TW201043614A - Isonicotinamide orexin receptor antagonists - Google Patents

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201043614 六、發明說明： 【先前技術】 食慾激素（hypocretin)包括在下丘腦中所產生之兩種神經 肽：食慾激素A(OX-A)(33胺基酸肽）與食慾激素B(OX-B)(28 胺基酸肽）（Sakurai T.等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。已發現食慾 激素會在大白鼠中刺激食物消耗，這指出關於此等肽在會 調節進食行為之中柩回饋機制中作為介體之生理學角色 (Sakurai T.等人，Cell, 1998, 92, 573-585)。食慾激素會調節睡眠與 〇

易醒狀態，開啟對於發作性睡病或失眠病患之潛在新穎治 療途徑（Chemelli R.M.等人，Cell, 1999, 98, 437-451)。食慾激素亦 已經顯示為在覺醒、獎賞、學習及記憶上扮演一項角色 (Harris 等人，Trends Neurosci., 2006, 29 (10)，571-577)。兩種食慾激素 受體已在哺乳動物中被無性繁殖且經特徵鑒定。其係歸屬 於G-蛋白質偶合受體之超族群（Sakurai T.等人，Cell, 1998, 92, 573-585):食慾激素-1受體（OX或0X1R)係對0X-A具選擇性， Q 而食慾激素-2受體（0X2或OX2R)係能夠結合OX-A以及OX-B 。其中假設食慾激素會參與之生理學作用係被認為是經由 OX 1受體與OX 2受體之一或兩者，以食慾激素受體之兩種 > 亞型表現。 【發明内容】 本發明係針對異菸鹼醯胺化合物，其係為食慾激素受體 之拮抗劑，且其可用於治療或預防其中涉及食慾激素受體 之神經病學與精神病學病症與疾病。本發明亦針對包含此 等化合物之醫藥組合物，及此等化合物與組合物在預防或 147998 201043614 治療其中涉及食慾激素受體之此種疾病上之用途。 發明詳述 本發明係針對一種化合物，其係選自下列組成之組群： N-[(5,6-二曱氧基吡啶_2·基）曱基]_6·(2_氟苯基）5,甲基_3 3,_聯 吡啶-5-羧醯胺； 队(3,4-二曱氧基爷基）_2,5_雙（3,5_二甲基笨基）異菸鹼醯胺； Ν-(3,4-二甲氧基苄基）_6_(3,5_二甲基苯基）_3,3，_聯吡啶斗羧醯 胺； Ν-(3,4-二甲氧基苄基）_2_(3,5_二曱基苯基）_5_(1_甲基.吡唑 基）異於驗醢胺； Ν-(3,4-二曱氧基苄基）-5-甲基_3,2, ： 5，，3”_三吡啶_4，_羧醯胺； 6-(3-氣基-5-曱基苯基）-N-(3,4-二甲氧基苄基）_3,3，_聯吡啶_4_ 鲮醢胺； N-[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基）甲基]_2~(3,5-二甲基苯基）_5_苯基 異菸鹼醯胺； 5"-氣-N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基）甲基]—2,3, ： 6，，3，，-三吡啶-4，- 緩醯胺； N-[(5,6-二甲氧基吡p井-2-基）甲基]_5-(3-敗苯基）-5，-甲基-2,3·-聯 吡啶-4-羧醯胺； Ν-(3-環丙基-4-曱氧基芊基）_5-(3-氟苯基）-5，-甲基-2,3，-聯吡啶 -4-羧醯胺； Ν-[(5,6-二曱氧基吡啶-2-基）曱基]_5、(2-氟苯基）-5'-曱基-2,3'-聯 吡啶-4-羧醯胺； Ν-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基）曱基]_5_(3-氟笨基）-5，-曱基-2,3，-聯 147998 201043614 吡啶-4-羧醯胺； 5-(3-氟苯基）-N-[4-甲氧基-3-(三氟甲基）字基]_5'-甲基_2,3，-聯 吡啶-4-羧醯胺； N-(3-氯基-4-甲氧基爷基）-5-(3-氟苯基）-5'-甲基-2,3'-聯P比咬-4- 羧醯胺； N-[(5,6-二曱氧基p比咬-2-基）甲基]-5'-曱基-5-p比p井_2_基_2,3'-聯 吡啶-4-羧醯胺； 〇 N-[(5,6-二曱氧基-2-吡啶基）甲基]-5，-曱基-5-(1-四氫吡咯 基）-2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺； 5-—氮四圜-1-基-N-[(5,6-二甲氧基p比咬_2·基）甲基]_5，甲基 -2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺； N-[(5,6-二曱氧基p比咬-2-基）曱基]_5，_甲基_5_(ι，3_ρ塞吐_2_ 基）-2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺； 5 -氣-N-[(5,6-一 曱氧基 p比咬-2-基）曱基]_5_(ι，3_4。坐 _2_基）_2,3'_ 聯吡啶-4-羧醯胺； Ο Ν七5_環丙基-6-曱氧基吡啶-2-基）曱基]-5，-曱基_5-(ι，3-ρ塞吐-2- 基）-23-聯吡啶-4-羧醯胺； N-(3-氣基-4-曱氧基苄基）_5，~曱基·5_(5_甲基_u嘧唑_2基）_ ‘ 2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺； ， Ν-(3-乙基-4-曱氧基芊基）_5'、曱基_5_(4_曱基_13_嘧唑_2基）_ 2,3·-聯吡啶-4-羧醯胺； 或其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以 外消旋物與外消旋混合物、單一對掌異構物、非對映異構 147998 201043614 混合物及㈣非對映異構物存在。其料對稱中心可依分 子上之各種取代基之性f而存在。各此種不對稱中心將獨 立地產生兩種光學異構物，且所意欲的是，在混合物中之 所有可能光學異構物與㈣映異構物，及作成純或部份純 化之化合物，均被包含在本發明之範圍内。本發明係意欲 包括此等化合物之所有此種異構形式。 此等非對映異構物之獨立合成或其層析分離可如此項技 β中所已知藉由本文中所揭示操作法之適當修改而達成。 其絕對立體化學可葬由钍S [ 猎由…09性產物或結晶性中間物之X-射 線結晶學測定，若必承1总 要其係以3有已知絕對組態之不對稱 中心之試劑衍化。若需要，則化合物之外消旋混合物可經 致個別對掌異構物係被單離。分離可藉此項技藝 至方法進行’譬如化合物之外消旋混合物之偶合 旱”構上純化合物，以形成非對映異構混合物，接著 = 別非對映異構物藉由標準方法之分離，譬如分級結晶 偶合反應係經常為鹽之形成，使用對掌異構上純 =或驗'然後，非對映異構衍生物可藉由所添加對掌性殘 二=二而被轉化成純對掌異構物。化合物之外消旋混 方去精由層析方法，利用對掌固定相直接地分離，該 物技藝中所習知。或者’化合物之任何對掌異 7错由立體選擇性合成，使用光學上純起始物質或已 ，態之試劑’藉此項技藝中所習知之方法獲得。 毒鹼藥鹽”一詞’係指製⑽ 一 il括無機或有機驗及無機或有機酸。衍生 147998 201043614 自無機鹼之鹽，包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、 猛鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅等。特定具體實施例包括銨、鈣、 鎂、鉀及鈉鹽。呈固體形式之鹽可以超過一種晶體結構存 在’且亦可呈水合物形式。衍生自藥學上可接受有機無毒 性驗之鹽，包括以下之鹽，一級、二級及三級胺類，經取 代胺類’包括天然生成之經取代胺類、環狀胺類及鹼性離 子父換樹脂，譬如精胺酸、甜菜驗、咖啡驗、膽驗、n，n，_ 〇 二爷基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、 乙醇胺、乙二胺、N_乙基_嗎福啉、N_乙基六氫吡啶、葡萄 糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、海巴胺、異丙胺、離胺酸、 甲基葡萄糖胺、嗎福淋、六氫p比畊、六氫峨咬、聚胺樹脂、 普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、丁 三醇胺等。 當本發明化合物為鹼性時，鹽可製自藥學上可接受之無 毋(·生自文，包括無機與有機酸。此種酸包括醋酸、苯續酸、 〇 本甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡 萄糖敎、麵胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、順丁 . 烯k、蘋果酸、笨乙醇酸、甲炫續酸、黏酸、硝酸、雙 ^泛k、鱗酸、號珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯績 酸等。特定具體實施例包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁 2二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及酒石酸。應明暸的是， *於本文中使用時，對特定化合物之指稱係意欲亦包括藥 學上可接受之鹽。 舉例說明本發明係為利用實例與本文中所揭示之化合 147998 201043614 物。在本發明内之特定化合物包括選自下列 化合物：於下诂奢如士 _ 、、成組群之 、迹實例中所揭示之化合物及其藥學 之鹽日，以及其個別對掌異構物或非對映異構物。 又 :通化合物可用於需要抑制之病患譬如哺 抗食慾激素受體活性之方法，其包括㈣有效中^ ^發明係針對本文中所揭示之化合物作為食慾激^^ 性之拮抗劑之用途。除 體，舌 長類動物（尤其是人類）以外， 夕種其他哺乳動物可根據本發明之方法治療。本發明传針 對本發明化合物或其藥學上可接受之鹽，供使用於醫举上 本=係進-步針對本發明化合物或其藥學上可接受之鹽 =樂Μ製造上之用途，該藥劑係在人類與動物中用於抄抗 食慾激素受體活性或治療本文所指出之病症與疾病。…几 本發月方法中經治療之病患係通常為哺乳動物，嬖如 人類，男性或女性。"治療 一 。 3係思谓主題化合 物之里，其會引出研究人員、獸醫、 正在尋求之組織、系統、動 5 ^豕所 、、尤動物或人類之生物學或醫學回應。 應明瞭的是，熟諳此藝者 心 其方式是以有效量之本二:：病學與精神病學病症， 本發明化合物治療目前患有病症之病 5以預防方式治療患有病症之病患。於本文中使用之 治療作業"與”進行治療、語，係指所有其中可以有本文 中所述神經病學盥精袖、法與 、揹砷病學病症進展之減緩、中斷、遏制、 控制或停止’但未必表示所有病症徵候之完全消除之方法， 以及所指出症狀之預防疼、本， / 特別疋在易罹患此種疾病或 病症之病患中。應明勝的. 愿月暌的疋，化合物之，，投藥”或，，投予，， 347998 201043614 化合物術語係意謂對有需要之個體提供本發明化合物或本 發明化合物之前體藥物。 於本文中使用之"組合物"一詞，係意欲涵蓋一種以特定 ^含料成份之產物，以及錢或㈣由料成份以特 定量組合所形成之任何產物。關於醫藥組合物之此種術語， 係意欲涵蓋-種包含活性成份與構成載劑之惰性成份之產 物，以及直接或間接由任兩種或多種成份之組合、錯合或 〇 聚集，或由一或多種成份之解離，或由一或多種成份之其 他類型之反應或交互作用所形成之任何產物。因此，本發 明之醫藥組合物係涵蓋經由將本發明化合物與藥學上可接 又之載劑混合所製成之任何組合物。所謂”藥學上可接受，， 係意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須可與配方之其他成份相 容’且不會有害於其接受者。 根據本發明之化合物作為食慾激素受體0X1R及/或OX2R 拮抗劑之利用性，可容易地藉由此項技藝中所習知之操作 Ο 法測定，無需過度實驗，該操作法包括"FLIPRCa2 +通量檢測" (Okumura 等人，Biochem. Biophys. Res. Comm. 280 : 976-981，2001)。 ，在一種典型實驗中，本發明化合物之〇χ1與〇χ2受體拮抗活 性係根據下述實驗方法測定。關於胞内鈣度量，係使會表 現大白鼠食慾激素-1受體或人類食慾激素-2受體之中國大 頻氣卵巢(CH0)細胞在含有2mML-麩醯胺、〇.5克/毫升G418 、1%次黃嘌呤-胸苷補充物、1〇〇 U/毫升青黴素、1〇〇微克/ 毫升鏈黴素及10%熱失活牛胎兒血清（FCS)之Iscove氏變性 DMEM中生長。將細胞在20,000個細胞/井下接種至以聚_D- 147998 201043614 離胺酸塗覆之Becton-Dickinson黑色384-井透明底部無菌板 中。所有試劑均得自GIBCO-Invitrogen公司。將已接種之板於 37°C與5% C02下培養過夜。作為催動劑之Ala-6，12人類食慾 激素-A係被製成在1%牛血清白蛋白（BSA)中之1 mM儲備溶 液，且在檢測緩衝液（HBSS，含有20 mM HEPES，0.1% BSA及2.5 mM羧苯磺胺（probenecid), pH 7.4)中稀釋，以在70 pM之最後濃 度下使用於此檢測中。待測化合物係被製成在DMSO中之10 mM儲備溶液，然後在384-井板中，首先於DMSO中，接著於 檢測緩衝液中稀釋。於檢測當天，將細胞以100微升檢測缓 衝液洗滌3次，然後於含有1 /iM Fluo-4AM酯、0.02%普洛尼克 酸及1% BSA之60微升檢測緩衝液中培養60分鐘（37°C，5% C02)。接著，將染料裝填溶液吸出，並將細胞以100微升檢 測緩衝液洗滌3次。30微升該相同緩衝劑係被留在各井中。 在螢光照影板讀取器（FLIPR，分子裝置）内，將待測化合物 以25微升之體積添加至板中，培養5分鐘，及最後添加25 微升催動劑。螢光係對各井在1秒間隔下度量5分鐘，而各 螢光吸收峰之高度係與藉由70 pM Ala-6,12食慾激素-A而以 緩衝劑替代拮抗劑所引致之螢光吸收峰之高度作比較。對 於各拮抗劑，測定IC50值（抑制50%催動劑回應所必須之化 合物濃度）。或者，化合物功效可藉由放射配位體結合檢測 (描述於 Bergman 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008，18，1425-1430 中）評估，其中抑制常數（Ki)係在製自會表現0X1或0X2受體 之CHO細胞之細胞膜中測定。可用於本發明中之化合物之 内在食慾激素受體拮抗劑活性可藉由此等檢測法測定。 147998 -10- 201043614 特定言之’下述實例之化合物於前述檢測中，在括抗大 白鼠食慾激素-1受體及/或人類食慾激素_2受體上具有活 性，通常具有IC5 〇低於約50 。在下述實例内之許多化入 物於前述檢測中，在拮抗大白鼠食慾激素_；!受體及/或人類 食您激素-2受體上具有活性’具有^⑼低於約1〇〇nM。本發 明貫例之化合物於放射配位體結合檢測中亦具有活性，通 常具有針對食慾激素-1及/或食慾激素_2受體之幻< ι〇〇 〇 nM。其他數據係被提供於下述實例中。此種結果係為化合 物於作為食慾激素4受體及/或食慾激素_2受體之拮抗劑 使用時之内在活性之指標。一般而言，一般熟諳此藝者： 明瞭若一種物質具有1(：5〇低於約5〇/zM，較佳係低於約阳^ nM，則其係被視為會有效地拮抗食慾激素受體。本發明亦 包括在本發明一般範圍内之化合物，其具有作為食慾激素 -1受體及/或食慾激素-2受體之催動劑之活性。關於^他吡 啶基化合物，本發明化合物係顯示令人意外之性質，譬如 Ο 心增加之π服生物利用率、代謝安定性、代謝酵素:降 低抑制（譬如降低之細胞色素p45〇 3A4 (CYp3A4)抑制）、輸送 子之降低抑制（譬如降低之p_糖蛋白卿抑制）及/或關於其 他受體之選擇性，包括人類食慾激素_2受體。 食您激素受體係牵連廣範圍之生物學功能。這已指出關 於此等受體在人類或其他物種中，於多種疾病過程上之潛 色。本發明化合物在治療、預防、改善、控制或降低 ，、艮愁激素受體有關聯之多種神經病學與精神病學病症之 危險上具有利用性，特別是一或多種下列症狀或疾病：增 147998 -11 - 201043614 強睡眠品質；增進睡眠維持；增加麵睡眠 睡眠；降低睡眠型式之中啦 弟2 /¾ #又 眠症广m' _，治療失眠症與所有類型之睡 眠病症〜療或控制與疾病有關聯之睡眠失調，譬如神經 押糾卜Γ括神^病原性疼痛與不安寧腳部徵候蔡；治療或 二:病症；治療或控制精神活性物質使用與濫 強認知力；增加記情徂& ^ 心’、留，b療或控制肥胖：治療或 糖展病與食愁、味覺、進食或喝酒病症;治療或二 ;，病；治療或控制抑餐治療、控制、改善或降低瘤 瘤之危險，包括不存在癲痛；治療或控制疼痛，包括神經 病原性疼痛；治療或控制巴金生氏病巧療或控制精神病. 治療或控制心境惡劣、心情、精神病及焦慮病症 控制抑營，包括主要抑繫與主要抑#病症；治療或控制兩 極病症，或治療、控制、改善或降低精神分裂症之危險， 在有需要之哺乳動物病患中’其包括對該病患投予治療上 有效量之本發明化合物。 主題化合物可進一步用於預防、治療、控制、改善或降 低本文中所指出疾病、病症及症狀之危險之方法。在本發 明=合物中之活性成份之劑量可以改變’但是’活性成份 5必須致使獲得適當劑型。活性成份可以會提供最適宜 藥力放之劑s ’被投予需要此種治療之病患(動物與人 類）。所選定之劑量係依所要之治療效果、投藥途徑及治療 之延續時間而定。劑量將會隨著病患，依疾病之性質與嚴 重性、病患之體重、病患所遵照之特殊飲食、共同藥物及 賓、、π此藝者所明瞭之其他因素而改變。一般而言，在每曰 147998 -12· 201043614 ❹ Ο 0.0001至10毫克/公斤體重間之劑量程度係被投予 如人類與年長人類，以獲得食慾激素受體之有效拮抗作用。 劑里範圍通常為每位病患每天約〇.5毫克至克，其可在單 —或多劑量中投予。於一項具體實施例中，劑量範圍為每 位病患每天約0.5毫克至500毫克；於另一項具體實施例中為 每位病患每天約0.5毫克至2〇〇毫克；而在又另一項具體實施 例中為每位病患每天約5毫克至5〇毫克。本發明之醫藥組合 物可以固體劑量配方提供，譬如包含約〇 5毫克至別〇毫克活 J·生成伤，或包含約1冑克至25〇冑克活性成份。醫藥組合物 可以固體劑量配方提供，其包含約i毫克、5毫克、ι〇毫克、 25毫丄克、30毫克、50毫克、80毫克、1〇〇毫克、2〇〇毫克或 MO毫克活性成份。對於口服投藥而言，组合物可以含有 至勘〇毫克活性成份之片劑形式提供’譬如以㈣㈣ 5〇,及⑽，⑼，，风，佩，㈣，风勘，_及麵毫克 Γ成份’以對欲被治療之病患提供劑量之徵候調整。此 荨化合物可於每天1至4次之 疋服用法下投樂，譬如每天一次 或兩次。化合物可在就寢時間 刖技樂。例如，化合物可在 就寝％間前約1小時，在错 門m 在就寢時^約3G分鐘，或在就寝時

間刖立即投藥。 & J 本發明化合物可藉由口腔 靜脈内、-、腦池内注射腸(::终 由吸入嗔霧、鼻、陰道、直腸、皮下;1射或植入），藉 且可單獨# #下或局部投藥途徑投藥， 且j早獨或一起被調配在適告 於各投net 田剤量早位配方中，其含有適 仄谷叔樂途徑之習用無毒 ^ ^ 樂予上可接受之載劑'佐劑 147998 13 201043614 媒劑。除了溫血動物譬如老鼠' 狗、貓、猴子黧夕# 馬、牛、綿手、 類。 等之〉。療以外，本發明化合物係有效用於人 發明化合物投藥之醫藥組合物可 位形式呈現’並可藉製藥技藝 則量早 :斤有方法均包括使活性成份與構成—或多種:助載 :產：結合之步驟。一般而言，醫藥組合物係經由： 雄切地使活性成份與液體載劑或細分固體載劑或兩者產生 =而製成’然後若必要則使產物成形為所要之配方。在 合物中’活性標的化合物係以足夠對疾病之過程或 症狀產生所要❹之量被加人^本文中❹之，組合物” -詞’係意欲涵蓋一種以特定量包含特定成份之產物，以 及直接或間接由特定成份以特定量組合所形成之任何產 物。 欲供口服使用之醫藥組合物可根據此項技藝關於醫藥組 合物製造所已知之任何方法製備，且此種組合物可含有一 ，多種作用劑’選自下列組成之組群：增甜劑、續味劑、 著色劑及防腐劑，以提供藥學上優雅且美味之製劑。片劑 含有活性成份，與適用於片劑製造之無毒性藥學上可接受 之賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，譬如碳 酸鈣、碳酸鈉、乳糖'磷酸鈣或磷酸鈉；粒化與崩解劑， 例如玉米殿粉或海藻酸；黏合劑，例如殿粉、明膠或阿拉 伯膠，及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可 為未經塗覆’或其可藉已知技術塗覆以延遲在胃腸道中之 147998 •14- 201043614 Ο Ο 分解與吸收，於是提供歷經較長時期之持續作用。供口服 使用之組合物亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成份係與 惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺2 ”或 以軟明膠膠囊呈現，其巾活性成份係與水或油媒質混合' 例如花生油、液態石蠟或撖欖油。含水懸浮液含有活性物 質，與適用於製造含水懸浮液之賦形劑混合。油性懸浮液 可經由使活性成份懸浮於適當油中調配而得。亦可採用、、由 在水中型乳化液。適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之 可分散粉末與顆粒係提供活性成份，與分散或潤渴劑、縣 夺劑及-或多種防腐劑混合。本發明化合物之醫藥組合物 可呈無囷可注射含水或油質懸浮液形式。本發明化合物亦 :::直腸投藥之栓劑形式投予。對於局部使用，可採用 3有本發明化合物之乳膏、軟膏、膠;東、溶液或懸浮液等。 :發明化合物亦可經調配供藉由吸入投藥。本發明化合物 亦可藉此項技藝中已知之方法，經由經皮貼藥投予。 【實施方式】 :於製備本發明化合物之數種方法係以下文圖式與實 所示製成。 L中已知之程序或如本文中 147998 -15- 201043614 實例1

PdC^dppf), Cs2C03 DMF, H20

1. PdCi2(dppf) 2. NaOH Cs2C03 (水溶液）THF，水 苯基二羥基硼烷 80°c

2,5·二溴基異菸鹼酸乙酯（ι_2) 將2,5-一溴基異於驗酸（i.i，5克，17.80毫莫耳）與硫酸（1.23 毫升，23.1毫莫耳）在乙醇（1〇〇毫升）中之溶液加熱至回流過 夜。在乙醇之體積藉迴轉式蒸發減少至其原先體積之大約 %後，使粗製反應混合物於2M碳酸鈉溶液與Et0Ac之間作分 液處理，分離液層，並將有機層以飽和碳酸氫鈉溶液與鹽 水洗滌。使此溶液以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使殘留物藉正相管柱層析純化（〇至5〇% Et〇Ac在己烷中），而 得產物（1-2) ’ 為暗色油。ESI+MS [M]+C8H7Br2NO2=308.0。 5-漠基-5’·曱基-2,3’-聯I»比咬-4-缓酸乙醋（ι_3) 在25°C下’於2,5-二溴基異菸鹼酸乙酯（1_2，1.5克，4.86 毫莫耳）在經脫氣之二甲基曱醯胺（24毫升）中之溶液内，添 加（5-甲基吡啶-3-基）二羥基硼烷（〇.665克，4 86毫莫耳）、

PdCl2 dppf (0.355 克，0.486 毫莫耳）、碳酸铯(4.75 克，14.6 毫莫 耳）及水(0.262毫升，14.57毫莫耳）。將反應燒瓶以氮滌氣， 密封’並於50°C下攪拌過夜。使粗製反應混合物於水與 147998 -16· 201043614

EtO Ac之間作分液處理，分離液層’並將有機層以飽和碳酸 氫鈉’奋液與鹽水洗滌。藉迴轉式蒸發移除溶劑，並使粗產 物错正相管柱層析純化（〇至5〇% Et〇Ac在己烷中），而得產物 (1-3)，為白色固體。ESI+MS[M]+Ci4Hi3BrN2〇2=32i〇。 5 -甲基-5-苯基_2,3’_聯p比咬·4·叛酸二鹽酸鹽（I # 在25 C下’於5-溴基-5’-甲基_2,3’-聯ρ比咬-4-叛酸乙酯（ι_3， 〇·3克，0.934毫莫耳）在經脫氣之二甲基甲醯胺（4毫升）中之 ❹溶液内，添加苯基二羥基硼烷(0.182克，1.5毫莫耳）、PdCl2dppf (0.068克’ 0.093宅莫耳）及4M碳酸鉋水溶液（0.817毫升，3 27 毫莫耳）。將反應燒瓶以氮務氣，密封，並於65°C下授拌2 小時，然後在室溫下過夜。需要於9〇〇c下再加熱3〇分鐘， 以驅動偶合至完成。使反應物冷卻至室溫後，添加lNU〇H (0.700毫升）與水（丨毫升），並將反應物加熱至7〇。匚，歷經2 小％ ’接著在室溫下授拌過夜。使反應混合物藉迴轉式蒸 發濃縮至乾涸。使粗產物溶於DMF/DMS〇/CH3CN/水（5毫升； 〇 2:2:1:0·5)中’過濾，及藉逆相製備型層析純化（5-40%乙腈在 具有0.1% TFA緩衝劑之水中）。匯集純淨溶離份，並蒸發， 而得TFA鹽，為白色固體。使此物質溶於最少量之THF/乙赌 中，並添加經HC1飽和之乙醚，形成白色沉澱物。於此懸浮 液之離心分離後，傾析出溶劑。再重複此項2次，一次以 HC1/醚，然後以普通乙醚。於最後傾析後，使固體在高真 空下乾燥，而得標題化合物（1-4)，為雙-HC1鹽。ESI+ Ms [M+H]+C18H14N202.2HC1 = 291.1。 N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2·基）甲基]-6-(2-氟苯基)·5·-甲基·3,3，.聯叶匕 147998 -17- 201043614 啶_5·羧醯胺（1-5) 於已冷卻至0 C之5’-曱基-5-苯基_2,3'_聯吡啶-4-羧酸二鹽酸 鹽（1-4，0.056克，0.153毫莫耳）在二甲基甲醯胺（13毫升）中 之溶液内，添加EDC (0.046克，0.24毫莫耳）與n〇Bt (0.039克， 0.257毫莫耳），接著為1-(5,6-二甲氧基吡啶_2_基）甲胺（3_6， 0.035克，0.206耄莫耳）與N-甲基嗎福淋（〇 113毫升，ι·〇28毫莫 耳）。使反應物溫熱至室溫，並歷經；3小時。將反應混合物 以DMSO (1毫升）稀釋，過濾，並經由逆相層析純化（5— 65% 乙腈在具有0.1% TFA緩衝劑之水中）。匯集純淨溶離份，於 醋酸乙酯與2Μ碳酸鈉之間作分液處理。將有機層以水與鹽 水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標 題化合物（1-5)，為白色固體。1H NMR (5〇〇 MHz，CDa3) s 9 〇8⑷ 1Η), 8.76 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (t, J = 6.59 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 6.46 (m，1H)，4.39 (d，J = 5.37 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，3.77 (s, 3H)，2.44 (s，3H)。 HRMS [M+H] Q 6 A 4 & 〇3 計算值 441.1921，實測值 44U925。 表1 下列化合物係使用本文中之操作法製成，但以如反應圖 式與實例中所述之經適當取代之試劑取代。必要起始物質 係為市購可得，被描述於文獻中，或容易地由熟諳有機合 成技藝者合成而得，無需過度實驗。 147998 -18 - 201043614

化合物 結構 名稱 HRMS m/z (M+H) 1-6 N-(3,4-二曱氧基苄基)-2,5-雙(3,5-二甲基苯基） 異於驗醯胺 481.2483實測值， 481.2486需要值 1-7 Λ? N-(3,4-二曱氧基苄基)-6-(3,5-二甲基苯基)-3,3'-聯吡啶-4-羧醯胺 454.2121實測值， 454.2125需要值 1-8 Λ^οχ: Ν々'Ν - N-(3,4-二曱氧基芊基)-2-(3,5-二曱基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異菸 驗醯胺 457.2246實測值， 457.2234需要值 1-9 Α^χ: N-(3,4-二曱氧基苄基)-5-甲基-3,2, ： 5丨，3"-三吡啶 -4'-羧醯胺 441.1922實測值， 441.1921需要值 1-10 A^xc：;; 6-(3-氣基-5-甲基苯基)-义(3,4-二曱氧基苄基)-3,3'-聯吡啶-4-羧醯胺 474.1575實測值， 474.1579需要值 1-11 Λ^οχ: Ν^〇 斗[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2-(3,5-二甲基苯 基)-5-苯基異菸鹼醯胺 454.2121實測值， 454.2125需要值 1-12 Λ ην 八γΝ 丫0Me Νή〇 5”-氯-N-[(5,6-二曱氧基 吡啶-2-基)曱基]-2,3’ ： 6'，3Π-三吡啶-4'-羧醯胺 462.1334實測值， 462.1327需要值 1-13 HN"YNr0Me 人OMe V F Ν-[(5,6-二曱氧基吡畊-2-基)曱基]-5-(3-氟苯基)- _ · > t 一·..· « %_ j ；)_- f丞聯叶匕嚷-4- 羧醯胺 460.1788實測值， A y-v Λ y\ i ι_ 4〇u.i//y 147998 -19- 201043614 1-14 F Ν-(3-環丙基-4-甲氧基苄 基)-5-(3-氟苯基)-5'-曱基 -2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺 468.2088實測值， 468.2082需要值 1-15 "to N-[(5,6-二曱氧基吡啶-2-基)曱基]-5-(2-氟苯基)-5'-甲基-2,3’-聯吡啶-4-羧醢胺 459.1827實測值， 459.1827需要值 1-16 ΗΝ^Νγ〇ΜΘ 入人^OMe * F 队[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5-(3-氟苯基)-5L甲基-2,3L聯吡啶-4-羧醯胺 459.1831實測值， 459.1827需要值 1-17 F 5-(3-氟苯基)-N-[4-甲氧 基-3-(三氟^曱基)爷基]-5'-甲基-2,3’-聯吡啶-4-羧醯胺 496.1650實測值， 496.1643需要值 1-18 N^9 F N-(3-氣基-4-甲氧基苄 基)-5-(3-氟苯基)-5'-甲基 -2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺 462.1385實測值， 462.1379需要值 1-19 广 ％ ΗΝ^~ΎΝ丫0Me 斗[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]-5’-甲基-5-吡畊 -2-基-2,3’-聯吡啶-4-羧醯胺 443.1829實測值， 443.1826需要值 實例2

2-1

i.〉四氩吡咯,ΒΙΝΑΡ Cs2C03, Pd(OAc)2 甲笨，135°C H.) NaOH, THF/MeOH 135°C

H;NfCC ~HATU, DtEA~ DMF, 25°C

5*·甲基-5-(1-四氮p比略基)·2,3’·聯p比唆-4-叛酸(2-2) 在25°c下，於5-溴基-5'-甲基-2,聯吡啶斗羧酸乙酯（2-1， 0.050克，0.156毫莫耳）在甲苯（0.31毫升）中之溶液内，添加 147998 -20- 201043614 四氫吡咯（0.026 毫升，0.311 毫莫耳）、BINAP (0.0096 克，0.016 毫莫耳），接著為Pd(OAc)2(0.0035克，0.016毫莫耳）與碳酸铯 (0.076克’ 0.234宅莫耳）’並將系統於微波反應器中在135。〇 下加熱0.5小時。使系統於飽和礙酸氫納水溶液與段〇ac之 間作分液處理，以鹽水洗滌，並以硫酸鎂脫水乾燥。過濾 及濃縮’接著經由正相層析純化（Ο— 1〇〇% EtOAc在Hx中）， 獲得淡黃色鉍。在25°C下，於1:1 THF/MeOH (0.40毫升）中之此 0 淡黃色油（0.026克’ 0.083毫莫耳）内，添加氫氧化鈉水溶液 (0.0125毫升，0.125毫莫耳，l〇M)，並將系統於微波反應器 中在135°C下加熱10分鐘。在真空中移除溶劑，而得標題化 合物（2-2)，為灰色固體。ESI+ MS C16H17N302 : 284.2實測值， 284.1需要值。 N-[(5,6-二甲氧基-2-P比啶基）甲基].5·-甲基-5-(1-四氫吡咯基)-2,3，-聯吡啶·4·羧醢胺(2_3) 於5'-曱基-5-(1-四氫ρ比η各基）-2,3’-聯ρ比咬-4-叛酸（2-2，0.026 〇 克’ 0.085毫莫耳）與1-(5,6-二甲氧基-2-吡啶基）甲胺（3-6，0.017 克’ 0.102宅莫耳）在DMF (0.17毫升）中之溶液内，添加HATU (0.032克，0.085毫莫耳）’接著為DEA (0.074毫升，0.426毫莫 耳）’並於ί哀境溫度下授拌1小時。使系統於飽和碳酸氫鈉 f 水溶液與EtOAc之間作分液處理，以鹽水洗滌，及以硫酸鎂 脫水乾燥。過濾及濃縮’接著經由正相層析純化（〇4 10% MeOH在EtOAc中）’獲得標題化合物(2-3)，為鮭魚色粉末。 1H NMR (500 MHz, CDC13) (5 8.93 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.63 147998 •21- 201043614 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.93 (111，犯）。1^_[]^+11](：241127^03計算值 434.2187，實測值 434.2211。 表2 下列化合物係使用本文中之操作法製成，但以如反應圖 式與實例中所述之經適當取代之試劑取代。必要起始物質 係為市購可得，被描述於文獻中，或容易地由熟諳有機合 成技藝者合成而得，無需過度實驗。 化合物 結構 名稱 HRMS m/z (M+H) 2-4 N入。 5- —氣四園-1-基-N. [(5,6-二甲氧基吡啶-2-基)曱基]-5'-甲基-2,3·-聯吡啶-4-羧醯胺 420.2031實測值， 420.2030需要值 大部份於本文中被採用作為起始物質之苄基胺類係為市 賭可得。下述為苄胺合成之實例，其中苄胺為不能市購取 得。此等實例僅為說明性，且不應被解釋為以任何方式限 制本發明。

2d OH Br

CuCN, DMF 實例3

3-5

Mel, K2C03 〆〇、 NaOMe DMF DMF 丨入Θ 、Br H2/Pd(OH)2 濃HCI r0、 ΜθΟΗ u h2n^ ^0〆 2·溴基-3-經基·6·碟基jr比咬(3.2) 於2-溴基-3-羥基吡啶（μ，28克，161毫莫耳）在水（36〇毫 升）中之溶液内，添加K2C〇3(44.5克，322亳莫耳）與l2(4〇8 147998 -22- 201043614 克’ 161毫莫耳)。將系統於環境溫度下攪拌1·5小時，冷卻 至〇t ’然後以濃HC1處理，直到固體自溶液(ρ請）沉殿為 止。藉過濾單離固體，並乾焯， 祀免而仵標題化合物（3-2)，為 褐色固體。ESI+MS C5H3BrIN〇 : 299.8實測值，299.9需要值。 2-漠基-3·甲氧基.6_破基p比唆(3_3) 於2 /臭基-3-¾基各蛾基咐。定(3_2，4〇克，毫莫耳）在簡ρ (8〇毫升）中之溶液内’添加K2C〇3(1677克，121毫莫耳）與碘 化甲燒(29.2毫升，467毫莫耳）。將系統於1〇(rc下攪拌45分

鐘，冷卻至室溫，然後以水(65〇毫升）處理，並攪拌〇5小時。 藉過濾單離自溶液沉澱之所形成固體，並乾燥，而得標題 化合物（3-3)，為淡褐色固體。ESI+ MS C6H5；BrIN〇 : 313 8實測 值，313.9需要值。 2,3_—甲氧基-6-蛾基p比唆(3-4) 於2-溴基-3-曱氧基_6_蛾基吡啶(3_3，34克，1〇8毫莫耳）在 DMF (65毫升）中之溶液内，添加曱酵中之甲醇鈉（37毫升， 162毫莫耳’ 4.37M)，並加熱至丨⑻艺^將混合物攪拌10分鐘， 並於飽和NaHC〇3與DCM之間作分液處理。將有機相以鹽水 洗條’以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於 石夕膠上藉由梯度溶離純化（〇至2〇% Et〇Ac在己烷中），而得標 題化合物（3·4)，為白色粉末。ESI+MS [m+H]+c7h8IN02 : 265.8 實測值，266.0需要值。 2,3-二曱氧基-6·氰基吡啶(3_5) 於2,3-二甲氧基-6-碘基吡啶(3-4，24.0克，91毫莫耳）在DMF (181毫升）中之溶液内，添加氰化銅（9.73克’ 1〇9毫莫耳）， 147998 •23· 201043614 並於微波反應器中加熱至15(rc，歷經2〇分鐘。使混合物於 飽和碳酸鈉與EtOAc之間作分液處理三次。將有機相以鹽水 洗滌，以Na】SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製物質於 矽膠上藉由梯度溶離純化（〇至4〇% Et〇Ac在己烷中），而產生 所要之產物（3-5)，為灰白色結晶性粉末。ESI+ Ms [M+H]+ C8HsN2〇2 : 165.0實測值，⑹^需要值。 2,3-二甲氧基_6_胺基甲基吡啶(3_6) 於2,3-二甲氧基_6_氰基吡啶（3-5，51克，3U毫莫耳）在 (26〇毫升）中之溶液内，添加Pearlman氏觸媒（2.18克，3.11毫 莫耳，20重量％)與濃HC1 (2〇〇毫升，2明毫莫耳，l2M)。然 後，將系統經由氣瓶於氫大氣下攪拌15小時。使反應内容 物經過矽藻土墊過濾，並在真空中移除甲醇。接著，使用 飽和Na2C〇3使粗製混合物鹼化，然後使用4:1氣仿：乙醇萃 取。將有機相以鹽水洗滌，以^^23〇4脫水乾燥，過濾，並 於石夕膠上藉由梯度溶離純化（〇至12% Me〇H (1〇% Nh4〇h)在 DCM中），而產生所要之產物⑼，為骨質半固體。esi+ ms [M+H] C8H12N202 : M-16(-NH2)，152.06 實測值，168.2 需要值。 4-1 溴 ch2ci2

OMe OMe 4-2 實例4 CuCN NC DMF, 180eC -

OMe OMe 4»3

Pd(OH)2, H2 MeOH, HCI

OMe OMe 5-演基-2,3-二甲氧基吡啶(4_2) 在〇 C下’於2,3-二甲氧基吡啶（4-1，2.5克，18.0毫莫耳， 1-0 §里）在一亂甲烧：飽和NaHC〇3 (80毫升：40毫升）中之溶 液内，添加溴（0.93毫升’ 18.0毫莫耳，L0當量），並將反應 147998 -24- 201043614 混合物於25°C下攪拌2小時。以固體Na2SO3(~10克）使反應混 合物淬滅’並將水相以二氯曱烷(3 x 1〇〇毫升）萃取。使有機 相以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。於濃縮後，使殘留物經由 正相層析純化（0至20% EtOAc在己烷中，矽膠），而得所要之 產物(4-2)，為油狀物。£31+]^[1^+11]+(：7118]^02計算值218.〇, 實測值218.0。 5,6-二甲氧基菸鹼腈(4-3) 0 於5_溴基-2,3-二甲氧基吡啶(4-2，0.300克，1.38毫莫耳，1〇 當量）在二甲基甲酿胺（3.9毫升）中之溶液内，添加氰化銅（工) (〇，15克，1.65毫莫耳，1.2當量），並將反應混合物於微波反 應器中在180°C下加熱40分鐘。使反應混合物冷卻，並於 EtOAc (50毫升）與水(50毫升）之間作分液處理。將有機相以 水（2 X 30毫升）與鹽水（1 X 30毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水乾 燥’及濃縮。於濃縮後，使殘留物經由正相層析純化（〇至 40% EtOAc在己烷中，矽膠），而得所要之產物（4-3)，為白色 〇 固體。ESI+MS [M+H]+C8H8N202計算值 165.1，實測值165>1。 1-(5,6_二曱氧基吡啶-3·基）甲胺(4-4) 在氮大氣下，於5,6-二甲氧基菸驗腈（4-3，0.600克，3.65 毫莫耳，1.0當量）在甲醇（20毫升）中之溶液内，添加pearlman ^ 氏觸媒（0.205克，0.292毫莫耳’ 0.08當量，20重量百分比）與 濃HC1 (2.44毫升），並將反應物放置在氫大氣下。於2小時 後，將反應物放置在氮大氣下’並經過矽藻土過渡，以移 除觸媒。使反應混合物溶於EtOAc中，以MgS04脫水乾燥， 及濃縮成高純度之油性固體（4-4)。ESI+ MS [M+H]+ C8 % 2 N2 02 147998 •25· 201043614 計算值169.1，實測值169.1。

實例5

&2

Pd(OAc)2 三環己基膦， K3P〇4 [>-Β(〇Η)2 5-1 3-環丙基-4-甲氧基苯甲腈(5-2)

將3-溴基-4-甲氧基苯甲腈（5-1，5.0克，23.6毫莫耳，1Ό當 量）、三鹽基性磷酸鉀水溶液（65.0毫升，1.27Μ，3.5當量）、 環丙基二羥基硼烷（10.1克，118毫莫耳，5.0當量）、pd(0Ac)2 (0.539克’ 2.36毫莫耳，0.1當量）及三環己基膦φ.661克，2.36

毫莫耳，0.1當量）之混合物於經脫氣之甲苯（103毫升）中授 拌’並加熱至80°C，歷經三小時。添加另一數量之環丙基 二經基蝴烧（1.0克，1.16毫莫耳，0.5當量），並將溶液於8〇 C下再加熱16小時，以完成反應。使反應混合物冷卻，並 於鹽水與EtO Ac之間作分液處理。使有機相以硫酸鈉脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而得橘色油。使此油藉正相管柱層析 純化（0至10% EtOAc在己烷中），而得產物（5-2)，為黃色油。 1H NMR (CDC13) δ 7.44 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.92 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.65 (m, 2H) 〇 H3-環丙基-4-甲氧苯基）曱胺(5-3) 將乙醚中之氫化鋰鋁（17.3毫升，1.0M，17.3毫莫耳，3.0 當量）於0°C及氮大氣下小心添加至3-環丙基-4-曱氧基笨曱 腈（5-2，1.0克，5.77毫莫耳，1.0當量）在四氫呋喃（28.9毫升） 147998 -26- 201043614 中之溶液内’歷經二十分鐘。將所形成之暗橘色混合物於Ο °C下攪拌30分鐘，然後以下列順序使反應淬滅：水（1〇毫 升）、15% NaOH水溶液（1.0毫升）及水（3.0毫升）。將所形成之 乳化液在室溫下攪拌30分鐘。將數份刮勺量之硫酸鎂添加 至混合物中，以移除任何水。使整體混合物經過硫酸鈉墊 過濾’以醋酸乙酯洗滌。使所收集之濾液濃縮，而得產物 (5-3) ’ 為黃色油。ESI+ MS [M-16]+CuH15NO : 161.1 實測值， Ο

161.2需要值^ 實例6

ί.) NaOMe.MeOH

H2N

6-2

ii. ) NBS, DMF

iii. )CuCN, DMF

iv. )H2/Pd(OH)2 濃 HCI, MeOH 2,3-二甲氧基-5-胺基曱基p比喷(6-2) 於2,3-二氣p比喷（6·1，3.5克，23.5毫莫耳）在MeOH (115毫升） 中之溶液内，添加NaOMe (15.0毫升，70.5毫莫耳），並將系 統攪拌過夜。然後’使反應内容物經過中等孔隙度之燒結 漏斗過濾，濃縮，並於EtOAc與水之間作分液處理。將有機 相以鹽水洗滌’以NaaSO4脫水乾燥’過濾，及濃縮，獲得 透明油。在0°C下，於DMF(17毫升）中之此透明油（25克，17 8 毫莫耳）内，添加NBS (3.5克，19.6毫莫耳），將系統攪拌過 夜。以NazSO3使系統淬滅，然後倒入冰水中。藉過濾單離 自溶液沉澱之所形成固體，並乾燥，而得白色固體。於DMF (9毫升）中之此白色固體（1克，4.5毫莫耳）内，添加氰化銅 (0.45克，5.0毫莫耳），並在微波反應器中加熱至185乞，歷 147998 -27· 201043614 經20分鐘。使混合物冷卻，並於Et〇Ac與水之間作分液處 理。將有機相以鹽水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使粗製物質於石夕膠上藉由梯度溶離純化（〇至65% EtOAc在己烷中）’而得白色粉末。於Me〇H (4〇毫升）中之此 白色粉末(0.740克，4.5毫莫耳）内’添加Pearlman氏觸媒（0.315 克’ 0.45毫莫耳）與濃hci (3.〇毫升，36毫莫耳）。然後，將系 統經由氣瓶在氫大氣下撲拌1.5小時。使反應内容物經過石夕 藻土墊過濾，接著在真空中移除曱醇。然後，使粗製混合 物溶於DCM中，使用飽和CO3驗化，接著以DCM萃取數 次。將有機相以鹽水洗滌’以Na] S04脫水乾燥，過渡，及 /辰縮，而產生所要之產物（6·2)，為骨質固體。ESI+ MS [M+H]+ CyHnNsC^ : M-16(-NH2) ’ 152.82實測值，169.2 需要值。 實例7 „ η

2-氣基-5-(1，：3·ρ塞嗤-2-基）異於驗酸甲酯（7·2) 於100毫升圓底燒瓶中，添加雙（三_第三丁基膦）纪⑼（2〇4 毫克，0.40毫莫耳，0.1當量）。然後，將燒瓶以氮沖洗，並 裝填1，4-二氧陸圜（20毫升）、5-溴基-2-氣基異菸鹼酸曱酯 (7-1，1000毫克，4.0毫莫耳，1當量）及2_(三丁基錫烷基）_13_ 147998 -28 - 201043614 喳唑（1.5毫升，4.8毫莫耳，1.2當量）。將反應混合物在65°C 下加熱3小時，以EtOAc(20毫升）稀釋，並經過矽藻土過濾。 使濾液濃縮，並使殘留物藉正相管柱層析純化（〇_4〇% Et〇Ac .在己烷中），而得標題化合物（7-2)，為黃色固體。ESI+ MS [M+H]+ C! 〇 H8 C1N2 〇2 S = 255.0。 5’-甲基_5·(1，3·ρ塞嗤-2-基)-2,3’-聯比咬-4-缓酸甲酯（7-3) 使2-氯基-5-(1，3-〇塞唑-2-基）異於驗酸甲酯（7-2，6.5克，26毫 0 莫耳’ 1當量）、甲基吡啶-3-基）二羥基硼烷（3.8克，28毫 莫耳，1.1當量）、碳酸鉋（29克，89毫莫耳，3.5當量）及 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(4.2克’ 5.1毫莫耳’ 0.2當量）懸浮於 DMF (102毫升）與水(4.6毫升，255毫莫耳，1〇當量）中。將反 應混合物在65°C下加熱45分鐘，以EtOAc (200毫升）稀釋，並 經過矽藻土過濾。將有機層以水（2 x 2〇〇毫升）洗滌，以MgS04 脫水乾烯’及濃縮。使殘留物藉正相管柱層析純化(4〇_8〇% EtOAc在己烧中），而得標題化合物（7_3)，為黃褐色固體。 〇 ESI+MS [M+H]+C16H14N302S = 312.1。 5'-甲基-5-(l，3-p塞》坐 _2_基)-2,3，-聯 1»比咬 _4_缓酸 _ (7-4) 於5-甲基-5-(l，3-p塞唑-2-基）-2,3’-聯吡啶-4-羧酸甲酯（7·3，890 1 毫克’ 2.9毫莫耳’ 1當量）在四氫呋喃（14 3毫升）中之溶液 内’添加二甲基石夕烧醇化钟（640毫克，5.0毫莫耳，1.75當 量）。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加乙醚（15毫 升）’並過滤沉澱物’而得標題化合物（7·4)，為白色固體。 ESI+MS[M+H]+C15H12N302S = 298.1 〇 N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基）甲基]-5，-甲基·5·(1，3-邊唑·2·基)·2,3，· 147998 •29- 201043614 聯吡啶-4-羧醯胺（7-5) 使5'-甲基-5-(l，3-嘧唑-2-基）-2,3'-聯吡啶-4-羧酸鉀（7-4，980毫 克，2.9毫莫耳，1當量）、1-(5,6-二甲氧基吡啶-2-基）甲胺（3-6，

4%毫克，2.9毫莫耳，1當量）、EDC (670毫克，3.5毫莫耳， 1.2當量）、1-羥基-7-氮苯并三唑(480毫克，3.5毫莫耳，1.2當 量）及二異丙基乙胺（2·〇毫升，12毫莫耳，4當量）懸浮於DMF

(14.6毫升）中，並將反應混合物在65°C下加熱2小時。然後， 使反應混合物於DCM (50毫升）與水（50毫升）之間作分液處 理。分離液層’並使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使 殘留物藉正相管柱層析純化（〇_2〇% MeOH在EtOAc中），獲得 白色固體’使其自氣仿/己烷再結晶，而得標題化合物 (7-5) ’ 為結晶性固體（970 毫克 ’ 75% 產率）。1 η NMR (CDC13，300 MHz) 5 9.08 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 3.1 與 1.1 Hz, 1H)，7.78 (t，J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 (dd，J = 3.3 與 U Hz，1H)，

7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 〇 HRMS (M+H) C2 3 H2 , N5 03 S if 舁值 448.1438 ’ 實測值 448,1443。 下列化合物係使用前文操作法製成，但以如前文反應圖 式與實例中所述之經適當取代之試劑取代。必要起始物質 係為市購可得，被描述於文獻中， 、 4奋易地由熟諳有機合 成技藝者合成而得，無需過度實驗。 147998 -30- 201043614 化合物 結構 名稱 HRMS m/z (M+H) 7-6 r^Nvl] ΗΝ^γΝγ0Μθ ΝΛ> 5'-氯-Ν-[(5,6-二甲氧基 吡啶-2-基)甲基]-5-( 1,3-噻唑-2-基)-2,3’-聯吡啶 -4-羧醯胺 468.0912實測值， 468.0892需要值 7-7 N-[(5-環丙基-6-曱氧基 吡啶-2-基)甲基]-5'-甲 基-5-(1,3-嘧唑-2-基)-2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺 458.1638實測值， 458.1645需要值 7-8 N-(3-氯基-4-曱氧基芊 基)-5'-甲基-5-(5-甲基 -1,3-嘧唑-2-基)-2,3'-聯 吡啶-4-羧醯胺 465.1139實測值， 465.1147需要值 7-9 N-(3-乙基-4-曱氧基苄 基)-5'-甲基-5-(4-甲基 -1，3-ρ 塞11 坐-2-基)-2,3^-聯 吡啶-4-羧醯胺 459.1841實測值， 459.1849需要值

i.) Comins 試劑 NaHMDS THF,-78°C iL) t>-BF3-K+ H2N PdCI2(dtpf) CS2CO3 甲苯，水

實例8

'0H i.)丨2, K2C03 r 、|\T、Br ii.)HCl M

〇H i·) SEM-CI, DIEA TBAI. DMF , B ii.)NaOMe,DMF 100°G NO*" "N 8-2

iii.)CuCN DMFf 160°C

8-4

100°C iii.) H2/Pd(OH)2 濃HCI MeOH 2->臭基-3-經基·6-填基p比咬(8-2) 於2-溴基-3-羥基吡啶（8-1，28克，161毫莫耳）在水（360毫 升）中之溶液内，添加K2C03(22.24克，161毫莫耳）與12(20.42 克，80毫莫耳）。將系統於環境溫度下攪拌1.5小時，冷卻 至〇°C，然後以濃HC1處理，直到固體自溶液(pH〜6.0)沉澱為 止。藉過濾單離固體，並乾燥，而得標題化合物（8-2)，為 147998 -31- 201043614 褐色固體。ESI+ MS [M+H]+ C5 H3 BrINO = 299.8。 2_甲氧基·3·羥基-6-氰基吡啶(8-3) 於2-溴基-3-羥基-6-峨基吡啶（8-2，10克，33.3毫莫耳，1.〇 當量）在DMF (104毫升）中之溶液内，添加ΤΒΑΙ (123克，333 毫莫耳’ 0.1當量）、二異丙基乙胺（17 5毫升，1〇〇毫莫耳， 3.0當量）及SEM-C1 (8.87毫升，50.0毫莫耳，1.5當量）。將系 統於環境溫度下擾拌24小時。使反應物於Et〇 Ac與飽和 NaHC〇3之間作分液處理。將有機相以NaHC〇3洗滌，並以 MgS〇4脫水乾燥。於濃縮後’使殘留物藉正相管柱層析純化 0 (0至50% EtOAc在己烧中），獲得淡黃色油。於dmf中之此淡 黃色油（145毫升）内，添加NaOMe在MeOH中之4.37M溶液（6.65 毫升，29.1窀莫耳’ 1.0當量）’並將系統加熱至1〇〇。匚，歷經 1小時。使系統冷卻至環境溫度’並於Et0Ac與飽和NaHC〇3 之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾 燥。於濃縮後，使殘留物藉正相管柱層析純化⑴至2〇% Et〇Ac 在己烧中）’獲得透明油。於DMF中之此透明油（69毫升）

CJ 内’添加CuCN (3.71克，41.4毫莫耳，2.0當量），並將系統在 160 C下照射0.5小時。使反應混合物經過矽藻土過濾，並於 KOAc與鹽水之間作分液處理。使有機相以MgS〇4脫水乾 爍，及濃縮。使殘留物藉正相管柱層析純化（〇至5〇% Et〇Ac 在己院中）’而得黃色固體。ESI+MS [M+H]+C7H6N202= 151Ό。 1-(5-環丙基-6-甲氧基ϊ»比咬·2-基）甲胺（8.4) 在-78°C下，於2-曱氧基-3-羥基氰基吡啶（8_3，0.82克， 5.43宅莫耳’ 1.0當量）在THF (27毫升）中之溶液内，添加 147998 -32- 201043614

NaHMDS在THF中之2.0M溶液（4.07亳升，8.14毫莫耳，j 5當 量），接著為Comins試劑（3.19克，8.14毫莫耳，！ 5去量），並 將系統於-78°C下攪拌，直到經由薄層層析法發現起始物質 之消失為止（l:lEtOAc在己烷中，作為TLCi溶劑系統使用）。 然後，使系統於EtOAc與鹽水之間作分液處理，並以MgS〇4 脫水乾燥。於濃縮後，使殘留物藉正相管柱層析純化（〇至 50% EtOAc在己烧中），獲得淡黃色油。於甲笨（1 〇毫升）與水 〇 (1.0毫升）中之此淡黃色油内，添加環丙基三氟硼酸鉀（0.11 克，0.744毫莫耳，1.05當量），接著為1;1，_雙（二_第三-丁基膦 基）二環戊二烯鐵二氯化鈀（0.03當量，〇〇21毫莫耳，139毫 克）與Cs2C〇3(0.6%克，2.13毫莫耳，3.〇當量），並將系統在 l〇〇°C下加熱1.5小時。然後，使系統於Et〇Ac與鹽水之間作 分液處理，並以MgS〇4脫水乾燥。於濃縮後，使殘留物藉正 相管柱層析純化（〇至2〇%EtOAc在己烷中），獲得透明油。於 MeOH中之此透明油（1 72毫升）内，添加peariman氏觸媒（0.024 0 克’ 0.03毫莫耳，〇·ι當量）與濃Ηα (〇 23毫升，2 76毫莫耳，

8.0當$ )。接著’將系統經由氣瓶在氫大氣下攪拌過夜。 使反應内容物經過矽藻土墊過濾，並使用飽和Na2C〇3鹼化。 然後，於真空中移除曱醇，接著，將混合物使用4:1氣仿： 乙醇萃取。將有機相以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過 波’及濃縮’而產生所要之產物（8_4)，為黃色油。ESI+ MS

[M+H]+ C1G Ηι 4 Ν2 Ο = 162.0 [M-16 (-NH2)]。 表4 下表顯示當藉本文中之檢測法測定時，關於作為食慾激 147998 -33· 201043614 素受體拮抗劑之實例化合物之代表性數據。 化合物 結構 OX2R Kj(nM) 1-5 0.72 1-13 广、 HN^vV〇Me 人 Me F 4.5 1-16 Arf寬 F 0.91 7-5 A^X: 0.95 7-7 0.97 -34- 147998

Claims (1)

1. 201043614 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物’其係選自下列組成之纟且群： N-[(5,6-二甲氧基吡啶_2_基）甲基]_6_(2_氟苯基）5，甲基_3,3| 聯吡啶-5-羧醯胺； I N-(3,4-二曱氧基窄基>2,5_雙(3,5-二曱基苯基)異於㈣胺； ’ 乂(3,4_二曱氧基爷基）-6-(3,5_二曱基苯基)-3,3，-聯吡啶领 醯胺； Ο N-(3,4-二曱氧基苄基）-2-(3,5-二曱基苯基）-5-(1-甲基-m_吡 唑-4-基）異菸鹼醯胺； N-(3,4-二甲氧基苄基>5_甲基-3,2|: 5，，3，，_三吡啶_心羧醯胺； 6-(3-氯基-5-甲基苯基）-N-(3,4_二甲氧基苄基)3,3，聯吡啶_4 羧醯胺； N-[(5,6-二甲氧基吡啶-3-基）甲基]-2-(3,5-二甲基笨基）_5_苯 基異菸鹼醯胺； 5"-氯-N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基）甲基]_2,3, ： P比咬_4，_ 〇 羧醯胺； N-[(5,6-二甲氧基吡畊-2-基）甲基]-5-(3-氟苯基）_5'_甲基_2 3,_ 聯吡啶-4-羧醯胺； N-(3-環丙基-4-甲氧基苄基）-5-(3-氟苯基>5，-甲基_2,3'-聯？比 • 啶-4-羧醯胺； N-[(5,6-—甲氧基p比咬-2-基）甲基]-5-(2-氟苯基）-5’·甲基_2 3， 聯吡啶-4-羧醯胺； N-[(5,6-二甲氧基吡啶-2-基）甲基]-5-(3-氟苯基)_5'_甲基-2,3,_ 聯吡啶-4-羧醢胺； 147998 201043614 5-(3-氟苯基)-N-[4-甲氧基-3-(三氟曱基）芊基]-51-曱基-2,3'-聯 吡啶-4-羧醯胺； N-(3-氣基-4-甲氧基芊基）-5-(3-氟苯基）-5’-曱基-2,3·-聯吡咬 -4-羧醯胺； Ν-[(5,6-二曱氧基吡啶-2-基）甲基甲基-5-吡畊-2-基-2,3，- 聯吡啶-4-羧醯胺； Ν-[(5,6·二曱氧基-2-吡啶基）曱基]_5’_甲基-5-(1-四氫吨洛 基）-2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺； 5-—氮四圜-1-基-N-[(5,6-二曱氧基p比咬-2-基）曱基]_5'-曱基 -2,3’-聯峨咬-4-叛醯胺； N-[(5,6-二曱氧基峨唆-2-基）曱基]_5'_甲基_5_(1,3_p塞唑_2_ 基）-2,3'-聯吡啶_4_羧醯胺； 5'-氣-N-[(5,6-二曱氧基吡啶冬基）甲基]_5_(1,3_嘧唑_2_ 基）-2,3'-聯吡啶4-羧醢胺； N-[(5-環丙基_6_甲氧基吡啶_2_基）甲基]_5，_曱基_5 (13噻唑 -2-基）-2,3'-聯吡啶-4-羧醯胺； N_(3-氣基-4-曱氧基芊基）-5，-曱基-5-(5-曱基4,3^塞唑_2_ 基）-2,3’-聯吡啶_4_羧醯胺； N-(3-乙基_4_曱氧基芊基）_5，_曱基_5 (4甲基^嘧唑-2· 基）-2,3'-聯吡啶_4_羧醢胺； 或其樂學上可接受之鹽。 2. 一種醫藥組合物，其包含惰性載劑及如請求項丨之化合物 或其藥學上可接受之鹽。 3‘如請求項丨之化合物或其藥學上可接受之鹽其係供使用 147998 201043614 於醫藥上。 4. 一種如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製 造上之用途，該藥劑係用於治療或預防睡眠病症。

   147998 五 201043614 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 本案若有化學式時，請揭示最能顯

   1-1 不發明特徵的化學式：

   147998 -2-