TW201010705A - 2-amino pyrimidine compounds as potent HSP-90 inhibitors - Google Patents

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201010705 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合 物、其合成及其作為熱休克蛋白-90(HSP-90)之調節劑或抑 制劑之用途。本發明之化合物可用於調節（例如抑制）HSP-90活性及用於治療由HSP-90介導之疾病或病狀，諸如與異 常細胞生長相關之疾病，諸如癌症。 本申請案主張2008年8月13曰申請之美國臨時專利申請 案第61/088,599號之權利，該案之揭示内容以引用之方式 全文併入本文中。 【先前技術】 分子伴侣蛋白藉由確保蛋白質在合成後適當摺疊以及其 在變性應力條件下再摺疊而在細胞功能中起重要作用。藉 由調控蛋白質合成與降解之間的平衡，分子伴侣蛋白為細 胞對於應力之反應之重要部分。另外，藉由調控多種細胞 蛋白質之適當摺疊，伴侣蛋白在調控細胞功能諸如細胞增 殖及細胞凋亡中起重要作用。（參見，例如Jolly等人，·/.

Cancer 92: 1564-1572 (2000))。熱休克蛋白 (HSP)為一類回應於諸如熱休克、氧化應力或存在醇或重 金屬之多種環境應力而在細胞中積聚之伴侣蛋白。除其在 保護細胞免受該等環境應力中之作用之外，HSP亦可在無 應力條件下作為多種細胞蛋白質之伴侣蛋白而起重要作 用。HSP家族中之成員根據其分子量分類（例如HSP-27、 HSP-70及HSP-90)。HSP在腫瘤發展之不同階段中之差別 141663.doc 201010705 表現的跡象表明HSP在癌症中起作用。（參見，例如Martin 等人，Cancer Res. 60:2232-2238 (2000)) ° HSP-90為具有腺苷三磷酸酶（ATPase)活性之同源二聚體 且在與多種受質蛋白質之一系列複雜相互作用中起作用 (Young等人，J· Cell Biol. 154: 267-273 (2001))。然而， 由於HSP-90之大部分已知受質蛋白質為信號轉導蛋白，所 以對於其他伴侣蛋白而言，HSP-90為獨特的。因此， HSP-90在調控細胞信號轉導網路中起必不可少的作用。 _ (參見，例如 Xu等人，Proc. #αί/· dcai 90:7074-7078 (1993))。詳言之，HSP-90之受質蛋白質包括在癌症中牵涉 到之許多突變或過度表現之蛋白質，諸如p53、Bcr-Abl激 • 酶、Raf-1激酶、Akt激酶、Npm-Alk激酶pl85EfbB2跨膜激 酶、Cdk4、Cdk6、Weel(細胞週期依賴性激酶）、 HER2/Neu(ErbB2)及低氧誘導因子la(HIF-la)。因此，對 HSP-90之抑制引起在細胞凋亡、細胞增殖及細胞週期調控 中涉及到之此等重要信號蛋白質之選擇性降解（Holstein等 ❹ 人，Career 61:4003-4009 (2001))。因此，由於藉由 此等信號傳輸蛋白質在諸如癌症之涉及異常細胞生長之疾 - 病病況中所起之重要作用，HSP-90為具有吸引力之治療目 ，標。因此，需要發現並開發對於罹患諸如癌症之與異常細 胞生長有關之疾病病況的患者可提供治療益處之新穎HSP-90 活性抑 制劑。 【發明内容】 在一實施例中，本發明提供一種式（I)化合物， 141663.doc 201010705

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1係選自由以下組成之群：Ci_C6烷基、經丨至6個氟取 代之CrG烷基、經1至2個氣及至多6個氟取代之烷 基、G-c：8環烷基及經〗至6個獨立地選自氟氯及6<3烷 基之基團取代之C3_c8環烷基； R及R3係各自獨立地選自 进目由氣、氟、（：广〇：3烷基及經1至 6個氟取代之C丨-C3烷基組成之群； R4係選自由氫、氟、惫 皇 虱氣凜、-CN、C〗-C3烷基及經丨至6 個氟取代之C^-C3烧基組成之群； R5及R6係各自獨立地選自

_ 轧氟氣、溴、-CN、CV C3烷基及經1至6個氟取代之Ci(：3烷基組成之 其限制條件為： 141663.doc 201010705

Q -NH

及

Q

NH CH, o 在該實施例之-較佳態樣中，且組合不-致之任何其他 較佳態樣，R4為氫，r5為氫，r6為氫，R3係選自由氣、

Ci-C3烷基及經⑴個氟取代之㈣烷基組成之群。較佳 地，烷基。 在該實施例之另-較佳態樣中，且組合*_致之任何其 他較佳態樣，R4為氫，R5為氫，r6為氫，且r2#選自由 氟、CrC3烷基及經1至6個氟取代之Ci_C3烷基組成之群。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣，R4係選自氟、氣、CrC3烷基及經1至6個氟 取代之CrC3烷基。較佳地，R4係選自氟及氣。更佳地， R為氣。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 141663.doc 201010705 他較佳態樣，R4為氟或氣，R5為氫且R6為氫。較佳地，R4 為氟且R5與R6均為氫。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣’ R為氟或氣’ R5為氫’ r6為氫，R2為甲基或 氣且R3為甲基或氣。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣，R5為經丨至6個氟取代之CiC3烷基。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣，R6為經1至6個氟取代之Ci-q烷基。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣’ R1係選自由環丙基、環丁基雙環。丄^戊-1-基及經1至6個氟取代之Ci_C6烷基組成之群。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣，環烧基或經1至6個選自氟、氣及 c丨-C3烷基之基團取代之C3_C8環烷基。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣’ Rl為Cl_C6院基、經1至6個氟取代之CVC6燒 基或經1至2個氣及至多6個氟取代之ca烧基。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣，R2為氣且R3為氣。 在該實施例之另—較佳態樣中，且組合不-致之任何其 他較佳態樣’ R2為氣且R、Ci基。 在該實施例之另-較佳態樣中，且組合不—致之任何其 他較佳態樣’ R4為氣或氣，r5為氫，r6為氫，甲基或 141663.doc 201010705 氣，R3為甲基或氣’ R1係選自由環丙基、環丁基、雙環 [1.1.1]戊-1-基及經1至6個氟取代之Cl-(：6烷基組成之群 較佳地，R4為氟’ R2為氣且R3為氣。更佳地，R4為氣 2 為氣且R3為甲基。 在另一實施例中，本發明提供一種式以匕合物，

其中： R1係選自由以下組成之群·· Ci_C6统基、經⑴個氟取 代之Cl-c6烧基、經⑴個氣及至多6個氟取代之燒 基、C3-C8環炫基及經⑴個獨立地選自氣氣及 基之基團取代之(：3_(：8環烷基； R及R係各自獨立地選自由患、翁 坻目甶氣、氟、C丨_c3烷基及經1至 6個氣取代之C1-C3烧基組成之群； R4係選自氟、氣、C2-C3燒美；5s r / 3沉基及經1至6個氟取代之Cl-C3 烧基。較佳地，R4係選自氟及氣。更佳地，R4為氟。 R5及R6係各自獨立地選自由氫、氟、氣、淳、 C3烧基、經1至6個氟取代之^3燒基组成 或其醫藥學上可接受之鹽。 141663.doc 201010705 在該實施例之一較佳態樣中，且組合不一致之任何其他 較佳態樣，R4為氟或氣，R5為氫且R6為氫。更佳地，R4為 氟且R5與R6均為氫。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣’ R4為氟或氣，R5為氫，為氫，R2為曱基或 氣且R3為甲基或氣。 在該實施例之另一較佳態樣中’且組合不一致之任何其 他較佳態樣，R5為經〖至6個氟取代之Ci_C3烷基。 在該實施例之另一較佳態樣中，且組合不一致之任何其 他較佳態樣，R6為經丨至6個氟取代之Cl_C3烷基。 在該實施例之另一較佳態樣中’且組合不一致之任何其 他較佳態樣’ R係選自由環丙基環丁基雙環[】」」]戊_ 1-基及經1至6個氟取代之^^^烷基組成之群。 在該實施例之另一較佳態樣中且組合不一致之任何其 他較佳態樣’ R1為C3_C8環烷基或經丨至6個獨立地選自 氣氣及Cl-C3燒基之基團取代之〇3-(：8環烧基。 在該實施例之另—較佳態樣中，且组合不—致之任何其 他較佳態樣’ R、Cl_C6院基、經1至6個氟取代之 基至2個氣及至多6個i取代之Cl'烧基。 在該實施例之另一較佳態樣中且組合不一致之任何其 他較佳態樣，R2為氣且r3為氣。 在該實施例之另一較佳態樣中且組合不一致之任何其 他較佳態樣，R、氣且r、Ci_C3院基。 在該實施例之另—較佳態樣令，且組合不-致之任何其 141663.doc 201010705 他較佳態樣’ R4為氟或氯’ R5為氫，r6為氫，R2 ’尹基或 氯，R3為甲基或氯且R1係選自由環丙基、環丁基、 Π .1.1]戊-1-基及經〗至6個氟取代之烷基組成之^裒 =二Γ為氟，R2為氯且R3為氣。更佳地，R4為氟，R2 馮氣且R為甲基。 之化合物·㈣中’本發明提供-種選自由以下組成之群 Φ

141663.doc 201010705 ci

141663.doc -12- 201010705

Cl

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141663.doc -13- 201010705

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141663.doc •14- 201010705

或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一實施例中’本發明提供一種包含式j化合物或其 醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合 物。 在另一實施例中’本發明提供一種式！化合物或其醫藥 學上可接受之鹽在製備藥物中之用途。 在另一實施例中，本發明提供一種式][化合物或其醫藥 學上可接受之鹽在製備治療癌症之藥物中之用途。 在另一實施例中，本發明提供一種調節HSP_9〇活性之方 法’其包含使細胞與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽 接觸。 在另一實施例中，本發明提供一種式丨之化合物或鹽與 另一治療劑之組合》在該實施例之一態樣中，該組合係用 於治療異常細胞生長’較佳係癌症。 本發明亦係關於一種治療包括人類之哺乳動物之異常細 胞生長之方法，其包含對該哺乳動物投與有效治療異常細 胞生長之量的如上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可 接受之鹽或溶劑合物。 141663.doc -15- 201010705 在該方法之一實施例中’該異常細胞生長為癌症，包括 (但不限於）間皮瘤、肝膽（肝及膽管）腫瘤、原發性或繼發 性CNS腫瘤 '原發性或繼發性腦腫瘤、肺癌（NSClc及 SCLC)、骨癌、騰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼内 黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、 胃腸（胃、結腸直腸及十一指腸）癌、乳癌、子宮癌、輸今ρ 管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金 氏病（Hodgkin’s Disease)、食道癌、小腸癌、内分泌系統 之癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉 瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、慢性或急性白 血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、 腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統（CNS) 腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤（n〇n hodgkins's lymphoma)、脊椎轴腫瘤、腦幹神經膠質瘤、 垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管 癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤或一或多 種上述癌症之組合。 在该方法之另一實施例中，該異常細胞生長為良性增生 性疾病，包括（但不限於）牛皮癬、良性前列腺肥大及再狹 窄。 在本發明之一較佳實施例中，該癌症係選自肺癌 (NSCLC及SCLC) 1或頸癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、 肛門區癌、胃癌、乳癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂 癌、中樞神經系統（CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、非霍 141663.doc 201010705 奇金氏淋巴瘤及脊椎軸腫瘤或一或多種上述癌症之組合。 在本發明之另一較佳實施例中，該癌症係選自肺癌 (NSCLC及SCLC)、印巢癌、結腸癌、直腸癌及肛門區癌或 一或多種上述癌症之組合。 在本發明之一更佳實施例中’該癌症係選自肺癌 (NSCLC及SCLC)、印巢癌、結腸癌及直腸癌或一或多種上 述癌症之組合。 在該方法之另一實施例中，該異常細胞生長為良性增生 性疾病，包括（但不限於）牛皮癬、良性前列腺肥大及再狹 窄。 本發明亦係關於一種用於治療包括人類之哺乳動物體内 之異常細胞生長的醫藥組合物，其包含有效治療異常細胞 生長之量的如上文所定義之式丨化合物或其醫藥學上可接 受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。在該組合物之一實施 例中’該異常細胞生長為癌症’包括（但不限於）間皮瘤、 肝膽（肝及膽管）腫瘤、原發性或繼發性CNS腫瘤、原發性 或繼發性腦腫瘤、肺癌（NSCLC及SCLC)、骨癌、胰腺癌、 皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼内黑色素瘤、卵巢癌、結腸 癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸及十 二指腸）癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮内膜癌、子 宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸 癌、内分泌系統之癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺 癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌、 慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性淋巴 141663.doc 17 201010705 瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神 經系統（CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴 瘤、脊椎轴腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮 質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經 母細胞瘤及視網膜母細胞瘤或一或多種上述癌症之組合。 在該醫藥組合物之另一實施例中，該異常細胞生長為良性 增生性疾病，包括（但不限於）牛皮癣、良性前列腺肥大及 再狹窄。 如本文所用，符號[……]在併入取代基之化學結構中時 意謂[......]所連接之原子為該取代基與另一分子上之某一 位置的連接點。舉例而言，假設分子X中之χ可定 g 義為X為]Q6S。在該情形下，使[……]與任意編號位置c_ 4 1連接意謂該苯環之C-1與亞曱基碳連接。 「Cm-cn烷基」（其中m為丨_19之整數，η為2至20之整數 且n>m)係指具有111至11個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基， 其中η為2至20之整數。cm-cn^基之實例包括（但不限於）甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基第 三丁基、戊基、新戊基、第二戊基、己基、庚基、辛基及 其類似基團，包括其經取代形式。此外，術語「烷基」係 指具有1至20個碳原子，或丨至^個碳原子，或丨至8個碳原 子，或1至6個碳原子，或1至4個碳原子之直鏈或支鏈飽和 烴基。烷基可未經取代或進一步經至少一個取代基取代。 m Cn裒燒基」（其中爪為up之整數，n為4至2〇之整 141663.doc Ί8- 201010705 數且n>m)係指具有m至η個碳原子之環狀飽和烴基。環烷 基可為單環且其中可容許為雙環或多環。環烷基亦可為螺 環。環烷基之說明性實例係衍生自（但不限於）下列基團： 《口、ο'0、〇、〇〇Ί、 . 丄、〇〇、汩。 「（^-(^烷氧基」係指r_〇_(Cm_Cn烷基）」，其中（CmCn 烷基）係如本節中先前所定義。 「胺基」係指-NH2。 當基團係經一些取代基Γ視情況取代」或「視情況進一 步取代」時，其意謂該基團之碳或氮原子，其中一或多個 氫原子係與該碳或氮原子連接，該碳或氮原子視情況經一 些其他取代基取代。舉例而言，「R為H、Ci_C3烷基或苯 ® 基，且尺視情況進一步經1至3個選自-F、側氧基及Cl_c3* 氟烷基之基團取代」意謂R為：1)H(當R為Η時，R不可進 一步經取代2)視情況進一步經1至3個選自-F、側氧基及 C1-C3全氟烷基之基團取代之q C3烷基；及3)視情況進一 里1至3個選自_F及Ci_C3全氟烷基之基團取代之苯基。 當R為苯基時，苯基經側氧基視情況取代並不適用，因為 該笨基之單個原子不具有將經側氧基取代之兩個氫原子， 亦即=0鍵。當基團進一步經「_(C】_C4伸烧基）_」取代時， 141663.doc -19- 201010705 其意謂該「-(Cl-c4伸烧基）_」連同與「（Ci C4伸烧基）」連 接之該基團之氮原子或碳原子形成碳或雜螺環。 「醫藥組合物」係指-或多種本文所述之化合物或其生 理學/醫藥學上可接受之鹽、交勒丨人你 . ^ ^ s 冷劑合物、水合物或前藥與 其他化學組分（諸如生理學/醫藥學上可接受之载劑及賦形 劑）之混合物。醫藥組合物之目的在於促進對生物體（諸如 哺乳動物’包括人類）投與化合物。 如本文所用，「生理學/醫藥學上可接受之载劑」係指對 生物體（諸如哺乳動物，包括人類）不造成顯著刺激直不消 除所投與化合物之生物活性或性質的載劑或稀釋劑。 「醫藥學上可接受之賦形劑」係指添加至醫藥組合物中 以進一步促進化合物之投與之惰性物質。賦形劑之（非限 制性）實例包括碳酸鈣、雄酸鈣、各種糖及各種類型之澱 粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。 如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持母 體化合物之生物有效性及性質之彼等鹽。該等鹽包括： (1) 酸加成鹽’其可藉由母體化合物之游離鹼與無機酸 諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氣酸及其類似 物或與有機酸諸如乙酸、草酸、（D)或（L)蘋果酸、順丁烯 一酸、甲烧續酸、乙烧項酸、對甲苯續酸、水揚酸、酒石 酸、擰檬酸、丁二酸或丙二酸及其類似物之反應獲得；或 (2) 當母體化合物中所存在之酸性質子經金屬離子例如 鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換，或與有機鹼諸 如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N—甲基葡萄 141663.doc •20- 201010705 胺及其類似物配位時形成之鹽。 「接觸」係指使本教示之化合物與目標PK以使得該化 合物可直接（亦即藉由與激酶本身相互作用）或間接（亦即藉 由與激酶之催化活性所依賴之另一分子相互作用）影響ρκ 之催化活性的方式在一起。該「接觸」可「活體外」（亦 即在試管、皮氏培養皿或其類似物中）實現。在試管中， 接觸可僅涉及化合物及所關注之ΡΚ或其可涉及完整細胞。 細胞亦可在細胞培養i中保持或生長且在彼環境下與化合 物接觸。在本文中，可測定特定化合物影響PK相關病症之 能力，亦即該化合物之ICm。對於生物體外之細胞而言， 存在多種熟習此項技術者已知之使PK與化合物接觸之方 法，包括（但不限於）直接細胞顯微注射及許多跨膜載劑技 術。 「PK相關病症」、「PK驅動病症」及「異常ρκ活性」均 指以不當（亦即不足或過度）ΡΚ催化活性為特徵之病狀，其 中特定之ΡΚ可為RTK、CTK或STK。不當催化活性可起因 於：（1)PK在通常不表現PK之細胞中表現，（2)導致非吾人 所樂見之細胞增殖、分化及/或生長的1>尺表現增加，或（3) 導致細胞增殖、分化及/或生長非吾人所樂見地減少的Ρκ 表現降低^ ΡΚ之過度活性係指編碼特定ΡΚ之基因的擴增 或可與細胞增殖、分化及/或生長病症相關之ΡΚ活性程2 的產生（亦即’當ΡΚ含量增加時，細胞病症之—或多種症 狀之嚴重程度增加）。活性不足為當ρκ活性程度降低時， 細胞病症之一或多種症狀之嚴重程度增加之情形。 141663.doc •21· 201010705 治療」係指減輕或消除pk介導之、細胞病症及/或其伴 隨症狀之方法。就癌症而言，該等術語意謂受癌症影響之 個體之預期壽命將得以延長，或意謂該疾病之—或多種症 狀將得以減少。 生物體」係指由至少一個細胞構成之任何活的實體。 活生物體可如例如單個真核細胞般簡單或如哺乳動物般複 雜，包括人類。 :治療有效量」係指將在某種程度上減輕所治療病症之 -或多種症狀的化合物之投藥量。關於癌症之治療，治療 有效量係指具有至少一種下列作用的量： (1) 減小腫瘤之尺寸； (2) 抑制（亦即在某種程度上減緩，較佳停止）腫瘤轉 移； (3) 在某種程度上抑制（亦即在某種程度上減緩，較佳停 止）腫瘤生長；及 (4) 在某種程度上減輕（或較佳消除）與癌症相關之一或 多種症狀。 術語「立體異構體」係指具有相同化學組成但在其原子 或基團之空間排列方面不同的化合物。詳言之，術語「對 映異構體」係指化合物之彼此為不重迭鏡像之兩種立體異 構體。如本文所用之術語「外消旋體」或「外消旋混合 物」係指特定化合物之對映異構體之1 :丨混合物。另一方 面，術語「非對映異構鱧」係指一對包含兩個或兩個以上 不對稱中心且彼此不為鏡像之立體異構體之間的關係。 141663.doc -22- 201010705 【實施方式】 本發明之化合物（亦即式I化合物）可按照實例1-16之方法製 備。下列反應流程1-3將使一般技術者能夠製備式I化合物。

流程2

141663.doc •23· 201010705

PG^N

X=CI, I NH2 1(C)

lll(A)

流程1說明用以製備式I化合物之中間物1(C)的合成。β酮 基酯1(A)可根據已知程序製備（參見，例如Viscontini及 Buhler C/n.wica dcic?，50(5): 1289-93，（1967);

Rosowsky 等人，·/· Heterocyclic Chem., 26: 509-16 (1989))。氮保護基PG1可針對與後續化學之相容性來選 擇。保護基及關於其使用之一般考慮描述於T. Greene及P. Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三 版，1999，John Wiley & Sons中且為熟習此項技術者所熟 知。化合物1(A)與脈縮合得到化合物1(B)。此通常可藉由 在質子溶劑中一起加熱化合物1(A)與胍或胍等效物來進 行。典型反應條件將為在作為溶劑之第三丁醇中使化合物 1(A)與碳酸胍一起回流。化合物1(B)之羥基轉化為氣基或 141663.doc • 24- 201010705 碘基得到i(c)。此通常可藉由在非質子溶劑中一起加熱化 合物1(B)與POCl3來進行。典型反應條件將為在純淨條件 下或在作為溶劑之無水乙腈中使化合物1(B)連同過量 POCI3 一起回流。 流程2說明可由中間物1(C)製備式I化合物之路徑。在流 程2中，化合物1(C)之氣基/碘基經三取代之苯基置換得到 化合物11(A)。三取代之苯基置換化合物1(C)之氣離去基得 到化合物11(A)可使用利用鈴木（Suzuki)、施蒂勒（Stille)、 ® 根岸（Negishi)或類似條件之交叉偶合方法進行。化合物 1(C)轉換為化合物11(A)的典型交叉偶合反應將為在諸如碳 酸鈉之鹼及Pd(0)催化劑存在下在諸如水與1,4-二噁烷之溶 劑混合物中用蝴酸或酯處理化合物1(C)得到化合物11(A)。 隨後將化合物Π(Α)之氮保護基PG1移除得到化合物11(B)。 當PG1形成胺基甲酸乙酯保護基時，PG1之移除通常可藉由 使化合物11(A)與三曱基矽烷基碘在諸如CH3CN之溶劑中一 起回流來進行。或者，亦可使用於乙酸中之HBr或於異丙 ❿ 醇中之KOH來移除該胺基甲酸乙酯保護基。當PG1為胺基 甲酸第三丁酯保護基時，PG1之移除可藉由在諸如1，4-二噁 烷之溶劑中用氯化氫處理化合物11(A)來進行。化合物 11(A)轉換為化合物11(B)的典型條件為用TMSI(10-20當 量，4 Μ，於1，4-二噁烷中）處理化合物11(A)得到化合物 11(B)。化合物11(B)之二氫吼咯胺基部分隨後在與親電子 R^NH-CO部分反應得到化合物I中充當親核試劑。此親核 反應可為醯化或適用於第二烷基胺之其他反應。典型醯化 141663.doc -25- 201010705 反應條件為在TEA存在下使化合物11(B)與R1異氰酸酯基或 異氰酸酯基等效部分反應得到呈脲形式之化合物I。製備 異氰酸酯等效物之方法為形成CDI(1,1'-羰基二咪唑）與不 同胺之加合物。該CDI加合物隨後可在TEA存在下在DMF 中在高溫下與化合物11(B)反應得到化合物I。 流程3說明可由中間物1(C)製備式I化合物之另一路徑。 丨 在流程3中，當PG1為胺基曱酸乙酯保護基時，在一步驟中 移除化合物1(C)之PG1的同時，氣基並行轉化為碘基。此 通常可藉由在高溫下用TMSI處理化合物1(C)或在室溫下在 @ 非質子溶劑中用氣化氫處理化合物1(C)來進行。典型反應 條件為在CH3CN中使化合物1(C)與5當量之TMSI —起回 流。在甲醇中止之後，得到呈HI鹽形式之化合物111(A)。 隨後化合物ΠΙ(Α)之二氫吡咯胺基部分作為親核試劑與親 電子R1部分反應得到化合物111(B)。此親核反應可為醯化 或適用於第二烷基胺之其他反應。典型醯化反應條件為在 TEA存在下使化合物111(A)與R1異氰酸酯基或異氰酸酯基 等效部分反應得到呈脲形式之化合物111(B)。製備異氰酸 © 酯等效物之方法為形成CDI(1,1'-羰基二咪唑）與不同胺之 加合物。該CDI加合物隨後可在TEA存在下在DMF中在高 溫下與化合物11(B)反應得到化合物I。隨後使用交又偶合 方法使化合物111(B)之碘基經三取代苯基片段置換得到化 合物I。此反應通常可使用鈴木、施蒂勒、根岸或類似條 件進行。化合物111(B)轉換為化合物I的典型交叉偶合反應 將為在諸如碳酸鈉之鹼及Pd(0)催化劑存在下在諸如水與 141663.doc -26- 201010705 1，4 一噁院之溶劑混合物中用_酸或酯處理化合物HWB) 得到化合物I。 本發明之化合物可具有不對稱碳原子。本發明化合物之 碳-碳鍵在本文中可使用實線（一）、實心楔（β)或虛線 ，楔（“1)描繪。使用實線描繪與不對稱碳原子所成之鍵意 欲指不包括該碳原子處之所有可能立體異構體（例如，特 定對映異構體、外消旋混合物等）。使用實心或虛線模描 繪與不對稱碳原子所成之鍵意欲指示僅意欲包括所示立體 ® $構體。有可能本發明之化合物可含有-個以上不對稱碳 原子。在彼等化合物中，使用實線描繪與不對稱碳原子所 成之鍵意欲指示意欲包括所有可能立體異構體。舉例而 言，除非另有說明，否則意圖為本發明之化合物可以對映 異構體及非對映異構體形式或以外消旋體及其混合物形式 存在。使用實線描繪與本發明化合物中之一或多個不對稱 碳原子所成的鍵及使用實心或虛線楔描繪與同一化合物中 之其他不對稱碳原子所成的鍵意欲表明存在非對映異構體 _ 之混合物。 製備/分離個別對映異構體之習知技術包括由合適光學 純前驅體對掌性合成或使用（例如）對掌性高壓液相層析 (HPLC)拆分外消旋體。或者，可使外消旋體（或外消旋前 驅體）與合適光學活性化合物例如醇反應或在該化合物i 有酸性或鹼性部分之情形下與酸或鹼諸如酒石酸或丨苯基 乙胺反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步 結晶分離或該等非對映異構體中之一者或兩者藉由熟習此 141663.doc -27- 201010705 項技術者熟知之方式轉化為相應純對映異構體。本發明之 對掌性化合物（及其對掌性前驅體）可使用層析（通常HpLC) 於不對稱樹脂上以由含有0至50%異丙醇（通常2%至2〇%)及 〇至5°/〇烷基胺（通常〇·ι%二乙胺）之烴（通常庚 烧或己炫）組 成之流動相以對映異構性富集形式獲得。濃縮溶離液提供 畐集之混0物。立體異構聚結物可藉由熟習此項技術者已 知之習知技術分離。參見，例如Γ Stere〇chemistry 〇f 〇rganic

Compounds」，E. L. Eiiel (Wiley, New York，1994)，其揭示 内谷係以引用的方式全文併入本文中。 备本發明之化合物含有烯基或伸烯基時，可能為幾何廣/ 及（或Z/E)異構體。順/反異構體可藉由例如層析及分步結 晶之熟習此項技術者熟知之習知技術分離。當結構異構體 可經由低能障互相轉化時，可存在互變異構現象（『互變 現象』）。此在含有例如亞胺基、酮基或肟基之本發明化 合物中可表現為質子互變異構現象形式，或在含有芳族部 分之化合物中表現為所謂價互變異構現象形式。其結果是 單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。本發明之範 疇内包括本發明化合物之所有立體異構體、幾何異構體及 互變異構形式，包括展現一種以上類型之異構現象的化合 物’及一或多種該等化合物之混合物。 本發明之鹽可根據熟習此項技術者已知之方法製備。鹽 之實例包括（但不限於）乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯 甲酸鹽（諸如氣苯甲酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基笨曱酸 141663.doc 201010705 鹽、羥基苯甲酸鹽及甲氧基苯甲酸鹽）、碳酸氫鹽、硫酸 氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、麵酸鹽、漠化物、丁 炔-1,4-二酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、 氣化物、己酸鹽、辛酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、 二鹽酸鹽、磷酸二氳鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽 (edislyate)、依託酸鹽（estolate)、乙續酸鹽、乙基丁二酸 鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩 胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙内醯胺苯胂酸鹽、庚酸鹽、己炔- ❹ 1，6_二酸鹽、己基間苯二酚鹽（hexylresorcinate)、海卓胺 (hydrabamine)、氫漠酸鹽、鹽酸鹽、γ-經基丁酸鹽、峨化 物、異丁酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳二酸鹽、月桂酸 鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱 磺酸鹽、偏磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸單氫 鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、 硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙經萘酸鹽（pamoate)(雙經萘 酸鹽（embonate))、掠摘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丁

A w 酸鹽、苯基丙酸鹽、酞酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、多聚半 乳糖醛酸鹽、丙烷磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸 鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、辛二 酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸鹽、丹寧酸 鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物 (triethiodode)及戊酸鹽。 性質上為鹼性之本發明之化合物能夠與多種無機及有機 酸形成多種鹽。雖然該等鹽必須為醫藥學上可接受的以便 141663.doc -29- 201010705 對動物投與，但實際上通常希望最初自反應混合物中分離 呈醫藥學上不可接受之鹽形式的本發明化合物且隨後藉由 用鹼性試劑處理使後者再簡單轉化為游離鹼化合物且接著 使後者游離鹼轉化為醫藥學上可接受之酸加成鹽。本發明 之鹼化合物之酸加成鹽可藉由在水性溶劑介質中或在諸如 甲醇或乙醇之合適有機溶劑中用實質上相當量之所選無機 酸或有機酸處理鹼化合物來製備。蒸發溶劑之後，獲得所 要固體鹽。藉由將適當無機酸或有機酸添加至溶液中亦可 自游離鹼於有機溶劑中之溶液中沈澱出所要酸鹽。 性質上為酸性之本發明化合物能夠與多種藥理學上可接 受之陽離子形成鹼鹽。該等鹽之實例包括鹼金屬鹽或鹼土 金屬鹽且尤其鈉鹽及鉀鹽。該等鹽均藉由習知技術製備。 用作製備本發明之醫藥學上可接受之鹼鹽之試劑的化學鹼 為彼等與本發明之酸性化合物形成無毒鹼鹽的鹼。該等無 毒驗鹽包括衍生自諸如鈉、鉀、鈣及鎂等之藥理學上可接 受之陽離子的鹽。該等鹽可藉由例如用諸如胺（一級胺、 二級胺或三級胺）、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物 或其類似物之無機或有機鹼處理游離酸之任何合適方法製 備。合適鹽之說明性實例包括衍生自諸如甘胺酸及精胺酸 之胺基酸、4、一級胺、二級胺及三級胺及諸如派咬、嗎 啉及哌嗪之環胺之有機鹽；及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、 短、鐵、銅、鋅、銘及鐘之無機鹽。該等鹽亦可藉由以含 有所要藥理學上可接受之陽離子的水溶液處理相應酸性化 合物且隨後較佳在減壓下蒸發所得溶液至乾燥而製備。或 141663.doc •30· 201010705 者’其亦可藉由將酸性化合物之低碳烷醇溶液與所要驗金 屬烧醇鹽混合在一起且隨後以與之前相同之方式蒸發所得 溶液至乾燥來製備。在任一情況下，較佳使用化學計量之 量之試劑以確保反應完成及所要最終產物的最高產率。 若本發明化合物為鹼’則所要醫藥學上可接受之鹽可藉 由此項技術中可利用之任何合適方法製備，例如用諸如睡 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、峨酸及其類似物之無機酸戋用 諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、反丁烯二酸、 • 丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水揚酸、諸如葡糖醛 酸或半乳糖醛酸之哌喃糖酸、諸如檸檬酸或酒石酸之心羥 基酸、諸如天冬胺酸或麩胺酸之胺基酸、諸如笨甲酸或肉 桂酸之芳族酸、諸如對曱苯磺酸或乙烷磺酸之磺酸或其類 似物的有機酸處理游離鹼。 在化合物為固體之情形下，熟習此項技術者應瞭解，本 發明化合物及鹽可以不同結晶或多晶型形式或以非晶型形 式存在，所有該等物質均意欲涵蓋於本發明之範疇内。 本發明亦包括經同位素標記之本發明化合物其中一成 多個原子經具有相同原子序數，但原子質量或質量數與自 然界中通常見到之原子質量或質量數不同的原子置換。適 於包括在本發明化合物中之同位素的實例包括氫同位素， 諸如2H及3H ;碳同位素，諸如"c、”c及“c ;氣同位素， 諸如36C1 ;氟同位素，諸如;碘同位素，諸如。、及 125 I，氮同位素，諸如13N及15N ;氧同位素，諸如15〇、17〇 及180 ;磷同位素，諸如32P ;及硫同位素，諸如35s。某些 141663.doc 31 201010705 經同位素標記之本發明化合物（例如彼等合併有放射性同 位素者）適用於藥物及/或受質組織分布研究。鑒於放射性 同位素氚3H及碳-14，14C容易合併且偵測方式簡便，其尤 其適用於此目的。經諸如氘2H之較重同位素取代可提供某 些由較高代謝穩定性產生之治療優勢，例如，活體内半衰 期增加或劑量需求降低，且因此在一些情況下其可為較佳 的。以正電子發射同位素（諸如"C、18F、15〇及13N)取代可 適用於正電子發射斷層攝影術（PET)研究，以檢查受質受 體佔用率。 經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術 者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法使用適當 經同位素標記之試劑替代另外使用之未經標記之試劑來製 備。

本發明之化合物可以非溶劑化形式與溶劑化形式存在。 本文使用術語「溶劑合物」來描述包含本發明化合物及一 定量之-或多帛㈣學上可接受之溶劑分子的分子錯合 物。當該溶劑為水時，使用術語「水合物」。溶劑合物形 式之實例包括（但不限於）與水、異丙醇、乙醇、甲醇、二 甲亞WDMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物締 合之本發明化合物。本發明中尤其涵蓋— 一個本發明化合物分切合，諸如水合物。 此外’本發明中尤其涵蓋—個以上溶劑分子可與一個本 發明化合物分子締合，諸如二水合物。另夕卜，本發明中尤 其涵蓋少於一個溶劑分子可與一個本發明化合物分子締 141663.doc -32· 201010705 合，諸如半水合物。此外，預期本發明之溶劑合物為保留 本發明化合物之非水合形式之生物效用的本發明化合物之 溶劑合物。 本文所述之化合物之前藥亦在本發明之範疇内。因此， 本身可能具有極低或不具有藥理學活性之本發明化合物的 某些衍生物在投與至體内或體表時可（例如）藉由水解裂解 而轉化為具有所要活性之本發明化合物。該等衍生物稱為 『前藥』。關於前藥之使用之其他資訊可見於Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第 14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及 W. Stella)及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (E. B. Roche編，美國製藥 協會（American Pharmaceutical Association))中。 如例如在H. Bundgaard 之 Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)中所述，根據本發明之前藥可例如藉由以熟習此項 技術者已知為「前部分」之某些部分置換存在於本發明化 合物中之適當官能基而產生。 根據本發明之前藥之一些實例包括： (i) 在本發明之化合物含有羧酸官能基（-COOH)之情況 下，前藥化合物，其中該化合物之羧酸官能基之氫經（C!-C8)烷基置換以形成相應酯； (ii) 在本發明之化合物含有醇官能基（-OH)之情況下， 前藥化合物，其中該化合物之醇官能基之氫經（CrCd烷醯 基氧基甲基置換以形成相應醚；及 (iii) 在本發明之化合物含有一級或二級胺基官能基 141663.doc -33- 201010705 (-NH2或-NHR ’其_2^Η)之情況下，前藥化合物，其令視 情況而定，該化合物I之胺基官能基之一或兩個氫經（Ci_ C10)燒醢基置換以形成相應醯胺。 根據上述實例及其他前藥類型之實例的置換基團之其他 實例可見於上述參考文獻中。此外，本發明之某些化合物 本身可充當本發明之其他化合物之前藥。 本發明之化合物之代謝產物（亦即在投與藥物時活體内 形成之化合物）亦包括在本發明之範疇内。根據本發明之 代謝產物之一些實例包括： (i)在本發明之化合物含有甲基之情況下，其羥基甲 基衍生物（例如，_CH3->-CH2OH); ()在本發明之化合物含有烧氧基之情況下，其經基 衍生物（例如，_〇R_>_〇H); (…）在本發明之化合物含有第三胺基之情況下，其第 一胺基衍生物（例如，-NR^R^-NHR〗或-NHR2); (iv)在本發明之化合物含有第二胺基之情況下，其第 一衍生物（例如 ’ _ΝηΚι_>_Νη2); (ν)在本發明之化合物含有笨基部分之情況下，其苯 盼衍生物（例如，-Ph->-PhOH);及 (vi)在本發明之化合物含有醯胺基之情況下其羧酸 衍生物（例如，CONHp-COOHJ。 心用於醫藥用途之本發明化合物可以結晶或非晶形產 物或其混合物之形式投與。其可藉由諸如沈澱結晶、冷 象乾燥1霧乾、燥《蒸發乾燥之方法例> u固體塞、粉末 141663.doc •34· 201010705 或薄膜形式獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的β 人該等化合物可單獨或與本發明之一或多帛其他化合物組 -或'、或多種其他樂物組合（或以其任何組合之形式）投 與。一般而言，其將以調配物形式與一或多種醫藥學上可 接受之賦形劑結合投與。術語「賦形劑」在本文用以描述 除本發明化合物以外的任何成分。賦形劑之選擇將在很大 程度上視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之 影響及劑型性質之因素而定。 適於傳遞本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法對於 熟習此項技術者將顯而易見。該等組合物及其製備方法可 見於例如『Remington，s Pharmaeemieal以化加“』，第19版 (Mack Publishing Company，1995)中，其揭示内容係以引 用的方式全文併入本文中。 經口投藥 本發明之化合物可經口投與。經口投藥可包括吞服，以 便化合物進入胃腸道中，或可使用經頰或舌下投藥，藉此 化合物自口直接進入血流中。 適於經口投藥之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含 有微粒之膠囊、液體或散劑、口含錠（包括液體填充之口 3鍵）、咀嚼劑、多微粒及奈米微粒、凝膠、固溶體、脂 質體、膜（包括黏膜黏著劑）、栓劑、噴霧及液體調配物。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配 物可用作軟膠囊或硬膠囊中之填充劑，且通常包括載劑 (例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適 I4I663.doc •35- 201010705 油）及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。亦可藉由將（例如）來 自藥囊之固體復原來製備液體調配物。 本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型，諸 如 Liang及 Chen之 Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)，981-986 (2001)中所述之彼等劑型，其揭示内容係以引 用的方式全文併入本文中。 對於錠劑劑型而言，視劑量而定，該藥物可構成劑型之 1重量％至80重量％，更通常劑型之5重量％至60重量％。除 藥物外，錠劑通常亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基 乙酸澱粉納、叛甲基纖維素納、叛甲基纖維素弼、交聯叛 曱纖維素納、交聯聚乙稀η比洛咬網、聚乙烯0比洛咬鲷、曱 基纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維 素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑 將構成劑型之1重量％至25重量％，較佳5重量％至2〇重量 %。 黏合劑一般用以賦予錠劑調配物内聚性質。合適黏合劑 包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、 聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基 甲基纖維素。錠劑亦可含有諸如乳糖（單水合物、喷霧乾 燥之單水合物、無水物及其類似物）、甘露糖醇木糖 醇、右旋糖、蔬糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水 合磷酸氫二鈣之稀釋劑。 ㈣亦可視情況包括表面活性劑（諸如月桂基硫酸納及 聚山梨醇賴)及助流劑（諸如二氧化珍及滑石粉）。當存在 141663.doc -36 - 201010705 時，表面活性劑之量通常為錠劑之〇·2重量％至5重量％， 且助流劑通常為旋劑之〇 2重量°/〇至1重量％。 键劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉 之混合物。潤滑劑通常以錠劑之〇 25重量％至1〇重量％， 較佳0_5重量％至3重量％之量存在。 其他習知成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑 及味覺掩蔽劑。 例示性鍵劑含有至多約80重量。/。之藥物、約1〇重量。/〇至 約90重量％之黏合劑、約〇重量％至約85重量％之稀釋劑、 約2重量°/❶至約1 〇重量％之崩解劑及約〇 25重量。/❶至約1 〇重 量％之潤滑劑。 鍵劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮以形成錠劑。或者， 可在製錠之則對錠劑摻合物或摻合物之部分進行濕式造 粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凝結或擠壓。最終調配物 可包括一或多個層且可經包衣或未經包衣或囊封。 键劑之調配在 H. Lieberman及L. Lachman之「Pharmaceutical

Dosage Forms: Tablets，第 1卷」，Marcel Dekker，N.Y·，N.Y.， 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中詳細論述，其揭示内容係以 引用的方式全文併入本文中。 用於經口投藥之固體調配物可經調配成立即及/或修飾 釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放調配物、持續 釋放調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、乾向釋 放調配物及程式化釋放調配物。 141663.doc -37- 201010705 合適修飾釋放調配物在美國專利第6,106,864號中描述。 諸如高能分散液及滲透及包衣顆粒之其他合適釋放技術之 詳情可見於Verma等人，Pharmaceutical Technology Online， 25(2)， 1-14 (2001)中 。在 WO 00/35298中描述使用口 嚼錠來達成控制釋放。該等參考文獻之揭示内容係以引用 的方式全文併入本文中。 非經勝投藥 亦可將本發明之化合物直接投與血流、肌肉或體内器官 中。適於非經腸投藥之方式包括靜脈内投藥、動脈内投 ❹ 藥、腹膜内投藥、鞘内投藥、心室内投藥、尿道内投藥、 胸骨内投藥、顱内投藥、肌肉内投藥及皮下投藥。適用於 非經腸投藥之裝置包括針（包括微針）注射器、無針注射器 及輸液技術。 非經腸調配物通常為水溶液，其可含有諸如鹽、碳水化 合物及緩衝劑（較佳緩衝至3至9之pH值）之賦形劑，但對於 一些應用而言’可將其更合適地調配為無菌非水性溶液或 乾燥形式，以與諸如無菌無熱原質水之合適媒劑結合使 ◎ 用。 例如藉由冷凍乾燥在無菌條件下製備非經腸調配物可使 用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術容易地實現。 用於製備非經腸溶液之本發明化合物的溶解性可藉由使 用諸如併入溶解增強劑之適當調配技術來增強。 可將用於非經腸投藥之調配物調配成立即及/或修飾釋 放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放調配物、持續釋 141663.doc _ 38 · 201010705 放調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、靶向釋放 調配物及程式化釋放調配物。因此，可將本發明之化合物 調配為固體、半固體或搖變減黏液體，以作為提供活性化 合物之修飾釋放的植入式藥物儲槽之形式來投藥。該等調 配物之實例包含經藥物包衣之血管支架及PGLA微球體。 局部投藥

亦可將本發明之化合物局部投與至皮膚或黏膜，亦即經 皮投與或透皮投與。用於此目的之典型調配物包括凝膠、 水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、發泡 體、膜、皮膚貼片、標米紙、植入物、海綿、纖維、端帶 及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物 油、液態石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併 入滲透增強劑，參見，例如，1^1111111及14〇11胖11之；pha加 Sci，88 (10)，955-958。局部投藥之其他方式包括藉由電穿 孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法 及微針或無針（例如PowderjectTM、Bi〇jectTM等）注射進行 傳遞。該等參考文獻之揭示内容係以引用的方式全文併入 本文中。 可將用於局部投藥之調配物調配成立即及/或修飾釋放 調配物。修㈣放調配物包括延遲釋放調配物持續釋放 調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、靶向釋放= 配物及程式化釋放調配物。 = 吸入/鼻内投藥 混 本發明之化合物亦可通常以乾粉形式(單獨地作為 141663.doc -39- 201010705 合物，例如與乳糖乾摻合；或作為混合組分顆粒，例如與 諸如磷脂醯膽鹼之磷脂混合）自乾粉吸入器；或作為氣溶 膠喷霧自使用或不使用合適推進劑（諸如^，^-四氟乙燒 或1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烧）之加壓容器、泵、嗔霧器、霧化 器（atomizer)(較佳為利用電流體動力學來產生細霧之霧化 器）或霧化器（nebulizer)而鼻内或藉由吸入投與。對於鼻内 使用而5，散劑可包括生物黏著劑’例如聚葡萄胺糖或環 糊精。 該加壓容器、泵、喷霧器、霧化器（at〇mizer)或霧化器 (nebulizer)含有本發明化合物之溶液或懸浮液，其包含（例 如）乙醇、乙醇水溶液或用於活性物質之分散增溶或延 長釋放的合適替代劑、作為溶劑之推進劑及可選界面活性 劑，諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或募聚乳酸。 在用於乾粉或懸浮液調配之前，將藥物產物微米尺寸化 至適於藉由吸入傳遞之大小（通常小於5微米）。此可藉由任 何適當粉碎方法達成，諸如螺旋噴射研磨、流化床喷射研 磨、用以形成奈米顆粒之超臨界流體加工、高壓均質化或 喷霧乾燥。 用於在吸入器或呤Λ 飞人入|§中使用之膠囊（例如，由明膠或 HPMC製成）、發泡藥及藥筒可經調配以含有本發明化合 物、諸如乳糖歧粉之合適粉末基質及諸如/·白胺酸、甘 露糖醇或硬脂酸鎂之钕会 效月b改質劑的粉末混合物。乳糖可為 無水物或呈單水合物报—^ ^式’較佳為後者。其他合適賦形劑 包括葡聚糖、葡萄糖、春 參芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果 141663.doc 201010705 糖、蔗糖及海藻糖。 用於在使用電流體動力學來產生細霧之霧化器中使用之 合適溶液調配物每次致動可含有1 pg至20 mg之本發明化 合物，且致動體積可自1 gL至100 μΐ^變化。典型調配物包 括本發明之化合物、丙二醇、無菌水、乙酵及氣化鈉。可 替代丙二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可將合適香料（諸如薄荷醇及左薄荷醇（lev〇menthol))或 甜味劑（諸如糖精或糖精鈉）添加至彼等欲用於吸入/鼻内投 ❹ 藥之本發明之彼等調配物中。 用於吸入/鼻内投藥之調配物可使用例如聚（DL_乳酸-乙 醇酸）(PGLA)調配成立即及/或修飾釋放調配物。修飾釋放 調配物包括延遲釋放調配物、持續釋放調配物、脈衝釋放 調配物、控制釋放調配物、把向釋放調配物及程式化釋放 調配物。 在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下，藉由傳遞計量之量之 閥門來確定劑量單位。通常配置根據本發明之單位以投與 © 含有所要量之本發明化合物的計量劑量或「噴吹量 (puff)」。總的母日劑量可以單一劑量投與，或更通常.以分 開劑量在一曰内投與。 直腸/陰道内投藥 本發明之化合物可（例如）以栓劑、子宮托或灌腸劑之形 式經直腸或經陰道投與。可可脂為習用栓劑基質，但適當 時可使用各種替代物。 可將用於經直腸/經陰道投藥之調配物調配成立即及/或 141663.doc •41 · 201010705 修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放調配物、 持續釋放調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、乾 向釋放調配物及程式化釋放調配物。 經眼投藥 本發明之化合物亦可通常以於等張、pH值經調整之無菌 生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液之滴劑形式直接投 與至眼睛或耳朵。適於經眼及耳投藥之其他調配物包括軟 膏、生物可降解型（例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白）及非 生物可降解型（例如聚矽氧）植入物、糯米紙、鏡片及微粒 或囊泡型系統，諸如囊泡（niosome)或脂質體。可將聚合物 (諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、纖維素聚合 物（例如羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素） 或異多元醣聚合物（例如結冷膠（gelan gum)))與防腐劑（諸 如氣化苄烷敍）一起併入。該等調配物亦可藉由離子導入 法傳遞。 可將用於經眼/經耳投藥之調配物調配成立即及/或修飾 釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲釋放調配物、持續 釋放調配物、脈衝釋放調配物、控制釋放調配物、靶向釋 放調配物或程式化釋放調配物。 其他技術 可將本發明之化合物與可溶巨分子實體（諸如環糊精及 其合適衍生物或含有聚乙二醇之聚合物）組合，以便改良 其以上述任何投藥模式使用之溶解性、溶解速率、味覺掩 蔽性、生物可用性及/或穩定性。 I4I663.doc 201010705 舉例而言，發現藥物-環糊精錯合物一般適用於多數劑 里及投藥途控。包合錯合物與非包合錯合物均可使用。作 為與藥物直接錯合之替代情形，環糊精可用作輔助添加 劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於該等目的 者為α_環糊精、β-環糊精及γ-環糊精，其實例可見於pct

Α開案第WO 91/11172號、第WO 94/02518號及第WO 98/55148號中，其揭示内容係以引用的方式全文併入本文 中。 所投與活性化合物之量將取決於所治療之個體、病症或 病狀之嚴重程度、投藥速率、化合物之特性及指定醫師之 判斷。然而，有效劑量在以單次或分次劑量計時通常在每 天每公斤體重約0.001 mg至約100 mg之範圍内，較佳為約 〇.〇1毫克/公斤/天至約3S毫克/公斤/天。對於70公斤之人類 而。’有效劑量總汁為每天約〇.〇7 mg至約7000 mg，較佳 為每天約0.7 mg至約2500 mg。在一些情況下，低於上述 範圍之下限之劑量水準可能完全足夠，而在其他情形下， 在不引起任何有害副作用的情況下，可使用甚至更大之劑 量’通常將該等更大劑量分成若干小劑量以便全天投與。 本發明亦係關於一種治療哺乳動物體内異常細胞生長之 方法，其包含對該哺乳動物投與與抗腫瘤劑組合有效治療 異常細胞生長之量的本發明化合物或其鹽或溶劑合物，該 抗腫瘤劑係選自由以下各物組成之群：有絲分裂抑制劑、 烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞 週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、 141663.doc • 43· 201010705 抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。 在本發明之一實施例中，與本發明化合物及本文所述之 醫藥組合物結合使用之抗腫瘤劑為抗血管生成劑、激酶抑 制劑、泛激酶抑制劑或生長因子抑制劑。較佳泛激酶抑制 劑包括Sutent™(舒尼替尼（sunitinib))，描述於美國專利第 6,573,293號（Pfizer, Inc., NY USA)中。抗血管生成劑包括 (但不限於）以下藥劑：諸如EGF抑制劑、EGFR抑制劑、 VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE2抑制劑、IGF1R抑制 劑、COX-II(環加氧酶II)抑制劑、MMP-2(基質金屬蛋白酶 @ 2)抑制劑及MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑。 較佳VEGF抑制劑包括（例如）阿瓦斯丁（Avastin)(貝伐單 抗（bevacizumab))，亦即 Genentech，Inc. (South San Francisco, California)之抗VEGF單株抗體。其他VEGF抑制 劑包括 CP_547,632 (Pfizer Inc.，NY，USA)、AG13736 (Pfizer Inc.)、ZD-6474 (AstraZeneca)、AEE788 (Novartis)、 AZD-2171、VEGF Trap (Regeneron/Aventis)、凡塔藍尼 (vatalanib)(亦稱為 PTK-787、ZK-222584 : Novartis & Schering 〇 AG)、Macugen(旅加他尼納（pegaptanib octasodium)、ΝΧ-1838、EYE-001 ，Pfizer Inc./Gilead/Eyetech)、IM862 (Cytran Inc.，Kirkland，Washington, USA);及安吉兹酶 (angiozyme)(來自 Ribozyme (Boulder，Colorado)及 Chiron (Emeryville，California)之合成核糖核酸酶）及其組合。 適用於實施本發明之VEGF抑制劑描述於美國專利第 6,534,524號及第6,235,764號中，出於所有目的兩者均全文 141663.doc • 44 - 201010705 併入本文中。其他VEGF抑制劑描述於（例如）WO 99/24440、WO 95/21613、WO 99/61422、美國專利 5,834,504 ' WO 98/50356、美國專利 5,883,113、美國專利 5,886,020、美國專利 5,792,783、美國專利 6,653,308、WO 99/10349 ' WO 97/32856、WO 97/22596 ' WO 98/54093、 WO 98/02438、WO 99/16755 及 WO 98/02437 中，其所有均 以引用的方式全文併入本文中。 其他抗血管生成化合物包括阿曲汀（acitretin)、芬維A胺 (fenretinide)、沙力度胺（thalidomide)、唾來膦酸（zoledronic acid)、血管抑制素（angiostatin)、阿潑立丁（aplidine)、西 能替得（cilengtide)、康柏斯達江 A-4(combretastatin A-4)、 内皮生長抑素（endostatin)、鹵夫酮（halofuginone)、萊比馬 他（rebimastat)、萊莫瓦布（removab)、萊維立味 (Revlimid)、角鯊胺（squalamine)、烏庫雷（ukrain)、維他 欣（Vitaxin)及其組合。 可與本發明之化合物組合使用之其他抗增生劑包括酶法 呢基蛋白質轉移酶之抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr之抑 制劑，包括在以下專利中揭示且主張之化合物：美國專利 6,080,769、美國專利 6,194,438、美國專利 6,258,824、美 國專利6,586447、美國專利6,071,935、美國專利6,495,564 及美國專利6,150,377、美國專利6,596,735、美國專利 6,479,513、WO 01/40217、美國 2003-0166675。上述專利 及專利申請案各自以引用的方式全文併入本文中。

PDGRr抑制劑包括（但不限於）國際專利申請公開案第WO 141663.doc -45- 201010705 01/40217號及第WO 2004/020431號中所揭示之彼等抑制 劑，出於所有目的其内容全文併入本文中。較佳PDGFr抑 制劑包括PHzer之CP-673,451及CP-868,596及其鹽。 較佳GARF抑制劑包括Pfizer之AG-2037(哌立群所 (pelitrexol)及其鹽）。適用於實施本發明之GARF抑制劑揭 示於美國專利第5,608,082號中，出於所有目的其全文併入 本文中。 可與式（I)化合物及本文揭示之醫藥組合物結合使用之適 用COX-II抑制劑的實例包括CELEBREX™(塞來昔布 參 (celecoxib))、帕瑞昔布（parecoxib)、德拉昔布（deracoxib)、 ABT-963、MK-663(依託昔布（etoricoxib))、COX-189(魯米 昔布（Lumiracoxib))、BMS 347070、RS 57067、NS-398、 貝克斯曲（Bextra)(伐地昔布（valdecoxib))、帕瑞昔布 (paracoxib)、萬絡（Vioxx)(羅非昔布（rofecoxib))、SD-8381、4-曱基-2-(3,4-二甲基苯基）-1-(4-胺磺醯基-苯基）-1Η-α比β各、2-(4-乙氧基苯基）-4-甲基-1-(4 -胺續酿基苯基）-1H-吡咯、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、 ® SC-58125 及阿考瑕（Arcoxia)(依託昔布（etoricoxib))。另 外，COX-II抑制劑揭示於美國專利申請案US 20〇5_ 0148627及US 2005-0148777中，出於所有目的其内容全文 併入本文中。 在一特定實施例中，抗腫瘤劑為塞來昔布（美國專利第 5,466,823號）、伐地昔布（美國專利第5,633,272號）、帕瑞 昔布（美國專利第5,932,598號）、德拉昔布（美國專利第 141663.doc 201010705 5,521，207 號）、8〇-8381(美國專利第 6,034,256 號，實例 175)、ABT-963(WO 2002/24719)、羅非昔布（CAS 登記號 162011-90-7)、如 WO 1998/03484 中揭示之 MK-663(或依託 昔布）、如WO 1999/11605中所揭示之COX-189(魯米昔 布）、BMS-347070(美國專利 6，180,651)、NS-398(CAS 123653-11-2)、RS 57067(CAS 17932-91-3)、4-曱基-2-(3,4-二曱基苯基）-1-(4-胺磺醯基-苯基）·1Η-η比咯、2-(4-乙 氧基苯基）-4-甲基-1-(4-胺磺酿基苯基）·1Η-比咯或美儂西 康（meloxicam) 〇 與本發明化合物及本文所揭示之醫藥組合物組合使用之 適用作抗胜瘤劑的其他抑制劑包括阿司匹林（aspirin)及非 類固醇消炎藥（NSAID)，其抑制產生前列腺素之酶（環加氧 酶I及II)從而產生低含量之前列腺素，包括（但不限於）以下 各物：雙水楊酸醋（Salsalate)(Amigesic)、二氟苯水楊酸 (Diflunisal)(Dolobid)、布洛芬（Ibuprofen)(Motrin)、_ 洛 芬（Ketoprofen)(Orudis)、萘 丁美酮（Nabumetone) (Relafen)、°比羅昔康（Piroxicam)(Feldene)、萘普生 (Naproxen)(Aleve，Naprosyn) ' 雙氣芬酸（Diclofenac) (Voltaren)、°引11朵美辛（lndomethacin)(Indocin)、舒林酸 (Sulindac)(Clinoril)、托美丁（Tolmetin)(Tolectin)、依託度 酸（Etodolac)(Lodine)、酮嘻酸（Ketorolac)(Toradol)、0惡丙 嗪（Oxaprozin)(Daypro)及其組合。 較佳COX-I抑制劑包括布洛芬（Motrin)、磺胺二曱噁唑 (nuprin)、萘普生（Aleve)、弓丨蜂美辛（Indocin)、萘丁美網 141663.doc •47· 201010705 (Relafen)及其組合。 與本發明化合物及本文所揭示之醫藥組合物組合使用之 靶向劑包括EGFr抑制劑，諸如愛諾沙（Iressa)(吉非替尼 (gefitinib)，AstraZeneca) ' 它赛瓦（Tarceva)(爾洛替尼 (erlotinib)或 OSI-774，OSI Pharmaceuticals Inc·)、艾比特

思（Erbitux)(西圖西美（cetuximab)，Imclone Pharmaceuticals， Inc.)、EMD-7200(Merck AG)、ABX-EGF(Amgen Inc·及 Abgenix Inc.)、HR3(Cuban Government)、IgA抗體（University of Erlangen-Nuremberg)、TP-38(IVAX)、EGFR 融合蛋白、 EGF疫苗、抗EGFr免疫微月旨囊（Hermes Biosciences Inc.)及 其組合。較佳EGFr抑制劑包括愛諾沙、艾比特思、它賽瓦 及其組合。 其他抗腫瘤劑包括彼等選自泛erb受體抑制劑或ErbB2受 體抑制劑之藥劑，諸如 CP-724,714 (PHzer，Inc.)、CI-1033 (卡紐替尼（canertinib)，Pfizer，Inc.)、赫賽汀（Herceptin) (搓杜滋美（trastuzumab)，Genentech Inc.)、奥密塔克 (Omitarg)(2C4、帕妥珠單抗（pertuzumab)，Genentech Inc.)、 o TAK-165(Takeda)、GW-572016(朗那法替（lonafarnib)， GlaxoSmithKline)、GW-282974(GlaxoSmithKline)、EKB-569(Wyeth)、PKI-166(Novartis)、dHER2(HER2疫苗，Corixa 及 GlaxoSmithKline)、APC8024(HER2 疫苗，Dendreon)、 抗 HER2/neu 雙特異性抗趙（Decof Cancer Center)、 B7.her2.IgG3(Agensys)、AS HER2(Research Institute for

Rad Biology & Medicine)、三官能性雙特異性抗體 141663.doc -48- 201010705 (University of Munich)及 mAB AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc)及 mAB 2B-l(Chiron)及其組合。 較佳erb選擇性抗腫瘤劑包括赫赛汀、TAK-165、CP-724,714、ABX-EGF、HER3及其組合。較佳泛erbb受體抑 制劑包括GW5 72016、CI-1033、EKB-569及奥密塔克及其 組合。 其他erbB2抑制劑包括以下文獻中所揭示之彼等抑制 劑：W0 98/02434、WO 99/35146、WO 99/35132、WO ® 98/02437、WO 97/13760、W0 95/19970、美國專利 5,587,458及美國專利5,877,305，其各自以引用的方式全文 併入本文中。適用於本發明之ErbB2受體抑制劑亦揭示於 美國專利 6,465,449 及 6,284,764 及 WO 2001/98277 中，其各 自以引用的方式全文併入本文中。 另外，其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：BAY-43-9006(0nyx Pharmaceuticals Inc.)、根納三思（Genasense) (augmerosen, Genta)、盤尼圖單抗（Panitumumab) (Abgenix/Amgen)、澤娃靈（Zevalin)(Schering)、貝斯卡 (Bexxar)(Corixa/GlaxoSmithKline)、阿巴瑞克（Abarelix)、 愛甯達（Alimta)、EPO 906(Novartis)、迪斯德莫來（discodermolide) (XAA-296)、ABT-510 (Abbott)、新伐斯他（Neovastat) (Aeterna)、恩紮斯他因（enzastaurin)(Eli Lilly)、考布斯、;丁 A4P(Combrestatin A4P)(Oxigene)、ZD-6126(AstraZeneca)、黃 皮利多（flavopiridol)(Aventis)、CYC-202(Cyclacel)、AVE-8062(Aventis)、DMXAA(Roche/Antisoma)、諾拉曲特 141663.doc -49- 201010705 (Thymitaq)(Eximias)、替莫達（Temodar)(替莫 e坐胺 (temozolomide)，Schering Plough)及雷維立米（Revilimd) (Celegene)及其組合。 其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：CyPat(乙酸環丙孕酮）、 組胺瑞林（Histerelin)(乙酸組胺瑞林）、普來納西 (Plenaixis)(阿巴瑞克儲槽（abarelix depot))、阿曲生坦 (Atrasentan)(ABT-627)、赛特麵（Satraplatin)(JM-216)、沙 利度胺（thalomid)(沙利度胺（Thalidomide))、塞阿鶴普 (Theratope)、特米尼芬（Temilifene)(DPPE)、ABI-007(太平 ❹ 洋紫杉醇（paclitaxel))、伊維斯他（Evista)(雷洛西芬 (raloxifene))、阿他美坦（Atamestane)(Biomed-777)、艾由 泰斯（Xyotax)(聚麵胺酸酯太平洋紫杉醇（polyglutamate paclitaxel))、塔格汀（Targetin)(搭薩羅丁（bexarotine))及其 組合。 另外，其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：曲紮酮 (Trizaone)(替拉紮明（tirapazamine))、阿普思（Aposyn)(埃 克蘇琳（exisulind))、尼伐斯他（Nevastat)(AE-941)、賽普林 ® (Ceplene)(組胺二鹽酸鹽）、奥赛西（Orathecin)(盧比替康 (rubitecan))、維如利金（Virulizin)、嚷斯曲姆 (Gastrimmune)(G17DT)、DX-8951f(曱礦酸依喜替康）、奥 考那斯（Onconase)(拉皮那斯（ranpirnase))、BEC2(米吐莫單 抗（mitumomab))、埃思曲因（Xcytrin)(莫特沙芬亂 (motexafin gadolinium))及其組合。 其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：CeaVac(CEA)、 141663.doc -50- 201010705

NeuTrexin(葡萄糖搭酸曲美群赛（trimetresate glucuronate)) 及其組合。其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：奥瓦萊斯 (OvaRex)(奥拉苟單抗（oregovomab))、奥斯德姆 (Osidem)(IDM_l)及其組合。其他抗腫瘤劑可選自以下藥 劑：阿德維辛（Advexin)(ING 201)、曲紮酮（替拉紮明）及其 組合。其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：RSR13(乙丙昔羅 (efaproxiral))、考他拉（Cotara)(131I chTNT 1/b)、NBI-3001(IL-4)及其組合。其他抗腫瘤劑可選自以下藥劑：康 β 伐辛（Canvaxin)、GMK疫苗、PEG Interon A、他昔普辛 (Taxoprexin)(DHA/太平洋紫杉醇）及其組合。 其他抗腫瘤劑包括PHzer之MEK1/2抑制劑PD325901、 Array Biopharm 之 MEK 抑制劑 ARRY-142886、Bristol Myers 之 CDK2 抑制劑 BMS-387,032、Pfizer之 CDK抑制劑 PD0332991 及 AstraZeneca 之 AXD-5438 及其組合。 另外，亦可使用mTOR抑制劑，諸如CCI-779(Wyeth)及 雷帕黴素（rapamycin)衍生物 RADOOl(Novartis)及 AP23573(Ariad)、HDAC抑制劑、SAHA(Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)及其組合。其他抗腫瘤劑包括aurora 2抑 制劑 VX-680(Vertex)及 Chkl/2抑制劑 XL844(Exilixis)。 以下細胞毒性劑可與本發明之化合物及本文所揭示之醫 藥組合物組合使用，例如一或多種選自由以下組成之群之 細胞毒性劑：表柔比星（epirubicin)(艾命斯（Ellence))、多 西他赛（docetaxel)(克癌易（Taxotere))、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、孜尼卡（Zinecard)(右雷佐生（dexrazoxane))、 141663.doc -51- 201010705 利妥昔單抗（rituximab)(美羅華（Rituxan))、甲績酸伊馬替 尼（imatinib mesylate)(格列衛（Gleevec))及其組合。

本發明亦涵蓋連同激素療法使用本發明之化合物，該激 素療法包括（但不限於）依西美坦（exemestane)(阿諾新 (Aromasin)，Pfizer Inc.)、亮丙瑞林（leuprorelin)(魯普 (Lupron)或柳培林（Leuplin)，TAP/Abbott/Takeda)、安美達 鍵（anastrozole)(瑞寧得（Arimidex)，Astrazeneca)、苟色林 (gosrelin)(諾雷德（Zoladex)，AstraZeneca)、多卡西菲 (doxercalciferol)、法屈嗤（fadrozole)、福美司坦 (formestane)、檸檬酸它莫西芬（tamoxifen citrate)(他莫昔 芬（tamoxifen)，諾瓦得士（Nolvadex)，AstraZeneca)、康士 得（Casodex)(AstraZeneca)、阿巴瑞克（Praecis)、曲普瑞林 (Trelstar)及其組合。 Θ 本發明亦係關於連同激素治療劑使用本發明之化合物， 該等激素治療劑諸如：抗雌激素，包括（但不限於）氟維司 群（fulvestrant)、托瑞米芬（toremifene)、雷諾昔紛 (raloxifene)、拉索昔芬（lasofoxifene)、來曲唾（letrozole) (弗隆（Femara)，Novartis);抗雄激素，諸如比卡魯胺 (bicalutamide)、氟他胺（flutamide)、米非司嗣（mifepristone)、 尼魯胺（nilutamide)、CasodexTM(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯 基）-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基）丙醯胺苯，比卡魯胺 (bicalutamide))及其組合。 另外，本發明提供本發明化合物單獨或與一或多種輔助 性護理產品之組合，該等產品例如選自由以下組成之群之 141663.doc -52- 201010705 產品：非格司亭（Filgrastim)(優保津（Neupogen))、昂丹司 填（ondansetron)(佐複寧（Zofran))、法安明（Fragmin)、普克 特（Procrit)、阿羅西（Aloxi)、伊門得（Emend)或其組合。 尤其較佳之細胞毒性劑包括抗癌妥（Camptosar)、艾比特 思、愛諾沙、格列衛、克癌易及其組合。 下列拓撲異構酶I抑制劑可用作抗腫瘤劑：喜樹鹼 (camptothecin)、鹽酸伊立替康（irinotecan HC1)(抗癌妥）、 艾多泰卡因（edotecarin)、奥拉塞辛（orathecin)(Supergen)、 β 依喜替康（exatecan)(Daiichi)、BN-80915(Roche)及其組 合。尤其較佳之拓撲異構酶II抑制劑包括表柔比星（艾侖 斯）。 烷化劑包括（但不限於）氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環 填醯胺、美法侖（melphalan)、白消安（busulfan)、二漠甘露 醇（mitobronitol)、卡波酿（carboquone)、塞替派（thiotepa)、 雷諾莫司汀（ranimustine)、尼莫司汀（nimustine)、替莫唆 胺（temozolomide)、AMD-473、六甲密胺（altretamine)、 ❹ AP-5280、阿帕孜酿（apaziquone)、漠他林星（brostallicin)、 苯達莫司汀（bendamustine)、卡莫司汀（carmustine)、雌莫 司汀（estramustine)、福莫司汀（fotemustine)、格魯佛醯胺 (glufosfamide)、異環破醯胺、KW-2170、馬鱗酿胺 (mafosfamide)及二溴衛矛醇；鉑配位之烧基化化合物包括 (但不限於）順鉑（cisplatin)、伯爾定（paraplatin)(卡鉑 (carboplatin))、依鉑（eptaplatin)、洛鉑（lobaplatin)、奈達 韵（nedaplatin)、益樂始（Eloxatin)(奥赛力銘（oxaliplatin)， 141663.doc •53· 201010705

Sanofi)或沙始（satrplatin)及其組合。尤其較佳之烧基化劑 包括益樂鉑（奧赛力鉑）。 抗代謝物包括（但不限於）甲胺嗓呤（methotrexate)、6-巯 基嗓吟核糖苦（6-mercaptopurine riboside)、魏基嗓呤 (mercaptopurine)、5-氟尿嘯咬（5-fluorouracil)(5-FU)單獨 或與以下各物之組合：亞葉酸（leucovorin)、喃氟咬 (tegafur)、UFT、脫氧氟尿苷（doxifluridine)、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞普（cytarabine)、阿糖胞普奥卡填化物 (cytarabine ocfosfate)、依諾他濱（enocitabine)、S-1、力比 泰（Alimta)(培美曲嗤二鈉（premetrexed disodium)， LY231514，MTA)、健擇（Gemzar)(吉西他濱（gemcitabine)， Eli Lilly)、氟達拉濱（fludarabin)、5-阿紮胞苷（5-azacitidine)、卡西他賓（capecitabine)、克拉屈演（cladribine)、 克羅拉濱（clofarabine)、地西他濱（decitabine)、依氟鳥胺 酸（eflornithine)、乙炔基胞0定核苷（ethynylcytidine)、胞 嘴唆阿拉伯糖芽（cytosine arabinoside)、羥基脲、TS-1、 美法侖、奈拉濱（nelarabine)、諾拉曲特（nolatrexed)、奥卡 填化物、培美曲0圭二納（disodium premetrexed)、喷司他 汀、派利曲索（pelitrexol)、雷替曲赛（raltitrexed)、曲平 (triapine)、三甲曲沙（trimetrexate)、阿糖腺苦（vidarabine)、 長春新驗（vincristine)、長春瑞賓（vinorelbine);或例如歐 洲專利申請案第239362號中所揭示之較佳抗代謝物中之一 種：諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基 曱基）-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基）-L-麩胺酸，及其組合。 141663.doc • 54- 201010705 抗生素包括嵌入抗生素且包括（但不限於）：阿柔比星 (aclarubicin)、放線菌素 D(actinomycin D)、胺柔比星 (amrubicin)、脂質體蒽環黴素（annamycin)、阿黴素 (adriamycin)、博萊黴素（bleomycin)、道諾黴素（daunorubiein)、 小紅毒（doxorubicin)、依沙董星（elsamitrucin)、表柔比 星、伽柔比星（galarubicin)、黃膽素（idarubicin)、絲裂黴 素C(mitomycin C)、奈莫柔比星（nemorubicin)、新制癌菌 素（neocarzinostatin)、培洛黴素（peplomycin)、〇比柔比星 (pirarubicin)、蝴蝶黴素（rebeccamycin)、司替美（stimalamer)、 鍵佐星（streptozocin)、伐柔比星（valrubicin)、淨司他丁 (zinostatin)及其組合。 植物來源之抗腫瘤物質包括（例如）選自有絲分裂抑制劑 之彼等物質，例如長春鹼、多西他赛（Taxotere)、太平洋 紫杉醇及其組合。 細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括一或多種選自由以下組 成之群之藥劑：阿柔比星、胺萘非特（amonafide)、貝洛替 康（belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、 二氟莫替康（diflomotecan)、鹽酸伊立替康（抗癌妥）、埃多 特卡、表柔比星（艾侖斯）、足葉乙甙（etoposide)、依喜替 康、吉瑪替康（gimatecan)、勒托替康（lurtotecan)、米托蒽 酿、°比柔比星（pirarubicin)、匹克生瓊（pixantrone)、盧比 替康、索布佐生（sobuzoxane)、SN-38、他氣普西 (tafluposide)、拓朴替康及其組合。 較佳細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括一或多種選自由以 141663.doc -55- 201010705 下組成之群之藥劑：喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹 鹼、鹽酸伊立替康（抗癌妥）、埃多特卡、表柔比星（艾侖 斯）、足葉乙甙、SN-38、拓朴替康及其組合。 免疫藥物包括干擾素及大量其他免疫增強劑。干擾素包 括干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素β、干擾素 γ-la、干擾素γ-lb(阿克替姆（Actimmune))或干擾素γ-ηΐ及 其組合。其他藥劑包括非格司亭（filgrastim)、蘑菇多糖 (lentinan)、裂皺菌素（sizoHlan)、赛拉西（TheraCys)、烏苯 美司（ubenimex)、WF-10、阿地白介素（aldesleukin)、阿來 ❹ 組單抗（alemtuzumab) 、 BAM-002 、達卡巴唤 (dacarbazine)、達利珠單抗（daclizumab)、地尼白介素 (denileukin)、吉妥珠單抗奥 °坐米星（gemtuzumab ozogamicin)、 異貝莫單抗（ibritumomab)、咪喧莫特（imiquimod)、來格司 亭（lenograstim)、磨益多糖、黑色素瘤疫苗（melanoma vaccine)(Corixa)、莫拉司亭（molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭（sargramostim)、他索那明（tasonermin)、特 克樂介素（tecleukin)、司瑪拉斯（thymalasin)、托西莫單抗 © (tositumomab)、維如利金、Z-100、埃拉株單抗（epratuzumab)、 米吐莫單抗、奥拉苟單抗、哌吐莫單抗（pemtumomab)(Y-muHMFGl)、普維格（Provenge)(德曲奥（Dendreon))及其組 合。 生物反應改質劑為改進活生物體之防衛機制或組織細胞 之諸如存活、生長或分化的生物反應以引導其具有抗腫瘤 活性的藥劑。該等藥劑包括雲芝多糖（krestin)、蘑菇多 141663.doc •56- 201010705 糖、西佐味（sizofiran)、皮西板尼（picibanil)、烏苯美司及 其組合。 可與本發明之化合物組合之使用其他抗癌劑包括亞利崔 托寧（alitretinoin)、阿0底立根（ampligen)、阿曲生坦、貝瑟 羅汀（bexarotene)、棚替佐米（bortezomib)、波生坦（Bosentan)、 骨化三醇（calcitriol)、埃克蘇琳、非那雄安（finasteride)、 福莫司灯（fotemustine)、伊班膦酸（ibandronic acid)、米替 福新（miltefosine)、米托蒽酿（mitoxantrone)、左旋天冬酿 ❹ 胺酶（Ι-asparaginase)、丙卡巴朋 (procarbazine)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、經基碳醯胺（hydroxycarbamide)、培門冬酶 (pegaspargase)、喷司他 >、丁（pentostatin)、他紮羅ί丁（tazarotne)、 特西塔（Telcyta)(TLK-286, Telik Inc.)、萬珂（Velcade)(伯特 馬孜（bortemazib)·，Millenium)、維 A 酸（tretinoin)及其組 合。 鉑配位化合物包括（但不限於）順鉑、卡鉑、奈達鉑、奥 赛力鉑及其組合。 ® 喜樹鹼衍生物包括（但不限於）喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、 9-胺基喜樹鹼、伊立替康、SN-38、埃多特卡、拓朴替康 (topotecan)及其組合。 其他抗腫瘤劑包括米托蒽醌、左旋天冬醯胺酶、丙卡巴 肼、達卡巴嗪、羥基碳醯胺、喷司他汀、維A酸及其組 合。 亦可使用諸如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體之 能夠增強抗腫瘤免疫反應之抗腫瘤劑及其他能夠阻斷 141663.doc •57· 201010705 CTLA4之藥劑，諸如MDX-OlO(Medarex)及美國專利 6,682,736中所揭示之CTLA4化合物；及抗增生劑，諸如其 他法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如法呢基蛋白質轉移酶 抑制劑。另外，可與本發明之化合物組合使用之特異性 CTLA4抗體包括美國專利6,682,736及6,682,736中所揭示之 彼等抗體，該等專利兩者均以引用的方式全文併入本文 中。 可用於本發明之組合方法中之特異性IGF 1R抗體包括 WO 2002/053596中所揭示之彼等抗體，該專利以引用的方 @ 式全文併入本文中。 可用於本發明之特異性CD40抗體包括WO 2003/040170 中所揭示之彼等抗體，該專利以引用的方式全文併入本文 中〇 亦可使用基因療法藥劑作為抗腫瘤劑，諸如TNFerade (GeneVec)，其回應放射療法表現TNFa。 在本發明之一實施例中，士他汀（Statins)可與本發明之 化合物及其醫藥組合物組合使用。士他汀（HMG-CoA還原 ❹ 酶抑制劑）可選自由以下組成之群：阿托伐他汀 (Atorvastatin)(LipitorTM，Pfizer Inc.)、普伐他汀（Provastatin) (Pravachol™，Bristol-Myers Squibb)、洛伐他汀（Lovastatin) (MevacorTM，Merck Inc·)、.辛伐他汀（Simvastatin) (ZocorTM，Merck Inc.)、氟伐他汀（Fluvastatin)(LescolTM， Novartis)、西立伐他 >、丁（Cerivastatin)(Bayc9lTM，Bayer)、 羅素他汀（Rosuvastatin)(CrestorTM，AstraZeneca)、洛伐他 141663.doc • 58 · 201010705 iT(L〇V〇statin)及终鹼酸（Advic〇rTM，K〇s 其衍生物及組合。 在一較佳實施例中，士他汀係選自由阿托伐他汀及洛伐 他汀其衍生物及組合組成之群。適用作抗腫瘤劑之其他 藥劑包括卡都伊特（Caduet)。 由於例如對於治療特定疾病或病狀之目的而言，可能需 要投與活性化合物之組纟，因此在本發明之範脅内可宜將 ❺種或兩種以上醫藥組合物(其中至少一者含有根據本發 明之化合物）以適於共投與組合物之套組形式組合。因 此’本發明之套組包括兩種或兩種以上單獨醫藥組合物 (其中至少一者含有本發明之化合物）及獨立保存該等組合 物之構件，諸如谷器、分隔瓶或分隔箔袋。該種套組之一 實例為用於封裝鍵劑、膠囊及其類似物之熟知發泡包裝。 本發明之套組尤其適用於（例如）經口及非經腸投與不同 劑型，適用於以不同劑量間隔投與獨立組合物，或適用於 籲#對於彼此來滴定獨立組合物。為促進順應性該套組通 常包括投藥說明書，且可具備記憶辅助物。 實例 在下列實彳料’除非用結構式或化學名稱另外說明或指 月否貝J具有單-對掌性中心之分子係以外消旋混合物形 式存在。除非用結構式或化學名稱另外說明或指明，否則 彼等具有兩個或兩個以上對掌性中心之分子係以非對映異 構體之外消旋混合物形式存在。單一對映異構體㈤對映 異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。 141663vdoc •59- 201010705 W-NMR譜在於300 MHz或400 MHz下操作的Bruker儀上 記錄且13C-NMR譜在75 MHz操作下記錄。 本文中可使用下列縮寫：Et20(乙醚）；DMF(愚二甲基 甲醯胺）；THF(四氫呋喃）；DCM(二氣甲烷）；DMA(二甲 基縮醛）；DBU(1，8_二氮雜雙環[5 4 0]十一 -7_烯）； LiHMDS或LHMDS(雙（三甲基矽烷）胺基鋰）；tbme(第三 丁基曱基醚）；L〇a(二異丙基醯胺鋰）；DMSO或dmso(二 甲亞礙）；MeOH(甲醇）；EtOH(乙醇）；BuOH(丁醇）； EtOAc(己酸乙醋）；THF(四氫呋喃）；Ac(乙酿基）；Me(甲 基）；Et(乙基）；ph(苯基）；tmSI(三甲基矽烷基碘）； DSC(碳酸N，N’-二丁二醯亞胺基酯）；cmoj，-羰基二咪 唾）；Boc(第三丁氣基羰基）；nBuLi(正丁基鋰）；EDC(1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽）；H〇Bt(N-羥基苯并三嗤水合物）；DME(1，2-二甲氧基乙烷）； Pd(dba)2 (雙（二亞节基丙明）把;及灯或^(室溫）。 實例1 : 2_胺基-雙環丨1.1.1】戊-1-基-4_{2,4-二氯-6-[2-(4-氣-lH-咕唑-1-基）乙氧基】苯基}_5,7_二氫_6Η-β比咯并[3,4-(1]吻咬-6-甲酸胺 將化合物lb(於3 mL DMF中）之溶液及TEA(1 mL，7 mmol)添加至化合物 la(5i mg，0.11 mmol)於 DMF(2 mL)中 之溶液中。在70¾下加熱混合物3小時。冷卻反應物至室 溫。於s亥反應展合物中添加水（20 mL)且添加EtOAc(2x50 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮以得 到棕黃色油。藉由製備型HPLC分離得到呈白色固體狀之 141663.doc -60- 201010705 化合物 1(23 mg，0.043 mmol)，產率 39%。NMR (400 MHz, DMSO-ί/6) δ ppm 1.94 (s，6 H)，2.35 (s，1 H)，3.72 (d， /=13.14 Hz，1 H)，3.96 (d，*7=13.14 Hz，1 H)，4.27-4.33 (m， 2 H), 4.33-4.48 (m, 4 H), 6.78 (s5 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.28 (d，/=1.77 Hz，1 H)，7.35 (d，J=1.52 Hz，1 H)，7.36 (s，1 H)， 7.49 (s，1 H)。LCMS (M+H)+ 535。 C23H22C13N7CV1H20之分析計算值：C，49.97; H，4.38; N， 17.73。實驗值·· C，50.36; H，4.23; N，17.40。

化合物la : 4-{2,4-二氣氣-哺峻-1-基）-乙氧基】-苯 基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基胺 將氯化氫（〇.5 mL，2 mmol ’ 4 Μ於二鳴燒中）添加至化 141663.doc • 61 · 201010705 合物lc(55.7 mg，o.ii mm〇l)於二氣甲烷（1〇瓜卩中之溶液 中。在室溫下攪拌混合物12小時且藉由LC/MS監測。蒸發 溶劑得到呈淡黃色固體狀之化合物lae該粗殘餘物係在未 經進一步純化之情況下用於化合物1之合成。

化合物ib:咪唑-1甲酸雙環【m】戊·l基醢胺 ； 將三乙胺（0.1 mL，0.5 mmol)添加至雙環u J η•戊_卜胺 鹽酸鹽（19 mg，0.16 mmol)及 1，1，·羰基二咪唑（32 mg， 0.192 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中（澄清溶液變為懸浮 液）。該懸浮液係在未進一步分離化合物丨b之情況下用於 化合物1之合成。 化合物lc . 2-胺基-4-{2,4-二氣-6-[2-(4-氣-地嗤·1-基）_己氧 基】-苯基}·5,7-二氣- 洛并[3,4-d]鳴咬-6-甲酸第三丁薛 將碳酸鉀（100 mg，0.7 mmol)及化合物 ie(i2〇 mg，0.5 mmol)相繼添加至化合物id(98 mg，0.25 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中。在120°C下微波處理混合物40分鐘。於該 反應混合物中添加水（10 mL)及EtOAc(50 mL)以便授拌。 收集有機層、乾燥、過濾且濃縮以得到微黃色油。藉由石夕 膠層析（梯度溶離：於己烧中之50460% EtO Ac)純化該油 141663.doc •62· 201010705 殘餘物得到呈油狀之化合物lc(62.7 mg，產率48.3%)。將 該油凍乾為白色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ PPm 1.38-1.48 (m, 9 H), 3.63 (t, /=13.89 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J=24.〇〇, 13.39 Hz, 1 H), 4.28-4.34 (m, 2 H), 4.40 (d, ^=3.54 Hz, 4 H), 6.81 (br. s., 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.32-7.34 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H) 〇 LCMS (M+H)+ 527 〇

化合物Id : 2-胺基-4-(2,4-二氣-6-羥基-苯基）-5,7-二氫-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-6-曱酸第三丁酯 將於5.6 mL H20中之碳酸鈉（1.2 g，11 mmol)添加至化 合物 lg(770 mg，3·7 mmol)與化合物 lf(1000 mg，2.7 mmol)於1,4-二噁烷（45 mL)中之混合物中。以氮氣淨化該 141663.doc •63- 201010705 混合物數次且隨後添加肆（三苯基膦）鈀（〇)(27〇 mg)〇加熱 反應混合物及所得溶液至8(rc歷時12小時。於該反應混合 物中添加水（50 mL)以中止反應。隨後添加Et〇Ac(2xl〇〇 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮以得 到棕色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：於己烷中之3〇—4〇〇/〇 EtOAc)純化該油殘餘物得到呈淡棕色發泡體狀之化合物 ld(590 mg ’產率40%)。將該油凍乾為白色固體。〖H nmr (400 MHz, DMS0-i/6) δ ppm 1.37-1.47 (m, 7=12.88 Hz, 9 H), 4.07-4.24 (m, 2 H), 4.42 (d, /=7.58 Hz, 2 H), 6.82 (s, 2 H), 6.95 (d, /=1.77 Hz, 1 H), 7.08-7.21 (m, 1 H), 10.67 (s, 1 H)。LCMS (M+H)+ 398。C17H18Cl2N4O3.0.5 CH2C12之分 析計算值：C, 49.80; H，4.36; N, 12.74。實驗值：C， 47.41; H，4.46; N，12.71。 Cl

化合物le:甲烷磺酸2-(4-氣-吡唑·1_基）_乙酯 在Ν2下將氫化鈉（136 mg，3·4 mmol，於礦物油中之60% 分散液）添加至4-氣吡唑（342 mg，3.3 mmol)於DMF( 10 mL) 中之溶液中。在室溫下攪拌該混合物1小時。經由注射器 轉移反應物至曱烷磺酸2-溴-乙酯（820 mg，4 mmol，按照 141663.doc •64- 201010705 文獻程序 J. Med. Chem. 1983, 26 (8), 1168 頁合成）中。在 70°C下攪拌混合物3小時。於該混合物中添加水（30 mL)且 添加EtOAc(2x 100 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機 層、過濾且濃縮以得到棕色油。藉由矽膠層析（梯度溶 離：於己烷中之20—30% EtOAc)純化該油殘餘物得到呈棕 色油狀之化合物le(59 mg，產率8%)。NMR (400 MHz, CDCl3-i/) δ ppm 2.89 (s, 3 Η), 4.38-4.43 (m, 2 Η), 4.55-4.61 (m，2 Η), 7.49 (s, 1 H)，7.49 (s，1 H)。 化合物If : 2-胺基-4-碘-5,7-二氩-吡咯并丨3,4-d]嘧啶-6-甲 酸第三丁酯 於2-胺基-4-氣-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-曱酸乙 酯（化合物 1(C)，其中PG1 為 EtOC(O)-且 X 為 Cl)(30.6g，126 mmol，1.0 eq)於750 mL乙腈中之懸浮液中添加破三甲基 矽烷（100 mL，703 mmol，5·6 eq)，且將所得反應混合物 在回流下加熱4小時。在冷卻至周圍溫度之後，用 MeOH(27 mL)中止反應混合物且在真空中濃縮至乾燥。經 由與曱苯（150 mL)共蒸發移除痕量MeOH。用Et20(200 mL)處理所得殘餘物且過濾沈澱物且用Et20洗滌。隨後在 回流EtOAc(250 mL)中攪拌粗棕色粉末，冷卻至周圍溫度 且藉由過濾收集固體且用乙酸乙酯洗滌得到呈棕色粉末狀 之所要產物（52.2 g，約79%)。該物質係在未經進一步純化 之情況下用於下一步反應。4 NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ ppm 9.47 (br s，2 Η)，4·37 (s，2 H)，4.25 (s，2 Η)。LCMS (Μ+Η)+: 263.2。 141663.doc ·65· 201010705 將以上掠色粉末（52.2 g，約100 mmol)溶解於二》惡烧 (150 mL)及水（150 mL)中。另外，添加二異丙基乙胺（69.7 mL，400 mmol)及Boc20(43_6 g，200 mmol)且將混合物溫 熱至45°C。在周圍溫度下攪拌混合物且繼而再進行1.5小時 NMR。將產物傾入EtOAc(3.0 L)及飽和NaHC03(水溶 液）（1.0 L)中，分離各層且再次用EtOAc(1.0 L)洗滌水層。 乾燥（Na2S〇4)合併之有機層、過濾且在真空中濃縮。使用 EtOAc(3 L)作為溶離劑經二氧化矽過濾產物，產物不完全 純淨。使用EtOAc(2 L)經二氧化矽栓塞過濾得到呈褐色固 體狀之化合物lf(8g，22%)。1HNMR(400 MHz，DMSO-D6) δ ppm 1.44 (d, J=4.80 Hz, 9 H), 4.25 (d, J=13.14 Hz, 2 H)，4.42 (d，J=8.34 Hz，2 H)，7.06 (s，2 H)。LCMS (M+H)+: 348.2 °

Cl

l(C}，其中PG1為Et0C(0)-，X為Cl

化合物1(C)之製備：

Ο η2ν^Λ0Β (b) ⑻ ^3h,rt

⑹

Cl (d) OEt NEt3 CH2CI2, rt 141663.doc 66· 201010705 ο

NaOEt OEt 無水EtOH 回流

h2n NH HCI人NH2 (g) (e) t-BuOH 回流

步驟1. iV-(乙氧基羰基）-p-丙胺酸乙酯（c) 將於無水EtOH(960 mL)中之丙烯酸乙酯（a)(50 mL，460 mmol，1.1 eq)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽（b)(58.4 g，418 mmol，1 eq)及三乙胺（58.3 mL，418 mmol，1 eq)在周圍 溫度下攪拌約72小時。在反應完成之後，在真空下移除揮 發性組分且粗中間物（c)直接繼續使用。 步驟2. iV-(乙氧基羰基）-iV-(2-乙氧基-2-側氧基乙基）-β-丙 胺酸乙酯（e) 將粗中間物（c)(418 mmol)溶解於CH2C12 (275 mL)中且添 加三乙胺（58.3 mL，41 8 mmol)，且接著添加氯曱酸乙酯 (d)(39.8 mL，418 mmol)。在周圍溫度下擾拌反應物約24 小時。在反應完成後，在真空下移除揮發性組分。隨後在 真空下（約5 mm Hg)蒸餾粗產物且溶解於EtOAc中，將其用 飽和KHS04水溶液洗滌三次，用鹽水洗滌1次且經Na2S04乾 燥。在過濾之後，在真空下移除揮發性組分得到呈澄清油狀 之中間物（e)(74.8 g，272 mmol)，經兩個步驟產率為65%。 141663.doc -67- 201010705 步播3· 4-侧氧基吼洛咬_ι，3-二甲酸二乙醋（f) 在氣氛圍下將中間物（e)( 18.0 g，65.2 mmol)添加至冰浴 冷卻之NaOEt(32.6 mL)(於EtOH中21重量0/〇)於無水 EtOH(41.7 mL)中之溶液中。移除冰浴且在肋它下加熱混 合物約12小時，直至如藉由TLC所觀測縮合完成。將混合 物傾注至冰/水上且萃取至EtOAc中。溶劑經Na2S04乾燥、 過濾且蒸發得到呈灰白色固體狀之粗中間物（f)(丨4 〇5 g)， 其在未經純化之情況下繼續使用。 步麻4. 2-胺基-4-經基-5,7_二氫_6丑-吼略并[3,4-</]嘧咬-6-甲酸乙酯（h) 將中間物（f)(14.05 g)及碳酸胍（g)(i6.6 g，91.9 mmol)之 懸浮液在第三丁醇（147 mL)中回流約6小時。使混合物冷 卻至周圍溫度歷時約2小時。在真空下移除揮發性組分且 添加水。使用KHSO4調節pH值至約6-7。過濾所得漿液以 收集固體，相繼用水及EtOAc洗滌該固體。在真空下乾燥 固體得到呈乳白色固體狀之中間物（h)(ii.9 g，53 j mmol)，產率為 87%。NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11.01 (s，1 Η), 6.97 (s，0.5 Η，可能之互變異構體）， 6.70 (s, 2 Η), 4.25 (s, 4 Η), 4.13-4.03 (m, 2 Η), 1.22 (t, 3 H)。LCMS (M+H)+: 225.2。 步称5· 2-胺基_4_氯_5,7-二氩-6好洛并[3,4-rf]喷唆甲 酸乙酯1(C) 將中間物（h)(l 1 g，49 mmol)與甲苯共沸2次。添加無水 乙腈（250 mL)及POCl3 (25 mL，270 mmol)且使混合物回、充 141663.doc -68- 201010705 約2_5小時。再添加p〇ci3 (50 mL)且使混合物再回流2小 時。在40°C下在真空下濃縮揮發性組分得到紅色溶液。添 加最小量之無水乙腈，直至溶液可容易地轉移，此後將其 傾注至大燒杯中之冰上。將燒瓶用添加至冰中之少量乙腈 進一步沖洗。於該冰混合物中添加水（約50 mL)以在攪拌 下幫助沖洗。在攪拌下緩慢添加濃NH4OH(25 mL)，直至 冰漿液混合物為強鹼性，隨後亦將50% NaOH水溶液（25 mL)添加至仍在攪拌之冰漿液中。再添加冰。約5分鐘攪拌 • 為冰漿液之後，添加EtOAc。在燒杯中再攪拌數分鐘後， 添加水以幫助冰融化。將混合物傾入分液漏斗中且使各層 分溶。用EtOAc萃取水層3次。用飽和KHS04水溶液洗滌合 併之EtOAc萃取物兩次，用飽和NaHC03水溶液洗滌兩次， 用鹽水洗滌一次，經Na2S04乾燥，過濾且蒸發得到淺粉紅 色粉末，將其用乙酸乙酯濕磨得到呈淺粉紅色固體狀之化 合物 I(C)(6.8 g，28 mmol)，產率 57%。HPLC/LCMS純度 大於 90%。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.20 (s，2 ❹ Η), 4.48 (s, 2 Η), 4.45 (s, 2 Η), 4.17-4.08 (m, 2 Η), 1.24 (t, 3 Η)。LCMS (Μ+Η)+: 243.2, 245.2。 化合物lg : 2,4-二氯-6-羥基苯基蝴酸之製備

141663.doc -69- 201010705

c 化合物a之製備： 在0°C下在N2氛圍下於3,5-二氣-苯酚（70 g，0_43 mol)於 無水曱苯（1 L)中之溶液中逐份添加NaH(51_5 g，1_29 mol)。添加之後，使所得混合物升溫至室溫且攪拌20分 鐘。隨後將懸浮液冷卻回〇°C，且緩慢添加碘（253.81 g， 91.5 mol)。隨後，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。TLC(石 油醚/CH2C12 1:1)表明起始物質完全耗盡。用1 N HC1(1 L) 中止反應混合物且用乙醚（1 L)稀釋。用鹽水（500 mL)洗滌 分離之有機層，經Na2S04乾燥且在真空中濃縮得到粗化合 物2，藉由管柱層析（矽膠，石油醚/CH2C12 5:1至1:1)純化 該粗化合物2得到呈白色固體狀之純化合物a(85 g，產率： 68%) 〇 化合物b之製備： 在室溫下將化合物a(67 g，0.23 mol)、氣曱氧基-乙烧 (31.8 g，0.29 mol)及 Cs2C03 (63.7 g，0.2 mol)於DMF(600 mL)中之混合物攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc 2:1)表明 化合物a完全耗盡。用H20(500 mLx3)及鹽水（500 mL)洗滌 反應混合物，經Na2S04乾燥且在真空中濃縮得到粗化合物 141663.doc -70- 201010705 3，經由管柱層析（矽膠，EtOAc/己烷1:50)純化該粗化合物 3得到呈黃色固體狀之純化合物b(80 g，100%)。 化合物c之製儀： 將化合物 b(77 g，0.22 mol)、4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧 棚咪（57 g，0.44 mol)及 Et3N(92 mL，0.66 mol)於二 °惡烧 (500 mL)中之溶液以N2淨化30分鐘。隨後，將Pd(OAc)2 (2.7 g，0.011 mol)及聯苯-2-基-二環己基-膦（8.5 g，0.022 mol)添加至所得混合物中。添加之後，在80°C下攪拌反應 Φ 混合物1.5小時。TLC(石油醚/EtOAc 30:1)表明化合物b完 全耗盡。用飽和 NH4C1(500 mL)、H20(500 mL)及鹽水（500 mL)依次洗滌所得混合物，經Na2S04乾燥且在真空中濃縮 得到粗化合物c，藉由管柱層析（矽膠，石油醚/EtOAc 5:1 至1:1)純化該粗化合物c得到呈棕色固體狀之純化合物c(35 g，產率：45%)。 化合物lg之製備： 在〇°C下在N2氛圍下於化合物c(35 g，0.1 mol)於無水 φ CH2C12 (200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BBr3(125 g，0.5 mol)。攪拌20分鐘之後，將反應混合物傾入冰水中，以3 N NaOH(100 mL)鹼化至pH值為約10，且分離有機層。用1 N HC1(500 mL)調節分離之水層至pH值為約3且用 EtOAc(500 mLx3)萃取，用鹽水（1·〇 L)洗滌合併之有機 層，經Na2S04乾燥且在真空中濃縮得到呈白色固體狀之化 合物 lg(39.7 g，產率：80%)。NMR (400 MHz, MeOD): δ 6.875-6.878 (d，1 H)，6.727-6.737 (d，i Η)。 141663.doc ·Ί\· 201010705 實例2 : 2-胺基-Ν·環丙基_4-{2,4-二氯-6-丨2-(4-氣-1H-吡唑-1-基）乙氧基】苯基}-5,7-二氩-6H-吡咯并【3,4-d】嘧啶-6-甲醯胺 將碳酸鉀（46 mg，0.33 mmol)及化合物2b及2c(82 mg， 0.5 mmol)相繼添加至化合物2a(42 mg，0.11 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶液中。在微波中在120°C下加熱混合物 40分鐘。將水（10 mL)及EtOAc(50毫升）添加至反應混合物 中且攪拌。收集有機層、乾燥、過濾且濃縮以得到淡黃色 油。藉由製備型HPLC純化該油殘餘物得到呈白色固體狀 之化合物 2(31.5 mg，產率 56%)。NMR (4⑼ MHz， DMSO〇 δ ppm 0.35-0.45 (m, 2 H)，1.84 (s，1 H) 3 69 (d ^=13.39 Hz, 1 H), 3.95 (dd, 7=13.01, i.39 Hz { H)^ 4 4_47 (m，6 H), 6.36 (s，1 H), 6.77 (s, 2 H), 7.27 (d，/=i 77

Hz，1 H)，7.33 (d，/=1.77 Hz，1 H)，7.35 (s，i H)，7 48 (s 1 H)。LCMS (M+H)+ 510。 C21H20Cl3N7O2.1.25 H20之分析計算值：c，47.47; H 4 27 N，18.45。實驗值：C，47.13; H，4.01; N，18.72。

141663.doc -72- 201010705

2 化合物2a : 2-胺基·4_(2,4-二氣-6-羥基-苯基）-5,7-二氫-吡 咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸環丙基醮胺 將碳酸鈉溶液（7_8 mL，2 Μ，9.2 mmol)添加至化合物 lg(668 g，3.2 mmol)及化合物 m(B)_l(l.l g，3.1 mmol)於 1，4-二噁烷（30 mL)中之溶液中。用n2淨化混合物15分鐘， 隨後添加肆（二本基鱗）把（0)(355 mg，0.3 mmol)。在80°C 下攪拌所得混合物12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物 且用MeOH充分洗滌。以真空濃縮濾液。將殘餘物在 EtOAc(2x500 mL)與鹽水（1〇〇 mL)之間分溶。乾燥有機 層、過濾且濃縮以得到黃色油。用CH2C12及己烷處理該黃 色油且收集沈澱物且用己烷充分洗滌得到化合物2a( j i g，97%)。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.33-0.44 (m，2 H)，0.46-0.59 (m，2 H)，0.80-0.91 (m，1 H)，4.11 (br s., 2 H), 4.39 (s, 2 H), 6.45 (d, 1=2.78 Hz, 1 H), 6.74-6.84 (m，2 H)，6.91-7.00 (m，1 H)，7.14 (d，J=l.77 Hz，1 h)， 10.64 (br. s·，1 H)。LCMS (M+H)+: 380。 141663.doc -73- 201010705

lll(B)-1 2a 化合物ΠΙ(Β)-1 : 2-胺基-4-碘-5,7-二氫-吡咯并【3,4-d】嘧 啶-6-甲酸環丙基醮胺 在室溫下將蛾三甲基石夕烧（25 mL’ 176 mmol)添加至化 合物 I(C)(8.36 g，24.7 mmol)於ACN(200 mL)中之懸浮液 中。使該混合物在90°C下回流3小時。冷卻反應混合物至 室溫，且隨後用曱醇（10 mL)中止，以真空濃縮。用 Et2O(100 mL)處理殘餘物，且藉由過濾收集沈澱物且用乙 醚充分洗滌得到呈棕色固體狀之4-碘-6,7-二氫-5H-吡咯并 [3,4-d]嘧啶-2-基胺的HI鹽（14.4 g，81%)。該粗產物在未 經進一步純化之情況下準備用於下一步驟。 1H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 4.25 (t，J=4.80 Hz，1 H), 4.29-4.47 (m, 3 H), 6.02 (br. s., 2 H), 9.42 (br. s., 1 H)。LCMS (M+H)+: 263。 將化合物l〇a(於5 mL DMF中）之溶液及TEA(2.8 mL，20 111111〇1)添加至4-蛾-6,7-二氫-511-°比洛并[3,4-(!]嘴咬-2-基胺 HI 鹽（2590 mg，5 mmol)於 DMF(10 mL)中之溶液中。在 65°C下加熱混合物2小時。冷卻反應物至室溫。將水（50 mL)添加至該反應混合物中且添加EtOAc(2xlOO mL)以萃取 水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮以得到棕黃色 141663.doc • 74- 201010705 油。藉由矽膠層析（梯度溶離：於二氣甲烷中之0—10% CH3〇H)該油殘餘物得到呈淺黃色固體狀之化合物111(B)-1(1.1 g ’ 產率 62%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.38-0.48 (m, 2 H), 0.51-0.64 (m, 2 H), 2.53-2.59 (m, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.36-4.44 (m, 2 H), 6.56 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 6.96-7.10 (m，2 H)。LCMS (M+H)+: 346.0。

化合物2b及2c : 4-氣-1_(2-溴乙基）-1Η-吡唑及4-氣-1-(2-氣-乙基唾之製備 在至溫下將風化納（293 mg，7.3 mmol，於破物油中之 60¼分散液）添加至氣吡唑（500 mg，4.9 mmol)於DMF(8 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物4〇分鐘。隨後將混 合物以套管添加至1-漠-2-氣乙燒（856 mg，5.9 mmol，於1 mL DMF中）中。加熱混合物至6〇°c歷時12小時。將水（2〇 mL)添加至該反應混合物中且添加Et〇Ac(2x5〇 mL)以萃取 水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮以得到蠟狀油殘 餘物。LC/MS及1H-NMR表明其為兩種產物化合物2b與化 合物2c之混合物（498 mg，產率61.9%)。 實例3 : 2-胺基-N-雙環丨1.1.1】戊小基_4乂2 4_二氯_6_【2_(4_ 氣-im峻-1-基）乙氧基】苯基卜5,7_二氩_611_咕咯并[3,4- 141663.doc -75- 201010705 d】嘧啶-6_甲醢胺 將化合物lb(於3 mL DMF中）之溶液及TEA(1 mL，7 mmol)添加至化合物 3a(50 mg，0.11 mmol)於 DMF(2 mL)中 之溶液中。在7 0 °C下加熱該混合物3小時。冷卻反應物至 室溫。將水（20 mL)添加至該反應混合物中且添加EtOAc(2x 50 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮以 得到棕黃色油。藉由製備型HPLC分離得到呈白色固體狀 之化合物 2(34 mg，0.072 mmol)，產率 63%。1H NMR (400 MHz, dmso-i/6) δ ppm 1.89-1.97 (m, 6 Η), 1.99 (s, 3 Η), 2.26-2.39 (m, 1 Η), 3.49 (d, 7=12.38 Hz, 1 H), 3.82 (dd, /=12.76, 1.89 Hz, 1 H), 4.19-4.46 (m, 6 H), 6.01 (t, 7=2.02 Hz, 1 H), 6.67 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.02 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=1.26 Hz, 1 H)。LCMS (M+H)+ 481。

141663.doc -76- 201010705

化合物3a : 4-[4-氣-2-甲基-6-(2-吼唑-1-基-乙氧基）-苯基】-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基胺（110646-545) 參 將氣化A (〇.5 mL，2 mmol，4 Μ於二°惡烧中）添加至化 合物3b(58 mg，0· 12 mmol)於二氯甲烧（10 mL)中之溶液 中。在室溫下攪拌混合物12小時且藉由LC/MS監測。蒸發 溶劑得到作為淡黃色固體殘餘物之化合物3a。該粗殘餘物 在未經進一步純化之情況下用於化合物1之合成。

化合物3b : 2-胺基-4-[2,4-二氣-6-(2-吡唑-1-基-乙氧基）-苯 基]-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯 將碳酸鉀（100 mg，0.7 mmol)及1-(2-溴-乙基）-1Η-吡唑 (按照文獻程序：Org. Letters，2006, 8 (10)，第 2043 頁合 成）（67 mg，0.38 mmol)相繼添加至化合物 3c(96 mg，0.26 141663.doc -77- 201010705 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中。在12〇°c下微波處理混合 物40分鐘。將水（1〇 mL)&Et〇Ac(5〇 mL)添加至反應混合 物中以便攪拌。收集有機層、乾燥、過濾且濃縮以得到淡 黃色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：丨〇〇% Et〇Ac)純化該油 殘餘物得到呈油狀之化合物3b(69.3 mg，產率58%)。將該 油凍乾為白色固體。丨H NMR (400 MHz，dmsod6) δ ppm 1.46 (s, 9 Η), 1.99 (s, 3 Η), 3.39-3.59 (m, 1 Η), 3.77 (d, ^=22.48 Hz, 1 H), 4.20-4.28 (m, 1 H), 4.29-4.34 (m, 3 H), 4.34-4.45 (m, 2 H), 6.03 (q, J=2.02 Hz, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.24 (dd, 7=4.80, 2.02 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=15.92, 1.52 Hz, 1 H) 〇 LCMS (M+H)+ 472 〇

化合物3c : 2-胺基-4-(2,4-二氯-6-羥基-苯基）_5,7_二氩_吡 咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯 將於2.4 mL H20中之碳酸鈉（512 mg，4.8 mmol)添加至 化合物 3d(300 mg’ 1.6 mmol)及化合物 if(583 mg，1.6 mmol)於1,4-二噁烷（10 mL)中之混合物中。用氮氣淨化混 合物數次且隨後添加肆（三苯基膦）鈀（〇)(116 mg)。在12〇。〇 下在微波中加熱反應混合物及所得溶液40分鐘。將水（50 mL)添加至反應混合物中以中止反應。隨後添加Et〇Ac(2x 141663.doc •78- 201010705 100 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮 以得到棕色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：於己烷中之 60 —70% EtOAc)純化該油殘餘物得到呈淡棕色發泡體狀之 化合物3c(361 mg，產率59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.38-1.46 (m, 9 H), 2.03 (s, 3 H), 4.05-4.48 (m, 4 H), 6.71 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H)，6.82 (s，1 H)，10.07 (s，1 H)。LCMS (M+H)+ 378。

化合物3d : 5-氣-2,3-二甲基-苯酚醐酸

步驟#2 Cu 1,1,10-啡啉

MeOH, Cs2C03 62 %

141663.doc -79· 201010705

Cl 步称1程序：在冰-NaCl浴中於SM(5.46 mL，45 mmol，1.0 eq)於DCM(300 mL)中之澄清溶液中添加Ipy2BF4(20.3 g， 53.4 mmol，1.20 eq)。在0°C浴中攪拌所得溶液且隨後緩慢 溫熱至室溫。反應物自橙色溶液緩慢變為橙色懸浮液。隨 後在室溫下攪拌反應物隔夜。用DCM(200 mL)稀釋反應物 且用飽和Na2S203水溶液洗滌。收集有機層、經Na2S04乾 燥、過濾且濃縮。以矽膠管柱層析殘餘物得到10.5 0 g呈棕 色固體狀之所要產物，產率88%。4 NMR (400 MHz, CDCl3-i/) δ ppm 4.05 (br. s., 2 H), 7.02 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.50 (d，J=2.27 Hz，1 H) ° 步驟 2 程序：使 SM(1.00 g，3.74 mmol，1.0 eq)、Cul(73 mg，0.374 mmol，0.10 eq)、1，10-啡1#(139 mg，0.748 mmol，0.20 eq)、CS2CO3 (2.49 g，7.48 mmol，2.0 eq)、 MeOH(10 mL)之混合物在微波條件（120°C，2小時，攪拌） 下反應。LC-MS表明該反應己完成且大部分化合物為所要 產物。使該反應重複10次，每次為1公克規模。合併所有 此等四個反應物，用MeOH及EtOAc稀釋。使混合物穿過 矽藻土以移除不可溶解之物質。在減壓下濃縮黑色濾液。 141663.doc * 80 - 201010705 使用9:1至4:1庚烷/EtOAc以矽膠管柱層析殘餘物得到* 〇 g(總共4次操作）呈棕色固體狀之所要產物，產率62 3〇/〇。 步驟 3 程序：在 0°C 下，於SM(2.68 g，15.6 mmol，1>Q e(〇 於25 ml濃鹽酸（37%)中之懸浮液中添加NaN〇2 (2 27 g， 31.2 mmol，2.0 eq)於25 ml水中之溶液。在〇°c下攪拌1〇分 鐘之後，得到橙色懸浮液，形成重氮鹽化合物。將KI(1〇4 g，62.5 mmol，4.0 eq)於水（5 0 mL)中之溶液添加至該重氮 鹽中。在添加期間’產生批量固體物質。隨後在室溫下授 • 拌反應物隔夜。在室溫下攪拌隔夜之後，用300 mL· EtOAc 稀釋反應物。收集有機層且用1·〇Μ Na2S2〇3洗滌。隨後經 NazSO4乾燥有機層、過濾且濃縮。以矽膠管柱層析殘餘物 (於庚烧中之10% EtO Ac)得到3.30 g呈黃色固體狀之所要產 物，產率75%。NMR (400 MHz, CDCl3-i/) δ ppm 2.45 (s, 3 Η), 3.88 (s, 3 Η), 6.64 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=1.76 Hz, 1 H)。 步驟4程序：於20 mL微波小瓶中添加Pd(〇Ac)2 (39.7 mg， 0.177 mmol，0·10 eq)、SM(500 mg，1.77 mmol，1.0 eq)、二噁烷（12 mL)、頻哪醇硼烷（0.514 mL，3.54 mmo卜 2·0 eq)、Et3N(0.74 mL，5.31 mmo卜 3.0 eq)及膦配 位體（124 mg，0.354 mmol，0·20 eq)。以N2淨化混合物且 在微波120°C下反應30分鐘。用EtOAc(100 mL)稀釋反應 物，經矽藻土過濾。用鹽水（100 mL)洗滌濾液。乾燥有機 層且濃縮。使用10% EtOAc/庚烷以ISCO管柱層析殘餘物 得到4.00 g呈白黃色固逋狀之所要產物，產率8〇%。 141663.doc -81 · 201010705 NMR (400 MHz, CDC13-^) δ ppm 1.38 (s, 12 H), 2.32 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.64 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=l.〇l Hz, 1 H)。 步驟5程序：在〇°c下經5分鐘於SM(1.50 g，5.02 mmol)於 20無水二氣甲烷中之溶液中緩慢添加三溴化硼（12.6 mL， 12.6 mml，2.5 eq，1.0 Μ於 DCM中）。在0°C下攪拌 15 分鐘 後’根據HPLC該反應己完成，且將反應物傾入20 mL冰水 中。用力攪拌兩相混合物，且用1 M NaOH(10 mL)使水相 pH值變為約1〇。分離出有機層且棄去。用1 μ HC1酸化水 相至pH值為約3，產生白色沈澱物，將其過濾且在6〇°c下 在室内真空下乾燥得到500 mg(產率53%)呈白色固體狀之 所要產物。 實例4 : 2-胺基-N-雙環[1.1.1〗戊_1_基_4_{2,4_二氣-6_【2-(4-氟-1H-咐i峻-1-基）乙氧基】苯基}-5,7_二氩_611_啦咯并[3,4_ d】嘧啶-6-甲醢胺 將化合物lb(於3 mL DMF中）之溶液及TEA(1 mL，7 mmol)添加至化合物 4a(200 mg，0.49 mmol)於 DMF(5 mL) 中之溶液中。在70°C下加熱混合物3小時。冷卻反應物至 室溫。將水（30 mL)添加至該反應混合物中且添加Et〇Ac(2x 100 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層過濾且濃縮 以得到棕黃色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：於Et〇Ac$i 0—10% cHsOH)純化該油殘餘物得到呈油狀之化合物4(161 mg，產率63.5%)。將該油凍乾為白色固體。lH NMR (4〇〇 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.94 (s, 6 Η), 2.34 (s, 1 Η), 3.65 (d, 141663.doc -82- 201010705 7=13.14 Hz, 1 Η), 3.93 (d, /=13.14 Hz, 1 H), 4.20-4.28 (m, 2 H), 4.30-4.43 (m, 4 H), 6.79 (s, 2 H), 6.89 (br. s., 1 H), 7.23-7.29 (m, 2 H), 7.34 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.36 (d, «7=4.55 Hz，1 H)。LCMS (M+H)+ 519。 C23H22C12FN702*1 H20之分析計算值：C，51.50; H，4.51; N，18.28。實驗值：C，51.81; H，4.34; N，18.02。

N NH2

化合物4a : 4-{2,4-二氯-6-[2-(4·氟-nb峻-l-基）_乙氧基】_苯 基}-6,7-二氩-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2·基胺 將氣化氫（2.4 mL，9·8 mmol，4 Μ於二鳴燒中）添加至化 合物 4b(249 mg，0.49 mmol)於 CH3〇H(10 mL)中之溶液 中。在室溫下攪拌混合物12小時且藉由LC/MS監測。蒸發 合劑得到作為淡黃色固體殘餘物之化合物4a。該粗殘餘物 141663.doc -83 - 201010705 在未經進一步純化之情況下用於化合物1之合成。

化合物4b : 2-胺基-4-{2,4 -二氣-6-【2-(4-氣-峻-1 -基）-乙 氧基]-苯基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d】嘧啶-6-甲酸第三丁酯 將碳酸卸（282 mg，2 mmol)及化合物 4c(674 mg，1.4 mmol)相繼添加至化合物 ld(270 mg，0.68 mmol)於 DMF(8 mL)中之溶液中。在120°C下在微波中加熱混合物40分鐘。 將水（20 mL)及EtOAc(2x50 mL)添加至反應混合物中以便 攪拌。收集有機層、乾燥、過濾且濃縮以得到淡黃色油。 藉由矽膠層析（梯度溶離：於己烷中之90—100% EtOAc)純 化該油殘餘物得到呈淺黃色發泡體狀之化合物4b(194 mg，產率 56%)。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.34-1.50 (m, 9 Η), 3.48-3.64 (m, J=6.06 Hz, 1 H), 3.79-3.97 (m, 1 H), 4.21-4.31 (m, 2 H), 4.30-4.50 (m, 4 H) 6.83 (s, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.42 (dd, •7=10.86, 4.55 Hz, 1 H)。LCMS (M+H)+ 509。 141663.doc -84- 201010705

化合物4c及4d : 4-氟-1-(2-溴-乙基）-1Η-吡唑及4-氟-1-(2-氣-乙基）-1Η-吡唑之合成 ^ 在室溫下將氫化鈉（700 mg，1 7.4 mmol，於礦物油中之 60%分散液）添加至氟吼°坐（1000 mg，11.6 mmol)於DMF(7 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物40分鐘。隨後將混 合物以套管添加至1 -漠-2-氣乙烧（2000 mg，13.9 mmol， 於1 mL DMF中）中。加熱混合物至60°C歷時12小時。將水 (50 mL)添加至該反應混合物中且添加THF(2x200 mL)以萃 取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮以得到蠟狀油 殘餘物。LC/MS及1H-NMR表明其為兩種產物化合物4c與 〇 化合物4d之混合物（1000 mg，產率57.4%)。 氟吼嗅之合成：氟°比°坐藉由修改Organic Letters 1995，3， 第239頁中所述之方法來製備及分離。

141663.doc -85- 201010705

NEt3l MeCN 42%在兩個步味中 NHEt2，TBAF

步嗶#4 NH2NH22HCI "εϊοηΤη^ 61%

A 步驟1程序： 在 〇C 下於化合物 1(750 g ’ 5.7 mol)及 Et3N(948 mL， 6.816 mol)於CH2C12(2 L)中之溶液中逐份添加TsCl(1295.4 g ’ 6.8 mol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。tlc(石油醚/ EtOAe=5:l)表明該反應己完成。添加鹽水（5 L)，且用 CHKh (3x10 L)萃取混合物。用鹽水（2x5 L)洗滌合併之有 機層，經NajO4乾燥且在真空中濃縮得到粗產物，藉由管 柱層析（矽膠，石油醚/EtOAc 20:1至”1)純化該粗產物得到 呈白色固體狀之化合物2(1 500 g，92%)。 步驟2程序： 在-85°(：下於化合物2(10〇§，〇.3 5 111111〇1)於1^卩（1.5 1〇中 之溶液中逐滴添加n-BuLi(336 m卜0.8 mol)。隨後在-85°C 下再攪拌混合物10分鐘。用3 N HC1水溶液（300 mL)中止 反應混合物且使其溫熱至室溫。用飽和NaHC03水溶液鹼 化混合物至pH=7且用Et20(3x5 L)萃取。經Na2S04乾燥有 機層且在真空中濃縮得到呈棕色固體狀之化合物3(53.84 g，58%)，其係直接用於下一步驟。 步驟3程序： 在 〇°C下將化合物 3(150 g，0.5639 mol)於 CH3CN(500 mL)中之溶液添加至 NHEt2 (50 g，0.7 mol)、TBAF(56.3 mL，0.05639 mol)及 Et3N(78 mL，0.6 mol)於 CH3CN(300 141663.doc -86 - 201010705 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。TLC(石油 醚/EtOAc=l:l)表明該反應己完成。用鹽水（300 mL)稀釋混 合物且用EtOAc(500 mLx3)萃取。經Na2S〇4乾燥合併之有 機層且在真空中濃縮得到粗產物，藉由管柱層析（矽膠’ 石油醚/EtOAc=l:l)純化該粗產物得到呈棕色油狀之化合 物 4(60 g，73%)。 步驟4程序：

在 78。(：下將化合物4(100 g’ 0.7 mol)及 NH2NH2.2HC1 (79.6 g，0.8 mol)於 EtOH(200 mL)及 H2O(150 mL)中之混合 物攪拌4小時。TLC(石油醚/EtOAc=l:l)表明該反應己完 成。使反應混合物冷卻至室溫。用飽和NaHC03水溶液鹼 化混合物至pH=7且用Et20(3x2 L)萃取。經Na2S04乾燥合 併之有機層且在真空中濃縮得到粗產物，藉由管柱層析 (矽膠，石油醚/EtOAc=l:l)純化該粗產物得到呈棕色固體 狀之氟》比吐（36.25 g，61%)。 !H NMR (400 MHz, dmso-i/6) δ ppm 7.64 (br. s., 2 H), 12.61 (br· s., 1 H)。 實例5:2-胺基_]^-雙環[1.1.1】戊-1-基-4-{2,4-二氣-6-[2-(4-氟-1H-吡唑-1-基）乙氧基】苯基}-5,7-二氩-611-啦咯并【3,4-d】嘧啶-6-甲醢胺 將化合物5a(於3 mL DMF中）之溶液及TEA( 1 mL，7 mmol)添加至化合物 4a(195 mg，0.48 mmol)於 DMF(4 mL) 中之溶液中。在70°C下加熱該混合物3小時。冷卻反應物 至室溫。將水（30 mL)添加至該反應混合物中且添加 141663.doc -87- 201010705

EtOAc(2X50 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾 且濃縮以得到棕黃色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：於

EtOAc中之0—10% CHsOH)純化該油殘餘物得到呈油狀之 化合卿92 mg，產率75.5%)。將該油涞乾為白色固體。 'H NMR (400 MHz, dmso-J6) δ ppm 3.66 ΓΗ r 〇 《/=13.14 Ηζ，1 Η), 3.82 (br. s.} 2 Η), 3.98 (d, /=12.63 , τ 1 Η), 4.26 (d, «7=4.04 Hz, 2 Η)，4.30-4.38 (m，2 Η), 4 42 (br. s.，2 Η), 6.83 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.23 (d, /=4.29 Hz i tT, nz，1 H)，7.29 (d， •7=1.52 Hz，1 H)，7.35 (d，/=1.77 Hz，1 H)，7 37 Hz，1 H)。LCMS (M+H)+ 534。 (d，《7=4.5 5 C20H17Cl2F4N7O2.0.25 H20之分析計算值 3.27; N，18.20。實驗值：C，44.87; H，3.34; ：C, 44.58; N， 17.86 。 H，

141663.doc • 88 · 201010705 化合物5a : 1-[(Z)-甲基亞胺基甲基】-3-(2,2,2-三氟-乙基）-l-乙烯基-脲 將丁£八（1_3〇11^，0.8 111111〇1)添加至2,2,2-三1乙胺（72 mg，1 mmol)及 1，1'-幾基二咪唾（135 mg，0.8 mmol)於 DMF(4 mL)中之溶液（澄清無色溶液）中。該溶液在未經進 一步分離化合物5a之情況下用於化合物5之合成。 實例6:2-胺基-]^-雙環[1.1.1】戊-1_基-4-{2,4-二氯_6_【2-(4-氟-lH-nt唑-1-基）乙氧基】苯基}-5,7-二氩咯并【3,4-d】嘧啶-6-甲醢胺 將碳酸鉀（120 mg，0.85 mmol)及化合物 6b(89 mg，0.4 mmol)相繼添加至化合物6a(71 mg，0.17 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中。在100°C下在微波中加熱混合物60分鐘。 將水（20 mL)及EtOAc(100 mL)添加至反應混合物中以便攪 拌。收集有機層、乾燥、過濾且濃縮以得到淡黃色油。藉 由製備型HPLC純化該油殘餘物得到呈白色固體狀之化合 物 6(30 mg，產率33%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.56 (t, 7=18.95 Hz, 3 Η), 3.43-3.55 (m, 2 Η), 3.69 (d, *7=13.14 Hz，1 H)，4.00 (d，《/=12.88 Hz，1 H)，4.20-4.28 (m， 2 H)，4.31-4.37 (m，2 H), 4.40-4.47 (m，2 H)，6.69 (s，1 H)， 6.81 (s, 2 H), 7.26 (d, /=4.29 Hz, 1 H), 7.28 (d, 7=1.77 Hz, 1 H，）7.34 (d，《7=1.77 Hz，1 H)，7.36 (d，《7=4.80 Hz，1 H)。 LCMS (M+H)+ 530。C21H20Cl2F3N7O2.1.75 H2〇之分析計算 值：C，44.89; H，4.22; N，17.45。實驗值：C，45_22; Η, 3.90; N, 17.12 ° 141663.doc -89- 201010705

Cl

化合物6a : 2-胺基_4-(2,4_二氣·6_羥基苯基）S7二氫吡 咯并[3,4-d】嘧啶-6-甲酸（2,2_二氟丙基）醢胺 將碳酸鈉溶液（7.8 mL，2 M，155 mm〇1)添加至化合物 lg(l_07 g，5.17 mmol)及化合物 98 g，5 17 mmol)於1,4-二噁烷（25 mL)中之溶液中。用n2淨化混合物 15分鐘’隨後添加肆（三苯基膦）鈀（〇只597 mg，〇 517 mmol)。在85 C下授拌所得混合物3小時。經石夕藻土襯塾過 濾反應混合物且用MeOH充分洗滌◊以真空濃縮濾液。將 殘餘物在EtOAc(2x500 mL)與鹽水（100 mL)之間分溶。乾 燥有機層、過濾且濃縮以得到棕色油。藉由製備型HPLC 分離得到呈白色固體狀之化合物6a(305 mg，產率14%)。 141663.doc 201010705 4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 1.54 (t, J=19.07 Hz，3 H), 3.46 (br. s., 2 H), 4.21 (br. s., 2 H), 4.47 (s, 2 H), 6.73-6.84 (m, 2 H), 6.84-6.89 (m, 1 H), 6.97 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.16 (d，J=2.02 Hz，1 H)，10.69 (br. s.，1 H)。LCMS (M+H)+: 418.0, 420.0。

化合物III(B)-2 : 2-胺基-4-碘-5,7-二氩-吡咯并[3,4-d]嘧 咬-6-甲酸（2,2-二氟-丙基）-斑胺 在室溫下將碘三甲基矽烷（25 mL，176 mmol)添加至化 合物I(C)(8.36 g，24.7 mmol)於ACN(200 mL)中之懸浮液 φ 中。使該混合物在90°C下回流3小時。冷卻反應混合物至 室溫’且隨後用甲醇（1〇 mL)中止，以真空濃縮。用 Et2〇(100 mL)處理殘餘物，且藉由過濾收集沈澱物且用乙 醚充分洗滌得到呈棕色固體狀之仁碘_6,7_二氫_5H_吡咯并 [3’4-_咬-2-基胺的出鹽（14,4 g’ 81%)。該粗產物在未 經進一步純化之情況下準備用於下一步驟。 4 NMR (彻 MHz’ dmsoo s ppm 4 25 (t，风8〇 出} Η), 4.29-4.47 (m, 3 Η), 6.02 (b, s., 2 Η), 9.42 (b, s.5 1 141663.doc -91· 201010705 Η)。LCMS (M+H)+: 263.0。 將化合物9a(於1.1 mL DMF中）之溶液及ΤΕΑ(0·6 mL， 4.6 mmol)添加至4-蛾-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基 胺HI鹽（590 mg，1.1 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中。在 65°C下加熱混合物2小時。冷卻反應物至室溫。將水（50 mL)添加至該反應混合物中且添加EtOAc(2x 1 00 mL)以萃取 水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮以得到棕黃色 油。藉由矽膠層析（梯度溶離：於二氣曱烷中之0—100% EtOAc)純化該油殘餘物得到呈白色固體狀之化合物111(B)-2(195 mg，產率 82%)。NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ ppm 1.50-1.60 (m, 3 Η), 3.51 (br. s., 2 H), 4.32 (s, 2 H), 4.46 (d，J=6.06 Hz，2 H)。LCMS (M+H)+: 384.0。

化合物6 b .甲烧續酸2 · ( 4 -氣-峻-1 -基）-乙磨 在冰浴中將甲烷磺醯氣（16.8 g，11.4 mL，147 mmol)添 加至化合物6a(13.4 g ’ 98 mmol)、二異丙胺（34.3 mL，196 mmol)及4-(二曱胺基）-吡啶（1.2 g，9.78 mmol)於二氯甲炫· (245 mL)中之溶液中。將反應物溫熱至室溫且在室溫下攪 拌2小時。添加水（50 mL)以中止反應。乾燥有機層、過濾 且濃縮以得到棕色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：於己炫* 141663.doc -92· 201010705 中之0 — 60% EtOAc)純化該油殘餘物得到呈淡黃色油狀之 化合物 6b(19.5 g，產率96%)。1HNMR(400 MHz，CDCl3-d) δ ppm 2.89 (s, 3 Η), 4.33-4.38 (m, 2 Η), 4.53-4.59 (m, 2 H)，7.38 (d，《7=1.52 Hz，1 H)，7.40 (d，/=1.01 Hz，1 H)。

/-°

φ 化合物6c : 2-(4-氟-吡唑-1-基）-乙酵之製備 在〇°C下將氫化鈉（13.8 g，0.35 mol，於礦物油中之60% 分散液）添加至氟吡唑（20 g，0.23 mol)於DMF(200 mL)中 之溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時且隨後在0°C下逐滴 添加2-溴-乙醇（43 g，0.35 mol) »在40°C下攪拌所得混合 物12小時。TLC(石油醚/EtOAc=l:l)表明該反應己完成。 用飽和NH4C1水溶液（200 mL)中止該混合物。隨後在真空 中移除DMF且將殘餘物在Et20(1000 mL)與H20(1000 mL) φ 之間分溶。用更多Et20(4xl L)萃取水層。經Na2S04乾燥合 併之有機層且在真空中濃縮得到呈黃色油狀之化合物 6c(20 g » 66%) ° !H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 3.69 (t, J=5.56 Hz, 2 H), 4.04 (t, /=5.56 Hz, 2 H), 4.90 (br. s., 1 H)，7.43 (d，《7=4.29 Hz，1 H)，7.81 (d，*7=4-55 Hz，1 H)。

141663.doc •93· 201010705 實例7 : 2-胺基·Ν-雙環[l.l.l】戊-l-基-4-{4-氣-2-[2_(4·氟-lH-»It唑-l-基）乙氧基]_6-甲基苯基}_5,7-二氩-6H-吡咯并 【3,4-d】嘧啶-6-甲醢胺 將化合物lb(於3 mL DMF中）之溶液及ΤΕ A( 1 mL，7 mmol)添加至化合物 7a(186 mg，0.48 mmol)於 DMF(5 mL) 中之溶液中。在70°C下加熱混合物3小時。冷卻反應物至 室溫。將水（50 mL)添加至該反應混合物中且添加Et〇Ae(2x 100 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮 以得到棕黃色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：於Et〇Ac中之❹ ο—1 〇% CHsOH)純化該油殘餘物得到呈油狀之化合物7(丨95 mg ’產率82%)。將該油凍乾為白色固體。m nmr (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.05 (s, 6 Η), 2.06 (s, 3 Η), 2.37 (s, 1 Η), 3.71 (d, J=12.63 Hz, 1 H), 3.96 (dd, /=13.01, 1.39 Hz, 1 H，）4.23-4.36 (m，4 H)，4.43-4.55 (m，2 H)，6.97 (s，1 H)， 6.98 (s, 1 H), 7.24 (d, J=4.55 Hz, 1 H), 7.26 (d, 7=4.29 Hz, 1 H)。LCMS (M+H)+ 499。

ha之分析計算值：c，57.89; h，5.〇6; C, 57.31； H, 5.11； N, 19.44 -> N，19.69。實驗值：

141663.doc -94- 201010705

Cl

F 化合物7a : 4-{4-氣-2-[2-(4-氟-吼唑-1-基）-乙氧基】-6-甲基-苯基}-6,7-二氫-5H-吡咯并丨3,4-d]嘧啶-2-基胺 將氯化氫（2·4 mL，9.5 mmol，4 Μ於二°惡烧中）添加至化 合物 7b(234 mg，0.48 mmol)於 CH3OH(10 mL)中之溶液 中。在室溫下攪拌混合物12小時且藉由LC/MS監測。蒸發 溶劑得到作為淡黃色固體殘餘物之化合物7a。該粗殘餘物 在未經進一步純化之情況下用於化合物7之合成。

化合物7b : 2-胺基-4-{4-氣·2-[2-(4-氟·吼唑-1-基）-乙氧基】-6-甲基-苯基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯 將碳酸卸（154 mg，1.1 mmol)及化合物 6b(120 mg，0.6 mmol)相繼添加至化合物3c(84 mg，0.22 mmol)於DMF(2 141663.doc -95- 201010705 mL)中之溶液中。在100。〇下在微波中加熱混合物4〇分鐘。 將水（10 mL)及EtOAc(50 mL)添加至反應混合物中以便授 拌。收集有機層、乾燥、過濾且濃縮以得到淡黃色油。藉 由矽膠層析（梯度溶離：於己烷中之9〇—l〇〇〇/0 EtOAc)純化 該油殘餘物得到呈淡黃色發泡體狀之化合物7b(66 mg，產 率 60%)。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.44 (s，9 Η), 2.00 (s, 3 Η), 3.50 (dd, 7=23.49, 13.39 Hz, 1 H), 3.83 (dd, *7=25.52, 12.88 Hz, 1 H), 4.17-4.31 (m, 4 H), 4.33-4.41 (m, 2 H), 6.70 (s, 2 H), 6.99 (s5 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.28 ❿ (dd, «7=18.44, 4.29 Hz, 1 H)，7.42 (dd, *7=10.74, 4.42 Hz, 1 H)。LCMS (M+H)+ 489 » C23H26ClFN6O3.0.5 Η2Ο·0.25 CH3C02CH2CH3 之分析計算值：c, 55.44; H, 5.62; N， 16.16。實驗值：c，55.78; H，5.49; N，15.93。

實例8 : 2-胺基-4-{4-氣-2-[2-(4-氟-in-«Λ唑-1-基）乙氧基j_ 6-甲基苯基}-N-(2,2,2-三氟乙基）-5,7-二氫-6Η-"Λ洛并丨3,4-d】嘧啶-6-甲醢胺 將化合物5a(於5 mL DMF中）之溶液及TEA(2 mL，14 mmol)添加至化合物 7a(504 mg，i_3 mmol)於 DMF(5 mL)中 141663.doc -96- 201010705 之溶液中。在70°C下加熱混合物3小時。冷卻反應物至室 溫。將水（50 mL)添加至該反應混合物中且添加EtOAc(2x 100 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮 以得到棕黃色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：sEt〇Ae中之 0—10% CH3OH)純化該油殘私此作 田％餘物得到呈油狀之化合物8(470 mg，產率70%)。將該油凌 不乾為白色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2 〇ι ^ • 1 (s，3 H)，3·61 (d，*7=12.88 Hz， 1 H)，3.75-3.85 (m，2 H)，3 Q1。

o (d, 7=12.63 Hz, 1 H), 4.26 (dd，7=12.88, 3.79 Hz，4 h 4.36-4.44 (m, 2 H)，6.73 (s，2 H), 6.92 (s, 1 H), 7.01 (s v * 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.23 (d, /=4.04 Hz, 1 H), 7.37 (d τ^Λ r ，〜4,55 Hz，1 H)。LCMS (M+H)+ 5 14 o 計算值：C，47.42; H，4.17 H， 3·85; N， 18.13 。 C21H20CIF4N7O2· 1 H2O之分析 N，18.43。實驗值：C, 47.54.

141663.doc -97. 201010705

8 實例9 : 2-胺基-4-{4-氣。-^-(^氣^!!-吡唑基）乙氧基】_ 6-甲基苯基}-]^-(2,2-二氟丙基）-5,7-二氫-6H-咐1咯并[3,4_d】 嘧啶甲醮胺 將化合物9a(於3 mL DMF中）之溶液及二異丙基乙胺（1 mL)添加至化合物 7a(136 mg，0.35 mmol)於 DMF(5 mL)中 之溶液中。在75 °C下加熱混合物2小時。冷卻反應物至室 溫。將水（50 mL)添加至該反應混合物中且添加Et〇Ac(2x 100 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、.過濾且濃縮 以得到棕黃色油。藉由矽膠層析（梯度溶離：MEt〇Ac中之 〇—io°/。CHsOH)純化該油殘餘物得到呈油狀之化合物9(171 mg，產率96%)。將該油凍乾為白色固體。lH NMR (4〇〇 MHz, OUSO-d6) δ ppm 1.56 (t, 7=18.95 Hz, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 3.40-3.52 (m, 2 H)，3.65 (d，《/=13.14 Hz，1 H), 3.92 (d， /=12.63 Hz, 1 H), 4.26 (dd, 7=11.62, 3.28 Hz, 4 H), 4.37- 4.45 (m, 2 H) 6.66 (s，1 H)，6.70 (s，2 H) 7.01 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.26 (d, 7=4.04 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=4.55 Hz, 1 H)。LCMS (M+H)+ 511 〇 141663.doc •98· 201010705 C22H23C1F3N7〇2*0_25 H20之分析計算值：C，51.37; H， 4.60; N，19.06。實驗值：c，51.34; H，4.65; N，18.70。

Cl

化合物9a:咪唑-1-甲酸（2,2-二氟·丙基）-醢胺 將TEA(1.3 mL，0.8 mmol)添加至2,2-二氟丙胺鹽酸鹽 (82 mg，0.62 mmol)及 1，Γ_羰基二咪唑（114 mg，〇 7 mm〇1) 於DMF(3 mL)中之溶液（澄清無色溶液）中。該溶液在未經 進一步分離化合物9之情況下用於化合物5之合成。 實例10 : 2-胺基-N-環丙基_4_{2,4_二氣·6_【2_(4_氟_1H吡 嗅-1-基）乙氧基】笨基}-5,7-二氩洛并[3,4-d]嘧咬 甲醢胺 化合物仞係以類似於實例9之方式製備，例外為用咪唑 141663.doc •99· 201010705 1-甲酸環丙基醯胺（l〇a)替代咪唑-甲酸（2,2_二氟-丙基）_ 酿胺（化合物9a) »獲得呈白色固體狀之化合物10(26 mg， 40%)。NMR (400 MHz，DMSO_i/6) δ ppm 0.36-0.44 (m， 2 Η), 0.49-0.63 (m, 2 Η), 1.19-1.28 (m, 1 Η), 3.65 (d, 7=13.14 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=13.14 Hz, 1 H), 4.21-4.28 (m, 2 H), 4.29-4.44 (m, 4 H), 6.35 (s, 1 H), 6.78 (s, 2 H), 7.20-7.29 (m, 2 H), 7.33 (d, 7=1.77 Hz, 1 H), 7.35 (d, 7=4.55 Hz, 1 H)。LCMS (M+H)+ 493。 C21H2〇C12FN702*1.25 Η2Ο·0.25 CH3COOH之分析計算值： C，48.74; H，4.47; N，18.50。實驗值：C，48.75; Η, 4.08; N， 18.24。

141663.doc 100- 201010705 實例11 : 2-胺基-4-{2,4-二氣-6-【2-(4-氰基-1H-吡唑-1-基） 乙氧基】苯基}-N-(2,2-二氟丙基）-5,7-二氫-6H-吼咯并【3,4-d】嘧啶-6-甲醢胺 將化合物 llb(136 mg，0.88 mmol)添加至 6a(147 mg， 0.35 mmol)與碳酸絶（400 mg，1.23 mmol)於 DMSO(3 mL) 中之混合物中。在90°C下加熱所得混合物12小時。將飽和 碳酸鈉溶液（5 0 mL)添加至該混合物中且添加EtOAc(2x50 mL)以萃取水溶液。乾燥合併之有機層、過濾且濃縮以得 β 到棕色油。藉由製備型HPLC分離得到化合物11(18 mg， 20%)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (t， J=19.07 Hz, 3 H), 3.48 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 3.67 (br. s., 1 H), 3.92-4.08 (m, 2 H), 4.36-4.50 (m, 6 H), 6.70 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 6.78 (s, 2 H), 7.31 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=1.77 Hz，1 H)，7_81 (s，1 H)，8.19 (s，1 H)。LCMS (M+H)+ 537。

化合物lib: 1-(2-氣-乙基）-1Η-吡唑-4-甲腈 在約0°C (冰/水浴）下將亞硫醯氯（〇. 14 mL，1.84 mmol)添 加至化合物llc(160 mg，0.92 mmol)於DCM(4 mL)中之懸 浮液中。在0°C下攪拌所得混合物且溫熱至室溫歷時90分 141663.doc -101 - 201010705 鐘，同時懸浮液變為淡黃色溶液。以真空濃縮反應混合 物。將殘餘物在EtOAc(300 mL)與飽和NaHC03溶液（50 mL)及鹽水（50 mL)之間分溶。乾燥（Na2S04)有機層、過濾 且以真空濃縮得到呈黃色油脂狀之化合物llb(140 mg， 98%)。該固體在未經進一步純化之情況下用於下一步反 應。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 3.96-4.08 (m，2 H), 4.47-4.56 (m，2 H)，8.12 (s，1 H)，8.64 (s，1 H)。

化合物11c : 1-(2-氣-乙基）-4-亞硝基甲基·1Η-吡唑之製備 將羥基胺鹽酸鹽（114 mg，1.6 mmol)添加至化合物 lld(166 mg，1.1 mmol)與乙酸鈉（174 mg，2.1 mmol)於 EtOH(4 mL)中之溶液中。在90°C下攪拌所得混合物90分 鐘。將反應混合物在EtOAc(300 mL)與H2O(50 mL)及鹽水 (50 mL)之間分溶。乾燥有機層、過濾且濃縮得到呈白色 固體狀之化合物 llc(164 mg，90%)。iH NMR (400 MHz， dmso-d6) δ ppm 4.00 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 4.49 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 11.26 (s，1 H)。LCMS (M+H)+: 174。 141663.doc •102- 201010705 化合物lid : 1-(2-氣-乙基）-4-亞確基甲基-ijj-nb嗤之製備 化合物lid係以類似於化合物4c及4d之方式製備，例外 為用4-甲醛吡唑替代實例4中之4-氟吡唑。 實例12 : 2-胺基-4-{2-丨2-(4·溴-lH-nb峻-1-基）乙氧基]_4,6-二氣苯基}-N-環丙基-5,7-二氫-6Η-°Λ略并[3,4-d】嘯咬-6-甲 醯胺

將4-溴吡唑（141 mg’ 1 mmol)添加至化合物i2a(142 mg，0.32 mmol)、K2C03 (265 mg，1.92 mmol)及 KI(106 mg ’ 0.64 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中。在130°C下在微 波中加熱所得混合物1小時。將反應混合物在EtOAc(300 mL)與H2〇(50 mL)之間分溶。乾燥有機層、過濾且濃縮以 得到椋色油。藉由製備型HPLC分離得到呈白色固艎狀之 化合物 12(85 mg，48%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.34-0.46 (m, 2 H), 0.48-0.59 (m, 2 H), 2.53-2.57 (m, 1 H), 3.73 (d, J=11.12 Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=13.14, 2.02 Hz, 1 H), 4.26-4.50 (m, 6 H), 6.37 (br. s., 1 H), 6.78 (s, 2 H), 7.27 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.48-7.55 (m，1 H)。LCMS (M+H)+: 552。

141663.doc -103- 201010705

化合物12a : 2 -胺基-4-[2,4 -二氣- 6-(2-氣-乙氧基）-苯基】-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸環丙基醢胺 將1 -漠-2-氯乙烧（0.4 mL，4.2 mmol)添加至化合物 2a(800 mg，2.1 mmol)與碳酸鉀（872 mg，6.3 mmol)於 DMF(8 mL)中之溶液中。在50°C下加熱所得混合物12小 時。過濾反應混合物以移除碳酸鹽且用EtOAc充分洗滌。 隨後將濾液在EtOAc(200 mL)與飽和NaHC03 (50 mL)及鹽 水（50 mL)之間分溶。乾燥（Na2S04)有機層，隨後以真空濃 縮。藉由矽膠層析（梯度溶離：於二氣甲烷中之0—10% CH3OH)純化該油殘餘物得到化合物12a(786 mg，85%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/e) d ppm 0.32-0.43 (m, 2 H), 0.47-0.58 (m, 2 H), 3.69-3.86 (m, 1 H), 4.00-4.12 (m, 2 H), 4.19 (d, J=13.14 Hz, 2 H), 4.23-4.31 (m, 2 H), 4.32-4.45 (m, 2 H), 6.42 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 6.80 (s, 2 H), 7.38 (d, J=1.77 Hz, 1 H)，7.96 (s，1 H)。LCMS (M+H)+ 444。 141663.doc -104- 201010705

Cl

實例13-16係使用與以上實例中所述類似之方法製備。

表1 : 實例 編號 結構 名稱、分析資料及合成方法 13 \ /^ >—NH Γ\ N V h2n^n^Y^S 2-胺基-N-環丙基-4-(2,4-二氣-6_ {2-[3-(三氟甲基)-1Η-η比唑-1-基] 乙氧基}苯基)-5,7-二氫-6H-n比咯 并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺 lH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 0.31-0.42 (m, 2 Η), 0.47-0.56 (m, 2 Η), 2.48-2.55 (m, 1 Η), 3.65 (d, J=13.14Hz, 1 H),3.97 (d, J=13.14 Hz, 1 H), 4.30-4.37 (m, 2 H), 4.40 (br. s., 2 H), 4.46 (t, J=4.67 Hz, 2 H), 6.34 (br. s., 1 H), 6.45 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 7.26 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H) 實例12之方法 14 广 N N^=\ h2n人^十 2-胺基-N-環丙基-4-(2,4-二氣-6_ {2-[5-(三氟曱基)-1Η-η比唑-1-基] 乙氧基}苯基)-5,7-二氫-6H-吡咯 并[3,4-d]嘧啶-6-曱醯胺 JH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.35-0.47 (m, 2 H), 0.55 (d, J=7.07 Hz, 2 H), 2.52-2.59 (m, 1 H),3.20(d, J=13.14Hz, 1 H), 3.78 (d, J=12.88 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 4.34-4.54 (m, 4 H), 6.31 (br. s., 1 H), 6.55 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.70 (s, 2 H), 7.32 (s, 2 H), 7.45 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 實例12之方法 141663.doc -105- 201010705 15 〇\广 /CH3 2-胺基-N-環丙基-4-(2,4-二氣-6-{2-[3-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡 唑-1-基]乙氧基}苯基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲醯胺 *H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.28-0.42 (m, 2 Η), 0.51 (d, J=7.07 Hz,2H), 1.78 (s, 3 H), 2.52-2.56 (m, 1 H), 3.43 (br. s., 1 H),3.90 (d, J=13.14Hz, 1 H), 4.20-4.37 (m, 3 H), 4.36-4.48 (m, 3 H), 6.22 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 6.82 (s, 2 H), 7.28 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 實例12之方法。 16 N V 0〜V η2νΛν^Λ 叭 2-胺基-N~環丙基-4-(2,4-二亂-6-{2-[5-曱基-3-(三氟甲基)-1Η-»比 0坐-1-基]乙乳基}苯基)-5,7-二乳-6H-0比略并[3,4-(1]°¾咬-6-曱酿胺 !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 0.35 (br. s., 2 H), 0.47 (br. s., 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.45-2.50 (m, 1 H), 3.10 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 4.24 (d, J=20.72 Hz’ 3 H)，4.34 (br. s.，3 H), 6.20-6.33 (m, 2 H), 6.64 (s, 2 H), 7.18-7.29 (m, 2 H) 實例12之方法 HSP-90生物化學檢定 ® 使用SPA(閃爍親近檢定）競爭結合檢定評估本發明之化 合物針對HSP-90之效能。在C-末端含有6-His標籤之全長 HSP-90或N-末端HSP-90經由His標籤與矽酸釔閃爍珠粒上 之銅結合。氣化丙基-格爾德黴素（propyl-Geldanamycin， pGA)(其結構在下文展示）為稱為格爾德黴素之HSP-90天然 抑制劑之類似物。氣化pGA(其含有在17號位置處添加的氤 化丙基-胺基）結合HSP-90且使同位素與該等珠粒親近。17- 141663.doc 201010705 正丙基胺基-格爾德黴素可如美國專利第4,261,989號中所 述製備，該專利係以引用的方式併入本文中。在該檢定中亦 可使用之第二氚化化合物在下文展示且指定為化合物A。

化合物A之母體化合物 子的位置。該化合物具有40 nM之Kd且可如下製備。化合 物A可如下文所述由化合物A之母體化合物（7V-烯丙基-2-(5-氣-2,4-二羥基苯曱醯基）異吲哚啉-1-曱醯胺）製備。在氮氛 圍下將烯丙基胺（2.5 mL，5 mmol，2 Μ於THF中）添加至 6〇〇(尺，8)-1,3-二氫-211-異°弓|0朵曱酸（263 11^，1111111〇16)、二 異丙基乙胺（0.9 mL，5 mmol)及0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N，-四曱基錁五氟化磷（HATU)(420 mg，1_1 mmol) 於5 mL DMF中之溶液中。在室溫下攪拌反應物12小時。 將飽和NaHCO3(30 mL)添加至反應混合物中以中止反應。 隨後添加EtOAc(2x50 mL)以萃取水溶液。經Na2S〇4乾燥 EtOAc層。濾出Na2S04且蒸發濾液得到棕色油殘餘物。藉 由矽膠層析（梯度溶離：於己烷中之40 —50% EtOAc)純化 該殘餘物得到所要中間產物（321 mg，定量產率）1-[(烯丙 基胺基）羰基]-1，3-二氫-2//-異吲哚-2-曱酸第三丁酯。 在室溫下將氯化氫（3 mL，12 mmol ; 4 Μ於二。惡烧中）添 141663.doc -107- 201010705 加至1-[(烯丙基胺基）羰基]-1,3-二氫-2丑-異吲哚-2-甲酸第 三丁酯（1 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中。加熱反應物且 在室溫下攪拌12小時。蒸發反應混合物得到油殘餘物。殘 餘物（ΛΓ-烯丙基異吲哚啉-1-曱醯胺）在未經進一步純化之情 況下用於下一步反應。 隨後在氮氛圍下將#-烯丙基異D引哚琳-1-甲醯胺（1 mmol) 添加至5-氣-2,4-雙（甲氧基甲氧基）苯甲酸（其可如WO 2006/117669中所示製備）(340 mg，1.2 mmol)、4-甲基嗎啉 (2.2 mL，20 mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（460 mg，2.4 mmol)及1-經基苯并三唾（330 mg，2.4 mmol)於12 mL DMF中之溶液中。在室溫下擾拌 反應物12小時。將H2O(50 mL)添加至反應混合物中以中止 反應。隨後添加EtOAc(2 X 100 mL)以萃取水溶液。經 Na2S04乾燥EtOAc層。濾出Na2S04且蒸發濾液得到棕色油 殘餘物。藉由矽膠層析（梯度溶離：於己烷中之50 —60% EtOAc)純化該殘餘物得到所要中間產物（423 mg，產率 91.8%)#-烯丙基-2-[5-氯-2,4-雙（甲氧基甲氧基）苯甲醯基] 異吲哚啉-1-甲醯胺。 將氣化氫（4 mL，16 mmol ; 4 Μ於二噁烷中）添加至iV-烯 丙基-2-[5-氣-2,4-雙（曱氧基曱氧基）苯甲醯基]異吲哚啉-1-曱醯胺（392 mg，0.85 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中。在 室溫下攪拌反應物12小時。將反應混合物用飽和 NaHC03(水溶液）中和且隨後用EtOAc(2x50 mL)萃取。乾 燥合併之有機層、過濾且蒸發得到呈白色固體狀之作為母 141663.doc -108- 201010705 體化合物之所要最終產物（iV-烯丙基-2-(5-氣-2,4-二羥基苯 曱醯基）異吲哚啉-1-甲醯胺）(221 mg，產率69.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.57 (d, /=79.33 Hz, 2 H), 4.65-4.93 (m, 1 H), 4.97-5.19 (m, 1 H), 5.42-5.70 (m, 1 H), 5.68-5.95 (m, 1 H), 6.40-6.71 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.15-7.67 (m, 4 H), 8.28 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H)。C19H17C1N204之分析計算值：C，61.21; H，4.60; N， 7.5 卜實驗值：C, 61.02; H，4.63; N，7.36 ° φ 製得母體化合物後，使用標準氫化方法使用氣氣製備化 合物A。 自同位素發出之β信號激發閃燦體，其產生可量測之信 號。當將競爭性化合物添加至檢定混合物中時，其與結合 於HSP-90之Ν-末端上之ΑΤΡ-結合位點的氚化pGA或化合物 A競爭。當化合物置換經標記之pGA或化合物A時，信號降 低（β-顆粒不再與珠粒親近）。該信號降低用以定量抑制劑/ 化合物與pGA或化合物Α競爭之程度。 ® 對於3H-pGA(稱為G1)及化合物A(稱為G2)與HSP-90之結 合的SPA檢定係在96孔平底白色板（康寧（Corning)3604號） 中進行。對於G1而言，典型反應溶液在結合緩衝液（100 mM Hepes，pH 7.5 及 150 mM KC1)中含有 30 nM HSP-90 及 200 nM 3H-pGA。對於G2而言，典型反應溶液含有5 nM HSP-90及50 nM化合物A。對於G1而言，首先將3H-pGA用 合成且純化之未經標記之pGA稀釋至33%標記，得到200 nM之最終濃度。對於G2而言，將經標記之化合物A用未經 141663.doc -109- 201010705 標記之化合物A稀釋，以提供50 nM之最終濃度下1:2之經 標記物：未經標記物之比率。對於Ki測定，將抑制劑以十一 種不同濃度添加至HSP-90/3H-pGA(或HSP-90/化合物A)溶 液中。抑制劑濃度範圍對於固體樣品為100 μΜ或適當範圍 且對於目標庫化合物及4 mM液體原料而言為10 μΜ。為測 定抑制百分數，在1 μΜ及10 μΜ下測試化合物。樣品中之 最終DMSO為4%。將已在結合緩衝液中稀釋之銅-Ysi珠粒 (Amersham，#RPNQ0096)添加至各孔中以得到100微克/孔 之最終濃度。將該等板密封，用經箔覆蓋之蓋覆蓋且在室 溫下震盪30分鐘。使該等珠粒沈降30分鐘，此後使用 Packard TopCount NXT儀器對該等板計數。該程序亦適用 於使用Beckman Biomek FX得到介質輸送量。重複且在兩 個單獨日中操作樣品以保證&之精確值。 對於Ki測定而言，使用GraphPad Prism軟體繪製相對於 抑制劑濃度之校正化合物值（實際化合物值減去背景值）。 將該等資料以通用IC50等式擬合，Y=YI / (1 + [X]/IC50)， 其中YI=Y-截距且[X]為競爭配位體/抑制劑。隨後使用IC50 以藉由使用Cheng-Prusoff等式計算Ki :

Ki{cl} = —IC：50㈣— l + ([hl]/Kd{hl}) 其中cl=冷配位體濃度（可變），[hl]=熱配位體之濃度（200 nM 或 50 nM)且 Kd{hl}=240 nM(對於 3H-pGA 而言）或 40 nM(對於化合物A而言）。如下計算誤差：IC5〇誤差/IC5〇值= 部分誤差及部分誤差* Ki值=Ki誤差。 141663.doc -110- 201010705 形與膽別緊㈣合以致游離抑制劑分子群體因 形成酶-抑制劑複合物而顯著消耗 盅谪田i 呀形下，以上等式不 冉通用。當觀測之1(：5〇與HSp_9〇濃麼 展度大致相同時，通常確 霄如此。對於緊密結合抑制劑而言， J愿用下列等式：

其中 ΚΓ=Αχ(1 + |^

EL與EL。分別為在存在抑制劑及不存在抑制劑之情況下之 放射性配體-HSP-90複合物。EL/EL。表示在存在抑制劑之 情況下之分數信號。I。、E。及L。分別為抑制劑濃度、HSP-90濃度及放射性配位體濃度。為配位體之抑制常數，而 KL為在酶（HSP-90)與配位體之間的結合親和力常數。 實例1 -16之化合物1 -16之Ki檢定資料列在下表2中。 表2 : 實例編號 (G2) ： Ki(nM) Akt Lum ： Ι〇5〇(μΜ) 1 4.68 0.0384 2 3.38 0.104 3 3.39 0.0525 4 2.05 0.0164 5 1.69 0.0702 6 3.32 0.0328 7 3.44 0.0209 8 1.50 0.0370 9 6.27 0.0357 10 2.86 0.111 11 64.3 12.55 12 4.69 0.175 13 7.76 0.660 14 75.1 6.69 15 437 18.3 16 259 9.96 141663.doc -Ill -

Claims (1)

1. 201010705 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物

   或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1係選自由以下組成之群：（^-(：6烷基、經1至6個氟取 代之Ci-C6烷基、經1至2個氯及至多6個氟取代之CrCe烷 基、C3_CS環烷基及經1至6個選自氟、氣及Ci_c3烷基之 基團取代之(：3-(：8環烷基； R2及R3係獨立地選自由氣 ------ 机.-CN、CVC3烷氧基 CrC3烷基及經丨至6個氟取代之Ci_C3烷基組成之群 R4係選自由氫、氣、氣1、_CN、C丨·Μ基及經 至6個氟取代之烧基組成之群； R5及R6係獨立地選自由氫、氟 軋氣、溴、-CN、CVC 烷基及經1至6個氟取代之Ci_C3烷基組成之群； 其限制條件為： ’ 141663.doc 201010705

   2·如請求項1之彳卜人 技 。物或鹽，其中R4為氫，R5為氫，R6為 風’且R3係選自由翁 氣、ci_C3烷基及經1至6個氟取代之 1-C3燒基組成之拜。 3.如請求項1之#人 。物或鹽’其中R4為氫，R5為氫，R6為 氫’且R2係選自士甚 ’、 田氟、ci_C3烷基及經1至6個氟取代之 C1-C3燒基組成之群。 如明求項1之化合物或鹽，其中R4係選自氟、氣、C2-C：3 烷基及經1至6個氟取代之Ci_C3烷基。 5.如凊求項i之化合物或鹽，其中R4為氟或氣，R5為氫且 R6為氫。 6·如印求項1之化合物或鹽，其中R4為氟或氣，R5為氫， R6為氫，R2為甲基或氣且R3為甲基或氯。 7.如清求項1之化合物或鹽’其中R5為經1至6個氟取代之 141663.doc 201010705 Ci-C3燒基。 8. 如請求項！之化合物或鹽，其中R6為經1至6個氟取代之 Ci-C3烷基。 9. 如請求項1至8中任一項之化合物或鹽，其中Ri係選自由 環丙基、環丁基、雙環[丨丄”戊基及經1至6個氟取代 之Ci-C6统基組成之群。 1〇_如請求項1至8中任一項之化合物或鹽，其中…為^”^環 烷基或經1至6個選自氟、氯及Cl_C3烷基之基團取代之 # c3-c8環烷基。 11_如5青求項1至8中任一項之化合物或鹽其中r1*Ci_C6烷 基、經1至6個氟取代之Ci_C6烷基或經丨至2個氣及至多6 個氟取代之Cl_c6烷基。 12.如凊求項丨及4至8中任一項之化合物或鹽其中r2 且R3為氣。 ^ 13. 如請求項卜2及4至8中任一項之化合物或鹽其中

   氣且R3為CrC3烷基。 馬 14. -種化合物，其係選自由以下組成之群：

   141663.doc 201010705

   141663.doc •4- 201010705

   141663.doc 201010705 Cl

   141663.doc -6- 201010705

   ^ F

   或其醫藥學上可接受之鹽。 15. —種化合物，其具有下式 141663.doc 201010705 Cl

   種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之化 。物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載 16. 17. 18. 19. 一：如請求項1至15中任-項之化合物或其醫藥學上可 "«•之用it ’其係用於製備治療癌症之藥物。 種調ip HSP-90之活性之方法，直勺人你 其包含使細胞與如請求 觸。15中任-項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接 種如請求項1之化合物或鹽與另一治療劑之組合 141663.doc 8 - 201010705 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   141663.doc