TW200948805A

TW200948805A - Enol carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase

Info

Publication number: TW200948805A
Application number: TW098105701A
Authority: TW
Inventors: Patrizia Minetti; Walter Cabri; Sabrina Dallavalle; Lucio Merlini; Sergio Penco; Franco Borsini; Antonio Caprioli; Mauro Maccarone
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-02-23
Publication date: 2009-12-01
Also published as: WO2009109504A1; AR072346A1

Description

200948805 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關胺基甲酸烯醇酯衍生物，彼之製造方法，及含彼而用於治療神經的疾病（例如巴金森氏症、疼痛和焦慮）之藥學組成物。【先前技術】 φ 大麻素（anandamide )和其他的脂肪酸醯胺已知是化學信使，調節許多生理過程（Hanus, L.O. Chem. Biodivers. 2007, 4，1828-41)。大麻素經由結合中樞型（ CB1)和周邊型（CB2)類大麻素（cannabinoid)受體二者而活化（Devane，W. A.，ei a/· Science，1992，255, 1 946-1 949 )。已經報導大麻素與傷害感受（nociception )、進食、嘔吐、焦慮、細胞增殖、發炎、和記憶的調節有關聯（Labar，G·，ei W· C. C/iem. 2007， ❹ 1882-1902) 〇大麻素的藥理作用係由脂肪酸醯胺水解酶（FAAH ) 所終止，脂肪酸醯胺水解酶是一種分佈於中樞神經系統的酶，在其作用位置降解脂肪酸醯胺（Cravatt，B. F.，

Nature, 1996, 384, 83 ； Patricelli, Μ. P., et al., •δz_oc/je7«/λ·ir少，1999, 35, 9804’ WO 98/20119 和 U.S. Pat-No. 6,271,015) 。 FAAH 與配體的錯合物之晶體構造已經被解析出，確認其係經由三元體Ser-Ser_Lys而行使其催化作用（Bracey Μ· H·，d_，5c z_e«ce，2002，2P5，29, 200948805 1 793 ) ° FAAH亦負責許多其他脂質訊息傳導性的脂肪酸醯胺 (即油醯胺、油醯基乙醇胺、花生四烯醯基甘油（ arachidonylglycerol)和十六碳酸乙醇胺）之異化作用（ catabolism )。經由恢復內源性訊息傳導性脂質的含量而調節內源性類大麻素（endocannabinoid)系統的活性使得以有希望於治療許多不同的疾病和病理症狀，例如能量代謝的疾病（惡病質和厭食症）、疼痛和發炎、中樞神經系統疾病（中風、多發性硬化、巴金森氏症、Huntington舞蹈症、阿滋海默症、癲癇、精神分裂症、焦慮、抑鬱和失眠）、心血管和呼吸道疾病（高血壓、循環休克、心肌再灌注損傷、動脈硬化和氣喘）、視網膜病變、癌症、胃腸和肝臟疾病（炎性腸症和肝炎）、肌肉骨骼疾病（關節炎和骨質疏鬆），如最近的評論（Pasher P. ei α/.， Pharmacol. Λe v.，2006,以，3 8 9及文中引用的參考文獻）所述。 FAAH-/- KO老鼠無法代謝大麻素，且雖然繁殖力強且通常是正常的，但顯示在類大麻素受體有大麻素和相關的脂肪酸醯胺活性增強的訊號，例如疼痛感覺減少（ Cravatt， B. F., e t a l ·，Proc. Natl. Acad. S c i.，2001， 98, 937 1 )。此暗示對準FAAH的藥物可能增強大麻素的強直性作用，但是可能可避免由a9-thc和其他直接作用的類大麻素激動劑所產生之多種且通常是非所欲的作用之可能性（Hall，w., et al., Lancet, 1998，352, 1 6 1 1 ; Chaperon, 200948805 F., et al., Crit. Rev. iVe w r o 6 ί ο , 1 9 9 9，/3，2 4 3 )。特別是URB-5 97，一種以胺基甲酸酯爲底的抑制劑，經報導其對焦慮之零級十字迷宮（zero plus maze)動物模式是有效的，以及於老鼠的熱板和甲醛試驗中具有止痛作用（Kathuria S ·，e i fl/，iVai. Med. , 2003, 9, 1，76)。最近，通式R-X-Y所示之噁二唑和二氟酮衍生物經報導爲有潛力的FAAH抑制劑（W008013963)。然而，完 0 全未報導有關該抑制劑之選擇性量效變化。抑制FAAH之可能的治療關聯性已經激勵出發展選擇性和有效的抑制劑之興趣。此種策略可能表示一種對於使用內源性類大麻素激動劑（已經發現會產生變異的作用）之更安全的替代物。抑制FAAH似乎是一種提升內源性醯 " 胺化脂質（活化CB1受體）的含量之理想的方式。因此’ 對有效且選擇性的FAAH抑制劑之需求仍然是引人關注和有希望的目標。

Q —些胺基甲酸烯醇酯已經揭示於文獻。例如，US 62 84,9 1 1揭示胺基甲酸烯醇酯衍生物的合成方法，藉由令碳酸乙烯酯與一級或二級胺反應製造胺基甲酸乙烯酯，如下式所示。

HNR3R4

II

〆0人N R4 x = o，s 於“：Tei· ieii.，2006，47，6，953”，Jiang J. L_硏究將 200948805

Et2NH與C02加成至末端的炔類之ReBr ( CO ) 5·催化的加成反應，而以高位相異構選擇性（regioselectivity)得到胺基甲酸嫌酯之反- Markovnikov加合物。於 Org. Lett.，2005，7，4177，Panella L.等人揭示利用以铑爲底的觸媒和單螯亞磷醯胺（phosphoramidite)進行胺基甲酸烯醇酯衍生物之鏡像選擇性還原反應。於 A ngewandte Che mi e, International Edition, 2004, U，1 1, 1 423，Sepi M.等人揭示非掌性（achiral )胺基甲酸1-烯酯之經（-)•鹰爪豆鹼（sparteine)調節的γ-去質子反應，以形成高度鏡像異構提濃的酮均烯醇鹽（ homoenolate )試劑 ° 【發明內容】 [發明總論] 本發明提供用於抑制脂肪酸醯胺水解酶（FAAH )之新穎化合物；含該化合物之組成物；及藉由投服FAAH抑制劑至患者而治療能量代謝的疾病、疼痛和發炎、中樞神經系統疾病、心血管和呼吸道疾病、視網膜病變、癌症、胃腸和肝臟疾病和肌肉骨骼疾病之方法。本發明包括如下列通式（I )所示之化合物

200948805 其中： R1是Η、鹵素或G1 ; G1是芳基或雜芳基，而其分別經至少一個選自鹵素、羥基、低級烷氧基、氰基、胺羰基、芳基、或雜芳基之基團所取代； R2是Η或鹵素； R3和R4各自獨立地爲Η、烷基、烷氧基、環烷基、 0 雜環烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基芳基、或鹵芳基；或，R3和R4與所連結的氮原子一起形成雜環； R5是基團[D-B-(A)n]-，其中 A是（R6)C = C(R7)，其中R6和R7相同或不同地爲Η、 ' 烷基、芳基、或鹵素； η=0 、 1 、 2 ; Β是芳基或雜芳基，而其分別任意地經一或多個選自〇烷基、環烷基、芳基、羥基、烷氧基、烷羰氧基' 磺醯氧基、胺基、胺烷胺基、烷羰胺基、氰基、鹵素、r8so2nh 、r9nhso2、胺羰基、或胺羰氧基之基團所取代； D是芳基或雜芳基，而其分別任意地經一或多個選自烷基、環烷基、芳基、羥基、烷氧基、烷羰氧基、磺醯氧基、胺基、胺烷胺基、烷羰胺基、氰基、鹵素、r8so2nh 、r9nhso2、胺羰基、或胺羰氧基之基團所取代； R8和R9是烷基、芳基、或雜芳基，二者均任意地經一或多個選自烷基、羥基、烷氧基和烷羰氧基之基團所取 -9 - 200948805 代；其互變異構物、幾何異構物、光學活性型（例如其鏡像異構物、非鏡像異構物和外消旋型），以及其藥學上可接受之鹽，其先決條件是：當G1是對乙氧基苯基或對甲基苯基時，R3和R4不同時爲乙基。本發明之一體系是作爲藥物之式（I)所示化合物。 @ 於另一體系中，該藥物是用於治療神經病學的疾病、能量代謝的疾病' 心血管和呼吸道疾病、胃腸和肝臟疾病、視網膜病變、癌症和肌肉骨骼疾病。於一較佳體系中，該藥物是用於治療神經病學的疾病〇於一更佳體系中，該藥物是用於治療焦慮和疼痛。 [發明之詳細說明] 0 “烷基”乙辭意指具有1至20個碳原子，或較佳1至 12個碳原子，或更佳1至約6個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。低級烷基基團的範例是C^-Cp烷基基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、新丁基、第三丁基、戊基、異戊基、正己基及類似物，其中明確地說，該烷基可任意地經一或多個烷基、低級烷氧基、胺基、胺羰基、烷基羰基或烷氧基羰基所取代。 “環烷基”乙辭意指帶有單一個環或多個縮合環之具有 -10- 200948805 3至10個碳原子的飽和或不飽和（但不是芳香族）碳環基團。“C3-C1G-環烷基”的範例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、原冰片基、金剛院基及類似物，其中明確地說，該環院基可任意地經一或多個烷基、低級烷氧基、胺基、胺羰基、烷基羰基或烷氧基羰基所取代。 “雜環烷基”和雜環乙辭意指含有一或二個可相同或不同的氮、氧或硫原子之飽和或不飽和（但不是芳香族）5 0 、6或7員環，且該環’明確地說’可經胺基、院基 '雜環院基、院氧基羰基、竣基、或芳基所取代。較佳的雜環烷基包含吡咯烷、哌啶、哌嗪、酮哌嗪、2,5 -二酮哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃、二氫吡咯、咪.唑烷、二氫吡唑、吡唑烷及類似物。 ' “芳基”乙辭意指帶有單一個環（例如苯基）或多個環之具有6至14個碳原子的芳族碳環基團，而其可以垂掛的方式連接或其可被稠合。較佳的芳基包含苯基、萘基、 φ 菲基、聯苯基、茚滿基及類似物。 “芳烷基”乙辭意指具有一或多個芳基取代基的烷基，包含苄基、苯乙基、二苯甲基及類似物。 “雜芳基”乙辭意指單環的雜芳族、或雙環或三環的稠合環雜芳族基團。雜芳族基團之特別的範例包含任意經取代的吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基或吡唑基。 “羧基”乙辭意指基團-C(〇)〇H。

“烷氧基”或“低級烷氧基”乙辭意指基團-〇R，其中R 200948805 包含“Ci-Cr烷基”。 “烷羰氧基”乙辭意指基團-OC(0)R，其中R包含Η、 “CrCe-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C1()-環烷基”、“雜環烷基”或“雜芳基”。 “胺基”乙辭意指基團-NRR’，其中各個R、R，各自獨立地爲H、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烷基’，、“雜環烷基”、“芳基”、“雜芳基”，或其中R和R’與所連接的氮原子一起可任意地形成3至8-員雜環烷基環。 “胺羰基”乙辭意指基團-C(0)NRR’，其中各個R、R，各自獨立地包含H、“Q-C6-烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C1Q-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”或“雜芳基”；或者R和R’與所連接的氮原子一起形成雜環烷基。 “胺羰氧基”乙辭意指基團-〇C(0)NRR’，其中各個R、 R’各自獨立地包含H、烷基”、“C2-C6-烯基”、“C2-C6-炔基”、“C3-C1Q-環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”或“雜芳基”；或者R和R’與所連接的氮原子一起形成雜環烷基。 “磺醯氧基”乙辭意指基團-OS02-R，其中R係選自Η 、“CrCe-烷基”（經鹵素取代時爲例如-OS02-CF3 )、“烯基”、“炔基”、“環烷基”、“雜環烷基”、“芳基”或“雜芳基” 〇 “烷氧基羰基”乙辭意指基團-C(0)0R，其中R包含“烷基”和“環烷基”。 “烷羰胺基”乙辭意指經烷基羰基取代之胺基基團。 “藥學上可接受的鹽”乙辭意指仍保有所欲的生物活性 -12- 200948805 之下文所述的式（I)所示化合物之鹽。所述之鹽的範例包含，但不限於，與無機酸形成的酸加成鹽（該無機酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、和類似物）、與有機酸形成的酸加成鹽（該有機酸是例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、撲酸（pamoic acid)、藻酸、聚榖胺酸、萘磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和聚半乳糖 φ 醛酸）。當所述之鹽是單元酸的鹽（例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽或乙酸鹽）、二元酸的氫鹽形式（例如硫酸氫鹽或琥珀酸氫鹽）、或三元酸的二氫鹽形式（例如磷酸二氫鹽或檸檬酸鹽）時，使用至少一莫耳當量且通常莫耳過量之酸。然而，當希望所述之鹽是硫酸鹽、半琥珀 ' 酸鹽、磷酸氫鹽、或磷酸鹽時，一般使用適當且精確化學當量的酸。本發明化合物之適合的藥學上可接受的鹼加成鹽包含由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅所形成的金屬鹽，〇或由賴胺酸、ΛΓ,ΛΤ-二苄基乙二胺、氯普魯卡因（ chloroprocaine)、膽驗、二乙醇胺、乙二胺、meglumine (#-甲基還原葡糖胺）和普魯卡因（procaine)所形成的有機鹽。特別佳的是鈉鹽。 “鏡像異構物”乙辭意指由不對稱合成法所得的產物，所述之不對稱合成法即涉及非外消旋起始物和/或試劑的合成法，或包括至少一個鏡像選擇性步驟之合成法，使得其中一種鏡像異構物有至少約52%鏡像異構過量的過剩程度。 -13- 200948805 本發明化合物可利用慣用的合成方法製備，並揭示於下文。式（I )所示化合物，其中n = 0，R1和R2是Η，可藉由下列方法而製得：令式（Π )所示的酮

式Π (其中R5係如上所定義）與適合的鹼（通常是NaH 或LiH )，於適合的溶劑中，在-78°C至溶劑回流的溫度下反應，以得到對應的烯醇鹽（enolate )，接著添加適合的胺甲醯氯。溶劑應較佳是非質子性極性溶劑，例如四氫呋喃' 二噁烷、或二甲亞颯，反應較佳在室溫下進行，例 ’ 如 Panella L·，et al., Org. Lett., 2005, 7，4177 所報導之方法。

或者，此類化合物亦可由下列方法製得：令式（II) Q 所示的酮與式（III)所示之適合的胺甲醯氯 0 人/R3

Cl^^N〆 R4 式m 在鹼的存在下於微波輻射下進行反應，例如Seij as J.A_，ei a/· Sjn/e"，2007, 2420 所報導之方法。或者，此類化合物亦可藉由令式（Π)所示的酮之烯 -14- 200948805 醇矽烷醚與胺甲醯氟或胺甲醯氯反應而製得，例如 Olofson R.A·，e, fl/.，reirfl/iedrow Ze"·, 1980，2/，819 所報導之方法。式（I )所示化合物.，其中n=l或2且R1和R2是Η ，可藉由下列方法而製得：令式D-B-(A)n-CO-CH3所示的酮與適合的鹼（通常是NaH或LiH )，於適合的溶劑（通常是非質子性極性溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷、或二甲 0 亞颯）中反應，以形成對應的烯醇鹽，及接著添加胺甲醯氯，例如 Panella L·，ei d·，Org. Lett.，2005，7，4177 所報導之方法。或者，此類化合物亦可藉由令式D-B-(A)n-CO-CH3所示的酮之烯醇矽烷醚與胺甲醯氟或胺甲醯氯反應而製得，例如 Olofson R.A·，ei «/·，Ze"·, 19 8 0, 21, 8 1 9所報導之方法。式（I)所示化合物，其中r^hR1和R2是F，可藉 ❹ 由令適合的芳基-或雜芳基硼酸（boronic acid)與胺基甲酸确二氟乙嫌醇酯（iododifluorovinylenolcarbamate )反應而製得，例如 DeBoos G_A·，ei a/.，2000，963 所報導之方法。或者，此類化合物可由適合的碘芳基、或碘雜芳基化合物與金屬（Li或Bu3Sn)化的胺基甲酸二氟烯醇酯之反應而製得，例如 DeBoos G.A·，βί αΛ 办《/e", 2000，963 所報導之方法。式（I )所示化合物，其中R1是G1，R2是Η，可藉由 -15- 200948805 令適合的芳基、或雜芳基乙炔與C02和適合的胺在釕觸媒的存在下反應而製得，例如 Bruneau C., et aL} Jt MoL Catalysis y 1992, 7 4, 97，或 Hofer J.， e t al ·，Tetrahedron 1991，h，50, 7409所報導之方法。式（I)所示化合物，其中R1是G1，R2是H及R5是烷基，可藉由令式GiHHCO)烷基所示之適合的酮與胺甲酿氯反應而製得，例如 Asinger F.，ei a/.，/iir C/iemie，1982，773，1311 所報導之方法。於所有上述的轉換反應中，任何有抵觸的反應性基團可根據有機化學中已明白確立的步驟（參見，例如： Greene T. W. and P.G.M. W ut s “Protective Groups in Organic Synthesis”，J. Wiley & Sons, Inc.，3rd Ed.，1999) 及熟悉此項技術人士所習知的步驟而被保護並隨後去保護〇所有上述的轉換反應只是有機化學中已明白確立的步驟（參見，例如：March J.， “Advanced Organic Chemistry”，J. Wiley & Sons, Inc.，4th Ed·, 1992)及熟悉此項技術人士所習知的步驟中之範例。吾人已經發現由本發明製備之衍生物（I)及其藥學上可接受的鹽是治療由脂肪酸醯胺水解酶調停的疾病狀態、疾病和病理狀況之有用的藥劑，特別是用於治療焦慮和疼痛。藥學組成物將含有至少一種式（I)所示化合物作爲活性成份，而其量是，例如，可產生顯著的治療效果者。 200948805 本發明所涵蓋的組成物完全是慣用的’且是由製藥工業之常的實施方法得到，例如 Remington’s Pharmaceutical 51 c i e « c e ο ο Α:, Λ/α cA： iV.广-最新版中所述者。根據所擇的投藥途徑，組成物將是固體或液體形式，適合於口服、胃腸外投服或局部投服。本發明的組成物除了上述活性成份外，亦含有至少一種藥學上可接受之載體或賦形劑。其可以是特別有利的調配共佐藥（CO adjuvant )，例 ❹ 如助溶劑、分散劑、懸浮劑、和乳化劑。通常，本發明化合物係以“藥學有效量”投服。化合物實際投服的量通常將由醫師按照相關的條件，包含待治療的病況、所擇的投服途徑、實際投服的化合物、藥物的組合、個別患者的年齡、體重和反應、患者症狀的嚴重程度 • 、及類似條件而加以決定。通常，有效劑量將是〇.〇 1 mg/kg 至 100 mg/kg，較佳是 0.05 mg/kg 至 50 mg/kg。對任一化合物而言，治療有效劑量可先於細胞培養分析或動〇物模式（通常是小鼠、大鼠、天竺鼠、兔子、狗、或豬）中加以估計。動物模式亦可用於決定適合的投服濃度範圍和途徑。而後此種資訊可用於決定人類之有利的投服劑量和途徑。計算人類等效劑量Human Equivalent Dose ( HED )時，建議使用 FDA所提供的換算表（來自FDA的 Guidance for Industry and Reviewers 文件）。人類患者之精確有效劑量將決定於疾病狀態嚴重程度、患者的一般健康情況、患者的年齡、體重和性別、飲食、投藥的時間和頻率、藥物的組合、反應敏感性、和對治療的耐受性/反 -17- 200948805 應。此劑量可由例行的實驗而決定，且是在臨床醫生的判斷範圍內。組成物可個別地投服於患者，或者可與其他試劑、藥物或激素一起投服於患者。當用於投服治療劑時，藥劑亦可含有藥學上可接受之載體。所述之載體包含抗體和其他的多肽、基因和其他的治療劑例如脂質體，其條件是該載體本身不會引發產生對接受此組成物之個體有害的抗體，且投服後不會產生不適 @ 當的毒性。適合的載體可爲大型且緩慢代謝的巨分子，例如蛋白質、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合型胺基酸、胺基酸共聚物和失活的病毒粒子。藥學上可接受之載體的詳細討論可參見Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., N. J. 1991) °

治療性組成物中之藥學上可接受的載體可另外包含液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇。 D 此外，輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、及類似物，可存在於所述之組成物中。爲了供患者攝食，所述之載體使該藥學組成物可調製成錠劑、九粒、糖衣藥九、膠囊、液體、凝膠、糖漿、藥漿、懸浮液、及類似物。一旦被調製，本發明組成物可直接投服於患者。待治療的對象可爲動物；特別是可治療人類對象。本發明的藥劑可各種途徑投服，包含但不限於經口、 -18- 200948805 靜脈內、肌內、動脈內、骨髓內、鞘內、心室內、穿透真皮或穿透皮膚的應用、皮下、腹膜內、鼻內、腸、局部、舌下、陰道內或直腸的投服方法。口服組成物可爲散裝液體溶液或懸浮液、或散裝粉末的形式。然而，更常見的是，組成物以單位劑型呈現以利於正確的投藥劑量。“單位劑型”乙辭意指適合於以單一劑的形態供人類患者和其他哺乳動物用之物理上不連續的單 Φ 位，各個單位分別含有經計算以產生所欲的治療效果之預定量的活性物質，以及適合的藥學賦形劑。典型的單位劑型包含液體組成物之再配預稱量的安瓿或針筒，或在固體組成物情況之九粒、錠劑、膠囊或類似物。於所述之組成物中，本發明化合物通常是較少量的成份（約0.1至約50 ' 重量％，或較佳約1至約40重量％ )，其餘是供形成所欲的劑型之各種載劑或載體和加工助劑。劑量治療可爲按照單一劑的計劃表或多重劑的計劃表進行。 φ 如上所述，本發明化合物由於其FAAH抑制性質而可用作爲治療疾病的藥劑，其中所述之抑制作用會導致改良患者的健康。特別地，可以治療罹患下列疾病的患者：惡病質、厭食症、疼痛、發炎、中風、多發性硬化、巴金森氏症、Huntington舞蹈症、阿滋海默症、癲癇、精神分裂症、焦慮、抑鬱、失眠、高血壓、循環性休克、心肌再灌注損傷、動脈硬化、氣喘、視網膜病變、癌症、炎性腸症、肝炎、關節炎和骨質疏鬆。本發明之一目的是藥學組成物，其含有一或多種上述 -19- 200948805 之式（I)所示化合物，並混合以賦形劑和/或藥理上可接受的稀釋劑。所討論的組成物除了式（I)所示化合物外可能亦包含有已知的作用要素（active principle)。本發明之另一目的是製造藥學組成物之方法，其特徵在於混合一或多種式（I)所示化合物與適合的賦形劑、安定劑和/或藥學上可接受的稀釋劑。本發明之一體系是式（I)所示化合物，其中r5是基團[D-B-(A)n]。本發明之一較佳體系是式（Π所示化合物’其中r5 是基團[D-B-(A)n]，及R1和R2是Η。本發明之一更佳體系是式（I)所示化合物，其中r5 是基團[D-B-(A)n]，R1和R2是Η ’及Β和D是任意經取代的芳基。本發明之一又更佳體系是式（1)所示化合物’其中 R5是基團[D-B-(A)n] ’ R1和R2是Η ’ Β和D是任意經取代的芳基，及其中R3和R4 —起形成任意經取代的雜環。【實施方式】縮寫： ΑΑ ：花生四烯酸

AcOEt : 乙酸乙酯

AnNH ：花生四烯酸乙醇胺（大麻素） DMS0 : 二甲亞碾 200948805

Et20 : 二乙醚

NaH ：氫化鈉 RP-HPLC ：逆相高效能液體層析一般註釋：光譜係如所示地於CDC13溶液中以

Bruker的300 MHz儀器記錄。化學位移的値係以ppm表示，偶合常數以Hz表示。快速管柱層析係利用矽膠進行 (Merck 230-400 筛號）。 ❹ 實例1 二甲基-胺基甲酸1-聯苯-4-基-乙烯酯（ST 3714)

將 NaH (60%於油中，0.22 g，5.50 mmol)於 50 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌2小時，使之回到室溫。逐滴加入由4-乙醯基聯苯（1 g，5.1 mmol )於 15 ml DMSO所形成的溶液，攪拌所得溶液30分鐘，接著添加由N，N -二甲基胺甲醯氯（0.52 ml，5·.61 mmol)於10 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物45分鐘。於反應混合物中添加己烷以稀釋，及以鹽水沖洗。在真空下除去溶劑及快速層析純化（己烷：AcOEt = 3 : 1 )後，得二甲基-胺基甲酸1-聯苯-4 -基-乙烯醋（0.48 g，35%)。 *H NMR(CDC13)6 ： 2.99(s, 3H); 3.14(s, 3H); 5.05(d, -21 - 200948805 1H, J=1.12 Hz); 5.46(d, 1H, J=1.12Hz); 7.30-7.65(m, 9H) 實例2 二甲基胺基甲酸1-聯苯-3-基-乙烯酯（ST 3 85 1 )

將 NaH (60%於油中，0.22 g，5.50 mmol)於 50 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌2小時，使之回到室溫。逐滴加入由3-乙醯基聯苯（0.7 g，3.6 mmol )於 15 ml DMSO所形成的溶液，攪拌所得溶液30分鐘，接著添加由N，N-二甲基胺甲醯氯（0.43 g，3.92 mmol)於10 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物45分鐘。於反應混合物中添加己烷以稀釋，及以鹽水沖洗。在真空下除去溶劑及快速層析純化（己烷：AcOEt=3 : 1 )後，得二甲基胺基甲酸1-聯苯-3·基-乙烯酯（0.54 g，57%)。 !H NMR(CDC13)S : 2.98(s，3H); 3.13(s，3H);5.07(d， 1 H, J=1.49Hz); 5.48(d, 1H, J=1.49Hz); 7.3 0 - 7 · 6 3 (m，8 H); 7.69(s，1H)。實例3 哌啶-1-甲酸1-聯苯-3-基-乙烯酯（ST 3 83 0 ) -22- 200948805

將 NaH( 60%於油中，0.22 g，5.50 mmol)於 50 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌2小時，使之回到室溫。逐滴加入由3-乙醯基聯苯（1 g，5.1 mmol )於 0 15 ml DMSO所形成的溶液，攪拌所得溶液30分鐘，接著添加由哌啶-1-羰基氯（0.61 g，5.61 mmol )於 10 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物45分鐘。於反應混合物中添加己烷以稀釋，及以水沖洗。在真空下除去溶劑及快速層析純化（己烷：AcOEt = 4 : 1 )後，得哌啶-1-' 甲酸1-聯苯-3-基-乙烯酯（0.35 g，23%)。 *H NMR(CDC13)5 ： 1.48- 1.62(m, 6H); 3.44-3.49(m, 2H); 3.60-3.67(m, 2H); 5.06(d, 1H, J=1.86 Hz); 5.47(d, 參 1H，J=1 .86 Hz); 7.29-7.62(m, 8H); 7.68(s, 1H)。實例4 哌啶-1-甲酸1-( 3-哌啶羧基聯苯-3-基）-乙烯酯（ST 3 899 )

23- 200948805 將 NaH( 60%於油中，0.24 g，6.0 mmol)於 50 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌2小時，使之回到室溫。逐滴加入由1-(3’-羥基聯苯-3-基）乙酮（1§， 2.83 mmol)於15 ml DMSO所形成的溶液，攪拌所得溶液 30分鐘，接著添加由哌啶-卜羰基氯（0.47 g，3.11 mmol )於10 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物45分鐘。於反應混合物中添加己烷以稀釋，及以水沖洗。在真空下除去溶劑及快速層析純化（己烷：AcOEt = 4 : 1 )後，得哌啶-1-甲酸1- ( 3-哌啶羧基聯苯-3-基）-乙烯酯（80 m g，7 % )。 *H NMR(CDC13)6 ： 1.5 0- 1.75 (m, 12H); 3.40-3.73(m, 8H); 5.06(d, 1H, J = 2.23 Hz); 5.47(d, 1H, J = 2.23 Hz); 7.10(d, 1H, J = 6.70 Hz); 7.30-7.47(m, 5H); 7.50(d, 1H, J = 7.44 Hz); 7.66(s, 1H)。實例5 ❹ 哌啶-1-甲酸1-( 3-氰基聯苯-3-基）-乙烯酯（ST 4019)

將 NaH(60%於油中 ’ 20 mg，0·50 mmol)於 2 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌30分鐘，使之回到室溫。逐滴加入由1-(3’-氰基聯苯-3-基）乙酮（100 mg -24- 200948805 ，0.45 mmol)於1.5 ml DMSO所形成的溶液，攪拌所得溶液15分鐘，接著添加由哌啶-1·羰基氯（74 mg，0.50 mmol )於0.10 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物 45分鐘。於反應混合物中添加Et20以稀釋，及以水沖洗。在真空下除去溶劑及快速層析純化（己烷：CH2C12 : Et20 = 5 : 5 : 0.1 )後，得哌啶-1-甲酸1- ( 3-氰基聯苯-3-基）-乙烯酯（35 mg，23% )。 !H NMR(CDC13)6 ： 1.53-1.71(m, 6H); 3.44-3.52(m, 2H); 3.60-3.67(m, 2H); 5.09(d, H, J=1.91 Hz); 5.48(d, 1H, J=1.91 Hz); 7.42-7.66(m, 6H); 7.78(d, 1H, J = 8.01 Hz); 7.84(s, 1H)。實例6 N-甲基-N-苯基胺基甲酸1-聯苯-3-基-乙烯酯（ST 407 1 )

將 NaH (60 % 於油中，34 mg，0.85 mmol)於 2 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌2小時，使之回到室溫。逐滴加入由（聯苯-3-基）乙酮（0.15 g，0.7 6 m m ο 1 )於1 m 1 D M S Ο所形成的溶液，攪拌所得溶液1小時，接著添加由Ν-甲基-Ν-苯基胺甲醯氯（142 mg，0.84 mmol )於0· 15 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物 -25- 200948805 2小時。於反應混合物中添加Ac OEt以稀釋，及以水沖洗。在真空下除去溶劑及快速層析純化（己院：CH2Cl2 : Et20 = 5: 5: 0.1)後’得N -甲基-N-苯基胺基甲酸聯苯. 3 -基-乙烯酯（100 mg，40%)。 1 Η N M R (C D C13) δ : 3 · 3 8 (s，3 Η); 5 · 1 4 ( d，1 H, J = 1 . 8 1 Hz); 5.46(d，1H，J= 1.81 Hz); 7_13-7.74(m, 9H)〇實例7 哌啶-1-甲酸1-( 3-噻吩-2-基-苯基）-乙烯酯（ST 4093)

將 NaH( 60 % 於油中，32 mg，0.80 mmol)於 2 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌2小時，使之回到室溫。逐滴加入由3-(2 -唾吩基）乙醯苯（150 mg，0.74 mmol)於1 ml DMSO所形成的溶液，攪拌所得溶液1小時，接著添加由哌啶-1-羰基氯（120 mg，0.81 mmol )於 0.15 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物3小時。於反應混合物中添加AcOEt以稀釋，及以水沖洗。在真空下除去溶劑及快速層析純化（己烷：CH2C12 : Et20 = 5 : 5 :0.1)後，得哌啶-卜甲酸1-(3 -噻吩-2-基-苯基）-乙烯醋（27 mg，12 % )。 *H NMR(CDC13)6 ： 1.60(m, 6H); 3.45(s, 2H); 3.63(s, 2H); 5.05(s, 1H); 5.45(s, 1H); 7.05(t, 1 H); 7.2 0 - 7.4 0 (m, -26- 200948805 4H); 7.55(d，1H); 7_70(s，1H)。實例8 嗎啉-4-甲酸1-聯苯-3-基-乙烯酯（ST 4092)

〇將 NaH( 60 % 於油中，61 mg，0.50 mmol)於 4 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌2小時，使之回到室溫。逐滴加入由1-聯本-3-基-乙嗣（1〇〇 mg，0.45 mmol )於1.5 ml DMSO所形成的溶液，攪拌所得溶液1小時，接著添加由嗎琳-1-簾基氯（74 mg，0.50 mmol)於0.5 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物3小時。於反應混合物中添加AcOEt以稀釋，及以水沖洗。在真空下除去溶〇劑及快速層析純化（己烷：C Η 2 C12 : E12 Ο = 4 : 6 : 0 · 1 )後 ’得嗎琳甲酸1-聯苯-3-基-乙稀醋（68 mg，29%)。 NMR(CDC13)6 ： 3.5(m,2H); 3.7(m,6H); 5.10(m, 1H); 5.48(m, 1H); 7.4-7.5(m, 5H); 7.55-7.6(m, 3H); 7.70 (s, 1H)。實例9 哌啶-1-甲酸1-聯苯-4-基-乙烯酯（ST 4070) -27- 200948805

將 NaH (60%於油中，56 mg’ 14 mmol)於 3 ml 乾燥 DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌2小時，使之回到室溫。逐滴加入由（聯苯-3-基）乙酮（2.5 g，13 mmol )於 1.5 ml DMSO所形成的溶液，攪拌所得溶液1小時，接著添加由哌啶-1-羰基氯（2.07 g，14 mmol )於0.5 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物3小時。於反應混合物中添加AcOEt以稀釋，及以水沖洗。在真空下除去溶劑及快速層析純化（己烷：CH2C12=1 : 1 )後，得哌啶-1-甲酸1-聯苯-4-基-乙儲醋（1 g，26%)。 1 Η N M R (C D C13) δ : 1 . 5 0 - 1.7 5 (m, 6 Η); 3.4 5 - 3 _ 5 0 (m， 2H); 3.57-3.66(m, 2H); 5.04(d, 1H, J = 1.84 Hz); 5.46(d, 1H，J=1.84 Hz); 7.27-7.78(m, 9H)。實例10 嗎啉-1-甲酸1-聯苯-4-基-乙烯酯（ST 5528)

將 NaH (60%於油中，61 mg，1.5 mmol)於 4 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50°C下攪拌30分鐘，使之回到 -28- 200948805

室溫。逐滴加入由（聯苯-4-基）乙酮（150 mg ’ 0.7 5 mmol)於0.75 ml溫的DMSO所形成之溶液，攪拌所得溶液1小時，接著添加由嗎啉羰基氯（〇·18 ml ’ 1.5 mmol ) 於0.5 ml DMSO所形成的溶液。攪拌反應混合物3小時，倒入冰中，並以 AcOEt萃取三次。以鹽水沖洗，以 Na2S04乾燥，在真空下蒸發溶劑，及快速層析純化（ Et20/CH2C12=5 : 95 )後，得嗎啉-卜甲酸 1-聯苯-4-基-乙烯酯（80 mg，34%) 。mp 124-126°C JH NMR(CDC13)6 ： 3.5(m, 2H); 3.7(m, 6H); 5.08(d, 1H); 5.50(d，1H); 7.35(m, 1H); 7.42(t, 2H); 7.58(m，6H)。實例1 1 N-甲基-N-苯基胺基甲酸l-聯苯-4-基-乙烯酯（ST 5529 )

將 NaH (60%於油中，61 mg，1.5 mmol)於 4 ml 乾燥DMSO所形成的溶液在50。C下攪拌30分鐘，使之回到室溫。逐滴加入由（聯苯-4-基）乙酮（150 mg，0.7 5 mmol)於0.7 5 ml溫的DMSO所形成之溶液，攪拌所得溶液1小時’接著添加由7V-甲基-ΛΓ-苯基羰基氯（258 mg, 1.5 mmol)於0.6 ml DMS0所形成的溶液。攪捽反應混合物2小時’倒入冰中，並以AcOEt萃取三次。以鹽水沖洗 -29- 200948805 ，以Na2S04乾燥，在真空下蒸發溶劑，及快速層析純化 (己烷/丙酮=7 : 3)，接者再次以CH2C12/己烷/Et20快速層析純化，得甲基-iV-苯基胺基甲酸1-聯苯-4-基乙烯酯。 *H NMR(CDC13)6 ： 3.42(m, 3H); 5.10(d, 1H); 5.47(d, 1H); 7.3-7.6(m，14H)。生物試驗結果 F A A H分析本發明化合物顯示脂肪酸醯胺水解酶酵素之親和力和抑制脂肪酸醯胺水解酶酵素的酶促作用之活性。 FAAH ( EC 3.5. 1.4 )的分析係藉由使用RP-HPLC測量由[l-14C]AnNH(52 mCi/mmol)釋出[1-14C]AA 而進行。此外亦可使用[3H]AnNH ( 2 05 Ci/mmol )作爲受質，在與下文所述[l-14C]AnNH相同的實驗條件下測量[3H]AA的釋出。將各種濃度之本發明化合物加至於2-ml Eppendorf 微量離心管內之200 μΐ水解酶分析緩衝液（50 mM Tris-HC1，pH 9.0)中，20分鐘後添加[l-14C]AnNH至濃度10 μΜ。藉由添加小鼠腦勻漿（40 Mg)而引發反應，並在37 °C下培育15分鐘後，添加800 μΐ冰冷的甲醇/氯仿（2 :

1，ν/ν )並以渦流混合使中止反應。使此混合物在室溫靜置30分鐘，接著加入240 μΐ氯仿和240 μΐ水並以渦流混合。室溫下10分鐘後，混合物在3 000 g下離心5分鐘，利用抽吸以除去上面的水層，下面的有機層藉由於DNA -30- 200948805 MINI speedvac ( Heto-Holten，Denmark )中在 l〇〇 mbar 和30 °C下旋轉樣品30分鐘而乾燥。殘餘物溶於50 μΐ甲醇中，並進行RP-HPLC分析以定量ΑΑ，如下文所述。 FAAH專一性活性係以pmol釋出的AA/min/mg蛋白質表示。動力學硏究係藉由Lineweaver-Burk分析使用濃度範圍 0-12 μΜ 之[l-14C]AnNH、[ 1 -14C]ODNHEtOH 或[1-14C]ODNH2而進行。利用線性回歸電腦程式（ Q Kaleidagraph 3.0 )擬合實驗數據點，得到直線，r値>0.97 表1 實例 ST編號 IC5〇(nM) Ki(nM) 1 ST3714 + + 2 ST3851 + Ή- 3 ST3830 ++ +++ 4 ST3899 ++++ ++++ 5 ST4019 + ND 6 ST4071 +++ 7 ST4093 + ND 8 ST4092 + ND 9 ST4070 ++++ ++++

[ + + + + ][IC50]<1 OnM 和 /或[Ki]<10nM

[ + + + ]10nM<[IC5〇]<i〇〇nM 和/或 10nM<[Ki]<100nM [ + + ]100<[IC5〇]<5〇〇nM 和/或 100<[Ki]<5〇〇nM [ + ]500<[IC5〇]<5〇〇〇nM 和/或 500<[Ki]<5〇〇〇nM ND :未測得選擇性量效曲線 -31 - 200948805 本發明化合物亦針對下列對象進行選擇性量效曲線的評估：AMT、NAPE-PLD、MAGL、DAGL、CB1/CB2 和 TRPV1，根據下列文獻所述之步驟：Maccarrone M.，ei al. , J. Biol. C he m., 2000, 2 75, 13484; Fezza F ., e t 〇l.,

Anal Biochem. ,2005, 3 3 9, 1 1 3 ；Dinh T.P., et al., 2002, Proc· Natl. A cad. Sci. 99, 1 08 1 9 ； Bisogno T.， et al., 2003, J, Cell Biol. ,163, 463 ； Maccarrone M. ,et al. , J. Biol. Chem. , 2000, 275, 31938 ；Ross R. A ., et al.， Br. J. 户，2001，/32, 631。結果示於表 2。表2 ST3830 a ST3899 ST3851 a CB1R 垂· CB2R _ 60% (¾ 1 μΜ • TRPV1 _ NAPE-PLD _ _ AMT 60% (¾ 1 μΜ DAGL _ _ MAGL - —

a :所測試的最高濃度相當於FAAH的IC5Q値的5倍 [-·--] 1 0 00倍[IC5〇]，對標的之抑制活性爲< 60% [---]100倍[IC5〇]，對標的之抑制活性爲< 60% [--]10倍[IC5D]，對標的之抑制活性爲< 60% Μ 5倍[IC5Q]，對標的之抑制活性爲< 60% ST3830、ST3851和ST3899顯示對上述的標的具有選擇性。在這些標的中，只有ST3 8 99會干擾AMT和CB2。可逆性 -32- 200948805 可逆性是利用令FAAH與過量（即，遠高於IC5G値的濃度）的本發明化合物培育20分鐘（在酶促分析條件下 )而測定。而後，利用2升10 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7·4)對FAAH/化合物之混合物（1 ml體積）進行透析。在透析之前和之後，均使FAAH/化合物之混合物進行如上所述之活性分析》所有本發明化合物均證實爲可逆的，反之URB-5 97則 0 經實驗發現爲不可逆。焦慮動物模式許多焦慮的動物模式是基於天生的一般逃避行爲的原理。其中，高架十字迷宮（elevated plus maze) (ΕΡΜ) (Hogg S., Pharmacol. Biochem. Behav., 1996, 4, 21;

Masse F., et al. , Behav. ，2007，7 7 7，2，2 1 4 )是基於齧齒目動物對開放空間之天生厭惡，利用探索和厭惡 ❹ 升高的開放空間二者之間的衝突；EPM之被挑釁的行爲特徵似乎包含恐新症、探索和接近/逃避衝突的元素。EPM 能證實藥物之抗焦慮效果。此硏究的目的是利用苯並二氮平diazepam對小鼠之抗焦慮作用建立焦慮EPM的動物模式，以及評估FAAH抑制劑ST3108(URB597)和ST4070 的效果。每個群組使用12隻約30 g(2個月大）的雄性CD 1 小鼠（Charles River )。高架十字迷宮設備是由灰色 Plexiglas形成，包含12個打開和2個閉合的手臂，且由 -33- 200948805 一共同的中央平台相連結。迷宮升高至地板上方40 cm處，並提供昏暗的照明。分別將動物置於迷宮的中央平台，並面對一個打開的手臂。使用標準的5分鐘試驗。記錄每隻動物於打開或閉合的手臂所花費的時間，同時亦記錄每隻動物進入各個手臂的次數。實驗：ST3108和 ST4070的測試劑量爲 10 mg/l〇 ml/kg，而 Diazepam 的測試劑量爲 0.5 mg/5 ml/kg。 ST3108和ST4070，分散於5% Tween 80和0·5°Λ羧甲基纖維素溶液中，在測試之前60分鐘經口投服；diazepam，分散於3% Tween 80的溶液中，在測試之前30分鐘經腹膜內投服。表3 群組劑量 (mg/kg) 於打開的手臂所花費的時間⑻ 進入打開的手臂之次數進入閉合的手臂之次數進入手臂的次數總和對照組 3.08±1.24 0.75±0.30 12.67±1.00 13.42±1.12 diazepam 0.5 36.00±3.47 7.75±0.74 11.75±1.32 19.50±1.84 ST3108 10 24.67±3.59 4.25±0.88 10_75±1.17 15.00±1.23 ST4070 10 31.92±4.48 5.33±1.33 11.17±1.06 16.50±1.78 ST3108和ST4070降低焦慮且不影響高架十字迷宮中所評估的移動活性。止痛動物模式腳掌縮回試驗是用以評估機械痛覺過敏。傷害感受閾 (nociceptive threshold)起點，以克表不，是使用 Randall-Selitto 痛覺測量器（Ugo Basile，Varese, Italy) 200948805 施加漸增的壓力至左和右後腳掌而加以測量。用於定量傷害感受閾的參數是定義爲大鼠縮回腳掌時的壓力（克）。使大鼠習慣於試驗步驟，並於實驗前的一週內由硏究人員操作。ST3108 ( 50 mg/kg)之急性口服治療並不產生止痛活性，然而ST4070 ( 50 mg/kg )在1小時之後展現顯著的止痛活性（P < 〇. 〇〇 1 )，如圖1所示。亦使用25和50 mg/kg的ST4070進行劑量—反應實〇驗，證實對於25 mg/kg劑量而言，較高的劑量具有較高的活性（圖2)。【圖式簡單說明】圖1: 50 mg/kg的ST4070和ST3 108之止痛作用。圖2 : ST40 70之止痛性質的劑量一反應作用。 ❹ -35-

Claims

200948805 七、申請專利範圍： 1 · 一種如下式（I)所示化合物：

R4 式I 其中： R1是Η、鹵素或G1 ; G1是芳基或雜芳基，而其分別經至少一個選自鹵素、羥基、烷氧基、氰基、胺羰基、芳基、或雜芳基之基團所取代； R2是Η或鹵素； R3和R4各自獨立地爲Η、烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷氧基芳基、或鹵芳基；或，R3和R4 —起形成任意地經烷基、羧基、或雜環烷基所取代之雜環； R5是基團[D-B-(A)n]-，其中 A是（R6)C = C(R7)，其中R6和R7相同或不同地爲Η、烷基、芳基、或鹵素； ϊΐ = 0、1、2 ; Β是芳基或雜芳基，而其分別任意地經一或更多個選自烷基、環烷基、芳基、羥基、烷氧基、烷羰氧基、磺醯氧基、胺基、胺烷胺基、烷羰胺基、氰基、鹵素、 -36- 200948805 r8so2nh、r9nhso2、胺羰基、或胺羰氧基之基團所取代 > D是芳基或雜芳基，而其分別任意地經烷基、環烷基、芳基、羥基、烷氧基、烷羰氧基、磺醯氧基、胺基、胺烷胺基、烷羰胺基、氰基、鹵素、R8s〇2nh、r9nhso2、胺羰基、或胺羰氧基所取代； r8和r9是烷基、芳基、或雜芳基，二者均任意地經 II 烷基、羥基、烷氧基、烷羰氧基所取代；其互變異構物、幾何異構物、光學活性型（例如其鏡像異構物、非鏡像異構物和外消旋型），以及其藥學上可接受之鹽，其先決條件是：當G1是對乙氧基苯基或對甲基苯基時，R3和R4不同時爲乙基。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1和R2 ❹ 是Η。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R3和R4與所連結的氮原子一起形成任意地經烷基、羧基、或雜環烷基所取代之雜環。 4. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之化合物，其中R5係如式[D-B- (Α)η]_所示的基團，其中D、B和 A係如上所定義，及η是〇。 5. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其包括令式（II)所示化合物 -37- 200948805

式π (其中R5係如上所定義）與下式（111 )所示之胺甲醯氯反應 c丨又，3 ❿ R4 式m 其中R3和R4係如上所定義。 · 6. —種藥學組成物’其包含至少一種如申請專利範圍第1至4項之化合物作爲活性成份’並且混合以至少一種藥學上可接受之載劑和/或賦形劑。 7. —種製備如申請專利範圍第6項之藥學組成物的 ❿ 方法，其包括將至少一種如申請專利範圍第1至4項之化合物與至少一種藥學上可接受之載劑和/或賦形劑混合。 8- 一種使用如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物於製造供治療調節FAAH活性可能改良患者的健康之病理狀態的藥劑之用途。 9.如申請專利範圍第8項之用途，其中該病理狀態是中樞神經系統疾病、能量代謝的疾病、心血管和呼吸道疾病 '胃腸和肝臟疾病 '視網膜病變、癌症和肌肉骨骼疾病。 -38- 200948805 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該疾病是中樞神經系統疾病。 11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該疾病是疼痛。 12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該疾病是焦慮。 13. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該疾病是巴金森氏症。

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