TW201000469A

TW201000469A - Oxo-imidazolyl compounds

Info

Publication number: TW201000469A
Application number: TW098115733A
Authority: TW
Inventors: David J Bearss; Hariprasad Vankayalpati; Yong Xu; Vincent A Fischetti; Charles Erec Stebbins
Original assignee: Supergen Inc; Univ Rockefeller
Priority date: 2008-05-12
Filing date: 2009-05-12
Publication date: 2010-01-01
Also published as: US20090298900A1; WO2009139870A1; EP2285802B1; US8759384B2; EP2285802A1; DK2285802T3; TWI452043B

Description

201000469 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於酮基咪唑化合物。具體而言，本發明係關於用於治療感染性疾病（包含細菌感染）之酮基-硫代-咪唑化合物。【先前技術】細菌感染仍成問題-尤其是發現對現有抗細菌藥物具有新抗性之個體。因此，業内仍需要可用於治療感染性疾病 (包含細菌感染）之新穎化合物。存在對細菌或動物中之一者具有特異性且不為另一者所用之2-差向異構酶。舉例而言，UDP-N-乙醯葡糖胺2-差向異構酶係用於動物細胞胺基糖代謝中之重要酶中間體。然而，細菌中並未發現UDP-N-乙醯葡糖胺2-差向異構酶。相反，細菌利用UDP-N-醯基葡糖胺6-磷酸酯2-差向異構酶。吾人已經確定可抑制革蘭氏（gram)陽性細菌特異性2 -差向異構酶之化合物。因此，該等化合物可用於干擾革蘭氏陽性細菌代謝而並不影響不利用革蘭氏陽性細菌特異性2-差向異構酶之宿主動物（包含人）。國際專利公開案第WO 2007062078號闡述製備含醯胺之雜環化合物作為血小板生成素活性調節劑。國際專利公開案第WO 2005016227號闡述篩選類肝素酶活化蛋白酶以供用於肝素之治療性分解。美國專利公開案第20050422 13號闡述篩選參與類肝素酶活化之蛋白酶及用於醫學用途之醫藥化合物。美國專利公開案第2002052396號、第2003195213 140159.doc 201000469 號及第2004198741號闡述羅丹寧（rhodanine)衍生物、其製備、組成、及治療或預防黃病毒科（Flaviviridae)家族病毒感染及相關疾病之方法。美國專利第5,998,447號及第 6,5 14,952號闡述製備5員雜環作為白細胞黏著抑制劑及 , VLA-4拮抗劑。 E.V. Leshcheva 等人，Izvestiya Bysshikh Uchebnykh Zavedenii, Khimiya I Khimicheskaya Teckhnologiya (2003), 46(5)，105-108 闡述4,4,6-三曱基-4H-吡咯并[3,2,1-1,】]喹啉- ξ ·. I, 2-二酮之新顆功能衍生物。R.T. Pardasani等人， Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002)，177(10)，2435-2443 闡述經由 1,2-二酮及 1,4-二酮與乙内醯硫脲之縮合來合成靛類染料前體及生物活性化合物。V. Chazeau等人，European Journal of Medicinal Chemistry (1992), 27(6)，615-625闡述關於具有潛在免疫調節及抗癌活性之5-亞芳基-2-乙内醯硫脲的研究。國際專利公開案第 EP 237138號闡述製備亞雜環基四氫噻唑衍生物作為醛糖 i；還原酶抑制劑，且闡述含有其之醫藥組合物。Μ.K. Rout, J. Indian chemical Society (1958)，35, 287-293闡述乙内醯硫脲衍生物及其在銀、汞及銅之評價中之用途。A. J. Hill — 等人，J. Amer. Chem. Soc., (1924), 46, 2806-2810闡述環酮之縮合反應：靛紅及靛紅α-氯化物對某些乙内醯脲之作用。【發明内容】本發明概言之係關於化合物及包括該等化合物之醫藥組合物，其中該等化合物具有如下列之一般結構⑴及（II): 140159.doc 201000469 (R2)m

(R3)m m

包含其立體異構體，前藥及醫藥上可接受之鹽，其中Ri、 R2、R3、R4及X、Y、Z、A及B如本文中所定義。本發明之該等化合物已用於廣泛範圍的治療應用中，且可用於治療疾病（例如感染該疾病至少部分地由細菌2_ 差向異構酶活性介導。因此，在本發明一態樣中，本文所述之化合物係調配成供投予至需要其之個體中之醫藥組合物。、另〜、樣中，本發明提供一種治療或預防感染之方法’該方法包括向靈而要此—治療之患者投予治療有效量之本文所述化合物成—1 戍匕括該化合物之醫藥上可接受之組合物。本發明另一^態揭4 μ ’、衣係關於抑制生物試樣中之2-差向異構酶 140159.doc 201000469 活性，該方法包括使該太物試樣與本文所述化合物或包括該化合物之醫藥上可接受之組合物相接觸。本發明另一態樣係關於抑制患者中細菌2-差向異構酶活性之方法，該方法包括向患者投予本文所述化合物或包括 - 該化合物之醫藥上可接受之組合物。可自各個化合物庫中獲知下列化合物：

140159.doc 201000469

140159.doc 201000469 非水解性細菌UDP-Ν-乙醯葡糖胺2-差向異構酶可催化 UDP-N-乙醯葡糖胺（UDP-GlcNAc)可逆轉化至UDP-N-乙醯甘露糖胺（UDP-ManNAc)(Kawamura 等人，J 5ζ·ο/ 254(17):8457-8465(1979)及 Kawamura 等人，价〇/ C/zem 253(10):3595_3601(1978))。後者係若干細菌細胞表面多糖以及腸道細菌共同抗原（ECA)之生物合成中間體。腸球菌共同抗原係腸内桿菌科家族所有成員共有之表面相關糖脂（Kuhn等人，FEMiS Mz'croWo/ 4(3):195-222, 58-464(1988))。UDP-GlcNAc 2-差向異構酶在革蘭氏陽性細菌多糖之生物合成中之重要性可藉由該等酶在諸如金黃色葡萄球菌（SYap/iy/occocMS awrews)及炭疽芽孢桿菌i/zrac/s)等物種中存在兩種功能性冗餘拷貝來證明。細菌差向異構酶係指雙功能哺乳動物UDP-GlcNAc 2-差向異構酶/ManNAc激酶，其係可將UDP-GlcNAc轉化成UDP及ManAc且將後者磷酸化成ManNAe 0-磷酸鹽之水解酶（Hinderlich等人，J 价〇/ C/zem 272(39):24313-24318(1997))。哺乳動物酶可催化唾液酸生物合成中之限速步驟且係人類中細胞表面唾液酸化的主要調節劑（Keppler 等人，Science 284(5418):1372-1376(1999))。細菌差向異構酶之獨特特徵在於其可藉由用作活化劑之受質UDP-GlcNAc達成之變構調節。在該活化劑不存在時，實際上在逆反應中沒有UDP-ManNAc發生差向異構 (Samuel 等人，1700(1):85-91(2004)) ’ 但當添加痕量UDP-GlcNAc時，反應即可進行直至達到其正 140159.doc 201000469 常平衡狀態。此表明酶需要UDP-GlcNAc來獲得催化感受態構象。在哺乳動物酶形式中不存在此需求。本發明係關於由式I表示之化合物：

或其醫藥上可接受之鹽，其中 X、Y、及Z各獨立為0、s、或nr4 ; A為芳基或雜芳基；或a為鹵素； B為單環芳基、雜芳基、或雜環基；或3為（：113 ;其中A 為iS素且B為CH3之情況不可出現於同一化合物中. R1在每一情況下皆獨立為C〇_4烷基； R2在每一情況下皆獨立為c〇_4烷基、Ci 4烷氧基、鹵素、-CF2H、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5 ; R3在每一情況下皆獨立為C0_4烧基； R4在每一情況下皆獨立為CQ_4烷基、或單環芳某、雜芳基、或雜環基； η為〇、1或2 ;且 m及m m各獨立為0、1、2、3、4、或5。本發明亦係關於由式II表示之化合物： 140159.doc -10- 201000469

(II) 其中或NR4

或其醫藥上可接受之鹽 y、z各獨立為〇、s A為芳基或雜芳基；

V 2 •一％雊磙巷， R在每一情況下皆猸白獨立為c〇_4烷基、Cl 素、-CF2H、-CF3、-〇rF 。υ<^3、-SCF3、-SF5 ; R3在每一情況下皆獨立為C0_4烧基；燒氧基、鹵 R4在每一情況下皆獨立基、或雜環基； η為0、1或2;且為CQ_4烷基、或單環芳基、雜芳 m及mm各獨立為〇、}、2、3、4、或5。在一態樣中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z 為Ο，Y為S，且其他變量如上文對於式〗所定義。在該態樣一實施例中，本發明係關於由式τ表示之化合物，其中Ζ為0 ’ γ為s，Α為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。在該態樣另一實施例中，本發明係關於由式1表示之化合物，其中Z為0，Y為s，B為芳基，且其他變量如上文對 140159.doc 201000469 於式i所定義。在該態樣又一實施例中，本發明係關於由式！表示之化合物，其中Z為O’ Y為S，A為芳基，B為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。在該態樣再一實施例中’本發明係關於由式〗表示之化合物，其中Z為Ο, Y為S，A為苯基’ B為苯基，且其他變量如上文對於式I所定義。在該態樣再一實施例中，本發明係關於由式丨表示之化合物，其中Z為〇, Y為S，X為S，且其他變量如上文對於式I所定義。在該態樣再一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物，其中Z為0，Y為S，x為S，A為芳基，B為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。在該態樣另一實施例中’本發明係關於由式I表示之化合物’其中z為O’ Y為S ’ X為0’且其他變量如上文對於式I所定義。在該態樣再一實施例中，本發明係關於由式I表示之化合物’其中Z為O’ Y為S ’ X為O’ A為芳基，b為芳基，且其他變量如上文對於式I所定義。在另一態樣中，本發明係關於由式π表示之化合物，其中Z為O’ Y為S，且其他變量如上文對於式Η所定義。在該態樣一實施例中，本發明係關於由式π表示之化合物，其中Ζ為Ο，Υ為s，Α為芳基，Β為芳基，且其他變量如上文對於式II所定義。 140159.doc -12· 201000469 在該態樣另一實施例中，本發明係關於由式II表示之化 •合物，其中Z為〇，γ為s，A為苯基，B為苯基，且其他變量如上文對於式II所定義。本文所用之「C〇_4烧基」用於意指在直鏈或支鏈構型中具有0至4個碳-亦即〇、i、2、3、或4個碳之烷基。當烷基係末端基團時，不含碳之烷基為氫。當烷基係橋聯（連接）基團時’不含碳之烷基為直接鍵。

除非另有所指，否則本文所用之「烷基」、「烯基」、及「炔基」包含直鏈或支鏈構型。低碳烷基、烯基、及炔基具有1至6個碳。高碳烷基、烯基、及炔基具有多於6個碳。「=非另有所指’否則本文所用術語.「芳基㈣）」及 “方基（ar)」已為化學工作者所熟知且包含（例如）苯基及奈基。較佳為笨基、萘基、f笨基及二曱苯基。除非另有所指，否則本文所用術語「雜芳基如_或基et⑽aryi)」已為化學工作者所熟知且包含（例如）。比啶匁尸/T指 f玄旁m「用之雜環基（hetcyclyl)」 (亦稱作「雜環基（het⑽cy 且含右* , )」）已為化學工作者所熟知且3有至少—個N、s或〇雜和 '部分飽和οσ ^ 、原子，且包含飽和、不儉例如，。m (除非扣疋為單環）雜環基團，比各基、吡咯啉基、味啶基、吡噑Λ、哧基、吡唑基、吡啶基、嘧来％、噠嗪基、三畔唑啶基、哌嗦A ^ 基、四唑基、吡咯啶基、咪土瓜啶基、哌嗪基、古r # 巧呢嗪基、吲哚基、異吲哚 140159.doc 201000469 基、吲唤基、苯并味°坐基、啥琳基、異喹I基、咪唑并°比 σ定基、吲唾基、苯并三α坐基、四°坐并σ荅嗪基、°比喃基、°夫喃基、1Η-四氫°比喃基、四氫11夫喃基、嗟吩基、°惡唑基、異嗔11坐基、噁二σ坐基、11惡唾琳基、嗎琳基、苯并°夫喃基、苯并σ惡唾基、苯并°惡二α坐基、°塞唾基、嗔二唾基、°塞吐°定基、苯并嘆唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、或苯并二氧基及諸如此類。除非另有所指，否則本文所用之「鹵素」係氟、氣、溴或蛾。上式I及II並未示出在某些位置之確定立體化學結構。本發明包含式I及II之所有立體異構體及其醫藥上可接受之鹽。另外，亦包含若干立體異構體之混合物以及經分離之特定立體異構體。在用於製備該等化合物之合成程序期間，或在使用彼等熟習此項技術者所熟知之外消旋作用或差向異構化作用程序期間，該等程序之產物可為若干立體異構體之混合物。本發明亦涵蓋包括式I或II之化合物以及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。較佳地，組合物包括醫藥上可接受之載劑及無毒治療有效量之上述式I或II化合物（或其醫藥上可接受之鹽或Ν-氧化物）。另外，在該較佳實施例内，本發明涵蓋藉由抑制細菌2-差向異構酶活性來治療疾病之醫藥組合物，其包括醫藥上可接受之載劑及無毒治療有效量之上述式I或II化合物（或 140159.doc -14- 201000469 其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物）。本發明之化合物及組合物可有效地治療哺乳動物（例如，人）。術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒鹼或酸製得之鹽。當本發明化合物為酸性時，其相應鹽可方便地自醫藥上可接受之無毒鹼（包含無機鹼及有機鹼）製得。衍生自該等無機鹼之鹽包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽 (銅鹽及亞銅鹽）、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽（錳鹽及亞錳鹽）、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽，等等。尤佳者係銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包含一級胺鹽、二級胺鹽、及三級胺鹽、以及環胺鹽及取代胺（例如天然存在及合成之取代胺）鹽。可形成鹽之其他醫藥上可接受之有機無毒鹼包含離子交換樹脂，例如，精胺酸、甜菜驗、咖啡因、膽驗、Ν',Ν'-二节基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二曱基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、Ν-乙基嗎啉、Ν-乙基六氫吡啶、葡萄糖胺、胺基葡萄糖、組胺酸、哈胺、異丙胺、離胺酸、曱基葡萄糖胺、嗎琳、°底°秦、六氫°比σ定、聚胺基樹脂、普魯卡因（procaine)、嘌吟、可可驗、三乙胺、三曱胺、三丙胺、胺丁三醇及諸如此類。當本發明化合物為鹼性時，其相應鹽可方便地自醫藥上可接受之無毒酸（包括無機酸及有機酸）來製備。該等睃包含（例如）乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、穀胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙 140159.doc •15- 201000469 磧馱、礼酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、肖次又髮奈甲酸、泛酸、鱗酸、琥珀酸、硫酸、酒石敲、對曱基苯磺酸及諸如此類。尤佳者係檸檬酸、氫溴酉夂、鹽酸、馬來酸、石舞酸、硫酸、甲磺酸、及酒石酸。本孓明醫藥組合物或本發明方法所用之醫藥組合物包括乍為活！·生成份之由式表示之化合物（或其醫藥上可接文之鹽或Ν-氧化物）、醫藥上可接受之載劑及(視需要)其他 :療性成份或辅助劑。該等组合物包含適宜口服、經直腸外放及非經腸（包含皮下、肌内及靜脈内）投予之纽合 4在任既疋情況下之最適宜途徑將端視特定主體、投予活性成份所針對症狀之性質及嚴重程度合物可方便地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中已熟知之任何方法來製備。接戈中，本發明之式1所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或Ν-氧化物可作為活性成份與習之醫藥載劑組合成均勻混合物㈣配技* 可採用各種形式之載劑。例如，口服或非脈内)形式。因此，本發明之醫藥組合物可以口服投予之離散單位存在，例如 ^於之勝!:藥丸或錠劑。另外，該等組合==成份粒冷液、水性液體中之懸浮液、非水性液體^勺顆液或油包水液體乳液存在。除上述常見二。油乳示之化合物或其醫藥上可接受之越式I所表控釋放裝置及/或輸送裝置來：::：可藉由受寺組合物可藉由任 140J59.doc •16- 201000469 何製藥方法來製備。一般而言’言玄等方法包含將活性成份與構成一或多種必需成份之载劑組合之步驟。一般而言，該等組合物係藉由充分且均句混合活性成份與液體載劑或微細固體載劑或二者來製備。然後，可方便地將該產物製成期望形式。因此，本發明之醫藥組合物可包含醫藥上可接受之載劑及式I或II化合物或其醫藥上可接受之鹽或N_氧化物。式工

或Π之化合物或其t藥上可接受之鹽或N_氧化物亦可與一或多種其他治療活性化合物一同包含於該等醫藥組合物中。本發明醫藥組合物包含含有化合物或其醫藥Μ 接受之鹽或Ν-氧化物之醫藥上可接受的脂質體調配物。所用醫藥載劑可為（例如）固態、液態或氣態。固體載劑之實例包含乳糖、白土、蔬糖、滑石、明膠、緩脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液態載劑之實例係糖水化生油、撖；ρ見油、及水。氣態載劑之實例包含二氧化碳·及氮氣。在衣備口服劑型組合物時，可使用任何適宜之醫藥介質。舉例而言，可使用水、二元醇、油、醇、矯味劑、保存劑、著色劑及諸如此類來形成口服液體製劑(例如，懸净液'酏劑及溶液）；@可使用諸如澱粉、糖、微晶織維素稀釋齊丨le粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸&此類等載劑來形成口服固體製劑（例如，粉末、膠囊及錠劑）。藉由使用固體醫藥载劑，錠劑及膠囊因其投予便利 140159.doc •17· 201000469 性而係較佳之口服劑型單元。視需要，可藉由標準水性或非水性技術來塗覆錠劑。含有本發明組合物之錠劑可藉由壓製或模製來製備，其中視需要可含有-或多種輔助成份或輔助劑。壓製鍵劑可藉由在適宜機器中壓縮呈自由流動形式（例如粉末或顆粒）之活性成份來製備，該活性成份視需要可與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑或其他此類賦形劑混合。舉例而言，該等賦形劑可為：惰性稀釋劑，例如1 酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒及崩解劑，例如，玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。可不對錠劑實施塗覆，或其可藉由已知技術將其塗覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且由此可長時間提供持續作用。舉例而言，可使用諸如單硬脂酸甘油自旨或二硬脂酸甘油醋等延時材料。在硬貝明膠膠囊中，活性成份與惰性固體稀釋劑（例如炭馱鈣、磷酸鈣或南嶺土）混合。在軟質明膠膠囊中，活性成份與水性或油性介質（例如，花生油、液體石蠟或橄欖油）混合。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之粉末化合物之混合物製得。每一錠劑較佳含有約〇·5 mg至約5 g活性成份且每一藥丸或膠囊較佳含有約0.5 mg至約5 g之活性成份。舉例而言，欲供口服投予人體之調配物可含有約〇·5 mg 至約5 g活性藥劑，其與可佔總組合物約5%至約95%之適 140159.doc -18- 201000469 當且方便之量的載劑材料混合。單位劑型通常含有約！叫至約2 g活性成份’典型上為25叫、5〇叫、⑽mg、2〇〇 mg、 mg、400 mg、5〇〇叫、_ 叫、綱叫、或 1 000 mg。可將適用於非經腸投予之本發明醫藥組合物製成活性化合物於水中之溶液或懸浮液。可納入適宜之表面活性劑，例如經基丙基纖維素。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇及其於油中的混合物中製備。另外，可納入保存劑來防止微生物之有害生長。 ^適於注射用之本發明醫藥組合物包含無菌水性溶液或分 :液：另夕卜’該等組合物在用於實時製備該等無菌可注射 :液或分散液時可呈無菌粉末形式。在所有情況下，最終可注射形式皆必須無菌，且實質上必須為流體以便容易注 t。醫藥組合物在製備及儲存條件下必須穩定；因此，較 :應使其免受微生物(例如，細菌及真菌)的污染作用。載剑可為洛劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇 ({歹1】士口，皆 » 、 / 、丙二醇及液態聚乙二醇）、植物油及其適宜混合物。本七月之邊藥組合物可呈適宜外敷使用之形式，例如，氣溶膠、乳霜^上 ^ 权貧、洗劑、撒粉或諸如此類。另外，該等、‘且口物可呈適用於經皮裝置之形式。該等調配物可使用，發明式I或II所表示之化合物或其醫藥上可接受之Ν_ 氧化物經由習土 + 处理方法來製備。舉例而言，乳霜或軟客專鲁由入 ^ 曰方式製備：將親水材料與水以及約5重量％至 140159.doc -19- 201000469 約ίο重量％之該化合物混合以製備具有期望稠度之乳霜或軟膏。本發明之醫藥組合物可呈適於直腸投予之形式，其中載劑為固體。較佳地，混合物可形成單位劑量栓劑。適宜載劑包含可可脂及其他業内常用材料。栓劑可方便地藉由首先此合組合物及軟化或溶融载劑繼而在模具中實施冷卻及成型來形成。除上述載劑成伤外’上述醫藥調配物可適宜地包含一或多種額外載劑成份，例如，稀釋劑、緩衝劑、矯味劑、黏合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、保存劑（包含抗氧化劑）及諸如此類。另外，可包含其他輔助劑以使該調配物與預期接受者的血液等滲。含有式丨或述化合物或其醫藥上可接受之鹽或Ν -氧化物之組合物亦可製成粉末或液體濃縮物形式。通常，約0.01 mg/kg至約150 mg/kg體重/天之劑量可用於治療細菌感染症狀’或使用約〇 · 5 mg至約1 0 g/患者/天的劑量。舉例而言，細菌感染患者可藉由投予約〇〇1 mg 至100 mg化合物/公斤體重/天（或約0.5 mg至約7 g/患者/天）來有效治療。同樣，金黃色葡萄球菌（MRSA)、表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)、釀膿鍵球菌（Streptococcus Pyogenes)、鍵球菌性肺炎（streptococcus pneumonia)、無乳鏈球囷（Streptococcus agalactiae)、C群鏈球菌（Group C streptococcus)、G群鍵球菌（Group G streptococcus)、糞腸 140159.doc -20- 201000469 球菌（Enterococcus faecalis)、屎腸球菌（Enterococcus faecium)、炭疽桿菌、蠟狀芽孢桿菌（BaciUus cereus)、大細才干痛（Escherichia coli)、綠膿桿菌（pseud〇monas areuginosa)、腦膜炎奈瑟球菌（Neisseria meningitides)、或淋病奈瑟球菌 (Neisseria g〇norrh〇eae)之感染可藉由投予約〇〇1至1〇〇 mg 化合物/公斤體重/天（或約〇.5 mg至約7 g/患者/天）來有效治療。然而，應瞭解，用於任一特定患者之具體劑量取決於多種因素，其包含患者年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、投予時間、投予途徑、排泄速率、藥物組合及經受治療之特定疾病的嚴重程度。本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽或N_氧化物亦可與其他抗感染治療化合物一起有效地投予。舉例而言，抗生素及抗病毒劑可為本發明化合物之較佳助劑。因此，本發明包含包括幻仙所表示化合#或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物、及抗生素藥劑或抗病毒抑制劑之組合物。每種成份之含量可為其單獨使用時之治療有效量—在此情況下，加性效應可克服對單—療法治療具有抵抗性之感染。任-者之量亦可低於治療量以盡可能減少不良作用，尤其對於敏感性患者而言。因此，本發明組合物包含式⑷工化合物、或其醫藥上可接受之鹽或N-氧化物、及抗病毒或抗生素藥劑。除抗感染劑外，本發明化合物或其醫藥上可接受之K N-氧化物亦可與其他治療性化合物一起有效地投予。：例 140159.doc 201000469 而言，可有效地改進不良副反應之治療劑可為本發明化合物之較佳助劑。本發明之代表性實例總結於下表1中：式I之一般合成方法：

反應圖1 向存於5 mL乙酸中之酮基-硫代-咪唑化合物（1.0當量）及芳醛（1.0當量）之混合物中添加β-丙胺酸（2.69 mg, 0.030 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170°C且保持30 min。冷卻所得反應混合物並去除溶劑。使用MeOH/DCM(2-7°/〇之分配溶劑系統（ration solvent system))藉由管柱層析來獲得純淨產物。 140159.doc -22- 201000469 式II之一般合成方法：

向存於5 mL乙酸中之酮基-硫代-咪唑化合物（丨.〇當量）及二氫吲哚-2,3-二酮（1.0當量）之混合物中添加〇·5 mL乙酸肝並將其加熱至8(TC且保持2 h。將所得反應混合物冷卻並將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態。使用MeOH/DCMQ-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來實施純化，進而可提供紅色固體之純淨產物。表1實例：實例調配物/MW 結構 ~^^ 1 C2〇Hi4BrN3〇4S MW: 472.31 % o： 0

140159.doc -23- 201000469

實例調配物/MW 結構 2 C20H13BrClN3O4S MW: 506.76 HN-^C H 〇 3 C23H17C1N203S2 MW: 468.04 4 C24H20N2O4S2 MW: 464.09 If 5 C23H17C1N204S MW: 452.06 〇H〇 c,u ' 6 C23H16C12N204S MW: 487.06 ohO ci\J! 〇J^r 7 C23H17BrN203S2 MW: 511.99 〇H〇 ΒΓ^Χ sVrs 8 C23H17FN2O3S2 MW: 452.07 〇H0 XX s Vrs jry/-NH 140159.doc -24- 201000469 實例調配物/MW 結構 9 C23H16BrClN204S MW: 529.97 。/p ：Xl 10 C23H17BrN204S MW: 497.36 BrV\ 0 τ 11 C23H16BrClN203S2 MW: 547.87 p oh BrV\ 0<T cx\^s 12 c24h17f3n2o5s MW: 502.46 〇H0 F3co β 13 C18H14C12N204S MW: 425.29 OH I 14 c23h17i1n2o4s MW: 544.36 〇„0 15 0]7Η]3ΒγΝ2〇3^2 MW: 437.33 140159.doc -25- 201000469 表2，SGI化合物對於金黃色葡萄球菌MRSA及炭疽桿菌之抑制活性。抑制活性濃度，μΜ 實例1 實例2 實例3 實例4 實例5 實例6 實例7 30 88.02 98.76 100.00 100.00 99.71 96.71 96.71 炭疸桿菌 10 2.50 40.22 100.00 0.00 68.90 99.55 97.71 3 11.29 -5.40 -3.85 4.99 96.18 67.90 30 -2.22 93.83 90.97 18.49 86.63 94.51 91.14 MRSA 10 -8.00 -19.36 -1.47 -13.24 -16.90 98.71 91.14 3 -11.91 -2.94 -2.94 -13.52 -3.72 -19.16 抑制活性濃度，μΜ 實例8 實例9 實例10 實例11 實例12 實例13 炭疽桿菌 30 98.76 98.08 98.83 94.47 96.58 93.95 10 6.99 98.08 98.83 8.15 96.69 97.18 3 0 98.08 72.63 19.46 8.01 4.13 MRSA 30 46.21 95.65 95.36 -0.89 95.15 92.90 10 -24.79 95.65 92.50 -7.45 -6.26 4.53 3 -15.78 17.90 -9.55 -1.32 -2.47 所主張之化合物可藉由取代乙内醯硫脲與相應醛、酮或其他反應性物質之縮合反應（諾文葛耳（Knoevenagel)反應）製得。（Londhe, A.等人，J. i/eierocjc/· CAem. 2005，15, 137-140。）反應條件之選擇對於縮合反應至關重要。最常用之鹼性縮合條件並不適用於製備過程，此乃因取代乙内醯硫脲易受鹼影響且其在鹼性介質及高溫下會立即分解。因此，吾人研究了兩種適用於取代乙内醯硫脲縮合反應之反應條件。起始材料乙内醯硫脲係藉由有效硫代羰基試劑 1, Γ-硫代羰基二咪唑與二肽Gly-DL-Phe之環化反應製得。 (Charton, J.等人，5/007. CTze/w. Leii. 2005，15，4833- 4837。）第一種方法係使用乙酸酐作為促進劑且縮合反應易於在80°C下發生且保持2 h。（Hui，Y.-H.等人，；Tow力·仇似⑽ 2006, 26, 391-395)。第二種方法係使用β-丙胺酸作為觸媒（其 140159.doc -26- 201000469 為中性胺基酸），且縮合反應在微波輻照下在30 min内可提供良好產率。（Prout, F. S.等人，J. Org. Chem. 1953, 18, 928-33)。實例實例1 : 2-(4-(5-溴-2-氧代吲哚-3-亞基）-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基）-3-苯丙酸，SGI-4003。

合成2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基）-3-苯丙酸。

向存於 20 mL無水 THF 中之 Gly-DL-Phe(1.0 g, 4.50 mmol) 及DIPEA(2.61 g，20.25 mmol)之混合物中添加1,1'-硫代魏基二咪。坐（1.203 g, 6.75 mmol)且將其加熱至回流並保持過夜。將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態且使用乙酸/DCM(0-5°/〇之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.85 g、 3_22 mmol，黃色固體）。波譜數據：W-NMR (CD3OD/300 140159.doc -27- 201000469 MHz):6.45 (m, 5H), 4.80 (dd, J=11.7, 5.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.87 (dd, J=13.8, 11.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=14.4, 5.4 Hz, 1H)。MS (ES + , m/z): 265.0 (M++1，70.0)。向存於5 mL乙酸中之2-(5 -嗣基-2-硫代σ米α坐咬-i-基）_3_ 苯丙酸（0.130 g, 0.492 mol)及 5-溴二氫吲哚-2,3-二酮（0.101 g, 0.447 mmol)之混合物中添加0.5 mL乙酸酐並將其加熱至 80°C且保持2 h。將所得反應混合物冷卻且將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態。使用MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析實施純化後，可獲得實例1之紅色固體純淨產物（0.062 g, 0.131 mmol)。波譜數據：h-NMR (CD3OD/300 MHz): 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 5H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J=11.6，5.6 Hz，1H), 3.61 (m，J=14.4，5.4 Hz, 2H)°MS (ES +，m/z): 472.0 (M+，100.0)。實例2 : 2-(4-(5-溴-6-氣-2-氧代吲哚-3-亞基）-5-酮基-2-硫代σ米唾α定-1 -基）-3 -苯丙酸。

向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基）-3-本丙酸（0.200 g，0.757 mmol)及 5-漠-6-氯-二氫0引°朵-2,3-二酮（0.179 g, 0.6 88 mmol)之混合物中添加〇.5 mL乙酸酐並將其加熱至80°C且保持2 h。將所得反應混合物冷卻且將所 140159.doc -28- 201000469 得反應混合物濃縮至乾燥狀態。使用Me〇H/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析實施純化後，可獲得實例2之紅色固體純淨產物（0.109§，0109111111〇1)。波譜數據：1士 NMR (CD3OD/300 MHz): 8.94 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.15 (m, 6H)，5.54 (m, 1H)，3.53 (m, 2H)。MS (ES +，m/z): 508.0 (M+, 80.0)。實例3 : 2-(4-((5-(4-氯苯基）噻吩-2-基）亞甲基）-5-_基-2-硫代°米。坐11定-1-基）-3-苯丙酸。

向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪η坐〇定基）_3_ 苯丙酸（0.080 g, 0.304 mmol)及5-(4-氯苯基）喧吩_2_甲搭 (0.068 g, 0.304 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸（2.7 mg， 0.03 0 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170°C且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7°/。之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（〇_11〇 g，0.235 mmol，紅色固體）。！h_NMR (CD3OD/3OO MHz)： 7.66 (dd, /=8.7, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (dm, J=\2.6 Hz, 2H), 7.40 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.18 (m5 5H), 6.69 (s, 1H), 5.65 (dd, 7=12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J=13.8 12.0 Hz，1H)，3.51 (dd，J=14.4, 4.5 Hz, 1H)。MS (ES + m/z): 469.5 (M++1，30.0)。 140159.doc •29· 201000469 實例4 : 2-(4-((5-(4-曱氧基苯基）噻吩_2-基）亞曱基基-2-硫代咪唑啶-1-基）-3-苯丙酸

EX. 4 /-\ho

'~(, /^° + 〇 /SV^° β-丙胺酸 /AeOH N~f / \=/ ~VJ 170°C/30 min ς=< ) 53% s Ν’ Η 向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基_2-硫代咪唑咬_ι_基）_3 笨丙酸（0.080 g，0_303 mmol)及5-(4_曱氧基苯基）噻吩_2甲醛（0.066 g，0_303 mmol)之混合物中添加丙胺酸（2的 0.030 mmol)並在微波輻照下將其加熱至n〇t：且保持 min °將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用

Me〇H/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.075 g ’ 0.162 mmol，紅色固體）。丨h nmr (CD3OD/3OO MHz): 7.62 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.27 (d, 1=13.2 Hz, 1H)S 6.94 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (m, 2H) 〇 MS (ES + , m/z): 465.1 (M++1, 20.0)。實例5 : 2-(4-((5-(4-氯苯基）咬喃_2_基）亞甲基）_5_嗣基-2_ 硫代咪唑啶-1 -基）-3-苯丙酸

140159.doc •30- 201000469 向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代味唾唆-i_基）_3_ 苯丙酸（0.080 g，0.304 mmol)及5-(4-氯苯基）嗟吩_2-f酸· (0.063 g，0.304 mmol)之混合物中添加β-丙胺酸（2.7 mg， 0·030 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170°C且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7°/〇之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純

淨產物（0.038 g，0.084 mmol，紅色固體）。ijj-NMR

(CD3OD/3OO MHz): 7.81 (dm, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (dm, J =9.3 Hz, 2H)，7.14 (m, 5H), 6.98 (s，2H), 6.42 (s，1H)，5.51 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, «7-11.7, 11.0 Hz, 1H)，3.55 (dd J=15.3, 3·9 Hz，1H)。MS (ES., m/z): 451.1 (M.-l, loo.o)。實例6 : 2-(4-((5-(3,4-一鼠本基）°夫0南-2-基）亞曱基）_s_酮基-2-硫代_ °坐α定-基笨丙酸

向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶—^基）—、苯丙酸（0.055 g, 0.207 mmol)及5-(3,4-二氯-苯基）噻吩_2曱醛（0.050 g, 0.207 mmol)之混合物中添加卜丙胺酸（ι·8邮， 0.021 mmol)並在微波輕照下將其加熱至1且保待30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0_060 g，0.123 mmol，紅色固體）。]h_nmr 140159.doc -31 - 201000469 (CDCI3/CD3OD/300 MHz): 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, /=8.7，2.4 Hz，1H), 7_44 (d, /=2.7 Hz, 1H)，7.17 (m, 6H)， 6.85 (m, 1H), 6.42 (s5 1H), 5.61 (dd, 7=11.1, 5.4 Hz, 1H), 3.66 (m，1H), 3_53 (m，1H)。MS (ES — , m/z): 585,3 (M—， 100.0) ° 實例6E : (E)-2-(4-((5-(3,4-二氯苯基）呋喃-2-基）亞甲基）-5-酮基-2-疏代咪嗅。定-1-基）-3-苯丙酸向存於10 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基）-3-苯丙酸（0.110 g，0.416 mmol)及 5-(3,4-二氯-苯基）噻吩-2-甲醛（0.100 g, 0.416 mmol)之混合物中添加β_丙胺酸（1.8 mg， 0.021 mmol)並將其加熱至80°C且保持16 h。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用Me〇H/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.070 g，0.144 mmol，紅色固體）。藉由在己烷及DCM之混合物中實施重結晶來將產物進一步純化並獲得純淨的E異構體。1 H-NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz): 7.84 (d, /=2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.7，2.4 Hz，1H)，7.44 (d，J=2.7 Hz, 1H)，7.17 (m, 6H)， 6.85 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.61 (dd, J=ll.l, 5.4 Hz; 1H), 3.66 (dd, J=14.1, 12.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, 7=14.1, 5.1 Hz, 1H)。MS (ES·，m/z): 585.3 (M·，loo.o)。實例7 : 2-(4-((5_(4-漠苯基）。塞吩_2_基）亞曱基）_5_酮基_2-硫代咪唑啶-1-基）-3-苯丙酸 J40J59.doc -32- 201000469

向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基_2-硫代咪唑啶-1-基）_3_ 苯丙酸（0.100 g，0.378 mmol)及5-(4-溴苯基）噻吩-2-曱酸 (0.101 g，0.3 78 mmol)之混合物中添加β_丙胺酸（3 37 mg， 0.03 8 mmol)並在微波輻照下將其加熱至170且保持30 (min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7%之分配浴劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.120 g ’ 0.234 mmol，紅色固體）。ih_nmr (CD3OD/3OO MHz). 7.84 (m，1H)，7.63 (m, 1H), 7.50 (m 3H), 7.15 (m, 6H), 6.69 (s, 1H), 5.66 (dd, /=11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=14.4, 12.0 Hz, 1H), 3.51 (dd5 7=10.5, 5.1

Hz，1H)。MS (ES+, m/z): 511.3 (M、l, 100.0)。實例8 : 2-(4-((5-(4-氟苯基）噻吩_2_基）亞曱基）_5_酮基-2_ i 硫代σ米η 坐°定-1 -基）-3 -苯丙酸

向存於5 mL乙酸中之2-(5 -酮基_2_硫代咪唑啶_丨_基）_3_ 苯丙酸（0.100 g，0.378 mmol)及5_(4_氟苯基）噻吩_2尹醛 (0.078 g，0.378 mm〇1)之混合物中添加卜丙胺酸（3 37 mg. 140159.doc •33- 201000469 0.038 mmol)並在微波輻照下將其加熱至i70°C且保持3〇 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.125 g，0.276 mmol，紅色固體）。ih_NMr (CD3〇D/300 MHz): 7.71 (m, 2H), 7.52 (d, 7=4.5 Hz, iH) 7.43 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 7H), 6.69 (s, 1H), 5.66 (dd, /=11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, «/=14.4，11.7 Hz, ih) 3.51 (dd, /=10.5, 5.1 Hz, 1H) 0 MS (ES , m/z): 451.4 (M'-l 45.0)。實例9 : (E)-2-(4-((5-(4-溴-3-氯苯基）呋喃-2_基）亞甲基）_ 5-酮基-2-硫代咪°坐β定-1-基）-3-苯丙酸

向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-丨-基卜夂苯丙酸（0.045 g，0.175 mmol)及 5-(4-溴-3-氯-苯基）噻吩 _2_ 曱醛（0.050 g, 0.175 mmol)之混合物中添加β_丙胺酸（16 mg，0·01 8 mmol)並在微波輕照下將其加熱至1 70°C且保持 3 0 min。將所得反應混合物冷部並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.075 g，〇.141 mmo卜紅色固體）。實例10 : (E)-2-(4-((5-(4-溴苯基）呋喃-2-基）亞甲基）_5-酮基-2-硫代咪唑啶-卜基）·3 -苯丙酸 140159.doc •34- 201000469

向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基）_3_ 苯丙酸（0·053 g，0.199 mmol)及5-(4-漠苯基）嗟吩-2-曱越 (0.05 0 g, 0.199 mmol)之混合物中添加β_丙胺酸（18 mg， 0.020 mmol)並在微波輪照下將其加熱至.170°C且保持30 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.060 g ’ 0.120 mmol，紅色固體）。 (CD3OD/3OO MHz): 7.83 (dm, 7=9.0 Hz, 2H), 7.44 (dm, J=9.3 Hz, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 6.47 (s, 1H),

5_64 (d，/=8.7 Hz, 1H)，3.69 (m, 1H), 3.49 (m, 1H)。MS (ES-，m/z): 495.2 (M-，80.0)。實例11 : \ .Br ,s、Pd(PPh3)4/二噁烷 + Bu3Sn-

INT-4027 K ^ "Cl 回流/5 hr 70% DMF/POCI3/DCE 回流/5 hr 64% Br

(2-(4-溴-3-氯苯基）噻吩：INT_4027。 140159.doc -35- 201000469

Br

INT-4027 在氮氣環境下將存於30 mL二噁烧中之1 -溴_2-氯-4-碘苯 (2.0 g，6.30 mmol)、2-三丁基曱錫烷基噻吩（2.352 g，6.30 mmol)及 5% 等效量之 Pd(PPh3)4 (0.364 g，0.315 mmol)的混合物回流5 h。冷卻並蒸發溶劑後，將殘餘物溶於5〇 mL EtOAc中。添加30 mL 10〇/〇 KF並將溶液在室溫下攪拌30 min。藉由過濾去除所得沉澱物。使用水（2〇 ^1^x3)洗滌溶液’且使用Na2S〇4將其乾燥並濃縮。使用EtOAc/己烧（1-3°/〇之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（丨2 g， 4.39 mmol，白色固體）。iH-NMR (CDCl3/300 MHz): 7.74 (d, /=2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, /=7.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 3H), 7·14 (m，1H)。MS (ES_, m/z): 529.2 (M+-Br, 20.0)。 2-(4-溴-3-氯苯基）噻吩：inT-4028。

INT-4028 向1.2 mL DMF及5 mL 1，2-二氣乙烷之溶液中緩慢添加存於 5 mL 1，2-二氣乙烷中之p〇ci3 (0.68 mL, 7.3 mmol)溶液，且在〇-5°C下攪拌20 min。在10°C以下於i〇 min内向反應混s物中緩慢添加存於5 mL 1,2-二氯乙燒中之inT-4027 g，3.66 mmol)溶液，且在回流下將混合物攪拌17 h。將所得溶液傾倒至冷50% K0H (10 mL)中且使用乙酸乙酯進行萃取。使用5% HC1、水及鹽水連續洗滌萃取物，且在 140l59.doc -36- 201000469

MgSCU中將其乾燥。在低壓下蒸發乙酸乙酯溶液以獲得殘餘物，使用EtOAc/己烷（1-3%之分配溶劑系統）藉由管柱層析對殘餘物進行純化。可獲得純淨產物（0.710g，2^5 mmol，白色固體）。i-NMR (CDCl3/300 MHz): 9.96 (s 1H), 7.81 (d, 7=2.7 Hz, 2H), 7.73 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H)。MS (ES_, m/z): 301.1 (M++1，20.0)。 (E)-2-(4-((5-(4-漠-3 -氣苯基）°塞吩-2-基）亞甲基）_5_酮基_ 2-硫代咪唑啶-1-基）-3-苯丙酸，實例11

向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶_；[_基）_3_ 苯丙酸（〇.〇44g, 0.175 mmol)及 5-(4-溴-3-氯-笨基）噻吩-2- 甲醛（0.050 g，0.166 mmol)之混合物中添加0_丙胺酸〇 6 mg, 0·01 8 mmol)並在微波輕照下將其加熱至17〇°c且保持 3 0 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（〇·〇75 g ’ 0.141 mmol，紅色固體）。Ih-NMR (CDCI3/3OO MHz): 9.88 (br, 1H), 8.92 (br, 1H)S 7.65 (m, 2H), 7.31 (m, 8H), 6.85 (s, 1H), 5.76 (dd, J=ll.l, 5.4 Hz, 1H)，3.70 (m, 2H)。MS (ES·，m/z): 545.2 (M·，100.0)。實例12 : 2-(4-((5-(4-三氟甲氧基苯基）噻吩_2_基）亞曱 140159.doc •37· 201000469 基）-5-酮基-2-硫代咪唑啶-1-基）-3-苯丙酸

向存於5 mL乙酸中之。〃一 “ 苯丙酸（0.031 g，0·117 吩-2-甲醛（0.030 g，0.117 mmol)之混合物中口 w Y添加β-丙胺酸 (1.042 mg, 0.012 mmo丨）並在微波輻照下將其加熱至17代且保持3 0 min。將所得反應混合物冷卻並去&々

MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.035 g ’ 0.069 mmol，紅色固體）。1h nmr (CD3OD/300 MHz): 7.91 (m，2H)，7.32 (d，>9.0 Hz 2H) 7.14 (m, 5H), 7.02 (m, 2H)5 6.47 (s, 1H), 5.64 (dd, 7=11.1, 5_4 Hz, 1H)，3.70 (dd，J=14.1, 12.6 Hz, 1H), 3 53 (dd «7=14.1，5.1 Hz, 1H)。MS (ES., m/z): 501.4 (M' 100 〇)。實例13 : 2-(4-((5-(3,4-二氣苯基）吱喃_2-基）亞曱基）_5_ 酮基-2-硫代咪唑啶-1 -基）丁酸

向存於10 mL無水THF中之2-(2-胺基乙醯胺基）丁酸（0.5 g, 3.12 mmol)及 DIPEA(1.812g, 14.05 mmol)之混合物中添加 140359.doc -38- 201000469 u’-硫代羰基二咪唑（0.834 g，4 68 mmol)且將其加熱至回流並保持過夜。將所得反應混合物濃縮至乾燥狀態且使用乙酸/DCM(0-5%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物2-(5-酮基-2-硫代咪唑啶-i_基）丁酸（0.24 g，1187 mmo1，黃色固體）。(CD3OD/300 MHz): 5.21 (dd ^=10-5, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (d, J=5A Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 0.90 (t，J=7.2 Hz，3H)。MS (ES +，m/z): 200.9 (M-， 100.0)。 ’ 向存於5 mL乙酸中之2-(5-酮基-2-硫代咪哇咬_ 1 _基）丁酸 (0.130 g，0.643 mmol)及 5-(3,4-二氯-苯基）噻吩-搭 (0.155 g, 0.643 mmol)之混合物中添加β_丙胺酸（5 、· 瓜g， 0.064 mmol)並在微波輻照下將其加熱至i7(rc且保持％ min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7%之溶劑分配系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0_060 g，0.141 mmol ’ 紅色固體）。]h_nmr (CD3OD/3OO MHz): 7.97 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, /=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.48 (s 1H), 5.31 (dd, /=11.1, 5.4 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 0.93 (t? «7=7.2 Hz, 3H)。MS (ES·，m/z): 423.3 (M.，loo.o)。實例14 :

140159.doc 201000469 向存於5 mL。fee中之2-(5 -嗣基_2 -硫代啼。坐σ定_1_義）3 苯丙酸（0·050 g，〇_189 mmol)及 5-(4-碘-笨基）噻吩丁 (〇_〇59 g，0.189 mmol)之混合物中添加|3_丙胺酸（168 0.019 mmol)並在微波輻照下將其加熱至17〇芄且保持 min。將所得反應混合物冷卻並去除溶劑。使用 MeOH/DCM(2-7%之分配溶劑系統）藉由管柱層析來獲得純淨產物（0.085 g ’ 0.125 mmol ’ 紅色固體）。1h_nmr

(CD3OD/3OO MHz): 7.72 (m, 2H), 7.49 (m, J=9.0 Hz, 2H) 7.18 (m, 5H), 7.89 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.62 (dd, y=u / 5.4 Hz, 1H), 3.69 (dd, J=14.1, l2.6 Uz, 1H), 3.53 (d(J •/-14.1，5.1 Hz，1H)。MS (ES' m/z): 560.0 (M·, loo。)。差向異構酶抑制劑生長曲線之Fischetti Lab方案以5 mM之原液濃度將所有化合物溶於〇1^8〇中。在超音水浴中對其實施2次10 s之超音處理以粉碎凝結。不管凝妗狀態如何，以類似方式處理所有化合物以確保將其適度= 解。若需要，對某些化合物實施更長時間之超音處理。因大部分革蘭氏陽性菌株可耐受3% DMSO，故吾人在試驗中使用此一濃度。因此’將原液抑制劑化合物稀釋至 1:5 0 mM)、1:15 (0.3333 福）、及 1:5〇 ⑽蝴）。添加[6 吣抑制劑+95吣BHI]然後添加1〇〇吣細胞(在生長試驗開始時）後，最終濃度變成3 〇 μΜ、1 〇 μΜ、及3 μΜ。此時，每一生長試驗使用兩種菌株：炭疽桿菌迦⑽ 及金黃色葡萄球菌MRSA。自單個菌落接種細胞且然後在 30。。及15〇 rpm之振盪下使其在臓中過夜生長16匕。以 140159.doc -40- 201000469 1:100將該等物質接種至125 mL燒瓶中之25 mL BHI中，且使其在相同條件下生長3.5 h。然後將指數培養液之OD6。。標準化至0.220，且向每一含有100 pL [6 pL差向異構酶抑制劑化合物或僅含dms〇 + 95 KL BHI]之孔中添加1〇〇該物質。使用典型之96_孔板佈置。將板肷入设置為25 C之SpectraMax 96-孔板讀數器中。每隔2 min量測OD6〇〇，且在讀數間隔期間振盪4〇 s。以此方式經16 h監測該試驗，但有時監測長達2〇h。使用 SoftMaxPro軟體收集數據，且將其輸出至Micr〇s〇ft £狀61 中進行分析。細胞通常在40,000 s時達到靜止生長期，因此應在此時砰價數據。動力學方法讀數可幫助識別數據中之偏差（細胞凝結、氣泡等）。最終結果表示為抑制％。此可藉由首先在所有各項中減去培養基背景且然後使用下式來確定生長抑制百分比來達成：抑制％=1〇〇以1-(又秒時抑制劑測試曲線之〇1)6训_培養基背景之OD6GG)/(X秒時僅|DMS〇之對照曲線之〇D6G〇_培養基背景之OD6〇0)) 140159.doc -41 .

Claims

201000469 七、申請專利範圍： 1· 一種由式I或II表示之化合物： (R2)m

(I)

(Π) 或其醫藥上可接受之鹽，其中 X、Y及Z各獨立為〇、8或nr4 ; A為芳基或雜芳基； b為單環m芳基或雜環基； A可為，素且B可為CH3，但該兩種情況不二 Rl在每-情況下皆獨立為C。·,烧基；出現； V在每-情況下皆獨立為‘烧素、·价·〜術3鳴；烷氧基、由 R3在每一情況下皆獨立為烧基； 140159.doc 201000469 R4在每

方基或雜環基；〇-4烧基、或單環芳基、雜 η為0、1或2;且、2、3、4或 5。

7. 如凊求項2之化合物，其中X為§。 m及mm各獨立為〇 , 2. 3. 4. 5. 6. 8. 如請求項2之化合物，其中X為s，A為芳基，且B為芳基。 ’a 9. 如請求項2之化合物，其中X為〇。 10. 如請求項2之化合物’其中X為〇, a為芳基，且B為芳基。 11 ·如請求項1之式II化合物，其中z為〇，且γ為s。 12.如凊求項11之化合物’其中A為芳基，且b為芳基。 13·如請求項11之化合物，其中A為苯基，且b為苯基。 14.如請求項1之化合物，其係

140159.doc 201000469 〇H0 U n Vrs 〇H0 'y^x °^r 〇hq BrV\ U s Vrs 〇H0 :xxjXs aXxo^ X}~^rNH Q oh Br\^v 0 τ c'^Vs°TVs jryJ^NH 〇H0 :XX^;ys 〇H0 f3co 或其醫藥上可接受之鹽。 15.如請求項1之化合物，其係

或其醫藥上可接受之鹽。 140159.doc 201000469 如請求項1之化合物，其係 a ?H I [~ 一— CI\A 0<τ BK s °V；rs r W~NH 1 — 或其醫藥上可接受之鹽。 16. 17. 18. 19. 20. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。一種治療2-差向異構酶介導之疾病之方法，其包括對有需要之個體投予治療有效量之如請求項17之組合物。如請求項18之方法，其中該2•差向異構酶介導之疾病係感染。種/口療孟只色葡萄球囷（Staphy；[ococcus aureus)、金黃色葡萄球菌（MRSA)、表皮葡萄球菌（Staphyl〇c〇ccus epidermidis)、釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、鏈球菌性肺炎 (Streptococcus pneumonia)、無乳鏈球菌（Strept〇c〇ccus agalactiae) C群鍵球 _ (Group C streptococcus)、G群鏈球菌（Group G streptococcus)、糞腸球菌（Enter〇c〇ccus faeealis)、屎腸球菌（Enterococcus faecium)、炭疽桿菌 (Bacillus anthracis)、蠟狀芽孢桿菌（Bacmus cereus)、大腸桿菌（Escherichia coli)、綠膿桿菌（Pseud〇m〇nas areuginosa)、腦膜炎奈瑟球菌（Neisseria meningitides)或淋病奈瑟球菌 (Neisseria gonorrhoeae)之感染的方法，其包括向有需要治療之個體投予治療有效量之如請求項1之化合物。 140159.doc 201000469 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

140159.doc