-[2-(丙-2-基氧）¥基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-甲醯胺，化合物41
1H NMR (400 MHz, DMSO-(/6) δ ppm 1.28 (d, J=6.10 Hz, 6 H) 1.75 (dd, J=11.78,4.00 Hz, 2 H) 1.82 (qd, J=11.78, 3.48 Hz, 2 H) 2.13 (td, J=11.50,2.38 Hz, 2 H) 2.95 (d, J=11.60 Hz, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 4.05 (tt, J=11.47,4.70 Hz, 1 H) 4.60 (spt, >6.00 Hz, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 6.90 (td, J=7.38,0.98 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.19 (ddd, J=8.39, 7.05,1.77 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=7.51.1.65 Hz, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.57,1.30 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=7.57,1.34 Hz, 1 H) 10.73 (br. s.t 1 H). 2-[l-(3-氯苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱 醯胺，化合物42
1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 1.68 -1.87 (m, 4 H) 2.09 (td, J=11.50,2.38 Hz, 2 H) 2.89 (d, J=11.60 Hz, 2 H) 3.50 (s, 2 H) 3.91 - 4.16 (m, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.35 - 7.37 (m, 1 H) 7.64 (br. s., 1 H) 7.69 (t, >7.51 Hz, 1 H) 7.72 - 7.76 (m. 1 H) 8.17 {dd, J=7.45,1.46 Hz, 1 H) 10.69 (br. s., 1 H) 2-[l-(4-乙基¥基)哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物43 84 099122455 201105325
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.65 -1.87 (m, 4 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H) 2.59 (q, J=7.Q5 Hz, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.46 (s, 2 H) 4.05 (q, J=10.99 Hz, 0 H) 4.56 (s, 2 H) 7.14 - 7.18 (m, 2 H) 7.19 -7.26 (m, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, >/=7.51 Hz, 1 H) 7.74 - 7.78 (m, 1 H) 8.19 (dd, J=7.45,1.34 Hz, 1 H) 10.72 (br. s·, 1 H). 3-側氧-2-{l-[4-(丙-2-基氧）节基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異 °弓卜朵-4-曱酷胺，化合物44
Ή NMR (400 MHz, DMSO-cie) δ ppm 1.25 (d, J=5.98 Hz, 5 H) 1.63 -1.88 (m, 4 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 3.94-4.16 (m, 1 H) 4.46 - 4.67 (m, 3 H) 6.78 6.93 (m, 2 H) 7.20 (d, J=8.Q7 Hz, 2 H) 7.66 (br. s„ 1 H) 7.71 (t, J=7.51 Hz, 1 H) 7.74 - 7.77 (m, 1 H) 8.19 (dd, >7.45,1.34 Hz, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H). 2-{l-[(5-曱基噻吩-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-侧氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物45
o, hh2
1H NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1.71 -1.86 (m, 4 H) 2.09 (td, J=10.71,3.97 Hz, 2 H) 2.40 (d, J=0.61 Hz, 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 2 H) 3.62 (s, 2 H)4.04 (m, ^=10.45,10.45, δ.61,5.34 Hz, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 6.63 (dd, J=3.30,1.10 Hz, 1 H)6.74 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, ^=7.51 Hz, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 8.20 (dd, >7.51,1.40 Hz, 1H) 10.72 (br.s.,1H). 2-{[l-(4-曱基苄基)哌啶-4-基]曱基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物47 85 099122455 201105325
0，ΝΗ: 1Η NMR {400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.23 (q, J=11.〇6 Hz, 2 Η) 1.58 (d, J=12.44 Hz, 2 H) 1.76 (br. s„ 1 H) 1.89 {t, J=11.95 Hz, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.77 (d, >/=9.51 Hz, 2 H) 3.39 (br. s., 2 H) 3.46 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 7.11 (d, ^=7.00 Hz, 2 H} 7.16 (d, J=7.00 Hz, 2 H) 7.66 (br. s„ 1 H) 7.71 (t, 7=7.50 Hz, 1 H) 7.75 (dd, ^7.45,1.50 Hz, 1 H) 8.20 (dd, ./=7.38,1.52 Hz. 1 H) 1072 (br. s.,.1 H). 2-(3-異丁基胺-丙基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲嗓-4-羧酸醯 胺，化合物107
ESI(+) MS:m/z 290 (MH+) 〇 2-{3-[貳（2-曱基丙基）胺]丙基}_3_側氧_2,3_二氫_11^-異吲哚 -4-甲醯胺，化合物48
化合物48係採用2-(3-異丁基胺·丙基）_3·側氧_2,3_二氫 -1H-異口弓卜朵-4-羧酸酿胺作為起始物才斗，以實施州轉化3之 類似方式操作獲得。 ΞΞΞ.:==;==.2η)
J-7.57 Hz. 1 Η) 7.77 (dd, J=7.50.1.10 Hz, 1 H) 8.20 (dd, ^=7.57,1.22 Hz, 1 H) 1〇.76 (br s 1 H 曱基节基）略。定_4_基]曱基卜3_側氧_2,3-二氮_ih•異 。弓卜朵-4-甲醯胺，化合物49 099122455 86 201105325
Ή NMR (400 MHz, DMSO-tf6) δ ppm 1.23 (qd,. J=11.96,3.78 Hz, 2 H) 1.58 (dd, J=13.18,3.30 Hz, 1 H) 1.76 (m. .7=11.18,11.18, 7.47, 7.47, 3.75, 3.75 Hz, 1 H) 1.90 (td, J=11.57,2.01 Hz, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.77 (dt, J=11.47, 3.36 Hz, 2 H) 3.39 (s, 2 H) 3.46 (d, ,/=7.32 Hz, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 7.03 (d, J=7.69 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.04 (br. s„ 1 H) 7.18 (t, >7.45 Hz, 1 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.50,1.50 Hz, 1 H) 8.20 (dd, >7.38,1.53 Hz, 1 H) 10.72 (br. s., 1 H). 2-(3-環戊基胺·丙基)-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-羧酸醯 胺，化合物108
0 NHj ESI(+) MS:m/z 302 (MH+)。 2-{3-[環戊基(°夫喃-2-基曱基)胺]丙基}-3_側氧_2,3_二氫-1；^-異吲哚-4-甲醯胺，化合物50
化合物50係採用2-(3-環戊基胺-丙基）_3-侧氧_2,3_二氫 -1H-異叫卜朵-4-叛酸醯胺作為起始物料，以轉化3之類似方式 操作獲得。 •H NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.55 (br. s., 2 H) 1.71 (br. s„ 4 H) 2.07 (br. s., 4 H) 3.02 (br s 2 H) 3 53 (br S 1 H) 3.63 (t, J-SA7 Hz, 2 H) 4.32 - 4.55 (m, 2 H) 4.59 (s, 2 H) 6.42 (dd, J=3.05,1.95 Hz, 1 H) 6.69 (br. s., 1 H) 7.61 " (d, J=1.04 H2,1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 7.76 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.5〇, 1.〇0 Hz, 1 H) 8.22 (dd J=7 63 1 04 Hz, 1 H) 9.71 (br. $., 1 H) 10.56 (d, J=0.49 Hz, 1 H). ' ’ · 2-{[l-(4-氟苄基)σ底咬-4-基]曱基}-3·侧氧_2,3_二氫異〇引 哚-4-曱醯胺，化合物51 87 099122455 201105325
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (q, J=11.38 Hz, 2 H) 1.59 (d, J=12.19 Hz, 2 H) 1.77 (br. s., 1 H) 1.91 (t, J=11.40 Hz, 2 H) 2.77 (d, J=9.27 Hz, 2 H) 3.43 (br. s., 1 H) 3.46 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 7.12 (t, ,/=8.72 Hz, 2 H) 7.31 (t, >6.89 Hz, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.71 (t, J=7.40 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=7.40,1.50 Hz, 1 H) 8.20 {dd, J=7.32,1.59 Hz, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H). 2-[l-(2-曱氧乙基)°底。定-4-基]-3-側氧-2,3-二鼠-ΙΗ-異α引n朵-4_ 曱醯胺，化合物106
0，NHj 叫4〇0_, D_寧，1〇·73(br:s..叫,8神d, 】说 7別 Hz, 1H). ^ 1Η).7.71 (t, j= 7.57 Hz, 1H),7.66 (br.s.. 1H),4.55(s,2H),4.03(it, J = 5.00,11.14Hz, 1H)(3.44{t J = 580 Hz 2H) 二=广通.邮 [4,4_二氣環己酮之製備] 於粉狀分子筛（1克)於無水甲醇（10毫升)之料裝，添加耕水 合物(2.92毫升，6G毫莫耳），及懸浮液於室溫麟15分鐘。 然後1，4-二4螺[4.5]癸各_47克，3毫莫耳)於無水甲醇(6 毫升)之溶液添加至該„及反應混合物_2小時。缺後懸 21 洋液於妙藻土㈣上過渡，以曱醇絲。揮發物於高度減壓 下經由將冷溫維持於去除。同時’於氣化_)⑽克， >毫莫耳)於無水甲醇(1()毫升)維持於氮氣下之經_之懸 斤液内’於室溫徐緩添加三乙基胺（15毫升 ’ 所得溶液㈣30分鐘_冷卻至叱及任莫耳）’ 099122455 此溶液内，隨後⑽分鐘相逐滴添加切^的粗產物月^ 88 201105325 溶解於無水甲醇(8毫升），㈣將溫度轉於代。然後反應 混合物於室溫獅1小時，賴和水㈣傾軸，以水稀 釋及以水性2 N鹽酸處理至銅鹽完全溶解。水相以乙鍵萃取 二次，組合有機相財、鹽錢縣，以硫酸峨水及然後蒸 么至乾粗產物藉官柱層析術(正己烷/乙酸乙酯95:5)純化獲 知期望的8,8·二氯-l，4-二哼螺[4 5]癸烷呈白色固體31 克，50%產率）。 *H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.69 -1.81 (m, 4 Η), 2.37 - 2.45 (m, 4 Η), 3.89 (s, 4 Η) 於8,8-二氣-1，4-二崎螺[4.5]癸烷(0.27克，1.28毫莫耳)於丙 @同（3 · 5笔升）之溶液内’添加水性2 N鹽酸（5毫升）及反應混合 物於室溫擾掉隔夜，以水稀釋及以乙驗萃取二次。組合有機 相以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發至乾。呈白色固體 獲得之所得粗產物4,4·二氯環己酮係未經任何進一步純化 而用於次一步驟(0.17克，78%產率）。 Ή NMR (400 MHz, OMSO-de) δ ppm 2.44 - 2.49 (m, 4 H), 2.70 - 2.77 (m, 4 H) [1 -(4,4-二氟環己基)-哌啶-4-基胺之製備] 於哌啶_4-基-胺曱酸第三丁酯（2.00克，10毫莫耳）及4,4_二 氟環己酮（1.61克，12毫莫耳)於N，N-二曱基曱酿胺(5〇毫升) 維持於室溫之經攪拌之溶液内’隨後添加乙酸(3毫升，5〇 毫莫耳)及三乙醯氧硼氫化四曱基銨(5.24克，20毫莫耳卜允 許反應混合物攪拌隔夜及然後以水（150毫升）稀釋，以乙醚 萃取及有機層經拋棄。水相以氨調整為鹼性及以乙酸乙酯 (3x100毫升）萃取◊組合有機相以硫酸鈉脫水，蒸發至乾及 099122455 89 201105325 殘餘物藉管柱層析術純化，純化係使用二氣甲烷/乙醇/濃水 性氨：97.5/2.5/0.25作為動相。[丨#，‘二氟環己基)_哌啶冰 基]-胺曱I第二丁 g旨係以相當良好產率呈白色固體獲得(2 $ 克，78%)。 Ή NMR (400 MHz, DMSa*) δ ppm 6.71 (d,J= 9.64 Hz. 1H), 3.07 - 3.21. (m. 1H), 2.71 - 2.83 (m, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.08 - 2.17 (m, 2H), 1.93 - 2.06 (m, 2H), 1.77 - 1.90 (m, 1H), 1.59 - 1,76 (m, 5H), 1.42 - 1.57 (m, 2H) 1 37 fs 9H), 1.26- 1.34 {m, 2H) ' ' v ' 以類似方式操作，但以4,4-二氯環己酮替代4,4_二氟環己 酮，獲得下列化合物： [1-(4,4-二氯環己基)_略啶_4_基]-胺甲酸第三丁g旨 -H NMR (400 MHZ> DMSO-(y6) δ ppm 6.61 - 6.80 (m, 1H), 3.16 (br. s., 1H), 2.70 - 2.82 (m, 2H), 2.35 - 2 48 (m 3H) 2.21 - 2.31 (m, 2H), 2.06 - 2.19 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 於[1_(4,4-二氟環己基>哌啶_4_基]_胺甲酸第三丁酯（2 5 克，7.86¾莫耳）於二哼。山（5毫升）維持於室溫之經攪拌之溶 液内，添加4N酸氣於二。号咄(2〇毫升，78 6毫莫耳）。反應混 合物於室溫鮮隔夜，財稀釋，以濃水性氨觀為驗性及 以二氯甲郎xlGG毫升）萃取。組合有機相以鹽水洗條，以 硫酸納脫水及於賴下蒸發至乾。標題化合物仙定量產率 (1.7克7.8宅莫耳）呈黏稠油獲得，該油於冰箱中靜置轉成 白色潮解固體。 1H),-2.Q6-2.16(m, 2H),1.92-=12.33 Hz, 2H), 1.09-1.24 {m, iH NMR (400 _0雕柳抓 2
崎焉…卵,2HU61.l75(m,J 以類似方式㈣，但採㈣適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 099122455 90 201105325 l-(4,4-二氣環己基)旅。定-4_胺 2.34 - 2.42 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.42 - 2.47 (m, 2H), 2H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 1,56 -1.78 (m, 7H), 1.11 -1,23 (m, 2H).
[實施例3] [步驟i+步驟e] 4-氯-2-蛾-6-甲基苯曱酸甲酯 4-氯-2-甲基苯甲酸（1.7克，10毫莫耳），乙酸I巴(Η)(112毫 克，0.5毫莫耳）’二乙酸碘苯(6.44克，2〇毫莫耳)及元素碘 (5.08克，20毫莫耳）溶解於Ν，Ν_二甲基甲醯胺(5〇毫升）及於 100 C授拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫，以甲基-第三丁基 醚及2 Μ鹽酸稀釋及以10%偏亞硫酸氫鈉水溶液洗滌。有機 相以2 Μ氫氧化鈉萃取，及所得鹼性水相以濃水性鹽酸酸化 及以甲基·第1 丁基it再度料。於減壓下去除溶劑，未經 進一步純化獲得4-氯-2-碘-6-甲基苯甲酸(28克，94〇/〇產率）。 如此所得碘化苯甲酸(2.8克，9.4毫莫耳）溶解於N，N_二曱基 甲醯胺(25毫升）及添加曱基織（125毫升，2〇毫莫耳)及碳酸 鉀(2.8克，20¾莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，以曱基 -第三丁基_釋及以水、i職氧化納、水及鹽水洗條。於 減壓^去除溶劑及粗產物藉急速層析術(正己燒/乙哪〇:2) 純化獲得標題化合物(22克，75%產率）。 NMR (400 ，DMSO, _ 2.25 (s，瑪 3 δ7 (s 0.49 Hz, 1 Η). 1 ' 2〇1-0-67Hz.1H)7.82(dd,J=1.95, 以類似方式操作，但採用經適當取代之起始物料，獲得下 099122455 91 201105325 列化合物： 4-氟-2-蛾-6-曱基苯甲酸甲酯 iH NMR (400 MHz. DMSOcfe) δ ppm 2.27 (s. 3 H) 3.86 (s, 3 H) 7.21 - 7.27 (m ! H) 7.63 (m, J=8_18,2.44,0.40· 0.40, 3 -氣-6-埃-2 -曱基苯曱酸曱g旨 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe} δ ppm 2.16 (d, J=2.32 Hz. 3 Η} 3_89 - 3.90 (m, 3 Η) 7.〇5 — 7.14 ㈣ 1 H) 775 (ddd· J=8.67,5.00,0.61 Hz, 1 H) ’ 5-氟-6-埃-2-曱基苯曱酸甲酯 ’H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m 1H) 3 89 (S. 3H),2.24 (s，3H) [步驟f] 2-[1-(4,4-二氟環己基）旅啶_4_基]_5_氣_7_块_2,3-二氫-111-異 吲B朵-1-酮 於4-氯-2-蛾-6-曱基苯曱酸曱I旨（175毫克’ 〇·56毫莫耳）於 特戊酸曱酯（1毫升）之溶液内，添加N_漠丁二醯亞胺（120毫 克’ 0.67毫莫耳)及過氧化苯曱酿(μ毫克，〇〇6毫莫耳）。反 應混合物於85ΐ於氮氣環境下攪拌3小時。添加額外N-溴丁 二醯亞胺(6〇毫克）及過氧化苯甲醯(7毫克）及持續攪拌㈠、 時。粗產物於Gooeh上過濾、及以甲苯洗蘇。揮發物經蒸發去 除及殘餘物溶解於乙腈(2毫升）。添加三乙基胺(〇 28毫升，2 毫莫耳）及1-(4,4-二氟環己基)-派咬-4-基胺（11〇毫克，毫 莫耳)及反應混合物於90°C攪拌4小時。粗產物以二氣曱浐稀 釋及以15%氫氧化銨洗滌。有機相以硫酸鈉 列脫水'過濾及蒸 發。管柱層析術(二氣甲烧/乙醇：97/3)獲得標題化合物⑴6 099122455 92 201105325 毫克’ 45%產率）。 ESI(+) MS:m/z 495 (MH+)。 以類似方式操作，但採用經適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 2-[1-(4,4-一氟環己基)派。定_4_基]_5_氟_7-磁_2,3_二氫_ih-異 吲哚-1-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 2.19 - 2.33 (m, 2 Η) 2.93 (d. J=10.62 Hz, 2 H) 3.87 - 4.01 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 7.51 (dd, J=8.24,2.26 Hz, 1 H) 7.80 (dd. J=8.91,2.20 Hz, 1 H). . 2_[1_(4,4_二氟環己基)哌啶-4-基]-4-氟-7-碘-2,3-二氫-1H-異 吲哚-1-酮 1H NMR {400 MHz, DMSa〇f6) δ ppm 2.27 (m, J=2.81 Hz, 2 H) 2.94 (m, J=11.72 Hz, 2 H) 3-.88 - 4.04 (m, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 7.24 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.54,4.52 Hz, 1 H). 1 [步驟g] 6-氯-2-[l-(4,4-二氟環己基）旅啶_4_基]冬側氧_2,3_二氫_1H_ 異吲哚-4-曱腈 2-[l-(4,4-二氟環己基)略啶-4_基]_5_氣_7_碘_2,3_二氫_1Η· 異吲哚-1-酮(80毫克，〇·ΐ6毫莫耳)及氰化銅⑴(22毫克，0.24 毫莫耳）溶解於Ν，Ν-二曱基曱醯胺（丨毫升）及所得溶液於氮 氣裱境下回流3小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物以二氯曱 - 烷稀釋及以15°/°氫氧化銨洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過濾 • 及蒸發。管柱層析術(二氣曱烷/乙醇：95/5)獲得標題化合物 (46毫克，72%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 - 2.10 (m, 12 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.94 (d, J=11.35 Hz, 2 H) 3.90 - 4.04 (m, 1 H) 4.51 - 4.53 (m, 2 H) 8.06 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=1.83 Hz, 1 H). 099122455 93 201105325 以類似方式操作，但採祕適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 6氟2 [1 (4,4-一敗環己基)派唆_4_基]n則氧_2,3_二氮_1Η· 異吲哚-4-曱腈 Ή NMR (400 MHz, DMSO-of6) δ ppm 2.22 - 2.36 (m, 2 Η) 2.94 (d, J=11.47 Hz 2 m 3 8Q λ n, (m, 2 H) 7.81 - 7.88 (m,1H) 7.96-8.01 (m, 1 Η) z'^ H) 3.89 - 4.01 (m, 1 H) 4.51 - 4.54 7-氟-2-[1-(4,4-二氟環己基）略啶_4·基側氧_2,3_二氮_m_ 異吲哚-4-曱腈 ESI(+) MS:m/z 378 (MH+)。 [步驟h] 2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶_4_基]_6-氟_3_側氧_2,3_二氫_111 異吲哚-4-曱醯胺，化合物99
於[2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶·4·基]_6_氟_3_側氧_2,3_二 虱-ΙΗ-異0弓卜木-4-甲腈（1.44克，3.82毫莫耳）於乙酸（η毫升) 之經撥拌之，谷液内，以30分鐘時間逐滴添加遭硫酸（5.$毫 升）。然後反應於80 C溫熱9小時，於室溫冷卻及傾倒入冷水 (20毫升）。然後經由添加濃水性氨將水相調整為驗性及以二 氣甲烷（3x10毫升）萃取。組合有機相以2 Ν水性氫氧化鈉 (2χ 12笔升）及鹽水洗條，以硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發至 乾。於使用一氯曱院/乙醇.95/5作為動相經由管柱層析術 099122455 94 201105325 純化後獲得標題化合物呈白色固體（1克，67%)。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (br..s.,.1H),.7.89 (dd, J = 2.56,10.86 Hz, 1H), 7.85 (br. s„ 1H), 7.66 (dd, J = 2.62,7.75 Hz; 1H); 4:56 (s, 2H), 3.88 - 4.09^, 1H)； 2：86- - 3.01 (m, 2H), 2.18 - 2.34 (m. 2H).' ' 分離出下列化合物作為副產物： 6-氟-3-側氧-2-[l-(4-側氧環己基)哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺，化合物1〇3
Ή NMR (400 MHz, DMSO^e) ppm 10.77 (br. s„ 1H), 7.89 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (dd, 2.50,7.63 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.02 (br. s„ 2H), 2.79 (br. s„ 2H). ’ ’ 以類似方式操作，但採用經適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶-4-基]-6-氯-3-侧氧-2,3-二氫-1H- 異吲哚-4-曱醯胺，化合物100
1H NMR (400 MHz, DMSO-*) δ ppm 1.54 (m, J=9.15 Hz, 2 H) 1.75 (m, J=7.〇8 Hz, 6 H) 2.04 (m, j=18 55 Hz 2 H) 2.28 (m, J=2.93 Hz, 2 H) 2.94 (m, J=11.23 Hz, 2 H). 4.00 (m, J=4.64 Hz, 1 H) 4.56 (s, 2 H). 7.86 (br. s„ 1 H) 7.89 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 10.68 (br. s, 1 H). ’ ’ 2-[l-(4,4-二亂環己基)派。定·4_基]_7_氟_3_側氧_2,3_二氫 異吲哚-4-曱醯胺，化合物101
1H NMR (400 MHz, DUSO-d6) δ ppm 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.89 - 3.00 (m, 2 H) 4.01 (br. s., 1 H) 4.63 (s, 2 H) 7.57 (t, J=8.48 Hz, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H) 8.26 (dd, J=8.73,5.19 Hz, 1 H) 10.55 (br. s., 1 H). 95 099122455 201105325 2-[l-(4,4-二氟環己基）旅。定_4-基]-5-氟-3-側氧-2,3-二氫-in 異吲哚-4-曱醯胺，化合物1〇2
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7.86 (s, 1 Η), 7.62 (s, 1 Η), 7.59 (dd. J = 4.58,8.36 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.36 9.70 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.72 Hz, 2H), 2.27 (br. s., 2H). ’ 分離下列化合物呈副產物： 5-氟-3-側氧-2-[l-(4-側氧環己基)。底。定基]_2,3-二氫_iH-異 吲哚-4-曱酿胺，化合物1〇4
ESI(+) MS:m/z 374 (MH+) 〇 [實施例4] [步驟g’] 2-氰-3-氟-6-曱基苯曱酸曱醋 3-氟-2-蛾-6-曱基苯曱酸曱g旨(44〇毫克，149毫莫耳）及氛 化銅(1)(200毫克，2.24毫莫耳)溶解於N，N_二曱基曱醯胺(5 5 笔升）及所得溶液於氮氣環境下回流3小時。於減壓下去除溶 劑及殘餘物以=氯甲烧稀釋及以15%氫氧化録洗務。有機相 以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。管柱層析術（正己烷/乙酸乙 酯：7/3)獲得標題化合物(210毫克，73%產率）。 MR _ MHz, DMSO制 δ ppm 7.76 (dd,J = 5.56,8.76 Hz, 1H}, 7.61 - 7.67 (m, 1H),3.94 (S 3H) 2 38 以類似方式刼作，但採用經適當取代之起始物料，與得下 列化合物： 099122455 96 201105325 2-氣-4-敦-6-曱基苯甲酸曱酉旨 ，=(4_HZ，祕 _pm 7.79 _ 7.91 (m, 1H). 7.65 陶 (s, 3H). · [步驟Γ] •側氧-2,3-二氫-1H- 2-[1-(4,4-二氣環己基)娘啶_4_基]_5_氟_3 異吲哚-4-甲腈 於2-氰-316-甲基苯曱酸甲醋⑽亳克，1〇7毫莫耳）於 特戊升）之溶液内，添加N_填丁二醯亞胺(3崎 克，1·74毫莫耳)及過氧化苯甲酿(2〇毫克，_毫莫耳卜 反應混合物於85°C於氮氣環境下擾拌3小時。粗產物於
Gooch上過濾及以曱苯漆、你。撫 先仏揮發物經蒸發去除及殘餘物溶 解於乙腈（3毫升）。添加三乙美 暴胺(0.41耄升，2.9毫莫耳）及 K4,4-二㈣己基κ料基胺⑽毫克，㈣毫莫耳)及反 =物於听細小時。粗產物以二氣甲罐及以 。虱乳化錄·。有機相以硫酸納脫水、過濾、及基發。管 柱層析術(二氯甲烷/乙醇：9 6〇%產率）。 化合物(222毫克， 列Si方式操作’但採用經適當取代之起始物料，獲得下 2-[1-(4,4-一氣核己基）α辰咬_4-基] 異吲哚-4-甲腈 -6-氟-3-側氧_2, 3-二氫-1Η- 099122455 97 201105325 Ή NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7.96 - 8.01 (m, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 4.51 - 4.54 (m, 2H), 3.89 4.01 (m, 1H), 2.94 (d, 7= 11.47 Hz, 2H), 2.22 - 2.36 (m, 2H). ' ' 2-[l-(4,4-二氣環己基）哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲腈 1H NMR (400 MHz, DMS0-t/s) δ ppm 7.98 (dd, J = 2.26, 9.22 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.14,8.24 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.92 - 4.01 (m, 1H), 2.94 {d, 9.28 Hz, 2H), 2.48 (br. s., 2H), 2.29 (br. s„ 4H), 1.61 -1.82 (m, 8H).
[實施例5] 2_[1_(4,4_二氟環己基）哌啶_4_基]_6_氟_3_側氧_2,3_二氫_11^_ 異吲哚-4-曱醯胺，化合物99
F
於2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-甲腈(2.81克；7.44毫莫耳)於甲苯(28毫升）之溶 液内於室溫添加乙醛肟(4.4克；74.4毫莫耳)及氯化銦(m)(82 耄克，0.37¾莫耳）。所得溶液回流加熱1小時，然後於減壓 下濃縮。殘餘物以水、異丙醇及二氯甲烷攝取。有機層經分 離及最後於減壓下濃縮。所得粗產物自乙醇結晶，於乾燥後 獲得1.82克2-[ 1 -(4,4-二氟環己基）π辰咬_4_基]冬氟_3側氧 -2,3-二氫-1Η-異吲哚_4_曱醯胺呈白色固體(62%產率）。 以類似方式操作，但採用經適當取代之起始物料，獲得下 列化合物： 099122455 98 201105325 2-[l-(4,4-二氯環己基)哌啶_4_基]-6-氟-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺，化合物1〇5
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 10.77 (br. s., 1H), 7.89 (dd, J = 2.50,10.80 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.67 (d, J =6.84 Hz, 1H), 4.54 - 4.57 (m, 2H), 4.00 (br. s., 1H), 2.85 - 3.02 (m, 1H), 2.18 - 2.36 (m, 3H), 1.97 - 2.16 (m, 1H), 1- 55-1.84 (m, 6H). ’ ' [探針實驗之製備] [步驟i〇] 2- 曱基胺-N-(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基)-乙醯胺 於2-氯-N-(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基）-乙醯胺（XVIII， Lg=Cl，150毫克，0.52毫莫耳)於Ν,Ν-二曱基曱醯胺（1.4毫升) 之經攪拌的懸浮液内，添加33%曱基胺於乙醇之溶液(9毫 升’ 72mM)。反應混合物於室溫攪拌3小時。然後於減壓下 蒸發去除乙醇及混合物以乙醚稀釋及過濾。然後收集淺黃色 固體，以醚洗滌然後以冷水洗及乾燥。以中等產率（100毫 克，68%)獲得標獲得標題化合物。 NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.68 (s, 1H), 10.33 (br. s., 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.9,1.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2,7.1,1.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.7,2.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.9,7.2,0.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
[步驟ia] (3- {[(6-側氧-5,6-二氫-菲σ定-2-基胺曱酿基）·曱基]-胺]-丙 基)-胺曱酸第三丁酯 於2-氯-Ν-(6·側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基）-乙醯胺（XVIII， 99 099122455 201105325
Lg=Cl)(50<t：克，0.17毫莫耳)於N，N-二甲基甲醯胺(2毫升）之 I搜拌的懸浮液内，添加（3-胺-丙基)_胺曱酸第三丁 g旨（〇.〇9 笔升，0.51毫莫耳）及二乙基胺(0.036毫升，0.26亳莫耳）。反 應混合物於室溫攪拌隔夜，蒸發至乾及然後藉MWaters χ Terra RP 18(19x250毫米’ 5微米）管柱之製備性册奶屯化。 動相A為0_05%氫氧化銨/乙腈：95: 5及動相b為乙腈/水：95 : 5。梯度為15分鐘自10%至75%B。含有期望化合物之洗提分 經乾燥，獲得32毫克(44%產率）標題化合物。 >H NMR (400 MHz, DMSa ,β) δ ppm 1,65 (s, 1Η), 10.09 (br. s„ 1H), 8.63 (d, j = 2.〇 Hz, 1H)> 8.33 (dd_ j = ^ t2 1 m 7 66ΙΓϋ J =8 0 27 1Z'n1H)，8'12'8'12 {m，1H)，7 88 (ddd，J = 8·2·7·1· 1·4 HZ-1H)·772 (dd- j = 8·8· 2·° HZ· -6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63 (quin, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). (6-{[(6-側氧-5,6-二氫-菲啶_2-基胺曱醯基)_曱基]_胺卜己 基）_胺甲酸第三丁酯 於2-氯-1<[-(6-側氧-5,6-二氫_菲11定_2_基)_乙醯胺(乂乂111, Lg=C卜65毫克，〇.23毫莫耳）於N，N_二曱基甲醯胺(2毫升) 之經檀拌的懸浮液内’添加（6备己基)_胺曱酸第三丁醋鹽 酸鹽075毫克’ 〇.69毫莫耳）及三乙基胺(0.097毫升，0.69亳 莫耳）。反應混合物於室關拌隔夜，以二氯曱㈣釋，及 ㈣溶液f先財絲’ ^水絲，以械鈉脫水及 二务至乾粗產物藉於Waters X Terra RP 18(19x250毫米，5 微米）官柱之製備性HPLC純化。動相A為〇 〇5%氮氧化敍/乙 腈.95/5及動相B為乙腈/水：95/5。梯度為15分鐘 自10%至 099122455 100 201105325 75% B。含有期望化合物之洗提分經乾燥，獲得50毫克(47% 產率）標題化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- ds) δ ppm 11.62 (br. s., 1H), 9.90 (br. s„ 1H), 8.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.5, ' 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.3,7.1,1.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7,1.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.33 (m, 2H), 2.89 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 - 2.61 (m, 1H), 1.17 -1.51 (m, 8H), 1.36 (s, 9H).
[步驟ib] 2-(3-胺-丙基胺）-N-(6-侧氧-5,6-二氫·菲啶-2-基)-乙醯胺鹽 酸鹽 (3-{[(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基胺甲醯基)-曱基]-胺}-丙 基)-胺曱酸第三丁酯（32毫克，0.075亳莫耳)溶解於二氣曱烧 (1毫升）及添加4N鹽酸於二嘮咄（1毫升）。反應混合物於室溫 攪拌隔夜及然後蒸發’獲得32毫克(97%產率)標題化合物。 1H 隨(4_Z, _· _pm 11ι72 (s, 1H). 1〇 9〇 (s, 1Η), 9·29 (d,」=〇職 2h), 8说… 8.35(dd,J = 7.9t1.2Hzl1H))8.22(d,J = 8.2Hz,1H),7.98(br.s.,3H)l7.91(dddlJ = 8.2 71 1 3 Hz 1H) 7 69(dd J = 8.8,2.2 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.9,7.2,0.9 Hz, 1H). 7.38 (d. J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.5 HZ> 2H), 311 (br. s' 2H), 2.92 (sxt, J = 6.4 Hz, 2H), 2.00 {quin, J = 7.6 Hz, 2H). 1 2-(6-胺-己基胺）-N-(6-側氧-5，6-二氫-菲啶_2-基）-乙醯胺 三氟乙酸鹽 (6-{[(6-側氧-5,6-二氫-菲啶-2-基胺曱醯基)_甲基]_胺卜己 基）-胺曱酸第三丁酯溶解於二氣曱烷(5毫升）及添加三氟乙 酸（1.5毫升）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，蒸發，以乙醚攝 取，過濾及所收集之固體於減壓下乾燥獲得3〇毫克（65%產 率）標題化合物呈淺黃色固體。 101 099122455 201105325 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.72 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.93 (dt, J = 10.7,5.4 Hz, 2H), 8.58 (d J - 2 1H), 8.35 (dd, J = 8.1,1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2,7.1,1.4 Hz, 1H),' 7.69 ^ ^ ^ 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9·0, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (br. s·, 3H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.99 (t, j = 5 4 H ~ ?.9, 2.95 - 3.06 (m, 2H), 2.72 - 2.85 (m, 2H), 1.64 (quin, J = 7.1 Hz, 2H), 1,53 (quin, J = 7.0 Hz, 2H) 1 33 . _ RZ' 2^'
Hz,4H). ’ .、.4 6.9,3.4 [步驟ii] 9-二甲基胺-11，11-二曱基-1-(3-{曱基-[(6-側氧_5,6-二氣 菲啶-2-基胺曱醯基)-曱基]-胺甲醯基卜丙基)-2,3,4，11-四氣 萘并[2,3-g]喹啉鑌三氟乙酸鹽（化合物P1)
於2-曱基胺-1^-(6-側氧-5,6-二鼠-菲唆-2-基)-乙酿胺（365 毫克’ 0.013毫莫耳)於N，N-二曱基曱醯胺(0.5毫升）之經搜掉 的溶液内，於氮下添加N，N-二異丙基乙基胺(0.0067毫升， 0.039亳莫耳)及ATTO 610 NHS酯(XXI)，及反應於室溫擾拌3 小時。然後混合物經蒸發，及所得粗產物於Hypersil(21x250 毫米，5微米）管柱藉製備性HPLC純化。動相A為0.1%三氣 乙酸/乙腈：95/5及動相B為乙腈/水：95/5。梯度為20分鐘自 0%至70% B。含有期望化合物之洗提分經乾燥’獲得16毫 克標題化合物。 MS計算值：654.3444 ; MS實測值：654.3447 ; ESI(+) MS : m/z 654 (MH+)。 102 099122455 201105325 根據此種相同方法，但採用經適當取代之起始物料，製備 下列化合物： 9-二曱基胺-11,11-二曱基-l-[3-(3-{[(6-侧氧-5,6-二氫-菲 啶-2-基胺曱醯基)-甲基]-胺}-丙基胺曱醯基）丙基]-2,3,4,ll-四氫-萘并[2,3-g]σ奎°林鏽三氟乙酸鹽（化合物P2)
MS計算值：697.3866 ; MS實測值：697.3864 ESI(+) MS : m/z 697 (MH+)。 9-二曱基胺-11,11-二甲基-1-[3-(6-{[(6-側氧-5,6-二氫-菲 啶-2-基胺曱醯基)-曱基]-胺}-己基胺曱醯基）丙基]-2,3,4，11-四氫-萘并[2,3-g]喹啉鑌三氟乙酸鹽（化合物P3)
MS計算值：739.4337 ; MS實測值：739.4333 ESI(+) MS : m/z 739 (MH+)。 099122455 103

Claims (1)

  1. 201105325 七、申請專利範圍： 1.一種式（I)化合物：
    其中R為： /直鏈或分支CVC6烷基、C2_C6烯基或C2_C6炔基，各個基團 ❹以刀別選自於下列之―個或多個取代基取代：皿3R4、 燒基、c〇2Cl_c6烧基、及c〇NRaRb基，其中匕及心 分別表示c2-c6稀基、c2_c6炔基、R6R?N_C2_C6烧基、 R6〇-c2-c6烷基、視需要可進一步經取代之直鏈或分支c!% 烧基、C3_c6觀基、雜絲1基或料基，狀及化與 其鍵結之氮原子共同形成視需要可經取代之雜環基；或 c3-c6環縣、雜環基、芳基及雜芳基，其各自進—步經以 帥-cVQ烧基、缺Cl_c6烧基.、R5〇d〇或 R9-CrC6烷基取代； 或C3-C7環烧基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自進一步 經以R办crc成基、€3.(：6環絲、雜縣、絲、R9_Ci-C6 烧基或雜芳基取代，其各自經以選自_原子、氣基、硝基、 匿0R2、C〇r2、nr3r4、NR3c〇R2、側氧㈣、〇R5、SR5、 s〇R8、S〇2R8、娜0Rs、NHS〇2R8及視需要可經取代之直 鏈或分支(^6烧基中之-個或多個取代基進—步取代；當 099122455 104 201105325 同時存在時，兩個取代基諸如 .土渚如NR3R4、〇R5、SR5可共同形 視需要可經取代之雜環基； & 心為氫或鹵原子或氰基肖 内基、NHCOR2、COR2、NR此、 NR3COR2、or5、sr5、s〇 爪4 ^ ^ R8、S〇2R8、nhsor8、nhso2r 基、c2-c6炔基、c3、C6戸 或分支Cl-C6烧基、C2_C6歸 R2為氫原子或(：2{6歸烏1雜壤基、芳基或雜芳基； R6R7N-CVC6烷基、R6〇 ^ C2 C6炔基、NR3R5、OR5、SR5、 之直鏈或分支Crc6烷義 6烷基、視需要可進一步經取代 芳基； 土 C3-C6環烷基、雜環基、芳基或雜 或C2-C6烯基、c2_c6炔基、 之直鏈或分支CVC6烷烏2 烷基、視需要可進一步經取代 R6R7N-c2-c6烷基、汉6〇^ 化及^分別為氫原子、 1 h况基、C " 芳基’或I及R4與其鰱結之^ 6環烷基、雜環基、芳基或雜 之雜環基。 氡原子共同形成視需要可經取代 〜為氫原子或c2、C6 s〇2R8、r6r7n-c2、C6烷式土 C2-C6炔基、c〇R3、s〇R8、 步經取代之直鏈或分、lo-c^C6烷基、視需要可進— 芳基或雜芳基，其中 成基、C3-C6環烧基、雜環基、 〜及V分別為氣原子3糸如前文定義； 芳基或雜关 1 6烷基、C^C：6環烷 基’或〜及〜與其鍵結之氮原子共 視需要可進—步經取代或C2_C6稀基、C2、Q炔基、c〇R2、 基、雜環基<直鏈或分支院基、c3_c6環燒 099122455 105 201105325 同形成視需要可錄代之雜環基，其巾&係如前文定義. 為氫原子，或c2_c6烯基、c2_c6块基、隱久、⑽’、 R6R7N-CrC成基、灿-㈣烧基、視需要可進—步經取= 之直鏈或分支q-c6絲、cvQ環絲、雜環基、芳基 芳基，其中m、Re及&係如前文定義； ” ^為C3-C6環烧基、雜環基、芳基或雜芳基，其係進 經以分別選自於㈣子、直鏈或分支基、c2_c: 基、c2-c6快基、氰基、確基、NHC0R2、c〇mR、 NR3C0R2、0R5、SR5、S0R8、s〇2R8、贿s〇R8、N励為、、 經取代之cvc6絲、C3_C6環絲、雜縣、綠及雜芳基 中之一個或多個取代基取代； 土 或視需要可經取代之與C3_C6環院基、雜環基、芳基或雜 芳基稠合之C3-C6環絲、雜環基、芳基或雜芳基，其中I H R5及域如前文定義；但限制條件為排除化合物^ 異吲哚-4-甲醯胺、2,3_二氫_2_(3·甲氧丙基)_3_側氧。 2·如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中， R為直鏈或分支Cl_c6烧基，其係經以分別選自於服爪或 c3-c6環烧基、雜環基、芳基及雜芳基中之—個或多個取代 基取代，其係進—步㈣R5Q_CrQ垸基、R5Q_Ci_C6燒基 NH R5〇-CrC6烧基-C^IVCrC^基取代，及心為氫或南 原子或氰基、硝基、NHCOR2、NR3R4、NR3C〇R2、〇R5、 視需要可進一步經取代之直鍵或分支CrC6烧基、crc6烯基 099122455 106 201105325 或c2-c6块基’其中R2、R3、R4、&及R9係如申請專利範圍 第1項之定義，或其醫藥上可接受之鹽。 3.如申請專利範圍第i項之式(1)化合物，其中，r為 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其各自進—步=以7 R5〇_CrC6烷基、CrC6環烷基、R9_Crc6烷基、雜環基、芳 基或雜芳基取代，其各自進一步經以分別選自鹵原子、氰 基、硝基、NHCOR2、NR3R4、NR3COR2、側氧卜〇)、 及經取代之Q-C6烷基中之一個或多個取代基取代；當同時5 存在時，兩個取代基諸如NR3R4、0R5可共同形成視需要可 經取代之雜環基，及I為氫或_原子或〇心、視需要可進一 步經取代之直鏈或分支CrC6烷基；其中R2、R3、R4、^及 R9係如申請專利範圍第1項之定義，或其醫藥上可接受之鹽。 4.如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其中， R為直鏈或分支Cl_C6烷基，其係經以分別選自於Nli、 〇crC6烧基、c〇2Ci_q烧基、⑶败凡基中之一個或多個 取代基取卩纟巾&及Rb分別表*直鏈或分支CIA烧基或 R6R7n-c2-c6^^，或與其鍵結之氮原子共同形成視 需要可㈣代之雜環基，其中，該取代基為crQ烧基或芳 土及步經以經取代之芳基或視需要可經取代之 芳基-(^6絲取代，其巾鮮代基為相選自㈣原子及 CrC6烧基中之—者或多者； 或為進-步_R5〇_Ci_C6減、CrC6^基或R9_ci_c6 099122455 107 201105325 烷基取代之雜環基，其各自係經以分別選自於齒原子、側氧 (=0)、OR5(當同時存在時，兩個取代基諸如OR5可共同形成 視需要可經取代之雜環基）、及視需要可經取代之直鏈或分 支心-仏烷基（其中若存在有取代基，則為羥基或0-(^-(：6烷 基）中之一個或多個取代基進一步取代； Ri為氫或鹵原子； R3及R4分別為視需要可進一步經取代之直鏈或分支 CVC6烷基、C3-C6環烷基、或雜芳基-Ci-Q烷基或r3及r4 與其鍵結之氮原子共同形成視需要可經取代之雜環基，此 種取代基為鹵原子； R5為視需要可進一步經取代之直鏈或分支Crc6烷 基； R6及R7分別為視需要可進一步經取代之直鏈或分支 crc6烷基； r9為雜環基、芳基或雜芳基，其各自經以分別選自於 鹵原子、直鏈或分支Crc6烷基、或經取代之CVC6烷基中 之一個或多個取代基進一步取代，其中該取代基為選自於 鹵原子及芳基中之一者或多者； 或與芳基或雜芳基稠合之視需要可經取代之芳基或 雜芳基，其中該取代基為選自於直鏈或分支crc6烷基中 之一者或多者； 或其醫藥上可接受之鹽。 099122455 108 201105325 5·如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中， R為經以分別選自於NR3R4、0CH3、C02CH3、CONRaRb 基中之一個或多個取代基取代之甲基、乙基或丙基，其中 Ra及Rb分別表示甲基或二曱基胺乙基，或Ra及Rb與其鍵結之 氮原子共同形成視需要可經取代之哌讲基或四氫吡啶基，其 中該取代基為曱基或苯基；及經以經取代之苯基或視需要可 經取代之节基進一步取代之哌啶基，其中該取代基為選自於 氣原子、氟原子及甲基中之一者或多者； 或為經以曱氧乙基、環己基或&9_甲基進一步取代之哌啶 基，其各自係經以分別選自於氟原子、側氧(=0)、曱氧或當 同時存在時兩個取代基共同形成二哼。山環、及視需要可經取 代之甲基(其中若存在有取代基，則為羥基或曱氧基）中之一 個或二個取代基進一步取代； Ri為氫或鹵原子； R3及I分別為視需要可進一步經取代之異丁基或曱 基、環戊基、或呋喃基甲基，或化及反4與其鍵結之氮原子 共同形成視需要可經取代之哌啶基，此種取代基為氯原 . 子； ' • R9為哌啶基、苯基、三唑基、吡唑基或吡咯基，其各 自係經以分別選自於氣原子、氟原子或溴原子、曱基、乙 基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、二曱 基胺基或經取代之曱基（其中該取代基為選自於氟原子及 099122455 109 201105325 之一個或多個取代基進一步取 苯基中之一者或多者）中 代； 或與苯核或。比略環稠合之視需要可經取代之苯基、。比 洛基或°比。定基’其中該取代基為選自於異丙基中之一者或 多者； 或其醫藥上可接受之鹽。 6·如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係選自於由下 列所組成之組群： 順-4-曱氧環己基）派啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(反-4-甲氧環己基）娘啶_4_基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-{1-[順-4-(羥甲基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-{1-[反-4-(羥曱基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-{1-[順-4-(曱氧甲基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚冬曱醯胺； 2-{1-[反-4-(曱氧曱基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺； 099122455 110 201105325 2 [1 (1，4-一。了螺[4·5]癸_8_基)派咬_4_基]_3_侧氧_2,3_二氮 -1H-異σ弓卜朵-4-甲酿胺； (2甲氧乙基)-3-側氧_2,3_二氫-1Η-異〇弓卜朵_4_甲醯胺； 2-{1_[4-(二甲基胺）节基]旅咬_4_基}_3-側氧_2，m_ 異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(4-氟f基)哌啶_4_基]_3_側氧_2,3_二氮_瓜異。引哚-4_ 曱醯胺； 2_[1-(2-貌节基)旅咬_4_基]冬側氧·2,3_二氣-m_異十朵冰 曱醯胺； 2- [1-(3-氟节基)哌啶_4_基]·3·側氧_2上二氣_瓜異。引哚冰 曱醯胺； 2 {1 [(1-甲基-1H-吡咯_2_基）甲基]哌啶_4_基卜3_側氧_2,3_ 二氫-1H-異吲哚-4-曱酿胺； 3侧氧2 {1_[4_(二氟甲基）节基]D辰咬-4-基}-2,3-二氫_1H_ 異吲哚-4-曱醯胺； 3- 侧氧·2_Π·(0_2_基甲基）㈣_4•基]_2,3_二氫_ih-異 吲哚_4_曱醯胺； 2-[1-(2,4-二氟苄基）哌啶_4_基]_3_側氧·2,3·二氫-ih_異吲 哚-4-甲醯胺； 2 [1 (3’4-一甲基节基)。辰咬_4_基]_3j則氧二氮_出_異 °弓卜朵-4-曱醯胺； 2-[1-(2-曱基苄基)哌啶_4_基]_3_側氧_2>二氮_迅異吲哚 099122455 111 201105325 -4-曱醯胺； 2-[l-(2-溴苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4- 曱醯胺； 2-[1-(3-溴苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4- 曱醯胺； 2- [1-(4-溴苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4- 曱醯胺； 3- 側氧-2-{1-[3-(三氟曱基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 3-側氧-2-{1-[2-(三氟曱基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(3-曱基苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺； 2-{1-[(4-曱基-1,3-噻唑-5-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 2-{1-[(1-苄基哌啶-4-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(1Η-吲哚-4-基曱基）哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 2-[1-(1Η-σ$|σ朵-5-基曱基）旅唆-4-基]-3-側氧_2,3-二氮-1H· 異吲哚-4-甲醯胺； 2-[ 1 - (1 Η-ϋ引0朵-6-基曱基）0底咬-4·基]·3-側氧-2,3 -二氮-1 Η_ 099122455 112 201105325 異吲哚-4-曱醯胺； 2- [1-(4-曱基苄基）旅啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺； 3- 側氧-2-(1-{[1-(丙-2-基）-1Η-吲哚-3-基]甲基}哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 2-{1-[(1-曱基-1H-吡唑-4-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-{1-[(1，5-二曱基-1H-吼唑-4-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(3-曱氧苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺； 2- {1-[(3-曱基噻吩-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 3- 側氧-2-[l-(4-丙氧苄基）哌啶-4-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺； 3-側氧-2-{1-[4-(丙-2-基）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(4-曱氧苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚 -4-曱醯胺； 2- [1-(3-乙氧基苄基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲 哚-4-甲醯胺； 3- 側氧-2-{1-[2-(丙-2-基氧）苄基]哌啶-4-基}-2,3-二氫-1H- 099122455 113 201105325 異吲哚-4-曱醯胺； 氫-1H-異吲哚 2-[1-(3-氣爷基)旅啶-4-基]_3_側氧_2,3_ 曱醯胺； 2- Π_(4-乙基¥基)岭4_基]_3.办二氫仰 -4-甲醯胺； 。丨木 3_ 二氫-1Η- 3- 側氧-2-{1-[4-(丙-2-基氧）节基]派啶|基卜2 異吲哚-4-曱醯胺； ’ 側氧-2,3-二氫 2-{1-[(5-甲基噻吩-2-基）甲基]哌啶_4•基卜3 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 氫-1Η- 2-{3-[4-(3-氯苯基）哌畊小基]丙基卜3_側氧〇 異吲哚-4-甲醯胺； 2-{[Η4-曱基节基)派。定_4_基]甲基卜3_側氧·2>二 異吲哚-4-曱醯胺； & 氫-ΙΗ-異^引 2-{3-[貳（2- Τ基丙基）胺]丙基}_3_側氧_2，弘二 11 朵-4-甲酿胺； 2-{[1-(3-甲基节基）哌啶冰基]甲基}_3_側氧_2,3_二氨出 異吲哚-4-甲醯胺； 氫 2·{3·[環戊基（呋喃_2_基甲基）胺]丙基}_3_側氧3 -1^異吲哚_4-甲醯胺； 2-{[1-(4-鼠节基）派〇定_4-基]甲基}-3-側氧_2,3__& 吲哚-4-甲醯胺； 一 2-[1-(順-4-羥環己基）哌啶-4-基]-3-側氧_2,3·二氫_ιη異 099122455 114 201105325 吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(反-4-羥環己基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺； 2 -{1 -[順-4-(乙酿基胺）ί哀己基]α底α定-4-基} - 3-側氧-2,3 -二 氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 2- {1 -[反-4-(乙酿基胺）壞己基]派σ定-4-基]· -3-側氧-2,3-二 氫-1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 3- 側氧-2-{1-[順-4-(三氟曱基）環己基]派啶-4-基}-2,3-二 氳-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 3-側氧-2-{l-[反-4-(三氟曱基）環己基]哌啶-4-基}-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 2-{1-[順-4-(二曱基胺）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-甲醯胺； 2-{1-[反-4-(二曱基胺）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(順-4-胺曱醯基環己基）哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； • 2-[1-(反-4-胺曱醯基環己基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2_{1 -[順-4-(3 -氣苯基)银己基]°底α定-4-基}- 3-側氧-2,3-二氣 -1Η-異吲哚-4-甲醯胺； 2-{1-[反-4-(3-氣苯基)環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫 099122455 115 201105325 -1H-異。弓卜朵-4-曱醯胺； 2-[1-(順-4-氰環己基）娘啶_4_基]冬側氧_2,3_二 吲哚-4-曱醯胺； 2-Π·(反_4-氰環己基）旅咬_4_基]_3.側氧办二氣叩里 吲哚-4-曱醯胺； ^ 2-{4-[(4,4-二氟哌咬小基）甲基]苯基卜3_ # -1H-異吲哚-4-甲醯胺； ，—虱 2-{4-[(4-曱氧派。定小基）曱基]苯基}_3_側氧办二氣也 異σ引π朵-4-曱酿胺； 2_{4·[(4_羥哌咬-1·基）曱基]苯基}_3·側氧_2,3-二氫叩一異 吲哚-4-甲醯胺； 〃- 2-(4-{[4-(曱氧甲基）哌啶+基]甲基}笨基)_3_側氧'3_二 氫-1Η-異吲哚-4-甲醯胺； 2-(4-{[4-(經甲基)旅。定小基]曱基}苯基)冬側氧_2,3_二氫 -1Η-異吲哚-4-甲酿胺； 2-[1·(4,4-二氣環己基）。丫 π旦_3_基]-3_側氧_2,3_二氫.異 吲哚-4-甲醯胺； '、 2-[1-(順-4-甲氧環己基）十旦_3_基]_3_側氧_2,3_二氣_瓜 異°引D朵-4-曱醢胺； 2·[Η反_心甲氧環己基）十旦_3•基]_3_側氧_2,3_二氫仙· 異吲哚-4-甲醯胺； 2_[Η順-4-羥環己基)吖咀_3_基]_3_側氧·2,3·二氫·也異 099122455 116 201105325 吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(反-4-羥環己基）吖咀-3-基]-3-側氧-2,3-二氫-1H-異 吲哚-4-曱醯胺； 2-{1-[順-4-(曱氧曱基）環己基]吖咀-3-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-{1-[反-4-(曱氧曱基）環己基]吖哩-3-基}-3-側氧-2,3-二 氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-{1-[順-4-(羥曱基）環己基]吖哩-3-基}-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-{1-[反-4-(羥曱基）環己基]吖吸-3-基}-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-[1-(順-4-曱氧環己基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-[1-(反-4-曱氧環己基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-[1 -(順-4-羥環己基）哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-[1-(反-4-羥環己基）哌啶-4-基]-3 -側氧-2,3 -二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-{l-[順-4-(曱氧曱基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-{l-[反-4-(曱氧曱基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧 099122455 117 201105325 -2,3-二鼠-1 Η-異。引D朵-4-曱酿胺， 6-氟-2-{l-[順-4-(羥曱基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-{l-[反-4-(羥曱基）環己基]哌啶-4-基}-3-側氧-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧-2,3-二氫 -1H-異吲哚-4-曱醯胺； 2-[1-(1,4-二哼螺[4.5]癸-8-基)哌啶-4-基]-6-氟-3-側氧-2,3--一風! -1H-異。引α朵-4-曱酿胺， 6-氟-2-[1-(4-氟苄基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-4-甲醯胺； 6-氟-3-側氧-2-[1-(喹啉-2-基曱基）哌啶-4-基]-2,3-二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-{1-[(3-甲基噻吩-2-基）曱基]哌啶-4-基}-3-側氧 -2,3-.一氮-1Η -異^引Β朵-4-曱酸胺， 6-氟-2-[1-(111-。引哚-6-基曱基）哌啶-4-基]-3-侧氧-2,3-二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-[1-(111-吲哚-5-基曱基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氫 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-2-[1-(111-吲哚-4-基曱基)哌啶-4-基]-3-側氧-2,3-二氳 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； 6-氟-3-側氧-2-(1-{[1-(丙-2-基)-1Η-吲哚-3-基]曱基}哌啶 099122455 118 201105325 -4-基)-2,3-二氫-1H_異吲哚_4_甲醯胺； 6-氤-2-{[l-(4-氡苄基）哌啶基]曱基}·3_側氧_2,弘二氫 -1Η-異σ引。朵-4-曱酿胺·， 2-({1-[(4,4-二氟環己基）曱基]哌啶_4_基}曱基•側氧 _2,3_二氫-1Η-異吲哚_4_曱醯胺； 2-[1-(4,4-二氟環己基）哌啶_4_基]_6•氟_3_側氧-•二氫 -ΙΗ-異°引0朵-4-曱酸胺； ‘ 2-[1-(4,4-二氟環己基）痕啶_4_基]_6'氮_3_側氧-2，υ -ΙΗ-異°引。朵-4-曱隨胺； 2-Π-(4,4-二氟環己基)哌啶_4_基]_7_氟_3_側氧心一 -1Η-異吲哚-4-曱醯胺； ，一虱 2仰，4-二氟環己基)⑷姆氟 一 -m-異吲哚_4_曱醯胺； ，> 一虱 6-氟-3-側氧侧氧環己基)哌 異餘4-曱醯胺； 处二氫-m- 5备3-側氧-沖普側氧環己基)旅 ’ J · 2 · 3 - —备 1 τ τ 異吲哚-4-曱醯胺； 一虱-ΙΗ- 2仰’二氯環己基)哌啶_4_基]_6如側 -1Η-異吲哚甲醯胺及 ，-一氫 2-[l-(2-甲氧乙基）哌啶_4_基]_3_側 产 冰甲醯胺 ，3·一氣_1Η-異。弓卜朵 或其醫藥上可接受之鹽。 099122455 119 201105325 7. —種用以製備申請專利範圍第1項之式（I)化合物之方 法，該方法包括下列步驟順序中之一者： 順序A): 步驟a)鹵化式（IX)化合物： jDC IX 其中K係如申請專利範圍第1項之定義； 步驟b)將所得式(VIII)化合物加氰基脫胺化： Hai pc R, VIII 其中Hal為li原子諸如Cl、Br、I，及尺“系如前文定義； 步驟c)水解所得式(VII)化合物： Hal R, VU 其中Hal及1係如前文定義及 步驟d)水解所得式(VI)化合物：
    其中Hal&Ri係如前文定義，獲得式(V)化合物： 099122455 120 201105325
    OH 其中Hal及心係如前文定義； 或為步驟i)鹵化式(X)化合物：
    OH 其中Ri係如前文定義； 步驟e)酯化所得如前文定義之式(V)化合物及 步驟〇環化所得式(IV)化合物：
    其中丁為(^-(：6烷基或芳基CVQ烷基；1^1及1^係如前文定 義，該環化係經由與適當式(XII)胺R-NH2反應進行，其中R 係如申請專利範圍第1項之定義及 步驟g)將所得式(III)化合物加氰基去齒化：
    其中Hal、尺及心係如前文定義，獲得式贝)化合物： 099122455 121 201105325
    其中R及心係如前文定義， 或為步驟g’）將如前文定義之式（IV)化合物加氰基去鹵 化，及 步驟Γ)環化所得式(XI)化合物：
    其中丁及心係如前文定義，該環化係經由與如前文定義之 適當式(XII)胺反應進行及 步驟h)水解所得如前文定義之式（II)化合物，獲得如前文 定義之式(I)化合物；或 順序B): 步驟1)對式(XIII)化合物進行還原胺化步驟： 其中仏係如前文定義； 步驟m)對所得式（XIV)化合物進行迪爾斯-阿爾得 (Diels-Alder)反應步驟：
    其中R及心係如前文定義； 099122455 122 201105325 步驟η)芳香化所得式(xv)化合物
    其中反及1^係如前文定義； 步驟〇)醯胺化所得式(XVI)化合物：
    -中玟及Ri係如前文定義，因而獲得如前文定義之 合物，以外 （)化 步驟P)對式(XVII)化合物進行還原胺化步驟： Ri〇ls^NHj XVII 其中I係如前文定義，因而獲得如前文定義之式（χΐν)化 合物，其然後接受如前文朗之反應m)、n)及。)順序因而择 得如前文定義之式⑴化合物，及料所需或若屬期望，藉^ 知之化學反應將式⑴化合物轉成不同的式⑴化合物；及/或 若有所需’將式⑴化合物轉成其醫藥上可接受之鹽或將鹽轉 成自由態式(I)化合物。 1 8. -種醫藥組成物’包含治療上有效量之申請專利範圍第 1項之式⑴化合物’及至少-種醫藥上可接受之載劑及/或稀 釋劑。 9. 如申請專利範圍第1項之式(1)化合物，其係用作為藥 099122455 123 201105325 物。 ίο.如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其係用於治療 藉PARP-1蛋白質所媒介疾病。 11.如申請專利範圍第1〇項之式⑴化合物’其中，該欲治 療的藉PARP-1蛋白質所媒介疾病為癌症、心血管疾病、神 經系統損傷或發炎。 12·如申請專利範圍第11項之式（I)化合物，其中，該癌症 為諸如’膀胱癌、乳癌、大腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括 小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宮 頸癌、甲狀腺癌、攝護腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋 巴系之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急 性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰 金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤及伯吉特 氏淋巴瘤；骨髓系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血 病、骨髓增生異常症候群及原髓細胞性白血病；間質來源之 腫瘤’包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中柩及周邊神經系統腫 瘤’包括星狀細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠細胞瘤及神經 鞘瘤，其它腫瘤’包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉 瘤、著色性乾皮病、角化黃瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉 瘤。 13_如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其進一步包含 一種或多種化學治療劑。 099122455 124 201105325 14. 一種產物，包含申請專利範圍第1項之式(I)化合物或 申請專利範圍第8項之其醫藥組成物，及一種或多種化學治 療劑作為供同時、分開、或循序用於抗癌療法之組合製劑。 15. —種治療藉PARP-1蛋白質所媒介疾病之方法，其包含 對有需要之哺乳動物投予有效量之申請專利範圍第1項之 式(I)化合物。 16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，該有需要之哺 乳動物為人類。 17. —種申請專利範圍第1項之式(I)化合物之用途，其係 用於製造治療PARP-1蛋白質所媒介疾病之藥物。 099122455 125 201105325 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    099122455 3
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