TW201035073A - Pyrimidine derivatives and methods of use thereof - Google Patents

Description

201035073 . 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於嘧啶衍生物，包含嘧啶衍生物之組合物， 及使用該嘧啶衍生物以在病患中治療或預防肥胖、糖尿病、 . 糖尿病併發症、代謝病症、心血管疾病或與G蛋白質-偶合 受體（GPCR)之活性有關聯病症之方法。 【先前技術】 〇 雖然許多受體種類存在於人類中，但顯然最豐富且治療 上有關聯者係以GPCR種類表示。據估計約有1〇〇 〇〇〇個基因 在人類基因組内，而其中，據估計大約2%或2,〇〇〇個基因會 對GPCR進行編碼。一些受體，包括GpcR，其内源配位體已 被確認者，係被稱為"已知•，受體，然而其内源配位體尚未 被確認之受體，係被稱為”孤兒”受體。GPCR代表一項關於 發展醫藥產物之重要領域，如藉由以下事實所証實，醫藥 產物已從100種已知GPCR之大約20種中發展出。此特點並 Q 非僅只是字義上，特別是在GPCR之情況中。 GPCR係共用一個共同結構主體。所有此等受體具有介於 ♦ 22至24個疏水性胺基酸間之七種順序，其係形成七種α螺 旋結構，其每一個係跨越細胞膜（各跨距係藉由數目確認， , 意即跨膜-W™·1)、跨膜-2(ΤΜ-2)等）。跨膜螺旋結構係藉由 跨膜-2與跨膜_3、跨膜-4與跨膜-5及跨膜-6與跨膜_7間之胺 基酸股鏈，在細胞膜之外部或”胞外"側面上接合（此等係個 別被稱為”胞外”區域1、2及3 (EC-1、EC-2及EC-3))。跨膜螺 旋結構亦藉由跨膜-1與跨膜_2、跨膜_3與跨膜_4及跨膜_5與 145238 201035073 跨膜-6間之胺基酸股鏈，在細胞膜之内部或”胞内”侧面接 合（此等係個別被稱為”胞内”區域1、2及3阳、ic_2及 IC-3))。受體之"羧基，，（τ”）末端係位於細胞内之胞内空間 中，而受體之”胺基”（"Ν”）末端係位於細胞外部之胞外空間 中。 般而δ，當内源配位體與受體結合時（經常被稱為受體 之”活化作用”），於胞内區域之構形上有變化，其允許在胞 内區域與胞内，，G_蛋白質"間之偶合。已報告GPCR關於G蛋 白質係為”混雜”，意即GPCR可與超過一種σ蛋白質交互作 用。參閱Kenakin，T·，立命存學身办43，1〇95 (1988)。雖然有 其他G蛋白質存在，但目前Gq、Gs、⑶及G〇係為已被確認 之G蛋白質。與G_蛋白偶合之内源配位體活化GpCR會開始 一種發出訊息階式反應過程（被稱為”訊息轉導"）。在正常 條件下’訊息轉導最後會造成細胞活化或細胞抑制。一般 認為IC-3圈環以及受體之羧基末端會與〇蛋白質交互作用。 在生理學條件下，GPCR係存在於細胞膜中，在兩種不同 構形之間呈平衡：”不活性，，狀態與，，活性"狀態。呈不活性 狀態之受體不能夠連結至胞内發出訊息轉導途徑以產生生 物回應。改變受體構形至活性狀態，允許連結至轉導途徑 (經由G-蛋白質），並產生生物回應。受體可藉由内源配位 體或化合物，譬如藥物，被安定化呈活性狀態。 G-蛋白質偶合受體之調制已被充分研究，以控制各種代 謝病症。受體GPR119，一種被描述於例如基因銀行（GenBank) 中之G_蛋白質偶合受體（參閱，例如收受號碼XM.sub.-_ 066873 145238 201035073

與AY288416)，其小分子調制劑已被証實可用於治療或預防 某些代謝病症。GPR119為選擇性地被表現於胰沒細胞上之 G蛋白質偶合受體。GPR119活化作用會導致胞内CAMP含量 之升南’與被偶合至Gs之GPR119 —致。對GPR119之催動劑 係於活體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，及於活體内降 低經提高之血糖含量。參閱，例如國際申請案w〇 〇4/〇6538〇 與WO 04/076413及歐洲專利申請案號EP 1338651，其中每一案 之揭示内容係以其全文併於本文供參考。 美國專利7，136,426揭示吡唑并[3,4-d]嘧啶醚類及相關化合 物，作為GPR119受體之調制劑，其可用於治療各種代謝相 關病症，譬如第1型糖尿病、第Π型糖尿病、不適當葡萄糖 容許度、胰島素抗藥性、高血糖、血脂肪過多、血三酸甘 油酯過多、高膽固醇血症、脂血症障礙或徵候簇χ。此等 化合物亦被報告為可在哺乳動物中用以控制體重增加，控 制食物攝取及引致饜足。此等〇1)(：^調制劑之有希望性質， 於此項技藝中，顯示對於具有經改良之功效與安全性作用 形態之其他小分子GP〇^制劑之需求。本發明係訴求此項 需求。 【發明内容】 於一方面，本發明係提供式（I)化合物：

,W—R4 （CH2)n、R2b 及其藥學上可接焚之鹽、溶劑合物、酯及前體藥物，其中： 145238 201035073 R1為Η、烷基、鹵基或-Ο-烷基； R2a為Η或烷基，或R2a與R2b係接合以形成-CH2CH2-、 -CH2 CH2 CH2 -或-CH2 OCH2 -; 1121)為《[或烷基； R3a為Η或烷基’或R3a與R3b係接合以形成-CH2CH2-、 -CH2 CH2 CH2 -或-CH2 OCH2 -; R3bgH或烷基； R4為烧基、環烧基、鹵烧基 '芳基、-伸烧基-芳基或雜芳 基，其中芳基或雜芳基可視情況被一或多個基團取代，取 代基可為相同或不同，且係選自烷基、鹵基、鹵烷基、 烷基、-CN及-S(0)2-烷基； R5為烷基、環烷基、鹵烷基、-伸烷基_芳基、烯基或_N(烷 基)2 ; R6為Η或烷基； 當Q為-Ν-時，Α為鍵結，而當Q為_CH_時，Α為_N(R6)_ ; Q 為-N-或-CH-; W 為-c(0)-、-c(0)0-或 _s(0)2_ ; 當Z為-CH-時’ Y為_〇·、_s_、侧_或偶_，而當z為·N_ 時，Y為鍵結； Z 為-CH-或-N-; η之各存在處係獨立為〇，ι或2;且 Ρ之各存在處為0，1或2，以致當均為善時則？之 各存在處為1或2。 式（I)化合物及其樂學上可炼香之臨 予上τ接又之鹽、溶劑合物、酯或前 145238 201035073 Ο Ο 體藥物（於本文中總稱為，’㈣衍生物„)可在病患中用好 療或預防肥胖、糖尿病、糖尿病併發症、代謝徵候竊、心 血管疾病或與GPCR之活性有關聯之病症（各為一種"症狀"）。 、、亦藉本發明所提供者為在病患中治療或預防症狀之方 法’其包括對該病患投予有效量之一或多種嘴咬衍生物。 ^發明進—步提供組合物’其包含有效量之—或多種喷 ::何生物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體 ，物或立體異構物’及藥學上可接受之载劑。此組合物可 病Μ中用於治療或預防症狀。 本發明之細節係在隨文所附之下文詳細說明中提出。 雖然類似本文中所述之任何方法與物質可用於本發明之 =施或測試，但現在係描述說明性方法與物質。本發明之 利2特徵、目的及優點將自說明文與請求項而明瞭。本專 η明書中所引用之所有專利與公報均併於本文供參考。 發明詳述 包實施财，本發明係提供式①㈣衍生物， 種㈣衍生物之組合物，及在病患中使 -何生物以治療或預防症狀之方法。 嘴 ^ 定義與縮寫 ;文及在整個本揭示内容中使用時，下列；^ 4 非另有指Ψ 町卜夕丨』術#，除 ”有扣·出’否則應明瞭係具有下述意義： ;〜為人類或非人類哺乳動物。一 病患為人類。於兄 U實施例中， %另一項具體實施例中病串Α 動物，包括但不限… 扃患為非人類哺乳 个丨民於狼子、狗、狒狒、恒河猴、老鼠、 145238 201035073 白鼠、馬、貓或兔子。於另一項具體實施例中，病患為伴 侣動物’包括但不限於狗、貓'兔子、馬或雪貂。於—項 具體實施例中，病患為狗。於另一項具體實施例中，病患 為猶。 於本文中使用之"肥胖"一詞，係指過重且具有身體質量 指數(BMI)為25或更大之病患。於一項具體實施例中，肥胖 病患具有BMI為25或更大。於另一項具體實施例中，肥胖 病患具有BMI從25至30。於另一項具體實施例中，肥胖病 患具有BMI大於30。於又另一項具體實施例中，肥胖病患 具有BMI大於40。 於本文中使用之，，肥胖相關病症” 一詞係指：①由於具有 BMI為25或更大之病患所造成之病症；與⑻進食病症及其 他與過量食物攝取有關聯之病症。肥胖相關病症之非限制 性實例包括水腫、呼吸短促、睡眠窒息 '皮膚病症及高血 壓。 於本文中使用之”代謝徵候蔟”一詞，係指一組使得病患 更容易罹患心血管疾病及/或第2型糖展病之危險因素。病 患係被稱為具有代謝徵候簇’若該病患同時具有下列五個 危險因素之三個或多個時： 1) 中樞/腹部肥胖，當藉由腰圍度量時，在男性中大於牝 英叶，而在女性中大於35英叫* ; 2) 大於或等於150毫克/公合之斷食三酸甘油酯含量； 3) HDL膽固醇含量在男性中低於4()毫克/公合，或在女性 中低於50毫克/公合； 145238 201035073 4) 血壓大於或等於13〇/85毫米Hg ;及 5) 斷食葡萄糖含量大於或等於U〇毫克/公人 於本文中使用之”有效量"-詞，係㈣生物及/或另 :種治療劑或其組合物’當被投予患有症狀之病患時，有 效產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之量。在本發 明之組合療法中’有效量可指各個別藥劑或整體组合，豆 :所投予全部藥劑之量係-起有效，但其中該組合之成份 藥劑可能不會個別地以有效量存在。 於本文中使用之"烷基"一詞，係指脂族烴基，其可為直 鏈或分枝狀，且其含有約1至約20個碳原子。於一項具體實 施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。於另一項具體實施 例中，烷基含有約1至約6個碳原子。烷基之非限制性實例， 包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基第二丁基、 異丁基、第三-丁基、正-戊基、新戊基、異戊基、正己基、 異己基及新己基。烷基可為未經取代，或被一或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成 之組群：函基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、 -0-烷基、·0-芳基、-伸烷基_〇_烷基、烷硫基、(烷 基）、-N(烧基)2、-NH(環烷基）、-〇_c(〇)-烷基、-O-C(O)-芳基、 -O-C(O)-環烷基、-C(0)0H及-C(〇)〇-烷基。於一項具體實施例 中，烧基為未經取代。於另一項具體實施例中，烷基為線 性。於另一項具體實施例中，烷基為分枝狀。 於本文中使用之”烯基” 一詞，係指含有至少一個碳-碳雙 鍵之脂族烴基’且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2至約15 145238 -9- 201035073 個碳原子。於一項具體實施例中，烯基含有約2至約12個碳 原子。於另一項具體實施例中，烯基含有約2至約6個碳原 子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、 3-曱基丁-2-烯基、正_戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可為 未經取代，或被一或多個可為相同或不同之取代基取代， 各取代基係獨立選自下列組成之組群：鹵基、烯基、炔基、 芳基、環烷基、氰基、羥基、_〇_烷基、_〇_芳基、伸烷基_〇_ 烷基、烷硫基、-·2、-NH(院基）、(烷基）2、-NH(環烷基）、 -O-C(O)-烷基、_0_c(0)_芳基、_〇 c(〇)環烷基、c(〇)〇H 及 _c(〇)〇_ 烷基。於一項具體實施例中’烯基為未經取代。 於本文中使用之”炔基” 一詞，係指含有至少一個碳碳參 鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2至約15 個碳原子。於一項具體實施例中，炔基含有約2至約12個碳 原子。於另一項具體實施例中’炔基含有約2至約6個碳原 子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2丁炔基 及3-曱基丁炔基。炔基可為未經取代，或被一或多個可為 相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成 之組群：齒基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、 -〇-烷基、-〇-芳基、-伸烷基_〇_烷基、烷硫基、_Nh2、·ΝΗ(烷 基）、-Ν(烧基 &、_νΗ(環烷基）、-〇-C(0)-烷基、-〇-C(0)-芳基、 _aC(0)·環烷基、-C(0)0H及-C(0)0-烷基。於一項具體實施例 中’块基為未經取代。 於本文中使用之”伸烧基” 一詞，係指如上文定義之燒 基’其中烷基氫原子之一已被鍵結置換。伸烷基之非限制 145238 -10- 201035073 性實例包括-〇V、_Ch2CH2_、_eH2ai2ai2_、eH2ai2(：H2ai2 、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH(CH3)CH2-。於-項 具體實施例中，伸烷基具有i至約6個碳原子。於另一項具 體實施例中，伸以為分枝狀。於另—項㈣實施例/，、 伸烷基為線性。

於本文中使用之，，芳基”一詞，係指包含約6至約14個碳 原子之芳族單環狀或多環狀環系統。於-項具體實施例中， 芳基含有約6至約10個碳原子。芳基可視情況被-或多個” 環系統取代基”取代，取代基可為才目同或不同，且均如下文 定義。於-項具體實施例中，芳基可視情況稠合至環烧基 或環烧醯基。芳基之非限制性實例包括苯基與菩基。於一 項具體實施例中 中，芳基為苯基 芳基為未經取代。於另一項具體實施例 •於本文中使用之”環烧基詞，係指包含約3至約10個 環石炭原子之㈣族單·或多環狀環系統。於—項具體實施例 中，環院基含有約5至約10個環碳原子。於另一項具體實施 例中，環烧基含有約5至約7個環原子。”環院基”一詞亦涵 ^如上文定義之環烧基’其係經稠合至芳基（例如苯）或雜 芳基！。單環狀環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環狀環燒基之 非限制性實例包括i-十氫茶基、正宿基及金剛烧基。環烧 基可視情況被-或多個”環系統取代基，，取代，取代基可為 相同或不同’且均如下文定義。於一項具體實施例中，環 烧基為未經取代。環院基之環碳原子可被官能基化成為数 145238 201035073 環戊基： 基。此種環烷基之說明例為_基

—;本文中使用之％稀基—詞係指非芳族單或多環狀 環系統，包含約3至約10個環碳原子，且含有至少一個内環 雙鍵。於-項具體實施财，環縣含有約5至㈣個環碳 原子。於另-項具體實施例中，環烯基含有_個環原子。 t環狀環職之非限制性實例包括環戊烯基、環己稀基、 %庚]，3·—烯基等。環稀基可視情況被—或多個”環系統取 代基”取代’取代基可為相同或不同，且均如下文定義。於 一項具體實施例中，環檢发A + - 烯基為未經取代。於另一項且體實 施例中，環烯基為5-員環烯基。 〃 〇 /本文:制之”雜芳基詞，係指包含約5至約㈣ 壞原子之方族早環狀或多環狀環系統’其中…個環原子 係獨立為〇、N或S’而其餘環原子為碳原子。於—項具體 實施例中’雜芳基具有5至1()個環原子。於另—項 : 例中’雜芳基為單環狀，且具有5或6個環原子。雜^可 :情況被一或多個”環系統取代基”取代，取代基可為相同 或不同’且均如下文定義。雜芳基係經由環碳原子接人， 且雜方基之任何氮原子可視情況被氧化成其相應之N·氧化 物。”雜芳基”_詞亦涵蓋如上文定義之雜芳基 合至苯環、。雜芳基之非限制性實例包括_基、^:、 咬喃基”1吩基、定基”比㈣（包括N-取代之吨_、 145238 12- 201035073 異气唑基、異噻唑基”号唑基、嘍唑基、吡唑基、呋咕基、 吡咯基、三唑基、u‘噻二唑基”“基、嗒喷基、：嗜 林基大井基、％令朵基、味哇并〇孙塞哇基、苯并咬咕 基、…嗓基、氮啊基、苯并咪"坐基、苯并4吩基、如林 基米唑基、嘧吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、 吡咯并峨啶基、哺唑并吨啶基、異喳啉基、苯并氮+朵基、 1，2，=三呼基、苯并“基#。，，雜芳基，，—詞亦指部份飽和 Ο 雜芳基伤基團，例如四氫異峻淋基、四氫峻P林基等。於 一項具體實施例中，雜芳基為未經取代。於-項具體實施 :中，雜芳基為W雜芳基。於另—項具體實施例中，雜 芳基為6-員雜芳基。 成於本文中使用之，，雜環烧基，，—詞，係指包含3至約1〇個 環原子之非芳族飽和單環狀或多環狀環系統，其中個 環原子係獨立為〇、S_，而環原子之其餘部份為碳原子。 雜環院基可經由環碳或環氮原子接合。於一項具體實施例 〇 巾’雜環烧基具有約5至約1G個環原子。於另-項具體實施 例中，雜環烷基具有5或6個環原子。沒有相鄰氧及/或硫 . 原、子存在於此環线中。雜環基環中之任何.可以被保 護成例如娜0C)、_N(CBz)、_N(T〇s)基團等而存在；此種經 保4之雜環烷基係被視為本發明之一部份。"雜環烷基，，一 肩亦涵1如上文定義之雜環烷基，其係經稠合至芳基（例如 苯）或雜芳基環。雜環烧基可視情況被一或多個,,環系統取 代基L取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。雜環烷 基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之n氧化物、& 145238 -13- 201035073 氧化物或s，s-二氧化物。單環狀雜環烷基環之非限制性實 例’包括六氫吡啶基、㈤氫吡咯基、六氫吡畊基、嗎福啉 基、硫代嗎福啉基”塞唑啶基、M_二氧陸圜基、四氫呋喃 基、四氫硫苯基、内醯胺、内酯等。雜環烷基之環碳原子 可被官能基化成羰基。此種雜環烷基之說明例為四氫吡咯 酮基：

於-項具體實施例中，雜環烷基為未經取代。於另一項 具體實施例中，雜環院基為5·員雜環院基。於另一項具體 實施例中，雜環烷基為6_員雜環烷基。 於本文中使用之"雜環稀基,,一詞，係指如上文定義 綱’其中雜環烧基含有3至1〇個環原子，及至少一個内 壤碳-碳或姐碳-氮雙鍵。於一項具體實施例中，雜環婦基具有 個衣原子。於另一項具體實施例中，雜環稀基為單環 狀:且具有5或6個環原子。雜環稀基可視情況被-或多個 %糸統取代基取代，其中”環系、統取代基”係如上 :環稀基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之队氧化 T物或從二氧化物。雜環烯基之非限制性實例包 ，四虱峨°定基、以二氫咐咬基、定基、1236 虱咪唾基、2-二氫咐°坐基、二氫咪哇基、二氫吟 145238 -14- 201035073 。坐基 cm 風17亏 基 ^塞唑基、3,4-二氫_肌哌„南基、 -虱夫锋基、7_氧雙環并[221]庚烯基、二氳 ^ 硫代雜環料之環碳科可射一風 此種雜環稀基之說明例包括但不⑽. 土仏土。

〇 〇

vN^O Η 於一項具體實施財，雜環縣為未經取代。於另 具體實施射，雜環料為5·貞雜環料。㈣_；項具體 只施例中，雜環烯基為6_員雜環烯基。 亦應注意的是，互變異禮 <呉構形式，例如以下部份基團： 與 Ν、ΟΗ 在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。 於本文中使用之"環系統取代基"一詞，係指經連接至芳 族或非芳族環系統之取代基，其係置換環系統上之可取用 氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自下列組成 之組群：烧基、稀基、块基、芳基、雜芳基、-伸燒基-芳基、 汫炫基-雜芳基、-伸烯基-雜芳基、·伸快基雜芳基、經基、 經烧基、鹵烧基、_〇_炫其、η # ^ 沉暴-α鹵烷基、-伸烷基-〇-烷基、-〇_ 芳基、芳烧氧基、醯基、芳酿基、#基、硝基、氛基、幾 基、-c(0)0-烧基、’〇_芳基、_c(〇)〇伸炫基芳基、綱-烧基、-s(o)2-烧基、卻)_芳基、_s(〇)2芳基、麟雜芳基、 -S(〇)2_雜芳基、各烧基' -S-芳&、-S-雜芳基、-S-伸烧基-芳 145238 •15· 201035073 基、_s_伸烧基_雜芳基、環烧基、雜環烧基、_〇_聊_烧基、 -o-c(〇)-芳基、-0-C(0)_環烷基、_c(=ncn)nh2、_c(=nh)nh2、 -C(=NH>N職基）、婦1 )(Y2)、·垸基 _Ν(γ1 )(γ2)、（(〇)Ν(γ1 )(γ2) 及-S(〇)2n(Y⑽），其中1與¥2可為相同或不同，且獨立選 自下列組成之組群n基、芳基、環烧基及伸烧基_ 芳基。，，環系統取代基，，-詞亦可意謂單—部份基團，其係 同時置換環系統之兩個相鄰碳原子上之兩個可取用氫（一 個Η在各碳上）。此種部份基團之實例為亞甲二氧基、伸乙 其係形成例如以下部份基團：

-Br或-I。於一項具體實施例中， 二氧基、-C(CH3)2-等

”鹵基”係意謂-F、-C1 鹵基係指-F、-C1或-Br。 於本文中使用之，，齒烷基，，一詞，係指如上文定義之烷基， 其中烷基氫原子之一或多個已被_素置換。於一項具體實 施例中，_烷基具有1至6個碳原子。於另一項具體實施例 中，鹵烷基係被1至3個F原子取代。_烷基之非限制性實 例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1及-CC13。 於本文中使用之”羥烷基"一詞，係指如上文定義之烷基， 其中一或多個烷基氫原子已被-OH基團置換。於一項具體 貫施例中’經烧基具有1至6個碳原子。羥院基之非限制性 實例包括-CH2〇H、-CH2CH2〇H、-CH2CH2CH2〇H 及 -CH2CH(OH)CH3。 於本文中使用之”烷氧基"一詞，係指_α烷基，其中烷基 145238 -16- 201035073 係如上文定義。燒氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧 基、正-丙氧基、異两氧发 χ ^ 片 吳丙氧基、正-丁氧基及第三-丁氧基。烷 乳基係經由其氧原子結合。 ”經取代”―詞係意謂在所指定原子上之—或多個氮係被 選自所指示之基團置換，其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵’且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合 Ο 〇 物下才可允許。所謂，·安定化合物，，或，，安定結構”，係意指 化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純 度，及調配成有效治療劑。 關於化合物之"經純化"、’，呈純化形式"或"呈單離與純 化形式’’術語’係指該化合物在自合成方法(例如自反應混 合物)或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關於 化合物之”經純化，，、，，呈純化形式11或”呈單離與純化形式” 術語’係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或熟練 技師所習知之方法（例如居把 $ , β 滑析再結晶作用等）後之物理狀 態’其係呈充分純度，可兹士士 4 1 J籍由本文中所述或熟練技師所習 知之標準分析技術特徵鑒定。 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中， 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，絲假定為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 /田化口物中之g月匕基被稱為"經保護n時’這意謂該基團 係呈經改質形式’以在化合物接受反應時，排除該經保護 位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 145238 •17- 201035073 般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. W. Greene等 人，才屬合竑之获赛差（1991)，Wiley, New York。 當任何變數（例如芳基、雜環、r2等）在任何組成或式① 中出現超過—次時，其在各存在處之定義係與其在每一個 其他存在處之定義無關。 旦於本文中使用之”組合物”一詞，係意欲涵蓋一種以特定 =含特定成份之產物，以及直接或間接由特定成份以特 疋量之組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 此處。前體藥物之討論係提供於THiguch^VSteiia，歲邀秦 與作為新蒺燁翰肩翱（1987) A.C.S.論集系列之14，及在秦鈐 狄彳尹之立鈐酽逆截漱，（1987) Edward B R〇che編著美國醫 藥協會與Pergamon出版社。”前體藥物"―詞係意謂會在活體 内轉變而產生嘧啶衍生物或此化合物之藥學上可接受鹽 水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。此轉變可藉 由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生，例如在血液 中經過水解作用。 若嘧啶衍生物或此化合物之藥學上可接受鹽、水合物或 心劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包括經由以一種 基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 院基、（C2-C12)院醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之i峨醯 軋基）乙基、具有5至10個碳原子之；!_甲基小(烷醯氧基）_乙 基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基甲基、具有々至了個 碳原子之1-(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之^甲 145238 -18- 201035073 基-1-(院氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之N-(燒氧靜 基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之^(n·(烷氧羰基）胺基） 乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、7•丁内酯_4_基、二_n’n_(Ci _c ) 烷胺基（CrC3)烷基（譬如尽二甲胺基乙基）、胺甲醯基_(CiC2) 烷基、N’N-二（Q -C2)烷基胺甲醯基-(q-C：2)烷基，及六氫吡啶 并·、四氫吡咯并-或嗎福啉并（c2_c3)烷基等。 同樣地，若嘧啶衍生物含有醇官能基，則前體藥物可經 〇 由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Ci-Q)烧醢氧基曱基、(6)烧醯氧基）乙基、μ甲基 -Q)烧醯氧基）乙基、（Ci_C6)烧氧羰基氧基甲基、 N-Cq-C：6)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、（Ci_C6)烷醯基 ' 仏 胺基（q -C：4)烷基、芳基醯基及❿胺醯基或胺醯基_仏胺醯 基，其中各胺醯基係獨立選自天然生成之^胺基酸類、 P(0)(0H)2、4(0)(0((^ -C：6)烧基h或糖基（由於移除碳水化合物 半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。 〇 若嘧啶衍生物併入胺官能基，則前體藥物可經由以一種 基團置換§亥胺基中之氫原子而形成，該基團例如R_羰基、 RO-羰基、NRR·-羰基，其中11與11’各獨立為（Ci_CiG)烷基、 (C^-C：7)環烷基、苄基，或R_羰基為天然α_胺醯基或天然① 胺醯基、-C(0H)C(0)0Yi，其中γΐ為H、（Ci _C6)烷基或苄基， -c(〇Y2)Y3 ’其中γ2為（(VC4)烧基，且γ3為（Ci_C6)烧基、羧基 (q -C6)烷基、胺基(Ci -C：4)烷基或單-N-或二^N-CCi -C6)烷胺基 烷基，-C(Y4 )Y5，其中γ4為H或曱基，且γ5為單_N_或二 -Ν’Ν-Α -C：6)烧胺基嗎福淋基、六氫吡啶_丨_基或四氫吡咯小 145238 -19- 201035073 基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。''溶劑 合物'’係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理締 合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價 鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例 如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。" 溶劑合物''係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。溶劑合物之 非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。”水合物”為溶 劑合物，其中溶劑分子為h2o。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，/. 尸/uzrmaceMifoz/ Sd·，93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康唾 (fluconazole)在醋酸乙醋中以及來自水之溶劑合物之製備。溶 劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E. C. van Tonder 等人，ΛΑΡ51 尸/liZTmSdrec/zow/^.，5(1)，論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，C/zem. Cbmmim.，603-604 (2001)描述。一種典型非 限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶於所 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足 以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技 術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 溶劑合物（或水合物）。 嘧啶衍生物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文 145238 -20- 201035073 :指應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指 sm，= &用時，n係表示以無機及/或有機

随文、> 酸性鹽，以及以無機及/或有機驗類形成之驗性 -。此外，當t定衍生物包含驗性部份基團，孽如伸不限 於㈣或與酸性部份基團，譬如但不限於缓酸兩者 時:：形成兩性離子(’，内鹽”)，且係被包含在如本文中使用 之鹽，，-詞内。於_項具體實施例中，此鹽為藥學上可接 受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽。於另—項具體實 施例中’此鹽不為藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之鹽可 以下述方式形成，例如使嘧啶衍生物與一數量之酸或鹼反 應4如等里，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在 水性媒質中，接著為冷凍乾燥。 舉例之I加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、笨曱酸鹽、 苯酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟 腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、莕磺酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為甲苯磺酸鹽（t〇Sylate))等。此外，一般認為適用於自 鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸類，係例如由R Stahl等人，Camille G (編著）夢秦遂手滞尨貧、選莩及居遠. (2002) Zurich . Wiley-VCH ; S. Berge 等人，磬秦存學游 f/(1977) 66(1) 1-19 ； P. Gould, 0 g ^ φ ^ fy(1986) 33 201-217 ； Anderson 等人’ 學實邊：(1996)，大學出版社，New York;及在游龙 145238 21 201035073 #(食品藥物管理局，Washington, D.C.在其網站上）所討論者。 此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如有 機胺類），譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類、膽鹼及與 胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮 基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基_化物（例如甲基、 乙基及丁基氣化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例 士 一甲基一乙基及一 丁基硫酸鹽）、長鍵_化物（例如癸 基、月桂基及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物）、芳烧基鹵 化物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽’且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：藉 由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之羧 酸部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例如 曱基、乙基、正-丙基、異丙基、第三-丁基、第二-丁基或 正-丁基）、烷氧烷基（例如甲氧基甲基）、芳烷基（例如芊 基）、芳氧基烷基（例如笨氧基曱基）' 芳基（例如，苯基， 視情況被例如鹵素、Ci-4烷基或4烷氧基或胺基取代）；⑵ 磺酸酯類，譬如烷基-或芳烷基磺醯基（例如甲烷磺醯基）； ⑶胺基酸酯類（例如L-異纈草胺醯基或L-異白胺醯基）；⑷ 膦酸酯類，及⑶單-、二-或三磷酸酯類。磷酸酯類可進一 145238 -22- 201035073 步被例如Cl_2G醇或其反隸射物，或被2,3二 甘油酯化。 丞 ❹ 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由孰 諳此藝者所習知之方法，例如藉層析及/或分級結晶，被： 離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異： 2合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是盘 2光學活，化合物(例如對掌性辅助劑，譬如對掌性醇J 氏乳化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非對 映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物 1 學上純化合物亦可利用對掌性起始物質，或藉由採用越 解析技術製成。-些嘴。定衍生物亦可為非向性 經取代之聯芳基類），且被認為 、（列如 反u為疋本發明之一部份。對掌展 構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。 旱吳 二 可以不同互變異構形式存在，且所有此種 == 本發明之範圍内。例如’此等化合物之所 有嗣基姻與亞胺彻形式亦被包含在本發明中。 本發明化合物(包括此等化合物之鹽、溶劑合物、 醋及前體藥物以及前體藥物之。、 體異一幾何異構物、光學異構1二 不同取代基上之不對稱碳所致而存在者4包)括於 式（其甚至可於不對稱碳不存在下 掌/、構形 非向性異構物及非對映異構 :旋轉異構形式、 範圍内，位置異構物（例如4+定基與W咬=發月之 如，若嘧啶衍生物併入雙鍵 土）亦然。例 戈稠合環，則频式-與反式-形 145238 -23- 201035073 式兩者，以及混合物，係被包含在本發明之範圍内。此外， 此等化合物之所有酮基-烯醇與亞胺_烯胺形式係被包含在 本發明中。 本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他 異構物，或可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或 其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有 如由職C 1974建議所定義之S或R組態。”鹽”、”溶劑合物” 、酯、”前體藥物”等術語之使用，係意欲同樣地適用於 本發明化合物之對掌異構物 '立體異構物、旋轉異構物、 U 4勿位置異構物、外消旋物或前體藥物之鹽、溶 劑合物、酯及前體藥物。 | / 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 與本文所述者相同，惟 ’' ㈣卜’―或多個原子係被 量數不㈣通常在天虹所發現之 量數之原子所置換。可被併入本發明化合物 同S'實例包括氫、碳、氮、氧、磷 '氟及氯之 ^別為 2H，3H，13C，14C，^ 某些以同位去士1 μ 所標識旬可使用钱生物（例如以3Η與"c -項具體竇η 物及/或受f組織分佈檢測中。在 ’:、&列中，經氚化（意即3H)與碳-14 (音即"Q n 位素係因其易於匍# ώ 即〇同 實施例中，以較^測性而被採用。於另—項具體 由於較大代*安定性所造成之*些治療利益(:如，= 145238 •24- 201035073 體内半生期或降低劑量需要量）。於一項具體實施例中，嘧 啶衍生物具有一或多個其氳原子被氘原子置換。 以同位素方式標識之式（I)化合物一般可按照類似下文圖 式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以適當經同位 . 素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識之試劑。 °密。定衍生物之多晶形式，與β密咬衍生物之鹽、溶劑合物、 水合物、酯及前體藥物之多晶形式，係欲被包含於本發明 中。 〇

下列縮寫係被使用於下文，且具有下述意義：AcOH為醋 酸，Boc或BOC為-C(0)0-(第三-丁基），n-BuLi為正-丁基鋰，t-丁基為第三丁基，DAST為三氟化二乙胺基硫，dba為二苯 亞曱基丙酮，DCE為二氯乙烷，DCM為二氯甲烷，DIAD為 偶氮二羧酸二異丙酯，DIPEA與DIEA各指二異丙基乙胺， DMEM為Dulbecco氏變性Eagle培養基，DMF為N，N-二曱基曱醯 胺，DMSO為二曱亞颯，dppf為Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二 Q 烯鐵，EDC為1-(二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺，EtOAc為 醋酸乙酯，EtOH為乙醇，Et3N為三乙胺，EtNH2為乙胺，HOBt 為1-羥基-苯并三唑，LCMS為液相層析法質量光譜法，LDA

A 為鋰二異丙基胺，mCPBA為間-氯過氧苯曱酸，MeOH為甲 醇，NaOEt為乙醇鈉，NaOtBu為第三-丁醇鈉，NMM為N-曱基 嗎福啉，NMR為核磁共振，Ph為苯基，PhMe為甲苯，PLC 為製備薄層層析法，PS-EDC為以EDC官能基化之聚苯乙烯-可得自聚合體實驗室，PS-DIEA為以二異丙基乙胺官能基化 之聚苯乙烯，TBAF為氟化四-正-丁基-銨，THF為四氫呋喃， 145238 -25- 201035073 及TLC為薄層層析法。 式（I)喊咬衍生物 本發明係提供式（I)嘧啶衍生物：

(I) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物及立體 異構物，其中 係於上文關於式（I)化合物所定義。 於一項具體實施例中，RI為η。 於另一項具體實施例中，Ri為烷基。 於另一項具體實施例中，Ri為齒基。 於又另一項具體實施例中，Rl為_〇_烷基。 於另-項具體實施例中’ rUh、甲纟、甲氧基或? 於另-項具體實施例中’ R1為甲基、甲氧基或F。 於又再另一項具體實施例中，為曱美。 於另項具體貫施例中，R1為甲氧基。 於進一步具體實施例中，Rl為F。 於一項具體實施例中，R2 a為η。 以形成-ch2ch2- 於另一項具體實施例中，R2a為烷基。 於另一項具體實施例中，圮3與R2b係合併 、-CH2CH2CH2-或-CH2〇CH2-。 成-CH2CH2- 〇 於另一項具體實施例中 ’R2a與R2b係合併以形 145238 •26· 201035073 於一項具體實施例中，R2 b為Η 於另一項具體實施例中，Rzb為烷基β 於另-項具體實施例中，R2a與R2b係各為Η。 於一項具體實施例中，R3a為Η。 於另一項具體實施例中，R3a為烷美。 於另-項具體實施例中’ R3a與R3b係合併以形成偶呢_ 、-CH2CH2CH2-或-CH2〇CH2-。 ◎ 於另-項具體實施例中，R3a與R3b係合併以形成_CH2CH2_。 於一項具體實施例中，R3 b為H。 於另一項具體貫施例中，r3 b為烧美。 於另一項具體實施例中，RSa與R3b係各為H。 於進一步具體實施例中，R2a，R2b R3a&R3b之各存在處為 Η。 於另一項具體實施例中，R2a與R2b係合併以形成 -CH2CiV，且Rh與R3b係合併以形成_CH2CH2_。 〇 於一項具體實施例中，R4為烷基。 於另一項具體實施例中’ R4為環烷基。 於另一項具體實施例中，R4為鹵烷基。 於又另一項具體實施例中，R4為芳基。 於另一項具體實施例中，R4為-伸烷基-芳基。 於又再另一項具體實施例中，R4為雜芳基。 於一項具體實施例中，R4為異丙基、烯丙基、環丙基、 第三-丁基、乙基、吡啶基或笨基，其中吡啶基或笨基可視 情況被一或多個基團取代，取代基可為相同或不同，且其 145238 •Π · 201035073 係選自_基與鹵烷基。 於另-項具體實施例中，R4為異丙基。 於一項具體實施例中，R5為烷基。 於另-項具體實施例中，R5為環烷基。 於另一項具體實施例中，R5為齒炫基。 於又另一項具體實施例中，於為-伸烧基-芳基。 於另一項具體實施例中，R5為耀基)2。 於另一項具體實施例中，R5為烯基。 於一項具體實施例中，R5為甲基、異丙基、環丙基、 基、-ch2CF3、爷基、.N(CH3)2或稀丙基。 於另一項具體實施例中，圮為甲基。 於—項具體實施例中，A為鍵結，且__。 ;另項具體實施例中，A為婦6)，且q為（Η.。 於另一項具體實施例中，A為_NH_，且㈣视。 於又另一項具體實施例中，八為.基）-，且Q為-CH- 1- 〇 乙 1 ^ ^ 施例中 ’ A 為-N(CH3)-，且 Q 為-CH- 於一項具體實施例中，Q為-N_。 於另一項具體實施例中，Q為-CH-。 於-項具體實施例巾，w^__。 於另一項具體實施例中， 於另一項具體實施例中，W為翁。 於一項具體實施例中，Y為-0·，且Z為-CH-。 於另一項具體實施例中，Y為-NH-，且Z為-CH-。 於另一項具體實施例中，Y為-S-’且Z為-CH-。 145238 201035073 中，Υ 為-CH2 -，且 ζ 為 。 ，Υ為鍵結，且Ζ為。 Ζ 為-Ν-。 ，2為-〇1— η之各存在處為1。 ’ Ρ之各存在處為1。

於又另-項具體實施例 於另一項具體實施例中 於一項具體實施例中， 於另-1 員具體實施例中 於-項具體實施例中， 於另一具體實施例中 於另一工員具體實施例中 一個存在處為2。 ，Ρ之一個存在處為丨，而ρ之另 於又另—項具體實施例中 存在處為1。 η之各存在處為i 且P之各 #具體實施例中，n 在處為1 之各存在處為1， ，而P之另一個存在處為2 P之一個存 且R4為烧基體貫知例中，關於式⑽化合物，w^c(0)0… Ο 於另一項具體實施例中，關於式⑽化合物，W為_c(0)_， 且R為芳基、雜芳基或伸烧基芳基。 於另一項具體實施例中，關於^⑽化合物，W4_s(0)2_， 且R4為烯基、環烷基或_N(烧基)2。 於一項具體實施例中，R4為異丙基、烯丙基、環丙基、 第一丁基、乙基、吡啶基或苯基，其中吡啶基或苯基可視 情況被一或多個基團取代，取代基可為相同或不同，且其 係選自#基與鹵烧基；及R5為甲基、異丙基、環丙基、乙 基、-CH2CF3、芊基、-N(CH3)2或烯丙基。 於另一項具體實施例中，R1為甲基、甲氧基或F;R4為異 145238 29· 201035073 丙基、烯丙基、環丙基、第三-丁基、乙基、吡啶基或苯基， 其中吡啶基或笨基可視情況被一或多個基團取代，取代基 可為相同或不同’且其係選自鹵基與鹵烷基；及尺5為曱基' 異丙基、環丙基、乙基、-CH2CF3、苄基、_N(CH3)2或烯丙基。 於另一項具體實施例中，R1為曱基、曱氧基或F ; R4為異 丙基、烯丙基、環丙基、第三-丁基、乙基、吡啶基或苯基， 其中p比咬基或本基可視情況被一或多個基團取代，取代基 可為相同或不同，且其係選自鹵基與鹵烷基；R5為甲基、 異丙基、環丙基、乙基、-CH2CF3、苄基、-N(CH3)2或烯丙基； 且Y為-0-。 於又另一項具體實施例中，R1為甲基、甲氧基或F; R4 為異丙基、烯丙基、環丙基、第三_ 丁基、乙基、吡啶基或 苯基，其中吡啶基或苯基可視情況被一或多個基團取代， 取代基可為相同或不同’且其係選自鹵基與鹵烷基；R5為 甲基、異丙基、環丙基、乙基、_CH2CF3、苄基' _N(CH3)2 或烯丙基；Y為-〇-;且w為-c(o)〇-。 於另一項具體實施例中，R1為甲基、曱氧基或F ; R4為異 丙基、烯丙基、環丙基、第三-丁基、乙基、吡啶基或苯基， 其中p比咬基或苯基可視情況被一或多個基團取代，取代基 可為相同或不同，且其係選自鹵基與鹵烷基；R5為甲基、 異丙基、環丙基、乙基、-CH2CF3、芊基、-N(CH3)2或烯丙基； Y 為-0-;且 W 為-C(O)-。 於又再另一項具體實施例中，Rl為曱基、曱氧基或F ; R4 為異丙基、烯丙基、環丙基、第三-丁基、乙基、吡啶基或 145238 -30- 201035073 苯基’其中吡啶基或苯基可視情況被一或多個基團取代， 取代基可為相同或不同’且其係選自南基與_烧基；R5為 曱基、異丙基、環丙基、乙基、-CH2CF3、芊基、_n(CH3)2 或烯丙基；Y為-〇-;且W為-s(0)2-。 於一項具體實施例中’本發明係提供式①化合物，其中 變數R1，R' R2' r3' R3' R4, R5, A，w，Q，γ，z，11及1)係互相獨 立經選擇。 於一項具體實施例中，式（I)化合物係呈純化形式。 於一項具體實施例中，式（I)化合物具有下式：

O r4為烷基、環烷基、_烷基、芳基、-伸烷基-芳基或雜芳 基，其中芳基或雜芳基可視情況被一或多個基團取代，取 代基可為相同或不同，且係選自烷基、鹵基、鹵烷基、_〇_ 烷基、-CN及-S(0)2-烷基； R5為烷基、環烷基、鹵烷基、_伸烷基_芳基、烯基或_N(烷 基)2 ; w 為-c(o)o-、-c(o)-或 _s(0)2_;且 Y 為-0-、-S-或-NH-。 於一項具體實施例中，關於式（Ia)化合物，R1為曱基、曱 145238 -31 - 201035073 氧基或F。 於另一項具體貫施例中，關於式（Ia)化合物，R4為異丙 基、烯丙基、環丙基、第三-丁基、乙基”比。定基或苯基， 其中峨咬基或苯基可視情況被—或多個基團取代，取代基 可為相同或不同，且其係選自鹵基與齒烷基。 於另一項具體實施例中，關於式⑽化合物，R4為里丙基。 於又另一項具體實施例中，關於式（Ia)化合物，圮為甲 基、異丙基、環丙基、乙基、CH2CF3、羊基、__3)2或締 丙基。 於另-項具體實施例中，關於式⑽化合物，以甲基。 於一項具體實施例中，關於式⑽化合物，W為_C(0)0_。 於另一項具體實施例中，關於式⑽化合物，W為_s(0)2_。 於另一項具體實施例中’關於式⑽化合物，W為_c⑼… 於一項具體實施例中，關於式⑽化合物，Y為_〇_。 於一項具體實施例中，關於式⑽化合物，W為_C(0)〇_， 且R4為烷基。 於另一項具體實施例中’關於式⑽化合物，W為-C(0>， 且R4為芳基、雜芳基或_伸烷基—芳基。 於另項具體實施例中，關於式（la)化合物，W為-S(0)2- ’ 且R4為烯基、環烷基或_N(烷臭） 於 ' 一項具體貫施例Φ，Μ 1 〒 關於式（la)化合物，R1為甲基、甲 氧基或F’R為異丙基 '烯丙基、環丙基、第三-丁基、乙 基叶匕咬基或笨基’其中吨咬基或苯基可視情況被一或多 個基團取代基可為相同或不同，且其係選自幽基與 145238 >32- 201035073 鹵烷基；及R5為曱基、異丙基、環丙基、乙基、_CH2CF3、 字基、-N(CH3 )2或烯丙基。 於另一項具體實施例中，關於式（Ia)化合物，R1為甲基、 曱氧基或F, R4為異丙基、烯丙基、環丙基、第三丁基、 乙基、峨口定基或苯基，其中峨唆基或苯基可視情況被一或 多個基團取代，取代基可為相同或不同，且其係選自鹵基 與鹵烧基；R5為曱基、異丙基、環丙基、乙基、偶CF3、 0 爷基、-N(CH3 h或烯丙基；且γ為_〇。 於另一項具體實施例+，關於式⑽化合物，Rl為甲基、 甲氧基或F，R4為異丙基、烯丙基、環丙基、第三丁基、 乙基、吡啶基或苯基’其中吡啶基或苯基可視情況被一或 多個基團取代，取代基可為相同或不同，且其係選自函基 與鹵垸基’R5為甲基、異丙基、環丙基、乙基 ' 偶❿、 节基、-n(ch3)2或烯丙基；γ為七；且w為_c(〇)〇_。 於又另一項具體實施例中，關於式（la)化合物，“為甲基、 O f氧基或F;R4為異丙基、烯丙基、環丙基、第三-丁基、 乙基”比咬基或苯基，其中口比咬基或苯基可視情況被一或 多個基團取代，取代基可為相同或不同，且其係選自齒基 與函烧基；R5為甲基、異丙基、環丙基、乙基、-CH2CF3、 下基、-N(CH3)2或烯丙基；Y為且…為_c(〇)_ 〇 於另-項具體實施例中，關於式⑽化合物，Rl為甲基、 甲乳基或F;R4為異丙基、烯丙基、環丙基、第三丁基、 乙基”比咬基或苯基，其中峨咬基或苯基可視情況被一或 ^個基團取代’取代基可為相同或不同，且其係選自齒基 145238 -33· 201035073 與鹵烷基；R5為曱基、異丙基、環丙基、乙基、-CH2CF3、 芊基、-N(CH3)2或烯丙基；Y為-0-;且W為-S(0)2-。 嘧啶衍生物之非限制性實例包括但不限於下表中所描繪 之化合物1-34 : 化合物 編號 結構 1 〇、、/? j 又 2 ,α私d 3 十、Cx参o' 4 〇、w? 1 又 5 °^ρ 5 'Sv/S''N/SSs1 Ν^Ν Ν Ο 人 6 145238 -34- 201035073

145238 -35- 201035073

145238 -36- 201035073

145238 -37- 201035073

製造嘧啶衍生物之方法 在:用於製造㈣衍生物之方法係於下文實例中提出，及❹ 式1-4中—般化。替代合成途徑與類似結構將為熟諳有 機σ成技藝者所顯而易見。 圖式（1 課顯示可用於製造式F化合物之方法，其係相應於 〆（）化合物’其中γ為-〇，且ζ為-CH-。 145238 -38- 201035073

其中 Υ 為-Ο-，ζ 為-CH-，且 1^，112%1^，113\113|5，114，尺5，八，(5, w，η及p係於上文關於式（I)化合物所定義。 Ο 可首先使二氣。密°定(Α)與式Β或式C化合物反應，以個別 提供式D與Ε中間化合物。式Α化合物與式Β化合物，於鹼 譬如NaH或KO-tBu存在下之反應，係提供式D醚中間物。同 樣地’ A與式C化合物之反應係提供式E醚中間物。式F化 合物’其係相應於式（I)化合物，其中γ為_〇_，且z為_CH_， 可經由使式D化合物與式C化合物反應，或經由使式£化合 物與式B化合物反應而獲得。 圖式2(a)與2(b)係呈現式（I)化合物之線性合成之變型，其 係提供使用胺保護基譬如Boc之選項，以保護_W_R4位置， 且允許-W-R4基團於合成期間之任何時點下被安裝。 145238 -39- 201035073 圖式2

(b)

其中 R1，R2a，R2b，R3a，R3b，R4, R5 , A，Q，w，γ，ζ，η 及 p 係於上文 關於式（I)化合物所定義。 根據圖式2(a)，式G化合物之Boc保護基可早期在合成中 被移除，使用例如酸性試劑，譬如三氟醋酸或HC1/二氧陸 園’以提供式Η胺化合物。然後，式Η化合物之胺基可在 合成之早期階段中，使用有機合成技藝中所習知之方法（譬 如與適當氯甲酸酯、氣化磺醯或氯化醯試劑反應），以_W_R4 基團官能基化，以提供式E中間物。接著，可使用圖式丄中 所述之方法進一步精巧地製成式E化合物，以提供式⑴化 合物。 根據圖式2(b)中所述之方法，Boc保護基可仍然保持原狀， 直到在合成中，其中製成式j中間物之階段為止。然後， Boc基團可於此後期階段下被移除，且_W_R4基團可在合成 途徑結束時被引進，以提供式①化合物。亦可採用其他保 護基，譬如芊氧羰基，伴隨著在有關聯條件下之去除保護。 在Q為-CH-，且A為N(R6)之情況中，r6烷基可經由其中A為 NH之化合物，使用烷基鹵化物與鹼譬如NaH之反應而被引 145238 -40- 201035073 進。 圖式3係顯示一種可用於製造式L化合物之方法’其係相 應於式φ化合物’其中γ為鍵詰，且Z為-N- ° R5-s〇6-a

圓式3 9 (CH2)p ；3人，ΝΗ N Aw、 W—R4 (CH2)„ 'R2 t X χ (CH2)p τ 0 (CH2)n F R1

其中 Y 為鍵結，Z 為-N-，且 w，n及p係於上文關於式（I)化合物所定義。 可使式E化合物與式K胺，於非親核性鹼存在下，譬如 DIPEA ’在DMF中反應’以提供式L化合物，其係相應於式 (I)化合物，其中Y為鍵結，且Z為-N-。 圖式4係顯示一種可用於製造式Q化合物之方法，其係相 應於式（I)化合物，其中Y為-CH2 -，且Z為-N-。 145238 -41- 201035073

ho (cm R2 c

Et〇〇〇-

R1 圖式4 X# X1 XW — (CHz)n I* ^CHjn R2

Cl

，W—R4 o

其中 Y 為-CH2-，Z 為-N-，且 R1，R2a R2b R3a R3b r4 r5 W，n及p係於上文關於式（I)化合物所定義。

A，Q，

可使式Μ酯與式C醇，使用例如三苯膦與偶氮二羧峻鞛 縮合，以提供式N醚化合物。然後，可使式N化合物之酯^ 還原，使用例如NaBH4,以提供式〇羥基化合物，其隨 使用氣化甲烷磺醯或二氣化亞硫醯而被氣化，以提供式卩 氣基化合物。式Ρ化合物與式Κ胺’於鹼存在下’譬如〇逆这a 與ΚΙ，‘DMF中，於高溫下之反應，係提供式Q化合物A 其係相應於式（I)化合物，其中γ為_CH2 _ ,且z為。 上文在圖式1-4中所提出之操作法亦允許併入同位素特 145238 -42- 201035073 別是氫與碳者，在適當起始物質中，以提供以同位素方式 標識之式（I)化合物。或者，同位素可在最後階段下藉由習 知方法引進，譬如以氫之同位素置換鹵素。 圖式1-4中所描述之起始物質與試劑係可得自市售供應 商，譬如 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)與 Acros 有機物質公司（Fair Lawn，NJ)，或可使用熟諳有機合成技藝者所習知之方法製 成。 熟諳此藝者將明瞭的是，嘧啶衍生物之合成可能需要保 護某些官能基（意即衍化作用，以達成與特定反應條件之化 學相容性之目的）。關於嘧啶衍生物之各種官能基之適當保 護基，及其安裝與移除之方法，可參閱Greene等人，芩譏含 成之保護基，Wiley-Interscience，New York, (1999)。 【實施方式】 實例 下述實例係舉例說明本發明化合物之說明例，而非欲被 解釋為限制揭示内容之範圍。在本發明範圍内之替代機制 途徑與類似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見。 一般方法 市購可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使 用。不能市購取得之試劑與中間物係以下文所述之方式製 備。1 H NMR光譜係在Gemini AS-400 (400 MHz)上獲得，且係 以距Me4Si低磁場之ppm報告，伴隨著以括弧方式顯示之質 子數、多重性及偶合常數（以赫茲表示）。在呈現LC/MS數據 之情況下，分析係使用應用生物系統（Applied Biosystems) 145238 -43 - 201035073 API-100 質譜儀與 Shimadzu SCL-10A LC 管柱進行：Altech 鉑 C18， 3微米，33毫米x 7毫米内徑；梯度液流量：0分鐘-10% CH3CN，5 分鐘-95% CH3CN，7 分鐘-95% CH3CN，7.5 分鐘-10% CH3CN，9分鐘-停止。給予所發現之母離子。 實例1 化合物1之製備

步驟A -化合物1A之合成 使N-Boc-4-六氫吡啶醇（2.50克，12.4毫莫耳）溶於THF (30毫 升）中，並使所形成之溶液冷卻至0°C。將NaH (60%，於油 中，0.60克，15毫莫耳）添加至已冷卻之溶液中，且將所形 成之反應物在〇°C下攪拌20分鐘。然後添加4,6-二氯-5-曱基嘧 啶（2.00克，12.2毫莫耳），並將所形成之反應物在0°C下攪拌 1小時，接著溫熱至室溫，且將其在此溫度下再攪拌18小時。 以醚（10毫升）稀釋反應混合物，過濾所形成之溶液，及使 濾液在真空中濃縮，以提供化合物1A，為黃色固體。 步驟B-化合物1B之合成 將CH2C12(4毫升）中之化合物1A (0.100克，0.31毫莫耳）以 三氟醋酸（2.0毫升，27毫莫耳）處理。將所形成之反應物攪 145238 -44- 201035073 拌30分鐘，然後，使反應混合物在真空中濃縮。將所形成 之殘留物使用PLC純化（溶離劑5%在Ch2C12中之7M Nh3/ MeOH) ’以提供化合物，為無色薄膜。 步驟C-化合物1C之合成 於化合物1B (0.064克’ 0.28毫莫耳）在Et0Ac (4毫升）中之溶 液内，添加N-甲基嗎福淋(0.031毫升，〇 28毫莫耳），接著為 氯曱酸異丙酯（1.0M ’在甲苯中，0.28毫升，〇·28毫莫耳）。 將所开;^成之反應物授拌40分鐘，然後在真空中濃縮，並將 所得之殘留物使用PLC純化，以提供化合物1C，為無色油。 步驟D -化合物1D之合成 將化合物1C (0.060克，0.19毫莫耳）與N-Boc-4-六氫峨π定酵

(0.052 克 ’ 0.26 毫莫耳）及 NaO-tBu (0.024·克·，0.25 毫莫耳）在 DMF (3毫升）中合併’且將所形成之反應物加熱至1〇〇〇c，並將其 在此溫度下搜拌20小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真 空中濃縮，及將所形成之殘留物使用PLC純化（溶離劑Me0H/ CH2C12)，以提供化合物ID，為無色油。 步驟E-化合物1E之合成 使用此實例步驟B中所述之方法，使化合物1D轉化成化 合物1E，為無色薄膜。 步驟Έ -化合物1之合成 於化合物1E (0.023克，0.061毫莫耳）在ch2C12 (2毫升）中之 溶液内，添加Ε%Ν (0.011毫升，0.079毫莫耳），接著為氯化 曱烷磺醯(0.0056毫升’ 0.073毫莫耳），並將所形成之反應物 攪拌10分鐘。使反應混合物在真空中濃縮，及將所形成之 145238 •45- 201035073 殘留物使用PLC純化，以提供化合物1，為白色固體MS : m/e 457 (M+1)。 實例2 化合物2之製備 0 Me ^ ^ Λ人 N NN r Ν Ο Me

Me 1C o

Boc· Me02S

NH,

步驟A -化合物2A之合成 將化合物1C (0.098克，0.31毫莫耳）與N-Boc-4-胺基六氫吡 啶（0.085 克，0.042 毫莫耳）、NaO-tBu (0.042 克，0.44 毫莫耳）、 (±)-BINAP (0.012 克，0.02 毫莫耳）及 Pd2dba3 (0.004 克，0.006 毫莫 耳）在甲苯（3毫升）中合併。將所形成之反應物加熱至100°C， 並將其在此溫度下攪拌90小時。然後，使反應混合物冷卻 至室溫，在真空中濃縮，及使用PLC純化，以提供化合物 2A，為無色薄膜。 步驟B-化合物2B之合成 使用實例1#鍺5中所述之方法，使化合物2A轉化成2B。 步驟C -化合物2之合成 使用實例1步驟F中所述之方法，使化合物2Β轉化成化合 物2。獲得化合物2，為白色固體，MS : m/e 456 (Μ+1)。 實例3 化合物3之製備 145238 -46- 201035073

使用實例1步騍F 中所述之方法 Me 3 並使用氯化丙烧-2-續醯 無色薄膜，MS : m/e 485 ’使化合物1Ε轉化成化合物3，為 (Μ+1) 〇 使用此方法’並取代適當氯化磺醯，製成下列本發明化 合物： Ο Ο 化合物 編號 結構 MS (m/e) 4 3鱗。0兄久 Me 483 5 Mej2〇gpgcMe Me 471 6 ^ °2 〇 Me CgpgO。气 Me 525 7 Me 533 8 °2 0 Me Me 486 9 Me 525 145238 *47- 201035073

Me 1C Me〇2S Me 13

IT '0 Me 步驟k -化合物4k之合成 使用實例1步驟D中所述之方法，使化合物1C與n b〇c 4_

We o 羥基一氮七圜烷反應，以提供化合物4A ,為黃色油。 步驟B-化合物4B之合成 使用實例丨步驟2中所述之方法，使化合物4A轉化成化合 物4B ’為無色油。 步驟C -化合物U之合成

G 使用實例1步驟F中所述之古、土技人， 71疋之方法，使化合物4B轉化成化合 物13 ’為無色油’ MS : % 。 實例5

Me〇2S 化合物14之製備 c.^〇〇A〇AMe B〇c*"H Me ic O Me si We Η n Me 14

O Me Α〇ΛΜβ 145238 -48- 201035073 步驟A-化合物5k之合成 使用實例1步驟D中所述之方法，使化合物1C與N-Boc-反 式-4-胺基環己醇反應，以提供化合物5A，為無色油。 步驟B -化合物5B之合成 使用實例1步驟B中所述之方法，使化合物5A轉化成化合 物5B，為無色油。 步驟C -化合物14之合成

使用實例1步驟F中所述之方法，使化合物5B轉化成化合 物 14，為無色油，MS : m/e 471 (M+1)。 實例6

化合物15之製備 Me Me Me〇2S 〇 Me A,A.. Η μ Ο Μ( Me02SN'f^v1 Ν^Ν Η Me 14 N^N f^N* '0" Me H Me 15

於化合物14 (0.006克，0.013毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶 液内，添加NaH (60%，於油中，0.0008克，0.02毫莫耳），接 著為碘甲烷(0.004毫升，0.06毫莫耳）。將所形成之反應物攪 拌20小時，然後，使反應混合物在真空中濃縮。將所得之 殘留物使用PLC純化，以提供化合物15，為白色薄膜，MS : m/e 485 (M+1)。 實例7 化合物16之製備 O Me X ΛΜθ O Me Ο Me ^ ^ X ΛΜθ N "N r Ν Ο Me

Cl

Me 1A

Me〇2SN^ N^N (^N

Me 16 使用實例1步驟D中所述之方法，使化合物1A與N-(甲烷 145238 -49- 201035073 石黃酸基）-4-經基六氫ρ比。定反應，以提供化合物16，為白色固 體。MS : m/e 471 (Μ+1)。 實例8 化合物17之製備 Boc Boc

c A,+ 〇Me O Me 〇Me8A HN^ f^N O^Me BoC

NH Cl 了 O 0 .. OMe 8B IT ' O Me

OMe 8E

Me02S 'N^ N^N N OMe 8D O Me OgpgO。人Me OMe 17

Cl

3pgO OMe 8C 又 使用實例1步驟A-F中所述之方法，使4,6-二氯-5-曱氧基嘧 啶轉化成化合物17，為無色油。MS : m/e 473 (M+1)。 實例9 化合物18之製備

步驟A -化合物9A之合成 使用實例1步驟B中所述之方法，使化合物16轉化成化合 物9A。 步驟B-化合物18之合成 使用實例1步驟F中所述之方法，使化合物9A與氣化烯丙 基磺醯反應，以提供化合物18，為白色固體，MS : m/e 475 145238 -50- 201035073 (Μ+l)。 使用此方法，並取代適當氯化磺醯、氣甲酸酯或氯化醯， 下列本發明化合物係製自化合物9A :

化合物 編號 結構 MS (m/e) 19 Me〇2Sa/x〇〜 Me 475 20 Me02SN、r^N S°2NMe2 Me 478 21 Me°2s Me 443 22 Me〇2S〇 n今 n 广 Me 489 23 〇 Me〇2SN、N、广 nA^ Me 493 24 〇 Me°2SN^ N^N r^N-Nr^l Me 476 25 〇 F Me〇2SN，N今N 广N^SfS Me 511 26 〇 Me〇2SN，N-^N 广 r/γ^ 认 f3 Me 543 145238 -51 - 201035073

MeOpS Νϋ

化合物28之製備 Me02S

Me

H 10B Me02S N) N^N (Τ' N Me

Boc O Me Λ JcMe O Me 28 步驟A -化合物10A之合成 將N-曱烷磺醯基）-4-六氫吡啶醇（0.097克，0.544毫莫耳）、 4,6-二氯-5-甲基嘧啶（0.080克，0.49毫莫耳）及NaH (60%，於油 中，0.024克，0.58毫莫耳）在THF (2毫升）中合併。將所形成 之反應物加熱至40°C，並將其在此溫度下攪拌18小時，然 後，使反應混合物在真空中濃縮。將所得之殘留物使用PLC 純化（20%丙酮/己烷），以提供化合物10A，為黃色油。 步驟B -化合物10B之合成 將Boc-去曱莨菪酮（0.360克，1·6毫莫耳）與NaBH4 (0.090克， 2.4毫莫耳）在THF (5毫升）中合併。將所形成之反應物加熱 至60°C，並將其在此溫度下攪拌3小時，然後冷卻至0°C， 且於醚與飽和NaHC03水溶液之間作分液處理，使有機相脫 水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物 10B，外向與内向異構物之混合物，為黃色油，使用之而無 需進一步純化。 145238 -52- 201035073 步驟C-化合物28之合成 將化合物10A (0.046克，0.15毫莫耳）、化合物10B (0.047克， 0.21毫莫耳）及NaH (60%，於油中，0.010克，0.25毫莫耳）在 DMF (1.5毫升）中合併。將所形成之反應混合物加熱至100°C ，並將其在此溫度下攪拌18小時，然後冷卻至室溫。接著， 使反應混合物在真空中濃縮，及將所形成之殘留物使用 PLC純化（20%丙酮/己烷），以提供化合物28，為白色固體（外 向與内向異構物之4:1混合物）。MS : m/e 497 (M+1)。

實例11 化合物29之製備

29 步驟A-化合物11A之合成 將化合物10B於矽膠上使用急驟式管柱層析純化（30-60% EtOAc/己烷），以提供外向異構物11A，為較緩慢溶離之物 質。 步驟B -化合物11B之合成 根據實例10步驟C中所述之方法，使化合物10A與11A反 應，使用NaO-tBu作為鹼（在160°C下微波加熱8分鐘），以提 供化合物11B，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。 步驟C -化合物29之合成 145238 -53- 201035073 使化合物11B (0.065克，0.13毫莫耳）溶於4.0M HC1/二氧陸 圜（2.0毫升）中。將反應混合物攪拌2小時，接著在真空中濃 縮，並使用實例1步驟F中所述之方法，使所形成之殘留物 與氯化環丙烷磺醯反應，以提供化合物29，為灰白色固體， MS : m/e 501 (M+1)。 實例12 化合物30之製備

步驟A-化合物UA之合成 於水（70毫升）中之1,4-脫水赤絲藻醇（5.00克，48毫莫耳） 内，添加NaI04 (5.10克，24毫莫耳）。將所形成之反應物攪拌 18小時，然後添加MeCN (70毫升）。將所形成之反應物攪拌 30分鐘，接著過濾反應混合物，及在真空中濃縮，以提供 化合物12A，使用之而無需進一步純化。 步驟B -化合物12B之合成 於化合物12A在丙酮-1，3-二羧酸（7.0克，48毫莫耳）與濃HC1 (2.5毫升）中之溶液内，經由逐滴添加法添加苄胺（6.14毫升， 66毫莫耳）。將所形成之反應物攪拌1.5小時，然後，將反 應物加熱至50°C，並將其在此溫度下攪拌5小時。使反應混 合物冷卻至0°C，以IN NaOH驗化至pH 10，且以謎萃取。使 145238 -54- 201035073 有機萃液脫水乾燥（K2C〇3)，過濾，及在真空中濃縮，並將 所得之殘留物於矽膠上使用急驟式層析純化，以提供化合 物12B，為油狀物。 步驟C -化合物12C之合成 於化合物12B (8.75克，38毫莫耳）在IN HC1 (40毫升）與EtOH (40毫升）中之溶液内，添加10% Pd/C (1.00克）。使混合物於 50 psi下氫化18小聘，然後過濾，並使濾液在真空中濃縮， 以提供化合物12C，為褐色固體，使用之而無需進一步純化。 步驟Ό -化合物12D之合成 於化合物12C (3.90克，22毫莫耳）在EtOH (40毫升）中之溶 液内，添加Boc20 (5.30克，24毫莫耳）與Et3N (4.60毫升，33 毫莫耳），並將所形成之反應物攪拌3小時。然後，將水（100 毫升）添加至反應混合物中，且以EtO Ac萃取所形成之溶液。 使有機萃液脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，以 提供化合物12D，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。 步驟E-化合物12E之合成 於化合物12D在THF中之溶液（50毫升）内，添加NaBH4(1.50 克，39毫莫耳），將所形成之反應物攪拌2小時，然後添加 MeOH (10毫升）。將所形成之溶液攪拌1小時，接著添加水 (100毫升），並以醚萃取所形成之溶液。使有機萃液脫水乾 燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物12E， 使用之而無需進一步純化。 步驟F -化合物30之合成 根據實例11步驟B中所述之方法，使化合物10A與12E反 145238 -55 - 201035073 應，以提供化合物30，為黃色固體，MS : m/e 513 (Μ+l)。 實例13 化合物31之製備

Boc.N) Ο S02Me 义

Boc·

13A S Me a,

13B 〇 Me N^N 儿 O 人 Me

Me 1C

Me02S O Me 儿人 O Me

Boc

Me 31

N 八N々N f^N O Me W 〇 Me

Me 13C

步驟A -化合物13A之合成

將N-Boc-4-(曱烷磺醯氧基）六氫吡啶（2.79克，10.0毫莫耳） 與硫代醋酸鉀（1.71克，15毫莫耳）在DMF (20毫升）中合併， 且將所形成之反應物加熱至65°C，並將其在此溫度下攪拌 18小時。使反應混合物冷卻至室溫，且於醚與水之間作分 液處理。收集有機相，相繼以水、IN NaHC03水溶液及IN HC1 洗滌，然後脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在真空中濃縮，以 提供化合物13A，為橘色油，使用之而無需進一步純化。 步驟B·化合物13B之合成 於化合物13A (0.50克，1.9毫莫耳）在MeOH (6毫升）中之溶 液内，添加1·0Ν NaOH (2.9毫升）。將所形成之反應物攪拌2 小時，然後添加1.0N HC1 (2.9毫升），並使所形成之溶液在真 空中濃縮。使所得之殘留物溶於EtOH (15毫升）中，且過濾， 及使濾液在真空中濃縮，以提供化合物13B，為褐色油，使 用之而無需進一步純化。 步驟C -化合物13C之合成 145238 -56- 201035073 將化合物13B (0.150克，0.48毫莫耳）和化合物1C與K2C03 (0.099克，0.72毫莫耳）在DMF (4毫升）中合併。將所形成之 反應物置於N2大氣下，加熱至70°C，並將其在此溫度下攪 拌90小時。然後添加NaO-tBu (0.023克，0.24毫莫耳），且將所 形成之反應物於回流下再攪拌4小時，接著冷卻至室溫。使 已冷卻之反應混合物在真空中濃縮，及將所得之殘留物使 用PLC純化，以提供化合物13C，為無色油。 步驟D -化合物31之合成

根據實例11步驟C中所述之方法，使化合物13C反應，並 將所得之產物使用PLC純化，以提供胺中間物，為無色油。 然後，使用實例1步驟F中所述之方法，使此中間物胺與氯 化甲烷磺醯反應，以提供化合物31，為白色固體，MS : m/e 473 (M+1)。 實例14

N广 N + EtOOC^V^OH Me

化合物32之製備 Boc . N々N f^NBoc -^EtoocV^o^ — Me 14A Me02S

Me 14C 步驟A ·化合物14A之合成 將N-Boc-4-羥基六氫吡啶（0.410克，2.04毫莫耳）、6-羥基-5-曱基嘧啶-2-羧酸乙酯（0.300克，1.64毫莫耳）及三苯膦（0.518 克，1,98毫莫耳）在THF (20毫升）中合併，且使所形成之溶 液冷卻至〇°C。將偶氮二羧酸二乙酯（0.311毫升，1.98毫莫耳） 145238 -57- 201035073 慢’1¾添加至已冷卻之溶液中，並使所形成之反應物獨自溫 熱至室溫’且攪拌18小時。然後，使反應混合物在真空中 濃縮’及將所得之殘留物使用PLC純化，以提供化合物14A， 為黃色油。 步驟B -化合物14B之合成 於化合物14A (0.110克，0.30毫莫耳）在MeOH (3毫升）中之〇 °C溶液内，添加NaBH4(0.059克，1.5毫莫耳），並使所形成之 反應物獨自溫熱至室溫，且攪拌18小時。接著，將反應物 加熱至60°C ’並將其在此溫度下攪拌1.5小時，然後在真空 中濃縮。將所得之殘留物使用PLC純化，以提供化合物14B， 為無色油。 步驟C -化合物14C之合成 使用實例1步驟F中所述之方法，使化合物14B轉化成化 合物14C (無色油）。 步驟D -化合物32之合成 將化合物14C (0.056克，0.16毫莫耳）、1-(曱烷磺醯基）六氫 吡畊（0.033克，0.20毫莫耳）及KI (0.0027克，0.016毫莫耳）在 DMF (4毫升）中合併，且將所形成之反應物加熱至11〇。〇，並 將其在此溫度下授拌20小時。然後，使反應混合物冷卻至 室溫，在真空中濃縮，及將所得之殘留物使用PLC純化， 以提供化合物32，為褐色油，MS : m/e 470 (M+1)。 實例15 化合物33之製備 145238 -58· 201035073 O Me,

N^N N

A O Me 將化合物1A (0.150克，0.46毫莫耳）、1-(曱烷磺醯基）六氫 吡畊（0.092克，0.56毫莫耳）及DIPEA (0.120毫升，0.69毫莫耳） 在DMF (3毫升）中合併。將所形成之反應物加熱至120°C，並 將其在此溫度下攪拌18小時。然後，使反應物冷卻至室溫， 且在真空中濃縮，及將所得之殘留物使用PLC純化（1% MeOH/CH2Cl2)，以提供化合物33，為無色油。MS : m/e 456 (M+1)。 實例16 化合物34之製備

步驟& -化合物16&之合成 〇 使用實例11步驟C中所述之方法，使化合物33轉化成化 合物16A (為其鹽酸鹽）。 步驟B -化合物34之合成 使用實例1步驟C中所述之方法，使化合物16A轉化成化 合物 34 (無色油）。MS : m/e 442 (M+1)。 實例17 化合物12之製備 145238 -59- 201035073

Cl

11A Me 17A

步驟化合物ΙΊΚ之合成 使用實例11步驟Β中所述之方法，使4,6-二氯-5-甲基嘧啶 與2當量之化合物11Α反應，以提供化合物17Α。 步驟Β -化合物11之合成 使用實例11步驟C中所述之方法，使化合物17Α反應，以 提供中間化合物，接著，使用實例11步驟D中所述之方法， 使其轉化成化合物12 (褐色固體）。MS : m/e 553 (Μ+1)。 實例18 化合物10之製備 〇2

〇Me ha OMe 18A OMe ι〇 步驟A -化合物之合成 使用實例11步驟B中所述之方法，使4,6-二氯-5-曱氧基嘧 啶與2當量之化合物11A反應，以提供化合物18A。 步驟B -化合物10之合成 使用實例11步驟C中所述之方法，使化合物18A轉化成中 間化合物，接著，使用實例11步驟D中所述之方法，使其 轉化成化合物10，為灰白色固體。MS : m/e 569 (M+1)。 實例19 化合物36之製備 145238 -60- 201035073

步驟A -化合物19A之合成 使用實例12步驟E-F中所述之方法，使2,2-6,6-四氘-4-羥基 六氫 p比 D定（按 /. ⑽β 2007，137 中所述 製成）轉化成化合物19Α。 步驟Β -化合物36之合成

使用實例1步驟A-F中所述之方法’使化合物19Α轉化成 化合物 36，提供 MS ·· m/e 561 (Μ+1)。 實例20 cAMP檢測 本發明之說明性化合物活化GPR119及刺激cAMP含量增 加之能力，係使用LANCET M cAMP套件（Perkin Elmer)測定。使 表現人類GPR119之HEK293細胞在培養燒瓶中，於37°C /5% C02下，保持在含有10%牛胎兒血清、100U/毫升青霉素/鏈 霉素及0.5毫克/毫升基因素之DMEM中。將培養基改變成 Optimem，並將細胞在37〇C /5% C02下培養過夜。然後，將 Optimem吸出，並使用室溫Hank氏平衡之鹽水溶液（HBSS)自 燒瓶移除細胞。使用離心分離（1300 rpm，7分鐘，室溫）使 細胞粒化，接著於2.5 X 1〇6個細胞/毫升下，再懸浮於刺激 緩衝劑（HBSS、0.1% BSA、5 mM HEPES、15 _ RO-20)中。然 後，將Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體（1:100)添加至細胞懸浮液 中，並培養30分鐘。接著，將含有2% DMSO之刺激緩衝劑 中之代表性嘧啶衍生物（6微升，在2X濃度下）添加至白色 145238 -61 - 201035073 384井Matrix板中。添加細胞懸浮液混合物（6微升）至各井 中，且與侧生物一起培養3〇分鐘。cAMp標準曲線亦在 各檢測中，才艮據套件擬案產生。將刺激緩衝劑⑺微升）中之 標準濃度CAMP添加至白色384井板中。接著，添加6微升 1:100抗-cAMP抗體至各井中。在3〇分鐘培養期之後，添加12 微升偵測混合物（被包含在套件中）至所有井中並在室溫 下培養2-3小時。螢光係在板上使用Envisi〇n儀器偵測。 於各井中之含量係從cAMP標準曲線藉外推法測得。 使用此項檢測，關於本發明之各種說明性嘧啶衍生物之 EC”值係經計算，且涵蓋範圍從約15 nM至約38〇〇 。 實例21 本發明化合物在口服葡萄糖容許度試驗中之作用之測定 雄性C57Bl/6NCrl老鼠（6-8週大）係被用於此試驗，且首先使 δ式驗動物斷食過夜，然後經由口腔灌食法（n=8隻老鼠/組） 隨機地服用媒劑（20%羥丙基-分環糊精）或本發明之代表性 化合物（在3、10或30毫克/公斤下）。服藥後3〇分鐘，將葡 萄糖投予動物（3克/公斤口服）。血糖係在待測化合物與葡 萄糖技藥之則’及在葡萄糖投藥後2〇分鐘下，使用例如手 握式葡萄糖計度量。 使用此擬案’本發明各種癌唆衍生物之作用可經測定關 於其在葡萄糖激發之後，於降低血糖含量上之功效。 嘧啶衍生物之用途 嘴咬衍生物可用於人類與獸醫醫藥中，以在病患中治療 或預防症狀。根據本發明，哺唆衍生物可被投予需要症狀 145238 201035073 之治療或預防之病患。 肥胖與肥胖相關病症之治療 嘧啶衍生物可用於治療肥胖或肥胖相關病症。 因此，於一項具體實施例中，本發明係提供在病患中治 ，療肥胖或肥胖相關病症之方法，其中此方法包括對‘病： . 投予有效量之一或多種嘧啶衍生物，或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物。 ^ 糖尿病之治療 嘧啶衍生物可在病患中用於治療糖尿病。因此，於一項 具體實施例中’本發明係提供一種在病患中治療糖尿病之 方法，其包括對該病患投予有效量之一或多種嘧啶衍生物。 可使用嘧啶衍生物治療或預防之糖尿病之非限制性實 例，包括第I型糖尿病（胰島素依賴性糖尿病）、第π型糖尿 病（非胰島素依賴性糖尿病）、妊娠糖尿病、自身免疫糖尿 病、胰島病、原發性第j型糖尿病（類型lb)、於成人中之潛 〇 伏自身免疫糖尿病、早期展開第2型糖尿病（EOD)、年輕時 展開之非典型糖尿病（Y〇AD)、年輕人之成熟期展開糖展病 (modγ)、營養不良相關之糖尿病、由於胰疾病所致之糖尿 病、與其他内分泌疾病（譬如Cushing氏徵候簇、肢端肥大病、 親絡細胞瘤、胰高血糖瘤、原發性醛崔酮過多症或生長激 素釋放抑制因子瘤）有關聯之糖尿病、類型A胰島素抗藥性 徵候簇、類型B胰島素抗藥性徵候簇、脂肪萎縮糖尿病、 因尽細胞毒素所引致之糖尿病及因藥物療法所引致之糖尿 病（譬如因抗精神病劑所引致之糖尿病）。 145238 -63- 201035073 於一項具體實施例中，糖展病為第j型糖尿病。 於另-項具體實施例中，糖尿病為第n型糖尿病。 糖尿病併發症之治療 ㈣衍生物可在病患中用於治療糖尿病併發症1此， 於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患中治療糖 尿病併發症之方法，其包括對該病患投予有效量之一或夕 種嘧啶衍生物。 β 可使用㈣衍生物治療或預防之糖尿病併發症之非限制 性實例，包括糖尿病患者之白内障、青光眼、視網膜病、 神經病（譬如糖尿病患者之神 ， 心砰，，'丄病、多神經病、單神經病、 自主神經病、微鋁尿及進行性蛙 逆仃性糖尿病患者之神經病）、腎病、 腳之壞疽、免疫複徵脈管炎、系 x 糸統性紅斑狼瘡（SLE)、動脈 粥瘤硬化性冠狀動脈疾病、古 戾届末梢動脈疾病、非酮性高血糖_ 滲透過速昏迷、腳部潰瘧關# 坰丨唄居、關即問題、皮膚或黏膜併發症（嬖 如感染、腔骨斑、假絲酵母屬 叫可屬琢杂或細胞壞死類脂糖尿苔 肥胖）、血脂肪過多、白内 > 内障、同血壓、胰島素抗藥性之徵 候鎮、冠狀動脈疾病、直鈷 異®感染、細菌感染及心肌病。 代謝病症之治療 喊咬衍生物可用於Λ ' σ療代β射病症。因此，於一項具體實 :例中、’本發明係提供在病患中治療代謝病症之方法，其 I括對該病患投？有效量之-或多種t定衍生 物，或其藥學上可技& 要又之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或 立體異構物。 ι^_ :’、之代謝病症之非限制性實例包括代謝徵候簇（亦 145238 • 64 · 201035073 稱為"徵候簇χ”）、減弱之葡 她-故 飼搪谷許度、減弱之斷食葡葙 搪、南膽固醇血症、血脂肪 辦’葡萄 HDL人θ & 夕、血二酸甘油酯過多、低 狐…南血壓、苯丙 民 儲存疾病、-斯“ 尺屈正餐後脂血症、糖原 子疾广两㈤歇氏病、泰薩氏幼年型黑釀白_、Nie_n_

Pick疾病、酮症及酸毒症。 於一項具體實施例中，代謝病症為高膽固醇血症。 於另-項具體實施例中’代謝病症為血脂肪過多。

〇 於另一項具體實施例中，代謝病症為企三酸甘油醋過多。 於又再3 I員纟體貫施例巾，代謝病症為代謝徵候簇。 於進步具體實施例中，代謝病症為低HDL含量。 治療心血管疾病之方法 嘧啶衍生物可在病患中用於治療或預防心血管疾病。因 此，於一項具體實施例中，本發明係提供一種在病患中治 療心血管疾病之方法，其包括對該病患投予有效量之—或 多種嘴咬衍生物。 可使用本發明方法治療或預防之心血管疾病之非限制性 實例包括動脈粥瘤硬化、鬱血性心衰竭、心節律不齊、心 肌梗塞、心房纖維顫動、心房撲動、循環性休克、左心室 肥大、心室搏動過速、上心室心搏過速、冠狀動脈疾病、 感染之心内膜炎、非感染之心内膜炎、心肌病 '末梢動脈 疾病、Reynaud氏現象、深靜脈企栓形成、主動脈狹窄、僧 帽瓣狹窄、肺狹窄及三尖瓣狹窄。 於一項具體實施例中，心血管疾病為動脈粥瘤硬化。 於另一項具體實施例中，心血管疾病為鬱血性心衰蝎。 145238 -65- 201035073 於另-項具體實施例中，心血管疾病為冠狀動脈疾病。 組合療法 於厂項具體實施例中’本發明係提供在病患中治療症狀 、、、此方法包括對該病患投予一或多種哺咬衍生物， 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酉旨、前體藥物或立體 異構物’及至少-種不為喷。定衍生物之其他治療劑，其中 所投予之量係一起有效治療或預防症狀。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其他治療劑之 非限制性實例，包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於治療 =謝徵候簽之任何藥劑、可用於治療心血管疾病之任何藥 劑、膽固醇生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸 夕饧螯合劑、普洛布可（pr〇buc〇1)衍生物、ffiAT抑制劑、菸鹼 酸受體(NAR)催動劑、ACAT抑制劑、膽固醇基酯轉移蛋白 貝（CETP)抑制劑、低密度脂蛋白（LDL)活化劑、魚油、水溶 性纖維、植物固醇、植物史坦醇（stan〇1)、植物史坦醇之脂 肪酸酯類或兩種或多種此等其他治療劑之任何組合。曰 可用於本發明方法中以治療症狀之抗肥胖劑之非限制性 實例，包括CB1拮抗劑或逆催動劑，譬如利夢那班（rimonabant) 、神經肽Y拮抗劑、MCR4催動劑、MCH受體拮抗劑、組織 胺吒受體拮抗劑或逆催動劑、代謝速率增強劑、營養物吸 收抑制劑、勒帕茄驗、食慾抑制劑及脂肪酶抑制劑。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之食慾抑制劑之 非限制性實例，包括類大麻苷受體丨（CBi)拮抗劑或逆催動 劑（例如利夢那班（如如此㈣）；神經肽γ (Νργι、Νργ2、Νργ4 145238 -66 - 201035073 及NPY5)拮抗劑；代謝移變麩胺酸酯亞型5受體（mGluR5)拮抗 劑（例如2-曱基-6-(苯基乙炔基）-吡啶與3[(2-甲基-1，4-嘧唑_4_ 基）乙炔基]吡啶）；黑色素聚集激素受體(MCH1R與MCH2R)拮 抗劑；褪黑激素受體催動劑（例如曬黑素-II與Mc4r催動劑）； 血清素攝取抑制劑（例如迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)與氟西 汀（fluoxetine));血清素（5HT)輸送抑制劑（例如帕西汀 (paroxetine)、乳西汀（fluoxetine)、芬弗拉胺（fenfluramine)、氟伯 斯胺（fluvoxamine)、捨塔林（sertaline)及丙0米畊）；正腎上腺素 (NE)輸送子抑制劑（例如去鬱敏（desipramine)、塔蘇普蘭 (talsupram)及諾米吩辛（nomifensine));葛瑞林（ghrelin)拮抗劑； 勒帕茄鹼或其衍生物；類阿片结抗劑（例如那美吩(nalmefene) 、3-甲氧基那瑞克松（naltrexone)、那諸松（naloxone)及那特松 (nalterxone));奥瑞辛（orexin)拮抗劑；朋貝辛（bombesin)受體亞 型3 (BRS3)催動劑；縮膽囊肽-A (CCK-A)催動劑；睫狀神經 營養因子（CNTF)或其衍生物（例如布它賓代(butabindide)與約 克索活素（axokine));單胺再攝取抑制劑（例如希布拉胺 (sibutramine));似胰高血糖素肽1 (GLP-1)催動劑；托皮拉美 (topiramat);及植物醫藥（phytopharm)化合物 57。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之代謝速率增強 劑之非限制性實例，包括乙醯基-CoA羧化酶-2 (ACC2)抑制 劑；/3腎上腺素能受體3 (戾）催動劑；二醯基甘油醯基轉移 酶抑制劑（DGAT1與DGAT2);脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑（例如 淺藍菌素）；鱗酸二酯酶(PDE)抑制劑（例如茶鹼、己酮可可 豆驗、札普那斯特（zaprinast)、席塾那費（sildenafil)、安利農 145238 -67- 201035073 (__e)、米爾利農（__)、席若塔醯胺（cilostamide)、羅 J W蘭（rolipram)及西若米拉斯特⑻比他丨脱))；曱狀腺激素召催 動劑；解偶聯蛋白質活化劑(υαΜ、2或3)(例如植烷酸、 4-既)-2-(5,6,7,8_四甲基_2_莕基)1_丙烯基]苯曱酸及視黃酸）；醯 基-雌激素（例如油醯基-雌酮）；類皮質糖拮抗劑；η_石羥基 類口醇脫氫酶類型！ (11娜叫抑制劑；褪黑激素受體 (Mfr)催動劑，及硬脂醯基_c〇A去飽和酶-1 (SCD-1)化合物。 可用於本發明；^中以治療或預防症&之營養物吸收抑 非限制性貫例，包括脂肪酶抑制劑（例如奥麗斯特 (=llStat)、制脂菌素、四氫制脂素、提沙朋寧（_P〇nin)及磷 -、乙基香丑素基酯）；脂肪酸輸送子抑制劑；二羧酸鹽輸 送子抑制劑，葡萄糖輸送子抑·:及填酸鹽輸送子抑制 劑。 "於本發明方法中以治療或預防症狀之膽固醇生物合 成：制劑之非限制性實例，包括祕c〇A還原酶抑制劑、 角袁烯合成酶抑制劑、角装烯環氧化酶抑制劑及其混合物。 α於本發明方&中以治療或預防症狀之膽固醇吸收抑 :劑之非限制性實例’包括也吉提麥伯(ezetimibe)。於一項 八體實知例中，膽固醇吸收抑制劑為也吉提麥伯（ezetimibe)。 °用於本發明方法中以治療或預防症狀之服g_c〇a還原 。抑制劑’包括但不限於制菌素，譬如洛伐制菌素 ovastatm) ' f ^ ^ f-J g ^ (pravastatin) ^ ^ g (fluvastatin) > 伐制菌素（si_statin)、阿托瓦制菌素（at_statin) '些利伐 1菌素(cmvastatin)、α_981、瑞蘇伐制菌素㈣丽論）、利伐 145238 -68- 201035073 制菌素（rivastatin)、皮塔伐制菌素（pitavastatin)、洛蘇伐制菌素 (rosuvastatin)或 L-659,699 ((E，E)-11-[3'R-(經基-曱基）-4，-酮基-2，R-環 氧丙烧基]-3,5,7R-三甲基-2,4--| 碳二稀酸）。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之角鯊烯合成抑 制劑，包括但不限於角鯊烯合成酶抑制劑；角鯊烯制菌素 1 ;及角鯊烯環氧化酶抑制劑，譬如NB-598 ((E)-N-乙基-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基）-3·[(3,3’-雙嘍吩-5-基）曱氧基]苯-甲胺鹽 酸鹽）。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽汁酸多價螯 合劑，包括但不限於消膽胺（cholestyramine)(苯乙稀-二乙稀基 苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性基團， 譬如QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與 ι_ 氯基 -2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如COLESTID®片劑，其可得自 Pharmacia)、可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如WelChol®片劑 (以環氧氯丙烷交聯，且以1-溴基癸烷及（6-溴基己基）_三甲基 溴化銨烷基化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）），其可得自Sankyo)， 水溶性衍生物，譬如3,3-愛爾恩（i〇ene)、N-(環烷基）烷基胺類 及波利葛散(poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙烯、皂角菩， 及其混合物。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸銘加上 蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之普洛布可 (Probucol)衍生物，包括但不限於AGI-1067及其他揭示於美國 專利案號6，121,319與6，147,250中者。 145238 -69- 201035073 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之ib AT抑制劑， 包括但不限於苯并硫七圜烯類，譬如包含2,3,45四氮小苯并 硫七圜烯U-二氧化物結構之治療化合物，譬如係揭示於國 際公報WO 00/38727中者。 可用於本發明方法巾以治療或預防症狀之終驗酸受體催動 ^匕括 <一不限於具有吡啶各羧酸酯結構或吡畊-2-羧酸酯 結構者’包括酸形式、鹽、酯類、兩性離子及互變異構物， 在可得到之情況下。可用於本發明方法中之於驗酸受體催 動劑之其他實例包括菸鹼酸、菸酸戊四醇酯、菸鹼呋喃糖 及阿西皮莫克斯（acipim〇x)。適當菸鹼酸產物之實例為 NIASPAN (尼克酸長期釋出片劑），其可得自醫藥公司 (C—NJ)。可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其 他於驗酸^:體催動劑’包括但不限於美國專利公報案號 2_2_9與2007/〇〇_，及美國專利申請案號ιι/77ΐ538中 所揭示之化合物，其每一件均併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之八以丁抑制劑， 匕括仁不限於亞發西米貝（avasimibe)、、列西米拜 CX_277()82 (Ν_(2,4·二氟苯基)娜似二甲基丙基） 本基]-甲基]-正-庚基脉）。參閱p. Chang等人"於脂血症障礙

與動脈粥瘤硬化上之ί目仁 ill tT- T7 L _L 見仃、新穎及未來治療法"，藥物2000 JU1; 60⑴；55_93，其係併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之CETp抑制劑，包 括但不限於國際公報w〇 _8721與美國專利6147,獅中所 揭示者，其每一件均併於本文供參考。 145238 •70- 201035073 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之LDL-受體活化 劑，包括但不限於HOE-402，一種四氫°米d坐基-σ密。定衍生物， 其係直接刺激LDL受體活性。參閱M. Huettinger等人， 'ΉΟΕ-402之血脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所 媒介"，ArimVwdec Γ/zram办.1993 ; 13 : 1005-12。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之天然水溶性纖 維包括但不限於葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之植物史坦醇之 脂肪酸酯類，包括但不限於BENECOL®人造酪中所使用之二 氫谷留醇酯。 可用於本發明方法中以治療症狀之抗糖尿病劑之非限制 性實例包括胰島素敏化劑、α-葡萄糖甞酶抑制劑、DPP-IV 抑制劑、胰島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗 高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2 (SGLT-2)抑制劑、胰島素 與含胰島素之組合物及如上文所提出之抗肥胖劑。 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。 於一項具體實施例中，胰島素促分泌素為磺醢脲。 可用於本發明方法中之磺醯基脲類之非限制性實例包括 葛利皮再得（glipizide)、曱苯續丁脲、葛來布賴得(glyburide)、 葛利美皮利得（glimepiride)、氣石黃丙脲、醋石黃環己脲、葛利米 來得（gliamilide)、葛利可拉再（gliclazide)、葛利奎東（gliquidone)、 優降糖(glibenclamide)及曱確氮萆脲。 於另一項具體實施例中，胰島素促分泌素為美革里汀奈 (meglitinide)。 145238 -71 - 201035073 可用於本發明方法中以治療症狀之美革里丁奈（meglitinide) 之非限制性實例，包括瑞巴葛奈（repaglinide)、米提葛奈 (mitiglinide)及拿貼葛奈（nateglinide) 〇 於又再另一項具體實施例中，胰島素促分泌素為GLP-1或 GLP-1擬似物。 可用於本發明方法中之GLP-1擬似物之非限制性實例，包 括拜塔-外那肽(Byetta-Exanatide)、利拉葛提奈（Liraglutinide)、 CJC-1131 (ConjuChem,外那肽（Exanatide)-LAR (Amylin)、BIM-51077 (Ipsen/LaRoche)、ZP-10 (Zealand 醫藥）及揭示於國際公報 WO 00/07617中之化合物。 可用於本發明方法中之胰島素促分泌素之其他非限制性 實例，包括乙先素（exendin)、GIP及分泌活素。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。 可用於本發明方法中之胰島素敏化劑之非限制性實例， 包括PPAR活化劑或催動劑，譬如卓葛塔宗（troglitazone)、若 西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pioglitazone)及恩葛塔宗 (englitazone);雙縮胍，譬如二曱雙胍（metformin)與苯乙雙胍 (phenformin) ; PTP-1B抑制劑；及葡萄糖激酶活化劑。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為<2-葡萄糖楚酶抑 制劑。 可用於本發明方法中之α-葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性 實例，包括米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarbose)及沃葛利糖 (voglibose)。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為肝葡萄糖輸出降 145238 -72- 201035073 低劑。 可用於本發明方法中之肝葡萄糖輸出降低劑之非限制性 實例，包括 Glucophage 與 Glucophage XR。 於又另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素，包括 胰島素之所有配方，譬如胰島素之長效與短效形式。 可口服投藥之胰島素與含有胰島素之組合物，其非限制性 實例包括AL-401，得自Autoimmune，與揭示於美國專利案號 4,579,730 ； 4,849,405 ； 4,963,526 ； 5,642,868 ； 5,763,396 ； 5,824,638 ； 5,843,866 ; 6,153,632 ; 6,191,105 ;及國際公報 WO 85/05029 中之組 合物，其每一件均併於本文供參考。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。 可用於本發明方法中之DPP-IV抑制劑之非限制性實例， 包括西塔葛菌素（sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin) (JanuviaTM, Merck)、登那葛菌素（denagliptin)、威達葛菌素 (vildagliptin)(GalvusT M, Novartis)、阿洛葛菌素（alogliptin)、阿洛葛 菌素（alogliptin)苯甲酸鹽、ABT-279 與 ABT-341 (Abbott)、 ALS-2-0426 (Al_s)、ARI-2243 (Arisaph)、BI-A 與 BI-B (Boehringer Ingelheim)、SYR-322 (Takeda)、MP-513 (Mitsubishi)、DP-893 (Pfizer)、 RO-0730699 (Roche)或西塔葛菌素（sitagliptin)/ 二甲雙胍（metformin) HC1 之組合（ianumetT M, Merck)。 於進一步具體實施例中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 可用於本發明方法中之SGLT-2抑制劑之非限制性實例， 包括達巴葛弗 ρ井（dapagliflozin)與色葛弗 ρ井（sergliflozin)、AVE2268 (Sanofi-Aventis)及 T-1095 (Tanabe Seiyaku)。 145238 -73- 201035073 可用於本發明方法中以治療症狀之抗高血壓劑之非限制 性實例，包括沒-阻斷劑與鈣通道阻斷劑（例如迪耳替阿簡 (diltiazem)、異博停（verapamil) ' 硝苯 p比 °定（nifedipine)、安洛比 定（amlopidine)及麥貝弗拉迪（mybefradil))、ACE抑制劑（例如卡 普脫普利（captopril)、利辛諾普利（lisinopril)、安那拉普利 (enalapril)、史 p比拉普利（spirapril)、謝拉諾普利（ceranopril)、吉 吩普利（zefenopril)、弗新諾普利（fosinopril)、西拉坐普利 (cilazopril)及奎那普利（quinapril))、AT-1受體拮抗劑（例如若沙 坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)及法沙坦（valsartan))、腎浩素 抑制劑及内皮肽受體拮抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan))。 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為一種會減緩或阻斷 澱粉與某些糖類分解之藥劑。 會減緩或阻斷澱粉與某些糖類分解且適用於本發明組合 物與方法中之抗糖尿病劑之非限制性實例，包括α-葡萄糖 苷酶抑制劑，及用於增加胰島素生產之某些肽。α-葡萄糖 苷酶抑制劑係幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取碳 水化合物之消化，於是造成三餐後血糖濃度上之較少上升。 適當α-葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡糖 (acarbose);米葛利妥（miglitol);卡蜜葛利糖（camiglibose);某些 多胺類，如在WO 01/47528中所揭示者（併於本文供參考）；沃 葛利糖（voglibose)。增加胰島素生產之適當肽之非限制性實 例包括安林太得（amlintide)(CAS登入號122384-88-7，得自 Amylin ;普拉林太（pramlintide)、乙先素（exendin),某些具有似 胰高血糖素肽-1 (GLP-1)催動劑活性之化合物，如在國際公 145238 -74- 201035073 報WO 00/07617中所揭示者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其他特定其他 治療劑，包括但不限於利夢那班（rimonabant)、2-曱基-6-(苯基 乙炔基）-吡啶、3[(2-曱基-1，4-嘧唑-4-基）乙炔基]吡啶、曬黑素 -II、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、氟西汀（fluoxetine)、帕西汀 (paroxetine)、芬弗拉胺（fenfluramine)、氟伯斯胺（fluvoxamine)、 捨塔林（sertaline)、丙°米p井、去鬱敏（desipramine)、塔蘇普蘭 (talsupram)、法米吩辛（nomifensine)、勒帕茄驗、那美吩 (nalmefene)、3-曱氧基那瑞克松（naltrexone)、那諾松（naloxone)、 那特松（nalterxone)、布它賓代（butabindide)、約克索活素 (axokine)、希布拉胺（sibutramine)、托皮拉美（topiramat)、植物醫 藥（phytopharm)化合物57、淺藍菌素、茶驗、己酮可可豆驗、 札普那斯特（zaprinast)、席塾那費（sildenafil)、安利農（amrinone)、 米爾利農（milrinone)、席若塔醯胺（cilostamide)、羅利普蘭 (rolipram)、西若米拉斯特（cilomilast)、植烧酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四曱基-2-莕基）-1-丙烯基]苯曱酸、視黃酸、油醯基-雌酮、 奥麗斯特（orlistat)、制脂菌素、四氫制脂素、提沙朋寧 (teasaponin)及填酸二乙基香豆素基S旨。 於一項具體實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發明 組合療法係包括投予嘧啶衍生物、抗糖尿病劑及/或抗肥胖 劑。 於另一項具體實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發 明組合療法係包括投予嘧啶衍生物與抗糖尿病劑。 於另一項具體實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發 145238 •75- 201035073 明組合療法係包括投予嘧啶衍生物與抗肥胖劑。 於一項具體實施例中’用於治療或預防肥胖之本發明組 合療法係包括投予喊π定衍生物、抗糖尿病劑及/或抗肥胖 劑。 於另—項具體實施例中，用於治療或預防肥胖之本發明 組合療法係包括投予嘧咬衍生物與抗糖尿病劑。 於另—項具體實施例中，用於治療或預防肥胖之本發明 組合療法係包括投予癌咬衍生物與抗肥胖劑。 於—項具體實施例中，用於治療或預防代謝徵候簇之本 發明組合療法係包括投予°密°定衍生物，及一或多種其他户 療劑，選自：抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於治療代謝徵 候鎮之任何藥劑、可用於治療心血管疾病之任何藥劑、膽 固醇生物合成抑制劑、固醇吸收抑制劑、膽汁酸多價螯合 劑、普洛布可（probucol)衍生物、ΙΒΑΤ抑制劑、菸鹼酸受體 (NAR)催動劑、ACAT抑制劑、膽固醇基酯轉移蛋白質 抑制劑、低密度脂蛋白（LDL)活化劑、魚油、水溶性纖維、 植物固醇、植物史坦醇（stan〇1)及植物史坦醇之脂肪酸酯類。 於一項具體實施例中，該其他治療劑為膽固醇生物合成 抑制劑。於另-項具體實施例中，膽固醇生物合成抑制劑 為角鯊烯合成酶抑制劑。於另一項具體實施例中，膽固醇 生物合成抑制劑為角鯊烯環氧酶抑制劑。於又再另一項具 體實施例中，膽固醇生物合成抑制劑為hmgcoa還原酶抑 制劑。於另-項具體實施例中’ HMG_C0A還原酶抑制劑為 制菌素。於又另—項具體實施例中’㈣素為洛伐制菌素 145238 -76- 201035073 (1〇應_)、普域制菌素㈣观咖）、辛伐制菌素㈤_論) 或阿把瓦制菌素(at〇rvastatin)。 於一項具體實施财，該其他治㈣為膽固酵吸收抑制 劑。於另-項具體實施例中，膽固醇吸收抑制劑為也吉提 - 麥伯（ezetimibe)。 & I具體實施例中，該其他治療劑包括膽固醇吸收抑 制U固醇生物合成抑制劑。於另一項具體實施例中， 〇 °亥其他治療劑包括膽固醇吸收抑制劑與制菌素。於另一項 具體實施财，該其他治療劑包括也吉提麥伯（ezetimibe)與 菌素於3項具體實施例中，該其他治療齊I丨包括也吉 提麥伯（eZetimibe)與辛伐制菌素（simvastatin)。 於—項具體實施例中’用於治療或預防代謝徵候鎮之本 毛明組合療法係包括投予嘧啶衍生物、抗糖尿病劑及/或抗 肥胖劑。 於另項具體實施例中，用於治療或預防代謝徵候簇之 〇 纟發明組合療法係包括投予㈣衍生物與抗 糖尿病劑。 於另項具體貫施例中’用於治療或預防代謝徵候藥之 本發明組合療法係包括投予嘧啶衍生物與抗肥胖劑。 於一項具體實施例中，用於治療或預防心血管疾病之本 發明組合療法係包括投予一或多種嘧啶衍生物，及另—種 可用於治療或預防心血管疾病之藥劑。 虽對需要此種投藥之病患投予組合療法時，在組合中之 m療劑，或包含該治療劑之一或多種醫藥組合物，可以任 何順序投予，例如相繼地、共同地、一起、同時等。各種 145238 -77- 201035073 活性物質在此種組合療法中 ,0 ^ θ 里7為不同量（不同齋I晉、"^ 相同罝（相同劑量）。 〗篁）:¾ 嗦丹骽貰施例中 m 治:r其預，療作二== ;另項具體實施例中，__,, 、A *七， 我多種嘧啶衍生物盥另一錄 療劑，係以當此種藥劑係 種 所常用之劑量投予。 纟為早-療法用以治療症狀時 於另一項具體實施例中，— 或多種嘧啶衍生物盥另一 一療劑係以低於當此種藥劑 '、 時所常用劑量之劑量投予。 ，、狀 於又另一項具體實施例中，__Lj ^ 或夕種喷°疋衍生物與另一 種治療劑係增效地發生作用， 係以低於當此種藥劑係作 马皁一療法用以治療症狀時所赍 寸所㊉用劑量之劑量投予。

於—項具體實施例中，—式炙絲A ^ 次多種〇街啶衍生物與另一種治 療劑係存在於相同組合物中。— 項具體貫施例中，此組 合物係適用於口服投藥。於另一 、 ^ 71 具體貫施例中，此組合 物係適用於靜脈内投藥。 一或多㈣储生物與另—種治療劑可加成地或增效地 發生作用。增效組合可允許利用組合療法之-或多種藥劑 之車又低劑1及/或一或多#藥劑之較不頻繁投藥。—或多種 藥劑之較低劑量或較不頻繁投藥可降低療法之毒性，而不 會減少療法之功效。 於—項具體實施例中，一或多種嘧啶衍生物與另一種治 療劑之投藥可抑制症狀對此等藥劑之抗藥性。 145238 -78- 201035073 於一項具體實施例中，當病串总；， 尿病併發症時=療關於糖尿病或糖 衍生物。於另一讀實施::抗其不為㈣ =少㈣衍生物之任何可能副作用之藥劑。此種可能 =用包括但不限於惡心”區吐、頭痛、發熱、嗜睡、肌 肉疼痛、m疼痛及在注射位置上之疼痛。 於一項具體實施例中，另—種治療劑係在其已知治療上

使用。於另一項具體實施例中，另-種治療劑 係在其正吊開立劑量下使用。於另一項具體實施例中，另 -種治療劑係在低於其正常開立劑量或其已知治療上有效 劑量下使用。 > 使用於本發明組合療法中以治療或預防症狀之其他藥劑 之劑量與劑量服用& ’可由負責臨床師決^，考慮包裝說 明書中之經許可劑量與劑量服用&;病患之年齡、性別及 健康狀態，及病毋感染或相關疾病或病症之類型與嚴 重性。當合併投藥時，用㈣療上文列*之疾病或症狀之 嘧0疋何生物與另一種藥劑可同時或相繼地投藥。此係特別 可用於當組合之成份係在不同服用進度下給予時，例如一 種成知係每日一次，而另一種每六小時投予，或當較佳醫 藥組合物為不同時，例如一種為片劑，而一種為膠囊。包 含個別劑型之套件係因此為有利。一般而言，一或多種嘧 啶何生物與另—種治療劑之總日服劑量當以組合療法投 予日守’可涵蓋範圍為每天約0.1至約2000毫克，惟偏差必定 會發生，依治療之標的、病患及投藥途徑而定。於一項具 145238 -79- 201035073 體實施例+ ’劑量為約G.2至約1GG毫克/天，以單〆劑量或 以2 4個刀離劑量投予。於另一項具體實施例中，劑量為約 1至約500 $克/天，卩單―劑量或以2 4個分離胃j量投予。 於另一項具體實施例中，劑量為約i至約2〇〇毫克/天，以單 一劑里或以2-4個分離劑量投予。於又另一項具體實施例 中，劑量為約1至約1〇〇毫克/天，以單一劑量或以2-4個分 離劑量技予。於又再另一項具體實施例中，劑量為約工呈約 5〇笔克7天，以單—劑量或以2-4個分離劑量投予。於進〆 步具體實施例中，劑量為約^約卻毫克/天，以單一劑量 或以2-4個分離劑量投予。 組合物與投藥 於一項具體實施例中，本發明係提供組合物，其包含有 效量之一或多種嘧啶衍生物，或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、醋、前體藥物或立體異構物，及藥學上可=受之 載劑。 對於製備包含-或多種喷咬衍生物之組合物而言，惰性 藥子上可接X之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括 粉末、片、可分散顆粒、膠囊、扁㈣及栓劑。粉末與 片d可已3約5至約95百分比之活性成份。適當固體載劑為 此項技藝中已去口，例如碳酸錤、硬脂酸_、滑石、糖或乳 糖。片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固 體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例及各種組合物之製 法，可參閱A.Gennar〇 (編著）Remingt〇n氏醫藥科學第職 (1990)，Mack 出版公司，Easton，PA。 145238 •80· 201035073 —、、體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 ^ 可扣出水或水-丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加 增甜劑與遮光劑1於口服溶液、懸浮液及乳化液。液體 形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 適用於吸人之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固 ,、可併用藥學上可接受之載劑’譬如惰性壓縮氣體， 例如氮。

❹ 亦包括固體形式劁邊，丨，甘及在，、A + i 飞i齊丨其係意欲在使用之前不久，被轉 化成液體形式製劑，徂π HE 〆β 仏口服或非經腸投藥。此種液體形式 包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可！^较（& +斗、你^ 乂 Α皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/啖领仆 乂久,A孔化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥φ , Γ-, ,, _ , 樂中，如同此項技藝中習用於此項目 的之方式。 於一項具體實施例中，峰难杆士板总、， &疋何生物係以口服方式投藥。 於另-項具體實施例中’此醫藥製劑係呈單位劑型。在 此種形式中’製劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有 適當量之活性成份，例如達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量絮査丨φ 里表測T之量為約0.1至約2〇〇〇毫 克。偏差必定會發生，依、;A疼夕栌沾 低/α療之私的、病患及投藥途徑而 定。於一項具體實施例中，單位劑詈旦 早1剤里服用量為約〇 2至約1〇〇〇 毫克。於另一項具體實施例中，U 田 只他例宁早位劑量服用量為約1至約 500毫克。於另一項且體眘—也丨士 〇〇 體貫鉍例中，早位劑量服用量為約1 至約100毫克/天。於又再另一瑙且舻 項具體貫施例中，單位劑量 145238 * 81 - 201035073 服用量為約1至約50毫克。於又另一項具體實施例中，單位 劑量服用量為約1至約10毫克。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重性而改變°測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分， 並在一天期間内分次投予，按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如 病％、之年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口 服投藥之典型建議每日劑量服法，可涵蓋範圍從約】毫克/ 天至約1000毫克/天，1毫克/天至約500毫克/天，i毫克/天 至㈣0毫克/天’ i毫克/天至約75毫克/天，1毫克/天至約 5〇毫克/天，或1毫克/天至約2〇毫克/天，在—份劑量中或 在二至四份分離劑量中。 當本發明包括—或多㈣錢生物與另—種治療劑之組 合時，此兩種活性成份可同時或相繼地共同投予，或可投 予單-組合物’其包含一或多種嘧啶衍生物與另一種治療 劑，在藥學上可接受之載劑中。組合之成份可個別或一起 以任何習用劑型投予，譬如膠囊、片齊卜粉末、扁囊劑、 懸浮液、溶液、栓劑、鼻喷霧劑等。另一種治療劑之劑量 可自已發表之資料決定’且可涵蓋每劑量從約丨至約麵毫 克之範圍。於一項具體實施例中，當使用於組合中時，個 別成份之劑量程度係低於所建議之個別劑量，此係由於組 合之有利作用所致。 145238 ‘82- 201035073 於一項具體實施例中，組合治療服用法之成份係欲被同 時投予，其可在伴隨著藥學上可接受載劑之單一組合物中 投予。 於另-項具體實施例中’當組合治療服用法之成份係欲 個別或相繼地投予時，其可在個別組合物中被投予，各含 有藥學上可接受之載劑。 〇 〇 於方面，本發明係提供一種套件，其包含有效量之一 或多種t定衍生物，或該化合物之藥學上可接受之鹽或溶 劑合物，及藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。 於另彳面’本發明係提供—種套件，其包含—數量之 一或多《奸生物，及—數量之—或多種其他治療劑， 其中所α併之里係有效增強病患之記憶或在病患中有效治 療或預防認知病症。 當組合治療服用法之成份係欲以超過一種組合物投予 時，其可被提供於-種套件中，其包含：⑻一或多種㈣ 何生物，-起在藥學上可接受之載劑中，於單一容器中， 或⑼一或多種料衍生物，於個別容ϋ中，各在藥學上可 接受之載劑中，及Μ — 可接治療劑，一起在藥學上 又载尉，於單一容器中，或⑹—或多種盆 ，二個別容器I各在藥學上可接受之载劑中；以= 7療法之活性成份係以使該組合為治療上有效之量存 本發明並不受限於實例中所揭示之特殊具體實施例，其 145238 -83 * 201035073 :系意欲作為本發明少數方面之說明，且於功能上相當之任 可具體實施例係在本發明之範圍内。事實上 所^所述者料，本發明之各種修正，將為熟== π㈣m意欲落在隨文所附請求項之範圍内。 其全部揭示内容均併於 已在本文中引用許多參考資料 本文供參考。

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Claims (1)

1. 201035073 七、申請專利範圍： 1. 一種具有下式之化合物：

   (I) 或其藥4·上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前體藥物，其中： 0 R1為H、烧基、鹵基或烧基； R2a為Η或烷基’或R2a與R2b係接合以形成_CH2CH2-、 -CH2 CH2 CH2 -或-ch2 OCH2 -; 1^21>為11或烷基； 炉3為11或烷基’或尺3&與圮1>係接合以形成_CH2CH2_、 -CH2 CH2 CH2 -或-CH2 OCH2 -; R3b為H或烷基； R4為烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、_伸烷基-芳基或雜 〇 芳基’其中芳基或雜芳基可視情況被一或多個基團取代， 取代基可為相同或不同’且係選自烷基、_基、_烷基、 -〇-烷基、-CN及-S(0)2-烷基； R5為烷基、環烷基、鹵烷基、-伸烷基_芳基、烯基或_N(烷 基)2 ; R6為Η或烷基； 當Q為-Ν-時，Α為鍵結，而當q為_CH時，Α為_n(r6)_ ; Q 為-N-或-CH-; W 為-C(O)-、-C(0)0-或-S(0)2-; 145238 201035073 “ Z 為-CH-時 ’ Y 為-〇-、_s_ 時’ Y為鍵結； ζ 為-CH-或-Ν-; -ΝΗ-或-CH2-，而當 Ζ 為-Ν- η之各存在處係獨立為0，1或2;且 Ρ之各存在處為0, 1或2，以致當Q與ζ均為_Ν_時，則ρ 之各存在處為1或2。 2. 如請求項i之化合物，其中γ為鍵結_CH2、_ΝΗ·、或各。 3. 如請求項2之化合物’其中γ為_〇_。 4. 如請求項i之化合物，其中w為_c(〇)〇_、_c(〇)或聊。 5. 如請求項1之化合物’其中Z為-CH-。 6·如請求項丄之化合物，其中γ為鍵結，且z為_n_。 7. 如請求項1之化合物，其中n之各存在處為i。 8. 如請求項丨之化合物，其中p之各存在處為j。 9. 如請求項7之化合物，其中p之各存在處為1。 10. 如請求化合物，其中Rl為曱基、曱氧基或F。 1L如請求項10之化合物，其中R1為曱基。 12. 如請求項！之化合物，其中R4為異丙基、烯丙基、環丙基、 第一-丁基、乙基、P比咬基或苯基，其中P比咬基或苯基可 視情況被一或多個基團取代，取代基可為相同或不同且 1係'選自鹵基與i烷基。 13. 如請求項1之化合物，其中R5為曱基、異丙基、環丙基、 乙基、-CH2CF3、芊基、-N(CH3)2或烯丙基。 14·如請求項12之化合物，其中R5為甲基、異丙基 '環丙基、 乙基、-CH2CF3、苄基、-N(CH3)2或烯丙基。 145238 201035073 15. 如請求項丨之化合物’其切為綱〇，且^為烧基。 16. 如請求項！之化合物，其中％為<(〇)，且r4為芳基、雜芳 基或-伸烷基-芳基。 17. 如請求項丄之化合物，其中Wg_s(〇)2，且尺4為烯基、環烷 基或-N(烷基)2。 18. 如請求項1之化合物，其中圮&與R2b係各為H。 19. 如請求項【之化合物，其中R3a與R3b係各為η。 Ο 20. 如請求項18之化合物，其中R3a與R3b係各為η。 21. 如吻求項1之化合物，其中R2a與R2b係合併 、-CH2CH2CH2-或-CH2OCH2-。 22.如印求項χ之化合物，其中圮£1與R3b係合併以形成_cH2CH2_ 、-ch2ch2ch2-或-CH2OCH2-。 23, 如請求項！之化合物，其中係各為η

   24. 如請求項1之化合物，其具有下式：

   其中 Rl為Η、烷基、_〇_烷基或函基； R4為烷基、環烷基、鹵烷基、芳基、-伸烷基_芳基或雜 芳基’其中芳基或雜芳基可視情況被一或多個基團取代， 取代基可為相同或不同，且係選自烷基、函基、鹵烷基、 -0-烷基、-CN及-S(0)2-烷基； 145238 201035073 R5為烧基、環烧基、鹵烧基、-伸烧基-芳基、稀基或_N(烧 基)2 ; W 為-c(0)0-、-c(o)-或-S(0)2-;且 Y 為 _〇·、-S-、-CH2-或-NH-。 25. 如請求項24之化合物，其中R1為曱基、曱氧基或ρ。 26. 如請求項25之化合物，其中R1為曱基。 27. 如請求項24之化合物，其中r4為異丙基、烯丙基、環丙基、 第三-丁基、乙基、吡啶基或苯基，其中吡啶基或苯基可 視情況被一或多個基團取代，取代基可為相同或不同，且 其係選自齒基與鹵烷基。 28·如請求項24之化合物，其中R5為曱基、異丙基、環丙基、 乙基、-CH2 CF3、爷基、-N(CH3 )2或稀丙基。 攻如請求項27之化合物’其中R5為甲基、異丙基、環丙基、 乙基、-CH2CF3、芊基、-N(CH3)2或烯丙基。 3〇·如睛求項24之化合物’其中w為-C(〇)〇-，且R4為烧基。 31.如請求項24之化合物，其中W為_c(〇)_，豆R4為芳基、雜 方基或-伸院基-芳基。 32·如請求項24之化合物，其中w為_s(〇)2，且R4為烯基、環烷 基或-N(烧基)2。 33. 如請求項24之化合物，其中γ為_〇_。 34. 如請求項25之化合物，其中γ為_〇_。 35. 如請求項33之化合物，其中R4為異丙基、烯丙基環丙基、 第三-丁基、乙基、峨啶基或苯基，其中吨啶基或苯基可 視情況被一或多個基團取代，取代基可為相同或不同，且 145238 201035073 、 其係選自i基與函烷基。 36. 如請求項33之化合物，其中R5為曱基、異丙基、環丙基、 乙基、-CH2CF3、芊基、-N(CH3)2或烯丙基。 37. 如請求項35之化合物，其中R5為曱基、異丙基、環丙基、 乙基、-CH2CF3、苄基、-N(CH3)2或烯丙基。 38. —種具有以下結構之化合物：

   145238 201035073

   145238 -6- 201035073

   或

   前體藥物或立體

   ❹ 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 異構物。 39. —種組合物，其包含 仏， 或多種如請求項1之化合 物，或其藥學上可桩為醆 ^ ^ 了接夂之鹽溶劑合物、酯、前體藥物威 立體異構物，及至少一種藥墨… 〜體樂物2 及至/種枭學上可接受之載劑。 AO.物種、=物’其包含有效量之—或多種如請求項38之化合 立體上可接受之鹽、溶劑合物、酿、前體藥物或 立體異構物’及至少一種藥學上可接受之載劑。 41，-種在病患中治療糖尿病、肥胖或代謝徵候簇之方法，此 方法包括對該病患投予有效量之一或多種如請求们之化 合物，或其藥學上可接受之鹽 '溶劑合物、酉旨 或立體異構4匆。 樂 42. —種在病患中治療糖尿病、肥胖或代謝徵候簇之方去 方法包括對該病患投予有效量之一或多種如請求項兕= 化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、赌、 物或立體異構物。 ” 43.如請求項39之組合物，其進—步包含有效量之— 或多種其 145238 201035073 他治療劑’其中該其他治底 劑。 、M系選自抗糖尿病劑與抗肥胖 44. 如請求項40之組合物，其進— 他治療劑，其中該其侦、，A、*步包含有效量之—或多種其 劑。、 、D〜、劑係選自抗糖尿病劑與抗肥胖 45. 如請求項41之方法，其進—步 -或多種其他治療劑，其中咳、λ X、“又予有效篁之 劑與抗肥胖劑。 、他^療劑係選自抗糖尿病 〇 46·如請求項42之方法，其進—步 -或多種其他治療劑，其中该病患投予有效量之 劑與抗肥胖劑。 選自㈣0 47. 如請求項41之方法 48. 如請求項42之方法 49. 如請求項47之方法 50. 如請求項48之方法 51·如請求項41之方法 52.如請求項42之方法 其中治療係針對糖尿病。 其中治療係針對糖尿病。 其中治療係針對第II型糖尿病。 其中治療係㈣型糖尿病。 ❹ 其中治療係針對肥胖。 其中治療係針對肥胖。 145238 201035073 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   (I) 145238 -2-