TW201041880A - Formulation for oral administration of apoptosis promoter - Google Patents

Description

201041880 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含細胞凋亡促進劑（例如abt_263)之醫 藥組合物’及使用其治療以抗細胞〉周亡Bcl_2家族蛋白之 過度表現為特徵之疾病的方法。更特定言之，本發明係關 於展現改良之穩定性及適當口服生物可用性之該等組合 物，及向有需要之個體投與該組合物之口服給藥方案。 本申請案主張2009年4月30曰申請之美國臨時申請案第 61/174,299號、2009年4月30曰申請之美國臨時申請案第 61/174,318號、2009年6月8日申請之美國臨時申請案第 61/185,105號、2009年6月8日申請之美國臨時申請案第 61/185,130號、2009年6月18日申請之美國臨時申請案第 61/218,281號、2009年12月22曰申請之美國臨時申請案第 61/2 89,254號及2009年12月22日申請之美國臨時申請案第 61/289,289號之優先權。 對含有與本申請案相關之標的物的以下共同申請之美國 申請案進行父叉參考：名稱為「Lipid formulation of apoptosis promoter」之第 12/一，號，其主張2〇〇9年 4 月 30曰申請之美國臨時申請案第61/i74,245號之優先權；名 稱為「Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof」之第 12/一，一號，其主張2009年4月30曰申請之美國臨時申請 案第61/174,274號之優先權；名稱為r Stabilized Hpid formulation of apoptosis promoter」之第 12/ ， 號，其 主張以上參考之美國臨時申請案第61/174,299號及第 147994.doc 201041880 61/289,254 之優先權；及名稱為「Solid oral formulation of ABT_263」之第12/——，——號’其主張以上參考之美國臨時 申請案第61/174,318號之優先權。 以上各申請案之全部揭示内容以引用方式併入本文中。 【先前技術】 細胞凋亡逃避為癌症之標誌旧犯让⑽及Weinberg, (2〇〇〇)

Ce丨1 1〇〇:57_70)。癌細胞必須克服由細胞應力造成之持續 0 衝擊，諸如DNA損傷、致癌基因活化、異常細胞週期進程 及將引起正常細胞經受細胞凋亡之嚴苛微環境。癌細胞逃 避細胞祠亡之一種主要方式為上調Bci-2家族之抗細胞祠 亡蛋白。 佔據Bcl-2蛋白之BH3結合溝槽之化合物已由例如 Bruncko等人，（2007) Med· Chem· 5〇:641662描述。此等 化合物包括N-(4-(4-((4，_氯_(1，1,_聯苯）_2_基）曱基）β辰嗪_l_ 基）本曱酿基)-4-(((lR)_3_(二甲胺基)_1_((苯基硫基）甲基）丙 ❹基）胺基硝基苯％酸胺（或稱為ABT-737)，其具有式：

147994.doc 201041880 ABT-737以高親和力（小於1 nM)與Bcl-2家族蛋白（特定古 之Bcl-2、Bcl-Xi及Bcl-w)結合。其對小細胞肺癌（sclc)及 淋巴惡性腫瘤展現單劑活性，且加強其他化學治療劑之促 細胞凋亡作用。ABT-737及相關化合物以及製備該等化人 物之方法揭示於Bruncko等人之美國專利申請公開案第 2007/0072860號中。 最近’已鑑別對Bcl-2家族蛋白具有高結合親和力的另 一系列化合物。此等化合物及其製備方法揭示於Brunck〇 荨人之美國專利申請公開案第2007/00271 35號（本文中為 「’135公開案」）中，該案以全文引用的方式併入本文中， 且自該等化合物之化學式可見其與ABT_737結構上相關。 135公開案中稱為「實例1」之一種化合物為 ((2-(4-氣苯基）-5,5-二甲基-1-環己烯_丨_基）曱基）哌嗪-基）苯甲酿基）-4-(((lR)-3-(嗎琳-4-基）-1_((苯基硫基）曱基） 丙基）胺基）-3-((三氟曱基）磺醢基）苯-磺醯胺，或稱為abt_ 263。此化合物分子量為974.6 g/mol且具有式：

147994.doc 201041880 •135公開案聲明：儘管先前已知的Bc1_2家族蛋白抑制劑 在經口投與後可具有有效細胞功效或高全身暴露，但其不 同時具有此兩種性質。化合物之細胞功效之典型量度為弓丨 起5〇%細胞效應之濃度（EC^)。經口投與化合物後全身暴 露之典型量度為以化合物之血漿濃度對自經口投與開始計 之時間繪圖所產生的曲線下面積（AUC)。先前已知的化合 物（其陳述於’135公開案中）具有低auc/eCmK，表示其並 ❹ 非經口有效。相反，本文提供之化合物據稱在經口投與後 顯示關於細胞功效及全身暴露之增強之性質，使得 AUC/EC50比顯著高於先前已知的化合物。 ABT-263以尚親和力（小於！ nM)與Bcl-2及Bcl-Xi結合且 咸信其對於Bcl-w具有類似高親和力。ι135公開案中報導其 AUC/EC5()比為56，比ABT-737之報導值（4.5)大一個數量級 以上。根據'135公開案，為測定AUC，以於含1〇% DMSO(二曱亞砜）之PEG胃4〇〇(平均分子量約4〇〇之聚乙二 〇 醇）之媒劑中的2 mg/ml溶液形式藉由經口管飼以5 mg/kg單 一劑量向大鼠投與各化合物。 4 35公開案中未報導口服生物可用性（例如由經口投與後 之AUC與靜脈内投與後之Auc相比之百分比表示），但可 由其推斷：當於PEG-400/DMSO溶液中投與時，至少在大 执模型中ABT-263之口服生物可用性實質上大於abt 737 之口服生物可用性。 此項技術中已提出多種克服低口服生物可用性之溶液。 舉例而a，Lacy等人之美國專利第5,645,856號提出用以下 147994.doc 201041880 ::調配疏水性藥物：⑷油、⑻親水性界面活性劑及⑷ 貝貝上降低親水性界面活性劑對油之活體内脂肪分解之抑 制作用的親脂性界面活性劑，該脂肪分解作用據稱為促進 樂物之生物可用性之因素。在眾多種類之親水性界面活性 劑中列舉出諸如卵磷酯之磷脂。

Chen及Patel之美國專利第6,267,985號尤其係關於一種 醬某、'且&物，其包含（a)三酸甘油酯、（b)包含至少兩種界 面活性劑（其中—種為親水性）之載劑、及（c)能夠溶解於三 酸甘油酯、載劑或兩者中之治療劑。其中規定：當組合物 在限定條件下與水溶液混合時，三酸甘油酯及界面活性劑 必須以提供透明水性分散液之量存在。在例示性成份之詳 盡獨立清單中，提及以「三辛酸/癸酸甘油酯」作為三酸 甘油醋及以包括磷脂醯膽鹼之磷脂作為界面活性劑。

Patel及Chen之美國專利第6,451，339號提及該等組合物 中存在三酸甘油酯之缺點，且提出實質上不含三酸甘油酯 但同樣提供透明水性分散液之其他類似組合物。

Patel及Chen之美國專利第6,309,663號提出包含據稱增 強親水性治療劑生物吸收之界面活性劑之組合的醫藥組合 物。在例示性界面活性劑中再次列舉諸如磷脂醯膽鹼之磷 脂。

Fanara等人之美國專利第6,464,987號提出一種包含活性 物質、3重量％至5 5重量％碟脂、16重量。/〇至72重量％溶劑 及4重量％至52重量％脂肪酸之流體醫藥組合物。特定地舉 例說明包含Phosal 50 PGTM(主要包含磷脂醯膽鹼及丙二醇） 147994.doc 201041880 及在一些情況下選用之Phosal 53 MCTTM(主要包含磷脂醯 膽鹼及中鏈三酸甘油酯）之組合物。據稱該等組合物具有 在水相存在下瞬時膠凝之性質且允許活性物質之控制釋 放。

Leonard等人之美國專利第5,538,737號提出一種含有油 包水乳液之膠囊，其中水溶性藥物鹽溶解於乳液之水相中 且其中油相包含油及乳化劑。所提及之油包括中鏈三酸甘 ◎ 油酯；所提及之乳化劑包括諸如磷脂醯膽鹼之磷脂。據報 導根據其中多種實例使用含有磷脂醯膽鹼及中鏈三酸甘油 醋之 Phosal 53 MCT™ °

Waranis及Leonard之美國專利第5,536,729號提出一種口 服調配物，其在包含磷脂溶液之載劑中包含濃度為約〇」 mg/ml至約50 mg/ml之雷帕黴素（rapamyCjn)。其中指出可 使用Phosal 50 PG™作為磷脂溶液製備較佳調配物。提及 之替代鱗脂溶液為Phosal 50 MCT™。 〇 Harris〇n等人之美國專利第5,559，121號提出一種口服調 配物，其在包含N，N-二甲基乙醯胺及磷脂溶液之載劑中包 含派度為約0.1 mg/ml至約1〇〇 mg/ml之雷帕黴素。展示使 用Phosal 5 0 PG™製備更佳實施例之實例。提及之替代填 脂溶液為 Phosal 50 MCT™。

Lipari等人之美國專利申請公開案第2007/0104780號揭 示具有低水溶性之小分子藥物（其中定義為分子量（在鹽情 況下排除相對離子）不超過約750 g/mol，通常不超過約5〇〇 g/mol)可調配為包含至少一種磷脂及醫藥學上可接受之增 147994.doc 201041880 /合d之只貝上非水性載劑中之溶液。據稱當溶液與水相混 合時’形成非膠凝、實質上不透明之液體分散液。舉例說 明，其中描述包含ph〇sal 53 mcttm及其他成份之 胺基_1H_吲唑基）苯基）-N，-(2-氟-5-甲基苯基）脲（蛋白質 絡胺酸激酶抑制劑ABT-869)之調配物。 最近 TSe 專人，（2〇〇8) Cancer Res. 68(9):3421-3428 在其 補充資料中報導：在犬模型中，ABT-263之PEG-400/ DMS〇/合液之口服生物可用性為22.40/。，且ABT-263於60%

Ph〇SalTM PG(磷脂醯膽鹼 + 丙二醇）、30。/。PEG-400 及 1〇〇/0 乙 醇中之溶液的口服生物可用性為47.6%。 然而°亥發明中未說明'135公開案之化合物（諸如ABT_ 263)疋否具有足夠化學穩定性從而允許醫藥組合物中之調 配物適用作與現場製備溶液相比可儲存、可運輸之商業材 料此外，該文中未說明若可製得該等組合物，則其是否 會具有可接$之口服生物可用性。此外’該文中亦未說明 右可製得具有可接受之口服生物可用性之該等組合物，則 其是否可具有足以在無需吞咽不可接受之大量液體或不可 接觉之許多不連續固體劑型（諸如膠囊或錠劑）的情況下提 供治療有效日劑量之活性成份濃度。 氧化反應代表藥物之重要降解途徑，尤其當在溶液中調 配時可獲得大量關於氧化機制之資訊，但針對特定藥物 進行之研九則相對較少。H〇v〇rka&Sch0neich (2⑼1) j.

Pharm· Sci· 90:253-269指出此醫藥學上相關資料之缺乏導 致對於可氧化藥物之調配物之製造與投藥之間的藥物氧化 147994.doc 201041880 之預測能力較弱且因此在調配物中無知地、主要依靠經驗 利用抗氧化劑。 氧化可藉由許多路徑發生，包括由分子氧引起之基質之 • 非催化自動氧化、光分解引起之氡化、溶血性熱裂解引起 之氧化及金屬催化氧化。多種官能基顯示對氧化之特定敏 感性。詳言之’可經由α位處氫提取或藉由直接添加心過 氧化氫基或經由單電子轉移過程（其使硫化物轉化為錡化 ◎ 物、颯或亞砜）使硫醚降解為硫原子（H〇v〇rka & Sch6neieh， 同上）。 需要改良之療法之特定類型疾病為非霍奇金氏淋巴瘤 Oon—Hodgkinis lymphoma ’ NHL)。NHL為美國第六大最流 行新型癌症且主要在60_70歲患者中發病。NHL並非單一 疾病而係一類相關疾病’其基於包括臨床屬性及組織學之 若干特徵分類。 一種分類方法基於疾病之自然史（亦即，疾病為頑性或 〇 侵襲性）將不同組織亞型歸為兩種主要類別。一般而言， 頑性亞型生長緩慢且通常無法治癒，而侵襲性亞型生長快 速且可能可治癒。濾泡性淋巴瘤為最常見頑性亞型，而彌 漫性大細胞淋巴瘤構成最常見侵襲性亞型。致癌蛋白 ‘ 2最初描述於非霍奇金氏b細胞淋巴瘤中。 渡泡性淋巴瘤之治療通常由基於生物學之化學療法或缸 合化學療法組成。通常使用以利妥昔單抗（rituximab)、環 鱗醯胺（cyclophosphamide)、小紅莓（doxorubicin)、長春新 驗（vincristine)及潑尼松（prednisone)進行之組合療法 147994.doc 201041880 CHOP)’以及以利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼及潑尼 松進行之組合療法(RCVp)。亦使用以利妥昔單抗(乾向 隨，在B細胞表面上均一表現之磷蛋白)或氟達拉濱 (flUdarabine)進行之單劑療法。化學療法方案中添加利妥 昔單抗可提供改良之反應率及增加之無進展存活率 (progression-free survival)。 放射免疫治療劑、高劑量化學療法及幹細胞移植可用於 治療難治性或復發性非霍奇金氏淋巴瘤。目前尚無可引起 治癒且當前準則推薦在臨床試驗情形中、甚至在第一線情 形中治療患者之經核准治療方案。 罹患侵襲性大B細胞淋巴瘤之患者之第—線治療通常由 利妥昔早抗、環磷酿胺、小紅莓、長春新鹼及潑尼松組成 (R-CHOP)或由劑量調整之依託泊苷（et〇p〇side)、潑尼松、 長春新鹼、環磷醯胺、小紅莓及利妥昔單抗組成⑴A_ EP0CH-R)。 大部分淋巴瘤起初對此等療法中之任一者有反應，但腫 瘤通常復發且最終變得難以治癒。隨著患者接受之療法數 目增加，疾病之化學療法抵抗性變得愈大。對第—線療法 之平均反應為約75%，對第二線療法之平均反應為6〇%， 對第三線療法之平均反應為50%且對第四線療法之平均反 應為約35-40%。認為在多復發情形中以單一藥劑達到2〇% 之反應率為積極的且需要進一步研究。 當前化學治療劑經由多種機制誘導細胞凋亡來發揮其抗 腫瘤反應。然而，許多腫瘤最終變為對此等藥劑具有抗 147994.doc •12· 201041880 析法中期存活分析法且最近在活體内短期存活分 若可二 賦予化學療法抗性。此表示， Γ=Γ抑糾2及㈣之功能為目標之改良療 π成功克服該化學療法抗性。

1向諸如Bcl_2及Bel_xi之Bcl_2家族蛋白的促細胞計 '最佳技藥法係根據據連續（例士°每曰）補充jk漿濃 度，以保持濃度在治療有效範圍内之療法投與。此可藉由 每日非，腸（例如靜脈内（iv)或腹膜内（ip))投藥來達成。 ’、、；而母日非經腸投藥在臨床情形中通常不實用，尤其對 ;7 “者而。。為增強細胞凋亡促進劑之效用，無論在 =床或社區情形中，例如作為癌症患者之化學治療劑，極 需要具有充分儲存穩定性而不限於現場製備之口服生物可 用劑型。該劑型及其用於經口投與之療法將代表治療許多 通5^癌症（包括非霍奇金氏淋巴瘤）之重要進步且將更易於 與其他化學治療劑一起用於組合療法。 【發明内容】 如135公開案中所報導，大鼠模型中ABT_263游離驗於 PEG-400/DMSO中之稀（2 mg/ml)溶液之口服生物可用性為 約20%。Tse等人，（2008)(同上述文獻）報導類似溶液，其在 其他物種（包括犬及猴）中具有約20%之類似生物可用性， 但可藉由使用脂質載劑（亦即磷脂醯膽鹼/丙二醇/PEG-400/ 乙醇）至少在犬模型中獲得改良之生物可用性。Tse等人未 在犬中測試報導ABT-263游離鹼在PEG-400/DMSO及脂質 載劑中之濃度’但本文中揭示分別為5 mg/ml及10 mg/ml 147994.doc 13· 201041880 (約0.5重量％及1重量。/0)。

Krivoshik之新近美國專利申請公開案第2〇〇9/〇149461號 (「'461公開案」）(在不承認其構成本巾請案之先前技術的 If況下以王文引用的方式併入本文中）報導ABT_263於 Phosai 53 MCT™(下文描述之專利產品）及乙醇中現場調配 成25 mg/ml溶液形式之第1期臨床試驗。其中基於臨床前 也據預/貝j人類患者中ABT-263之治療有效劑量將為2〇〇_35〇 毫克/天（參見’461公開案第[〇〇17]段橋頁丨_2及第3頁中第 [0032]段）。 鑒於個別患者之體重、治療反應及副作用耐受性不同以 及不同調配物之生物可用性不同，對於大部分患者，適合 日劑里可在約50 mg至約500 mg、更通常約2〇〇 mg至約4〇〇 mg範圍内。舉例說明，經口傳遞2〇〇 4〇〇 呈於脂質載劑 中10 mg/ml(約1重量％)溶液形式之abt_263需要每天投與 20 40 ml’谷液。若囊封於易於吞咽之液體填充膠囊（各含有 0.5 ml)中，則此相當於在2〇〇 mg劑量下每天4〇個膠囊及在 400 mg劑量下每天8〇個膠囊。此對患者及護理者造成極大 不便且可能引起不良患者順應性。如，46 1公開案中報導之 研究中所用’ 25 mg/ml(約2_5重量％)入6丁-263濃度表示臨 床可接受性之最小臨限值，需要每日投與8_16 ml溶液或 16-32個各含有〇5 ml溶液之膠囊。因此在不過度犧牲口服 生物可用性情況下進一步增加活性成份濃度從而提供較小 體積劑型為重要的迫切需求。然而，ABT-263之物理性 貝’包括其在水性及許多非水性溶劑中之低溶解度，使得 147994.doc •14- 201041880 達成上述目標具有顯著技術難度。 調配諸如ABT-263之113 5公開案之化合物（除現場製備溶 液外）之難度由於該等化合物易氧化（例如在氧或諸如超氧 .化物、過氧化氫或羥基之活性氧物質存在下）而增加。本 • 文中之術浯「現場製備」意謂在投與至有需要之患者前不 超過1個月，例如不超過丨週、不超過丨天或立即製備。若 調配物應具有超過約丨個月之可接受之儲存穩定性，則需 0 要克服活性成份氧化降解之問題。 '135公開案之化合物之（苯基硫基）甲基具有硫醚鍵，現 已知其易氧化’例如在氧或諸如超氧化物、過氧化氯或羥 基之活性氧物質存在下。上述，135公開案在據稱適用於投 與該等化合物之廣泛範圍之賦形劑中包括抗氧化劑。 由於許多新穎及意外發現而（至少在某種程度上）產生本 發明。此等發現包括以下： •如上所述，135公開案之化合物（諸如ABT_263或其鹽）之 〇 脂質溶液組合物容易發生活性成份之氧化降解。並非所 有抗氧化劑均可有效抑制此氧化降解。然而，已發現特 定種類之抗氧化劑，本文中描述為「重硫屬元素抗氧化 」或HCA」’可在以抗氧化有效量存在情況下有效 抑制氧化降解。 *除活性成伤外，物理穩定液體調配物中亦需額外維持抗 乳化有S量之HCA，在匕可能進一步限制液體載劑之選 擇’尤其對於較高活性成份負載，例如約5〇邮㈤或％ mg/ml以上。 147994.doc •15- 201041880 呈。形式之135公開案之化合物（諸如MPa或其鹽） 通常不如其溶液形式容易氧化降解。因此提供亦呈固態 形式(例如呈其中分散有固態活性成份之聚合物基質形 式或呈至少包括稀釋劑及崩解劑之賦形劑之乾式摻合物 或粒狀混合物形式)之載劑為另—種抑制氧化降解之方 法。 •可衣備活f生成份負載為至多約25重量％或甚至更高之包 含分散於聚合物基質中之呈非晶形形式的，⑴公開案之 化。物（諸如ABT_263或其鹽）的固態分散體調西己物。該 等調配物對氧化降解展現可接受之抵抗性，且若其含有 適口界面活性劑以使活性成份自基質釋放後在胃腸液中 溶解，則發現其在犬模型中具有可接受之口服生物可用 性。 •對於該水溶性較差之藥物，與至少包括稀釋劑及崩解劑 之賦形劑-起以至多約4()重量％或甚至更高之活性成份 負載調配為f知乾式摻合物或粒狀混合物的ΑΒΤ·263或 其鹽，顯著展現通常可接受之口服生物可用性。甚至更 顯著地，粒度降低並非為達成可接受之生物可用性所必 需’但其可提供活性成份之更快速釋放。 *作為替代液體調配物，可藉由適當選擇界面活性劑作為 懸浮劑在至少约25 mg/ml、例如约50 mg/m丨或50 mg/ml 以上之ABT-263游離鹼當量濃度下在水性載劑中製備結 晶活性成份之懸浮液（為達成此目的’諸*ΑΒΤ_263雙鹽 酸鹽之結晶鹽為較佳）。降低粒度以提供不大於约2 147994.doc 16· 201041880 叫、例如不大於約i μηι之D9Q，此舉提供與脂質溶 配物相比具有顯著高口服生物可用性之奈米懸浮液。 根據此等發現，現提供一種可經口傳遞之醫藥組合物， 其包含式I化合物或其！藥學上可接受之鹽作為唯 一活性成份， -弟 cf2x3

其中X3為氯或氟；且 ⑴X4為氮雜環庚烧d-基、嗎琳基、M_氧氮雜環庚燒_ 4-基、料咬小基、_N(CH3)2、领CH3)(CH(CH3)2)、7 氮 雜雙環[2.2.1]庚-7-基或2-氧雜_5_氣雜雙環[221]庚_5_ 基；且R0為

其中 X 為-CH2-、-C(CH3)2-或 _CH2Ch2_ ; χ6 與 χ7 均為 _Η或均為甲基；且χ8為敦、氯、漠或破；或 (2) X為氮雜環庚烷小基、嗎啉_4_基、吡咯啶小基、 -N(CH3)(CH(CH3)2)或 7-氮雜雙環[2 2.m7j ;且尺〇 為 147994.doc -17- 201041880

其中X6、X7及X8為如上所述；或 (3) X4為嗎琳-4-基或-N(CH3)2 ;且R0為

其中X8為如上所述； 該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以組合物重量計至 少約2.5%之游離鹼當量分散於醫藥學上可接受之載劑中·， 其中該活性成份呈固態形式及/或該組合物進一步包含以 有效抑制活性成份在其硫醚鍵處氧化之量分散於載劑中的 醫藥學上可接受之HCA。 在些貫施例中，唯一或第一活性成份為ABT-263或其 醫藥學上可接受之鹽，例如abt_263游離鹼或abt_263雙 鹽酸鹽（ABT-263 雙-HC1)。 根據該等實施例’載劑較佳應包含經選擇以提供足夠的 ABT-263生物可用性之賦形劑從而在以約謂叫至約權 邮肅-263游離驗當量之日劑量經口投與至有需要之非空 腹人類個體時治療有效地促進細胞鴻亡。在此情形下「足 夠生物可用性」可由例如以下證據表明： •在非空腹犬模型中至少約15%之生物可用性； 147994.doc 201041880 •在ΑΒΤ_263游離驗當量劑量為約200 mg至約4〇0 mg之單 一劑量非空腹人類藥物動力學研究中，（a)至少約20 Mg_h/ml 之 ABT-263 AUC〇.24及 / 或（b)至少約 2_5 pg/ml 之 ABT-263 Cmax中之一者或兩者； •在每曰ABT-263游離鹼當量劑量為約2〇〇 mg至約400 mg 之非空腹人類藥物動力學研究中約1 μ§/ιη1至約5 μδ/ιη1 Ο Ο 之穩態ABT-263 Cmin及約3 pg/ml至約8 pg/ml之穩態 ABT-263 Cmax ;或 •在人類藥物動力學研究中，與由Abt_263雙鹽酸鹽於 90%磷脂醯膽鹼+中鏈三酸甘油酯53/29及丨〇%乙醇之混 合物中之25 mg/ml溶液組成的原型現場製備調配物至少 實質生物等效。 在-κ施例中’載劑為液體，其中具有呈溶液或懸浮 液形式之活性成份及抗氧化有效量之醫藥學上可 HCA。 在其他實施例中，栽劑為 甘曰> 戟浏為固體，其具有以固態形式分散 ;'、中之活性成份。在該等管 # /丨rb 寺貫靶例中，視情況存在醫藥學 上可接受之HCA。如太々ώ沾 成h板柿 本文中使用之術語「固態」描述活性 成伤之物理形式，包括結 玻璃狀溶液形式。结晶、丰曰、非晶形，及固體或 含溶劑（包括水Μ可非晶形形式可基本上不 式。 一 活性成份之溶劑合物或水合物形 進-步提供_種治療 凋亡Bcl-2家族蛋白 “功此障礙及/或抗細胞 °又表現為特徵之疾病的方法，其 147994.doc -19· 201041880

w兄行思者中。 匕括以上提供之實施例之更特定態 施例將自以下[實施方式]可見或顯而; 定態樣的本發明之其他實 而易見。 【實施方式】 本文特定參考以下實施例描述本發明。 在第一組合物實施例中，提供可經口傳遞之醫藥組合 物，其包含：（a)以組合物重量計至少約2 5%之游離鹼當 量的如上文定義之式〗化合物或其醫藥學上可接受之鹽； (b)醫藥學上可接受之重硫屬元素抗氧化劑（hca广及（c)實 質上非水性之醫藥學上可接受之載劑，其包含一或多種脂 質，其中該化合物及抗氧化劑呈於載劑中之溶液形式。 在第二組合物實施例中’提供可經口傳遞之醫藥膠囊， 其包含膠囊殼，膠囊殼内以不超過每膠囊約1〇0〇 mg之量 囊封有如上文定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽 (以溶液重量計至少约2.5%之游離鹼當量）於實質上非乙醇 載劑中之液體溶液，該非乙醇載劑包含以下作為醫藥學上 可接受之賦形劑： (a)至少一種磷脂， 147994.doc -20- 201041880 (b) 用於該至少一種磷脂之至少一種增溶劑，其係選自由 二醇、乙交酯、甘油酯及其混合物組成之群， (c) 至少一種非磷脂界面活性劑，及 (d) 醫藥學上可接受之HCA。 在第三組合物實施例中，提供可經口傳遞之液體醫藥組 合物，其包含水性介質，該水性介質中懸浮有D9〇粒度不 超過約3 μπι之固體顆粒化合物；其中該化合物為如上文定 0 義之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽且以組合物重量 °十至少約2 · 5 %之游離驗當1存在；且其中該水性介質進一 步包含共同有效抑制粒度增加之量的至少一種醫藥學上可 接受之界面活性劑及至少一種醫藥學上可接受之鹼化劑。 在第四組合物實施例中，提供可經口傳遞之固態分散 體’其包含分散於固體基質中之以組合物重量計至少約 2.5°/。之游離驗當量的呈基本上非結晶、例如非晶形形式的 如上文定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該固 Q 體基質包含（a)醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑及（b) 醫藥學上可接受之界面活性劑。 在第五組合物實施例中，提供包含固態分散體或固溶體 之可經口傳遞之醫藥劑型，該固態分散體或固溶體包含（a) 以組合物重量計至少約2.5%之游離鹼當量之如上文定義之 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、（b)至少一種醫藥學 上可接受之聚合物及（c)至少一種醫藥學上可接受之增溶 劑。 在第六組合物實施例中，提供可經口傳遞之醫藥組合 147994.doc •21 · 201041880 物’其包含（a)呈固體顆粒形式且以組合物重量計至少約 2‘5%之游離鹼當量的如上文定義之式I化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，及（b)至少包括固體稀釋劑及固體崩解劑之 複數種醫藥學上可接受之賦形劑。 閱讀本發明之熟習此項技術者可容易地預見 物貫她例之變體，該等變體由本發明涵蓋。如上所述，廣 泛而Q本發明組合物為可經口傳遞之醫藥組合物，其包 含分散於醫藥學上可接受之载劑中之以組合物重量計至少 勺2.5/。之游離鹼當量的式丨化合物或其醫藥學上可接受之 鹽作為唯-或第-活性成份；其中該活性成份呈固態形式 或广且口物進一步包含以有效抑制活性成份在其硫醚 鍵處氧化之量分散於載劑中的醫藥學上可接受之HCA。 、：實包例中任—者之組合物可用於本發明治療以細胞 ^功能障礙及/或抗細胞壯家族蛋白之過度表現 為特徵之疾病（例如贅生性疾病，諸如癌症）的方 方法包含向羅患該疾病之個體經口投與治療有效量之本^ 中所描述之組合物。 本發明組合物為「可 而，該組合物亦可適於藉由其他;^即^於口服，·然 要之個體，包括（不，、 徑傳遞藥物至有需 文·^丨u肢巴枯（不限於）非缍膳、工个 肺部、局部、絰皮、古 、經頰、鼻内、經 门,4皮、皮内、經眼 陰道、胃内、顏内、滑膜内及計 耳#、輕直腸、經 犋内及關卽内途徑。 術語「口服」及「經口投盘 -投與至個體，亦即，例如藉助於::= = I47994.doc -22· 201041880 用液體快速吞咽組合物之投與。本文中「口服」與不涉及 直接吞咽組合物之口内投與（例如，舌下或經頰投與或局 部投與至諸如牙周組織之口内組織）不同。 式I化合物或其鹽可為組合物中之唯一活性成份，在此 情況下可以單一療法或以與獨立於式〖化合物或其鹽調配 之一或多種其他藥物之組合療法投與化合物或鹽。或者， 組合物中式I化合物或其鹽可伴有一或多種其他藥物以用 0 於組合療法。在此情況下，就本發明而言，將式Ϊ化合物 或其鹽視為「第一活性成份」。 本文中有效之治療活性化合物（包括鹽）通常在水中具有 低溶解度，例如小於約100 pg/ml，大多數情況下小於約30 Kg/ml。本發明可尤其有利於基本上不溶於水（亦即溶解度 小於約10 pg/ml)之藥物。該等藥物之實例包括以低溶解度 及低滲透性為特徵之生物藥劑分類系統（Bi〇pharmaceutics

Classification System，BCS)IV類原料藥（參見「Waiver 〇f 〇 in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system」，U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER)，2000年8月）。應認識到，許多化合物之水溶性隨 pH值而變化；在該等化合物之情況下，本文中之相關溶解 度在生理學相關pH值、例如約1至約8之pH值下。因此， 在多種實施例中，藥物在水中至少在約1至約8之pH值範圍 147994.doc -23- 201041880 内之一點處具有小於約100 pg/ml、例如小於約30 pg/ml或 小於約10 gg/ml之溶解度。舉例說明，ABT-263在水中在 pH 2下溶解度小於4 gg/ml。 在一實施例中，組合物包含如上文所定義之式I化合物 或該化合物之醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中’化合物具有式I，其中X3為氟。 在另一實施例中’化合物具有式I，其中X4為嗎啉_4_ 基。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中R0為

其中X5為〇、CH2、C(CH3)2或CH2CH2 ; X6與X7均為氫或均 為甲基，且X8為說、氯、漠或蛾。舉例說明，根據此實施 例，X5可為CH2或C(CH3)2及/或X6及X7中之每—者可為甲 基及/或X8可為氯。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中R0為

其中X5為〇、CH2、C(CH3)2或CH2CH2 ; X6與χ7均為氯或均 為甲基；且X8為氟、氣、溴或碘。舉例說明，根據此實施 例’ X5可為CH2或C(CH3)2及/或X6及X7中之每—者可為甲 基及/或X8可為氣。 I4T994.doc -24- 201041880 在另一實施例中，化合物具有式I，其中χ3為氣且χ4為 嗎琳-4-基。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中X3為氟且尺〇為

其中X5為Ο、CH2、C(CH3)ACH2CH2 ; X6與X7均為氫或均 為曱基；且X8為氟、氯、溴或蛾。舉例說明，根據此實施 例，X5可為CH2或C(CH3)2及/或X6及X7中之每—者可為甲 基及/或X8可為氯。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中X4為嗎啉_4_基 且RQ為

其中X5為Ο、CH2、C(CH3)2或CH2CH2; X6與X7均為氫或均 為甲基，且X8為氟、氣、溴或硪。舉例說明，根據此實施 例’ X5可為CH2或C(CH3)2及/或X6及X7中之每一者可為甲 基及/或X8可為氯。 在另一實施例中，化合物具有式I，其中X3為氟，又4為 嗎啉-4-基且R_G為

147994.doc -25- 201041880 ^中X5為ο、CH2、C(CH3)2或CH2CH2;作χ7均為氯或均 基’且χ8為I、氯、漠或蛾。舉例說明，根據此實施 例，X可為CH2或C(CH3)2及/或X6及X7中之每一者可 基及/或X8可為氯。 式工化合物可含有R_構型或s_構型之經不對稱取代之碳 原子；該等化合物可以外消旋體形式存在或以_構型超過 另一構型（例如至少約8545之對映異構率）之形式存在。化 合物可為實質上對映異構純，例如具有至少約95:5或在— 些情況下至少約98:2或至少約99:1之對映異構率。 式I化合物可或者或另外含有z•構型或^構型之碳碳雙 鍵或碳氮雙鍵，術語「Z」表示較大取代基位於雙鍵同側 之構型且術語「E」表示較大取代基位於雙鍵相對側之構 型。化合物可或者以Z_異構體與E_異構體之混合物形式存 在。 式I化合物可或者或另外以其互變異構體或平衡混合物 之形式存在，其中質子自一原子移位至另一原子。互變異 構體之貫例說明性地包括闕-稀醇、紛_酮、蔣-亞罐基、硝 基-酸、亞胺·烯胺及其類似物。 式I化合物及製備該等化合物之方法揭示於上文引用之 ’135公開案及/或上文引用之美國專利申請公開案第 2007/0072860號中，各案均以全文引用的方式併入本文 中。本文中關於取代基使用之術語在彼等公開案中確切定 義。 在一些實施例中，式I化合物以其母化合物（「游離鹼」） 147994.doc -26- 201041880 ι弋單獨或與化合物之鹽形式一起存在於組合物中。 式1化合物可形成酸加成鹽、鹼加成鹽或雨性離子。可 在分離期間或在化合物純化後製備式I化合物之鹽。酸加 成鹽為由式I化合物與酸反應得到之鹽。舉例而言，包括 式I化合物之乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、碳酸氫鹽、 才于樣酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽 (benzenesulf〇nate/besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸 0 鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、 甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽 酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯 二酸鹽、均三曱苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼 酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸 鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸 鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對曱苯磺酸鹽及十一烷酸 鹽之鹽可用於本發明組合物中。類似地可使用鹼加成鹽， Q 包括由化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子之碳酸 氫鹽、奴酸鹽、氫氧化物或填酸鹽反應_得到的驗加成鹽。 式I化合物通常具有1個以上可質子化氮原子且因此每當 量化合物能夠與超過1當量、例如約1.2當量至約2當量、 約1.5當量至約2當量或約1.8當量至約2當量之酸形成酸加 成鹽。 ABT-263(具有式I，其中X3為氟，X4為嗎啉_4_基且R0為 147994.doc -27· 201041880

其中 X5 為-C(CH3)2-，X6與 X7均為 H B A > Ί马汨且乂為氯）可類似地形 成酸加成鹽、驗加成鹽或兩性離子。可在分離期間或在化 合物純化後製備ΑΒΤ-263之鹽。由ΑΒΤ_263與酸反應得到 之酸加成鹽包括上文列出之酸加成鹽。可類似地使用包括 上文所列鹼加成鹽之鹼加成鹽。ΑΒΤ-263具有至少兩個可 質子化氮原子且因此每當量化合物能夠與超過1當量、例 如約1_2當量至約2當量、約1.5當量至約2當量或約1.8當量 至約2當量之酸形成酸加成鹽。 舉例說明’在ΑΒΤ-263情況下，可形成雙鹽，包括例如 雙鹽酸鹽（雙-HC1)及雙氫溴酸鹽（雙-HBr)。或者此等鹽可 被稱為ΑΒΤ-263二鹽酸鹽及ΑΒΤ-263二氫溴酸鹽。 舉例而言，ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽，其分子量為1047.5 g/m〇i 且由下式表示：

S HN

(HC I47994.doc -28 - 201041880 其可由多種方法製備，例如可如下概述之方法。 舉例說明，根據上文引用之'135公開案之實例1中所描 述製備ABT-263游離鹼，該案之全部揭示内容以引用方式 併入本文中。在乙酸乙酯中溶解適合重量之ABT-263游離 鹼。以提供每莫耳ABT-263至少2莫耳HC1及足夠EtOH(至 少約20體積）以使所得ABT-263雙鹽酸鹽結晶的量向ABT-263溶液中 添加鹽 酸之乙 醇溶液（例如約43 kg HC1於80 g EtOH中之溶液）。在攪拌下加熱溶液至約45它且添加於 EtOH中之漿液形式之晶種。約6小時後，經約1小時冷卻 所得漿液至約20°C且在該溫度下混合約36小時。過濾漿液 以回收結晶固體，其為ABT-263雙鹽酸鹽之乙醇溶劑合 物。隨輕微攪動在真空及氮氣下乾燥此固體約8天，得到 白色去溶劑化ABT-263雙鹽酸鹽晶體。此物質適用作活性 醫藥成份（API)以用於製備本發明之ABT-263雙鹽酸鹽調配 物。 為方便起見，本文中使用術語「游離鹼」指代母化合 物’然而應認識到，嚴格說來母化合物為兩性離子且因此 並非始終相當於真鹼。可由任何方法製備ABT-263雙鹽酸 鹽’該方法包含在適合介質中使ABT-263游離鹼與2莫耳鹽 酸（HC1)反應。 如上所述，可由上文引用之’135公開案之實例1中描述 之方法製備ABT-263游離鹼。此方法之產物為非晶形、玻 璃狀固體。可由此產物製備粉末，例如藉由冷凍乾燥或沈 澱技術。該粉末可用作API以用於製備本發明組合物；然 147994.doc -29- 201041880 而’通常將發現較佳使用ΑΒΤ-263游離鹼之結晶形式作為 API °該等結晶形式包括溶劑合物及無溶劑結晶形式。 可如以下描述製備ABT-263游離鹼之溶劑合物。起始產 物可為ABT-263游離鹼之任何固態形式，包括根據，135公 開案製備之非晶形形式。 使經量測量之ABT-263游離鹼（如所述，可使用任何固態 形式）懸浮於多種溶劑或溶劑混合物（包括但不限於2_丙 醇、1 -丙醇、乙酸乙酯/乙醇（丨：3 v/v) '乙酸甲酯/己烷（i:丄 v/v)、氯仿、甲醇、j,4_二噁烷/己烷（1:2 v/v)、甲苯及苯） 中之任一者中。在環境溫度下攪拌所得懸浮液同時避免光 照。在足以允許各情況下ABT-263游離鹼溶劑化之一段時 期後藉由過渡器離心收集晶體。所得溶劑合物可由粉末 X射線繞射（PXRD)表徵，例如使用配備有彎曲位置敏感偵 測器及平行光束光學器件之G3000繞射計（Inei c〇rp.,

Artenay，France)。用銅陽極管（i_5 kW細焦點）在40 kV及30 m A下操作繞射計。入射光束鍺單色儀提供單色輻射。使 用衰減直射光束以1度間隔校準繞射計。使用石夕粉末線位 置參考標準（NIST 64〇C)檢驗校準。使用Symph〇nix軟體 (Inel C〇rp·，Artenay，France)經電腦控制儀器且使用以心軟 體（6.5版，Materials Data Inc., Uvermore，CA)分析資料。 將樣品負載於鋁樣品固持器上且用玻璃載片使其齊平。 乙酸乙酯/乙醇溶劑合物之去溶劑化（例如藉由風乾）提供 ABT-263游離驗之無溶劑、结晶形式。㈣ABT_263游離驗之 PXRD峰列於表1中。具有實質上如其中所指示之峰的 147994.doc -30- 201041880 PXRD圖可用於鑑別結晶ABT-263游離鹼，更特定言之I型 ABT-263游離鹼。在本發明之情形下片語「實質上如所指 示」意謂具有自指示位置偏移不超過約0.2° 2Θ之峰。 表1. PXRD峰列表：無溶劑晶體多晶型物I型ABT-263游離鹼

大部分溶劑合物（包括1-丙醇、2-丙醇、甲醇、苯、甲 苯、二。惡烧/己院、乙酸曱酯/己烧及氣仿溶劑合物）之去溶 劑化提供ABT-263游離鹼之無溶劑結晶形式，根據PXRD顯 示該無溶劑結晶形式與由乙酸乙酯/乙醇溶劑合物之去溶 劑化產生之結晶形式相同。 吡啶及苯曱醚溶劑合物之去溶劑化提供ABT-263游離鹼 之無溶劑結晶形式，根據PXRD顯示該無溶劑結晶形式與 由乙酸乙酯/乙醇溶劑合物之去溶劑化產生之形式不同。 由吡啶或苯曱醚溶劑合物之去溶劑化得到之結晶形式稱為 II型。II型ABT-263游離鹼之PXRD掃描展示於圖2中。II型 ABT-263游離鹼之PXRD峰列於表2中。具有實質上如其中 147994.doc -31 - 201041880 所指示之峰的PXRD圖可用於鑑別結晶ABT-263游離鹼，更 特定言之Π型ΑΒΤ-263游離鹼。 表2. PXRD峰列表：無溶劑晶體多晶型物II型ΑΒΤ-263游 離鹼

I型ΑΒΤ-263游離鹼之尤其特徵性PXRD峰（尤其用於區分 I型與 II型）包括 6.21、6.72、12.17、18.03 及 20.10° 2Θ(在每 一情況下土0.2。2Θ)處之峰。在一實施例中，I型ΑΒΤ-263游 離鹼至少由此等位置中任一或多處之峰表徵。在另一實施 例中，I型ΑΒΤ-263游離鹼至少由此等位置中之每一處之峰 表徵。在又一實施例中，I型ΑΒΤ-263游離鹼由表1中所示 位置中之每一處之峰表徵。 II型ΑΒΤ-263游離鹼之尤其特徵性PXRD峰（尤其用於區 分 II 型與 I型）包括 5.79、8·60、12.76、15.00 及 20.56° 2Θ(在 147994.doc -32- 201041880 每一情況下士 0.2。2Θ)處之峰。在一實施例中，π型abt_ 2㈣㈣至少由此等位置中任—或多處之峰表徵。在另 貫施例中11型ΑΒΤ-263游離驗至少由此等位置中之每 , -處之峰表徵。在又-實施例中，⑽贿-⑹游離驗由 表2中所示位置中之每一處之峰表徵。 ΑΒΤ 263游離驗之任何結晶形式（包括溶劑合物形式）可 適用作API以製備本發明之膠囊。然而，就此目的而言， 0 諸如1型及II型之無溶劑形式通常較佳。 不受理論約束，咸信式；1化合物之治療功效至少部分歸 因於其以抑制蛋白質之抗細胞凋亡作用（例如藉由佔據蛋 白質之BH3結合溝槽）之方式與諸如Bcl 2、以1_心或以1_〜 之Bcl-2家族蛋白結合之能力。通常發現需要選擇對Bci_2 豕族蛋白具有高結合親和力之化合物，例如&不大於約5 nM、較佳不大於約1 nM。 如本文中提供之包含，135公開案中揭示之任何特定化合 Q 物之組合物明確預期作為本發明之實施例。 在一更特定實施例中，組合物包含ABT-263或其鹽。在 另一更特定實施例中’組合物包含ABT-263游離鹼或其 鹽，例如雙鹽。在又一更特定實施例中，組合物包含abt_ 263游離鹼或ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽。 除非上下文另有要求，否則式I化合物或其鹽（例如ΑΒΤ-263游離鹼或ΑΒΤ_263雙鹽酸鹽）之量、濃度及劑量在本文 中以游離鹼當量表示。舉例說明，在ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽之 情況下’ 1 mg游離鹼當量轉換為約丨.075 mg鹽。除非另有 147994.doc -33- 201041880 4明，否則本文中以百分比表示之濃度係以重量計。 本發明組合物含有至少約25重量％之游離驗當量的式工 化合物或其鹽，例如ABT-263游離鹼或ABT-263雙鹽酸 鹽。本文中指示液體組合物中活性成份濃度為25 重 置/體積濃度）應理解為「約25重量％」且至少在此方面屬 於本發明之範疇。組合物中式j化合物或其鹽（例如ABp 263游離驗或ABT-263雙鹽酸鹽）之濃度上限在液體溶液組 合物情況下由諸如藥物溶解度之物理限制決定且在固體組 合物情況下由例如可接受之生物可用性所需之賦形劑成份 之量決定，但不可能超過約5 〇重量％。 在多種實施例中，组合物中唯—或第—活性成份之游離 驗當量浪度為至少約3重量％、至少約4重量％、至少約5重 量％或至少約10重量％，或至少約3〇 mg/l、至少約 mg/卜至少約50 mg/1或至少約10〇 mg/1。 唯或第一活性成份以當根據適當療法向有需要之個體 投與組合物時治療有效之量存在於組合物中。通常，視所 述化合物而定，可以適當頻率（例如每日兩次至每週一次） 投與之單位劑量（單一時間處投與之量）為約1〇 mg至約 1，000 mg游離驗當量。在投藥頻率為每日一次（q d )之产兄 下’單位劑量與日劑量相同。舉例說明，例如在藥物為 ABT-263之情況下，單位劑量通常為約25 mg至約 mg，更通常為約50 mg至約500 mg ’例如約5〇 mg、約1〇〇 mg、約 150 mg、約 200 mg、約 250 mg、约 3〇〇 mg、約 35〇 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg。在以諸如夥囊或 147994.doc • 34- 201041880 鍵劑之不連續劑型提供組合物之情況下，通常可以i個至 複數個、最通常!個至約10個該等劑型傳遞單位，量。 ㈣量愈高’愈需要選擇其中具有相對高藥物濃度之調配 物。 在唯-或第-活性成份為液體載劑中之溶液的情況下， 組合物必須進一步包含抗氧化劑，且在唯一或第—活性成 Ο Ο 份呈如本文中定義之固態形式的情況下，組合物視情況進 一步包含抗氧化劑。 「抗氧化劑」或具有「抗氧化劑」性質之化合物為一種 預防、抑制、減少或延緩另一化學物質或自身之氧化的化 合物。、抗氧化劑可藉由例如預防、抑制、減少或延緩調配 物中式1化α物之氧化來改良如本文中所描述之脂質調配 物的穩定性及存放期。 j例如藉由監測調配物中亞石風之出現或增加速率來評估 穩定性或或存放期之提高。可藉由重複取樣及分析來監測 亞颯總量；或者可更明確地針對式！化合物之亞礙降解產 物，亦即具有下式之化合物

I47994.doc •35- 201041880 其中X、X4及R0為如上所述；或ABT_263之亞颯降解產 物’其具有下式

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來分析樣品。 文中對亞石風降解產物之提及應理解為包括亞硬基團中 原子立構中心處之兩種非對映異構體。 中抗氧化劑之「抗氧化有效量」為與其他不含抗 劑之调配物相比在含有抗氧化劑之調配物中提供以下 能之量： ()降解產物(例如上述亞颯降解產物)之形成或積聚顯 降低(例如降低至少約25%、至少約5〇%、至少 75%、至少約8〇%、至少約⑽或至少約90%)，及/或 ⑻降解產物達到臨限量所需之時間顯著增加(例如至少 天、至少約6〇天、至少約％天或至少約刚幻， 適當溫度或溫度範圍下進行用以測定調配物中( 降解產物之形成或積聚降低或（b)降解產物達到臨限 147994.doc • 36 · 201041880 之時間增加之程许 <

下 办 又、=子穩定性研究。舉例說明，約5〇C 下之研九可指示冷藏條丰 之研究可於… 存穩定性，約2〇-25°C_f t 'Ί τ、$環^條件下之儲存穩定性且約30°C或更 之杯Γ 可適用於加速老化研究。可選擇降解產物 初Π臨限量作為終點，例如在存在之式!化合物之 σ量的約0.2%至約2%範圍内。

施例中’當在對紫外光不透明之密封容 :環境條件（例如約2〇_25。〇下儲存時，調配物中包括 持藥物氧化降解滿足以下條件之量的抗氧化劑： (a) 至少約3個月内低於約1% ; (b) 至少約6個月内低於約1〇/0 ; (C)至少約1年内低於約1 〇/〇 ; (d) 至少約3個月内低於約0.5〇/〇 ; (e) 至少約6個月内低於約0.5% ;或 (f) 至少約1年内低於約0.5%; J藉由所述儲存時期結束時所存在之亞颯降解產物之量 所量測。 ^醫藥組合物中使用之抗氧化劑最通常為抑制諸如三重態 虱或單態氧、超氧化物、過氧化物及游離羥基之氧化物質 ，產生的試劑，或在該等氧化物質產生時將其清除之試 剑。通常使用之此等種類之抗氧化劑之實例包括丁基化羥 基苯甲醚（BHA)、丁基化羥基甲笨（BHT)、棕橺酸視黃 西曰、生育酚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸及抗壞血酸棕櫚酸 酯。然而，本發明者已發現至少一些通常使用之抗氧化劑 147994.doc -37· 201041880 不能夠有效保護ΑΒΤ-263免於在本文中所描述之囊封液體 調配物中形成過量亞砜。 舉例而言，在無頂空氮氣吹洗之40°C下之4週穩定性研 究中發現，向ABT-263游離鹼於本文中稱為「IPT-253」 (20% Imwitor 742™、50% Phosal 53 MCT™ ' 3 0% Tween™ 80)之介質中之15重量％溶液中添加0.2重量％ BHA對亞砜形成無影響，如表3中所示。此研究之完整報 導見於本文中實例7中。 表3. 0.2% BHA對IPT-253溶液中ABT-263亞砜形成之影響 時間 (週） 總亞礙百分比 無抗氧化劑 0.2% BHA 0 不可偵測 0.06 1 0.26 0.29 2 0.47 0.49 3 0.56 0.58 4 0.67 0.68 相反，已發現有效之抗氧化劑為重硫屬元素抗氧化劑 (HCA)，不受理論約束，咸信其主要充當競爭基質，亦 即，作為「犧牲性」抗氧化劑，其優先被氧化物質攻擊藉 此保護藥物免於過量降解。 在一些實施例中，HCA包含一或多種式II之抗氧化劑化 合物

其中 η為0、1或2 ; Υ1為S或Se ; 147994.doc -38- 201041880 Y2為NHR1、〇H或Η，其中R1為烷基或烷基羰基； Y3為COOR2或CH2OH，其中R2為Η或烷基；且 R3為Η或院基； 其中烷基獨立視情況經一或多個獨立地選自由羧基、烷基 羰基、烷氧羰基、胺基及烷基羰基胺基組成之群之取代基 取代；或其醫藥學上可接受之鹽；其中Υ1為S且R3為Η， 其-S-S-二聚物或該二聚物之醫藥學上可接受之鹽。 在其他實施例中，HCΑ為式III之抗氧化劑化合物

R4’Y、R5 JJJ 其中 Y為S ' Se或S-S ;且 R4及R5係獨立地選自Η、烷基及（CH2)nR6，其中n為〇_10 且R6為芳基羰基、烷基羰基、烷氧羰基、羧基或經 CHR7R8取代之烷基’其中R7及R8獨立地為c〇2r9、 CH2OH、氫或NHR10 ’其中R9為H、烷基、經取代之烷 基或芳基烷基且R1G為氫、烷基、烷基羰基或烷氧羰 基。 「烷基」取代基或形成式^或式ΠΙ之取代基之一部分的 「烧基」或「烧氧基」為具有1至約18個碳原子且可由直 鏈或分支鏈組成之基團。 形成式III之取代基之一部分之「芳基」為苯基，其未經 取代或經一或多個羥基、烷氧基或烷基取代。 在一些實施例中，式Π中之111為（：14烷基（例如甲基或乙 147994.doc -39- 201041880 基）或（Cw烧基）数基（例如，乙酿基）。 在一些實施例中’式II中之R2為Η或C^8烷基，例如甲 基、乙基、丙基（例如正丙基或異丙基）、丁基（例如正丁 基、異丁基或第三丁基）、辛基（例如正辛基或2_己基己 基）、十二烷基（例如月桂基）、十三烷基、十四烷基、十上 烷基或十八烷基（例如硬脂醯基）。 R3通常為H或C1_4烷基（例如，曱基或乙基）。 HC A可為例如天然或合成胺基酸或其衍生物，諸如燒基 画曰或N-酿基衍生物’或該胺基酸或衍生物之鹽。在胺美酉处 或其衍生物源自天然來源之情況下，其通常呈L_構型；然 而應瞭解’ D-異構體及D’L-異構體混合物可在必要時經取 代。 本文中適用之HC A之非限制性實例包括β_炫基魏基酮、 半胱胺酸、胱胺酸、高半胱胺酸、甲硫胺酸、硫代二乙醇 酉义、硫代一丙酸、硫代甘油、ί西半胱胺酸、砸甲硫胺酸及 其鹽、酯、醯胺及硫醚；及其組合。更特定言之，一或多 種HCA可選自Ν-乙醯基半胱胺酸、Ν-乙醯基半胱胺酸丁 醋、Ν-乙醯基半胱胺酸十二烷基酯、Ν_乙醯基-半胱胺酸 乙酯、Ν-乙醯基半胱胺酸甲酯、Ν-乙醯基半胱胺酸辛酯、 Ν-乙醯基_半胱胺酸丙酯、Ν_乙醯基半胱胺酸硬脂基酯、 Ν-乙酿基半胱胺酸十四烧基醋、Ν-乙醯基半胱胺酸十三烧 基酯、Ν-乙醯基甲硫胺酸' Ν-乙醯基甲硫胺酸丁酯、…乙 醯基曱硫胺酸十二烧基酯、Ν-乙醯基曱硫胺酸乙醋、Ν_乙 酿基曱硫胺酸曱酯、Ν-乙醯基甲硫胺酸辛酯、Ν乙醯基曱 147994.doc -40- 201041880 琉胺酸丙酯、N-乙醯基甲硫胺酸硬脂基酯、N-乙醯基曱硫 胺酸十四烷基酯、N-乙醯基甲硫胺酸十三烷基酯、N-乙醯 基-硒半胱胺酸、N-乙醯基硒半胱胺酸丁酯、N-乙醯基硒 半胱胺酸十二烧基酯、N-乙酿基砸半胱胺酸乙酯、N-乙酸 基硒半胱胺酸甲酯、N-乙醯基硒-半胱胺酸辛酯、N-乙醯 基硒半胱胺酸丙酯、N-乙醯基硒半胱胺酸硬脂基酯、N-乙 醯基砸半胱胺酸十四燒基酯、N-乙酿基砸半胱胺酸十三烧 基酯、N-乙醯基硒-曱硫胺酸、N-乙醯基硒甲硫胺酸丁 酯、N-乙醯基硒甲硫胺酸十二烷基酯、N-乙醯基硒甲硫胺 酸乙醋、N-乙酿基碰曱硫胺酸甲醋、N-乙醯基-石西甲硫胺 酸辛醋、N-乙酿基磁甲硫胺酸丙醋、N-乙醯基砸-曱硫胺 酸硬脂基酯、N-乙醯基硒甲硫胺酸十四烷基酯、N-乙醯基 石西•甲硫胺酸十三炫基酯、半胱胺酸、半胱胺酸丁酯、半 胱胺酸十二烷基酯、半胱胺酸乙酯、半胱胺酸曱酯、半胱 胺酸辛酯、半胱胺酸丙酯、半胱胺酸硬脂基酯、半胱胺酸 十四烧基酯、半胱胺酸十三烧基酯、胱胺酸、胱胺酸二丁 酯、胱胺酸二（十二烧基）酯、胱胺酸二乙酯、胱胺酸二甲 酯、胱胺酸二辛酯、胱胺酸二丙酯、胱胺酸二硬脂基酯、 胱胺酸二（十四烷基）酯、胱胺酸二（十三烷基）酯、Ν,Ν-二 乙醯基胱胺酸、Ν,Ν-二乙醯基胱胺酸二丁酯、ν,Ν-二乙醯 基耽胺酸·一乙醋、Ν，Ν-二乙酿基耽胺酸二（十二烧基）g旨、 N，N-二乙醯基胱胺酸二甲酯、n，N-二乙醯基胱胺酸二辛 酯、N，N-二乙醯基胱胺酸二丙酯、ν,Ν-二乙醢基胱胺酸二 硬脂基酯、Ν，Ν-二乙醯基胱胺酸二（十四烷基）酯、ν,Ν-二 147994.doc • 41 · 201041880 乙醯基胱胺酸二（十三烷基）醋、硫代二乙醇酸二丁酯、琉 代二丙酸二丁酯、硫代二乙醇酸二（十二烧基）酯、硫代二 丙酸二（十二烷基）酯、硫代二乙醇酸二乙酯、硫代二丙酸 二乙酯、硫代二乙醇酸二甲酿、硫代二丙酸二曱酯、硫代 二乙醇酸二辛酯、硫代二丙酸二辛酯、硫代二乙醇酸二丙 酯、硫代二丙酸二丙酯、硫代二乙醇酸二硬脂基酯、硫代 二丙酸二硬脂基酯、硫代二乙醇酸二（十四烷基）酯、硫代 二丙酸二（十四烷基）酯、高半胱胺酸、高半胱胺酸丁酯、 高半胱胺酸十二烷基酯、高半胱胺酸乙酯、高半胱胺酸甲 酯、高半胱胺酸辛酯、高半胱胺酸丙酯、高半胱胺酸硬脂 基酯、高半胱胺酸十四烧基酯、高半胱胺酸十三烧基酯、 甲硫胺酸、甲硫胺酸丁酯、甲硫胺酸十二烷基酯、甲硫胺 酸乙酯、曱硫胺酸甲酯、曱硫胺酸辛酯、甲硫胺酸丙酯、 甲硫胺酸十八烧醯酯、曱硫胺酸十四烧基酯、曱硫胺酸十 三烷基酯、s-甲基半胱胺酸、s_曱基-半胱胺酸丁酯、8_甲 基半胱胺酸十二院基酯、S-甲基半胱胺酸乙酯、S-甲基半 胱胺酸曱酯、S-曱基半胱胺酸辛酯、s_曱基半胱胺酸丙 酯、S-甲基-半胱胺酸硬脂基酯、8_曱基半胱胺酸十四烷基 酯、S-甲基半胱胺酸十三烷基酯、硒半胱胺酸、硒半胱胺 酸丁醋、石西半胱胺酸十二烧基醋、石西+胱胺酸乙酉旨、硒半 胱胺酸甲酯、硒半胱胺酸辛酯、硒半胱胺酸丙酯、硒半胱 胺酸硬脂基半胱胺酸切歸醋、料胱胺酸十三 烧基δ旨、碼甲硫胺酸、砸甲硫胺酸丁醋、碼甲硫胺酸十二 烷基酯、硒-曱硫胺酸乙酯、硒曱硫胺酸曱酯、硒曱硫胺 I47994.doc -42- 201041880 酸辛酯、硒-甲硫胺酸丙酯、硒甲硫胺酸硬脂基酯、硒甲 硫胺酸十四烷基酯'硒曱硫胺酸十三烷基酯、硫代二乙醇 酸、硫代二丙酸、硫代甘油，其異構體及異構體之混合 物，及其鹽。 在一些實施例中，所選HCA為含硫抗氧化劑。 HC A化合物之鹽可為酸加成鹽，諸如乙酸鹽、己二酸 鹽、褐藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲 〇 酸鹽、笨磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺 酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁稀二酸鹽、甘油磷酸 鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽 '己酸鹽、鹽酸鹽、氫 溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、 均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草 酸鹽、雙輕萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、麟酸鹽、苦味 酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氛酸鹽、三氯乙 酸鹽、三氟乙酸鹽、對曱苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。在一特 〇 定實施例中，以上個別提及之化合物中之一者之鹽酸鹽以 抗氧化有效量存在於組合物中。 不受理論約束，通常咸信諸如以上例示之HCA藉由自身 可更易於氧化而保護活性化合物且因此優先於藥物化合物 經氧化。-般而言，為在此操作模式下對藥物化合物提供 可接受程度之保護’式„或式m之抗氧化劑必須大量存 在，例如與藥物化合物之莫耳比為至少約1:10。在一些實 施例中，抗氧化劑與藥物化合物之莫耳比為社10至約 2:1 ’例如約1:5至約L5:1。有時將在莫耳比為約以（亦即 147994.doc •43· 201041880 約8:10至約10:8)時獲得最佳結果。 對調配物中相對高抗氧化劑濃度之典型需要對抗氧化劑 之選擇與其他調配物組份之選擇均造成限制，尤其在本發 明之液體溶液組合物中。對於該等組合物，必須選擇不僅 能夠溶解活性劑而且能夠溶解抗氧化有效量之抗氧化劑的 載劑系統。熟習此項技術者可基於本文之揭示内容藉由常 規溶解度測試選擇適合脂質載劑，其可包含單一脂質物質 或兩種或兩種以上該類物質之混合物。 雖然式II或式III之HCA具有抗氧化功效，但本發明者發 現：當ABT-263以其游離鹼形式使用時，在約i j之莫耳比 下，该等抗氧化劑具有引起溶液在儲存後變混濁之趨勢。 對於含有呈雙鹽酸鹽形式之ABT_263的溶液，不存在此趨 勢或至少不太明顯。 然而，在又一意外發現中，發現當在脂質溶液中調配 (但不存在抗氧化劑）時ABT_263游離鹼不如ABT_263雙鹽酸 鹽容易形成亞砜，如表6(參見下文實例3)所示。溶液八中 之溶劑系統為Phosal 53 MCTtm/乙醇，9:1 v/v ;且溶液5中 之溶劑系統為Labrafil Μ 1944 CS™/油酸/聚山梨醇酯8〇， 重里 /0/40 重量 ％/3〇 重量 ％(Gattef〇ss泛之 Labrafil Μ 1944 cs™含有聚氧乙烯單油酸甘油酯）。在無頂空氮氣吹洗情 況下在4〇t下進行3週研究。 為利用呈游離鹼形式之ABT-263不如其鹽形式容易形成 亞颯之意外發現，本發明者已致力於研究不同種類之含硫 抗氧化劑，亦即亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鹽及 147994.doc -44 - 201041880 酸鹽：類之無機抗氧化劑。複雜的是此等抗氧化劑 ♦ M質且必須以水溶液形式引人載劑或藥物 ^統中。存在水會促進ABT摘溶液中之㈣形成，而所 =求之作用正是使亞颯形成最小化。為限制所添加之水 里’在本發明之一實施例中，不易溶於脂質之抗氧化劑係 以比提供ΑΒΤ-263滚度之等莫耳量之濃度低得多的濃度添 加。 〇 ❹ 若使用諸如亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、偏亞疏酸氫鹽或硫 代硫酸鹽抗氧化劑之不易溶於脂質之抗氧化劑，則直在组 合物中伴有不超過約i重量％’例如_.2重量％至約08重 量％之量的水。以組合物重量計’該少量水中可引入之該 ，氧化劑之量通常不料約〇·2重量％，且為例如約〇 〇2重 量％至約0.2重量％、或約〇〇5重量％至約〇 15重量。之量。 為使添加至調配物中之水量最小化，需要以相對濃縮水 性儲備溶液形式提供抗氧化劑，例如具有至少約1〇重量％ 抗氡化劑。然而，已發現當使用過度濃縮儲備溶液（例 如，約20%或20〇/。以上）時，可引起調配物中固體之不良沈 澱。儲備溶液中抗氧化劑之適合濃度通常為約1〇重量％至 約18重量％，例如約15重量％。 根據本實施例，亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞 硫酸氫鉀、偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、硫代硫酸鈉及 硫代硫酸鉀為有效抗氧化劑；更特定言之偏亞硫酸氫鈉及 偏亞硫酸氫奸。 為進一步最小化亞砜形成，視情況添加例如以組合物重 147994.doc «45- 201041880 量計約0.002%至約0·02%之量的諸如EDTA或其鹽（例如乙 二胺四乙酸二鈉或乙二胺四乙酸二鈉鈣）之螯合劑。可以 與抗氧化劑相同之方式以水性健備溶液形式添加edta。 必要時可以同—儲備溶液之組份形式添加抗氧化劑及 EDTA。螯合劑螯合可促進氧化降解之金屬離子。 在本文中預期之極低抗氧化劑濃度情況下（本實施例中 不易溶於脂質之抗氧化劑與ABT_263之莫耳比通常不大於 約1:20)，已令人驚訝地發現亞砜形成保持在可接受限度 内，如本文中實例12中所說明。 可藉由選擇具有低過氧化值（per〇xide value)之調配物成 份進一步最小化亞颯形成。過氧化值為醫藥賦形劑之公認 性質且通常以對應於每公斤賦形劑之過氧化物之毫當量 (meq/kg)之單位表示（如本文中）。一些賦形劑固有地具有 低過氧化值，但其他賦形劑，例如具有不飽和脂肪酸（諸 如油烯基）。卩分及/或聚氧乙婦鏈之賦形劑，可能為過氧化 物之來源。舉例而言，在聚山梨醇酯8〇之情況下，較佳選 擇過氧化值不大於約5、例如不大於約2之聚山梨醇酯8〇來 源。適合來源包括 Crillet 4HP™及 SUper-Refined TweenTM 80’兩者均獲自Croda。 第一組合物實施例 上文闡述之第一貫施例之組合物包含（a)以組合物重量計 至少約2 · 5 %之游離驗當量的式〗化合物或其醫藥學上可接 受之鹽，（b)醫藥學上可接受之Hc A ;及（c)實質上非水性 醫藥學上可接受之載劑，其包含一或多種脂質；其中該化 147994.doc -46- 201041880 合物及該抗氧化劑呈於載劑中之溶液形式。 如本實施例組合物之描述中使用之術語「藥物_載劑系 統」包含載劑中均勻分佈有至少一種藥物。在該等組合物 . 中，藥物（式1化合物或其鹽）及HCA呈於載劑中之溶液形 式，且在一些此等組合物中，藥物-載劑系統基本上構成 整個組合物。在其他組合物中，藥物m統㈣於適 於口服之n又内，在該等實施例中，組合物包含藥物_ 載劑系統及膠囊殼。 〇 “ 本實施例之藥物-載劑系統通常為液體，但在一些組合 物中，載劑及/或藥物_載劑系統可為固體或半固體。舉2 而言，可例如藉由在高於載劑之熔點或流動點之溫度下將 藥物及HCA溶解於載劑中且將所得溶液冷卻至低於熔點或 流動點之溫度從而提供固體藥物-載劑系統來製備藥物-載 劑系統。藥物-載劑系統可視情況包含中間或上面吸附有 藥物溶液之固體或半固體基質。該等基質之實例包括顆粒 〇 稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、二氧化石夕等；及聚合物，諸如 聚丙烯酸_、高分子量PEG;或纖維素衍生物，例如羥基 丙基甲基纖維素（HPMC)。當需要固溶體時，可包括諸如 ’ •之高熔點成份。固體藥物-載劑系統可視情況以錠劑形 <封裝或必要時以㈣形式傳遞。在-些實施例中，藥 物-載劑系統可吸附於藥物傳遞器件上或浸潰入藥物傳遞 器件中。 在本實施例之組合物中’藥物呈於載劑中之「溶液形 式」。應理解此意謂實質上所有藥物均呈溶液形式’亦 147994.doc -47- 201041880 即，藥物無顯著部分(例如不超過約2%、 呈固體（例如結晶）形式，益 、約1/〇) _疋否刀政（例如以懸浮液形 ^ 只不、，此意謂藥物通常應以低於复在恭+ :又二辰度調配。應瞭解，溶解度極限可隨溫度而 變，因此選擇適合道声：庵矣南 考慮組合物在正常儲存、運輸及 使用中可月b暴露之溫度範圍。 乂不僅藥物’ HCA亦呈如上文所定義之於栽劑中之「溶液 形式」。t HCA不易溶於脂f且f要以水溶液形式引入載 :或藥物-載劑系統中可能需要界面活性劑、更特定 言之非磷脂界面活性劑以避免相分離。 本實施例之載劑為「實質上非水性」，亦即不含水或具 有足夠少以致實際上對組合物之效能或性質基本上無害之 量的水。通常，載劑包含〇至小於約5重量％水。應瞭解， 某些本文中有效成份可在其分子或超分子結構上或分子或 超分子結構内結合少量水；該結合水（若存在）不影響本文 中定義之載劑之「實質上非水性」特性。此外，如上所 述，使用不易溶於脂質之抗氧化劑需要添加少量水（不超 過藥物-載劑系統之約1重量％);此外，此不影響本文中定 義之載劑之「實質上非水性」特性。 在一些組合物中，載劑包含一或多種甘油酯物質。適合 的甘油酯物質包括（不限於）中鏈至長鏈單、二及三酸甘油 酯。本文中之術語「中鏈」係指個別具有不少於約6個且 不超過約12個破原子之烴基鏈，包括例如（：8至（：1()鏈。因 此包含辛醯基及癸醯基鏈之甘油酯物質，例如辛酸/癸酸 147994.doc •48· 201041880 單、二及/或三甘油酯，為本文中「中鏈」甘油酯物質之 實例。本文中術s吾「長鍵」係指個別具有至少約12個、例 如約12至约18個碳原子之烴基鏈，包括例如月桂基、十四 烷基、鯨蠟基、硬脂醯基、油烯基、亞油醇基（Hn〇leyl)及 亞油烯基（linolenyl)鏈。甘油酯物質中之中鏈至長鏈烴基 可為飽和、單不飽和或多不飽和。 在一實施例中，載劑包含中鏈及/或長鏈三酸甘油酯物 ❹ 質。中鏈三酸甘油酯物質之適合實例為辛酸/癸酸三甘油 酉日產〇口，諸如Abitec Corp.之Captex 355 EPTM及與其實質 上等效之產品。長鏈三酸甘油酯之適合實例包括任何醫藥 學上可接受之植物油’例如菜籽油、椰子油、玉米油、棉 籽油、亞麻籽油、撖欖油、棕櫚油、花生油、紅花油、芝 府油大豆油及向日葵油，及該等油之混合物。亦可使用 動物（尤其海洋動物）來源之油，包括例如魚油。 發現尤其適用於溶解（a)治療有效量之式“匕合物與0)抗 〇 I化有效量之HCA的載劑系統包含兩種基本組份：鱗脂， 及用於磷脂之醫藥學上可接受之增溶劑。應瞭解，本文中 對璘脂、增溶劑或其他調配物成份之單數形式之提及包括 複㈣式；因此本文中明確預期一種以上碌脂或一種以上 增命劑之組合，例如昆合物。增溶劑或增溶劑與構脂之組 合亦溶解藥物及抗氧化劑，但載劑中視情況存在之其他載 d成伤（諸如界面活性劑或諸如乙醇之醇）在一些情況下可 提供對藥物及抗氧化劑之增強之溶解作用。 可使用任何邊樂學上可接受之磷脂或磷脂之混合物。一 147994.doc -49· 201041880 般而言，該等磷脂為在水解時產生磷酸、脂肪酸、醇及含 氮鹼之磷酸酯。醫藥學上可接受之磷脂可包括（不限於）磷 脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯乙醇胺。在一實施例 中’組合物包含由例如天然卵磷酯衍生之磷脂醯膽鹼。可 使用任何來源之卵磷酯，包括諸如蛋黃之動物來源，但植 物來源通常較佳《大豆為可提供適用於本發明之磷脂醯膽 鹼之尤其豐富之卵磷酯來源。 舉例說明’以載劑重量計，構脂之適合量為約丨5 %至約 75 /〇，例如約3 〇%至約6〇°/〇，但較大及較小量可適用於特 定情形。 適用作增溶劑組份之成份不受特定限制且將在某種程度 上視特定藥物及HCA及其中各者及磷脂之所需濃度而定。 在一實施例中’增溶劑包含一或多種二醇、—或多種乙交 醋及/或一或多種甘油酯物質。 二醇通常僅適用於非囊封調配物或使用軟膠囊殼之情 況，且傾向於與諸如硬明膠殼之硬殼不相容。適合的二醇 包括丙二醇及分子量為約2〇〇 g/mol至約1，〇〇〇 g/m〇1之聚乙 KPEG)，例如PEG_4〇〇，其平均分子量為約伽咖。 °玄等-醇可提供藥物之相對高溶解度；然而當呈於包含!彳 等-醇之載劑中之溶液形式時，藥物氧化降解之可能性； 例如係因為二醇產生超氧化物、過氧化物及/或洛 解：二Γ。載劑之二醇含量愈高’化學不穩定藥削 解^(勢愈大。因此，在—實施例中，以載劑重量計， 或夕種-醇以至少約i %但小於約5 〇 %、例如小於約鄕 147994.doc -50- 201041880 小於约20%、小於約15%或小於約1 〇%之總二醇量存在。 在另一實施例中，載劑實質上不含二醇。 乙父酯為經一或多種有機酸（例如中鏈至長鏈脂肪酸）酯 . 化之一醇（諸如丙二醇或peg) »適合實例包括丙二醇單辛 酸酯、丙二醇單月桂酸酯及丙二醇二月桂酸酯產品，諸如 分別來自 Abitec Corp.之 Capmul PG-8™、Capmul PG-12™ 及Capmul PG-2L™ ’及與其實質上等效之產品。 0 與磷脂一起使用之適合甘油酯物質包括（不限於）以上所 提及之甘油酯物質。當存在一或多種甘油酯物質作為增溶 劑之主要組份時，適合甘油酯總量為有效溶解磷脂且與載 劑之其他組份組合可有效維持藥物及抗氧化劑呈溶液形式 的量。舉例而言，以載劑之重量計，諸如中鏈及/或長鏈 單、一及二酸甘油酯，更通常中鏈單、二及三酸甘油酯之 甘油酯物質可以約5%至約70%、例如約15%至約60%或約 2 5 /。至約5 0 %之總甘油自旨量存在，但較大及較小量可適用 〇 於特定情形。在一實施例中，囊封液體包含約7重量％至 約30重量％、例如約1 〇重量％至約25重量％中鏈三酸甘油 酯及約7重量％至約30重量％、例如約1〇重量％至約25重量 °/〇中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯。 必要時可包括除二醇、乙交酯或甘油酯物質以外的其他 增溶劑。該等增溶劑（例如N經取代之醯胺溶劑，諸如二甲 基曱醯胺（DMF)及Ν,Ν-二甲基乙醯胺（DMA))可在特定情況 下輔助提高載劑中藥物之溶解度極限，藉此允許增加藥物 負載量。然而，本文中適用之載劑通常無需該等額外試劑 147994.doc -51- 201041880 即可提供本文中相關小分子藥物之適當溶解度。 甚至在存在足夠量二醇、乙交酯或甘油酯物質以溶解磷 脂時，所得載劑溶液及/或藥物_載劑系統可能相當黏滞且 難以或不便於處理。在該等情況下，可發現載劑中需要包 括有效提供可接受之低黏度之量的黏度降低#卜該類試劑 之實例為醇，更特定言之乙醇，其較佳以實質上不含水之 形式（例如99%乙醇、無水醇usp或絕對乙醇）引入。然 L $應避免過尚》農度之乙醇。此在例如將以明谬膠囊 形式投與藥物-載劑系統之情況下尤其重要，因為高乙醇 濃度具有導致膠囊機制失效之趨勢。一般而言，以載劑重 ϊ计，乙醇之適合量為〇%至約25%，例如約1%至約或 約3%至約is%。諸如丙二醇或pEG之二醇及中鏈單酸甘油 酯及二酸甘油酯（例如辛酸/癸酸單甘油酯及二甘油酯）亦可 有助於降低黏度，若藥物-載劑系統將囊封於諸如硬明膠 膠囊之硬膠囊中’射鏈單酸甘油醋及二酸甘油g旨就此而 言尤其適用。 載劑視情況進一步包含醫藥學上可接受之非磷脂界面活 性劑。热習此項技術者將能夠基於本文令之資訊選擇用於 本實施例之組合物中的適合界面活性劑。該界面活性劑可 起夕種作用，包括例如增強囊封液體在自膠囊釋放後於胃 腸道之水性環境巾之分散。因此在-實施财，非構脂界 面活後背J為增強真t或模擬胃腸〉夜中膠囊内含物之分散及/ 或乳化的分散劑及/或乳化劑。舉例說明，可包括以載劑 重量計〇%至約30%、例如約7%至約3〇%或約1〇%至約25% 147994.doc -52- 201041880 之量的界面活性劑，諸如聚山梨醇酯（聚氧乙烯脫水山梨 糖醇酯），例如聚山梨醇酯80(例如自Uniqema購得之Tween 80™)。在一些實施例中，包括以載劑重量計〇%至約5%、 例如0%至約2%或〇%至約1%之量的該界面活性劑。 便利地，可獲得含有適用於本發明組合物中之適合磷脂 +增溶劑組合的預摻合產品。預摻合磷脂+增溶劑產品可有 利於改良本發明組合物之製備簡易度。 預摻合磷脂+增溶劑產品之說明性實例為Phosal 50 〇 PGTM(獲自 Phospholipid GmbH, Germany)，其包含以重量 計不少於50%磷脂酿膽驗、不多於6%溶血麟脂酿膽驗、約 3 5 0/〇丙二醇、約3 %來自向日葵油之單酸甘油酯及二酸甘油 醋、約2%大豆脂肪酸、約2%乙醇及約〇2%抗壞血酸棕櫚 酸醋。 另一說明性實例為Phosal 53 MCTtm(亦獲自ph〇sph〇Upid GmbH)，其含有以重量計不少於53%磷脂酸膽驗、不多於 ❹ 6%溶也磷脂醯膽鹼、約29%中鏈三酸甘油酯、3_6%(通常 約5%)乙醇、約3%來自向日葵油之單酸甘油酯及二酸甘油 酯、約2%油酸及約〇.2%抗壞血酸棕櫚酸酯（參考組合物 具有上述或實質上等效組合物之產品，無論是否以ph〇sal 53 MCT™商標或以其他商標出售，本文中統稱$「構脂酿 膽鹼+中鏈三酸甘油酯53/29」。本文中具有「實質上等效 組合物」之產品意謂具有在成份清單及成份之相對量方面 與參考組合物充分類似從而相對於本文中產品之利用在性 質上不展現實際差異的組合物。 147994.doc -53- 201041880 又一說明性實例為Lipoid S75™(獲自Up〇ici GmbH)，其 在增溶系統中含有以重量計不少於7〇%磷脂醯膽鹼。其可 與中鏈二酸甘油酯進一步摻合，例如以3〇/7〇(重量/重量） 展合物形式，從而提供含有以重量計不少於2〇%磷脂醯膽 驗、2-4°/。磷脂醯乙醇胺、不多於1 5%溶血磷脂醯膽鹼及 67-73%中鏈二酸甘油酯之產品（「Lip〇id S75™ MCT」）。 又一說明性實例為Phosal 50 SA+tm(獲自ph〇sph〇lipid GmbH)，其在包含紅花油及其他成份之增溶系統中含有以 重量計不少於50°/。磷脂醯膽鹼及不多於6%溶血磷脂醯膽 驗。 此等預摻合產品中之每一者之磷脂醯膽鹼組份係得自大 豆卵磷酯。可自其他供應商獲得實質上等效組合物之產 品° 在一些實施例中’諸如Phosal 50 PGTM、Phosal 53 MCT™、Lipoid S75TM MCT 或 Phosal 50 SA+™之預摻合產 品實質上構成整個載劑系統（除本文中提供之HC A外）。在 其他實施例中，存在額外成份，例如中鏈單酸甘油酯及/ 或二酸甘油酯、乙醇（除任何可存在於預摻合產品中者以 外）、諸如聚山梨醇酯80之非磷脂界面活性劑、聚乙二醇 及/或其他成份。在存在情況下，通常僅以較小量包括該 等額外成份。舉例說明，以載劑重量計，載劑中可包括約 50〇/。至100%、例如約80%至100%之量的磷脂醯膽鹼+中鏈 三酸甘油酯53/29。 一些預#合產品（包括Phosal 50 PGTM及Phosal 53 147994.doc -54- 201041880 MCT™)含有少量抗壞血酸棕櫊酸酯，其為一種不滿足本 文中HCA之定義的抗氧化劑。抗壞血酸棕櫚酸酯或其他非 HCA之存在通常係無害的，但必要時可使用不含該抗氧化 劑之預掺合產品作為本文中之載劑。 在本實施例之一些組合物中，藥物_載劑系統可分散於 水相中從而形成非膠凝、實質上不透明之液體分散液。熟 習此項技術者可容易地測試此性質，例如藉由在環境溫度 ❹ 下在攪拌下向約2〇份水中添加1份藥物-载劑系統且評估所 得分散液之膠凝特性及透明度。具有如本文中指示之相對 里之成伤的組合物通常將通過該測試，亦即，形成不膠凝 且實質上不透明之液體分散液。在「非膠凝」實施例中， 組合物不含膠凝促進有效量之膠凝促進劑。若需要膠凝特 性，則可添加該類試劑。咸信在與水相（具有任何顯著量 磷脂組份之本發明組合物）混合時形成「實質上不透明」 分散液。然而，為清楚起見，強調本發明組合物自身（實 〇 質上非水性）通常為澄清且透明的。在此方面，應注意當 置於水性環境中時，磷脂趨於形成雙層及多層聚集體，該 等聚集體通常足夠大從而散射透射光且藉此提供不透明 (例如混濁）之分散液。舉例而言，在磷脂醯膽鹼+中鏈三 酸甘油醋53/29之情況下，水性環境中分散液通常不㈣ 成多層聚集體且亦形成粗糙水包油乳液。通常可藉由顯微 鏡檢查在偏光存在下確認多層聚集體之存在，該等聚集體 趨於展現雙折射，例如產生特徵性「馬耳他十字（触咖 cross)」圖案。 147994.doc -55· 201041880 不受理論約束，咸信在與水相混合後本發明組合物之藥 物-載劑糸統之狀態指示組合物在經口投與至個體後如何 與胃腸液相互作用。儘管凝膠之形成可適用於藥物之控制 釋放局部傳遞，但咸信膠凝將不利於有效胃腸吸收。為 此’藥物載劑系統在與水相混合時不膠凝之上述本發明 實施例通常較佳。亦不受理論約纟，此外咸信胃腸液中雙 層及多層聚集體之形成(如由藥物-載劑系統與水相混合後 形成之分散液之不透明性證明）可為本發明之某些組合物

在經口投與時提供相對高生物可用性的重要因素。 選擇載劑成份及其量使得在約说下載财藥物之溶解 度為至少約25 mg/ml。 舉例S兒明，本實施例之藥物_載劑系統包含： 約5重量％至約2〇重量％abt-263游離鹼， 約15重量％至約6〇重量％磷脂醯膽鹼， 約7重量°/。至約3 〇重量。/❶中鏈三酸甘油酯， 約7重量％至約3 〇重量％中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯，

約7重置°/〇至約3〇重量。/❶聚山梨醇酯8〇界面活性劑， 、勺0.02重量。/。至約0.2重量。/。偏亞硫酸氲納或偏亞硫酸氫 鉀， 約0.003重量％至約0.01重量％ EDTA或其鹽，及 約0.2重量。/。至約〇 8重量％水。 調配物中可視情況存在其他赋形劑，只要其不會在不可 接受之程度上不利地影響調配物之儲存穩定性、安全性或 治療功效即可。然而，在一更特定實施例中，藥物-載劑 147994.doc -56- 201041880 系統基本上由以上剛列舉之成份組成。 本實施例之原型調配物包含〇號（size 0)硬明膠膠囊殼， 其中囊封有液體溶液，該液體溶液包含： 約11重量。ΛΑΒΤ-263游離鹼， 約33重量％磷脂醯膽鹼， 約1 6重量％中鍵三酸甘油醋， 約20重量％中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯， 約20重量％聚山梨醇酯80界面活性劑， 〇 約0.05重量％偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鉀， 約0.005重量％£0丁八或其鹽，及 約0 · 5重量％水。 應瞭解，本文中原型組合物之描述中之術語「約」意謂 所展示之量至少可在製藥工業中認可之常用製造公差内變 化。由於捨入’所以百分比相加之和可能不剛好為1〇〇。 本發明不限於本文中涵蓋或描述之用於製備組合物之方 Q 法。可使用任何適合藥劑學方法。舉例說明，可藉由包含 簡易混合所述成份（其中添加次序並不關鍵）以形成藥物-載 劑系統之方法來製備本實施例之組合物。然而，應注意， 若磷脂組份係以其固體狀態（例如以大豆卵磷酯形式）使 用，則通常將需要首先用增溶劑組份或其一部分溶解磷 脂。接著可藉由簡易混合添加載劑之其他成份（若存在）、 藥物及抗氧化劑’適當時在攪拌下進行。如上所述，使用 包含蘇知及增溶劑之預摻合產品可簡化組合物之製備。視 情況，藥物-載劑系統可用作預混物以用於膠囊填充。本 147994.doc -57- 201041880 文中關於膠囊使用之術語「填充」意謂將所需量組合物置 於膠囊叙中，但不應理解為該組合物必需佔據勝囊中所有 空間。 若藥物··載劑系統包含諸如偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫 鉀之不易溶於脂質之含硫抗氧化劑，則應調整方法。用於 製備該藥物·•載劑系統之說明性方法包含以下步驟。 將基本上由式I化合物或其鹽（例如ABT-263游離鹼或 ABT-263雙鹽酸鹽）組成之API溶解於包含磷脂及至少一部 分增溶劑之介質中從而提供API之脂質溶液。如上所述， 包含磷脂及增溶劑之預摻合產品可用作用於溶解API之介 質。 當ABT-263將以其游離驗形式經調配時’ ABT-263游離 驗之任何固態形式可充當API。然而，通常將發現較佳使 用ABT-263游離鹼之結晶形式作為API，例如溶劑合物或 非洛劑合物結晶形式。在本方法之一特定實施例中，使用 諸如本文中所描述之I型或II型結晶ABT-263之非溶劑化結 晶形式作為API。 將非磷脂界面活性劑及視情況增溶劑之其餘部分與增溶 劑混合（在API溶解之前或與API溶解同時）或與脂質溶液混 合（在API溶解之後）。如上所述，非磷脂界面活性劑說明 性地為諸如聚山梨醇酯80之聚山梨醇酯。增溶劑之其餘部 分可為與填脂一起使用以溶解API之增溶劑之部分相同的 物質；或者其可為不同物質。舉例而言，與磷脂—起使用 以用於溶解API之增溶劑之部分可包含一或多種中鍵三酸 147994.doc -58 * 201041880 甘油酯，且本步驟中混合之增溶劑之其餘部分可包含一或 多種中鏈單酸甘油酯及/或二酸甘油酯，例如辛酸/癸酸單 甘油Ss及一甘，由酿產品，諸如imwjt〇r 742™。 獨立地在水中溶解不易溶於脂質之含硫抗氧化劑從而製 備水性儲備溶液。如上所說明，通常將發現約1〇重量％至 約18重量％濃度之儲備溶液為適合的。 接著混合水性儲備溶液與脂質溶液（通常在添加非磷脂 〇 界面活性劑後）以提供用於囊封之液體溶液。 視h况藉由任何已知囊封方法將所得液體溶液囊封於膠 囊殼中。 第二組合物實施例 上文Μ述之第二實施例之組合物包含膠囊殼，該勝囊殼 中以不大於每膠囊約1000 mg之量囊封有以溶液重量計至 少約2.5%之游離鹼當量之式1化合物或其醫藥學上可接受 之鹽於實質上非乙醇载劑中的液體溶液，該實質上非乙醇 〇 載劑包含以下作為醫藥學上可接受之賦形劑： (a) 至少一種磷脂， (b) 用於該至少一種磷脂之至少一種增溶劑，其係選自由 二醇、乙交S旨、甘㈣及其混合物組成之群， (c) 至少一種非鱗脂界面活性劑，及 (d) 醫藥學上可接受之hca。 在本實施例之膠囊中，與上述第—實施例之組合物中相 同丄娜263呈於囊封液體中之「溶液形式」。囊封液體為 「貫質上非乙醇性」，亦即不含乙醇或具有足夠少以致實 147994.doc 59· 201041880 際上對膠囊之效能或性質基本上無害之量的乙醇。更特定 言之，任何存在之乙醇必須低於可損害膠囊殼之完整性的 臨限濃度。囊封液體通常包含0至小於約5重量％乙醇。此 在使用例如硬明膠或羥基丙基甲基纖維素（HPMC)膠囊殼 之硬膠囊殼的情況下尤其重要。例如軟明膠或含有增塑劑 之基於澱粉之殼的軟膠囊殼可耐受稍微較高量之乙醇。某 些本文中適用之預摻合磷脂產品含有甚至對硬明膠膠囊無 害的少量乙醇；例如Phosal 53 MCTTM可含有至多約6%乙 醇。當說明性地以不超過囊封液體之約75重量％之量使用 時，可見Phosal 53 MCTTM提供不超過囊封液體之約45重 量％之量的乙醇，其仍為如本文中定義之「實質上非乙醇 性」。 在大多數實施例中’囊封液體亦為「實質上非水性」， 如上文關於第一實施例之組合物所定義。 如上所述，囊封液體尤其包含鱗脂及用於磷脂之醫藥學 上可接受之增溶劑。與諸如非磷脂界面活性劑之其他成份 一樣’增溶劑或增溶劑與磷脂之組合亦可輔助溶解Abt_ 263。本文中適用之磷脂及增溶劑（包括預摻合產品）係如上 文關於第一實施例之組合物所描述。 舉例說明，以囊封液體重量計，本實施例之囊封液體中 磷脂之適合量為約15%至約60%，例如約2〇%至約45%，但 較大及較小量可適用於特定情形。 若增溶劑包含一或多種二醇’則此等二醇可例如以載劑 重量計至少約1%但小於約50%、例如小於約3〇% '小於約 147994.doc -60· 201041880 20%、小於约15%或小於約1〇%之總二醇量存在。在—些 實施例中，載劑實質上不含二醇。 — 當存在一或多種甘油酯作為增溶劑之主要組份時，甘油 .醋之適合總量為有效溶解磷脂且與其他賦形劑組合有效維 持式I化合物或其鹽（例如ABT_263游離鹼或ABT_263雙鹽酸 鹽）呈溶液形式之量。舉例而言，諸如中鏈單、二及三酸 甘油酯之甘油醋可以囊封液體重量計約15%至約6〇%、例 〇 如約2G%至約桃之總甘㈣量存在，但較大及較小量可 適用於特定情形。在一實施例中，囊封液體包含約7重量 %至約30重量％、例如約10重量％至約乃重量％中鏈三酸甘 油酯及約7重量％至約30重量％、例如約1〇重量％至約乃重 量％中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯。 本實施例之囊封液體進一步包含醫藥學上可接受之非磷 脂界面活性劑，例如上文關於第—實施例之組合物所描 述。舉例說明，以囊封液體重量計，可包括約7%至約 Ο 30%、例如約10%至約25%之量的界面活性劑，諸如聚山 梨醇酯’例如聚山梨醇酯80。 舉例說明’本實施例之囊封液體溶液包含： 約5重量％至約2〇重量。/〇abT-263游離鹼， 約1 5重量％至約60重量％磷脂醯膽鹼， 約7重量％至約3〇重量％中鏈三酸甘油酯， 約7重量％至約3 〇重量％中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯， 約7重量％至約3〇重量。/。聚山梨醇酯80界面活性劑， 約〇·〇2重量％至約〇·2重量％偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫 147994.doc -61 · 201041880 鉀， 約0.003重量％至約〇〇1重量％ EDTA或其鹽，及 約〇.2重量％至約0.8重量％水。 囊封溶液中可視情況存在其他賦形劑，只要其不會在不 可接受之程度上不利地影響膠囊之儲存穩定性、安全性或 治療功效即可。然而，在—更特定實施例中，囊封液體溶 液基本上由以上剛列舉之成份組成。 膠囊豉可由任何醫藥學上可接受之材料（包括硬明膠或 軟月膠）製得。選擇膠囊殼大小以適於待囊封之液體量。 舉例而言’ 0號膠囊殼可用於囊封至多約600 mg液體且〇〇 號膠囊殼可用於囊封至多約9〇〇 mg液體。 本發明之原型膠囊包含0號硬明膠膠囊殼，其中囊封有 液體溶液’該液體溶液包含： 約50 mg ABT-263游離鹼， 約150 mg磷脂醯膽鹼； 約75 mg中鏈三酸甘油酯， 約90 mg中鏈單酸甘油酯及二酸甘油酯， 約90 mg聚山梨醇酯8〇界面活性劑， 約0·25 mg偏亞硫酸氫納或偏亞硫酸氫鉀， 約0.025 mg EDTA或其鹽，及 約2.5 mg水。 舉例說明，可藉由包含簡易混合所述成份（其中添加次 序並不關鍵）以形成用於囊封之液體溶液’接著將液體囊 封入硬明膠膠囊殼或軟明膠膠囊殼中從而形成膠囊之方法 147994.doc -62 - 201041880 來製備本發明之膠囊。然而，應注意’若磷脂係以其固體 狀態（例如以大豆卵填酯形式）使用，則通常將需要首先用 增溶劑或其一部分溶解磷脂。接著，可藉由簡易混合添加 其他賦形劑及ABT-263，適當時在攪拌下進行。使用包含 磷脂及增溶劑之預掺合產品可簡化組合物之製備。舉例而 5 ’構脂可包含麟脂醯膽驗且與其一起預摻合之增溶劑可 包含中鏈二酸甘油酯’如在Ph〇sai 53 MCTTM或Lipoid ❹ 875顶MCT之情況下。舉例說明，預摻合產品包含約5〇% 至約7 5 %構脂醯膽驗及約15 %至約3 〇 %中鏈三酸甘油g旨。 當用於囊封之溶液包含諸如偏亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫 斜之不易溶於脂質之含硫抗氧化劑時’應調整方法。用於 製備該溶液之說明性方法為如上文關於第一實施例之組合 物所描述。接著藉由任何已知囊封方法將所得液體溶液囊 封於膠囊殼中。 第三組合物實施例 〇 上文闡述之第三實施例之組合物包含可經口傳遞之液體 醫藥組合物，其包含中間懸浮有固體顆粒化合物之水性介 質，該固體顆粒化合物之D9〇粒度不大於約3 μιη ;其中該 化合物為式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如αβτΛ_ 263游離鹼或ABT-263雙鹽酸鹽，且以組合物重量計至少約 2.5%之游離驗當量存在；且其中水性介質進—步包含共同 有效抑制粒度增加之量的至少一種醫藥學上可接受之界面 活性劑及至少一種醫藥學上可接受之鹼化劑。 本實施例之懸浮液組合物包含奈米級固體顆粒藥物化入 147994.doc -63 - 201041880 物。發現在本文中所描述之懸浮液中，藥物奈米粒子未顯 著地聚結’從而產生穩定調配物。 除非上下文另外要求，否則本文中使用之術語「奈米粒 子」意謂大小（亦即，粒子之最長尺寸直徑）不超過約3 μιη (3,000 nm)之粒子。因此本文中所述之「奈米粒子」不僅 包括「次微米」粒子（亦即大小小於約1 ，且亦包括約 1 μηι至約3 μιη之「微米級」粒子。同樣，本文中使用之形 容詞「奈米級」係指以上剛定義之奈米粒子。除非上下文 另外要求，否則本文中用於懸浮液或其他組合物之術語 「奈米顆粒」及類似地術語r奈米懸浮液」意謂D9〇粒度 不超過约3 μιη。 組合物之D9〇粒度為一種參數，其中組合物中9〇體積％之 粒子之最長尺寸均小於該參數，如由熟習此項技術者已知 的任何習知粒度量測技術量測。該等技術包括例如沈降場 流份化法、光子相關光譜法、光散射法及圓盤離心分離 法。在本實施例之多種組合物中，提供Dg〇粒度不超過約 3,000 nm、不超過約2,000 nm、不超過約15〇〇 nm、不超 過約1，000 nm、不超過約900 nm、不超過約8〇〇 nm、不超 過約700 nm、不超過約600 nm或不超過約5〇〇 之懸浮 液。 組合物之Dm粒度為一種參數，其中組合物中5〇體積％之 粒子之最長尺寸均小於該參數，如由熟習此項技術者已知 的任何習知粒度量測技術量測。因此ho粒度為體積中值 粒度之量度，但有時稱為「平均」粒度。在本實施例之多 147994.doc -64- 201041880 種組合物中，提供Dso粒度不超過約1，000 nm、不超過約 900 nm、不超過約800 nm、不超過約700 nm、不超過約 600 nm、不超過約500 nm '不超過約4〇〇 nm、不超過約 350 nm或不超過約300 nm之懸浮液。 在一些情況下，本文中提供之懸浮液之Dm粒度不超過 約1，000 nm且D5〇粒度不超過約400 nm。在其他狀況下，本 文中&供之懸浮液之Dgo粒度不超過約8〇〇 nm且D5〇粒度不 超過約350 nm。 〇 關於本貫施例之組合物使用之術語「低溶解度」及「不 易溶」係指於水中之溶解度不超過約100 gg/ml。本發明可 尤其有利於基本上不溶於水（亦即溶解度小於約1〇 之某物不丈理淪約束，咸信用於該等藥物之奈米顆粒懸 浮液之優點在某種程度上不僅在於改良之溶解速率（根據 熟知惠特尼-諾伊（Whitney_N〇yes)方程，溶解速率與表面 積成比例），且亦在於改良之溶解度（根據開爾文 〇 程）。此可引起生物可用性提高以及潛在降低食物影響 性〇 不米顆粒^浮液包含式“匕合物或其鹽作為不連續固態 相其可為結晶、半結晶或非晶形。在之情況 下，其#離驗形式（如根據，135公開案製傷）為#晶形或玻 璃狀固體’通常較佳使用藥物之結日日日鹽形式（諸如ABT-263 又農酸鹽）製傷奈米懸浮液。然❿，當鹽之懸浮液中存在 諸如碳酸氫納之驗化劑時，—些鹽可轉化為游離驗，使得 固態相變為至少邱八& B ^ 邛刀非曰日形。因此’在一實施例中，奈米 147994.doc •65- 201041880 懸浮液包含ABT-263游離驗、舰263雙鹽酸鹽或盆组 合。儘管在鮮263奈米料液中藥物粒子存在為至㈣ 分非晶形之可能性，但在該奈米懸浮液中已觀測到顯著高 程度之物理穩定性，如以下實例14中所說明。 已發現本文中所描述之奈米顆粒懸浮液不僅提供物理穩 定性(提供可接受之產品存放期)的優點且亦提供商業產品 所需之製造方法穩固性的優點。 懸浮液中藥物之濃度為$，丨的 句至v、力25 mg/ml ’例如約25 mg/ml至約 500 mg/ml。集 /s丨丨心、, · 8 舉例况明’例如當藥物為ABT-263 時，多種實施例中之筚你：曲麻 樂物/辰度以游離鹼當量計為約25 mg/ml至約彻mg/m卜例如約25邮㈤、約3〇吨-、約 4〇 mg/m卜約 5〇 ―如、約 75 mg/ml、約 100 mg/m卜約 125 mg/m卜約 150 mg/ml或約 2〇〇 mg/ml。 本發明組合物具有優良儲存穩定性^詳言之，其為物 理上穩定的，至少在於其不具有隨時間推移而經受粒度妗 加(例如經由粒子聚結)之不可接受之趨勢。粒子聚結為： 米顆粒懸浮液中之普遍問題。諸如界面活性劑之表面改質 劑在減少奈米粒子聚結之趨勢方面起重要作用；不受理論 約束’咸信本發明組合物中存在之至少一種界面活性劑在 此方面提供幫助。 本文中之「驗化劑」為任何提昇懸浮液介質之pH值的試 劑。可使用任何醫藥學上可接受之驗化劑，包括（不限於） 諸如鈉及鉀之鹼金屬之氫氧化物及碳酸氫鹽。本文中特定 參考石厌S曼氫鈉說明本發明，但應認識到必要時可用其他鹼 147994.doc -66- 201041880 化劑替代碳酸氫鈉。 本發明組合物中適用之碳酸氫鈉量並不極為關鍵，且一 般技術者可容易地最佳化任何特定組合物之量，例如藉由 常規儲存穩定性測試。一般而言，可在約2〇 mg/mi至約 200 mg/m卜例如約40 mg/ml至約160 mg/ml之量的碳酸氫 鈉情況下獲得良好結果。 界面活性劑之選擇及量同樣亦不極為關鍵，且可能在某 0 種程度上視待調配之特定藥物化合物及所需藥物負載量而 定。界面活性劑之非限制性實例包括（個別地或以組合形 式）四級銨化合物，例如氯化苯甲烴銨、苄索氯銨及氣化 十六烷基吡錠；磺基丁二酸鈉二辛酯；聚氧乙烯烷基苯基 醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚1〇及辛苯聚醇9 ;泊洛沙姆 (poloxamer)(聚氧乙烯及聚氧丙烯嵌段共聚物），例如泊洛 沙姆m及泊洛沙姆237;聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及油，例 如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸單甘油酯及二甘油酯、聚氧乙烯 〇 (35)繁麻油及聚氧乙烯(4〇)氫化萬麻油；聚氧乙烯烷基 醚，例如鯨蠟醇聚驗_1〇(ceteth_1〇)、月桂醇醚_4、月桂= 醚-23^油醇醚_2、油醇醚_1〇、油醇喊_2〇、硬脂醇喊 更月曰醇鍵1G、硬脂醇驗_2()、硬脂醇^⑼及聚氧乙婦 (2〇)十六基硬脂醯聚氧乙烯脂肪酸酯，合,丨如聚氧乙烯 (20)硬月日酸、聚氧乙烯（4())硬脂酸醋及聚氧乙婦（1 脂酸S旨；脫；^ 1糸j k p ^ 木糖醇0日，例如脫水山梨糖醇翠 酯、脫水山犁撼萨m，丄m m ^ 糸糖％早油酸酯、脫水山梨糖醇單 脫水山梨糖醢留rs p A S日及 ―糖％早硬脂酸酯；聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯，例 147994.doc •67- 201041880 如聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80 ;丙二醇脂肪駿賴， "" J 如 丙二醇月桂酸醋；月桂基硫酸納；脂肪酸及其鹽，例如油 酸、油酸鈉及油酸三乙醇胺；脂肪酸甘油酯，例如單油酸 甘油酯、單硬脂酸甘油酯及棕櫚基硬脂酸甘油酯；&生育 酚聚乙二醇丁二酸酯（TPGS);泰洛沙泊（tyloxap〇1);及二 類似物。在一實施例中，該至少一種界面活性劑為泊洛沙 姆或泊洛沙姆之混合物。泊洛沙姆1 88為特定實例。—咬 多種界面活性劑通常在每毫升懸浮液中總共佔約10毫克至 約100毫克。在泊洛沙姆188之情況下，說明性適合量為每 毫升懸浮液約10毫克至約100毫克，例如每毫升懸浮液約 15毫克至約60毫克。 懸浮液之水性介質可呈水、諸如鹽水（例如磷酸鹽緩衝 鹽水或PBS)之水性可注射流體或諸如果汁或碳酸飲料之可 吸入液體形式。在一實施例中，奈米顆粒藥物化合物、至 少一種界面活性劑及至少一種鹼化劑（及視情況其他成份） 經製備為乾粉混合物以在即將使用前與適合水性介質重配 以形成本發明之懸浮液組合物。除上述成份以外，該可重 配粉末應含有至少一種醫藥學上可接受之分散劑或增積 真J通吊為水溶性物質，諸如糖，例如右旋糖、甘露糖醇 或聚葡萄糖；磷酸鹽，例如磷酸鈉或磷酸鉀；有機酸，例 如棹檬酸或酒石酸，或其鹽；或該等物質之混合物。或者 可向個體投與乾粉混合物以使奈米粒子再懸浮於胃腸液 中’對於该類投與，必要時可將粉末混合物成形為錠劑或 填充入膠囊中。 147994.doc -68- 201041880 需要提供不僅物理穩定而且化學穩定之調配物。更特定 言之’該調配物不應展現不可接受程度之式I化合物之氧 化降解’例如，其（苯基硫基）甲基之硫醚鍵處之氡化降 解。 在此方面’含有式〗化合物（諸如ABT-263游離鹼、ABT-263雙鹽酸鹽或其組合）之本發明組合物與此項技術中（例如 ’135公開案中或Tse等人，（2〇〇8)，同上）先前揭示之abt_ 〇 263之溶液組合物相比具有顯著優勢。咸信存在於本文中 提供之奈米懸浮液中之ABT-263之固態形式（無論結晶、半 結晶或非晶形）與溶液中之ABT-263相比對氧化降解具有顯 著更高抵抗性。 然而’必要時可藉由在懸浮液組合物中包括適合抗氧化 劑、更特定言之如上文所描述之HCA來進一步降低任何剩 餘氧化降解趨勢。 鑒於懸浮液介質之水性性質，亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、 〇 偏亞硫酸氫鹽及硫代硫酸鹽種類之水溶性無機抗氧化劑可 尤其適用。可包括任何適合量之該等抗氧化劑，例如以組 合物重量計約0.02%至約2%，或约0.05%至約ι〇/〇。 根據本實施例’亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、亞 硫酸虱鉀、偏亞硫酸氫納、偏亞硫酸氫鉀、硫代硫酸納及 硫代硫酸釺為尤其適用之抗氧化劑；更特定言之偏亞硫酸 氫鈉及偏亞硫酸氫鉀。 為進一步最小化亞砜形成’視情況添加例如以組合物重 量計約0.002%至約0.2%之量的諸如EDTA或其鹽（例如乙二 I47994.doc -69- 201041880 胺四乙酸二鈉或乙二胺四乙酸二鈉鈣）之螯合劑。 懸浮液組合物之其他視情況選用之成份包括緩衝劑、著 色劑、調味劑、防腐劑、甜味劑、張力調節劑及其組合。 用於製備本實施例之奈米顆粒醫藥組合物之方法包含： 提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽（例如ABT_ 263或其結晶鹽）之API ;在至少一種鹼化劑（諸如碳酸氫鈉） 存在下濕磨API至Dm粒度不超過約3 μηι從而提供經研磨之 原料藥；且藉助於至少一種界面活性劑使經研磨之原料藥 β浮於水性介質中，其中該至少一種驗化劑及該至少一種❹ 界面活性劑以共同有效抑制粒度增加之量存在於所得懸浮 液中。 可使用任何適合濕磨方法。一種已發現適用之特定濕磨 方法為如以下實例13中說明性描述之高壓均質化。 本發明不限於由本文中所描述之任何方法製備之組合 ;、、、:而由上述方法製備之組合物為本發明之特定實施 例。 在-實施例中，該方法進—步包含向懸浮液中添加至少ϋ >種lr藥學上可接受之分散劑或增積劑，乾燥（例如冷凍 乾燥或凍乾，或者噴霧乾燥）懸浮液以提供可重配乾粉， 且視情況將粉末成形為錠劑(例如藉由模製或壓縮)或將粉 末填充入膠囊中，從而製備單位劑型。 :厌酸氫鈉之穩定益處之外，發現在碳酸氫鈉存在下， 有可能濕磨至較小粒度，例如D9〇粒度不超過約7〇〇麵。 在不存在故酸氫鈉情況下，如下文實例14中說明性展示， H7994.doc •70· 201041880 使用相同加工參數’ D9〇粒度無法降至約！，〇〇〇 nm以下。本 方法中使用之濕磨方法與乾磨相比之優點在於其減少API 對高溫之暴露且藉此減少AP][熱分解之風險。在一實施例 . 中，控制加工溫度，例如與約5。(：至約3〇t之目標溫度相 差在約1 C至約5 C範圍内。此可藉由習知方式達成，諸如 藉由使調配物穿過浸於冷;東水浴中之熱交換器。 組a物可製備為在其最終濃度下濕磨，或其可製備為較 〇 高濃度且在濕磨後稀釋至所需濃度。可在濕磨前或濕磨後 添加至少一種界面活性劑及必要時視情況選用之其他成 份。 第四組合物實施例 上文闡述之第四實施例之組合物包含可經口傳遞之固態 分散體，其包含分散於固體基質中之以組合物重量計至少 約2.5%之游離鹼當量的呈基本上非結晶、例如非晶形形式 之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽’該固體基質包含 〇 (a)醫藥學上可接受之水溶性聚合物載劑及（b)醫藥學上可 接受之界面活性劑。 本實施例之固態分散體包含呈基本上非結晶或非晶形形 式（其通常比結晶形式更可溶）之式以匕合物或其醫藥學上可 接受之鹽，例如ABT_263游離鹼或八]5卩263雙鹽酸鹽。本 文中之術語「固態分散體」涵蓋小固態粒子之-相分散於 另一固態相中的系統。更特定言之，本發明之固態分散體 包含以固態分散於惰性載劑或基質中之一或多種活性成 份，且可藉由熔融法或溶劑法製備或藉由熔融法與溶劑法 I47994.doc 71 201041880 之組合製備。枢赭 據本貫施例，尤其偏好本 劑法，其避免由於里带 _ ♦又中所描述之溶 ;-路至炫融聚合物載劑所需 s 以活性成份熱分解的風險。 H皿度而引 ^式」係指無確定結構（亦即缺乏結晶結構）之 粒子。 本文中術語「基本上非結晶」意謂藉由X射線繞射分析 觀測到結晶度不超過約5%’例如不超過約2%或不超過约 〇/在特疋Λ鉍例中，藉由x射線繞射分析或偏振顯微 法中之-者或兩I未觀測到可偵測之結晶度。 ABT 263雙鹽酸鹽由於其結晶性質而通常比ABT-263游 離鹼（其如根據，135公開案所製備為非晶形或玻璃狀固體） 更便於用作API。然而，提供其中ABT-263呈游離鹼形式 之ABT-263之固態分散體調配物可能存在優勢，因為藥物 在調配物内不容易結晶或藥物自調配物釋放後不會立即結 晶。因此在一特定實施例中，組合物包含ABT—263游離 驗。此實施例中強調並非必需使用ABT_263之游離鹼形式 作為API來製備組合物。 以游離鹼當量計，本實施例之固態分散體中藥物之濃度 為至少約2.5%，例如約2.5°/。至約5〇%。舉例說明，例如當 藥物為ABT-263時，多種組合物中之藥物濃度為以游離驗 當量計至少約5%，例如約5°/。至約40%，例如約5%、約 10%、約 15%、約 20%、約 25%、約 30%、約 35% 或約 40%。 固態分散體產物之基質之主要組份為至少在一部分PH範 147994.doc -72- 201041880 圍内、更特定言之在胃腸道（GI)t存在之pH下呈親水性.或 水溶性之聚合物，或該等聚合物之組合。本文中適用之聚 合物或聚合物混合物在環境溫度下為固體且為在一定溫度 • 範圍内具有優良儲存穩定性，應甚至在產品之儲存、運輸 &處理期間通常經受之最高溫度下仍然保持固態。因此本 文中確定聚合物之有效性之適用性f為其玻璃轉移溫度 (Tg)。適合的水溶性聚合物包括（但不限於）&為至少約 〇 5〇°C、更特定言之約8(TC至約18〇t之水溶性聚合物。用 於測定有機聚合物之Tg值之方法描述於例如外£出吨編， (1992) Introduction To Physical p〇lymer 以⑹“第2版

John Wiley & Sons，Inc中。 本文中適用之聚合物載劑之非限制性實例包括： • N-乙烯基内醯胺之均聚物及共聚物，尤其N_乙烯吡咯啶 酮之均聚物及共聚物，例如均聚物聚乙烯吡咯啶酮（pvp 或聚維酮）及諸如包含N_乙烯吡咯啶酮及乙酸乙烯酯（共 Q 聚維酮）或N-乙烯吡咯啶酮及丙酸乙烯酯之單體之共聚 物的共聚物； •纖維素酯及纖維素醚，尤其甲基纖維素、乙基纖維素、 諸如羥基丙基纖維素之（羥烷基）纖維素、諸如羥基丙基 曱基纖維素（HPMC或羥丙甲纖維素（hypr〇mell〇se))之（羥 烷基）烷基-纖維素、鄰苯二甲酸纖維素及丁二酸纖維素 (諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二曱酸羥基丙基甲 基纖維素、丁 一酸經基丙基甲基纖維素及丁二酸乙酸經 基丙基甲基纖維素（HPMC-AS)); 147994.doc -73- 201041880 •高分子量聚氧化烯，諸如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯，及 環氧乙烧與環氧丙烷之共聚物（泊洛沙姆）； •聚丙烯酸酯及聚曱基丙烯酸酯，諸如甲基丙烯酸/丙烯 酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸/甲基丙婦酸甲酯共聚物、 甲基丙烯酸丁酯/2-甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯共聚物、 聚（丙烯酸羥烷基酯）及聚（甲基丙烯酸羥烷基酯）； •聚丙稀醯胺； •乙酸乙烯酯聚合物，諸如乙酸乙烯酯與丁烯酸之共聚 物、部分水解之聚乙酸乙烯酯（亦稱為部分皂化之「聚❹ 乙烯醇」）及聚乙稀醇； •寡醣及多醣，諸如角又菜膠（carrageenan)、半乳甘露聚 糖（galactomannan)及三仙膠； 及其中兩者或兩者以上之混合物。 在一些組合物中，固態分散體基質包含一或多種選自由 共聚維酮、聚維酮及HPMC_AS組成之群的聚合物载劑。 適用共聚維酮之特定實例為由約6〇% N_乙稀吼洛咬鋼及約 40%乙酸乙締醋單體级成之共聚維酮。適用聚維酮之特定〇 實例為κ值（聚維酮水溶液之黏度的量度）為約3 〇之聚 酮。 ’、 來z 口-叨戰劑通常總共佔 以㈤態分散體重量計 約20%至約90%，例如約4〇%至約85〇/〇 在經口投與及暴露至胃腸液後，不受理論約束，咸作經 由固態分散體之聚合物載劑與界面活性劑組份之間的相互 作用’提供適合的活性成份釋放料及對活性成份結晶或 147994.doc •74· 201041880 再結晶之抑制，藉此容許生物吸收。 醫藥學上可接受之非離子性界面活性劑尤其適用作本實 施例之固態分散體中之界面活性劑，尤其親水-親脂平衡 (HLB)值為約12至約18、例如約13至約17、或約14至約16 之醫藥學上可接受之非離子性界面活性劑。HLB系統（參 見 Fiedler (2002) Encyclopedia of Excipients,第 5 版， Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag)賦予界面活性劑以數 值，其中親脂性物質接受較低HLB值且親水性物質接受較 ®高HLB值。 本實施例之組合物中適用之非離子性界面活性劑的非限 制性實例包括： •聚氧乙烯蓖麻油衍生物，諸如PEG-35蓖麻油（例如BASF Corp·之Cremophor ELTM或等效產品）、PEG-40氫化蓖麻 油（例如Cremophor RH 40™或等效產品）及PEG-60氫化 蓖麻油（例如Cremophor RH™ 60或等效產品）； Q •脫水山梨糖醇之脂肪酸單酯，例如脫水山梨糖醇單油酸 酯（例如Span™ 80或等效產品）、脫水山梨糖醇單硬脂酸 酯（例如Span™ 60或等效產品）、脫水山梨糖醇單棕禍酸 • 酯（例如Span™ 40或等效產品）及脫水山梨糖醇單月桂酸 • 酯（例如Span™ 20或等效產品）； •聚氧乙烯脫水山梨糖醇之脂肪酸單酯（聚山梨醇酯），諸 如PEG-20脫水山梨糖醇單油酸酯（聚山梨醇酯80，例如 Tween™ 80或等效產品）、PEG-20脫水山梨糖醇單硬脂 酸@旨（聚山梨酸酯60，例如Tween™ 60或等效產品）、 147994.doc •75- 201041880 PEG-20脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯（聚山梨酸酯4〇，例如 TweenTM 40或等效產品）、或PEG_20脫水山梨糖醇單月 桂酸酯（聚山梨醇酯20，例如Tween™ 20或等效產品）； 泊洛沙姆’諸如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆 23 7、泊洛沙姆3 88或泊洛沙姆407 ; α-生育盼聚乙二醇丁二酸酯（TPGs或維生素e聚乙二醇丁 二酸醋，參見 Formulary)); 美國國豕處方集（U.S. National 及其中兩者或兩者以上之混合物。 乂口心刀散體重量計，一或多種界面活性劑通常總共佔 約2%至約25%， 例如約5%至約20%。 本實施例之劑型可由上述固態分散體組成或基本上由上 述固態刀政體組成。然而在一些情況下，本實施例之劑型 3有其他賦形劑且需要對固態分散體進行額外加工。舉例

他賦形劑。 因此太眚：Vx.丨u

膠囊、 調配該等劑型之鹎形 如吸收促進劑、抗 色劑、 氣化劑、黏合劑、缓衝劑、塗佈劑、著

劑、保 劑、甜 147994.doc 201041880 瓊脂、褐藻酸、氫氧化鋁、苯甲酸苄酯、丨，3_丁二醇、蓖 麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米 油、棉籽油、乙醇、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乙基纖維素、 月桂酸乙酯、油酸乙酯、明膠、胚芽油 '葡萄糖、甘油、 落花生油、異丙醇、等張鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸 鎂、麥芽、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、丙 一醇/月石κ蓍、水、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素 鈉、月桂基硫酸鈉、磷酸鈉鹽、Α豆油、蔗糖、四氫糠醇 及其混合物。 用於製備上述固態分散體之溶劑法包含在適合溶劑中溶 解API、$合物載劑及界面活性齊！；及移除溶劑以提供固 態分散體。視情況，當API呈鹽形式且需要提供呈游離驗 形式之藥物之固態分散體時，在移除溶劑前添加鹼以使得 API轉化為其相應游離鹼，舉例而言，當Αρι為abt_263雙 鹽酸鹽時，以每莫耳API至少2莫耳之量添加諸如氫氧化納 〇 (Na〇H)、氫氧化鉀（K0H)、碳酸氫鈉（NaHC〇3)、碳酸氫鉀 (khco3)或碳酸氫銨⑽4HC〇3)之驗可使得Αρι轉化為 ABT-263游離鹼。無機鹽副產物（例如NaCi、KCb^N^ci) 可留在產物中或在移除溶劑前視情況經提取。 在溶解步驟中，可以任何次序添加多種組份。舉例而 言，各成份可分別添加至溶劑中且接著在其中溶解。或 者，聚合物載劑及/或界面活性劑可與Αρι預混合，且接著 將所得混合物添加至溶劑中。然而，當方法包括鹽至游離 驗之當場轉化時，通常發現首先向溶劑中添加剔鹽及 147994.doc -77- 201041880 鹼’接著(視情況在提取鹽副產物後)添加聚合物載劑及界 面活性劑為便利的。 原則上可使帛任何溶劑，只要其有效溶解活性成份、聚 合物載劑及界面活性劑即可。可適用之溶劑之非限制性實 例包括甲醇、乙醇、丙酮及其混合物。視情況可包括共溶 劑。 當需要在移除溶劑前提取諸如NaCM、KC1或NH4C1之鹽 副產物時，可選擇不能溶解鹽副產物之溶劑，藉此允許藉 由過據提取鹽副產物。 可使用熱 '真空或其組合來實現溶劑移除。若使用熱， 則通常較佳避免超過聚合物基質之玻璃轉移溫度。在 大多數情況下，發現在約5〇»c至約8(rc、例如約Ml至約 75 C之溫度下加熱將為適合的。移除溶劑後，（必要時）冷 卻所得產物至環境溫度。 其他方法細節可見於以下實例16及實例17之說明性方法 中。 第五組合物實施例 上文闡述之苐五實施例之組合物包含可經口傳遞之醫藥 劑型，其包含固態分散體或固溶體，該固態分散體或固溶 體包含（a)以組合物重量計至少約2.5°/。之游離驗當量的式工 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、（b)至少一種醫藥學上可 接受之聚合物及（c)至少一種醫藥學上可接受之增溶劑。 在本實施例之劑型中，活性成份以固態分散體或固溶體 形式存在。關於本實施例，術語「固態分散體」定義呈固 147994.doc • 78 - 201041880

^與液態或氣態相對）之系統，其包含至少兩種組份，龙 中一組份在另-或其他組份各處均勻分散。舉例而言，ς 性成份或活性成份之組合分散於包含醫藥學上可接受之聚 合物及醫藥學上可接受之增溶劑之基質中。術語「固能分 散體」涵蓋直徑通常小於1μιη之小粒子之—相分散^一 相中的系統。當該分散液使得系統各處均為化學及物理均 -或均質或由單相(如熱力學中定義)組成時，該固態分散 體將稱為「固溶體」或「玻璃狀溶液」。玻璃狀溶液為溶 質溶解於玻璃狀溶劑中之均質玻璃狀系統。玻璃狀溶液及 固溶體為本實施例之較佳物理系統。如由熱分析⑴sc)或 X射線繞射分析（WAXS)所證明，此等系統不含任何顯著量 之壬結晶或微晶態之活性成份。 本實施例之劑型之特徵在於優良穩定性，且詳言之，對 活性成份之再結晶或分解展現高抵抗性。 本κ施例之劑型展現以相對高可達Auc、相對高可達 cmax及相對低Tmax為特徵之釋放及吸收行為。 本實施例之劑型與水性液體接觸後形成之分散液亦可適 用作例如口服液體劑型或非經腸注射液。 通常，本實施例之固態分散體產物包含 (a)約2.5重量％至約40重量％、較佳約2.5重量％至約25重 量％之式I化合物或其鹽，例如ABT-263游離鹼、ABT-263雙鹽酸鹽或ABT-263鈉鹽， (b)約40重量％至約95重量％、較佳約50重量％至約94重量 %之至少一種醫藥學上可接受之聚合物， 147994.doc •79- 201041880 (c) 約2重量％至約20重量％、較佳約5重量％至約20重量％ 之至少一種增溶劑，及 (d) 0至約15重量％、較佳〇至1〇重量％之添加劑。 儘管本實施例之劑型可完全由固態分散體產物組成，但 可使用添加劑及佐劑將固態分散體產物調配成劑型。通 苇’以固體劑型之總重量計，劑型包含至少约1 〇重量％、 較佳至少約4 0重篁％且最佳至少約4 5重量％之固態分散體 產物。 通常’本實施例之單一劑型含有約5〇 mg至約1〇〇〇 mg、 較佳約75 mg至約600 mg、尤其約1〇〇 mg至約5〇〇 mg之游 離驗當量之式I化合物，例如ABT-263或其鹽。 在適合實施例中，活性成份係選自由Abt-263之游離 鹼、鈉鹽及雙鹽酸鹽及其組合組成之群。在一較佳實施例 中’活性成份為ABT-263游離鹼。 如關於本實施例使用之術語「增溶劑」係指醫藥學上可 接又之非離子性或陰離子性界面活性劑。增溶劑可實現自 劑型釋放之活性成份之瞬間乳化及/或預防活性成份在胃 腸道之水性液中沈澱。可使用單—增溶劑或增溶劑之組 合。增溶射選自由非離子性增溶劑、陰離子性增溶劑及 其组合組成之群。在本實施狀_些組合物巾，固態分散 體產物包含兩種或㈣以上醫藥學上可接受之增溶劑之租 合。 、 舉例說明，非離子性增溶劑可選自由多元醇脂肪酸醋、 Μ氡基化多元醇脂肪酸s|、聚院氧基化脂肪_、生育 147994.doc -80- 201041880 酿' 化合物或其中兩者或兩者以上之混合物組成之群，且陰 離子性增溶劑可選自由硫酸烷酯、羧酸烷酯、硫酸烷基苯 及二級烷磺酸酯組成之群。 較佳非離子性增溶劑係選自脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚 烷氧基化脂肪酸酯（諸如聚烷氧基化甘油酯、聚烷氧基化 脫水山梨糖醇脂肪酸酯）及聚伸烷二醇脂肪酸酯、脂肪醇 之聚烷氧基化醚、生育酚化合物及其中兩者或兩者以上之 混合物。此等增溶劑化合物中之脂肪酸鏈通常包含8至22 個碳原子。聚氧化烯嵌段每分子包含平均4至50個氧化烯 單位，較佳為氧化乙烯單位。 適合的脫水山梨糖醇脂肪酸酯之實例為脫水山梨糖醇單 月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬 脂酸酯（例如SpanTM 60)、脫水山梨糖醇單油酸酯（例如 Span™ 80)、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三 油酸酯或脫水山梨糖醇單月桂酸酯。 適合的聚烷氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸酯之實例為聚氧 乙烯（20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯（20)脫水山 梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單硬脂酸 酯、聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單油酸酯（例如Tween™ 80)、聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯（例如TweenTM 65)、聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇三油酸酯（例如Tween™ 85)、聚氧乙烯（4)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯（4) 脫水山梨糖醇單月桂酸酯或聚氧乙烯（4)脫水山梨糖醇單油 酸g旨。 147994.doc -81 - 201041880 藉由例如天然或氫化甘油酯之烷氧基化作用或藉由天然 或氫化甘油酯與聚伸烷二醇之轉酯作用獲得適合的聚烷氧 基化甘油酯。可自市場購得之實例為聚氧乙烯葱麻油酸甘 油酯35、聚氧乙烯三羥基硬脂酸甘油酯4〇(例如basf 之Cremophor RH™ 40)及聚烷氧基化甘油酯，包括可自 Gattefosse以專利商標名購得者，例 如Gelucire™ 44/14(由氫化棕橺仁油與pEG—丨5〇〇之轉酯作 用製備之月桂醯聚乙二醇32甘油酯）、GelucireTM 5〇/13(由 氫化棕搁油與PEG-l5〇〇之轉酯作用製備之硬脂醯聚乙二醇 32甘油酯）或LabrafUTM M 1944 cs(由杏仁油與pEG3〇〇之 轉醋作用製備之油醯基聚乙二醇6甘油酯）。 適合的聚伸烷二醇脂肪酸酯為例如PEG_66〇羥基硬脂酸 (具有30莫耳％乙二醇之12-羥基硬脂酸（70莫耳％)之聚二醇 酉旨）。 適合的脂肪醇之聚烷氧基化醚為例如]?£(}(2)硬脂醯醚 (例如Brij™ 72)、聚乙二醇6十六基硬脂醯謎或聚乙二醇25 十六基硬脂醯醚。 一般而言’本文中適用之生育酚化合物對應於式

其中Z為連接基團’ R1及R2彼此獨立地為氫或c}_c4烧基且 η為整數5至100，較佳為1〇至50。通常，z為諸如戊二酸、 147994.doc -82- 201041880 丁二酸或己二酸之脂族 氫。 二元酸之殘基 R1與R2較佳均為 素E之水溶性衍生物 較佳生'^化合物為《•生育㈣乙二醇丁二酸酷，可例 如以專利產品vuamin E TPGSTM獲得。其為藉*以勝 1000醋化D-α-酸式丁二酸生育㈣而製備之天然來源維生 根據-較佳實施例，醫藥學上可接受之增溶劑係選自由

具有聚伸烧二醇部分之生育㈣合物（諸如a_生育紛聚乙 j 丁二酸5旨）、脫水山梨糖醇脂肪«(諸如脫水山梨糖 醇早月桂酸S旨）及聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸醋（諸如聚 氧乙烯脫水山㈣料月桂酸酯）及其巾兩者或兩者以上 之組合組成之群。此實施例尤其適用於活性成份為伽_ 263游離驗之情況。 在另-較佳實施例中，劑型包含至少—種醫藥學上可接 受之非離子性增溶劑及至少—種醫藥學上可接受之陰離子 性增溶Μ。較佳地，非離子性增溶劑係選自由脫水山梨糖 醇脂肪酸醋、聚氧乙稀脫水山梨糖醇脂肪酸醋及^生育盼 聚乙二醇旨組成之群；且陰離子性增溶劑為月桂基 硫酸納（本文中亦稱為SDS)。此實施例尤其適用於活性成 份為ABT-263之酸加成鹽（諸如ABT_263雙鹽酸鹽）之情況。 可藉由將用於活性成份之非揮發性溶劑併人固態分散體 產物中來促進固溶體之形成。非揮發性溶劑係適當地選自 對式I化合物（例如ABT-263，其在環境溫度及環境壓力下 為液體）具有高溶解能力之溶劑。 147994.doc •83· 201041880 適合溶劑之非限制性實例包括液體聚乙二醇，例如peg_ 400 ; N-曱基吡咯啶酮；丨，3_雙（吡咯啶酮基）丁烷；及丙 二醇。較佳溶劑為丙二醇。所用非揮發性溶劑之量不應過 高以致損害固態分散體產物之機械性質且通常為以固態分 散體產物重量計約2%至約10%、例如約3%至約5%。 醫藥學上可接受之聚合物可選自水溶性聚合物、水可分 散聚合物、遇水膨脹聚合物及其混合物。若聚合物在水中 形成透明均質溶液，則認為其可溶於水。當在2〇它下以 2%(w/v)溶解於水溶液中時，水溶性聚合物較佳具有約【 mPa.s至約5，_ mPa.s、更佳約i mpa s至約 s且最 佳約5 mPa.s至約100 mPas之視黏度。水可分散聚合物為 在與水接觸時形成膠態分散液而非澄清溶液之聚合物。在 與水或水溶液接觸後，遇水膨脹聚合物通常形成橡膠狀凝 膠。 父{地，本實施例之組合物中使用之醫藥學上可接受 聚合物具有至少約4(rc、較佳至少約抓、最佳約8〇。=

約180 C之Tg。可以衍生自構成共聚物之個別單體i中每一 者之均聚物的Tg值之加權和計算共聚物之&值：

Tg_iXi，其中Wi為共聚物中單體丨之重量百分比1且X 為衍生自單體i之均聚物之[值。可自如_叩及imme咖 編，〇975) Po丨ymer Handbook，第 2版，J〇hn wiiey & s謹， Inc獲得均聚物之Tg值。 身 固態分散體產物中所含之多種添加劑或甚至活性成份自 可對聚合物發揮增塑作Μ因此降低聚合物之&以使得 147994.doc -84- 201041880 最終固態分散體產物與用於其製備之起始聚合物相比具有 鞘微較低Tg。一般而言，最終固態分散體產物之Tg為20。〇 或20°C以上，較佳為25。(：或25。(：以上，更佳為3〇°C或30T： 以上且最佳為40〇C或40°C以上，例如Tg為約45。(：至約 60°C。 舉例而言’較佳醫藥學上可接受之聚合物可選自包含以 下之群·· N-乙稀基内醯胺之均聚物及共聚物，尤其N_乙烯 D比咯啶酮之均聚物及共聚物，例如聚乙烯吡洛啶酮 (PVP)、N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙埽酯或丙酸乙稀酯之共 聚物；纖維素酯及纖維素醚，尤其甲基纖維素及乙基纖維 素、羥烷基纖維素（尤其羥基丙基纖維素）、羥烷基烷基纖 維素（尤其經基丙基-甲基纖維素）、鄰苯二甲酸纖維素及丁 二酸纖維素（尤其鄰苯二甲酸乙酸纖維素及鄰苯二甲酸羥 基丙基曱基纖維素、丁二酸羥基丙基曱基纖維素及丁二酸 乙酸羥基丙基甲基纖維素）；高分子聚氧化烯，諸如聚氧 化乙細及聚乳化丙稀及5辰氧乙炫與環氧丙烧之共聚物；聚 乙稀醇/聚乙二醇接枝共聚物（可自BASF AG獲得之 Kollicoat™ IR);聚丙烯酸酯及聚甲基丙稀酸酯，諸如曱 基丙烯酸/丙稀酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸/甲基丙浠酸甲 酯共聚物、甲基丙浠酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基胺基乙酯 共聚物、聚（丙烯酸羥烷酯）及聚（甲基丙浠酸羥烷酯）；聚 丙婦醯胺；乙酸乙稀酯聚合物，諸如乙酸乙浠酯及丁浠酸 之共聚物；部分水解聚乙酸乙烯酯（亦稱為部分皂化「聚 乙埽醇」）；聚乙烯醇；寡醣及多醣，諸如角叉菜膠、半 147994.doc -85- 201041880 乳甘露聚糖及三仙膠；及其中兩者或兩者以上之混合物 此等化合物中，N-乙嫌叫|· ^吡咯啶鲖之均聚物或共聚物、尤 其Ν-乙烯。比u各。定g同斑乙酴 馼乙烯酯之共聚物為較佳。尤其較 佳t合物為6〇重量％ ^ 乙席比咯啶鲷與40重量％乙酸乙婦 酯之共聚物。 可適田使用之另一聚合物為例如以basf AG之專利商標 名KoUidon® SR銷售的PVp與聚乙酸乙烯醋之混合物。 本實施例之固態分散體產物可由多種方法製備。 較佳藉由熔融-擠壓製備固態分散體產物。因此，固態 分散體產物為經熔融加工之固化混合物。熔融-擠壓方法 包含製備活性成份或活性成份組合、醫藥學上可接受之聚 合物及增溶劑之均質熔體，且冷卻熔體直至其固化。 本文中「熔融」意謂轉化為液態或橡膠態，其中一組份 可能變為均勻嵌入另一組份中。通常，一組份將熔融且其 他組份將溶解於熔體中，因此形成溶液。熔融通常涉及加 熱至醫藥學上可接受之聚合物之軟化點以上。可以多種方 式製備熔體。可在熔體形成之前，形成期間或形成之後進 仃組份之混合。舉例而言，可首先混合組份且接著熔融， 或其可同時經混合及熔融。通常，熔體經均質化以有效分 散活性成份。此外，宜首先熔融醫藥學上可接受之聚合物 且接著混合及均質化活性成份。 通吊，炼融溫度在約7 0 C至約2 5 0 "C、較佳約8 〇 °c至約 180°C且最佳約l〇(TC至約14〇t範圍内。 可按原樣或以於適合溶劑（諸如一或多種醇、脂族烴或 147994.doc -86- 201041880 酯）中之溶液或分散液形式使用活性成份。可使用之另一 溶劑為液態二氧化碳。在製備熔體後移除（例如蒸發）溶 劑。或者，可以如上文所提及之用於活性成份之非揮發性 溶劑製備活性成份之固態分散體。 熔體中可包括多種添加劑，例如流量調節劑(膠態二氧 化石夕閏滑劑、增積劑（填充劑）、崩解劑、增塑劑、穩定 劑（諸如抗氧化劑、弁籍令卞, 剎九穩疋劑、自由基清除劑或對抗微生 Ο ❹ 物攻擊之穩定劑）。 、在為此目的慣用之裝置中進行溶融及/或混合。擠壓機 或捏合機為尤其適合。適合之擠壓機包括單螺桿擠壓機、 嗜合螺桿擠壓機或多螺桿擠壓機，較佳為雙螺桿擠遷機， 其:共旋轉或反向旋轉且視情況配備有捏合盤或其他螺桿 二以用於此合或分散熔體。應瞭解，將由擠壓機類型或 所用擠壓機内組態類型確定工作溫度。可由加轨元件提供 ㈣機中炼融、混合及溶解組份所需之能量之一部分。然 :2機中物f之摩擦及剪切亦可對混合物提供大量能 里且輔助形成組份之均質熔體。 二=離開之擠出物呈糊狀物至黏性物 使擠出物固化前，可脾械山1^ ^ ^ 狀。可藉由具有兩個反心㈣接成形為幾乎任何所需形 之凹_延機方便=具㈣互匹配 具有不同形式凹陷之輥卿 '形彳藉由使用 親獲仔夕種錠劑形 有凹陷，則可獲得薄膜。或者 Μ面不” 製為所需形狀。或者，在 a &出成形將擠出物模 固化别（熱切割）或固化後（冷切 147994.doc •87· 201041880 割）’使擠出物經受型面擠出且切成片。 另外，右擠出物含有諸如氣體（例如二氧化碳）或揮發性 化u物（例如低分子量烴）或可對氣體熱分解之化合物之推 進劑’則可形成發泡體。在梅壓機内在相對高壓力條件下 將推進劑溶解於擠出物中，且當擠出物自擦廢機模具排出 時’突然釋放壓力。因此推進劑之溶劑合性降低及/或推 進劑化使得形成發泡體。 視if況將所;^固溶體產物研磨或礙磨成顆粒。可接著將 顆粒填充入膠囊中或可經壓實。屢實意謂在高壓下使包含〇 泳之粕末物貝緻岔化以獲得具有低孔隙率之壓實物（例 如旋劑)的過程。通常在製錠機中，更明確地說在兩個移 動衝頭之間的鋼模中進行粉末物質之壓縮。 、口體Μ型較佳含有選自流量調節劑、崩解劑、增積劑及 潤滑劑之至少一種添加劑。 至少一種選自流量調節劑、崩解劑、增積劑（填充劑）及 2滑劑之添加劑較佳用於壓實顆粒。崩解劑促進壓實物在 中決速崩解且幫助所釋放顆粒彼此分離。適合之崩解劑CJ 為父聯聚合物’諸如交聯ρνρ(交聯聚維酮）及交聯竣甲基 纖維素納。適合之增積劑(亦稱為「填充劑」)可選自甘露. 糖醇、乳糖、«氫約、微晶纖維素（例如AvieeiTM)、氧 古鎂馬鈴薯及玉米;殿粉、異麥芽糖及聚乙稀醇。適合之 二量調節劑可選自高度分散之二氧化矽(例如Aer〇siiTM)(亦 A為膠態一氧化石夕），及動物及植物脂肪及壤。满滑劑較 ❹於壓實顆粒。適合之潤滑劑可選自聚乙二醇（例如分 M7994.doc -88- 201041880 子量為約U00至約6，_)、硬脂酸鎂及硬脂賴、硬月旨酿 反丁烯二酸鈉、滑石及其類似物。 可使用多種其他添加劑，例如染料（諸如偶氮染料）、有 機或無機顏料（諸如氧化鋁或二氧化鈦），或天然來源染 料；穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑或 對抗微生物攻擊之穩定劑。該等添加劑為熟習此項技術者 所知，且非限制性實例包括維生素E及其衍生物（例如

〇 心論E-TPGSTM)、丁基經基甲苯（bth)、半胱胺酸及抗 壞血酸及其衍生物。 本實施例之劑型可由若干層組成，例如呈分層或多層錠 劑形式。其可為開放或封閉形式。「封閉劑型」為其中一 層由至少—其他層％全圍繞之劑型。多層形式之優點在於 可處理彼此不相a的兩種活性成份或可控制活性成份之釋 ，特性。舉例而言’有可能藉由在外層中包括活性成份來 提I、初始劑1且藉由在内層中包括活性成份來提供維持劑 ,。可藉由壓縮兩層或兩層以上顆粒來產生多層錠劑類 型。或者’可由被稱為「共擠壓」之方法製備多層劑型。 本質上，該方法包含如上說明製備至少兩種不同溶融組合 物且將此等熔融組合物傳遞入聯合共擠壓模具中。共擠壓 =具之形狀視所需藥物形式而^。舉例而言，具有平坦模 审之模具（稱為槽模）及具有環形縫隙之模具為適合 的。 争為有助於5玄劑型之經σ投與’使劑型具有適當形狀為有 利的。因此大鍵劑較佳為細長形而非圓形以有助於舒適呑 147994.doc -89- 201041880 咽。 錠劑上視情況選用之薄膜衣連一步有助於易於吞咽。薄 膜衣亦改良口味且提供美觀外形。必要時，薄膜衣可為腸 衣4膜衣通木包括諸如經基丙基甲基纖維素、經基丙基 纖維素、或丙錄酸酷$ $ I &

Sa次甲基丙烯酸酯共聚物之聚合成膜材 料。除成膜聚合物外，薄膜衣可進一步包含增塑劑(例如 聚乙二醇)、界面活性劑(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇酿)及 視情況顏料(例如二氧化鈦或氧化鐵)。薄膜衣亦可包含滑 石作為抗黏劑。薄膜衣（若存在）通常佔劑型重量之約制 下。 在用於製備固體劑型之替代方法中，碾磨固態分散體產 物且填充人勝囊殼中。適用於膠囊殼之材料在此項技術中 已知’且包括例如明膠、樹膠(諸如角叉菜膠或結冷膠 (gellan))，及纖維素或纖維素衍生物（諸如經基丙基甲基纖 維素）。 已發現本實施例之ABT_263固態分散體不僅展示口服後 之充足生物可用性且亦產生儲存穩定之即用劑型。相當令 人驚訝的是，在該固態分散體中，即使在僅存在少量抗氧 化劑或不存在任何抗氧化劑之情況下，ABT-263分子（儘管 其基本上為非結晶非晶形狀態）之抗氧化性極大。 然而，本實施例之組合物必要時可視情況包括11(：八，例 如含硫抗氧化劑。 第六組合物實施例 上文闡述之第六實施例之組合物包含（a)式丨化合物或其 147994.doc •90- 201041880 醫藥學上可接受之鹽，例如ΑΒΤ-263游離鹼或ABT-263雙 鹽酸鹽’其呈固體顆粒形式且以組合物重量計為至少約 2.5%之游離鹼當量，及（b)複數種醫藥學上可接受之賦形 • 劑，包括至少一種固體稀釋劑及一種固體崩解劑。 , 舉例說明，本實施例之組合物中活性成份濃度為調配物 之至少約5重量％、至少約10重量％、至少約丨5重量。/❶、至 少約20重量％、至少約25重量％或至少約儿重量％，且可 〇 高達40重量％或在一些情況下甚至更高。 用於組合物中之活性成份之固體顆粒形式通常較佳應為 結晶形式。在ABT-263之情況下，由，135公開案中描述之 方法製備之產物為非結晶且通常不適用於本實施例之固體 劑型之調配物。因此，組合物較佳含有游離鹼之結晶形式 (例如上文所描述之j型或„型結晶ABT_263游離鹼）或結晶 鹽（諸如ABT-263雙鹽酸鹽）作為αρϊ。 API之粒度並不極為關鍵，但結果表明降低粒度可改良 Ο 生物可用性。在本發明之組合物中，ho粒度（90體積％之 API粒子之最長尺寸小於此值）通常為約25 至約5〇 μηι，例如約3 μηι至約3〇 μηι。屬於此範圍之上部的A” 通常未經研磨。可例如藉由針棒研磨或噴射

粒度降低⑽。範圍之下部。在—些組合物中，使用DU 約20㈣至約30㈣之未經研磨之趟。在其他組合物中， 使用D90為約3陣至約10㈣之經針棒研磨或喷射研磨之 API。在其他組合物中，使用具有中等DM例如約10 _至 約 20 μιη)之 API。 147994.doc •91 - 201041880 除API以外，本實施例之組合物亦包含複數種醫藥學上 可接受之賦形劑，包括至少一或多種固體稀釋劑及一或多 種固體崩解劑。賦形劑視情況進一步包括一或多種黏合 劑、濕潤劑及/或抗摩擦劑（潤滑劑、抗黏劑及/或滑動 劑）。許多賦形劑在醫藥組合物中具有兩種或兩種以上功 能。本文中具有某一功能之特定賦形劑（例如稀釋劑、崩 解劑、黏合劑等）之表徵不應理解為僅限於該功能。關於 賦形劑之其他資訊可見於標準參考著作中，諸如幻―編， (2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients 第〗版

Washington: American Pharmaceutical Associati〇n。 適合之稀釋劑說明性地包括（個別地或以組合形式）：乳 糖，包括無水乳糖及單水合乳糖；乳糖醇；麥芽糖醇；甘 露糖醇；山梨糖醇；木糖醇；右旋糖及單水合右旋糖；果 糖，蔗糖及基於蔗糖之稀釋劑，諸如可壓縮糖、糖粉 (confectioner's sugar)及糖球；麥芽糖；肌醇；縠物水解固 形物；澱粉（例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯 澱粉、木薯澱粉等）、澱粉組份（諸如直鏈澱粉（amyi〇se7)及 葡萄糖結合劑（dextme)) ’及經改f或處理之殿粉（諸如預 膠凝澱粉）；糊精；纖維素，包括粉末纖維素、微晶纖維 素、矽化微晶纖維素、食物級來源•纖維素及非晶形纖 維素及粉末纖維素，及乙酸纖維素；鈣鹽，包括碳酸鈣、 填酸三約、二水合魏氫H單水合硫酸：氫舞、硫酸 鈣及顆粒狀二水合乳酸鈣；碳酸鎂；氧化鎂；膨潤土；高 嶺土；氯化鈉；及其類似物。該等稀釋劑（若存在）通常總 147994.doc •92· 201041880 共佔組合物之約5重量❶/。至約95重量％，例如約2〇重量％至 約90重量％ ’或約50重量％至約85重量％。所選稀釋劑較 佳展現適合流動性質且在需要錠劑之情況下展現可壓縮 性0

微晶纖維素及矽化微晶纖維素為尤其適用之稀釋劑，且 視情況與諸如甘露糠醇之水溶性稀釋劑組合使用。舉例說 明’微晶纖維素或矽化微晶纖維素與甘露糖醇之適合重量 比為約10:1至約1:1，但此範圍外之比率可適用於特定環 境。 適合之崩解劑包括（個 預膠凝殿粉及乙醇酸殿粉納；黏土；矽酸鎂鋁；基於纖維 素之崩解劑，諸如粉末纖維素、微晶纖維素、甲基纖維 素、低取代Μ基丙基纖維素、羧甲纖維素維素 飼、m甲纖維素納及交聯緩甲纖維素納；褐藻酸鹽；聚維 酮；交聯聚維酮；波拉克林鉀（polacriUn p〇tassiu叫；膠， 諸如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、果膠及普箸 膝；膠態二氧化石夕；及其類似物…或多種崩解劑（若存 在）通常總共佔組合物之約〇·2重量％至約3〇重量％，例如約 〇·5重量％至約20重量％，或約i重量％至約1〇重量％。 ” 乙醇酸澱粉鈉為尤其適用之崩解劑，且通常總共佔板人 物之約i重量％至約20重量％，例如約2重量％至約Η重； %，或約5重量％至約1 〇重量％。 里 黏合劑或黏著劑為適用之賦形劑，尤其在組合物 形式之情況下。該等黏合劑及黏著劑應賦予經製鍵之摻合 147994.doc -93- 201041880 物以足約黏著力以允許進行諸如大小設定、潤滑、壓縮及 封破之正常加i操作’但在攝取後仍允許旋劑崩解及組合 物被吸收。適合之黏合劑及黏著劑包括(個別地或以組合 形式）：阿拉伯膠；黃箸；葡萄糖；聚右旋糖；澱粉，包 括預膠凝澱粉；明膠；經改質之纖維素，包括甲基纖維 素、啟曱纖維素鈉、經基丙基甲基纖維素（hpmc)、經基 =基纖維素、纟！乙基纖維素及乙基纖維素；糊精，包括麥 牙糊精，i米蛋白；褐藻酸及褐藻酸鹽，褐藻酸納；石夕酸 鎂銘’ m ’聚乙二醇（PEG);聚氧化乙埽；瓜爾膠； 多醋酸；聚乙稀吼洛唆_(聚維酮或pvp)，例如聚維嗣κ_ 15、Κ-30及Κ-29/32 ;聚丙烯酸（卡波姆（carb〇叫广聚甲 基丙稀酸醋’·及其類似物。—或多種黏合劑及/或黏著劑 (右存在）通常總共佔，组合物之約〇·5重量％至約25重量％， 例如約1重量％至的 主、·々15重罝％，或約1.5重量％至約10重量 聚維酮及經基丙基纖維素（個別地或以組合形式）為尤其 、用於錠劑調配物之黏合劑’且在存在時通常佔扭合物之 約〇·5重量％至約15重量％，例如約1重量％至㈣重量％， 或約2重量％至約8重量％。 通常選擇濕潤劑（若存在）以維持藥物與水緊密缔合，此 =改良組合物之生物可用性之條件。可用作濕潤劑之界 ’性劑之非限制性實例包括(個別地或以組合形式）.四 合物，例如氯化苯甲烴錄、”氯 基讀；績基丁二酸納二辛醋；聚氧乙婦貌基苯基二 147994.doc -94· 201041880 Ο ❹ 如壬苯醇_9、壬苯醇關及辛苯聚醇9;泊洛沙姆（聚氧 乙稀及聚氧丙稀嵌段共聚物）；聚氧乙稀脂肪酸甘油醋及 油，例如聚氧乙烯（8)辛酸/癸酸單甘油醋及二甘油醋、聚 氧乙稀（35)萬麻油及聚氧乙烯（4〇)氯化藥麻油；聚氧乙稀 烧基謎，例如綠犧醇聚St-10、月桂醇醚_4、月桂醇鍵_ 23、油醇醚_2、油醇喊_10、油_，、硬脂醇趟_2、硬 脂醇醚-U)、硬脂__20、硬脂醇鍵_1〇〇及聚氧乙稀㈣ 十六基硬脂醯醚；聚氧乙稀脂肪酸醋，例如聚氣乙稀(2〇) 硬脂酸酯、聚氧乙烯（40)硬脂酸醋及聚氧乙烯（ι〇〇)硬脂酸 醋；脫水山梨糖醇醋，例如脫水山梨糖醇單月桂酸醋、脫 水山梨糖醇單油酸醋、脫水山梨糖醇單標搁酸醋及脫水山 梨糖醇單硬脂酸醋；聚氧乙稀脫水山梨糖醇醋，例如聚山 梨醇醋20及聚山梨醇酯80;丙二醇脂肪_，例如丙二醇 月桂酸酯；月桂基硫酸鈉；脂肪酸及其鹽，例如油酸、油 酸鈉及油酸三乙醇胺；脂肪酸甘油酯，例如單油酸甘油 酉旨、單硬脂酸甘油醋及棕櫊基硬脂酸甘油酿；〜生育酚聚 乙二醇（1_) 丁二酸醋（TPGS);泰洛沙泊；及其類似物。 -或多種濕湖劑（若存在）通常總共佔組合物之約〇1重量％ 至約15重量％，例如約0.2重量％至約1〇重量％，或約^重 量％至約7重量％。 非離子性界面活性劑、更特定言之泊洛沙姆為本文令可 能適用之濕潤劑之實例。舉例說明，諸如Η” 之泊洛沙姆（若存在）可佔組合物之約〇1重 %，例如約。·2重量%至約7重量％，或約。.5重二^ 147994.doc -95- 201041880 量％。 潤滑劑在錠劑調配物之壓縮期間減少製錠混合物與製錠 設備之間的摩擦。適合之潤滑劑包括（個別地或以組合形 式）山荼酸甘油酯；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣及硬脂酸鈉；氫化植物油；棕櫚基硬脂酸甘油酯；滑 石；蠛；苯曱酸納；乙酸鈉；反丁稀二酸鈉；硬脂醯反丁 烯二酸鈉；PEG(例如PEG 4000及PEG 6000);泊洛沙姆； 聚乙烯醇；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂；及其 類似物。一或多種潤滑劑（若存在）通常總共佔組合物之約 0.05重量°/〇至約1〇重量％ ’例如約〇」重量％至約5重量％， 或約0.2重量％至約2重量°/。。硬脂醯反丁烯二酸鈉為尤其 適用之潤滑劑。 抗黏劑減少錠劑調配物對設備表面之黏著。適合之抗黏 劑包括（個別地或以組合形式）滑石、膠態二氧化矽、澱 粉、DL-白胺酸 '月桂基硫酸鈉及金屬硬脂酸鹽。一或多 種抗黏劑（若存在）通常總共佔組合物之約〇 〇5重量％至約 10重量％，例如約(U重量％至約7重量％，或約〇2重量％至 約5重量％。膠態二氧化石夕為尤其適用之抗黏劑。 滑動劑改良流動性質且減少製錠混合物中之靜電。適合 之滑動劑包括(個別地或以組合形式)谬態二氧化石夕、激 粉、粉末纖維素、月桂基硫酸鈉、三矽酸鎮及金屬硬脂酸 鹽…或多種滑動劑（若存在）通常總共佔組合物之約0.05 重Ϊ °/:至、力10重里％，例如約〇1重量％至約7重量％，或約 〇·2重量％至約5重量％。膠態二氧切為尤其適用之滑動 I47994.doc 201041880 醫樂技術中已知諸如緩衝劑、穩定劑、抗氧化劑、抗菌 劑、著色劑、香料及甜味劑之其他賦形劑且可用於本發明 •…物中。疑劑可為無包衣的或可包含例如以非功能性 -相或釋放改良包衣或腸衣包覆之核心。膠囊可具有包含 例如明谬（呈硬明膠膠囊或軟彈性明膠勝囊形式）、殿粉、 角叉菜膠及/或HPMC以及視情況一或多種增塑劑的硬殼或 軟殼。 0 本實施狀固體_不僅展示口服後之足夠生物可用性 且亦展現可接受之儲存穩定性，即使在僅存在少量抗氧化 劑或不存在任何抗氧化劑之情況下仍具有對活性成份之氧 化降解之相對抵抗性。 然而，本實施例之組合物必要時可視情況包括hca，例 如含硫抗氧化劑。 可使用任何適合藥劑學方法製備本實施例之組合物，包 ❹ t在直㈣縮或不在直接壓縮下乾式摻合，及濕式或乾式 造粒。在下文展示之說明性、非限制性方法及組合物中， 例如可使用未經研磨形式之Αρι，例如〜粒度為約_ 至約30 μηι，或研磨至所需大小之Αρι，例如針棒研磨或噴 射研磨至d9。粒度為約3 μηι至約1〇μιη。 、 說明性乾式掺合方法如下。將Αρι(例如ΑΒτ_263雙鹽酸 鹽）與除潤滑劑以外的賦形劑混合，例如藉由在V型換:器 中摻口約20分鐘。接著添加潤滑劑。在製鍵機中用適合工 具在例如500 lb下壓縮所得粉末摻合物從而提供所需大小 147994.doc •97- 201041880 及形狀之旋劑。或者 由上述方法製備之 重量百分比）： ’可將粉末摻合物填充入膠囊中。 說明性組合物由以下成份組成（均為 ABT-263雙鹽酸鹽 矽化微晶纖維素 甘露糖醇 預膠凝澱粉 乙醇酸澱粉納 泊洛沙姆（Pluronic™ F127) 膠態二氧化矽 硬脂醯反丁烯二酸鈉 1 〇.75%(1 〇°/。游離鹼當量） 49.00% 20.00% 5.00% 10.00% 4.00% 1.00% 0.25% 在Carver壓製機中用圓形工具在5〇〇化下自上述成份製 備50 mg ABT-263劑量濃度之錠劑（總錠劑重量5〇〇 mg)。 第一說明性濕式造粒方法如下。將API(例如，abt_263 雙鹽酸鹽）懸浮於黏合劑/界面活性劑溶液（造粒液體）中， 接著添加至食物處理器中稀釋劑及崩解劑之摻合物中以製 備顆粒。 第一說明性濕式造粒方法如下。將API(例如，abt_263 雙鹽酸鹽）與賦形劑（包括造粒液體但不包括潤滑劑）混合， 且在食物處理器中造粒。乾燥顆粒且使其穿過2〇目篩網。 接著添加潤滑劑。 第三說明性濕式造粒方法如下。使API(例如αβΤ_263雙 鹽酸鹽）與賦形劑（包括造粒液體及第一量之崩解劑（顆粒内 賦形劑）但不包括潤滑劑）混合且在食物處理器中造粒。乾 147994.doc 98· 201041880 燥顆粒且使其穿過2G目篩網。接著添加第二量之崩解劑、 潤滑劑及視情況其他顆粒外賦形劑。 可在製鍵機中㈣合卫具在例如_lb下_由任何上 迷濕式造粒方法製備之顆粒從而提供所小及形狀之鍵 劑。或者，可將顆粒填充入膠囊中。 可由任何上述濕式造粒方法製 侑之弟—說明性錠劑組合 物由以下成份組成（均為重量百分比）： ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽 微晶纖維素 聚維酮Κ-30 交聯聚維酮 泊洛沙姆（PluronicTM F127) 硬脂醯反丁烯二酸鈉 可由任何上述濕式造粒方法製備之第 物由以下成份組成（均為重量百分比）. ABT-263雙鹽酸鹽 微晶纖維素 聚維酮K_30 交聯聚維_ 泊洛沙姆（Pluronic™ F127) 硬脂醯反丁烯二酸鈉 Ο 〇 10·75%(ΐ〇°/。游離驗當量） 83.50% 3.00% 1.50% 1-00% 0-25% 說明性錠劑組合 5·38%(5%游離鹼當量） 8 5.87% 3-〇0% ISO。/。 4-〇0% '25% 可由任何上述濕式造粒方法製傜 衣瑪之第三說明性錠劑組合 物由以下成份組成（均為重量百分比）. ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽 ， 1〇·75%(10%游離鹼當量） 147994.doc •99- 201041880 50.00% 20.00% 5.00% 10.00% 4.00% 0.25% 微晶纖維素 甘露糖醇 聚維酮K-30 乙醇酸澱粉鈉 泊洛沙姆（Pluronic™ F127) 硬脂醯反丁烯二酸鈉 由任何上述濕式造粒方法製備含有5〇 mg劑量之abt_263 之錠劑。 宙任何上述濕式造粒 以下成份組成（均為重量百分比） 1〇.75%(1〇%游離鹼當量 50.00% 3 0.00% 3.00% 5.00% 1.00% 0.25% ABT-263雙鹽酸鹽 微晶纖維素 甘露糖醇 羥基丙基纖維素 乙醇酸澱粉鈉 泊洛沙姆（Pluronic™ F127) 硬脂醯反丁烯二酸鈉 將組合物填充入〇號膠囊中。 生物可用性及投藥 在任何上述實施例及本文φ本入I“丄 又T未全面描述但本說明書之 般熟習此項技術之讀者可顯 賴見之Λ施例中，當經口投 時，可選擇調配物成份及复 、 ”董攸而提供與藥物之標準渴 相比增強之生物吸收。該相 匕於才示準溶液增強之生物口刀 可由例如具有一或多個較高 ^ ^ 〇 Lmax之樂物動力學（ρκ)概识 147994.doc * 100. 201041880 由AUC(例如AUC〇_24或AUCo-J量測之增加之生物可用性證 明。舉例說明，生物可用性可以百分比表示，例如使用參 數F，其以適合溶劑中藥物之靜脈内（i v)傳遞之auc之百 分比形式計算測試組合物之口服傳遞之Auc，考慮口服劑 量與靜脈内劑量之間的任何差異。 » 在ABT-263之情況下，標準溶液可為例如ABT_263游離 鹼於由含1〇% DMSO之PEG_400組成之載劑中的溶液，或 0 本文中稱為「調配物C」之調配物，其為25 mg/ml之游離 鹼當量濃度之ABT-263雙鹽酸鹽溶液於由9〇%磷脂醯膽驗+ 中鏈三酸甘油酯53/29及10%無水醇USP(符合美國藥典 (United States Pharmacopeia)中闡述之標準）組成之載劑液 體中的溶液。 可由人類或任何適合模型物種中之PK研究測定生物可 用性。為達成本發明之目的，犬模型通常為適合的。在多 種說明性實施例中，當藥物為ABT_263或其鹽時，本發明 ❹ 組合物在犬模型中在以約2_5 mg/kg至約1〇 mg/kgi單次劑 量投與至空腹或非空腹動物時展現至少約15%、至少約 30%、至少約35%或至少約4〇%、至多或超過約5〇%之口服 生物可用性。 在一實例中’組合物包含ABT-263或其鹽及载劑，該栽 劑之成份及量經選擇以在非空腹犬模型中經口投與組合物 後提供展現至少約丨5%之生物可用性的PK概況。 在一貫例中’組合物包含ABT-263或其鹽及載劑，該裁 劑之成份及量經選擇以在非空腹犬模型中經口投與組合物 147994.doc -101 - 201041880 後提供展現至少約30%之生物可用性的PK概況。 在一實例中，組合物包含ΑΒΤ-263或其鹽及載劑，該載 劑之成份及量經選擇以在非空腹犬模型中經口投與組合物 後提供展現至少約40%之生物可用性的ΡΚ概況。 本發明提供生物可用性之潛力（例如ΑΒΤ-263之生物可用 性實質上比上文引用之美國專利申請公開案第2007/ 0027 135號中描述之含10% DMSO之PEG-400中之溶液的生 物可用性大例如至少約1.5倍或至少約2倍）為具有巨大實踐 價值之意外益處，尤其鑒於調配物變化顯然對諸如ABT-737之前幾代Bcl-2蛋白質家族抑制劑之生物可用性影響極 小。於90%磷脂醯膽鹼+中鏈三酸甘油酯53/29及10%乙醇 中調配之ABT-73 7在大鼠模型中的生物可用性僅為3.3%， 並未與其他測試調配物顯著不同。 在一些實施例中ABT-263組合物之充足生物可用性由以 下一或兩者證明： 在約200 mg至約400 mg之ABT-263游離驗當量劑量下之 單一劑量非空腹人類PK研究中， (a) ABT-263 之 AUC〇-24為至少約 20 pg.h/ml，及/ 或 (b) ABT-263 之 Cmax為至少約 2.5 pg/ml。 在其他實施例中，ABT-263組合物之充足生物可用性由 在每日ABT-263游離鹼當量劑量為約200 mg至約400 mg之 非空腹人類藥物動力學研究中約1 pg/ml至約5 pg/ml之穩 態 ABT-263 Cmin及約 3 pg/ml 至約 8 gg/ml之穩態 ABT-263 Cmax證明。 147994.doc •102- 201041880 在特定實施例中’ ABT_263組合物與上文所定義之調配 物c至少實質上生物等效。 本文中術^貫質上生物等效」意謂在空腹或非空腹條 件下之人類PK單劑量或多劑量研究中展現實質上相等 及實質上相等暴露（如由AUC量測，例如AUCg_24、鞭㈣ 或AUCqm)。就實質生物等效性進行比較之組合物應以表 示為游離鹼當量之相同劑量投與。若使用多劑量研究進行 比較’則使用Cmax及AUC之穩態值。在本文中，若測試組 〇物之Cmax或AUC不小於參考組合物（例如，調配物c)中相 應參數之80%且不大於相應參數之125%，則其為「實質上 相等j。 本文中涵蓋之組合物（包括本文中一般或特定描述之組 &物）適用於經口傳遞式j化合物（例如ABT_263)或其醫藥學 上可捿受之鹽至個體。因此，本發明之用於向個體傳遞式 I化合物（ABT-263)或其醫藥學上可接受之鹽之方法包含經 口投與上述組合物。 個體可為人類或非人類（例如，家畜、動物園動物、工 作動物或伴侣動物，或用作模型之實驗動物），但在重要 實施例中，個體為需要藥物之人類患者，例如用於治療以 細胞祠亡功能障礙及/或抗細胞凋亡Bcl_2家族蛋白之過度 表現為特徵的疾病。人類個體可為男性或女性且可為任何 年齡。患者通常為成人，但本發明之方法亦可適用於治療 兒科患者中之兒童癌症，諸如白血病，例如急性淋巴球性 白血病。 I47994.doc •103· 201041880 通常以提供治療有效日劑量之藥物的量投與組合物。本 文中術S吾「曰劑量」意謂每天投與之藥物量，與投藥頻率 無關。舉例而言，若個體每曰兩次接受150 mg之單位劑 1則曰劑量為3〇〇 mg。使用術語「曰劑量」不應理解為 表示必須每日一次性投與指定劑量。然而，在一特定實施 例中，給藥頻率為每曰一次（q_d.)，且在此實施例中曰劑 量與單位劑量相同。 &療有效劑里如何構成視以下因素而定：特定調配物之 生物可用性、個體（包括個體之物種及體重）、待治療之疾 病（例如，癌症之特定類型）、疾病之階段及/或嚴重程度、 個_體對化合物之耐受性、化合物以單-療法投與或與 一或多種其他藥物（例如用於治療癌症之其他化學治療劑） '°技"、及其他因素。因此，曰劑量可在廣泛範圍内變 例如 1〇 mg至約1000 mg。較大或較小日劑量可適 用於特定情形。應瞭解，本文中所述「治療有效」劑量未 必要求藥物在僅投與單—㈣量情況下治療有效；通常治 2功效視根據包含適t頻率及投㈣續時間之療法重複投 :之組合物而定。尤其較佳為當所選日劑量足以提供治療 癌症之益處時’其不應足以引起不可接受或無法忍受之程 又的不良田“乍用。一般熟習此項技術之醫師可鑒於諸如以 =所提及之因素基於本文之揭示内容及本文中引用之技術 無需過度實驗情況下選擇適合的治療有效劑量。醫師可 J如以相對低日劑量對癌症患者開始治療過程且在數天或 、°時#又内以滴疋法上調劑量’從而減少不良副作用之風 147994.doc 201041880 險。 舉例說明，ABT-263之適合劑量通常為約乃毫克/天至約 1，〇〇〇毫克/天，更通常為約50毫克/天至約500毫克/天或約 200毫克/天至約400毫克/天，例如約5〇毫克/天、約ι〇〇毫 克/天、約150毫克/天、約200毫克/天、約25〇毫克/天、約 300毫克/天、約350毫克/天、約400毫克/天、約45〇毫克/ 天或約5〇0毫克/天，以約3小時至約7天，例如約8小時至 約3天，或约12小時至約2天之平均給藥時間間隔投與。在 大多數情況下，每曰一次（qj_)投藥方案為適合的。 本文中「平均給藥時間間隔」定義為時間跨度（例如一 曰或一週）除以在該時間跨度内所投與單位劑量之次數。 舉例而言，在每日三次（約上午8點，約正午及約下午6點） 投與藥物之情況下，平均給藥時間間隔為8小時（24小時時 間跨度除以3)。若藥物經調配為諸如錠劑或膠囊之不連續 劑型，為定義平均給藥時間間隔，將同時投與之複數個 (例如2至4個）劑型視作單位劑量。 在一些實施例中，可選擇日劑量及給藥時.間間隔以使 ABT-263之血漿濃度維持在約〇 5㈣化丨至約1〇叫/如範圍 内因此，在根據§亥等實施例之ΑΒΤ-263治療過程期間， 穩悲峰值血漿濃度（Cmax)應一般不超過約1〇，且穩熊 低谷血漿濃度（C_)應—般不低於約0.5 pg/ml。將進一步 發現需要在上文提供之範圍内選擇在穩態下有效提供不大 於約5、例如不大於約3之Cmax/Cmin比率的日劑量及平均給 藥時間間隔。應瞭解’較長給藥時間間隔將趨於產生較大 147994.doc 201041880 =ax/cmin比率。舉例說明，在穩態下，可由本發明之方法 貫現ABT-263之Cmax為約3 Hg/ml至約8為約i 至約5_卜可在人類叹研究中確定Cm』c論之 穩態值’例如根據標準協定進行，包括但不限於由諸如美 國食品與藥物管理局（u.s. F〇Gd and Drug Administrati〇n， FDA)之管理機構認可之標準協定。 在固體單位劑型之情況下，可全部吞咽1個至少量複數 個錠」或膠囊’通常藉助於水或其他可吸入液體以幫助吞 咽過程。視情況可在吞咽前打碎錠劑且可標記號以有助於 均勻打碎。 由於咸信本發明組合物僅展現較小食物效應，因此本實 施例之投藥可與有食物或無食物情況下，亦即非空腹或空 腹條件下進行。通常較佳向非空腹患者投與本發明之組合 物。 治療疾病之方法 在本發明之其他實施例中，提供治療以細胞凋亡功能障 礙及/或抗細胞凋亡Bcl_2家族蛋白之過度表現為特徵之疾 病的方法，其包含向罹患該疾病之個體投與治療有效量之 式I化合物（例如ABT-263)或其醫藥學上可接受之鹽（調配成 本文所描述之組合物形式）。 本發明之調配物適於以單一療法或以組合療法使用，例 如與其他化學治療劑或電離輻射一起使用。本發明之特定 優點在於其允許每日口服一次，此療法便於正在依每曰一 次療法口服其他藥物進行治療之患者。可由患者本人或患 147994.doc -106 · 201041880 者家中之護理人員容易地完成經口投藥；其對於接受醫院 或住宅護理之患者亦為便利投藥途徑。 組合療法說明實例包括由本發明組合物（例如包含ABT-• 263之組合物）與以下一或多者之合併投與：删替佐米 (bortezormd)、卡紐（carb〇platin)、順鉑（ciSpiatin)、環磷醯 月女達卡巴 °秦（dacarbazine)、地塞米松（dexamethasone)、 多西他赛（docetaxel)、小紅莓（d〇x〇rubicine)、依託泊普、 ❹ 氟達拉續、赵基小紅莓（hydroxydoxorubicin)、伊立替康 (irinotecan)、太平洋紫杉醇（pac】itaxei)、雷帕黴素利妥 昔單抗、長春新鹼及其類似物，例如與諸如CH0P(環磷醯 月女+說基小紅莓+長春新驗+潑尼松）、RC vp(利妥昔單抗+ 環填醯胺+長春新驗+潑尼松）、R_CH〇p(利妥昔單抗 + CHOP)或DA-EPOCH-R(劑量調整之依託泊苷、潑尼松、 長春新鹼、環磷醯胺、小紅莓及利妥昔單抗）之多藥療法 合併投與。 Q 本發明組合物（例如包含ABT-263之組合物）可與一或多 種治療劑一起以組合療法投與，該一或多種治療劑包括 (但不限於）血管生成抑制劑、抗增生劑、其他細胞凋亡促 進劑（例如Bcl-xL、Bel，及BfM抑制劑）、死亡受體路徑活 化劑、ΒιΤΕ(雙特異性T細胞接合劑）抗體、雙可變域結合 蛋白（DVD)、細胞凋亡蛋白抑制劑（IAp)、micr〇RNA、有 絲分裂原活化細胞外信號調節激酶抑制劑、多價結合蛋 白、聚ADP(二磷酸腺苷）_核糖聚合酶（pARp)抑制劑、小抑 制核糖核酸(siRNA)、激酶抑制劑、受體酪胺酸激酶抑制 147994.doc -107· 201041880 劑、極光（aurora)激酶抑制劑、polo樣激酶抑制劑、bcr-abl 激酶抑制劑、生長因子抑制劑、COX-2抑制劑、非類固醇 消炎藥物（NSAID)、抗有絲分裂劑、烷化劑、抗代謝物、 螯合性抗生素、含鉑化學治療劑、生長因子抑制劑、電離 輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物 反應調節劑、免疫物、抗體、激素療法、類視黃素、維生 素D類似物（deltoid)、植物鹼、蛋白酶體抑制劑、HSP-90 抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制劑、嘌呤類似 物、嘧啶類似物、MEK抑制劑、CDK抑制劑、ErbB2受體 抑制劑、mTOR抑制劑以及其他抗腫瘤劑。 血管生成抑制劑包括（但不限於）EGFR抑制劑、PDGFR 抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制劑、基 質金屬蛋白酶2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)抑制劑及凝血栓蛋白（thrombospondin)類似物。 EGFR抑制劑之實例包括（但不限於）吉非替尼 (gefitinib)、 厄洛替尼（erlotinib)、 西妥昔單抗 (cetuximab)、EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗體、 TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF疫苗、抗EGFR免疫微 脂囊及拉帕替尼（lapatinib)。 PDGFR抑制劑之實例包括（但不限於）CP-673451及CP-868596 ° VEGFR抑制劑之實例包括（但不限於）貝伐單抗 (bevacizumab)、舒尼替尼（sunitinib)、索拉非尼 (sorafenib)、CP-547632、阿西替尼（axitinib)、範德替尼 147994.doc -108- 201041880 (vandetanib)、AEE788、AZD-2171、VEGF Trap、瓦他拉 尼（vatalanib)、派加替尼（pegaptanib)、IM862、帕佐潘尼 (pazopanib)、ABT-869及企管酶（angiozyme)。 除ABT-263以外的Bcl-2家族蛋白抑制劑包括（但不限 於）AT-101 ((-)棉子盼）、GenasenseTM乾向Bcl-2之反義寡核 苷酸（G3139或奥利默森（oblimersen))、IPI-194、IPI-565、 ABT-737、GX-070(奥布托克（obatoclax))及其類似物。 死亡受體路徑活化劑包括（但不限於）TRAIL、靶向死亡 受體（例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿珀單抗 (apomab)、康納單抗（conatumumab)、ETR2-ST01、 GDC0145(來沙木單抗〇乂&1111111111^13))、：《08-1029、1^丫-13 5、PRO-1762及曲妥珠單抗（trastuzumab)。 凝血栓蛋白類似物之實例包括（但不限於）TSP-1、ABT-510、ABT-567及 ABT-898。 極光激酶抑制劑之實例包括（但不限於）VX-680、AZD-1152及 MLN-8054。 polo樣激酶抑制劑之實例包括（但不限於）BI-253 6。 bcr-abl激酶抑制劑之實例包括（但不限於）伊馬替尼 (imatinib)及達沙替尼（dasatinib)。 含鉑試劑之實例包括（但不限於）順鉑、卡鉑、依鉑 (eptaplatin)、洛始（lobaplatin)、萘達鈾（nedaplatin)、草酸 銘（oxaliplatin)及沙 16 (satraplatin)。 mTOR抑制劑之實例包括（但不限於）CCI-779、雷帕黴 素、西羅莫司（temsirolimus)、依維莫司（everolimus)、 147994.doc -109- 201041880 RAD001 及AP-23573。 HSP-90抑制劑之實例包括（但不限於）格爾德黴素 (geldanamycin)、瑞迪士 可黴素（radicicol)、17-AAG、 KOS-953 ' 17-DMAG ' CNF-101 ' CNF-1010 ' 17-AAG-nab、NCS-683664、依芬古單抗（efungumab)、CNF-2024、 PU3、PU24FC1、VER-49009、IPI-504、SNX-2112 及 STA-9090 ° HDAC抑制劑之實例包括（但不限於）辛二醯基苯胺異羥 肟酸（SAHA)、MS-275、丙戊酸、TSA、LAQ-824、特拉卜 辛（trapoxin)及縮肽（depsipeptide)。 MEK抑制劑之實例包括（但不限於）PD-325901、ARRY-142886、ARRY-438162及 PD-98059。 CDK抑制劑之實例包括（但不限於）弗拉派多 (flavopyridol) 、MCS-5A、CVT-2584 、塞利希布 (seliciclib)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387032、PD-332991 及 AZD-5438。 COX-2抑制劑之實例包括（但不限於）塞内考昔 (celecoxib)、 帕瑞考昔（parecoxib)、 德拉考昔 (deracoxib)、ABT-963、依託考昔（etoricoxib)、羅美考昔 (lumiracoxib)、BMS-347070、RS 57067、NS-398、瓦德考 昔（valdecoxib)、洛菲考昔（rofecoxib)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基）-1-(4-胺磺醯基苯基）-1Η- °比咯、丁-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3及 SC-58125。 NSAID之實例包括（但不限於）雙水楊酯（salsalate)、二氟 147994.doc -110- 201041880 尼柳（diflunisal)、布洛芬（ibuprofen)、銅洛芬 (ketoprofen)、萘丁 美 _ (nabumetone)、"比羅昔康 (piroxicam)、萘普生（naproxen)、雙氯芬酸（diclofenac)、 0弓丨°朵美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、托麥汀 (tolmetin)、依託度酸（etodolac)、嗣 11 各酸（]^1;〇1〇13(；)及°惡丙 0秦（oxaprozin) °

ErbB2受體抑制劑之實例包括（但不限於）CP-724714、卡 紐替尼（canertinib)、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗 (petuzumab)、TAK-165、伊拉米布（1〇1^£&111化）、01-282974、EKB-569、PI-166、dHER2、APC-8024、抗 HER/2neu雙特異性抗體B7.her2IgG3及HER2三官能雙特異 性抗體mAB AR-209及mAB 2B-1。 烷化劑之實例包括（但不限於）氮芥N-氧化物、環磷醯 胺、異環磷醯胺（ifosfamide)、 氣乙環磷醯胺 (trofosfamide)、苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、美法命 (melphalan)、白消安（busulfan)、二溴甘露醇、卡波酿 (carboquone)、°塞替派（thiotepa)、雷莫司、;丁（ranimustine)、 尼莫司汀（nimustine) 、 Cloretazine™(拉洛司汀 (laromustine))、AMD-473、六甲蜜胺（altretamine)、AP-5280、阿帕兹嗣（apaziquone) ' 布洛利辛（brostallicin)、苯 達莫司汀（bendamustine)、卡莫司汀（carmustine)、雌莫司 汀（estramustine)、福莫司汀（fotemustine)、葡填酿胺 (glufosfamide)、KW-2170、馬構醯胺（mafosfamide)、二溴 衛矛醇（mitolactol)、洛莫司j；丁（lomustine)、曲奥舒凡 147994.doc -111 - 201041880 (treosulfan)、達卡巴嗪及替莫吐胺（temozolomide)。 抗代謝物之實例包括（但不限於）甲胺喋呤 (methotrexate)、6-疏基π票呤核糖核苷、巯基σ票吟、5-氣尿 嘧啶（5-FU)或5-氟尿嘧啶與曱醯四氫葉酸之組合、替加氟 (tegafur)、UFT、去氧氟尿苷（doxiHuridine)、卡莫 I (carmofur)、阿糖胞苷（cytarabine)、阿糖胞苷烧填醋 (cytarabine ocfosfate)、依諾他濱（enocitabine)、S-1、培美 曲塞（pemetrexed)、吉姆他濱（gemcitabine)、氟達拉濱、5-阿紮胞苦（5-azacitidine)、卡培他濱（capecitabine)、克拉屈 濱（cladribine)、克羅拉濱（clofarabine)、地西他濱 (decitabine)、依氟鳥胺酸（eflornithine)、乙稀基胞。密0定核 苦（ethenylcytidine)、胞嘲咬阿拉伯糖（cytosine arabinoside)、經基脲、TS-1、美法侖、奈拉濱 (nelarabine)、諾拉曲塞（nolatrexed)、培美曲塞二納 (disodium pemetrexed)、喷司他《丁（pentostatin)、培利曲塞 (pelitrexol)、雷替曲塞（raltitrexed)、特瑞平（triapine)、三 曱曲沙（trimetrexate)、阿糖腺嗓呤（vidarabine)、黴酴酸 (mycophenolic acid)、烧磷 S旨（ocfosfate)、喷司他汀、嗟。坐 口夫林（tiazofurin)、病毒^(ribavirin)、EICAR、經基脲及去 鐵敏（deferoxamine) 〇 抗生素之實例包括（但不限於）嵌入抗生素、阿克拉黴素 (aclarubicin)、放線菌素 D(actinomycin D)、安柔黴素 (amrubicin)、安娜黴素（annamycin)、阿黴素 (adriamycin)、博來徽素（bleomycin)、道諾黴素 147994.doc -112- 201041880

(daunorubicin)、小紅每（包括脂質體小紅莓（liposomal doxorubicin))、依沙黴素（elsamitrucin)、表柔比星 (epirubicin)、格拉黴素（glarubicin)、艾達黴素 (idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔黴素 (nemorubicin)、新製癌菌素（neocarzinostatin)、派來黴素 (peplomycin)、°比柔比星（pirarubicin)、蝴蝶黴素 (rebeccamycin)、斯蒂馬拉（stimalamer)、鏈脲佐菌素 (streptozocin)、瓦爾黴素（valrubicin)、淨司他丁 (zinostatin)及其組合。 拓撲異構酶抑制劑之實例包括（但不限於）阿克拉黴素、 安萘非特（amonafide)、貝洛替康（belotecan)、喜樹驗 (camptothecin)、10-羥基喜樹驗、9-胺基-喜樹驗、安吖咬 (amsacrine)、右雷佐生（dexrazoxane)、迪夫替康 (diflomotecan)、鹽酸伊立替康（irinotecan HC1)、艾多卡林 (edotecarin)、表柔比星、依託泊苷、依喜替康 (exatecan)、倍卡特林（becatecarin)、吉馬替康 (gimatecan)、勒托替康（lurtotecan)、歐拉欣（orathecin)、 BN-80915 、米托蒽醌（mitoxantrone)、派拉欣 (pirarbucin)、派蒽酿（pixantrone)、魯比替康（rubitecan)、 索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、塔夫昔德（tafluposide)及 拓撲替康（topotecan)。 抗體之實例包括（但不限於）利妥昔單抗、西妥昔單抗、 貝伐單抗、曲妥珠單抗、CD40-特異性抗體及IGF 1R特異 性抗體、chTNT-1/B、德諾單抗（denosumab)、依決洛單抗 147994.doc -113 - 201041880 (edrecolomab)、WX G250、紮木單抗（zanolimumab)、林妥 珠單抗（lintuzumab)及替西單抗（ticilimumab) 0 激素療法之實例包括（但不限於）碳酸司維拉姆 (sevelamer carbonate)、瑞洛斯坦（rilostane)、促黃體素釋 放激素（luteinizing hormone releasing hormone)、莫德斯坦 (modrastane)、西美斯坦（exemestane)、乙酸亮丙瑞林 (leuprolide acetate)、布舍瑞林（buserelin)、西曲瑞克 (cetrorelix)、德舍瑞林（deslorelin)、組胺瑞林（histrelin)、 安那唑（anastrozole)、弗斯瑞林（fosrelin)、戈舍瑞林 (goserelin)、迪蓋瑞克（degarelix)、多西骨化醇 (doxercalciferol)、法屈唾（fadrozole)、福美司坦 (formestane)、他莫昔芬（tamoxifen)、阿佐昔芬 (arzoxifene)、比卡魯胺（bicalutamide)、阿巴瑞克 (abarelix)、曲普瑞林（triptorelin)、非那雄安 (finasteride)、氟維司群（fulvestrant)、托瑞米芬 (toremifene)、雷諾昔酚（rai〇xifene)、曲洛斯坦 (trilostane)、拉索昔芬（lasofoxifene)、來曲唑（ietrozole)、 他胺（flutamide)、美可治（megesterol)、美服培酮 (mifepristone)、尼魯米特（niiutamide)、地塞米松、潑尼松 及其他糖皮質激素。 類視黃素或維生素D類似物之實例包括（但不限於）西奥 骨化醇（seocalcitol)、來沙骨化醇（iexacaicit〇l)、分瑞尼德 (fenretinide)、阿利諾琳（aiiretin〇in)、維曱酸（tretin〇in)、 貝瑟羅汀（bexarotene)及 LGD-1550。 147994.doc -114- 201041880 植物鹼之實例包括（但不限於）長春新鹼、長春鹼 (vinblastine)、長春地辛（vindesine)及長春瑞濱 (vinorelbine) ° 蛋白酶體抑制劑之實例包括（但不限於）硼替佐米 (bortezomib)、MG-132、NPI-0052及 PR-171。 免疫物之實例包括（但不限於）干擾素及許多其他免疫增 強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干 擾素β、干擾素γ-la、干擾素γ-lb、干擾素γ-η 1及其組合。 其他試劑包括非格司亭（filgrastim)、香.兹多糖（lentinan)、 裂皺菌素（sizofilan)、BCG活體（BCG live)、烏苯美司 (ubenimex)、WF-10(四氯十氧化物或TCDO)、阿地白介素 (aldesleukin)、阿命單抗（alemtuzumab)、BAM-002、達卡 巴嗪、達利珠單抗（daclizumab)、地尼白介素 (denileukin)、 吉妥珠單抗奥嗤米星（gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫單抗（ibritumomab)、咪喧莫特 (imiquimod)、來格司亭（lenograstim)、黑素瘤疫苗、莫拉 司丁（molgramostim)、沙格司亭（sargaramostim)、他索納 明（tasonermin)、特克金（tecleukin)、西馬拉欣 (thymalasin)、托西莫單抗（tositumomab) 、 Lorus Pharmaceuticals 之 VirulizinTM 免疫治療劑、Z-100(Maruyama或 SSM之特異性物質）、ZevalinTM(90Y-替坦 異貝莫單抗（ibritumomab tiuxetan))、艾普拉單抗 (epratuzumab)、米圖單抗（mitumomab) ' 歐瑞單抗 (oregovomab)、派圖單抗（pemtumomab)、ProvengeTM(希普 147994.doc •115- 201041880 希勒-T(siPuleUCel_T))、替西白介素（teceleukin) '

Ther〇CySTM(卡介苗（Baci】丨us Calmette_Guerin))、細胞毒性 淋巴細胞抗原4(CTLA4) '能夠阻斷CTLA4之抗體及試劑 (諸如 MDX-010)。 生物反應調節劑之實例為調節活生物體之防禦機制或生 物反應（諸如組織細胞之存活、生長或分化）從而引導其具 有抗腫瘤活性之試劑。該等試劑包括（但不限於）雲芝素 (krestin)、香菇多醣、施佐非蘭（sizofuran)、比希班尼 (picibanil)、PF-3512676及烏苯美司。 嘧啶類似物之實例包括（但不限於）5-氟尿嘧啶、I尿 苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、阿糖胞苷、胞嘧咬阿拉伯 糖、氟達拉濱、三乙酿基尿普（triacetyluridine)、曲沙他濱 (troxacitabine)及吉姆他濱。 嘌呤類似物之實例包括（但不限於）酼基嘌呤及硫鳥嗓 η令〇 抗有絲分裂劑之實例包括（但不限於）N-(2-((4-羥苯基）胺 基）°比唆-3-基）-4-甲氧基苯績醯胺、太平洋紫杉醇、多西他 賽、拉右他赛（larotaxel)、艾普塞隆 D(epothilone D)、 PNU-100940 、百他布林（batabulin)、伊沙匹隆 (ixabepilone)、帕 土匹龍（patupilone)、XRP-9881、長春氟 寧（vinflunine)、及ZK-EPO(合成艾普塞隆）。 放射線療法之實例包括（但不限於）外粒子束放射線療法 (XBRT)、遠隔療法、近接療法、封閉源放射線療法及未封 閉源放射線療法。 147994.doc -116- 201041880

BiTE抗體為藉由同時結合兩種細胞來引導丁細胞攻擊癌 細胞之雙特異性抗體。接著τ細胞攻擊目標癌細胞。BiTE 抗體之實例包括（但不限於）阿德木單抗（adecatumumab) (Micromet MT20 i)、布里納單抗（bUnatum〇mab)(Micr〇met MT1〇3)及其類似物。不受理論限制，T細胞藉以引發目標 癌細胞凋亡之機制之一為細胞溶解顆粒組份（其包括穿孔 素（perforin)及顆粒酶B(granzyme Β))之胞泄作用。在此方 ❹ 面，Bcl_2已顯不減少由穿孔素及顆粒酶Β兩者誘導之細胞 调亡此專資料表明當無向癌細胞時抑制bci_2可增強由τ 細胞引發之細胞毒性作用（Sutt〇n等人，（1997) j. Immun〇I. 158:5783-5790) °

SiRNA為具有内源RNA鹼基或化學修飾核苷酸之分子。 該等修飾不完全破壞細胞活性，而賦予增加之穩定性及/ 或增加之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、 2’-去氧核苷酸、含2，-〇CH3之核糖核苷酸、2，-F-核糖核苷 〇 酸、2'_甲氧基乙基核糖核苷酸，其組合及其類似物。 siRNA可具有不同長度（例如1〇_2〇〇 bps)及結構（例如髮針 形、單/雙股形、凸出形、缺口 /間隙形、失配形）且在細胞 中經處理以提供活性基因沉默。雙股siRNA(dsRNA)可在 各股（鈍端）或不對稱端（突出物）上具有相同數目之核苷 酸。1-2個核苷酸之突出物可存在於正義及/或反義股上， 以及存在於既定股之5,端及/或3'端上。舉例而言，靶向 Mcl-1之siRNA已顯示增強ABT-263之活性（Tse等人， (2〇08)，同上，及其中之參考文獻）。 147994.doc -117- 201041880 多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結 合蛋白。多價結合蛋白經工程改造以具有三個或三個以上 抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異 性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或非相關 目標之結合蛋白。雙可變域（DVD)結合蛋白為結合包含兩 個或兩個以上抗原結合位點之蛋白質的四價或多價結合蛋 白。該等DVD可為單特異性（亦即，能夠結合一個抗原）或 多特異性（亦即，能夠結合兩個或兩個以上抗原）。包含兩 個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為 DVD Ig。每一半DVD Ig包含一重鏈DVD多肽、一輕鏈 DVD多肽及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含一重鏈 可變域及一輕鏈可變域，其中每個抗原結合位點中總共6 個CDR涉及抗原結合。 PARP抑制劑包括（但不限於）ABT-888、歐拉帕瑞 (olaparib) ' KU-59436 ' AZD-2281 ' AG-014699 ' BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231 及其類似物。 或者或另外，本發明組合物（例如包含ABT-263之組合 物）可與一或多種抗腫瘤劑一起以組合療法投與，該一或 多種抗腫瘤劑係選自ABT-100、N-乙醯基秋水仙醇-0-磷酸 鹽、阿曲、;丁（acitretin)、AE-941、糖普配基原人參二醇、 阿加來必（arglabin)、三氧化二碎、AS04佐劑吸附之HPV 疫苗、L-天冬醯胺酶、阿他美坦（atamestane)、阿曲生坦 (atrasentan)、AVE-8062、波生坦（bosentan)、堪構 Si 胺 (canfosfamide)、Canvaxin™、卡妥索單抗（catumaxomab)、 147994.doc -118- 201041880

CeaVac™、西莫白介素（celmoleukin)、康布斯汀A4P (combrestatin A4P)、康圖諾維（contusugene ladenovec)、 CotaraTM、環姓酮（cyproterone)、去氧柯福黴素 (deoxycoformycin)、右雷佐生（dexrazoxane)、N，N-二乙基-2-(4-(苯基甲基）苯氧基）乙胺、5,6-二曱基咄酮-4-乙酸、二 十二碳六烯酸/太平洋紫杉醇、迪斯德莫來 (discodermolide)、乙丙昔羅（efaproxiral)、伊斯特林 (enzastaurin)、艾普塞隆 B、乙炔尿。密咬（ethynyluracil)、 依昔舒林（exisulind)、 法利瑪瑞（falimarev)、 Gastrimmune™ 、 GMK 疫苗、GVAXTM 、常山酮 (halofuginone)、組織胺、經基脲、伊班膦酸（ibandronic acid)、替坦異貝莫單抗（ibritumomab tiuxetan)、IL-13-PE38、伊利瑪瑞（inalimarev)、介白素 4(interleukin 4)、 KSB-311、蘭瑞肽（lanreotide)、來那度胺（lenalidomide)、 諾拉法尼（lonafarnib)、洛伐他汀、5,10-亞曱基四氫葉酸 Θ旨、米伐木肽（mifamurtide)、米替福新（miltefosine)、莫特 沙芬（motexafin)、奥利默森、OncoVAXTM、OsidemTM、太 平洋紫杉醇白蛋白穩定奈米粒子、聚穀胺酸太平洋紫杉醇 (paclitaxel poliglumex)、帕米膦酸鹽（pamidronate)、帕尼 單抗（panitumumab)、佩格費羅a(peginterferon alfa)、培門 冬酶（pegaspargase)、脫氫雌馬紛（phenoxodiol)、聚（I)-聚 (C12U)、甲基苄肼（procarbazine)、豹虫圭酶（ranpirnase)、瑞 馬司他（rebimastat)、重組四價HPV疫苗、角鯊胺 (squalamine)、星形抱菌素（staurosporine)、STn-KLH 疫 147994.doc -119- 201041880 苗、T4内切酶V(T4 endonuclase V)、他紮羅汀 (tazarotene)、6,6，，7，12-四曱氧基-2,2，-二甲基-1β-小檗胺、 薩立多胺（thalidomide)、TNFerade™、131Ι-托西莫單抗 (131I-tositumomab)、特拉貝丁（trabectedin)、三嗓酮 (triazone)、腫瘤壞死因子、ukrain™、牛痘-MUC-1疫苗、 L-顯胺酸-L-波若普林（L-valine-L-boroproline)、 VitaxinTM、維特斯本（vitesf)en)、唑來膦酸（z〇iedr〇nic acid)及柔紅黴素（zorubicin)。

在一實施例中’向有需要之個體投與治療有效量之本發 明組合物（例如包含ABT_263之組合物）以治療疾病，在該 疾病期間抗細胞凋亡Bcl-2蛋白、抗細胞凋亡bci_x£蛋白及 抗細胞凋亡Bcl-w蛋白中之一或多者過度表現。 在另一貫施例中，向有需要之個體投與治療有效量之本 發明組合物（例如包含ABT_263之組合物）以治療異常細胞 生長及/或細胞凋亡失調之疾病。 該等疾病之實例包括(但不限於)癌症、間皮瘤、膀胱 癌、胰癌、皮膚癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼内黑素

瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛 區域癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及/或十二指腸）癌、 性淋巴球性白血病、条性狀 心Γ林巴球性白血病、食道癌、小 癌、内分泌系統癌；斥、甲此— 卞兄展症甲狀腺癌、副甲狀腺癌、 癌、軟組織肉瘤、尿道癌、 U里屈、睪丸癌、肝細胳 及/或膽管）癌、原發性或繼 （ "I繼發性中樞神經系統腫瘤、原 147994.doc -320. 201041880 性或、％發性腦腫瘤、霍奇金氏病（H〇dgkin，s disease)、慢性 或急性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴 母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、τ細胞或6細胞源淋巴惡性 • 腫瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、 剷列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管之癌症、腎細胞 癌、腎盂癌、中框神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋 巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質 0 瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌症、膽囊癌、脾癌、膽管癌、 纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。 在一更特定實施例中，.向有需要之個體投與治療有效量 之本發明組合物（例如包含ΑΒΤ_263之組合物）以治療膀胱 癌、腦癌、乳癌、骨髓癌 '子宮頸癌、慢性淋巴球性白血 病、急性淋巴球性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞 癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、τ細胞或Β細胞源 淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、 〇 卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。 根據此等實施例令任一者，組合物可以單一療法投與或 與一或多種其他治療劑一起以組合療法投與。 舉例而言，治療個體之間皮瘤、膀胱癌、胰癌、皮膚 癌、頭部或頸部之癌症、皮膚或眼内黑素瘤、印巢癌、乳 癌、子宮癌、輸印管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道 癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區域癌、胃 癌、胃腸（胃、結腸直腸及/或十二指腸）癌、慢性淋巴球性 白血病、急性淋巴球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌 147994.doc • 121 - 201041880 系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉 瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞（肝及/或膽管）癌、 原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦腫 瘤、霍奇金氏病、慢性或急性白血病、慢性骨趙白血病、 淋巴球性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、溏泡性淋巴瘤、τ 細胞或B細胞源淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、 口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/ 或輸尿管之癌症、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫 瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、脊 髓轴腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌 症、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、 視網膜母細胞瘤或其組合之方法包含向個體投與治療有效 量之（a)本發明組合物，例如包含ABT_263之組合物，及（b) 依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、 tCHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米中之一或多者。 在特定實施例中，向有需要之個體以單一療法或以與治 療有效量之依託泊苷、長春新鹼、CH〇p、利妥昔單抗、 雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA_EP0CH_R或硼替佐米一 起以組合療法投與治療有效量之本發明組合物（例如包含 ABT-263之組合物），以治療諸如B細胞淋巴瘤或非霍奇金 氏淋巴瘤之淋巴惡性腫瘤。 在其他特定實施例中，向有需要之個體以單一療法或以 與治療有效量之依託泊苷、長春新鹼、CH〇p、利妥昔單 抗、雷帕黴素、R-CHOP、Rcvp、DA_Ep〇CH_R或硼替佐 147994.doc -122- 201041880 米起以組合療法投與治療有效量之本發明組合物（例如 c a ABT-263之組合物），以治療慢性淋巴球性白血病或急 性淋巴球性白血病。 • 本發明純供維持人類癌症患者錢+鑛—加及/或其 -或多種代謝物之治療有效血漿濃度之方法，其包含以： 3小時至約7天之平均給藥時間間隔以每天約5 〇瓜§至約5 〇 〇 mg ABT-263游離驗當量之劑量向個體投與本文中所描述之 ABT-2 63組合物。 治療有效血漿濃度如何構成尤其視以下因素而定：患者 罹患之特定癌症；癌症之階段、嚴重程度及侵襲性；及尋 求之結果（例如穩定化、減緩腫瘤生長、腫瘤收縮、降低 轉移風險等）。尤其較佳為當μ濃度足以提供治療癌症 之衰處時其不應足以引起不可接受或無法忍受之程度的 不良副作用。 關於本發明之其他資訊可見於最近公開之論文：Tse等 ❹ 人，（2008) Cancer Res. 68:3421-3428中且其補充資料可見 於 Cancer Research Online(cancerres.aacrjournals.org/)。此 論文及其補充資料以全文引用的方式併入本文中。 實例 以下貫例為對本發明或由本發明克服之問題的說明，但 不應理解為限制性的。特定實施例表徵為不利或未選擇用 於製備原型調配物未必意謂該實施例完全無效或超出本發 明之範疇。基於本文之全部揭示内容，熟習此項技術者甚 至可使用本文中展示為次最佳之成份製備可接受之調配 147994.doc -123- 201041880 物。 實例中使用之商標銷售成份（其可由來自其他供應商之 類似成份替代）包括： FMC之Avicel 101™及Avicel 102™ :微晶纖維素；

Sasol之Imwitor 742TM:辛酸/癸酸單甘油_及二甘油酉旨； Sasol之Miglyol 8 10TM :辛酸/癸酸三甘油自旨；

Abitec之Capmul MCM™ :辛酸甘油I旨/癸酸甘油酉旨；

Abitec之CapmulPG-8TM :丙二醇單辛酸酯；

Abitec之CapmulPG-12™:丙二醇單月桂酸酯；

Abitec之Captex 3 00TM :辛酸/癸酸三甘油酉旨； B ASF之Cremophor EL™ :聚氧乙稀（3 5)蓖麻油； BASF之CremophorRH40TM :聚氧乙燁（40)氫化蓖麻油； Croda之Crillet 4HPTM :具有低過氧化值之聚山梨醇酯80 ; GattefossS之Gelucire 44/14TM :聚氧乙烯月桂酸甘油酉旨； Phospholipid GmbH之 Phosal 53 MCT™ :含有不少於 53% 磷脂醯膽鹼、不多於6%溶血磷脂醯膽鹼、約29%中鏈三 酸甘油酯、3-6%乙醇、約3%來自向日葵油之單酸甘油 酯及二酸甘油酯、約2%油酸及約0.2%抗壞血酸棕櫊酸 酯之摻合物；

Gattefoss6之Plurol Oleique CC497™ :油酸聚甘油醋； JRS Pharma之ProSolv HD 90™ :矽化微晶纖維素； GattefossS之Labrafil Μ 1944 CS™:聚氧乙烯單油酸甘油 酯；

Gattefoss6之Labrafil Μ 2125 CSTM :聚氧乙稀亞麻油酸甘 147994.doc -124- 201041880 油酯；

Gattefoss6之LabrasolTM:聚氧乙烯辛酸/癸酸甘油醋； GattefossS之Lauroglycol 90™ :丙二醇單月桂酸醋；

Lipoid S75™ MCT(由 Lipoid GmbH 之 Lipoid S75TM 製備）： 含有不少於20%磷脂醯膽鹼、2-4%磷脂醯乙醇胺、不多 ' 於1_5%溶血磷脂醯膽鹼及67-73%中鏈三酸甘油酯之摻合 物；

Croda International PLC 之 Span™ 20:脫水山梨糖醇單月 〇 桂酸酯；

Colorcon之 Starch 1500TM :預膠凝澱粉；

Uniqema之 Tween™ 20 :聚山梨醇醋 20 ;

Uniqema 之 Tween™ 80:聚山梨醇 S 旨 80;

Vitamin E TPGS™ : α-生育酚聚乙二醇（1000) 丁 二酸酯 (TPGS)。 除非另外明確說明，否則實例中提供之所有ΑΒΤ-263量 ^ (包括濃度及劑量）均以游離鹼當量劑量表示。當ΑΒΤ-263 以雙鹽酸鹽形式投與時，1.076 mg ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽提供 1 mg ΑΒΤ-263游離鹼當量。 實例1 : ΑΒΤ-263母料及雙鹽酸鹽在脂質溶劑中之溶解度 . 在環境條件下於多種脂質溶劑及溶劑混合物中測試ΑΒΤ- 263 母料（游離鹼 ，結 晶形式I) 及 ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽之溶解 度。「ΡΕ-91」為Phosal 53 MCTTM+乙醇，以體積計9:1。 「LOT-343」為 Labrafil Μ 1944 CSTM+油酸+Tween 80TM， 以重量計30:40:30。 147994.doc •125- 201041880 溶解度資料呈現於表4中。在一些情況下，溶解度最初 較高但在靜置後產生沈澱，表4中由星號（*)表示。 表4. ABT-263母料及雙鹽酸鹽在脂質溶劑中之溶解度 (mg/g) 溶劑 母料(I型） 雙鹽酸鹽 玉米油 <86 <104 芝麻油 <75 <80 說麻油 氺 >78.8 Miglyol 810™ <76 <84 Lipoid S75™ MCT 150-200 48.9 Phosal 53 MCT™ >300 n.d. 油酸 >514 <498 Imwitor 742™ 氺 >245 Capmul MCM™ 氺 >321 Capmul PG-8™ 氺 <43 Capmul PG-12™ 氺 <39 Captex 300™ 氺 <52 Labrafil M 1944 CS™ >265 <45 Labrafil M 2125 CS™ >290 <44 PEG-400 >200 >278 丙二醇 氺 >337 Tween™ 20 >256 >176 Tween™ 80 >256 >125 Labrasol™ >242 >292 Cremophor RH40™ >226 n.d. 泊洛沙姆124 >231 <41 PE-91 >250 89 LOT-343 >479 n.d. n. d.未測定 實例2 :三相賦形劑系統與ABT-263母料及雙鹽酸鹽之混 溶性 使用20重量％ ABT-263游離鹼或10重量％ ABT-263雙鹽 酸鹽對由兩種溶劑及一種界面活性劑組成之三相系統就混 溶性及藥物溶解度進行評估。評估之溶劑包括Labrafil Μ 147994.doc -126- 201041880 1944 CS™、Imwitor 742TM、油酸、Capmul PG-8™、 Capmul PG-12™、Lauroglycol 90TM&Phosal 53 MCTTM。 評估之界面活性劑包括Tween™ 80、Cremophor RH40TM、 Gelucire44/14TM 及 Labrasol™。資料呈現於表5 中。 表5.三相系統之混溶性及ABT-263母料及雙鹽酸鹽之溶解度 〇 重量％ 軾形劑之混溶性 ABT-〒63溶解度 30:45:25 三相系統 Labrafil Μ 1944 CS™ Imwitor 742™ Tween 80™ (LIT系統）

Capmul PG-12™ Labrafil M 1944 CS™ Tween 80™ (C12LT 系統） Imwitor 742™ Labrafil M 1944 CS™ Cremophor RH40™ (ILC系統） 40:30:30

Labrafil M 1944 CS™ 油酸 Cremophor RH40™ (LOC系統） 30:40:30 N/A(媒劑不可混溶） N/A(媒劑;^可混溶) N/A(媒劑未可混溶）

40:40:20 N/A(媒劑不可混如 N/A(媒劑不可混滚） 147994.doc -127- 201041880

三相系統 重量％ ABT-263溶解度 r^7\y wJ Ιϋ 10%鹽 20%游離鹼 Capmul PG-8™ Labrafil Μ 1944 CS™ Cremophor RH40™ (C8LC系統） 45:30:25 X N/A(媒劑不可混溶） 35:40:25 X N/A(媒劑不可混溶） 40:30:30 X N/A(媒劑不可混溶） 30:40:30 X N/A(媒劑不可混溶） 60:30:10 V X X 50:40:10 々 X X 50:30:20 V X X 40:40:20 V X X Capmul PG-12™ Labrafil M 1944 CS™ Cremophor RH40™ (C12LC 系統） 45:30:25 X N/A(媒劑不可混溶） 35:40:25 X N/A(媒劑不可混溶） 40:30:30 X N/A(媒劑不可混溶） 30:40:30 X N/A(媒劑不可混溶） Lauroglycol 90™ Labrafil M 1944 CS™ Cremophor RH40™ (LLC系統） 45:30:25 V V 35:40:25 X N/A(媒劑不可混溶） 40:30:30 X N/A(媒劑不可混溶） 30:40:30 X N/A(媒劑不可混溶） Imwitor 742™ Labrafil M 1944 CS™ Gelucire 44/14™ (ILG系統） 60:30:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:40:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:30:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） 油酸 Labrafil M 1944 CS™ Gelucire 44/14™ (OLG系統） 60:30:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:40:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:30:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） Capmul PG-8™ Labrafil M 1944 CS™ Gelucire 44/14 (C8LG系統） 60:30:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:40:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:30:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） Lauroglycol 90™ Labrafil M 1944 CS™ Gelucire 44/14™ (LLG系統） 60:30:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:40:10 X N/A(媒劑不可混溶） 50:30:20 X N/A(媒劑不可混溶） 40:40:20 X N/A(媒劑不可混溶） Imwitor 742™ LabrafilM 1944 CS™ Labrasol™ (ILL系統） 60:30:10 V V X 50:40:10 V V X 50:30:20 V V X 40:40:20 V V X 油酸 Labrafil Μ 1944 CS™ Labrasol™ (OLL系統） 60:30:10 V < V 50:40:10 V V V 50:30:20 V V V 40:40:20 V V V 147994.doc •128· 201041880

三相系統 重量％ 賦形劑之混溶性 ABT-263溶解度 10%鹽 20%游離鹼 Capmul PG-8 60:30:10 V X X Labrafil Μ 1944 CS™ 50:40:10 V X X Labrasol™ 50:30:20 V X X (C8LL系統） 40:40:20 V V V Lauroglycol 90™ 60:30:10 V V X Labrafil M 1944 CS™ 50:40:10 V V X Labrasol™ 50:30:20 V V V (LLL系統） 40:40:20 V V V 所有含有10-20% Gelucire 44/14™之經測試三相賦形劑 系統均展現不混溶性。大部分含有超過20% Cremophor rH4〇tm之測試系統亦展示不混溶性。僅在賦形劑可混溶之 某些系統中，呈游離鹼或雙鹽酸鹽形式之ABT-263可在測 試濃度下溶解。 其他含有基於磷脂醯膽鹼之賦形劑之三相系統的資料呈 現於實例8、表11及表12中。 實例3:脂質溶液中ABT-263游離鹼及雙鹽酸鹽之化學穩 定性 〇 進行初步穩定性研究從而提供呈鹽酸鹽及游離鹼形式之 ABT-263之脂質溶液之間的並行比較。在兩組獨立脂質媒 劑（Phosal 53 MCT™/乙醇（以體積計9:1 ;「PE-91」）及 Labrafil Μ 1944 CSTM/ 油酸 /Tween 80TM(以重量計 30:40:30 ;「LOT-343」））中溶解ABT-263。不包括抗氧化 劑，且亦不進行頂空氮氣吹洗。樣品在40°C (應力條件）下 老化達3週後，亞砜總量分析表明測試溶液中游離鹼比雙 鹽酸鹽顯著更穩定（表6)。總降解物含量亦顯示類似趨勢 147994.doc •129- 201041880 (資料未展示）。降解物含量之增加伴隨有顏色變化。雙鹽 酸鹽溶液在老化後顯示顏色顯著變深，而游離鹼溶液展現 極小顏色變化。 表6· ABT-263游離鹼及雙鹽酸鹽之脂質溶液中之亞碾形成 時間 (週） 總亞碗·%(ννΛν) 溶S 良A 良B 游離鹼 25 mg/ml 雙鹽酸鹽 25 mg/ml 游離鹼 100 mg/inl 雙鹽酸鹽 100 mg/ml 0 0.05 0.07 2.49 2.24 1 0.27 0.79 3.70 7.15 2 0.53 1.90 4.11 37.52 3 0.84 3.44 無資料 無資料 實例4 ··多種脂質溶液中ABT-263游離鹼之化學穩定性 藉由在40°C下進行兩週應力測試（無抗氧化劑或氮氣吹 洗）來評估多種脂質賦形劑溶液中ABT-263游離鹼之化學穩 定性。結果呈現於表7中。 表7· ABT-263游離鹼之脂質溶液中之亞砜形成 脂質溶劑 濃度(mg/g) 總亞砜％〇^)* 初始 1週 2週 Lipoid S75™ MCT 100 0.21 0.33 0.51 Imwitor 742™ 25** 0.25 0.20 0.14 Capmul PG-8™ 25** 0.21 0.25 0.19 Tween 80™ 100 0.20 0.59 0.84 Crillet 4HP™ 100 0.18 0.44 0.64 Plurol Oleique CC497™/Lipoid S75™ MCT 50:50 v/v 50** 0.31 2.41 6.26 Labrafil M 1944 CS™ 100 0.30 5.86 9.16 油酸(超精製） 100 0.04 0.18 0.29 Phosal 53 MCT™/乙醇9:1 v/v 50 n.d. 0.14 0.18 *相對於ABT-263之峰值以峰值百分比分析亞砜 **由於脂質媒劑中之低藥物溶解度而使用較低濃度 n.d.不可偵測 147994.doc -130- 201041880 根據以上研究可概述以下内容。 •在諸如Phosal 53 MCT™或Lipoid S75™ MCT之基於磷脂 醯膽鹼之脂質賦形劑中可見極少或僅微量亞颯生長。 •在Imwitor 742TM、Capmul PG-8™及油酸（超精製級）中可 見極少或僅微量亞砜生長。 •在Tween 8 0TM中可見中等程度之亞磯生長。當使用更純 級聚山梨醇酯80(Crillet 4HPTM)時降解減緩。 • Labrafil Μ 1944 CS™ 及 Plurol Oleique CC497™兩者均與 ABT-263之顯著降解有關。此兩種賦形劑之結構中均含 有油酸，且已知油酸之不飽和性質促進氧化反應。此可 為此等賦形劑中藥物之化學不穩定性的原因。 實例5 :三相脂質溶液系統中ABT-263游離鹼之化學穩定性 儘管在實例4之兩週應力測試期間ABT-263似乎在超精製 油酸中穩定，但使用多組份媒劑之後續測試顯示含有油酸 之藥物溶液在靜置後產生顏色變化。使用ABT-263於 q Imwitor 742™/油酸/Tween 80TM(以重量計 30:40:30 ;「IOT-343」）中之溶液及 ABT-263 於 Imwitor 742™/Phosal 53 MCTTM/Tween80TM(以重量計40:40:20 ;「IPT-442」）中之溶 • 液在環境溫度下進行比較儲存研究。ΙΟΤ-343媒劑本身無 - 色，且向媒劑中添加10重量％之ABT-263游離鹼僅使其具 有極淡黃色，但在儲存後所得ABT-263溶液之顏色顯著變 深。此與10重量％ ABT-263游離鹼於IPT-442溶液中之溶液 相反，該溶液原先具有黃色媒劑，但在儲存後僅稍微變 深。在環境條件下儲存3個月後對兩種藥物溶液之HPLC分 147994.doc -131 - 201041880 析證實顏色變化與降解有關（IOT-343系統之總亞砜含量為 1.3%且ΙΡΤ-442系統之總亞砜含量為0.5%)。因此，自將用 於ΑΒΤ-263液體填充膠囊調配物之脂質賦形劑中排除油 酸。 使用不同三相脂質組合對ΑΒΤ-263游離鹼脂質溶液進行 之進一步應力測試顯示Labrafil Μ 1944 CST、：iF與ΑΒΤ-263 之顯著氧化降解有關。如表8中呈現之三週應力測試之結 果所示，含有Labrafil Μ 1944 CS™之調配物在40°C下無抗 氧化劑或氮氣吹洗情況下儲存後顯示顯著亞砜生長。另一 方面，ΑΒΤ-263 之 Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80™(以重量計20:50:30 ;「IPT-253」）溶液（其不含油酸及 Labrafil Μ 1944 CSTM)與其他測試調配物（亦即Labrafil Μ 1944 CS™/油酸/Tween 80™(以重量計 30:40:30 ;「LOT-343」 )及 Labrafil Μ 1944 CSTM/Imwitor 742TM/Tween 80ΤΜ (以重量計40:30_·30 ;「LIT-433」））相比顯示顯著增強之化 學穩定性。因此，自將用於ΑΒΤ-263液體填充膠囊調配物 之脂質賦形劑中排除Labrafil Μ 1944 CS™以及油酸兩者。 表8· ΑΒΤ-263游離鹼之三相脂質溶液中之亞礒形成 三相脂質溶劑系統 濃度(mg/g) 總亞硬％(w/w)1 初始 1週 2週 3週 LOT-343 100 2.49 3.70 4.11 無資料 LIT-433 100 0.21 3.20 5.13 無資料 LIT-433 150 0.23 2.28 3.61 3.80 IPT-253 150 n.d. 0.26 0.47 0.56 147994.doc -132- 1 相對於ΑΒΤ-263之峰值以峰值百分比分析亞颯 n.d.不可偵測 201041880 實例6 :脂質溶液系統中aBT-263游離鹼之抗氧化測試 在兩種不同脂質溶液系統：（l)Lipoid S75™ MCT及（2) 三相脂質系統（LIT-433 ;參見上文）中含有100 mg/g ABT-. 263游離鹼之脂質溶液中評估不同抗氧化劑抑制氧化降解 之有效性。故意選擇後者作為短時間内促進顯著降解之系 統’用作抗氧化劑篩選。具有氮氣吹洗之4〇。〇下兩週應力 測試期間的亞硬形成展示於表9中。 表9·抗氧化劑對ABT-263游離鹼溶液中亞礙形成之影響 抗氧化劑 抗氡化劑濃度 總亞碉*%(w/w)* Lipoid S75™ MCT 中 LIT-433 中 初始 1週 2週 初始 1週 2週 0.06 0.42 0.68 0.21 3.20 5.13 抗壞血酸棕櫚酸酯 100 莫耳。/〇** n.d. n.d. n.d. 0.31 1.37 2.07 BHA 100莫耳％** 0.13 0.26 0.30 0.43 2.25 3.66 BHT 100 莫耳。/〇** 0.08 0.17 0.27 0.37 2.07 3.40 偏亞硫酸氫鈉*** 〇.1%(\ν/\ν、 混濁溶液 0.18 1.95 3.07 硫代硫酸鈉*** 0.1%(wAv) 混濁溶液 0.18 2.64 4.31 硫代甘油 100莫耳％** 0.08 0.09 0.13 0.33 0.50 0.56 (X-生育紛 145 莫冬。 0.20 0.27 0.50 0.41 3.99 9.23 n.d.未測定（抗壞企酸棕櫚酸酯在此溶劑中不能以100%相 對莫耳濃度溶解） *相對於ABT_263之峰值以峰值百分比分析亞砜 "相對於ABT-263之莫耳濃度 ***製備15% w/v之水性儲備溶液以用於抗氧化劑添加。 ABT-263游離鹼在Lip〇id S75™ MCT媒劑中與在LIT-433 媒劑系統中相比降解程度要低得多。硫代甘油在兩種媒劑 系統中均提供對藥物氡化之有效抑制。在LIT-433媒劑系 統中’抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯曱醚（BHA)、丁 147994.doc -133- 201041880 基化羥基甲笨（ΒΗΤ)、偏亞硫酸氫鈉及硫代硫酸鈉在測試 濃度下在一定程度上抑制氧化降解，但α-生育酚無效。應 注意，偏亞硫酸氫鈉及硫代硫酸鈉之濃度比提供ΑΒΤ-263 之等莫耳量之濃度低得多。甚至在所使用之低濃度下，與 此等抗氧化劑一起添加水產生混濁溶液。抗壞血酸棕橺酸 酯、ΒΗΑ及ΒΗΤ之濃度比通常用於抗氧化劑目的之濃度高 得多。 實例7 : ΒΗΑ作為三相脂質溶液系統中ΑΒΤ-263游離鹼之 抗氧化劑 由於其有利親脂性且在脂質系統中廣泛用作抗氧化劑， 在含有150 mg/g ΑΒΤ-263之兩種另外三相媒劑系統（ΙΡΤ-253及LIT-433)中在更通常用於BHA之濃度下測試BHA之抗 氧化有效性。在無氮氣吹洗之40°C下應力條件下進行測 試。如表10所示，在兩種系統中，添加0.2°/。w/w BHA對 亞砜形成不產生任何抑制。推斷出諸如BHA及BHT之自由 基清除劑型抗氧化劑似乎不能有效保護ΑΒΤ-263免於在脂 質溶液中氧化降解。 表10. ΒΗΑ對ΑΒΤ-263游離鹼溶液中亞砜形成之影響 三相系統 抗氧化劑 總亞項*%(w/w) 初始 1週 2週 3週 4週 ΙΡΤ-253 無 n.d. 0.26 0.47 0.56 0.67 0.2% w/w BHA 0.06 0.29 0.49 0.58 0.68 LIT-433 無 0.23 2.28 3.61 3.86 4.19 0.2% w/w BHA 0.24 2.22 3.54 3.80 4.19 n.d.不可偵測 實例8 : ΑΒΤ-263游離鹼之磷脂溶液系統 147994.doc -134- 201041880 基於上述研究，含有填脂酸膽驗之賦形劑Phosal 53 MCT™及Lipoid S75™ MCT經推斷對ABT-263游離鹼提供 優良化學穩定性及藥物溶解度。然而，由於高黏度（Phosal 53 MCT™)或不充足藥物溶解度（Lipoid S75™ MCT)，此等 預摻合賦形劑不適於單獨用作ABT-263液體填充膠囊之媒 劑。聚山梨醇酯80可用於增強媒劑中之藥物溶解度。諸如 Capmul PG-8™或Imwitor 742™之賦形劑可用於降低脂質· 溶液之黏度。其兩者均顯示與ABT-263化學相容。基於 FDA批准之藥物產品中之先前經驗，Imwitor 742TM優於 Capmul PG-8TM。 因此，在開發原型液體填充膠囊時，將注意力集中於諸 如 Phosal 53 MCTTM、Lipoid S75™ MCT、聚山梨醇酯 80(較佳為諸如Crillet 4HPTM及超精製Tween 8〇tm之更純形 式）及Imwitor 742™之賦形劑。 在原型膠囊調配物篩選中研究兩種含有多種賦形劑比率 之 Imwitor 742™/Phosal 53 MCT™/Tween 80TM(縮寫為 「IPT」）系統或 Imwitor 742TM/Lipoid S75TM MCT/Tween 80™(縮寫為「1ST」）系統的三相脂質媒劑系統。三相摻合 物中Imwitor 742™之含量限於不超過40%，且聚山梨醇酯 80之含量不超過20%。「IPT」或「1ST」後的三個數字字 尾係指三種賦形劑成份之各別百分比，在每一情況下省略 最末零。 基於媒劑可混溶性、ABT-263游離鹼於媒劑中之溶解 度、所得溶液之黏度（根據自滴管釋放時黏絲之嚴重程度 147994.doc -135- 201041880 判斷）及藥物溶液之自分散性（在1 〇重量％藥物負載量下）選 擇原型調配物，如表11及表12中分別關於ΙΡΤ及1ST系統所 概述。ΙΡΤ及1ST系統之示意性相圖（圖1及圖2)進一步說明 選擇方法。 如自表11及表12以及圖1及圖2中之相圖可見，ΙΡΤ系統 與相應1ST系統相比通常提供較佳媒劑可混溶性、藥物溶 解度及分散性。基於以下基本原理，選擇ΙΡΤ-262及IST-262(稍後由IST-172置換）作為原型媒劑系統。 需要基於磷脂醯膽鹼之溶劑（例如呈Phosal 53 MCT™或 Lipoid S75™ MCT形式）以確保膠囊調配物之化學穩定性 (與生物可用性，參見下文）。由於用於口服產品之卵磷酯 之低毒性及高耐受性，該溶劑之量幾乎不受限制。 需要聚山梨醇酯80(尤其高純度級）以促進媒劑中之藥物 溶解度及增強脂質調配物之自分散性。基於ABT-263之典 型曰劑量（例如，200-250 mg)及聚山梨醇酯80之最大曰劑 量（418 mg)，限制聚山梨醇酯80之含量在含10%藥物負載 量之原型調配物之媒劑中不超過20%為合理的。基於化學 穩定性考慮，更高含量之聚山梨醇酯80亦不利。 在IPT系統中，需要Imwitor 742™以使最終藥物溶液之 黏度降至允許機器膠囊填充之水準。在1ST系統中，亦需 要Imwitor 742™以增強媒劑系統之可混溶性，因為Lipoid S75™ MCT及聚山梨醇酯80並非可以所有比率混溶。然 而，兩種原型系統中Imwitor 742TM之量限於不超過20%。 根據表12將注意到，IST-1 72系統展現不良媒劑可混溶 147994.doc -136- 201041880 性。然而’發現在添加ΑΒΤ-263游離鹼後，整個系統之可 混溶性變為可接受；因此IST-172調配物變為可接受之用 於囊封之原型液體。 表11.含10〇/〇 ABT-263游離驗之IPT系統之調配物性質 媒劑 ""媒劑可混溶性 藥物溶解度 黏絲* 分散性(描述） IPT-190 V V +Η- 藉由劇烈震盪分散 IPT-280 V V +十 #1由劇烈震盪分散 IPT-370 V V 藉由輕微露滠分勒： IPT-460 λΙ yl 藉由輕概雷湯合勒 IPT-091 V V +++ 韁由劇烈震盪分散 IPT-181 V V -Η- 藉由劇烈震盪分散 IPT-271 "] V λ/ 精由劇烈震盪分散 IPT-361 V V + 藉由劇烈震滠分散 IPT-451 V V - 藉由輕微震懣分散 IPT-082 Ί 藉由劇烈雷湯合嵛 IPT-172 V V ++ 藉由輕微震盪分散 IPT-262 1 V V 藉由輕撒雷湯合勒 IPT-352 "1 V V + 藉由輕微震盪分散 IPT-442 V V - 藉由輕微震盪分散 V媒劑可混溶，或藥物完全溶解於媒劑中 *黏絲：+++極其；++顯著；+輕微；_無 〇 表12.含1〇% ABT-263游離鹼之IST系統之調配物性質 媒劑 IST-190 IST-280 •混溶性 藥物溶解度 _V~ 黏絲* _分散性f描述)__ 油滴散佈但直至劇烈露湯才分崭 V - IST-370 IST-460 IST-091 IST-181 IST-271 ΤΟΤ* ο /Γ1 -^ "V _>田滴散怖但直至劇列雷湯士公摒 〜V X n/a n/a X n/a n/a ^ X V n/a n/a x V - 藉由輕微震邊分散 V V - 藉由輕微震滠合帑 lol-iol IST-451 IST-082 IST-172 IST-262 IST-352 IST-442 ----v X n/a n/a V X n/a n/a x n/a n/a n/a x v -H- 藉由輕微震盪快遠合崙 〜v V + 藉由輕微露盪快速分嵛 V V + 藉由輕微震盪分檄 V X n/a n/a 147994.doc -137- 201041880 媒劑可混溶，或藥物完全溶解於媒劑中 X媒劑不可混溶或可混溶但為混濁的，或存在殘餘固體 (由於不溶解之藥物或沈澱） n/a由於不可混溶之媒劑而未製得溶液，或由於不溶解之 藥物而未進行分散性測試 * 黏絲：+++極其；++顯著；+輕微；-無 實例9 ·· ABT-263游離驗之基於_脂之溶液的抗氧化劑選擇 基於初始抗氧化劑篩選（參見實例6)，使用偏亞硫酸氫 鈉（NaMTBS)或硫代甘油作為抗氧化劑（連同〇.〇1% EDTA) 對兩種原型調配物進一步進行加速穩定性研究。 評估純NaMTBS於含1〇% ABT-263游離鹼及〇.〇1% EDTA(如乙二胺四乙酸二鈉鈣）之IPT_262溶液及含1〇〇/0 ABT-263游離驗及0.01% EDTA(如乙二胺四乙酸二納轉）之 IST-262溶液中之溶解度。在低至0_05% w/w(或相對於 ABT-263約2%莫耳濃度）<NaMTBS固體濃度下，在環境溫 度條件下旋轉混合5天後，所有溶液中均殘存固體。 由於NaMTBS之不良脂質溶解度，將其引入脂質溶液中 之替代方法為藉由向脂質溶液中添加NaMTBS之經濃縮之 水性儲備溶液。舉例而言，當向Phosal 53 MCT™/乙醇9:1 v/v中之50 mg/ml游離鹼溶液中添加15% w/v NaMTBS溶液 直至最終NaMTBS濃度為9 67 mg/ml(或相對於ABT-263 1 〇〇%莫耳濃度）時，獲得澄清溶液。然而，當NaMTBS之 最終濃度增加至1 50。/。相對莫耳濃度或1 5〇%相對莫耳濃度 以上時’ i用1 5% w/v餘備溶液使得脂質溶液變混濁。使 147994.doc -138 < 201041880 用濃度大於20%之儲備溶液亦引起溶液混濁，表明過量水 與過量NaMTBS均可產生混濁溶液。 實例10:含抗氧化劑之基於磷脂之調配物中之亞颯形成 如表13中所示，來自兩週加速穩定性研究（應力條件： 40°C，有氮氣吹洗）之結果表明在抑制兩種原型調配物中 之亞碉形成方面硫代甘油不如NaMTB S有效。 然而，研究結果亦顯示隨NaMTBS添加之水可不利地影 響藥物溶液之化學穩定性，且已顯示此與ABT-263形式（游 離鹼或雙鹽酸鹽）或所用媒劑系統無關（參見表14 ; 40°C下 兩週研究，有氮氣吹洗）。因此，選擇最終濃度為0.05% (w/w)NaMTBS，且亦應保持MTBS儲備溶液之濃度低於約 1 5% w/v以避免混濁。 表13.用於囊封之ABT-263原型液體中之亞颯形成 媒劑 抗氧化劑 所添加水％1 總 #^%(w/w) 初始 1週 2週 1ST-172 無 0 0.06 0.34 0.54 1ST-172 0.05% NaMTBS+0.01% EDTA 0.32 0.19 0.28 0.22 1ST-172 0.55%硫代甘油+0.01% EDTA 0 0.22 0.27 0.55 IPT-262 無 0 0.14 0.41 0.55 IPT-262 0.05% NaMTBS+0.01% EDTA 0.32 0.43 0.31 0.23 IPT-262 0.55%硫代甘油+0.01% EDTA 0 0.11 0.26 0.42 147994.doc -139- 1 由15% w/v NaMTBS儲備溶液提供之以調配物之百分 比計之水 201041880 表14.ABT-263脂質溶液中之亞磯形成：NaMTBS及水之影響 媒劑 ABT-263 形式 ABT-263 濃度 抗氧化劑 水％ 總亞硬 %(w/w) PE-91 游離驗 (I型） 50 mg/ml 無 0 0.47 PE-91 游離驗 (I型） 50 mg/ml 無 3.00 0.66 PE-91 雙鹽酸鹽 50 mg/ml 無 0 1.90 PE-91 雙鹽酸鹽 50 mg/ml 0.05% NaMTBS+0.01% EDTA 0.32 0.53 PE-91 雙鹽酸鹽 50 mg/ml 0.1 % NaMTBS+0.01 % EDTA 0.61 0.84 PE-91 雙鹽酸鹽 50 mg/ml 0.2% NaMTBS+0.01% EDTA 1.17 0.97 1ST-172 游離鹼 (I型） 100 mg/g 無 0 0.54 1ST-172 游離鹼 ㈣ 100 mg/g 0.05% NaMTBS+0.01% EDTA 0.32 0.22 1ST-172 游離鹼 ㈣ 100 mg/g 0.1 % NaMTBS+0.01 % EDTA 0.61 0.22 1ST-172 游離驗 (I型） 100 mg/g 0.2% NaMTBS+0.01% EDTA 1.17 0.58 IPT-262 游離驗 (I型） 100 mg/g 無 0 0.55 IPT-262 游離鹼(I 型） 100 mg/g 0.05% NaMTBS+0.01% EDTA 0.32 0.23 IPT-262 游離驗 ㈣ 100 mg/g 0.1% NaMTBS+0.01% EDTA 0.61 0.37 IPT-262 游離鹼 (I型） 100 mg/g 0.2% NaMTBS+0.01% EDTA 1.17 0.58 實例11 :原型液體填充膠囊之活體内藥物動力學 向犬投與兩份100 mg/g ABT-263游離鹼液體填充膠囊原 型調配物（單劑量，非空腹條件）以評估其活體内藥物動力 學從而與ABT-263游離鹼及雙鹽酸鹽於含0.01% EDTA之 Phosal 53 MCTTM/乙醇 9:1 v/v 中之 50 mg/ml口服溶液進行 比較。測試之調配物為： 調配物 3 : 100 mg/g ABT-263 游離驗之 Imwitor 742™/ Phosal 53 MCT™/Tween 80™ 20:60:20(「IPT-262」）溶 147994.doc -140- 201041880 液’液體填充勝囊； 調配物 4: 100 mg/g ABT-263 游離鹼之 Imwitor 742™/ Lipoid S75TM MCT/Tween 80™ 20:60:20(「IST-262」）溶 液，液體填充膠囊； 調配物 5 : 50 mg/ml ABT-263游離鹼之Phosal 53 MCT™/乙 醇（9:1 v/v)溶液，口服溶液；及 調配物 6 : 50 mg/ml ABT-263雙鹽酸鹽之Phosal 53 MCT™/ 乙醇（9·· 1 v/v)溶液，口服溶液。 以5 0毫克/犬之劑量在六條犬之組中評估各調配物。在 同一犬組中以連續方式投與調配物3(IPT-262)及調配物4 (IST-262)，且在另一犬組中以連續方式投與調配物5及調 配物6。在給藥前使犬空腹隔夜，但在給藥前30分鐘提供 食物。在各研究完成時藉由HPLC-MS/MS測定母藥物之血 漿濃度。結果呈現於表15中。 表15.原型液體填充膠囊（3及4)與比較液體調配物（5及6)相 比之犬藥物動力學 調配物 Cmaxbg/ml) Tmax(h) AUC(pg.h/ml) F% 3 9.8 4.7 98.6 41.9 4 11.0 2.5 76.8 31.8 5 11.3 6.0 107.8 42.5 6 11.9 4.5 94.1 37.7 調配物3之血漿峰值濃度（Cmax)比調配物4略低，但調配 物3之AUC比調配物4高，顯然係由於吸收較慢。調配物4 顯示給藥後更穩定但較短之Tmax(2-3小時）。液體填充膠囊 調配物3提供與口服溶液（調配物5及6)類似之血漿Cmax、 AUC及生物可用性（F%)。基於此等結果，選擇IPT-262原 147994.doc -141 - 201041880 型（調配物3)作為用於人類臨床研究之液體填充膠囊調配 物。 實例12 :含NaMTBS之原型調配物及不含NaMTBS之原型 調配物之儲存穩定性 已就兩種實驗室規模批次之原型ABT-263液體填充膠囊 調配物獲得初步物理及化學穩定性結果。兩批次之間的唯 一差異在於存在或不存在抗氧化劑（偏亞硫酸氫鈉）。兩批 次之組合物展示於表16中。 表16.用於穩定性研究之膠囊之原型液體之組合物 組份 批次1(含抗氧化劑） 批次2(不含4 宄氧化劑） 毫克/膠囊 % w/w 毫克/膠囊 % w/w ABT-263游離鹼 50.0 10.0 50.0 10.0 偏亞硫酸氫納 0.25 0.05 - - 乙二胺四乙酸二鈉鈣 0.025 0.005 0.025 0.005 水* 2.48 0.50 0.23 0.05 Phosal 53 MCT™ 268.35 53.67 269.85 53.97 辛酸/癸酸單甘油酯及辛酸/ 癸酸二甘油酯 89.45 17.89 89.95 17.99 聚山梨醇酯80 89.45 17.89 89.95 17.99 總計 500.0 100.0 500.0 100.0 *僅包括隨偏亞硫酸氫鈉及乙二胺四乙酸二鈉鈣添加之水 將具有表16中展示之組合物的液體囊封於0號硬明膠膠 囊中且將膠囊置於發泡包裝中以用於化學穩定性研究。在 多種條件下儲存1個月後之資料呈現於表17中。表17中展 示之水含量係由分析測定，且不與表16中之隨NaMTBS及 乙二胺四乙酸二鈉鈣添加之水量直接相關。 自表1 7可見添加抗氧化劑偏亞硫酸氫鈉顯著抑制總亞砜 形成，尤其在40°C及75% RH之應力儲存條件下。 147994.doc -142- 201041880 表17.含抗氧化劑之原型膠囊及不含抗氧化劑之原型膠囊 之化學穩定性結果 批次 儲存條件 初始 1個月 亞砜總量 降解物 總量 水含量 (%)* 亞破總量 降解物 總量 水含量 (%) 1(含抗氧 化劑） 5°C n.d. 0.03% 2.7 n.d. 0.03% 3.1 25〇C 60% RH n.d. 0.03% 2.7 n.d. 0.06% 3.6 40°C 75% RH n.d. 0.03% 2.7 n.d. 0.03% 4.8 2(不含抗 氧化劑） 5°C 0.08% 0.14% 3.2 0.12% 0.17% 3.3 25 r 60% RH 0.08% 0.14% 3.2 0.08% 0.11% 3.1 40°C 75% RH 0.08% 0.14% 3.2 0.29% 0.42% 3.8 * 填充溶液之初始水含量：批次1為0.4% ;批次2為0.2% n.d.不可偵測 實例13 :說明性奈米顆粒懸浮液之製備 如以下描述藉由高壓均質化製備ABT-263奈米顆粒懸浮 液調配物。調配物具有以下組合物（所有百分比均以重量/ 體積表示）之水溶液 〇 調配物7 5%(4.65%游離鹼當量） 3% 5%(4.65%游離鹼當量） 3% ABT-263雙鹽酸鹽 泊洛沙姆1 8 8 調配物8 ABT-263雙鹽酸鹽 泊洛沙姆1 8 8

NaHC03 8.4% 製備含有指定量之泊洛沙姆188(PluronicTM F68)及碳酸 147994.doc -143- 201041880 氫鈉（NaHC03)(在調配物8之情況下）的水溶液。使用 Sonifier™均質器（Branson Ultrasonic, Danbury, CT)在各水 溶液中分散足以提供5%重量/體積（50 mg/ml)懸浮液之量的 結晶ABT-263雙鹽酸鹽。接著向Microfluidizer™ M-110L處 理器（Microfluidics International Corp·, Newton, MA)之樣 品儲集器中添加所得分散液且在12,000 psi(約82.5 MPa)下 處理2小時。藉由使分散液穿過浸於連接至冷卻器之水浴 中的熱交換器將樣品溫度始終保持在20士2°C之溫度下。 在製備後立即對所得懸浮液（調配物7及8)進行粒度量測 且在5°C下儲存14天後再進行粒度量測（參見實例14)。將調 配物8用於犬中之口服藥物動力學（PK)研究（參見實例15)。 實例14:碳酸氫鈉對奈米懸浮液之粒度穩定性的影響 將調配物7及8就其粒度分佈（D9Q及D5Q)進行比較。在製 備懸浮液後立即（t=0)進行粒度量測且在5°C下儲存14天後 再進行粒度量測。另外，在用20 ml 0.9%氯化鈉（NaCl)溶 液稀釋1 ml各懸浮液後，在t=0時量測懸浮液之粒度。資料 提供於表1 8中。 表18.奈米懸浮液調配物7及8之D9〇及Ds〇粒度（μιη) 調配物7 調配物8 (無 NaHC03) (8.4% NaHCOs) 〇90 〇50 〇90 〇50 t=0 1.126 0.490 0.605 0.291 5°C下14天 1.214 0.570 0.621 0.295 0.9%NaCl 中 t=0 1.712 0.886 0.596 0.295 實例15 :說明性奈米懸浮液之藥物動力學 在非空腹米格魯犬（beagle dog)(n=4)中在5 mg/kg口服劑 147994.doc -144- 201041880 量後評估實例13之調配物8之單劑量藥物動力學。以兩種 方式投與調配物：藉由經口管飼及以膠囊形式。亦僅藉由 經口管飼向經組織胺預處理之空腹犬（n=4)投與調配物8。 出於比較目的，向非空腹犬投與ABT-263雙鹽酸鹽於脂質

介質中之溶液調配物（調配物C，藉由在phosal 53 MCTTM 及乙醇之90:10混合物中以25 mg/ml之濃度溶解ABT-263雙 鹽酸鹽粉末而製備）。已在臨床研究中使用調配物c評估 ABT-263。 〇 在給藥前及投藥後0·25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、 9、12、15及24小時自各動物之頸靜脈獲得連續肝素化血 液樣品。藉由離心（在約4t：下，2,〇〇〇 rpm，歷時1〇分鐘） 刀離血漿且藉由乙腈使用蛋白質沈澱分離ABT_263。 利用 5〇x3 mm Keystone BetasU CNTM 5 μιη管柱以乙腈/ 〇·ι%三氟乙酸為移動相（以體積計5〇:5〇)在〇 7 mL/min流動 速率下使ABT-263與内標彼此分離且與共萃取污染物分 〇 離用具有加熱喷霧器界面之Sciex API3000TM生物分子質 量刀析器進行刀析使用Sciex施叫口⑽tm軟體測定 263及内&峰面積。藉由對外加血衆標準相對於濃度之峰 面積比々(母料/内;^ )進行最小二乘法線性回歸分析（非加權） 來4算各樣抑之A毁藥物濃度。冑用⑽如3 ⑽⑽啡)對血聚濃度資料進行多指數曲線擬合。 使用線性梯形法則計算給藥後〇至t小時（最後量測血漿濃 度之時間，此處為24小時、‘將、曲ώ , ')血漿濃度-%間曲線下之面積 (AUC0_24)以用於血漿濃度-時間概況。 147994.doc -145- 201041880 給藥後24小時内之平均血漿濃度展示於圖3中。 所計算之平均PK參數概述於表19中。 表19.犬（除非另有說明，否則為非空腹）中之PK參數（平均 ±SEM)

Cmax _ml) Tmax ⑻ AUC〇_24 (pg.h/ml) 生物可用性 F% 調配物C(比較性） 9.09±1.33 6·3±1·6 54·5±6·3 22.4±2.6 調配物8，經口管飼 7.78±0.35 2·3±0.3 45.2±2.6 19·9±1·2 調配物8，以膠囊形式 7.52士2.46 3.0±0.4 48.3士12.4 21.3±5.5 調配物8，經口管飼 (空腹犬） 5.56±0.46 3·3±0·3 35.6±0.6 15.7±0.2 實例16 : ABT-263雙鹽酸鹽之固態分散體之製備 使ABT-263雙鹽酸鹽結晶鹽與界面活性劑及水溶性聚合 物以下列重量比混合·· 10.8% ABT-263鹽（10%游離鹼當量）；10%界面活性劑； 79.2%聚合物 21.5% ABT-263鹽（20%游離鹼當量）；10%界面活性劑； 68.5%聚合物 32.3% ABT-263鹽（30%游離鹼當量）；10%界面活性劑； 57.7%聚合物 43% ABT-263鹽（40%游離鹼當量）；10%界面活性劑；47% 聚合物 不同系列之界面活性劑為TPGS、Span™ 20或Tween™ 20。不同系列之聚合物為共聚維酮（Kollidon™ VA 64)、聚 維酮 K-30 或 HPMC-AS。 在每一情況下在甲醇中溶解成份之混合物。使用 147994.doc 146- 201041880

Genevac™系統在真空中65°C下移除甲醇，且使所得固態 分散體冷卻至環境溫度。 在每一情況下經由40目篩網篩分固態分散體以提供降低 粒度之粉末。所得粉末用於藉由差示掃描熱量測定（DSC) 測定Tg，藉由熱解重量分析（TGA)測定殘餘溶劑及水份， 藉由粉末X射線繞射（PXRD)表徵結晶度或無結晶性，及測 定在25°C/60% RH及40°C/75% RH下儲存時的物理穩定 性。 在每一情況下，固態分散體粉末與ProSolv HD 90TM、交 聯羧甲纖維素鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉以82:15:2:1之重量 比摻合。將所得摻合物填充入具有視藥物負載量而定之大 小的硬明膠膠囊中，以提供50 mg單位劑量之ABT-263。使 用USP裝置II測試膠囊在含7.6 mM TweenTM 80之pH 6.5緩 衝介質中的溶解（參見下文實例17)。 發現所有經測試之如上製備之ABT-263雙鹽酸鹽固態分 散體具有70-110°C範圍内之Tg。TGA顯示共聚維酮/HPMC-AS分散液具有最低水份含量（2-4%)且聚維酮分散液（與所 用界面活性劑無關）具有最高水份含量（8-10%)。PXRD顯 示無結晶性，亦即所有固態分散體中ABT-263雙鹽酸鹽均 為非晶形。僅使用HPMC-AS作為聚合物載劑製備之ABT-263雙鹽酸鹽固態 分散體 顯示在 1個月 内可接 受之儲存穩定 性。當使用聚維酮或共聚維酮時，在25°C /60% RH與 40°C /75% RH下之開放孤儲存穩定性測試中均觀測到潮解 趨勢。 147994.doc -147- 201041880 實例17 : ABT-263游離鹼之固態分散體之製備 在丙酮中溶解ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽結晶鹽，且添加NaOH以 使ABT-263雙鹽酸鹽轉化為游離鹼。NaCl副產物沈澱且藉 由過濾移除。 以如下重量比向所得ABT-263游離鹼之丙酮溶液中添加 界面活性劑及水溶性聚合物： 10% ABT-263游離鹼；10%界面活性劑；80%聚合物 20% ABT-263游離鹼；10%界面活性劑；70%聚合物 30% ABT-263游離鹼；10%界面活性劑；60%聚合物 40% ABT-263游離鹼；10%界面活性劑；50%聚合物 不同系列之界面活性劑為TPGS、Span™ 20或TweenTM 20。不同系列之聚合物為共聚維酮（Kollidon™ VA 64)或 HPMC-AS。 使用Genevac™系統在真空中65°C下移除丙酮，且使所 得固態分散體冷卻至環境溫度。 在每一情況下經由40目篩網篩分固態分散體以提供降低 粒度之粉末。如實例1 6中，所得粉末用於藉由DSC測定 Tg，藉由TGA測定殘餘溶劑及水份，藉由PXRD表徵結晶 度或無結晶性，及測定在25°C/60% RH及40°C/75% RH下 儲存時的物理穩定性。 在每一情況下，固態分散體粉末與ProSolv HD 90™、交 聯羧曱纖維素鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉以82:15:2:1之重量 比摻合。將所得摻合物填充入具有視藥物負載量而定之大 小的硬明膠膠囊中，以提供50 mg單位劑量之ABT-263。測 147994.doc -148- 201041880 試膠囊在含7.6 mM Tween™ 80之pH 6.5緩衝介質中的溶解 (參見以下實例18)。 發現所有經測試之如上製備之ABT-263游離鹼固態分散 體具有70-110°C範圍内之Tg。TGA顯示共聚維酮及HPMC-AS分散液具有低水份含量（2-4%)。PXRD顯示無結晶性， 亦即所有固態分散體中ABT-263游離鹼均為非晶形。使用 共聚維酮或HPMC-AS作為聚合物載劑製備之ABT-263游離 鹼固態分散體顯示在1個月内可接受之儲存穩定性，而無 任何潮解跡象。 實例18:固態分散體之溶解概況 在含7.6〇1]^1丁\^6111^80之卩116.5缓衝介質中之代表性溶 解（藥物釋放）概況展示於圖4(ABT-263雙鹽酸鹽）及圖 5(ABT-263游離鹼）中。 如圖4所示，在20%藥物負載量下，具有68.5%共聚維酮 及10% TPGS之ABT-263雙鹽酸鹽固態分散體顯示中等藥物 釋放速率，其在約80%釋放時達到穩定。自具有Span™ 20 或尤其Tween™ 20作為界面活性劑之類似分散液之釋放緩 慢得多。 與之相比，如圖5所示，在相同20%藥物負載量下，具 有 70%共聚維酮及 10% TweenTM 20或 10% TPGS之ABT-263 游離驗固態分散體顯示快速藥物釋放。在游離驗分散液情 況下，僅Span™ 20界面活性劑導致顯著較緩慢釋放。 在ABT-263雙鹽酸鹽與ABT-263游離鹼分散液調配物中 釋放速率均隨藥物負載量而變化，在兩種情況下20%分散 147994.doc -149- 201041880 液與30%或40%分散液相比顯示較快釋放。 與自ABT-263游離鹼製備之類似固態分散體不同，含有 ABT-263雙鹽酸鹽、共聚維酮及Tween™ 20之固態分散體 顯示殼形成。咸信此殼形成係由藥物沈澱於膠囊填塞表面 上而造成。 在另一研究中，共聚維酮基質中ABT-263雙鹽酸鹽之固 態分散體（用HPMC-AS替代5%共聚維酮及未用HPMC-AS替 代5%共聚維酮）在HPMC-AS存在下顯示較慢藥物釋放。 實例19 :聚合物載劑對ABT-263雙鹽酸鹽分散體之溶解概 況的影響 測試具有不同聚合物載劑之固態分散體以觀測聚合物載 劑對溶解速率之影響。用ABT-263雙鹽酸鹽（20%游離鹼當 量）、10% TPGS及以下聚合物載劑製備4種固態分散體： 僅聚維酮 50%聚維酮+50%共聚維酮 25%聚維酮+75%共聚維酮 僅共聚維嗣 4種固態分散體之溶解概況展示於圖6中。藥物釋放速率隨 聚維顔I含量增加而增加。 實例20:犬模型中ABT-263雙鹽酸鹽分散體之藥物動力學 在非空腹米格魯犬（n=6)中相繼投與50 mg/kg 口服劑量及 1 0 ml水後評估兩種ABT-263固態分散體之單劑量藥物動力 學。在給藥前及投藥後〇·25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、 9、12、1 5及24小時自各動物之頸靜脈獲得連續肝素化血 147994.doc -150- 201041880 液樣品。藉由離心（在約4°C下，2,000 rpm，歷時10分鐘） 分離血漿且藉由乙腈使用蛋白質沈澱分離ABT-263。 比較兩種ABT-263雙鹽酸鹽固態分散體（實例19中僅含聚 維酮之固態分散體或僅含共聚維酮之固態分散體）。將粉 末分散體與ProSolv HD 90™、交聯羧曱纖維素鈉及硬脂醯 反丁烯二酸鈉以82:15:2:1之重量比摻合且將摻合物填充入 膠囊中。 Ο

利用 50x3 mm Keystone Betasil CN™ 5 μηι管柱以乙腈/ 〇.i%三氟乙酸為移動相（以體積計5化50)在0 7 mL/min流動 速率下使ABT-263與内標彼此分離且與共萃取污染物分 離。用具有加熱喷霧器界面之Sciex aPI30〇〇tm生物分子質 量分析器進行分析。使用Sciex MacQuanTM軟體測定ABT_ 263及内標峰面積。藉由對外加血漿標準相對於濃度之峰 面積比（母料/内標）進行最小二乘法線性回歸分析（非加權） 來計算各樣品之血漿藥物濃度。使用WinN〇nUn 3 (Pharsight)對血漿濃度資料進行多指數曲線擬合。 使用線性梯形法則計算給藥後〇至^、時（最後量測血装濃 度之時間)血漿濃度-時間曲線下之面積⑽‘)以用於血 渡濃度-時間概況。將外推至無窮大之剩餘面積（以最終量 測之灰聚濃度（Ct)除以最終消除速率常數⑻測定）與鞭〇 加和以得到曲線下之總面積(就“)。生物可用性係以： 自口服給藥之經劑量校正之就“除以自靜脈内（i.m (在輕度乙醚麻醉下以慢速推注⑷。w bQlus)方式投靜 脈）獲得之相應值來計算。 、 147994.doc -151 - 201041880 僅含聚維酮及僅含共聚維酮之分散體之pk參數呈現於 表20中。 表20:犬（η=6)中固態分散體組合物之ΡΚ參數 組合物 Cmax μ咖1 Cmax/D pg/ml 每 mg/kg Tmax AUC pg.h/ml AUC/D pg.h/ml 每 mg/kg F% 聚維酮 5.6 1.16 9.8 39.3 7.9 16.4 共聚維酮 9.6 1.78 4.5 64.9 11.9 24.7 儘管實例19中展示由聚維酮製備之ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽分 散體與由共聚維酮製備之ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽分散體相比提 供較佳釋放速率，但在此犬研究中其與由共聚維酮製備之 類似分散體相比生物可用性較差。 實例21:犬模型中說明性固態分散體之藥物動力學 根據與實例20相同之方案，在非空腹米格魯犬（η=6)中 評估兩種ΑΒΤ-263固態分散體之單劑量藥物動力學。製備 兩種ΑΒΤ-263固態分散體（分散體I及II)。實質上根據實例 17之方法製備之分散體I含有10% ΑΒΤ-263游離鹼、10% TPGS及80%共聚維酮。在無任何其他成份情況下將粉末分 散體填充入膠囊中以製備調配物9。實質上根據實例16之 方法製備之分散體II含有13 · 11 % ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽（12.1 8% 游離鹼當量）、15% TPGS及71.89%聚維酮。將粉末分散體 與ProSolv HD 90™、乙醇酸澱粉鈉及硬脂醯反丁烯二酸鈉 以82:15:2:1之重量比摻合且將摻合物填充入膠囊中以製備 調配物1 0。 調配物9及調配物10之PK參數呈現於表21中。 147994.doc -152- 201041880 表21 :犬（n=6)中固態分散體組合物之PK參數 調配物 Cmax Hg/ml Cmax/D Hg/ml 每 mg/kg Tmax h AUC pg.h/ml AUC/D μ^·Μη1 每 mg/kg F°/〇 9 7.5 1.50 8.5 59.0 11.2 24.6 10 6.4 1.24 7.8 39.2 7.4 16.3 在此犬研究中由聚維酮製備之ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽分散體 (調配物10)與由共聚維酮製備之ΑΒΤ-263游離鹼分散體（調 配物9)相比生物可用性較差。 實例22:固態分散體產物之製備及表徵 如以下表22中所示製備多種組合物之調配物。在摻合器 中混合ΑΒΤ-263與共聚維酮（Ν-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯 之共聚物）及增溶劑之預顆粒化混合物。如所指示，添加 1%耀·態二氧化石夕以改良流動性質。在Leistritz micro 18 GMP擠壓機中在如表22所示之擠壓溫度下擠壓粉狀混合 物。 絕對生物可用性比較活性藥物在經口投與後在全身循環 中之生物可用性（以曲線下之面積或AUC估算）與同一藥物 在靜脈内投與後之生物可用性。在表22中，在向已進食犬 投與50 mg劑量之ΑΒΤ-263後測定生物可用性（F%)。 147994.doc 153- 201041880 表22:固態分散體之組合物、穩定性及於犬中之生物可 用性 調配物 11 12 13 14 15 16 17 18 ABT-263雙鹽酸鹽(％) 10 10.7 10.7 10.7 10 10 10 10 共聚維酮(％) 80 72.3 72.3 72.3 80 79 80 79 聚山梨醇酯20(%) 10 10 5 Span™ 20(%) 5 5 Vitamin E-TPGS™(%) 10 2 5 5 月桂基硫酸納(％) 6 6 6 丙二醇(％) 3 5 5 5 5 膠態二氧化矽(％) 1 1 1 1 1 擠壓溫度(°C) 140 140 140 140 140 140 130 130 降解產物總量(％) 1.83 1.11 1.22 1.05 2.78 1.07 1.68 0.93 亞礙總量(％) n.d. 0.77 0.71 0.69 n.d. n.d. n.d. n.d. 生物可用性(F%) 27.5 32.6 25.9 27.0 31.7 n.d. 26.7 n.d. 同一研究中調配物C之F% 22.4 31.5 29.2 29.2 22.4 n.d. 22.4 n.d. 相對F%** 122.8 103.5 88.7 92.5 141.5 n.d. 119.2 n.d. 表22(續） 調配物 19 20 21 22 23 24 25 ABT-263形式及量(％) 雙鹽酸鹽 10.7 雙鹽酸鹽 10.7 雙鹽酸鹽 10.7 鈉鹽 10 游離驗 10 游離鹼 10 雙鹽酸鹽 10.7 共聚維酮(％) 78.3 78.3 72.3 79 79 79 72.3 聚山梨醇酯20(%) 10 Span™ 20(%) 10 Vitamin E-TPGS™(%) 5 5 5 10 10 月桂基硫酸鈉(％) 5 6 丙二醇(％) 5 5 5 膠態二氧化矽(％) 1 1 1 1 1 1 1 擠壓溫度(°C) 130 135 140 130 125 130 130 降解產物總量(％) 0.66 0.83 1.23 0.73 0.80 0.41 1.27 亞砜總量(％) 0.37 0.42 0.72 0.29 0.43 0.30 0.62 生物可用性(F%) n.d. 29.6 n.d. 32.1 33.7 n.d. n.d. 同一研究中調配物C之 F% n.d. n.d. n.d. 31.5 n.d. n.d. n.d. 相對F%** n.d. n.d. n.d. 101.9 n.d. n.d. n.d. n. d.未測定 ** 以調配物C之生物可用性（F%)為100°/。來計算 147994.doc •154- 201041880 實例23:固態分散體之生物可用性評估 (a) 口服生物可用性研究之方案 對於生物可用性評估，將如實例22所描述之擠壓物研磨 且填充入膠囊中。各膠囊含有50 mg ABT-263。 在米格魯犬（兩種性別，近似體重：1 〇 kg)中評估兩種調 配物之劑量反應及食物效應。5條犬之組在空腹及已進食 條件下各接受5〇 mg(l個膠囊/犬）、1〇〇 mg(2個膠囊/犬）或 〇 200 mg(4個膠囊/犬）口服劑量之ABT_263。給藥後服用約 10 ml水。對於所有研究，在給藥前使米格魯犬空腹隔 仪，但允§午隨意飲水。在給藥前約3 〇分鐘（已進食條件）或 給藥後4小時（空腹條件）向犬提供食物。兩次給藥期之間間 隔一週的清除/恢復期。在給藥前及在選自投藥後〇 25、 0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12、15、24、36及 48 小 時的適宜時間點自各動物獲得血液樣品。藉由離心自紅血 球分離血漿且在-3CTC下冷凍直至用於分析。相繼藉由血 〇 漿樣品之逆相HpLC-MS/MS及液體_液體萃取測定abt_263 之濃度。藉由梯形法在研究時程内計算曲線下面積 (AUC)。在含有5條犬之組中評估各劑型；對各犬組所報導 之值取平均值。 (b) 劑量及施用對空腹或已進食犬之影響 以對應於圖7及圖8中指示之ABT_263之量的劑量向空腹 或已進食犬投與表22中定義之ABT_263之調配物16或18。 隨後，由在指示時間點時獲取之血液樣品測定abt_2632 血漿濃度。在圖7及圖8中，空心及實心符號分別表示已進 147994.doc -155- 201041880 食或空腹犬。正方形、三角形及圓形分別表示50 mg、1 00 mg 或 200 mg ABT-263之劑量。 對於兩種調配物，當投與已進食犬時ABT-263之血漿濃 度較高。此效應在1 〇〇 mg及200 mg之較高劑量下更明顯。 在已進食犬中，可觀測到劑量線性。空腹犬中調配物16之 AUC值比已進食犬中低40-60°/。。當投與調配物18時，空腹 犬中之AUC值低約30%。 (c)游離鹼調配物與雙鹽酸鹽調配物之比較 已進食犬以如表22中指示之含有調配物23或調配物20之 一膠囊形式經口接受以下兩種調配物中之一者，等效於5 〇 mg ABT-263 量。 自於如圖9中指不之時間點時獲得之血液樣品測定ABT-263 之血漿濃度 ，圖 9分別展示經調配物 23 或調配物 20 治療 之5條犬之平均血漿濃度。 自此實驗獲得之生物可用性資料概述於以下表23中（以6 隻動物之平均值展示：括號中為標準差）。 表23:已進食犬中固態分散體調配物之藥物動力學 調配物 Cmax Cmax/D Tmax AUC AUC/D F% 23(游離驗） 10.4 (2.1) 2.03 3.2 (0.5) 78.7(15.7) 15.3 33.7 (5.5) 20(雙鹽酸鹽） 8.6 (0.7) 1.74 3.6 (0.6) 67.6 (7.9) 13.4 29.6 (3.4)

Cmax 血漿中ABT-263之最大濃度（Mg/ml) Cmax/D每劑量之最大濃度（pg/ml每mg/kg)。

Tmax 達到最大血漿濃度之時間（h) AUC 血漿濃度曲線下之面積（pg，hr/ml) AUC/D每劑量之曲線下面積（pg.hr/ml每mg/kg) 147994.doc -156- 201041880 F% 平均生物可用性 實例24 :儲存穩定性 測定所選調配物（表22之調配物16及18)之儲存穩定性。 在環境條件（約19°C至25°C，在60%或60%以下之RH下）下 於密封容器中保存調配物。藉由經由HPLC(或UPLC)分離 及用UV/VIS偵測器進行偵測在儲存期開始時（初始值）及4 個月後測定ABT-263含量及包括亞砜之活性成份之降解產 物的含量。結果展示於以下表24中。 〇 表24:固態分散體調配物之儲存穩定性 調配物 16 18 ABT-263含量(初始） 97.8% 97.0% 降解產物(初始） 1.07% 0.93% ABT-263含量(4個月後） 96.7% 98.9% 降解產物(4個月後） 1.16% 0.96% 調配物為化學穩定的，因為儲存後含量及雜質量保持不 變0 實例25 :亞砜形成之測定 Ο 使用於開放皿中暴露於40°C/75%之相對濕度下，在加速 穩定性研究中評估表22中定義之調配物12、13、22、14、 19、21、20、23及24中的亞砜形成。對於圖10中所提及之 調配物，在實驗開始時（在所有情況下小於0.8%)、1週 後、3週後及6週後測定亞砜含量，且對於圖11中所提及之 調配物，在選自4週、5週及7週之時間點時測定亞砜含 量0 圖10中展示之資料指示擠壓溫度愈低使得亞砜含量愈 147994.doc -157- 201041880 低。在圖11中所提及之調配物（其均在13 5它或13 5 °C以下之 m·度下擠壓）中亦觀測到相當低亞礙含量。調配物丨2及】4 中亞颯含量增加最顯著，其兩者均含有聚山梨醇酯2〇。因 此’包含聚山梨醇目旨20似乎有助於形成亞；5風。 在第二實驗中，在於40°C/75%之溫度及相對濕度下保存 於密封之1.5 〇Z HDPE瓶中之樣品中測定亞砜形成。結果 展示於圖12及圖13中。 實例26 : ΑΒΤ·263擠壓物之結晶度 使用如以下表25中指示之製程參數製造表22中定義之調 配物19、12、23及24。藉由偏振顯微法評估擠壓物中結晶 活性成份之存在。 表25 · ΑΒΤ·263擠愿物之結晶度

實例27 : ΑΒΤ-263擠壓物在長期儲存後之結晶度 在開放孤或封閉瓿中在加速老化條件下保存表2 6中户 之多種擠壓物。在所指示時間點時，藉由偏振顯微法評^ 結晶活性成份之存在。 147994.doc -158- 201041880 表26 : ABT-263擠壓物之物理穩定性（結晶度） 時間 0週 1 週 1 3¾~ 6週 1個月 儲存條件 開放皿 40°C/75% RH 1.5 oz HDPE 瓶，封閉， 40〇C/75% RH 12 債測(++) 债測(++) 偵測(++) 债測(++) 偵測(++) 13 偵測(++) 偵測(++) 偵測(++) 4貞測(++) 偵測(++) 22 未偵測 未偵測 未偵測 未偵測 未偵測 14 未偵測 偵測㈩ 偵測(++) 4貞測(++) 偵測(++) 19 偵測㈩ 未偵測 未偵測 偵測(+) 偵測(+) 21 偵測(+) 債測(++) 偵測(++) 偵測(++) 偵測C++) 20 偵測㈩ 偵測(+) 偵測(+) 偵測(+) 偵測(+) 23 未偵測 未偵㈤ 未偵測 未偵測 未偵測 24 未偵測 未偵測 未偵測 未偵測 未偵測 (+) 偵測到少量晶體 (++)偵測到大量晶體 實例28 :錠劑之製造 根據實例22之程序’自以下表27中列舉之固態分散體產 物成份獲得擠壓物。研磨來自實例22之擠壓物且將粉末與 表27中列舉之製錠賦形劑摻合。使用單衝頭製錠機製備含 有 50mgABT-263之鍵:劑。 表27 :錠劑組合物 調配物 26 27 28 擠壓物(ABT_263游離驗：共聚維酮：Vitamin E-TPGS™ :膠態二氧化矽 10:79:10:1) 98% 83% 83% 交聯羧曱纖維素鈉 15% 甘露糖酵 15% 膠態二氧化矽 1.0% 1.0% 1.0% 硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.0% 1.0% 1.0% 總錠劑質量 510.2 mg 602.4 mg 602.4 mg 在37°C溫度下使錠劑浸於0.1 N HC1中（模擬胃部條件）且 藉由槳式旋轉以75 rpm之速度攪拌。藉由HPLC-UV/VIS在 147994.doc -159- 201041880 多個時間點時測定所釋放之ABT-263之量。結果展示於圖 14中。 實例29 :犬中ΑΒΤ-263固體錠劑之ΡΚ研究 在非空腹米格魯犬（η=3)中以50 mg ΑΒΤ-263游離鹼當量 之單次劑量進行PK研究。藉由高壓液相層析質譜分析法 (HPLC-MS)測定藥物之血漿濃度且藉由此項技術中之標準 程序計算PK參數。 測試本發明之十一種錠劑組合物（調配物26-36)。除非另 有說明，否則API(在所有情況下為ABT-263雙鹽酸鹽）未經 研磨。調配物26-30中每一者之組成如表28所示。 表28.錠劑之組成（調配物26-30) 成伤 量(重量％) 26 27 28 29 30 ABT-263雙鹽酸鹽 10.00 10.00 10.00 10.75 10.75 Avicel 101™ 81.25 84.25 50.75 30.00 30.00 甘露糖醇 20.00 40.00 40.00 聚維酮K-30 3.00 3.00 5.00 5.00 3.00 共聚維酮 1.50 1.50 泊洛沙姆(Pluronic™ F127) 4.00 1.00 4.00 TPGS 4.00 6.00 乙醇酸澱粉鈉 10.00 10.00 10.00 硬脂酸鎂 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 調配物3 1 -36包含顆粒内及顆粒外組份。此等調配物中 每一者之組成如表29所示。 147994.doc -160- 201041880 表29.錠劑之組成（調配物31-36) 成份 量(重量％) 31 32 33 34 35 36 顆粒内 ABT-263雙鹽酸鹽 10.75 10.75 10.75 21.50 10.75 21.50 Avicel 101™ 33.00 34.00 30.00 29.25 30.00 29.25 甘露糖醇 20.00 20.00 20.00 20.00 30.00 20.00 PVP30 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 泊洛沙姆(Pluronic™ F127) 1.00 乙醇酸澱粉鈉 5.00 5.00 5.00 5.00 Cremophor EL™ 4.00 4.00 TPGS 4.00 4.00 顆粒外- Avicel 101™ 20.00 20.00 20.00 10.00 20.00 20.00 乙醇酸澱粉鈉 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 硬脂酸鎂 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25

調配物37由以下成份組成（均為重量百分比）： ABT-263雙鹽酸鹽 10.75% ProSolv HD 90™ 49.00% 甘露糖醇 20.00% Starch 1500™ 5.00% 乙醇酸澱粉鈉 10.00% 泊洛沙姆（Pluronic™ F127) 4.00% 膠態二氧化矽 1.00% 硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.25%

藉由表30中所示方法中之一者製備錠劑。 表30·用於製備錠劑之方法 方法 描述 I 濕式造粒；在黏合劑溶液(PVP+泊洛沙姆)中懸浮API II 濕式造粒；顆粒内摻合API III 乾式摻合；直接壓製錠劑 147994.doc • 161 - 201041880 表3 1概述犬中ΑΒΤ-263錠劑調配物之PK資料。F%為生 物可用性之量度。 表31.錠劑調配物之PK資料 調配物 方法 Tmax(h) Cmax(pg/ml) AUC bg.h/ml) F% 26 I 5.3±1.2 2.2 土 1.0 24.1 9.6 I API喷射研磨 2_3±0.6 3.5 土 0.3 28.5 12.0 27 I 7.0±6.9 1.8±0.5 20.1 8.3 II 3.0±0.0 4.0±1.1 37.7 16.8 28 ~~ I 7.3±6.7 3.6 土 1.6 47.7 21.5 ~ 29 1 II 6.7±5.0 3.9±2.2 37.5 14.9 30 3Ϊ~~ II 1.8±0_3 7.5±2.3 60.7 22.6 II 2.7±0.6 6.U2.5 47.6 20.6 32 II 2·3±0·6 7.1±3.2 42.6 18 6 33 II 4.3±4.0 3.6±1.1 34.5 13 6 34 II 3.7±2.1 5.8±1.5 48.3 19.2 35 II 3.0±1_0 6.8±1.3 69.9 25.5 36 II 3.0±1.0 4.5±3.2 51.7 20 4 1 37 III 3.0±1.0 10.2±2.9 76.2 31.0

在此等犬研究中，藉由直接壓製（方法ΠΙ)製備之錠劑與 藉由濕式造粒（方法Ϊ及Π)製備之錠劑相比展現較高生物可 用性。藉由方法II製備之錠劑在犬中通常提供比藉由方法J 製備之錠劑更高的生物可用性。藉由將藥物懸浮於黏合劑 溶液中來添加藥物亦似乎延長丁max。 —向藉由濕式造粒製備之錠劑添加界面活性劑未顯著改變 藥物之活體内吸收。添加諸如甘露糖醇之水溶性賦形劑似 手增強活體内藥物吸收。 藥物負載量之變化（21 _5%相對於1G.75% ABT_263雙鹽酿 鹽；聰相對於10%游離驗當量）未顯著改變生物可用性。 增加用於濕式造粒之黏合劑(例如，pvp)濃度具有降伯 生物可用性之趨勢。 - 147994.doc •162· 201041880 實例30:犬中ABT-263固體膠囊之PK研究 在非空腹米格魯犬（η=3)中以50 mg ΑΒΤ-263游離鹼當量 之單次劑量進行PK研究。藉由高壓液相層析質譜分析法 (HPLC-MS)測定藥物之血漿濃度且藉由此項技術中之標準 程序計算PK參數。 測試本發明之四種膠囊組合物（含有調配物38-41)。除非 另有說明，否則API(在所有情況下為ABT-263雙鹽酸鹽）未 經研磨。 〇 調配物38由以下成份組成（均為重量百分比）： ABT-263雙鹽酸鹽 10.75% ProSolv HD 90™ 49.00% 甘露糖醇 20.00% Starch 1500 5.00% 乙醇酸澱粉鈉 10.00% 泊洛沙姆（Pluronic™ F127) 4.00% 膠態二氧化矽 1.00% 硬脂酸鎂 0.25% 調配物39由具有以下成份之顆粒内組份及顆粒外組份組 成（均為重量百分比）： 顆粒内 ABT-263雙鹽酸鹽 10.75% Avicel 101™ 30.00% 甘露糖醇 30.00% 泊洛沙姆（Pluronic™ F127) 1.00% 147994.doc •163- 201041880 經基丙基纖維素 3.00% 乙醇酸澱粉鈉 顆粒外 2.5% Av i c e 1 101™ 20.00% 乙醇酸澱粉鈉 2.5% 硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.25% 調配物40由以下成份組成（均為重量百分比） ABT-263雙鹽酸鹽 10.75% ProSolv HD 90™ 5 0.00% 甘露糖醇 30.00% 羥基丙基纖維素 3.00% 泊洛沙姆（Pluronic™ F127) 1.00% 乙醇酸澱粉鈉 5.00% 硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.25% 調配物41由以下成份組成（均為重量百分比）： ABT-263雙鹽酸鹽 16.12% Av i c e 1 102™ 5 0.00% 甘露糖醇 28.13% 乙醇酸澱粉鈉 5.00% 膠態二氧化矽 0.50% 硬脂醯反丁烯二酸鈉 0.25% 藉由表32中所示方法中之 一者製備膠囊填充物 147994.doc -164- 201041880 表32.用於製備膠囊之方法 方法 描述 II 濕式造粒；顆粒内摻合API IV 乾式摻合囊封物 表33概述犬中ABT-263錠劑調配物之PK資料。對調配物 41進行3次測試。 表33.膠囊調配物之PK資料 調配物 方法 Tmax(h) CniaxWml) AUC 〜g.h/ml) F% 38 IV 4.2±2.4 6.3±1.5 54.1 21.7 II 6.7±5.4 4.7±2.4 51.0 20.3 39 II API喷射研磨 3.8士1_3 45±1.9 40.5 13.2 III 3.2士0.8 6.2±2.0 53.0 21.0 40 III API喷射研磨 4.7±3.7 7.4±2.0 74.5 34.2 2.8±0.7 2.5±0.5 43.2 15.8 41 IV 7.0±4.8 5.0±1.2 62.3 23.5 4.2±1.5 6.4±2.9 52.6 17.6 藉由噴射研磨將API微米尺寸化使得藉由乾式摻合（方法 IV)而非濕式造粒（方法II)製備之膠囊的生物可用性得以改 良。添加泊洛沙姆界面活性劑未顯著影響乾式摻合囊封調 配物之生物可用性。 【圖式簡單說明】 圖1為如實例8中描述之三相「IPT」脂質系統中ABT-263 游離鹼溶液之示意性相圖。圖中陰影部分表示最佳化調配 組合物之區域。 圖2為如實例8中描述之三相「1ST」脂質系統中ABT-263 游離鹼溶液之示意性相圖。圖中陰影部分表示最佳化調配 組合物之區域。 147994.doc -165- 201041880 圖3為如實例1 5中描述之本發明組合物（調配物8)及ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽於脂質介質中之比較溶液（調配物C)在經口投 與至犬（除非另有說明，否則為非空腹）後24小時時期内 ΑΒΤ-263血漿濃度之圖示。 圖4為如實例18中描述之多種界面活性劑對含有ΑΒΤ-263 雙鹽酸鹽之固態分散體之溶解速率之影響的圖示。 圖5為如實例1 8中描述之多種界面活性劑對含有ΑΒΤ-263 游離鹼之固態分散體之溶解速率之影響的圖示。 圖6為如實例1 9所描述之多種聚合物載劑對含有ΑΒΤ-263 雙鹽酸鹽之固態分散體之溶解速率之影響的圖示。 圖7展示如實例23中所描述在以50 mg、100 mg或200 mg 之劑量向空腹或已進食之犬經口投與含有Span™ 20作為增 溶劑之ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽固態分散體調配物後不同時間點 的ΑΒΤ-263血漿濃度。 圖8展示如實例23中所描述在以50 mg、100 mg或200 mg 之劑量向空腹或已進食之犬經口投與含有TPGS作為增溶 劑之ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽固態分散體調配物後不同時間點的 ΑΒΤ-263血漿濃度。 圖9展示如實例24中所描述在以50 mg之劑量向已進食犬 經口投與ΑΒΤ-263游離驗或僅含有TPGS或含有TPGS +丙二 醇作為增塑劑之ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽固態分散體調配物後不 同時間點的ΑΒΤ-263血漿濃度。 圖10及圖11展示使用開放皿進行之加速穩定性研究之結 果，其中在不同時間點時測定不同ΑΒΤ-263固態分散體調 147994.doc • 166 - 201041880 配物之亞颯含量，如實例2 5中所描述。 圖12及圖13展示使用封閉瓶進行之加速穩定性研究之結 果，其中在不同時間點時測定不同ABT-263固態分散體調 配物之亞礙含量，如實例2 5中所描述。 圖14展示ABT-263自含有不同ABT-263固態分散體調配 物之錠劑之釋放，如實例28中所描述。

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Claims (1)

1. 201041880 七、申請專利範圍： 1.:種可經口傳遞之醫藥組合物，其包含式〗化合物或其醫 樂學上可接受之鹽作為唯一或第一活性成份 CF,X3

   其中 其中X3為氣或氟；且 ⑴X為氮雜環庚m、嗎琳_4_基、氧氮雜環庚 烷_4-基、。比洛咬小基、_n(CH3)2、_n(CH3)(ch(cH3)2)、 氮雜雙％ [2.2·1]庚_7_基或2_氧雜_5_氮雜雙環 [2.2.1]庚-5_基；且 r〇為

   其中 x 為-CH2-、-C(CH3)2-4_CH2CH2-; x與X7均為-Η或均為甲基；且 X8為氟、氯、溴或硬； 或 147994.doc 201041880 、嗎啉-4-基、吡咯啶基、 氮雜雙環[2.2.1]庚基；且 (2) X4為氮雜環庚烷-丨_基 -N(CH3)(CH(CH3)2)或 7- R0為

   其中X6、X7及X8為如上所述；或 (3) X4為，啉-4-基或 _n(CH3)2 ;且 R〇為

   其中X8為如上所述； 該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽以占組合物重量至 少約2.5%之游離鹼當量分散於醫藥學上可接受之載劑 中；其中該活性成份呈固態形式及/或該組合物進—步包 含分散於該載劑中的醫藥學上可接受之重硫屬元素抗氧 化劑（HCA)，其含量可有效抑制該活性成份在其硫醚鍵 處氧化。 2 _如請求項1之組合物，其中該活性成份以占該組合物重 量至少約5%之游離鹼當量存在。 3_如請求項1或請求項2之組合物，其中該活性成份包含N-(4-(4-((2-(4-氣苯基）-5,5-二甲基_ι_環己-1-稀-1-基）曱基） 哌嗪-1-基）苯曱醯基）-4-(((lR)_3-(嗎啉-4-基）-卜（（苯基硫 基）曱基）丙基）胺基）-3-((三氟曱基）磺醯基）苯磺醯胺 147994.doc 201041880 (ABT-263)或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 如請求項3之組合物，其中該活性成份包含ΑΒΤ-263游離 鹼或ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽（ΑΒΤ-263雙-HC1)。 5. 如請求項3或請求項4之組合物，其中該載劑包含賦形 劑，該等賦形劑經選擇以提供足夠的ΑΒΤ-263生物可用 性，從而在以約200 mg至約400 mg ΑΒΤ-263游離鹼當量 之曰劑量經口投與有需要之非空腹人類個體時，可在醫 療上有效促進細胞凋亡。 ❹ 6. 如請求項5之組合物，其中該足夠生物可用性係由非空 腹犬模型中至少約15%之生物可用性證明。 7. 如請求項5之組合物，其中該足夠生物可用性係在ΑΒΤ-263 游離驗 當量劑 量為約 200 mg 至約 400 mg之單 一劑量 非空腹人類藥物動力學研究中，由以下一者或兩者證明 (a) 至少約 20 pg.h/ml之 ABT-263 AUCg.24，及/或 (b) 至少約 2.5 pg/ml之 ABT-263 Cmax。 Q 8.如請求項5之組合物，其中該足夠生物可用性係在每日 ΑΒΤ-263游離鹼當量劑量為約200 mg至約400 mg之非空 腹人類藥物動力學研究中，由約1 pg/ml至約5 pg/ml之穩 態 ABT-263 Cmin及約 3 pg/ml至約 8 pg/ml之穩態 ΑΒΤ-263 . Cmax證明。 9·如請求項5之組合物，其中該足夠生物可用性係由人類 藥物動力學研究中，與ΑΒΤ-263雙鹽酸鹽於90%磷脂醯 膽鹼+中鏈三酸甘油酯53/29及10%乙醇之混合物中之25 mg/ml溶液所組成原型調配物之至少實質生物等效性證 147994.doc 201041880 1〇·如請求項1至9中任-項之組合物，其中該載劑為液體， 其在其溶液或懸浮液中具有該活性成份及抗氧化有效旦 之醫藥學上可接受之hca。 文里 11.如凊求項1至9中任一項之組合物’其中該載劑為固體， 其含有呈固態形式分散於其中之該活性成份。 12·如清求項1至U中杯 话今入仏 4+ 1千任項之組合物，其中該活性成份呈 D 9 〇粒度不大於約3 〇 μ m的非晶形或結晶形式。 13· 一種如請求項1至12中任-項之組合物之用途，其係向 罹患特徵在於細胞〉周亡功能障礙及/或過度表現抗細胞阔 亡Bcl-2家族蛋白之疾病的個體經口投與治療有效日劑量 之该組合物’來治療該疾病。 Η.如請求項13之料，其中該疾病為贅生性疾病。 15·如請求項14之用途’其中該贅生性疾病係選自由以下％ 成之群：癌症、間皮瘤、膀胱癌、胰癌、皮膚癌、頭部 或頸部之癌症、皮膚或眼内黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子 宮癌、輸印管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外 陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、胃 腸（胃、結腸直腸及/或十二指腸）癌、慢性淋巴球性白血 病、急性淋巴球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系 統癌症:,甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉 瘤尿運癌陰莖癌、睪丸癌、肝細胞（肝及/或膽管） 癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發 性腦腫瘤、霍奇金氏病（HGdgkin’s disease)、慢性或急性 147994.doc 201041880 白灰病、慢性骨髓白血病、淋巴球性淋巴瘤、淋巴母細 胞白灰病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞源淋巴惡性腫 瘤、黑素瘤、多發性骨驗瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、 前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管之癌症、腎細胞 癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統 淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤（non Hodgkin's lymphoma)、 脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質 0 癌症、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞 瘤、視網膜母細胞瘤及其組合。 16. 如請求項14之用途，其中該贅生性疾病為淋巴惡性腫 瘤。 17. 如請求項16之用途，其中該淋巴惡性腫瘤為非霍奇金氏 淋巴瘤。 1 8.如請求項14之用途，其中該贅生性疾病為慢性淋巴球性 白血病或急性淋巴球性白血病。 〇 19·如請求項13至18中任一項之用途，其中該組合物包含 ABT-263或其醫藥學上可接受之鹽作為唯一或第一活性 成份，且以約50 mg至約500 mg ABT-263游離鹼當量之 曰劑量投與。 20.如請求項19之方法，其中該日劑量為約2〇〇 mg至約 mg ABT-263游離鹼當量。 147994.doc