TW201021824A - Peptides for treatment of obesity - Google Patents

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TW201021824A
TW201021824A TW098140045A TW98140045A TW201021824A TW 201021824 A TW201021824 A TW 201021824A TW 098140045 A TW098140045 A TW 098140045A TW 98140045 A TW98140045 A TW 98140045A TW 201021824 A TW201021824 A TW 201021824A
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Jesper Lau
Ulrich Sensfuss
Kilian W Conde-Frieboes
Birgitte S Wulff
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Novo Nordisk As
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Description

201021824 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有改良水溶性之對一或多種黑色素皮 質素受體具有特異性之新穎胜肽，該等胜肽在治療中之用 途，包含向患者投予該等胜肽之治療方法，及該等胜肽用 於製造醫藥品之用途。 【先前技術】 肥胖為產生諸如動脈粥樣硬化、高血壓、第2型糖尿 病、血脂異常、冠狀動脈心臟病、膽囊疾病、骨關節炎、 過早死亡、某些癌症類型及各種其他惡性疾病之常見疾病 的熟知風險因素。其亦會由於減少運動及降低生活品質而 引起相當多問題。在工業化西方世界，肥胖的流行在過去 數十年内顯著增加。迄今為止，僅少數藥理治療可用，即 諾美婷（Sibutramine，Abbot，經由血清素激導性及去曱腎 ❹上腺素機制起作用）、羅氏鮮（〇rlistat，R〇che，減少自腸 管吸收之脂肪由於肥胖代表嚴重及甚至致命之常見疾病 的極高風險因素，故其治療應高度優先成為公眾健康的考 慮問題，且對適用於治療肥胖之醫藥化合物存在需求。 原嗎啡黑色素皮質素（POMC )為黑色素皮質素胜肽家 族之前驅物，其包括α-、心及γ-黑素細胞促素（MSH)胜 肽及促腎上腺皮質素（ACTH)以及其他胜肽（諸如心内 啡）。POMC在中枢及周邊神經系統之神經元中及垂體中表 現。當藉由腦室内（icv )注射向大鼠投予時，若干黑色素 201021824 皮質素胜肽（包括ACTH及（x-MSH)已展示具有食慾抑制 活性[Vergoni 等人，European Journal 〇f Pharmacology 179, 347-355 (1990)]。食慾抑制作用亦已由人工環狀a_MSH類 似物（MT-II)獲得。 已識別出5種黑色素皮質素受體亞型，即MC 1 -5受體。 MCI、MC2及MC5受體主要表現於周邊組織中，而MC3 及MC4受體主要表現於中樞。MC3受體亦表現於若干周邊 組織中。除涉及能量平衡以外，亦已提出MC3受體涉及若 干發炎性疾病。已提出MC5受體涉及外分泌物分泌及炎 症。由於MC4剔除小鼠會產生肥胖，故MC4受體已展示出 涉及調節體重及攝食行為[Huzar等人，Cell 88, 131-141 (1997)]，且已發現類似MC4受體之常見變異體與脂肪質 量、體重及肥胖風險有關[Loos等人，Nat Genet.， 40(6):768-75 (2008)]。此外，對小鼠進行之研究展示，小鼠 腦中黑色素皮質素受體拮抗劑野鼠色蛋白（agouti protein ) 及野鼠色相關蛋白（agouti-related protein，AGRP )之過度 表現會產生肥胖[Kleibig 等人，PNAS 92，4728-4732 (1995)]。此外，icv注射AGRP之C端片段會增加攝食且拮 抗α-MSH對食物攝取之抑制作用。 MC4受體促效劑可用作食慾減退藥及/或增加能量消耗 之藥物，且適用於治療肥胖或肥胖相關疾病，以及適用於 治療其他可藉由活化MC4受體而改善之疾病、病症或病 狀。另一方面，MC4受體拮抗劑可能適用於治療惡病質或 厭食症、虛弱年老患者消耗病、慢性疼痛、神經病及神經 201021824 性炎症。 大量專利申請案揭示各類非胜肽小分子作為黑色素皮 質素受體調節劑，其實例為W〇 〇3/〇〇985()、W〇 〇3/〇()7949 及WO 02/081443。胜肽作為黑色素皮質素受體調節劑之用 途係揭示於多個專利文件中，該等專利例如w〇 03/006620、US 5731，408 及 w〇 98/27113。Hadiey ⑺㈣咖
Cell Res. (1991) 4:180-185]報導特定促黑素胜肽在與脂肪 酸結合時作用時間延長，該延長係藉由所結合的脂肪酸引 m 起調節劑自可逆作用轉變為不可逆作用而達成。 【發明内容】 本發明係關於在中性pH值下具有改良水溶性之對一或 多種黑色素皮質素受體具有特異性之新穎胜肽，該等胜肽 在治療中之用途，包含向患者投予該等胜肤之治療方法， 及該等胜肽用於製造醫藥品之用途。 參本發明者已驚人地發現特定胜肽結合物對一或多種黑 色素皮質素觉體（亦即MC1、MC2、MC3、批4或MO ) 具有高度調節仙。因此，在第—具體實例（具體實例〇 中’本發明係關於式！化合物（更特定言之，充當黑色素皮 質素觉體促效劑或拮抗劑之化合物）： R -R ^^-R'-S^Z'-Z^Z'-Z^Z^-ctX^X^.Arg-X^X5]^-^ [i] 其中
Rl表示四唑-5-基或羧基； R表不直鍵、分支鏈及7或環狀c6—20伸烧基、〇620伸 5 201021824 烯基或c6_20伸炔基，其可視情況經一或多個選自鹵素、羥 基及芳基之取代基取代； R3 不存在，或表示-NH-S(=0)2-(CH2)3_5-C( = 0)-或包含 一或兩個源自天然或非天然胺基酸之胺基酸殘基且含有至 少一個羧基之胜肽片段； 其中R3之側鏈不可含有胺基、胍基、咪唑基或其他在 中性pH值下帶正電之鹼性基團； S1不存在，或表示式Ila-IIh中之一者的基於乙二醇醚 之結構· -HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)- [Ila] -[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)]2- [lib] -[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(=0)]3-5- [He] -[HN-CHrCHrOCHrCH^OCHrCHrNH-CCOKHrCHrCHrQO^-r [Hd] -[™^2<HrC)^2^2<)^rCH2-NH-C(==0>CH2-0-CH2-C(<))]i-3- [He] -[HN-CHrCHrO-CHrCHrOCHrCHraCHrCHrO-CHrCHrCCO)]^-则 -HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]2-i2-〇-CH2-C(=0)- [Ilg] -HN-CH2-CH2-[0-CH2-CH2]4-i2-〇-CH2-CH2-C(=0)- [Ilh] Z1不存在，或表示包含1至4個源自天然或非天然胺 基酸之胺基酸殘基的胜肽片段； 其中Z1之侧鏈不可含有胺基、胍基、咪唑基或其他在 中性pH值下帶正電之鹼性基團； Z2 表示 Gly、/3-Ala、Ser、D-Ser、Thr、D-Thr、His、 D-His、Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、 Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Hyp 或 D-Hyp ; 201021824 Z3 表示 Gly、/3-Ala、Ser、D-Ser、Thr、D-Thr、His、 D-His、Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、 Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Hyp 或 D-Hyp ; Z4 表示 Gly、Ala、/3-Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Hyp、 D-Hyp、Ser、D-Ser、高 Ser、D-高 Ser、Thr、D-Thr、Tyr、 D-Tyr、Phe、D-Phe、Gin、D-Gln、Asn、_D-Asn、2-PyAla、 D-2-PyAla、3-PyAla、D-3-PyAla、4-PyAla、D-4-PyAla、 His 或 D-His ; 限制條件為殘基Z2、Z3及Z4中之至多一者為His或 D-His ； Z5 表示式 Ilia、IVa、Va、Via、Vila、Villa、ixa、xa、 Illb、IVb、Vb、VIb、Vllb、Vlllb、IXb 或 Xb 中之一者的 結構：
201021824
n = 0,1,2,3,4; m = 1,2: k = 0,1,2,3 其中式Ilia至Villa及Illb至Vlllb中之n為0、1、2、 3或4， 式Va至Villa及Vb至Vnib中之m為1或2， 式 IXa、Xa、IXb 及 Xb 中之 k 為 0、1、2 或 3; 式 I 中之 Z6 表示 Ala、D-Ala、Va卜 D-Va卜 Leu、D-Leu、 lie、D-Ile、Met、D-Met、Nle、D-Nle、Phe、D-Phe、Tyr、 D-Tyr、Trp 或 D-Trp ; X1 表示 Glu、Asp、Cys、高 Cys、Lys、Orn、Dab 或 Dap ; X2 表示 His、Cit、Cgl、Cha、Val、lie、tBuGly、Leu、 Tyr、Glu、Ala、Nle、Met、Met(O)、Met(02)、Gin、Gin(烧 基）、Gin(芳基）、Asn、Asn(烧基）、Asn(芳基）、Ser、Thr、 Cys、Pro、Hyp、Tic、Aze、Pip、2-PyAla、3-PyAla、4-PyAla、 (2-噻吩基）丙胺酸、3-(噻吩基）丙胺酸、（4-噻唑基）Ala、（2-呋喃基）丙胺酸、（3-呋喃基）丙胺酸或Phe，其中該phe之苯 基部分上之一或多個氫可視情況且獨立地經選自鹵素、羥 基、烷氧基、硝基、苯曱醯基、曱基、三氟曱基及氱基之 201021824 取代基取代； X3表不D-Phe，其中D-Phe中之苯基部分上之一或多 個氫可視情況且獨立地經選自齒素、羥基、烷氧基、硝基、 甲基、三氟甲基及氟基之取代基取代； X4表示Trp、2-Nal、（3_苯并[b]噻吩基）丙胺酸或 (S)-2,3,4,9-四氫-1H-/3-啼琳-3-甲酸； X5 表示 Glu、Asp、Cys、高 Cys、Lys、〇rn、_ 或 Dap ； 談其中X〗與X5在X1及X5皆獨立地為Cys或高Cys時經 由二硫橋鍵連接，或經由X1之側鏈中的羧酸與χ5之側鏈中 的胺基之間，或X5之側鏈中的羧酸與χ1之側鏈中的胺基之 間所形成的酿胺鍵連接，使得式I化合物呈環狀； Ζ7不存在，或表示包含i至3個源自天然或非天然胺 基酸之胺基酸殘基的胜肽片段； 其中Z7之側鏈不可含有胺基、胍基、咪唑基或其他在 &中性pH值下帶正電之鹼性基團； R4表示OR’或N(R’）2，其中各R’獨立地表示氫，或表 不Cu烷基、（：2_6烯基或CM炔基，其可視情況經一或多個 羥基取代； 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑合物。 本發明另外係關於本發明化合物在治療中之用途，包 含本發明化合物之醫藥組成物，及本發明化合物用於製造 醫藥品之用途。 9 201021824 【實施方式】 本發明化合物之其他具體實例如下： 2.根據具體實例1之化合物，其中 R2表示直鏈《，w-c12-20伸烷基、a，w_Ci2 2〇伸烯基或 αΧαπ伸炔基，其可視情況經一或多個羥基取代； R3 不存在’或表示·ΝΗ-8(=0)2-((：Η2)3-(：(=0)…Glu、 D-Glu、γ-Glu 或 D-^y-Glu ; Z1不存在，或表示包含1至4個選自〇17、/3-八1&、8^、 D-Ser、Thr、D-Thr、Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Glu、D-Glu、
Asp、D-Asp、Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Hyp 或 D-Hyp 之 胺基酸殘基的胜肽片段； Z 表示 Gly、/3-Ala、Ser、D-Ser、Thr、D-Thr、Asn、 D_Asn、Gin、D-Gln、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、Ala、D-Ala ' Pro、D-Pro、Hyp 或 D-Hyp ; Z3 表示 Gly、/J-Ala、Ser ' D-Ser、Thr、D-Thr、Asn、 D-Asn、Gin、D-Gln、Glu、D-Glu、Asp、D-Asp、Ala、D-Ala、 Pro、D-Pro、Hyp 或 D-Hyp ; Z4 表示 Gly、Ala、Ser、高 Ser、Thr、Tyr、Phe、Gin、 Asn、2-PyAla、3-PyAla、4-PyAla 或 His ; Z5 表示根據式 Ilia、IVa、Va、Via、Vila、Villa、IXa 或Xa中之一者的結構； Z6 表示 Ala、Val、Leu、lie、Met 或 Nle ; X1表示Glu或Asp ; X2 表示 Hyp、Pro、Aze 或 Pip ; 201021824 X3 表示 D-Phe ; X4表示Trp ; X5表示Lys或Orn ; Z7不存在； R’獨立地表示氫或 且R4表示OR，或N(R’）2，其中各 C!-3烷基。 3.根據具體實例1至2中任一者之化合物，其中r1 2 ©表示13-(四唑-5-基）十三基、14_(四唑_5_基）十四 巫 1 5 ·(四 唑-5-基）十五基、16_(四唑_5_基）十六基、17•(四唑巧基）十 七基或18-(四唑-5-基）十八基。 4.根據具體實例1至2中任一者之化合物，其中 表示15-(四唑-5-基）十五基。 5.根據具體實例i至2中任一者之化合物其中r1r2 表示16_(四唑-5-基）十六基。 6.根據具體實例1至2中任一者之化合物其中r1_r2 ⑩表7^ 13_竣基十三基、14_羧基十四基、15-叛基十五基、16_ 竣基十六基、17·幾基十七基、18_叛基十八基或19叛基十 _7.根據具體實例1至2中任一者之化合物，其中r1r 表不14-叛基十四基、16羧基十六基或i8敌基十八基。 一 8.根據具體實例J至2中任一者之化合物其中 表示14-羧基十四基。 、 9.根據具體實例i至2中任一者之化合物，其中r1r 表示16-羧基十六基。 201021824 ι〇_根據具體實例1至2中任一者之化合物其中r1r2 表示18-羧基十八基。 u.根據具體實例1至10中任一者之化合物，其中r3 不存在。 12·根據具體實例1至1〇中任一者之化合物，其中r3 表不-NH-s(=0)2_(Ch2)3-C(=〇)_。 Π.根據具體實例1至丨〇中任一者之化合物，其中r3 表示γ-Glu。 14·根捸具體實例1至13中任一者之化合物，其中Si ❹ 不存在。 15. 根捸具體實例1至13中任一者之化合物，其中S1 表不根據式Ila、lib或lie之結構。 16. 根據具體實例1至13中任一者之化合物，其中S1 表不根據式Ila之結構。 17·根據具體實例1至13中任一者之化合物，其中Si 表不根據式lib之結構。 18·根據具體實例1至13中任一者之化合物，其中Si Ο 表不根據式IIc之結構。 19.根據具體實例1至18中任一者之化合物，其中Ζι 表示包含 1 至 4個選自 Gly、卢-Ala、Ser、D-Ser、Thr、D-Thr、
Asn ' D-Asn ' Gin ' D-Gln ' Glu ' D-Glu > Asp ' D-Asp > Ala ' D-Ala、pro、D-Pro、Hyp或D-Hyp之胺基酸殘基的胜肽片 段。 2〇.根據具體實例1至18令任一者之化合物，其_ z! 12 201021824 表示包含1至4個選自Gly、Ser、D-Ser、Gin或Glu之胺 基酸殘基的胜肽片段。 21. 根據具體實例1至18中任一者之化合物，其中Z1 表示Gly。 22. 根據具體實例1至18中任一者之化合物，其中Z1 表示Glu或Asp。 23. 根據具體實例1至18中任一者之化合物，其中Z1 表示Glu。 ® 24.根據具體實例1至18中任一者之化合物，其中Z1 表示 Gly-D-Ser-Gln-Ser。 25. 根據具體實例1至24中任一者之化合物，其中Z2 表示 Ser、Thr、Gin 或 Gly。 26. 根據具體實例1至24中任一者之化合物，其中Z2 表示Ser ° 27. 根據具體實例1至26中任一者之化合物，其中Z3 表示 Gin、Asn 或 Ser。 28. 根據具體實例1至26中任一者之化合物，其中Z3 表示Gin。 29. 根據具體實例1至28中任一者之化合物，其中Z4 表示 His、Tyr 或 Phe。 30. 根據具體實例1至28中任一者之化合物，其中Z4 表示 His、Ser 或 Tyr。 31. 根據具體實例1至28中任一者之化合物，其中Z4 表示His 〇 13 201021824 32.根據具體實例1至28中任一者之化合物，其中z4 表示 Ser、Thr、Gin 或 Asn。 3 3.根據具體實例1至28中任一者之化合物，其中z4 表示Ser ° 34. 根據具體實例1至28中任一者之化合物，其中Z4 表示Tyr ° 35. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中z5 表示Dap(雙羧甲基）、Dab(雙羧甲基）、〇rn(雙羧曱基）、Lys(雙 羧甲基）或高Lys(雙羧甲基）。 36. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中z5 表示Dap(雙羧甲基）或Lys(雙羧甲基）。 37. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中z5 表示 Dap(BCMA)、Dab(BCMA)、Orn(BCMA)、Lys(BCMA) 或高 Lys(BCMA)。 3 8.根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中z5 表示 Dap(BCMA)、/3-Dap(BCMA)、Dab(BCMA)、Orn(BCMA) 或 Lys(BCMA)。 39·根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中z5 表示根據式Va、Via、Vila或Villa中之一者的結構，其中 m為2 〇 40. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中Z5 表示 j3-Dap(BCMA)。 41. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中z5 表示Dap(雙羧曱基）。 201021824 42. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中Z5 表示Lys(雙魏曱基）。 43. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中Z5 表示 Dap(BCMA)。 44. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中Z5 表示 Dab(BCMA)。 45. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中Z5 表示 Lys(BCMA)。 ® 46.根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中Z5 表示 Orn(BCMA)。 47. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中Z5 表示ΐβ-Ala-Lys(雙羧曱基）或Lys(雙羧甲基）-/3-Ala。 48. 根據具體實例1至34中任一者之化合物，其中Z5 表示/3-Ala-Lys(雙叛甲基）。 49. 根據具體實例1至48中任一者之化合物，其中Z6 表示 Leu、lie、Nle 或 Met。 ® 50.根據具體實例1至48中任一者之化合物，其中Z6 表示Nle。 51. 根據具體實例1至50中任一者之化合物，其中X1 為 Glu。 52. 根據具體實例1至51中任一者之化合物，其中X2 為 Hyp 〇 53. 根據具體實例1至51中任一者之化合物，其中X2 為 Pro 〇 15 201021824 54·根據具體實例1至52 為 Lys 0 55. 根據具體實例1至54 不存在。 56. 根據具體實例1至55 為 NH2。 57. 根據具體實例丨至55 為OH。 中任一者之化合物，其中X5 中任一者之化合物，其中Z7 中任一者之化合物，其中R4 中任一者之化合物，其中R4 至 至 58, 根據具體實例1至57中任 弱鹼性pH值下溶解性增加。 59. 根據具體實例丨至57中任 約10之pH值下溶解性增加。 一者之化合物，其在中性 一者之化合物，其在約6 60.根據具體實例1至57 至約9之pH值下溶解性增加 中任一者之化合物，其在約6 61. 根據具體實例i至57中任一者之化合物其在約 6.5至約8.5之pH值下溶解性增加。 62. 根據具體實例i至57中任—者之化合物，其在約 6.5至約7.5之pH值下溶解性增加。 63·根據具體實例}至57中任一者之化合物，其在 值為約7時溶解性增加。 64.根據具體實例丨之化合物，其係選自由以下組成之 群： (2-{2-[16-(四唑-5_基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 己醯基-Gly-Ser-Gln-His-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe 201021824
-Arg-Trp-Lys]-NH
(2-{2-[16-(四°坐-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-i3-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D -Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[2-(2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基；I乙氧基） 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基_Gly-D- e Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys(雙羧曱基）_Nle_c[Glu_Hyp -D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 Ο^,ΟΗ 〇
(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 17 201021824 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln_Ser-Lys(雙•fSVNle-ctGlu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(雙羧甲基）->116-对0111-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Lys(雙羧曱基）-Nle-c[Glu-Hyp -D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 18 201021824
(2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-Orn(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醢基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-Dab(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2 19 201021824
V H〇v^〇
[2-(2-{4-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺磺醯基]丁醯基胺 基}乙氧基）乙氧基]乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA) -Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基-Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-jS-Ala-Lys(雙叛甲基）-Nle-c[Glu-Hyp -D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
{2-[2-( 15-羧基十五醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Tr p-Lys]-NH2 20 201021824
(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[16-(四0坐-5-基）十六 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯 基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Tr p-Lys]-NH2
(2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基）
乙酿基-Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六 酿基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯 基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 21 201021824 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Tr p-Lys]-NH2
(2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Glu-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基） 丁醢基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醢基胺基]乙氧基}乙氧基）乙 醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe
(2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe 22 201021824 -Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[2-(2-{2-[16·(四唑基）十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基_Gly_D_Ser_ ❹ Gln-Ser-Ser-Gln-His-/3-Ala-Lys(雙羧甲基）_Nle_c[Glu_Hyp_D -Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
{2-[2-(15-羧基十五醯基胺基）乙氡基]乙氧基}乙醯基 -Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Tr p-Lys] -NH2
{2-[2-(2-{2-[2-(19-羧基十九酿基胺基）乙氧基]乙氧基} 乙醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基-Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser 23 201021824 -Gln-His-Lys(雙缓甲基）-/3-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
(2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(雙羧甲基）-Nle-c[Glu-Hyp-D- © Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
本發明亦涵蓋兩個或兩個以上如上文所述之本發明化 合物之具體實例的組合。
在本發明之一態樣中，本發明化合物為黑色素皮質i 受體之促效劑，尤其為MC4促效劑。在本發明之另一態才 I化α物為選擇性MC4促效劑。在此情況下，選擇十 應理：為相對於該化合物對於腦、MC3及/或MC… 若種化σ物作為MC4促效劑比作為MCI、MC3及 3 促效劑顯著更為有效’則將其視作選擇性MC4促多 :。化合物對於MC1、MC3、MC5及⑽之結合親和力; 藉由分別將來自如下文在「檢定IV」（Mci)、「檢定彻 24 201021824 (MC3)及「檢定IX」（MC5)中所述之MCI、MC3或MC5 結合檢定的Ki與來自如下文在「檢定V」（MC4 )中所述之 MC4結合檢定的Ki相比較而加以確定。若化合物對於MC4 比對於MC1有效10倍以上，諸如50倍以上，例如100倍 以上，則相對於MCI將其視作選擇性MC4促效劑。若化合 物對於MC4比對於MC3有效10倍以上，諸如50倍以上， 例如100倍以上，則相對於MC3將其視作選擇性MC4促效 劑。若化合物對於MC4比對於MC5有效10倍以上，諸如 ® 50倍以上，例如1 00倍以上，則相對於MC5將其視作選擇 性MC4促效劑。化合物對於MC3、MC4及MC5之促效效 能可在如「檢定II」（MC3及MC5)、「檢定X」（MC3)及 「檢定III」（MC4 )中所述之功能檢定中進行測定。若化合 物對於MC4比對於MC3有效10倍以上，諸如50倍以上， 例如1 00倍以上，則相對於MC3將其視作選擇性MC4促效 劑。若化合物對於MC4比對於MC5有效10倍以上，諸如 50倍以上，例如100倍以上，則相對於MC5將其視作選擇 性MC4促效劑。在一特定態樣中，本發明化合物相對於 MCI、相對於MC3、相對於MC5、相對於MCI及MC3、相 對於MCI及MC5、相對於MC3及MC5或相對於MCI、 MC3及MC5為選擇性MC4促效劑。 在本發明之另一態樣中，本發明化合物為選擇性MC3 促效劑及選擇性MC4促效劑。在此情況下，若化合物作為 針對MC3及MC4之促效劑比作為針對MCI及MC5之促效 劑顯著更為有效，則將其視作選擇性MC3及MC4促效劑。 25 201021824 化合物對於MC1及MC3之選擇性可藉由將如「檢定ιν」 中所述對於MC1所測定之結合親和力與如「檢定νιπ」中 所述對於MC3所測定之結合親和力相比較而加以確定。若 化合物對於MC3之結合親和力為對於赠之結合親和力的 10倍以上’諸如50倍以上，例如1〇〇倍以上，則相對於 脚將其視作選擇性MC3促效劑。化合物對於贈及⑽ 之選擇性可藉由比較如「檢定仙及Ιχ」中所述所測定之 親和力而加以確定。若化合物對於⑽之結合親和力為對 於MC5之結合親和力的1〇倍以上，諸如5〇倍以上，例如 1〇〇倍以上，則相對於MC5將其視作選擇性贈促效劑。 相對於MC3及MC5，化合物對於MC4之選擇性係如上文 所述來確定。 ❹ 本發明化合物可發揮長期作用，亦即，其發揮生物活 性之時段較長。若與「檢定Ϊ」中在24小時至48小時之 段内經媒劑處理之動物對照組的食物攝入相比，化合物 相同時段内顯著減少測試動物之食物攝入則將 為長期。或者，亦可在間接白蛋白結合檢定中評估長期： 用其中將在印白蛋白存在下所測定之結合U與在郎a广 在下所測足之EC5。值相比較[參見描述適合的檢 「藥理學方法」部分（參見下文）中之檢定別。序之 本發月化合物調節黑色素皮質素受體，因此 尤其適用於治疼並山坤°具 療了藉由調郎黑色素皮質素受體活性而治痒 疾病或病’兄。詳言之’咸信本發明化合物適用於經由： 化他4來治療_^1 、由活 26 201021824 本發明之其他態樣或具體實例如下： 65.—種延遲IGT發展為第2型糖尿病之進程的方法， 其包含向有需要之患者投予有效量之根據具體實例1至64 (參見上文）中任一者之化合物，視情況連同一或多種額外 的治療活性化合物。 66.—種延遲非胰島素需要型第2型糖尿病發展為胰島
素需要型第2型糖尿病之進程的方法，其包含向有需要之 患者投予有效量之根據具體實例丨至64中任一者之化合 物，視情況連同一或多種額外的治療活性化合物。 67. —種治療肥胖或防止超重之方法，其包含向有需要 之患者投予有效量的根據具體實例i至64中任一者之化合 物，視情況連同一或多種額外的治療活性化合物。 68. 種調節食懲之方法，其包含向有需要之患者投予 有效量的根據具體實例4 64中任一者之化合物，視情況 連同一或多種額外的治療活性化合物。 69.-種誘發飽足之方法，其包含向有需要之患者投予 有效量的根據具體實例4 64中任一者之化合物，她兄 連同一或多種額外的治療活性化合物。
/U 徑风功减輕體重後防止體重增加之方法，其包含 向有需要之患者投予有效量的 双置的根據具體實例1至64中任一 者之化合物’視情況連同一 次多種額外的治療活性化合物。 71.一種增加能量消耗 ^ ^ -ir ^ . 万法其包含向有需要之患者 投予有效量的根據具體實例 去 * ± „ 土0今〒任一者之化合物，視 情況連同—或多種額外的治療活性化合物。 27 201021824 本發明之其他態樣或具體實例如τ: ' 療與超重或肥胖有關之疾病或病況的方法， ，'包含向有需要之患者投予有效量的根據具體實例i至64 者之化。物’視情況連同一或多種額外的治療活性 化合物。 種…療貪食症之方法，其包含向有需要之患者投 予有效量的根據具體實例i至64中任一者之化合物視情 況連同一或多種額外的治療活性化合物。 74. -種治療選自動脈粥樣硬化、高血壓第2型糖尿 〇 病、葡萄糖耐受性異常（IGT)、血脂異常、冠狀動脈心臟 病、膽囊疾病、膽結石、骨關節炎、癌症、性功能障礙及 過早死亡風險之疾病或病況的方法，其包含向有需要之患 者投予有效量的根據具體實例！至64中任一者之化合物， 視情況連同一或多種額外的治療活性化合物。 本發明化合物可適用於治療肥胖或超重患者之疾病。 因此，本發明之另一態樣或具體實例係關於以下： 75. —種治療肥胖患者之選自第2型糖尿病、ι〇τ、血脂 ❹ 異常、冠狀動脈心臟病、膽囊疾冑、膽結石、骨關節炎、 癌症、性功能障礙、過早死亡風險之疾病或病況、提供神 經元保護、對缺血性心臟病發揮作用或提供消炎作用的方 法，其包含向有需要之肥胖患者投予有效量的根據具體實 例1至64中任一者之化合物，視情況連同一或多種額外的 治療活性化合物。 本發明之其他態樣或具體實例係關於： 28 201021824 76.根據具體實例65至75 (參見上文）中任一者之方 法，其中該額外的治療活性化合物係選自抗糖尿病劑、抗 高血脂劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑及治療由糖尿病引起或 與糖尿病有關之併發症的藥劑。 77·根據具體實例65至76中任一者之方法，其中該根 據具體實例U 64中任一者之化合物係以包含約〇 〇5叫 至約1000 mg該化合物之單位劑型向該患者投予。 78. 根據具體實例65至77中任-者之方法，其_向該 響 患者每日一次投予該根據具體實例1至64中任一者之化合 物。 79. 根據具體實例65至77中任一者之方法其甲向該 患者每週一次投予該根據具體實例丨至64中任一者之化合 物。 80. —種活化個體體内之MC4之方法，該方法包含向該 個體投予有效量的根據具體實例1至64中任一者之化合 物。 ❹ 8 1 ·根據具體實例65至75中任一者之方法，其中非經 腸、經口、經鼻、經頰或舌下投予該根據具體實例1至64 中任一者之化合物。 82. 根據具體實例65至75中任一者之方法，其中非經 腸或舌下投予該根據具體實例1至64中任—者之化合物。 本發明之另一態樣或具體實例係關於： 83. —種醫藥組成物’其包含根據具體實例丨至64中任 一者之化合物及一或多種賦形劑。本發明化合物可視情況 29 201021824 連同一或多種額外的治療活性化合物或物質及/或連同一或 夕種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑一起存在於此類醫藥 組成物中。本發明之醫藥組成物可適於呈包含約〇〇5邮至 約⑽〇 mg，諸如約〇_ 1 mg至約5〇〇 mg，例如約〇 5邮至 約200 mg之本發明化合物的單位劑型。 本發明之另—態樣或具體實例係關於以下： 治療 84.根據具體實例！ i 64中任—者之化合物其係用农 85.-種根據具體實例i至64中任一者之化合物的用❹ 途，其係用於製造醫藥品，該醫藥品用於延遲葡萄糖耐受 性異常（IGT)發展成第2型糖尿病之進程；延遲第2型糖 尿病發展成胰島素需要型糖尿病之進程；治療肥胖或防止 超重；調節食慾；誘發飽足；成功減輕體重後防止體重恢 復；增加能量消耗；治療與超重或肥胖有關之疾病或病況； 治療貪食症；治療暴食症；治療動脈粥樣硬化、高血壓、 第2型糖尿病、；[GT、血脂異常、冠狀動脈心臟病、膽囊疾 病、膽結石、骨關節炎、癌症、性功能障礙、下丘腦性閉⑬ 經或過早死亡風險；或治療肥胖患者之選自第2型糖尿病、 IGT、血脂異常、冠狀動脈心臟病、膽囊疾病、膽結石、骨 關節炎、癌症、性功能障礙、過早死亡風險之疾病或病況； 提供神經元保護，對缺企性心臟病發揮作用或提供消炎作 用’及治療自體免疫疾病，例如多發性硬化。 用作MC4促效劑之本發明化合物可對胰島素敏感性、 對藥物濫用（藉由調節獎賞系統（rewardsystem))及對出 30 201021824 血性休克具有正面影響。此外，MC3及⑽促效劑具有退 熱作用，且已經提出兩者均涉及周邊神經再生。⑽促效 卜亦已女減夕壓力反應。除治療藥物濫用、治療或預防出 血性休克及減少壓力反應以外，本發明化合物亦可能具有 療酒精*用、治療中風、治療局部缺血及防止神經元損 傷之價值。 如已指出’在上文所揭示之所有治療方法或適應症 中均可單獨投予本發明化合物 '然而，其亦可連同—或 多種額外的治療活性劑、物f或化合物依序或同時投予。 在用於本發明方法令時，本發明化合物之典型劑量介 於每日每公斤體重約0.001mg至約1〇〇mg，較佳每公斤體 重約0.01 mg至約10 mg’更佳每日每公斤體重約〇 至約5 mg’例如每日每公斤體重約〇〇5叫至約ι〇叫或 ，日，公斤體重約0.03 mg至約5mg之範圍内（以一或多 人給藥（諸如1至3次給藥）投予)。確切劑量應視投藥頻 ❹ 率及模式、所治療個體之性別、年齡、體重及一般健康情 況、所治療病狀之性質及麗曹赵痒 貿夂嚴重程度、待治療之任何伴隨疾 病及熟習此項技術者顯而易見之其他因素而定。 本發明化合物宜使用熟習此項技術者熟知之 成單位劑型。意欲每日一或多次（諸如每日…次^經 口投予之典型單位劑型可適宜含有約〇〇5 Μ至約議 mg’較佳約〇‘lmg至約5()()mg’諸如約〇5叫至約謂 之本發明化合物。 本發明化合物包含咸信適於以比例如每日—次長久之 31 201021824 時間間1¾投予之化合物’因此’經適當調配之本發明化人 物可適於由適合的投藥途徑（諸如本文所揭示途徑之一） 例如每週兩次或每週一次投予。 如上文所述，本發明化合物可連同一或多種額外的治 療活性化合物或物質一起投予或施用，且適合之額外的化 合物或物質可選自例如抗糖尿病劑、抗高血脂劑、抗肥胖 劑、抗高血壓劑及治療由糖尿病引起或與糖尿病有關之併 發症的藥劑。 適合之抗糖尿病劑包括胰島素；胰島素衍生物或類似 ❹ 物；GLP-1 (類升糖素胜肽-1 )衍生物或類似物[諸如w〇 98/08871 ( Novo Nordisk A/S ’其係以引用方式併入本文中） 中所揭示者’或其他GLP-1類似物，諸如艾塞那肽 (exenatide，百泌達（Byetta)，Eli Lilly/Amylin ; AVE0010， SanoH-Aventis )、他司魯泰（taspoglutide，Roche )、阿必魯 泰（albiglutide，斯尼克瑞（Syncria)，GlaxoSmithKline); 澱粉素（amylin )、殿粉素類似物（例如symlin™/普蘭林肽 (Pramlintide ));以及經口活性降企糖劑β Ο 適合之經口活性降jk糖劑包括二甲雙胍（metformin )、 咪唑啉；磺醯脲；雙胍；美格列奈（meglitinide );氧雜重 氤利定二酮（oxadiazolidinedione );嗔嗤咬二酮；胰島素增 敏劑；〇f-葡糖苷酶抑制劑；作用於胰腺尽細胞的ATP依賴 型鉀通道之藥劑’例如鉀通道開放劑，諸如以引用方式併 入本文中之 W0 97/26265、WO 99/03861 及 WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S)中所揭示者；鉀通道開放劑，諸如歐 32 201021824 格列奈（ormitiglinide );鉀通道阻斷劑，諸如那格列奈 (nateglinide)或BTS-67582;升糖素受體拮抗劑，諸如w〇 99/01423 及 WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S 及 Agouron
Pharmaceuticals公司）中所揭示者，該等專利均以引用方 式併入本文中；GLP-1受體促效劑，諸如以引用方式併入本 文中之 WO 00/42026 ( Novo Nordisk A/S 及 Ag〇uron
Pharmaceuticals公司）中所揭示者；澱粉素類似物（殿粉 素受體之促效劑）；DPP-IV (二胜肽基胜肽酶_ιν )抑制劑； PTPase (蛋白質酪胺酸磷酸酶）抑制劑；葡萄糖激酶活化 劑，諸如 WO 02/08209 (Hoffmann La Roche)中所述者； 涉及刺激葡萄糖新生及/或肝糖分解之肝酶的抑制劑；葡萄 糖吸收調節劑；GSK-3 (肝糖合成酶激酶-3 )抑制劑；調節 脂質代謝之化合物，諸如抗高血脂劑及降血脂劑；減少食 物攝入之化合物；以及PPAR (過氧化趙增殖物活化受體） 促效劑及RXR(類視色素X受體）促效劑，諸如ALRT_268、 LG-1268 或 LG-1069 〇 適合之額外的治療活性物質之其他實例包括胰島素或 胰島素類似物；磺醯脲’例如甲苯磺丁脲（tolbutamide)、 氣磺丙脲（chlorpropamide )、妥拉磺脲（tolazamide )、格 列本脲（glibenclamide )、格列吡畊（giipizide )、格列美脲 (glimepiride )、格列齊特（glicazide )或優降糖（glyburide 广 雙胍，例如二曱雙胍；及美格列奈，例如諾和隆（repagUnide ) 或色那列奈（senaglinide ) /那格列奈。 適合之額外的治療活性物質之其他實例包括噻唑啶二 33 201021824 網胰島素增敏劑，例如曲格列酮（troglitazone )、環格列網 (ciglitazone )、°比格列酮（pioglitazone )、梵帝雅 (rosiglitazone )、伊格列酮（isaglitazone )、達格列酮 (darglitazone )、恩格列闕（englitazone )、CS-011/CI-1037 或 T 174 或 WO 97/41097 ( DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121 及 WO 98/45292 ( Dr. Reddy’s Research Foundation )(其内容均以引用方式併入本文中） 中所揭示之化合物。 適合之額外的治療活性物質之其他實例包括胰島素增 敏劑，例如 GI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、 AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、 AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516 及 WO 99/19313 ( NN622/DRF-2725 ) ' WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192 及 WO 00/63193 ( Dr. Reddy’s Research Foundation)中及 WO 00/23425、WO 00/23415、 WO 00/2345 卜 WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、 WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190 及WO 00/63189( Novo Nordisk A/S)(其内容均以引用方式 併入本文中）中所揭示之化合物。 適合之額外的治療活性物質之其他實例包括α-葡糖苷 酶抑制劑，例如伏格列波糖（voglibose )、乙格列酯 (emiglitate)、米格列醇（miglitol)或聽祿（acarbose);肝 糖磷酸化酶抑制劑，例如WO 97/09040 ( Novo Nordisk A/S ) 中所述之化合物；葡萄糖激酶活化劑；作用於胰腺細胞 201021824 的ATP依賴型钟通道之藥劑，例如甲苯續丁腺、格列本服、 格列吡畊、格列齊特、BTS_67582或諾和隆。 其他適合之額外的治療活性物質包括抗高金脂劑及降 血知劑，例如消膽胺（ch〇lestyramin㈠考來替潑 u〇lestip〇1)、安妥明（clofibrate)、吉非羅齊（gemfibr〇zii)、 洛伐他汀（i〇vastatin)、普伐他灯（pravastatin)、辛伐他汀 (simvastatin )、普羅布可（pr〇buc〇1 )或右旋甲狀腺素 (dextrothyroxine) ° 其他適用作額外的治療活性物質之藥劑包括抗肥胖劑 及食慾調節劑。該等物質可選自由以下組成之群：CART(可 卡因安非他命調節轉錄物（cocaine amphetamine regUWed transcript))促效劑、NPY (神經肽γ受體或5)拮抗 劑、MC3 (黑色素皮質素受體3 )促效劑、MC3拮抗劑、 MC4 (黑色素皮質素受體4 )促效劑、阿來新（〇rexin )受 體拮抗劑、TNF (腫瘤壞死因子）促效劑、CRF (促皮質素 釋放因子）促效劑、CRFBP (促皮質素釋放因子結合蛋白） 括抗劑、尾加壓素促效劑（urocortin agonist)、/53腎上腺素 促效劑（諸如 CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、 LY377267或AZ-40140)、MCI (黑色素皮質素受體][)促 效劑、MCH (黑素細胞濃集激素）拮抗劑、CCK (膽囊收 縮素）促效劑、血清素再吸收抑制劑（例如費洛克汀 (fluoxetine)、賽樂特（seroxat)或西酞普蘭（citalopram))、 血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑、5HT (血清素）促效 劑、5HT6促效劑、5HT2c促效劑、鈴稽素促效劑、甘丙胺 35 201021824 素拮抗劑、生長激素、生長因子（諸如促乳素或胎盤生乳 素）、生長激素釋放化合物、TRH (促甲狀腺素釋放激素） 促效劑、UCP 2或3 (解偶聯蛋白2或3)調節劑、化學解 偶聯劑、瘦素（leptin)促效劑、D A (多巴胺）促效劑（漠 麥角環肽（bromocriptin )、多普瑞新（doprexin ))、脂肪酶 /澱粉酶抑制劑、PPAR調節劑、RXR調節劑、TR0促效劑、 腎上腺素CNS刺激劑、AGRP (野鼠色相關蛋白）抑制劑、 組織胺H3受體拮抗劑（諸如WO 00/42023、WO 00/63208 及WO 00/64884中所揭示者，該等專利之内容均以引用方 ❹ 式併入本文中）、腸促肤島素類似物_4 ( exendin-4 analogue)、GLP-1類似物、睫狀神經營養因子、澱粉素類 似物、胜肽 YY3-36( PYY3-36 ) ( Batterham 等人，Nature 41 8, 650-654 (2002) )、PYY3-36 類似物、NPY Y2 受體促效劑、 ΝΡΥ Υ4受艎促效劑及用作組合ΝΡΥ Υ2及ΝΡΥ Υ4促效劑 之物質、FGF21及其類似物、μ-類鴉片受體拮抗劑、調酸催 素或其類似物。 其他適合之抗肥胖劑為安非他嗣（bupropion，抗抑鬱 ❹ 劑）、托吡酯（topiramate ’抗驚厥劑）、艾可潘（ecopipam， 多巴胺D1/D5括抗劑）及納曲嗣（naltrexone，類牙鳥片括抗 劑）及其組合。 適於作為額外的治療活性物質與本發明化合物組合用 於本發明方法中之抗肥胖劑的具體實例為痩素及痩素之類 似物或衍生物。 適合之抗肥胖劑之其他具體實例為血清素及去甲腎上 36 201021824 φ 腺素再吸收抑制劑，例如諾美婷。 適合之抗肥胖劑之其他具體實例為脂肪酶抑制劑，例 如羅氏鮮。 適合之抗肥胖劑之其他具體實例為腎上腺素CNS刺激 劑’例如右旋安非他命（dexamphetamine )、安非他命、苯 丁胺（phentermine )、氯苯咪吲哚（mazindol )、苯甲曲秦 (phendimetrazine)、二乙胺苯丙酿| ( diethylpropion)、苯氟 拉明（fenfluramine)或右旋苯氟拉明（dexfenfluramine)。 ^ 適合之額外的治療活性化合物之其他實例包括抗高血 壓劑。抗高血壓劑之實例為|8_阻斷劑，諸如心得舒 (alprenolol )、阿替洛爾（aten〇i〇i )、嗟嗎洛爾（timolol )、 心传靜（pindolol )、普萘洛爾（pr0pran〇i〇i )及美托洛爾 (metoprolol) ; ACE (血管緊張素轉化酶）抑制劑，諸如貝 那普利（benazepril )、卡托普利（captopril )、依拉普利 (enalapril)、福辛普利（如丨⑽的丨）、賴諾普利（lisin〇pril )、 ❹ 唾那普利（quinapril )及雷米普利（ramipril 鈣通道阻斷 劑，諸如硝苯地平（nifedipine)、非洛地平（felodipine)、 尼卡地平（nicardipine )、伊拉地平（isradipine )、尼莫地平 (nimodipine )、地爾硫卓（diltiazem )及異搏定（verapamil ); 及α-阻斷劑’諸如多沙唑畊（d〇xaz〇sin )、烏拉地爾 (urapidil)、哌唑畊（praz0Sin)及特拉唑呼（teraz〇sin)〇 在本發明之用途及方法之某些具體實例中，本發明化 合物可連同一種以上上述適合之額外的治療活性化合物或 物質一起，例如連同以下各物一起投予或施用：二曱雙胍 37 201021824 及磺醯脲（諸如優降糖）；磺醯脲及醣祿；那格列奈及二甲 雙胍；醣祿及二曱雙胍；磺醯脲、二甲雙胍及曲格列鲷； 胰島素及磺醯脲；胰島素及二甲雙胍；胰島素、二曱雙胍 及磺醯脲；胰島素及曲格列酮；胰島素及洛伐他汀等。 尤其，在出於與治療或預防肥胖或超重相關（亦即與 減輕或預防過度肥胖相關）之目的而視情況連同一或多種 如上文所揭示之額外的治療活性化合物或物質一起投予本 發明化合物的情況下，可適當地連同手術介入一起（例如 連同減肥手術介入（bariatric surgical intervention ) —起） © 使用此類投藥來達成減輕體重或防止體重增加之目的。常 用之減肥手術技術之實例包括（但不限於）以下：垂直束 帶胃成形術（vertical banded gastroplasty，亦稱作「胃間隔 手術（stomach stapling )」），其中釘合一部分胃以形成較小 之前胃囊用作新胃；胃束帶術’例如使用可調節性胃束帶 系統（諸如瑞典可調節式胃束帶（Swedish Adjustable Gastric
Band ’ SAGB )、LAP-BAND™或 MIDband™ )，其中使用可由 患者調節尺寸之彈性體（例如聚矽氧）束帶形成小的前胃 © 囊用作新胃，及胃繞道手術（gastric bypass surgery)，例如 「Roux-en-Y」繞道術，其中使用吻合裝置形成小的胃囊且 將其與遠端小腸連接，小腸之上部以γ形組態再連接。 如本發明上下文中所用之術語「減肥手術（bariatric surgery )」及其變體（例如「減輕體重手術（weight_i〇ss surgery )」、「減輕體重手術介入（weighM〇ss似―“ intervention)」、「減輕體重手術程序（weightl〇ss似扣“ 38 201021824 procedure )」、「減肥手術介入（bariatric surgjjcai intervention )」、「減肥手術程序（bariatric surgical procedure)」及其類似術語）之範疇内的另一項技術為胃氣 球手術（gastric balloon surgery)，其中將類似氣球之可膨 脹裝置引入胃中’接著使其膨脹，目的在於減少胃内之可 及體積以使患者在食物攝入期間在早於正常時間之階段產 生飽足感，從而減少患者之食物攝入。 所有上述技術原則上均為可逆的。本發明上下文中， 相關之其他不可逆且因而一般較少使用之技術的非限制性 實例包括膽胰分流術（biliopancreatic diversion )及袖套狀 胃切除術（sleeve gastrectomy )(後者亦可連同十二指腸轉 位手術（duodenal switch) —起使用），其皆需要手術切除 相當大部分之胃。 可在進行相關減肥手術介入前之時段及/或在其後時段 内投予本發明化合物（視情況連同一或多種如上文所揭示 之額外的治療活性化合物或物質一起）。在多種情況下，較 佳可在進行減肥手術介入之後開始投予本發明化合物。 使用長效黑色素皮質素4受體促效劑（MC4促效劑） 有可能治療肥胖，該等 MC4 促效劑如例如 W02007/009894、W02008/087186 及 W02008/087187 中所 述包含胜肽部分及白蛋白結合脂肪酸或烧基四唑鍵。此等 化合物之鹼性殘基多於酸性殘基，使其在酸性pH值下具有 良好水溶性，但在中性或弱鹼性pH值下溶解性較差。pH 6-9 下之水溶性被視為有利的，因為此水溶性可改良局部耐受 39 201021824 他僅在中性至弱驗性 性且使得有可能組合MC4促效劑與其 pH值下可溶之藥物。 問題無法僅藉由將若干
之系一位置處而得以解決。此基團具有酸性及驗性特性，
中性至弱鹼性PH值下之溶解性問 帶負電之殘基引入胜肽中（例如N 因此使化合物在？117_8下更可溶，且對MC4受體亦充分有 β 效。本發明化合物在中性pH值下帶負電且充分可溶於水。 (雙羧甲基）胺基在中性ρΗ值下帶負電且因此顯著促進本發 明化合物之水溶性。 在pH 7.5下，本發明化合物可為水溶性mc4受體促效 劑，例如水溶性至少〇_2 mm〇i/i、至少〇·5 mm〇1/1、至少2 mmol/1、至少 4 mmol/1、至少 8 mmol/1、至少 1〇 mm〇iyq 或 至少 15 mmol/1。 術語「肥胖（obesity )」表示脂肪組織過量。當能量攝 〇 取超過能量消耗時，過量之卡路里儲存於脂肪組織中，且 若此淨正平衡長期持續，則會產生肥胖，亦即體重平衡存 在2個組份’且任一侧（攝取或消耗）異常均可導致肥胖。 在此情況下，肥胖最佳被視作會引起健康風險之任何程度 的脂肪組織過量。正常與肥胖個體之間的區別僅為大概 的，但由肥胖所引起之健康風險可能與脂肪組織增加相統 一。然而，在本發明上下文中，體重指數（BMI=體重（公 40 201021824 斤）除以高度（公尺）的平方）高於25之個體均將被視作 肥胖。 基團名稱前使用之「cx-y」型字首（諸如c ΐχ-y坑暴（例 如c：6—2。烷基）中）意欲指示具有父至y個碳原子之指定類 型之基團。 曰 如本文中所用之術語「烷基（alkyl)」係指直鏈、分支 鏈及/或環狀飽和單價烴基。 ❹ 如本文中所用之術語「烯基（alkenyl)」係指包含至少 一個碳-碳雙鍵之直鏈、分支鏈及/或環狀單價烴基。 如本文中所用之術語「炔基（alkynyl)」係指包含至少 一個碳-碳參鍵之直鏈、分支鏈及/或環狀單價烴基，且其視 情況亦可包含一或多個碳·碳雙鍵。 如本文中所用之術語「伸烷基（alkylene)」係指直鍵、 分支鏈及/或環狀飽和二價烴基。 如本文中所用之術語「伸烯基（alkenylene)」係指包含 ❹ 至少一個碳-碳雙鍵之直鏈、分支鏈及/或環狀二價烴基。 如本文中所用之術語「伸炔基（alkynylene)」係指包 含至少一個碳_碳參鍵之直鏈、分支鏈及/或環狀二價烴基， 且其視情況亦可包含一或多個碳-碳雙鍵。 如本文中所用之術語「烷氧基（alkoxy)」意欲指示式 -OR’之基團’其中R，為如上文所指示之烷基。 在本發明上下文中’術語「芳基（aryl)」意欲指示碳 環芳環基團或稠合芳環系統基團，該系統中至少一個環為 芳族的。典型芳基包括苯基、聯苯基、萘基及其類似基團。 201021824 術語「函素（halogen)」意欲指示元素週期表第7主族 之成員，其包括氟、氣、溴及碘（分別對應於氟、氣、溴 及碘取代基）。 術語「四唑-5-基（tetrazol-5-yl)」意欲指示四唑-5_ 基或2/f-四嗤-5-基。 在本發明上下文中，除非明確指示例外情況，否則應 用基於3個字母胺基酸代碼之胜肽命名一般規則。簡言之， 胺基酸結構之中心部分由3個字母代碼表示（例如Ala、Lys ) 且除非由「D-」後緊跟3個字母代碼明確指示D_構型（例 ❿ 如D-Ala、D-Lys )，否則假定L-構型。取代基在胺基上置換 一個氫原子且其名稱置放於3個字母代碼之前，而c端取 代基置換叛酸經基且其名稱看來位於3個字母代碼之後。 舉例而言，「乙醯基-Gly-Gly-NH2」表示 CH3-C(=0)-NH-CH2-C( = 0)-NH-CH2-C(=0)-NH2。除非另外指示，否則在側鏈中 具有額外的胺基或羧基之胺基酸（諸如Lys、〇rn、Dap、
Glu、Asp及其他）藉由N-2(a-氮）原子及c-l ( C=0 )碳 原子處形成之醯胺鍵連接其相鄰基團。 G 當2個胺基酸據稱橋接時’意欲指示2個各別胺基酸 之侧鏈中之官能基已反應形成共價鍵。 在本發明上下文中’術語「促效劑（ag〇nist)」意欲指 示活化相關受體類型之物質（配位體）。 在本發明上下文中’術語「拮抗劑（antagonist )」意欲 指示阻斷、中和或對抗促效劑作用之物質（配位體）。 更特定而言，受體配位體可如下分類： 42 201021824 受體促效劑，其活化受體；部分促效劑亦活化受體， 但其功效比完全促效劑低。部分促效劑相當於受體部分拮 抗劑’部分抑制完全促效劑之作用。 受體中性拮抗劑，其阻斷促效劑作用，但不影響受體 組成性活性。 受體反向促效劑，其阻斷促效劑作用且同時削弱受體 組成性活性。完全反向促效劑將完全削弱受體組成性活 性’部分反向促效劑將較少程度地削弱受體組成性活性。 如本文中所用之術語「拮抗劑」包括中性拮抗劑及部 分拮抗劑以及反向促效劑。術語「促效劑」包括完全促效 劑以及部分促效劑。 在本發明上下文中’術語「醫藥學上可接受之鹽 (pharmaceutically acceptable salt)」意欲指示對患者無害之 鹽。該等鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽、醫藥學上可 接受之金屬鹽、銨鹽及烷化銨鹽。酸加成鹽包括無機酸以 ❿ 及有機酸之鹽。適合無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴 酸、氫碘酸、磷酸、硫酸及硝酸，及其類似物。適合有機 酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氣乙酸、三氣乙酸、 丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、 乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦 味酸、丙酮酸、水揚酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烧續酸、 酒石酸、抗壞血酸、雙經萘酸、雙亞甲基_水撟酸乙烧二 磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、掠搁酸、 EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麵胺酸、笨續酸、對甲苯 43 201021824 確酸及其類似物 之其他實例包括 。醫藥學上可接受之無機或有機酸加成鹽 以弓丨用方式併入本文中之J pharm Sci. (1977) 66, 2中所列之醫藥學上可接受之鹽。相關金屬鹽之 實例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽及鎂鹽，及其類似物。烷化銨 鹽之實例包括甲基錢鹽、二甲基録鹽、三甲基敍鹽、乙基 銨鹽、羥乙基銨鹽、二乙基銨鹽、丁基銨鹽及四甲銨鹽， 及其類似物。
如本文中所用之術語化合物之「治療有效量 (therapeuticaily effective刪_)」係指足以治癒、減輕或 部分抑制既定疾病及/或其併發症之臨床表現的量。適於達 成此目的之量係定義為「治療有效量」。用於各目的之有效 量應視疾病或損傷之嚴重程度，以及個體之體重及一般健 康狀況而定。應瞭解，可使用常規實驗，藉由構建值之矩 陣且測試該矩陣中之不同點來確定適#劑量m支術均 在經過培訓之醫師或獸醫之一般技術水準範圍内。
如本文中所用之術語「治療（treatment，treating )」及 其其他變體係指出於對抗病狀（諸如疾病或病症）之目的 處理且照顧患者。該等術語意欲包括患者所罹患之既定病 狀的完全治療範圍，諸如投予相關活性化合物來減輕症狀 或其併發症，延遲疾病、病症或病狀進程，治癒或消除疾 病、病症或病狀，及/或預防病狀，該預防應理解為出於對 抗疾病、病狀或病症之目的處理且照顧患者，且包括投予 相關活性化合物來防止症狀或併發症發作。待治療之患者 較佳為哺乳動物，尤其為人類，但對其他動物（諸如狗、 44 201021824 貓、牛、馬、錦羊、山羊或豬）之治療處於本發明範疇内。 如本文中所用之術語「溶劑合物（solvate )」係指溶質 (在此情況下，為本發明化合物）與溶劑之間所形成的具有 確定化學計量之複合物。溶劑可包括例如水、乙醇或乙酸。 本發明上下文中所用之胺基酸縮寫具有下列意義：
Ala 丙胺酸 (3-Ala Η2Ν\^\〇〇〇η Asn 天冬醢胺 Asn(炫;基） ΗΝ， H2N COOH 烧基 Asn(芳基） HN， J^° h2n"^cooh R'=芳基 Asp 天冬胺酸 /3-Asp h2n〆 f 〇氮與/3-羧基 /OH K ( U 在2個 L 相鄰殘基之間形成醯胺鍵 Arg 精胺酸 Aze (s)-氮雜環丁烧-2-甲酸 Cha h2n^c 環己基丙胺酸 )OOH 45 201021824
46 201021824
47 201021824 D-Phe H2N 八 c 0 ΪΟΟΗ Gin 麩醯胺酸 Gin(烷基） R.』丫0 R，=炫基 1 H2N 入 COOH Gin(芳基） H R〆丫 R·=芳基 H2N 入 COOH Glu 麩胺酸 γ-Glu 〇^/〇H /〇H 7 ^ a-氮與y羧基在2個相鄰殘基之間形成醯胺鍵 Gly 甘胺酸 His 组胺酸 高Arg H2N^^( 高精胺酸 NH X HN NH, 300H 高Cys SH h2n^cooh 高半胱胺酸 48 201021824
高Lys h2n^\ h2々 t 〇\ OH氮與羧基在2個相鄰殘基之間形成醯胺鍵 高Lys(雙羧甲基） OH OH /L .OH H^N ιΓν il 0 X a-氮與羧基碳原子C-l在2個相鄰殘基之間形成醢胺鍵 高 Lys(BCMA) ΟγΟΗ 0rV OH HN\^\ /L .OH 广 仏氮與羧基碳原子c-l在2個相鄰殘基之間形成醢胺鍵 高Ser OH Η2Ν^^^Χ)ΟΗ 高絲胺酸 Hyp 4-羥基脯胺酸 lie 異白胺酸 Leu 白胲酸 Lys 離胺酸 49 201021824
50 201021824
51 201021824
以D-開始、其後緊跟3個字母代碼之胺基酸縮寫（諸 如D-Ser、D-His等等）係指相應胺基酸之D-對映異構體， 例如D-絲胺酸、D-組胺酸等等。 醫藥组成物 如已提及，本發明之一態樣提供包含本發明化合物之 醫藥組成物（調配物）。該等調配物之適當的具體實例通常 52 201021824 將含有濃度為1(T3 mg/ml至200 mg/m卜諸如HT1 mg/ml至 1 00 mg/ml之本發明化合物。此類本發明調配物之pH值典 型地應介於2.0至loo之範圍内。調配物可進一步包含缓 衝系統、防腐劑、張力劑、螯合劑、穩定劑及/或界面活性 劑。在本發明之一具體實例中，醫藥調配物為水性調配物， 亦即包3水之調配物’且術語「水性調配物（aqueous formulation )」在本發明上下文中通常可用於指示包含至少 _ 50重量％ ( w/w )水之調配物。此類調配物典型地為溶液或 懸浮液。本發明之呈水溶液形式之水性調配物通常應包含 至少5〇% ( w/w )水。同樣，本發明之呈水性懸浮液形式之 水性調配物通常應包含至少50% ( w/w )水。 在另一具體實例中，本發明之醫藥組成物（調配物） 可為冷凉'乾燥（亦即凍乾）之調配物，其意欲由醫師或患 者經由臨用前添加溶劑及/或稀釋劑而復原。 在另一具體實例中，本發明之醫藥組成物（調配物） _ 可為未作任何預先溶解即供使用之乾燥調配物（例如經冷 束乾燥或噴霧乾燥）。 在另一態樣中’本發明係關於一種醫藥組成物（調配 物其包含本發明化合物之水溶液及緩衝劑，其中本發明 〇物以〇· 1 〇〇 mg/ml或100 mg/ml以上之濃度存 在且其中該調配物具有約2.0至約10.0之pH值。 在本發明之另一具體實例中，調配物之pH值具有選自 由以下組成之清單的值：2.0、2.卜2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、 .7 2‘8 、 2,9 、 3.0 、 3.1 、 3,2 、 3.3 、 3.4 、 3.5 、 3.6 、 3.7 、 53 201021824 3.8 、 3.9 、 4.0 、 4.1 、 4.2 、 4.3 、 4.4 、 4.5 、 4·6 、 4.7 、 4.8 、 4.9 、 5.0 、 5.1 、 5.2 、 5.3 、 5.4 、 5.5 、 5.6 、 5.7 、 5.8 、 5.9 、 6.0 、 6.1 、 6.2 、 6.3 、 6.4 、 6.5 、 6.6 、 6.7 、 ό.8 、 6.9 、 7.0 、 7.1 、 7.2 、 7.3 、 7.4 、 7·5 、 7.6 、 7.7 、 7.8 、 7·9 、 8.0 、 8.1 、 8.2 、 8.3 、 8.4 、 8.5 、 8.6 、 8.7 、 8.8 、 8.9 、 9.0 、 9,1 、 9.2 、 9.3 、 9.4 、 9.5 、 9.6 、 9.7 、 9.8 、 9.9 及 10.0 。 在另一具艎實例中，本發明之緩衝醫藥組成物中之緩 衝劑可包含一或多種選自由以下組成之群的緩衝物質：乙
酸鈉、碳酸納、檸檬酸鹽、甘胺醯甘胺酸' 組胺酸、甘胺 酸、離胺酸、精胺酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、 參（經甲基）胺基曱烷（TRIS)、Ν-二羥乙基甘胺酸（bicine)、 N-二（經曱基）甲基甘胺酸（tricine )、蘋果酸、丁二酸鹽、 順丁婦二酸、反丁稀二酸、酒石酸及天冬胺酸。此等特定 緩衝劑中之每一者均構成本發明之一替代具體實例。 在另一具體實例中，本發明之醫藥組成物可包含醫藥 學上可接受之防腐劑，例如一或多種選自由以下組成之群 的防腐劑：苯酚、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、對羥基苯曱 酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2_苯氧乙醇、對羥基苯甲酸丁 酯 苯 、2-苯乙醇、苯甲醇、氣丁醇、硫柳汞、溴硝醇（卜〇11叩〇1 )、 甲酸、咪唑啶基脲（imidurea )、洗必泰（chl〇r〇hexidine )、 去水乙酸納、&曱紛、對經基苯甲酸乙酷、节索氣鍵及氣 苯甘醚（chlorphenesine，3·對氣笨氧基丙烷·12二醇）。此 等特定防腐劑中之每一者均構成本發明之一替代具體實 例。在本發明之另一具體實例中，防腐劑以〇丨m g / m丨'至2 〇 54 201021824 mg/ml之濃度存在。在此類本發明醫藥組成物之其他具體實 例中’防腐劑以介於〇. 1 mg/ml至5 mg/ml範圍内之濃度， 介於5 mg/ml至1 〇 mg/mi範圍内之濃度，或介於1〇 mg/mi 至20 mg/ml範圍内之濃度存在。在醫藥組成物中使用防腐 劑為熟習此項技術者所熟知。為方便起見，就此方面而言， *T 參考 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 20 版，2000。 0 在本發明之另一具體實例中，調配物進一步包含張力 調節劑，亦即為將本發明之液體調配物（尤其水性調配物） 或經復原之冷凍乾燥調配物之張力（滲透壓）調節至所需 水準而添加之物質，通常使得所得最終液體調配物為等張 的或實質上等張的。適合之張力調節劑可選自由以下組成 群(例如氣化納）、糖及糖醇（例如甘露糖醇）、胺 基酸（例如甘胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸、異白胺酸、 天冬胺酸、色胺酸或蘇胺酸）、醛醣醇[例如甘油、丨，2_丙二 ❹ （丙一醇）、1,3_丙二醇或丨，3-丁二醇]、聚乙二醇（例如 ^0 400)及其混合物。 可使用任何糖，諸如單醣、雙醣或多醣，或水溶性葡 聚糖（包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、 麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、聚葡萄糖、聚三葡萄糖、 糊精、環糊精、可溶性澱粉、羥乙基澱粉或羧甲基纖維素 鈉），在一具體實例中，可使用蔗糖。糖醇（衍生自單醣、 养酿或多酷之多元醇）包括例如甘露糖醇、山梨糖 醇肌醇、半乳糖醇、甜醇、木糖醇及阿拉伯糖醇。在一 55 201021824 具體實例中’所用之糖醇為甘露糖醇。上文所提及之糖或 糖醇可個別或組合使用。用量無固定限制，只要糖或糖醇 可命於液體組成物（調配物）中且對使用本發明方法所達 成之穩定效應無不利影響即可。在一具體實例中，糖或糖 醇之濃度介於約1 mg/ml與約i 50 mg/ml之間。 在其他具體實例中，張力調節劑係以i mg/ml至5〇 mg/m卜諸如i mg/ml至7叫⑻，8叫㈣至24 mg/mi，或 25 mg/ml至5〇 mg/ml之濃度存在。本發明之含有上文明確 提及之任一種張力調節劑的醫藥組成物均構成本發明之一❹ 具體實例。在醫藥組成物中使用張力調節劑為熟習此項技 術者所熟知。為方便起見，可參考Remington: 77ie ，第 2〇 版，2〇〇〇。 在本發明之醫藥組成物（調配物）之另一具體實例中， 調配物進一步包含螯合劑。適合之螯合劑可選自例如乙二 胺四乙酸（EDTA )、檸檬酸及天冬胺酸之鹽，及其混合物。 螯合劑之濃度宜介於〇·1 mg/ml至5 mg/m卜諸如〇. 1 mg/m；[ 至2 mg/ml或2 mg/ml至5 mg/ml之範圍内。本發明之含有 ® 上文明確提及之任一種螯合劑的醫藥組成物均構成本發明 之一具體實例。在醫藥組成物中使用螯合劑為熟習此項技 術者所熟知。為方便起見，可參考Remington: and Practice of Pharmacy,第 20 版，2000 o 在本發明之醫藥組成物（調配物）之另一具體實例中， 調配物進一步包含穩定劑。在醫藥組成物中使用穩定劑為 熟習此項技術者所熟知。為方便起見，可參考Remington: 56 201021824
The Science and Practice of Pharmacy，第 20 版，2000。 更特定言之，尤其適用之本發明組成物包括穩定化液 體醫藥組成物，其治療活性組份包括儲存期間有可能在液 體醫藥調配物中呈現聚集體形成之寡胜肽或多胜肽。「聚集 體形成」意謂由於寡胜肽或多胜肽分子之間的物理相互作 用而形成仍可溶之寡聚物’或自溶液中沈殺之大而可見之 聚集體。術§#「儲存期間」係指液體醫藥組成物或調配物 在製備之後通常不立即向個體投予。而是，在製備之後， ® 進行包裝以供儲存’無論其呈液體形式、冷凍狀態或稍後 復原成液體形式或其他適於向個體投予之形式的乾燥形式 均如此。「乾燥形式」意謂當藉由冷凍乾燥（亦即凍乾；參 見例如 Williams 及 Polli (1984) J· Parenteral Sci. Technol. 38: 48-59 )、喷霧乾燥[參見例如 Masters (1991)，
Spray-Drying Handbook (第 5 版；L〇ngman Scientific and Technical，Essex，U.K.)，第 491-676 頁；Broadhead 等人 0 (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18: 1 169-1206 ;及
Mumenthaler 等人（1994) Pharm. Res. 11: 12-20]或空氣乾燥 [參見例如 Carpenter 及 Crowe (1988) Cryobiology 25: 459-470;及 Roser (1991) Biopharm. 4: 47-53]來乾燥液體醫 藥組成物或調配物時所獲得之產物。液體醫藥組成物儲存 期間’寡胜肽或多胜肽之聚集體形成可不利地影響彼胜肽 之生物活性，導致醫藥組成物之治療功效損失。此外，聚 集體形成亦可引起其他問題，諸如當使用輸注系統投予含 有寡胜肽或多胜肽之醫藥組成物時，會堵塞導管、膜或泵。 57 201021824 本發明之醫藥組成物可進一步包含足以減少組成物儲 存期間由寡胜肽或多胜肽形成之聚集體之量的胺基酸基 質。「胺基酸基質」意謂胺基酸或胺基酸組合，其中任何既 定胺基酸均以其自由鹼形式或其鹽形式存在。當使用胺基 酸組合時，所有胺基酸均可以其自由鹼形式存在，均可以 其鹽形式存在，或一些胺基酸可以其自由鹼形式存在而 其他胺基酸以其鹽形式存在。在一具體實例中，用於製備 本發明組成物之胺基酸為帶有帶電側鏈之胺基酸，諸如精 胺酸、離胺酸、天冬胺酸及麩胺酸。特定胺基酸（例如甲 ❿ 硫胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸、異白胺酸、天冬胺酸、 色胺酸或蘇胺酸及其混合物）之任何立體異構體（亦即l 型、D型或其混合物）或此等立體異構體之組合可存在於本 發明之醫藥組成物中，只要該特定胺基酸以其自由鹼形式 或其鹽形式存在即可。在一具體實例中，使用胺基酸之l_ 立體異構體^發明組成物亦可用Λ等胺&酸之類似物進 行調配。「胺基酸類似物」意謂天然存在之胺基酸的衍生
遲暴胜肽或多胜肽聚集之濃度併入 1例中，以足以防止或延 入胺基酸或胺基酸類似 58 201021824 物。
在本發明之—M 特具體實例中，當用作治療劑之寡胜 肽或多胜肽為包含$小_加曰 务胜 乂一個易於由甲硫胺酸殘基氧化為甲 硫胺酸亞硬之甲炉吐备 胺酸殘基的胜肽時，可將甲硫胺酸（或 另一種含硫胺基酸或脖某 ^ 次胺基酸類似物）併入本發明組成物中 以抑制S亥氧化作用。術語「 ❹ 抑制（inhibit )」在此情況下将 甲了時？聚集之經甲硫胺酸氧化之物質減至最少。抑制 爪胺酸减使得保持適當分子形式之募胜肽或多胜 甲硫胺酸之任何立體異構體（l或D)或其組合。 酸亞颯I:應為足以抑制甲硫胺酸殘基氧化，使得甲硫胺 =之量可為管理機構所接受的量。典型地，這意謂存 、 灼30/°之含有經磺化氧化的甲硫胺酸之寡 “、：多胜肽形式。一般而此可藉由將曱硫胺酸併入 中使得所添加之甲硫胺酸與甲硫胺酸殘基之比率介 於約1:1至約l〇〇m & • 啫如約1〇:ι至約ιοο:ι之範圍内來 達成。 一在本發明之另一具體實例中，調配物進一步包含選自 门：子量聚。物及低分子量化合物之穩定劑。因此，舉例 而吕’穩定劑可選自諸^D τ 1 Μ
遇目諸如以下物質：聚乙二醇（例如PEG )聚乙烯醇（PVA )、聚乙稀〇比口各咬明、幾基纖維素/ 經基纖維素及其衍生物（例如Hpc、Hpc sL、Η·或 譲〇、環糊精、含硫物質（諸如單硫代甘油、硫代乙醇 酸及2_f基硫代乙醇）及各種鹽（例如氣錢）。本發明之 含有上文明確提及之# —换 — 種穩疋劑的醫藥組成物均構成本 59 201021824 發明之一具體實例。 本發明之醫藥組成物亦可包含進一步增強其中療 性寡胜肽或多胜肽的穩定性之額外的穩定劑。在本發明 下文中’尤其相關之穩定劑包括（但不限於）甲硫胺酸及 EDTA’其保護胜肽免於經歷甲硫胺酸氧化；及界面活性劑， 尤其非離子型界面活性劑，其保護多胜肽免於經歷與凍融 或機械剪切有關之聚集或降解。 因此，在本發明之另一具體實例中，醫藥調配物包含 界面活性劑，尤其非離子型界面活性劑。界面活性劑之實 例包括乙氧化蓖麻油，聚乙二醇化甘油酯，乙醢化單甘油 醋，脫水山梨糖醇脂肪酸醋，聚氧丙烯_聚氧乙烯嵌段聚合 物（例如泊洛沙姆（po〗oxamer)，諸如piur〇ni(^F68、泊洛 沙姆 1 88 及 407、Triton Y 1 πη、 ^ itonX-l〇〇)’聚巩乙烯脫水山梨糖醇脂 肪酸醋，聚氧乙稀及聚 π乳U岬汉眾乙烯何生物（諸如烷化及烷氧化衍 生物（TWeen，例如 Tween_2〇、Tween_4〇、Tween 8〇 及
Brij- 35 ))，單甘油酯或其乙氧化衍 …、。刊’丨u 1叮玍物，二甘油酯或其
氧乙烯衍生物，醇，甘、、占 在* 甘油，凝集素及磷脂（例如磷脂醯 胺酸、磷脂醯膽鹼、磕祐乂 %知醜乙醇胺、磷脂醯肌醇、二磷 醯甘油及鞘磷脂），磷少· 憐知何生物（例如二軟脂醯基磷脂酸 及♦碟月日何生& (例如軟脂酿基溶血鱗脂酿基絲 醇胺膽驗、絲胺酸或蘇胺酸之卜酿基甘油 鱗酸酯），及溶血磷脂酿 驗及磷脂酿膽驗之烧基、炫•基 及烷基醚衍生物（例如物 +血破脂醯膽驗、二軟脂酿基填 醯膽鹼之月桂醯基及肉 且簽醯基衍生物），及極性頭端之 60 201021824 飾物（亦即膽鹼、乙醇胺、磷脂酸、絲胺酸、蘇胺酸、甘 油、肌醇及帶正電之DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、 溶血磷脂醯絲胺酸及溶血磷脂醯蘇胺酸），及甘油磷脂（例 如腦填脂），甘油醣脂（例如哌喃半乳糖苷），神經鞘醣脂 (例如神經醯胺、神經節苷脂）’十二烷基磷酸膽鹼，雞蛋 溶血卵碌脂，梭鏈抱酸衍生物（例如牛項二氫夫西地酸鈉 等），長鏈脂肪酸（例如油酸或辛酸）及其鹽，醯基肉鹼及 ©衍生物’離胺酸、精胺酸或組胺酸之Να-醯化衍生物，或離 胺酸或精胺酸之侧鏈醯化衍生物，包含離胺酸、精胺酸或 組胺酸及中性或酸性胺基酸之任何組合的二胜肽之Να-醯 化衍生物，包含中性胺基酸及2種帶電胺基酸之任何組合 的三胜肽之Να-醯化衍生物’ DSS (多庫酯鈉，CAS登記號 [577-11-7];多庫酯鈣’ CAS登記號[128-49-4];多庫酯_， C AS登記號[7491-09-0] )，SDS(十二烧基硫酸鈉），辛酸納， 贍酸或其衍生物，膽汁酸及其鹽，及甘胺酸或牛磺酸結合 _ 物，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid)，膽酸鈉，去氧膽 酸鈉，牛膽酸鈉，甘膽酸鈉，N_十六基_N，N_二曱基_3_銨基 -1-丙烷磺酸鹽，陰離子型（烷基-芳基_磺酸鹽）單價界面活 性劑’兩性離子型界面活性劑（例如N•烷基_N，N_:曱基銨 基-1-丙烷磺酸鹽、3_膽醯胺基·b丙基二曱基銨基_丨丙烷磺 酸鹽），陽離子型界面活性劑（四級銨鹼）（例如溴化十六 烧基甲基M t化十六烧基π比旋），非離子型界面活性劑 (例如十二燒基心D—葡萄哌喃糖苷），保麗視明 (poloxamine，例如Tetr〇nic之保麗視明）（其為由環氧丙燒 61 201021824 及％氧乙院與乙二胺連續加成所產生之四官能嵌段共聚 物）°界面活性劑亦可選自咪唑啉衍生物及其混合物。本發 明之含有上文明確提及之任一種界面活性劑的醫藥組成物 均構成本發明之一具體實例。 在醫藥組成物中使用界面活性劑為熟習此項技術者所 熟知。為方便起見，可參考Remington: iVflciice o/P/iar/nac少，第 20 版，2000。 本發明之醫藥組成物（調配物）中亦可存在額外的成 份。邊等額外的成份可包括例如濕潤劑、乳化劑抗氧化 ❹ 劑、膨化劑、金屬離子、油性媒劑、蛋白質（例如人企清 白蛋白、明膠或其他蛋白質）及兩性離子型物質（例如胺 基酸，諸如甜菜鹼、牛磺酸、精胺酸、甘胺酸、離胺酸或 組胺酸）。當然，該等額外的成份不應不利地影響本發明之 醫藥調配物之總體穩定性。 含有本發明化合物之醫藥組成物可在若干部位處，例 如在表面部位（例如皮膚及黏膜部位）處’在繞過吸收之 部位處（例如經由投予至動脈、靜脈或心臟内），及在涉及 〇 吸收之部位處（例如皮膚内、皮膚下、肌肉内或腹部）向 需要該治療之患者投予。 可經由右干投藥途徑向有需要之患者投予本發明之醫 藥組成物。此等投藥途徑包括例如經舌、舌下、經頻、口 腔内、經口、胃及腸内、經鼻、經肺部（例如經由細支氣 管及肺泡或其組合）、表皮、真皮、經皮、陰道、直腸、眼 部（例如經由結膜）、輸尿管及非經腸投藥。 62 201021824 本發明組成物可以各種劑型投予，例如以溶液、懸浮 液、乳液、微乳液、多重乳液、發泡劑、油膏、糊劑、硬 膏、軟膏、錠劑、包衣錠劑、漂洗劑、膠t (例如硬明膠 膠囊或軟明膠膠囊）、检劑、直腸膠囊、滴劑、凝膠劑、喷 霧、散劑、氣霧劑、吸入劑、滴眼劑、眼用軟膏、眼用漂 洗劑、陰道子宮托、陰道環、陰道軟资、注射溶液、當場 轉化溶液（例如當場膠凝、當場凝固、當場沈殿或當場結 _ 晶）、輸注溶液或植入物形式投予。 本發明組成物可進一步例如經由共價、疏水性或靜電 相互作用與藥物載劑、藥物傳遞系統或高級藥物傳遞系統 混或結合，以進一步增強本發明化合物之穩定性，增加生 物可用性，增加溶解性，減少不利作用，達成熟習此項技 術者所熟知之時間治療（chronotherapy)，及增加患者順應 性，或其任何組合。載劑、藥物傳遞系統及高級藥物傳遞 系統之實例包括（但不限於）：聚合物，例如纖維素及衍生 〇 物；多醣，例如聚葡萄糖及衍生物、澱粉及衍生物；聚（乙 烯醇）；丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯聚合物；聚乳酸及聚乙醇 酸及其嵌段共聚物；聚乙二醇；載體蛋白，例如白蛋白； 凝膠，例如熱膠凝系統，諸如熟習此項技術者所熟知之嵌 段共聚系統；微胞；脂質體；微球體；奈米微粒；液晶及 其分散液；熟習脂質-水系統中之相行為技術者所熟知之L2 相及其分散液；聚合微胞；多重乳液（自乳化，自微乳化）； 環糊精及其衍生物；及樹狀體。 本發明組成物適用於調配固體、半固體、粉末及溶液， 63 201021824 供使用例如定劑量吸入器、乾粉吸入器或喷霧器（均為熟 習此項技術者所熟知之裝置）經肺部投予本發明化合物。 本發明組成物適用於調配控制釋放、持續釋放、長期、 延遲或緩慢釋放之藥物傳遞系統。因此，本發明組成物具 有調配熟習此項技術者所熟知之非經腸控制釋放及持續釋 放系統（兩種系統類型皆使得所需投藥次數減少數倍）的 價值。 供皮下投予之控制釋放及持續釋放系統尤其具有價 值。在不限制本發明範疇之情況下，適用之控制釋放系統 ® 及組成物之實例為含有水凝膠、油性凝膠、液晶、聚合微 胞、微球體、奈米粒子之控制釋放系統及組成物。 製備適用於本發明組成物之控制釋放系統的方法包括 (但不限於）結晶、冷凝、共同結晶、沈澱、共同沈澱、乳 化、分散、高壓均質化、囊封、喷霧乾燥、微囊封、凝聚、 相分離、溶劑蒸發（以產生微球體）、擠出及超臨界流體方 法。在此方面’綜合參考Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Wise，D.L·編，Marcel Dekker， New York,❹ 2000)及 Drugs and the Pharmaceutical Sciences，第 99 卷：
Protein Formulation and Delivery (MacNally, E.J.編，Marcel Dekker，New York，2000)。 可藉由使用注射器（例如呈筆式裝置形式之注射器） 進行皮下、肌肉内、腹膜内或靜脈内注射來進行非經腸投 藥。或者’可使用輸注泵進行非經腸投藥。另一選擇為以 經鼻或經肺部喷霧形式投予為液體（典型地水性）溶液或 64 201021824 懸浮液之本發明組成物。作為另一選擇，本發明之醫藥組 成物可適於經皮投予（例如藉由無針注射或經由貼片，諸 如離子導入式貼片）或經黏膜（例如經頰）投予。 術語「穩定化調配物（stabilized formuiation )」係指物 理穩定性增加、化學穩定性增加或物理及化學穩定性均增 加之調配物。術語「物理穩定性（physicalstabiHty)」在含 有寡胜肽或多胜肽之調配物的情況下係指胜肽由於暴露於 β 熱機械應力及/或與使其不穩定之界面及表面（諸如疏水性 表面及界面）相互作用而形成生物學上失活及/或不可溶之 聚集體的趨向。水性蛋白質調配物之物理穩定性係藉由在 不同溫度下使填充於適合容器（例如藥筒或小瓶）中之調 配物暴露於機械/物理應力（例如攪拌），歷時各種時段後進 仃目測檢查及/或濁度量測來評估。在黑暗背景下，以銳聚 焦光對調配物進行目測檢查。調配物之濁度係利用對濁度 分級之目測得分來表徵，例如等級Q至3 (其中未展示濁度 參之調配物對應於目測得分〇,而在日光下展示可見濁度之調 配物對應於目測得> 小#調配物在日光下展示可見濁度 時，通常將其分類為物理上不穩定（針對聚集）。或者，可 藉由熟習此項技術者所熟知之簡單濁度量測來評估調配物 之濁度。水性寡胜肽或多胜肽調配物之物理穩定性亦可使 用胜肽構型狀態之光譜劑或探針進行評估。探針較佳為優 先與寡胜肽或多胜肽之非天然構象異構體結合之小分子。 這類小分子光譜探針之一實例為硪代黃素τ(τ— T)°硫代黃素T為已廣泛用於㈣類殿粉小纖維之榮光染 65 201021824 料。在小纖維及亦可能其他構型存在下，硫代黃素τ在與 小纖維形式結合時，在約450 nm下產生新的激發最大值， 且在約482 nm處產生增強發射。未結合之硫代黃素τ在所 述波長下基本上無榮光。 其他小分子可用作胜肽結構自天然狀態變化為非天然 狀態之探針。實例為優先與多胜肽中暴露之疏水段結合的 「疏水段」探針》疏水段一般隱藏於呈天然狀態之多胜肽之 二級結構内，但當多胜肽開始展開或變性時會暴露。該等 小分子光譜探針之實例為芳族疏水性染料，諸如蒽、σ丫咬、© 啡啉及其類似物。其他光譜探針為胺基酸之金屬錯合物， 諸如疏水性胺基酸（例如苯丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、 甲硫胺酸、纈胺酸或其類似物）之銘錯合物。 如本文中所用之術语醫藥調配物之「化學穩定性 (chemical stability)」係指引起化學降解產物形成之寡胜肽 或多胜肽結構之化學共價變化，該等化學降解產物與原始 分子相比生物效能潛在降低及/或免疫原性潛在增加。視起 始分子之類型及性質及其暴露環境而定，可形成各種化學 Θ 降解產物。如熟習此項技術者所熟知，化學降解之消除極 不可能完全避免’且在寡胜肽或多胜肽調配物的儲存及使 用期間可經常看到化學降解產物之量逐漸增加。常見之降 解過程為脫醯胺’在該過程中，麩醯胺醯基或天冬醯胺醯 基殘基中之侧鏈醯胺基水解形成自由羧酸。其他降解路徑 包括形成較高分子量之轉化產物，其中兩個或兩個以上起 始物質分子經由轉醯胺及/或二硫化物相互作用彼此共價結 66 201021824 β ’導致形成共價結合之二聚物、寡聚物或聚合物降解產 物（參見例如 Stability of Protein Pharmaceuticals，Ahern Γ|-| 1* Λ • Manning M.C.’ Plenum Press, New York 1992 )。氧化 (例如甲硫胺酸殘基之氧化）可作為另一化學降解變體提 及。調配物之化學穩定性可藉由在暴露於不同環境條件 後’在各種時間點量測化學降解產物之量進行評估（其中 經常可藉由例如升高溫度來加速降解產物形成）。各個別降 φ 解產物之量常常係視分子大小及/或電荷而定使用各種層析 技術（例如SEC-HPLC及/或RP_HPLC)分離降解產物來測 定。 因此，如上文所述，「穩定化調配物」係指物理穩定性 增加、化學穩定性增加或物理及化學穩定性均增加之調配 物。一般而言，醫藥組成物（調配物）在使用及儲存（按 照所建議之使用及儲存條件）期間須穩定直至達到失效曰 期為止。 ❿ 本發明之醫藥組成物（調配物）較佳應穩定地使用2 週以上且儲存2年以上，更佳穩定地使用4週以上且儲存2 年以上，期望穩定地使用4週以上且儲存3年以上，且最 佳穩定地使用6週以上且儲存3年以上。 本文中所引用之所有參考案（包括公開案、專利申請 案及專利）均以引用方式全部併入本文中，其引用程度就 如同個別且明確指示各參考案在本文中係以引用方 且全部闡述一般（法律所准許之最大程度）。 本文中僅為方便而使用標題及副標題，且不應將其視 67 201021824 作以任何方式限制本發明。 除非另外指示，否則本說明書中使用之任何及所有實 例或例示性語言（包括「舉例而言」、「例如」及「諸如」） 僅意欲更好地闡明本發明，而不會對本發明範疇施加限 制。說明書中之語言均不應被視作指示實踐本發明所必需 但未主張之任何要素。
僅為方便起見而在本文中引用且併入專利文件，且不 反映任何針對該等專利文件之有效性、專利性及/或可執行 性之觀點。 本發明包括如適用法律所准許，隨附申請專利範圍中 所述之標的物之所有修改及等效物。 實施例 所用縮寫之清單
AcOH 乙酸 BCMA [雙(羧甲基)胺基]乙醯基 Bn 苯曱基 BSA 牛jk清白蛋白 DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM 二氣曱烧 Dde N-[l-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己小亞基)乙基] DIC 二異丙基碳化二亞胺 DIPEA 乙基二異丙胺 DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶 DMF 二曱基曱醯胺 68 201021824 DMSO 二甲亞職 EGTA 乙二醇-雙(2-胺基乙基醚四乙酸（乙二醇四乙酸） FCS 胎牛血清 Fmoc 9//-第-9-基甲氧羰基 HBTU 六氟磷酸2-(1//-苯并三唑-1-基-)-1,1,3,3-四曱基!尿 HEPES 2-[4-(2-經基乙基)-旅崎-1-基]乙烧確酸 1 HOAt 1-羥基-7-氮雜-苯并三唑 HOBt m w HSA 1-羥基苯并三唑 人血清白蛋白 IBMX 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤 MCI 黑色素皮質素受體亞型1 (亦稱作黑色素皮質素受體1) MC2 黑色素皮質素受體亞型2 (亦稱作黑色素皮質素受體2) MC3 黑色素皮質素受體亞型3 (亦稱作黑色素皮質素受體3) MC4 黑色素皮質素受體亞型4 (亦稱作黑色素皮質素受體4) MC5 黑色素皮質素受體亞型5 (亦稱作黑色素皮質素受體5) MeCN MeOH 乙腈 曱醇 min 分鐘 a-MSH 黑素細胞促素之α-形式 MTX 甲胺喋呤 NEt3 三乙胺 NMP iV~甲基0比略咬~2-嗣 OSu Θ旨 2,5-二側氧基比洛咬-1-基酉旨 PBS 磷酸鹽緩衝生理食鹽水 69 201021824 PEI 聚乙二亞胺
PyBOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(N-吼咯啶基)鱗 TFA 三氟乙酸 THF 四氫β夫喃 TSTU 四氟硼酸0-(iV-丁二醯亞胺基)-Λ/ΆΑΓ，ΑΓ-四曱基!尿 UPLC 超高效液相層析 所有本發明化合物均可由熟習此項技術者使用標準偶 合及脫除保護基步驟來合成。特定構築嵌段之非標準程序 及合成如下所述。對包括用於胜肽合成之標準縮寫之必需 工具·反合成方法之描遂可1於「The Fine Art Of Solid Phase 办，2002/3 目錄，Novabiochem 中。 一般程序 應用生物系統胜肽合成器ABI-433A上之胜肽合成 根據Fmoc策略，在應用生物系統433胜肽合成器上以 0.25 mmol或1.0 mmol規模，使用製造商所提供之FastMoc UV方案來合成胜肽，該FastMoc UV方案使用NMP中之 Fmoc保護之胺基酸（4當量）、HOBt ( 4當量）、HBTU ( 4 當量）及DIPEA ( 8當量）且UV監測Fmoc保護基之脫除。 使用NMP中之哌啶來脫除Fmoc保護之胺基酸的保護基。 自樹脂裂解且脫除侧鏈之保護基 在完成固相胜肽合成之後，用DCM充分洗滌樹脂。接 著用DCM-三異丙基矽烷-水-酼基乙醇（92·5:2.5··2.5:2.5) 70 201021824 之預混合溶液洗滌樹脂。過滤之後，添加TFA_三異丙基石夕 烧-水-酼基乙醇之混合物（92.5:2.5:2.5:2.5;每毫莫耳樹脂 至少40 ml)’且攪拌混合物3小時，之後排放樹脂且收集 遽液。用TFA-二異丙基碎烧-水-疏基乙醇（92.5:2 5.2 5.2 5) 洗滌樹脂且收集濾液。向合併之濾液中添加冰冷乙醚（1〇χ 裂解混合物之體積）且過濾出所得沈澱物，用乙醚洗滌且 乾燥。 純化及定量 將粗胜肽溶解於水及MeCN或Ν-甲基甲醯胺之適合混 合物中’且藉由逆相製備型HPLC ( Waters Deltaprep 4000 或Gilson)經容納C18-矽膠之管柱純化。用MeCN於水（含 有0· 1 % TFA )中之遞增梯度進行洗提。藉由分析型hplc 或UPLC來檢查相關洗提份。混合含有純目標胜肽之洗提份 且在減壓下濃縮。分析所得溶液（HPLC、LCMS)，且使用 化學發光氮特異性HPLC 貞測器（Antek 8060 HPLC-CLND ) 或藉由在280 nm下量測UV吸光度來定量產物。將產物分 配至玻璃小瓶中。用MilliP〇re玻璃纖維預濾器蓋上小瓶。 冷凍乾燥3天’得到呈白色固體狀之三氟乙酸胜肽。 在下文所列之實施例中，Rt值為滯留時間且質量值為 由質譜（MS )伯測器所備測且使用下列uplc-MS或 HPLC-MS裝置（LCMS )之一所獲得之值。 LCMS (系統 1 ) 71 201021824
Waters Micromass LCT Premier XE 質譜儀；電喷霧； m/z = 100 至 m/z = 2000 ;步長 0.1 amu ; Waters Acquity UPLC BEH C18，1.7 μιη，2.1 mmx50 mm ;水/乙腈（含有 0.1%甲酸）；梯度：在4.0分鐘期間，5%->95%乙腈，線性； 流速：0.4毫升/分鐘。 LCMS (系統 2)
Sciex API-3 000四極質譜儀，電喷霧，m/z = 300至m/z =2000 ;管柱：Waters XTerra® MS Cis，5 μιη，3.〇x50 mm ; 水/乙腈（含有0.05% TFA);梯度：0至7.5分鐘，5% — 90% 乙腈；流速：1.5毫升/分鐘。 LCMS (系統 3)
Sciex API-1 00四極質譜·儀，電喷霧，m/z = 300至m/z = 2000 ;管柱：Waters XTerra® MS C18，5 /xm，3·〇χ50 mm ; 水/乙腈（含有0.05% TFA);梯度：0至7.5分鐘，5% -> 90% 乙腈；流速：1.5毫升/分鐘。 雙（第三丁氧基羰基甲基）胺基己酸之製備 72 201021824
G 將溴乙酸第三丁酯（313.3 ml，2_16 mol)、DIPEA( 179.5 ml，1.08 mol)及碘化鉀（25.9 g，216 mmol)連續添加至 甘胺酸苄酯對甲基苯磺酸鹽（ 72.95 g，216 mmol)於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（730 ml)中之溶液中。在室溫下，在氮氣下， 擾拌所得混合物3天。在真空中蒸發溶劑；用二氣甲烷（3〇〇 ml)及5%碳酸鈉水溶液（300 ml)稀釋殘餘物。用另一份 5%碳酸鈉水溶液（ 300 mi)洗滌有機相且脫水（Na2S〇4)。 在真空中蒸發溶劑。經矽膠（2〇〇 g，Fiuka 6〇)使用己烷/ 乙酸乙ga混合物（2:1 )過滤殘餘物。在真空中移除溶劑， 接著重複純化過程2次。蒸發溶劑，得到呈黏性黃色液體 狀之雙（茗三了真基羰基甲基）胺基乙酸节酯。 產量：58.19 g ( 68%)。 iH NMR 譜（300 MHz，CDC13): δ 7.49-7.38 (m，5 H); 5.15 (s，2 H); 3.69 (s，2 H); 3.54 (s，4 H); 1.44 (s，18 H)。 將鈀/碳（10% ’ 15 g)添加至雙（農三j*歲基羰基甲基） 胺基乙酸苄酯（58.19g，148.8 mmol)於曱醇（440 ml)中 之脫氣溶液中，在43 5 psi下氫化反應混合物24小時。經 73 201021824 由石夕藻土塾過濾混合物。再重複該程序3次。合併濾液且 在真空中蒸發’得到呈黃色固體狀之標題化合物。在-2〇t： 下’使殘餘物自己烷中再結晶4次。過濾出固體且在真空 中乾燥’得到雙三T真差羰基甲基）胺基乙酸。 產量：25.7 g ( 57%)。
熔點：76°C-82°C 咕 NMR 譜(300 MHz，CDC13): δ 3.48 (s, 2 H); 3.47 (s， 4 H); 1.47 (s, 18 Η)。
Fmoc-Lys(雙（漭三T我基羰基甲基）)-〇h之製備
(雙(茗三y虑差羰基曱基))-〇H 在〇°C下，將氣甲酸苄酯（8.8m1，61·3 mmo1)於DCM (50 mL ) t 之溶液逐滴添加至 Fmoc_Lys(Boc)_OH ( 50 g ’ 74 201021824 53，6 mmol )、DIPEA ( 27 mb 78 mmol)及 DMAP ( 650 mg， 5.3 mmol)於DCM ( 250 mL)中之經攪拌溶液中。在〇。〇 下授拌混合物24小時，接著用5%擰檬酸水溶液及水（2〇〇 mL )洗務。經無水硫酸納使有機層脫水且在真空中蒸發。 將殘餘物溶解於DCM ( 30 mL )中，過濾（S3 )且經管枉 層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯3:1)純化。在真空中蒸發含有 產物之洗提份。自乙酸乙酯中再蒸發所得固體，得到呈白 色無晶型粉末狀之Fmoc-Lys(Boc)-OBn。 產量：49.0 g ( 82%)。 4 NMR 譜(300 MHz，CDC13): δ 7.79 (d，J=7.3 Hz, 2 H); 7.62 (d, J=7.3 Hz, 2 H); 7.48 - 7.29 (m, 9 H); 5.44 (d, 1 H); 5.21 (dd, 2 H); 4.62 - 4.33 (m, 3 H); 4.24 (t, 1 H); 3.20 - 2.97 (m，2 H); 1.97 - 1.61 (m，2 H); 1.57 - 1.38 (m, 11 H); 1.41 - 1.15 (m，2 H)。 將上述 Fmoc-Lys(Boc)-OBn ( 31.32 g，54 mmol)溶解 於無水DCM ( 60 mL )中，且添加氣化氬之二噁烷溶液（2 j Μ，205 mmol，55 mL)。在室溫下攪拌反應混合物ι〇小時， 之後在減壓下移除溶劑。空氣乾燥固體殘餘物。此粗產物 未作進一步純化即供使用。LC/MS分析證實反應完成。 分2批進行反應。 將粗 Fmoc-Lys-OBn 鹽酸鹽（50.8 g，1〇2 mmol)溶解 於無水 DMF( 250 mL)中，且將 DIPEA( 87 m卜 510 mmol) 及漠乙酸第三丁醋（45 mL，306 mmol)添加至溶液中。在 室溫下攪拌混合物3小時’且在減壓下（在5〇°c下）移除 75 201021824 DMF °使殘餘物懸浮於水（500 mL)中，且用DCM ( 3x500 mL )萃取。經無水硫酸鈉使有機層脫水且在真空中蒸發。 經管柱層析（矽膠，梯度洗提：己烷/乙酸乙酯9:1至7:3) 純化殘餘物’得到呈淺黃色油狀之Fm〇c_Lys(雙（東三T歲 差羰基甲基））-〇Bn。對混合洗提份重複層析。 產量：54_24 g ( 77%)。 iH NMR 譜（300 MHz, CDC13): δ 7.76 (d，J=7.2 Hz，2 H); 7.60 (d，J=6.6 Hz, 2 H); 7.45 - 7.23 (m，9 H); 5.51 (d，2 H); 5.17 (dd, 2 H); 4.44 - 4.30 (m, 2 H); 4.20 - 3.95 (m, 2 H); 3.41 (s，4 H); 2.65 -2.58 (m，3 H)，1.96 -1.30 (m, 6 H)，1.45 (s，18 H)。 將Fmoc-Lys(雙（茗三7*歲差羰基甲基））_0Bn( 54 24 g， 79 mmol)溶解於曱醇（ 500 mL)中。向溶液中添加鈀/碳 (5 wt%，3.35g)。在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌懸浮液。3 小時後，經矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。藉由急驟管柱 層析（矽膠，DCM/甲醇95:5)純化粗產物，得到呈白色固 體狀之標題化合物Fmoc-Lys(雙（茗三7~歲基幾基甲 基）)-OH。 產量：31.4 g ( 67%)。 溶點：51°C-52C。 4 NMR 譜（3〇〇 MHz，CDC13): δ 7.76 (d，J=7.3 Hz, 2 H); 7.60 (d，J=6.6 Hz，2 H); 7.39 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 7.30 (t， J=7.4 Hz, 2 H)； 5,67 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 4.31-4.53 (m, 3 H); 4.17-4.26 (m，1 H); 3.54 (s，1 H); 2.64-2.91 (m，2 H); 1.44 201021824 (s，18 Η), 1.19-1.99 (m，6 Η)。 (S)-2-Fmoc-胺基-3-{2-[雙（第三丁氧基羰基甲基）胺基】乙醢 基胺基}丙酸之製備
向無水THF (60 ml)中之雙（第三丁氧基羰基甲基）胺 基乙酸（1.0 g，3.3 mmol )中添加 DIPEA( 0.84 ml，4.9 mmol ) 及TSTU ( 1.78 g，4.9 mmo 1 )，在室溫下授拌混合物3天。 在真空中移除溶劑且用乙酸乙酯（75 ml)及5%擰檬酸水溶 液（75 ml)之混合物分離殘餘物。經Na2S04使有機相脫水 且在真空中移除溶劑。所得粗雙（農三7~歲差羰基甲基）胺基 乙酸2,5-二側氧基-吡咯啶_1_基酯之純度足以供進一步合 成。 向THF ( 50 mL)中之（S)-3-胺基-2-(9i/-苐-9-基甲氧羰 基胺基）丙酸（Fmoc-Dap-OH ; 1,0 g，3 ·06 mmol )中添加 DIPEA ( 0.52 mL，3.06 mmol)及雙（茗三r真差羰基甲基） 77 201021824 胺基乙酸2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基酯（2.43 g，6.12 mmol )，且攪拌混合物3小時，之後在真空中移除溶劑。對 粗產物進行製備型HPLC，得到1.2 g (產率·· 64% ) (8)-21111〇(>胺基-3-{2-[雙（第三丁氧基羰基曱基）胺基]乙醯 基胺基}丙酸。 16-(3-鼓基-丙统-i-續隨基胺基）-16-側氧基·十六烧酸第三 丁酯之製備
將十六烧二酸單第三丁醋（5.14 g，15.0 mmol )溶解於 DCM( 30 ml)及 MeCN (30 ml)中。添加幾基二咪峻（2.51 g ’ 15.45 mmol)且攪拌混合物2小時。添加（4-胺磺醯基） 丁 酸甲酯（2.72 g，15.0 mmol)於 DCM ( 30 ml)中之溶液， 繼而添加DBU (2.69 ml，18 mmol )。授拌混合物隔夜且接 著在減廢下濃縮。用0.2 Μ水性檸檬酸鹽緩衝液（pH 4.5， 緩衝液之製備：將〇 2 mol檸檬酸及0.35 mol NaOH溶解於 1公升水中）處理所得殘餘物。20分鐘後，藉由過濾收集 所得沈殿物’且用水（15〇 ml)洗滌。 將此產物溶解於MeOH ( 70 ml )及THF ( 20 ml )中。 緩慢添加1 M NaOH水溶液（13 m卜13 mmol)且攪拌混合 78 201021824 物。40分鐘後，再緩慢添加一份i μ Na〇H水溶液（14.3 ml， 14.3mm〇1)。攪拌混合物隔夜且接著傾注至水（15〇ml)與 0.2 Μ水性檸檬酸鹽緩衝液（pH 4 5，15〇以）之混合物中。 1小時後，藉由過濾收集所得沈澱物，用水（1〇〇ml)洗滌 且乾燥，得到粗標題化合物。自丙酮（3〇〇 ml )中再結晶， 得到2.44 g(產率：33%)16-(3-羧基_丙烷_1_磺醯基胺基）-16_ 侧氧基-十六烧酸第三丁酯。 ❹1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (m，20H)，1.39 (s，9H)， 1.48 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 2.16 (t, J 7 Hz, 2H), 2.24 (t, J 7 Hz, 2H)，2.38 (t, J 7 Hz, 2H)，3.37 (m,在 3.33 ppm 處與水 峰部分重疊）。 包括環化步驟之合成程序之典型實施例如下： 實施例1 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯 基 -Gly_Ser-Gln-His-Lys(BCMA)-Nle-c[Gl\i-Hyp-D-Phe ❷ -Arg-Trp-Lys]-NH2
實施例1之步驟A:經保護之胜肽樹脂Fmoc-clGlu-Hyp (tBu)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys]-NH-Rink 連接髏-聚 79 201021824 苯乙烯 使用 MultiSynthTec.h合成器進行合成。將Fmoc-Rink 醯胺 AM 樹脂（10.56 g，7,5 mmol ; 4-(2',4'-二曱氧基苯基 -Fmoc-胺基甲基）-苯氧基乙醯胺基正白胺醯基胺基曱基聚 苯乙稀樹脂；200-400 篩目；0.71 mmol/g ; Novabiochem 01-64-003 8 )饋入燒結玻璃反應器中，且在NMP ( 105 ml) 中膨脹。5分鐘後排放樹脂。 移除Fmoc 用20%哌啶之NMP溶液（105 ml)處理樹脂3分鐘。 排放樹脂且重複該程序2次。用NMP ( 1 05 ml )洗滌樹脂6 次。 用 Fmoc-Lys(Mtt)-OH 進行醯化 在另一燒瓶中，向 NMP ( 30 ml)及 DCM ( 52.5 ml) 中之 Fmoc-Lys(Mtt)-OH ( 14.06 g，22.5 mmol )中添加 HOBt 溶液（1 Μ，於NMP中，22.5 ml)，之後逐滴添加DIC ( 3.48 ml，22.5 mmol )。20分鐘後，將溶液添加至樹脂中，且擾 拌混合物20分鐘，之後添加DIPEA ( 7.97 ml，45 mmol )。 攪拌混合物100分鐘，之後排放樹脂且用NMP ( 105 ml) 洗務4次。 用 Fmoc-Trp(Boc)-OH 進行酿化 如上文所述移除Fmoc基團。 80 201021824 在另一燒瓶中，向 NMP ( 30 ml)及 DCM ( 52.5 ml) 中之 Fmoc-Trp(Boc)-OH( 11.85 g，22.5 mmol)中添加 HOBt 溶液（1 M，於NMP中，22.5 ml)，之後逐滴添加DIC ( 3.48 ml，22.5 mmol)。20分鐘後，將溶液添加至樹脂中，且攪 拌混合物20分鐘，之後添加DIPEA ( 7.97 ml ’ 45 mmol )。 攪拌混合物100分鐘，之後排放樹脂且用NMP ( 105 ml) 洗務4次。 使用類似程序，使下列胺基酸依次與樹脂連接： • Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Hyp(tBu)-OH 及Fmoc-Glu(2-苯基異丙氧基）-OH。 選擇性脫除Lys及Glu侧鏈之保護基 將樹脂與2% TFA及3%三異丙基矽烷於DCM( 110 ml) 中之溶液一起振盪10分鐘，且排放出來。重複該程序6次。 用DCM ( 105 ml)洗滌樹脂4次，用10% DIPEA之DCM 溶液（105 ml)洗滌2次，且用DCM ( 105 ml)洗滌6次。 ❿ 用Glu環化Lys側鏈 在另一燒瓶中，向NMP ( 42 ml)及DCM ( 57 ml)中 之 PyBOB( 11.71 g，22.5 mmol )中添加 HOBt 溶液（1 M， 於NMP中，22.5 ml)。將此混合物添加至樹脂中，繼而添 加DIPEA ( 7.71 ml，45 mmol )且授拌混合物16小時。排 放樹脂且用NMP ( 105 ml)洗滌4次，且用DCM ( 105 ml) 洗滌1 0次，且在真空中乾燥。 81 201021824 實施例1之步驟B:自動胜肽合成 將由步驟A獲得之經保護胜肽樹脂Fin〇c-c[Glu-Hyp (tBu)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys]-NH-Rink AM 連接體-聚苯乙烯（0.25 mmol)饋入ABI-433A胜肽合成系統上之 反應容器中，且使下列酸依次與樹脂連接：Fmoc-Nle-OH、 Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸及16-(四唑-5-基）十六烷酸（可由 WO 2007/009894中所述之合成程序得到）。 實施例1之步驟C:在Lys侧鏈上進行固相醮化且分離產物 隨後用水合肼（2%，於DMF中，3x3分鐘）處理樹脂， 之後用NMP ( 5 X )洗滌樹脂。 在另一燒瓶中，向NMP (3 ml)中之雙（茗三真羞羰 基甲基）胺基乙酸（379 mg，1.25 mmol ;可由上文所述之合 成程序得到）中添加TSTU ( 376 mg，1.25 mmol)及DIPEA (214 μί ’ 1.25 mmol)。攪拌混合物1小時，之後將其轉移 至樹脂中。攪拌反應混合物3小時。過濾混合物且用NMP (5χ )及DCM (6χ)洗滌樹脂。自樹脂裂解產物且如一般程 序中所述進行純化，得到呈白色固體狀之三氟乙酸胜肽。 基於氮特異性HPLC偵測器（參見上文），所得產物產量為 〇·〇337 mmol ( 13〇/0)，相當於 72 mg 不含 TFA 之胜肽。 LCMS (系統 i ) : Rt = 2.16 分鐘；（（M+2)/2) = 1068.0。 201021824 實施例2 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-Ser-Gln-His-j(3-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
類似於針對實施例1所述之步驟A及步驟B之程序， 製備胜肽[2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基]乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-0-Dap-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2。使用 Boc-Dap(Fmoc)-OH 引入 jS-Dap 殘 基。類似於上文所述之一般程序，自樹脂裂解，用醚沈澱 及純化。接著’以如下方式對尽-Dap殘基之自由氮原子進 行iV-醯化。 溶液相N-醢化及移除第三丁基 在小試管中，將雙（第三丁氧基羰基甲基）胺基乙酸（2〇 mg，0.065 mmol)及 TSTU ( 20 mg , 〇 〇65 mm〇1)與 NMp (0.6 ml)混合。添加 DIPEA ( 0.027 〇 156 mm〇1)，得 到黃色溶液。對試管加蓋且振盪2小時。接著將所得黃色 OSu醋溶液用於下文所述之醯化。 在试管中，將胜肽[2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基] 83 201021824 乙氧基}乙氧基]乙醯基_GlySer_GlnHis心DapNie_c [Glu Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 之 TFA 鹽（0.026 mmol) /奋解於 NMP ( 1.2 ml)中。添加 DIpEA ( 〇 〇29 ml，〇 169 11101)向所得澄清無色溶液中添加〇Su酯溶液（0.6 ml )。 對忒管加蓋且振盪。3小時後，lcms指示反應完成。振盪 22小時’接著將反應混合物滴入乙醚（40 ml )中。藉由離 心收集所得沈㈣且再用乙喊⑷ml)洗滌。藉由離心移 除液相。此舉得到黏性黃白色殘餘物。將三異丙基矽烷（〇5 ml)與乙二硫醇（〇 5 ml)於tfa (9⑹）令之預混合溶液❹ ^加至黏性殘餘物中。攪拌所得澄清無色溶液80分鐘且接 著濃縮，得到液體殘餘物（約2ml)。用乙醚（4〇mi)處理 液體得到白色沈澱物。藉由離心收集沈澱物再用乙醚 (40 ml)洗滌且乾燥’得到白色固體。進行純化且冷 東乾燥，得到呈白色固體狀之目標胜肽。所得產物TFA鹽 之產量相當於23 mg ( 13%)無鹽胜肽。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2 〇3 分鐘；（（m+2)/2) = 1〇47 〇。 〇 實施例3 (2-{2·[2-(2·{2-[16·(四唑_5_基）十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基_GlyD_Ser_ Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys(雙 f s)_Nle_c[Glu_Hyp D phe -Arg-Trp-Lys]-NH2 84 201021824
類似於針對實施例丨所述之步驟A及步驟b之程序， 製備胜肽（2-{2-[2-(2-{2-[16-(四唑_5-基）十六醯基胺基]乙 _ 氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-
Arg-Trp-Lys]-NH2 »類似於上文所述之一般程序，自樹脂裂 解且用醚沈澱，得到粗胜肽TFA鹽。接著以下列方式對Lys 側鏈進行還原烷化。 用乙醛酸進行溶液相還原二烷化 將粗胜肽（來自0.25 mmol Rink AM樹脂）溶解於Me〇H ❹ （8.5ml)、N-甲基曱醯胺（5 ml)、水（3.4ml)及〇21^棒 檬酸鹽緩衝液（pH 4.5 ’ 4.5 ml，0.9 mmol ;緩衝液之製備. 擰檬酸（0.2 Μ)及NaOH ( 0.35 Μ))之混合物中。添加單 水合乙醛酸（0.212 g，2.3 mmol) ’及氰基硼氫化鈉（〇 〇57 g，0.91 mmol)於MeOH (0‘6 mi)中之新近製備的溶液。 攪拌混合物約24小時。LCMS指示n，N-二烷化完成。在減 壓下濃縮混合物，得到液體殘餘物。用水稀釋此殘餘物且 用TFA ( 0.25 ml)酸化。進行HPLC純化且冷凍乾燥，得 到呈白色固體狀之目標胜肽。所得產物TFA鹽之產量相當 85 201021824 於50mg(8%)無鹽胜肽。 LCMS (系統 2). Rt = 2.14 分鐘，（（m+2)/2) = 1263.4。 或者’可使用Fmoc-Lys(雙（茗三T歲差羰基曱基））_〇h (可由上文所述之合成程序得到）引入Lys(雙羧甲基）殘基。 實施例4 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2 ⑮
類似於針對實施例1所述之步驟A及步驟B之程序， 製備該化合物。使用（S)-2-Fmoc-胺基-3-{2-[雙（第三丁氧基 羰基甲基）胺基]乙醯基胺基}丙酸（可由上文所述之合成程 序得到）引入Dap(BCMA)殘基。所得胜肽TFA鹽之產量相 當於5 6 mg ( 11 % )無鹽胜肽。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.29 分鐘；（（m+2)/2) = 1022.0。 實施例5 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(雙羧甲基）_Nle-c[Glu-Hyp -D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 86 201021824
類似於針對實施例1所述之步驟A及步驟B之程序， 製備經保護胜肽樹脂[2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基] 乙氧基}乙氧基]乙醯基 _Gly-Ser(tBu)-Gln(Trt)-Ser(tBu)-0 Lys(Dde)-Nle-c[Glu-Hyp(tBu)-D-Phe-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Ly s]-NH-Rink AM連接體-聚苯乙烯。隨後用水合肼（2%，於 DMF中，3x3分鐘）處理樹脂，之後用NMP ( 5χ)洗滌樹 脂。接著，以下列方式對Lys側鏈進行固相還原二烧化。用 乙醛酸（10當量）及氰基硼氫化鈉（15當量）於NMP/MeOH/ 乙酸（7:3:1 )中之溶液處理樹脂16小時。自樹脂裂解，純 化及冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之胜肽。所得產物TFA 鹽之產量相當於45 mg ( 9% )無鹽胜肽。 ❷ LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.24 分鐘；（（m+2)/2) = 1014.5。 實施例6 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(雙羧甲基）-犯6-〇[0111-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 87 201021824
LCMS (系統 3):Rt = 3.98 分鐘；（(m+2)/2) = 1018.5。 實施例7 (2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Lys(雙羧曱基）-Nle-c[Glu-Hyp -D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
類似於針對實施例3所述之程序，製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.07 分鐘；（（m+2)/2) = 1039.5。 實施例8 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-〇1丫-86卜0111-1^8-〇1*11(8€]^人）-1^16-(；[〇111-113^_0-?116-
Arg-Trp-Lys]-NH2 88 201021824
HO^O
LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.07 分鐘；（（m+2)/2) = 1061.0。 實施例9 (2-{2-[l 6-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2
Φ 類似於針對實施例2所述之程序，製備該化合物。 LCMS (系統 3 ) : Rt = 4.25 分鐘；（（m+2)/2) = 1047.3。 實施例10 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dab(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2 89 201021824
類似於針對實施例1所述之程序’製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.〇7 分鐘；（（m+2)/2) = 1054.0。 實施例11 [2-(2-{4-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺磺醢基]丁醯基胺 基}乙氧基）乙氧基]乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap (BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg- Trp-Lys]-NH2
4-(7V-(16-(四唑_5-基）十六醯基）胺續醯基）丁酸（可由w〇 2007/009894中所述之合成程序得到）製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.16 分鐘；（（m+2)/2) = 1121 5。 實施例12 (2-{2-[2-(2_{2_[16_(四唾_5-基）十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基_GiyD_
Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-,-Ala-Lys(^ ^ f ^ ).Nle.c[Glu. 201021824
Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
類似於針對實施例3所述之程序，製備該化合物。 LCMS (系統 2 ) : Rt = 5.〇8 分鐘；（（m+2)/2) = 1299.3。 ❹ 實施例13 {2-[2-(15-羧基十五醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Tr p-Lys]-NH2
類似於針對實施例4所述之程序，使用構築嵌段十六 烷二酸單第三丁酯（可由U. Widmer，办1983, 135中 所述之合成程序得到）製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.07 分鐘；（（m+2)/2) = 1028.0。 實施例14 (2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2_[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六 201021824 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯 基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Tr p-Lys]-NH2
LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.21 分鐘；（（m+2)/2) = 1239.6。 實施例15 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2
類似於針對實施例1所述之程序，製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.20 分鐘；（（m+2)/2) = 1043.0。 實施例16 92 201021824 (2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2_{2-[16-(四"坐-5-基）十六 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯 基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Tr p-Lys]-NH2
類似於針對實施例1所述之程序，製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 1.98 分鐘；（（m+2)/2) = 1264.7。 實施例17 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Glu-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe ❿-Arg-Trp-Lys]-NH2
類似於針對實施例1所述之程序’製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.〇8 分鐘；（（m+2)/2) = 1083.0。 93 201021824 實施例18 (2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基_4-( 17-羧基十七酿基胺基） 丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙 醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe -Arg-Trp-Lys]-NH2
烧二酸單第三丁酯（可由 U. Widmer，1983，135 中 所述之合成程序得到）製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.24 分鐘；（（m+2)/2) = 1179.1。 實施例19 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu_Hyp-D-Plie -Arg-Trp-Lys]-NH2
類似於針對實施例2所述之程序’製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.28 分鐘；（（m+2)/2) = 1060.0。 94 201021824 實施例20 (2-{2-[2-(2-{2-[16-(四嗤-5-基）十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-/3-Ala-Lys(雙叛甲基）-]^16-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
類似於針對實施例3所述之程序，製備該化合物。 LCMS (系統 2) : Rt = 5.08 分鐘；（(m+2)/2) = 1299.3。 實施例21 {2-[2-(15-羧基十五醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基 -Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Tr p-Lys]-NH2
類似於針對實施例1所述之程序’製備該化合物β 95 201021824 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.24 分鐘；（(m+2)/2) = 1024.0。 實施例22 {2-[2-(2-{2-[2-(19-羧基十九醯基胺基）乙氧基]乙氧基} 乙醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基-Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys(雙 ^TSX-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-
Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
類似於針對實施例3所述之程序，使用構築嵌段二十 烧二酸單第三丁酯（可由U. Widmer,办1983, 135中 所述之合成程序得到）製備該化合物。 LCMS (系統 2) : Rt = 5.35 分鐘；（(m+2)/2) = 1308.2。 貧施例23 (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(雙羧甲基）-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 96 201021824
類似於針對實施例3所述之程序，製備該化合物。 LCMS (系統 1 ) : Rt = 2.31 分鐘；（(m+2)/2) = 1031.5。 實施例24 化合物於水中之溶解度資料 自含有1 mg/ml化合物之儲備水溶液中取出8-11個等 分試樣，且個別用HAc/NaOH調節pH值以涵蓋整個pH值 範圍。在室溫下培育3天，接著以20.000 g使樣品離心20 分鐘，量測pH值且藉由UV偵測（e(280 nm)=5500 M'm·1) 來定量上清液中之含量，藉此測定溶解度。
實施例9 (2-{2-[ 16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 pH 濃度（μΜ) 7.71 796 7.39 735 7.15 493 6.74 70 5.82 56 5.27 60 4.64 78 4.29 380 4.02 749 3.13 725 _實施例6_ (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基) 97 201021824 乙酿基-Gly-Ser-Gli>His-Dap(雙叛甲基)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 pH 濃度（μΜ) 7.74 584 7.28 544 7.11 349 6.71 46 5.60 16 5.59 17 4.85 425 4.66 640 4.24 703 3.91 747 實施例1 (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 PH 濃度（μΜ) 7.81 1060 7.66 970 7.23 680 7.1 340 6.83 30 5.63 0 4.7 0 4.31 240 4,06 880 3.86 970 2.88 1040 實施例11 [2-(2-{4-[16·(四唑-5-基)十六醯基胺磺醯基]丁醯基胺基}乙氧基)乙氧基] 乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 ο^,ν οοοοοοοοοοο pH 濃度（μΜ) 7.8 1040 7.48 830 98 201021824
7.18 550 6.94 280 6.36 45 4.31 57 3.9 770 3.72 910 2.86 1030 實施例23 (2-{2-[16-(四吐-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(雙叛甲基)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 〇丫n ooooooooooo pH 濃度（μΜ) 8.48 450 8.18 370 7.9 450 7.42 290 6.92 160 5.94 16 5.04 8 4.69 11 4.18 9 3.83 8 實施例4 (2-{2-[16·(四峻-5·基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 。病 pH 濃度（μΜ) 7.42 290 7.19 160 6.12 80 5.67 14 5.15 4.5 4.87 10 4.57 5 3.69 8 3.17 5 實施例10 99 201021824 (2-{2·[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln_His-Dab(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 pH 濃度（μΜ) 7,87 702 7.41 562 7.26 475 6.99 151 6.75 37 5.63 14 4.94 32 4.42 424 4.23 689 2.92 708
實施例13 {2-[2-(15-羧基十五醯基胺基)乙氧基]乙氧基} 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp，Lys]-NH2 O^M Soooooooooo pH 濃度（μΜ) 7.59 526 7.25 489 7.23 451 6.99 346 6.58 198 5.56 64 4.89 107 4.53 436 4.24 569 3.04 567
100 201021824
7.36 251 7.2 122 6.55 14 5.22 13 4.64 49 4.3 216 3.84 421 3.02 320 實施例8 (2-{2-[16-(四唑-5·基)十六酿基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Om(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 :5丫 )—— 〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇〇 PH 濃度（μΜ) 7.95 546 7.75 280 7.47 116 7.45 271 6.7 26 5.9 10 4.87 34 4.24 389 4.1 536 2.96 716 實施例7 (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六酿基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Lys(雙羧曱基)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 ο^,ν οοοοοοοοοοο pH 濃度（μΜ) 7.78 391 7.48 262 6.98 35 6.48 18 5.64 19 4.75 42 3.95 276 3.59 398 3.28 476 2.94 536 101 201021824 實施例14 _ _ …_ (2-{2-丨2-(2-{2-[2-(2-{2-[2<2-{2-[16-(四吐-5-基)十六醢基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醢基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙酸基胺基] 乙氡基 Ϊ 乙氣基)乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 ---------------- pH 濃度（μΜ) 7.43 29 7.29 20 7.00 17 6.50 19 5.84 41 5.37 10 5.07 18 4.66 23 4.62 15 3.18 19
實施例15 (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-Ser-LysiBCMAyNle-ctGlu-Hyp^D-Phe-Arg-Trp-LysJ-Ntl· 义 -----SX pH 濃度（μΜ) 7.40 400 7.11 403 6.51 395 6.40 392 6.04 369 5.76 208 5.61 97 5.24 30 4.66 13 4.11 13
_ 實施例20 (2-{2·[2-(2-{2-【16-(四唑·5-基)十六醢基胺基]乙氧基}乙氡基) 乙龜基胺基]乙氡基}乙氧基)乙斑基-Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-p-Ala-Lys _(雙羧甲基)-Nle-c 丨 Glu-HvD-D-Phe-Aig-Trp-Lys]-NH2_ 102 201021824 〇 PH 濃度（μΜ) 7.72 256 7.15 210 6.99 119 6.71 58 6.71 87 5.56 43 5.07 136 4.82 268 4,69 395 4.11 374 3.10 409
實施例21 {2-[2-(15-羧基十五酿基胺基)乙氧基]乙氧基} 乙酿基·Ο1γ_86Γ_Ο1η-8εΓ-Ι^(Β〇ΜΑ)-Ν1β_0[Ο1ιι-Η)φ-Ο-Ρ1ΐ6_ΑΓ§·ΤΓρ-Ι^]-ΝΗ2 〇TliNVN^NVN^N^N^^NVN^N^^N 0 PH 濃度（μΜ) 7.61 107 7.60 116 103 201021824
6.87 117 6.29 106 6.26 108 5.67 103 5.21 58 4.74 40 4.34 32 4.04 26 實施例16 (2-{2-[2-(2-{2_[2-(2·{2-[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 PH 濃度（μΜ) 7.66 596 7.30 454 6,66 93 6.37 51 5.75 41 4.98 347 4.89 450 4.67 492 4.32 515 3.18 531
104 201021824
實施例12 (2-{2-[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醯基-Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-p-Ala-Lys(雙羧曱基） -Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lysl-NH2 PH 濃度（μΜ) 7.55 452 7.23 473 6.99 345 6.91 223 6.23 53 5.51 56 5.40 67 4.97 406 4.37 512 2.94 499 實施例π (2-{2·[16-(四嗤-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Glu-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 0 V C ^ci Ik- V ^ 〇TrNVNVNVNVNVNVNVNYNVNVNVN pH 濃度（μΜ) 7.62 351 6.89 303 6.34 226 6.04 127 5.55 39 4.94 23 4.56 20 4.31 20 3.76 25 3.32 34 實施例3 (2-{2-[2-(2-{2-[16-(四》坐-5-基)十六酿基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醯基-Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys(雙羧甲基） _-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys1-NH2_ 105 201021824 實施例18 (2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA) -Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 PH 濃度（μΜ) 7.51 498 7.07 485 6.95 382 6.73 342 6.56 249 5.96 78 5.20 25 3.70 391
Λ pH 濃度（μΜ) 7.29 316 7.24 256 7.15 190 6.95 87 6.10 39 5.18 75 4.84 324 4.82 429 3.88 570 2.95 435 藥理學方法 檢定（I )-使用不限量餵養大鼠模型，測試MC4類似物對 食慾之功效的實驗方案。 使用來自 M&B培育及研究中心A/S ( M&B Breeding and Research Centre A/S，Denmark)之 TAC:SPRD @mol 大 鼠或韋斯大鼠（Wistar rat )進行實驗。該等大鼠在開始實 106 ❹ 鲁 201021824 驗時體重為200 g至250 g。該等大鼠在開始實驗前至少 i(M4天到達且具有18G g_2⑼g之體重。以—組8隻大鼠 測試各化合物劑量。各組測試中包括8隻大鼠之㈣組。 當動物到達時，個別地以颠倒之明/暗期（上午7:3〇關 燈下午7.30開燈）圈養，意謂在白天期間關燈且在夜晚 期間開燈。因為大鼠通常在移除光線時開始食物攝取，且 在夜晚期間食人其大部分之每日食物攝人量，故當關燈 時’此配置使得食物攝取之開始時間改變為上午73〇。在 天之馴養時段期間’大鼠自由攝取食物及水。在此時 #又期間 > 處理動物至少3 。λ , 夕3 -人在大鼠鼠籠中進行實驗。在 即將給藥前，根據體重將大鼠隨機分至各處理組（η為8) 中。在上午7:〇0與上午7:45之間，根據體重對其進行給藥， 經腹膜内（iP)、經口（ρο)或皮下（sc)投予每公斤— =溶液。記錄各組之給藥時間。給藥後，使大I返回其氣 I中’在籠中其接著攝取食物及水。每小時個別記錄食物 :耗量，歷時7小時，接著在24小時後且有時在“小時 後進行:己錄。在實驗階段結束時，處死動物。 在微軟excel表中記錄個別數據。應用離群值之 、'學評估㈣後排除料值，且使用㈣hpad叫⑽程 式以圖表形式呈現結果。 107 201021824 表1.測試給予3 mg/kg MC4促效劑對食您之活體内功效 實施例編號 實施例1實施例4實施例6實施例9 化合物 (I)消 劑 ^(物量媒} 檢食耗彳% 24小時 48小時 (2-{2-[ 16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醯基 -Gly-Ser-Gln-His-Lys(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2·[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醯基 -Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醢基 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(雙羧甲基） -Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[16<四唑·5-基)十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醯基 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
65 72 52 69 °ΐ： 。濟 58 69 47 57 ❹ 108 201021824 表2.測試給予1 mg/kg MC4促效劑對食慾之活體内功效 實施例編號 化合物 υ消劑 ^(物量媒} 檢食耗¢% 24小時 48小時 實施例 (2-{2-[16-(四《坐-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氣 基）乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-p-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 ο ❹ 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例 實施例20 實施例22 (2-{2_[16-(四嗅-5基)十六醢基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙酿基-Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(雙叛甲 基)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Ai^-Trp-Lys]_NH2
(2·(2·[16·(四唑-5-基)十六醮基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醮基·〇Ιγ-3βΓ·<}1η-Ηί3-Οπι(ΒανΐΑ)-Ν1β·ο [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2·[2·(2-{2·[16·(四唑-5-基)十六醮基胺基]乙氧 基}乙氧基）乙癱基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-D-Ser-Gln-Se 卜 Ser-Gln-His-p-Ala-Lys(雙羧 f 基)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 {2-[2-(15-羧基十五醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙 醯 基 -Gly，Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-Π6-(四唑_5_基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基-Gly_Ser-Gln-Ser-Lys(BCMA)-Nle -c[Glu-Hyp -D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2·{2-[2-(2-{2·[16-(四唑-5_基)十六醢基胺基]乙氧 基}乙氧基）乙醢基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醢基 -Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-P_Ala-Lys(雙幾甲 基)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 {2-[2-(2-{2-[2-(19-叛基十九醢基胺基）乙氧基]乙 氧基}乙醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基 -Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys(雙幾甲 基)-P-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D~Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
62 75
62 77
59 80 85 72
59 76 109 201021824 檢定（II)-使用AlphaScreen™ CAMP偵測套組進行黑色素 皮質素受體3及5( MC3及MC5) cAMP功能檢定 分別對穩定表現MC3及MC5受體之細胞（HEK293或 BHK細胞）進行MC3及MC5受體之cAMP檢定。藉由PCR 自cDNA選殖受體且插入pcDNA 3表現載體中。使用丄 mg/ml G41 8選擇穩定純系。 用PBS將約80%_90%匯合之細胞洗滌3次，用維爾稀 (Versene)使其自板脫落且用PBS稀釋。接著以13〇〇 rpm 將其離心2分鐘，且移除上清液。用刺激緩衝液（5 ⑩ HEPES，0.1 % 印白蛋白，0.005% TweenTM 20 及 0.5 mM IBMX’ pH 7.4)洗滌細胞2次且接著使其以lxl06或2χ1〇6 個細胞/毫升之最終濃度再懸浮於刺激緩衝液中。將25 μ1 細胞懸浮液添加至容納25 μΐ測試化合物或參考化合物（均 稀釋於刺激緩衝液中）之微量滴定板中。在室溫（RT )下， 在設定為低振盪速率之板式振盪器上培育該等板歷時3〇分 鐘。添加25 μΐ具有抗cAMP之受髗珠粒，且2分鐘後，每 孔添加50 μΐ於裂解緩衝液中之具有生物素標記cAMP之供 © 體珠粒，藉此停止反應。接著用塑膠密封該等板，振堡3〇 分鐘且靜置隔夜，之後在Alpha™微板讀取器中對其進行計 數。 藉由使用 Windows™程式 GraphPad™ Prism ( GraphPadTK^ 體，USA )對劑量/反應曲線（最少6個點）進行非線性回歸 分析來計算EC50值。所有結果皆以nM表示。
為量測MC3功能性cAMP檢定中之拮抗活性，用3 nM 110 201021824 α-MSH刺激MC3受體且藉由增加潛在拮抗劑之量加以抑 制。拮抗劑之ICw值係定義為抑制MC3刺激達5〇%之濃度。 檢定（III )-黑色素皮質素受體4 ( MC4 ) cAMP檢定 用潛在MC4促效劑刺激表現MC4受體之BHK細胞， 且使用 Flash Plate® cAMP 檢定（NEN™ Life Science Products,目錄號：SMP004 )量測cAMP之刺激度。 藉由將編碼MC4受體之cDNA轉染至BHK570/KZ10-® 20·48中且選擇表現MC4受體之穩定純系來產生表現MC4 受體之BHK細胞。可自Euroscreen™購買MC4受體cDNA 以及表現MC4受體之CHO細胞系。使細胞在DMEM、10% FCS、1 mg/ml G418、250 nM MTX 及 1¼ 青黴素 / 鏈黴素中 生長。 用PBS將約80%-90%匯合之細胞洗滌3次，用維爾烯 使其自板脫落且用PBS稀釋。接著以13〇〇 rpm將其離心2 分鐘，且移除上清液。用刺激緩衝液洗滌細胞2次，且使 其以2 X 106個細胞/毫升之最終濃度再懸浮於刺激緩衝液中 (其使用量：每個96孔微量滴定板7 ml )。將50 μΐ細胞懸 浮液添加至容納50 μΐ測試化合物或參考化合物（均稀釋於 PBS、0.1% HSA 及 0.005% Tween 中）之 Flash Plate 中。振 盪混合物5分鐘且接著在室溫下靜置25分鐘。藉由每孔添 加100 μΐ偵測混合物（偵測混合物：11 ml偵測緩衝液+丨〇〇 μΐ (約2 pCi) cAMP[125I]示蹤劑）來停止反應。接著用塑 膠密封該等板’振盡30分鐘且靜置隔夜（或2小時），接 111 201021824 、 著在Top計數器（T〇Pc〇unter)中（每孔2分鐘）計數。檢 定程序及缓衝液通常係如Flash Plate套組方案（Flash
Plate® cAMP 檢定（NENTM Life Science Products,目錄號： SMP004))中所述。然而，將cAMP標準品稀釋於含有〇 1〇/〇 HSA及0.005% Tween™ 20之PBS中而ι稀釋於刺激緩衝液 中 〇 藉由使用 Windows™程式 GraphPadTM pHsm ( Graphpad 軟體，US A )對劑量/反應曲線（最少6個點）進行非線性回 歸分析來計算ECw值。所有結果皆以nM表示。 春 檢定（IV)-黑色素皮質素受體1 (MCI)結合檢定
對穩定表現MCI受艎之BHK細胞膜進行MC1受體結 合檢定。以250 μΐ之總體積進行檢定：25 μΐ 125NDP-a-MSH (最終濃度為22 pM ) ’ 25 μΐ測試化合物/對照物及200 μΐ細 胞膜（25 pg/ml )。將測試化合物溶解於DMSO中。將放射 性標記之配位體、膜及測試化合物稀釋於緩衝液（25 mM HEPES ( pH 7.4 )、0.1 mM CaCl2、1 mM MgS04、1 mM ® EDTA、0.1% HSA 及 0·005% TweenTM 2〇)中。或者可用 卵白蛋白替換HSA。在30°C下，在Costar圓底微量滴定板 中培月樣品歷時90分鐘。藉由經Packard收集器fiitermate 過濾來終止培育。經由用聚伸乙基亞胺預處理之packard
Unifilter-96 GF/B 過遽器（PerkinElmer 6005277 )快速過 遽。用冰冷〇.9〇/。NaCi洗滌過濾器8_1〇次。在約55。〇下， 工氣乾燥該等板3〇分鐘，且將50 μΐ Microscint 0( Packard， 112 201021824 目錄號：6013616 )添加至各孔中。在Top計數器中（每孔 1分鐘）對該等板進行計數。 藉由使用 Windows™程式 GraphPad™ Prism ( GraphPad 軟體，US A )對結合曲線進行非線性回歸分析來分析資料。 表3.試管内受體結合資料 實施例編號 化合物 分子 檢定 (V) MC4 [Ki] (nM) 檢定 (IV) MCI Ki (nM) 實 一實施例 實施例 實施例 例 5 實施例ό實施例7實施例8 (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基-Gly-Ser-G丨n-His-Lys(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醢基-Gly-Ser-Gln，His-P_Dap(BCMA) -Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[2·(2·{2-[16-(四唑·5_基)十六醯基胺基]乙氧 基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基 -Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys (雙羧甲 基)-Nle-c[Ghi-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙酿基 _Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(雙羧甲 基)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[16·(四唑_5_基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(雙叛甲 基)-NIe-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2_{2·[16·(四嗤_5_基)十六酿基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-Lys(雙叛甲 4-)-NIe-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2_[16·(四唑_5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基-G]y-Ser-Gln-His-Om(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
0.4 >10000
ΟγΝ OyJ Of (^nVnVnVnVnVi 0 0 0 0 0
3·43 1.95 5.67 7.55 2.9
Λ-C^·
0.9 5567 >10000 4796 >10000 5860 8712 >10000 113 201021824 實施例9實施例10實施例 實 施 例 12 實 施 例 13 實 施 例 14 實 施 例 15 實施例16實施例17實施例18實施例19 (2-{2_[16-(四唑-5·基)十六醢基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基 _Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe*Arg-Trp-Lys]-NH2 (2·{2·[16·(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙酿基·01γ·86Μ31η-Ηί5·ΟαΙ)(Β〇ΜΑ)-Νΐ6-ο [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]«NH2 [2-(2·{4_[16>(四唑-5-基)十六斑基胺磺醯基]丁醮 基胺基}乙氧基）乙氧基]乙醯基 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2·{2·[2-(2-{2-[16·(四唑_5·基)十六醢基胺基]乙氧 基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醢基 -Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-p-Ala-Lys(雙叛甲 基)-Nle-c[Ghi-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 {2-[2·(15·羧基十五醣基胺基）己氧基]乙氧基}乙 雄 基 -Gly-Ser-Gln_His-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[2-(2·{2·[2·(2-{2-[2-(2-{2-[16，(π9 吐-5-基)十 六醯基胺基]乙氡基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醢基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基] 乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 _ (2_{2·[16·(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氡基}乙氧 基)乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Lys (BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基） 十六醯基胺基]乙軋基}乙氡基)乙醯基胺基]乙氧 基}乙氧基） 乙醯基胺基]乙軋基}乙氧基)乙醯基胺基] 乙氧基}乙氧基)乙醢基 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lysl-NH2 (2-{2_[l6·(四咕·5_基)十六斑基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醢基 -Glu-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-叛基-4-(17-羧基十七醯基胺 基） 丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基} 乙氧基)乙醯基 -Gly-Ser*Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2-{2-[16«(四唑-5-基)十六醢基胺基] 乙氧基}乙氧基)乙醯基 -Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(BCMA)-Nle*c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 0.58 2673
1.05
3.25 9698 S-N^---
3.15 >10000
凡Vn 0TN 〇 w 2.75 5.4 5.35 3.9 >1000丨 >10000 >10000 >10000 114 201021824 實施例20 (2-{2-[2-(2-{2·[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧 基} 乙氧基)乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基)乙酿基 -Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-p-Ala-Lys ( 雙羧甲 S)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
4.55 >10000 實施例21 {2-[2-(15-羧基十五醯基胺基)乙氧基] 乙氧基}乙醯基 -GIy-Ser-Gln-Ser-Lys(BCMA)-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
〇τν ο 〇〇〇〇〇〇_ 14,7 >10000 實施 例22 實施1^23 {2-[2-(2-{2-[2-(19·羧基十九醯基胺基）乙氧基]乙 氧基}乙醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基 -GIy-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys(雙羧曱 ^.)-P-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 (2·{2·[16-(四唑-5-基)十六醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基-Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(雙叛曱 基)_Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
0.55 7.9 >10000 >10000 檢定（V)-黑色素皮質素受鳢4 (MC4)結合檢定 試管内125NDP-a-MSH與表現人類MC4受體之重組ΒΗΚ細 胞結合（過滤·檢定）。 在 5 ml minisorb 小瓶（Sarstedt 編號：55.526 )或 96 孔濾板（Millipore MADVN 6550 )中，使用穩定表現人類 MC4受體之BHK細胞進行檢定。使冷凍或新鮮細胞在20 mM HEPES ( pH 7.1 )、5 mM MgCl2 及 1 mg/ml 枯草菌素 (bacitracin )中均質化且在 4°C 下在 Sorvall RC 5B plus (SS-34轉子）中以15000 rpm離心10分鐘，藉此製備膜。 棄去上清液且使離心塊再懸浮於緩衝液中，均質化且再離 心2次。使最終離心塊再懸浮於上文所述之缓衝液中，量 測蛋白質濃度且用緩衝液調節至14 mg/ml至17 mg/ml，將 膜製劑保持於-80°C下直至檢定為止。在未作任何進一步製 備之情況下，直接對此細胞膜懸浮液之稀釋液進行檢定。 115 201021824 將BHK細胞膜保持於-8〇t：下直至檢定為止，且在未作進一 步製備之情況下，直接對此細胞膜懸浮液之稀釋液進行檢 定。稀釋懸浮液，得到最大為1〇%之特異性結合，亦即至 約50倍-100倍稀釋。以200 μΐ總體積進行檢定：混合5〇 μΐ 細胞懸浮液、50 μΐ 125NDP-a-MSH (最終濃度為約79 ρΜ )、 50 μΐ測試化合物及50 μΐ結合緩衝液（ρΗ 7 )且在251：下
培育2小時[結合緩衝液：25 mM HEPES (pH 7.0)、1 mM
CaCl2、1 mM MgS04、1 mM EGTA、0.020/〇枯草菌素、0.005%
Tween™ 20及0.1% HSA或者〇·1〇/。卵白蛋白（Sigma ;目錄 春 號：A-5503 )]。將測試化合物溶解於DMSO中且稀釋於結 合緩衝液中。將放射性標記之配位體及膜稀釋於結合缓衝 液中。藉由用2x100 μΐ冰冷0.9% NaCl稀釋來停止培育。 使用Cobra II自動γ計數器對過濾器上所保持之放射能進行 計數。 藉由使用 Windows™程式 GraphPad™ Prism (GraphPad 軟體，USA )對結合曲線進行非線性回歸分析來分析數據。 檢定（VI)-評估能量消耗 使用來自M&B培育及研究中心A/S ( M&B Breeding and Research Centre A/S，Denmark)之 TAC:SPRD 大鼠或韋 斯大鼠。馴養至少一週，接著將大鼠個別置放於代謝腔室 (Oxymax 系統，Columbus Instruments，Columbus，Ohio, USA ;每日校正系統）中。在量測期間，動物自由攝取水， 但不向腔室提供食物。明：暗週期為12小時：12小時，在6:00 116 201021824 打開燈。在動物在腔室中度過約2小時後 、=量消耗時)，投予（P。、…)測試化合物或媒劑： 續'己錄以確定測試化合物之作用時間。每10分鐘·18分 :收集各動物之㈣（耗氧量、二氧化碳產生量及流動： “’歷時總共22小時（2小時適應（基線）且20小時量 測）。以各10分鐘_18分鐘週期對流入空氣中之及c〇 含量變化進行校正。 2 2 計算每單位代謝體重[(公斤體重严75]之耗氧量及二氧 化碳產生量之資料，及每隻動物之體溫資料。耗氡量 被視作相關之主要能量消耗參數。 檢定（VII) _評估與白蛋白之結合 在功能檢定（檢定m)及結合檢定（檢定v)中測試 測試化合物，其中檢定m含有HSA且檢定v含有印白蛋 白。自檢定III測定EC5。值，且自檢定V測定以值。接著 計算比率EC5G/Ki。 在無白蛋白結合之情況下，比率ECs〇/Ki應為】或低於 1。與白蛋白之結合愈強，則比率愈高，對於結合白蛋白之 測試化合物，比率EGo/Ki因此應士！，諸如u 〇，例如>ι 〇〇。 檢定（VIII)-黑色素皮質素受體3 (MC3)結合檢定 細胞膜進行MC3受 受體’且次選殖至 對穩定表現人類MC3受體之βηΚ 體結合檢定。藉由PCR選殖人類MC3 PCDNA3表現載體中。藉由將表現載體轉染至ΒΗκ細胞中 117 201021824 且使用G41 8選擇MC3純系來產生穩定表現人類MC3受體 之細胞。在37°C及5¼ C〇2下，在含有格拉美斯（glutamax)、 10% FCS ' 10/〇青黴素/鏈黴素及1 mg/ml G418之DMEM中 培養BHK MC3純系。 對以下列方式製備之膜製劑進行結合： 用P B S沖洗細胞且與維爾稀一起培育約5分鐘，之後 枚集。用PBS沖洗細胞且以2800XG將細胞懸浮液離心1〇 分鐘。使離心塊再懸浮於20 ml緩衝液（20 mM Tris( pH 7.2 + 5 mM EDTA+1 mg/ml 枯草菌素（Sigma B-0125))中，且 用玻璃-鐵氟龍均質機均質化（1 〇次且低速）。在4。〇下，以 410〇xG將細胞懸浮液離心20分鐘《使離心塊再懸浮於緩衝 液中，且在緩衝液中稀釋膜至1 mg/ml之蛋白質濃度，等分 試樣且保持於-80°C下直至使用。 以100 μΐ體積進行檢定。以下列順序混合25 μΐ測試化 合物、25 μΐ 125I-NDP-ct-MSH (每孔約 60000 cpm，最終濃 度為約0.25 nM)及50 μΐ膜（30微克/孔），且在Costar圓 底孔微量滴定板（目錄號：3365 )中培育《將測試化合物 溶解於DMSO或HA中》將放射性配位體、膜及測試化合 物稀釋於緩衝液（25 mM HEPES ( pH 7.4)、1 mM CaCl2、5 mM MgS〇4、0.1〇/〇 卵白蛋白（Sigma A-5503 )、〇·〇〇5〇/0 Tween-20 及 5%羥基丙基-β-環糊精（97%，Acros organics，編 號297561000 ))中。在20°C-25t：下培育檢定混合物歷時i 小時。經Packard收集器filtermate 196過渡，藉此終止培 育。經由用0.5%聚伸乙基亞胺預處理1小時之Packard 201021824
Unifilter-96 GF/B過濾器進行快速過濾。用冰冷0.9% NaCl 洗滌過濾器8-10次。在55°C下空氣乾燥該板30分鐘且添 加 50 μΐ Microscint 0 ( Packard )。使用 Packard
TopCount.NXT對過濾器上保持之放射能進行計數。 結果：藉由使用 windows程式 GraphPad Prism (GraphPad軟體，USA)對結合曲線（最少6個點）進行非 線性回歸分析來計算ICw值。根據鄭-普氏方程式 (Cheng-Prusoff equation)計算 Ki 值[Y-C. Cheng 及 W.H.
Prusoff’ Biochem. Pharmacol. 22 (1973)，第 3099-3 108 頁]。 檢定（IX)-黑色素皮質素受體5( MC5)結合檢定 對穩定表現人類MC3受體之BHK細胞膜進行MC5受 體結合檢定。藉由PCR選殖人類MC5受體，且次選殖至 pcDNA3表現載體中。藉由將表現載體轉染至BHK細胞中 且使用G418選擇MC5純系來產生穩定表現人類MC5受體 之細胞。在37C及5% C02下，在含有格拉美斯、1〇% FCS、 1%青黴素/鏈黴素及1 mg/mi G418之DMEM中培養ΒΗκ MC5純系。 對以下列方式製備之膜製劑進行結合： 用PBS沖洗細胞R盘她2Β垃_ ,上士 .. _ 、 _
用玻璃-鐵 鐵氟龍均質機均質化（10次且低速） mM Tris( pH 7.2) B-0125))中，且 l )。在4°C下，以 119 201021824 4100xG將細胞懸浮液離心2〇分鐘。使離心塊再懸浮於緩衝 液中，且在緩衝液中稀釋膜至1 mg/ml之蛋白質濃度，等分 試樣且保持於· 8 0 °C下直至使用。 以100 μΐ體積進行檢定。以下列順序混合25 μΐ測試化 合物、25 μΐ 125I-NDP-a-MSH (每孔約 60000 cpm，最終濃 度為約0_25 nM)及50 μΐ膜（10微克/孔），且在Costar圓 底孔微量滴定板（目錄號：33 65 )中培育。將測試化合物 溶解於DMSO或H20中。將放射性配位體、膜及測試化合 物稀釋於緩衝液（25 mM HEPES ( pH 7_4)、1 mM CaCl2、5 © mM MgS04、0.1% 卵白蛋白（sigma A-5503 )、0.005% Tween-20 及 5%羥基丙基-β-環糊精（97%，Acros organics,編 號297561000 ))中。在2(TC-25°C下培育檢定混合物歷時1 小時。經Packard收集器filtermate 196過濾，藉此終止培 育。經由用0.5%聚伸乙基亞胺預處理1小時之Packard
Unifilter-96 GF/B過濾器進行快速過濾。用冰冷〇.90/0 NaCl 洗滌過濾器8-10次。在55°C下空氣乾燥該板30分鐘且添 加 50 μΐ Microscint 0 (Packard)。使用 Packard TopCount.NXT ❹ 對過滤Is上保持之放射能進行計數。 結果：藉由使用 windows程式GraphPad Prism (GraphPad軟體，USA )對結合曲線（最少6個點）進行非 線性回歸分析來計算ICw值。根據鄭-普氏方程式計算Ki 值[Y-C. Cheng 及 W.H. Prusoff，Biochem. Pharmacol. 22 (1973)，第 3099-3 108 頁]。 120 201021824 檢定（X)-使用FlashPlate® cAMP偵測套組進行黑色素皮 質素受體3 ( MC3 ) cAMP功能檢定 用潛在MC3促效劑刺激含有MC3之BHK細胞，且使 用 FlashPlate® cAMP 檢定（目錄號：SMP004，NENTM Life
Science Products )量測 cAMP 之刺激度 ° BHK/hMC3純系5細胞 藉由將編碼MC3受體之CDNA轉染至BHK570中，且 ® 選擇表現hMC3受體之穩定純系來產生細胞。使細胞在 DMEM、10% FCS、1 mg/ml G418及1%青黴素/鏈黴素中生 長。 用PBS洗滌約80%-90%匯合之細胞，用維爾烯使其自 板脫落且用PBS稀釋。以1300 rpm離心5分鐘，接著移除 上清液’且使細胞以2x 1 06個細胞/毫升之最終濃度再懸浮 於刺激緩衝液中。將50 μΐ細胞懸浮液添加至容納50 μΐ測 試化合物或參考化合物（均溶解於DMS0中且稀釋於0.1% ❹ HSA ( Sigma Α-1887)及 0.005% Tween 20 中）之 Flashplate 中。振盪混合物5分鐘且接著在室溫下靜置25分鐘。用每 孔100 μΐ偵測混合物（偵測混合物：U m丨偵測緩衝液+ 1〇〇 μΐ (約2 pCi) cAmp[125i]示蹤劑）停止反應。接著用塑膠 密封該等板，振盪30分鐘且靜置隔夜（或2小時），且接 著在Top計數器中（每孔2分鐘）計數（注意：一般遵循 套組方案中所述之檢定程序，然而，將cAMP標準品稀釋 於0·1ο/〇 HSA及〇.〇05〇/〇 Tween 20中，而非稀釋於刺激緩衝 121 201021824 液中）。 結果 藉由使用 Windows 程式 GraphPad Prism ( GraphPad 軟 體，USA )對劑量-反應曲線（最少6個點）進行非線性回歸 分析來計算EC：5。值。結果以nM表示。以hMC3 cAMP檢定 中之NDP-a-MSH最大刺激之百分比形式計算Emax值（最大 NDP-a-MSH 刺激為 1〇〇%)。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 122

Claims (1)

  1. 201021824 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物， R^R^CCO^R^S^Z^Z^Z^Z^-Z^cCX^X^X^Aib-^-X^-Z^R4 [η 其中 R1表示四唑-5-基或羧基； R2表示直鏈、分支鏈及/或環狀C6_2G伸烷基、c6.2Q 伸稀基或C6_2〇伸炔基，其可視情況經一或多個選自鹵 素、羥基及芳基之取代基取代； R3不存在，或表示-NH-S(0)2-(CH2)3-5-C(0)·或包含 一或兩個源自天然或非天然胺基酸之胺基酸殘基且含有 至少一個羧基之胜肽片段； 其中R3之側鏈不可含有胺基、胍基、咪唑基或其他 在中性pH值下帶正電之鹼性基團； S1不存在，或表示式na至Ilh中之一者的基於乙二 醇醚之結構： -HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(0)- [Ha] -[HN-CH2-CHr0-CH2-CH2-0-CH2-C(0)]2- [lib] -[HN-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-C(0)]3.5- [lie] -IHNi^^HrO-CHz-CHz-aCHz-CHz-NH-CCOyCHz-CHz-CHa-CXO)]!^ [Ed] -[HN-CHyCHrOCHrCHraCHrCHrMKXOyCHrO-CHrCXO)]^ pe] -[HNar^-O^HrCHraCHz-CHraCHrCHraCHrCHrqO^- \M\ -HN-CH2-CH2-[0-CHrCH2]2.12-0-CH2_C(0)· [Ilg] -HN-CHrCH2-[0-CHrCH2]4-12-0-CH2-CH2-C(0)- [Ilh] Z1不存在，或表示包含1至4個源自天然或非天然 123 201021824 ^ 胺基酸之胺基酸殘基的胜肽片段； 其中z1之侧鍵不含胺基、脈基、咪唑基或其他在中 性pH值下帶正電之鹼性基團； Z2 表示 Gly、β-Ala、Ser、D-Ser、Thr、D-Thr、His、 D-His、Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Glu、D-Glu、Asp、 D-Asp、Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Hyp 或 D-Hyp ; Z3 表示 Gly、β-Ala、Ser、D-Ser、Thr、D-Thr、His、 D-His、Asn、D-Asn、Gin、D-Gln、Glu、D-Glu、Asp、 D-Asp ' Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Hyp 或 D-Hyp ; ® Z4 表示 Gly、Ala、β-Ala、D-Ala、Pro、D-Pro、Hyp、 D-Hyp、Ser、D-Ser、高 Ser、D-高 Ser、Thr、D-Thr、Tyr、 D-Tyr、Phe、D-Phe、Gin、D-Gln、Asn、D-Asn、2-PyAla、 D-2-PyAla、3-PyAla、D-3-PyAla、4-PyAla、D-4-PyAla、 His 或 D-His ; 限制條件為殘基Z2、Z3及Z4中之至多一者為His或 D-His ； Z5 表示式 Ilia、IVa、Va、Via、Vila、Villa、IXa、 ◎ Xa、Illb、IVb、Vb、VIb、Vllb、Vlllb、IXb 或 Xb 中之 一者的結構： 124 201021824 9〇2h ^八I co2h -(CH2)n HN HN
    IVa Va C02H
    HN" \^'Jv^C02H!ch 丄 Λ HN
    、(ch2)„ Villa ^co2h HN、 0 、C〇2H Λ〇Η2)η ❹ HN HN. S八IΪ —CH 、(CH 上 NH f 1 ^ 〇 H〇2° IXa
    〇 Vlb HN 9〇2h 、n^co2h /(CH2)n 丫 （CH上 Vllb O HN- ^^C°2H χ(〇Η2)η * 零... f V HN- o HN
    Vlllb
    Λ co2h co2h 、(CHA r '〇 n*0, 1,2, 3, 4; m = 1,2； k = 0,1,2, 3 其中式Ilia至Villa及Illb至Vlllb中之n為0、1、 2、3 或 4， 式Va至Villa及Vb至Vlllb中之m為1或2， 式 IXa、Xa、IXb 及 Xb 中之 k 為 0、1、2 或 3; 式 I 中之 Z6 表示 Ala、D-Ala、Va卜 D-Val、Leu、D-Leu、 lie、D-Ile、Met、D-Met、Nle、D-Nle、Phe、D-Phe、Tyr、 D-Tyr、Trp 或 D-Trp ; X1 表示 Glu、Asp、Cys、高 Cys、Lys、Orn、Dab 或 Dap ; X2 表示 His、Cit、Cgl、Cha、Val、lie、tBuGly、Leu、 Tyr、Glu、Ala、Nle、Met、Met(O)、Met(02)、Gin、Gin(烧 125 201021824 基）、Gin(芳基）、Asn、Asn(烷基）、Asn(芳基）、Ser、Thr、 Cys、Pro、Hyp、Tic、Aze、Pip、2-PyAla、3-PyAla、4-PyAla、 (2-噻吩基）丙胺酸、3-(噻吩基）丙胺酸、（4-噻唑基）Ala、 (2-呋喃基）丙胺酸、（3-呋喃基）丙胺酸或Phe，其中該Phe 之苯基部分上之一或多個氫可視情況且獨立地經選自鹵 素、羥基、烷氧基、硝基、苯甲醯基、曱基、三氟甲基 及氰基之取代基取代； X3表示D-Phe，其中D-Phe中之苯基部分上之一或多 個氫可視情況且獨立地經選自鹵素、羥基、烷氧基、硝 ❹ 基、甲基、三氟甲基及氰基之取代基取代； X4表示Trp、2-Na卜（3-苯并[b]噻吩基）丙胺酸或 (S)-2,3,4,9-四氫-ΐΗ-β-咔啉-3-甲酸； X5 表示 Glu、Asp、Cys、高 Cys、Lys、Orn、Dab 或 Dap ; 其中x1與X5在χΐ及X5皆獨立地為Cys或高Cys 時經由衍生自其等的二硫橋鍵連接，或經由χι之側鏈中 的缓酸與X5之侧鏈中的胺基之間，或X5之側鏈中的羧酸 ❹ 與X1之側鏈中的胺基之間所形成的醯胺鍵連接，使得該 式I化合物呈環狀； ζ不存在，或表示包含1至3個源自天然或非天然 胺基酸之胺基酸殘基的胜肽片段； 其中Ζ7之侧鏈不含胺基、胍基、咪唑基或其他在中 性pH值下帶正電之鹼性基團； R4表示OR’或N(R’）2，其中各R，獨立地表示氫或表 126 201021824 示Cu烧基、C2_6烯基或C：2·6炔基，其可視情況經一或多 個羥基取代； 及其醫藥學上可接受之鹽、前藥及溶劑合物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由以下組 成之群： (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp -D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-P_Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp -D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基 -Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys(雙羧曱基）-Nle_c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 127 201021824
    (2-{2-[16-(四嗤-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-
    (2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醢基-Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(雙 ^f*)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 ❹
    (2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(雙羧曱基）-川6-〇[0111-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 128 201021824 ο
    (2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Lys(雙·Τ*)-Ν1β·(；[01ιι-Ηγρ-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-〇1丫-86卜〇111-出3-〇1*11斤。]^八）-1^16-0[〇111-1^?-〇-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 HO^O
    ❹ (2-{2-[1 6-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 129 201021824
    (2-{2-[16-(四吐-5-基）十六醢基胺基]乙氧基}乙氧基） Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    [2-(2-{4-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺磺醯基]丁醯基 胺基}乙氧基）乙氧基]乙醯基-Gly-Ser-Gln-His-Dap (BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Ly s] - NH2
    (2-{2-[2-(2-{2-[16-(四嗤-5-基）十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基-Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-p-Ala-Lys(雙叛甲基）-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 130 201021824
    {2-[2-( 15-羧基十五醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基 -Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基）十 六醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-Ser-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D·
    Phe-Arg-Trp-Lys]-NH
    (2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-01又-861>-0111-861>-1^8(丑€1^1人）->〇6-(；[0111-11)^-0- Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 131 201021824
    (2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[16-(四峻-5-基）十 六醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D- ❹ Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[16-(四峻-5-基）十六酿基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Glu-Ser-Gln-His-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D_ Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七酿基胺基） 丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 132 201021824 乙酿基-01;/-861<-0111-出3-〇3卩（8€1'4人）-1^16-。[0111-11;^-〇- Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[ 16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙醯基-Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[2-(2-{2-[16-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基} 乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基-Gly-D-Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-P-Ala-Lys(雙叛曱基）-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    {2-[2-(15-羧基十五醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醢基 133 201021824 -Gly-Ser-Gln-Ser-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg- Trp-Lys]-NH2
    {2-[2-(2-{2-[2-(19-羧基十九醯基胺基）乙氧基]乙氧 基}乙醯基胺基）乙氧基]乙氧基}乙醯基-Gly-D- © Ser-Gln-Ser-Ser-Gln-His-Lys(雙叛曱基）-p_Ala-Nle-c [Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    (2-{2-[1 6-(四唑-5-基）十六醯基胺基]乙氧基}乙氧基） 乙酿基-Gly-Ser-Gln-Tyr-Dap(雙叛甲基）-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
    134 201021824 種延遲非胰島素需要型第2型糖尿病發展為胰島 素需要型第2型糖尿病之進程的方法，其包含向有需要之 患者投予有效量的如申請專利範圍第1或2項之化合物， 視情況連同一或多種額外的治療活性化合物。 4·種治療肥胖或防止超重之方法，其包含向有需要之 患者投予有效量的如申請專利範圍第1或2項之化合物， 視情況連同一或多種額外的治療活性化合物。 5. —種調節食慾之方法，其包含向有需要之患者投予有 ® 效量的如申請專利範圍帛i或2項之化合物，視情況連同 一或多種額外的治療活性化合物。 6. —種誘發飽足之方法，其包含向有需要之患者投予有 效量的如申請專利範圍第丨或2項之化合物，視情況連同 一或多種額外的治療活性化合物。 7·—種成功減輕體重後防止體重增加之方法，其包含向 有需要之患者投予有效量的如申請專利範圍第i或2項之 φ 化合物’視情況連同一或多種額外的治療活性化合物。 8. —種治療與超重或肥胖有關之疾病或病況之方法，其 包含向有需要之患者投予有效量的如申請專利範圍第丨或2 項之化合物，視情況連同一或多種額外的治療活性化合物。 9. 一種治療貪食症之方法，其包含向有需要之患者投予 有效量的如申請專利範圍第i或2項之化合物，視情況連 同一或多種額外的治療活性化合物。 10·—種治療選自動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、第 2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常（IGT)、血脂異常、冠狀動 135 201021824 脈心臟病、膽囊疾病、膽結石、骨關節炎、癌症'性功能’ 障礙及過早死亡風險之疾病或病況的方法，其包含向有需 要之患者投予有效量的如申請專利範圍第i或2項之化合 物，視情況連同-或多種額外的治療活性化合物。 11. 一種治療肥胖患者之選自第2型糖尿病、㈣㈣ 受性異常（IGT)、血脂異t、冠狀動脈心臟病、膽囊疾病、 膽結石、骨關節炎、癌症、性功能障礙及過早死亡風險之 疾病或病況的方法’其包含向有需要之肥胖患者投予有效 量的如中請專利範圍第i或2項之化合物，視情況連同-Θ 或多種額外的治療活性化合物。 12. 如申請專利範圍第3至丨丨項中任一項之方法，其中 該額外的治療活性化合物係選自抗糖尿病劑、抗高血脂 劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑及治療由糖尿病引起或與糖尿 病有關之併發症的藥劑。 13'種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1或2 項之化合物及一或多種賦形劑。 14. 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物，其用於 © 治療。 15. —種如申請專利範圍第i或2項之化合物的用途， 其係用於製造醫藥品，該醫藥品用於延遲葡萄糖耐受性異 常（IGT )發展成第2型糖尿病之進程；延遲第2型糖展病 發展成胰島素需要型糖尿病之進程；治療肥胖或防止超 重，調節食慾；誘發飽足；成功減輕體重後防止體重恢復； 増加能量消耗；治療與超重或肥胖有關之疾病或病況；治 136 201021824 ❹ 療貪食症；治療暴食症；治療動脈粥樣硬化、高血壓、第2 型糖尿病、IGT、血脂異常、冠狀動脈心臟病、膽囊疾病、 膽結石、骨關節炎、癌症、性功能障礙、下丘腦性閉經或 過早死亡風險；或治療肥胖患者之選自第2型糖尿病、肌、 血脂異常、冠狀動脈心臟病、膽囊疾冑、膽結石、骨關節 炎、癌症、性功能障礙、過早死亡風險之疾病或病況；提 供神經元保護，對缺血性心臟病發揮作用或提供消炎作 用’及治療自體免疫疾病，例如多發性硬化 八、圖式： 無
    137
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